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10.1016/B978-3-437-42385-7.00010-4
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Dystrophin:MuskelfaserDystrophinkomplex. Das ZytoskelettZytoskelett:Dystrophinkomplex (Aktin:MuskelfaserAktin) ist über Dystrophin und die Dystroglykane mit der Basalmembran (durch Merosin) verbunden. Der Ausfall eines der membranassoziierten Proteine verursacht eine Muskeldystrophie. Auch Defekte von Sarkoglykanen und Dysferlin führen Muskeldystrophien herbei (modifiziert nach Carsten Bönnemann, Philadelphia).

Neurogene Muskelatrophie:neurogeneMuskelatrophie: Denervation:neurogene MuskelatrophieDenervation und Reinnervation. a Normale Innervation: „Schachbrettartige“ Verteilung von Typ-I- und Typ-II-Fasern. b Denervation: Ausfall eines Motoneurons → Atrophie der entsprechenden von diesem Motoneuron versorgten Muskelfasern. c Reinnervation:neurogene MuskelatrophieReinnervation: Das reinnervierende Motoneuron „zwingt“ den Muskelfasern seinen Fasertyp auf → „Fasertypengruppierung“. d Erneute Denervation → Gruppenatrophie.

Typische histologische Befunde bei Muskelkrankheiten. a, b Muskeldystrophie:myopathische VeränderungenMuskeldystrophie mit akutem „myopathischem Bild“ (a), bei dem mehrere regenerierende Muskelfasern mit vermindertem Faserdurchmesser zu sehen sind (HE, Vergr. 140-fach) oder einem chronischen „myopathischen Bild“, bei dem die Faserkaliber schwanken, die intern gelegenen Kerne vermehrt sind und das endomysiale Bindegewebe verbreitert ist. c Kongenitale Myopathie:kongenitaleMyopathie, Central Core Central Core DiseaseDisease. Mitochondrienfreie Bezirke (Pfeile). Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid(NADH)-Dehydrogenase. Vergr. 200-fach. d PolymyositisPolymyositis: endomysiales entzündliches Infiltrat. Trichrom-Gomori, Vergr. 200-fach. e EinschlusskörperchenmyositisEinschlusskörperchenmyositis mit Invasion einer nicht nekrotischen Muskelfaser durch entzündliches Infiltrat (Pfeil) und autophagischer Vakuole mit Einschlusskörperchen (Pfeilkopf). f Mitochondriale Myopathie:mitochondrialeMyopathie: Vermehrung von Mitochondrien („ragged red ragged red fibersfibers“). Aufgrund von Heteroplasmie sind nicht alle Muskelfasern betroffen. Trichrom-Gomori, Vergr. 200-fach.

Mosaik aus Muskelfaser:DystrophinverlustMuskelfasern mit normaler Dystrophinexpression (schwarze Sterne) und solchen mit Dystrophinverlust (rote Sterne). Das Molekül ist in der Peripherie der Muskelfasern lokalisiert (Abb. 10.1). Die Biopsie stammt von einer Überträgerin der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne.

Genloci und Proteine der wichtigsten Gliedergürteldystrophien.Sarkoglykan:GliedergürteldystrophieMiyoshi-MyopathieLamin:GliedergürteldystrophieFukutin-related protein:GliedergürteldystrophieDysferlin:GliedergürteldystrophieCalpain 3:Gliedergürteldystrophie
Bezeichnung | Genlocus | Genname | Protein | Andere klinische Manifestation |
LGMD1B | 1q11-21 | LMNA | Lamin A/C | |
LGMD2A | 15q15.1-q21.1 | CAPN3 | Calpain 3 | |
LGMD2B | 2p13 | DYSF | Dysferlin | distale Muskeldystrophie („Miyoshi-Myopathie“) |
LGMD2C | 13q12 | SGCG | γ-Sarkoglykan | |
LGMD2D | 17q12-q21.33 | SGCA | α-Sarkoglykan | |
LGMD2I | 19q13.3 | FKRP | Fukutin-related protein | kongenitale Muskeldystrophie |
Genloci und Proteine kongenitaler Myopathien.Tropomyosin:kongenitale MyopathieRyanodinrezeptor:kongenitale MyopathieNebulin:kongenitale MyopathieMyotubularin:kongenitale MyopathieAktin:kongenitale Myopathie
Bezeichnung | Genlocus | Genname | Protein | Andere klinische Manifestation |
central core disease | 19q13.1 | RYR1 | Ryanodinrezeptor | maligne Hyperthermie |
Nemalinmyopathie | 1q21-q232q21.2-q221q42.1 | TPM3NEBACTA1 | α-TropomyosinNebulinα-Aktin | |
myotubuläre Myopathie | Xq28 | MTM1 | Myotubularin |
Skelettmuskulatur
-
10.1
Normale Struktur271
-
10.2
Neurogene Muskelatrophien271
10.2.1
Spinale Muskelatrophien271
-
10.3
Primäre Muskelerkrankungen272
Zur Orientierung
SMN1 (Survival-Motor-Neuron-1)SMA (spinale Muskelatrophie)Muskelatrophie:spinaleMorbus:Kugelberg-WelanderMorbus:Werdnig-HoffmannNeuromuskuläre Erkrankungen sind Krankheiten, die die Skelettmuskulatur betreffen. Ihre Leitsymptome sind Paresen, Lähmungen, Atrophie und/oder Schmerzen der Muskulatur. Diese Erkrankungen können primär in der Muskulatur entstehen (Kap. 10.3) oder sekundär bedingt sein durch Schädigung des zweiten motorischen Neurons (Kap. 10.2). Als Krankheit der neuromuskulären Überleitung wird die Myasthenia gravis pseudoparalytica in Kap. 22.4.3 behandelt.
10.1
Normale Struktur
10.2
Neurogene Muskelatrophien
Morphologie
Die Muskelbiopsie zeigt zu Beginn eine Einzelfaseratrophie, später Reinnervation mit Fasertypengruppierung und schließlich Gruppenatrophie (Abb. 10.2).
10.2.1
Spinale Muskelatrophien
Ätiologie und Pathogenese
Der spinalen Muskelatrophie (SMA) liegt eine Degeneration der spinalen, z.T. auch der bulbären Motoneurone zugrunde. Die SMA wird autosomal rezessiv vererbt. Das verursachende „Survival-Motor-Neuron-1“ (SMN1)-Gen ist auf Chromosom 5q lokalisiert. Dieses Gen hat eine Funktion in der Regulation von mRNA. Die Diagnose der SMA wird zu 98% durch Mutationsanalyse an Blutzellen erhoben. Die Mutation von SMN1 wird partiell vom verwandten SMN2 kompensiert. Je nach Ausmaß der Kompensation ist die Erkrankung schwer (SMA 1, Morbus Werdnig-Hoffmann), intermediär (SMA 2) oder mild (SMA 3, Morbus Kugelberg-Welander).
10.3
Primäre Muskelerkrankungen
10.3.1
Muskeldystrophien
Morphologie
Die Histologie der Muskeldystrophien ist gekennzeichnet durch das myopathische Bild.Muskeldystrophie:myopathische VeränderungenMuskelfaser:Muskeldystrophie
Akute myopathische Veränderungen umfassen Nekrose, Phagozytose und Regeneration von Muskelfasern (Abb. 10.3). Die Kreatinkinase ist im Serum aufgrund der Muskelfasernekrosen stark erhöht.
Chronische myopathische Veränderungen sind gekennzeichnet durch Schwankungen der Faserkaliber mit atrophen und hypertrophen Muskelfasern, Vermehrung zentral gelegener Kerne, Abrundung der Muskelfasern im Querschnitt und endomysiale Fibrose (Abb. 10.3). Im Endstadium kann ein großer Teil der Muskulatur durch Binde- und Fettgewebe ersetzt sein. Chronische myopathische Veränderungen kommen nicht nur als Folge akuter myopathischer Veränderungen vor, es gibt auch Muskeldystrophien, die primär chronisch myopathisch sind.
X-chromosomal vererbte Muskeldystrophien
Ätiologie und Pathogenese
Das die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne verursachende Gen codiert Dystrophin. Dystrophin ist mit 427 kD eines der größten bekannten Moleküle des Organismus. Das Protein gehört zum äußeren Zytoskelett und ist subsarkolemmal in der Muskelfaser lokalisiert (Abb. 10.4, Abb. 10.1). Es dient wahrscheinlich der Verankerung der Aktinfilamente in der Basalmembran.
Morphologie
Die Muskelbiopsie zeigt ein ausgeprägtes akutes (Abb. 10.3a), später chronisches myopathisches Muster (Abb. 10.3b). Im Endstadium enthalten die Muskeln fast ausschließlich Fett- und Bindegewebe. Der Mangel an Dystrophin lässt sich immunhistochemisch und durch Western-Blot nachweisen.Dystrophin:Duchenne-Muskeldystrophie
Gliedergürteldystrophien
Weitere Muskeldystrophien
Kongenitale Muskeldystrophien
Morphologie
Die Muskelbiopsien zeigen ein myopathisches Bild. Bei der Merosinopathie kann zusätzlich ein aus Lymphozyten bestehendes entzündliches Infiltrat vorhanden sein. Der Mangel an Merosin und an Dystroglykan kann immunhistochemisch und/oder durch eine Western-Blot-Untersuchung nachgewiesen werden. Bei der Merosinopathie ist dies auch an einer Hautbiopsie möglich.
10.3.2
Kongenitale Myopathien
Morphologie
Das morphologische Bild kongenitaler Myopathien wird durch die zugrunde liegende spezifische Strukturanomalie bestimmt. Ablagerungen von Z-Scheiben-Material führen zur Nemalinmyopathie. Die Central Core Disease ist gekennzeichnet durch mitochondrienfreie Aussparungen (Abb. 10.3). Die myotubuläre Myopathie weist unreife Muskelfasern auf, sog. Myotuben.
10.3.3
Myofibrilläre Myopathien
10.3.4
Myositiden
Autoimmun bedingte Myositiden
Morphologie
Die Dermatomyositis weist ein entzündliches Infiltrat auf, das primär perimysial gelegen ist und aus B-Zellen und CD4-TH-Zellen besteht. Typisch ist eine perifaszikuläre Atrophie von Muskelfasern. Kapillaren exprimieren den membranattackierenden Komplex (C5a-C9). Die Anzahl der Kapillaren ist reduziert.
Demgegenüber ist das entzündliche Infiltrat bei der Polymyositis vorrangig endomysial gelegen (Abb. 10.3d). Typisch ist eine Invasion von morphologisch intakten Muskelfasern durch zytotoxische CD8-T-Zellen.
Auch bei der Einschlusskörperchenmyositis weisen Muskelfasern eine Invasion zytotoxischer CD8-T-Zellen auf (Abb. 10.3e). Hinzu kommen autophagische Vakuolen, Ablagerung von tubulofilamentösen Einschlüssen und eine geringgradige neurogen imponierende Atrophie.
Myositiden mit bekannten Erregern
Morphologie
Der bakterielle Infekt führt zur eitrigen Myositis (Pyomyositis). Anaerobier wie die Gasbrand-Clostridien rufen ödematöse Gewebenekrosen mit Gasbildung hervor (Abb. 48.14). Virale Myositiden sind durch uncharakteristische schüttere Lymphozyteninfiltrate gekennzeichnet. Bei der Trichinose sind die Larven der Würmer in elliptischen Strukturen (bis 400 μm Durchmesser) mit dicker Kapsel spiralig eingelagert und endomysial abgelegt.
10.3.5
Metabolische Myopathien
Störungen der β-Oxidation von Fettsäuren
Pathogenese
Fettsäuren werden über Transportmoleküle in die Mitochondrien geschleust, wo sie zu Fettsäure-Koenzym A (CoA) verestert und danach zu CO2 und H2O abgebaut werden. Die wichtigsten Störungen der β-Oxidation entstehen durch Defekte der Transportmoleküle Carnitin und Carnitin-Palmitoyl-Transferase. Beim Carnitinmangel ist entweder das Transportmolekül Carnitin selbst, das Fettsäuren in Mitochondrien schleust, vermindert (primärer Mangel), oder die nachgeschalteten Enzyme sind betroffen. Beim Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel (CPT-Mangel) ist die CPT2 vermindert, die an der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert ist.
Morphologie
Störungen der β-Oxidation manifestieren sich als chronische Myopathie mit Lipidspeicherung (z.B. Carnitinmangel, Fettvakuolen in Typ-I-Fasern sind vermehrt und vergrößert) oder als akute Myopathie mit Rhabdomyolyse (z.B. Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel).
Mitochondriale Myopathien
•
Die wichtigste Erkrankung, die durch Mutationen nukleärer Gene verursacht wird, ist die infantile subakute nekrotisierende Enzephalopathie. Deren Klinik ist vor allem durch Enzephalopathie:infantile subakute nekrotisierendedie Gehirnbeteiligung bestimmt (Kap. 8.7.5).
•
Wichtige Erkrankungen, die durch Mutationen mitochondrialer Gene verursacht werden, sind die mitochondrialen Enzephalomyopathien MELAS („mitochondrial Enzephalomyopathie:mitochondrialeencephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes“), MERRF („myoclonic epilepsy and MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)ragged red fibers“) und die chronisch progressive MERRF (myoclonic epilepsy and ragged red fibers)externe Ophthalmoplegie.
Pathogenese
Der Erbgang ist bei Mutation im mitochondrialen Genom maternal, da Mitochondrien fast nur über die Eizelle weitergegeben werden. Im Fall einer mitochondrialen Erkrankung befinden sich im Organismus sowohl mutierte als auch Wildtyp-Mitochondrien. Dieser Zustand wird Heteroplasmie genannt. Aufgrund des Schwelleneffekts entsteht eine Mitochondriopathie dort, wo die mutierten Mitochondrien überwiegen.
Morphologie
Eine Muskelbiopsie zeigt „ragged red fibers“ (Abb. 10.3f) als Zeichen der Vermehrung von Mitochondrien und COX-negative Fasern, denen das Enzym Cytochrom-C-Oxidase fehlt. Elektronenmikroskopisch finden sich parakristalline Einschlüsse als Ausdruck der Präzipitation der mitochondrialen Kreatinkinase.
10.3.6