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B978-3-437-42385-7.00014-1

10.1016/B978-3-437-42385-7.00014-1

978-3-437-42385-7

Wichtige Schritte in der Schilddrüse:HormonsyntheseHormonsynthese:SchilddrüseHormonsynthese und -sekretion der Follikelepithelzelle der Schilddrüse. Die Kaskade wird durch TSH stimuliert. Über Interaktion mit dem TSH-Rezeptor aktiviert TSH die Adenylatzyklase. Dadurch wird zyklisches AMP (Adenosinmonophosphat; cAMP) gebildet, das die cAMP-abhängige Proteinkinase A aktiviert. Diese bringt ihrerseits die vielfältigen Abläufe der differenzierten Schilddrüsenfunktion in Gang. 1 = Signaltransduktion via TSH-Rezeptor, cAMP und Phosphatidyl-Inositol-Phosphat; 2 = Aufnahme des Jod-Ions (anorganisches Jod) in die Schilddrüsenzelle durch aktiven Transport (Natriumjodid-Symporter); 3 = Oxidation des Jod-Ions mithilfe der Peroxidase; 4 = Kopplung von Jod an die Tyrosinreste des Thyreoglobulins; 5 =Bildung von T3 aus MJT und DJT sowie von T4 aus DJT und DJT; 6 = Resorption des Kolloids mit Thyreoglobulin und T3/T4; 7 = lysosomale Proteolyse; 8 = Recycling der Aminosäuren; 9 = Dejodinierung und Recycling des anorganischen Jods. TSH = Thyreoidea-stimulierendes Hormon; MJT = Monojodtyrosin; DJT = Dijodtyrosin; T3 = Trijodthyronin:SyntheseTrijodthyronin; T4 = Tetrajodthyronin:SyntheseTetrajodthyronin (Thyroxin). Schilddrüsenhormontransporter aus der Schilddrüse (MCT8/MCT10).

Großer KnotenstrumaKnotenkropf einer 52-jährigen Frau aus einem Jodmangelgebiet. Gewicht 580 g.

ThyreoiditisThyreoiditis. Herdförmige Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms bei subakuter granulomatöser Thyreoiditis:subakute granulomatöseThyreoiditis (links). Keine Hypothyreose (Euthyreose). Im Gegensatz dazu führt die AutoimmunthyreoiditisAutoimmunthyreoiditis Hashimoto-ThyreoiditisHashimoto mit ausgedehnter Zerstörung der gesamten Schilddrüse zur Hypothyreose (rechts).

Subakute granulomatöse Thyreoiditis:subakute granulomatöseThyreoiditis. a Hemithyroidektomie: Ein Teil des Schilddrüsenlappens ist durch die Entzündung betroffen und bereits teilweise fibrosiert (Pfeile). Es ist nicht der ganze Schilddrüsenlappen befallen; b Mehrere riesenzellhaltige Granulom:subakute granulomatöse ThyreoiditisGranulome (Pfeilspitzen); das Kolloid wird von den zerstörten Follikeln freigesetzt und von den Riesenzellen phagozytiert. Das Schilddrüsenparenchym ist lokal weitgehend zerstört. In den rot gefärbten Arealen besteht eine Fibrose (Vernarbung; Pfeile). Elastin-van-Gieson, Vergr. 200-fach.

AutoimmunthyreoiditisAutoimmunthyreoiditis Hashimoto-ThyreoiditisHashimoto. a Thyroidektomie: florides Stadium mit deutlicher Vergrößerung der Schilddrüse („Struma:Hashimoto-ThyreoiditisStruma“; Gewicht: 32 g) und grauer Schnittfläche; b Dichte lymphoplasmazelluläre Infiltration der Schilddrüse. Desorganisation und Zerstörung des Parenchyms (Pfeile). HE, Vergr. 200-fach. c Spätstadium der Erkrankung mit ausgedehnter Zerstörung des Parenchyms und Fibrose. Spärliche, weitgehend zerstörte, (funktionslose) Schilddrüsenfollikel (Pfeile) und spärliche entzündliche Restinfiltrate. Immunzytochemische Darstellung von Zytokeratinen. Vergr. 200-fach.

Ursachen einer Hypothyreose:UrsachenHypothyreose.

Ursachen einer Hyperthyreose:UrsachenHyperthyreose.

Hyperthyreose bei diffuser Struma. a Prätibiales Myxödem:prätibialesMyxödem. Die Haut über den Infiltraten ist deutlich gerötet (Bild: G. Spinas, Zürich); b Operationspräparat nach Thyroidektomie: vergrößerte Schilddrüse mit vergrößerten Lobuli ohne Knoten (diffuse StrumaStruma, 29 g). Die Schnittfläche ist matt (wenig Kolloid) und gelb-braun. c Schilddrüsenparenchym grob lobuliert und mit Follikeln unterschiedlicher Größe und Form. In Septen und Parenchym Infiltrate von Lymphozyten mit Lymphfollikelbildung (Pfeile). HE, Vergr. 50-fach. d Follikel mit hyperplastischem und hypertrophem (zylindrischem) Epithel (Rechtecke), spärlich Kolloid im Lumen. HE, Vergr. 1000-fach.

Follikuläres Adenom:follikuläresAdenom der Adenom:SchilddrüseSchilddrüseSchilddrüse:Tumor. Der Tumor komprimiert das umgebende Parenchym (Pfeile) und ist durch eine Bindegewebekapsel begrenzt.

Follikuläres Karzinom:follikuläresKarzinomSchilddrüse:Tumor der Schilddrüse. a Großer Tumor mit zentraler Fibrose (weiß). b Das Tumorparenchym ist aus kleinen Follikeln mit wenig Kolloid aufgebaut. Zellen und Kerne sind monomorph. Das Karzinom ist in ein Gefäß eingebrochen, flache Endothelzellen sind auf der Gefäßwand und auf dem Tumorzapfen zu erkennen (Pfeile). Rechts unten im Bild normales umgebendes Schilddrüsenparenchym.

Papilläres Karzinom:papilläresKarzinomSchilddrüse:Tumor der Schilddrüse. a Hemithyroidektomie. Der kleine Tumor liegt rechts auf dem Schnitt in einem nicht vergrößerten Schilddrüsenlappen (Pfeil); b Im Schilddrüsenparenchym Tumorgewebe mit verzogenen Follikeln und Papillen (großer Pfeil), die eine Bindegewebe-Gefäßachse enthalten (kleine Pfeile). Das Epithel ist zylindrisch, die Kerne liegen sehr dicht. HE, Vergr. 200-fach; c Papillen, in denen die Bindegewebe-Gefäßachse deutlich sichtbar ist (Pfeile). Die Kerne der Tumorzellen sind ziegelartig übereinandergeschachtelt. HE, Vergr. 400-fach; d Lymphknotenmetastase: Das Tumorgewebe produziert Thyreoglobulin (braun) und enthält einige Mikroverkalkungen (Psammomkörper; Pfeile). Immunzytochemische Reaktion für Thyreoglobulin, Vergr. 200-fach.

Medulläres Karzinom:medulläresKarzinomSchilddrüse:Tumor der Schilddrüse. a Thyroidektomie: stark vergrößerter Schilddrüsenlappen; Die Schnittfläche ist derb und grau-gelb und zeigt frische Einblutungen (Pfeile); b Platten, bestehend aus spindeligen Tumorzellen. Mäßig stark ausgeprägte Zell- und Kernpolymorphie. Wenig Amyloid (Pfeil). HE, Vergr. 400-fach; c Kalzitonin:medulläres KarzinomKalzitoninproduktion durch Tumorzellen. Immunzytochemische Reaktion für Kalzitonin, Reaktionsprodukt braun, Vergr. 400-fach.

Interdisziplinäre Abklärung einer Struma:AbklärungStruma. Sie umfasst die klinische Untersuchung unter Einschluss serologischer Untersuchungen (T3 und T4, TSH, Kalzitonin), Sonografie (Abb. 14.14), Szintigrafie und ggf. Elastografie. Außerdem gehört eine Feinnadelpunktion kalter Knoten zur zytologischen Untersuchung dazu. Die Feinnadelpunktion (FNP) sollte bei allen kalten Knoten mit mehr als 1 cm Durchmesser durchgeführt werden. Schilddrüsentumoren führen selten zu Schilddrüsenfunktionsstörungen, lediglich ein Teil der follikulären Adenome („toxische Adenome“) führt zur Hyperthyreose.

Sonogramme bei solitärem Sonografie:SchilddrüsenknotenSchilddrüsenknoten links. Die zytologische Untersuchung nach sonografisch gesteuerter Feinnadelpunktion (Kap. 1.6.4) ergab die Diagnose „zystischer Strumaknoten“. Die histologische Diagnose am Operationspräparat lautete „zystische Knotenstruma“. a Große zystische Läsion mit wandständiger, solider Raumforderung (unten). b Im Power-Doppler-Mode stellt sich die solide Raumforderung als gut perfundiert dar (Bilder: K.-P. Jungius, Institut für Diagnostische Radiologie, Universitätsspital Zürich).

Granulomatöse ThyreoiditisThyreoiditis:subakute granulomatöse: Feinnadelpunktat. Mehrkernige histiozytäre Riesenzellen, vereinzelte Epitheloidzellen mit länglichen hellen, taillierten Kernen auf lockerem, gemischtzellig entzündlichem Hintergrund. Papanicolaou-Färbung, Vergr. 400-fach (vgl. Abb. 14.4).

Autoimmunthyreoiditis:FeinnadelpunktatAutoimmunthyreoiditis Hashimoto-Thyreoiditis:FeinnadelpunktatHashimoto: Feinnadelpunktat. Verbände onkozytär umgewandelter Thyreozyten mit geringgradiger Polymorphie und mikrofollikulären, wenig Kolloid enthaltenden Follikeln auf lymphozytärem entzündlichem Hintergrund. Papanicolaou-Färbung, Vergr. 400-fach (vgl. Abb. 14.5).

Follikuläre Neoplasie der Schilddrüse: Feinnadelpunktat. Zellreiches Punktat mit zahlreichen Mikrofollikeln (rechts) und wenig Kolloid. Es kann sich um ein follikuläres AdenomAdenom:follikuläres oder ein follikuläres KarzinomKarzinom:follikuläres handeln. Kapseldurchbrüche und Gefäßeinbrüche können nur histologisch diagnostiziert werden. Eine histologische Abklärung ist deshalb indiziert. Papanicolaou-Färbung, Vergr. 630-fach (vgl. Abb. 14.10).

Papilläres KarzinomSchilddrüse:TumorKarzinom:papilläres der Schilddrüse: Feinnadelpunktat. Dieser Tumor weist zytologisch einen pseudopapillären Verband (ohne sichtbare Stromaachse) auf, außerdem ziegeldachartige Übereinanderschachtelung der Zellkerne und eine charakteristische Kernmorphologie. Unscharf aufgehelltes Chromatin, das milchig-transparent erscheint, wird als MilchglasaspektMilchglasaspekt („ground glass ground glass nucleinuclei“, „orphan Annie's eyes“) bezeichnet (Pfeil). Die Kerne erinnern zudem häufig an Kaffeebohnen wegen streifenförmiger Chromatinkondensation („nuclear nuclear groovesgrooves“) in der Mitte der Kerne. Diese Kerneigenschaften finden sich auch bei follikulären Wuchsformen des papillären Karzinoms. Papanicolaou-Färbung, Vergr. 630-fach (vgl. Abb. 14.11).

Medulläres KarzinomSchilddrüse:TumorKarzinom:medulläres der Schilddrüse: Feinnadelpunktat. Der Tumor imponiert im Punktat meist polygonal bis spindelzellig mit granuliertem Zytoplasma. Die Kerne liegen exzentrisch und zeigen typischerweise ein grobscholliges Chromatinmuster („Salz-und-Pfeffer-Salz-und-Pfeffer-MusterMuster“). Die Kalzitonin-Immunzytochemie kann bereits am zytologischen Präparat die Diagnose sichern. Immunzytochemische Darstellung von Kalzitonin. Papanicolaou-Färbung, Vergr. 450-fach (vgl. Abb. 14.12).

Klassifikation der Schilddrüsentumoren (WHO 2004).Schilddrüse:Tumor

Tab. 14.1
  • benigne epitheliale Tumoren:

    • follikuläres Adenom

    • andere benigne epitheliale Tumoren

  • maligne epitheliale Tumoren:

    • follikuläres Karzinom (10–20%)

    • papilläres Karzinom (70–80%)

    • medulläres Karzinom (C-Zell-Karzinom) (3–10%)

    • gering differenziertes Karzinom (4–7%)

    • undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom (< 3%)

    • andere maligne epitheliale Tumoren

  • nichtepitheliale Tumoren:

    • maligne Lymphome

    • verschiedene Tumoren

  • Metastasen in der Schilddrüse

  • nicht klassifizierbare Tumoren

  • tumorähnliche Läsionen

Die Prozentzahlen geben die relative Inzidenz der Typen maligner Tumoren der Schilddrüse an (alle malignen Tumoren = 100%) und gelten für Gebiete, in denen die Struma nicht endemisch ist.

Schilddrüse

A. Perren

P. Komminoth

K.W. Schmid

In der Vorauflage unter Mitarbeit von G. Klöppel

  • 14.1

    Normale Struktur und Funktion303

  • 14.2

    Kongenitale Anomalien305

    • 14.2.1

      Allgemeines305

    • 14.2.2

      Agenesie/Aplasie305

    • 14.2.3

      Ductus-thyreoglossus-Zyste305

    • 14.2.4

      Ektopie der Schilddrüse305

  • 14.3

    Struma305

  • 14.4

    Thyreoiditis306

    • 14.4.1

      Subakute granulomatöse Thyreoiditis307

    • 14.4.2

      Autoimmunthyreoiditis Hashimoto308

    • 14.4.3

      Invasiv-sklerosierende Perithyreoiditis309

  • 14.5

    Funktionsstörungen309

    • 14.5.1

      Hypothyreose309

    • 14.5.2

      Hyperthyreose310

  • 14.6

    Tumoren der Schilddrüse313

    • 14.6.1

      Allgemeines313

    • 14.6.2

      Epitheliale Tumoren313

    • 14.6.3

      Nichtepitheliale Tumoren319

    • 14.6.4

      Metastasen in der Schilddrüse319

  • 14.7

    Solitärer Knoten der Schilddrüse319

Zur Orientierung

SchilddrüseErkrankungen der Schilddrüse sind neben dem Diabetes mellitus die häufigsten endokrinen Störungen (Hypo- und Hyperthyreose). Die häufigste Neoplasie der Schilddrüse ist das Adenom. Die klinisch apparenten Malignome sind meist gut differenzierte Karzinome mit guter Prognose, die durch adäquate Operation, nachfolgende ablative Radiojodtherapie sowie suppressive Schilddrüsenhormonbehandlung fast immer geheilt werden können. Im Gegensatz dazu ist der Verlauf der gering differenzierten Schilddrüsenkarzinome weniger günstig. Undifferenzierte (anaplastische) Schilddrüsenkarzinome sind extrem aggressive Tumoren mit infauster Prognose.

Der Diagnostik von Schilddrüsenknoten und tumoren dienen Sonografie, Szintigrafie und die zytomorphologische Untersuchung durch Feinnadelpunktion gewonnenen Zellen.

Normale Struktur und Funktion

Die entodermale Schilddrüse:EntwicklungSchilddrüsenanlage entwickelt sich im späteren Zungengrundbereich am Foramen caecum. Sie wandert während der Embryonalentwicklung kaudalwärts (Deszensus) bis auf die Höhe des Schildknorpels, wo sie 2 Lappen ausbildet, die in der vorderen Mittellinie durch den sog. Isthmus verbunden bleiben. Die kalzitoninproduzierenden C-Zellen sind wahrscheinlich neuroektodermalen Ursprungs und wandern von der 5. Schlundtasche in das Schilddrüsenparenchym ein.
Das Gesamtgewicht der normalen adulten Drüse beträgt bei Frauen bis 18 g und bei Männern bis 25 g. Die unmittelbare Nachbarschaft zum N. laryngeus recurrens und den Nebenschilddrüsen kann bei Schilddrüsenoperationen zu entsprechenden Komplikationen (passagere und permanente Nervenlähmung und/oder Hypoparathyreoidismus) führen. Die Funktionseinheiten der Schilddrüse sind die durch kubische Epithelzellen ausgekleideten FollikelFollikel. Im Follikellumen befindet sich Kolloid mit dem Glykoprotein ThyreoglobulinThyreoglobulin, (Molekulargewicht ca. 660 kD), an das die Schilddrüsenhormone T3 (TrijodthyroninTrijodthyronin) und T4 (ThyroxinThyroxin) gebunden sind. Die C-C-ZelleZellen sind zwischen die Follikelepithelzellen eingestreut und nur bei immunzytochemischer Darstellung des Kalzitonins zu erkennen. Das Stroma der Drüse besteht aus schmalem, sehr dicht vaskularisiertem Bindegewebe zwischen den Follikeln sowie etwas breiteren Bindegewebesepten, die die Drüse in Läppchen unterteilen.
Die Schilddrüse:HormonsyntheseHormonsynthese:SchilddrüseHormonsynthese und -sekretion der Follikelepithelzellen unterliegen einer komplexen Steuerung (Abb. 14.1). Im Serum sind T3 und T4 weitgehend (ca. 99%) an das thyroxinbindende TBG (thyroxinbindendes Globulin)Globulin:thyroxinbindendesGlobulin (TBG) gebunden; eine kleine Fraktion bindet an Präalbumin und Albumin. Der frei verfügbare Anteil der beiden Hormone ist dementsprechend gering (ca. 0,5%). Die Serumkonzentration von TBG beeinflusst den Metabolismus – sie ist z.B. bei Schwangerschaft, Einnahme oraler Kontrazeptiva, Östrogen sowie Lebererkrankungen erhöht und bei Leberinsuffizienz, Nephropathien mit Proteinverlust und unter Steroidtherapie erniedrigt. T3 wird von der Schilddrüse sezerniert, entsteht aber zusätzlich im Blut und in Zielzellen durch Dejodination aus T4.
Die Trijodthyronin:WirkungTetrajodthyronin:WirkungWirkung von T3 und T4 ist vielfältig, wobei T3 wesentlich stärker wirkt als T4. Beide Hormone wirken u.a. auf die Transkription von DNA zu RNA im Zellkern, stimulieren die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien, die Aktivität zahlreicher Enzyme sowie den transmembranären Transport zahlreicher Substanzen. Von besonderer Bedeutung ist der Einfluss von T3 auf das kardiovaskuläre System: T3 stimuliert den kardialen Blutauswurf und senkt den peripheren arteriolären Widerstand. Kombiniert mit der Stimulation des Grundumsatzes, führt dies zu einer beträchtlichen Stimulation der Herz-Kreislauf-Aktivität. Eine inadäquat erhöhte Serumkonzentration von T3 und T4 führt außerdem zur Verminderung der Glukosetoleranz und zur Lipolyse. Eine insuffiziente T3-/T4-Wirkung (Hormonmangel, Endorganresistenz) verlangsamt hingegen die metabolischen Abläufe.
KalzitoninKalzitonin gehört zur Hormonfamilie der „calcitonin gene peptides“ (CALC-I-Gen auf Chromosom 11). Das eigentliche Hormon (32 Aminosäuren, Molekulargewicht ca. 3,5 kD) wird vor allem in neuroendokrinen Zellen der Schilddrüse (C-C-Zelle:KalzitoninZellen) und der Lunge produziert. Die Regulation der Hormonsynthese:KalzitoninHormonsynthese und -sekretion ist allerdings noch nicht vollständig geklärt – ebenso die physiologische Wirkung von Kalzitonin. Wichtige Zielorgane scheinen Knochen (Inhibition der Osteoklastenfunktion) und Niere (Hemmung der tubulären Kalzium- und Phosphatreabsorption) zu sein, wodurch die Serumkonzentration von Kalzium gesenkt wird.
Die deutliche Erhöhung der Blutkonzentration von Kalzitonin-Vorläufern (u.a. Prokalzitonin) bei Infekten und vor allem bei Sepsis spricht für deren Rolle bei entzündlichen Prozessen. Die Kalzitonin-Vorläufer werden von allen Körperzellen durch CALC-I-Gen-Expression produziert.
Die Funktion der Schilddrüse kann durch Bestimmung der Serumkonzentrationen von T3, T4 und TSH oder mit einer szintigrafischen Erfassung der Aufnahme von radioaktivem Jod (Radiojod-Test) oder Technetium geprüft werden. Die Bestimmung der Serumkonzentration von Kalzitonin dient hauptsächlich der Früherkennung und dem Follow-up von C-Zellkarzinomen.

Kongenitale Anomalien

Allgemeines

Schilddrüse:AnomalienUrsache sämtlicher kongenitalen Anomalien sind Störungen der Entwicklung oder des Deszensus des Schilddrüsengewebes.

Agenesie/Aplasie

Aplasie:SchilddrüseAgenesie:SchilddrüseDie Ursachen der extrem seltenen Agenesie bzw. Aplasie der Schilddrüse sind nicht geklärt. Beide führen zum athyreoten Kretinismus (Kap. 14.5.1).

Ductus-thyreoglossus-Zyste

Ductus-thyreoglossus-ZysteZyste:Ductus-thyreoglossus-ZysteDie Ductus-thyreoglossus-ZysteZyste:mediane (mediane Halszyste:medianeHalszyste) entsteht aus einem persistierenden Ductus thyroglossus. Sie liegt in der Mittellinie ventral der Trachea (Durchmesser 2–3 cm) und reicht meist bis zum Os hyoideum. Nahe dem Zungengrund ist sie in der Regel durch Plattenepithel, weiter kaudal durch Follikelepithel ausgekleidet. Der Zysteninhalt ist muzinös, gelegentlich treten Blutungen auf.
Komplikationen sind Infektionen mit Abszess- und eventuell Hautfistelbildung. Die postoperative Rezidivrate liegt bei ca. 30%. Selten entwickeln sich in einer Ductus-thyreoglossus-Zyste (meist papilläre) Schilddrüsenkarzinome.

Ektopie der Schilddrüse

Schilddrüse:EktopieEktopie:SchilddrüseEktopes Schilddrüsengewebe kann im gesamten Verlauf des Ductus thyreoglossus oder im Mediastinum entweder isoliert oder zusätzlich zu einer regelrecht entwickelten Schilddrüse vorkommen. Es kann am Zungengrund (in ausgeprägter Form als Zungengrundstruma mit Atem- und Schluckbehinderung), in oder seitlich nahe der Mittellinie liegen. Es befindet sich aber immer medial des M. sternocleidomastoideus im vorderen Halsdreieck. Bei überschießendem Deszensus liegt das ektope Schilddrüsengewebe retrosternal.
Bei der Diagnostik ist zu beachten, dass ektopes Schilddrüsengewebe leicht mit einer (Lymphknoten-) Metastase eines hochdifferenzierten Schilddrüsenkarzinoms zu verwechseln ist. Isoliert auftretendes ektopes Schilddrüsengewebe bei fehlerhaftem Deszensus kann Ursache einer Hypothyreose sein (Kap. 14.5.1). Ektopes Schilddrüsengewebe am Zungengrund kann zum Passagehindernis werden (ZungengrundstrumaZungengrundstruma).

Struma

StrumaLateinisch bezeichnet der Begriff „struma“ eine Drüsenschwellung. Ursprünglich wurden so (tuberkulöse) Lymphdrüsenschwellungen, später – vorwiegend im deutschen Sprachgebiet – der KropfKropf bezeichnet.
DefinitionJede (nichtneoplastische) Vergrößerung der Schilddrüse mit einem Gewicht über der geschlechtsabhängigen Norm (Kap. 14.1) wird als Struma bezeichnet. Eine Struma ist die Manifestation unterschiedlichster Funktionsstörungen der Schilddrüse. Sie kann diffus die gesamte Schilddrüse betreffen oder knotig ein- oder beidseitig auftreten.
EpidemiologieIm Gegensatz zu früher sind Frauen heute nur geringfügig häufiger betroffen als Männer.
Jodmangel ist die bei weitem häufigste Ursache einer Struma. Weltweit leiden noch heute ca. 200 Mio. Menschen an einer JodmangelstrumaJodmangelstruma, die vor allem in Gebirgsregionen (z.B. Alpen, Himalaja, Anden), aber auch in anderen vom Meer entfernten Gegenden. Von einer „endemischen Struma:endemischeStruma“ wird gesprochen, wenn mindestens 10% der Bevölkerung Kropfträger sind. Durch die Verwendung von jodiertem Kochsalz hat die Zahl von Kropfträgern deutlich abgenommen (Jodsalzprophylaxe). Die empfohlene tägliche Jodaufnahme liegt für Erwachsene bei 180–200 μg; Schwangeren und Stillenden werden täglich 230–260 μg empfohlen. In Deutschland weisen gegenwärtig ca. 30% der Erwachsenen eine Struma oder Knoten in der Schilddrüse auf, wobei auffälligerweise weder ein Nord-Süd-Gefälle noch ein besonderes Überwiegen des weiblichen Geschlechts besteht.Wachstumsfaktor:Struma

Ätiologie und Pathogenese

Neben der häufigsten Ursache, dem Jodmangel, können deutlich seltener strumaauslösende Substanzen wie Kalzium und Fluorid im Trinkwasser sowie Kohl oder Blumenkohl eine Struma induzieren. In der Regel müssen dazu größere Mengen dieser Substanzen eingenommen werden.

Jodarmes Schilddrüsengewebe führt zur Freisetzung einer Reihe von Wachstumsfaktoren (IGF, EGF, TNF-α, FGF u.a.), die sowohl autokrin auf die Schilddrüsenzellen selbst als auch parakrin auf das Stroma der Schilddrüse wirken. Dadurch entstehen eine Hyperplasie der Follikelepithelzellen und eine Vermehrung von Fibroblasten und Blutgefäßen mit einer Vergrößerung der Schilddrüse. Dieser Mechanismus dient anfänglich physiologisch zur Anpassung an einen relativen Jodmangel. Jahrelanger Jodmangel führt aber zu regressiven Veränderungen mit Knotenbildung und autonomen Arealen, die nicht mehr dem Regelkreis zwischen Hypophyse und Schilddrüse unterliegen. Ausreichend mit Jod versorgte Follikelepithelzellen produzieren wachstumshemmende Faktoren wie TGF-β und Jod-Lactone.

Selten treten hereditäre Defekte in der T3-/T4-Synthese auf. Sie führen in der Regel zur Struma mit Hypothyreose (dyshormonogenetische Struma), da die gegenregulatorische Stimulation die reduzierte T3-/T4-Sekretion nicht ausgleichen kann (Abb. 14.1 und Kap. 14.5.1).

Follikel:Struma Struma:diffuse

Morphologie

Bei der prinzipiell reversiblen diffusen Struma kommt es zunächst zur Hypertrophie, danach zur Hyperplasie der Follikelepithelzellen. Die Schilddrüse ist beidseits diffus vergrößert mit einem Gewicht von bis zu 150 g. Die Follikel sind anfänglich klein und enthalten spärlich Kolloid. Bei Erreichen des Ziels dieses Mechanismus, der Euthyreose, setzt eine Akkumulation von Kolloid ein – dadurch wird das Follikellumen weit und die Follikelepithelzellen werden abgeflacht (diffuse Kolloidstruma). Das Gewicht der Struma steigt nun an und kann 500 g oder mehr erreichen. Dieser Vorgang läuft in verschiedenen Regionen der Struma unterschiedlich rasch und darüber hinaus in unterschiedlichem Ausmaß ab, sodass sich unterschiedlich große Follikel entwickeln.

Praktisch jede diffuse Struma wird nach längerem Bestehen zur irreversiblen Knotenstruma (Abb. 14.2). Die offensichtlich inhomogenen Prozesse in der diffusen Struma begünstigen die Entstehung degenerativer Veränderungen mit unterschiedlich ausgeprägter Knotenbildung mit kleinen und/oder kolloidgefüllten großen Follikeln, unregelmäßig stark ausgeprägter und verteilter Fibrose, Blutungen mit Hämosiderinablagerungen, Verkalkungen und oft unterschiedlich großen Zysten. In extremen Fällen kann das Gewicht der Knotenstruma auf über 2 kg ansteigen. Früher ist man davon ausgegangen, dass der weitaus größere Teil der Knoten Hyperplasien entsprechen. Klonalitätsstudien haben aber gezeigt, dass mindestens 60% dieser Knoten monoklonal sind und damit Neoplasien entsprechen.

KnotenstrumaKlinische RelevanzDie diffuse Struma ist meist euthyreot; gelegentlich kann eine subklinische Hypothyreose mit einer erhöhten Serumkonzentration von TSH vorliegen. Ein hereditärer Defekt der T3-/T4-Synthese führt zur Struma mit Hypothyreose. Das klinische Bild einer diffusen Struma kann auch autoimmun bedingt sein und mit einer Hyperthyreose (Basedow-Struma; Kap. 14.5.2) oder einer Hypothyreose (Hashimoto; Kap. 14.4.2) einhergehen. Die klinischen Auswirkungen einer Knotenstruma sind in mehrfacher Hinsicht wichtig:
  • Die irreversible Knotenstruma kann durch ihre Größe und derbe Konsistenz kosmetisch verunstaltend wirken. Vor allem kann sie lokal zu Kompressionssymptomen wie Dysphagie und inspiratorischen Stridor führen – besonders früh bei einer retrosternalen Struma. Durch eine rasche Volumenzunahme der Struma, z.B. bei Blutung in einen Knoten, können die Symptome akut verstärkt werden.

  • Die Entstehung autonomer Areale mit Hyperthyreose kann zur Entwicklung der toxischen Knotenstruma führen – gelegentlich mit thyreotoxischen Krisen.

  • Fast alle Schilddrüsenmalignome entsprechen szintigrafisch hypofunktionellen („kalten“) Knoten. Diese können beträchtliche differenzialdiagnostische Probleme bei der Unterscheidung benigner von malignen Neoplasien bereiten.

Thyreoiditis

Drei ThyreoiditisEntzündungsformen der Schilddrüse:EntzündungenSchilddrüse sind klinisch relevant:
  • subakute granulomatöse Thyreoiditis (Abb. 14.3 und Abb. 14.4)

  • Autoimmunthyreoiditis Hashimoto (Abb. 14.5)

  • chronische invasiv-sklerosierende Perithyreoiditis

Die sehr seltenen akuten Entzündungen der Schilddrüse treten meist nach Traumen der Schilddrüse oder sekundär nach einer hämatogenen Streuung von Bakterien, Pilzen oder Viren (in der Regel bei immunsupprimierten Patienten) auf.

Subakute granulomatöse Thyreoiditis

Syn.: Thyreoiditis:subakute granulomatösesubakute, nichteitrige granulomatöse Thyreoiditis; Thyreoiditis de Quervain, Thyreoiditis:de QuervainRiesenzell-Thyreoiditis
Riesenzell-ThyreoiditisDefinitionDie granulomatöse Thyreoiditis weist charakteristische histiozytäre Granulome auf, Granulom:subakute granulomatöse Thyreoiditisdie kolloidphagozytierende Riesenzellen enthalten.
Epidemiologie0,5–3% aller Schilddrüsenerkrankungen. Frauen sind 3-mal häufiger betroffen als Männer. Die Erkrankung tritt in der 2.–5. Lebensdekade auf. Kinder und alte Menschen sind sehr selten betroffen.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der Erkrankung ist nicht geklärt. Viele Befunde weisen auf eine virale Genese hin. Die subakute granulomatöse Thyreoiditis geht häufig mit viralen Infekten des oberen Respirationstrakts einher wie Influenza, Mumps, Infekten durch Adeno-, Coxsackie- oder ECHO-Viren. Bei etwa der Hälfte der Patienten können Antikörper gegen Viren nachgewiesen werden. Auch der klinische Verlauf passt zum Bild einer Virusinfektion, die spontan ausheilt. Pathogenetisch ist eine zytokinvermittelte Entzündungsreaktion in der Schilddrüse gegen virale Proteine oder Glykoproteine an der Oberfläche der Follikelepithelzellen wahrscheinlich.

Morphologie

Die Schilddrüse ist meist asymmetrisch durch feste, weiß-gelbe Herde („Knoten“) vergrößert, die klinisch als Tumoren imponieren können (Abb. 14.4a). Im Gegensatz zur Autoimmunthyreoiditis Hashimoto wird die Schilddrüse nicht diffus, sondern nur herdförmig zerstört. Sie ist nicht mit der Umgebung verwachsen, da die Entzündung immer auf die Schilddrüse begrenzt ist.

Mikroskopisch besteht im frühen Stadium eine Zerstörung der Schilddrüsenfollikel mit Infiltration durch neutrophile Granulozyten („Mikroabszesse“). Die charakteristische Morphologie tritt danach in Form riesenzellhaltiger Granulome auf, die sich im Bereich von Gruppen zerstörter Follikel bilden. Sie enthalten vielkernige Riesenzellen, oft mit phagozytiertem Kolloid. Dazu kommt ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat. Im Spätstadium entsteht eine fokal ausgebildete Fibrose (Abb. 14.4b), die zu lokalen Narben führt.

Klinische RelevanzDie subakute granulomatöse Thyreoiditis tritt akut mit Fieber, „Halsschmerzen“ (schmerzhafte Schwellung der Schilddrüse) oder Otalgien auf. Die BSG ist deutlich erhöht. Es ist eine frühe, vorübergehende Hyperthyreose möglich, die auf eine Schilddrüsenparenchymzerstörung mit T3-/T4-Austritt in das Serum zurückzuführen ist. Später kann sich eine transiente Hypothyreose entwickeln, die nach Abklingen der Parenchymzerstörung wieder verschwindet. Die Krankheit dauert Wochen bis Monate und heilt in der Regel spontan aus.

Autoimmunthyreoiditis Hashimoto

Syn.: chronischAutoimmunthyreoiditisMikroabszess:subakute granulomatöse ThyreoiditisHashimoto-Thyreoiditis Autoimmunerkrankung:Hashimoto-Thyreoiditislymphozytäre Thyreoiditis; Struma Thyreoiditis:chronisch lymphozytärelymphomatosa
DefinitionDie Struma:lymphomatosaAutoimmunthyreoiditis Hashimoto ist durch eine autoimmun bedingte, ausgedehnte Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms charakterisiert.
EpidemiologieDie Autoimmunthyreoiditis Hashimoto tritt am häufigsten im Alter von 30–50 Jahren auf. Frauen sind ca. 10-mal häufiger betroffen als Männer. Sie ist heute die häufigste Ursache der Hypothyreose.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ursache ist noch unklar. Es handelt sich um eine autoimmune Erkrankung, deren Resultat eine Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms ist. Dabei sind sowohl zytotoxische T-Zellen als auch Antikörper beteiligt. Die Antikörper sind gegen die Schilddrüsenperoxidase der Follikelepithelzellen, gegen Thyreoglobulin, seltener gegen die Follikelepithelzellmembran, gegen die Hormone T3 und T4 und/oder gegen eine „Nicht-Thyreoglobulin-Fraktion“ des Kolloids gerichtet. Die Krankheit tritt familiär gehäuft auf und ist mit dem HLA-DR5-Genotyp assoziiert. Die Prävalenz von Autoantikörpern und der autoimmunen Zerstörung anderer Organe – Nebennieren, Langerhans-Inseln, Belegzellen der Magenkorpusschleimhaut (mit perniziöser Anämie) – ist bei Patienten mit chronischer lymphozytärer Thyreoiditis gegenüber der Normalbevölkerung erhöht.

Morphologie

Die Schilddrüse ist durch das dichte entzündliche Infiltrat im frühen Stadium deutlich, meist symmetrisch, vergrößert. Sie ist derb, aber nicht mit der Umgebung verwachsen. Die Lappen sind vergrößert, ihre Schnittfläche ist grau-weiß (Abb. 14.5a).

Mikroskopisch (Abb. 14.5b, c und Abb. 14.16) besteht ein sehr dichtes, diffuses lymphoplasmazelluläres Infiltrat (B- und T-Lymphozyten) mit Makrophagen und meist Ausbildung von Lymphfollikeln mit Keimzentren. Die Schilddrüsenfollikel sind ausgedehnt zerstört und konfluieren zu Zellsträngen. Falls noch Follikellumina vorhanden sind, enthalten diese meist Kolloid. Typisch ist eine onkozytäre Metaplasie der Follikelepithelzellen im Restparenchym, die durch Zellvergrößerung (Durchmesser 30–40 μm) und Ausbildung eines feingranulären eosinophilen Zytoplasmas gekennzeichnet ist. Elektronenmikroskopisch sind die Zellen mit Mitochondrien und Lysosomen angefüllt.

Im Spätstadium wird die Schilddrüse zunehmend kleiner. Dann ist das Parenchym weitgehend zerstört. Ein Teil der Fälle (ca. 10%) entwickelt eine ausgeprägte Fibrose mit fast vollständigem Verschwinden der entzündlichen Infiltrate.

Klinische RelevanzDie Metaplasie:Hashimoto-ThyreoiditisAutoimmunthyreoiditis Hashimoto beginnt schleichend. Aufgrund der Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms entwickelt sich eine Hypothyreose, deren Schweregrad über Monate und Jahre langsam zunimmt.

Invasiv-sklerosierende Perithyreoiditis

Syn.: Thyreoiditis Riedel Perithyreoiditis:invasiv-sklerosierende ; eisenharte Struma Riedel
DefinitionBei Struma:eisenhartedieser Riedel-StrumaErkrankung handelt sich um eine Entzündung der Halsweichteile einschließlich der Schilddrüse, wodurch die Schilddrüse im Gegensatz zu den anderen Thyreoiditiden mit ihrer Umgebung Thyreoiditis:Riedel-Strumaverwachsen ist. Es besteht eine chronische Entzündung mit ausgeprägter Fibrose und vollständiger Zerstörung des betroffenen Schilddrüsenparenchyms.
EpidemiologieDie Erkrankung ist sehr selten. Sie tritt am häufigsten im 4.–7. Lebensjahrzehnt auf. Frauen sind etwa 3-mal häufiger betroffen als Männer.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der Erkrankung ist unbekannt. Die Krankheit entspricht nicht dem Spätstadium einer Autoimmunthyreoiditis Hashimoto. Sie kann mit anderen Fibrosklerosen wie einer retroperitonealen Fibrose oder einer primär sklerosierenden Cholangitis kombiniert sein.

Morphologie

Die Konsistenz der Schilddrüse ist derb bis hart. Die Erkrankung kann zunächst herdförmig an der Schilddrüsenkapsel und am umliegenden Weichgewebe auftreten, im Spätstadium kann sie diffus die ganze Schilddrüsenregion betreffen. Mikroskopisch besteht eine Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms, begleitet von einer ausgeprägten Fibrose mit lympho-plasma-histiozytären Infiltraten. Die Gefäße zeigen eine deutliche Intimaproliferation und fibrose. Charakteristisch ist die durch die Entzündung und Fibrose verursachte Fixierung der Schilddrüse an das umgebende Gewebe (Muskulatur und Trachea).

Klinische RelevanzDie Schilddrüse imponiert als derbe, in der Regel schmerzlose Masse am Hals. Mit zunehmender Parenchymzerstörung tritt eine Hypothyreose auf. Der fibrosierende Prozess der Halsweichteile und der Schilddrüse kann zur Trachealstenose mit Stridor und Dyspnoe, zu Dysphagien sowie zur Zerstörung des N. laryngeus recurrens mit Stimmbandlähmung führen. Aufgrund der Fixierung der Schilddrüse im umgebenden Gewebe ist die Differenzialdiagnose zu malignen Tumoren klinisch äußerst schwierig.

Funktionsstörungen

Aufgrund der vielfältigen Wirkungen von T3 und T4 greifen Funktionsstörungen der Schilddrüse ausgeprägt in den Metabolismus ein und verursachen dementsprechend schwerwiegende, teils dramatische Symptome.

Hypothyreose

DefinitionVon primärer HypothyreoseHypothyreose spricht man, wenn die Ursache in der Schilddrüse selbst liegt, von sekundärer Hypothyreose, wenn die Stimulation durch TSH oder TRH fehlt.
Die Hypothyreose führt zu einem hypometabolen Zustand, der auf einer inadäquat niedrigen Hormonsekretion (T3 und T4) beruht. Bei Auftreten vor der Geburt oder beim Kleinkind entsteht der Kretinismus, bei Auftreten im AdoleszentenKretinismus- und Erwachsenenalter ein Myxödem.
EpidemiologieDie Prävalenz Myxödembeträgt beim Erwachsenen bei der Frau 5–10% und 0,5–2% beim Mann.

Ätiologie und Pathogenese

Pathogenetisch sind für eine Hypothyreose entweder funktionelle Störungen der T3-/T4-Synthese und Sekretion oder eine Reduktion des Schilddrüsenparenchyms verantwortlich. Sehr selten besteht eine periphere Resistenz gegenüber T3 und T4.

Ursachen (Abb. 14.6):

  • funktionelle Störungen:

    • Jodmangel

    • Eiweißretentionskrankheit (inkorrekte Faltung von Thyreoglobulin)

    • genetische Defekte der Synthese von T3 und T4

    • TRH- bzw. TSH-Ausfall von Hypothalamus bzw. Hypophyse

    • periphere Resistenz gegen T3 und T4

  • Reduktion des funktionellen Schilddrüsenparenchyms:

    • Autoimmunthyreoiditis Hashimoto

    • chirurgische Resektion

    • Röntgenbestrahlung, Radiojodtherapie

    • Agenesie, Aplasie

    • Hypoplasie (z.B. bei fehlerhaftem Deszensus mit isoliert ektoper Schilddrüse)

Die Jodmangelstruma ist die häufigste Ursache funktioneller Störungen (bis zu 90% aller Jodmangelstrumen gehen zumindest mit einer subklinischen Hypothyreose einher). Bei der Reduktion des Parenchyms ist die Autoimmunthyreoiditis Hashimoto die häufigste Ursache. Die Resistenz auf T3 und T4 ist auf einen Defekt der peripheren Schilddrüsenhormonrezeptoren zurückzuführen.

Morphologie

Beim Myxödem werden hydrophile Glykosaminoglykane in das Bindegewebe des gesamten Organismus eingelagert.

Molekularpathologie

Eine – oft kongenitale – Hypothyreose kann bedingt sein durch:

  • inkomplette Glykosylierung des Thyreoglobulin:HypothyreoseThyreoglobulins aufgrund einer Mutation (Punktmutation im Genlokus 8q24.2–24.3, autosomal rezessiver Erbgang)

  • Inaktivierung des TSH-Rezeptors (autosomal dominant oder somatisch; Punktmutation 14q31)

  • Inaktivierung der Transkriptionsfaktoren TTF (thyroid-transcription factor)TTF1 und TTF2 („thyroid-transcription factor“) sowie PAX-8 infolge von Punktmutationen (TTF1: auf 14q13; TTF2: autosomal rezessiv, auf 9q22; PAX-8: autosomal rezessiv, auf 2q12–14)

  • Inaktivierung von Enzymen (Schilddrüsenperoxidase: autosomal rezessiv, 2pter-12)

  • Inaktivierung von Zellmembrankanälen (Natrium-Jodid-Symporter, autosomal rezessiv, 19p12–13.2; Monocarboxylat-Transporter (MCT) 8/10)

Die periphere Resistenz gegenüber T3 und T4 beruht auf einer Mutation des Schilddrüsenhormonrezeptor-Gens (autosomal dominant, Punktmutation oder Deletion im Locus 3p24.3, Kap. 14.3).

Klinische RelevanzIm Erwachsenenalter Hypothyreose:Ursachentreten die Symptome der Hypothyreose schleichend auf. Grund für eine klinische Abklärung sind meist allgemeine Symptome wie Gewichtszunahme, Müdigkeit, Lethargie bis zur Depression oder Kälteintoleranz. Die Haut ist trocken, die Unterhaut verdickt. Das Myxödem zeigt sich besonders in der Gesichtshaut (pastöser Aspekt), die Zunge ist vergrößert. Herzfrequenz und schlagvolumen sinken.
Die kongenitale Hypothyreose ist die Ursache des Kretinismus und kann durch das heute allgemein praktizierte Neugeborenenscreening vermieden werden. Der Kretinismus manifestiert sich durch Intelligenzschwäche, Schwerhörigkeit oder Taubstummheit und Kleinwuchs. Bei Schilddrüsenaffektion (primäre Hypothyreose) ist die Serumkonzentration von T3 und T4 erniedrigt, diejenige von TSH erhöht. Bei hypothalamischen oder hypophysären Erkrankungen (sekundäre Hypothyreose) ist auch die Konzentration von TSH erniedrigt (Abb. 14.13c).

Hyperthyreose

DefinitionDie Hyperthyreose führt zu einem hypermetabolen Zustand, der aufHyperthyreose einer inadäquat erhöhten Sekretion von T3 und T4 beruht.
EpidemiologieIn Gebieten mit ausreichender Jodversorgung ist der Morbus Basedow (Immunhyperthyreose), in Jodmangelgebieten hingegen der toxische Knotenkropf die häufigste Ursache einer Hyperthyreose. Die Hyperthyreose tritt am häufigsten zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr auf. Die Prävalenz beim Erwachsenen beträgt bei der Frau 1–3% bzw. 0,1% beim Mann.

Ätiologie und Pathogenese

Eine transiente Hyperthyreose kann bei Schilddrüsenentzündungen auftreten (Kap. 14.4). Ursache der persistierenden, inadäquat erhöhten Sekretion von T3 und T4 ist in fast allen Fällen eine der 3 folgenden Krankheiten (Abb. 14.7):

  • Morbus Basedow

  • toxischer Knotenkropf

  • toxisches („autonomes“) Adenom

Sehr seltene Ursachen sind Schilddrüsenkarzinom, Chorionkarzinom, TSH-sezernierendes Hypophysenadenom, Struma ovarii (bei Ovarialteratom), jodinduzierte Hyperthyreose, neonatale Thyreotoxikose bei Morbus Basedow der Mutter, iatrogene (exogene) Hyperthyreose.

Klinische RelevanzDie Symptome der Hyperthyreose Hyperthyreose:Ursachensind durch eine gesteigerte metabolische Aktivität mit Gewichtsabnahme trotz Heißhunger gekennzeichnet. Die Haut ist warm, feucht und gerötet. Es bestehen eine periphere Vasodilatation, eine Tachykardie (subjektiv als Palpitationen und Rhythmusstörungen empfunden) und ein erhöhtes kardiales Schlagvolumen. Es kann eine thyreotoxische Kardiomyopathie mit „high output failure“ entstehen.
Morbus Basedow
Syn.: autoimmune Hyperthyreose mit diffuser Struma; Immunhyperthyreose; Graves’ Morbus:Basedowdisease

Ätiologie und Pathogenese

Der Morbus Basedow ist eine generalisierte Autoimmunerkrankung mit thyreoidalen (Struma diffusa, Hyperthyreose) und extrathyreoidalen Manifestationen (endokrine Orbitopathie, Myxödem, Akropathie), deren primäre Ursache ungeklärt ist. Die Entstehung des Morbus Basedow ist ein multifaktorielles Geschehen. Neben einer genetischen Prädisposition (HLA-B8, HLA-DR3 und HLA-DQA10501 bei Kaukasiern) spielen offensichtlich eine Reihe immunologischer Mechanismen sowie psychosoziale Faktoren und Umwelteinflüsse (z.B. Rauchen, Jodkontamination) eine wichtige Rolle. Bei genetisch prädisponierten Personen dürfte der Autoimmunprozess durch eine Immunantwort gegen bakterielle oder virale Antigene verursacht werden, die Ähnlichkeiten mit Antigenen in der Schilddrüse aufweisen, z.B. mit dem humanen TSH-Rezeptor. Durch einen Zusammenbruch der Selbsttoleranz gegen diese Antigene könnten aktivierte autoreaktive Lymphozyten (CD4- und CD8-T-Lymphozyten) über bestimmte Adhäsionsmoleküle (ICAM-1, ICAM-2, E-Selektin, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) in die Schilddrüse gelangen und dort Schilddrüsenantigene erkennen, die von dendritischen Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten und HLA-DR-exprimierenden Follikelepithelzellen prozessiert und präsentiert werden. In der Folge wird von T-Lymphozyten eine humorale Immunantwort eingeleitet, die über eine antigenspezifische Stimulation von B-Lymphozyten in der Schilddrüse, aber auch in Lymphknoten, Milz und Knochenmark zur Ausreifung von Plasmazellen und zur Bildung spezifischer Immunglobuline gegen Schilddrüsenantigene führt (insbesondere Antikörper gegen den TSH-Rezeptor, daneben aber auch gegen Schilddrüsenperoxidase und Thyreoglobulin).

Die für die Auslösung der Immunhyperthyreose entscheidenden Antikörper gegen den TSH-Rezeptor (TRAK) repräsentieren ein Spektrum polyklonaler Immunglobuline, die mit unterschiedlichen Regionen des TSH-Rezeptors in Kontakt treten und diesen je nach Bindungsspezifität und -affinität unterschiedlich stark stimulieren oder blockieren. Stimulierende TRAK aktivieren durch Bindung an den TSH-Rezeptor diverse intrazelluläre Signalwege (vor allem die Bildung von cAMP und IP3) und stimulieren dadurch die Jodaufnahme, die Bildung und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen T3 und T4 sowie das Schilddrüsenwachstum.

Die endokrine Orbitopathie beim Morbus Basedow wird mit hoher Wahrscheinlichkeit von Schilddrüsenantikörpern und stimulierten Lymphozyten ausgelöst, die in der Augenhöhle zu einem Entzündungsprozess mit einer Zunahme des Muskel-, Fett- und Bindegewebes führen. Dadurch wird der Bulbus nach vorne verlagert (Exophthalmus) und neben Sehstörungen wird evtl. der vollständige Lidschluss behindert (Lagophthalmus), was zu Hornhautgeschwüren führen kann (maligner Exophthalmus). Der entsprechende immunologische Prozess in der Orbita läuft vermutlich bei allen Patienten mit Immunhyperthyreose ab; ein zumindest subklinischer Exophthalmus findet sich bei 85–90% der Patienten.

Morphologie

Die Schilddrüse ist diffus vergrößert (entsprechend einer Struma) und verstärkt vaskularisiert. Die Schnittfläche ist weich und rot-braun (Abb. 14.8b).

Mikroskopisch (Abb. 14.8c, d) findet man eine diffuse Hyperplasie des Parenchyms: die Follikel sind klein und das Follikelepithel ist hochzylindrisch. Durch intrafollikuläre.

Epithelproliferationen ohne Gefäßstiel entwickeln sich Pseudopapillen. Das spärliche Kolloid im Follikellumen ist schwach anfärbbar und zeigt im Mikroskop „Retraktionsvakuolen“ (Abb. 14.8d). Im Stroma können lymphozytäre Infiltrate und ab und zu Lymphfollikel auftreten. Zudem besteht eine deutliche Hyperämie

Unter Therapie ändert sich dieses Bild. Nach präoperativer Jodgabe zur kurzzeitigen Verminderung der Hyperthyreose und der Schilddrüsendurchblutung („Plummerung“) kommt es zur Akkumulation von Kolloid mit einer Vergrößerung zahlreicher Follikel, während Zellvermehrung und vergrößerung zurückgehen. Nach Thyreostatikatherapie findet man häufig herdförmige Zellveränderungen und eine erhebliche Variation von Kerngröße und form. Eine Radiojodtherapie führt zur Fibrose, Kernpleomorphie und auffälliger Vakuolisierung des Zytoplasmas.

Hyperthyreose:autoimmuneKlinische RelevanzBei der Immunhyperthyreoseautoimmun Graves‘ diseaseAutoimmunerkrankung:Morbus Basedowvermittelten TSH-Rezeptor:AntikörperTRAKOrbitopathie:endokrineExophthalmus:Morbus BasedowHyperthyreose (Morbus Struma:Morbus BasedowHyperplasie:Morbus BasedowFollikel:Morbus BasedowBasedow) Pseudopapille:Morbus Basedowtreten neben den allgemeinen Auswirkungen einer Hyperthyreose zusätzliche Symptome auf: Exophthalmus, Retraktion des oberen Augenlids mit erschwertem Lidschluss (Orbitopathie). Als „Merseburger Trias“ wird die Kombination Schilddrüsenvergrößerung, Exophthalmus und Tachykardie bezeichnet. Bei 2% der Merseburger TriasPatienten mit Morbus Basedow findet sich ein prätibiales Ödem (Dermopathie) (Abb. 14.8a). Die Serumkonzentrationen von T3 und T4 sind erhöht, die von TSH erniedrigt (Abb. 14.13), ausgenommen beim TSH-produzierenden Hypophysenadenom.
Toxischer Knotenkropf

Pathogenese

Der toxische Knotenkropf beruht auf der Entstehung autonomer Areale/Knoten (disseminierte Autonomie) in einer multinodösen Struma. Multinodöse Strumen enthalten normo-, hypo- und hyperfunktionelle Knoten, deren Balance den Funktionsstatus der Schilddrüse bestimmen. Im toxischen Knotenkropf überwiegen dementsprechend die hyperfunktionellen Knoten. Bei der Entstehung der hyperfunktionellen Areale/Knoten können aktivierende Punktmutationen im TSH-Rezeptor-Gen oder des GNAS-Gens eine Rolle spielen (autosomal dominanter Erbgang oder somatische Punktmutationen).

Morphologie

Die hormonale Aktivität des toxischen Knotenkropfs ist morphologisch schwierig zu fassen. Er zeigt Herde oder ganze Knoten mit geringgradiger Hypertrophie und Hyperplasie des Follikelepithels neben Regionen mit inaktiviertem, d.h. atrophischem Follikelepithel, wobei von der Morphologie nur bedingt ein Rückschluss auf den Funktionszustand der einzelnen Knoten gezogen werden kann.

Toxisches („autonomes“) Adenom

Pathogenese

Das toxische Adenom ist ein gutartiger Tumor mit Follikelzelldifferenzierung, der ohne adäquate Kontrolle durch TSH Schilddrüsenhormone produziert. Die Zellen eines Großteils der Tumoren tragen durch Mutationen aktivierte TSH-Rezeptoren und produzieren – auch in Abwesenheit von TSH – überschießend T3 und T4. Es sind derzeit bereits über 55 aktivierende Punktmutationen des TSH-Rezeptor-Gens bekannt (autosomal dominanter Erbgang oder somatische Punktmutationen auf 14q31). Ein seltener Weg der Entstehung sind Mutationen des GNAS1-Gens (Locus 20q.13.2), die zur unkontrollierten Bildung von cAMP und damit ebenfalls zur übermäßigen Produktion und Sekretion von T3 und T4 führen.

Morphologie

Das toxische Adenom ist morphologisch nicht verlässlich von einem nichttoxischen follikulären Adenom zu unterscheiden. Das umgebende Schilddrüsenparenchym ist beim „dekompensierten“ toxischen Adenom aber inaktiviert, d.h., das Follikelepithel ist atroph. Dies kommt über die zumindest partielle Suppression der TRH-/TSH-Sekretion des Hypothalamus bzw. der Hypophyse infolge der hohen T3-/T4-Sekretion durch die Schilddrüse zustande (Abb. 14.13).

Klinische RelevanzDas toxischeKnotenstruma:toxische (Autonomie, disseminierteautonome) Adenom lässt sich oft als Adenom:autonomesKnoten Adenom:toxischespalpieren TSH-Rezeptor:Mutationenund äußert sich szintigrafisch infolge vermehrter Aufnahme von radioaktivem Jod (z.B. J125) als heißer Knoten. Besteht ein schwerer Infekt, ein Trauma oder anderer zusätzlicher Stress, kann es bei zuvor nicht erkannter oder inadäquat Knoten:heißerbehandelter Hyperthyreose zu einer thyreotoxischen Krise kommen. Dieser akute schwere hypermetabolische Zustand ist lebensgefährlich. Er äußert sich durch hohes Fieber, Herzrhythmusstörungen, Krise:thyreotoxischeDelirium und Koma.

Tumoren der Schilddrüse

Allgemeines

EpidemiologieTumoren der Schilddrüse treten meist in Form eines solitären, langsam Schilddrüse:Tumorwachsenden Knotens auf und können bei peripherer Tumor:SchilddrüseLage mit dem umgebenden Gewebe fixiert sein. Klinisch relevante maligne Schilddrüsentumoren sind nicht häufig: Die malignen Tumoren machen bei der Frau ca. 1,5%, beim Mann ca. 0,5% aller malignen Tumoren aus. Knoten in der Schilddrüse finden sich bei ca. 30% der Erwachsenen. Im Operationspräparat entsprechen solitäre Tumorknoten der Schilddrüse in 80–90% Adenomen und in 10–20% Karzinomen. In Strumen treten Tumoren häufiger auf als in der nicht vergrößerten Schilddrüse. Schilddrüsenkarzinome können bereits Kinder betreffen und finden sich mit Ausnahme des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei Frauen 2- bis 3-mal häufiger; die differenzierten Karzinome können familiär oder sporadisch auftreten.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der Schilddrüsentumoren ist nicht geklärt. Es besteht jedoch ein eindeutiger Zusammenhang mit Jodmangel (2- bis 3-fach erhöhtes Risiko insbesondere für Adenome und follikuläre Karzinome) sowie Strahlung. Eine Bestrahlung der Kopf-Hals-Region (insbesondere im Kinder- und Jugendlichenalter) sowie radioaktive Strahlung (nach Kernwaffeneinsatz oder Reaktorunfällen) führt zu einer deutlich gesteigerten Inzidenz v.a. von papillären Karzinomen.

KlassifikationDie Schilddrüsentumoren werden in epitheliale und nichtepitheliale Tumoren eingeteilt (Tab. 14.1).

Epitheliale Tumoren

Follikuläres Adenom
Tumor:epithelialerSchilddrüse:TumorDefinitionDas follikuläre Schilddrüse:TumorAdenom ist ein gutartiger epithelialer Tumor mit Follikelzell-Adenom:SchilddrüseAdenom:follikuläresDifferenzierung. Benigne Schilddrüsentumoren sind fast ausnahmslos follikuläre Adenome oder Varianten davon. Klonalitätsstudien haben gezeigt, dass auch in multinodösen Strumen mindestens 60% der Knoten monoklonal sind und somit Neoplasien entsprechen.

Morphologie

Adenome treten solitär, aber auch multipel auf und sind von einer Kapsel scharf begrenzt. Der Durchmesser beträgt selten über 4 cm. Das umgebende Parenchym ist durch das Tumorwachstum komprimiert (Abb. 14.9).

Mikroskopisch sind Adenome meist follikulär gebaut, wobei die Follikel unterschiedlich weit sein können. Trabekulär aufgebaute Adenome enthalten oft lichtmikroskopisch kaum erkennbare Mikrofollikel. Der Phänotyp der Tumorzellen gleicht dem der normalen Schilddrüsenfollikelepithelzelle. Die Tumoren können teilweise oder vollständig aus Onkozyten aufgebaut sein (mitochondrienreiche Zellen mit in der HE-Färbung eosinophil gefärbtem granulärem Zytoplasma; onkozytäre Variante des follikulären Adenoms). Selten sind hellzellige follikuläre Adenome: Das Zytoplasma dieser Tumorzellen enthält reichlich Glykogen.

Kapseldurchbrüche bzw. Gefäßeinbrüche dürfen definitionsgemäß nicht vorhanden sein. Insbesondere bei hyperzellulären Formen des follikulären Adenoms (meist mikrofollikulärer/trabekulärer Aufbau) muss ein Karzinom histologisch aufwendig ausgeschlossen werden. Durch Blutungen können diese Knoten rasch an Volumen zunehmen und Schmerzen verursachen. Die morphologische Differenzialdiagnose zwischen einem hyperplastischen Knoten und einem Adenom ist schwierig – da beide Knotenformen gutartig sind, kommt dieser Differenzialdiagnose klinisch aber auch keine Bedeutung zu.

Molekularpathologie

In einem Teil der follikulären Adenome finden sich Mutationen des H-Ras-Gens, Trisomien des Chromosoms 7 und Translokationen zwischen Chromosom 2 und 19.

Andere benigne Tumoren
Alle weiteren benignen Tumoren sind ausnahmslos Seltenheiten: hyalinisierende trabekuläre Tumoren, Adenolipome, Teratome, Hämangiome, Granularzelltumoren, Paragangliome.
Follikuläres Karzinom
DefinitionDas follikuläre Karzinom (Schilddrüse:Tumor Abb. 14.10) ist ein maligner epithelialer Tumor mit Karzinom:follikuläresFollikelzell-Differenzierung, jedoch ohne die charakteristischen Kernveränderungen des papillären Karzinoms.
EpidemiologieFollikuläre Karzinome treten in Knotenstrumen und damit in Jodmangelgebieten wesentlicher häufiger auf als in der nicht vergrößerten Schilddrüse. Sie machen in Struma-Endemiegebieten bis zu 40% der klinisch relevanten Jodmangel:follikuläres Karzinommalignen Schilddrüsentumoren aus. Die Inzidenz sinkt mit dem Rückgang der Strumainzidenz bei entsprechender Jodprophylaxe (Kap. 14.3). In Gebieten mit ausreichender Jodversorgung sind nur 10–20% der Schilddrüsenmalignome follikuläre Karzinome.

Morphologie

Follikuläre Karzinome kommen in einer minimal oder grob-invasiv wachsenden Form vor. Die gekapselte (minimal invasive) Form zeigt in der Regel eine auffallend breite Kapsel. Während die grob-invasiv wachsende Form makroskopisch bereits als Malignom zu erkennen ist, ist die gekapselte Form nur histologisch vom follikulären Adenom zu unterscheiden.

Mikroskopisch zeigen die follikulären Karzinome unterschiedlich große Follikel mit Zellen, die dem Phänotyp der Follikelepithelzellen ähnlich sind (Abb. 14.10b, Abb. 14.17). Im trabekulären Tumortyp sind die Mikrofollikel oft kaum zu erkennen. Das Knotenzentrum ist oft fibrosiert und enthält Reste von Blutungen (Hämosiderin).

Entscheidende Malignitätskriterien sind Durchbrüche der Tumorkapsel mit Infiltration des umgebenden Gewebes sowie Einbrüche in einzelne kleine Kapselgefäße (minimal invasives Karzinom) oder in zahlreiche Kapselgefäße und große Venen (grob invasives Karzinom). Daher ist auch die zytologische Diagnose eines follikulären Schilddrüsenkarzinoms unmöglich (Kap. 14.7). Follikuläre Karzinome können teilweise oder ganz aus Onkozyten oder selten aus hellen Zellen (mit Glykogen im Zytoplasma) bestehen. Bei der letzteren Variante muss der Tumor von einer Metastase eines klarzelligen Nierenkarzinoms abgegrenzt werden.

Molekularpathologie

In bis 40% finden sich Pax8-PPARγ-Translokationen t(2;3)(q13; p25). Amplifikation des c-ras-Onkogens und Punktmutationen in den Ha-ras-, N-ras- und K-ras-Onkogenen sind bei einem Teil der follikulären Karzinome ebenfalls nachzuweisen.

MetastasierungDas follikuläre Karzinom metastasiert vorwiegend hämatogen in Lunge, Skelett und Gehirn.
PrognoseDas minimal invasive follikuläre Karzinom zeigt bei korrekter Diagnostik und gezielter Therapie eine mittlere 10-Jahre-Überlebensrate von über 95%, das wesentlich seltenere grob invasive Karzinom von 40–80%.
Papilläres Karzinom
DefinitionDas papilläre Karzinom ist ein Schilddrüse:Tumormaligner epithelialer Tumor mit typischen Kernveränderungen (Karzinom:papilläresMilchglaskerne, Kernkerben, Kerneinschlüsse; Abb. 14.11a).
EpidemiologieDas papilläre Karzinom ist sowohl außerhalb von Struma-Endemiegebieten (70–80% aller Schilddrüsenkarzinome) als auch in Endemiegebieten (über 50%) der häufigste maligne Schilddrüsentumor.

Pathogenese

Das papilläre Karzinom entsteht in einer nicht vergrößerten Schilddrüse ebenso häufig wie in einer Struma. Durch Bestrahlung der Kopf-Hals-Region und nach Strahlenunfällen treten hauptsächlich papilläre Karzinome auf.

Morphologie

Im Schnitt kann der Tumor durch eine Kapsel begrenzt sein. Sie kann aber auch fehlen. Die Schnittfläche ist weiß bis grau.

Mikroskopisch (Abb. 14.11b–d) bestehen papilläre Karzinome meist aus einer Mischung papillärer und unregelmäßig geformter, länglich verzogener Follikel, wobei der follikuläre Anteil sehr unterschiedlich ausgeprägt sein kann. Es kommen aber auch solide Zellverbände und Plattenepithelmetaplasien vor. Aufgrund ihres histologischen Erscheinungsbildes unterscheidet man eine Reihe morphologischer Varianten (z.B. follikuläre, solide, oxyphile und großzellige Variante).

Für die Diagnose eines papillären Karzinoms sind – unabhängig vom histologischen Erscheinungsbild – jedoch ausschließlich die charakteristischen Kernveränderungen entscheidend: Der Zellkern ist deutlich vergrößert und zeigt oft einen Milchglasaspekt, d.h. es besteht ein sehr feinkörniges Chromatin mit an die Kernmembran angelagertem Heterochromatin. Die Kernmembran selbst ist unregelmäßig geformt und eingekerbt („nuclear grooving“). Zudem können Zytoplasmaausläufer in den Kern hineinragen (Pseudo-Kerneinschlüsse). Die Tumorzellen sehen lichtmikroskopisch wie übereinandergeschachtelt aus. Verzweigte Papillen mit einer fibrovaskulären Achse, die in das Follikellumen hineinragen, haben dem papillären Karzinom den Namen gegeben, sind für die Diagnose aber alleine nicht ausreichend. Ziemlich häufig treten auch Kalzispheriten (Psammomkörper) auf (Abb. 14.11d). Ihr Durchmesser beträgt bis ca. 10 μm. Da diese Psammomkörper in anderen Schilddrüsentumoren praktisch nicht vorkommen, können sie diagnostisch verwendet werden.

Ein kleines papilläres Karzinom (Durchmesser unter 10 mm), das histologisch zufällig entdeckt wird und bei einem über 19-jährigen Patienten auftritt, wird als papilläres Mikrokarzinom bezeichnet und hat eine exzellente Prognose. Papilläre Mikrokarzinome ohne klinische Bedeutung findet man bei genauer histologischer Suche bei ca. 30% der Bevölkerung, weshalb dafür auch die Bezeichnung „papillärer Mikrotumor“ diskutiert wird.

Molekularpathologie

70–80% der papillären Karzinome weisen eine der folgenden genetischen Veränderungen auf: Mutationen im BRAF-Gen, RET/PTC- oder NTRK1-Translokationen. Alle dieser Veränderungen führen zu einer Aktivierung der MAPK-Signalkaskade.

MetastasierungDas papilläre Karzinom metastasiert lymphogen, vor allem in die regionären Halslymphknoten. Follikel:papilläres KarzinomZurnuclear grooving Pseudo-KerneinschlussPsammomkörper:papilläres KarzinomMikrokarzinom:papilläreshämatogenen Metastasierung (Mikrotumor:papillärervorwiegend in die Lunge) kommt es erst relativ spät.
PrognoseBei korrekter Diagnostik und gezielter Therapie weist das papilläre Karzinom allgemein eine gute Prognose auf. Vor allem bei Patienten unter 45 Jahren entspricht die Lebenserwartung sogar bei Tumoren mit Fernmetastasierung nahezu derjenigen der gesunden Kontrollpopulation. Bei älteren Patienten verläuft die Krankheit aggressiver. Im Mittel überleben ca. 80% dieser Patienten 10 Jahre.
Medulläres Karzinom
DefinitionDas medulläre Karzinom (Abb. 14.12a) ist ein maligner Tumor mit phänotypischer C-Zell-Differenzierung. Die Schilddrüse:TumorKarzinom:medulläreswichtigsten Aspekte der Mehrzahl dieses Karzinomtyps sind:
  • Produktion von Kalzitonin und karzinoembryonalem Antigen (CEA); das basale und stimulierte Serum-Kalzitonin C-Zelle:medulläres KarzinomAntigen:karzinoembryonaleswerden klinisch zum Tumor-Screening, Kalzitonin und CEA auch zur Kalzitonin:medulläres KarzinomCEA (karzinoembryonales Antigen):medulläres KarzinomVerlaufsbeobachtung des medullären Karzinoms eingesetzt. In unterschiedlicher Ausprägung exprimieren medulläre Karzinome auch „calcitonin gene-related peptide“ (CGRP), Somatostatin, Gastrin-releasing-Peptid (GRP), Serotonin, ACTH und/oder Prostaglandine.

  • Immunhistochemisch neuroendokriner Phänotyp der Tumorzellen, d.h. Nachweis von Synaptophysin (in Vesikeln) sowie von Chromogranin A (in der Matrix der neurosekretorischen Granula). Die Vesikel und Granula können auch elektronenmikroskopisch nachgewiesen werden.

  • Häufige Einlagerung von endokrinem Amyloid im Stroma.

EpidemiologieDer Tumor macht 3–10% der malignen Schilddrüsentumoren aus. Er kann sporadisch (über 75%) oder familiär (autosomal dominant) auftreten. Der sporadische Tumor tritt meist solitär, der vererbte multilokulär auf.
Das familiäre medulläre Karzinom tritt im Rahmen einer MEN 2 (multiple endokrine NeoplasieKarzinom:medulläres, Kap. 18.3) auf. Diese beruht auf einer Neoplasie:multiple endokrineKeimbahnmutation des RET-Protoonkogens (Chromosom 10; Locus 10q11.2).

Morphologie

Die Schnittfläche ist entweder weich und grau-gelb oder derb und grau. Histologisch (Abb. 14.12b) kann das Bild stark variieren – der Tumor kann solide, follikuläre oder seltener (pseudo-) papilläre oder kleinzellige Areale enthalten. Die Zellen sind polygonal oder spindelig (Abb. 14.19) und häufig in Nestern angeordnet. Das Zytoplasma ist fein granuliert. Das Stroma enthält oft Amyloid, in dem man u.a. auch Prokalzitonin findet.

MEN (multiple endokrine Neoplasie):medulläres Karzinom

Molekularpathologie

Bei den sporadischen Tumoren sind in bis zu 60% somatische Missense-Punktmutationen, vor allem im Kodon 918 des Exons 16 des RET-Protoonkogens nachzuweisen. Beim familiären medullären Karzinom treten in insgesamt 7 Exons des RET-Protoonkogens aktivierende Missense-Punktmutationen auf (Kap. 18.3).

MetastasierungDas medulläre Karzinom metastasiert meist früh lymphogen in die regionären Halslymphknoten, später hämatogen, u.a. in Lunge und Leber.
PrognoseDas spontan auftretende RET-Protoonkogen:medulläres Karzinommedulläre Karzinom zeigt bei Fehlen von Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine sehr gute Prognose. Die mittlere 10-Jahre-Überlebensrate bei Vorhandensein von Fernmetastasen beträgt dagegen lediglich 40%. Genetisch determinierte medulläre Schilddrüsenkarzinome im Rahmen einer MEN 2 treten teilweise wesentlich früher auf als sporadische Tumoren und verlaufen teilweise auch deutlich aggressiver. Bei MEN-2-Patienten ist das medulläre Karzinom die für den klinischen Verlauf maßgebliche Neoplasie (Kap. 18.3). Betroffene Kinder aus bekannten MEN-2-Familien werden in Abhängigkeit der Lokalisation der Mutation bereits wenige Monate nach der Geburt thyroidektomiert, um schon die Entstehung (frühzeitig metastasierungsfähiger) medullärer Karzinome zu verhindern.
Gering differenziertes Karzinom
DefinitionKarzinom mit Follikelzell-Differenzierung Schilddrüse:Tumorund typischen histologischen Merkmalen, das morphologisch und bezüglich Karzinom:gering differenziertesseines biologischen Verlaufs zwischen den gut differenzierten (follikulären und papillären) und anaplastischen Karzinomen liegt.
EpidemiologieDie Häufigkeit in Gebieten mit Jodmangel beträgt 4–7% der Schilddrüsenkarzinome.
ÄtiologieDieser Tumor kann sowohl spontan als auch über ein vorbestehendes follikuläres oder papilläres Karzinom entstehen.

Morphologie

Makroskopisch ist der Tumor meist nicht von differenzierten Karzinomen zu unterscheiden.

Mikroskopisch zeigen diese Tumoren ein solides, trabekuläres und/oder insuläres Wachstumsmuster. Die Karzinome zeigen reichlich Gefäßeinbrüche, vermehrt Mitosen (> 3/10 HPF) und meist auch Nekrosen. Typisch ist auch die deutlich reduzierte immunhistochemische Expression von Thyreoglobulin. Lediglich ein kleiner Teil der Tumoren zeigt noch besser differenzierte papilläre oder follikuläre Karzinomanteile.

Molekularpathologie

Es bestehen oft Missense-Mutationen im Gen P53. Zusätzlich können in einigen Tumoren auch die genetischen Veränderungen eines follikulären oder papillären Karzinoms nachgewiesen werden.

MetastasierungDas wenig differenzierte Karzinom metastasiert früh sowohl lymphogen als auch hämatogen. Hämatogene Metastasen finden sich in Lunge und Knochen.
PrognoseAufgrund eines häufig verminderten oder insbesondere in Rezidiven und Metastasen fehlenden Ansprechens auf eine Radiojodtherapie werden die Patienten auch perkutan bestrahlt. Ungefähr die Hälfte der Patienten verstirbt innerhalb von 5 Jahren.
Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom
DefinitionDas anaplastische Karzinom ist ein hochmaligner Tumor, Schilddrüse:Tumorder aus völlig undifferenzierten Zellen besteht.
EpidemiologieDas Karzinom:anaplastischesanaplastische Karzinom macht weniger als 3% der malignen Schilddrüsentumoren aus. Es tritt meist im Alter von über 60 Jahren auf.
ÄtiologieDieser Tumor kann sowohl spontan als auch über ein vorbestehendes differenziertes (follikuläres oder papilläres Karzinom) oder gering differenziertes Karzinom entstehen.

Morphologie

Makroskopisch ist der Tumor oft organüberschreitend und zeigt eine weiche, graue Schnittfläche mit Blutungen und Nekrosen.

Mikroskopisch liegt ein in der Regel hochgradig polymorphzelliger Tumor mit typischen landkartenartigen Nekrosen vor. Die Tumorzellen sind spindelig und/oder epitheloid, gelegentlich kommen mehrkernige Riesenzellen vor. Der Tumor bricht in Venen ein und infiltriert zum Zeitpunkt der Diagnose meist schon perithyreoidale Strukturen. Definitionsgemäß exprimiert das anaplastische Karzinom kein Thyreoglobulin.

Molekularpathologie

Es bestehen oft Missense-Mutationen im Gen P53. Zusätzlich wurden komplexe Veränderungen in einer Vielzahl von Chromosomen nachgewiesen.

MetastasierungDas anaplastische Karzinom metastasiert früh sowohl lymphogen als auch hämatogen in zahlreiche Organe. Der klinische Verlauf wird aber weitgehend von lokalen Komplikationen bestimmt (z.B. infiltrativ-destruktives Wachstum in die Trachea und die großen Halsgefäße).
PrognoseDer Tumor imponiert klinisch durch auffallend rasches Wachstum (innerhalb weniger Wochen) und ist zum Zeitpunkt der Diagnose fast immer in das die Schilddrüse umgebende Gewebe eingewachsen. Das undifferenzierte Karzinom hat daher eine ausgesprochen schlechte Prognose und zählt zu aggressivsten menschlichen Malignomen. Ungefähr die Hälfte der Patienten verstirbt innerhalb weniger Wochen bis Monate nach Diagnosestellung (mittlere Überlebenszeit 8 Monate); weniger als 20% der Patienten überleben länger als 1 Jahr.

Nichtepitheliale Tumoren

Maligne Lymphome
Tumor:nichtepithelialerMaligne LymphomeSchilddrüse:Tumor können in der Schilddrüse entstehen oder sie sekundär befallen. Die Lymphom:malignesprimären malignen Lymphome entstehen meist über eine Autoimmunthyreoditis Hashimoto, wobei sich dabei am häufigsten Marginalzonenlymphome vom MALT-Typ entwickeln.
Weitere nichtepitheliale Tumoren
Als Rarität können auch glattmuskuläre Tumoren oder Nervenscheidentumoren sowie hochaggressive Angiosarkome in der Schilddrüse auftreten.

Metastasen in der Schilddrüse

Metastasen, vor allem von malignen Melanomen sowie Bronchus- und Mammakarzinomen, können in der Schilddrüse vorkommen. Sie sind meist klein und klinisch nicht relevant. Im Metastase:SchilddrüseGegensatz dazu sind Metastasen klarzelliger Nierenzellkarzinome Schilddrüse:Metastasenin der Schilddrüse bei asymptomatischem Primärtumor regelmäßig der erste klinische Hinweis. Die Metastasen sind histologisch schwierig von der hellzelligen Variante eines follikulären Schilddrüsenadenoms oder (seltener) karzinoms zu unterscheiden. Der immunzytochemische Nachweis von Thyreoglobulin kann dann entscheidend sein, da Thyreoglobulin ausschließlich von Follikelepithelzellen der Schilddrüse oder den daraus entstehenden differenzierten Tumoren produziert wird.

Solitärer Knoten der Schilddrüse

Tastbare solitäre Knoten der Schilddrüse sind sehr häufig. Ihre Prävalenz beträgt 5% bei Erwachsenen außerhalb von Struma-Endemiegebieten. Bei systematischer sonografischer Untersuchung Knoten:solitärerfindet man Schilddrüsenknoten bei bis zu 50% der Schilddrüse:KnotenErwachsenen.
Folgende Veränderungen äußern sich als Schilddrüsenknoten:
  • hyperplastischer Kolloidknoten einer Struma

  • Tumoren

  • Zysten

  • Narben

  • Thyreoiditis (insbesondere granulomatöse Thyreoiditis)

Die Diagnostik eines solitären Schilddrüsenknotens (Abb. 14.13) von über 1 cm Durchmesser bzw. eines wachsenden Schilddrüsenknotens umfasst folgende Untersuchungen, wobei bei jedem Patienten zu entscheiden ist, wie weit eine Abklärung erforderlich ist:
  • Anamnese, klinische Untersuchung, Bestimmung der Serumkonzentrationen von T3, T4 und TSH zum Nachweis einer euthyreoten, hypo- oder hyperthyreoten Stoffwechsellage

  • Sonografie zum Nachweis einer Zyste (Abb. 14.14)

  • Feinnadelpunktion zur zytologischen Untersuchung

Die definitive Diagnose eines tumorverdächtigen Schilddrüsenknotens wird mikroskopisch gestellt. Dazu ist die Feinnadelpunktion die schnellste, effizienteste und gleichzeitig schonendste Methode. Sie ist als Triageuntersuchung aufzufassen, die neoplastische Veränderungen mit hoher Sensitivität diagnostiziert. Der verdächtige Knoten wird meist Feinnadelbiopsie:Schilddrüseunter palpatorischer und/oder sonografischer Kontrolle mit der feinen Nadel wiederholt fächerförmig angestochen. Die mikroskopischen Schneidebewegungen der Punktionsnadel genügen bei der Schilddrüse bereits für ein repräsentatives Sampling durch Kapillarkräfte. Ein hoher Aspirationsdruck erhöht lediglich den Blutanteil der Probe. Sollte die Feinnadelpunktion eines Schilddrüsenknotens kein repräsentatives Material ergeben, muss man zunächst die Untersuchung wiederholen, am besten unter Schnellbefundkontrolle. Damit gelingt es praktisch immer, diagnostische Punktate zu gewinnen (Abb. 14.15, Abb. 14.16, Abb. 14.17, Abb. 14.18, Abb. 14.19).
Zytologisch sind die nichtfollikulären Karzinome (papillär, medullär, anaplastisch) mit hoher Treffsicherheit zu diagnostizieren. Eine chirurgische Intervention kann entsprechend geplant werden. Schwierigkeiten ergeben sich bei gut differenzierten follikulären Neoplasien: Die Differenzialdiagnose zwischen einem follikulären Adenom bzw. einem hochdifferenzierten follikulären Karzinom ist zytologisch nicht möglich, da die Unterscheidung nur an den histologischen Kriterien eines Kapseldurchbruchs oder Gefäßeinbruchs gestellt werden kann. In dieser Situation ist primär eine diagnostische Exzision des Knotens mit vollständiger histologischer Aufarbeitung anzustreben. Dabei muss man bei follikulären Tumoren möglichst große Anteile der Tumorkapsel untersuchen.

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