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B978-3-437-42385-7.00037-2

10.1016/B978-3-437-42385-7.00037-2

978-3-437-42385-7

NephronNephron und GlomerulusGlomerulus (Schema). Der Glomerulus zeigt eine zu- und abführende Arteriole (Vas afferens, Vas efferens) mit den dazwischenliegenden Kapillarschlingen, die am Gefäßpol am Mesangium aufgehängt sind. Die Filtrationsmembran besteht aus dem siebartigen Endothel, der Basalmembran:NephronBasalmembran und den Podozyten mit ihren Fußfortsätzen. Im Glomerulus wird der Primärharn gebildet. Der nachfolgende Tubulusapparat resorbiert selektiv Elektrolyte, Aminosäuren und Glukose aus dem Harn. Die Wasserrückresorption erfolgt nach osmotischen Prinzipien. Die tubuläre Rückresorption wird hormonal durch Aldosteron und das antidiuretische Hormon (ADH) reguliert.

Linksseitige Niere:HypoplasieHypoplasie:NiereNierenhypoplasie mit gleichfalls hypoplastischer A. renalisArteria:renalis. Rechte Niere und beide Nebennieren sind normal groß.

Neugeborene:ZystenniereZystenniereZystenniere:Neugeborene des Neugeborenen (sog. SchwammniereSchwammniere) mit multiplen, wenige Millimeter großen Zysten (Pfeile). Inset: Mikroskopische Aufnahme einer derartigen Zyste.HoxgenChromosom:6

ZystenniereZystenniere:Erwachsene des Erwachsenen mit zahlreichen, mehrere Zentimeter großen ZystenZyste:Niere (Pfeile) ohne erkennbares normales Nierengewebe. Sternchen markieren das Nierenbecken.Polyzystin-2Polyzystin-1PKD2-GenPKD1-Gen

Antibasalmembran-Antikörper-Antibasalmembran-Antikörper-GlomerulonephritisGN und Immunkomplex-Immunkomplex-GlomerulonephritisGN (Schema). Antibasalmembran-Antikörper zirkulieren im Blut und binden an die Basalmembranantigene mit gleichmäßigem linearem Ablagerungsmuster in der Immunfluoreszenz. „In-situ“-Immunkomplexe bilden sich, wenn zirkulierende Antikörper auf ein Antigen treffen, welches an der Oberfläche von Podozytenmembranen sitzt und von diesen hergestellt wird. „Implantiertes“ Antigen liegt vor, wenn ein nicht von glomerulären Zellen hergestelltes Antigen aufgrund seiner physikalischen Eigenschaften (z.B. Elektropositivität durch kationische Aminosäuren) aus dem Blutstrom in die Basalmembran gelangt, dort hängen bleibt und erst dann von einem Antikörper komplexiert wird. Zirkulierende Immunkomplexe lagern sich an der Basalmembran ab und ergeben dort als Immunkomplexe ein granuläres Reaktionsmuster in der Immunfluoreszenz.

Die Antikörper- und Immunkomplexablagerungen an den glomerulären Kapillarschlingen führen nach Komplementaktivierung zu den glomerulären Läsionen der unterschiedlichen histologischen GN-Typen. Die Schädigungen der Glomeruli können die Permeabilität der glomerulären Filtrationsmembran für Proteine erhöhen (Ausscheidung der Proteine mit dem Harn = Proteinurie), bei stärkeren Schädigungen auch zu einer Erythrozytendiapedese (Ausscheidung von Erythrozyten = Erythrozyturie, Hämaturie) führen. Bei völligem Funktionsverlust der Glomeruli sinkt die glomeruläre Filtrationsrate, es wird weniger Primärharn gebildet (Oligo- bis Anurie, Nierenversagen). Darüber hinaus führt eine verminderte Durchblutung über den Renin-Angiotensin-Mechanismus zu einer renalen Hypertonie.Glomerulus:pathologische VeränderungenGlomerulonephritis:Klassifikation

Ausbreitungsmuster der Glomerulonephritis:AusbreitungsmusterGlomerulonephritis.

Diffuse endokapilläreGlomerulonephritis:diffuse GN (Poststreptokokken-Poststreptokokken-GlomerulonephritisGN). a Sehr zellreiche Glomeruli ohne erkennbare Kapillarlichtungen. Die Pfeile zeigen neutrophile Granulozyten in den Kapillarschlingen, deren Endothelzellen proliferiert sind. b Die Immunhistochemie zeigt braun markiertes IgG in großen granulären Depots (sog. HumpsHumps, Pfeile).

Diffuse membranöseGlomerulonephritis:diffuse GN. a Stadien: Typisch sind granuläre Immunkomplexe:diffuse membranöse GlomerulonephritisImmunkomplexablagerungen (rot) an der Außenseite der Basalmembran:diffuse membranöse GlomerulonephritisBasalmembran und die Bildung von Basalmembranbestandteilen. I = Frühform mit granulären Ablagerungen subepithelial (rot). II = Bildung von spikeartigen Basalmembranablagerungen zwischen den Immunkomplexen. III = komplette Umhüllung der Immunkomplexe durch Basalmembranmaterial mit erheblicher Verbreiterung der Basalmembran. IV = Reparationsstadium mit Auflösung der Immunkomplexe und noch erkennbarer Basalmembranverbreiterung. b Elektronenmikroskopisch sieht man zwischen den Immundepots (Pfeile) im Stadium II Basalmembranfortsätze; L = Lumen. c In der Silberfärbung erscheinen diese Basalmembranfortsätze lichtmikroskopisch als „Spikes“. d In späten Stadien ist die Basalmembran elektronenmikroskopisch durch neu gebildetes Matrixmaterial stark verdickt; P = Podozyten. e In der Immunfluoreszenz findet man granuläre IgG-Immundepots (Pfeile).

IgA-IgA-NephritisNephritis. a Typisch sind eine Mesangiumverbreiterung mit Proteindepots (Pfeile) und eine Mesangiumzelle:IgA-NephritisMesangiumzellproliferation. b Mittels Immunperoxidasemethode ist violett gefärbtes IgA baumartig verzweigt im Mesangium zu erkennen (Pfeile).

Diffuse membranoproliferativeGlomerulonephritis:diffuse GN. Typisch sind die subendotheliale Ablagerung von Immunkomplexe:diffuse membranoproliferative GlomerulonephritisImmunkomplexen beim Typ 1 sowie betont intramembranöse elektronendichte Ablagerungen („dense dense depositsdeposits“) beim Typ 2 der MPGN. Die Doppelung der Basalmembran ist hier nur bei Typ 2 eingezeichnet.Straßenbahnschienen-PhänomenMalaria:diffuse membranoproliferative GlomerulonephritisHepatitis C:diffuse membranoproliferative GlomerulonephritisHepatitis B:diffuse membranoproliferative GlomerulonephritisDense-Deposit-ErkrankungBasalmembran:diffuse membranoproliferative Glomerulonephritis

Membranoproliferative GlomerulonephritisGlomerulonephritis:diffuse, Typ 1. a Glomerulus-Lobulierung durch Mesangiumzellproliferation und matrixvermehrung. Periphere Basalmembran:diffuse membranoproliferative GlomerulonephritisBasalmembranen mit Aufsplitterungen und Dopplungen (Pfeile). b In der Silberfärbung, in der nur die Basalmembranmatrix dargestellt wird, sind Aufspaltung und Dopplung der Basalmembran deutlich (Pfeile). c In den Aufspaltungen der Basalmembranen befinden sich große IgG-Immundepots.

Normaler GlomerulusGlomerulus und Minimalläsion, glomeruläreMinimalveränderung. Vergleich einer normalen Kapillarschlinge (a und c) mit einer glomerulären Minimalveränderung (b und d). Normal zeigen die glomerulären Epithelzellen (Podozyten:glomeruläre MinimalläsionPodozyten) regelmäßige Fußfortsätze, die im Rasterelektronenmikroskop (c) deutlich sichtbar sind. Im Gegensatz dazu findet sich bei der glomerulären Minimalveränderung (und auch bei der fokalen segmentalen Glomerulosklerose) eine vollständige Abflachung der Fußfortsätze (Pfeile). L = Kapillarlumen, P = Podozyt, E = Endothel.

Glomeruläre Minimalläsion, glomeruläreMinimalläsion mit nephrotischem Syndrom. a Ausschnitt aus einer normalen Glomerulusschlinge. Lumenwärts (L = Lumen) das normale gefensterte Endothel (Doppelpfeile). Angrenzend eine normale Basalmembran sowie zahlreiche außen aufliegende Fußfortsätze (Pfeile). b Im Vergleich die Podozyten:glomeruläre MinimalläsionFußfortsatzverschmelzungen (Pfeile) bei der „Minimal-Change“-Nephropathie. Basalmembran und Endothel sind unauffällig. L = Lumen.PodozinPodocalyxinNephrin

Diffuse extrakapilläreGlomerulonephritis:diffuse (rapid progressive) GN. Typisch sind glomeruläre Schlingennekrose:diffuse extrakapilläre GlomerulonephritisSchlingennekrosen mit Fibrinexsudation in den Bowman-Kapsel-Raum und die reaktive halbmondförmige (extrakapilläre) Proliferation des Kapselepithels.

Diffuse extrakapilläre Glomerulonephritis:diffuse extrakapilläreGN beim Goodpasture-Goodpasture-Syndrom:diffuse extrakapilläre GlomerulonephritisSyndrom. a Die geschädigten Glomerulusanteile (blau) werden durch die halbmondförmige (extrakapilläre) Proliferation des Bowman-Kapsel-Epithels (rot) komprimiert. b Lineare IgG-Ablagerungen in den komprimierten Glomerulusschlingen. c Im Serum dieses Patienten sind IgG-Antikörper nachweisbar, die ebenfalls linear an die Basalmembran eines normalen Glomerulus binden.

Akute Pyelonephritis:akutePyelonephritis. a Multiple Abszess:PyelonephritisAbszesse der linken Niere bei Schrumpfniere:PyelonephritisSchrumpfniere rechts. b Histologie mit eitrigem Exsudat aus neutrophilen Granulozyten und Zerstörung der Tubuli (rechte Bildhälfte).

Hydronephrotische Sackniere:hydronephrotischeSackniere mit ausgeprägter Ausweitung des Nierenbeckens. Druckatrophie sowie erhebliche Fibrose:NierenparenchymFibrose des Nierenparenchyms. Eingeklemmter Stein im Nierenbecken (Pfeil).

OnkozytomNiere:OnkozytomOnkozytom. a Charakteristische „rehbraune“ Schnittfläche mit zentraler Narbe. b Tumorzellen mit histologisch eosinophilem, granulärem Zytoplasma, das dicht mit Mitochondrien angefüllt ist.

Nierenzellkarzinom:klarzelligesKlarzelliges Karzinom. a Gelbe Tumorareale, rote Hämorrhagien, Nekrosen und Zysten. Teilweise Begrenzung durch eine Pseudokapsel:NierenzellkarzinomPseudokapsel, jedoch Einwachsen in das perirenale Fettgewebe (pT3-Stadium). b „Pflanzenzellartige“ helle Zellen mit dunklen pyknotischen Kernen. Das helle Zytoplasma entspricht bei der Einbettung herausgelöstem Glykogen.

Nierenzellkarzinom:papilläresPapilläres Karzinom. Papillärer Aufbau mit ein- bis mehrreihigen, eosinophilen Tumorzellen, die reichlich braunes Eisenpigment speichern. Im Stroma der Papillen massenhaft Schaumzelle:NierenzellkarzinomSchaumzellen (Pfeile).

Nierenzellkarzinom:chromophobesChromophobes Karzinom. Feinretikuläres, eosinophiles Zytoplasma mit relativ großen Kernen und charakteristischer perinukleärer Aufhellung.

Nierenzellkarzinom:MolekularpathologieMolekularpathologie von Nierentumoren. a Klarzelliges Karzinom: Deletion des VHL-Gens auf Chromosom 3p25-26. Nachweis durch Fluoreszenz-In-situ-In-situ-Hybridisierung:NierenzellkarzinomFluoreszenz-In-situ-Hybridisierung:NierenzellkarzinomHybridisierung (FISH) mit einer für das Zentromer des Chromosoms 3 spezifischen Probe (rot) und einer VHL-Gen-spezifischen Probe (grün). Die Tumorzellen zeigen 2 Signale für das Zentromer von Chromosom 3 (Normalbefund), aber nur ein Signal für das VHL-Gen. b Papilläres Karzinom: Trisomie des Chromosoms 17. FISH-Nachweis mit einer für Chromosom 17 spezifischen Zentromer-Probe (rot).

Histologische Klassifikation der primären Glomerulonephritiden.Glomerulonephritis:diffuse

Tab. 37.1
Diffuse Glomerulonephritiden Fokale/segmentale und minimale Glomerulonephritiden
  • diffuse endokapilläre Glomerulonephritis

  • diffuse extrakapilläre Glomerulonephritis

  • diffuse membranöse Glomerulonephritis

  • diffuse mesangioproliferative Glomerulonephritis (häufigste Form: IgA-Nephritis)

  • diffuse membranoproliferative Glomerulonephritis

  • fokale segmentale Glomerulosklerose

  • glomeruläre Minimalveränderung mit nephrotischem Syndrom

Histologische Typen und Häufigkeitsraten des Nierenzellkarzinoms.Nierenzellkarzinom:histologische Typen

Tab. 37.2
Typ Häufigkeit
klarzelliges Karzinom 83%
papilläres Karzinom
  • basophiler Typ (Typ I)

  • eosinophiler Typ (Typ II)

11%
chromophobes Karzinom 5%
Sammelrohrkarzinom (Ductus-Bellini-Karzinom) < 1%
unklassifiziertes Karzinom < 1%

Niere

H. Moch

D. Kerjaschki

R. Kain

K. Amann

In der Vorauflage unter Mitarbeit von H. Nizze

  • 37.1

    Normale Struktur und Funktion694

  • 37.2

    Fehlbildungen694

  • 37.3

    Zystische Nierenerkrankungen696

    • 37.3.1

      Nierenzysten696

    • 37.3.2

      Zystennieren696

  • 37.4

    Glomeruläre Erkrankungen697

    • 37.4.1

      Glomerulonephritis697

    • 37.4.2

      Glomerulopathie708

  • 37.5

    Tubulopathien709

    • 37.5.1

      Akutes ischämisches Nierenversagen709

    • 37.5.2

      Akutes toxisches Nierenversagen709

    • 37.5.3

      Nephrokalzinose710

    • 37.5.4

      Uratnephropathie710

    • 37.5.5

      Tubuläre Speicherungen710

  • 37.6

    Interstitielle Nephritiden711

    • 37.6.1

      Bakterielle interstitielle Nephritiden711

    • 37.6.2

      Obstruktive Nephropathie712

    • 37.6.3

      Sonderform Refluxnephropathie713

    • 37.6.4

      Abakterielle interstitielle Nephritiden713

    • 37.6.5

      Nierentuberkulose713

  • 37.7

    Kreislaufstörungen714

    • 37.7.1

      Arterielle Störungen714

    • 37.7.2

      Venöse Störungen714

    • 37.7.3

      Allgemeine Kreislaufstörungen714

  • 37.8

    Gefäßerkrankungen714

    • 37.8.1

      Atherosklerose714

    • 37.8.2

      Arteriolosklerose714

    • 37.8.3

      Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)715

    • 37.8.4

      Fibromuskuläre Dysplasie (FMD)715

  • 37.9

    Schrumpfnieren715

  • 37.10

    Nierentumoren716

    • 37.10.1

      Benigne epitheliale Tumoren716

    • 37.10.2

      Nierenzellkarzinom717

    • 37.10.3

      Nierenbeckenkarzinom719

    • 37.10.4

      Nephroblastom720

    • 37.10.5

      Mesenchymale Tumoren720

    • 37.10.6

      Neue Tumorentitäten720

    • 37.10.7

      Metastasen720

Zur Orientierung

NiereDie Nieren eliminieren Stoffwechselendprodukte aus dem Körper. Daneben regulieren sie sowohl den Wasser- und Elektrolythaushalt als auch das Säure-Basen-Gleichgewicht. Außerdem sind sie Syntheseort und Erfolgsorgan mehrerer Hormone. Dieses breite renale Funktionsspektrum wird durch ein strukturelles Quartett aus Glomeruli, Tubuli, Interstitium und Gefäßen gewährleistet. Bei den einzelnen Nierenerkrankungen sind diese 4 morphologischen Gewebestrukturen in unterschiedlichem Ausmaß und wechselnder Verknüpfung betroffen. Deshalb können bei Nierenerkrankungen so unterschiedliche Leitsymptome wie Ödeme wegen eines Proteinverlusts, eine Hypertonie bei Minderdurchblutung infolge glomerulärer Schäden, eine Hämaturie oder Schmerzen, insbesondere bei interstitiellen Entzündungen, oder ein progredientes Nierenversagen bei chronischen Erkrankungen auftreten. Bei Nierenfunktionsstörungen kann eine Punktionsbiopsie für die präzise Diagnostik erforderlich sein. Primäre und sekundäre glomeruläre Erkrankungen sind die häufigsten Ursachen für Nierenersatztherapien (Dialyse, Nierentransplantation).

Normale Struktur und Funktion

Aufbau der Niere
Niere:AufbauDie paarigen Nieren wiegen zusammen zwischen 250 und 300 g. Die Schnittfläche lässt Rinde und Mark erkennen. Die Rinde enthält die Glomeruli sowie die proximalen und distalen Tubuli. Die Mark umfasst die Pyramiden mit je 8–10 Papillen pro Niere, die in die Nierenbeckenkelche hineinragen.
Die morphologisch-funktionelle Einheit einer Niere ist das NephronNephron (Abb. 37.1) mit GlomerulusGlomerulus und zugehörigem Tubulus- und Sammelrohrsystem. Diese werden von interstitiellem Bindegewebe umhüllt, in dem die Blutgefäße verlaufen. Beide Nieren enthalten zusammen 2 Mio. Nephrone, deren Glomeruli insgesamt täglich 150 l PrimärharnPrimärharn bilden. Dieser wird durch Rückresorption in den Tubuli auf 1,5 l Endharn konzentriert. Die Niere:DurchblutungDurchblutung der Nieren liegt bei 25% des Herzminutenvolumens und damit bei täglich etwa 1500 l Blut, sodass das gesamte Körperblut 300-mal pro Tag die Nieren passiert.
Für die Bildung des proteinfreien Primärharns ist der Aufbau der Filtrationsmembran der Glomeruli von Bedeutung:
Das fenestrierte Endothel:NiereEndothel wirkt als grobes Sieb, das einen direkten Kontakt des Plasmas mit der Basalmembran zulässt.
Die Niere:BasalmembranBasalmembran:NiereBasalmembran (BM) ist die entscheidende Filterbarriere. Chemisch besteht sie aus Kollagen IV (über 50% des Trockengewichts), komplexen Glykoproteinen wie Laminin und polyanionischen Proteoglykanen wie Heparansulfat. Aufgrund ihres Gehalts an Proteoglykanen weist die Innenseite der Basalmembran eine negative Ladung auf und stößt damit anionische Proteine ab. Funktionell ist die Basalmembran ein molekulares „Sieb“ mit einer Porengröße von 3,5 nm. Die Lochgröße entspricht damit etwa der Größe anionischer Albuminmoleküle, die wegen ihrer negativen Ladung die Basalmembran normalerweise nicht passieren.
Die außen gelegenen Epithelzellen (Podozyten:NierePodozyten) besitzen zahlreiche Fußfortsätze, die mit der Basalmembran Kontakt haben.
Funktionen der Niere
  • Erhaltung der biochemischen Homöostase (exkretorische Funktionen):Niere:Funktionen

    • Entgiftung und Ausscheidung wasserlöslicher, nicht proteingebundener körpereigener Stoffe sowie von Stoffwechselprodukten körperfremder Substanzen (Pharmaka und Gifte)

    • Regulation von Wasser- und Elektrolythaushalt

    • Regulation des Säure-Basen-Haushalts

  • Synthese von Hormonen (inkretorische Funktionen):

    • Erythropoetin (stimuliert die Bildung von Erythrozyten)

    • 1,25-Dihydroxycholecalciferol (fördert die enterale Kalziumabsorption und die renal-tubuläre Kalziumreabsorption)

    • Prostaglandine (wirken auf den Salz- und Wasserhaushalt sowie auf den Gefäßtonus)

    • Synthese und Freisetzung von modulierenden Faktoren der Blutdruckregulation (Renin-Angiotensin-System, Kallikrein-Kinin-System)

  • Erfolgsorgan extrarenal gebildeter Hormone:

    • Katecholamine

    • Aldosteron

    • Parathormon (PTH)

    • atriales natriuretisches Peptid

    • natriuretisches Hormon

Fehlbildungen

Niere:FehlbildungenFehlbildung:NiereDefinitionFehlbildungen sind anlagebedingte Entwicklungsstörungen oder Form- und Lageanomalien der Nieren, deren Erklärung sich aus der Nierenentwicklung ergibt. Dabei bilden sich normalerweise aus dem Mesoderm der Ursegmentstiele Vorniere, Urniere und Nachniere. Aus einem Spross des Urnierengangs (Wolff-Wolff-Gang:NiereGang) entwickelt sich die Ureterknospe, deren Verzweigungen zu Sammelröhrchen werden und im Nachnierengewebe die Entwicklung von Glomeruli und Tubuli induzieren.WanderniereSenknierePotter-SyndromNiere:HypoplasieKuchenniereHypoplasie:NiereHufeisenniereHeterotopie:NiereDysplasie:renofazialeBeckenniereArenieAplasie:NiereAgenesie:Niere

Pathogenese

Ein- oder doppelseitiges Fehlen einer Niere (Arenie) kann durch fehlende Anlage (Agenesie) oder durch Ausbleiben von Wachstum und Differenzierung bei vorhandener Metastase:NiereAnlage (Aplasie) zustande kommen. Die Ursachen sind Niere:Metastasenmeist unbekannt. Pathogenetisch dürfte die fehlende oder unzureichende Induktion des metanephrogenen Gewebes durch die Ureterknospe(n) eine wesentliche Rolle spielen. Eine beidseitige Arenie führt rasch zu einer tödlichen Urämie. Häufig liegt eine Kombination mit Gesichtsfehlbildungen vor (renofaziale Dysplasie; sog. Potter-Syndrom). Die einseitige Arenie ist gehäuft mit Fehlbildungen der Genitalorgane kombiniert. Die Nierenhypoplasie (hypoplastische Zwergniere) ist eine zu kleine Niere mit sonst regelrechter Differenzierung (Abb. 37.2).

Lageveränderungen (Heterotopien) der Niere sind:

  • Beckennieren mit Abgang der Gefäße aus Beckenaorta oder Beckengefäßen sowie kurzen Ureteren,

  • Kuchennieren mit ventral und kaudal gelegenem Nierenbecken,

  • Hufeisennieren mit Verschmelzung beider unterer Nierenpole durch eine Parenchymbrücke und nach ventral gerichteten Nierenbecken und Ureterabgängen sowie unterschiedlich lokalisierte

  • unilaterale Verschmelzungsnieren

Heterotopien erklären sich durch ein Verbleiben in mehr oder weniger „embryonaler (Becken-)Lage“. Parenchymverschmelzungen resultieren aus der topografischen Nähe des beidseitigen metanephrogenen Gewebes in der Frühphase der Nierenentwicklung.

Senk- und Wandernieren sind erworbene Lageveränderungen infolge abnormer Beweglichkeit (Ren mobilis).

Zystische Nierenerkrankungen

Nierenerkrankung:zystischeDefinitionZystische Nierenerkrankungen umfassen verschiedene Krankheitsbilder. Gemeinsames Merkmal ist die Bildung von harngefüllten Zysten im Nierenparenchym. Unter Berücksichtigung genetischer, morphologischer und klinischer Kriterien ist die Einteilung in Nierenzysten und Zystennieren üblich.

Nierenzysten

Zyste:NiereErworbeneNierenzyste (einfache) Nierenzysten (sog. solitäre Nierenzysten) sind inNierenzyste:solitäre Ein- oder Mehrzahl vorkommende Zysten, die mit dem Alter ohne eindeutig erkennbare Ursache zunehmen und wenige Millimeter bis Zentimeter groß sind. Sie werden von einschichtigem Epithel ausgekleidet und enthalten klare, gelbliche Flüssigkeit. Wichtig ist ihre klinische und radiologische Unterscheidung von zystischen Nierentumoren und beginnenden Zystennieren.
Sekundäre Zystenbildungen treten in wechselndem Ausmaß in Endstadium-Schrumpfnieren unter chronischer Hämodialyse und nach Nierentransplantation auf.

Zystennieren

ZystenniereSyn.: polyzystische Nierenerkrankung (PKD), PKD (polyzystische Nierenerkrankung)Nierenerkrankung:polyzystischepolyzystische Nephropathie, Nephropathie:polyzystischepolyzystische Nierendysplasie
Nierendysplasie:polyzystischeDefinitionBei den kongenitalen Zystennieren handelt es sich um eine familiär auftretende Erkrankung, bei der sich multiple flüssigkeitsgefüllte Nierenzysten bilden. Nach Vererbungsmodus, Manifestationsalter und Morphologie unterscheidet man verschiedene Formen. Die beiden wichtigsten sind die Zystennieren des Neugeborenen (ARPKD) und die Zystennieren des Erwachsenen (ADPKD).
Zystennieren des Neugeborenen
Zystenniere:NeugeboreneSyn.: Neugeborene:Zystenniereautosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD), infantile polyzystische NierendysplasieNierendysplasie:polyzystische, sog. Schwammnieren Typ I Schwammnierenach Potter
Potter-NierendysplasieDefinitionEs handelt sich um beidseitige Zystennieren mit Erweiterung der distalen Tubuli und Sammelrohre. Der Erbgang ist autosomal rezessiv.
EpidemiologieDie Morbidität wird mit einem Fall auf 6.000–14.000 Neugeborene angegeben.

Morphologie

Die Nieren sind symmetrisch um das 6- bis 10-Fache vergrößert. Die erweiterten Sammelrohre geben der Niere auf der Schnittfläche ein schwammartiges Aussehen mit multiplen kleinen Zysten, die teilweise eine radiäre Anordnung über Rinde und Mark erkennen lassen (Abb. 37.3). Außer der Niere zeigt auch die Leber zystische Veränderungen und eine portale Fibrose (kongenitale Leberfibrose).

Molekularpathologie

Diese Form beruht auf einer Störung von sog. Hoxgenen des Chromosoms 6, die bisher nicht genau bekannt sind. Eine anormale Zellproliferation bewirkt eine allgemeine Sammelrohrhyperplasie mit zystischer Ausweitung. Der Genort ist auf einer Region des kurzen Arms des Chromosoms 6 (6p21) lokalisiert.

Zystennieren des Erwachsenen
Zystenniere:ErwachseneSyn.: autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), ADPKD (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung)adulte polyzystische NierendysplasieNierendysplasie:polyzystische Typ III nach Potter
DefinitionDoppelseitige zystische Durchsetzung des Nierenparenchyms, die meist zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr zu einer progressiven Niereninsuffizienz führt.
EpidemiologieDie autosomal dominant vererbte polyzystische Nierenerkrankung gehört mit einer Inzidenz von 1 : 1.000 zu den häufigsten monogen vererbten Erkrankungen. Wegen des familiären Auftretens in mehreren Generationen ist eine humangenetische Betreuung erforderlich.Chromosom:16Chromosom:4

Pathogenese

Bei dieser Form liegen Störungen in Hoxgenen der Chromosomen 16p oder 4q vor, die zu einer fehlerhaften Zellproliferation bei der Nierenentwicklung führen. Dabei vereinigt sich das metanephrogene Gewebe nicht regelrecht mit den aus der Ureterknospe stammenden Sammelrohrabschnitten. Atresien und Epithelhyperplasien führen zu einer fortschreitenden Ektasie unterschiedlicher Nephronabschnitte. Die so entstehenden Zysten bewirken eine Druckatrophie des Nierenparenchyms, das zusätzlich durch rezidivierende Pyelonephritiden geschädigt wird.

Morphologie

Zu Beginn der Erkrankung liegt noch reguläres Nierenparenchym zwischen den Zysten. Damit ist zunächst noch eine regelrechte Nierenfunktion gewährleistet. Im fortgeschrittenen Stadium sind die Nieren dann um ein Vielfaches vergrößert (Abb. 37.4) und von zahlreichen, bis zu mehreren Zentimeter großen Zysten durchsetzt.

Molekularpathologie

Bei 80% der betroffenen Familien findet sich eine Mutation im PKD1-Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 (16p13.3). Bei den betroffenen Patienten wird die Diagnose einer Nierenerkrankung im Alter von etwa 27 Jahren gestellt, im Alter von 35 Jahren wird eine renale Hypertonie manifest und mit 53 Jahren kommt es zur Niereninsuffizienz (frühe Manifestation, schwere Verlaufsform).

Demgegenüber zeigen 15% der Familien eine Mutation des Gens PKD2 auf dem langen Arm des Chromosoms 4 (4q13.23). Hier wird die Diagnose im Alter von 41 Jahren gestellt, mit 50 Jahren wird eine Hypertonie deutlich und erst mit 73 Jahren eine Niereninsuffizienz (späte Manifestation, mildere Verlaufsform). Die von den genannten Genen codierten Membranproteine wurden Polyzystin-1 und Polyzystin-2 benannt.

Klinische RelevanzIn bis zu 12% sind Zystennieren die Ursache einer terminalen Niereninsuffizienz. Sie beginnen – zwischenNiereninsuffizienz:Zystenniere dem 30. und 40. Lebensjahr – mit Lendenschmerzen, Hypertonie, Hämaturie, doppelseitiger Nierenvergrößerung und führen zu zunehmender Nierenfunktionseinschränkung bis zur Urämie. Die häufigsten Komplikationen sind renale Hypertonie (75%) und rezidivierende Harnwegsinfekte. Bei vielen Patienten können symptomlose Zysten auch in der Leber (bis 50%), im Pankreas (bis 10%) und in der Milz (bis 5%) nachgewiesen werden. Bis zu 40% der ADPKD-Patienten weisen angiografisch erkennbare Aneurysmen der Hirnbasisarterien auf, deren Ruptur und Blutung die zweithäufigste Todesursache nach dem chronischen Nierenversagen ist.

Glomeruläre Erkrankungen

Glomeruläre Erkrankungen Nierenerkrankung:glomeruläresind die Hauptursache für Nierenersatztherapien (chronische Dialyse, Nierentransplantation). Grundsätzlich unterscheidet man die überwiegend immunologisch ausgelösten Glomerulonephritiden von den nichtentzündlichen Glomerulopathien.

Glomerulonephritis

DefinitionGlomerulonephritisGlomerulonephritis (GN) beschreibt eine immunreaktive Entzündung der Glomeruli beider Nieren. Es finden sich Antikörper- und Immunkomplexablagerungen, Komplementaktivierung, Infiltration von Entzündungszellen und, in späten Stadien, Vernarbung und Sklerosierung der Glomeruli. Unterschieden werden primäre (ohne erkennbare Grundkrankheit) und sekundäre Glomerulonephritiden (im Rahmen von Systemerkrankungen). Die gegenwärtigen Therapien beschränken sich auf die empirische Verwendung von Kortison und Zytostatika. Ein zunehmend besseres Verständnis der Pathogenese glomerulärer Erkrankungen lässt jedoch die Entwicklung gezielter, „maßgeschneiderter“ Therapien und eventuell eine Prävention und Früherkennung erwarten.
ÄtiologieEine GN wird in der Regel durch humorale, selten auch durch zelluläre Immunreaktionen ausgelöst. Viele der gebildeten Antikörper sind Autoantikörper, also gegen körpereigene Gewebestrukturen gerichtet, wobei das verursachende Antigen jedoch nur in wenigen Fällen bekannt ist. Sie entstehen oft entweder durch eine Kreuzreaktivität von Antikörpern gegen bakterielle (Streptokokken) oder virale (Hepatitis-Streptokokken:GlomerulonephritisB-Virus) Antigene mit Hepatitis-B-Virus:Glomerulonephritiskörpereigenen Proteinen oder werden gegen „neue“ Antigene, wie tumorassoziierte Antigene und modifizierte Basalmembranbestandteile, gebildet.

Pathogenese

Nach der immunologischen Pathogenese unterscheidet man (Abb. 37.5) die Antibasalmembran-Antikörper-GN (zytotoxische Typ-II-Immunreaktion) von der Immunkomplex-GN (Typ-III-Immunreaktion), welche jeweils von Komplementaktivierung und leukozytärer Reaktion gefolgt werden:

Bei der Antibasalmembran-Antikörper-GN werden Bestandteile der glomerulären Basalmembran – möglicherweise als Folge infektiöser und/oder toxischer Einflüsse – zu Autoantigenen (NC-I-Domäne des Typ-IV-Kollagens). Gegen sie bildet der Organismus Antikörper der IgG-Klasse, die sich gleichmäßig an den Basalmembranen ablagern (lineares immunhistologisches Muster). Die Antigen-Antikörper-Reaktion aktiviert die Komplementkaskade und lockt neutrophile Granulozyten an. Die morphologische Folge ist die Ausbildung einer meist schweren extrakapillären GN vom Antibasalmembran-Antikörper-Typ.

Das Bild einer Immunkomplex-GN mit granulären, diskontinuierlichen glomerulären Immundepots kann durch verschiedene Mechanismen entstehen, je nachdem, wo die Zielstruktur der Antikörper im Glomerulus lokalisiert ist (Abb. 37.5):

  • Sind die zirkulierenden Autoantikörper gegen ein Antigen (Protein, Glykolipid) gerichtet, das normalerweise von glomerulären Epithelzellen exprimiert wird, spricht man von einer „In-situ“-Immunkomplexbildung. Diese ist gesichert für Tiermodelle der membranösen GN.

  • Bei der „Implantation“ von Antigenen werden Proteine aus der Zirkulation an der Basalmembran oder glomerulären Zellen gebunden und danach von zirkulierenden Autoantikörpern komplexiert. Dieser Mechanismus könnte für die Lupus-GN bei systemischem Lupus erythematodes eine Rolle spielen.

  • Als weitere Möglichkeit entstehen Antigen-Antikörper-Komplexe bereits in der Zirkulation, werden in die Basalmembran eingeschwemmt und dort fixiert. Obwohl dies die ursprüngliche generelle Erklärung für das Entstehen von granulären Immunkomplexen in der Basalmembran war, scheint sie heute allenfalls bei einem kleinen Prozentsatz von Erkrankungen aufzutreten.

Die auslösenden Antigene sind also nicht glomerulären Ursprungs, sondern exogene Antigene wie Streptokokkenantigene oder HBV-Surface-Antigene. Auch endogene Antigene, die im Rahmen chronischer Entzündungen oder eines Tumorleidens freigesetzt werden, kommen als initiierende Faktoren infrage.

Bei einmaliger Antigenexposition – wie bei einem Streptokokkeninfekt – werden zirkulierende Immunkomplexe in kurzer Zeit aus dem Blut entfernt. Die in den Glomeruli abgelagerten pathogenen Immunkomplexe werden im Mesangium abgebaut, wodurch es zur Ausheilung einer typischen „akuten Poststreptokokken-GN“ kommt. Bei Persistenz von Antigenen oder entsprechenden Immunkomplexen im Blut entstehen dagegen durch fortlaufende Ablagerung in die glomerulären Schlingen unterschiedliche, chronisch verlaufende Glomerulonephritiden.

Eine klassische Komplementaktivierung erklärt die glomerulären Schädigungsmechanismen nach Entstehung oder Ablagerung der Immunkomplexe: Leukotaktische Faktoren werden freigesetzt, Entzündungszellen wandern ein, schließlich entsteht der Komplement-Lyse-Komplex (C5b-9) und dringt in die Zellmembranen ein. Offensichtlich werden dabei toxische Stoffe (Sauerstoffradikale, Prostaglandine, proteolytische Enzyme) freigesetzt, die die Basalmembranproteine auflösen können und damit den glomerulären Filterapparat schädigen. Morphologisch ist das nur selten sichtbar, hat aber eine erhöhte Durchlässigkeit des glomerulären Filters mit Proteinurie und Hämaturie zur Folge. Die entzündlichen Reaktionen können auch bis zur Nekrose einzelner Schlingen mit Fibrinablagerungen im Kapselraum und sekundärer (extrakapillärer) Proliferation des Kapselepithels führen. Die Verödung einzelner Glomeruli oder Schlingensegmente führt zu einer Überlastung der noch vorhandenen Schlingengebiete mit erhöhter Vulnerabilität. Die komplexen glomerulären Entzündungsreaktionen erklären die Entstehung der unterschiedlichen histologischen GN-Typen.

Die GN-Verläufe reichen von vollständiger Ausheilung bis zu schneller irreversibler Vernarbung der Glomeruli mit chronischer Niereninsuffizienz. Ein rapid progressiver Verlauf innerhalb von Wochen bis Monaten wie auch ein chronischer Prozess über 10–15 Jahre sind nur in ihren frühen Stadien therapeutisch beeinflussbar.Antibasalmembran-Antikörper-GlomerulonephritisAntigen-Antikörper-Komplex:Immunkomplex-GlomerulonephritisAutoantikörper:Antibasalmembran-Antikörper-GlomerulonephritisBasalmembran:GlomerulonephritisImmunkomplex-GlomerulonephritisKomplementaktivierung:Immunkomplex-GlomerulonephritisLupusglomerulonephritis

Morphologie

Die Klassifikation der Glomerulonephritiden berücksichtigt Klinik, Immunpathogenese und histologische Typen. Morphologisch wird eine perkutane Nierenbiopsie zunächst lichtmikroskopisch untersucht, um den histologischen Typ und das Krankheitsstadium festzulegen. Die Immunhistologie dient der Bestimmung der Immunpathogenese (Lokalisation der abgelagerten Immunglobuline bzw. Immunkomplexe) und die Elektronenmikroskopie der Erkennung von frühen und Sonderformen der GN. Das Ausmaß der geschädigten Glomeruli in der Niere führt zu folgender Untergliederung der GN (Abb. 37.6):

  • diffuse GN: Befall aller Glomeruli

  • fokale (herdförmige) GN: Befall von weniger als 80% der Glomeruli

  • globale GN: Befall aller Schlingen eines Glomerulus

  • segmentale GN: Befall einzelner Schlingen eines Glomerulus

Im Einzelnen können folgende Glomerulusbestandteile pathologische Veränderungen aufweisen:

  • Glomerulusschlingen (glomeruläre Kapillarschlingen): Ansammlung von Entzündungszellen wie neutrophile Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten

  • Mesangium: Vermehrung der mesangialen Matrix, Zunahme der Zahl der Mesangiumzellen, Immunkomplexablagerung

  • Basalmembran: Ablagerungen von Immunkomplexen an der Innen- (subendothelial) oder Außenseite (subepithelial) der Basalmembran, intramembranöse Ablagerungen („dense deposits“), Vermehrung von Basalmembrankollagen

  • Endothel: Schwellung, Proliferation und Nekrose der Endothelzellen

  • Podozyten: Verschmelzung der Fußfortsätze, Nekrosen

  • Bowman-Kapsel-Epithel: Proliferation mit Bildung sog. extrakapillärer Halbmonde

Klinische RelevanzDie klinische Einteilung der GN berücksichtigt nach ihrem zeitlichen Verlauf akute (akute postinfektiöse und rapid progressive GN) und chronische Formen (membranöse, mesangioproliferative GN). Da sich die Glomerulonephritiden mit typischen Symptomenkomplexen (syndromatisch) äußern, sind von der WHO-Klassifikation Syndrome definiert worden:
  • akutes nephritisches Syndrom

  • rapid progressives nephritisches SyndromGlomerulonephritis:Syndrome

  • rezidivierende oder persistierende Hämaturie

  • chronisches nephritisches Syndrom

  • nephrotisches Syndrom

Mit den derzeit der Klinik zur Verfügung stehenden nichtinvasiven Untersuchungsmethoden lässt sich in der Regel keine exakte Klassifikation einer glomerulären Erkrankung treffen, weil die Patienten oft vieldeutige nephrologische und laborchemische Befunde bieten. Die Nierenbiopsie ist zurzeit die einzige diagnostisch sichere Methode, die eine gezielte Therapie ermöglicht.
Primäre Glomerulonephritiden
Aus den oben skizzierten morphologischen Glomerulonephritis:primäreEinzelbefunden ergeben sich unterschiedliche histologische Typen der primären GN nach der WHO-Klassifikation, deren wichtigste Formen in Tab. 37.1 aufgeführt sind und nachfolgend besprochen werden. Dabei handelt es sich nach dem Ausmaß des Befalls der Glomeruli um diffuse, fokale/segmentale und minimale Glomerulonephritiden.
Diffuse endokapilläre Glomerulonephritis
Glomerulonephritis:diffuseDefinitionEs handelt sich um eine diffuse globale proliferative GN mit plötzlich einsetzender Hämaturie, Proteinurie, gelegentlich Ödemen und Hypertonie (akutes nephritisches Syndrom) mit oder ohne Nierenfunktionseinschränkung.
EpidemiologieVorwiegend sind Kinder (2.–10. Lebensjahr) betroffen, Knaben überwiegen. Typischerweise tritt ein akutes nephritisches Syndrom und eine Hypertonie 2–3 Wochen nach einem Streptokokkeninfekt auf. Über 95% dieser Glomerulonephritiden heilen in 4–6 Wochen mit einer Restitutio ad integrum aus.

Ätiologie und Pathogenese

Diese GN ist häufig assoziiert mit einer postinfektiösen Ätiologie, für die prinzipiell viele bakterielle Infektionen infrage kommen. Im Folgenden wird als Beispiel die akute Poststreptokokken-GN nach einer Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken (Tonsillitis, Zahnwurzelerkrankung, Furunkel) behandelt. Dabei spielen die folgenden Pathomechanismen eine Rolle (Abb. 37.7):

  • Ablagerungen von Immunkomplexen an der Außenseite der glomerulären Basalmembran in Form von Höckern (sog. Humps)

  • Komplementaktivierung mit Bildung von chemotaktischen Substanzen sowie des C5b-9-Lysekomplexes (Kap. 3.2.4)

  • Chemotaxis von neutrophilen Granulozyten

  • Proliferation glomerulärer Zellen, insbesondere von Endothel- und Mesangiumzellen

Morphologie

Histologisch sind die Glomerulus:Poststreptokokken-GlomerulonephritisGlomeruli vergrößert und weisen diffus eine globale Schwellung und Vermehrung der Endothel- und Mesangiumzellen auf. Die glomerulären Kapillarlichtungen sind eingeengt und enthalten neutrophile Granulozyten. Immunhistologisch sind granuläre Immunkomplexe und Komplementfaktoren an der Außenseite der glomerulären Basalmembran (subepithelial) nachweisbar.

Diffuse membranöse Glomerulonephritis
Streptokokken:Poststreptokokken-GlomerulonephritisPoststreptokokken-GlomerulonephritisKomplementaktivierung:Poststreptokokken-GlomerulonephritisHumpsGlomerulonephritis:diffuseDefinitionDiese GN ist durch eine epimembranöse (subepitheliale) Ablagerung von Immunkomplexen mit Neusynthese von Basalmembranmaterial ohne auffällige Zellproliferation und die Ausbildung einer Proteinurie oder eines nephrotischen Syndroms charakterisiert.
EpidemiologieIm Nierenbiopsiegut macht sie 10–15% der Glomerulonephritiden aus. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 45 Jahren. Männer sind 3- bis 4-mal so häufig betroffen wie Frauen. Die Prognose hängt von der Ätiologie der Erkrankung ab. Sie ist bei idiopathischer membranöser GN hinsichtlich einer Heilung schlecht. In 75% der Fälle kommt es innerhalb von 10–15 Jahren durch zunehmende glomeruläre Sklerosen mit anschließender Tubulusatrophie und interstitieller Fibrose zu einem chronischen Nierenversagen.

Pathogenese

Es handelt sich um eine Immunkomplex-GN, die primär idiopathisch (85%) oder sekundär (15%) auftreten kann. Die primäre idiopathische GN ist einem experimentellen Tiermodell (Heymann-Nephritis der Ratte) sehr ähnlich. In diesem Tiermodell ist das Zielantigen der Autoantikörper ein großes Glykoprotein, das mit einem LDL-Rezeptor verwandt ist (Megalin/Gp330). Für die humane Erkrankung wurden vor allem eine neutrale Endopeptidase und der M-Typ-Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R) als krankheitsauslösendes Antigen postuliert.

Die sekundären Formen können postinfektiös (Hepatitis B, Syphilis, Malaria), drogenallergisch (Heroin), medikamentös-allergisch (Penicillamin, Gold, Quecksilber) oder paraneoplastisch (Bronchialkarzinom, malignes Melanom) auftreten oder eine Systemerkrankung (SLE) zur Ursache haben.

Morphologie

Die subepithelialen Ablagerungen zirkulierender oder in situ gebildeter Immunkomplexe verläuft in 4 Stadien (Abb. 37.8):

  • Ablagerung subepithelialer Immundepots

  • zunehmende Neubildung von Basalmembransubstanzen zwischen den Immundepots (sog. Spikes)

  • Umhüllung der Depots und deutliche Verbreiterung der Basalmembran

  • Auflösung der Immundepots mit kettenartiger Gliederung der Basalmembran

Immunhistologisch besteht ein klassisches granuläres subepitheliales Ablagerungsmuster von IgG und C3 an der Außenseite der glomerulären Basalmembranen.

Diffuse mesangioproliferative Glomerulonephritis
M-Typ-Phospholipase-A2-RezeptorImmunkomplex-Glomerulonephritis:diffuse membranöse GlomerulonephritisHeymann-NephritisGlomerulonephritis:diffuseDefinitionDiese GN ist charakterisiert durch eine Proliferation von Mesangiumzellen mit Verbreiterung des Mesangiums.
EpidemiologieJe nach Grundkrankheit Mesangiumzelle:diffuse mesangioproliferative Glomerulonephritistreten häufig eine isolierte Proteinurie und/oder Mikrohämaturie auf, seltener besteht ein nephrotisches oder ein nephritisches Syndrom.

Ätiologie und Pathogenese

Die diffuse mesangioproliferative GN ist keine selbstständige Erkrankung. Ihr histologisches Erscheinungsbild tritt primär oder sekundär im Gefolge anderer GN oder Grundleiden auf (IgA-Nephritis, Poststreptokokken-GN, Lupus-GN u.a.).

Morphologie

Histologisch sind die Glomeruli vergrößert. Die Mesangiumzellen sind vermehrt und die mesangiale Matrix verbreitert. In fortgeschrittenen Fällen liegen segmentale und/oder globale Mesangiumsklerosen vor. Immunhistologisch finden sich granuläre Ablagerungen von Immunglobulinen und Komplement im Mesangium sowie auch an den Glomerulusschlingen.

IgA-Nephritis
Syn.: IgA-Nephropathie, Morbus Berger
DefinitionDie bekannteste Form der IgA-NephritisGlomerulonephritis:IgA-Nephritismesangioproliferativen Glomerulonephritis ist durch Morbus:BergerAblagerungen von IgA-Komplexen im Mesangium gekennzeichnet. Sie tritt oft nach respiratorischen Infekten auf und zeigt meist eine rezidivierende Hämaturie, seltener auch eine Proteinurie und Hypertonie.
EpidemiologieDie IgA-Nephritis ist die häufigste Glomerulonephritis. Sie wird im Biopsiematerial bei 25% der Patienten beobachtet. Das Erkrankungsalter liegt zwischen 6 und 60 Jahren (Durchschnittsalter 30 Jahre). Das männliche Geschlecht ist 2- bis 3-mal häufiger betroffen.

Pathogenese

Ätiologie und Pathogenese der primären IgA-Nephritis sind unklar. Vermutet wird eine vermehrte Bildung von strukturell verändertem IgA in den peripheren lymphatischen Geweben der Schleimhäute der Luftwege im Gefolge respiratorischer Infekte. Werden zirkulierende IgA-Immunkomplexe im Mesangium der Glomeruli im Rahmen von Lebererkrankungen oder Neoplasien abgelagert, spricht man von sekundärer IgA-Nephritis. Die IgA-Deposition führt zur Komplementaktivierung und des Weiteren zu Mesangiumzellproliferation und Mesangiummatrixvermehrung.

Morphologie

Die IgA-Nephritis wird immunhistologisch durch ein charakteristisches baumartig verzweigtes Ablagerungsmuster von IgA-Komplexen im Mesangium diagnostiziert (Abb. 37.9). Histologisch kommen unterschiedliche GN-Typen vor, die durch mesangiale und endokapilläre Hyperzellularität, glomeruläre Sklerose und tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose gekennzeichnet sind. Die Beurteilung und das Ausmaß der Veränderungen sind für die klinische Prognose wichtig und resultierten in einer neuen Klassifikation der IgA-Nephritis (Oxford Classification of IgA Nephropathy).

Diffuse membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN)
Glomerulonephritis:diffuseDefinitionIgA-Nephritis:primäreIgA-Nephritis:sekundäreDer Begriff MPGN fasst eine heterogene Gruppe morphologisch ähnlicher MPGN (diffuse membranoproliferative Glomerulonephritis)Glomerulonephritiden unterschiedlicher ätiologie und Genese zusammen, deren gemeinsames Charakteristikum sowohl eine mesangiale Zellproliferationen als auch eine Basalmembranverbreiterung (Verdopplung) ist (Abb. 37.10) und die mit einem nephrotischen Syndrom oder einer Basalmembran:diffuse membranoproliferative Glomerulonephritismassiven Proteinurie einhergehen. Typ 1 und Typ 2 der MPGN sind grundlegend unterschiedliche Erkrankungen: Während (zirkulierende) Immunkomplexe nur die Typ-1-Formen der MPGN verursachen, finden sich beim Typ 2 bisher nicht identifizierte, elektronenmikroskopisch dicht erscheinende Ablagerungen („dense deposits“) in den peripheren Kapillarschlingen, die möglicherweise Lipide oder Lipoproteine enthalten.
EpidemiologieDie MPGN tritt in größeren Patientenkollektiven in 5% auf und betrifft Jugendliche und Erwachsene (Durchschnittsalter 37 Jahre). Männliches und weibliches Geschlecht sind gleich häufig betroffen.

Pathogenese

Die Typ-1-MPGN wird durch zirkulierende komplementaktivierende Immunkomplexe (bei nur teilweise bekannten Antigenen) verursacht. Eine Typ-1-MPGN ist fast immer mit Infektionskrankheiten assoziiert, insbesondere mit Hepatitis C und B oder auch Malaria. Eine Typ-1-MPGN wird auch bei Komplementdefekten (genetisch oder erworben) und Kryoglobulinämie gefunden. Ein Rest bleibt idiopathisch.

Bei der Typ-2-MPGN fehlen in der Regel zirkulierende Immunkomplexe, nachweisbar ist aber ein noch nicht weiter charakterisierter sog. C3-nephritischer Faktor (ein Autoantikörper, der Komplement auf dem alternativen Weg aktiviert, Kap. 3.2.4) und oft Mutationen des Komplementfaktor H. Im Blut besteht ein Mangel an Komplement (sog. hypokomplementämische GN).

Morphologie

Histologisch sind bei beiden MPGN-Typen die Glomeruli durch eine Mesangiumzellproliferation und -matrixvermehrung vergrößert und erscheinen lobuliert. Subendothelial werden teils sehr große Immunkomplexe abgelagert, Mesangiumzellen schieben sich zwischen Endothelzellen und Basalmembran (sog. mesangiale Interposition) und es wird eine neue Basalmembranlamelle gebildet (Abb. 37.11).

Elektronenmikroskopisch oder in versilberten histologischen Schnitten sieht man dadurch eine Doppelkontur der glomerulären Basalmembran (sog. Straßenbahnschienen-Phänomen). Bei der Typ-2-MPGN liegen charakteristische, bandartig verbreiterte periphere Basalmembranen mit Verlust der Silberanfärbbarkeit vor. Elektronenmikroskopisch finden sich C3 enthaltende, dichte, intramembranöse Depots in der Basalmembran von Glomeruli und Tubuli (sog. Dense-Deposit-Erkrankung).

Immunhistologisch sind beim Typ 1 grobgranuläre IgG- und C3-Ablagerungen subendothelial und mesangial nachweisbar.

Fokale/segmentale und minimale Glomerulonephritiden
Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von Erkrankungen mit lichtmikroskopisch manchmal gerade eben feststellbarer fokaler segmentaler Mesangiumverbreiterung oder zellvermehrung sowie häufig nur geringen glomerulären Abnormitäten bzw. lichtmikroskopisch „normalen“ Glomeruli. Dahinter können sich z.B. das Frühstadium der membranösen GN, aber auch Restzustände nach GN verbergen. Sind darüber hinaus nur einzelne Glomerulusschlingen befallen, spricht man von einer fokalen und segmentalen GN. Zum anderen gibt es Glomerulonephritiden mit klinisch manifesten renalen Symptomen ohne wesentliche lichtmikroskopische Glomerulusveränderungen. Immunhistochemie und Elektronenmikroskopie verschaffen meist diagnostische Klarheit.
Die Krankheitsgruppe umfasst aber auch die 2 nachfolgend dargestellten Entitäten, denen elektronenmikroskopisch eine charakteristische, weitgehende Abflachung („Verschmelzung“) der Fußfortsätze der Podozyten gemein ist.
Fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS)
Syn.: fokale und segmentale Hyalinose und Sklerose, fokal sklerosierende GN (FSGN)
DefinitionEs Glomerulosklerose:fokale segmentalehandelt FSGS (fokale segmentale Glomerulosklerose)sich um eine fokale GN, die mit segmentaler Sklerose der Glomeruli FSGN (fokal sklerosierende Glomerulonephritis)einhergeht, elektronenmikroskopisch eine ausgedehnte Verschmelzung der Fußfortsätze aufweist und in der Regel mit einem steroidresistenten nephrotischen Syndrom einhergeht. Neben einer zunehmenden Anzahl hereditärer Formen gibt es sekundäre FSGS-Erkrankungen bei HIV-Infektion, Adipositas, Morbus Hodgkin, medikamentös induziert u.a.
EpidemiologieDie FSGS hat einen Häufigkeitsgipfel zwischen 11 und 40 Jahren. Das männliche Geschlecht ist häufiger betroffen.

Pathogenese

In den letzten Jahren wurden sowohl bei familiären als auch sporadischen Formen der FSGS zunehmend Mutationen vor allem podozytärer Gene identifiziert. Dazu gehören u.a. Podocin, (NPHS2), Nephrin (NPHS1), α-Actinin IV (ACTN4), Laminin-2 und das Wilms-Tumor-Gen. Auch die HIV-assoziierte Form bei Amerikanern afrikanischen Ursprungs scheint eine genetische Assoziation zu zeigen (MYH9). Immunhistologisch nachweisbare segmentale und mesangiale Ablagerungen von IgM und C3 sind unspezifisch. Da in bis zu 30% der FSGS-Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten, im Spenderorgan ein Rezidiv auftreten kann, wird zumindest in dieser Patientengruppe ein Faktor in der Zirkulation vermutet, der pathologische Reaktionen der Podozyten auch im Spenderorgan auslösen kann. Dieser Faktor wird derzeit intensiv gesucht, da seine Elimination therapeutisch bedeutsam sein kann.

Morphologie

Histologisch findet man neben normalen Glomeruli solche mit fokalen und segmentalen Hyalinosen und Sklerosen:

  • Hyalinosen sind strukturlose Ansammlungen aus Basalmembransubstanzen mit Plasmaproteinbeimengungen (vaskuläres Hyalin).

  • Sklerosen enthalten kollagene Fasern und entsprechen mesangialen Narben.

Man unterscheidet 5 Subtypen, die klinisch prognostische Relevanz haben: FSGS mit Schlingenkollaps, die zelluläre Variante (mesangiale Zellvermehrung), die perihiläre Form, die FSGS mit „tip lesions“ (eine spezielle Form der Verklebung der Kapillarschlingen mit der Bauman'schen Kapsel und die nicht weiter klassifizierbare FSGS (NOS).

Elektronenmikroskopisch sind die Fußfortsätze der glomerulären Deckzellen (Podozyten) diffus verschmolzen als Hinweis auf eine durchgehende glomeruläre Podozytenkrankheit.

Glomeruläre Minimalläsion mit nephrotischem Syndrom
Syn.: Minimal-Change- Wilms-Tumor-Gen Sklerose:fokale segmentale Glomerulosklerose Podozin Nephrin Laminin-2 Hyalinose:fokale segmentale Glomerulosklerose <03B1>-Actinin IV Nephropathie, geringe glomeruläre Abnormitäten, Lipoidnephrose
DefinitionDie glomeruläre Minimalläsion mit Minimalläsion, glomeruläreklinisch bestehendem nephrotischem Syndrom zeigt Minimal-Change-Nephropathielichtmikroskopisch annähernd normale Glomeruli, weist aber Lipoidnephroseelektronenmikroskopisch typische Verschmelzungen der Fußfortsätze der Podozyten auf (Abb. 37.12). Es ist jedoch unklar, ob die Veränderungen die Ursache der glomerulären Erkrankung oder die Folge einer primären Basalmembranläsion darstellt. Es wird jedoch zunehmend die Meinung vertreten, dass es sich um eine eigenständige Erkrankung (möglicherweise mit gestörter T-Zell-Immunität) und nicht um eine Frühform der FSGS handelt – letztlich ist die Pathogenese dieser Krankheit jedoch ungeklärt.
EpidemiologieDie Erkrankung ist die häufigste Ursache eines nephrotischen Syndroms bei Kindern und kommt bei ihnen fünfmal häufiger als bei Erwachsenen vor.

Morphologie

Lichtmikroskopisch sind die Glomeruli unverändert; allenfalls sind die Mesangiumzellen minimal proliferiert und verbreitert. Tubuluszellen können eine Fettspeicherung zeigen („Lipoidnephrose“).

Elektronenmikroskopisch sind in den Glomeruli diffuse Fußfortsatzverschmelzungen der Podozyten nachweisbar (Abb. 37.13).

Molekularpathologie der Podozytenerkrankungen

Glomeruläre Erkrankungen mit Proteinurie zeigen sehr gleichförmig eine Abflachung der Fußfortsätze der Podozyten. Deren molekulare Aufklärung ist ein gutes Beispiel dafür, wie aus der molekulargenetischen Analyse von seltenen erblichen Erkrankungen allgemeingültige molekulare Ursachen für die häufigeren spontanen Erkrankungen gefunden werden können.

Ausgangspunkt der Analysen war eine in Finnland auftretende familiäre Nephropathie, die durch eine Entwicklungsstörung der Podozyten mit massiver Proteinurie gekennzeichnet ist. Durch aufwendiges positionelles Klonieren wurden zuerst ein Gen und danach das korrespondierende Membranprotein entdeckt, dessen Mutation für die Erkrankung verantwortlich ist. Dieses Protein („Nephrin“) ist mit Adhäsionsproteinen verwandt und ausschließlich im Schlitzdiaphragma lokalisiert.

Ein weiteres identifiziertes Protein, dessen Mutation bei französischen Patienten mit familiärem nephrotischem Syndrom gefunden wurde, führte zur Entdeckung des Membranproteins „Podozin“, das der Stabilisierung von Nephrin dient. In schneller Folge wurden neue Proteine entdeckt, die mit Nephrin und Podozin zusammenhängen und in intrazelluläre Signalkaskaden eingebunden sind. Diese zeigen den Podozyten an, welche Form sie anzunehmen haben. Dabei findet offensichtlich eine Verständigung mit den Proteinen der anderen Podozyten-Domänen statt (die Basalmembran-Adhäsionsproteine Integrin und der Dystroglykan-Komplex), die an den „Sohlen“ der Fußfortsätze sitzen. Auch die Membranproteine an der abluminalen, dem Harnraum zugewandten Membrandomäne (vor allem das Glykoprotein Podocalyxin mit antiadhäsiven Eigenschaften) sind an der korrekten Podozytenstruktur und damit für die Permeabilität des glomerulären Filters verantwortlich. Schaltet man die Gene all dieser Membranproteine in „Knock-out“-Mäusen ab, führt dies zu abgeflachten Fußfortsätzen und Proteinurie.

Insgesamt ergeben sich somit funktionelle Zusammenhänge zwischen Podozytenform, Kontrolle der glomerulären Permeabilität und korrekter molekularer Ausstattung der Podozytenmembranen. Eine zentrale Rolle kommt dabei dem Schlitzdiaphragma und dem darin enthaltenen Nephrin sowie den Membranproteinen der anderen Podozyten-Domänen zu. Sie vermitteln das Anhaften der Podozyten an der Basalmembran und besitzen antiaggregative Eigenschaften. Intrazellulär hängen all diese Membranproteine über brückenbildende Proteine (z.B. Ezrin, Utrophin, Vinculin) am Aktin-Zytoskelett, das für die Form der Podozyten verantwortlich ist. Die molekularen Regulationsmechanismen bis zur Ebene der Transkriptionsfaktoren werden in absehbarer Zeit entschlüsselt sein und damit bisher ungeahnte Möglichkeiten einer präzisen Diagnostik und individualisierten Therapie ermöglichen.

Diffuse extrakapilläre Glomerulonephritis
Syn.: Fokal nekrotisierende Glomerulonephritis:diffuseGN, klinisch: rapid progressive GN
DefinitionHierbei handelt es sich um eine klinisch meist sehr rasch fortschreitende GN, die mit einem nephritischenGlomerulonephritis:fokal nekrotisierende Syndrom und oft mit einem akutenGlomerulonephritis:rapid progressive Nierenversagen einhergeht, innerhalb von wenigen Tagen bis Monaten zum Nierenversagen führen kann und der unterschiedliche, zumeist Systemerkrankungen zugrunde liegen. Deshalb ist eine frühzeitige Nierenbiopsie zur Sicherung der Diagnose angezeigt, um durch umgehende Therapie mit Plasmapherese (Plasmaaustausch) und Immunsuppression eine Progression der unterschiedlichen Grunderkrankungen aufzuhalten. Histologisch finden sich glomeruläre Schlingennekrosen mit einer extrakapillären Proliferation des Kapselepithels (sog. Halbmondbildung).
EpidemiologieDiese GN findet sich in 5% aller Nierenbiopsien. Das durchschnittliche Erkrankungsalter variiert je nach Grundkrankheit. In der Regel sind Männer etwas häufiger betroffen.

Pathogenese

Ätiologie und Pathogenese der extrakapillären GN sind nicht einheitlich. Sie tritt idiopathisch auf oder ist mit anderen Erkrankungen assoziiert:

  • Anti-Basalmembran-Antikörper-Erkrankung (Goodpasture-GN) mit oder ohne Lungenbeteiligung

  • Vaskulitis kleiner Gefäße (z.B. Wegener-Granulomatose und mikroskopische Polyangiitis)

  • aggressive Formen der IgA-Nephritis, der Lupus-GN und der Poststreptokokken-GN

Der jeweiligen Grundkrankheit entsprechend finden sich im Serum der Patienten Antikörper gegen glomeruläre und tubuläre Basalmembranen. Diese zeigen immunhistochemisch:

  • eine lineare Anti-Basalmembran-Fluoreszenz (insbesondere Goodpasture-GN mit Antikörpern gegen 2 Epitope des nicht kollagenen Proteinanteils [α3-Kette] des Kollagens IV der glomerulären und pulmonalen Basalmembran)

  • granuläre Ablagerungen (bei postinfektiöser GN)

  • mesangiale IgA-Ablagerungen (bei IgA-Nephritis mit Schlingennekrosen oder Schönlein-Henoch-GN).

Bei Vaskulitiden kleiner Gefäße findet man keine oder nur sehr spärliche Immunkomplexablagerungen („Pauci-Immun-GN“), die Patienten haben jedoch zumeist Autoantikörper gegen Zytoplasmabestandteile neutrophiler Granulozyten (ANCA) im Blut.

Offensichtlich ist die diffuse extrakapilläre GN ein Reaktionsmuster auf besonders aggressiv verlaufende glomeruläre Erkrankungen unterschiedlicher Ursache. Gemeinsam sind allen Formen Nekrosen von glomerulären Kapillarschlingen mit Freisetzung von Fibrin oder Fibrinbruchstücken in den Kapselraum. Das führt zu einer (extrakapillären) Proliferation der Epithelzellen der Bowman-Kapsel mit Ausbildung sog. Halbmonde, die den Glomerulus komprimieren. Die schweren Läsionen und ihre rasche Vernarbung führen sehr schnell („rapid progressiv“) zu einem Verlust der glomerulären Funktion.

Morphologie

Im Frühstadium bestehen frische Schlingennekrosen der Glomeruli mit Fibrinexsudation, welchen eine extrakapilläre zelluläre Proliferation des Kapselepithels, die „Halbmonde“, folgt (Abb. 37.14). Im späteren Stadium vernarben und veröden die geschädigten Glomeruli, wodurch sich das rasch fortschreitende Nierenversagen erklärt. Bei der Antibasalmembran-Antikörper-GN findet man immunhistologisch ein lineares Ablagerungsmuster von Antikörpern und Komplementfaktoren (Abb. 37.15).

Glomerulonephritiden bei generalisierten Erkrankungen (sekundäre Glomerulonephritiden)
Folgende Pauci-Immun-Glomerulonephritisimmunologische Systemerkrankungen können mit einer Glomerulonephritis einhergehen:
  • Goodpasture-Syndrom (Kap. 37.4.1, Kap. 4.4.3)

  • Lupus erythematodes visceralis (Kap. 4.4.4)

  • kutane leukozytoklastische Vaskulitis (Kap. 20.5.1)Glomerulonephritis:sekundäre

  • Polyarteriitis nodosa (Kap. 20.5.1)

  • Wegener-Granulomatose (Kap. 20.5.1)

Glomerulopathie

Hierunter werden im Gegensatz zur GN nicht entzündliche, nicht immunologische glomeruläre Läsionen subsumiert. Derartige Glomerulopathien können bei vaskulären, metabolischen und hereditären GlomerulopathieNephropathien auftreten. Sie werden z.T. an anderer Stelle besprochen.
Diabetische Glomerulopathie
auch Kap. 47.3.2
Die Glomerulosklerose findet sich mehr oder weniger stark bei den meisten Typ-1- und auch Typ-2-Diabetikern nach Glomerulopathie:diabetischeeinem Verlauf von mehr alsNierenversagen:diabetische Glomerulopathie 10 Jahren. Bei starker Ausprägung kommt es zu Proteinurie und nephrotischem Glomerulosklerose:diabetischeSyndrom. Bei weiterer Zunahme mit Verödung der Glomerulusschlingen geht die Urinausscheidung zunehmend zurück, und es entwickelt sich eine renale Hypertonie. Die diabetische Nephropathie (Trias aus Glomerulosklerose, Arterio-Arteriolosklerose und Pyelonephritis bei Diabetikern) ist in westlichen Industrieländern die häufigste Ursache des chronischen Nierenversagens.

Pathogenese

Die Pathogenese der glomerulären Veränderungen ist nur in ihren Ansätzen bekannt. Zucker lagern sich nichtenzymatisch an Proteine an (Bildung von „advanced glycosylation endproducts [AGE]“), d.h. Matrixproteine der Basalmembranen werden glykolysiert. Deren natürlicher Umsatz verzögert sich dadurch, sie häufen sich an, was zur Sklerose und Verödung der Glomeruli führt. Glukoseerhöhung führt außerdem – zumindest in Kulturen von isolierten Mesangialzellen – zur Neuexpression einer Reihe von Genen, unter denen jenes für den „connective tissue growth factor“ (ein Wachstumsfaktor, der die Matrixbildung und die Proliferation von Fibroblasten im Bindegewebe stimuliert) nachgewiesen wurde.

Morphologie

Die diabetische Mikroangiopathie betrifft alle Kapillaren, manifestiert sich aber klinisch vor allem in den Nieren (Glomerulosklerose) und den Augen (Retinopathie).

Die diffuse Glomerulosklerose resultiert aus einer Verdickung der Basalmembran der Glomerulusschlingen und einer vermehrten Ablagerung von Basalmembranmaterial in der mesangialen Matrix.

Die noduläre Glomerulosklerose, eine diabetesspezifische Läsion, erstmals beschrieben durch Kimmelstiel und Wilson, wird bei 30% der Diabetiker in Assoziation mit einer diffusen Glomerulosklerose beobachtet. Charakteristisch ist die noduläre Ablagerung von Basalmembrankollagen im Mesangium, auf der die Glomerulusschlingen wie Kappen liegen. Außer der Glomerulosklerose finden sich als Ausdruck des Proteinverlustes durch die Basalmembran der Glomerulusschlingen eosinophile Niederschläge („Tropfen“) an der Innenseite und der Außenseite („Fibrinkappen“) der Glomeruluskapsel. Daneben bestehen eine ausgeprägte Atherosklerose und eine Arteriolosklerose der Nieren.

Nephropathie:diabetische
Amyloidose der Niere
auch Kap. 47.3.3
Nierenamyloidosen liegen in 1–2% der Nierenbiopsien vor. Wichtig sind nur AGE (advanced glycosylation endproducts):diabetische GlomerulopathiedieGlomerulosklerose:diabetischeGlomerulosklerose:noduläreMikroangiopathie:diabetische AA-Kimmelstiel-Wilson-GlomeruloskleroseAmyloidose (Serum-Amyloid-A-Amyloidose) und die AL-Niere:AmyloidoseAmyloidose (Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose), während Amyloidose:NiereAmyloidosen mit anderen Vorläuferproteinen in der Niere selten sind:
  • Bei der AA-Amyloidose findet sich Kongorot-positives Amyloid im Mesangium und/oder an den glomerulären Basalmembranen, das immunhistologisch mit Antikörpern gegen AA-Amyloid beweisbar ist. Grundleiden können chronische Entzündungen oder eine AA-Amyloidosechronische Polyarthritis sein.

  • Bei der AL-Amyloidose reagieren die ebenfalls Kongorot-positiven glomerulären Ablagerungen immunhistologisch entweder mit Antikörpern gegen die κ- oder die λ-Leichtkette. Grundleiden sind hier meist ein Plasmozytom (multiples Myelom) AL-Amyloidoseoder maligne B-Zell-LymphomeMyelom:multiples (Immunozytome).

Klinische RelevanzKlinisch liegen eine starke Proteinurie oder ein nephrotisches Syndrom vor. Plasmozytom:AL-AmyloidoseMit zunehmender Krankheitsdauer veröden die Glomeruli, sodass schließlich ein B-Zell-Lymphom:AL-AmyloidoseNierenversagen eintritt.
Alport-Syndrom
DefinitionHierbei handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte Krankheit mit Kollagen-Typ-IV-Schäden der Basalmembranen v.a. in Nierenglomeruli und Innenohr. Meist besteht dabei eine fortschreitende Nephropathie mit Alport-SyndromHämaturie und Proteinurie und ein zunehmendes chronisches Nierenversagen bereits im Jugendalter. Kombiniert Basalmembran:Alport-Syndromist diese Nierenschädigung mit einer Innenohrschwerhörigkeit und Augenlinsenschäden (Dislokation der Linse, Katarakt, Korneadystrophie).

Pathogenese

Bisher sind 50 verschiedene Genmutationen bekannt, die Defekte der α-Ketten des Typ-IV-Kollagens der Basalmembranen (der Niere und des Innenohrs) bewirken. Nach einer Nierentransplantation bei Alport-Patienten tritt in etwa 10% der Fälle eine Antibasalmembran-Antikörper-GN auf, was auf die (Neo-)Antigenität der α-3-Kette des Typ-IV-Kollagens zurückgeht.

Morphologie

Histologisch zeigen die Nieren geringe glomeruläre Abnormitäten und eine fokal sklerosierende Glomerulopathie mit interstitieller Fibrose. Die verbindliche Diagnose wird elektronenmikroskopisch mit Nachweis einer Aufsplitterung und Lamellierung der glomerulären Basalmembranen gestellt.

Tubulopathien

Akutes ischämisches Nierenversagen

Nierenversagen:akutes Syn.: akute ischämische Tubulopathie; Schocknieren
DefinitionDas akute ischämische Nierenversagen ist ein durch Minderdurchblutung Niere:Tubulopathienhervorgerufener Tubulopathiebeidseitiger Tubulusepithelschaden (Tubulopathie:ischämisches Nierenversagenakute Tubulopathie:akute ischämischeTubulusnekrose, ATN), der zum akuten Nierenversagen führt. Aufgrund der SchocknierenRegenerationsfähigkeit des Tubulusepithels ist die akute ischämische Tubulopathie meist voll rückbildungsfähig. Bei adäquater Therapie (z.B. akute ATN (akute Tubulusnekrose)Hämodialyse) ist das akute ischämische Nierenversagen reversibel.

Pathogenese

Die Erkrankung kann durch alle hypo- und normovolämischen Schockarten (z.B. kardial, infektiös, Polytrauma, Verbrennungen) ausgelöst werden. Die unzureichende peritubuläre Zirkulation führt zur ischämischen Schädigung und Nekrose der für Sauerstoffmangel empfindlichen proximalen Tubulusepithelien.

Morphologie

Die Nieren sind blass und geschwollen. Die Glomeruli sind kollabiert, die Bowman-Kapsel-Räume weit. In den Tubuli mit weiten Lichtungen zeigen die Epithelien ischämische Schwellungen und Vakuolisierungen bis hin zu Abflachung und Epithelablösungen. Das Interstitium kann ödematös verbreitert sein. Die distalen Tubuluslumina sind angefüllt mit abgestoßenen Tubuluszellen, Proteinen, teilweise auch Myoglobin (bei Rhabdomyolyse), die in Form von hyalinen oder granulären Zylindern vorhanden sind.

Klinische RelevanzIn der initialen Phase kommt es zur Oligurie bis hin zur Anurie aufgrund der gestörten glomerulären Filtration. In der oligurischen Phase ist durch verminderte Urinbildung und durch vermehrten Anfall von Kalium infolge Zelluntergangs die Hyperkaliämie von besonderer Bedeutung, da sie Oligurie:Schockniereschwere Herzrhythmusstörungen verursacht. Unter Schockbehandlung und Hämodialyse kommt es zu einer polyurischen Phase wegen der zunächst noch tubulären Unfähigkeit zur Harnkonzentration. Bei guter Hyperkaliämie:SchockniereRegenerationsfähigkeit der Tubulusepithelien kommt es zur Restitutio ad integrum mit wieder normaler Nierenfunktion.

Akutes toxisches Nierenversagen

Nierenversagen:akutes Syn.: akute toxische Tubulopathie
DefinitionDas akute toxische Nierenversagen ist ein durch nephrotoxische Substanzen ausgelöster Tubulusschaden mit akutem Nierenversagen.Antiphlogistika:nichtsteroidale

Ätiologie und Pathogenese

Die Erkrankung wird durch ein weites Spektrum tubulotoxischer Substanzen ausgelöst:

  • Schwermetalle (Blei, Quecksilber, Arsen, Gold, Chrom, Wismut, Uran, Thallium)

  • organische Lösungsmittel (Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform)

  • Glykole (z.B. Diäthylglykol, Propylenglykol, Dioxan)

  • Medikamente (Antibiotika, nichtsteroidale Antiphlogistika, Quecksilberdiuretika, Anästhetika, Zytostatika)

  • ACE-Inhibitoren

  • jodhaltige Kontrastmittel

  • Phenole, Pestizide, Paraquat

  • Pilze (v.a. Orellanus)

Der toxisch ausgelöste Tubulusepithelschaden führt über die gleichen pathogenetischen Mechanismen wie beim akuten ischämischen Nierenversagen (Kap. 37.5.1) zum akuten Nierenfunktionsverlust mit Anurie.Tubulopathie:toxisches Nierenversagen

Morphologie

In Abhängigkeit vom Schädigungsmuster sind die Nieren geschwollen und zeigen mikroskopisch ähnliche Befunde wie beim ischämischen akuten Nierenversagen. Abhängig von der Noxe können sie sich wie bei der ischämischen Tubulopathie durch Epithelregeneration erholen. Gelegentlich kommt es dabei zu dystrophischen Verkalkungen.Zytostatika:Tubulopathie

Klinische RelevanzDie Reversibilität eines toxischen akuten Tubulopathie:akute toxischeNierenversagens hängt vom Ausmaß des Tubulusschadens und der Lösungsmittel:TubulopathieAntibiotika:TubulopathieAnästhetika:TubulopathieRegenerationsfähigkeit der Niere ab. Abhängig davon kann sich eine diffuse interstitielle Nierenfibrose entwickeln, die eine fortdauernde renale Funktionseinschränkung erklärt.

Nephrokalzinose

DefinitionUnter Nephrokalzinose versteht man tubuläre oder interstitielle Kalziumablagerungen. Man unterscheidet zwischen der dystrophischen und der metabolischen Nephrokalzinose.

Pathogenese

Dystrophische Tubulusverkalkungen entstehen nach ischämischen oder toxischen Tubulusepithelnekrosen (abgelaufenes akutes Nierenversagen, alte Nierenrindennekrosen oder infarkte).

Metabolische Tubulusverkalkungen kommen bei einer Hyperkalzämie unterschiedlicher Ursachen vor (Kap. 15.3).

Uratnephropathie

DefinitionEs handelt sich um NephrokalzinoseTubulopathie:Nephrokalzinosedie Folge einer Ablagerung von Harnsäuresalzen in Tubuli und Interstitium.

Pathogenese

Jede Harnsäureerhöhung im Blut kann zu einer Uratnephropathie führen. Bei der klassischen primären Gicht werden eine renale Harnsäureausscheidungsstörung oder eine genuine Harnsäureüberproduktion vermutet (Kap. 45.2.5). Bei sekundärer Gicht bestehen erhöhte Harnsäurespiegel im Blut infolge Zellverfalls (bei Leukämie, Polyzythämie oder hämolytischer Anämie) oder infolge chronischer Niereninsuffizienz mit gestörter Harnsäureausscheidung.

Renale Uratablagerungen führen entweder zu einer chronischen interstitiellen Fremdkörperentzündung oder durch zusätzliche tubuläre Obstruktion zu einem rezidivierenden akuten Nierenversagen.

Morphologie

Makroskopisch finden sich in den Nierenpapillen grau-gelbe Streifen, bei denen es sich histologisch um kristalline Ablagerungen von Natrium- und Ammoniumurat in den Sammelrohren handelt (sog. Harnsäureinfarkte). Aus den Tubulus- und Sammelrohrlichtungen gelangen die Uratkristalle ins Interstitium und lösen dort eine chronische granulomatöse Entzündung vom Fremdkörpertyp aus. Dabei finden sich im Zentrum der Granulome sternförmige Uratkristalle, die von Lymphozyten, Fremdkörperriesenzellen und Narbengewebe umgeben werden (Gichttophus). Wenn mehrere Gichttophi miteinander verschmelzen, spricht man von einer „Gichtniere“.

Klinische RelevanzDie primäreVerkalkung:Nephrokalzinose Gicht geht mit Hyperkalzämie:Nephrokalzinoseanfallsartigen Gelenkbeschwerden einher, später Uratnephropathietreten Zeichen einer chronischen Tubulopathie:UratnephropathieNiereninsuffizienz hinzu. Im HarnsäureinfarktHarnsäure:UratnephropathieGranulom:UratnephropathieGicht:UratnephropathieFremdkörperriesenzelle:UratnephropathieGefolge einer Gichttophi:UratnephropathieZytostatikatherapie von GichtniereLeukämien und malignen Tumoren kann eine sekundäre Gicht mit oder ohne akutes Nierenversagen entstehen.

Tubuläre Speicherungen

DefinitionAnfall:GichtHierunter versteht man eine tubuläre Speicherung unterschiedlicher Substanzen:
  • Eiweißspeicherung (bei nephrotischem Syndrom)

  • Bilirubinspeicherung (bei starkem Ikterus)

  • Fettspeicherung (bei nephrotischem Syndrom mit Hyperlipoproteinämie)

  • Zuckerspeicherniere (z.B. nach Plasmaexpandergabe)Tubulopathie:tubuläre Speicherung

  • Glykogenspeicherung (bei Eiweiß:tubuläre SpeicherungComa diabeticum mit grobvakuolär Bilirubin:tubuläre Speicherungspeichernden sog. Armanni-Ebstein-Zellen der Tubulusepithelien)

Plasmozytomniere
DefinitionFette:tubuläre SpeicherungNierenschädigung im Rahmen eines Plasmozytoms (Kap. 21.9.1), die sich entweder als Cast-Nephropathie oder als Leichtkettenamyloidose (AL-Amyloidose) Glykogen:tubuläre Speicherungmanifestieren kann.

Pathogenese

Im Mittelpunkt steht die Ausfällung von Paraproteinen (pathologische λ- und κ-Leichtketten-Proteine [Bence-Jones-Proteine]) in den distalen Tubuli bei saurem pH-Wert, die die Tubulusepithelien schädigen. Dadurch kommt es zu Tubulusnekrosen mit begleitendem interstitiellem Ödem, interstitieller Nephritis und intratubulären Casts.

Darüber hinaus kann es unter bestimmten Bedingungen über die Paraproteine zur Entwicklung einer AL-Nierenamyloidose mit glomerulären, vaskulären oder tubulointerstitiellen Amyloidablagerungen kommen.

Morphologie

Die meist großen, blassen Nieren zeigen amorphe hyaline Zylinder in den distalen Tubuli mit umgebenden histiozytären Riesenzellen, Tubulusepithelnekrosen und unterschiedlich stark ausgeprägter interstitieller Begleitentzündung.

Klinische RelevanzDie Klinik ist je nach Lokalisation der Leichtketten- bzw. PlasmozytomniereAmyloidablagerungen durch eine Proteinurie (glomeruläre AmyloidoseCast-Nephropathie), rezidivierendes LeichtkettenamyloidoseAL-Amyloidose:Plasmozytomniereakutes und chronisches Bence-Jones-Proteine:PlasmozytomniereNierenversagen (Cast-Nephropathie) gekennzeichnet.

Interstitielle Nephritiden

Interstitielle Nephritiden sind Nierenentzündungen unterschiedlicher Ätiologie mit dominierender Beteiligung des Interstitiums. Wenn die Tubuli zerstört werden, spricht man von destruierender tubulointerstitieller Nephritis. Ätiopathogenetisch ist eine Einteilung nach dem Erreger (bakterielle, Nephritis:interstitielleabakterielle) oder dem Verlauf (akut, chronisch) möglich.

Bakterielle interstitielle Nephritiden

Akute Pyelonephritis
Syn.: akute bakterielle destruierende Nephritis:interstitielleinterstitielle Nephritis
DefinitionDie akute Pyelonephritis (PN) ist eine ein- oder doppelseitige bakterielle eitrige Entzündung des Niereninterstitiums, die mit Zerstörung der Tubuli einhergeht.
EpidemiologieDie akute PN ist eine häufige, in der Regel Pyelonephritis:akuteantibiotisch heilbare Nierenentzündung. Sie ist meist mit einer unteren Harnwegsinfektion (Urozystitis, Urethritis) verbunden. Frauen erkranken aufgrund anatomischer Gegebenheiten dreimal häufiger als Männer.

Pathogenese

Erreger sind bei 50% der Patienten E. coli, daneben auch Enterokokken und seltener Klebsiellen und Proteus. Die Bakterien gelangen überwiegend aus den unteren Harnwegen entweder aufsteigend über Ureter und Nierenbecken (kanalikulär-aszendierend) oder auf regional lymphogenem und/oder hämatogenem Weg in die Nieren. Auch im Rahmen einer bakteriellen Allgemeininfektion (Septikopyämie) können Erreger hämatogen die Niere befallen.

Begünstigende Faktoren sind Stoffwechselkrankheiten mit erhöhter Infektneigung (Diabetes mellitus) sowie Harnabflussstörungen jeder Art (Harnsteine, Tumoren, Prostatahyperplasie und karzinom, Fehlbildungen, Schwangerschaft u.a.).

Bei Kindern mit rezidivierender PN sollten stets angeborene Harnwegsanomalien ausgeschlossen werden.

Morphologie

Makroskopisch sind die Nieren herdförmig oder diffus von kleinen gelben Herden (Abszessen) übersät (Abb. 37.16a). Auf der Schnittfläche finden sich streifenförmige Eiterstraßen vom Mark zur Rinde.

Histologisch ist das Interstitium streifenförmig phlegmonös von einem eitrigen Exsudat mit Befall und Zerstörung der Tubuli durchsetzt (Abb. 37.16b). Durch Gewebeeinschmelzungen entstehen Abszesse, die Defektheilungen mit Narbenbildung verursachen.

Klinische RelevanzDie akute PN führt zu plötzlich einsetzendem Fieber und Flankenschmerzen mit Pyurie und Bakteriurie. Meist bestehen auch Symptome einer Zystitis und Escherichia coli:PyelonephritisUrethritis (DysurieEnterokokken:Pyelonephritis). Eine Abszess:Pyelonephritisunkomplizierte akute PN heilt bei entsprechender Therapie narbig aus. Komplikationen sind konfluierende pyelonephritische Abszesse (Nierenkarbunkel), peri- oder paranephritische (bei Durchbruch durch die Nierenkapsel) Abszesse. Wenn Erreger in den Kreislauf gelangen, kann eine septische Allgemeininfektion (Urosepsis) entstehen.
Chronische Pyelonephritis
Syn: chronische bakterielle interstitielle Nephritis
DefinitionDie chronische PN ist eine ein- und/oder doppelseitige, bakteriell ausgelöste, vernarbende interstitielle Entzündung, die mit Parenchymdestruktion, Schrumpfung und zunehmender Niereninsuffizienz einhergeht.
EpidemiologieEtwa 5% aller Nierenerkrankungen,Pyelonephritis:chronische die zur chronischen Niereninsuffizienz führen, sind chronische Pyelonephritiden. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Pathogenese

Die chronische PN entsteht aus nicht ausreichend behandelten bzw. rezidivierenden akuten Pyelonephritiden. Immunpathologische Kreuzreaktionen gegen Bakterien- und/oder Tubulusantigene spielen möglicherweise eine zusätzliche Rolle.

Morphologie

Makroskopisch zeigen die Nieren flache Narben mit rötlichem Grund.

Histologisch finden sich unterschiedlich dichte lymphoplasmazelluläre Infiltrate und eine diffuse interstitielle Fibrose mit Tubulusatrophie. In Randabschnitten kommen kompensatorisch hypertrophierte Tubuli vor. Charakteristisch für die chronische PN sind erweiterte Tubuli mit kolloidartigem, eosinophilem Inhalt (sog. Pseudostrumafelder). Die Glomeruli können sekundär veröden, die Gefäße weisen häufig eine unterschiedlich starke Intimafibrose auf. Im Spätstadium sind die Nieren verkleinert und geschrumpft (Schrumpfniere, Kap. 37.9).

Klinische RelevanzHäufig entsteht die chronische PN schleichend. Im Frühstadium müssen deshalb pyelonephritische Symptome (Klopfschmerz im Nierenlager, Leukozyturie, Bakteriurie, subfebrile Temperaturen) richtig gedeutet und behandelt Pseudostrumafelderwerden. Im fortgeschrittenen Stadium entsteht bei beidseitigem Befall eine chronische Niereninsuffizienz und nicht selten eine renale Hypertonie.

Obstruktive Nephropathie

DefinitionDieser klinische Begriff umfasst funktionelle und morphologische Nierenveränderungen, die auf eine chronische Harnstauung infolge unterschiedlicher Abflussstörungen des Urins zurückgehen.

Ätiologie und Pathogenese

Die häufigsten Ursachen einer Harnstauung sind Fehlbildungen, Harnsteine, Harnwegs- und Genitaltumoren sowie Prostata- und Uretererkrankungen. Bei blandem Harnstau entstehen Ureter- und Nierenbeckenerweiterungen sowie eine Druckatrophie des Nierenparenchyms, die mit einer Papillenatrophie beginnt.

Morphologie

Die Ausweitung der Harnwege (Hydroureter und Pyelektasie) mit Druckatrophie des Parenchyms (Hydronephrose) ist Folge der Obstruktion. Die morphologischen Veränderungen reichen von der leichten Druckatrophie der Papillen mit geringer Pyelektasie bis hin zur hydronephrotischen Sackniere (Abb. 37.17). Letztere besteht aus papierdünnem fibrosiertem und atrophischem Nierenparenchym. Bei chronischem Rückstau bis in die Sammelrohre sind diese erweitert und das Interstitium ist fibrosiert (Nephrohydrose).

Klinische RelevanzJe nach Ursache der Harnstauung bestehen Miktionsbeschwerden, Koliken oder Tumorsymptome in Kombination Nephropathie:obstruktivemit einer Harnwegsinfektion. Harnstauungsnieren können zur Harnstauung:obstruktive NephropathierenalenHydroureter PyelektasieHypertonie Hydronephroseführen. Bakterielle Sackniere:hydronephrotischeInfektionen verursachen pyelonephritische Schübe. Bei Eiteransammlung im gestauten Nierenbecken spricht man von einer Pyonephrose. Bei fortgeschrittener doppelseitiger Hydronephrose mit oder ohne chronische Pyelonephritis kommt es zum chronischen Nierenversagen.

Sonderform Refluxnephropathie

DefinitionDiese Sonderform der Pyelonephritis entsteht durch einen Harnrückstau aus der Blase in die Ureteren und das Nierenbecken (vesikoureteraler Reflux).

Pathogenese

Der Rückfluss des Urins in die oberen Harnwege beruht auf einer kongenitalen Störung des Ureterostiumverschlusses. Dabei sind die intramuralen Abschnitte der Ureteren verkürzt, sodass bei jeder Miktion Harn bis in die Nierenbecken zurückgepresst wird und zu einer Erweiterung der Sammelrohre führt. Bei einem bakteriellen Harnwegsinfekt gelangt infizierter Urin in die Nierenpapillen, sodass eine aszendierende Pyelonephritis entstehen kann.

Morphologie

Wie bei der akuten und chronischen Pyelonephritis (Kap. 37.6.1).

Klinische RelevanzDer alleinige Reflux ist beschwerdefrei. Bei rezidivierender Pyelonephritis treten Refluxnephropathiestechende Nierenschmerzen während der Miktion auf.

Abakterielle interstitielle Nephritiden

Akute abakterielle interstitielle Nephritis
DefinitionPyelonephritis:RefluxnephropathieReflux:vesikoureteralerNephrohydrosePyelonephritis:aszendierendeDie akute abakterielle interstitielle Nephritis ist eine doppelseitige, hämatogen ausgelöste, nicht destruierende Nephritis:interstitielleinterstitielle Nierenentzündung unterschiedlicher Ursache. Die Erkrankung ist selten.Mononukleose:infektiöse

Ätiologie und Pathogenese

Überwiegend besteht eine medikamentös-allergische Entzündung auf Penizillin, Sulfonamide, Antikoagulanzien, Diphenylhydantoine oder Antiepileptika. Darüber hinaus kommen akute interstitielle Nephritiden infektallergisch bei viralen (Röteln, infektiöse Mononukleose) oder bakteriellen Infektionen (Scharlach, Typhus, Leptospirose) sowie auch nach Impfungen vor, wobei humorale und/oder zelluläre Immunreaktionen im Niereninterstitium ablaufen. Erreger sind nicht nachweisbar. Die akute interstitielle Entzündung führt über ein interstitielles Ödem zu einer Störung der Nierenperfusion mit ischämischer Schädigung der proximalen Tubulusepithelien.

Morphologie

Histologisch ist das Niereninterstitium ödematös verbreitert und von einem häufig perivaskulär betonten lymphoplasmazellulären Infiltrat durchsetzt. Eosinophile Granulozyten und selten Epitheloidzellgranulome können vorkommen.

Klinische RelevanzNach einer Antibiotikabehandlung oder nach Infektionskrankheiten setzt plötzlich ein zunehmendes akutes Nierenversagen ein. Klinisch treten Fieber und/oder Anurie auf. Häufiger Sulfonamide:interstitielle NephritisScharlach:interstitielle NephritisRöteln:interstitielle NephritisPenizillin:interstitielle NephritisDiphenylhydantoine:interstitielle NephritisAntikoagulanzien:interstitielle NephritisAntiepileptika:interstitielle Nephritisbestehen Typhus:interstitielle Nephritiseine Bluteosinophilie und Leukozyturie, in Leptospirose:interstitielle Nephritiszwei Dritteln der Fälle eine Hämaturie, gelegentlich auch eine Proteinurie. Die Prognose der Erkrankung ist günstig.
Chronische abakterielle interstitielle Nephritiden
Doppelseitige abakterielle chronische Entzündungen des Niereninterstitiums haben vielfältige Ursachen. Relativ einheitlich bestehen neben lymphoplasmozytären Infiltraten eine interstitielle Fibrose und eine zunehmende Tubulusatrophie. Als klassisches Beispiel gilt die Phenazetinniere. Analoge chronische interstitielle Nephritiden entstehen bei obstruktiver Nephropathie, in der Plasmozytomniere (Kap. 37.5.5) oder bei Nephropathien unterschiedlicher Stoffwechselkrankheiten (Gicht, Oxalose, Zystinose).

Nierentuberkulose

auch Kap. 48.3.6
Die Urogenitaltuberkulose ist die häufigste extrapulmonale Form einer isolierten Organtuberkulose und kommt bei 5% aller Patienten mit primärer Lungentuberkulose vor. Eine Tuberkulose der Nieren ist als isolierte Organtuberkulose oder im Rahmen Tuberkulose:Niereeiner allgemeinen Miliartuberkulose möglich.
Nierentuberkulose

Morphologie

Bei isolierter Nierentuberkulose findet sich eine granulomatöse Entzündung mit zentral nekrotischen Epitheloidzellgranulomen (geschlossene Nierentuberkulose). Beim Übergreifen auf das Nierenbeckenkelchsystem kommt es zu einer Entleerung der Nekrosen über das Nierenbeckenkelchsystem (offene Nierentuberkulose).

Klinische RelevanzEine geschlossene Nierentuberkulose macht zunächst nur uncharakteristische UrogenitaltuberkuloseBeschwerden im Sinne eines beeinträchtigten Allgemeinbefindens. Bei offener Nierentuberkulose kommen Symptome einer spezifischen Harnwegsinfektion dazu (Nierenschmerzen, Leukozyturie, Hämaturie, Epitheloidzellgranulom:NierentuberkuloseMykobakteriurie). Häufigste Komplikationen einer offenen Nierentuberkulose sind die absteigende Beteiligung der ableitenden Harnwege und auch der Geschlechtsorgane (Urogenitaltuberkulose).

Kreislaufstörungen

Arterielle Störungen

ÄtiologieLokale Kreislaufstörungen der Niere können durch stenosierende Atherosklerose und Thrombose sowie durch Arteriitis oder Thromboembolien verursacht werden.

Pathogenese

Bei den lokalen arteriellen Erkrankungen ist entscheidend, ob eine Stenose oder ein Verschluss der Gefäße vorliegt. Ein Verschluss führt zur absoluten Ischämie mit nachfolgendem anämischem Niereninfarkt. Chronische Minderdurchblutung mit relativer chronischer Ischämie führt dagegen zu einer Atrophie der Tubuli mit erhaltenen Glomeruli (Subinfarkt).

Morphologie

Größe und Form eines anämischen Niereninfarkts entsprechen dem Versorgungsgebiet des verschlossenen Nierenarterienastes. Der frische Infarkt besteht aus einer zentralen lehmgelben Koagulationsnekrose mit hämorrhagischem Randsaum und histologisch granulozytärem Randwall. Innerhalb von wenigen Wochen wird der Infarkt durch eine resorptive Entzündung und einsprossendes Granulationsgewebe in eine grauweiße Narbe mit trichterförmiger Einziehung umgewandelt. Bei mehreren großen Infarktnarben entsteht eine vaskuläre Schrumpfniere.

Klinische RelevanzDer Niereninfarkt verursacht einen akuten Flankenschmerz und eine Hämaturie. Bei embolischer Ursache ergeben sich evtl. HinweiseNierenarterienstenose:Atherosklerose auf das Grundleiden (Mitral-, Aortenklappen- und andere Thrombose:NierenarterieNiereninfarktAtherosklerose:NierenarterieHerzerkrankungen) und/Koagulationsnekrose:Niereninfarktoder es treten weitere Embolien im großen Kreislauf auf.Schrumpfniere:vaskuläre Die vaskuläre Schrumpfniere bewirkt eine renale Hypertonie über den sog. Goldblatt-Mechanismus (Renin-Angiotensin-Mechanismus).

Venöse Störungen

Stauungsnieren entstehen durch eine venöse Blutstauung infolge Rechtsherzversagens. Die Nieren erscheinen dabei vergrößert, blutreich mit einer dunkelblauroten Verfärbung des Marks.
Hämorrhagische Niereninfarzierung: Diese Veränderung wird durch eine Thrombose in Nierenvenen ausgelöst. Je nach Gefäßgröße und Versorgungsbereich kommt es zu unterschiedlich großen Infarzierung:hämorrhagischehämorrhagischen Nierengewebsnekrosen.

Allgemeine Kreislaufstörungen

Allgemeine Kreislaufstörungen (bei Herzinsuffizienz sowie bei hypo- und normovolämischem Schock) führen an den Nieren zu sog. Schocknieren mit akutem ischämischem Nierenversagen aufgrund von Tubulusnekrosen (Kap. 7.10.2, Kap. 37.5.1).Stauungsniere

Gefäßerkrankungen

Folgende Gefäßerkrankungen können sich in der Niere manifestieren:
  • Atherosklerose (Arteriosklerose)

  • Arteriolosklerose

  • thrombotische Mikroangiopathie

  • Vaskulitiden (Wegener-Granulomatose, Polyarteriitis nodosa [Kap. 20.5.1])

  • Sklerodermie (Kap. 4.4.4)

  • fibromuskuläre Dysplasie

Atherosklerose

Im Rahmen einer allgemeinen Atherosklerose können der Hauptstamm der A. renalis (zentrale Nierenatherosklerose) und/oder intrarenale Arterienäste (periphere Nierenatherosklerose) betroffen sein.

Pathogenese

Die zentrale und/oder periphere Nierenatherosklerose hat die gleichen Risikofaktoren und Entstehungsmechanismen wie die allgemeine Atherosklerose (Kap. 20.2.1).

Morphologie

Eine stenosierende zentrale Nierenatherosklerose führt zur sog. vaskulären Schrumpfniere (Kap. 37.9). Eine periphere Atherosklerose führt zu subakuten Niereninfarkten und zu unregelmäßigen trichterförmigen Narben.

Histologisch sieht man in den peripheren Nierenarterien eine stenosierende intimale Fibroelastose. Eine gleichzeitige Arteriolosklerose ist häufig.

Klinische RelevanzDurch eine chronische zentrale und/oder periphere renale Minderdurchblutung bei den Atherosklerose:Niereunterschiedlichen Formen der Athero-Arteriolosklerose der Nieren kommt es Niere:Atheroskleroseüber den sog. Goldblatt-Mechanismus zu einer renalen Hypertonie, die ihrerseits bereits vorliegende Gefäßveränderungen weiter verstärkt.

Arteriolosklerose

DefinitionEine Hyalinose der Nierenarteriolen wird als Arteriolosklerose bezeichnet.

Pathogenese

Kap. 20.2.3

Morphologie

Histologisch liegt eine hyaline Verdickung der Arteriolenwand vor. Sie führt zur Stenose und chronischen Ischämie mit Atrophie der zugehörigen Nephrone. Die entstehenden winzigen Narben verleihen den Nieren eine fein granulierte rote Oberfläche. Bei meist gleichzeitiger Atherosklerose der Nierenarterienäste liegt eine Athero-Arteriolosklerose der Niere vor.

Klinische RelevanzIn der Regel bestehen eine primäre und/oder eine sekundäre Hypertonie. Bei fortgeschrittenen Gefäßveränderungen mit sekundären glomerulären Sklerosen,Arteriolosklerose:Niere Tubulusatrophie und interstitieller Fibrose kommt es zur Niere:Arteriolosklerosechronischen Hyalinose:NierenarterioloskleroseNiereninsuffizienz mit Urämie.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

DefinitionThrombosen und/oder Nekrosen der Nierenarteriolen und glomerulären Kapillaren in Kombination mit akutem Nierenversagen, hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie kennzeichnen die unterschiedlichen Formen der renalen thrombotischen Mikroangiopathie:
  • typisches hämolytisch urämisches Syndrom (Diarrhö-assoziiert, D+HUS) inMikroangiopathie:thrombotische Zusammenhang mit Infektionen mit Verozytotoxin-produzierenden E.TMA (thrombotische Mikroangiopathie) coli oder Shigella-Stämmen und atypische HUS (nicht Diarrhö-assoziiert, D-HUS)

  • thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

  • maligne Hypertonie

  • medikamentenassoziiert (z.B. Calcineurininhibitoren, Mitomycin)

  • Antiphospholipidsyndrom

  • antikörpervermittelte (humorale) Abstoßung

Ätiologie und Pathogenese

Die TMA umfasst ein Spektrum von mikrovaskulären Thrombosesyndromen, die mit verschiedenen pathogenetischen Faktoren assoziiert sind. Bei allen genannten Erkrankungen finden sich in der Niere charakteristische Gefäßveränderungen, die aus einer Endothelschädigung resultieren und mit dem Überbegriff der TMA bezeichnet werden. Pathogenetisch entsteht die Endothelzellschädigung durch:

  • Störungen im Komplementsystem (HUS)

  • gestörte Regulation des Von-Willebrand-Faktors (vWF) durch ADAMTS13-Mutationen oder Antikörper (TTP) oder

  • direkte Endothelverletzung (z.B. maligne Hypertonie, Calcineurininhibitoren, Antikörper)

Morphologie

Die typischen histologischen Merkmale sind Gefäßwandverdickung, Endothelzellschwellung und Ablösung der Endothelzellen von der Basalmembran mit Bildung von Mikrothromben, die Arteriolen und Kapillaren verschließen können. Im fortgeschrittenen Stadium der thrombotischen Mikroangiopathie finden sich arterioläre und glomeruläre Sklerosen, eine stenosierende Fibroelastose in Interlobulararterien sowie eine Tubulusatrophie und interstitielle Fibrose.

Klinische RelevanzAkutes Nierenversagen, hämolytische Anämie und Thrombozytopenie stehen beim HUS im Vordergrund. Die chronischen Veränderungen beim HUS führen zur dialysepflichtigen terminalen Niereninsuffizienz. Die TTP beginnt plötzlich mit Hämaturie, schwerer Oligurie, hämolytischer Anämie und in 50% mit einer malignen Hypertonie. Daneben bestehen Hautblutungen (Purpura) und unterschiedliche neurologische Syndrome.

Fibromuskuläre Dysplasie (FMD)

DefinitionDie FMD ist eine Erkrankung, bei der das Bindegewebe und die glatte Muskulatur in der arteriellen Gefäßwand proliferieren, ohne dass eine Entzündung zugrunde liegt. Sie tritt bevorzugt in der A. renalis junger Frauen auf, kann mit Gefäßverengungen unterschiedlichen Ausmaßes einhergehen und ist eine Ursache der renovaskulären Hypertonie. Die Ursache Dysplasie:fibromuskuläreder FMD ist nicht Arteria:renalisbekannt.
Klinische RelevanzDiagnostisch fälltFMD (fibromuskuläre Dysplasie) in der digitalen Subtraktionsangiografie eine perlschnurartige Stenose der betroffenen Arterie auf. Eine spezifische Therapie gibt es nicht.

Schrumpfnieren

DefinitionEin fortschreitender Gewebeverlust der Niere führt zur Schrumpfniere. Von einer Schrumpfniere spricht man, wenn das Gewicht einer Erwachsenenniere unter 80 g liegt.

Ätiologie und Pathogenese

Schrumpfnieren entstehen durch einen zunehmenden Verlust von Nephronen und/oder durch eine diffuse interstitielle Fibrose mit Tubulusatrophie. Nach ihrer Ursache unterscheidet man entzündliche und vaskuläre von sonstigen Schrumpfnieren. Bei Endstadiumsschrumpfnieren von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist häufig die Ursache morphologisch nicht mehr bestimmbar.

Morphologie

Für die pathomorphologische Diagnostik ist der histologische Befund entscheidend. Die folgenden makroskopischen Befunde sind dagegen nur eingeschränkt verwertbar:

  • Gleichmäßig granulierte Schrumpfnieren von blasser, graugelber Farbe („blasse Granularatrophie“) sprechen für eine chronische Glomerulonephritis als Ursache.

  • Gleichmäßig granulierte Schrumpfnieren von roter Farbe („rote Granularatrophie“) deuten auf eine vaskuläre (arteriolosklerotische) Schrumpfniere infolge hypertonischer Nephrosklerose.

  • Unregelmäßig vernarbte Schrumpfnieren können sowohl entzündlich (chronische Pyelonephritis) als auch vaskulär (Atherosklerose, Infarkte) bedingt sein.

Klinische RelevanzDie Folge von Schrumpfnieren sind renale Hypertonie und chronische Niereninsuffizienz bis zur Urämie (Kap. 37.2.2). Bei Schrumpfnieren mit bereits dialysepflichtigem chronischem Nierenversagen ist eine bioptische SchrumpfniereFibrose:SchrumpfniereKlärung der Tubulusatrophie:SchrumpfniereUrsache klinisch oft nicht mehr Granularatrophie:blasseerforderlich.

Nierentumoren

Benigne epitheliale Tumoren

Nierenadenome
Nierenadenome sind 5–10 mm große, graue oder gelbliche Granularatrophie:roteTumor:benignersubkapsuläre Tumoren, die multipel auftreten können und Zufallsbefunde bei Autopsien darstellen. Histologisch bestehen sie Tumor:epithelialeraus papillär oder tubulär angeordneten Epithelzellen. Papilläre Nierenadenome Tumor:renalerNiere:TumorensindTumor:epithelialer klinisch bedeutungslos, lassen sich histologisch aber schwer von kleinen, hochdifferenzierten papillären Nierenkarzinomen Nierenadenomunterscheiden. Ein Tumordurchmesser von 1 cm kann als empirische Grenze zwischen Adenomen und papillären Karzinomen mit möglicher metastatischer Potenz angenommen werden. Wegen der relativen Häufigkeit von Nierenadenomen bei Autopsien entstehen daraus offenbar nur selten papilläre Nierenkarzinome im Rahmen einer Adenom-Karzinom-Sequenz, obwohl bei beiden ähnliche molekulargenetische Veränderungen festgestellt wurden.
Onkozytome
Onkozytome sind seltene benigne epitheliale Tumoren (< 5% aller Tumor:benignerNierentumoren des Erwachsenen). Sie können bis zu 10 cm im Tumor:epithelialerDurchmesser groß sein.

Morphologie

Makroskopisch zeigen sie eine rotbraune Schnittfläche mit zentraler sternförmiger Narbe (Abb. 37.18a).

Histologisch bestehen sie aus großen Zellen (Abb. 37.18b) mit einem granulären eosinophilen Zytoplasma (Onkozyt = geschwollene Zelle; von „onkousthai“, griechisch: anschwellen).

Elektronenmikroskopisch imponiert ein mitochondrienreiches Zytoplasma.

Die benignen Onkozytome sind von histologisch ähnlichen chromophoben Nierenzellkarzinomen abzugrenzen (Kap. 37.10.2).

Nierenzellkarzinom

Syn.: Nierenkarzinom; AdenokarzinomOnkozytomTumor:epithelialer der Niere
DefinitionTumor:malignerMaligner epithelialer Tumor, der sich von unterschiedlichen Niere:OnkozytomAbschnitten des Nierentubulussystems oder den Sammelrohren ableitet. Nierenzellkarzinome durchwachsen infiltrierend das Nierenparenchym und können in Nachbarstrukturen einbrechen.
NierenzellkarzinomEpidemiologieNierenkarzinome sind mit einem Anteil von 1–3% aller malignen Tumoren relativ selten. In der Erwachsenenniere ist das Adenokarzinom:NiereNierenzellkarzinom der häufigste bösartige Tumor. Die Niere:Adenokarzinomjährliche Neuerkrankungsrate beträgt in Europa 4–5 pro 100.000 Einwohner. In den USA beobachtet man eine steigende Inzidenz. Männer sind 2- bis 3-mal häufiger betroffen als Frauen. 80% aller Nierenzellkarzinome treten zwischen dem 50. und 69. Lebensjahr auf, wobei der Häufigkeitsgipfel um das 60. Lebensjahr liegt. Neben den in der Regel sporadischen Nierenkarzinomen gibt es auch familiäre Formen. Letztere sind selten und werden bei jüngeren Patienten oft vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert. Beim Von-Hippel-Lindau(VHL)-Syndrom (Kap. 8.10.12) kommen klarzellige Nierenkarzinome oft bilateral und multipel vor. Familiäre Nierenkarzinome kommen auch ohne Assoziation zu einem VHL-Syndrom vor.

Ätiologie und Pathogenese

Nikotinabusus, Bluthochdruck und Adipositas sind Risikofaktoren für die Entstehung des Nierenzellkarzinoms. Im Tierexperiment können sie durch chemische Kanzerogene, Östrogene und Bestrahlung ausgelöst werden. Für den Menschen wurden „renale Karzinogene“ bisher jedoch nicht schlüssig bewiesen. Bei der Entstehung familiärer Nierenkarzinome spielt die Inaktivierung einzelner Tumorsuppressorgene bzw. die Aktivierung bestimmter Onkogene eine Rolle, während für Entstehung und Verlauf sporadischer Nierenkarzinome offenbar komplexe genomische Veränderungen verantwortlich sind.

Nierenkarzinome metastasieren hämatogen nach dem Kava-Typ, gelegentlich schon vor Erkennung des Primärtumors. Bei Autopsien finden sich Metastasen in Lungen (über 75%), Knochen (etwa 40%), Leber (30%), Gehirn (15%) und Nebennieren (20%). Eine lymphogene Metastasierung in die regionären Lymphknoten am Nierenhilus sowie paraaortal und parakaval wird in 20% der Fälle beobachtet. Metastasen eines Nierenkarzinoms können auch noch viele Jahre nach der Tumornephrektomie auftreten.

Morphologie

Makroskopisch liegt üblicherweise ein einzelner unilateraler Tumor vor, der häufig an den Nierenpolen lokalisiert ist. Die Tumoren messen meist 3–15 cm im Durchmesser. Die Schnittfläche ist hellgelb bis grauweiß und zeigt oft Nekrosen, Blutungen und Zysten. Dadurch entsteht das charakteristische „bunte“ Bild dieser Tumoren (Abb. 37.19a). Sie bilden zum angrenzenden Parenchym teilweise eine Pseudokapsel. Große Tumoren können in perirenales Fettgewebe, Nierenbecken oder Nierenvenen einbrechen. Gelegentlich entstehen Tumorthromben, die über die untere Hohlvene bis in den rechten Herzvorhof reichen.

Histologisch unterteilt man die Nierenzellkarzinome in klarzellige, papilläre, chromophobe und Sammelrohrkarzinome (Tab. 37.2). Daneben gibt es noch weitere, aber sehr seltene Tumortypen.

Klarzelliger Typ
Klarzellige Karzinome sind mit über 80% der häufigste Nierenkarzinomtyp. Die Tumorzellen haben aufgrund ihres hohen Glykogen- und Lipidgehalts ein helles Zytoplasma und einen pflanzenzellartigen Aspekt (Abb. 37.19b). Das Metastasierung:NierenzellkarzinomklarzelligeNierenzellkarzinom:Risikofaktoren Karzinom wächst Nierenzellkarzinom:MetastasierungNierenzellkarzinom:buntes Bildüberwiegend solide, Pseudokapsel:Nierenzellkarzinomkann jedoch auch ein zystisches Wachstumsmuster aufweisen. Es zeigt immunhistochemisch Differenzierungsmerkmale proximaler Tubuluszellen, sodass diese das Ausgangsgewebe klarzelliger Karzinome Nierenzellkarzinom:klarzelligesdarstellen. Die Nierenkarzinome beim VHL-Syndrom sind ebenfalls klarzellig.
Papillärer Typ
Papilläre Karzinome liegen in etwa 10% der Fälle vor. Sie können multipel und auch kombiniert mit papillären Nierenadenomen auftreten. Gehäuft liegen sie in Endstadium-Schrumpfnieren von Hämodialysepatienten vor.

Morphologie

Makroskopisch zeigen papilläre Karzinome oft ausgedehnte zentrale Nekrosen.

Histologisch sind sie papillär und tubulär aufgebaut (Abb. 37.20). Nach der Zytoplasmaanfärbung werden sie in basophile und eosinophile Varianten unterteilt. Wie die klarzelligen weisen auch die papillären Karzinome Differenzierungsmerkmale des proximalen Tubulus auf.

Chromophober Typ
Das chromophobe Karzinom ist selten (5%) und zeigt im Gegensatz zum klarzelligen Karzinom ein feingranuläres, nicht transparentes Zytoplasma. Sie bevorzugen ein solides Wachstumsmuster (Abb. 37.21). Die histopathologische Nierenzellkarzinom:papilläresAbgrenzung des chromophoben Karzinoms vom klarzelligen Typ ist klinisch wichtig, da es eine deutlich bessere Prognose hat. Die mikroskopische Differenzialdiagnose zum Onkozytom ist gelegentlich schwierig. Onkozytom und chromophobes Nierenkarzinom Nierenzellkarzinom:chromophobeszeigen Differenzierungsmerkmale des distalen Tubulussystems, sodass sie sich histogenetisch von den klarzelligen und papillären Karzinomen unterscheiden.
Sammelrohrkarzinom
Sammelrohrkarzinome (Ductus-Bellini-Karzinome) sind selten (1%). Es handelt sich um sehr aggressiv wachsende Tumoren, die sich vornehmlich in der Markzone aus dem Sammelrohrepithel entwickeln. Sie zeigen tubuläre Strukturen und eine ausgeprägte Desmoplasie des Tumorstromas. Oft werden sarkomartige Areale mit Spindelzellen beobachtet, die auch bei anderenSammelrohrkarzinom Nierenkarzinomtypen vorkommen.Chromosom:3Chromosom:7

Molekularpathologie

Bei Nierentumoren besteht eine relativ gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation, d.h. es können in den verschiedenen Tumortypen charakteristische molekulare Veränderungen nachgewiesen werden. Wichtige Erkenntnisse zur Molekularbiologie der Nierenkarzinome wurden durch genetische Untersuchungen bei VHL-Patienten gewonnen. Das für die Entstehung des VHL-Syndroms verantwortliche Tumorsuppressorgen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25-26). Nierenkarzinome bei VHL-Syndrom weisen Mutationen und Deletionen dieses Tumorsuppressorgens auf. Interessanterweise gibt es auch bei 50–70% der sporadischen klarzelligen Nierenkarzinome Mutationen des VHL-Gens und/oder Allelverluste auf Chromosom 3p (Abb. 37.22a). Neben dem VHL-Gen könnten auch andere Gene auf Chromosom 3p für die Entstehung sporadischer klarzelliger Nierenkarzinome wichtig sein.

In papillären Karzinomen sind zytogenetisch Polysomien (Trisomien, Tetrasomien) der Chromosomen 7 und 17 (Abb. 37.22b) sowie Verluste des Y-Chromosoms nachweisbar. Im Rahmen der Tumorprogression treten zu diesen Veränderungen andere chromosomale Veränderungen hinzu. Mutationen des MET-Protoonkogens auf Chromosom 7q sind für die Entstehung von familiären papillären Nierenkarzinomen verantwortlich, werden jedoch nicht bei sporadischen papillären Nierenkarzinomen gefunden.

Bei Onkozytomen und chromophoben Nierenkarzinomen bestehen Veränderungen der mitochondrialen DNA. Während nur ein Teil der Onkozytome Aberrationen einzelner Chromosomen aufweist, finden sich bei chromophoben Nierenkarzinomen Verluste (Monosomien) zahlreicher Chromosomen.

Die molekularen Veränderungen in den seltenen Sammelrohrkarzinomen sind noch unzureichend charakterisiert.

Nierenzellkarzinom:SammelrohrkarzinomChromosom:17Klinische RelevanzDie klassische Trias Makrohämaturie, Flankenschmerz und tastbarer Nierentumor tritt nur bei etwa 10% derDuctus-Bellini-Karzinom Patienten mit einem Nierenzellkarzinom auf. Meistens ist die Hämaturie das klinische Leitsymptom. Daneben kommen paraneoplastische Syndrome Nierenzellkarzinom:Molekularpathologiewie Erythrozytose (durch Erythropoetinbildung der Tumorzellen), Hypertonie,Onkozytom:Molekularpathologie Cushing-Syndrom, Eosinophilie und leukämische Reaktionen vor. Sammelrohrkarzinom:MolekularpathologieGewichtsverlust, Fieber und Hyperkalzämie weisen auf ein bereits fortgeschrittenes Tumorleiden hin.
Die Prognose wird vor allem vom Tumorstadium zum Diagnosezeitpunkt bestimmt. Weitere Prognoseparameter sind der Differenzierungsgrad sowie der histologische Typ. Chromophobe und papilläre Nierenzellkarzinome vom basophilen Typ haben eine günstigere Prognose als klarzellige Karzinome. Eine sarkomatoide Differenzierung in den verschiedenen Tumortypen zeigt ein erhöhtes Progressionsrisiko an.

Nierenbeckenkarzinom

Syn.: Urothelkarzinom des Nierenbeckens
DefinitionDer Tumor entsteht meist als papilläre Neoplasie des Nierenbeckens. Bei Tumor:malignerspäter Diagnose kann es solide das Nierenparenchym infiltrieren.

Ätiologie und Pathogenese

Karzinome des Nierenbeckens entstehen bei Nephrolithiasis und Pyonephrose im Gefolge einer chronischen fortdauernden Pyelitis mit Hyperregeneration, Plattenepithelmetaplasien und Dysplasien des Urothels. Bei manifester Phenazetinniere ist das Risiko für Karzinome der ableitenden Harnwege mehrfach erhöht. Dabei ist besonders das Nierenbecken betroffen, was auf eine zunehmende Inaktivierung der karzinogenen Analgetikaabbausubstanzen mit dem Harnfluss hinweist. Chemische Kanzerogene (β-Naphthylamin, Benzidin) spielen eine Rolle bei der Entstehung der Urothelkarzinome, jedoch eher für das Harnblasenkarzinom (Kap. 38.6.4). Urothelkarzinome des Nierenbeckens können auch im Rahmen des HNPCC-Syndroms entstehen (Kap. 32.7.3).

Morphologie

Makroskopisch liegen papilläre, exophytisch wachsende Tumoren im Nierenbeckenkelchsystem vor, die aus dem Urothel hervorgehen. Mit zunehmender Entdifferenzierung wachsen sie in das Nierengewebe, brechen in Gefäße ein und können metastasieren.

Mikroskopisch handelt es sich meistens um papilläre Urothelkarzinome aller Differenzierungsgrade. Plattenepithelkarzinome entstehen metaplastisch aus dem Urothel, besonders im Gefolge chronischer Entzündungen des Nierenbeckens.

Klinische RelevanzDas Leitsymptom ist die Hämaturie. Männer erkranken doppelt so häufig wie Frauen. Eine Phenazetinniere wird bei beiden NierenbeckenkarzinomGeschlechtern gleich häufig durch ein Nierenbeckenkarzinom kompliziert. Nekrosepartikel können zu Ureterkoliken und zu einseitiger Urothelkarzinom:NierenbeckenHarnstauung führen. Nephrolithiasis:NierenbeckenkarzinomEinbrüche in Nierenvenenäste verursachen Pyonephrose:Nierenbeckenkarzinomnach dem Kava-Typ hämatogene Lungenmetastasen. Da Kanzerogene:NierenbeckenkarzinomNierenbeckenkarzinome langsam wachsen und häufig spät entdeckt werden, ist bei fortgeschrittenen Fällen mit hohem Malignitätsgrad (Grad 3) die Prognose hinsichtlich Rezidiven, Metastasen und Patientenüberleben ungünstig.

Nephroblastom

Syn.: Wilms-Tumor
Dieser maligne embryonale Mischtumor der Niere kommt am häufigsten bei Kindern vor (Kap. 41.7.2).

Mesenchymale Tumoren

Angiomyolipome bestehen aus Fettgewebe, Blutgefäßen und glatter Muskulatur. Sie verhalten sich fast Tumor:mesenchymalerimmer gutartig. Diese Tumoren können aber mit einer tuberösen Sklerose (Morbus Bourneville-Pringle) einhergehen (Kap. 8.10.12). Im Nierenparenchym kommen Leiomyome als gutartige und unterschiedliche Sarkome als seltene bösartige mesenchymale Tumoren vor. Bei Patienten unter 40 Jahren werden nicht selten synoviale Sarkome und Ewing-Sarkome beschrieben.

Neue Tumorentitäten

In den letzten Jahren wurden verschiedene Nierentumor:mesenchymalerAngiomyolipomneue Tumorentitäten als primäre Nierentumoren beschrieben. Dazu gehören das muzinöse, tubuläre und spindelzellige Karzinom der Niere, der Epithel-Stroma-Tumor der Niere und die sog. Translokationstumoren der Niere. Letztere treten vor allem im Kindes- und jugendlichen Erwachsenenalter auf und zeigen spezifische Translokationen (t[X;1] bzw. t[X;17]).

Metastasen

Nierenmetastasen werden autoptisch 2- bis 3-mal so häufig wie primäre Nierenkarzinome gefunden. Sie verursachen aber meistens keine klinischen Symptome und stellen einen Zufallsbefund bei der Obduktion dar. Bronchial- und Mammakarzinome sind dabei die häufigsten Primärtumoren.

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