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B978-3-437-42385-7.00001-3

10.1016/B978-3-437-42385-7.00001-3

978-3-437-42385-7

Krankheitsmechanismen und klinische Pathologie sind nicht voneinander zu trennen. Bei den Krankheitsmechanismen liegt der thematische Schwerpunkt auf allgemeingültigen Gesetzmäßigkeiten, bei der klinischen Pathologie dagegen auf organspezifischen Krankheitsabläufen.

Papanicolaou-Papanicolaou-FärbungFärbung. Zytologischer Ausstrich einer Feinnadelpunktion der Brustdrüse. Große Zellen eines Mammakarzinoms mit unterschiedlich großem und geformtem Zellkern und deutlich erkennbarem Nukleolus. Vgl. dazu die Größe eines neutrophilen Granulozyten (Pfeil). Vergr. 1000-fach.

SpezialfärbungSpezialfärbung. Silber-Methenamin-Silber-Methenamin-FärbungFärbung zum Nachweis glomerulärer Veränderungen bei membranoproliferativer GlomerulonephritisGlomerulonephritis:membranoproliferative. Es findet sich eine Aufsplitterung der Basalmembran (schwarz dargestellt; Pfeil) mit sog. Spikes (Ablagerungen von Immunkomplexen und Intrusionen des Mesangiums; Doppelpfeil). Vergr. 1000-fach.

EnzymhistochemieEnzymhistochemie. Nachweis der Acetylcholinesterase:enzymhistochemischer NachweisAcetylcholinesterase: Orangebraune Farbreaktion in Ganglienzellen und cholinergen Nervenfasern in der Muskelschicht einer Kolonbiopsie (Pfeile). Vergr. 200-fach.

Insulin:ImmunhistologieImmunhistologie:InsulinImmunhistologie. Immunhistochemische Darstellung eines Sekretionsprodukts – Insulin:immunhistologischer NachweisInsulin – in Zellen eines neuroendokrinen Pankreastumors mithilfe eines Antiserums und einer indirekten immunhistochemischen Technik (Avidin-Biotin-Avidin-Biotin-TechnikTechnik). Der Marker ist MeerrettichperoxidaseMeerrettichperoxidase, das unlösliche Reaktionsprodukt ist braun. Vergr. 400-fach.

ImmunelektronenmikroskopieImmunelektronenmikroskopie. Nachweis von Insulin in Sekretgranula (Pfeile) einer Insulinom-Tumorzelle anhand von goldmarkierten Antikörpern. Die kolloidalen Goldpartikel sind als kleine schwarze Punkte zu erkennen. K4M-(Lowicryl-)Einbettung. Dünnschnitt. Vergr. 5000-fach.

ZytopathologieZytopathologie mit Aufteilung in die Exfoliativ- und die Punktionszytologie.

Spezifische Darstellung von Proteinen in Gewebe und Zellen (Immunhistologie) oder in Extrakten (Western-Western-BlotBlot). Für die direkte Methode trägt der primäre Antikörper ein Markermolekül (M = Enzyme, Fluorochrome oder kolloidales Gold), das nach der Immunreaktion im Gewebe nachgewiesen werden kann (bei fluoreszierenden Farbstoffen z.B. im Auflichtmikroskop mit Farbfiltern). Bei den indirekten Methoden wird an den primären Antikörper ein zweiter Antikörper gebunden, der aufgrund seiner Markierung visualisiert werden kann. Ist eine weitere Verstärkung des Signals erforderlich, wird z.B. ein biotinylierter (B) sekundärer Antikörper verwendet, der von einem Komplex aus Avidin und einem biotinylierten Enzymmarker erkannt wird. Da eine höhere Zahl von Markermolekülen an der Reaktion beteiligt ist, wird das Signal verstärkt (Amplifikation).

Gebräuchliche Spezialtechniken und ihre Zielmoleküle.

In-situ-In-situ-HybridisierungHybridisierung: Nachweis von Zytomegalievirus-(CMV-)DNA-In-situ-Hybridisierung:ZytomegalievirusDNAZytomegalievirus:DNA-In-situ-Hybridisierung im Zellkern und Zytoplasma von Epithelzellen eines Pankreasausführungsgangs. Hierzu wurde eine zur Virus-DNA komplementäre biotinmarkierte DNA-Probe verwendet. Die an die Virus-DNA gebundene Probe wurde mittels immunhistochemischer Methoden sichtbar gemacht. Vergr. 1000-fach.

Prinzip der PolymerasekettenreaktionPCR (Polymerasekettenreaktion)Polymerasekettenreaktion (PCR). PCR-Zyklus. Ein Zyklus der PCR-Reaktion umfasst drei Temperaturschritte: Der erste Schritt besteht aus der Hitzedenaturierung des DNA-Extrakts durch Erwärmen auf 94–96°C. Im zweiten Schritt wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, sodass die zwei Primer an ihre spezifische Komplementärsequenz hybridisieren können (Primer-Hybridisierung). Der dritte Temperaturschritt ist auf die optimale Aktivität der Polymerase eingestellt. In diesem sog. Primer-Extensions-Schritt liest die thermostabile Polymerase, ausgehend von den Primern, die jeweiligen Matrizenstränge und synthetisiert unter Einbau von Desoxynukleotiden die Komplementärstränge. Die Synthese erfolgt nur in der sog. 5' → 3'-Richtung. Am Ende jedes Zyklus kommt es zur Verdoppelung der spezifischen Matrizen-DNA.

Einflussfaktoren auf die Gesundheit:EinflussfaktorenGesundheit.

Gruppen ätiologischer Faktoren von Krankheiten und relevante Kapitel der klinischen Pathologie.

Tab. 1.1
Faktor Kapitel
genetische Ursache Kap. 5
Sauerstoffmangel Kap. 2.4.2
Mangel- oder Fehlernährung Kap. 47.4, Kap. 51.5
physikalische Ursache
(Trauma, Hitze, Kälte, ionisierende Strahlen, abrupte Druckänderungen)
Kap. 51.1
Chemikalien inkl. Medikamente Kap. 33.5, Kap. 51.3
Infektion
(Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten)
Kap. 24, Kap. 32, Kap. 33, Kap. 40, Kap. 48
neuroendokrine und immunologische Fehlsteuerung Kap. 3, Kap. 13 bis Kap. 18
psychogener Faktor Kap. 8

Beispiele der Sequenz und des Zusammenhangs zwischen Ätiologie, Pathogenese, pathologischen Veränderungen/Symptomen und Komplikationen.

Tab. 1.2
Ätiologie Pathogenese Pathologische Veränderungen/Symptome Komplikationen
Staphylococcus aureus entzündliche Reaktion des Organismus eitrige Gewebeeinschmelzung, Abszess Septikämie, Narben
Zigarettenrauch (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe) Mutationen in der DNA von Zellen des Bronchusepithels Bronchuskarzinom Metastasen (v.a. Gehirn, Knochen, Nebennieren)
Hepatitis-B-Virus zytotoxische Immunreaktion gegen virusbefallene Hepatozyten Entzündung (Hepatitis) mit Gewebedestruktion und Vernarbung → Leberzirrhose Leberversagen, hepatozelluläres Karzinom

Unsichere und sichere Todeszeichen.TotenstarreTotenflecke

Tab. 1.3
Unsichere Todeszeichen Sichere Todeszeichen
  • Totenblässe

  • Kälte des Körpers

  • Atemstillstand

  • Fehlen von Herz- und Pulsschlag

  • Erweichung der Bulbi

  • Austrocknung der Kornea

  • Ausbleiben der Hautrötung bei Hitzereiz oder künstlicher Stauung

  • Totenstarre, auftretend am Kiefergelenk nach 2–3 Stunden, am ganzen Körper nach ca. 8–10 Stunden, Beginn der spontanen Lösung nach ca. 2 Tagen, vollständige Lösung nach ca. 3–4 Tagen

  • Totenflecke an abhängigen Körperpartien ab ca. 30 Minuten, am übrigen Körper ab ca. 1 Stunde

  • konfluierende Totenflecke ab ca. 2 Stunden; voll ausgeprägt und konfluiert ab ca. 4 Stunden; die Totenflecke sind bis ca. 10 Stunden post mortem wegdrückbar (Fingerdruck) und ab 12 Stunden post mortem nicht mehr wegdrückbar

  • Fäulniserscheinungen (grüne Bauchdecke) ab ca. 2 Tagen

Übersicht häufig eingesetzter diagnostischer Methoden in der Pathologie.Western-Blot:MethodenÜbersichtsfärbung:MethodenSpezialfärbung:MethodenPunktionszytologieMikroskopie:MethodenMakroskopie:MethodenImmunhistologie:MethodenHybridisierungstechnik:MethodenExfoliativzytologieEnzymhistochemieELISA:MethodenElektronenmikroskopieDurchflusszytometrieDNA-Sequenzanalyse-VerfahrenDNA-AmplifikationstechnikZytopathologie:Methoden

Tab. 1.4
Verfahren Ziele und Möglichkeiten
I. Konventionelle Techniken
Makroskopie Nachweis von Veränderungen der Form, Größe, des Gewichts, der Oberfläche, Struktur, Farbe, Brüchigkeit, Konsistenz und des Geruchs von Gewebe
Mikroskopie
  • Übersichtsfärbung

Nachweis von Veränderungen der Mikroarchitektur des Gewebes, von pathologischen Ablagerungen, Fremdgewebe, Nekrosen, Gewebereaktionen
  • Spezialfärbungen

spezifische Anfärbung bestimmter (eigener oder fremder) Zellstrukturen oder produkte sowie von Gewebekomponenten (z.B. Bindegewebe, Schleim, Fette)
Zytopathologie
  • Exfoliativzytologie

  • Punktionszytologie

Nachweis zytoplasmatischer und nukleärer Zellveränderungen
II. Spezialtechniken
Durchflusszytometrie Erfassung, Quantifizierung und Sortierung von Einzelzellen nach fluoreszenzoptischen oder physikalischen Parametern
Elektronenmikroskopie Nachweis ultrastruktureller Zellveränderungen (Organellen, Zellmembranen, Zellverbindungen, Zytoskelett)
Enzymhistochemie Nachweis der Aktivität und Lokalisierung von Enzymen in Gewebe und Zellen
Immunhistologie Nachweis antigener Substanzen in Gewebe und Zellen
Biochemische Methoden
  • Western- und Lektin-Blotting

Nachweis von Proteinen und Zuckern in Gewebe- und Zellextrakten
  • ELISA

Nachweis sehr geringer Proteinmengen in Gewebe- und Zellextrakten
Molekularbiologische Methoden
  • Hybridisierungstechniken

Nachweis von Nukleinsäuresequenzen:
  • In-situ-Hybridisierung in Schnittpräparaten und Zellausstrichen (DNA und RNA)

  • Southern-Blotting von Gewebe- und Zellextrakten (DNA)

  • Northern-Blotting von Gewebe- und Zellextrakten (RNA)

  • Fluorescence-in-situ-Hybridization (FISH)

  • Comparative Genomic Hybridization (CGH)

  • DNA-Amplifikationstechniken

Polymerasekettenreaktion (PCR): enzymatische Vermehrung (Amplifikation) eines DNA-Fragments im Reagenzglas („Replikation in vitro“)
  • DNA-Sequenzanalyse-Verfahren

Bestimmung der Basenfolge (Sequenz) eines DNA-Fragments

Asservierung von Gewebe und Zellen.SUSA-FixativSchäfer-LösungRNA-In-situ-HybridisierungPolymerasekettenreaktion:AsservierungMolekularbiologie:AsservierungImmunhistologie:AsservierungEnzymhistochemie:AsservierungElektronenmikroskopie:AsservierungDNA-In-situ-HybridisierungCarnoys-FixativBouins-FixativBlotting-VerfahrenZytopathologie:Asservierung

Tab. 1.5
Technik 1. Wahl 2. Wahl
konventionell-histologische Diagnostik gepuffertes 4%iges Formalin Spezialfixative
intraoperativer Schnellschnitt frisch/schockgefrieren
Zytopathologie Alkohol/AzetonAlkohol Spray-Fixative
Elektronenmikroskopie 2%iges Glutaraldehyd/Osmium-Tetroxid3%iges Paraformaldehyd/0,1%iges Glutaraldehyd
Immunhistologie gepuffertes 4%iges Formalin, schockgefrieren Gefriertrocknung
Enzymhistochemie frisch (auf Eis)
Biochemische Methoden frisch/schockgefrieren
Zellkultur frisch, sterile Entnahme
Molekularbiologie
  • DNA-In-situ-Hybridisierung

gepuffertes 4%iges Formalin Alkohol
  • RNA-In-situ-Hybridisierung

4%iges Paraformaldehyd gepuffertes 4%iges Formalin
  • Blotting-Verfahren

frisch/schockgefrieren Alkohol
  • Polymerasekettenreaktion (PCR)

frisch/schockgefrieren gepuffertes 4%iges Formalin

gewisse Fragestellungen und Spezialfärbungen in der konventionell-histologischen Diagnostik erfordern die Asservierung des Untersuchungsgutes in Spezialfixativen (z.B. Hodenbiopsien in Carnoys- oder Bouins-Fixativ, Knochenmark in Schäfer-Lösung oder SUSA-Fixativ, Knochen für die Diagnostik metabolischer Erkrankungen in Alkohol)

Auswahl histologischer Färbungen in der Pathologie.Ziehl-Neelsen-FärbungZiehl-Neelsen-FärbungWarthin-Starry-FärbungWarthin-Starry-FärbungVan-Gieson-Elastin-FärbungVan-Gieson-Elastin-FärbungÜbersichtsfärbungÜbersichtsfärbungSudan-FettfärbungSudan-FettfärbungSpirochäten:SpezialfärbungSpirochäten:SpezialfärbungSpezialfärbungSpezialfärbungPilze:SpezialfärbungPilze:SpezialfärbungPigmente:SpezialfärbungPigmente:SpezialfärbungPerjodsäure-Schiff-ReaktionPerjodsäure-Schiff-ReaktionPapanicolaou-FärbungPapanicolaou-FärbungOrceinfärbungOrceinfärbungMykobakterien:SpezialfärbungMykobakterien:SpezialfärbungMuzine:SpezialfärbungMuzine:SpezialfärbungMikroorganismen:SpezialfärbungMikroorganismen:SpezialfärbungMelaninfärbungMelaninfärbungLipide:SpezialfärbungLipide:SpezialfärbungKongorot-FärbungKongorot-FärbungKnochen:SpezialfärbungKnochen:SpezialfärbungKalkfärbungKalkfärbungKalk:SpezialfärbungKalk:SpezialfärbungHBsAg:SpezialfärbungHBsAg:SpezialfärbungHämatoxylin-Eosin-FärbungHämatoxylin-Eosin-FärbungGrocott-FärbungGrocott-FärbungGram-FärbungGram-FärbungGlykogenfärbungGlykogenfärbungGlykogen:SpezialfärbungGlykogen:SpezialfärbungGiemsa-FärbungGiemsa-FärbungFibrinfärbungFibrinfärbungFibrin:SpezialfärbungFibrin:SpezialfärbungChromotrop-Anilinblau-FärbungChromotrop-Anilinblau-FärbungBindegewebe:SpezialfärbungBindegewebe:SpezialfärbungBerliner-Blau-ReaktionBerliner-Blau-ReaktionBakterien:SpezialfärbungBakterien:SpezialfärbungAlcianblau-PAS-FärbungAlcianblau-PAS-FärbungZytologie:FärbungenZytologie:Färbungen

Tab. 1.6
Färbung Abk. Ergebnis
Übersichtsfärbungen
  • Hämatoxylin-Eosin (Histologie)

HE blau Zellkerne, Bakterien, Kalk, basophiles Zytoplasma, Knorpelgrundsubstanz
rot Zytoplasma, Kollagen, Erythrozyten
  • Papanicolaou (Zytologie, Abb. 1.2)

PAP blau Zellkerne, Bakterien
blaugrün Zytoplasma
rot bis gelb Zytoplasma mit Keratin
braunrot Schleim
gelb Schleim im sauren Milieu
grün Kollagen
  • Giemsa (Zytologie)

blau Zellkerne, Bakterien, basophile Stoffe
rot eosinophiles Zytoplasma, Granula, kollagene Fasern
violett Mastzellen
grün Melanin
Spezialfärbungen
Bindegewebe und Knochen
  • van-Gieson-Elastin

EvG gelb Muskulatur, Zytoplasma, Fibrin, Amyloid
rot Bindegewebe, Hyalin
schwarz elastische Fasern, Zellkerne
  • Chromotrop-Anilinblau

CAB blau Bindegewebe, Mallory-Denk-Körper
rotviolett Zellkerne
rot Muskel, Erythrozyten, Mitochondrien
rot, blauer Saum α1-Antitrypsin
Muzine
  • Alcianblau-PAS, Perjodsäure-Schiff-Reaktion

AB-PAS rot neutrale Glykosaminoglykane, Kohlenhydrate, Glykogen
blau saure Glykosaminoglykane, Zellkerne
Lipide
  • Sudan-Fettfärbung (Gefrierschnitt)

Sudan rot Neutralfette
blau Zellkerne
Pigmente
  • Berliner-Blau-Reaktion

Fe blau Hämosiderin (Fe3+)
rot Zellkerne
  • Kupfer

Cu grünschwarz kupferhaltige Verbindungen
  • Melanin (Masson-Fontana)

schwarz Melanin (und weitere silberreduzierende Substanzen)
rot Zellkerne
Mikroorganismen
  • Bakterien (Gram)

blauviolett grampositive Bakterien
rot gramnegative Bakterien
  • Mykobakterien (Ziehl-Neelsen)

rot säurefeste Stäbchen
blau Hintergrund
  • Spirochäten (Warthin-Starry)

schwarz Spirochäten
gelbbraun Hintergrund
  • Pilze (Grocott), Pneumocystis jirovecii (vormals carinii)

schwarz Pilze, Pneumocystis jirovecii
grün Hintergrund
  • HBsAg (Orceinfärbung nach Shikata)

dunkelbraun Hepatitis-B-Oberflächenantigen (s = surface)
schwarz elastische Fasern
Spezialfärbungen
Ablagerungen
  • Kongorot (Puchtler)

rot Amyloid (β-Fibrillen): flaschengrün in polarisiertem Licht
blau Zellkerne
  • Glykogen (Best) (Alkoholfixation)

rot Glykogen
blau Zellkerne
  • Kalk (von Kossa)

braun-schwarz Kalk
rot Zellkerne
  • Fibrin (Picro-Mallory)

rot Fibrin, Fibrinoid
orange Erythrozyten
braunrot Zellkerne
grün Zytoplasma

Auswahl wichtiger immunhistologischer Marker in der Pathologie.Rezeptor:MarkerRezeptor:MarkerNeurotransmitter:MarkerNeurotransmitter:MarkerMarker:immunhistologischerMarker:immunhistologischerLeukozyten:MarkerLeukozyten:MarkerIntermediärfilamente:MarkerIntermediärfilamente:MarkerHormon:MarkerHormon:MarkerAntigen:prostataspezifischesAntigen:prostataspezifischesAntigen:onkofetalesAntigen:onkofetalesAntigen:karzinoembryonalesAntigen:karzinoembryonalesAFP (<03B1>-Fetoprotein):MarkerAFP (<03B1>-Fetoprotein):Marker<03B1>-Fetoprotein:Marker<03B1>-Fetoprotein:Marker<03B1>-Aktin:Marker<03B1>-Aktin:Marker

Tab. 1.7
Antigen Nachweis
Leukozyten
α1-Antichymotrypsin Makrophagen, Retikulumzellen
CD 45 leukocyte common antigen, Leukozyten
CD 20 B-Lymphozyten
CD 3 T-Lymphozyten
CD 15 myeloische Zellen
CD 30 (Ki-1) aktivierte Lymphozyten, Sternberg-Reed-Zellen, Subtyp anaplastischer, großzelliger Lymphome
Immunglobuline B-Lymphozyten, Plasmazellen, schwere Kette, Typ A, D, G oder M
Leichtketten Leichtketten der Immunglobuline in B-Lymphozyten, Plasmazellen κ oder λ
Intermediärfilamente
Pan-Zytokeratin alle 20 bekannten Zytokeratine („epitheliale“ Zellen)
einzelne Zytokeratintypen Epitheltypen (z.B. Drüsen- und Plattenepithelien) aufgrund des Nachweises von einzelnen oder von Gruppen von Zytokeratintypen
Desmin Intermediärfilamente glatter und quergestreifter Muskelzellen
glial fibrillary acidic protein (GFAP) Intermediärfilamente von Astrozyten
Neurofilament (NF) Intermediärfilamente von Neuronen und deren Ausläufern
Vimentin Intermediärfilamente „mesenchymaler“ Zellen
Hormone/Neurotransmitter/Rezeptoren
Chromogranin A Matrix der Sekretgranula (neuro)endokriner Zellen
Kalzitonin C-Zellen, medulläre Schilddrüsenkarzinome
Synaptophysin präsynaptische Vesikel (neuroendokrine Zellen und Tumoren)
β-human chorionic gonadotropin Zellen des Zytotrophoblasten
Thyreoglobulin Follikelepithelzellen der Schilddrüse, follikuläres und papilläres Schilddrüsenkarzinom
Hormonrezeptoren Östrogen- und Progesteronrezeptoren
Her-2/neu Herceptinrezeptor
Extrazelluläre Matrix
Typ-IV-Kollagen Basalmembrankollagen
Onkofetale Antigene
karzinoembryonales Antigen Kolonkarzinom, medulläres Schilddrüsenkarzinom
α-Fetoprotein fetales Gewebe und Tumoren (Leber, Dottersack, Keimzellen)
Mikroorganismen
humanes Papillomavirus
Zytomegalievirus
Hepatitis-B-Virus
Herpes-simplex-Virus
humanes Immundefizienzvirus
Hüllproteine des Virus
Diverse
prostataspezifisches Antigen Epithelzellen und Karzinome der Prostata
α-Aktin glatte Muskelzellen
zytoplasmatisches Protein S-100 Zytoplasma von glialen Zellen, Schwann-Zellen, myoepithelialen Zellen, Melanozyten, Melanomzellen, Chondrozyten, dendritischen Retikulumzellen, Satellitenzellen des Nebennierenmarks u.a.
factor-VIII-related antigen endotheliale Zellen
Ki-67(MIB 1) Proliferationsantigen
Myosin/Myoglobin Skelettmuskelzellen

CD = internationales Klassifikationssystem von Leukozyten-Antigenen

wichtige, häufig gebrauchte Antikörper

Epidemiologische Maßzahlen.Überleben:DefinitionPrävalenz:DefinitionMortalität:DefinitionMaßzahl:epidemiologischeLetalität:DefinitionInzidenz:Definition

Tab. 1.8
Prävalenz Anzahl der Fälle einer bestimmten Krankheit oder eines Zustands in einer zahlenmäßig definierten Bevölkerung (in % oder pro 100.000 Personen), i.d.R. an einem definierten Stichdatum (Punktprävalenz)
Inzidenz(rate) an einer bestimmten Krankheit Neuerkrankte in einer zahlenmäßig definierten Bevölkerung und innerhalb einer bestimmten Zeitspanne (meist pro 100.000 Personenjahre)
Mortalität(srate) an einer bestimmten Krankheit Verstorbene in einer zahlenmäßig definierten Bevölkerung und innerhalb einer bestimmten Zeitspanne (meist pro 100.000 Personenjahre)
Letalität Anteil der an einer bestimmten Krankheit Verstorbenen, bezogen auf die Gesamtzahl der von dieser Krankheit betroffenen Personen
Überleben (survival) Die Überlebenskurve gibt, startend bei 100%, für ein bestimmtes Kollektiv für jeden Zeitpunkt der Beobachtung den Prozentsatz der Überlebenden an. Die häufig verwendeten 5- oder 10-Jahres-Überlebensraten sind ausgewählte Zeitpunkte dieser Kurve

Beispiele für geografische Unterschiede.MigrantenstudieMammakarzinom:MigrantenstudieMagenkarzinom:Migrantenstudie

Tab. 1.9
  • Entstehung einer Struma infolge natürlichen Jodmangels in während der Quartärzeit vereisten Berggebieten (Kap. 14.3)

  • Burkitt-Lymphom in malariaverseuchten Zonen Afrikas: Auslösung durch das Epstein-Barr-Virus und Stimulation durch chronischen Malariabefall (Kap. 22.2.2)

  • Migrantenstudien: Nach Hawaii und Kalifornien ausgewanderte Japaner zeigen bei der Magenkrebshäufigkeit erst nach 2 Generationen ähnlich tiefe Risiken wie die Amerikaner, während die Angleichung an die höheren Risiken beim Darmkrebs und beim Mammakarzinom schneller erfolgt. Auch in Europa lassen sich z.B. bei Migranten aus dem Balkan charakteristische Unterschiede im Krankheitsspektrum feststellen.

Pathologie

Aufgaben und Methoden

H. Moch

D.R. Zimmermann

N. Probst-Hensch

In der Vorauflage unter Mitarbeit von P. Komminoth, B. Odermatt, M. Bopp

  • 1.1

    Gesundheit3

  • 1.2

    Krankheit und Tod4

    • 1.2.1

      Ätiologie4

    • 1.2.2

      Pathogenese4

    • 1.2.3

      Tod5

  • 1.3

    Diagnostik5

  • 1.4

    Forschung6

  • 1.5

    Aus-, Weiter- und Fortbildung6

  • 1.6

    Methoden in der Pathologie6

    • 1.6.1

      Makroskopie7

    • 1.6.2

      Asservierung von Gewebe und Zellen7

    • 1.6.3

      Mikroskopie8

    • 1.6.4

      Zytopathologie8

    • 1.6.5

      Intraoperative Schnellschnittuntersuchung11

    • 1.6.6

      Durchflusszytometrie12

    • 1.6.7

      Elektronenmikroskopie12

    • 1.6.8

      Enzymhistochemie12

    • 1.6.9

      Immunhistologie12

    • 1.6.10

      Molekularbiologische Techniken14

  • 1.7

    Epidemiologie17

    • 1.7.1

      Zielsetzungen17

    • 1.7.2

      Epidemiologische Maße17

Zur Orientierung

Pathologie bedeutet ursprünglich „Pathologie:AufgabenLehre von den Leiden“, d.h. Lehre der krankhaften Organ- und Gewebeveränderungen. Sie beinhaltet noch heute das wissenschaftliche Studium sowie die Erfassung der Ursachen, der Entstehung und der Auswirkungen von Krankheiten.

Der Begriff „Pathologie“ wird häufig nur mit der Auseinandersetzung mit dem Tod und der Autopsie (postmortale Diagnostik) assoziiert. Die Tätigkeit in diesem Fach umfasst heute jedoch eine wesentlich erweiterte und intensivere Auseinandersetzung mit Krankheiten, deren Entstehungsursachen und Symptomen. Dazu gehört überwiegend die intravitale Diagnostik, aber auch die Forschung und die Lehre.

Die diagnostische Tätigkeit in der Pathologie setzt Erfahrung und klinische Kenntnisse voraus. Die gestellte Diagnose bedeutet oft einen Einschnitt im Leben eines Menschen, ist aber gleichzeitig die Grundlage für die Planung der weiterführenden Diagnostik und der Therapie. Für eine optimierte Diagnostik stehen heute eine Reihe von Untersuchungstechniken zur Verfügung. Eine sorgfältige Indikation des Einsatzes dieser Methoden erfordert es, sie zu beherrschen, d.h. ihre Möglichkeiten und Grenzen zu kennen. Aus-, Weiter- und Fortbildung müssen auf das Verständnis von Ätiologie, Pathogenese gesundheitlicher Störungen sowie von Grundlagen der Therapie ausgerichtet sein.

Die Weiterbildung zur Erlangung des Facharzttitels für Pathologie schließt eine Ausbildung in der Beurteilung von Biopsie, Zytologie und Autopsie ein und dauert etwa 6 Jahre.

Gesundheit

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert Gesundheit als „Zustand Gesundheit:WHO-Definitionvölligen körperlichen, seelischen und sozialen Wohlbefindens“. Diese sehr umfassende, zunächst einleuchtende Definition ist in der Praxis schwierig nachvollziehbar, da die Übergänge von Gesundheit zu Krankheit fließend und selbst beim subjektiv „Gesunden“ Zustände „völligen Wohlbefindens“ schwierig zu definieren sind (s.a. Abb. 1.12).
Eine wesentliche Voraussetzung für Gesundheit sind intakte Regulationsmechanismen. Der Organismus kann sich durch Regulationsmechanismen an neue Anforderungen, welche die Bandbreite der Normalbelastung über- oder unterschreiten, anpassen (Adaptation). Ziel der Adaptation ist es, die Funktion des Gesamtorganismus zu erhalten. Die Adaptation:Gesundheitfunktionelle Reserve des Organismus bzw. des betroffenen Organsystems wird bei einer Adaptation gegenüber der Norm geringer. Ist die Belastung hoch oder dauert sie über lange Zeit an, kann dies die Regulationsmechanismen des Organismus überfordern: Es entstehen Regulationsstörungen und/oder Schädigungen, die zunächst reversibel sind, aber auch in Irreversibilität und damit in eine Krankheit übergehen oder zum Tod führen können.
Einen zunehmend höheren Stellenwert nimmt die Prävention von Krankheiten ein. Ihr wird in Zukunft auf der Basis der Kenntnisse des Prävention:Gesundheitmenschlichen Genoms und der Kausalkette vom genetischen Schaden zu präklinischen Veränderungen der Genprodukte (Genomics und Proteomics) bis zur gesundheitlichen Störung eine entscheidende Rolle zukommen.

Krankheit und Tod

Krankheit ist eine Störung der Lebensvorgänge, die den Organismus oder seine Teile Krankheit:Definitionso verändert, dass das betroffene Individuum subjektiv, klinisch oder sozial hilfsbedürftig wird. Bei der Entstehung von Krankheiten können verschiedene Phasen unterschieden werden.

Ätiologie

Unter Ätiologie werden die auslösenden ÄtiologieFaktoren einer Störung verstanden. Krankheit:ÄtiologiePathologische Veränderungen und Symptome umfassen die aus der Störung entstehenden Läsionen und deren klinische Auswirkungen. Aus den Läsionen können Komplikationen oder dauerhafte Schäden entstehen (Tab. 1.1, Tab. 1.2).
Grundsätzlich lassen sich die Ursachen von Erkrankungen in 2 Gruppen – genetisch und erworben – einteilen:
  • Genetisch bedingte Krankheiten können durch die Eltern auf die Kinder übertragen werden oder durch Krankheit:genetisch bedingtesomatische Mutationen beim Kind bedingt sein. Sie entstehen durch numerische (z.B. Trisomie) bzw. strukturelle chromosomale Läsionen (z.B. Translokation, Deletion) oder durch DNA-Mutationen. Diese Krankheiten äußern sich oft bereits vor oder unmittelbar nach der Geburt (kongenitale Krankheiten). Andere genetisch bedingte Erkrankungen manifestieren sich erst später (z.B. Krankheit:kongenitaleMuskeldystrophien, familiäre Kolonpolypose).

  • Die meisten erworbenen Krankheiten treten erst im Lauf des Lebens auf. Auch sie können durch (teilweise exogen Krankheit:erworbenebedingte) somatische Mutationen verursacht sein. Einige erworbene Krankheiten können auch schon während der embryonalen oder fetalen Entwicklung (kongenital, angeboren) entstehen. Beispiele dafür sind die Schädigung des Kindes bei Infektion der Mutter durch das Rötelnvirus während des ersten Trimesters der Schwangerschaft und die maternofetale Inkompatibilität.

Eine Kombination genetischer und erworbener Faktoren kann die Fähigkeit zur Adaptation der Regulationsmechanismen (Anpassungsfähigkeit) vermindern, sodass bereits geringe Abwechungen von der Norm zu einer Überforderung führen. Führen beispielsweise Enzymdefekte dazu, dass weniger Jod in Schilddrüsenhormone eingebaut wird, prädisponiert dies zur Entwicklung eines Kropfes selbst bei nur geringgradigem Jodmangel (der bei normaler Hormonsynthese nicht zu einer Struma führt, Kap. 14.3).

Pathogenese

Die Pathogenese beschreibt den PathogeneseAblauf der Reaktionen des Organismus, beginnend Krankheit:Pathogenesemit der primären Schädigung durch den schädigenden (ätiologischen) Faktor und die Folgereaktionen (Tab. 1.2).
Die Dauer der Reaktion des Organismus auf einen Schaden kann kurz, d.h. akut (Tage oder wenige Wochen), oder lang, d.h. chronisch, sein. Dies hängt überwiegend, aber nicht ausschließlich von der Dauer und dem Schweregrad der Einwirkung des ätiologischen Faktors ab. Die Störung kann mit völliger spontaner oder therapieinduzierter Wiederherstellung, d.h. mit einer Heilung (Restitutio ad integrum; sog. Regeneration), enden, zu einer Defektheilung (bleibender morphologischer und/oder funktioneller Defekt; sog. Reparation) oder zum Tod führen.
Ein vorübergehender Rückgang oder ein vorübergehendes Verschwinden der Symptome und abnormer Befunde einer Krankheit werden als Remission bezeichnet. Dieselbe Krankheit kann wieder auftreten, d.h., es kann zu einem Rezidiv kommen.

Tod

Der Tod wird definiert als ein in Phasen ablaufender Vorgang des Sistierens der Lebensfunktionen:
  • TodIn der ersten Phase kommt es zum klinischen Tod. Es tritt ein Herz- und Atmungsstillstand ein mit grundsätzlicher Tod:klinischerMöglichkeit der Wiederbelebung innerhalb weniger (ca. 3) Minuten.

  • Es folgt die zweite Phase des „intermediären Lebens“, die sog. Vita reducta. Diese beinhaltet erheblich reduzierte Lebensvorgänge infolge Versagens oder Vita reductaDysfunktion vitaler Zentren. Als Extremfall gilt das auf Umweltfaktoren nicht mehr ansprechende, nur apparativ erhaltbare „Leben“ bei Dezerebration.

  • In der dritten Phase erfolgt der biologische Tod, d.h. der zentrale Hirntod. Die obligaten Kriterien des zentralen Tod:biologischerHirntodes sind:

    • Bewusstlosigkeit

    • erloschene Spontanatmung

    • Hirntod:KriterienFehlen zerebraler Reflexe und umweltbezogener Lebensäußerungen

    • hirnelektrische Inaktivität (isoelektrisches Elektroenzephalogramm)

    • Kreislaufstopp in A. vertebralis und A. carotis

Die Todeszeichen sind in Tab. 1.3 zusammengefasst.

Diagnostik

TodeszeichenDie Diagnostik dient der Erkennung Diagnostikund Klassifikation von Pathologie:DiagnostikKrankheiten anhand zytologischer, histologischer und molekularpathologischer Untersuchungen Krankheit:Diagnostikund muss zu einer möglichst präzisen Diagnose oder Differenzialdiagnose führen. Sie schafft dadurch eine wichtige Grundlage für die Einleitung einer adäquaten Therapie. Sie umfasst einerseits die intravitale, andererseits die postmortale Diagnostik (Methoden, Kap. 1.6).
Intravitale Diagnostik
Zur Tätigkeit in der intravitalen Diagnostik gehört die Untersuchung von Zellen, Diagnostik:intravitaleBiopsien und Operationspräparaten. Die makroskopische und mikroskopische Beurteilung von Biopsien und Operationspräparaten ist heute eine der Hauptaufgaben der Pathologie. Sie hat während der vergangenen Jahrzehnte die postmortalen Untersuchungen in den Hintergrund gedrängt. Alle operativ entnommenen Gewebestücke sollten zur mikroskopischen Untersuchung an die Pathologie gesandt werden.
Unter Biopsien versteht man kleine Gewebeproben, die zur histopathologischen Untersuchung entnommen werden. BiopsieSie umfassen Nadelbiopsien, endoskopische oder offene, d.h. im Verlauf eines chirurgischen Eingriffs entnommene Biopsien. Ziele der Untersuchung von Biopsien und Operationspräparaten sind die präzise Artdiagnose einer Läsion (z.B. Tumor, Entzündung, immunologische Erkrankung) und die möglichst genaue Beurteilung ihres biologischen Verhaltens und somit ihrer klinischen Bedeutung bzw. Prognose. Bei Tumoren wird dazu die Abweichung der Gewebearchitektur, der Zell- und Kernmorphologie sowie der Proliferationszeichen (Mitosen) von der Norm beurteilt und zur sog. histologischen Graduierung („Grading“) benutzt. Darüber hinaus muss die Ausbreitung eines Tumors im Hinblick auf eine GradingAussage zur Prognose definiert werden, d.h. ein „Staging“ erfolgen (Kap. 6.10.2; Zytopathologie, Kap. 1.6.4, intraoperative StagingSchnellschnittuntersuchungen, Kap. 1.6.5).
Postmortale Diagnostik
Die postmortale Diagnostik beinhaltet autoptische Diagnostik:postmortaleUntersuchungen. Ziele der autoptischen Untersuchung sind die Erfassung von (teilweise Untersuchung:autoptischezuvor nicht erkannten) Krankheiten und die Erarbeitung klinisch-pathologischer Korrelationen. Die Autopsie ist somit eine ärztliche Untersuchung, die an den Untersucher hohe fachliche und ethische AutopsieAnforderungen stellt. Sie umfasst analog der intravitalen Diagnostik Makroskopie, Histologie und Zytopathologie sowie zusätzliche mikrobiologische, biochemische und molekularbiologische Untersuchungen.
Die klinische Autopsie befasst sich mit der Bestimmung der Todesursache bei natürlichem Tod. Dabei sind die Erfassung von Therapie- und Nebeneffekten sowie häufig eine Absicherung bzw. Korrektur klinischer, röntgenologischer, biochemischer, zytologischer und bioptischer Befunde von großer Bedeutung für die Entwicklung zukünftiger Therapiekonzepte.
Die Autopsiediagnose soll ein zuverlässiges Bild der im Laufe des Lebens durchgemachten Krankheiten vermitteln. Die Formulierung einer Diagnose folgt diagnostischen Algorithmen und muss Anamnese, Symptome, Befunde, Alter, Geschlecht, Beruf, durchgeführte Untersuchungen und Therapien sowie Umweltbedingungen berücksichtigen.
Die Autopsie dient daher nicht nur der Diagnostik, sondern ebenso der Forschung, Ausbildung, Epidemiologie, Vorsorge- und Arbeitsmedizin. Die Durchführung einer Autopsie ist auch wichtig bei der Abklärung vermeintlicher sog. medizinischer Kunstfehler und oft notwendig aus epidemiologischen Gründen (z.B. für die epidemiologische Überwachung von Infektionskrankheiten; sog. Seuchensektion).
Die autoptische Abklärung rechtsmedizinischer Fragen, z.B. des Verdachts auf einen unnatürlichen Tod, wird heute meist durch Institute für Rechtsmedizin oder in Zusammenarbeit von Pathologie und Rechtsmedizin übernommen.
Obduktionen sind damit ein notwendiges Instrument der Qualitätssicherung und kontrolle in der Medizin. Da die Autopsierate in allen europäischen Ländern fällt, müssen Maßnahmen eingeleitet werden, um Angehörige, Ärzte und Politiker von der Notwendigkeit der Autopsie zu überzeugen.

Forschung

Forschung erweitert nicht nur unser ForschungWissen, sie erlaubt auch, mit diesem Wissen Pathologie:Forschungumzugehen und es in die Praxis umzusetzen. In der Forschung werden Hypothesen formuliert, getestet und dadurch verworfen oder bestätigt. Aus den Resultaten wird die nächste Hypothese abgeleitet, welche die vorhergehende ersetzen oder verbessern soll (deduktive Wissenschaft).
Die Forschung in der Pathologie beschäftigt sich vor allem mit der Aufklärung der Ursachen, der Entstehungsweise sowie mit den Auswirkungen von Erkrankungen. Sie beinhaltet auch die Epidemiologie (Kap. 1.7). Sie beschränkt sich wie die Diagnostik heute keineswegs nur auf morphologische Phänomene, sondern ist vielmehr zell- und molekularbiologisch orientiert und bedient sich einer Vielzahl moderner Techniken.
Dabei wird der Technologietransfer von der Grundlagenforschung zur klinischen Forschung bzw. zur Diagnostik und Therapie zunehmend rascher und komplexer. Daher müssen sich Grundlagenforschung, klinisch orientierte Forschung und Diagnostik mehr denn je ergänzen und stimulieren.

Aus-, Weiter- und Fortbildung

AusbildungZiel ist es, das biologische Verständnis Weiterbildungder Krankheiten bei Studierenden und Ärzten zu Fortbildungwecken und zu fördern. Diagnostik, klinische Auswirkungen sowie der neueste Stand der Forschung müssen stufengerecht in die Lehre und Ausbildung integriert werden. Sie bilden eine wichtige Basis zum Verständnis klinischer Symptome, biochemischer Befunde oder röntgenologisch gestellter Diagnosen sowie von Therapieeffekten und nebenwirkungen, d.h. von Krankheitsverläufen.
Dementsprechend müssen Ätiologie und Pathogenese von Krankheiten systematisch vermittelt werden. Die Studierenden müssen zellbiologische Mechanismen und Regulationsstörungen, die zu gesundheitlichen Störungen und Krankheiten führen können, verstehen lernen. Verwendung klarer Begriffe und Definitionen sowie systematische Diskussion klinisch-pathologischer Korrelationen sind dabei ausschlaggebend. Die Lehrinhalte der „Krankheitsmechanismen“ und der „Klinischen Pathologie“ gehen ineinander über (Abb. 1.1).

Methoden in der Pathologie

Während der letzten Jahrzehnte wurden Pathologie:Methodenzunehmend enzymhistochemische, immunhistologische, Methodenbiochemische und molekularbiologische Methoden in die Krankheitsdiagnostik eingeführt. Diese Methoden tragen dazu bei, die Diagnostik zu verfeinern, und eröffnen zudem ein breites Spektrum für die Forschung. Mit Spezialmethoden (Immunhistochemie, Molekularbiologie) wird versucht, den Verlauf einer Erkrankung (prognostische Marker) bzw. das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie (prädiktive Marker) besser vorhersagen zu können (Tab. 1.4).

Makroskopie

Beschreibung, Makroskopie:MethodenDokumentation und Interpretation makroskopisch sichtbarer Gewebe- Pathologie:Makroskopiebzw. Organveränderungen sowie die Entnahme repräsentativer Gewebeproben für die mikroskopische Untersuchung sind wichtige Schritte in der Diagnostik von Biopsien, Operationspräparaten oder autoptisch entnommenen Organen. Die makroskopische Beurteilung erfordert sehr viel Erfahrung, denn von ihr hängt ab, ob die krankhaften Veränderungen der mikroskopischen Diagnostik zugeführt werden.
Für die makroskopische Begutachtung wird das Präparat zunächst ausgemessen und gewogen. Anschließend werden makroskopisch erkennbare Abweichungen von der Norm bezüglich Form, Farbe, Oberfläche und Konsistenz festgehalten und die Befunde gewertet. Bei Tumoren wird spezielles Augenmerk auf die Dokumentation von Größe, Eindringtiefe, Resektionsrändern, Lymphknotenbefall und Metastasierung gelegt, da diese Befunde entscheidend für die Stadieneinteilung vieler Tumortypen sind (Kap. 6.10.2). Oft müssen zur Dokumentation Skizzen, die Makrofotografie und andere bildgebende Verfahren herangezogen werden.
Zur histologischen Untersuchung werden Gewebeproben aus makroskopisch veränderten Bezirken entnommen und verarbeitet. Basierend auf der makroskopischen und mikroskopischen bzw. klinischen Verdachtsdiagnose wird die Indikation für Durchführung von Spezialfärbungen und untersuchungen gestellt.
Ein präzise und vollständig ausgefülltes Einsendeformular mit klinischen Angaben sowie klar formulierte Fragestellungen an den Pathologen garantieren eine rasche und optimale Verarbeitung der eingesandten Gewebeproben.

Asservierung von Gewebe und Zellen

Gewebe:AsservierungOb das Gewebe fixiert oder nativ Zelle:Asservierungeingefroren und welche Form der Fixierung gewählt wird, Asservierungbestimmt letztlich mit, wie umfangreich und mit welchen Untersuchungsverfahren eine Diagnostik überhaupt möglich ist (Tab. 1.5).

Mikroskopie

Für die lichtmikroskopische MikroskopieBeurteilung von Gewebeschnitten müssen diese zuerst Pathologie:Mikroskopiein Xylol oder anderen organischen Lösungsmitteln entparaffiniert, in einer absteigenden Alkoholreihe rehydriert und anschließend gefärbt werden (Tab. 1.6). Die in der Pathologie am häufigsten verwendete Färbemethode ist die HE-Färbung (HE = Hämatoxylin-Eosin), in der Zytologie werden die Papanicolaou- (Abb. 1.2) und die Giemsa-Färbung häufig eingesetzt. Gewisse Gewebekomponenten oder Zellprodukte können mittels sog. Spezialfärbungen selektiv dargestellt werden (Abb. 1.3, Abb. 1.4, Abb. 1.5, Abb. 1.6).

Zytopathologie

Während bei der Biopsie ZytopathologieGewebeschnitte untersucht werden, basiert die Zelle:Zytopathologiezytologische Diagnostik (Abb. 1.7) auf der Untersuchung weniger Zellverbände oder Einzelzellen. Diagnostische Beurteilungskriterien sind dabei zytoplasmatische und nukleäre Veränderungen. Zytologische Untersuchungen haben stark an Bedeutung zugenommen, da sie rasch, kostengünstig und zuverlässig sind, d.h. eine hohe diagnostische Aussagekraft aufweisen.
Hauptaufgaben der Zytopathologie sind das prophylaktische Screening von Tumorvorstufen (Reihenuntersuchungen; sekundäre Prävention, Kap. 1.7.1) und die minimal invasive Tumordiagnostik.
Exfoliativzytologie
Bei der Exfoliativzytologie werden Zellen untersucht, die entweder spontan Exfoliativzytologieabgeschilfert sind oder mechanisch mit Bürsten, Spateln oder bei Spülungen gewonnen wurden (Abb. 1.7). Am wichtigsten sind Untersuchungen zur Krebsvorsorge, Therapieverlaufskontrollen, Reihenuntersuchungen von Hochrisikopatienten (z.B. Urinzytologie bei Chemiearbeitern mit Karzinogenexposition, Sputumzytologie bei symptomatischen Rauchern) und die Abklärung tumorverdächtiger Erkrankungen.
Feinnadelpunktionen
Feinnadelpunktionen werden hauptsächlich zur morphologischen Erstabklärung von Feinnadelbiopsietumorverdächtigen Herdläsionen eingesetzt (z.B. bei mammografisch suspekten Brustdrüsenbefunden oder tumorverdächtigen Schilddrüsen- und Lymphknotenveränderungen). Klinisch tumorverdächtige Läsionen werden mit einer dünnen Punktionsnadel mehrmals fächerförmig angestochen. Zellen und Zellverbände werden durch feine Schneidebewegungen der Nadel und einen leichten Unterdruck der aufgesetzten Injektionsspritze in die Nadel aspiriert. Bei äußerlichen, palpablen Läsionen erfolgen Führung und Lokalisation der Punktionsnadel unter der manuellen Kontrolle des Tastbefundes oder mithilfe des Ultraschalls. Bei der Feinnadelpunktion innerer Organe kommen bildgebende Verfahren (Ultraschall, Computer- oder Magnetresonanztomografie) regelmäßig zum Einsatz.
Die mikroskopische Beurteilung von Feinnadelpunktionen setzt umfassende Kenntnisse der Läsionen des betreffenden Organs voraus. Während eine Malignitätsdiagnose oft mit großer Sicherheit gestellt werden kann, sind Aussagen über den Tumortyp, seinen Ursprung und Ausdehnung schwieriger und oft nur in groben Kategorien möglich (z.B. Karzinom, Lymphom bzw. Sarkom). Für die exakte Typisierung, vor allem von malignen Lymphomen, muss eine primäre Läsion zusätzlich biopsiert werden.
In vielen Institutionen haben sich Patienten-Ambulatorien bewährt, in denen Feinnadelpunktionen durch den beurteilenden Zytologen durchgeführt werden. Dadurch kann mit dem Patienten ein Gespräch geführt, die Läsion makroskopisch beurteilt und die Feinnadelpunktion technisch einwandfrei durchgeführt werden. Da die Herstellung von gefärbten Ausstrichen lediglich wenige Minuten benötigt, kann die Qualität des hergestellten Präparats sofort kontrolliert und die Punktion bei Bedarf wiederholt werden.
Technische Aufarbeitung
Die durch Zentrifugation aus Körperflüssigkeiten, Abstrichen, Bürstungen oder Feinnadelpunktionen gewonnenen Zellen und Zellverbände werden auf einen Objektträger ausgestrichen, fixiert, gefärbt, eingedeckt und anschließend unter dem Lichtmikroskop beurteilt. Zytologische Präparate werden in der Regel nach Papanicolaou oder Giemsa gefärbt (Tab. 1.6), was die Identifizierung von nukleären und zytoplasmatischen Details ermöglicht (Abb. 1.2).
Die erfolgreiche Interpretation von zytologischen Präparaten hängt nicht nur von der Erfahrung des Zytologen, sondern ebenso entscheidend von der fachgerechten, ausreichenden Gewinnung des Zellmaterials und der korrekten Herstellung der Ausstriche einschließlich rascher Zellfixation ab. Ausgetrocknete Zellen oder zu spärlich entnommene, blutdurchsetzte Punktate können nicht zufriedenstellend beurteilt werden.

PRAXIS

ExfoliativzytologieKrebsvorsorge: Portioabstrich Kap. 40.3.5; Bronchuszytologie Kap. 24.10; tumorverdächtige Erkrankungen: Bronchuszytologie Kap. 24.10; Zytopathologie von Pleuraergüssen Kap. 25.2.2.

FeinnadelpunktionSchilddrüse Kap. 14.7; Mamma Kap. 42; Blutausstriche Kap. 21.

Intraoperative Schnellschnittuntersuchung

Als intraoperative Schnellschnittuntersuchung wird die mikroskopische SchnellschnittuntersuchungUntersuchung an entnommenen Gewebeproben während eines operativen Eingriffs bezeichnet. Ziel ist die rasche histologische Diagnose einer makroskopisch nicht sicher zu beurteilenden Läsion innerhalb von Minuten. Das Verfahren ist indiziert, wenn die Beantwortung einen unmittelbaren Einfluss auf das weitere operative Vorgehen hat. Die häufigsten Fragestellungen des Operateurs an den Pathologen lauten:
  • Feststellung der Artdiagnose eines Prozesses (z.B. Tumor, Entzündung, degenerative Veränderung)

  • Bestimmung der Tumor:SchnellschnittuntersuchungDignität eines Tumors (bös- oder gutartig)

  • Beurteilung des Tumortyps und der Vollständigkeit der chirurgischen Entfernung (Exzision im gesunden umgebenden Gewebe)

Intraoperativ entnommene Gewebestücke müssen möglichst rasch ins Schnellschnittlabor des Institutes für Pathologie überbracht werden (z.B. mittels Rohrpostanlagen). Die Verarbeitung umfasst in der Regel 4 Schritte:
  • makroskopische Beurteilung

  • Herstellung eines Gefrierschnitts: Exzision eines kleinen Gewebestücks aus der makroskopisch Gefrierschnitt:Schnellschnittuntersuchungsichtbaren Läsion, rasche Tiefgefrierung, Schnitt (Schnittdicke 5–7 μm), schnelle Färbung

  • mikroskopische Beurteilung: trotz der etwas schlechteren Qualität der Mikroskopie:SchnellschnittuntersuchungSchnittpräparate (im Vergleich zu Schnittpräparaten von fixiertem, paraffineingebettetem Gewebe) und der etwas schlechteren Auflösung (infolge der höheren Schnittdicke) kann meist eine Diagnose gestellt werden

  • Mitteilung der Diagnose: unbedingt mündlich via Gegensprechanlage oder Telefon direkt an den Operateur (der daraufhin über das weitere operative Vorgehen entscheidet)

Der Zeitbedarf für die Herstellung der histologischen Präparate und die anschließende mikroskopische Beurteilung beträgt etwa 20 Minuten.

Durchflusszytometrie

Die Durchflusszytometrie (Flow Cytometry) ist eine computerunterstützte Technik Durchflusszytometriezur Erfassung, Quantifizierung und Sortierung von Einzelzellen, Chromosomen oder anderen zellulären Strukturen anhand verschiedener physikalischer oder fluoreszenzassoziierter Parameter. Es können mit dieser Methode lediglich Suspensionen von Einzelzellen oder deren Bestandteile untersucht werden. Aus Geweben müssen diese deshalb zuerst mithilfe physikalischer oder enzymatischer Methoden herausgelöst werden. Je nach Fragestellung werden ganze Zellen oder Zellbestandteile mittels fluoreszierender Farbstoffe oder immunhistochemischer Methoden markiert und in einem dünnen Immunhistochemie:DurchflusszytometrieFlüssigkeitsstrahl an einem gebündelten Laserstrahl vorbeigeführt. Aufgrund der Farbe und Intensität des reflektierten Lichts oder anhand physikalischer Parameter wie Größe und Struktur werden die Zellen oder Zellbestandteile registriert, ausgezählt und, falls gewünscht, auch sortiert.
Anwendungsbeispiele der Durchflusszytometrie sind die Identifizierung und Auszählung von Lymphozytentypen nach spezifischer Lymphozyten:DurchflusszytometrieImmunfluoreszenzmarkierung (z.B. zur Bestimmung des Verhältnisses von T-Helfer- Immunfluoreszenzmarkierung:Durchflusszytometriezu T-Suppressorzellen bei an AIDS erkrankten Patienten oder zur Phänotypisierung von Leukämien und Lymphomen im peripheren Blut), die Analyse des DNA-Gehalts (Ploidie), z.B. in Zellen von frischem oder formalinfixiertem, paraffineingebettetem Tumorgewebe, oder für Zellzyklusanalysen zur Charakterisierung von Zellpopulationen bezüglich ihres DNA-Gehalts und Proliferationsgrades. Durchflusszytometrische Untersuchungen spielen vor allem in der Hämatologie und Forschung eine wichtige Rolle.

Elektronenmikroskopie

Die Elektronenmikroskopie kann subzelluläre Strukturen (Organellen) und in der ElektronenmikroskopieZelle angereicherte Substanzen analysieren. Ultradünn geschnittene Gewebe und Zellen werden in einem gebündelten Elektronenstrahl betrachtet, was vieltausendfache Vergrößerungen ermöglicht.
Das Gewebe wird hierzu meist in Glutaraldehyd oder einer Mischung von Paraformaldehyd und Glutaraldehyd fixiert, Glutaraldehyd:Elektronenmikroskopiein Osmiumtetroxid nachfixiert und anschließend in Kunststoff (z.B. Araldit, Epon, Lowicryl) eingebettet. Da die eingesetzten Kunststoffe wesentlich härter als Paraffin sind, können mit einem Diamantmesser sehr dünne Schnitte (Dicke 60–80 nm) hergestellt werden. Zur Kontrastierung der Zellstrukturen werden Uranylacetat und Bleicitrat oder andere Schwermetallsalze eingesetzt.
Anwendungen der Elektronenmikroskopie in der diagnostischen Pathologie sind die Darstellung submikroskopischer Glomerulusläsionen der Niere (Kap. 36.4), der Nachweis von Viruspartikeln, intrazellulären Sekretgranula (Abb. 1.6) oder Organellenveränderungen, was bei gewissen Fragestellungen zur Diagnose einer Krankheit (z.B. Artdiagnose eines Tumors, Stoffwechselstörungen) beitragen kann.
Da die Technik einen erheblichen technischen und zeitlichen Aufwand erfordert, wird sie heute zunehmend durch raschere und präzisere immunhistochemische Methoden (Kap. 1.6.9) ersetzt. Sie spielt aber in der zellbiologischen Forschung, vor allem in Kombination mit immunhistochemischen Techniken, weiterhin eine wichtige Rolle.

Enzymhistochemie

Die Enzymhistochemie dient der Lokalisation und dem Aktivitätsnachweis von Enzymen im EnzymhistochemieSchnittpräparat und in Zellausstrichen. Die Technik nutzt die Aktivität der gesuchten Enzyme aus, um zugegebene spezifische (natürliche oder artifizielle) Substrate in mikroskopisch sichtbare, unlösliche Farbstoffe umzusetzen.
Enzymhistochemische Methoden können meist nur an frischem Gewebe oder Zellen durchgeführt werden, da sie auf der noch erhaltenen Aktivität von Enzymen beruhen. Anwendungsbeispiele sind z.B. die Charakterisierung von weißen Blutzellen (Chloracetat-Esterase-Nachweis in neutrophilen Granulozyten) und der Nachweis der Granulozyten:neutrophileAcetylcholinesterase, Laktat-Acetylcholinesterase:Enzymhistochemie und/oder Succinat-Dehydrogenase bei Innervationsstörungen des Laktatdehydrogenase:EnzymhistochemieDarms (Dysganglionose, z.B. Morbus Hirschsprung des Kolons; Abb. 1.4, Kap. 32.2.2).

Immunhistologie

Die Immunhistochemie benutzt die Spezifität und Affinität immunologischer Reaktionen Immunhistochemiezur präzisen Lokalisation von Epitopen gesuchter Antigene (Epitop: Sequenz von 5–10 Aminosäuren, gegen welche die Antigenbindungsstellen des eingesetzten Antikörpers gerichtet sind; Abb. 1.5, Tab. 1.7).
Die Techniken haben in den letzten Jahren maßgeblich zur effizienteren Phänotypisierung von Tumoren in Diagnostik und Forschung beigetragen.
Im Prinzip bestehen immunhisto- und zytochemische Techniken aus 2 Schritten:
  • Zuerst wird ein sog. primärer Antikörper eingesetzt, der sich spezifisch an das Epitop eines gesuchten Antigens im Antikörper:ImmunhistochemieGewebe oder in der Zelle bindet. Mögliche primäre Antikörper sind einerseits polyklonale Antiseren (oder gereinigte Antikörper) und anderseits monoklonale Antikörper.

  • Danach werden diese gebundenen primären Antikörper, d.h. die Antigen-Antikörper-Bindungsstellen, mit verschiedenen direkten und indirekten Methoden lokalisiert und dadurch sichtbar gemacht (Abb. 1.8). Bei den indirekten Methoden sind zahlreiche Variationen beschrieben worden. Alle führen durch den sequenziellen Ablauf mehrerer Reaktionen zu einer kaskadenartigen Verstärkung (Amplifikation) des Nachweissignals.

PRAXIS

Phänotypisierung von TumorenZentralnervensystem Kap. 8; neuroendokrines System Kap. 13 bis Kap. 18; lymphatisches System Kap. 22; Weichgewebe Kap. 46.

Nachweis von Immunglobulinen/Komplement/Immunkomplexenglomeruläre Erkrankungen Kap. 37.4.

Molekularbiologische Techniken

Molekularbiologie:TechnikenMolekularpathologische Methoden dienen dazu, krankhafte Veränderungen Molekularpathologie:Technikenvon DNA und RNA zu untersuchen. Aktuelle molekularbiologische Methoden (Abb. 1.9) sind z.B.:
  • Hybridisierungstechniken wie die In-situ-Hybridisierung, Southern- und Northern-Blot-Verfahren

  • DNA-Amplifizierungstechniken wie die Polymerasekettenreaktion (PCR; Abb. 1.11) und assoziierte Methoden wie die SSCA („single strand conformation analysis“)

  • DNA-Sequenzanalyse-Verfahren

Die meisten dieser Methoden erfordern eine spezielle Asservierung des Untersuchungsgutes (Tab. 1.5) und können nur in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden. Wegen der Komplexität der Methoden ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Pathologen und Molekularbiologen erforderlich.
Hybridisierungsmethoden
Analog zum Nachweis von Antigenstrukturen durch markierte Antikörper (Antigen-HybridisierungsmethodeAntikörper-Bindung) können DNA- und RNA-Sequenzen mittels markierter, komplementärer DNA-, RNA- oder Oligonukleotidstücke (sog. Proben oder Sonden) nachgewiesen werden. Die sog. Hybridisierung von Proben an DNA- oder RNA-Sequenzen beruht hierbei auf der komplementären Basenbindung der Nukleotide Adenin und Thymin (bzw. Uracil) sowie Cytosin und Guanin.
Unter In-situ-Hybridisierung versteht man den Nachweis von Nukleinsäuresequenzen in Schnitt- und In-situ-HybridisierungZellpräparaten. Sie wird in vielen Laboratorien bereits zum Nachweis viraler DNA (z.B. Zytomegalievirus, Herpesviren) in Gewebeschnitten und Zellen DNA-In-situ-Hybridisierungeingesetzt (Abb. 1.10). Die In-situ-Hybridisierung von RNA hingegen ist wegen deren geringeren Stabilität und Kopienzahl RNA-In-situ-Hybridisierungschwieriger und erfordert meist eine spezielle Gewebeasservierung und vorbehandlung. Auch der Nachweis von numerischen und groben strukturellen chromosomalen Veränderungen mittels fluorochrommarkierter chromosomenspezifischer Proben (FISH, „fluorescence in-situ Fluoreszenz-In-situ-HybridisierungFISH (Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung)hybridization“) in Metaphasen- oder Interphasenpräparaten ist möglich.
DNA und Fluoreszenz-In-situ-HybridisierungRNA aus Zell- oder Gewebeextrakten können mittels spezifischer Blotting-Verfahren untersucht werden. Die Analyse von DNA wird nach dem Namen des Erstbeschreibers Blotting-VerfahrenSouthern-Blotting genannt, der Nachweis von RNA in Analogie Northern-Southern-BlottingBlotting. Verfahren, bei denen die Nukleinsäuren direkt auf eine Filtermembran gegeben und Northern-Blottinganschließend hybridisiert werden, nennt man Dot- oder Slot-Blotting. Southern-Blotting Dot-Blottingist die am weitesten verbreitete Methode zur Untersuchung von Gen-Slot-BlottingRearrangierungen (Umplatzierung von DNA-Sequenzen), die z.B. den Klonalitätsnachweis lymphoproliferativer Erkrankungen ermöglicht. Das Verfahren wird auch diagnostisch eingesetzt.

PRAXIS

FISHneuroendokrine Tumoren Kap. 18.1; Nierentumoren Kap. 37.10.2; Harnblasentumoren Kap. 38.6; Her-2/neu-Rezeptoren in Mammatumoren Kap. 42.6.3.

In-situ-HybridisierungNachweis von Viren: Cervix uteri Kap. 40.3.5; Plazenta Kap. 41.2.

Mikrodissektionsmethoden
Unter Mikrodissektion versteht man die Gewinnung Zelle:Mikrodissektionund Asservierung von Einzelzellverbänden oder MikrodissektionEinzelzellen aus Schnittpräparaten oder Zellpräparationen mittels Lasertechniken oder mechanisch mittels Mikromanipulatoren zur molekularbiologischen Analyse (meist mittels PCR). Die Mikrodissektion stellt ein Bindeglied zwischen Pathologie und Molekularbiologie dar. Im Moment wird diese Methode hauptsächlich in der Forschung eingesetzt, es sind aber viele potenzielle Anwendungen auch in der Diagnostik denkbar.
DNA-Amplifizierungstechniken
Gewisse Nukleinsäuresequenzen sind in derart geringer Kopienzahl vorhanden, dass die DNA-Amplifizierungoben beschriebenen Methoden sie weder in situ noch in Zellextrakten nachweisen können. Deshalb haben sich in den letzten Jahren Amplifizierungsmethoden wie die Polymerasekettenreaktion (PCR) PCR (Polymerasekettenreaktion)durchgesetzt. Diese Technik imitiert in vitro die Replikation von PolymerasekettenreaktionNukleinsäuren und ermöglicht es, eine bestimmte Gensequenz im Reagenzglas millionenfach zu kopieren. Bei der PCR (Abb. 1.11) wird die Zahl der Kopien in jedem durchgeführten Zyklus verdoppelt, was zu einer exponentiellen Amplifizierung des gesuchten Genabschnitts (z.B. 230 Kopien nach 30 Zyklen) führt. Die Qualität und Spezifität des PCR-Produkts kann direkt während der Amplifikation durch Hybridisierung mit einer fluroreszenzmarkierten internen Probe (Real-Time PCR) oder nachträglich mittels elektrophoretischer Fragmentanalyse und anschließender Sequenzierung oder Southern-Blot-Hybridisierung überprüft werden.
Typische Anwendungsmöglichkeiten der PCR für die Diagnostik ist der Nachweis von Erreger-DNA oder RNA (Viren, Bakterien, Mykobakterien) in Geweben. Die PCR kann auch zur Identifizierung von qualitativen genetischen DNA-Veränderungen wie Mutationen, Deletionen, Rearrangierungen oder Translokationen angewendet werden. Diese Untersuchungen können auch an DNA oder RNA durchgeführt werden, die aus paraffineingebettetem Gewebe extrahiert worden ist. Das Spektrum der PCR-Anwendungen in der Diagnostik wächst insbesondere seit der vollständigen Entschlüsselung des humanen Genoms rasant.
DNA-Sequenzanalyse-Verfahren
Die Nukleinsäuresequenz eines DNA-Strangs kann mittels DNA-Sequenzanalyse-VerfahrenSequenzanalysemethoden bestimmt werden. Heute stehen automatisierte Sequenzierungssysteme zur Verfügung. Am häufigsten durchgeführt wird die Basenterminationsmethode (nach Sanger), bei der Didesoxynukleotide aller 4 Basen in getrennten BasenterminationsmethodeReaktionen während der In-vitro-Replikation in die Produkte eingebaut werden, was den Replikationsvorgang spezifisch abstoppt. Die dadurch resultierenden unterschiedlich langen Fragmente werden durch Kapillarelektrophorese aufgetrennt und analysiert. Als Alternative wird verbreitet auch die Pyrosequenzierung eingesetzt. Sie beruht auf einer bioluminometrischen Messung von freigesetztem PyrosequenzierungPyrophosphat, das beim Nukleotideinbau während der In-vitro-Replikation entsteht.
Daneben erlauben verschiedene Next-Generation-Sequenzierverfahren seit Kurzem auch die Sequenzierung ganzer Genome in relativ kurzer Next-Generation-SequenzierverfahrenZeit. Diese neueren Hochdurchsatzverfahren finden derzeit hauptsächlich in der Forschung ihre Anwendung.

PRAXIS

Typisierung von Bakterien Kap. 48.3; Typisierung von Viren Kap. 19.6.3, Kap. 40.3.5 und Kap. 41.3.4; Nachweis genetischer Erkrankungen Kap. 5; Nachweis von Translokationen in Non-Hodgkin-Lymphomen und in Weichgewebesarkomen Kap. 22.2.2 und Kap. 46; molekulargenetische Untersuchungen von Familien mit genetisch bedingten Tumoren Kap. 18.

Genexpressionsanalyse von Tumoren mit der Array-Technologie
GenexpressionsanalyseTumorzellen weisen Tumor:Genexpressionsanalyseim Vergleich zu normalen Zellen ein verändertes Array-TechnologieGenexpressionsmuster auf der Ebene der Transkription (mRNA) und der Translation (Proteine) auf. Solche differenziell exprimierten Gene können mit der Array-Technologie auf der Stufe der mRNA simultan in großer Zahl bestimmt werden.
Unter einem Array (Expressionschip) versteht man in diesem Zusammenhang eine regelmäßige Anordnung von Array (Expressionschip)Nukleinsäuremolekülen (Oligonukleotide oder cDNAs) mit bekannter Basensequenz, die äußerst kleinflächig und in hoher Dichte auf einer Trägersubstanz (Glas, Kunststoff usw.) aufgetragen oder direkt auf dem Träger synthetisiert werden. Jede der winzigen Flächen enthält kurze DNA-Fragmente, deren Basensequenz jeweils spezifischen Exonabschnitten einzelner DNA:Array-TechnologieGene entsprechen. Je nach Bedarf können diese Chip-gebundenen Abschnitte sämtliche Gene des Genoms oder aber auch spezifische Gruppen von Genen repräsentieren. An diese arraygebundenen cDNAs (auch als Targets bezeichnet) wird eine lösliche cDNA-Probe hybridisiert. Diese Probe trägt einen Marker (z.B. Fluoreszenzfarbstoff) und wird in der Regel durch reverse Transkription aus speziellen mRNA-Isolaten gewonnen. Prinzipiell spiegelt sie das gesamte Transkriptom der zu untersuchenden Zellen oder Gewebe wider. Entsprechend ihrer Sequenz hybridisieren die markierten cDNA-Moleküle auf dem Chip an ihre immobilisierten Ziel-DNAs und färben somit definierte Stellen auf dem Träger. Aus dem Muster der durch die Hybridierung sichtbar gemachten Flächen lässt sich danach ablesen, welche Gene in den jeweiligen Zellen oder Geweben exprimiert werden. Ein direkter Vergleich der Markerintensitäten verschiedener Zell- oder Gewebepräparationen gibt darüber hinaus quantitative Aufschlüsse über Expressionsunterschiede (Genexpressionsprofil). Gene, deren Expressionsprofile gleich oder ähnlich verlaufen, werden in den folgenden Analysen in Gruppen (Cluster) zusammengefasst. Dieses Clustering gibt verschiedentlich Hinweise auf eine funktionelle Verknüpfung der einzelnen Genprodukte Clusteringund ermöglicht in gewissen Fällen eine Cluster-basierte Subklassifizierung morphologisch nicht weiter unterscheidbarer Tumortypen mit unterschiedlichen klinischen Verläufen (Prognose).

Epidemiologie

Zielsetzungen

Die Epidemiologie befasst Epidemiologiesich mit der Häufigkeit und Verteilung von Pathologie:EpidemiologieGesundheitszuständen in der Bevölkerung. Aus den Erkenntnissen auf der Stufe von Kollektiven sollen Präventionsmaßnahmen auf Bevölkerungsebene (Gesundheitsförderung) abgeleitet werden. Erst in jüngster Zeit verfolgt die molekulare Epidemiologie auch vermehrt individualisierte Präventionsansätze (Kap. 1.1). Je nach Zeitpunkt der Präventionsmaßnahmen unterscheidet Epidemiologie:Präventionman:
  • Primärprävention (Beseitigung von Risikofaktoren, die längerfristig zu einer Erkrankung führen können),Primärprävention z.B. in Form von Impfungen gegen Infektionskrankheiten oder einer Verhinderung der Inhalation von Zigarettenrauch zum Schutz vor bösartigen (malignen) Bronchustumoren,

  • Sekundärprävention (möglichst frühzeitige Erfassung und Behandlung von Vorstufen zu einer Krankheit) Sekundärpräventionund

  • Tertiärprävention (Vermeidung von Folgestörungen bestehender Krankheiten). Eine der frühen Maßnahmen Tertiärpräventionzur Primärprävention war der Befehl der britischen Admiralität, ab 1795 den Seeleuten der Kriegsflotte Zitronensaft zu verabreichen, um dem Skorbut vorzubeugen. Dies war möglicherweise einer der Faktoren für die Erfolge der Flotte Admiral Nelsons bei den entscheidenden Seeschlachten von Abukir (1798) und Trafalgar (1805).

Gesundheit und Krankheit sind in einer Bevölkerung nicht zufällig verteilt. Häufigkeitsunterschiede werden dazu verwendet, Hypothesen zur Ätiologie von Krankheiten zu erstellen bzw. Einflussfaktoren auf die Gesundheit (Abb. 1.12) und Risikofaktoren der Krankheiten zu definieren.

Epidemiologische Maße

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Krankheitshäufigkeiten zu messen und Maß:epidemiologischeszwischen Bevölkerungsgruppen zu vergleichen (Tab. 1.8). Welche dieser Maßzahlen am besten geeignet ist, wird durch die interessierende Krankheit bestimmt. So genügt die Prävalenz für den Vergleich von Krankheitshäufigkeiten, die zu einer Immunität führen oder mit denen Prävalenzman viele Jahre leben kann, wohingegen für Krankheiten mit sehr kurzer oder unterschiedlich langer Erkrankungsdauer (z.B. Krebs) gültige Vergleiche nur anhand von Inzidenzen möglich sind (die Mortalität kann dabei als Sonderfall der Inzidenz betrachtet werden). InzidenzGenerell gilt die Beziehung Prävalenz = Inzidenz mal Erkrankungsdauer.
Erkrankungsrisiken können entweder absolut (z.KrankheitsrisikoB. als Wahrscheinlichkeit, in den nächsten 5 Jahren Erkrankungsrisikoeine bestimmte Krankheit zu entwickeln) oder relativ (z.B. im Vergleich mit einer nicht exponierten Bevölkerung) ausgedrückt werden. Hohe relative Risiken sind nicht gleichzusetzen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit, eine bestimmte Krankheit zu entwickeln.
Der Vergleich von Krankheitshäufigkeiten zwischen Bevölkerungsgruppen zielt auf die Identifizierung modifizierbarer Risiko-, Präventions- und Prognostikfaktoren ab. Nicht modifizierbare Einflussfaktoren wie Geschlecht und Alter sollten dabei standardmäßig berücksichtigt werden. Krankheit:EinflussfaktorenZeitliche Trends und geografische Unterschiede sind weitere nicht direkt beeinflussbare, aber meist standardmäßig verfügbare Einflussgrößen.
Geschlecht
Fast alle nichtinfektiösen Krankheiten zeigen mehr oder weniger ausgeprägte Geschlecht:EinflussfaktorenHäufigkeitsunterschiede zwischen Männern und Frauen. In den Industrieländern übertrifft das Sterberisiko beim männlichen Geschlecht dasjenige beim weiblichen z.T. um ein Mehrfaches, was zu einer deutlich höheren Lebenserwartung der Frauen führt. Aus diesen Gründen werden Analysen in der Regel nach Geschlechtern getrennt durchgeführt.
Alter
Die meisten chronischen Krankheiten treten mit zunehmendem Alter häufiger auf, Alter:Einflussfaktorenund auch das Gesamtsterberisiko verdoppelt sich ab einem Alter von 50 Jahren rund alle 5 Lebensjahre. Je nach Altersstufe dominieren verschiedene Todesursachen. Für den Vergleich von Krankheitshäufigkeiten in Bevölkerungen mit unterschiedlicher Altersstruktur muss deshalb eine mathematische Korrektur für die unterschiedliche Altersverteilung durchgeführt werden (sog. Altersstandardisierung).
Zeitliche Trends
Wenn Krankheitshäufigkeiten zeitliche Trends aufweisen, kann dies Hinweise auf Änderungen im Risikoprofil einer Bevölkerung geben. Durch die Analyse von Mortalitätstrends kann z.B. der Erfolg von Screeningprogrammen beurteilt werden. Langfristige Zu- oder Abnahmen bedeuten aber nicht automatisch eine Veränderung der Exposition, sondern können auch durch Behandlungsfortschritte, konkomitierende Krankheiten oder einen Wechsel bei den Diagnosekriterien bedingt sein. Die Interpretation wird zusätzlich durch die jahre- bis jahrzehntelange Latenzzeit zwischen Exposition, Erkrankung und Tod kompliziert (bei einzelnen Latenzzeit:EinflussfaktorenTumorarten 50 Jahre und mehr, Kap. 6).
Geografische Unterschiede
Erkrankungen können aus mehreren Gründen geografisch unterschiedlich gehäuft auftreten, z.B. durch genetische Faktoren, Unterschiede in der Verteilung modifizierbarer individueller Risikofaktoren oder in der Umweltbelastung, aber auch durch Unterschiede in Gesundheitsversorgung oder statistik (Tab. 1.9).

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