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B978-3-437-42385-7.00004-9

10.1016/B978-3-437-42385-7.00004-9

978-3-437-42385-7

Der MHC-Komplex des Menschen und seine Bedeutung bei der Antigenerkennung durch MHC-restringierte T-Zellen. a HLA-Klasse-I-MHC-Klasse-I-MoleküleHistokompatibilitätsantigenMoleküle (HLA-I) MHC (major histocompatibility complex)werden im endoplasmatischen Retikulum mit Peptiden beladen, die durch den proteolytischen Abbau von zelleigenen oder viruscodierten Proteinen im Zytoplasma in einem Proteasenkomplex (sog. Proteasom) generiert wurden. Diese Peptide werden mithilfe von Transportermolekülen (TAP) ins endoplasmatische Retikulum gebracht, wo sie an neugebildete HLA-I-Moleküle binden und anschließend auf der Zelloberfläche „präsentiert“ werden. b HLA-Klasse-II-Moleküle MHC-Klasse-II-Moleküle(HLA-II) werden nach ihrer Synthese im endoplasmatischen Retikulum in Vesikeln transportiert, welche mit Endosomen/Phagolysosomen fusionieren, die antigene Peptide extrazellulären Ursprungs enthalten. Nach der Beladung der HLA-II-Moleküle mit den antigenen Peptiden werden die entstandenen HLA-II-Antigen-Komplexe auf der Zelloberfläche „präsentiert“.

Antigenrezeptoren von B- und T-Zellen. Das Immunsystem ist theoretisch in der Lage, gegenüber allen Fremdantigenen eine spezifische Immunantwort auszubilden. B-B-Zell-RezeptorZellen erkennen native Antigene über ihre membranständigen Antikörper, während T-T-Zell-RezeptorZellen prozessierte Antigene, die an HLA-Moleküle gebunden sind, erkennen. Unabhängig davon sind beide Rezeptorentypen ähnlich aufgebaut: Zwei unterschiedliche Rezeptorketten (B-Zellen: H- und L-Kette; T-Zellen: α- und β- bzw. γ- und δ-Ketten) bilden als Heterodimere eine gemeinsame Antigenbindungsstelle (Antikörpergrundstruktur: 2; T-Zell-Antigenrezeptoren: 1). Die einzelnen Rezeptorketten von B- und T-Zell-Rezeptoren besitzen eine unterschiedliche Anzahl an sog. Ig-Domänen. Diese Untereinheiten, welche aus ungefähr 110 Aminosäuren gebildet werden und intramolekuläre Disulfidbrücken besitzen, verleihen diesen Abschnitten eine globuläre Struktur mit unterschiedlichen Funktionen. Zur Signalübermittlung ins Zellinnere assoziieren die Antigenrezeptorketten an der Zelloberfläche mit weiteren Molekülen: Der B-Zell-Antigenrezeptor verwendet hierzu Igα- (CD79α) bzw. Igβ-Kette (CD79β), während T-Zell-Antigenrezeptoren sich mit CD3-γ-, -δ- und -ε-Polypeptiden vereinen.

Rezirkulation von T-Lymphozyten:RezirkulationLymphozyten:RezirkulationB-Lymphozyten:RezirkulationLymphozyten. Primäre und sekundäre lymphatische Organe sowie periphere Organe werden durch Blut und Lymphgefäße miteinander verbunden.

Naive T-Lymphozyten:naiveLymphozyten:naiveB-Lymphozyten:naiveLymphozyten stammen aus dem Thymus (T-Zellen) oder dem Knochenmark (B-Zellen) und erreichen die sekundären lymphatischen Organe über die Blutbahn. Sie wandern über hochendotheliale Venolen (HEV) in die sekundären lymphatischen Organe ein. Bei dieser selektiven Einwanderung spielen Adhäsionsmoleküle eine entscheidende Rolle. Aus lymphatischen Organen können Lymphozyten über efferente lymphatische Gefäße zum Ductus thoracicus gelangen, der zurück in die Blutbahn führt. In die Milz können sowohl Lymphozyten wie auch myeloische Zellen ohne speziellen Mechanismus durch Öffnungen in den Blutgefäßen (Fenestrierung) eintreten. Gedächtnis-Gedächtniszelle:T-LymphozytenGedächtniszelle:B-Lymphozyten wie auch Effektor-Lymphozyten wandern über postkapilläre Venolen in periphere Organe ein. Auch dieser Vorgang wird durch Adhäsionsmoleküle kontrolliert. Von den peripheren Organen können diese Lymphozyten über drainierende, afferente Lymphgefäße wieder in Lymphknoten bzw. Peyer-Plaques gelangen. Von dort gelangen die Gedächtnis- und Effektor-Lymphozyten ebenfalls über efferente Lymphgefäße wieder in den Ductus thoracicus. Unterschiedliche, gewebespezifische Adhäsionsmoleküle und Chemokine kontrollieren den Eintritt von Zellen in die jeweiligen Organe.

Zell-Zell-Interaktionen zwischen T-T-Lymphozyten:spezifische ImmunantwortZellen und antigenpräsentierenden ZellenZelle:antigenpräsentierende. Neben der HLA-restringierten Erkennung des Antigens durch den T-Zell-Rezeptor bestehen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen eine Vielzahl weiterer Interaktionen, die den Zellkontakt verstärken (z.B. LFA-1 – ICAM-1), die Aktivierung und funktionelle Differenzierung der T-Zelle entscheidend beeinflussen (z.B. CD28 – CD80/86; CTLA-4 – CD80/86) oder die Aktivierung und funktionelle Differenzierung antigenpräsentierender Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen, B-Zellen) durch T- Effektorzellen vermitteln (CD40L – CD40).

Beeinflussung der T-Zell-T-Lymphozyten:KorezeptorenFunktionen durch kostimulatorische Rezeptoren. a Die Aktivierung naiver T-Zellen erfolgt aufgrund der Erkennung des HLA-Antigen-Komplexes durch den T-Zell-T-Zell-Rezeptor:KorezeptorRezeptor (Signal 1). Darüber hinaus wird auch ein kostimulatorisches Signal (Signal 2) benötigt, das durch die Bindung von CD28 an die entsprechenden Liganden (CD80, CD86) auf der Oberfläche professioneller antigenpräsentierender Zellen zur Verfügung gestellt wird. b Fehlt diese Kostimulation, werden die nur unvollständig aktivierten T-Zellen funktionell inaktiviert („anerg“). c Falls auf der Oberfläche von T-Effektorzellen anstelle von CD28 das inhibitorische Molekül CTLA-4 (CD152) exprimiert wird, führt die Aktivierung dieses Moleküls durch Bindung an CD80/86-exprimierende Zellen zur Hemmung der zellulären Funktionen von allen T-Zell-Populationen (s. immunologische Toleranz, Kap. 4.2.6).

Architektur des LymphknotenLymphknotens: Bildung von Sekundärfollikel und Keimzentrum. Nach antigenspezifischer B-Zell-Aktivierung im Parakortex wandern sowohl die daran beteiligten B- als auch T-Zellen zu den primären Lymphfollikel:LymphknotenFollikel:LymphknotenFollikeln. Wird das auslösende Antigen von follikulären dendritischen Zellen präsentiert, beginnen die spezifischen T- und B-Zellen zu proliferieren. Dabei drängen sie diejenigen B-Zellen an den Rand der Follikel, welche das Antigen nicht erkennen. Dadurch entsteht eine sog. Mantelzone:LymphknotenMantelzone. Bei fortgesetzter antigenvermittelter Stimulation und mit T-Zell-Hilfe entsteht ein Keimzentrum:LymphknotenKeimzentrum, in welchem nun die als Zentroblasten bezeichneten B-Zellen expandieren („dunkle Zone“). Antigenspezifische Zentroblasten durchlaufen anschließend eine Phase der Hypermutation:ImmunglobulineHypermutation der Immunglobulingene. Die nun als Zentrozyten bezeichneten B-Zellen werden in der hellen Zone der Keimzentren selektioniert. Nur diejenigen B-Zellen mit der höchsten Affinität für das für sie spezifische Antigen überleben und differenzieren sich weiter zu Plasmazelle:LymphknotenPlasmazellen bzw. Gedächtniszelle:LymphknotenGedächtniszellen. Plasmazellen und B-Gedächtniszellen verlassen anschließend, vorwiegend über efferente Lymphgefäße, den Lymphknoten und rezirkulieren.

Differenzierung von CD4-T-Zellen in funktionell unterschiedliche Subpopulationen.T-Lymphozyten:CD4-positive Naive CD4-T-Zellen können sich nach antigenspezifischer Aktivierung in funktionell unterschiedliche Subpopulationen differenzieren. Diese Differenzierung wird mitbestimmt durch die lokal vorhandenen Zytokine. Die selektive Expression von Transkriptionsfaktoren in den verschiedenen T-Zell-Subpopulationen bestimmt deren Funktionen. Die verschiedenen CD4-T-Zell-Subpopulationen weisen auch unterschiedliche Oberflächenmarker auf, insbesondere Rezeptoren für CC- oder CXC-Chemokine.

Zellvermittelte ZytotoxizitätZytotoxizität:zellvermittelte. a Nach der antigenspezifischen Erkennung einer Zielzelle (z.B. virusinfizierte oder transformierte Zelle) werden Proteasen (Granzyme) und porenbildende Proteine (Perforin) aus den zytoplasmatischen Granula der zytotoxischen T-Zellen (CTL) in den gemeinsamen Interzellularraum zwischen T-Zelle und Zielzelle („immunologische Synapse“) gezielt freigesetzt (Exozytose). Diese Reaktionen induzieren in der Zielzelle jene apoptotischen Prozesse, die schließlich zur Elimination der Zielzelle führen. Caspase:ZytotoxizitätCaspasen, die als Proteasen in ihrem aktiven Zentrum die Aminosäure Cystein enthalten und Proteine nach der Aminosäure Aspartat schneiden, spielen bei diesem Prozess eine wesentliche Rolle. Die Apoptose von Zielzellen kann auch durch die auf der Oberfläche zytotoxischer Zellen vorhandenen Fas-Fas-Ligand:ZytotoxizitätLiganden (CD95L) ausgelöst werden, sofern die Zielzelle den entsprechenden Rezeptor (Fas, CD95) auf der Zelloberfläche exprimiert. Weitere lösliche und membrangebundene Mitglieder der TNF-Familie wie TRAIL, Lymphotoxin oder TNF können durch Bindung an ihre Rezeptoren auf Zielzellen ebenfalls den apoptotischen Zelltod erwirken. b Nach der T-Zell-Rezeptor-vermittelten Erkennung einer Zielzelle (hier: eine Tumorzelle, T) werden die zytoplasmatischen Granula (rot) der zytotoxischen T-Zellen (CTL) an die Kontaktzone zwischen Zielzelle und Effektorphase transportiert und durch Exozytose in den Interzellularraum freigesetzt (Bild: G.M. Griffiths, Cambridge, UK).

IgE-vermittelte Immunreaktion:IgE-vermittelteReaktion (Typ-I-Typ-I-ÜberempfindlichkeitsreaktionReaktion nach Gell und Coombs). Dieser Reaktionstyp verläuft in 3 Phasen: 1) Sensibilisierung mit Bildung von allergenspezifischem IgE und dessen Bindung an Fcε-Rezeptoren auf Mastzellen. 2) erneute Allergenexposition mit Degranulation von Mastzellen. 3) anaphylaktische Reaktion.

Lokale allergische Immunreaktion:allergischeReaktion. a Makroskopisches Bild einer lokalen allergischen Reaktion der Nasenschleimhaut mit Ausbildung einer polypös-serösen Entzündungsreaktion: polypoide, ödematöse Schleimhauthyperplasie (Pfeile). b Allergische Reaktion mit einem ausgeprägten Ödem zwischen den Gefäßen, dazu reichlich Entzündungszellen im Exsudat; oft eosinophile Granulozyten, die durch IL-5 rekrutiert und aktiviert werden. HE, Vergr. 20-fach.

Typ-II-Typ-II-ÜberempfindlichkeitsreaktionImmunreaktion:antikörpervermittelteÜberempfindlichkeitsreaktionen mit Mechanismen, die zur antikörpervermittelten Schädigung einer Zelle führen. a–c Die Erkennung von Oberflächenantigenen durch komplementfixierende Antikörper kann zu einer komplementvermittelten Lyse dieser Zelle führen, indem entweder ein membranattackierender MAK (membranattackierender Komplex):Typ-II-ÜberempfindlichkeitsreaktionKomplex (MAK, C5b-9-Komplex) gebildet wird (a), die Antigene durch Antikörper opsonisiert und anschließend über Fc-Rezeptoren erkannt werden (b) oder die bei der Komplementaktivierung gebildeten Komplementfaktoren C3b (Opsonin) über C3b-Rezeptoren (CD11b) auf Makrophagen erkannt werden (c). d Die Opsonisierung einer Zielzelle durch IgG erlaubt auch deren Erkennung durch NK-NK-Zelle:Typ-II-ÜberempfindlichkeitsreaktionNatürliche-Killer-Zelle:Typ-II-ÜberempfindlichkeitsreaktionZellen. Diese über Fc-Rezeptoren (Fcγ-RIII) vermittelte Erkennung führt zur Aktivierung der NK-Zelle und – über die Exozytose zytolytischer Proteine (Granzyme, Perforin), die die Membran der opsonisierten Zelle permeabilisieren – zur Lyse der opsonisierten Zielzelle. e, f Antikörper:Typ-II-ÜberempfindlichkeitsreaktionAntikörper, die gegen zellständige Rezeptoren gerichtet sind, können auch in Abwesenheit des Liganden den Rezeptor stimulieren (z.B. Antikörper gegen Thyreoidea-stimulierendes Hormon [TSH] bei der autoimmunen Hyperthyreose) oder antagonistisch die Bindung des Liganden an den erkannten Rezeptor verhindern (z.B. Antikörper gegen Acetylcholin-Rezeptoren [ACh] bei Myasthenia gravis). Folge ist eine Funktionsstörung der betreffenden Zelle, ohne dass die Zelle zytotoxisch geschädigt wird.

Typ-III-Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionÜberempfindlichkeitsreaktion. a Immunkomplexreaktion am Beispiel der allergischen AlveolitisAlveolitis:exogen-allergische: Die Antigene gelangen über die Alveolen in das Interstitium und bilden mit den über die Kapillaren herangeführten Antikörpern Immunkomplexe (Antigen-Antikörper-Antigen-Antikörper-Komplex:Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionKomplexe). Diese führen zu einer Komplementaktivierung:Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionKomplementaktivierung mit Mastzelldegranulierung und chemotaktischer Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten. Die Folgen sind eine Vasodilatation, Permeabilitätsstörungen und schließlich die Bildung eines Ödems sowie, infolge der Freisetzung von lysosomalen Enzymen, die Ausbildung einer Nekrose. b Immunkomplex-Immunkomplex-Glomerulonephritis:Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionGlomerulonephritis: Nachweis von IgG (links) und des membranattackierenden Komplexes C5b-9 (rechts) mittels Immunfluoreszenz in einem Glomerulus einer Patientin mit generalisiertem Lupus erythematodes. Das Färbemuster weist auf die Ablagerung von IgG enthaltenden Immunkomplexen bzw. Komplementaktivierung in Kapillarschlingen hin (Bilder: A. Kappeler und M. Gugger, Institut für Pathologie der Universität Bern).

Typ-IV-Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionÜberempfindlichkeitsreaktion. Zellvermittelte verzögerte Immunreaktion. a Die über den HLA-II-Antigen-Komplex aktivierten CD4-TH1-Lymphozyten stimulieren mittels Zell-Zell-Interaktionen (z.B. CD40-CD40L) und durch Ausschüttung von Zytokinen die Makrophagen. Es folgt eine histiozytäre Entzündungsreaktion, deren Ziel die Retention und abschließende Beseitigung des Antigens im Gewebe ist. b Granulomatöse Lymphadenitis:granulomatöseLymphadenitis bei einer Infektion mit Mykobakterien als Zeichen einer chronischen Typ-IV-Reaktion vom verzögerten Typ mit Riesenzellen (Pfeile) und zentralen Nekroseherden (X) (Bild: M. Gugger, Institut für Pathologie, Universität Bern).

Spektrum der Immunerkrankungen. Autoimmunerkrankung:Spektrum

Niere:systemischer Lupus erythematodesLupusnephritisLupusnephritis mit typischem Drahtschlingenphänomen (wire loops). a Histologie: Deutliche Verdickung der glomerulären Kapillarschlingen (Pfeile), die sich typischerweise in das Mesangium fortsetzen. Außerdem fokale Nekrosen mit einer deutlichen Proliferation des Kapselepithels (Doppelpfeil). PAS-Färbung, Vergr. 250-fach; b Immunhistochemie für IgG: granuläre Ablagerungen von IgG in den Kapillarschlingen und im Mesangium des gleichen Glomerulus wie in (a) (Stufenschnitt). Vergr. 250-fach.

SklerodermieSklerodermie. a Schmaler kleiner Mund mit senkrecht stehenden Falten, „TabaksbeutelmundTabaksbeutelmund“; b Raynaud-Raynaud-PhänomenAnfall:Raynaud-PhänomenPhänomen: (Anfallsartige) Verengung der Fingerarterien mit Ischämie der Akren.

Veränderungen der Nierengefäße bei Sklerodermie:NierengefäßeSklerodermie. Stanzzylinder. Mittelgroße Nierenarterie mit ausgeprägter stenosierender Intimafibrose (Pfeile). HE, Vergr. 60-fach.

MyositisMyositis. Lymphozytäre interstitielle Entzündungsreaktion der quer gestreiften Muskulatur. HE, Vergr. 125-fach.

Lymphknoten:SarkoidoseLymphknotensarkoidose. Granulomatöse Lymphadenitis:SarkoidoseLymphadenitis eines Halslymphknotens mit multiplen nicht verkäsenden tuberkuloiden Granulomen. HE-Färbung, Vergr. 40-fach.

Lunge:SarkoidoseLungensarkoidose. Fortgeschrittenes Krankheitsstadium mit Ausbildung eines Narbenemphysems. HE-Färbung, Vergr. 200-fach.

Defekte des erworbenen Immunsystems Immunsystem:erworbenes .

Eigenschaften des angeborenen und erworbenen Immunsystems.Immunsystem:erworbenesImmunsystem:angeborenes

Tab. 4.1
Angeborenes Immunsystem Erworbenes Immunsystem
physikochemische Barrieren
  • Haut und Schleimhäute

  • Haut und mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe

  • sekretorische Antikörper (vorwiegend IgA)

humorale (lösliche) Komponenten
  • Komplementsystem

  • Akute-Phase-Proteine

  • Zytokine (von Zellen des angeborenen Immunsystems)

  • Antikörper

  • Zytokine (von Lymphozyten)

zelluläre Komponenten
  • Granulozyten

  • Monozyten/Makrophagen

  • natürliche Killer(NK)-Zellen

  • dendritische Zellen

  • B-Lymphozyten

  • T-Lymphozyten

Erkennungsmechanismen
  • PRR (Mustererkennungsrezeptoren)

  • spezifische Antigenrezeptoren

  • B-Lymphozyten: Immunglobuline (als membrangebundene Proteine dienen sie auch als B-Zell-Antigen-Rezeptoren, BCR)

  • T-Lymphozyten: T-Zell-Antigen-Rezeptoren, TCR

biologische Eigenschaften
  • rasche Verfügbarkeit

  • hohe Spezifität

  • immunologisches Gedächtnis

PRR = „pattern recognition receptors“

Immunglobuline und ihre Eigenschaften (Serumkonzentration bei Erwachsenen).Molekulargewicht:ImmunglobulineMolekulargewicht:ImmunglobulineImmunglobuline:EigenschaftenImmunglobuline:Eigenschaften

Tab. 4.2
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE
IgH-Schwerketten γ1 γ2 γ3 γ4 μ α1 α2 δ ε
Molekulargewicht (kD) 146 146 165 146 970 160 160 184 188
Serumkonzentration (mg/ml) 2,8–9,50 1,2–4,5 0,17–1,8 0–1,3 0,9–2,5 0,64–3,4 0,1–0,6 0,003–0,145 0–0,005
Anteil am Gesamt-Immunglobulin im Serum (%) 15–50 5–25 1–10 0–5 2–15 4–20 0,5–3 Spuren (< 1) Spuren (< 1)
Halbwertszeit (Tage) 21 20 7 21 10 6 6 3 2
Biologische Eigenschaften:IgG1, IgG3, IgM: Komplementaktivierung (klassisch)
IgG1, IgG4: Plazentatransfer
IgA1, IgA2: Transzytose durch Schleimhautepithel
IgD: Expression auf naiven B-Zellen
IgE: Bindung an Mastzellen und basophile Granulozyten

IgA2 wird vor allem in den Schleimhäuten produziert. Deshalb ist beim Menschen die gesamte tägliche Produktion von sekretorischem IgA2 trotz geringer Konzentration im Serum mengenmäßig höher als diejenige aller anderen Antikörperklassen

Unterschiede zwischen humoraler Primär- und Sekundärantwort.

Tab. 4.3
Eigenschaften Primärantwort Sekundärantwort
Zeitabstand zwischen Immunisierung und Antikörperantwort 5–10 Tage 1–3 Tage
Titerverlauf kurze Zeitdauer längere Zeitdauer
Antikörper-Isotyp IgM > IgG relative Zunahme von IgG und unter gewissen Bedingungen von IgA und IgE
Antikörperaffinität tief hoch
Antigentyp thymusunabhängige und abhängige Antigene thymusabhängige Antigene (Proteine)
Antigenmenge relativ hohe Dosis tiefe Dosis
Bedeutung eines Adjuvans (z.B. Aluminiumhydroxid) in der Regel für Proteinantigene notwendig nicht zwingend notwendig

Überempfindlichkeitsreaktionen und dadurch ausgelöste Erkrankungen.Überempfindlichkeitsreaktion:Typ IVÜberempfindlichkeitsreaktion:Typ IIIÜberempfindlichkeitsreaktion:Typ IIÜberempfindlichkeitsreaktion:Typ IImmunreaktion:zellulär bedingteImmunreaktion:immunkomplexbedingteImmunreaktion:IgE-vermittelteImmunreaktion:antikörpervermittelteImmunreaktion:anaphylaktischeAntigen-Antikörper-Komplex-Erkrankung

Tab. 4.4
Typ Erkrankungen Mechanismen/immunvermittelte Gewebeschädigung
Typ I
IgE-vermittelte Immunreaktion (anaphylaktische Reaktion)
  • Asthma bronchiale (Kap. 24.3.5)

  • akute Rhinitis (Kap. 23.1.2)

  • Urtikaria (Kap. 43.5.2)

  • medikamenteninduzierte Allergien vom Soforttyp

allergenvermittelte Vernetzung der IgE-Antikörper auf der Zelloberfläche führt zur Freisetzung von vasoaktiven Aminen und anderen Mediatoren aus Mastzellen und Basophilen → Erhöhung der vaskulären Permeabilität → Initiation einer Entzündungsreaktion durch Rekrutierung weiterer Entzündungszellen
Typ II
antikörpervermittelte Immunreaktion (zytotoxische, blockierende oder aktivierende Effekte)
  • Goodpasture-Syndrom (Kap. 37.4.1, Kap. 4.4.3)

  • Rhesus-Inkompatibilität (Kap. 40)

  • Pemphigus vulgaris (Kap. 43.8.1)

  • chronische lymphozytäre Thyreoiditis (Kap. 14)

  • chronische atrophische Gastritis (Kap. 28.7)

  • megaloblastäre (perniziöse) Anämie (Kap. 21.2.1)

  • Myasthenia gravis (Kap. 22.4.3)

  • Hyperthyreose (Kap. 14.5.2)

  • humorale Antikörper (IgM, IgG) binden an Zielantigene auf der Zelloberfläche

  • Komplementaktivierung

  • antikörpervermittelte Zytotoxizität (v.a. durch Aktivierung von NK-Zellen)

  • Antikörper gegen Rezeptoren

Typ III
immunkomplexbedingte Immunreaktion (Antigen-Antikörper-Komplex-Erkrankungen)
  • Farmerlunge (Kap. 51.2.2)

  • Glomerulonephritis (Kap. 37.4.1)

  • generalisierter Lupus erythematodes (Kap. 4.4.4)

  • Vaskulitiden (Kap. 20.5)

  • Antigen-Antikörper-Komplexe lagern sich in Gefäßen ab

  • Komplementaktivierung

  • Rekrutierung von Granulozyten und Freisetzung ihrer lysosomalen Enzyme

Typ IV
zellulär bedingte Immunreaktion vom verzögerten Typ
  • Mantoux-Reaktion = Tbc-Test

  • Virusinfektionen (akut, chronisch; z.B. Virushepatitis, Kap. 33.4)

  • Transplantatabstoßung (Kap. 50.2)

  • Sarkoidose (Kap. 4.4.4)

  • Kontaktdermatitis (Kap. 43.2.1)

  • Aktivierung von Makrophagen und T-Zellen durch Zytokine

  • sensibilisierte T-Lymphozyten setzen Zytokine frei

  • T-Zell-vermittelte Zytotoxizität

  • Entzündung

Krankheiten, die durch antikörpervermittelte, komplementabhängige, zytotoxische Reaktionen vom Typ II verursacht werden.Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktion:TransfusionszwischenfallTyp-II-Überempfindlichkeitsreaktion:Rhesus-InkompatibilitätTyp-II-Überempfindlichkeitsreaktion:Goodpasture-SyndromTyp-II-Überempfindlichkeitsreaktion:PemphigusTransfusionszwischenfallRhesus-InkompatibilitätPemphigus:Typ-II-ÜberempfindlichkeitsreaktionNK-Zelle:AutoimmunhämolyseNatürliche-Killer-Zelle:AutoimmunhämolyseGoodpasture-SyndromBasalmembran:PemphigusAutoimmunhämolyse

Tab. 4.5
Krankheitsbild Pathomechanismus
Transfusionszwischenfall Zerstörung von Erythrozyten eines inkompatiblen Spenders durch zirkulierende Blutgruppen-Antikörper
Rhesus-Inkompatibilität (Morbus haemolyticus neonatorum, Erythroblastosis fetalis) Rhesus-negative Mutter wird durch Erythrozyten eines Rhesus-positiven Kindes sensibilisiert; maternale Rhesus-Antikörper können die Plazentaschranke passieren und die roten Blutkörperchen des Kindes zerstören
AutoimmunhämolyseAutoimmunleukopenie, Autoimmunthrombopenie (Morbus Werlhof, ITP), Panzytopenie Autoantikörper gegen Bestandteile der Oberflächenstrukturen von Blutzellen und/oder auch Stammzellen können zu Anämie, Leukopenie (Agranulozytose), Thrombopenie und Panzytopenie führen; häufig werden Fremdsubstanzen (z.B. Arzneimittel) als Haptene an Oberflächenproteine gebunden, die dann eine Antikörperproduktion auslösen
Goodpasture-Syndrom (destruierende Glomerulonephritis und rezidivierende Lungenblutungen) Antikörper gegen Prokollagen 4 der Basalmembranen von Nieren und Lungen
Pemphigus/Pemphigoid,blasenbildende Dermatosen Zerstörung der Interzellularsubstanz oder der Basalmembran der Haut durch Antikörper, die gegen Intermediärfilamente gerichtet sind

Immunkomplexerkrankungen.Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion:SerumkrankheitTyp-III-Überempfindlichkeitsreaktion:GlomerulonephritisTyp-III-Überempfindlichkeitsreaktion:FarmerlungeSLE (systemischer Lupus erythematodes):Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionSerumkrankheit:Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionImmunkomplexerkrankung:SerumkrankheitImmunkomplexerkrankung:GlomerulonephritisImmunkomplexerkrankung:FarmerlungeImmunkomplexerkrankung:VaskulitisImmunkomplexerkrankung:Lupus erythematodesGlomerulonephritis:Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionFarmerlunge:Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionArthus-ReaktionVaskulitis:immunkomplexvermittelteLupus erythematodes:generalisierter

Tab. 4.6
Erkrankungen Auslöser/Eigenschaften
Farmerlunge Antigene von Schimmelpilzen im feuchten Heu → exogen allergische Alveolitis
iatrogene immunkomplexvermittelte Vaskulitis (Arthus-Reaktion) Reapplikation von Antigenen in ein immunisiertes Individuum → lokale Immunkomplexbildung, Präzipitation und schwere nekrotisierende Vaskulitis
Glomerulonephritis Folge bakterieller Infekte, bei SLE oder Periarteriitis nodosa → Ablagerung von Immunkomplexen und Komplementaktivierung in glomerulären Gefäßschlingen der Niere
Serumkrankheit Seren, Medikamente, Kryoglobuline → nekrotisierende Vaskulitis mit unterschiedlicher Ausprägung in Nieren, Gelenke, Haut, Herz, serösen Häuten (Polyserositis) und kleinen Gefäßen
generalisierter Lupus erythematodes (SLE) Immunkomplexe aus Autoantikörpern und Autoantigenen; mögliche zugrunde liegende Mechanismen sind dysregulierte polyklonale und antigenspezifische T- und B-Zell-Aktivierung; ungenügende Entfernung von Immunkomplexen → immunkomplexvermittelte Vaskulitis oder Glomerulonephritis, die Vaskulitis oft mit fibrinoider Nekrose der Gefäßwand mit Thrombose oder sekundärer Fibrose und Stenose

Zusammenhang zwischen dem HLA-Genotyp und der Anfälligkeit für Autoimmunkrankheiten.Uveitis:AutoimmunerkrankungenMyasthenia gravis:AutoimmunerkrankungenMultiple Sklerose:AutoimmunerkrankungenMS (multiple Sklerose):AutoimmunerkrankungenHashimoto-Thyreoiditis:AutoimmunerkrankungenGoodpasture-Syndrom:AutoimmunerkrankungenAutoimmunthyreoiditis:AutoimmunerkrankungenSklerose:multipleMorbus:BasedowLupus erythematodes:generalisierterPemphigus:vulgarisThyreoiditis:lymphozytäre

Tab. 4.7
Krankheit HLA-Allel Relatives Risiko Geschlechterverhältnis (Frauen :
Männer)
Spondylitis ankylosans B27 90 1 : 3
akute anteriore Uveitis B27 10 < 1 : 2
Goodpasture-Syndrom DR2 16 ca. 1 : 1
multiple Sklerose DR2 5 10 : 1
Autoimmunthyreoiditis(Basedow-Krankheit) DR3 4 10 : 1
Myasthenia gravis DR3 2,5 ca. 1 : 1
generalisierter Lupus erythematodes DR3 6 10–20 : 1
insulinabhängiger Typ-1-Diabetes DR3/DR4-heterozygot 3 ca. 1 : 1
chronische Polyarthritis DR4 4 3 : 1
Pemphigus vulgaris DR4 14 ca. 1 : 1
chronische lymphozytäre Thyreoiditis (Hashimoto) DR5 3 8–10 : 1

Häufigkeit von Autoantikörpern bei systemischen Autoimmunerkrankungen.Sklerodermie:AutoantikörperSjögren-Syndrom:AutoantikörperMixed Connective Tissue Disease:AutoantikörperGemischte Bindegewebekrankheit:AutoantikörperDermatomyositis:AutoantikörperCREST-Syndrom:AutoantikörperAutoimmunerkrankung:AutoantikörperAutoantikörper:AutoimmunerkrankungenAntizentromerAnti-Smith-AntigenAntiRNPAnti-RibonukleoproteinAntiphospholipidAntikörper:antinukleärerAnti-Jo1Anti-Histon-AntikörperAnti-DNA-TopoisomeraseAnti-DNA-AntikörperLupus erythematodes:generalisierterLupus erythematodes:medikamenteninduzierter

Tab. 4.8
Erkrankung Antinukleäre Antikörper Anti-DNA (doppelsträngig) Anti-Histon-Antikörper Anti-Smith-Antigen (SM) Anti-Ribonukleoprotein (U1-RNP) AntiRNP (Ro/ SS-A) AntiRNP (La/SS-B) Anti-DNA-Topoisomerase (Scl-70) Antizentromer Antiphospholipid Anti-Jo1 (t-RNA-Synthase)
generalisierter Lupus erythematodes > 90% 40–90% 50–70% 10–30% 10–40% 20–60% 10–40% 10–30%
medikamenteninduzierter LE > 95% > 90%
Sklerodermie > 70% 15% 30–70% 20–40%
CREST-Syndrom 70–90% 10% 10–20% 80–90%
Dermatomyositis 30–60% 5–10% 5–10% 20–30%
gemischte Bindegewebekrankheit > 90% > 90%
Sjögren-Syndrom 90% 40–70% 30–50%

Veränderungen bei der progressiven systemischen Sklerose.Tränendrüse:SklerodermieSpeicheldrüse:SklerodermieSkelettsystem:SklerodermieNiere:SklerodermieMuskulatur:SklerodermieLunge:SklerodermieHerz:SklerodermieHaut:SklerodermieGastrointestinaltrakt:Sklerodermie

Tab. 4.9
Organ Morphologie Klinik
Haut (100%)
  • dünne Epidermis, atrophische Hautanhangsgebilde (insbesondere Akren der oberen Extremitäten) und Gesicht (Abb. 4.16), Gefäßveränderungen (Kapillarschlingen sind im Anfangsstadium deformiert, später veröden sie)

  • im Endstadium evtl. Verschluss von Kapillaren → Nekrosen, Ulzera und Verlust von Fingergliedern

Gastrointestinaltrakt (90%)
  • Fibrose insbesondere des Ösophagus

  • Schluckstörungen und Refluxösophagitis, evtl. auch Ulzera

  • Atrophie der Darmmukosa

  • Durchfälle, Malabsorptionssyndrom

Lunge (70%)
  • Gefäßveränderungen

  • pulmonaler Hochdruck

  • interstitielle Fibrose

  • restriktive Ventilationsstörung, Zeichen einer Diffusionsstörung

Skelettsystem (50%)
  • Synovialitis, später Fibrose

  • Gelenkschmerzen

Niere (45%)
  • Gefäßveränderungen besonders der kleinen Arterien und Arteriolen mit ausgeprägter Intimafibrose (Abb. 4.17) und Proliferation der Intimazellen

  • arterieller Bluthochdruck

  • terminales Nierenversagen (zählt zu den häufigsten Todesursachen bei PSS)

Speichel- und Tränendrüsen (15%)
  • fortschreitende Fibrose

  • Xerostomie und Xerophthalmie

Muskulatur (10%)
  • Myositis (ähnlich wie bei Polymyositis, s.u.)

Herz (weniger als 10%)
  • Myokardfibrose

  • Perikarditis mit Perikarderguss

  • Gefäßveränderungen

  • Herzinsuffizienz und Arrhythmien

Pathologische Immunreaktionen

Ch. Müller

G. Höfler

B.A. Imhof

G.A. Holländer

  • 4.1

    Aufbau des Immunsystems76

    • 4.1.1

      Angeborenes und erworbenes Immunsystem76

    • 4.1.2

      Antigene, Antigenpräsentation und Histokompatibilitätsantigene77

    • 4.1.3

      Primäre, sekundäre und tertiäre lymphatische Organe (Immunorgane)79

    • 4.1.4

      Zellen des Immunsystems79

  • 4.2

    Entstehung und Kontrolle einer spezifischen Immunantwort85

    • 4.2.1

      Zytokine85

    • 4.2.2

      Korezeptoren auf Lymphozyten85

    • 4.2.3

      Periphere Differenzierung von B-Lymphozyten86

    • 4.2.4

      Periphere Differenzierung von T-Lymphozyten88

    • 4.2.5

      Primäre und sekundäre Immunantwort, immunologisches Gedächtnis89

    • 4.2.6

      Grundlagen und Mechanismen der immunologischen Toleranz91

    • 4.2.7

      Apoptose91

  • 4.3

    Fehlleistungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen und Autoimmunität91

    • 4.3.1

      Überempfindlichkeitsreaktionen92

    • 4.3.2

      Transplantatabstoßung und Immunsuppression bei Transplantationen96

    • 4.3.3

      Immunabwehr gegen Tumoren96

    • 4.3.4

      Autoimmunität – Autoimmunerkrankungen98

  • 4.4

    Autoimmunerkrankungen101

    • 4.4.1

      Mechanismen der Gewebeschädigung101

    • 4.4.2

      Entstehung von Immuntoleranz und Pathogenese mangelnder Immuntoleranz101

    • 4.4.3

      Spektrum der Autoimmunerkrankungen101

    • 4.4.4

      Kollagenosen101

    • 4.4.5

      Systemische nichtinfektiöse Vaskulitiden106

    • 4.4.6

      Sarkoidose106

  • 4.5

    Defekte des erworbenen Immunsystems107

    • 4.5.1

      Störungen der B-Zell-vermittelten Immunität109

    • 4.5.2

      Störungen der T-Zell-vermittelten Immunität110

    • 4.5.3

      Schwere kombinierte Immundefekte111

    • 4.5.4

      Erworbene Immundefektsyndrome111

Zur Orientierung

Immunreaktion:pathologischeDie Hauptaufgabe des Immunsystems ist der Schutz des Individuums vor Infektionen. Das System ist funktional eng mit weiteren Regulationssystemen, einschließlich dem Nervensystem und dem endokrinen System, verknüpft. Das Immunsystem besteht aus einer angeborenen und einer erworbenen Komponente. Diese beiden Systeme ergänzen sich und bilden eine funktionelle Einheit.

Fremdstoffe, die eine antigenspezifische Immunantwort auslösen, werden als Immunogene bezeichnet. Das Immunsystem erkennt sie mithilfe von Rezeptorsystemen, welche die Spezifität der jeweiligen Abwehrreaktion gewährleisten. Im Zusammenwirken von angeborener und erworbener Immunabwehr kommt es zu einer koordinierten und präzise regulierten Reaktion auf die Fremdstoffe. Dabei unterstützt und vervollständigt die antigenspezifische Abwehr des erworbenen Immunsystems die Abwehrleistung des angeborenen Systems, die vorwiegend auf der Erkennung mikrobieller Sequenzmuster durch Mustererkennungsrezeptoren („pattern recognition receptors“, PRR) beruht. Gleichzeitig führt die gezielte Reaktion des erworbenen Immunsystems gegen Antigene auch zur Fähigkeit, bei erneuter Exposition gegenüber demselben Immunogen schneller, stärker und spezifischer reagieren zu können. Dieses Phänomen wird als immunologisches Gedächtnis bezeichnet.

Aufgrund seiner hohen Komplexität ist das Immunsystem ein effektives und überlebenswichtiges, jedoch auch relativ fehleranfälliges System. Einzelne Komponenten des angeborenen oder des erworbenen Immunsystems können aufgrund genetischer Veränderungen Defekte aufweisen (primäre Immundefizienz) oder durch eine unverhältnismäßige (z.B. Allergie) oder eine falsch gerichtete Antwort (z.B. Autoimmunität) große und gelegentlich irreversible Schäden setzen, die zu schweren Erkrankungen führen können.

Aufbau des Immunsystems

Immunsystem:AufbauDas Immunsystem erkennt schädliche Substanzen durch unterschiedliche, miteinander kooperierende zelluläre und humorale Abwehrmechanismen. Diese lebensnotwendigen Aufgaben werden beim Menschen durch 2 Abwehrsysteme wahrgenommen, die in engem Kontakt stehen und miteinander kooperieren (Tab. 4.1):
  • natürliches System der angeborenen Immunität (unspezifisches Immunsystem:angeborenesImmunsystem, engl.: innate immune system)

  • adaptives System der erworbenen Immunität (spezifisches Immunsystem:erworbenesImmunsystem, engl.: adaptive immune system)

Alle Zellpopulationen des Immunsystems stammen von hämatopoetischen Stammzelle:hämatopoetischeStammzellen des Knochenmarks ab. Die verschiedenen Zellpopulationen werden zwar entweder dem angeborenen oder dem erworbenen Immunsystem zugeteilt, jedoch stehen die einzelnen zellulären und molekularen Komponenten der beiden Systeme durch lösliche Faktoren (Zytokine) und über Zell-Zell-Kontakte (auch über membranständige Rezeptoren und ihre Liganden) in einem vielfältigen Wechselspiel, das für die adäquate Auslösung und Begrenzung einer Immunantwort entscheidend ist.

Angeborenes und erworbenes Immunsystem

Angeborenes (unspezifisches) Immunsystem
Immunsystem:angeborenes Syn.: natürliches Immunsystem
Das angeborene Immunsystem ist bereits bei Geburt ausgebildet und weist nur eine beschränkte Spezifität:angeborenes ImmunsystemSpezifität gegenüber den abzuwehrenden Erregern auf. Im Gegensatz zum erworbenen Immunsystem braucht das angeborene Immunsystem für seine Funktion keinen vorausgegangenen Kontakt mit den Antigenen, um seine Effektorzellen zu aktivieren, da die humoralen und zellulären Erkennungsmechanismen der angeborenen Immunität konstitutiv vorhanden sind. Andererseits zeigt dieses Immunsystem im Verlauf seiner Abwehrleistung keine Adaptation an die spezifischen Gegebenheiten des Erregers, insbesondere wenn bei den Erregern Mutationen auftreten.
Die zentrale Funktion des angeborenen Immunsystems ist darauf ausgerichtet, Erreger rasch zu beseitigen und – im Bedarfsfall – die antigenspezifischen Effektorzellen des erworbenen Immunsystems koordiniert zum Ort der Abwehr zu führen. Die Haut und die Schleimhäute bilden eine erste physische Barriere für Erreger und sind von Zellen des angeborenen Immunsystems durchsetzt. Diese können Erreger phagozytieren und teilweise zerstören.
Die Strategie des angeborenen Immunsystems bei der Identifizierung von Erregern besteht darin, dass konstitutiv exprimierte und gut konservierte Produkte des mikrobiellen Metabolismus durch sog. Mustererkennungsrezeptoren („pattern recognition PRR (pattern-recognition receptor):angeborenes Immunsystemreceptors“, PRR) erkannt werden. Als Fremdstoffe dienen dabei Polysaccharide, Nukleinsäuren und Lipide von Erregern. Die zellständigen PRR finden sich vielfach auf der Oberfläche von Phagozyten, wo sie für die direkte Erkennung von bestimmten Strukturmerkmalen an der Oberfläche mikrobieller Pathogene verantwortlich sind. Einige PRR sind jedoch auch im Zellinneren lokalisiert. Dort erkennen sie phagozytierte mikrobielle Liganden und können so die Funktion der Effektorzellen des angeborenen Immunsystems regulieren. Um den immunologisch wesentlichen Unterschied zwischen „nicht infektiösem Selbst“ und „infektiösem bzw. gefährlichem Fremd“ zu erkennen, kommt erleichternd hinzu, dass viele der auf diese Weise erkannten Moleküle ausschließlich von Mikroorganismen gebildet werden. Die für die PRR-Bindung relevanten Strukturen der Lipopolysaccharide (LPS), der Lipoproteine, der Peptidoglykane und anderer Moleküle werden als „microbe-associated molecular MAMP (microbe-associated molecular patterns):angeborenes Immunsystempatterns“ (MAMP) oder als „pathogen-associated molecular PAMP (pathogen-associated molecular patterns):angeborenes Immunsystempatterns“ (PAMP) bezeichnet. PRR konnten solche MAMP/PAMP bereits früh in der Evolution (vor ca. 1 Millarde Jahren) erkennen. Über die PRR ist das angeborene Immunsystem in der Lage, unterschiedlichste MAMP/PAMP zu binden. Es kann jedoch keine Virulenzfaktoren erkennen. Dies hat zur Folge, dass PRR beispielsweise nicht zwischen pathogenen und kommensalen Erregern unterscheiden können.
Bei den löslichen Faktoren spielt das Komplementsystem:angeborenes ImmunsystemKomplementsystem (Kap. 3.2.4) als Mediator eine wichtige Rolle. Es besitzt die einmalige Fähigkeit, Antikörper in ihrer antibakteriellen Wirkung zu „komplementieren“ (ergänzen) und hat dadurch seinen Namen erhalten. Dieses System spielt eine wesentliche Rolle bei der
  • Lyse von antikörperbeladenen Bakterien und Zellen

  • Opsonisierung von Fremdpartikeln (Bakterien, Parasiten, Pilzen, Viren) und Zellen zur erleichterten Phagozytose durch Komplementrezeptor tragende Effektorzellen

  • gezielten Beseitigung von Immunkomplexen

  • chemotaktischen Rekrutierung von Entzündungszellen

  • Präsentation von Antigenen in komplementhaltigen Immunkomplexen, insbesondere auf follikulären dendritischen Zellen im Keimzentrum der sekundären lymphatischen Organe (Lymphknoten, Milz)

Erworbenes (spezifisches) Immunsystem
Immunsystem:erworbenes Syn.: adaptives Immunsystem
Das erworbene Immunsystem zeichnet sich durch ein hohes Maß an Spezifität:erworbenes ImmunsystemSpezifität aus und besitzt zudem die Eigenschaft, bei einem Zweitkontakt mit einem als fremd angesehenen Antigen rascher und präziser als bei Erstkontakt reagieren zu können (immunologisches Gedächtnis:immunologischesGedächtnis, Kap. 4.2.5). Die Aktivierung des erworbenen Immunsystems löst eine komplexe Reihe von zeitaufwendigen Differenzierungsschritten aus und führt normalerweise zur vollständigen Beseitigung des Erregers bzw. des Antigens. Für eine optimale Funktion benötigt das erworbene Immunsystem vielgestaltige Kooperationen mit den Zellen und löslichen Mediatoren des angeborenen Immunsystems.
Die Aufgaben der erworbenen Immunität werden durch humorale und zelluläre Immunreaktionen gewährleistet:
  • Die humorale Immunität:humoraleImmunität beruht darauf, dass B-Zellen Antikörper (Immunglobuline) bilden und sezernieren. Antikörper sind wesentlich an der Abwehr gegen Infektionen durch extrazelluläre Erreger beteiligt und können auch Toxine neutralisieren.

  • Die zelluläre Immunität:zelluläreImmunität wird durch T-Zell-Subpopulationen gewährleistet, die einerseits infizierte oder transformierte Zellen direkt eliminieren können (CD8-T-Zellen) und andererseits Zellen des angeborenen Immunsystems (insbesondere Makrophagen) aktivieren und bei der Elimination von Fremdstoffen mittels Phagozytose unterstützen (vornehmlich CD4-T-Zellen).

Hauptmerkmale einer Immunantwort des erworbenen Immunsystems sind:
  • Spezifität

  • Diversität der Antigenrezeptoren (erlaubt eine spezifische Immunantwort gegen ein weites Spektrum von Antigenen)

  • immunologisches Gedächtnis (ermöglicht eine verstärkte Immunantwort bei wiederholtem Kontakt mit dem gleichen Antigen)

  • funktionelle Spezialisierung der Effektorzellen

  • Begrenzung der Immunantwort (nach der Eliminierung des auslösenden Antigens wird die Zahl der spezifischen Effektorzellen reduziert, um gegen neu auftauchende Antigene wieder reagieren zu können)

  • Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen

Antigene, Antigenpräsentation und Histokompatibilitätsantigene

Antigene
Als AntigenAntigene oder Immunogene werden jene Stoffe definiert, welche eine spezifische Immunantwort auslösen können. Epitope bzw. Epitopantigene Determinanten sind diejenigen Bereiche der Antigene, die durch Antikörper oder T-Zell-Rezeptoren erkannt und gebunden werden. Epitope bestehen in der Regel aus einigen wenigen Aminosäuren oder repetitiven Zuckerresten. Als Haptene werden Haptenniedermolekulare Stoffe definiert, welche erst von Antikörpern erkannt werden, wenn sie an hochmolekulare wirtseigene oder fremde Trägerpeptide gebunden werden. Fremdantigene Fremdantigenentsprechen Bestandteilen von körperfremden Molekülen, während Selbstantigene (Selbstantigenoder Autoantigene) AutoantigenBestandteile von körpereigenen Zellen sind.
Antigenpräsentation und Histokompatibilitätsantigene
Membranständige B-Lymphozyten:AntikörperAntikörper:B-LymphozytenAntikörper dienen B-Lymphozyten als Antigenrezeptoren und können gemeinsam mit ihren löslichen Formen sowohl lösliche als auch nicht prozessierte membranständige Antigene erkennen. Im Gegensatz hierzu sind die Antigenrezeptoren der T-Lymphozyten immer membranständig und können die für sie spezifischen Antigene ausschließlich dann erkennen, wenn sie an MHC-Moleküle (MHC = „major histocompatibility MHC (major histocompatibility complex)complex“) gebunden sind. MHC-Moleküle werden auch als HistokompatibilitätsantigenHistokompatibilitätsantigene bezeichnet. CD4-Moleküle binden an MHC-Klasse-II- und CD8-Moleküle an MHC-Klasse-I-Moleküle an der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen. Durch diese Bindung von CD4- und CD8-Molekülen als Korezeptoren des T-Zell-Rezeptors and MHC-Moleküle stabilisieren diese Oberflächenproteine die Interaktion zwischen dem T-Zell-T-Zell-Rezeptor:HistokompatibilitätsantigeneRezeptor und dem MHC-Antigen-Komplex. Der T-Zell-Rezeptor erkennt je nach assoziiertem Korezeptor stets (CD4, CD8) einen MHC-Klasse-II- bzw. Klasse-I-Antigen-Komplex auf der Zelloberfläche.
MHC-I- und -II-Moleküle dienen der Präsentation von antigenen Peptiden an der Zelloberfläche. Die Gene, die für die HLA-Moleküle codieren, sind beim Menschen auf Chromosom 6Chromosom:6 in einem Genkomplex (Cluster) zusammengefasst. Zusätzlich zu den Genen für HLA-Klasse-I- und -II-Moleküle sind auch Gene für einige ebenfalls immunologisch relevante Proteine (Komplementfaktoren, Stressproteine und Zytokine) sowie für Proteine, die an der Antigenprozessierung beteiligt sind, im HLA-Gen-Komplex lokalisiert.
Aufgrund ihrer Struktur, Verteilung auf den verschiedenen Zellen und ihrer Funktion lassen sich die Produkte des MHC-Genlocus in 3 Klassen unterteilen:
  • MHC-Klasse-I-MHC-Klasse-I-MoleküleMoleküle: Sie sind auf der Oberfläche aller kernhaltigen Zellen exprimiert und umfassen beim Menschen die sog. klassischen HLA-A-, -B- und C-Molekülfamilien. Zusätzlich sind HLA-E-, F- und G-Molekülfamilien bekannt, die aber immunologisch von geringer Bedeutung sind. Einige dieser HLA-Moleküle dienen als Liganden für inhibitorische Rezeptoren der NK-Zellen. Die normalerweise in der Grube der MHC-Klasse-I-Moleküle gebundenen antigenen Peptide stammen von Proteinen, die von der Zelle selbst hergestellt werden (Abb. 4.1a).

  • MHC-Klasse-II-MHC-Klasse-II-MoleküleMoleküle: Die MHC-II-Gene codieren für HLA-DP-, DQ- und DR-Molekülfamilien. Diese Moleküle werden unter physiologischen Bedingungen konstitutiv nur auf wenigen spezialisierten Zellpopulationen exprimiert, zu denen die dendritischen Zellen, Makrophagen/Monozyten oder B-Zellen gehören. Diese Zellen werden funktionell als antigenpräsentierende Zellen bezeichnet. Unter dem Einfluss proinflammatorischer Zytokine (IFN-γ oder TNF) können auch andere Zelltypen wie Endothel- oder Epithelzellen zur Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen angeregt werden. Die auf MHC-Klasse-II-Molekülen präsentierten antigenen Peptide von etwa 13–20 Aminosäuren Länge sind extrazellulären Ursprungs und werden mittels Endozytose aufgenommen und in Endosomen/Phagolysosomen abgebaut („Antigenprozessierung“; Abb. 4.1b).

  • MHC-Klasse-III-MHC-Klasse-III-MoleküleMoleküle: Es handelt sich hier um lösliche Serumproteine des Komplementsystems, Stressproteine und Tumornekrosefaktoren (TNF und TNF-β = Lymphotoxin), welche keinen funktionellen Zusammenhang zur Antigenpräsentation besitzen.

Alle HLA-Moleküle der Klasse I und II werden von hochpolymorphen Gene:HistokompatibilitätsantigeneGenen codiert. Diese existieren bezüglich Sequenz und damit Struktur in alternativen Formen (sog. Allelen). Die kodominante Expression der MHC-Gene des maternalen und paternalen Allels führt dazu, dass die meisten Menschen für die HLA-Loci heterozygot sind. In der Klasse-I-Region wurden 17, in der Klasse-II-Region 29 und in der Klasse-III-Region 36 Gene und Pseudogene identifiziert. Für HLA-A sind insgesamt 41 Loci, für HLA-B 61 und für HLA-C 18 Loci nachweisbar. Die Kombinierbarkeit der einzelnen Loci führt bei der HLA-Klasse I zu einer rechnerischen Vielfalt von 41 × 61 × 18 = 45.000 Möglichkeiten. Für die HLA-Klasse II findet sich eine ähnliche kombinatorische Vielfalt. Daraus wird ersichtlich, dass für ein Individuum als Transplantatempfänger mit einem bestimmten HLA-Klasse-I- und HLA-Klasse-II-Typ allgemein eine nur sehr geringe Chance besteht, einen vollständig passenden (d.h. HLA-identischen) Transplantatspender zu finden. In Bevölkerungsgruppen können aber bestimmte HLA-Molekülkombinationen (sog. Haptotyp) mit erhöhter Frequenz vertreten sein, weshalb die Wahrscheinlichkeit, einen gänzlich HLA-identischen Spender zu identifizieren, deutlich erhöht ist.

Primäre, sekundäre und tertiäre lymphatische Organe (Immunorgane)

Organ:lymphatischesImmunorganZu den primären lymphatischen Organen zählen Knochenmark und Thymus. Sie bilden eine geeignete Mikroumgebung, in welcher aus B- bzw. T-Vorläuferzellen über definierte Zwischenstufen reife Lymphozyten entstehen. Nach ihrer Differenzierung verlassen die ausgereiften Zellen die primären Immunorgane durch im Einzelnen nur unvollständig bekannte Stimuli und siedeln sich in peripheren, sekundären lymphatischen Organen an, wo eine spezifische Abwehrantwort gegen Pathogene durch das erworbene Immunsystem stattfinden kann. Zu diesen Organen zählen Milz, Lymphknoten sowie solitäre Lymphfollikel, z.B. in Luftwegen, und Peyer-Plaques im Darm. Sie dienen dem Kontakt zwischen myeloischen und lymphatischen Effektorzellen an einem Ort, an dem auch Antigene angereichert werden können, die vornehmlich durch dendritische Zellen aus peripheren Organen herbeigebracht werden. Das gerichtete Einwandern in sekundäre lymphatische Organe von dendritischen Zellen sowie von naiven T- und B-Zellen wird durch Chemokine reguliert. Der histologische Aufbau der sekundären lymphatischen Organe zeigt eine klare Aufteilung in funktionell unterschiedliche Kompartimente, die den geeigneten Kontakt mit mikrobiellen Antigenen so fördern, dass eine effiziente adaptive Primärantwort möglich wird.
Orte bzw. Gewebe, an denen präferenziell die gebildeten Effektormoleküle und zellen des erworbenen Immunsystems ihre spezifischen Funktionen ausüben, werden oft auch als tertiäre lymphatische Organe bezeichnet. Dazu zählen z.B. lymphoepitheliale Gewebe der Haut, des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege und der Harnwege. Diese Strukturen sind besonders häufig und intensiv potenziell pathogenen Keimen ausgesetzt, sodass ein beachtlicher Teil der Effektorzellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems in diesen Geweben zur Verfügung stehen und mit residenten Zellen die lokale Immunüberwachung sicherstellen.

Zellen des Immunsystems

Zellen des angeborenen Immunsystems
Zelle:ImmunsystemImmunsystem:ZellenImmunsystem:angeborenesZu den Zellen des angeborenen Immunsystems (Kap. 3.2.2) zählen:
  • polymorphonukleäre Granulozyten:angeborenes ImmunsystemGranulozyten (neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten)

  • mononukleäre Phagozyten:angeborenes ImmunsystemPhagozyten (Monozyten:angeborenes ImmunsystemMonozyten, Makrophagen:angeborenes ImmunsystemMakrophagen, dendritische ZellenZelle:dendritische)

  • Natürliche-Killer-Natürliche-Killer-Zelle:angeborenes ImmunsystemZellen (NK-NK-Zelle:angeborenes ImmunsystemZellen).

Granulozyten, Monozyten und NK-Zellen zirkulieren im Blut. Makrophagen und dendritische Zellen finden sich in Geweben und reifen aus Monozyten, die in das Gewebe eingewandert sind. Diese Zellen tragen an ihrer Oberfläche die bereits erwähnten PRR (Mustererkennungsrezeptoren) und können dadurch die molekularen Motive der PAMP spezifisch erkennen. Gelegentlich kann es vorkommen, dass die Effektormechanismen der angeborenen Immunität nicht ausreichen, invasive Pathogene zu beseitigen. In dieser Situation wird das erworbene Immunsystem für eine spezifische Abwehrleistung ebenfalls aktiviert.
Mononukleäres phagozytisches System (MPS)
System:mononukleäres phagozytischesMPS (mononukleäres Phagozytensystem)Monozyten des zirkulierenden Blutes und deren Vorläufer im Knochenmark (Promonozyten), die im Gewebe ausdifferenzierten Makrophagen:mononukleäres phagozytisches SystemMakrophagen und die dendritischen ZellenZelle:dendritische bilden gemeinsam ein System phagozytierender Zellen, welches gelegentlich als mononukleäres Phagozytensystem (MPS) bezeichnet wird. Typische funktionelle Eigenschaften umfassen die Phagozytose von Mikroorganismen und Zelltrümmern, die Sekretion von Zytokinen und regulatorisch aktiven Molekülen der Entzündung, der Proliferation und der Differenzierung von Immunzellen. Wesentliche Bedeutung kommt dem MPS auch bei der Beeinflussung der zellulären und molekularen Ereignisse zu, die zu einer antigenspezifischen T-Zell-Antwort durch das erworbene Immunsystem führen.
Eine funktionelle Abgrenzung gegenüber anderen phagozytierenden Zellen (wie z.B. neutrophilen und eosinophilen Granulozyten) ist für das MPS aufgrund der zelllinienspezifischen Differenzierung, der Zellmorphologie, der Gewebeverteilung und der Fähigkeit zur effizienten Antigenpräsentation möglich.
Zirkulation von Leukozyten des angeborenen Immunsystems
Leukozyten:ZirkulationImmunsystem:angeborenesUnter homöostatischen Bedingungen bleiben die meisten Leukozyten im Blut. Nur wenige fließen am Rand der Gefäße entlang, bleiben am Endothel haften, rollen anchließend der endothelialen Zelloberfläche entlang (Margination:LeukozytenzirkulationMargination) und wandern schließlich durch das Blutgefäß aus (transendotheliale MigrationMigration:transendotheliale). Dies ändert sich drastisch bei lokalen Entzündungsreaktionen (Kap. 3.2.2). Die ersten Zellen, die einige Stunden nach Auslösung einer Entzündung in großer Zahl aus dem Gefäß auswandern, sind die neutrophilen GranulozytenGranulozyten:neutrophile. Ab dem 2. Tag nach Auslösung der Entzündung erscheinen Monozyten:LeukozytenzirkulationMonozyten und schließlich etwa ab dem 3. Tag Lymphozyten. Diese Reihenfolge kommt zustande, weil das Knochenmark ständig Granulozyten in das Blut nachliefert, größere Mengen an Monozyten aber erst nach entzündlicher Stimulierung zur Verfügung stehen.
Myeloische Leukozyten, die einmal in ein Gewebe eingewandert sind, kehren in der Regel nicht mehr in die Blutbahn zurück, d.h. sie rezirkulieren nicht. Dies ist auf die „Einbahnfunktion“ der Transmigration und die relativ kurze Überlebensdauer der neutrophilen Granulozyten und Monozyten zurückzuführen (Kap. 3.2.2). Die verzögerte Wanderung der Lymphozyten an den Entzündungsherd ist dadurch zu erklären, dass zu Beginn einer Entzündungsreaktion nur einige wenige antigenspezifische Lymphozyten vorhanden sind, die jedoch nach Antigenkontakt rasch proliferieren, sodass die Frequenz antigenspezifischer Lymphozyten rasch ansteigt. Gleichzeitig sind Lymphozyten, insbesondere Gedächtniszellen, langlebig und zur Rezirkulation befähigt (s.u.).
Zellen des erworbenen Immunsystems
Zelle:erworbenes ImmunsystemImmunsystem:erworbenesZu den Zellen des erworbenen Immunsystems (Kap. 3.2.2) zählen:
  • B-Lymphozyten

  • T-Lymphozyten

Sie entstehen aus einer lymphatischen Vorläuferzelle, die sich aus einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle im Knochenmark differenziert. Die Differenzierung von Vorläuferzellen zu funktionell reifen T-Lymphozyten findet im Thymus statt (T = Thymus). Der Ausdruck „B-Zelle“ stammt ursprünglich von „Bursa Fabricii“, einem primären Immunorgan bei Vögeln, das jedoch dem Menschen fehlt. Da die B-Zell-Reifung beim Menschen im Knochenmark stattfindet, wird gelegentlich das „B“ nun als Akronym für „bone marrow“ angesehen.
B-Lymphozyten
B-Lymphozyten:erworbenes ImmunsystemDie von B-Lymphozyten sezernierten Antikörper:erworbenes ImmunsystemAntikörper:AufbauAntikörper (Immunglobuline, Ig) bestehen in ihrer monomeren Form aus 4 Polypeptidketten: 2 identische schwere H-Ketten (H für „heavy“) und 2 leichte L-Ketten (L für „light“), die durch Disulfidbrücken (-S-S-) zusammengehalten werden (Abb. 4.2):
  • Die H-Ketten bestimmen aufgrund ihrer Aminosäuresequenz (bzw. Antigenizität), Glykosylierung und biologischen Effektorfunktion die 5 Antikörperklassen (Isotypen) IgM, IgD, IgG, IgA und IgE entsprechend der sog. μ-, δ-, γ-, α- und ε-Ketten. Diese Klassen können noch in Subklassen mit unterschiedlichen biologischen Funktionen eingeteilt werden (Tab. 4.2).

  • Die L-Ketten können aufgrund ihrer konstanten Region in 2 unterschiedliche Typen, κ und λ, eingeteilt werden.

Sowohl H- als auch L-Ketten setzen sich aus einer genetisch konstanten (C-Region) und einer variablen Region (V-Region) zusammen.
Antikörper finden sich an der Oberfläche von B-Lymphozyten und als lösliche Effektormoleküle in unterschiedlichen Körperflüssigkeiten. Die membranständigen Antikörper bilden mit weiteren Proteinen einschließlich CD79a (Igα-Kette) und CD79b (Igβ-Kette) funktionelle Komplexe, die nach Antigenkontakt die entsprechenden Signale ins Innere der B-Zelle weiterleiten und so die Zellaktivierung und damit deren Differenzierung ermöglichen. Die membranständigen Antikörper werden deshalb auch als B-Zell-Rezeptoren (BCR) bezeichnet.
Antikörper können Antigene direkt und mit hoher Affinität binden. Die wichtigsten Faktoren bei der Charakterisierung von Antikörper:CharakterisierungAntikörpern sind:
  • Antigenspezifität

  • Affinität der Antikörper für das entsprechende Antigen

  • Titer (Konzentration)

  • Isotyp (Antikörperklasse)

Die große Vielfalt des Antikörperrepertoires wird während der Reifung der B-Zell-Vorläuferzellen im Knochenmark durch eine genetische Umlagerung (Rearrangement) jener DNA-Segmente erreicht, welche für die unterschiedlichen Abschnitte der Antikörper codieren.
T-Lymphozyten
T-Lymphozyten:erworbenes ImmunsystemT-Lymphozyten tragen auf ihrer Oberfläche Antigenrezeptoren, sog. T-Zell-T-Zell-RezeptorRezeptoren (TCR), mit denen sie Fremdantigene spezifisch erkennen können. T-Zell-Rezeptoren bestehen aus jeweils 2 unterschiedlichen Eiweißketten (αβ- oder γδ-Ketten). Sie sind in der Zellmembran verankert und bilden gemeinsam mit einem aus 5 Untereinheiten bestehenden Komplex (CD3-Komplex) die funktionelle Grundeinheit zur antigenspezifischen Signaltransduktion (Abb. 4.2). Während αβ-T-Zellen ihre Antigene nur erkennen, wenn sie von MHC-Molekülen präsentiert werden, können γδ-T-Zellen (0,5–5% aller T-Zellen) Antigene, beispielsweise auch kleine Nichtpeptidantigene wie Phospholipide, direkt erkennen. Die Spezifität dieser Zellen für ihr Antigen ist jedoch oft nur gering und Kreuzreaktivitäten des gleichen γδTCR mit anderen Antigenen treten daher recht häufig auf. Aufgrund dieser Eigenschaften, ihrer bevorzugten Lokalisierung zwischen Epithelien und der raschen Ausbildung von Effektorfunktionen nach Aktivierung sind γδ-T-Zellen wichtig für die frühe Abwehr von Erregern, insbesondere von Mykobakterien.
Aufgrund ihrer dominierenden Stellung im erworbenen Immunsystem des Menschen bezieht sich im Folgenden der Begriff „T-Zellen“ bzw. „T-Lymphozyten“ ausschließlich auf die αβTCR tragenden T-Lymphozyten.
Lymphozytenreifung in primären lymphatischen Organen
Reifungsschritte
Lymphozyten:ReifungOrgan:lymphatischesDie einzelnen Reifungsschritte von hämatopoetischen Vorläuferzellen in den primären lymphatischen Organen zu B- und T-Lymphozyten laufen ähnlich ab:
  • Proliferation: Bildung früher linienspezifischer Vorläuferzellen, sog. Pro-Lymphozyten.

  • Bildung eines Antigenrezeptor-Repertoires: Aufgrund somatischer Rekombination (Genumlagerung, auch als Rearrangement bezeichnet) entsteht eine sehr große Vielfalt an Antigenrezeptoren. Dabei werden in der Regel von einer individuellen B- oder T-Zelle nur Antigenrezeptoren mit gleicher Spezifität gebildet.

  • Zentrale Selektion: Das gebildete Antigenrezeptor-Repertoire wird mithilfe der vorhandenen Selbstantigene und der neu gebildeten Rezeptorspezifitäten durch verschiedene Selektionsschritte angepasst. Insbesondere werden hier jene B- und T-Zellen entfernt, die spezifische Antigenrezeptoren gegen Selbstantigene exprimieren.

B-Zellen
B-Lymphozyten:ReifungDie zentrale B-Zell-Differenzierung erfolgt ab der 16. Schwangerschaftswoche im Knochenmark, ist nicht notwendigerweise antigenabhängig und führt zur Bildung von reifen B-Zellen mit einem primären B-Zell-Rezeptor-Repertoire. Der B-Zell-Rezeptor besteht aus einem funktionsfähigen monomeren Antikörper des IgM- und IgD-Isotyps.
T-Zellen
T-Lymphozyten:ReifungDie als Thymozyten bezeichneten T-Vorläuferzellen durchlaufen verschiedene Entwicklungsschritte, die durch lösliche und zellgebundene Mediatoren vermittelt werden, die vor allem von hämatopoetischen und epithelialen Stromazellen des Thymus bereitgestellt werden. Diese intrathymische T-Zell-Differenzierung läuft in mehreren Phasen ab:
  • Oberflächenexpression des CD3-Komplexes, der für die Signaltransduktion ins Zellinnere notwendig ist (Abb. 4.2) mit gleichzeitiger Umlagerung (Rearrangement) der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Oberflächenexpression der CD4- und CD8-Korezeptoren.

  • Selektion:T-LymphozytenSelektion: Die Affinität des T-Zell-Rezeptors der αβTCR-tragenden Thymozyten bestimmt über das weitere Überleben. Nur Thymozyten mit einem T-Zell-Rezeptor, der die HLA-Antigen-Komplexe mit einer niedrigen, aber ausreichenden Affinität erkennt, werden den Selektionsprozess überleben (positive Selektion). Die funktionell reifen T-Zellen verlassen den Thymus als naive T-Zellen und gelangen von dort in die sekundären lymphatischen Organe (Effektor-T-Zellen).

Der komplexe intrathymische Selektionsprozess stellt gemeinsam mit anderen Mechanismen sicher, dass reife T-Zellen Fremdantigene ausschließlich im Kontext mit eigenen MHC-Molekülen erkennen und dass gleichzeitig eine Immunantwort gegen Selbstantigene ausbleibt. Die Erkennung von prozessierten Antigenfragmenten ausschließlich auf MHC-Molekülen wird auch als MHC-Restriktion MHC-Restriktionbezeichnet. In diesem Zusammenhang wird das antigenpräsentierende MHC-Molekül gelegentlich auch als Restriktionselement definiert (Abb. 4.1).
Entstehung der Antigenrezeptorvielfalt durch genetische Rekombination
Rezeptorvielfalt:LymphozytenLymphozyten:RezeptorvielfaltJede individuelle B- und T-Zelle besitzt in der Regel nur Antigenrezeptoren einer einzelnen Spezifität. Die Vielfalt der von der Gesamtheit der Zellen hergestellten Antigenrezeptoren ist enorm und wird durch den Vorgang der somatischen RekombinationRekombination:somatische einzelner Gene erreicht. In allen Körperzellen liegen die genetischen Elemente, die für die einzelnen Abschnitte der Antigenrezeptoren codieren, in der sog. Keimbahnkonfiguration vor. Durch die genetische Rekombination, die nur in Lymphozyten stattfinden kann, werden die einzelnen Gensegmente modular zu einem rekombinierten Locus zusammengefügt, das für einen funktionellen Antigenrezeptor codiert.
B-Zellen
B-Lymphozyten:RezeptorvielfaltBei den B-Zellen werden die für die variable Region der H-H-Kette:RezeptorvielfaltKette notwendigen DNA-Elemente als variable (V)-, Diversity(D)- und Joining(J)-Gensegmente bezeichnet. Die variable Region der L-Ketten der Immunglobuline wird hingegen nur durch V- und J-Gensegmente gebildet. Die Umlagerung der Gensegmente (engl. „recombination“) geschieht für die B-Zell-Reihe im Knochenmark während der Reifung zu Prä-B-Zellen und benötigt die Aktivität von Rekombinasen. Die DNA-Abschnitte, die für eine H-Kette codieren, werden dabei zufällig aus einzelnen Gensegmenten der verschiedenen V-, D-, J- bzw. C-Abschnitte zusammengestellt. Damit sind etwa 8.000 unterschiedliche Einzelgene möglich, die eine H-Kette bilden können. Für die L-Ketten ergeben sich nur etwa 300 verschiedene Kombinationsmöglichkeiten, da die J-Gensegmente zur Umlagerung fehlen. Die freie Kombination von H- mit L-Ketten erlaubt somit die Bildung von 2,4 Millionen verschiedenen Antikörpern. Zusätzlich kann die Vielfalt der Antigenspezifitäten durch die sog. somatische Hypermutation:somatischeHypermutation während der peripheren Differenzierung von B-Zellen in Keimzentren sekundärer lymphatischer Organe erhöht werden. Kommt es in der Folge dieser Mutationen, die vor allem in den für die Antigenbindungsstelle codierenden Gensegmenten auftreten (hypervariable Region; Abb. 4.2), zu einer Zunahme der Affinität gegenüber dem Antigen, das die B-Zell-Differenzierung ausgelöst hat, spricht man von B-Lymphozyten:AffinitätsreifungAffinitätsreifungAffinitätsreifung (Kap. 4.2.3).
T-Zellen
T-Lymphozyten:RezeptorvielfaltNach der Rekombination der TCR-Gensegmente im Thymus ist die endgültige Antigen-Spezifität der T-Zelle gegeben und es finden – im Gegensatz zu den B-Zellen (Kap. 4.2.3) – im Rahmen der weiteren funktionellen Ausdifferenzierung in den peripheren lymphatischen Organen keine weiteren Anpassungen der T-Zell-Rezeptor-Spezifität statt.
Klonale Umlagerung
Wichtig ist der Nachweis einer klonalen Umlagerung bei der Diagnostik von malignen LymphomenLymphom:malignes. Da sich maligne Lymphome in der Regel von einer neoplastischen T- bzw. B-Zelle ableiten, tragen alle Lymphomzellen denselben T- bzw. B-Zell-Rezeptor und damit die gleiche Umlagerung der Rezeptorgene (monoklonale Umlagerung der Antigenrezeptorgene). Bei einer reaktiven Expansion von T-Zellen (bzw. B-Zellen) dagegen expandieren verschiedene Zellklone (polyklonale Zellpopulation). Diese Tatsache kann mithilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) untersucht und zu diagnostischen Zwecken eingesetzt werden (Kap. 1.6.10).
Entwicklung der B- und T-Lymphozyten in sekundären lymphatischen Organen
Organ:lymphatischesNach ihrer Reifung in den primären lymphatischen Organen von Knochenmark bzw. Thymus verlassen die fast vollständig (B-Zellen) bzw. gänzlich ausgereiften (T-Zellen) lymphatischen Effektorzellen ihren Entstehungsort und wandern in sekundäre lymphatische Organe oder Gewebe aus, wo sie nach Antigenkontakt aktiviert und zu Effektorzellen differenzieren können:
  • B-Zell-B-Lymphozyten:EntwicklungReihe: Keimzentrum-B-Zellen (Zentrozyten), Plasmazellen und B-Gedächtniszelle:B-LymphozytenGedächtniszellen. Letztere erlauben bei einem erneuten Kontakt mit dem gleichen Antigen die beschleunigte Bildung hochaffiner Antikörper (Kap. 3.2.3, Kap. 3.2.5).

  • T-Zell-T-Lymphozyten:EntwicklungReihe: Nach der antigenspezifischen Aktivierung der naiven T-Zellen in sekundären lymphatischen Organen differenzieren sich die T-Zellen in verschiedene Effektor-T-Zell-Subpopulationen (v.a. CD4-TH1-, -TH2-Zellen, TH17-Zellen, regulatorische T-Zellen, zytotoxische CD8-T-Zellen (Abb. 4.7). Ein Teil der antigenspezifisch aktivierten T-Zellen wird sich in langlebige T-Gedächtniszelle:T-LymphozytenGedächtniszellen differenzieren (Kap. 4.2.4). Die nicht aktivierten Lymphozyten verlassen hingegen das organisierte lymphatische Gewebe über die Lymphe und Blutbahn und zirkulieren weiter zu anderen lymphatischen Geweben (s.u.).

Zirkulation von Lymphozyten
Lymphozyten:ZirkulationB- und T-Lymphozyten, die noch keinen Kontakt mit ihrem Antigen hatten, werden als naive Lymphozyten:naiveLymphozyten bezeichnet. Sie zirkulieren permanent von der Blutbahn in sekundäre lymphatische Organe (z.B. Milz, Lymphknoten, Peyer-Plaques), von dort durch die efferenten lymphatischen Gefäße zum Ductus thoracicus und schließlich zurück in die Blutbahn (Abb. 4.3). Dieser als T-Lymphozyten:RezirkulationLymphozyten:RezirkulationB-Lymphozyten:RezirkulationRezirkulation bezeichnete Vorgang erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass naive B- und T-T-Lymphozyten:naiveB-Lymphozyten:naiveLymphozyten mit Antigenen in Kontakt treten, die sie aufgrund ihrer Rezeptorspezifität erkennen können. Die antigenspezifische Aktivierung erlaubt die funktionelle Differenzierung zu Effektor-Lymphozyten und ihre proliferative Expansion.
Lymphozyten können entweder über die Blutbahn oder über die lymphatischen Gefäße in die sekundären lymphatischen Organe gelangen. Sie erkennen organspezifische Adhäsionsmoleküle und Chemokine auf postkapillären hochendothelialen VenolenVenole:postkapilläre hochendotheliale („high endothelial venules“, HEV). Naive Lymphozyten docken selektiv an diese HEV an und gelangen nach ihrer Transmigration in den Parakortex sekundärer lymphatischer Organe.
Spezifische Einwanderung von naiven Lymphozyten in sekundäre lymphatische Organe
Die Interaktion von Lymphozyten mit dem Endothel findet in 3 Stufen statt, die ähnlich den zellulären Reaktionen bei Entzündungen ablaufen (Kap. 3.2.2; Abb. 3.5). Im Unterschied zur Entzündung werden die beteiligten Moleküle konstitutiv exprimiert.
  • 1. Lymphozyten-Rolling:LymphozytenzirkulationLymphozyten:RollingRolling: Naive Lymphozyten „rollen“ auf HEV in peripheren Lymphknoten, indem ihr L-Selektin mit den endothelialen Molekülen GlyCAM-1 („glycosylated cell adhesion molecule“) und CD34:LymphozytenrollingCD34 interagiert. CD34 ist auf allen Blutgefäßen vorhanden, aber die von L-Selektin speziell erkannte Zuckerverbindung sLex von CD34 ist ausschließlich auf HEV nachweisbar, denn nur in diesen Endothelien ist die hierfür notwendige Glykosyltransferase exprimiert. Das ebenfalls auf Lymphozyten exprimierte Integrin α4β7 erkennt als Ligand MadCAM-1 („mucosal addressin cell adhesion molecule“), ein Molekül, das im sekundären lymphatischen Gewebe ausschließlich in Peyer-Plaques und mesenterialen Lymphknoten exprimiert wird.

  • 2. Adhäsion:LymphozytenzirkulationAdhäsion: Die zweite Stufe der Gewebeeinwanderung von Lymphozyten wird von den in sekundären lymphatischen Geweben produzierten Chemokine:LymphozytenzirkulationChemokinen (CCL17 und CCL27) kontrolliert. Diese Chemokine erkennen den Chemokinrezeptor (CCR7) auf naiven Lymphozyten und aktivieren das Integrin αLβ2 (LFA-1) auf Zellen, die in Lymphknoten wandern, bzw. das Integrin α4β7 auf Zellen, die in die Peyer-Plaques migrieren. Aktiviertes αLβ2 erkennt ICAM-2 auf den HEV von Lymphknoten und Peyer-Plaques, während α4β7 nur MAdCAM-1 auf den HEV in den Peyer-Plaques erkennt. Dieser Vorgang bindet die rollenden naiven Lymphozyten stärker an die Endotheloberfläche, unterbricht ihre Rollbewegung und leitet den nächsten Schritt ein.

  • 3. Transmigration:LymphozytenzirkulationTransmigration: Dieser Vorgang findet vor allem an der Kontaktstelle zwischen 2 Endothelzellen statt.

Nachdem die naiven T- und B-Lymphozyten durch die HEV in die lymphatischen Organe eingewandert sind, positionieren sie sich optimal, um mit dendritischen Zellen, die die entsprechenden Antigene präsentieren, in Kontakt zu treten. Diese Positionierung wird durch Chemokine gesteuert, die von Stroma und dendritischen Zellen produziert werden. Werden die naiven Zellen durch spezifische Antigene aktiviert und differenzieren zu Effektor- oder Gedächtnis-T-Lymphozyten bzw. zu Immunglobulin produzierenden B-Lymphozyten (Plasmazellen) und Gedächtnis-B-Zellen, verlassen sie anschließend die lymphatischen Organe und gelangen schließlich über die Lymphe zum Ductus thoracicus und dadurch wieder in die Blutbahn.
Einwanderung von aktivierten Lymphozyten in periphere Organe
Die IgG-produzierenden Plasmazelle:LymphozytenzirkulationPlasmazellen wandern von der Blutbahn vor allem in das Knochenmark und in die Milz, während IgA-produzierende Plasmazellen in die Mukosa des Darms einwandern. Die Kontrolle dieser spezifischen Wanderungsbahnen ist auf molekularer Ebene unvollständig definiert, basiert aber vermutlich auf gewebespezifischer Produktion von Chemokinen.
Die Gedächtnis-T-Gedächtniszelle:T-LymphozytenLymphozyten wandern über den Blutweg ebenfalls zu peripheren Organen. Interessant ist dabei, dass Lymphozyten, die z.B. aus mesenterialen Lymphknoten stammen, bevorzugt in den Darm einwandern, während Lymphozyten aus den drainierenden Lymphknoten der Haut selektiv in die Haut migrieren. Der Mechanismus dieser Einwanderungen ist gut untersucht und basiert auf dem bereits für die Migration naiver Lymphozyten beschriebenen Dreistufenmodell, mit dem Unterschied, dass unterschiedliche Adhäsionsmoleküle auf Lymphozyten und Endothelien verwendet werden und andere Chemokine (und deren Rezeptoren) involviert sind.
Treffen die Gedächtniszellen im Gewebe nicht auf ihr spezifisches Antigen, bleibt ein für das Verbleiben vor Ort notwendiges Aktivierungssignal aus und die Zellen wandern über afferente, lymphatische Gefäße wieder in die drainierenden lymphatischen Organe zurück, um von dort über efferente Lymphgefäße und den Ductus thoracicus erneut in die Blutbahn zu gelangen. Dieser Vorgang der Rezirkulation von Gedächtniszellen dient der ständigen Überwachung des Organismus vor eindringenden Pathogenen.
Kommt es zu einer lokalen Entzündung, wandern Gedächtnis- und vor allem die Effektor-Lymphozyten in großer Zahl zum Ort der Pathologie. Diese ausgeprägte Wanderung kommt zustande, weil die Endothelzellen der Blutgefäße sowohl Adhäsionsmoleküle als auch Chemokine in stark erhöhter Menge zur Verfügung stellen. Das Dreistufenmodell der Lymphozyteninteraktion mit dem Endothel wird dabei zu höchster Effizienz hochgefahren, um die Ursache der Entzündung mit der größtmöglichen Zahl an Effektor-Lymphozyten möglichst rasch beseitigen zu können (Kap. 3.2.2; Abb. 3.5).

Entstehung und Kontrolle einer spezifischen Immunantwort

Immunantwort:spezifischeDie Ausreifung naiver B- und T-Lymphozyten zu hochdifferenzierten Zellen ist notwendig für die Wahrnehmung ihrer mannigfaltigen Funktionen im Rahmen einer antigenspezifischen Immunantwort. Sie wird durch zellgebundene Rezeptor-Ligand-Interaktionen („cognate cell-interactions“; Abb. 4.4) und durch ZytokineZytokine:spezifische Immunantwort kontrolliert, die ihre Wirkung über membrangebundene Rezeptoren ausüben.

Zytokine

Zytokine:spezifische ImmunantwortZytokine bilden eine in ihren Funktionen vielgestaltige Familie von meistens sezernierten, gelegentlich auch membrangebundenen Proteinen, die alle Aspekte einer Immunantwort beeinflussen können. Diese Moleküle werden als Antwort auf mikrobielle Pathogene und andere Antigene von Zellen des natürlichen und des erworbenen Immunsystems gebildet. Epithelzellen oder Fibroblasten und andere Zellen sind außerhalb des Immunsystems aber ebenfalls zur Zytokinproduktion fähig. Die Synthese und Sekretion von Zytokinen werden auch durch endogene Rhythmen (zirkadianer Rhythmus, Lebensalter) und durch Krankheiten (Infektionen, Neoplasien) beeinflusst. Zytokine können ihre Funktion autokrin, parakrin oder endokrin ausüben. Das gleiche Zytokin wirkt oft auf verschiedene Zielzellen, ein Umstand, der als Pleiotropie:ZytokinePleiotropieZytokine:Pleiotropie bezeichnet wird. Die Wirkung bestimmter Zytokine auf unterschiedliche Zielzellen ist aber oft redundant, d.h. spezifische Funktionen können von verschiedenen Zytokinen ausgelöst werden.
Die Wirkung der Zytokine kann auf verschiedenen Stufen reguliert werden. Neben der transkriptionellen und posttranskriptionellen Regulation der Zytokinbildung bestehen auch auf posttranslationeller Ebene verschiedene Möglichkeiten einer Regulation. So kann beispielsweise die biologisch aktive Form eines Zytokins erst durch proteolytische Modifikation aus einer inaktiven Vorstufe des Moleküls hervorgehen (z.B. TGF-β, Interleukin-1β, Interleukin-18). Andererseits kann die Wirkung von Zytokinen auch durch lösliche Rezeptoren neutralisiert werden, da diese wohl das Zytokin binden, aber die entsprechenden zellaktivierenden Signale nicht auslösen können. Diese Form einer posttranslationellen Regulation ist insbesondere bei proinflammatorischen Zytokinen von Bedeutung (z.B. lösliche TNF-Rezeptoren). Zusätzlich kann auch die Expression der spezifischen Zytokinrezeptoren auf der Zelloberfläche moduliert werden.

Korezeptoren auf Lymphozyten

Lymphozyten:KorezeptorKorezeptor:LymphozytenDie Differenzierung und Proliferation von B- und T-Zellen wird zusätzlich zu löslichen Zytokinen auch durch zellständige Rezeptor-Ligand-Interaktionen reguliert, die während der Antigenrezeptor-vermittelten Aktivierung die weiteren Funktionen der Lymphozyten wesentlich beeinflussen. Zu beachten gilt es, dass T-Zellen neben aktivierenden Korezeptoren (z.B. CD28) auch Korezeptoren aufweisen, die nach Bindung an ihre Liganden eine weitere Differenzierung und proliferative Expansion der T-Zelle hemmen. Beispiele für solche inhibitorische Korezeptoren sind CTLA-4/CD152, der die gleichen Liganden (CD80/86) bindet wie der aktivierende Korezeptor CD28, sowie ein als PD1 bezeichneter Rezeptor. Diese hemmenden Korezeptoren sind für die Beschränkung einer zellulären Immunantwort von wesentlicher Bedeutung (Abb. 4.5).

Periphere Differenzierung von B-Lymphozyten

B-Lymphozyten:periphere DifferenzierungNach der zentralen Differenzierung im Knochenmark weisen die reifen, aber noch naiven B-Zellen auf ihrer Oberfläche membranständiges IgM und IgD gleicher Antigenspezifität auf. Sie verlassen das Knochenmark und wandern über die Zirkulation in sekundäre lymphatische Organe, wo die periphere Differenzierung zu antikörpersezernierenden Plasmazellen und B-Gedächtniszellen stattfindet. Diese Entwicklung kann in folgende Schritte unterteilt werden:
  • Migration:B-LymphozytenB-Lymphozyten:MigrationMigration: Die naiven B-Zellen wandern in die parafollikulären Zonen der sekundären lymphatischen Organe. Sollten die B-Zellen dort nicht unmittelbar auf das für sie spezifische Antigen treffen und aktiviert werden, verlassen sie das Organ wieder über die efferente Lymphe (Abb. 4.3).

  • Antigenabhängige Aktivierung: Je nach Beschaffenheit des Antigens können naive B-B-Lymphozyten:T-Zell-HilfeZellen entweder ohne Hilfe von T-Zellen oder nur mithilfe von antigenspezifischen TH-Zellen eine humorale Immunantwort bilden. Ohne T-Zell-Hilfe funktioniert dies, wenn gewisse bakterielle, repetitive Motive (insbesondere Antigene von kapseltragenden Bakterien) die B-Zellen zur Produktion von Antikörpern stimulieren. Dabei werden mehrere Antigenrezeptoren gleichzeitig durch diese multivalenten Antigene an der Oberfläche der B-Zelle gebunden. Diese Quervernetzung erübrigt die Bereitstellung eines weiteren, üblicherweise von T-Zellen vermittelten Signals. Ist eine antigenvermittelte Quervernetzung der Oberflächenrezeptoren nicht gegeben, müssen CD4-T-Zellen dieses 2. Signal bereitstellen: B-Zellen nehmen Proteine auf, die spezifisch an ihren Antigenrezeptor gebunden haben, prozessieren diese zu Peptiden, um sie anschließend auf MHC-Klasse-II-Molekülen den CD4-T-Zellen zu präsentieren. Die Erkennung dieses MHC-II-Antigen-Komplexes auf den B-Zellen durch T-Zellen führt zur gegenseitigen Aktivierung beider Zellen. Die B-Zell-Aktivierung erfolgt hierbei unter Einbezug von CD40, das sich an CD40-Liganden (CD40L, CD154) auf T-Zellen bindet.

  • Proliferation und funktionelle Differenzierung: Die antigenvermittelte Aktivierung von B-Zellen in Gegenwart von T-Zellen führt einerseits zu einer proliferativen Expansion der B-Zellen und andererseits zur weiteren Differenzierung in B-Zell-Subpopulationen, die entweder die Produktion großer Mengen von Antikörpern sicherstellen (Plasmazellen) oder die Bildung von B-Gedächtniszellen ermöglichen (Kap. 4.2.5). Bleibt das T-Zell-vermittelte 2. Signal bei der B-Zell-Aktivierung aus, werden B-Zellen anerg, d.h. sie können auch bei Antigenexposition zu einem späteren Zeitpunkt nicht weiter stimuliert werden und werden schließlich eliminiert (Kap. 4.2.6). Antigenaktivierte B-Zellen können in den parafollikulären Zonen zu großen B-Zell-Blasten differenzieren, aus welchen überwiegend IgM-sezernierende, kurzlebige Plasmazellen hervorgehen. Diese Zellen sind für die frühe Produktion von Antikörpern verantwortlich und gelangen bevorzugt aus dem perifollikulären Bereich der sekundären lymphatischen Organe ins Knochenmark zurück. Eine kleinere Zahl der B-Zell-Blasten wandert unter dem Einfluss chemotaktisch wirkender Zytokine (sog. Chemokine) innerhalb des peripheren lymphatischen Gewebes zu den primären Follikeln, wo sie unter Mithilfe von CD4-T-Zellen zu Keimzentren-B-Zellen (Zentrozyten) ausreifen. Die über CD40 vermittelten Aktivierungssignale sind für die Bildung der Keimzentren wesentlich, denn sie ermöglichen die klonale B-Zell-Expansion, das Überleben der B-Zellen in Follikeln, die Ausreifung mittels Hypermutation zu B-Zellen mit hochaffinen B-Zell-Rezeptoren, die Differenzierung zu Plasmazellen (s.u.), die Antikörperproduktion und schließlich den Isotypenwechsel sowie die Ausbildung zu B-Gedächtniszellen (Abb. 4.6, Kap. 4.2.5).

  • Hypermutation:B-LymphozytenB-Lymphozyten:HypermutationHypermutation, Affinitätsreifung, Isotypenwechsel: Proliferierende B-Zellen in Keimzentren weisen eine hohe Mutationsrate ihrer Immunglobulingene auf. Diejenigen B-Zellen, die aufgrund dieser Mutationen Immunglobuline mit erhöhter Affinität für das Antigen aufweisen, werden dabei aktiviert und proliferieren, während B-Zellen mit niedrigaffinen Immunglobulinen eliminiert werden (B-Lymphozyten:AffinitätsreifungAffinitätsreifung:B-LymphozytenAffinitätsreifung).

Während der Isotypenwechsel und die somatische Hypermutation stattfinden, stehen die neu generierten B-Zellen kontinuierlich mit dem für sie spezifischen Antigen in Kontakt. Dieses wird durch follikuläre dendritische ZellenZelle:dendritische innerhalb der Keimzentren präsentiert. Die meisten, wenn nicht sogar alle dieser follikulären dendritischen Zellen sind nichthämatopoetischen Ursprungs und funktionell nicht mit den ubiquitären dendritischen Zellen verwandt. Typischerweise besitzen follikuläre dendritische Zellen weitverzweigte Zellausläufer und exprimieren an ihrer Oberfläche nicht nur CD40, sondern auch Fc- und Komplementrezeptoren, über welche sie Antigen-Antikörper-Komplexe bzw. opsonisierte Antigene binden können.
Die meisten der zufällig durch somatische Hypermutation verursachten Sequenzänderungen führen nicht dazu, dass sich die Antikörperaffinität verbessert. In der Folge wird es diesen B-Zellen unmöglich gemacht, über die oberflächenständigen, niedrigaffinen Antikörper die notwendige Überlebenssignale zu erhalten. Beim Vorgang der somatischen Hypermutation können jedoch gelegentlich einzelne Mutationen zu einer erhöhten Antikörperaffinität führen. Die auf diese Weise mutierten B-Zellen sind nun bevorzugt in der Lage, über eine verbesserte Antigenbindung die entsprechenden Wachstums- und Überlebenssignale zu erhalten. Durch diesen Vorgang kommt es zur Diversifizierung des Antikörperrepertoires, zur Produktion von hochaffinen Antikörpern durch Plasmazellen und zur Bildung von antigenspezifischen B-Gedächtniszellen (Abb. 4.6). Interessanterweise steht die katalytische Funktion der aktivierungsinduzierten Cytidin-Cytidin-DeaminaseDeaminase (AID) sowohl beim Isotypenwechsel als auch bei der Hypermutation im Zentrum der molekularen Vorgänge. AID wird spezifisch in Zentroblasten der Keimzentren exprimiert und ist der einzige B-Zell-spezifische Faktor für diese beiden wichtigen molekularen Ereignisse. Patienten mit einem Defekt in der AID-Funktion sind deshalb weder in der Lage, einen Isotypenwechsel vorzunehmen, noch ihre Antikörperantwort durch Affinitätsreifung zu verbessern (sog. Hyper-IgM-Hyper-IgM-SyndromSyndrom Typ II).

Periphere Differenzierung von T-Lymphozyten

T-Lymphozyten:periphere DifferenzierungNach der erfolgreichen intrathymischen Differenzierung weisen die nun funktionell reifen αβTCR-tragenden T-Zellen beim Verlassen des Thymus auf ihrer Oberflächen entweder den CD4- oder den CD8-Korezeptor auf. Dadurch können αβ-T-Zellen phänotypisch grob in funktionell unterschiedliche Subpopulationen eingeteilt werden:
  • Die CD4-T-T-Lymphozyten:CD4-positiveLymphozyten gelten funktionell in der Regel als T-Helferzellen (T-HelferzelleTH-Zellen) und besitzen einen Rezeptor, welcher prozessierte Antigene ausschließlich im Kontext von MHC-Klasse-II-Molekülen erkennt.

  • Die CD8-T-T-Lymphozyten:CD8-positiveLymphozyten besitzen in der Regel die Funktion von zytotoxischen Effektorzellen und tragen an ihrer Oberfläche einen auf MHC-Klasse I beschränkten T-Zell-Rezeptor.

Die Aktivierung von dendritischen Zellen durch Erreger oder inflammatorische Stimuli führt nicht nur zur Präsentation von Peptiden auf MHC-Molekülen, sondern auch zur Oberflächenexpression von CD80 und CD86. Dies erlaubt nicht nur die Aktivierung von T-Gedächtniszellen, sondern auch von naiven T-Zellen, die für ihre vollständige Aktivierung neben dem T-Zell-Rezeptor-vermittelten Signal (Signal 1) noch ein weiteres Signal benötigen, das durch CD80 oder CD86 auf der Oberfläche der reifen dendritischen Zellen zur Verfügung gestellt wird (Signal 2, Abb. 4.5).
Die Zahl der T-Zellen, die für ein bestimmtes nominales Antigen spezifisch sind, ist mit 1:104–1:106 verhältnismäßig gering. Deshalb folgt nach erfolgreicher Stimulation der T-Zellen eine Phase von enormer klonaler Expansion, wobei für CD8-T-Zellen eine Verdopplung der Zellzahl alle 4,5–8 Stunden errechnet wurde. Während der ersten 48 Stunden nach Antigenstimulation sind die T-Zellen außerdem am Ort ihrer Aktivierung eingebunden („antigen-specific trapping“) und gelangen erst danach in die Zirkulation, von wo sie schließlich in unterschiedliche Gewebe auswandern können (Kap. 4.1.4).
Funktionelle Differenzierung der CD4-T-Zellen
T-Lymphozyten:CD4-positiveDie Bedingungen, unter welchen naive CD4-T-Zellen in peripheren lymphatischen Geweben aktiviert werden, entscheiden über ihre weitere Ausdifferenzierung und damit über ihre funktionelle Ausrichtung als Effektorzellen. Prägend sind dabei die zellulären und molekularen Vorgaben zum Zeitpunkt der immunologischen Primärantwort, also, ob bei der Immunantwort
  • hauptsächlich über die Bildung von sog. CD4-TH1-Zellen auch Makrophagen aktiviert werden, was zur Ausbildung einer Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion führen kann (Kap. 4.3.1),

  • die funktionelle Differenzierung zytotoxischer CD8-T-Zellen und NK-Zellen in potente Effektorzellen durch die Gegenwart von TH1-Zellen gefördert wird,

  • vornehmlich in Gegenwart von CD4-TH2-Zellen neutralisierende Antikörper gebildet werden oder

  • das Verhältnis der lokal vorhandenen regulatorischen Treg- und entzündungsfördernden TH17-T-Zellen zugunsten der Treg- oder der TH17-T-Zellen ausfällt.

Diese Ausdifferenzierung von naiven CD4-T-Zellen wird wesentlich durch die bei der Antigenstimulation bereitgestellten Zytokine beeinflusst (Abb. 4.7): CD4-TH1-Zellen entstehen in Gegenwart von IFN-γ und IL-12, CD4-TH2-Zellen in Gegenwart von IL-4. Eine Dominanz antigenspezifischer TH1-Zellen fördert eine zelluläre Immunreaktion, eine TH2-dominierte CD4-T-Zell-Antwort dagegen eine humorale Immunantwort. Sowohl im Gewebe als auch im peripheren Blut können auch T-Zellen mit einem Zytokinmuster nachgewiesen werden, das typisch sowohl für TH1- als auch für TH2-Zellen ist, weshalb diese Zellen gelegentlich auch als TH0-Zellen bezeichnet werden. Eine weitere CD4-T-Zell-Subpopulation sind CD4-TH17-Zellen, die Interleukin 17 (daher der Name) und Interleukin 22 freisetzen und mehrheitlich entzündungsfördernde Wirkungen haben, welche speziell bei der Immunantwort gegen Pilze von Bedeutung sind. Regulatorische CD4-T-Zell-Subpopulationen (Treg), die oft neben CD4 auch CD25 (d.h. die α-Kette des IL-2-Rezeptors) in hohem Maß an ihrer Zelloberfläche tragen, sezernieren die Zytokine IL-10 und TGF-β. Diese Zytokine beeinträchtigen die Aktivierung sowohl von TH1- als auch von TH2-gerichteten T-Zell-Antworten und wirken auf diese Weise immunregulatorisch. TGF-β wirkt direkt hemmend auf die Proliferation und Aktivität von T-Zellen, während IL-10 die Makrophagen zur Bildung von TGF-β anregt. Eine wiederholte antigenspezifische Aktivierung in der Anwesenheit von IL-10 und TGF-β führt zur Differenzierung zu Treg-T-Zellen, während die Aktivierung naiver CD4-T-Zellen in Anwesenheit von TGF-β, IL-6, und/oder TNF die vermehrte Bildung von TH17-CD4-T-Zellen ermöglicht. Das unterschiedliche Repertoire der durch TH17 und Treg-T-Zellen gebildeten Zytokinen wird durch Transkriptionsfaktoren (RORC-2 bzw. FOXP3) kontrolliert, die selektiv in diesen beiden T-Zell-Populationen exprimiert sind.
Funktionelle Differenzierung von CD8-T-Zellen
T-Lymphozyten:CD8-positiveDie funktionelle Differenzierung naiver CD8-T-Zellen zu potenten zytotoxischen Effektorzellen erfolgt nach der Erkennung von antigenen Peptiden, die mittels MHC-Klasse-I-MHC-Klasse-I-Moleküle:T-LymphozytenMolekülen präsentiert werden. Dazu treten T-Zellen in Kontakt mit professionellen antigenpräsentierenden Zellen, die zusätzlich zu den an der Oberfläche exprimierten MHC-I-Antigen-Komplexen auch die notwendigen kostimulierenden Moleküle wie CD80 und CD86 exprimieren. Die zytotoxische Aktivität der T-Zellen kann durch ZytokineZytokine:T-Zell-Aktivierung (v.a. IFN-γ, IL-12, IL-23), die von TH1-Zellen sowie dendritischen Zellen oder Makrophagen bereitgestellt werden, weiter verstärkt werden. In Folge der T-Zell-T-Zell-AktivierungAktivierung werden zytotoxische Proteine (Perforin, Granzyme) gebildet und in zytoplasmatischen Granula gespeichert. Diese Granula werden ihren zytolytischen Inhalt schließlich bei der Erkennung der Zielzelle in die gemeinsam durch die Zell-Zell-Bindung gebildetete Kontaktzone abgeben (Abb. 4.8).
Die Apoptose der Zielzelle kann auch durch Fas-Liganden (CD95L) induziert werden, die nach Aktivierung auf der Oberfläche zytotoxischer Zellen exprimiert werden.
T-Gedächtniszellen
Gedächtniszelle:T-LymphozytenDie aus naiven T-Zellen differenzierten Effektorzellen besitzen in der Regel eine relativ kurze Lebensspanne und werden meist nach Ablauf einer Immunantwort durch Apoptose eliminiert (Kap. 2.4.3, Kap. 4.2.7). Eine offensichtliche Ausnahme sind die wenigen, während einer spezifischen Immunantwort gebildeten T-Gedächtniszellen (≤ 5 % aller T-Effektorzellen), die längere Zeit persistieren und teilweise auch ihre funktionelle Differenzierung beibehalten können.
Mit der Differenzierung von naiven T-Zellen zu Effektor- und T-Gedächtniszellen geht auch eine Änderung des Zell-Phänotyps einher. So exprimieren naive T-Zellen die CD45RA-Isoform, während infolge einer T-Zell-Aktivierung sowohl Effektorzellen als auch Gedächtniszellen die CD45RO-Isoform auf ihrer Oberfläche tragen. Obwohl die funktionelle Bedeutung dieser einzelnen Spleißvarianten noch unbekannt ist, können CD45RA und CD45RO zur Unterscheidung von naiven und T-Effektor-/T-Gedächtniszellen in der Diagnostik eingesetzt werden.

Primäre und sekundäre Immunantwort, immunologisches Gedächtnis

Humorale Immunität
Immunsystem:PrimärantwortImmunität:humoraleDie primäre humorale Immunantwort:humoraleImmunantwort ist durch die Bildung von IgM-IgM-Antikörper:humorale ImmunitätAntikörpern mit geringer Affinität gekennzeichnet, da die Prozesse der Affinitätsreifung und des Isotypenwechsels erst spät nach Erstkontakt einer B-Zelle mit ihrem spezifischen Antigen stattfinden. Hingegen stehen bei erneutem Antigenkontakt im Rahmen einer Zweitreaktion (sog. „booster“) bereits B-Gedächtniszellen zur Verfügung, welche in der Endphase der Primärreaktion durch Affinitätsreifung selektioniert wurden und nun auch in der Lage sind, unterschiedliche Immunglobulin-Isotypen zu sezernieren. Nach Kontakt mit T-Gedächtniszellen expandieren diese B-Zellen rasch, bilden ein Keimzentrum und können dort wiederum durch Affinitätsreifung so selektioniert werden, dass Antikörper mit verbesserter Affinität für das spezifische Antigen gebildet werden. Gleichzeitig sind weitere Isotypenwechsel möglich (sekundäre humorale Immunantwort).Immunsystem:Sekundärantwort Diese Vorgänge erklären, dass eine sekundäre Immunantwort im Vergleich zu einer Primärantwort ausgeprägter und aufgrund vorselektionierter Gedächtniszellen schneller verlaufen kann und dass eine solche Antwort durch die Bildung von Immunglobulinen der Klasse IgG, IgA und IgE gekennzeichnet ist (Tab. 4.3).
Die Dauer des immunologischen Gedächtnisses wird durch unterschiedliche Einflüsse bestimmt. Dazu zählen die im Vergleich zu Effektor-Lymphozyten erhöhte Lebensdauer von Gedächtniszellen und die Persistenz von Antigenen auf follikulären dendritischen Zellen der Keimzentren.
Zelluläre Immunität
Immunität:zelluläreAnalog für die bei den B-Zellen beobachteten Vorgänge ist ebenfalls die T-Zell-Antwort bei erneuter Exposition gegenüber einem Antigen deutlich stärker ausgeprägt, als dies bei der Primärantwort beobachtet wird. Für dieses Phänomen ist vornehmlich die erhöhte Anzahl von antigenspezifischen CD45RO T-Gedächtniszellen verantwortlich.
Die T-Gedächtnisfunktion persistiert nach ausreichender Aktivierung viele Jahre lang und kann bei gewissen Antigenen wie zum Beispiel Impfstoffen sogar lebenslang sein. Da jedoch auch T-Gedächtniszellen nur eine begrenzte Lebenszeit besitzen, scheint die Aufrechterhaltung ihrer zellulären Funktion durch die Proliferation dieser Zellen gesichert zu sein. Hierbei scheint der Verbleib geringer Antigenmengen an der Oberfläche von follikulären dendritischen Zellen von besonderer Bedeutung zu sein, da diese professionellen Antigen-präsentierenden Zellen der sekundären lymphatischen Gewebe eine Gedächtnisleistung stetig auffrischen können.

Grundlagen und Mechanismen der immunologischen Toleranz

Toleranz:immunologischeImmunsystem:ToleranzDa die Umlagerung der Genabschnitte für die Antigenrezeptoren einem zufälligen und ungerichteten Prozess entspricht, entstehen bei der Bildung des B- bzw. T-Zell-Rezeptor-Repertoires auch Rezeptorspezifitäten, die körpereigene Strukturen erkennen (potenziell autoreaktive B- und T-Zellen).
B-Zell-Toleranz
B-Zell-ToleranzB-Zellen mit autoreaktiven Rezeptoren müssen durch negative Selektion physisch beseitigt (Deletion) oder in einen dauerhaften Zustand der Inaktivität (Anergie:B-Zell-ToleranzAnergie) versetzt werden. Auf diese Weise wird sichergestellt, dass das Immunsystem gegen körpereigene Proteine, das sog. „Selbst“, tolerant ist. Diese beiden unterschiedlichen Mechanismen der Toleranzinduktion finden sowohl während der B-Zell-Entwicklung im Knochenmark als auch später während der B-Zell-Differenzierung im peripheren lymphatischen Gewebe statt. Bindet ein Antigen auf den unreifen B-Zellen des Knochenmarks an die membranständigen Antikörper, werden Signale ins Zellinnere übermittelt, welche eine Apoptose induzieren. Ferner können in den sekundären lymphatischen Organen autoreaktive B-Zellen ebenfalls ausgeschaltet werden, indem das für ihre weitere Differenzierung und Expansion notwendige 2. Signal der B-Zell-Aktivierung nicht durch T-Helferzellen bereitgestellt wird. Diese B-Zellen werden funktionell inaktiviert (Anergie) und erleiden schließlich den Zelltod durch Apoptose.
T-Zell-Toleranz
T-Zell-ToleranzAufgrund ihrer zentralen Mitbeteiligung bei der Induktion von humoralen und zellulären Immunreaktionen ist die Aufrechterhaltung der Toleranz vor allem von CD4-T-ZellenT-Lymphozyten:CD4-positive von wesentlicher Bedeutung. Dabei gilt es durch zusätzliche Mechanismen in der Peripherie zu verhindern, dass T-Zellen mit einem autoreaktiven Antigenrezeptor, die der negativen Selektion im Thymus entgangen sind, Schaden zu setzen. Die periphere T-Zell-T-Zell-Toleranz:periphereToleranz wird durch die folgenden Mechanismen aufrechterhalten:
  • Ein Zustand der Anergie:T-Zell-ToleranzAnergie autoreaktiver T-Zellen wird durch das Fehlen eines 2. Signals bei der T-Zell-Aktivierung erreicht (z.B. keine CD80- oder CD86-vermittelte Kostimulation der T-Zellen; Abb. 4.5). Anerge T-Zellen können auch durch nachfolgende antigenspezifische Aktivierung nicht mehr reaktiviert werden. Eine solche Situation ist überall dort gegeben, wo Selbst-Antigene ohne entsprechende Aktivierung der antigenpräsentierenden Zelle und damit der Bereitstellung von kostimulierenden Liganden durch T-Zellen erkannt werden.

  • Die Deletion autoreaktiver T-Zellen ist nach repetitiver, antigenvermittelter Stimulation möglich. Dieser als „activation-induced cell death“ bezeichnete Zustand hat seine Ursache in einer erhöhten Sensitivität dieser T-Zellen gegenüber Fas-Ligand-(CD95L)-vermittelter Apoptoseinduktion.

  • Die Suppression autoreaktiver T-T-Lymphozyten:autoreaktiveZellen kann auch durch regulatorische T-Zellen vermittelt werden. Regulatorische T-Zellen sezernieren die Zytokine IL-10 und TGF-β, die sowohl die Aktivierung anderer T-Zellen als auch deren Proliferation und die funktionelle Differenzierung der T-Effektorzellen (T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen) hemmen.

  • Die Aktivierung von T-Zellen kann auch durch Signale membranständiger Rezeptoren blockiert werden. So wird z.B. das inhibierende Molekül CTLA-4 (CD152) 3–4 Tage nach der T-Zellaktivierung exprimiert und kann sich an CD80/86 binden. Das durch CTLA-4 vermittelte Signal führt dann zur Hemmung der Proliferation und zu einer Einschränkung der funktionellen Aktivität von T-Effektorzellen (Abb. 4.5).

Apoptose

Immunsystem:ApoptoseApoptose:ImmunsystemDer phylogenetisch konservierte Prozess der Apoptose (Apoptose und Nekrose, Kap. 2.4.3) führt ohne lokale Entzündungsreaktion zum Zelltod. Die Apoptose ist für ein funktionierendes Immunsystem von zentraler Bedeutung, vor allem bei der Selektion von Lymphozyten im primären lymphatischen Gewebe, bei der Homöostase peripherer Lymphozyten und bei der Beseitigung von infizierten oder maligne transformierten Zellen durch zytotoxische T-Zellen.

Fehlleistungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen und Autoimmunität

Immunsystem:FehlleistungenDas Immunsystem ist komplex und daher relativ fehleranfällig. Einzelne Komponenten des angeborenen oder des erworbenen Immunsystems können aufgrund genetischer Veränderungen Defekte aufweisen (primäre Immundefizienz) oder durch eine unverhältnismäßige (z.B. Allergie) oder eine falsch gerichtete Antwort (z.B. Autoimmunität) große und gelegentlich irreversible Schäden verursachen (Kap. 4.3.4). Eine genaue Kenntnis der zellulären und humoralen Ursachen einer Immunpathologie ist eine notwendige Voraussetzung für gezielte therapeutische Eingriffe.
Überschießende krankheitsinduzierende Immunreaktionen werden auch als ÜberempfindlichkeitsreaktionÜberempfindlichkeitsreaktionen bezeichnet (Syn.: Hypersensibilitätsreaktionen, Hypersensitivitätsreaktionen). Der Begriff der Überempfindlichkeitsreaktion ist missverständlich, da die zugrunde liegende Immunantwort durchaus physiologischer Natur sein kann. Es sind die Beschaffenheit der auslösenden Antigene und Erreger bzw. die genetische Prädisposition des reagierenden Individuums, welche mit entscheiden, ob eine Immunantwort zum Gewebeschaden führt.
Bei Überempfindlichkeitsreaktionen kann die Immunantwort gegen Antigen:ÜberempfindlichkeitsreaktionFremdantigene gerichtet sein, welche wegen einer Dysregulation oder aufgrund eines partiellen oder vollständigen Fehlens immunologischer Kontrollmechanismen zur Schädigung von körpereigenen Geweben führt. Die Immunantwort kann aber auch gegen Selbstantigene gerichtet sein, was voraussetzt, dass die Selbsttoleranz:ÜberempfindlichkeitsreaktionSelbsttoleranz gegenüber diesen Antigenen aufgehoben worden ist oder nie bestanden hat (z.B. Antigene sog. immunprivilegierter Organe, das sind für das Immunsystem anatomisch schwer zugängliche Strukturen wie Augenkammer oder Hoden). Unter solchen seltenen Umständen kann eine Immunantwort zur Autoimmunität:ÜberempfindlichkeitsreaktionAutoimmunität und zu den entsprechenden organspezifischen, systemischen oder generalisierten Schäden führen (Kap. 4.3.4).

Überempfindlichkeitsreaktionen

ÜberempfindlichkeitsreaktionDie verschiedenen Formen der Überempfindlichkeitsreaktionen können nach Gell und Coombs in Coombs-Typen4 Typen eingeteilt werden. Typ-I- bis Typ-III-Reaktionen werden durch Antikörper:ÜberempfindlichkeitsreaktionAntikörper vermittelt, während die Typ-IV-Reaktion durch T-T-Lymphozyten:ÜberempfindlichkeitsreaktionZellen ausgelöst wird (Tab. 4.4). Obwohl sich diese Einteilung an pathophysiologischen Mechanismen ausrichtet, sind bei einem Krankheitsgeschehen zumeist verschiedene Überempfindlichkeitsreaktionen gleichzeitig beteiligt. Die zellulären und molekularen Folgen der 4 Reaktionstypen können ebenfalls oft ähnlich sein, sodass eine klare Abgrenzung der einzelnen Kategorien gelegentlich schwierig wird.
Wie alle anderen Immunreaktionen wird die Überempfindlichkeitsreaktion in ihrem Ausmaß zusätzlich durch körperliche Belastung, Stress, Schlafmangel und Ernährungsgewohnheiten (Mangeldiät) beeinflusst. Schließlich bestimmt auch das Lebensalter das Ausmaß einer Überempfindlichkeitsreaktion, denn die Immunabwehr ist bei Kindern und Adoleszenten deutlich ausgeprägter als bei älteren Menschen.
Immunpathologische Reaktionen sind abhängig vom Typ der Immunantwort, nicht jedoch von der Natur des Antigens. Dies bedeutet, dass unterschiedliche Antigene gleichartige Immunreaktionen mit identischem Krankheitsbild auslösen können. Das klinische Bild des Heuschnupfens kann beispielsweise sowohl durch Birkenpollen als auch durch Hausstaub ausgelöst werden. Andererseits vermag ein und dasselbe Antigen unterschiedliche Immunreaktionen mit unterschiedlichen Krankheitsbildern hervorzurufen. Beispielsweise können identische Allergene in unterschiedlichen Individuen eine Urtikaria (Typ-I-Reaktion) oder ein Ekzem (Typ-IV-Reaktion) auslösen.
Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion: IgE-vermittelte Reaktion
Überempfindlichkeitsreaktion:Typ ITyp-I-ÜberempfindlichkeitsreaktionDie Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion wird auch als Atopie oder AtopieAllergie Allergiebezeichnet und ist die Folge einer erneuten Exposition gegenüber Antigenen, die bereits zu einem früheren Zeitpunkt zur Bildung spezifischer IgE geführt haben.
Diese IgE-vermittelten Immunreaktionen treten rasch nach Antigenexposition auf. Davon leitet sich auch der Begriff SofortreaktionSofortreaktion“ („immediate-type hypersensitivity“) ab.
Die Reaktion verläuft in 3 Schritten (Abb. 4.9):
  • 1. Sensibilisierungsphase: Durch Allergene werden CD4-TH2-Zellen aktiviert, die daraufhin ZytokineZytokine:Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion (insbesondere IL-4) sezernieren und dadurch die Stimulation und Differenzierung von B-Zellen zu IgE-produzierenden Plasmazellen ermöglichen. Die sezernierten IgE-Antikörper gelangen in das umgebende Gewebe, von wo sie in die Blutbahn und in unterschiedliche Körperflüssigkeiten gelangen können. IgE binden mit ihrem Fc-Teil an Rezeptoren (Fcε-Rezeptor) basophiler Granulozyten und Mastzellen. Dort bleiben sie für längere Zeit an der Oberfläche nachweisbar und können dann bei entsprechender Antigenexposition die weiteren immunpathologischen Ereignisse vermitteln.

  • 2. Erneute Allergenexposition: Mastzelle:Typ-I-ÜberempfindlichkeitsreaktionMastzellen und basophile GranulozytenGranulozyten:basophile tragen auf ihrer Membran nach Sensibilisierung bis zu 60.000 IgE-Moleküle. Bei erneuter Antigenexposition binden die Allergene an die zellständigen IgE-Moleküle, deren Quervernetzung zu einer Zellaktivierung und Freisetzung von Mediatoren:Typ-I-ÜberempfindlichkeitsreaktionMediatoren wie Histamin, Proteasen, chemotaktische Faktoren aus den Granula und zur Sekretion von thrombozytenaktivierendem Faktor (plättchenaktivierender Faktor, PAF), Leukotrienen, Lipoxinen, Prostaglandinen und Thromboxan A2 führt. Schließlich setzen aktivierte Mastzellen auch die in ihren Granula gespeicherten ZytokineZytokine:Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion frei (z.B. TNF, IL-1, IL-4, IL-6), die damit bei Bedarf rasch zur Verfügung stehen.

  • 3. Anaphylaktische Reaktion: Dieser Begriff umfasst die Folgen einer Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion, die durch die Freisetzung von Entzündungsmediatoren (insbesondere Histamin:Typ-I-ÜberempfindlichkeitsreaktionHistamin) entstehen können. Je nach Ausmaß unterscheidet man lokale anaphylaktische Reaktionen (z.B. allergische Konjunktivitis, allergische Rhinitis/Sinusitis, Asthma bronchiale) von systemischen anaphylaktischen Reaktionen (z.B. nach Medikamentenapplikation bei entsprechender Sensibilisierung). Histamin verursacht eine erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße, eine Kontraktion der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts (abdominelle Krämpfe, Diarrhöen und Erbrechen) und der Bronchien (Bronchokonstriktion) sowie eine Erschlaffung der Gefäßmuskulatur (Vasodilatation). Ein Asthma bronchiale mit Bronchokonstriktion, Schleimhautödem und vermehrter Schleimsekretion oder ein Ödem der Larynx-/Pharynxschleimhaut (Abb. 4.10) mit Obstruktion der oberen Luftwege kann zu hochgradiger Atemnot und Tod durch Ersticken führen. Bei systemischen anaphylaktischen Reaktionen können Patienten durch Blutdruckabfall (Vasodilatation) innerhalb weniger Minuten einen lebensbedrohenden Zustand (sog. anaphylaktischer Schock) erleiden.

Die IgE-vermittelte Reaktion ist auch für die Beseitigung von Helminthen:IgE-vermittelte ImmunreaktionHelminthen und anderen Parasiten von Bedeutung, denn spezifisches IgE kann sich einerseits an die Oberfläche dieser Erreger binden und andererseits über Fcε-Rezeptoren an eosinophile Granulozyten andocken. Die über polyvalente Antigene ermöglichte Kreuzvernetzung von an Fcε-Rezeptoren gebundenen IgE löst zelluläre Signale aus, welche zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren führen. Hierzu gehört auch „major basic MBP (major basic protein):IgE-vermittelte Immunreaktionprotein“, MBP, das für Helminthen toxisch ist. Ferner soll IgE auch über die Auslösung einer lokalen Hypersekretion und Hyperperistaltik sowie lokaler Reflexe durch Husten bzw. Niesen zur Entfernung von Antigenen aus Hohlsystemen (z.B. aus dem Respirationstrakt) beitragen.
Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktion: antikörpervermittelte Reaktionen
Typ-II-ÜberempfindlichkeitsreaktionImmunreaktion:antikörpervermittelteBei der Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktion haben Antikörper, die eine gegen Zelloberflächenantigene gerichtete Spezifität besitzen, eine pathogenetische Bedeutung. Die dabei ausgelöste Zellschädigung kann über 3 unterschiedliche Mechanismen erfolgen (Abb. 4.11):
  • antikörpervermittelte ZytotoxizitätZytotoxizität:antikörpervermittelte mit Komplementaktivierung (Abb. 4.11a–c; meist werden zirkulierende Blutzellen durch diese Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktionen geschädigt)

  • antikörperabhängige zellvermittelte ZytotoxizitätZytotoxizität:antikörperabhängige zelluläre („antibody-dependent cellular ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)cytotoxicity“, ADCC, Abb. 4.11d).

  • antikörpervermittelte Funktionsstörung (Abb. 4.11e–f)

Typ-II-Reaktionen scheinen für einen Teil der Wirkungen verantwortlich zu sein, die bei der therapeutischen Verabreichung monoklonaler Antikörper gegen membrangebundene Proteine beobachtet werden. So wird angenommen, dass die rasche Wirkung eines humanisierten Anti-TNF-Antikörpers (Remicade®, Isotyp IgG1) bei der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen dadurch zu erklären ist, dass neben der Neutralisation von löslichem TNF durch diesen Antikörper auch Zellen zerstört werden, die TNF intermediär als Zellmembranprotein exprimieren.
Einige Krankheiten, die durch Antikörper bzw. durch antikörper- und komplementvermittelte Mechanismen bedingt werden, sind in Tab. 4.5 zusammengefasst.

PRAXIS

Antikörperabhängige zellvermittelte ZytotoxizitätHyperakute Abstoßungsreaktion bei allogener Organtransplantation Kap. 50.2, chronische lymphozytäre Thyreoiditis (Hashimoto) Kap. 14.4.2.

Antikörpervermittelte ZytotoxizitätBlockierung des Acetylcholinrezeptors bei Myasthenia gravis Kap. 22.4.3, Blockierung der Bindung von Vitamin B12 an den sog. Intrinsic-Faktor bei perniziöser Anämie Kap. 21.2.1, Stimulierung des TSH-Rezeptors bei autoimmuner Hyperthyreose (Morbus Basedow, Kap. 14.5.2).

Typ-III-Überempfindlichkeitsreaktion: Immunkomplexreaktionen
Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionImmunreaktion:immunkomplexbedingteImmunkomplexreaktionDefinitionsgemäß wird als Immunkomplex die Verbindung zwischen Antikörper und löslichem Antigen bezeichnet. Die Bindung von Antikörpermolekülen an Antigene mit mehreren Bindungsstellen (Epitope) führt zur Bildung von Immunkomplexen, deren Größe vom Verhältnis der relativen Konzentrationen von Antikörper zu Antigen abhängt. Ob die Bildung von Immunkomplexen zu deren Ablagerung und anschließenden Gewebeschäden führt, hängt von der Größe der zirkulierenden Komplexe ab: Große Komplexe werden durch Phagozyten entfernt, während kleinere länger in Zirkulation bleiben und sich dadurch bevorzugt in kleinen Gefäßen ablagern. Die Verweildauer der Immunkomplexe hängt demnach neben der Größe der Komplexe auch von der Effizienz des mononukleären MPS (mononukleäres Phagozytensystem):Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionPhagozytensystemsPhagozytensystem:mononukleäres (MPS) ab. Zirkulierende Immunkomplexe lagern sich in Geweben an anatomischen Grenzflächen (z.B. Körperhöhlen) oder an der inneren Oberfläche von Gefäßwänden (insbesondere von Arteriolen und Nierenglomeruli) ab. Falls komplementbindende Antikörper (Tab. 4.2) an der Bildung der Immunkomplexe beteiligt sind, kann es zur Aktivierung der Komplement- und Gerinnungskaskade sowie zur Thrombozyten- und Granulozytenaggregation und dadurch zu Immunkomplexerkrankungen kommen (Tab. 4.5).
Die Komplementaktivierung:Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionKomplementaktivierung führt zur proteolytischen Spaltung von C3 und C5 und dabei zur Bildung der Anaphylatoxine C3a und C5a, welche die Rekrutierung von Granulozyten und die Degranulierung von Mastzelle:Typ-III-ÜberempfindlichkeitsreaktionMastzellen ermöglichen. Über diesen Vorgang werden lysosomale Enzyme und Sauerstoffradikale freigesetzt, die eine Nekrose des Gewebes bewirken können. Die Freisetzung von Histamin und die Aktivierung von Phospholipasen führt zur Bildung der Entzündungsmediatoren Leukotrien C4, D4, E4 und PAF (plättchenaktivierender Faktor). Die Anaphylatoxine bewirken auch eine Vasodilatation und erhöhte vaskuläre Permeabilität. Folgen sind ein Ödem und eine Störung der Mikrozirkulation (Hypoxie). Durch die Aktivierung der Gerinnungskaskade und die Aggregation von Thrombozyten bilden sich hyaline Mikrothromben und schließlich eine umschriebene Ischämie. Eine solche Entzündungsreaktion entwickelt sich 4–8 Stunden nach Bildung der Immunkomplexe und ist am Beispiel der allergischen Alveolitis in Abb. 4.12 wiedergegeben.
Eine Auswahl von Immunkomplexerkrankungen ist in Tab. 4.6 aufgeführt.
Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion: zellvermittelte Immunreaktionen
Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionImmunreaktion:zellvermittelteUnter der Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion werden alle durch T-T-Lymphozyten:Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionLymphozyten verursachten Gewebeschädigungen zusammengefasst. Aufgrund der funktionellen Eigenheiten der an diesen Reaktionen hauptsächlich beteiligten T-Zell-Subpopulationen lassen sich 2 wesentliche Formen unterscheiden:
  • zytotoxische T-Zell-vermittelte Reaktion

  • CD4-TH1-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ („delayed type DTH (delayed type hypersensitivity)hypersensitivity“, DTH)

Zytotoxische T-Zell-vermittelte Reaktion
Immunreaktion:zytotoxische T-Zell-vermittelteBei den durch zytotoxische T-T-Lymphozyten:Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionZellen verursachten Zell- und Gewebeschäden werden endogene, d.h. von den Zellen produzierte, Fremdantigen:Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionFremdantigene, gegen die keine Toleranz besteht (z.B. viruscodierte Fremdproteine oder onkofetale Proteine von Tumorzellen), prozessiert und durch HLA-Klasse-I-Moleküle an der Zelloberfläche präsentiert. Als Folge der Erkennung dieser Antigene durch CD8-T-CD8-T-Lymphozyten:Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionZellen kommt es zur Aktivierung ihrer zytolytischen Aktivität und somit zur Lyse der Zielzellen.
Dieser Vorgang ermöglicht es, dass virusinfizierte Zellen selbst dann eliminiert werden können, wenn der Erreger selbst nicht zytopathisch ist. Auf diese Weise kann die Ausbreitung einer Virusinfektion noch vor Beendigung des gesamten Virusreplikationszyklus gestoppt werden. Zytotoxische T-Zell-vermittelte Reaktionen spielen ferner bei der akuten Abstoßung allogener Transplantate eine zentrale Rolle (Kap. 50.2).
Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ
Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion:verzögerter TypDie Typ-IV-Reaktion vom verzögerten Typ entsteht als Antwort des Wirts auf bestimmte Fremdantigene (typisches Beispiel: Mycobacterium tuberculosis). Dabei erkennen CD4-TH1-CD4-T-Lymphozyten:Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionZellen zu Beginn der Ereignisse das Fremdantigen, welches in geeigneter Form auf der Oberfläche von professionellen antigenpräsentierenden Zellen präsentiert wird. Über die T-Zell-Rezeptor-vermittelte Aktivierung kommt es zur proliferativen Expansion dieser Zellen und schließlich zur Ausschüttung verschiedener ZytokineZytokine:Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion, insbesondere von IL-2, IFN-γ, TNF und Lymphotoxin, welche an der Reaktion vom verzögerten Typ wesentlich beteiligt sind (Abb. 4.13, Kap. 4.2.4). Differenzierte CD4-TH1-Zellen (T-Gedächtniszellen) können oft über sehr lange Zeit im Körper überleben und jederzeit und schnell durch Antigenpräsentation aktiviert werden.
Die bereitgestellten Zytokine führen gemeinsam mit CD40-vermittelten Signalen zur Aktivierung von Makrophagen:Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionMakrophagen und so zur erhöhten Sekretion proinflammatorischer Zytokine wie IL-12, IL-23 und TNF:
  • IL-12 und IL-23 stimulieren zytotoxische T-Zellen und NK-Zellen und verstärken auf diese Weise das Potenzial zur Gewebezerstörung.

  • Das durch aktivierte T-Zellen sezernierte IL-2 hält die Proliferation von T-Zellen aufrecht und ermöglicht die Ausbildung von spezialisierten regulatorischen T-Zellen (FOXP3-positive T-Zellen).

  • TNF fördert die Rekrutierung proinflammatorischer Lymphozyten und Makrophagen an den Ort der Typ-IV-Reaktion, indem es die Bildung und Ausschüttung chemotaktischer Faktoren verstärkt und die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen erhöht. TNF ist ferner essenziell für die Differenzierung von Makrophagen zu Epitheloidzellen, die anschließend zu vielkernigen Riesenzellen fusionieren können.

Riesenzelle:Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionRiesenzellen sind an der Bildung von Granulom:Typ-IV-ÜberempfindlichkeitsreaktionGranulomen wesentlich beteiligt und so auch für das typische histologische Merkmal einer Typ-IV-Reaktion vom verzögerten Typ verantwortlich (Abb. 4.13; Kap. 4.3.1). Zahlreiche Krankheiten, die charakteristischerweise mit Granulombildung einhergehen, entsprechen deshalb einer Typ-IV-Reaktion. Typische Beispiele sind Tuberkulose, Sarkoidose, verschiedene Pilzerkrankungen und Kontaktdermatitis. Die TNF-abhängige Bildung von Granulomen wirkt bei chronischen Infekten einer Ausbreitung persistierender intrazellulärer Erreger (z.B. Mykobakterien) entgegen, doch führt die Freisetzung von gewebeschädigenden Enzymen gelegentlich auch zu Nekrosen. Die bei der Granulombildung ebenfalls erfolgte Aktivierung von Fibroblasten kann zu pathologischem Gewebeumbau mit anschließender Vernarbung führen.

Transplantatabstoßung und Immunsuppression bei Transplantationen

Transplantatabstoßungsreaktionen beruhen auf Immunreaktionen gegen körperfremde Antigene des Transplantats, d.h. zumeist allogene HLA-Antigene. Für die Transplantatabstoßung sind sowohl zellvermittelte als auch antikörpervermittelte Immunreaktionen bedeutsam (Kap. 50.2).

Immunabwehr gegen Tumoren

Experimentelle und klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass das Immunsystem die Entstehung transformierter Zellen überwacht (sog. „immunological surveillance“). Zytotoxische CD8-T-CD8-T-Lymphozyten:TumorüberwachungZellen sind hauptverantwortlich für die immunologische Tumorüberwachung, doch können gelegentlich auch antikörpervermittelte Abwehrmechanismen wie Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktionen (Kap. 4.3.1) eine Rolle spielen (v.a. komplementabhängige Lyse opsonisierter Tumorzellen, antikörpervermittelte zelluläre Zytotoxizität durch NK-Zellen).

Autoimmunität – Autoimmunerkrankungen

AutoimmunitätAutoimmunerkrankungAutoimmunität ist die Folge des Verlustes immunologischer Toleranz. Da die Antigenrezeptoren von T- und B-Zellen nach dem Zufallsprinzip generiert werden, bedarf es zentraler und peripherer Mechanismen, die sicherstellen, dass autoreaktive Lymphozyten beseitigt (Deletion) bzw. neutralisiert (Anergie) werden (Kap. 4.2.6).
Für die Population der B-B-Lymphozyten:AutoimmunitätZellen wird dieses Ziel erreicht durch:
  • klonale Deletion unreifer B-Zellen im Knochenmark

  • Deletion autoreaktiver B-Zellen in den T-Zell-Zonen von Milz und Lymphknoten

  • Induktion der Anergie:AutoimmunitätAnergie

  • Vorgang des Rezeptor-„editing“, d.h. die Möglichkeit, auf Stufe der unreifen B-Zelle eine neue L-Kette des Immunglobulins zu bilden und dadurch der negativen Selektion als Folge der Selbst-Erkennung zu entgehen

  • Fehlen der notwendigen T-Zell-Hilfe

Autoreaktive T-T-Lymphozyten:AutoimmunitätZellen können im Thymus wie auch im peripheren Gewebe durch unterschiedliche Selektionsmechanismen eliminiert werden:
  • Deletion unreifer, autoreaktiver T-Zellen im Thymus (sog. negative thymische Selektion)

  • Vorgänge der immunologischen Ignoranz durch physische und funktionelle Sequestration des Antigens in der Peripherie

  • Anergie durch ungenügende Kostimulation (fehlendes 2. Signal) bei der Antigenerkennung durch periphere T-Zellen

  • homöostatische Kontrolle über membranständige Moleküle (z.B. CTLA-4/CD152)

  • Aktivität regulatorischer T-Zellen

Gemeinsam stellen diese unterschiedlichen Mechanismen sicher, dass die meisten autoreaktiven Lymphozyten zum Zeitpunkt ihrer Reifung in den primären lymphatischen Organen beseitigt werden oder dass die trotz negativer Selektion in die peripheren lymphatischen Geweben entwichenen autoreaktiven Lymphozyten durch die Vorgänge der peripheren Toleranzinduktion und aufrechterhaltung in Schach gehalten werden.
Zusätzlich ist die Apoptose:ImmuntoleranzApoptose ein integraler Bestandteil der Ereignisse, welche die immunologische Toleranz aufrechterhalten. Einerseits führt sie zur entzündungsfreien Deletion von Lymphozyten, andererseits stellt sie sicher, dass die Freisetzung von Selbstantigenen infolge des Zelltodes nicht zur Stimulation einer Immunantwort führen.
Mechanismen, die zum Verlust der Immuntoleranz und zur Autoimmunität führen
Autoimmunität:VerlustDie genauen Mechanismen, die zum Verlust der Immuntoleranz:VerlustImmuntoleranz führen, sind noch kaum bekannt. Allgemein darf angenommen werden, dass verschiedene genetische, mikrobielle und immunologische Faktoren zum partiellen Zusammenbruch der Immuntoleranz und zur Entstehung von Autoimmunkrankheiten beitragen.
Genetische Faktoren
Eine genetische Prädisposition zur Entwicklung von Autoimmunität und Autoimmunerkrankung ist bekannt. So beeinflussen bestimmte HLA-HLA-Allel:AutoimmunerkrankungAllele die Ausbildung von Autoimmmunkrankheiten wesentlich. In der Tat sind eine Reihe von Autoimmunerkrankungen durch eine unverhältnismäßig hohe Frequenz bestimmter HLA-Allele gekennzeichnet (Tab. 4.7). Ferner sind bisher auch nicht-HLA-assoziierte Gene als Ursache für 3 monogene Autoimmunerkrankungen identifiziert worden:
  • IPEX („immune dysfunction IPEX (immune dysfunction polyendocrinopathy, X-linked)polyendocrinopathy“, „enteropathy“, „X-linked“) wird durch einen funktionellen Mangel des Transkriptionsfaktors FOXP3 bedingt, der die Funktion der immunregulatorisch wirkenden Zytokine IL-10 und TGF-β kontrolliert.

  • APECED („autoimmune polyendocrinopathy ectodermal dystrophy APECED (autoimmune polyendocrinopathy ectodermal dystrophy syndrome)syndrome“), auch als APS1 („autoimmune polyendocrinopathy syndrome, type APS1 (autoimmune polyendocrinopathy syndrome, type 1)1“) bezeichnet, wird durch die fehlende Expression des Transkriptionsfaktors AIRE („autoimmune regulator“) ausgelöst, der im Thymus die Expression gewisser körpereigener Gene kontrolliert, die für die negative thymische Selektion autoreaktiver T-Zellen notwendig sind.

  • ALPS („autoimmunes lymphoproliferatives ALPS (autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom)Syndrom“) entsteht durch mangelnde Apoptose, vorwiegend lymphatischer Zellen, aufgrund funktioneller Defekte von Fas (CD95), Fas-Ligand (FasL, CD95L) oder Caspase-8 und -10.

Eine erhöhte Bereitschaft zur Ausbildung von Autoimmunerkrankungen kann ferner auch bei bestimmten, genetisch definierten Komplementdefekten (z.B. SLE) und bei einigen primären Immundefizienzen beobachtet werden.
Mikrobielle Faktoren
Infektionen können die Entstehung von Autoimmunreaktionen und erkrankungen auf verschiedene Weise beeinflussen:
  • Expression kostimulatorischer Moleküle: Infektiöse Erreger liefern die notwendigen Gefahrensignale („danger signals“), insbesondere Toll-ähnliche Rezeptorliganden (z.B. LPS, Peptidoglykane, bakterielle und virale Nukleinsäuren), die ruhende dendritische Zellen, aber auch Epithelzellen zur Expression kostimulatorischer CD80/CD86-Moleküle anregen. Dadurch werden autoreaktive T-Zellen, die ihre Selbstantigene auf diesen Zellen erkennen, nun nicht mehr toleriert oder deletiert.

  • Molekulares Mimikry (s.u.)

  • Freisetzung sequestrierter Selbstantigen:AutoimmunerkrankungSelbstantigene: Durch zytopathische Infektionen oder Zellnekrosen könnten normalerweise „kryptische“ zytoplasmatische und nukleäre Proteine freigesetzt werden, gegen welche während der B- und T-Zell-Differenzierung in den primären Immunorganen normalerweise keine zentrale Toleranz aufgebaut wurde. Dadurch kann es zu einer Autoimmunreaktion kommen (z.B. Augenkammer, Hoden).

  • Polyklonale Lymphozytenaktivierung:polyklonaleAutoimmunerkrankung:polyklonale LymphozytenaktivierungLymphozytenaktivierung: Einige Viren (insbesondere EBV) können eine polyklonale Aktivierung von B-Zellen bewirken, die ebenfalls die Aktivierung autoreaktiver B-Zellen mit einschließt. Ebenfalls können Staphylokokken-Enterotoxine (als sog. Superantigene) T-Zellen polyklonal aktivieren und so ebenfalls zur Aktivierung autoreaktiver T-Zellen beitragen.

Immunologische Faktoren
Eine fehlerhafte T-Zell-T-Zell-Toleranz:fehlerhafteToleranz bildet die Grundlage für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen, denn den T-Helferzellen kommt eine zentrale Bedeutung in der Regulation humoraler und zellulärer Immunreaktionen zu.
Fehlerhafte zentrale T-Zell-Toleranz: Bisher gibt es mit einer wesentlichen Ausnahme nur wenige Hinweise, dass eine fehlerhafte negative Selektion im Thymus zur Entwicklung von Autoimmunkrankheiten führt. Diese Ausnahme ist das autosomal rezessive APECED-APECED (autoimmune polyendocrinopathy ectodermal dystrophy syndrome):T-Zell-ToleranzSyndrom, das auf einer defekten Produktion und Präsentation organspezifischer Proteine im Thymus und somit auf einer eingeschränkten negativen Selektion beruht (s.o.).
Fehlerhafte periphere T-Zell-Toleranz: Verschiedene Mechanismen können zu einer fehlerhaften peripheren Toleranzinduktion von autoreaktiven T-Zellen beitragen:
  • Umgehung der AnergieinduktionAnergie:T-Zell-Toleranz von autoreaktiven T-Zellen: Dieser Zustand wird durch die vermehrte Expression von kostimulatorischen Molekülen (CD80/86) auf Zellen möglich, die unter physiologischen Bedingungen solche Moleküle nicht oder nur in ungenügenden Mengen bilden und deshalb nicht in der Lage sind, eine naive T-Zelle zu aktivieren (z.B. während lokaler Entzündungsreaktionen und Gewebenekrose).

  • Polyklonale Aktivierung von T-Zellen: Mitogene, einschließlich Superantigene (z.B. Staphylokokken-Enterotoxine), können T-Zellen unabhängig von der Antigenspezifität, aber in Abhängigkeit von bestimmten TCR-Vβ-Genabschnitten aktivieren.

  • Beeinträchtigte Elimination von T-Zellen nach wiederholter (auto)antigenspezifischer Stimulation (activation-induced cell-death). Unterschiedliche funktionelle Defekte von Fas (CD95), Fas-Ligand (FasL, CD95L) oder der Caspase-10 können einem als autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS) bezeichneten Krankheitsbild zugrunde liegen (s.o.).

  • Molekulares Mimikry, molekularesMimikry: Kreuzreaktionen zwischen mikrobiellen Antigenen und ähnlichen Selbstpeptiden könnten während einer Immunantwort gegen Pathogene zur Aktivierung autoreaktiver T-Zell-Klone führen. Die Aktivierung solcher T-Zellen wird dadurch gefördert, dass aufgrund der Infektion auch die notwendige Kostimulation (CD80/86-Expression) auf antigenpräsentierenden Zellen verfügbar wird. Dennoch ist die Annahme, dass eine Ähnlichkeit von mikrobiellen Antigenen mit körpereigenen Peptiden (sog. molekulares Mimikry) bereits ausreicht, um alleine eine Autoimmunerkrankung auszulösen, keine ausreichende Erklärung für den bei Infektionen beobachteten Verlust der Immuntoleranz. Beim rheumatischen FieberFieber:rheumatisches ist eine Kreuzreaktivität zwischen Streptokokken-Antigenen der Gruppe A und körpereigenen Molekülen in Gelenken und im Herzen beschrieben worden. Ferner finden sich Hinweise, dass Oberflächenantigene von Campylobacter jejuni mit Gangliosiden des peripheren Myelins kreuzreagieren und dass dieser Mechanismus für eine Form des Guillain-Barré-Guillain-Barré-Syndrom:molekulares MimikrySyndroms verantwortlich sein könnte (Kap. 9.3.4).

  • Fehlerhafte Regulation durch regulatorische T-Zellen. Eine Defizienz des FOXP3-FOXP3-Transkriptionsfaktor:fehlerhafte T-Zell-ToleranzTranskriptionsfaktors, der die funktionelle Aktivität der CD4/CD25 exprimierenden, regulatorischen T-Zellen kontrolliert, führt zu einer erhöhten Inzidenz von Autoimmunkrankheiten (IPEX, s.o.). Dies unterstreicht die Bedeutung regulatorisch wirkender T-Zellen für die Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz.

  • Pharmakologische Modifikation von Proteinen. Dabei werden Selbstantigene strukturell durch pharmakologische Wirkstoffe und ihre Metaboliten so verändert, dass sie zu Neoantigenen werden, gegen welche ein humorale Immunantwort gerichtet werden kann. Diese modifizierten Proteine können u.U. die B-Zellen zur Differenzierung in autoantikörperproduzierende Plasmazellen aktivieren.

Autoimmunerkrankungen werden wesentlich häufiger bei Frauen beobachtet. Diese Beobachtung beim Menschen korreliert mit tierexperimentellen Untersuchungen und mit der Tatsache, dass Frauen im Vergleich zu Männern eine robustere Typ-I-polarisierte Immunantwort ausbilden, höhere IgM-Konzentrationen und eine größere Anzahl von CD4-T-Zellen im Blut besitzen und schließlich gegen verabreichte Antigene einen höheren Antikörpertiter generieren und dadurch wohl auch gegen Selbstantigene eine verstärkte Immunreaktion ausbilden. Die Tatsache, dass Östrogene eine immunstimulierende Wirkung besitzen, könnte einen Teil dieser Phänomene erklären. Es bleibt aber weiterhin ungeklärt, weshalb Frauen eine höhere Inzidenz an Autoimmunerkrankungen zeigen.
Generalisierte und organspezifische Autoimmunerkrankungen
Die klinische Präsentation von Autoimmunerkrankungen kann sehr vielgestaltig sein. So reicht das Spektrum einerseits von organspezifischen Schäden eines einzelnen Zelltyps, z.B. die Beta-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas, bis zu generalisierten Erkrankungen mit Befall mehrerer Gewebe und Organe, z.B. Lupus erythematodes (Kap. 4.4.4).
Nicht selten können mehrere organspezifische Autoimmunerkrankungen bei einem einzelnen Patienten gleichzeitig diagnostiziert werden. Dieser Umstand lässt sich einerseits durch die zugrunde liegenden immunpathologischen Mechanismen (z.B. Immunkomplexablagerungen) und andererseits durch die zugrunde liegenden genetischen Ursachen der Autoimmunerkrankungen erklären.

Autoimmunerkrankungen

AutoimmunerkrankungEin entscheidender Mechanismus zur Bekämpfung von schädlichen Fremdeinflüssen wie z.B. Erregern ist die Fähigkeit des Organismus, zwischen „selbst“ und „fremd“ zu unterscheiden. Diese komplexe Fähigkeit ist bei Autoimmunerkrankungen, bei denen sich Abwehrmechanismen gegen körpereigene Gewebe richten, gestört. Zahlreiche, teils genetisch bedingte Faktoren können dafür verantwortlich sein und sowohl generalisierte als auch lokalisierte Gewebeschädigungen hervorrufen. Die Untersuchung der Ursachen dieser Erkrankungen hat entscheidend mitgeholfen, zahlreiche grundlegende Vorgänge der normalen Immunabwehr zu verstehen.
Unter Autoimmunität wird eine Immunantwort gegen Komponenten des eigenen Körpers verstanden. Diese Komponenten werden als Autoantigene bezeichnet. Die Immunantwort wird durch autoreaktive T-Zellen oder durch Autoantikörper:AutoimmunerkrankungenAutoantikörper vermittelt. Sie kann, muss jedoch nicht zu einer Krankheit führen. So hat das Auftreten von Autoantikörpern nicht immer Krankheitswert. Autoreaktive T-Zellen und Autoantikörper werden auch bei gesunden Personen gefunden. Sie können physiologische Funktionen haben, z.B. die Entfernung gealterter Erythrozyten infolge Autoantikörperbeladung.
Autoimmunkrankheiten sind Erkrankungen, bei denen pathogenetisch relevante Autoantikörper oder autoreaktive T-Lymphozyten nachweisbar sind. Um die Kriterien einer Autoimmunerkrankung zu erfüllen, muss die Autoimmunreaktion dauerhaft und primär zur Gewebeschädigung führen.
Eine häufige Autoimmunkrankheit ist die chronische Polyarthritis. Sie kann schwer invalidisierend sein. Alle anderen Autoimmunkrankheiten sind selten, aber meist schwerwiegend.

Mechanismen der Gewebeschädigung

Gewebeschädigung:AutoimmunerkrankungAutoimmunerkrankung:GewebeschädigungDie Mechanismen, die bei Autoimmunerkrankungen zur Gewebeschädigung führen, entsprechen den bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen Typ II bis IV (Kap. 4.3.1).
Interessanterweise sind keine Autoimmunkrankheiten bekannt, die durch eine IgE-vermittelte Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion hervorgerufen werden.

Entstehung von Immuntoleranz und Pathogenese mangelnder Immuntoleranz

Alle in den angegebenen Kapiteln genannten Mechanismen können pathogenetisch zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen beitragen, wobei oft mehrere Mechanismen zusammenwirken. Infolge der Komplexität der Prozesse lassen sich die Einzelfaktoren für den individuellen Erkrankungsfall häufig nicht genau bestimmen.

Spektrum der Autoimmunerkrankungen

Autoimmunerkrankung:SpektrumAutoimmunerkrankungen weisen ein weites Spektrum auf (Abb. 4.14). Sie können ein einzelnes Organ oder Gewebe spezifisch betreffen, z.B. bei der chronischen lymphozytären Thyreoiditis (Kap. 14.4.2) oder beim juvenilen (insulinabhängigen) Diabetes mellitus Typ 1 (Kap. 47.3.2). Autoimmunkrankheiten können jedoch auch viele Organe einbeziehen (generalisierte Erkrankungen), wie z.B. der systemische Lupus erythematodes. Zwischen diesen Extremfällen liegen Erkrankungen wie das Goodpasture-Syndrom, bei dem die Antikörper gegen Basalmembranstrukturen der Lunge und der Niere gerichtet sind.
Chronische Polyarthritis Kap. 45.2.4, rheumatisches Fieber Kap. 19.4.1.

Kollagenosen

Kollagenose:AutoimmunerkrankungAutoimmunerkrankung:KollagenoseDefinitionUnter diesem Sammelbegriff werden Erkrankungen zusammengefasst, die nicht organspezifisch sind und durch Vaskulitis, fibrinoide Nekrosen und das Auftreten von Autoantikörpern (Tab. 4.8) gekennzeichnet sind. Häufig werden Autoantikörper gegen Strukturen des Zellkerns gefunden.
Generalisierter Lupus erythematodes
Lupus erythematodes:generalisierterAutoimmunerkrankung:systemischer Lupus erythematodesDefinitionDer generalisierte (systemische) Lupus SLE (systemischer Lupus erythematodes)erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die in ihrem chronisch rezidivierenden Verlauf alle Organe betreffen kann und besonders an Haut, Gelenken, Nieren und serösen Häuten zu Schädigungen führt. Sie ist durch Autoantikörper charakterisiert, die gegen Zellkernkomponenten (antinukleäre Antikörper, ANA), doppelsträngige DNA (Anti-ds-DNA-Antikörper) oder Histone (Anti-Histon-Antikörper) gerichtet sind und keine Organspezifität aufweisen. Daneben können Autoantikörper gegen Protein-Phospholipid-Komplexe (Antiphospholipid-Antikörper) bzw. gegen Erythrozyten, Leukozyten oder Thrombozyten vorkommen. Die Autoantikörper können über Typ-III- (Immunkomplextyp) oder Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktionen (zytotoxischer Typ) Zell- und Gewebeläsionen verursachen.
EpidemiologieDie Inzidenz des SLE beträgt in den USA und Europa 2–8. Über 85% der Betroffenen sind Frauen, wobei die Altersstufen von 20–40 Jahren überwiegen.Anti-Histon-Antikörper:systemischer Lupus erythematodesAnti-dsDNA-Antikörper:systemischer Lupus erythematodes

Pathogenese

Die Anti-dsDNA-Antikörper und Anti-Histon-Antikörper sind typische Autoantikörper bei SLE. Doppelstrang-DNA und Histone sind Bestandteile der Nukleosomen. Die Nukleosomen entstehen durch die Endonukleaseaktivität als Chromatinbruchstücke bei der Apoptose. Störungen bei der Entfernung apoptotischer Zellen durch Phagozytose könnten für die Entstehung des SLE wesentlich sein. Die dabei anfallenden Bestandteile der Nukleosomen könnten eine Autoantigenquelle darstellen, die zusammen mit dem Verlust der Immunregulation autoreaktiver T- und B-Zellen die Bildung autoreaktiver Antikörper induziert.

Vieles spricht dafür, dass der Prozess der geänderten und zum Toleranzverlust führenden Immunregulation komplex ist. Genetische Faktoren (Häufung bei Familien und eineiigen Zwillingen), hormonelle Faktoren (Häufung bei Frauen im Fortpflanzungsalter), Infektion (Assoziation mit humanen Herpesviren) und Umweltfaktoren (Medikamente wie Hydralazin, Procainamid und D-Penicillamin) können für die Pathogenese des SLE bedeutsam sein.

Die meisten Organläsionen erklären sich durch die Bildung und Ablagerung von Immunkomplexen (Typ-III-Hypersensitivität), die von Autoantigenen und Autoantikörpern gebildet werden und über die Komplementaktivierung eine schwere Entzündung verursachen. So lassen sich DNA-Anti-DNA-Komplexe in kleinen Gefäßen und Glomeruli nachweisen, wo sie eine Vaskulitis oder Glomerulonephritis vom Immunkomplextyp hervorrufen. Die Vaskulitis zeigt fibrinoide Nekrosen der Gefäßwand mit Thrombose oder sekundärer Fibrose und Stenose. Die Anti-dsDNA-Antikörper verursachen die Glomerulonephritis. Zytotoxische Reaktionen (Typ-II-Hypersensitivität) kommen durch Antikörper gegen Erythrozyten, Leukozyten oder Thrombozyten zustande.

Morphologie

Krankheitsmanifestation und Gewebeschäden betreffen vor allem Gelenke, Haut, Niere, seröse Häute, Herz und ZNS.

  • Niere:systemischer Lupus erythematodesNiere: Die Niere zeigt lichtmikroskopisch in 60–70% eine Glomerulonephritis:systemischer Lupus erythematodesGlomerulonephritis vom Immunkomplextyp (Abb. 4.15).

Sehr häufig sind immunhistochemisch und/oder elektronenmikroskopisch Alterationen zu erkennen. Dabei wird angenommen, dass sich in situ DNA-anti-DNA-Komplexe ausbilden. Nach der WHO-Nomenklatur sind 5 Reaktionsklassen zu unterscheiden:

  • Klasse I: zenmikroskopisch normale Niere (selten)

  • Klasse II: leichte mesangiale LupusglomerulonephritisLupusglomerulonephritis (mesangiale Ablagerungen von Immunglobulin und Komplement)

  • Klasse III: fokal-segmentale proliferative Glomerulonephritis (weniger als 50% der Glomeruli betroffen)

  • Klasse IV: diffuse proliferative Glomerulonephritis (betrifft 40–50% der SLE-Patienten)

  • Klasse V: membranöse Glomerulonephritis (meist schwere Proteinurie mit nephrotischem Syndrom)Eine pathognomonische Nierenveränderung gibt es nicht. Die glomerulären Läsionen gehen häufig – vor allem bei Klasse IV – mit tubulointerstitiellen Veränderungen einher.

  • Haut:systemischer Lupus erythematodesHaut: Histologisch findet man eine Vaskulitis oder perivaskuläre Infiltrate sowie Ablagerungen von Immunglobulin und Komplement an der dermoepidermalen Grenze.

  • Gelenk:systemischer Lupus erythematodesGelenke: Die Synovialitis ist mit Auftreten von Neutrophilen und Fibrin verbunden, jedoch nicht destruktiv wie bei der rheumatoiden Arthritis.

  • Seröse Häute: Akut besteht eine fibrinöse oder mit Erguss einhergehende serofibrinöse Entzündung, die zu Fibrosen und Verwachsungen führen kann.

  • Herz:systemischer Lupus erythematodesHerz: Außer der Perikarditis:systemischer Lupus erythematodesPerikarditis kommt eine nichtbakterielle verruköse Endokarditis:systemischer Lupus erythematodesEndokarditis (Libman-Libman-Sacks-Endokarditis:systemischer Lupus erythematodesSacks) vor, die jede Klappe betreffen kann. Selten ist eine Myokarditis. Zudem wird ein gehäuftes Vorkommen von Koronarsklerosen beschrieben.

  • Lunge:systemischer Lupus erythematodesLunge: Selten kommt es zu einer interstitiellen „Lupuspneumonie“ oder Alveolitis mit Übergang in eine chronische interstitielle Lungenfibrose.

  • Andere Manifestationen: Grundsätzlich kann jedes Organ beteiligt sein. Die Autoantikörper gegen Blutzellen bewirken Anämie, Leuko- und/oder Thrombozytopenie als hämatologische Komplikationen.

Klinische RelevanzDer charakteristische Befund an der Haut ist das schmetterlingsförmige Erythem im Gesicht (Kap. 43.3.Erythem:schmetterlingsförmiges2). Ähnliche Erytheme kommen an Extremitäten und Rumpf vor. Sie werden durch Sonnenlicht verstärkt. Daneben können urtikarielle, bullöse, makulopapuläre und ulzeröse Exantheme auftreten. Außer den Hautveränderungen sind auch Allgemeinsymptome (z.B. Leistungsschwäche), Gelenkschmerzen und der Befall der serösen Häute (Pleuritis, Perikarditis oder Peritonitis) häufig. Neuropsychiatrische Symptome können auf Intimaproliferationen und Thrombosen kleinerer Gefäße zurückgehen, für die wahrscheinlich Antiphospholipid-Antikörper (s.u.) bedeutsam sind.
Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom
Definition40–50% Autoimmunerkrankung:Antiphospholipid-Antikörper-SyndromAntiphospholipid-Antikörper-Syndromder SLE-Patienten entwickeln Autoantikörper gegen Protein-Phospholipid-Komplexe. Erkrankungen, bei denen diese Autoantikörper ohne SLE auftreten, werden als primäres Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom bezeichnet.
EpidemiologieEs handelt sich vermutlich um die häufigste Autoimmunerkrankung des Weichteilgewebes.

Pathogenese

Die bei diesem Syndrom gebildeten Autoantikörper richten sich gegen Plasmaproteine, die mit Phospholipiden Komplexe bilden, wie z.B. Prothrombin, Annexin V, β2-Glykoprotein I, Protein S und Protein C.

Morphologie

Das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom ist durch eine Hyperkoagulabilität mit gehäuften venösen und arteriellen Thrombosen gekennzeichnet. Arterielle Thrombosen führen vor allem zu zerebralen Ischämien, aber auch zu Herz-, Mesenterial- und Niereninfarkten. Venöse Thrombosen betreffen vorrangig die tiefen Beinvenen, aber auch Niere, Leber und Retina. Darüber hinaus werden gehäuft Aborte, eine verruköse Endokarditis oder ine Thrombozytopenie gefunden.

Klinische RelevanzEinige Thrombose:Antiphospholipid-Antikörper-SyndromHyperkoagulabilität:Antiphospholipid-Antikörper-Syndromder Antikörper binden auch das Cardiolipinantigen, das in der Syphilisserologie gebraucht wird, sodass falsch positive Reaktionen vorkommen. Diese „falsch positive“ Reaktion kann diagnostisch für das Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom genutzt werden. Eine exakte Diagnosestellung ist sehr wichtig, da eine gerinnungshemmende Therapie und nicht eine Immunsuppression wie bei anderen Autoimmunerkrankungen zweckmäßig ist.
Sklerodermie
DefinitionDas Kennzeichen SklerodermieAutoimmunerkrankung:Sklerodermiedieser Erkrankung ist eine im gesamten Körper anzutreffende Ablagerung von Kollagen, weshalb die Bezeichnung progressive systemische Sklerose (PSS) deskriptiv besser PSS (progressive systemische Sklerose)zutrifftSklerose:progressive systemische. Nach dem vorherrschenden klinischen Erscheinungsbild werden verschiedene Verlaufsformen unterschieden:
  • Die generalisierte Sklerodermie ist durch großflächige Hautbeteiligung, frühe Beteiligung innerer Organe (in absteigender Häufigkeit: Gastrointestinaltrakt, Lunge, Niere, Skelettsystem, Speicheldrüsen, Herz, Muskulatur, Nervensystem) sowie einen rasch progredienten Verlauf gekennzeichnet.

  • Die lokalisierte Sklerodermie (auch als Akrosklerose bezeichnet) bleibt lange auf bestimmte Hautregionen (mitAkrosklerose Betonung der Akren) beschränkt. Meist kommt es nach längerem Verlauf schließlich doch zur viszeralen Beteiligung. Als Sonderformen werden eine plaqueartige (Morphaea), eine lineare sowie eine subkutane Form abgegrenzt.

  • Das CREST-Syndrom umfasst den Symptomenkomplex aus Calcinosis cutis, CREST-SyndromRaynaud-Phänomen, ö(e)sophageale Dysmotilität, Sklerodaktylie und Teleangiektasie. Hautveränderungen stehen bei dieser Verlaufsform nicht im Vordergrund. Die Lebenserwartung ist etwas höher als bei der diffusen Sklerodermie (durchschnittlich 10–20 Jahre).

EpidemiologieDie Inzidenz beträgt zwischen 0,6 und 1,2. Frauen erkranken fünfmal häufiger als Männer.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Obwohl eine hochgradige Ablagerung von Kollagen besteht, konnte kein Defekt der Kollagensynthese oder des Kollagenabbaus festgestellt werden.

Ebenso wenig wurden Mutationen im Bereich der Kollagengene gefunden. Es wird postuliert, dass die Fibrose als Folge einer gestörten Aktivierung des Immunsystems zu betrachten ist. Die Aktivierung von CD4-T-Lymphozyten (Helferzellen) führt zur Ausschüttung von Zytokinen, die ihrerseits Fibroblasten aktivieren und/oder Kapillaren schädigen können. Entzündungsmediatoren wie PDGF („platelet derived growth factor“) und TGF-β können die Transkription von Kollagen und anderen extrazellulären Matrixproteinen induzieren und im Endstadium zu Fibrose führen. Pathogenetisch beteiligt sind auch durch Entzündungsmediatoren verursachte Endothelschäden, die zur Plättchenaggregation führen. Diese wiederum hat ebenfalls die Freisetzung von PDGF und TGF-β zur Folge. Der Verschluss kleiner Gefäße führt im Endstadium zu Ischämie und lokalen Nekrosen

Morphologie

Veränderungen der Kapillaren und kleinen Arterien finden sich schon in den frühesten Krankheitsstadien, wobei immer eine Intimafibrose der Fingerarterien zu beobachten ist. Histologisch zeigen sich in der Anfangsphase ein Ödem mit perivaskulären Infiltraten von CD4-T-Lymphozyten und eine Degeneration von Kollagenfasern. In den Kapillaren ist die Basalmembran verdickt und es finden sich evtl. Stenosen. Mit Fortschreiten der Erkrankung kommt es zur Vermehrung von Kollagenfasern und schließlich zur ausgeprägten Fibrose. Die morphologischen Veränderungen und ihre klinische Relevanz sind in Tab. 4.9 gegenübergestellt.

Klinische RelevanzDurch CD4-T-Lymphozyten:Sklerodermieden erwähnten Mechanismus können fast alle Organe geschädigt werden. Fast alle Betroffenen weisen antinukleäre Antikörper auf (Tab. 4.8), von denen die Antikörper gegen DNA-Topoisomerase (Scl 70) fast ausschließlich bei der PSS vorkommen. Zentromerantikörper treten insbesondere bei Patienten mit CREST-Syndrom auf. Das gemeinsame Auftreten beider Antikörper wird nur selten beobachtet.
Dermatomyositis
DefinitionDiese seltene DermatomyositisErkrankung ist Autoimmunerkrankung:Dermatomyositisdurch eine Entzündung und segmentale Nekrose der Muskulatur mit gleichzeitiger Dermatitis charakterisiert. Sie Muskulatur:Dermatomyositiskann isoliert oder im Rahmen Dermatitis:Dermatomyositisanderer Autoimmunerkrankungen auftreten. Sie wird sie auch als paraneoplastisches Syndrom beobachtet.

Ätiologie und Pathogenese

Obwohl die genauen Ursachen der Erkrankung unbekannt sind, scheinen Kapillaren der Hauptangriffspunkt der Autoimmunreaktion zu sein. Die Entzündungsreaktion führt zu Gefäßverschlüssen, die lokalisierte Nekrosen der Muskulatur zur Folge haben.

Morphologie

Histologisch findet sich eine fokale, manchmal auch ausgedehnte Infiltration durch Lymphozyten mit deutlicher Betonung um Kapillaren. Typisch sind das Auftreten von perifaszikulären atrophischen Muskelfasergruppen sowie eine Verminderung intramuskulärer Kapillaren. Eine nennenswerte Infiltration durch Lymphozyten im Bereich der Muskeldegeneration wird nicht beobachtet.

Klinische RelevanzCharakteristisch ist das Erythem im Gesichtsbereich, das als „fliederfarben“ beschrieben wird. DanebenErythem:fliederfarbenes finden sich auch Erytheme an den Streckseiten der Arme und Finger. Die Muskelveränderungen äußern sich als plötzliche Muskelschwäche und Druckschmerzhaftigkeit mit Betonung proximaler Muskelgruppen. Später kommt es zu Atrophie, Kontrakturneigung sowie in einem Teil der Fälle zu Schluckstörungen durch Beteiligung der Ösophagusmuskulatur. Seltener findet sich eine Beteiligung von Herz, Niere, Gastrointestinaltrakt oder Lunge.
Wegen der oft fokalen Infiltration schließen Muskelbiopsien ohne wesentliche inflammatorische Veränderungen eine Dermatomyositis nicht aus. Muskelfasernekrosen führen zu einer Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut. Antinukleäre Antikörper werden bei einem Drittel der Patienten gefunden (Tab. 4.8). Relativ spezifisch sind Antikörper (Jo-1) gegen die Histidyl-Transfer-RNA-Synthetase. Daneben kann noch eine Vielzahl anderer Autoantikörper auftreten. Eine immunsuppressive Therapie führt meist zur Besserung. Die Inzidenz von Tumoren des Gastrointestinaltrakts ist bei Patienten mit Dermatomyositis erhöht.
Polymyositis
DefinitionDie Polymyositis Polymyositisunterscheidet sich von der Autoimmunerkrankung:PolymyositisDermatomyositis durch das Fehlen von Hauterscheinungen. Das Muster des Muskelbefalls mit Betonung proximaler Muskelgruppen ist aber sehr ähnlich. Eine Beteiligung anderer Organe wie Herz und Lunge kann ebenfalls vorkommen.

Ätiologie und Pathogenese

Im Gegensatz zur Dermatomyositis scheinen Muskelzellen der direkte Angriffspunkt der Autoimmunreaktion zu sein. CD8-T-Lymphozyten (zytotoxisch) sind in der Umgebung von Muskelfasern deutlich vermehrt.

Morphologie

Im Bereich der geschädigten und der angrenzenden normalen Muskelzellen zeigen sich dichte lymphozytäre Infiltrate (Abb. 4.18). Nennenswerte Gefäßveränderungen werden in der Regel nicht beobachtet. Eine Muskelbiopsie ermöglicht die exakte Diagnosestellung.

Gemischte Bindegewebekrankheit
CD8-T-Lymphozyten:PolymyositisDefinitionDer Begriff umfasst ein Gemischte BindegewebekrankheitAutoimmunerkrankung:gemischte BindegewebekrankheitKrankheitsbild, das Symptome des SLE, der Polymyositis sowie der progressiven systemischen Sklerose zeigt. Ob es sich bei diesem Syndrom um eine eigenständige Erkrankung handelt, ist umstritten.

Morphologie

Die morphologischen Veränderungen entsprechen einer Kombination der zuvor genannten Erkrankungen.

Klinische RelevanzKlinisch stehen Gelenkbeschwerden, Muskelschwäche und Raynaud-Phänomen im Vordergrund. Serologisch ist die Erkrankung durch obligate Autoantikörper gegen ein Ribonukleoprotein (Anti-U1-RNP) gekennzeichnet (Tab. 4.8). Auffällig ist das gute Ansprechen auf Steroide. Die Prognose ist besser als bei den vorher erwähnten Erkrankungen, was unter anderem auf das Fehlen von Nierenveränderungen zurückzuführen ist.

Systemische nichtinfektiöse Vaskulitiden

Zu diesen Erkrankungen zählen die Wegener-Granulomatose, Polyarteriitis nodosa und Hypersensitivitätsangiitis (Kap. 20.5.1).

Sarkoidose

DefinitionGeneralisierte granulomatöse SarkoidoseEntzündung unbekannter Ätiologie Autoimmunerkrankung:Sarkoidosemit bevorzugtem Befall von Lymphknoten, Lunge, Haut, Knochen u.a. Sie ist durch nicht verkäsende Granulome mit zunehmender Vernarbung gekennzeichnet.
EpidemiologieDie Inzidenz liegt in Deutschland bei 10. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Pathogenese

Diskutiert wird eine Immunantwort auf noch unbekannte (virale?) Antigene, die wahrscheinlich über den Respirationstrakt in den Organismus gelangen. T-Lymphozyten induzieren eine Aktivierung des Makrophagensystems mit Bildung von epitheloidzelligen Granulomen zunächst in Lunge und Lymphknoten, später auch in zahlreichen anderen Organen.

Morphologie

Prinzipiell kann nahezu jedes Organ betroffen sein. Am häufigsten (90%) manifestiert sich die Sarkoidose intrathorakal.

  • Lymphknoten:SarkoidoseLymphknoten: Bevorzugt sind Hiluslymphknoten, mediastinale und zervikale Lymphknoten vergrößert. Histologisch findet man dicht gepackte, jedoch nicht konfluierende, nicht verkäsende Granulom:SarkoidoseGranulome aus Epitheloidzelle:SarkoidoseEpitheloidzellen und Langhans-Langhans-Riesenzelle:SarkoidoseRiesenzellen (Abb. 4.19, Kap. 3.3.3). Die Riesenzellen enthalten z.T. laminare Kalzium-Protein-Körper (Schaumann-Schaumann-KörperKörper) oder sternförmige Einschlüsse (AsteroidkörperAsteroidkörper). Beim chronischen Krankheitsverlauf entwickeln sich eine zunehmende Fibrose und schließlich eine knotenförmige Vernarbung.

  • Lunge:SarkoidoseLunge: Die Lunge ist meist betroffen, der Befund ist jedoch häufig unauffällig. Selten findet man 1–2 cm große knötchenförmige Indurationen. Im akuten Stadium können Granulome in der Nachbarschaft von Blut-, Lymphgefäßen und Bronchien nachgewiesen werden, die später vernarben und zum Narbenemphysem mit konsekutivem Cor pulmonale führen können (Abb. 4.20).

  • Haut:SarkoidoseHaut: In 5–40% liegt eine granulomatöse Dermatitis mit ca. 5 mm großen Läsionen vor. Sind diese im Gesicht lokalisiert, spricht man von Lupus Lupus:perniopernio. Ein Erythema nodosum kann ebenfalls im Rahmen einer Sarkoidose auftreten.

  • Auge:SarkoidoseAugen und Parotis:SarkoidoseParotisGlandula:parotis: Das sog. Uveo-Parotis-Uveo-Parotis-SyndromParotis:Uveo-Parotis-SyndromSyndromGlandula:parotis (Heerfordt-Heerfordt-SyndromSyndrom) tritt mit einer Häufigkeit von 5–20% auf und ist durch eine granulomatöse Iridozyklitis, Uveitis, Kalkablagerungen in Horn- und Bindehaut sowie durch eine granulomatöse Parotitis gekennzeichnet.

  • Knochen:SarkoidoseKnochen: In 10% der Fälle werden granulomatöse Knochendestruktionen (Ostitis multiplex Ostitis:multiplex JünglingJüngling) nachgewiesen.

  • Gelenk:SarkoidoseGelenke: In 15% kann eine granulomatöse Arthritis in Sprung-, Knie- und Handgelenken die ersten Symptome hervorrufen.

  • Sonstige Manifestationen: Leber und Milz sind in 20–70% betroffen. Meist handelt es sich dabei um leichte Verläufe, die mit einer Hepatosplenomegalie verbunden sein können. Im Rahmen eines ZNS-Befalls können Hirnnerven betroffen sein. Eine Herzbeteiligung ist extrem selten.

Eine akute Sarkoidose mit radiologisch bihilärer Lymphknotenschwellung, Erythema nodosum und Polyarthritis wird als Löfgren-Syndrom bezeichnet.

Klinische RelevanzDie Krankheitssymptome sind zumeist T-Lymphozyten:Sarkoidosegeringgradig ausgeprägt. Häufig wird die Sarkoidose Löfgren-Syndromzufällig im Rahmen einer Röntgenuntersuchung des Thorax festgestellt, bei der eine bilaterale Hiluslymphadenopathie auffällt. Viele Patienten suchen den Arzt wegen Atemnot, Brustschmerzen, Hämoptoe oder Allgemeinbeschwerden wie Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß auf. Bei 60–70% der Patienten heilt die Sarkoidose ohne Folgen aus. 20–30% zeigen einen Verlauf, der von Remissionen und Rezidiven geprägt ist. Seltener kommt es zu einer Progression mit Entwicklung einer Fibrose.
Eine typische Befundkonstellation beim Sarkoidosepatienten zeigt:
  • reduzierte Anzahl von T-Lymphozyten im peripheren Blut mit einem verminderten CD4:CD8-Quotienten von 0,8 : 1 (normal: 2 : 1)

  • beeinträchtigte T-Zell-Aktivität in betroffenen Organen mit einem Verhältnis von CD4-T-Zellen zu CD8-T-Zellen von 10 : 1

  • Vorkommen von hyperreaktiven B-Lymphozyten im peripheren Blut

Zur Diagnosesicherung wird zumeist eine Lymphknotenbiopsie durchgeführt, die die typische granulomatöse nicht nekrotisierende Lymphadenitis zeigt. Differenzialdiagnostisch müssen Tuberkulose und andere granulomatöse Erkrankungen ausgeschlossen werden.

Defekte des erworbenen Immunsystems

Immunsystem:erworbenesVererbte Defekte des Immunsystems sind sehr seltene Erkrankungen, die die B- oder T-Zell-vermittelte Immunität Immundefekterkrankungbetreffen. Durch die enge Interaktion dieser beiden Systeme sind oft beide Funktionen beeinträchtigt.
Immundefekterkrankungen entstehen durch das Fehlen oder eine Funktionsstörung einer oder mehrerer Komponenten des erworbenen Immunsystems. Zu diesen Komponenten zählen in erster Linie B- und T-Lymphozyten und ihre Produkte zur spezifischen Erkennung von Pathogenen, die B- und T-Zell-Rezeptoren. Daneben gibt es auch Störungen der nichtadaptiven Elemente des Immunsystems wie der Phagozyten und des Komplementsystems. Durch Untersuchungen der Immundefekte konnten zahlreiche wichtige Rückschlüsse auf die normalen Funktionen des menschlichen Immunsystems gewonnen werden.
Primäre Immundefekte sind genetisch determiniert, sekundäre (erworbene) Immundefekte werden durch exogene Faktoren verursacht. Zu diesen zählen z.B. Medikamente, deren supprimierende Wirkung auf das Immunsystem einerseits eine unerwünschte Nebenwirkung darstellen kann, andererseits z.B. bei Organtransplantationen auch notwendig ist. Weitere erworbene Immundefekte können durch Infektionen (z.B. HIV) oder radioaktive Strahlung verursacht werden.
Immundefekte werden traditionellerweise in B- und T-Zell-Defekte unterteilt, wobei jedoch eine Grenzziehung aufgrund des komplexen Zusammenspiels eigentlich nicht möglich ist (Abb. 4.21). So sind z.B. fast alle T-Zell-Defekte von Störungen der Immunglobulinproduktion begleitet und dann meist nicht von kombinierten Immundefekten zu unterscheiden. Eine detaillierte Klassifikation der Immundefekte findet sich im WHO-Report über Immundefekte.
Immundefekterkrankungen gehen mit einer erhöhten Infektneigung einher und führen zu wesentlich schwereren Verlaufsformen von Infektionserkrankungen als bei Personen mit intaktem Immunsystem. Bei Defekten des B-Zell-Systems stehen bakterielle Infekte im Vordergrund, da keine, zu wenige oder zu langsam B-Zell-Rezeptoren bzw. Immunglobuline gebildet werden. Dies führt in erster Linie zu eitrigen Entzündungen wie Pneumonien und Entzündungen im Bereich der oberen Luftwege. Wiederholte Bronchopneumonien bewirken oft irreversible Lungenparenchymzerstörungen und Bronchiektasen. Patienten mit einer Störung der T-Lymphozyten-Funktion weisen Defekte der zellvermittelten Immunität auf und sind insbesondere empfänglich für Pathogene, gegen die normalerweise eine Immunität erworben wird. Zu diesen zählen „opportunistische“ Mikroorganismen (Candida, Pneumocystis jirovecii u.a.) und Viren.

Störungen der B-Zell-vermittelten Immunität

X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie (Bruton-Typ)
DefinitionDieser „Modellfall“ einer B-Zell-Defizienz ist durch Immundefizienz:B-Zell-vermittelteB-Zell-Defizienzeine Entwicklungsstörung der B-Zell-Agammaglobulinämie:X-chromosomaleVorstufen gekennzeichnet. Die Patienten produzieren keine reifen B-Lymphozyten, wobei der Block nach der Rearrangierung des Gens auftritt, das für die schwere Kette des Immunglobulins codiert. Leichtketten werden nicht gebildet, im Serum fehlen IgA, IgM, IgD und IgE vollständig, IgG ist nur in geringen Mengen vorhanden.

Pathogenese

Als molekulare Ursache wurde ein Defekt einer Tyrosinkinase („Bruton tyrosine kinase“, btk) festgestellt, der eine Störung der Signaltransduktion der B-Lymphozyten-Vorstufen zur Folge hat. Die Zellen sind dadurch während ihrer Differenzierung im Prä-B-Stadium blockiert und das Leichtketten-Gen-Rearrangement findet nicht statt. Plasmazellen fehlen. Das Gen für die btk ist am langen Arm des X-Chromosoms im Abschnitt Xq21.2-22 lokalisiert, wodurch der X-chromosomale Erbgang erklärt ist. Männliche Patienten überwiegen daher.

Klinische RelevanzLymphknoten und TonsillenChromosom:X sind deutlich Tyrosinkinase:Agammaglobulinämieverkleinert, das mukosaassoziierte lymphatische Gewebe (MALT) ist unterentwickelt. Die Erkrankung manifestiert sich im Alter von ca. MALT (mukosaassoziierte lymphatisches Gewebe):Agammaglobulinämie6 Monaten, da die Kinder bis zu diesem Zeitpunkt noch durch mütterliche Antikörper geschützt sind. Die Betroffenen erkranken an bakteriellen Infekten, hervorgerufen durch Erreger, die normalerweise nach Antikörperbindung durch Phagozytose unschädlich gemacht werden. Infolge des Mangels an neutralisierenden Antikörpern kann es auch zu erhöhter Anfälligkeit gegenüber Virusinfektionen kommen. Daneben besteht eine Tendenz zur Generalisation von Virusinfektionen des Gastrointestinaltrakts. In der Regel werden jedoch Virusinfektionen sowie Infektionen mit Pilzen oder Parasiten durch das funktionsfähige T-Zell-System beherrscht.
Für eine definitive Diagnose muss eine Mutation des btk-Gens nachgewiesen werden. Der Defekt kann durch hohe Dosen intravenös verabreichter Gammaglobuline teil- und zeitweise ganz btk-Gen:Agammaglobulinämiekompensiert werden. Eine Korrektur des Defekts (wie auch der anderen genetisch bedingten Immundefekte) ist nur durch eine Knochenmarktransplantation möglich. Diese hat sich für die meisten schwer verlaufenden Formen als Standardtherapie etabliert. Interessanterweise besteht ein gesteigertes Erkrankungsrisiko für Autoimmunerkrankungen wie SLE und Dermatomyositis.
Gewöhnliche variable Immundefizienz
DefinitionUnter diesem Autoimmunerkrankung:AgammaglobulinämieSammelbegriff wird eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst. Die Immundefizienz:gewöhnliche variableDiagnose beruht in erster Linie auf dem Ausschluss anderer definierter Ursachen für einen Antikörpermangel. Es werden sowohl sporadische als auch familiäre Formen beobachtet, wobei allerdings kein einfaches Vererbungsmuster vorliegt. Eine Assoziation mit bestimmten HLA-Haplotypen wurde beschrieben.

Pathogenese

Der gemeinsame Nenner ist eine Hypogammaglobulinämie, die meist alle Antikörperklassen betrifft. Diese tritt zum Teil erst im Adoleszentenalter oder noch später auf, manchmal auch als Folge einer Epstein-Barr-Virus-Infektion. Die Patienten weisen im Gegensatz zur X-chromosomal vererbten Agammaglobulinämie vom Bruton-Typ eine normale B-Lymphozyten-Zahl auf, entwickeln jedoch ebenfalls keine Plasmazellen.

Morphologie

Die B-Zell-Areale des lymphatischen Systems sind hyperplastisch, wahrscheinlich aufgrund eines fehlenden Rückkopplungsmechanismus. Die zugrunde liegenden molekularen Defekte sind noch nicht bekannt.

Klinische RelevanzDie klinische Symptomatik beruht wie bei der X-Hypogammaglobulinämie:gewöhnliche variable Immundefizienzchromosomal vererbten Agammaglobulinämie vom Bruton-Typ auf dem Antikörpermangel und ist mit dieser weitgehend identisch. Beide Geschlechter sind jedoch gleichermaßen betroffen, und das Manifestationsalter liegt in der Kindheit oder der Adoleszenz.
Es besteht ebenfalls ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für Autoimmunerkrankungen, insbesondere für die megaloblastäre (perniziöse) Anämie. Darüber hinaus zeigt sich ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für maligne Lymphome. Therapeutisch werden wie bei der Agammaglobulinämie vom Bruton-Typ intravenös Gammaglobuline verabreicht.
Isolierte IgA-Defizienz
DefinitionDie isolierte IgA-Defizienz ist der häufigste Defekt des humoralen Immunsystems. Die Prävalenz liegt bei 0,6–0,8. Die IgA-Defizienz:isolierteBetroffenen weisen extrem niedrige Serum-IgA-Spiegel auf und produzieren auch fast kein sekretorisches IgA. Die Zahl der IgA-positiven Lymphozyten ist meist normal, sie können jedoch nicht zu IgA-Plasmazellen differenzieren. Die molekulare Ursache hierfür ist nicht bekannt.
Klinische RelevanzErstaunlicherweise sind die betroffenen Personen meist völlig gesund, bei nur wenigen treten gehäuft sinonasale, intestinale und urogenitale Infektionen auf. Diese sind durch den fehlenden Schutz des IgA als hauptsächliches Immunglobulin der Schleimhäute bedingt. Bei einem Teil der Patienten besteht auch ein zusätzlicher Mangel an einzelnen oder mehreren IgG-Subklassen, weshalb diese Patienten öfter von Infekten betroffen sind. Ein Teil der Patienten besitzt Antikörper gegen IgA, was bei Transfusionen zu u.U. tödlichen anaphylaktischen Reaktionen führen kann. Auch bei der isolierten IgA-Defizienz kommen Autoimmunerkrankungen häufiger vor.

Störungen der T-Zell-vermittelten Immunität

DiGeorge-Syndrom
DefinitionDie Patienten mit dieser nicht hereditären Erkrankung weisen Immundefizienz:T-Zell-vermitteltezusätzlich T-Zell-Defizienzzum Fehlen der T-Lymphozyten charakteristische Defekte DiGeorge-Syndromauf, die durch eine fehlerhafte Entwicklung der 3. und 4. Schlundtasche bedingt sind (auch Kap. 15.4).

Pathogenese

Als zugrunde liegende Störung findet sich eine Deletion in der 22q11-Region. Heterozygotie für diese Deletion findet sich im velokardiofazialen Syndrom, das bis auf die Thymushypoplasie ein ähnliches klinisches Bild zeigt.

Klinische RelevanzDie T-Zell-Defizienz wird durch Fehlen oder Hypoplasie des Thymus hervorgerufen. Daher sind virale Infektionen und Mykosen häufiger als bei Gesunden. Ob eine zusätzliche Störung der Immunglobulinproduktion Thymus:DiGeorge-Syndromvorliegt, hängt vom Schweregrad des T-Zell-Defekts ab. Zusätzlich zur Störung des Immunsystems finden sich eine Tetanie (durch ein Fehlen der Nebenschilddrüse bedingt), Fehlbildungen des Herzens und des Aortenbogens und eine charakteristische Fehlbildung des Gesichtsschädels (Hypertelorismus, tief sitzende Ohrmuscheln, Verkürzung des Philtrums). Der T-Zell-Defekt ist durch eine Thymustransplantation korrigierbar.
Wiskott-Aldrich-Syndrom
DefinitionDieses Syndrom zeichnet sich durch Immundefekte, Ekzemneigung und Thrombozytopenie aus und wird X-chromosomal vererbt. Neben Wiskott-Aldrich-Syndromeiner Verminderung der T-Lymphozyten findet sich auch ein Mangel an IgM, weshalb die Erkrankung teilweise auch zu den kombinierten Immundefekten gerechnet wird.

Pathogenese

Der Gendefekt ist im Bereich Xp11.23 lokalisiert. Das entsprechende Protein (WASP, Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein) ist ein Faktor in der Signaltransduktion, die in hämatopoetischen Zellen die Regulation des Aktinzytoskeletts steuert. Obwohl der eigentliche pathogenetische Mechanismus unklar ist, könnten sich aus der Kenntnis des Gendefekts neue Therapieansätze ergeben.

Morphologie

Der Thymus ist makroskopisch unverändert, die Parakortikalregion der Lymphknoten ist mikroskopisch jedoch verschmälert. Ultrastrukturell fällt eine drastisch reduzierte Zahl von Mikrovilli an den Lymphozyten auf.

Chromosom:XKlinische RelevanzIgM-Serumspiegel sind vermindert, IgG-Spiegel in der Regel normal, IgA- und IgE-Spiegel oft (evtl. kompensatorisch) erhöht. Die Patienten erkranken gehäuft an eitrigen Infekten und entwickeln schwere ekzematöse Hautveränderungen. Des Weiteren zeigt sich eine erhöhte Rate an malignen Erkrankungen, insbesondere malignen Lymphomen.
Hyper-IgM-Syndrom
DefinitionBei diesem X-chromosomal vererbten Syndrom fehlen bis auf das IgM alle Chromosom:XImmunglobuline. IgM liegt Hyper-IgM-Syndromallerdings in erhöhten Serumkonzentrationen vor. Die B- und T-Zell-Immunglobuline:Hyper-IgM-SyndromEntwicklung läuft normal ab.

Pathogenese

Der Defekt beruht auf einem Fehlen der Expression von CD40L, dem Liganden des kostimulierenden Rezeptors CD40. Dies bedingt eine Funktionsstörung der T-Helfer-Lymphozyten und hat neben dem T-Zell-Defekt auch einen Verlust der „Gedächtnisfunktion“ der B-Lymphozyten zur Folge. Die Aufklärung dieses spezifischen Defekts hat einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der physiologischen Funktion der Interaktion von CD40 und CD40L geleistet.

Morphologie

Aufgrund der fehlenden T-Helfer-Funktion entwickeln sich in Lymphfollikeln keine Keimzentren, B-Lymphozyten differenzieren nicht zu Plasmazellen und der Immunglobulinklassenwechsel findet nicht statt.

Klinische RelevanzDass die Patienten IgM:Hyper-IgM-Syndromöfter an bakteriellen und parasitären Infekten erkranken, zeigt, wie CD40L:Hyper-IgM-Syndromwichtig die CD40-CD40L-Interaktion für die Bereitstellung genügender Mengen von IgG (z.B. für die Opsonisierung) und die Entwicklung funktionsfähiger zytotoxischer (CD8-)T-Lymphozyten ist (Abwehr von Erregern wie z.B. P. jirovecii). Die überschießende IgM-Produktion kann durch Autoantikörperbildung zu hämolytischen Anämien, Thrombo- und Neutropenien führen. Auch eine massive Proliferation polyklonaler IgM-produzierender lymphoplasmozytoider Zellen kann in späteren Krankheitsstadien Probleme hervorrufen.

Schwere kombinierte Immundefekte

DefinitionUnter diesem Sammelbegriff („severe combined immunodeficiency disease“, SCID) werden Erkrankungen zusammengefasst, die durch Immundefekt:schwerer kombiniertergenetisch bedingte Defekte sowohl der humoralen als auch der zellvermittelten SCID (severe combined immunodeficiency disease)Immunität entstehen. Die Patienten erkranken daher schon im frühen Lebensalter an zahlreichen rezidivierenden, schweren bakteriellen, viralen und parasitären Infekten.

Pathogenese

Die zugrunde liegenden Defekte sind sehr unterschiedlich, betreffen meist jedoch Funktionen der T-Lymphozyten.

  • X-chromosomal vererbte Form: Die Ursache der häufigsten Form der SCID (über 50%) liegt in Mutationen der γ-Kette mehrerer Zytokinrezeptoren. Dadurch fällt die Funktion von Zytokinen aus, die als Wachstumsfaktoren für die Entwicklung und Funktionsfähigkeit von T- und B-Lymphozyten unentbehrlich sind. Die Zahl der T-Lymphozyten und die Immunglobulinsynthese sind hochgradig vermindert.

  • Adenosin-Deaminase(ADA)-Adenosin-Deaminase-DefektDefekt: Die häufigste autosomal rezessiv vererbte Form der SCID wird durch den Defekt eines Enzyms des Purinabbaus verursacht. Die Ansammlung der Stoffwechselmetaboliten dATP und dGTP ist für die lymphatischen Stammzellen besonders toxisch, da sie einen Mangel an Enzymen aufweisen, die in anderen Zellen für den Defekt kompensatorisch einspringen.

  • Purin-Nukleotid-Phosphorylase(PNP)-Purin-Nukleotid-Phosphorylase-DefektDefekt: Diese (seltenere) Form einer Purinabbaustörung zeigt im Wesentlichen den gleichen Phänotyp wie die ADA-Defizienz.

Seltenere autosomal rezessiv vererbte SCID-Formen:

  • Defekte des IL-2-Gens zeigen eine mildere Verlaufsform.

  • Defekte der Jak-3-Jak-3-Kinase:SCIDKinase, einer Komponente der Signaltransduktionskette der γ-Rezeptor-Untereinheit, zeigen eine schwere Verlaufsform.

  • Defekte der ZAP-70-ZAP-70-Kinase:SCIDKinase führen zu einem Fehlen von CD8-T-Lymphozyten. Die Kinase spielt in der T-Zell-Rezeptor-Signaltransduktion eine Rolle.

  • Defekte im T-Zell-Rezeptor/CD3-Komplex haben ebenfalls eine Reduktion der CD8-T-Lymphozyten zur Folge.

  • Für das Rearrangement der Genloci für die T- und B-Zell-Rezeptoren ist eine Rekombinase verantwortlich. Mutationen von Genen, die diese Rekombinase aktivieren, blockieren T- und B-Lymphozyten in ihrer Entwicklung, da sie das Gen-Rearrangement verhindern.

  • Mutationen von Transkriptionsfaktoren, die die Expression von MHC-Molekülen der Klasse II verhindern, blockieren die Entwicklung von CD4-T-Lymphozyten, da diese von der Antigenpräsentation durch MHC-II-Moleküle im Thymus abhängig ist.

  • Derzeit unbekannte Störungen liegen der schweizerischen Agammaglobulinämie:schweizerischeAgammaglobulinämie (Defekt der lymphatischen Stammzelle) und der retikulären Dysgenesie:retikuläreDysgenesie (Defekt der hämatopoetischen Stammzelle) zugrunde.

Alle diese Defekte und die Veränderungen in analogen Maus-Gen-„knock-out“-Modellen haben sehr viel zur Aufklärung der normalen Funktion des Immunsystems beigetragen. Die Kenntnis der zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen ist für das Verständnis der Komplexität des Immunsystems von großer Bedeutung, obwohl die meisten Erkrankungen sehr selten sind.

Morphologie

Die histologischen Veränderungen entsprechen dem jeweiligen zugrunde liegenden Defekt. Thymus und andere lymphatische Organe und Gewebe sind hypoplastisch, wobei die T- und/oder B-Regionen betroffen sind.

Klinische RelevanzEine Knochenmarktransplantation ist in den meisten Fällen die einzige T-Lymphozyten:SCIDTherapiemöglichkeit. Bei der ADA-Defizienz besteht auch die Möglichkeit einer Enzymsubstitution. Diese Erkrankung hat insofern Berühmtheit erlangt, als bei Patienten mit ADA-Defizienz zum ersten Mal eine Gentherapie in der Humanmedizin durchgeführt wurde. Zu diesem Zweck wurden Knochenmarkstammzellen mit einem Vektorkonstrukt transfiziert, das eine normale Kopie der ADA enthielt, und diese Stammzellen dem Patienten rücktransfundiert.

Erworbene Immundefektsyndrome

DefinitionSekundären Defekten des Immunsystems liegen andere Grunderkrankungen oder die Einwirkung von Umweltfaktoren zugrunde.
ÄtiologieEin Immunglobulinmangel kann z.B. entstehen, wenn Immundefekt:erworbenerProteine bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in das Darmlumen verloren gehen oder Verbrennungen großflächige Hautdefekte verursachen. Auch führen maligne B-Zell-Lymphome bzw. Plasmozytome zu sekundären Defekten des Immunsystems, die durch den Ausfall der jeweiligen Funktion bedingt sind. Eine T-Lymphozyten-Defizienz wird z.B. durch Chemo- oder Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen verursacht.
Proteinmangel ist, weltweit gesehen, sicherlich die häufigste Ursache eines Immundefekts im Kindesalter. Im Erwachsenenalter stehen Infektionserkrankungen (v.a. AIDS, Kap. 48.2.5) und Tumorerkrankungen im Vordergrund (v.a. maligne Lymphome, aber auch Karzinome).

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