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B978-3-437-42385-7.00018-9

10.1016/B978-3-437-42385-7.00018-9

978-3-437-42385-7

Lokalisation und Häufigkeit von Tumor:MEN 1Tumoren bei MEN 1.

Allelverlust des MEN-1-Gens (grünes Fluoreszenzsignal; weißer Pfeil) im Vergleich zum Chromosom 11 (rote Signale) im Zellkern eines Tumors eines MEN-1-Patienten. Darstellung mittels Fluoreszenz-In-situ-Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung:MEN 1FISH (Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung):MEN 1Hybridisierung (FISH). Im rechten Bildbereich ist ein grünes Fluoreszenzsignal verloren gegangen. Normalbefund (links) mit je 2 roten und grünen Signalen.

Mikroadenomatose des Pankreas:MEN 1Pankreas bei MEN 1 (Pfeile) und Anteil eines abgekapselten Makrotumors (oberer Bildrand). Die übrigen kleinen braunen Bezirke entsprechen nicht vergrößerten Langerhans-Inseln. Immunohistochemische Darstellung von Synaptophysin:ImmunhistochemieImmunhistochemie:SynaptophysinSynaptophysin. Vergr. 100-fach.

Neuroendokrine Tumoren im Duodenum:neuroendokrine NeoplasieDuodenum:MEN 1DuodenumNeoplasie:neuroendokrine bei MEN 1. a Zwei kleine neuroendokrine Tumoren im Duodenum bei MEN 1 (Pfeile). Die Tumoren verbreitern die Oberfläche der Falten, sind aber von der Oberfläche her schwierig zu lokalisieren. Die Schnittfläche der Tumoren ist gelblich; b Kleines GastrinomGastrinom in der Duodenalschleimhaut (gestrichelte Linie). HE, Vergr. 400-fach; c Immunhistochemische Darstellung von Immunhistochemie:GastrinGastrin:ImmunhistochemieGastrin (Avidin-Biotin-Komplex-Methode mit Silberverstärkung). Vergr. 200-fach.

Lokalisation und Häufigkeit von Tumor:MEN 2Tumoren bei MEN 2.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom:MEN 2Schilddrüsenkarzinom (links) und C-Zell-C-Zell-Hyperplasie:MEN 2Hyperplasie (Pfeile). Immunozytochemische Darstellung von Kalzitonin:ImmunhistochemieImmunhistochemie:KalzitoninKalzitonin, Vergr. 200-fach.

MEN 2b. a Ganglioneuromatose:MEN 2Ganglioneuromatose in der Appendix:GanglioneuromatoseAppendix. Die braunen Strukturen entsprechen dramatisch proliferierten Nerven mit Ganglienzellen. Immunhistochemische Darstellung von Protein S-Protein S-100:ImmunhistochemieImmunhistochemie:Protein S-100100. Vergr. 10-fach; b Ganglioneurome der Zunge (Pfeile); c Verdickte und myelinisierte Kornealnerven werden bei der Spaltlampenuntersuchung sichtbar (Bild: E. Schönle, Universitätskinderklinik Zürich).

Molekularbiologische Untersuchung von Blutzellen und Tumorgewebe einer Familie mit MEN 2MEN (multiple endokrine Neoplasie):Typ 2Neoplasie:multiple endokrine. Die PCR-SSCP-Analyse (Polymerasekettenreaktion-Single-Strand-Conformation-Polymorphism-Analyse) zeigt bei einer Patientin mit medullärem Schilddrüsenkarzinom (schwarzer Kreis) wie bei einer Schwester mit erhöhter Serumkonzentration von Kalzitonin (Gelbahn Nr. 7) sowie bei einer zweiten Schwester und 2 Kindern (alle symptomfrei; Gelbahnen 6, 2 und 3) ein aberrantes Bandenmuster mit Zusatzbanden (rote Pfeilspitzen), die auf Mutationen hinweisen. Die übrigen Familienangehörigen zeigen unauffällige Bandenmuster (vgl. normale Kontroll-DNA; NN = Normalkontrolle nicht denaturiert, ND = Normalkontrolle denaturiert). Die Sequenzanalyse (unten) zeigte eine Missense-Punktmutation (TGC → TAC, Cys → Tyr) in Kodon 611 des Exons 10 im RET-Protoonkogen. Die Familienmitglieder 2, 3, 6 und 7 konnten aufgrund der nachgewiesenen Keimbahnmutation als MEN-2-Genträger identifiziert und einer sekundären Prävention (prophylaktische Thyroidektomie) zugeführt werden. Die Familienmitglieder 1 und 5 sind keine Träger der Punktmutation und müssen daher nicht mehr weiter kontrolliert werden. Methodik Kap. 1.6.10.

Charakteristika der MEN 1 und MEN 2.MEN (multiple endokrine Neoplasie):Typ 1MEN (multiple endokrine Neoplasie):Typ 2Chromosom:11Chromosom:10

Tab. 18.1
MEN 1 MEN 2
Vererbungstyp autosomal dominant autosomal dominant
Tumoren
  • Nebenschilddrüsenadenome/hyperplasien

  • neuroendokrine Tumoren (NET) des Duodenums/Pankreas

  • Hypop hysenadenom

  • Tumoren der Haut, des Fettgewebes

  • NET des Magens

  • NET des Thymus/der Lunge

  • Nebennierenrindentumoren

  • Nebenschilddrüsenadenome/hyperplasien

  • medulläres Schilddrüsenkarzinom

  • Nebennierenmarktumoren (Phäochromozytom)

  • Ganglioneurome in Mundschleimhaut, Zunge

  • intestinale Ganglioneuromatose

  • myelinisierte Nerven in der Kornea

  • Skelettläsionen

  • marfanoider Habitus

Chromosom 11q13 10q11.2
Gen Menin RET
Typ Suppressorgen Onkogen

ausschließlich bei MEN 2b

Autoimmune polyendokrine Syndrome (mod. nach Eisenbarth GS et al. NEJM 2004; 350:2068–2079).

Tab. 18.2
Pluriglanduläres Autoimmunsyndrom Typ 1 (PGA1) Pluriglanduläres Autoimmunsyndrom Typ 2 (PGA2; Schmidt-Syndrom) X-chromosomale Polyendokrinopathie mit Immundefizienz und Diarrhö
Prävalenz selten häufiger sehr selten
Krankheitsbeginn Kindheit Kindheit – Erwachsenenalter Neonatalperiode
Gen (Vererbung) AIRE (Chromosom 21; rezessiv) polygenetisch FOXP3 (X-chromosomal)
HLA-Genotyp HLA-DQ6 reduziertes Risiko HLA-DQ2; HLA-DQ8; HLA-A1; HLA-B8; HLA-DR3; HLA-DR4 nicht bekannt
Immundefizienz Asplenismus, Anfälligkeit für Candidiasis keine ausgeprägte Autoimmunität, Verlust regulatorischer T-Zellen
Diabetes ja (18%) ja (50%) ja (Mehrheit)
Phänotyp Candidiasis; Hypoparathyreoidismus; Morbus Addison Morbus Addison; Thyreoiditis (Morbus Basedow); Typ-1-Diabetes; Myasthenia gravis; glutensensitive Enteropathie neonataler Diabetes mellitus; Malabsorption

Polyglanduläre Störungen

P. Komminoth

A. Perren

In der Vorauflage unter Mitarbeit von G. Klöppel

  • 18.1

    Grundlagen 351

  • 18.2

    Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN 1) 351

  • 18.3

    Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2) 353

  • 18.4

    Pluriglanduläre endokrine Insuffizienz 354

Zur Orientierung

Störung:polyglanduläreBei polyglandulären Störungen sind endokrine und nichtendokrine Organe von Hyperplasien und/oder Tumoren betroffen oder es werden (neuro)endokrine Organe immunologisch zerstört.

Grundlagen

DefinitionPolyglanduläre Störungen umfassen Hyperplasien und/oder Tumoren endokriner und nichtendokriner Organe (z.B. Haut, Fettgewebe) oder immunologische Zerstörungen (neuro)endokriner Organe. Sie sind entweder durch das Tumorwachstum und die Metastasierung oder durch die dysregulierte oder inadäquate Hormonsekretion sowie deren Folgen lebensgefährdende Erkrankungen.
Diagnostisches VorgehenDie Störungen können häufig anhand der Anamnese oder klinischer Familienuntersuchungen vermutet werden. Die definitive Diagnose ist allerdings nur mit einer molekulargenetischen Untersuchung zu sichern. Morphologisch ist die Artdiagnose der Läsion festzulegen und die Prognose möglichst präzise zu definieren. Außerdem müssen an normalen Zellen (z.B. Leukozyten des Bluts, normale Gewebe) und am Tumorgewebe die molekulargenetischen Veränderungen nachgewiesen werden. Finden sich Mutationen ausschließlich im Tumorgewebe, kann ein durch Keimzellen übertragenes Leiden ausgeschlossen werden. Finden sich Mutationen auch in normalen Zellen, handelt es sich um Keimbahnmutationen und damit um ein familiäres Leiden. Die weiteren Familienmitglieder muss man dann ebenfalls molekulargenetisch untersuchen. Bei einer Mutation können sie von einer sekundären Prävention profitieren, um dem Auftreten von Tumoren zuvorzukommen. Dazu ist eine genetische Beratung der Familie wichtig.

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN 1)

MEN (multiple endokrine Neoplasie):Typ 1Neoplasie:multiple endokrineDefinition und EpidemiologieDie MEN 1 ist eine seltene, autosomal dominant vererbte Erkrankung: Der Gendefekt führt zur Entwicklung multipler (neuro)endokriner Tumoren in der Hypophyse, den Nebenschilddrüsen, dem Pankreas sowie dem Duodenum und vereinzelt auch in anderen Organen. Die Tumoren können gleichzeitig oder zeitlich gestaffelt auftreten (Abb. 18.1).Tumorsuppressorgen:MeninMenin

Ätiologie, Pathogenese, Molekularpathologie

AIRE-GenDie Erkrankung ist durch vererbte inaktivierende Keimbahnmutationen des MEN-1-Gens (Chromosom 11q13) bedingt. Das Gen codiert ein als „Menin“ bezeichnetes Protein (Tab. 18.1). Es handelt sich um ein mutiertes Allel eines Tumorsuppressorgens. Bei Verlust des zweiten, noch gesunden Allels (z.B. durch Chromosomendeletion) wird das Tumorsuppressorgen inaktiviert (Abb. 18.2) und damit die Tumorentwicklung in verschiedenen Organen eingeleitet.

Morphologie

  • Hypophyse:MEN 1Hypophyse: Die sich in der Hypophyse entwickelnden Adenome produzieren meist Prolaktin oder sind hormonell inaktiv (Kap. 13.2.2). Eine GH- oder ACTH-Sekretion ist selten. Klinisch treten diese Tumoren bei 9–40% der Patienten in Erscheinung.

  • Nebenschilddrüsen:MEN 1Nebenschilddrüsen: Bei der MEN 1 muss davon ausgegangen werden, dass alle Nebenschilddrüsen hyperplastisch sind. Diese Veränderungen werden als adenomatöse Hyperplasie bezeichnet. Wahrscheinlich handelt es sich jedoch auch hier um multiple Tumoren. Klinisch kommt es zu einem milden primären Hyperparathyreoidismus, der sich bei nahezu allen (ca. 80–98%) MEN-1-Patienten manifestiert.

  • Pankreas:MEN 1Pankreas und Duodenum:MEN 1Duodenum (Abb. 18.3, Abb. 18.4): Im Pankreas und im Duodenum finden sich zahlreiche multihormonale Mikroadenome (< 0,5 cm) neben einzelnen Makrotumoren. Entwickelt sich ein Hypoglykämiesyndrom (10–30% der Patienten), kann davon ausgegangen werden, dass einer der Makrotumoren im Pankreas Insulin produziert. Kommt es zum Zollinger-Ellison-Syndrom (20–60% der Patienten), ist die Ursache in meist multiplen, sehr kleinen duodenalen Tumoren mit Gastrinproduktion (Abb. 18.4) zu suchen. Die Tumoren wachsen langsam und metastasieren spät.

  • Andere Organe: Neuroendokrine Tumoren können sich auch in Thymus:MEN 1Thymus, Lunge:MEN 1Lunge und Magen:MEN 1Magen entwickeln. Zumeist ist keine hormonale Symptomatik mit diesen seltenen Manifestationen einer MEN 1 verbunden (5–9%). Weitere betroffene Organsysteme sind: Nebennierenrinde (Hyperplasie, Adenome), Haut und Subkutis (Lipome, Angiofibrome, Kollagenome), glatte Muskulatur (Leiomyome) und Spinalkanal (Ependymome).

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2)

MEN (multiple endokrine Neoplasie):Typ 2Neoplasie:multiple endokrineDefinition und EpidemiologieDas gemeinsame, gleichzeitige oder zeitlich gestaffelte Auftreten eines medullären Schilddrüsenkarzinoms (Abb. 18.6, Kap. 14.6.2) mit oft beidseitigen Phäochromozytomen Phäochromozytom:MEN 2charakterisiert die MEN 2 (Abb. 18.5). Sie wird wie die MEN 1 autosomal dominant vererbt. Bei der MEN 2a findet sich zusätzlich eine meist asymptomatische NebenschilddrüsenhyperplasieHyperplasie:Nebenschilddrüsen, bei derSchilddrüsenkarzinom:MEN 2Nebenschilddrüsen:MEN 2 MEN 2b dagegen ein marfanoider Habitus und multiple neurogene Tumoren (Ganglioneurome) im Ganglioneurom:MEN 2Bereich der Schleimhäute des Mundes und des Gastrointestinaltrakts (Abb. 18.7). Ein dritter Typ besteht in isoliert auftretenden familiären medullären Schilddrüsenkarzinomen (FMTC). Die Krankheiten sind selten.

Ätiologie, Pathogenese, Molekularpathologie

Das Gen der MEN 2 liegt auf dem Chromosoms 10 (Locus 10q11.2). Bei der MEN 2a wurden mehrere sog. Missense-Punktmutationen in den Exons 10 und 11 (seltener in den Exons 13 und 14) im sog. RET-Protoonkogen beschrieben. Bei der MEN 2b liegt hingegen meist eine einzige Mutation im Exon 16 vor. Es handelt sich um onkogene, sich dominant auswirkende Punktmutationen.

Morphologie

RET-Protoonkogen:MEN 2Das MEN-2-assoziierte medulläre Schilddrüsenkarzinom sowie die Phäochromozytome gehen aus einer nodulären Hyperplasie hervor (Abb. 18.6) und sind deshalb sehr häufig bilateral sowie multifokal in den Schilddrüsenlappen bzw. im Nebennierenmark angelegt. In Makroskopie und Mikroskopie unterscheiden sich diese Tumoren kaum von den jeweiligen sporadisch auftretenden Neoplasien (s. dort). Bei der MEN 2 manifestiert sich das medulläre Schilddrüsenkarzinom jedoch viel früher als bei sporadischem Auftreten (im Alter von 10–30 Jahren gegenüber ca. 50. Lebensjahr). Außerdem tritt es meist vor dem Phäochromozytom auf.

Klinische RelevanzDurch genetisches und klinisches Screening hat sich die Prognose für MEN-2-Patienten hinsichtlich des medullären Schilddrüsenkarzinoms stark verbessert. Die Phäochromozytome sind meist benigne. Es kann heute dank der molekularbiologischen Diagnostik (Abb. 18.8) eine gezielte Sekundärprävention durchgeführt werden. Therapie der Wahl ist die frühzeitige, vollständige Entfernung der Schilddrüse vor Auftreten der medullären Schilddrüsenkarzinome (prophylaktische Thyroidektomie), meist bereits im Kindesalter.

Pluriglanduläre endokrine Insuffizienz

Definition und EpidemiologieDieses Krankheitsbild umfasst verschiedene komplexe autoimmune Endokrinopathien (Tab. 18.2).Insuffizienz:pluriglanduläre endokrineEndokrinopathie:autoimmune Das am häufigsten auftretende pluriglanduläre Autoimmunsyndrom (PGA) ist der PGA (pluriglanduläres Autoimmunsyndrom)Autoimmunsyndrom:pluriglanduläresTyp 2 (Schmidt-Syndrom), der sich Schmidt-Syndrommeist bei Frauen ab dem 40. Lebensjahr entwickelt und vor allem in Finnland und Italien anzutreffen ist. Oft handelt es sich um Patienten mit einem bestimmten HLA-Status.

Morphologie

Bei der PGA Typ 2 sind eine Nebenniereninsuffizienz durch eine chronische Autoimmun-Adrenalitis (Kap. 16.1.11) und eine Hypothyreose durch eine Autoimmunthyreoiditis Hashimoto (Kap. 14.4.2) am häufigsten miteinander assoziiert. Andere Kombinationen sind ein Typ-1-Diabetes mit einer Hypothyreose oder einer perniziösen Anämie. Eine Vitiligo und der primäre Hypogonadismus sind selten.

Molekularpathologie

Es kann eine Punktmutation des AIRE-Gens (Autoimmunregulator-Gen) auf 21q22.3 nachgewiesen werden (autosomal rezessiver Erbgang).

Nebenniereninsuffizienz:pluriglanduläre endokrine Insuffizienz Autoimmun-Adrenalitis:pluriglanduläre endokrine Insuffizienz Autoimmunthyreoiditis:pluriglanduläre endokrine Insuffizienz Hashimoto-Thyreoiditis:pluriglanduläre endokrine Insuffizienz

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