© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-42385-7.00047-5

10.1016/B978-3-437-42385-7.00047-5

978-3-437-42385-7

Genetische Einflüsse (rot) und Umweltfaktoren (blau) bei der Entstehung von Stoffwechselkrankheiten. Beispiele eines unterschiedlichen Beitrags dieser ätiologischen Faktoren.

MukopolysaccharidoseMukopolysaccharidose Typ I H (Pfaundler-Morbus:Pfaundler-HurlerHurler). a Die Rachenmandeln (Adenoide) sind (bei klinisch unauffälligem Patienten) stark vergrößert und behindern die Atmung. Sie zeigen tiefe Krypten und einen hellen Saum zwischen lymphatischem Gewebe und Epithel. HE, Vergr. 50-fach. b Bei starker Vergrößerung erkennt man Rasen von schaumig transformierten Bindegewebszellen; die Zellveränderung wird durch die lysosomale Speicherung von Glykosaminoglykanen hervorgerufen. HE, 500-fach.

Morbus Morbus:GaucherGaucher. a Leber; PAS-Färbung: Die Hepatozyten sind wegen ihres Glykogengehalts stark angefärbt, die Kupffer-Kupffer-Zelle:Morbus GaucherZellen vermehrt und vergrößert (Pfeile); der Aspekt ihres hellen Zytoplasmas wird in der Literatur häufig mit „geknitterter Seide“ verglichen. HE, Vergr. 500-fach. b Elektronenmikroskopie:Kupffer-ZelleElektronenmikroskopie einer Kupffer-Zelle mit zytoplasmatischen Ceramidtrihexosid-Einschlüssen in fischzugähnlichen Bündeln.

GlykogenoseGlykogenosen. a Bei der Glykogenose Typ Morbus:PompeII ist das Herz durch lysosomal gespeichertes Glykogen stark vergrößert und kugelförmig deformiert. b Ausgeprägte Wandverdickung des Herzens durch speicherungsbedingte Vergrößerung der Herzmuskelfasern (nicht als Folge einer Hypertrophie). c Die aufgetriebenen Herzmuskelfasern zeigen in der HE-Färbung ein netzförmiges Bild. Das gespeicherte Glykogen ist durch die wässrige Formalinlösung während der Fixation zum Teil herausgelöst (HE färbt Glykogen nicht an). HE, Vergr. 200-fach. d Typ-I-Morbus:von GierkeGlykogenose. Die Glykogen speichernden, stark vergrößerten Hepatozyten besitzen ein schaumiges Zytoplasma und zentralständige Kerne. Bei den davon zu unterscheidenden Fett speichernden Zellen (F) sind die Zellkerne durch Fetttropfen an den Rand der Zelle gedrängt. HE, Vergr. 500-fach.

OxaloseOxalose. a Röntgenbild (Abdomenleeraufnahme) mit kalkdichten Schatten im Bereich beider Nieren (Pfeile) im Alter von 7 Jahren. b Die anlässlich einer Nierentransplantation entfernten Eigennieren zeigen zahlreiche große OxalatsteinOxalatsteine im Bereich des Nierenbeckenkelchsystems. c Das Niere:HyperoxalurieNierenparenchym ist von sternförmigen Kristallen durchsetzt, die im polarisierten Licht stark leuchten (Oxalat). HE, Vergr. 400-fach. d Kristallablagerungen auch in der Herzmuskulatur (polarisiertes Licht). HE, Vergr. 400-fach.

ZystinoseZystinose. a Niere:ZystinoseNiere eines 7-jährigen Kindes mit narbigen Einziehungen. Rinde und Mark sind nicht mehr zu unterscheiden. Keine Steine. b Histologisch zeigt die Niere eine ausgeprägte interstitielle Entzündung und Ansammlungen grünlicher Kristalle. HE, Vergr. 100-fach. c Im Elektronenmikroskopie:Zystinoseelektronenoptischen Bild erscheint das Zystin als tafelförmige Aussparung im Zytoplasma von Fibroblasten. d Im Auge eines Patienten sind neben dem Lichtreflex auf der Kornea kleine weiße Flecken zu erkennen, die Zystinkristallen entsprechen. e Im Spaltlampenbild erkennt man das Ausmaß der Zystinkristallablagerungen in der Kornea, die zu Visusverschlechterung und Konjunktivitis führen (Bilder d und e: K. Landau, Universitäts-Augenklinik, Zürich).

PorphyriePorphyrien. a Biosynthese des Häms mit Intermediärprodukten (blau) und beteiligten Enzymen (gelb). Dem jeweiligen Enzymdefekt zugeordnete klinische Formen der Porphyrie mit Erbgang und vorherrschender Symptomatik sowie Schwerpunkt des Enzymmangels in der Leber (hellbraun) oder in der Blutbildung (dunkelbraun). NV = neuroviszerale Symptome, PS = Photosensitivität, AR = autosomal rezessiv, AD = autosomal dominant. b Akute intermittierende Porphyrie:akute intermittierendePorphyrie: Imbalance des Stoffwechsels bei einem symptomlosen Träger mit vermehrter Ausscheidung von Intermediärprodukten im Urin. c Akute intermittierende Porphyrie:akute intermittierendePorphyrie: Stoffwechselveränderung während einer medikamentös ausgelösten Schmerzattacke.Protoporphyrie:erythropoetische

Erythrohepatische Protoporphyrie:erythrohepatischeProtoporphyrie. Der Ferrochelatase-Ferrochelatase-MangelMangel führt zur vermehrten Ablagerung von Protoporphyrin im Lebergewebe, das im UV-Licht eine intensive Rotfluoreszenz zeigt.

Auswirkungen eines hohen Blutzuckerspiegels. a Ein hoher Blutzucker begünstigt die chemische Reaktion von Aldol-Gruppen des Glukosemoleküls mit Aminogruppen von Proteinen; die entstandenen Schiff-Basen können sich einerseits auflösen, andererseits weiter reagieren zu Amadori-Produkten. Auch hier besteht eine Reversibilität der chemischen Reaktion. Die Bildung von „advanced glycosylation endproducts“ (AGE) ist dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion nicht mehr reversibel ist. b Bei der Atherosklerose in einem Herzkranzgefäß wird die Plaquebildung durch die Ansammlung von AGE in der Media begünstigt, gefolgt von Einlagerung von Lipiden und Serumproteinen. Elastica-van Gieson, Vergr. 8-fach. c Mikroangiopathie in der Niere mit AGE-Komplexen in Gefäßwänden, mesangialen Ablagerungen und verdickten Basalmembranen von Tubuli (in den Basalmembranen wird das korrekte „self assembly“ behindert und der Abbau verzögert). PAS, Vergr. 280-fach. d Glomerulus und Vas afferens einer unauffälligen Niere zum Vergleich, ebenfalls in einer PAS-Färbung. PAS, Vergr. 280-fach. e Diabetische Mikroangiopathie in der Retina: Ausbildung von Mikroaneurysmen nach Schwächung der Arteriolenwand und Verlust der Perizyten durch AGE-Einlagerungen.

Morphologie des endokrinen PankreasPankreas:endokrines bei Diabetes. a Insulitis bei Typ-1-Diabetes: Die Betazellen der Inseln sind immunhistochemisch braun markiert (Insulin), bei den ungefärbten kleinen Infiltratzellen (zwischen den Pfeilen) handelt es sich um Lymphozyten. HE, Vergr. 400-fach. b Amyloidose:InselzellenInselamyloidose (lokalisierte AIAPP-Amyloidose) bei Typ-2-Diabetes. Lachsfarbene, strukturlose Einlagerung zwischen wenigen residuellen endokrinen Inselzellen. HE, Vergr. 500-fach.

Systemische Amyloidose:systemischeAmyloidose. a Pathogenese: Sehr unterschiedliche Ursachen führen zur gesteigerten Produktion von Kettenmolekülen, deren Weiterprozessierung zu Ablagerungen mit gleichen physikalischen (z.B. färberischen) Eigenschaften führt. b Amyloidablagerungen in Interlobulärarterien und Glomeruli der Niere. Kongorot, Vergr. 100-fach. c Immunhistochemie:AmyloidImmunhistochemie zur Detektion der chemischen Natur des hier vorliegenden Amyloids: positive Reaktion bei Verwendung eines Antikörpers gegen Amyloidprotein A (AA-Amyloidose). Vergr. 400-fach.SchinkenmilzSagomilzMilz:AmyloidoseMakroglossie:AmyloidoseElektronenmikroskopie:AmyloidDoppelbrechung:AmyloidAmyloid:Doppelbrechung

Vitamin-A-Vitamin-A-MangelMangel. Auf der Hornhaut wird das feuchte Konjunktivalepithel durch ein trockenes verhornendes Plattenepithel ersetzt, was zu einem „trockenen Auge“ (XerophthalmieXerophthalmie) führt. Neben den subjektiven Beschwerden kommt es im weiteren Verlauf zur Ulzeration und Infektion, wodurch die Hornhaut erweicht (Keratomalazie; Bild: Arbeitskreis Sehen und Leben, Basel, www.sightandlife.org).

PellagraPellagra (Vitamin-B-Vitamin-B-MangelMangel). a Scharf begrenzte, depigmentierte, leicht schuppende Veränderung am Hals infolge schwerer Fehl- und Mangelernährung bei Katatonie. b Die Hautveränderungen der Pellagra treten an sonnenexponierter Stelle auf und beginnen mit einem sonnenbrandartigen Erythem. (Moulagen, hergestellt von Lotte Volger um 1945 in der Dermatologischen Klinik des Universitätsspitals Zürich).

SkorbutSkorbut (Vitamin-C-Vitamin-C-MangelMangel). a Schwellung und Blutungen der Mundschleimhaut. b Röntgenbild der Hand mit Demineralisierung und verdünnter Kortikalis (milchglasartige Knochenzeichnung) der Phalangen (Kreis) und metaphysärer Spornbildung (Pfeil) sowie „Trümmerfeldzonen“ in der Wachstumszone (Pfeilkopf) (Bilder: F. Riepe, Klinik für allgemeine Pädiatrie, Christian Albrechts-Universität, Kiel).

Mukopolysaccharidosen (MPS): klinische Hinweise auf genetisch distinkte Subtypen.N-Acetyl-<03B1>-D-Glukosaminidase-DefektN-Acetylglukosamin-6-Sulfatase-DefektN-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatase-DefektMorbus:Sly-Thompson-NelsonMorbus:ScheieMorbus:SanfilippoMorbus:Pfaundler-HurlerMorbus:MorquioMorbus:Maroteaux-LamyMorbus:HunterL-Iduronatsulfat-Sulfatase-DefektHeparansulfat-N-Sulfatase-DefektGalaktose-6-Sulfatase-Defekt<03B2>-Glukuronidase-Defekt<03B2>-Galaktosidase-Defekt<03B1>-L-Iduronidase-Defekt<03B1>-Glukosaminid-Acetyltransferase-DefektChromosom:4Chromosom:XChromosom:17Chromosom:14Chromosom:12Chromosom:16Chromosom:5

Tab. 47.1
Typ Benennung nach Erstbeschreiber Enzymdefekt VererbungsmodusGenort Mukopolysaccharide im Urin Skelettdeformitäten Korneatrübung ZNS-Befall Gefäß- und Herzbefall Hepatosplenomegalie
I H Pfaundler-Hurler α-L-Iduronidase AR, 4p16.3 DSHS +++ + +++ + +++
I S Scheie α-L-Iduronidase AR, 4p16.3 DSHS + + + +
II Hunter L-Iduronatsulfat-Sulfatase XR, Xq28 DSHS + + +
III Sanfilippo A Heparansulfat-N-Sulfatase AR, 17q25.3 HS + + +++ +
Sanfilippo B N-Acetyl-α-D-Glukosaminidase AR, 17q21
Sanfilippo C α-Glukosaminid-Acetyltransferase AR, 14
Sanfilippo D N-Acetylglukosamin-6-Sulfatase AR, 12q14
IV Morquio A Galaktose-6-Sulfatase AR, 16q24.3 KS +++ +/– + +
Morquio B β-Galaktosidase Ch 6-S
VI Maroteaux-Lamy N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatase AR, 5q11-13 DS + bis +++ +++
VII Sly-Thompson-Nelson β-Glukuronidase AR Ch 4-SDS + + + ? +

DS = Dermatansulfat, KS = Keratansulfat, HS = Heparansulfat, Ch 4-S = Chondroitin-4-Sulfat, Ch 6-S = Chondroitin-6-Sulfat, AR = autosomal rezessiv, XR = X-chromosomal-rezessiv, +++ = stark, + = schwach, – = nicht ausgebildet

Die Bezeichnung MPS V ist nicht mehr in Gebrauch

Glykogenose-Typen I–VII.Phosphofruktokinase-DefektMuskelphosphorylase-DefektMorbus:von GierkeMorbus:TaruiMorbus:PompeMorbus:McArdleMorbus:HerMorbus:ForbesMorbus:AndersenLeberphosphorylasekinase-DefektGlukose-6-Phosphatase-DefektAmylo-1,6-Glukosidase-DefektAmylo-1,4-1,6-Transglukosidase-Defekt<03B1>-1,4-Glykosidase-DefektChromosom:17Chromosom:1Chromosom:3Chromosom:11Chromosom:14Chromosom:12

Tab. 47.2
TypAutor(Jahr) Enzymdefekt/Genort Vererbung/relative Häufigkeit OrganbefallMorphologie Symptome Prognose/Therapie
I
von Gierke (1929)
Glukose-6-Phosphatase/
Chr. 17
AR/25%
Leber, Niere, Darmin Leber auch Fetttropfen Wachstumsretardierung, Hepatomegalie Stärkeinfusionen während der Nacht
II
Pompe (1932)
α-1,4-Glykosidase (saure Maltase)/Chr. 17q23-25
AR/15%
generalisiertlysosomal Hypoglykämie, Hyperlipidämie Tod im 1. Lebensjahr
III
Forbes, Cori (1952)
Amylo-1,6-Glukosidase (glykogen debranching)/
Chr. 1p21
AR/20%
Leber, (Muskel)in der Leber geringe Fibrose, keine Fetttropfen Hepatomegalie (mäßig), Kardiomyopathie (mäßig), Hypoglykämie, Krampfneigung deutliche Unterschiede im Schweregrad der Erkrankung; nach der Pubertät Besserung der leberbedingten Symptome
IV
Andersen (1956)
Amylo-1,4-1,6-Transglukosidase (Brancher-Mangel)/
Chr. 3p12
AR/3%
generalisiertAblagerung einer amyolopektinartigen, wasserunlöslichen, diastaseresistenten Substanz, besonders in der Leber; progressive Leberzirrhose Wachstumsretardierung, Hepatosplenomegalie, Pfortaderhochdruck, Aszites, Ösophagusvarizen, Kardiomyopathie,Muskelschwäche Lebertransplantation kuriert die leberbedingten Symptome
V
McArdle (1959)
Muskelphosphorylase/
Chr. 11q13
AR/3%
Skelettmuskulatur (Beginn im Erwachsenenalter) Muskelschwäche bei Anstrengung, gefolgt von Myoglobinurie starke Anstrengungen meiden; Lebenserwartung ist nicht reduziert
VI
Hers (1959)
Leberphosphorylasekinase/
Chr. 14q21 und Xp22
AR und XR/33%
Leber Hepatomegalie, Hypoglykämie kohlenhydratreiche Ernährung mit häufigen Mahlzeiten; gute Prognose Subtyp mit Phosphorylasekinase-Mangel im Herzen verläuft früh letal
VII
Tarui (1965)
Phosphofruktokinase/
Chr. 12q13.3
AR/1%
Skelettmuskulatur (Beginn im Kindesalter) Muskelschwäche bei Anstrengunghämolytische Anämie (leicht) starke Anstrengungen meiden

AR = autosomal rezessiv, XR = X-chromosomal rezessiv, Chr. = Chromosom

Ätiologische Klassifikation des Diabetes mellitus (Expert Committee, 2003).Typ-2-Diabetes:KlassifikationTyp-1-Diabetes:KlassifikationSchwangerschaftsdiabetes:KlassifikationChromosom:12Chromosom:7Chromosom:20Chromosom:13Chromosom:17Chromosom:2

Tab. 47.3
I. Typ-1-Diabetes
(Betazellzerstörung, die meist zur absoluten Insulindefizienz führt)
  • A

    immunologische Ursache

  • B

    idiopathisch

II. Typ-2-Diabetes
(vorwiegend Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis vorwiegend Insulinsekretionsdefekt mit Insulinresistenz)
III. andere spezifische Typen
  • A

    genetische Defekte der Betazellfunktion

  • Chromosom 12, HNF-1α (MODY3)

  • Chromosom 7, Glukokinase (MODY2)

  • Chromosom 20, HNF-4α (MODY1)

  • Chromosom 13, IPF-1 (MODY4)

  • Chromosom 17, HNF-1β (MODY5)

  • Chromosom 2, NeuroD1 (MODY6)

  • mitochondriale DNA

  • andere

  • B

    genetische Defekte der Insulinwirkung, z.B. Typ-A-Insulinresistenz∗∗, Leprechaunismus∗∗∗

  • C

    Pankreaserkrankungen, z.B. chronische Pankreatitis, zystische Fibrose, Hämochromatose

  • D

    Endokrinopathien, z.B. Akromegalie, Morbus Cushing, Phäochromozytom

  • E

    durch Medikamente oder Chemikalien induziert, z.B. Glukokortikoide, Pentamidin, Thiaziddiuretika

  • F

    Infektionen, z.B. kongenitale Röteln, Zytomegalie

  • G

    ungewöhnliche immunvermittelte Formen, z.B. Antikörper gegen den Insulinrezeptor

  • H

    andere gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Krankheiten, z.B. Down-Syndrom, Chorea Huntington, Friedreich-Ataxie

IV. Schwangerschaftsdiabetes

MODY = Maturity Onset Diabetes of the Young

∗∗

Typ-A-Insulinresistenz: Funktionseinschränkung (durch Mutationen) des Insulinrezeptors mit Hyperinsulinämie und meist mäßiger Hyperglykämie als Folge

∗∗∗

Leprechaunismus: in utero beginnender Wachstumsrückstand, verbunden mit extrem unterentwickeltem Fettgewebe und endokrinen Störungen

Vitamine: wichtigste Funktionen und Symptome bei Mangel.Vitamin KVitamin EVitamin DVitamin CVitamin B12Vitamin B6Vitamin B2Vitamin B1Vitamin AThiaminRiboflavinPyridoxinPantothensäureNiacinKobalaminFolsäureBiotin

Tab. 47.4
Vitamin Funktion Mangelerscheinung
Fettlöslich
Vitamin A Bestandteil des Sehpigments (Nacht-)Blindheit, Xerophthalmie
Differenzierung von Epithelien Plattenepithelmetaplasie (Auge, Harntrakt)
Widerstand gegen Infektionen Infektanfälligkeit (hohe Masernsterblichkeit)
Vitamin D Förderung der intestinalen Absorption von Kalzium und Phosphat sowie Mineralisierung des Knochens Rachitis bei Kindern, Osteomalazie bei Erwachsenen
Vitamin E wichtiges Antioxidans, Fänger freier Radikalgruppen spinozerebelläre Degeneration
Vitamin K Kofaktor in der Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber Blutungsneigung
Wasserlöslich
Vitamin B1 (Thiamin) Koenzym bei der ATP-Synthese; Integrität von Zellmembranen; wichtig für die Nervenleitung Polyneuropathie („trockene“ Beriberi-Erkrankung), Herzinsuffizienz („feuchte“ Beriberi); Wernicke-Enzephalopathie (Kap. 8.7.2)
Vitamin B2 (Riboflavin) Kofaktor vieler Enzyme im Intermediärstoffwechsel Dermatitis, Schleimhautentzündung im Mund, Sehschwäche, schmerzhafte Neuropathie
Niacin (Nicotinamid) Bestandteil der Koenzyme NAD und NADP: wichtig für Redox-Reaktionen Pellagra (siehe separaten Text)
Vitamin B6 (Pyridoxin) Koenzym bei vielen Reaktionen des Intermediärstoffwechsels Schleimhautentzündung im Mund, periphere Neuropathie
Vitamin B12 (Kobalamin) Folsäuremetabolismus, DNA-Synthese megaloblastäre perniziöse Anämie
Erhalt der Myelinisierung in den Rückenmarksbahnen Degeneration von posterolateralen Rückenmarksbahnen
Folsäure essenziell bei der DNA-Synthese megaloblastäre Anämie ohne neurologische Symptome; in der Schwangerschaft gesteigertes Auftreten von Spina bifida
Pantothensäure Bestandteil vom Koenzym-A-Komplex keine klar definierten Symptome
Biotin Kofaktor bei Karboxylierungsreaktionen Enzephalopathie
Vitamin C Faktor bei Redox-Reaktionen und bei der Hydroxylierung von Kollagen Skorbut

Stoffwechselerkrankungen

Th. Stallmach

G.A. Spinas

Ch. Röcken

In der Vorauflage unter Mitarbeit von G. Klöppel J. Roth

  • 47.1

    Interaktion von Krankheitsgenen und Umwelteinflüssen913

    • 47.1.1

      Einteilungskriterien und Klassifikationen914

    • 47.1.2

      Angeborene vs. erworbene Stoffwechselerkrankungen914

  • 47.2

    Genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen (geringgradige bis keine Umwelteinflüsse)915

    • 47.2.1

      Mukopolysaccharidosen915

    • 47.2.2

      Morbus Gaucher916

    • 47.2.3

      Glykogenosen917

    • 47.2.4

      Oxalose (primäre Hyperoxalurie Typ 1)919

    • 47.2.5

      Zystinose920

  • 47.3

    Durch genetische Disposition und Umwelteinflüsse bedingte Stoffwechselerkrankungen920

    • 47.3.1

      Porphyrie920

    • 47.3.2

      Diabetes mellitus923

    • 47.3.3

      Amyloidose927

  • 47.4

    Erworbene Stoffwechselerkrankungen (geringgradige bis keine genetischen Einflüsse)929

    • 47.4.1

      Überernährung929

    • 47.4.2

      Unterernährung929

    • 47.4.3

      Vitaminmangel930

Zur Orientierung

StoffwechselerkrankungMonogene Erbleiden sind selten und haben Modellcharakter für die Forschung und hoffentlich für die eines Tages mögliche Therapie. Demgegenüber sind Krankheiten, die durch die Kombination genetischer Faktoren und Umwelteinflüsse oder überwiegend exogen bedingt sind, teilweise sehr häufig und belasten aufgrund ihrer Komplikationen das Gesundheitssystem schwer. Beispiele dafür sind in den Industrienationen der Diabetes mellitus und die Überernährung, in Ländern der Dritten Welt aber Unterernährung und Vitaminmangel, insbesondere bei Kindern.

Im Jahr 1909 erschien ein Buch mit dem Titel „Inborn errors of metabolism“, in dem Archibald E. Garrod klinische Symptome verschiedener Stoffwechselkrankheiten beschrieb; aufgrund von Familienstudien stellte er dabei eine familiäre Häufung der Alkaptonurie fest. Inzwischen sind mehr als 6000 monogene Erbleiden beschrieben. Diese meist sehr seltenen Krankheiten liefern Ausgangspunkte für die Erforschung von Gendefekten und deren Auswirkung auf die Struktur der Zelle und das Verhalten von Zellprodukten. Einige sind sog. Kandidatenkrankheiten, an denen die Entwicklung der Gentherapie vorangetrieben wird.

Zu den rein exogen bedingten Stoffwechselkrankheiten gehören die weit verbreiteten Vitaminmangelzustände. Der Schotte James Lind bewies 1747 experimentell die vorbeugende und heilende Wirkung von Zitrusfrüchten bei SkorbutSkorbut (Vitamin-C-Mangel-Krankheit)Vitamin-C-Mangel. In der britischen Flotte konnte damit ein wirkungsvoller Kampf gegen die Krankheit beginnen. Möglicherweise war das Zurückdrängen des Skorbuts bei den Seesoldaten ein wesentlicher Faktor für die Erfolge Lord Nelsons bei den Seeschlachten von Abukir (1798) und Trafalgar (1805). Auch heute – 200 Jahre später – führt eine Vitaminmangelkrankheit zur Invalidisierung großer Bevölkerungsgruppen in den Dritte-Welt-Ländern. Man streitet allerdings, ob die Erblindung (Xerophthalmie) wegen Mangels an Vitamin A durch ökologische und erzieherische Maßnahmen, durch das Verabreichen von Tabletten oder aber die genetische Manipulation von Grundnahrungsmitteln (z.B. „golden rice“) angegangen werden soll.

Interaktion von Krankheitsgenen und Umwelteinflüssen

Die im Organismus ständig ablaufenden chemischen Umwandlungen werden als Stoffwechsel:DefinitionStoffwechsel bezeichnet. Der Verbrauch von Molekülen (z.B. Glukose beim Studieren) und der plötzliche Zustrom aus der Umgebung (z.B. Schokolade auf nüchternen Magen) führen zu schnellen Stoffwechseländerungen, wobei der biochemische Apparat sehr unterschiedliche Umwelteinflüsse verarbeiten kann. Wenn eine exogen zugeführte Substanz nur ungünstige Wirkungen hat, handelt es sich um ein Gift, wie z.B. Amanitin aus dem Knollenblätterpilz, das die RNA-Polymerase 2 blockiert. Eine „Giftwirkung“ von Umweltsubstanzen oder Medikamenten kann z.B. auch entstehen, wenn Enzyme aufgrund genetischer Defekte fehlen. Beispielsweise reagieren die roten Blutkörperchen beim genetisch bedingten Mangel des Enzyms Glukose-6-Glukose-6-PhosphatdehydrogenasemangelPhosphatdehydrogenase (G6PD) sehr empfindlich auf exogen zugeführte Oxidanzien. Der Betroffene ist gesund, bis er z.B. Primaquin (ein Antimalariamittel) oder ein Sulfonamid (z.B. wegen Blasenentzündung) zu sich nimmt. Bei seiner speziellen (enzymatischen) Konstitution führt dies zu einer hämolytischen Anämie. Die Kenntnis eines solchen Stoffwechseldefekts hat also große praktische Bedeutung, weil man die Ausprägung einer Krankheit durch einfache Vorsichtsmaßnahmen vermeiden kann. Bei Neugeborene wird z.B. der Guthrie-Test durchgeführt, um den genetisch bedingten schweren Mangel an Phenylalaninhydroxylase aufzudecken. Unbehandelt würde innerhalb weniger Monate ein irreversibler neurologischer Schaden auftreten. Eine diätetische Einschränkung der Phenylalaninaufnahme kann die Krankheitssymptome verhindern (Kap. 8.7.5).

Einteilungskriterien und Klassifikationen

Stoffwechselerkrankung:KlassifikationenZum Zweck einer Systematisierung werden Stoffwechselkrankheiten manchmal nach Stoffklassen zusammengefasst. So handelt es sich z.B. bei der Hämochromatose (Kap. 33.10.1) und beim Morbus Wilson (Kap. 33.10.2) um pathologische Ansammlungen eines Metalls, Eisen bzw. Kupfer, im Körper.
Andere Einteilungen stellen die primär von einem Stoffwechseldefekt betroffene Zellstruktur in den Vordergrund. Man kennt beispielsweise den Ausfall mitochondrialer Enzyme, der zur mangelhaften Energieversorgung aller Zellen führt, wobei die Symptome vorrangig die mitochondrienreiche Muskulatur und das Nervensystem betreffen. Die Blockade abbauender Stoffwechselwege führt durch Speicherung angestauter Zwischenprodukte in den Lysosomen zur Schädigung (lysosomale Speicherkrankheiten).
Neueste Einteilungen stellen die Art des Schadens auf dem Niveau des Genoms in den Vordergrund, weil das Rückschlüsse auf das Manifestationsalter erlaubt. So kann der Wegfall von Transkriptionsfaktoren notwendige Entwicklungsschritte bereits in utero blockieren: Eine WT1-Mutation (Kap. 41.7.2) verhindert die Ausbildung des männlichen Genitales sowie die Differenzierung der Nieren und bedingt Nephroblastome (Denys-Drash-Syndrom). Der Ausfall eines einzelnen Enzyms kann unmittelbar nach der Geburt durch den Mangel einer notwendigen Substanz auffallen (Hypoglykämie bei Glykogenose Typ I) oder erst später, wenn die Ansammlung einer im Stoffwechsel nicht weiter abbaubaren Substanz Störungen verursacht (z.B. Speicherung und Zirrhose bei Glykogenose Typ IV).

Angeborene vs. erworbene Stoffwechselerkrankungen

Die meisten angeborenen Stoffwechselerkrankung:angeboreneStoffwechselerkrankungen folgen einem autosomal rezessiven Erbgang, bei dem das vollständige Fehlen einer genetischen Information (homozygoter Zustand) einen biochemischen „Ausweg“ bedingt. Während des intrauterinen Lebens wird der Defekt oft durch den Organismus der Mutter kompensiert, spätestens ab der Geburt fehlt dann das Substrat mehr und mehr oder eine nicht entfernbare Zwischensubstanz reichert sich an.
Bei 90% aller bekannten angeborenen Stoffwechselerkrankungen handelt es sich um den Defekt nur eines einzigen Gens (monogene Leiden). Allerdings gibt es monogene Krankheiten, bei denen viele Proteine gleichzeitig betroffen sind; solch ein pleiotroper Effekt ist für die Glykosylierungskrankheiten typisch. Hier modifiziert die posttranslationale Anheftung verschiedener Zuckerstrukturen an Enzymproteine die Reaktionskinetik und Lebensdauer von Proteinen („modulators of protein modulators of protein functionfunction“). Die Notwendigkeit eines korrekten „make-up“ von Eiweißen durch Glykosylierung wird auch durch die geringe oder fehlende Wirksamkeit von manchen (exogen zugeführten) biotechnologisch hergestellten therapeutischen Substanzen belegt; z.B. hat das in einer Hefezelle hergestellte α1-<03B1>1-AntitrypsinAntitrypsin (es besitzt nicht die korrekten Zuckerseitenketten) eine Halbwertszeit von nur 8 Stunden im Organismus, während das im Körper hergestellte, von der Aminosäuresequenz her identische α1-Antitrypsin durch eine posttranslationale „Reifung“ (Anheftung von Zuckerstrukturen = Glykosylierung) eine Halbwertszeit von 4 Tagen aufweist (α1-Antitrypsin-Mangel, Kap. 5.3.2 und Kap. 33.10.3Kap. 5.3.2Kap. 33.10.3).
Einige Erkrankungen mit sehr großer volkswirtschaftlicher Bedeutung (z.B. Diabetes mellitus Typ 1 und 2) entstehen aus der Interaktion einer genetischen Konstitution und ungünstigen Umwelteinflüssen (Abb. 47.1; z.B. Virusinfektion bzw. Überernährung). Die genaue Kenntnis der Zusammenhänge ermöglicht therapeutische und präventive Maßnahmen mit potenziell großem Effekt.

Genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen (geringgradige bis keine Umwelteinflüsse)

Stoffwechselerkrankung:genetisch bedingteDie Mutation eines einzigen Gens in unserem Genom legt den Grundstein zu einer Krankheit, bei der es keines zusätzlichen Auslösers mehr bedarf. Der Zeitpunkt der Manifestation und der Schweregrad der Krankheit können je nach Art der Mutation unterschiedlich sein. Die Kenntnis spezifischer Mutationen ermöglicht prognostische Aussagen. Umwelteinflüsse können eine modifizierende Rolle spielen.

Mukopolysaccharidosen

MukopolysaccharidoseDie Interzellularsubstanz, insbesondere von Bindegewebe und Knorpel, enthält verschiedene Glykosaminoglykane, deren unvollständiger Abbau zur lysosomalen Speicherung von partiell abgebauten Molekülen führt. Den Mukopolysaccharidosen liegen 10 verschiedene Enzymdefekte zugrunde, und allein anhand einer unterschiedlichen klinischen Symptomatik lassen sich 6 Formen unterscheiden (Tab. 47.1).
DefinitionBei der Mukopolysaccharidose Typ I Hurler (MPS I H) besteht Homozygotie für verschiedene Punktmutationen im α-L-Iduronidase-Gen. Das völlige Fehlen des α-L-Iduronidase-Proteins verhindert den Abbau kettenförmiger Moleküle vom Typ des Dermatansulfats.
EpidemiologieAutosomal rezessiver Erbgang mit einer Genhäufigkeit für das Allel der MPS I H von 1 : 150 (Erkrankungshäufigkeit ca. 1 : 100.000). Ein klinisch deutlich unterscheidbares Krankheitsbild, MPS I Scheie (MPS I S), mit milderem Verlauf wird durch eine andere Mutation (s.u.) am gleichen Genort auf Chromosom 4p16.3 bewirkt (Genhäufigkeit 1 : 400, daraus errechnet sich eine Prävalenz von 1 : 600.000).

Ätiologie und Pathogenese

Für den schrittweisen Abbau von Dermatan-, Heparan- und Keratansulfat sind bisher 10 verschiedene Enzyme bekannt. Fehlt ein Enzym, werden unvollständig abgebaute Moleküle in den Lysosomen von Bindegewebezellen gespeichert. Bei Mutationen, die zur MPS 1 H führen, besteht keine Restaktivität der α-L-Iduronidase. Patienten mit dem Typ MPS 1 S sind homozygot oder compound-heterozygot für eine Mutation, durch die eine neue und bei der Prozessierung vorzugsweise benutzte „splice-site“ entsteht (Codierung eines Proteins ohne Enzymaktivität). Die ursprüngliche „splice-site“ wird nicht zerstört, und es entstehen auch funktionstüchtige mRNAs, allerdings in stark verminderter Anzahl.

Morphologie

Bei der Geburt ist der Aspekt meist noch unauffällig. Weil die Interzellularsubstanzen nur unvollständig abgebaut werden, vermehren sich die Bindegewebszellen und sind schaumig vergrößert, was zur Vergröberung der Körperkonturen, zur Bewegungseinschränkung von Gelenken und zur Herzinsuffizienz führt. Die Patienten verlieren ihren individuellen Gesichtsausdruck und werden durch Entwicklung einer krankheitstypischen Fazies einander immer ähnlicher (Abb. 47.2). Das gespeicherte Dermatansulfat führt im elektronenmikroskopischen Bild zu vakuolig aufgetriebenen Lysosomen; in den von der Stoffwechselstörung der Glykosaminoglykane ebenfalls betroffenen Neuronen werden sog. Zebrakörperchen gebildet.

Klinische RelevanzWachstum und Entwicklung sind mit zunehmendem Alter immer stärker behindert. Patienten mit MPS I H erreichen ein einfaches Sprachverständnis. Plötzliche Todesfälle treten entweder durch die zunehmende Kardiomyopathie oder durch Apnoe bei verengten Atemwegen auf. Seit einigen Jahren ist eine Therapie durch intravenöse Gabe von rekombinanter humaner α-L-Iduronidase möglich.

Morbus Gaucher

Beim Morbus:GaucherAbbau von Zellmembranen, insbesondere von gealterten Leukozyten und Erythrozyten, werden Glykolipide zu Glukozerebrosiden abgebaut. Der Ausfall der sauren β-Glukosidase (<03B2>-Glukosidase-DefektGlukozerebrosidase) führtGlukozerebrosidase-Defekt zur lysosomalen Speicherung von Glukozerebrosid. Drei klinisch deutlich unterschiedliche Formen des Morbus Gaucher sind durch verschiedene Mutationen am gleichen Genlokus verursacht.
EpidemiologieAutosomal rezessiver Erbgang. Die Häufigkeit von Mutationen am Genlokus auf Chromosom 1q21Chromosom:1 beträgt 1 : 200, woraus rechnerisch eine Krankheitshäufigkeit von 1 : 160.000 resultiert. In manchen jüdischen Populationen (Aschkenasim) beträgt die Genhäufigkeit 1 : 30, was zu einer Prävalenz von 1 : 3600 führt. Die adulte Form (Typ I) des Morbus Gaucher ist die häufigste lysosomale SpeicherkrankheitSpeicherkrankheit:lysosomale.

Ätiologie und Pathogenese

Die Mutationen des β-Glukosidase-Gens führen mehrheitlich nicht zum kompletten Verlust der enzymatischen Aktivität des codierten Proteins, sondern zur Abschwächung. Die mit 50% häufigste Mutation N370S (Typ I) bedingt einen milden Verlauf und führt nicht zu Störungen im Nervensystem. Eine Speicherung findet lediglich in Zellen des retikuloendothelialen Systems statt. Demgegenüber führt die Mutation L444P im homozygoten Zustand zur schweren neuronopathischen Form (Typ II). Bei der Compound-Heterozygotie L444P/N370S wird zwar eine relativ ausgeprägte und früh einsetzende Form der Speicherung im retikuloendothelialen System beobachtet, das Nervensystem bleibt jedoch unbehelligt (nicht neuronopathisch). Bei den Aschkenasim ermittelt ein Screening für die 5 häufigsten Mutationen etwa 97% aller Mutationen. In einer nicht jüdischen Population können mithilfe des gleichen Screenings nur 75% aller Mutationen ermittelt werden.

Compound-Heterozygotie L444P/N370S

Morphologie

Die Speicherung von Glykosylceramid im retikuloendothelialen System führt in der Milz und in der Leber zur Vergrößerung von Zellen und zu einem charakteristischen Aspekt des Zytoplasmas (Abb. 47.3); es resultiert eine Hepatosplenomegalie. Die Speicherung im Knochenmark hat eine Anämie, Thrombozytopenie und Knochenschmerzen zur Folge. Wenn sich die Krankheit früh manifestiert, kommt es zur Wachstumsretardierung.

Klinische RelevanzDie Kenntnis der bei einem individuellen Patienten vorliegenden Mutation (mehrere Mutationen bei Compound-Heterozygotie) ermöglicht eine Prognose über Schweregrad und Manifestationsalter. Milde Formen sind mit einem normalen Leben und ungestörter Fortpflanzung vereinbar; sie führen in höherem Alter zu Knochenschmerzen. Bei den schweren neuronopathischen Formen (Typ II) kommt es zu Krämpfen, Spastik und Lähmungen bereits in den ersten 3 Lebensmonaten; die Krankheit führt in den ersten 2 Lebensjahren zum Tod. Eine Enzymersatztherapie ist möglich. Bei Kindern kann eine Knochenmarktransplantation durchgeführt werden, bei deren Gelingen die übertragenen und sich reproduzierenden Lymphozyten (Chimärismus) das fehlende Enzym (β-Glukosidase) produzieren, das von den Zellen des retikuloendothelialen Systems aufgenommen und zum Abbau der Glukozerebroside eingesetzt werden kann.

Glykogenosen

Glukose ist Glykogenosefür die meisten Zellen die primäre Energiequelle. Für eine individuelle Zelle ist es von Vorteil, wenn sie überschüssige Glukose aus der Blutbahn aufnehmen und in eine Speicherform überführen kann. Das Speichermolekül Glykogen ist Glykogen:Glykogenosebesonders reichlich in Leber und Muskulatur vorhanden. Bei korrekt aufgebautem Glykogen und funktionstüchtigen Enzymen des Glykogenabbaus kann die Leber ihre zentrale Rolle in der Glukosehomöostase spielen, und die Muskulatur besitzt einen zusätzlichen lokalen Speicher für kurzfristigen Verbrauch hoher Energiemengen. Wird Glykogen in falscher Form synthetisiert oder fehlt ein Enzym zur Rückumwandlung in Glukose, wird das Molekül zu einem Problem für die Zelle und es resultieren Glykogenosen (Typ I–XIII) als typische Stoffwechselspeicherkrankheiten.
DefinitionDer Defekt in einem der Enzyme von Glykogensynthese oder Glykogenabbau führt zur abnormen Akkumulation von Glykogen in verschiedenen Organen.
EpidemiologieAutosomal rezessiver Erbgang bei den meisten Formen. Außerhalb spezieller Populationen beträgt die Gesamthäufigkeit der Glykogenosen ca. 1 : 200.000, wobei deutliche Häufigkeitsunterschiede zwischen den einzelnen Formen (Typ I–VII) bestehen (Tab. 47.2). Von den weiteren biochemisch definierten Typen VIII–XIII sind weltweit zum Teil nur einzelne Patienten bekannt.

Ätiologie und Pathogenese

  • Typ I (von Gierke): Durch den Mangel an Glukose-6-Phosphatase kann Glykogen in der Leber nicht mehr zu Glukose abgebaut werden, was eine Hepatomegalie bedingt. Durch den Enzymdefekt ist auch die Glukoneogenese behindert, sodass eine Hypoglykämie während Nahrungskarenz zur wichtigsten Krankheitsmanifestation wird.

  • Typ II (Pompe): Physiologischerweise wird Glykogen im Zytoplasma gespeichert. Die genaue Erforschung der Typ-II-Glykogenose ließ deutlich werden, dass ein kleiner Teil des Glykogens innerhalb der Zelle phagozytiert und intralysosomal prozessiert wird. Bei der Typ-II-Glykogenose findet man keinen Fehler im Glykogenmolekül, jedoch fehlt in allen Körpergeweben das lysosomale Enzym α-1,4-Glykosidase (saure Maltase), sodass die Krankheit durch ein korrektes, innerhalb eines bestimmten zellulären Kompartiments aber nicht mehr mobilisierbares Glykogenmolekül hervorgerufen wird. Die Typ-II-Glykogenose ist somit eine lysosomale Speicherkrankheit.

  • Typ III (Forbes-Cori): Beim Abbau des Glykogens fehlt das zum „Knacken“ der 1,6-Verzweigung notwendige Enzym, und es bleiben abnorme Glykogenmoleküle mit kurzen Seitenketten im Zytoplasma der Zelle liegen. Bei einigen Patienten ist nur die Leber betroffen und es bestehen keine erkennbaren Muskelsymptome (Subtyp IIIb).

  • Typ IV (Andersen): Es fehlt das „Brancher“-Enzym, das für die zur Verzweigung des Glykogenmoleküls notwendigen 1,6-Bindungen benötigt wird. In der Leber wird ein abnormes Polysaccharid mit geringer Löslichkeit gespeichert, wobei es sich um ein Glykogenmolekül mit verminderter Anzahl von Verzweigungen handelt.

  • Typ V (McArdle): Bei dieser Krankheit fehlt eine muskelspezifische Phosphorylase, sodass Glykogen, das eine normale Struktur besitzt, in der Muskulatur nicht abgebaut werden kann.

  • Typ VI (Hers): Dieser Typ fasst eine heterogene Gruppe von Leberglykogenosen zusammen, bei denen das abbauende Schlüsselenzym Phosphorylase oder das aktivierende Enzym Phosphorylasekinase fehlt. Neben einem autosomal rezessiven Erbgang wird bei einigen Subtypen eine X-gebundene Vererbung gefunden.

  • Typ VII (Tarui): Durch den Mangel des Enzyms Phosphofruktokinase in der Muskulatur und Reduktion auch in den Erythrozyten ist der Glykogenabbau behindert.

Morphologie

Glykogen ist wasserlöslich. Es wird bei der üblichen Formalinfixierung (4%ige Lösung von Formaldehyd in Wasser) zu einem großen Teil aus dem Gewebe herausgelöst und ist dann auch durch Spezialfärbungen nicht mehr nachweisbar. Ausnahme ist die Glykogenose Typ IV, bei der das Glykogen nicht wasserlöslich ist und nicht einmal durch Diastaseeinwirkung entfernt werden kann. Alle anderen Glykogenosen sind an aufgetriebenen, „leeren“ Zellen zu erkennen, wobei die unterschiedlichen Typen im Schweregrad und in der Beteiligung verschiedener Organsysteme variieren und der Typ I durch zusätzliche ausgeprägte Fettspeicherung hervorsticht (Abb. 47.4).

Klinische RelevanzMorbus:von GierkeMorbus:TaruiMorbus:PompeMorbus:McArdleMorbus:HersMorbus:Forbes-CoriMorbus:AndersenEine kausale Therapie ist bislang bei keiner Form der Glykogenose möglich. Solange Ätiologie und Pathogenese völlig unklar waren, führten die schweren Formen früh zum Tod. Dies hat sich für den Typ II mit der lysosomalen Speicherung von Glykogen auch kaum geändert; die Patienten sterben noch immer im 1. Lebensjahr an Herzinsuffizienz. Beim häufigen Typ I wurde ein entscheidender Fortschritt dadurch erzielt, dass während der Nacht eine dosierte enterale (durch eine Nasensonde) Glukosezufuhr erfolgt (langsam degradierbare Maisstärke). Damit überleben viele Patienten bei gutem Befinden bis ins Erwachsenenalter. Einige Typen (III, V, VI und VII) haben einen relativ milden Spontanverlauf oder bessern sich merklich nach der Pubertät. Der Typ IV, der durch das besonders abnorme, unlösliche Glykogen gekennzeichnet ist, führt aus unbekannten Gründen zur Leberzirrhose und erfordert eine Lebertransplantation meist vor dem 5. Lebensjahr. Erstaunlicherweise wurde bei einigen Patienten nach der Transplantation auch eine Reduktion der Ablagerung im Myokard beobachtet, was möglicherweise auf aus dem Lebertransplantat migrierende Zellen („Enzymkuriere“) zurückzuführen ist.

Oxalose (primäre Hyperoxalurie Typ 1)

DefinitionEin Oxalosefunktioneller Defekt Hyperoxaluriedes nur in der Leber exprimierten Enzyms Alaninglyoxylataminotransferase (AGT) führt zu einem Alaninglyoxylataminotransferase-Defekterhöhten Oxalsäurespiegel im Blut und stark erhöhter Ausscheidung im Urin.
EpidemiologieDer Erbgang ist autosomal rezessiv. Das Gen ist auf Chromosom 2q36-37 Chromosom:2lokalisiert, bisher sind 6 Mutationen beschrieben. Die Genfrequenz wird auf 1 : 500 geschätzt (Prävalenz 1 : 1 Mio.).

Ätiologie und Pathogenese

Der genetische Defekt führt nicht dazu, dass AGT gar nicht mehr exprimiert wird. Es fehlt also nicht, wird aber über eine falsche Adressierungssequenz im Vorläufermolekül zu den Mitochondrien statt in die Peroxisomen dirigiert. In den Peroxisomen ist der normale Abbauweg der Aminosäure Alanin damit nicht möglich. Das dort in einem Zwischenschritt erzeugte Glyoxylat wird daher in zu Oxalat umgewandelt, das nicht weiter abbaubar ist (toxisches Stoffwechselendprodukt). Die in allen Körperflüssigkeiten erhöhte Oxalatkonzentration führt vorrangig in der Niere zur Ausfällung als Kalziumoxalat im Gewebe (Nephrokalzinose) und zur Bildung von Kalziumoxalat-Steinen im Nierenbecken und Harntrakt (Urolithiasis). Meist ist die Nierenfunktion vor dem 10. Lebensjahr so stark geschädigt, dass ohne therapeutisches Eingreifen der Tod in der Urämie eintritt.

Morphologie

Die Niere wird von zahlreichen großen Steinen durchsetzt (Abb. 47.5).

Mikroskopisch finden sich dicht gelagerte sternförmige, lichtbrechende und im polarisierten Licht stark leuchtende Kristalle mit einer begleitenden interstitiellen Nephritis mit Bildung von Granulomen. Kristalle treten in geringerer Zahl in allen anderen Geweben auf, erstaunlicherweise nicht in der Leber. Die Ablagerungen im Knochen führen zu Schmerzen und erhöhter Brüchigkeit.

Klinische RelevanzPeroxisomen:HyperoxalurieNephritis:HyperoxalurieMitochondrien:HyperoxalurieEin plötzlicher Todesfall im Kindesalter kann die „Erstmanifestation“ der Erkrankung sein. Durch Oxalatkristalle werden dabei im Reizleitungssystem des Herzens Rhythmusstörungen ausgelöst. Üblicherweise wird die Diagnose jedoch bei bereits fortgeschrittener Niereninsuffizienz gestellt, die eine Nierentransplantation erfordert. Wegen des primären Defekts in der Leber wird gleichzeitig eine Lebertransplantation durchgeführt. Danach treten keine Kristalle mehr auf. Vermehrte exogene Zufuhr aus Nahrungsmitteln kann eine Oxalose nicht auslösen. In Einzelfällen ist jedoch eine Oxalose bei der Vergiftung durch Ethylenglykol (Gefrierschutzmittel) beobachtet worden.

Zystinose

DefinitionFehlt das ZystinoseEnzym Zystinosin in der lysosomalen Membran, kann Zystin nicht ausgeschleust werden und sammelt sich in den Lysosomen an (lysosomale SpeicherkrankheitSpeicherkrankheit:lysosomale).
EpidemiologieDer Erbgang ist autosomal rezessiv. Das Gen (CTNS) ist auf Chromosom 17 lokalisiert.Chromosom:17 Bisher sind mehr als 55 Mutationen beschrieben, die Frequenz krankheitsbedingender Allele beträgt ca. 1 : 200 mit regionalen Häufungen (z.B. 1 : 80 in der Bretagne).

Ätiologie und Pathogenese

Das in den Lysosomen von Zellen aller Gewebe des Organismus „gefangene“ Zystin führt zu einer 10- bis 1.000-fachen Erhöhung des Normalgehalts und zur Kristallbildung. Die Kristalle sind in der Retina einer direkten Untersuchung mit der Spaltlampe zugänglich und führen hier zu Lichtscheu und später Erblindung. Unbehandelt bewirken die Kristallablagerungen schon im 1. Lebensjahr eine Nierenfunktionsstörung und schließlich das Nierenversagen vor dem 10. Lebensjahr.

Nephritis:interstitielle

Morphologie

In allen Geweben finden sich ungefärbt flaschengrüne, lichtbrechende Kristalle, v.a. in den Zellen des retikulohistiozytären Systems. In der Niere kommt es schon früh zu einer interstitiellen Nephritis mit Ausbildung von Schrumpfnieren.

Elektronenmikroskopisch sind tafelförmige Zystinkristalle in Lysosomen nachweisbar (Abb. 47.6).

Klinische RelevanzSeit mehr als 25 Jahren ist ein Behandlungsprinzip bekannt, bei dem durch die Substanz Zysteamin, die an Zystin bindet, eine Ausschleusung aus der Zelle ohne Zuhilfenahme des (fehlenden) Enzyms Zystinosin möglich wird. Die „Überlebenszeit“ der Niere kann dadurch mindestens verdoppelt werden. Segensreich sind auch zysteaminhaltige Augentropfen. Muss eine Nierentransplantation durchgeführt werden, tritt zwar im transplantierten Organ kein Rezidiv auf (die neue Niere besitzt das fehlende Enzym), der Krankheitsprozess geht jedoch in allen anderen Organen weiter (Wachstumsstörung, neurologische Schäden, Myopathie, Diabetes mellitus, Erblindung).

Durch genetische Disposition und Umwelteinflüsse bedingte Stoffwechselerkrankungen

Zuckerkrankheit und Fettstoffwechselstörungen haben in manchen Bevölkerungsgruppen eine hohe Prävalenz, was offenbar auf Ernährungsgewohnheiten zurückzuführen ist. In der Pathogenese einiger Stoffwechselerkrankungen (Typ-1-Diabetes, AA-Amyloidose) sind Infektionen von entscheidender zusätzlicher Bedeutung. Es wird aber auch beobachtet, dass sich unter den gleichen Umweltbedingungen bei denjenigen Menschen eine Stoffwechselerkrankung manifestiert, die eine bestimmte genetische Konstellation aufweisen.

Porphyrie

Porphyrine sind komplexe ringförmige Makromoleküle mit der PorphyrieFähigkeit, zentral ein Metallatom als Chelat zu binden. So findet sich zentral im Chlorophyll der Pflanzen ein Magnesiumatom; im roten Blutfarbstoff (Häm) ist zentral ein leicht oxidierbares Eisenatom gebunden. Der Aufbau der Ringstruktur der Porphyrine aus 8 Molekülen Glycin und 8 Molekülen Succinyl-CoA erfordert 8 Porphyrineverschiedene Enzyme (Abb. 47.7a). Von 7 Enzymen sind genetische Defekte bekannt. Bei diesen Defekten häufen sich die Intermediärprodukte der Häm-Synthese an, die dem entsprechenden enzymatischen Schritt vorgelagert sind. Sie werden vermehrt in Harn und Stuhl ausgeschieden.
Entgegen dem bei den meisten genetisch bedingten Stoffwechselkrankheiten anzutreffenden rezessiven Erbgang folgen die klinisch bedeutsamen Porphyrien einem dominanten Erbgang. Außerdem ist bemerkenswert, dass viele Anlageträger niemals erkranken und bei den übrigen die Erkrankung durch Umweltfaktoren ausgelöst oder verschlimmert wird.
DefinitionDie Porphyrien entstehen aus genetisch bedingten und erworbenen Störungen der Aktivität von Enzymen der Häm-Biosynthese. Abhängig vom Hauptort der Defektexpression werden hepatische und erythropoetische Porphyrien unterschieden.
EpidemiologieVon der Porphyrie, die durch den rezessiv bedingten Mangel an Aminolävulinsäuredehydratase bedingt ist, wurden weltweit erst 6 Patienten beobachtet. Bei der dominant vererbten akuten intermittierenden Porphyrie ist die Inzidenz der klinischen Erkrankung in Schweden 1,5. Am häufigsten ist die Porphyria cutanea tarda mit einer Inzidenz von 20–50.

Ätiologie und Pathogenese

Bei den drei häufigsten Formen der Porphyrie ist der Zusammenhang zwischen genetischer Konstitution und Manifestation von Krankheitssymptomen wie folgt:

Akute intermittierende Porphyrie (aus der Gruppe der akuten hepatischen Porphyrien): Bei autosomal dominantem Erbgang führt der funktionelle Ausfall eines Allels am Locus der Porphobilinogen(PBG)-Desaminase zur 50%igen Enzymreduktion. Im kaskadenförmigen Ablauf der Häm-Biosynthese wird die PBG-Desaminase nun zum geschwindigkeitslimitierenden Faktor. Klinisch gesunde Genträger weisen eine Erhöhung der Vorstufen Aminolävulinsäure (ALS) und PBG im Urin auf (Abb. 47.7b). Eine Induktion des Enzyms ALS-Synthase durch bestimmte Medikamente (z.B. Psychopharmaka) führt zu einem weiteren Anstieg der Vorstufen, durch deren Neurotoxizität dann Krankheitssymptome ausgelöst werden (Abb. 47.7c).

Porphyria cutanea tarda (aus der Gruppe der chronischen hepatischen Porphyrien): Es gibt erworbene Formen ohne genetische Grundlage (Typ I), während die familiären Formen (Typ II und III) einem autosomal dominanten Erbgang folgen. Bei Manifestation der Krankheit ist die Porphyrin-Biosynthese in der Leber und in der Haut gesteigert, bei gleichzeitiger Reduktion des Enzyms Uroporphyrinogen-Decarboxylase (Abb. 47.7a). Die vermehrten Intermediärprodukte werden durch UV-Strahlung in der Haut phototoxisch. Sowohl die sporadischen (meist in höherem Alter) als auch die genetischen (schon im jüngeren Erwachsenenalter) Formen werden durch Umweltfaktoren getriggert, insbesondere durch Alkohol, Östrogene, Eisen und chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe.

Erythropoetische Protoporphyrie (auch als erythrohepatische Protoporphyrie bezeichnet, aus der Gruppe der erythropoetischen Porphyrien): Wegen einer 50%igen Reduktion (bei autosomal dominantem Erbgang) des Enzyms Ferrochelatase kommt es zur Akkumulation von Protoporphyrin (Abb. 47.7a) in Erythrozyten, Blutplasma und Stuhl. Durch Einwirkung von Sonnenlicht wird das Protoporphyrin in der Haut phototoxisch und führt bereits im Kindesalter zur Blasenbildung.

Morphologie

Die abdominalen Schmerzattacken der akuten intermittierenden Porphyrie haben schon häufig zu einer Laparotomie geführt, bei der sich dem Chirurgen kein makroskopischer Befund darbietet. Entnommene Gewebeproben wiesen degenerative Veränderungen in den feinen Verzweigungen des autonomen Nervensystems auf (daher die Bezeichnung „neuroviszerale Symptomatik“).

Bei der Porphyria cutanea tarda führen die unter UV-Einwirkung in ihrer Toxizität verstärkten Porphyrine in der Haut zur Blasenbildung, die ihren Ausgangspunkt in der Lamina lucida der Basalmembran nimmt.

Die erythropoetische Protoporphyrie (erythrohepatische Protoporphyrie) führt zum Anstieg von freiem Protoporphyrin in der Leber, das über die Galle ausgeschieden wird. Porphyrine emittieren eine intensive rote Fluoreszenz, wenn sie mit Licht einer Wellenlänge von ca. 400 nm angeregt werden. Bei entsprechendem Verdacht ist eine Untersuchung des histologischen Schnitts im Fluoreszenzmikroskop diagnostisch indiziert (Abb. 47.8).

Klinische RelevanzUroporphyrinogen-Decarboxylase-DefektPorphyrie:akute intermittierendePorphyria:cutanea tardaDieProtoporphyrie:erythropoetische Neurotoxizität führt im Zentralnervensystem zu Funktionsstörungen unter dem Bild epileptischer Anfälle oder psychiatrischer Symptome (depressive Verstimmungen, Halluzinationen). Im peripheren und insbesondere autonomen Nervensystem ist das klinische Korrelat der Nervendegeneration eine abdominale Schmerzsymptomatik. Die Therapie umfasst in erster Linie die Vermeidung auslösender Stimuli (Alkohol, Medikamente, Östrogene) und bei Photosensitivität den Schutz vor Sonnenlicht. Bei Kenntnis der Krankheitsbilder der Porphyrie und entsprechendem Verdacht ist die Diagnose relativ einfach (z.B. am Licht stehender Urin wird dunkel). Die rechtzeitig gestellte Diagnose kann den Patienten vor unnötigen Operationen bewahren und auch vor der Einwirkung von Barbituraten, die durch Induktion der ALS-Synthase die unmittelbar auslösende Ursache noch verstärken. Eine porphyriebedingte Epilepsie kann durch Verabreichung bestimmter Antiepileptika noch verstärkt werden. Es wird auch immer wieder von einem gehäuften „Vorkommen“ von Porphyrien unter den Patienten psychiatrischer Institutionen berichtet.

Diabetes mellitus

DefinitionDer Diabetes mellitus beruht auf einer Störung der Insulinproduktion und/Diabetes:mellitusoder wirkung mit nachfolgender Störung des Glukose- und Lipidstoffwechsels.
EpidemiologieDer Diabetes mellitus gehört zu den häufigsten Stoffwechselerkrankungen. Im Jahre 2010 litten weltweit ca 200 Mio. Menschen an Diabetes und nach Schätzungen der WHO soll sich diese Zahl bis zum Jahr 2020 verdoppeln. Der Grund dafür ist die zunehmende Adipositasprävalenz und der Mangel an körperlicher Aktivität, beides Faktoren, welche die Insulinresistenz fördern. Man nimmt an, dass in westlichen Industrieländern bis zu 15% der finanziellen Aufwendungen für das Gesundheitswesen auf die Behandlung des Diabetes mellitus und dessen Folgekrankheiten entfallen.
KlassifikationEin Diabetes mellitus Diabetes:mellituswird aufgrund einer erhöhten Glukosekonzentration im Blutplasma diagnostiziert (Nüchternplasmaglukose > 126 mg/dl oder ein zufällig gemessener Wert > 200 mg/dl) oder wenn das glykolysierte Hämoglobin (HbA1c) > 6,5% beträgt. Verschiedene Grunderkrankungen können einen Hämoglobin:glykolysiertesDiabetes mellitus zur Folge haben, z.B. wenn durch eine Hämochromatose oder im Rahmen einer zystischen Fibrose das endokrine Gewebe zerstört wird. In seltenen Fällen ist der Diabetes auch die unmittelbare Konsequenz eines monogenen Erbleidens z.B. aufgrund einer Mutation im Gen, das für die Glukokinase codiert, oder einer Mutation des Insulinrezeptors oder von Transkriptionsfaktoren, die für die Insulinbiosynthese oder Betazellproliferation notwendig sind (Tab. 47.3).
Beim Typ-1-Diabetes werden auf der Grundlage Diabetes:mellituseiner genetischen Typ-1-DiabetesSuszeptibilität (HLA-DQ8, HLA-DR4) und nach Einwirkung von Umwelteinflüssen (Autoimmunprozess, möglicherweise ausgelöst durch eine Virusinfektion oder alimentäre Bestandteile) die insulinproduzierenden Betazellen selektiv zerstört. Deshalb erfordert die Therapie eine exogene Zufuhr von Insulin.
Beim Typ-2-Diabetes bleiben die Betazellen Diabetes:mellitusanfänglich weitgehend Typ-2-Diabeteserhalten. Da die Muskulatur und das Fettgewebe jedoch ungenügend auf Insulin ansprechen (Insulinresistenz), steigt trotz normaler oder sogar gesteigerter Insulinsekretion Insulinresistenz:Diabetes mellitusder Blutzuckerspiegel an. Die genetische Disposition zum Typ-2-Diabetes kommt durch den Einfluss mehrerer für die Betazellfunktion bzw. die Insulinwirkung verantwortlicher Gene zustande, und unterschiedliche Ernährungs- und Lebensstilformen sind als entscheidende Umweltfaktoren anzusehen.
Komplikationen und FolgekrankheitenDie Morbidität, die mit zunehmender Dauer der Erkrankung bei allen Diabetesformen gleichermaßen beobachtet wird, resultiert beim Typ-1-Diabetes vorwiegend aus der Hyperglykämie. So zeigen Nieren nichtdiabetischer Typ-1-Diabetes:KomplikationenSpender nach Transplantation in einen diabetischen Empfänger innerhalb von 3–5 Jahren die typischen Zeichen einer diabetischen Nephropathie, während solche Veränderungen schwinden können, wenn die Niere eines Diabetikers in einen nichtdiabetischen Empfänger transplantiert wird.
Beim Typ-2-Diabetes spielen neben der Hyperglykämie die mit der Insulinresistenz Typ-2-Diabetes:Komplikationenassoziierte Dyslipidämie, Endotheldysfunktion und Störungen des Gerinnungssystems eine wichtige Rolle in der Entstehung der Makroangiopathie.
Eine Hyperglykämie kann über verschiedene Mechanismen zu diabetischen Folgeerkrankungen Hyperglykämie:Komplikationenführen. Am wichtigsten sind glykosylierte Proteine, die sich bilden, wenn Glukose nicht enzymatisch an die Aminogruppen von Proteinen (Albumin, Hämoglobin und Strukturproteine) angelagert wird. Diesen sog. Schiff-Basen (reversible Glykosylierung) stehen nicht reversible Glykosylierungsendprodukte gegenüber. Dies sind u.a. unphysiologisch stabil vernetzte Proteine, die nur in geringem Umfang abgebaut werden und z.B. in Gefäßwänden akkumulieren (Abb. 47.9). Dies führt zur Einlagerung von Blutplasmabestandteilen, darunter auch Low-Density-Lipoproteinen, sodass der Prozess der Atherosklerose in kleinen und großen Blutgefäßen in Gang gesetzt wird. Die Atherosklerose:Diabetes mellitusirreversiblen Produkte werden als „advanced glycosylation endproducts“ (AGE) bezeichnet. Sie binden auch an Rezeptoren AGE (advanced glycosylation endproducts)verschiedener Zelltypen – z.B. Endothel, Makrophagen, Lymphozyten und mesangiale Zellen. Dadurch verändern sich biologische Funktionen, z.B. die Migration und Ausschüttung von Zytokinen, Endothelzellen werden stärker durchlässig oder sind an ihrer Oberfläche so verändert, dass Blut leichter koaguliert. Des Weiteren werden Fibroblasten und glatte Muskelzellen zur Proliferation angeregt.
Die neurologischen Komplikationen sind zum Teil durch eine intrazelluläre Toxizität der Glukose verursacht. Nervenzellen, Augenlinse, Endothel- und Nierenzellen sind insulinunabhängig, sodass ihr Glukosegehalt bei einer Hyperglykämie zunimmt. Dadurch wird das Enzym Aldose-Reduktase angeregt, was zu einer intrazellulären Bildung und Akkumulation von Sorbitol führt. Die damit erhöhte intrazelluläre Osmolarität kann die Zelle über den Einstrom von Wasser osmotisch schädigen. Zusätzlich nimmt die intrazelluläre Konzentration des für die Funktion der Zellmembranen wichtigen Myoinositols ab.
Die diabetische Mikroangiopathie betrifft alle Kapillaren, manifestiert sich aber v.a. an der Mikroangiopathie:diabetischeNiere (Glomerulopathie; Abb. 47.9d und Kap. 37.4.2) und am Augenhintergrund (Retinopathie; Abb. 47.9e und Kap. 11.9.2).
Die beschleunigte Atherosklerose führt bei Diabetikern zum deutlich erhöhten Risiko für Myokardinfarkt, Hirninfarkt oder Gangrän; Letztere betrifft besonders häufig die Zehen. Histologisch unterscheiden sich die atherosklerotischen Läsionen nicht von denjenigen des Nichtdiabetikers (Abb. 47.9b).
Die diabetische Polyneuropathie beeinträchtigt in symmetrischer Form v.a. periphere sensible, wenigerPolyneuropathie:diabetische motorische Funktionen im Bereich der unteren Extremität. Histologisch sind die betroffenen Nerven durch Entmarkung und axonale Schädigung charakterisiert.
Als weitere Läsionen werden bei Diabetikern Fettgewebsnekrosen (Necrobiosis lipoidica) und Katarakt gesehen. Bei schlecht Fettgewebsnekrose:Diabetes mellituseingestelltem Diabetes besteht eine Necrobiosis lipoidicaInfektionsneigung, die sich häufig als Pilzerkrankung der Haut (Intertrigo) bzw. Infektion der unteren Harnwege äußert.
Typ-1-Diabetes
DefinitionEine Diabetes:mellitusselektive Zerstörung der Typ-1-DiabetesBetazellen des endokrinen Pankreas führt zum Verlust der Insulinproduktion. Zur Prävention einer diabetischen Ketoazidose muss Insulin verabreicht werden.
EpidemiologieVon den weltweit geschätzt 200 Mio. Diabetikern entfallen ca. 15% auf den Typ 1. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Die Erstmanifestation erfolgt meist während der Kindheit oder Adoleszenz. Die frühere Bezeichnung „juveniler Diabetes“ ist aber nicht mehr haltbar, da der Typ 1 auch nach dem 30. Lebensjahr, gelegentlich sogar erst im Alter auftreten kann.

Ätiologie und Pathogenese

Bei Menschen mit erhöhtem Risiko für einen Diabetes mellitus (z.B. Zwillingsgeschwister eines Erkrankten) kann man im Blut zirkulierende Autoantikörper gegen verschiedene Strukturen der pankreatischen Inselzellen (Glutamatsäuredecarboxylase, Tyrosinphophatase und Zinktransporter) finden, in einem hohen Prozentsatz schon Jahre vor dem Auftreten des Diabetes mellitus. Bei Patienten, die in der frühen Phase eines Typ-1-Diabetes starben, hat man eine lymphozytäre Insulitis beobachtet. Diese beiden Merkmale ähneln den Befunden bei einer lymphozytären (Hashimoto-)Thyreoiditis (Kap. 14.4.2), sodass eine autoimmune Zerstörung der Betazellen angenommen wird.

Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus haben ein erhöhtes Risiko für andere endokrine Autoimmunerkrankungen (lymphozytäre Thyreoiditis, Autoimmunadrenalitis, Kap. 16.1.11). In diesen Fällen spricht man von einer polyendokrinen Insuffizienz (Kap. 18.4). Im Tiermodell kann man einen Diabetes durch die transgene Expression von HLA-Molekülen auf der Oberfläche von Betazellen erzeugen. Die natürlichen Oberflächenstrukturen der Inselzelle erhalten dadurch eine vermehrte Antigenität und werden dem Immunsystem ausgesetzt. Der genaue Mechanismus der Betazellzerstörung ist aber auch hier noch unklar.

Der Einfluss genetischer Faktoren ist beim menschlichen Typ-1-Diabetes nicht sehr ausgeprägt; nur etwa 30–50% der eineiigen Zwillinge erkranken konkordant (beide Zwillinge betroffen). Die Entstehung des Autoimmunprozesses erfordert also exogene Faktoren, wobei in erster Linie Virusinfektionen im Verdacht stehen (Coxsackie-B-Virus, Rötelnvirus, Mumpsvirus).

Pankreas:exokrines

Morphologie

Bei Manifestation der Erkrankung ist der Großteil der Betazellen bereits zerstört. Die Insulitis im Frühstadium des Typ-1-Diabetes ist ein außerordentlich seltener Befund (Abb. 47.10a). Da Insulin auch ein Wachstumsfaktor ist, entwickelt sich bei seinem Wegfall eine Atrophie des exokrinen Pankreas (Gewicht < 50 g).

Klinische RelevanzEine Autoantikörper:Typ-1-Diabetesklinische Insuffizienz:polyendokrineSymptomatikInsulitis:Typ-1-Diabetes Wachstumsfaktor:InsulinPankreas:Typ-1-Diabetestritt erst auf, wenn ca. 80% der Betazellen zerstört sind. Bereits während einer stummen präklinischen Phase (Monate bis Jahre) treten verschiedene Autoantikörper auf. So lassen sich bei 90% der Patienten zytoplasmatische Inselzellantikörper nachweisen. Diese umfassen Antikörper gegen GAD65 (Glutamatsäuredecarboxylase), IA-2-Autoantikörper (gegen Autoantikörper:Typ-1-DiabetesTyrosinphosphatase) und Autoantikörper gegen den Zinktransporter (Zn8-T). 40% der kindlichen Diabetiker haben auch Autoantikörper gegen Insulin. Diese können im Verlauf der Krankheit verschwinden.
Typ-2-Diabetes
DefinitionDie Krankheit nimmt Diabetes:mellitusihren Ausgang von einer Typ-2-Diabetesreduzierten Insulinantwort insulinabhängiger Gewebe (Insulinresistenz). Die Betazellen produzieren daraufhin mehr Insulin. Wenn sie die zunehmende Insulinresistenz jedoch nicht mehr kompensieren können und ihre Funktion zusätzlich durch die chronische Hyperglykämie eingeschränkt wird, entsteht der Typ-2-Diabetes.
Epidemiologie85% aller Diabetiker leiden an Typ-2-Diabetes-mellitus; beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Der Beginn ist schleichend und die meist adipösen Patienten sind älter als 40 Jahre. Aufgrund der weltweit zunehmenden Adipositas und Bewegungsarmut wird eine zunehmende Inzidenz des Typ-2-Diabetes auch bei Jugendlichen beobachtet.

Ätiologie und Pathogenese

Das Auftreten der Krankheit wird bei entsprechender familiärer Belastung durch Adipositas, Bewegungsmangel und hyperkalorische Ernährung begünstigt. Die zentrale Pathologie des Typ-2-Diabetes besteht in einer Insulinresistenz (Unempfindlichkeit insulinabhängiger Gewebe, insbesondere der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes, gegenüber Insulin). Dies wird normalerweise durch eine vermehrte Insulinproduktion ausgeglichen. Nur die Menschen, die diese kompensatorische Mehrproduktion nicht auf Dauer aufrechterhalten können, entwickeln einen Typ-2-Diabetes. Es wird hier ein Defekt der Insulinsekretion postuliert, der wahrscheinlich genetisch bedingt ist. Im Pankreas wird ein 10- bis 50%iger Verlust von Betazellen beobachtet. Die Reduktion der Betazellmasse kann aber nicht als alleinige Ursache des Typ-2-Diabetes angesehen werden, da Menschen, denen 90% der Inselzellmasse entfernt wurden, keinen Diabetes entwickelten. Es scheinen vielmehr die chronische Hyperglykämie und die erhöhten freien Fettsäuren zu sein, die eine Apoptose von Betazellen induzieren (Gluko- und Lipotoxizität). Zudem ist aufgrund der reduzierten Betazellmasse die Masse der Alphazellen und konsekutiv die Plasmaglukagonkonzentration „relativ“ erhöht, was wegen des glykogenolytischen Effekts des Glukagons zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage beitragen kann.

Morphologie

Die Reduktion der Betazellen im Pankreas ist nur durch morphometrische Analysen der endokrinen Inseln festzustellen. Etwa 80% der Patienten im hohen Alter weisen Amyloidablagerungen um die Kapillaren der Langerhans-Inseln auf. Chemisch handelt es sich dabei um das von der Inselzelle sezernierte Protein Amylin, dessen physiologische Funktion bislang unbekannt ist (Abb. 47.10).

Klinische RelevanzDie beim Typ-1-Diabetes zu Insulinresistenz:Typ-2-Diabetesbeobachtenden Autoantikörper gegen Inselzellen und Insulin finden sich nicht. Modellhaft lässt sich das Auftreten eines Typ-2-Diabetes durch den Einfluss mehrerer Gene im Zusammenhang mit überkalorischer Ernährung herleiten. Einige Bevölkerungsgruppen weisen eine sehr hohe Inzidenz des Typ-2-Diabetes-mellitus auf, allerdings nur, wenn sie eine hochkalorische „westliche“ Ernährung zu sich nehmen. Daraus kann geschlossen werden, dass die diabetogene Genkonstellation unter den Bedingungen einer seltenen, unregelmäßigen und insgesamt geringen Nahrungsaufnahme Vorteile bietet, sodass sie in den genannten Populationen einer positiven Selektion unterlag.

Amyloidose

DefinitionAmyloid ist eine pathologische fibrilläre Polypeptidaggregation mit einer Cross-β-Struktur, die intra- und/Amyloidoseoder extrazellulär auftritt. Amyloidosen sind durch Amyloidablagerung verursachte Krankheiten.
Die Bezeichnung Amyloid („stärkeartig“) wurde 1854 von Rudolf Virchow gewählt, weil amyloidhaltige Gewebe bei der Behandlung mit Amyloid:AmyloidoseJodlösung die gleiche Blaufärbung zeigten wie Getreidestärke. Inzwischen weiß man, dass die Jodreaktion auf den hohen Anteil an Glykosaminoglykanen im Amyloid zurückzuführen ist.
Amyloid kann in jedem Organ und Gewebetyp gebildet und abgelagert werden. Es werden lokale oder organlimitierte von den systemischen, mehrere Organe betreffenden Formen unterschieden. Amyloid tritt sowohl sporadisch als auch familiär gehäuft auf (hereditäre Amyloidose).
NomenklaturDie Nomenklatur des Amyloids und der Amyloidosen orientiert sich am Amyloidprotein. Das Amyloid wird Amyloidose:Nomenklaturmit dem Anfangsbuchstaben „A“ gekennzeichnet, dem ohne Leerzeichen die Kennzeichnung des Vorläuferproteins folgt: z.B. ALys. Das „Lys“ steht für das Vorläuferprotein, das sich bei der ALys-Amyloidose von Lysozym ableitet. Es sind inzwischen über 30 verschiedene Proteine identifiziert worden, die Amyloid bilden können.
Epidemiologie8 von 1 Million Menschen erkranken in Nordamerika neu an einer immunglobulinassoziierten (AL-)Amyloidose. Hereditäre Amyloidosen kommen lokal gehäuft vor, z.B. in Portugal, Nordschweden, Arao und Ogawa (Japan), mit einer Prävalenz in Portugal von bis zu 1 : 1000 Einwohner. Amyloid tritt grundsätzlich in jedem Lebensalter und bei beiden Geschlechtern auf. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiopathogenese des Amyloids und der Amyloidose ist multifaktoriell und weist bei den einzelnen Amyloidproteinen Besonderheiten auf. Die folgenden Faktoren beeinflussen die Entstehung und Persistenz des Amyloids: die Primär- und Sekundärstruktur des Vorläuferproteins, Keimbahnmutationen, Polymorphismen nicht amyloidogener Proteine, eine pathologisch erhöhte lokale oder systemische Konzentration des Vorläuferproteins, die Anwesenheit eines Nidus, modifizierte Proteolyse des Vorläuferproteins und verzögerter Abbau des Amyloids.

Die Amyloidosen zählen zum Formenkreis der konformationellen Krankheiten, denen eine Aggregation pathologisch gefalteter Proteine und Peptide zugrunde liegt. Diese wird auf eine verringerte Faltungsstabilität des Proteins/Peptids und dessen gesteigerte Neigung, mehr als einen Konformationszustand einzunehmen, zurückgeführt. Proteine und Peptide mit hoher Faltungsstabilität und schneller Proteinfaltungskinetik weisen eine geringere Aggregationsneigung auf. Die Faltungseigenschaften werden durch die Primär-, Sekundär- und Tertiärstruktur bestimmt. Die Primärstruktur hängt von der genomisch hinterlegten Aminosäuresequenz und der Aktivität von Proteasen ab. Die Protein- und Peptidfaltung wird von zahlreichen verschiedenen Zell- und Gewebebestandteilen (z.B. Chaperonen, Protein- und Salzgehalt, pH) beeinflusst.

Die Bildung von Amyloid verläuft zweiphasig. Nach einer langsamen Nukleationsphase, in der die ersten Aggregate gebildet werden, folgt eine schnelle Extensionsphase der Fibrillen. Die Nukleationsphase kann durch die Zugabe eines Nidus erheblich verkürzt werden. Die orale oder intravenöse Gabe eines extern hergestellten Nidus kann bei entsprechender Empfänglichkeit des Organismus (z.B. im Fall einer chronischen Entzündung; s.u.) rasch zur Bildung von Amyloid führen. Im Tiermodell ist die Transmissivität der Amyloidose mehrfach, eindeutig und bei verschiedenen Warmblütern gezeigt worden, u.a. durch intravenöse Applikation von Seide (mit hohem Cross-β-Faltblattanteil), Amyloidfribillen, amyloidhaltigen Monozyten und orale Gabe amyloidhaltiger Gänseleberpastete. Bei Menschen sind hierfür noch keine direkten Belege gefunden worden. Allerdings gibt es Hinweise, dass eine in Regression befindliche AA-Amyloidose bei Rekurrenz der chronisch entzündlichen Grunderkrankung eine nahezu explosionsartige Progression zeigen kann. Diese entspricht der exponentiellen Extensionsphase der Amyloidbildung (s.o.) und lässt einen In-vivo-Niduseffekt der bereits vorliegenden Amyloidfibrillen vermuten.

Die folgenden Amyloidosen kommen am häufigsten vor:

  • AL-Amyloidose: Bei der AL-Amyloidose werden intakte oder proteolytische Fragmente der Immunglobulin-Leichtketten (λ oder κ) abgelagert. Der AL-Amyloidose liegt eine monoklonale Proliferation von B-Lymphozyten oder Plasmazellen zugrunde mit Sekretion pathologischer Leichtketten. Bei 90% der Patienten ist auch im Serum ein monoklonales Immunglobulin (Bence-Jones-Protein) nachweisbar. 10% der Patienten leiden an einem Plasmazellmyelom. Das mediane Überleben der unbehandelten AL-Amyloidose beträgt 12–18 Monate!

  • ATTR-Amyloidose: Die nichterbliche, senile-kardiovaskuläre ATTR-Amyloidose ist die häufigste Amyloidose des Seniums und betrifft vor allem das Herz und die Blutgefäße. Das retinolbindende Vorläuferprotein Transthyretin (TTR) ist ein β-Faltblatt-reiches Serumprotein mit hoher intrinsischer Neigung zur Amyloidbildung. Bei der in Deutschland am häufigsten auftretenden erblichen Amyloidose, der hereditären ATTR-Amyloidose, findet sich, anders als bei der nichterblichen Form, im TTR-Gen eine amyloidogene Keimbahnmutation, die zu einer Änderung der Primärstruktur des TTR-Proteins führt. Die hereditäre ATTR-Amyloidose manifestiert sich im Mittel 10–20 Jahre früher als die nichterbliche Form und befällt neben dem Herzen das Auge, den Gastrointestinaltrakt und das periphere Nervensystem.

  • AA-Amyloidose: Bei der AA-Amyloidose wird stets ein proteolytisches Spaltprodukt des Akute-Phase-Proteins Serumamyloid A (SAA) abgelagert. Die systemische AA-Amyloidose war bis Mitte des 20. Jahrhunderts die häufigste Amyloidose-Form in Deutschland. Ihr liegt eine chronisch entzündliche Erkrankung zugrunde (z.B. rheumatoide Arthritis, Tuberkulose, familiäres Mittelmeerfieber), die zu einer dauerhaft erhöhten SAA-Serumkonzentration führt und damit zur Bildung von AA-Amyloid. Die AA-Amyloidose weist noch in Ländern Osteuropas, der Dritten Welt und des Mittelmeerraums eine hohe Prävalenz auf.

  • Aβ-Amyloidose: Das kleine β-Protein (auch: A4-Protein) wird im Hirn gebildet und kann sich dort als Amyloid abgelagern (lokalisierte Amyloidose). Die zerebrale Aβ-Amyloidose (Amyloid-Plaques) ist einer der wesentlichen Befunde bei der Alzheimer-Demenz (Kap. 8.8.2).

In allen Amyloidablagerungen findet sich ein Plasmaglykoprotein, das eine Homologie zum C-reaktiven Protein besitzt. Die Affinität dieser Amyloid P-Komponente zu Fibrillen und die zusätzliche Anlagerung von Glykosaminoglykanen scheinen die Ablagerungen zu stabilisieren (Abb. 47.11a).

Morphologie

Bei entsprechender Ausdehnung ist die Amyloidose durch einen Verlust der Elastizität des Gewebes mit steifer, wächserner, manchmal auch speckiger Schnittfläche und erhöhter Brüchigkeit charakterisiert. Ein Befall der weißen Milzpulpa führt zum Bild der „Sagomilz“ und ein homogener Milzbefall mit Betonung der roten Pulpa zum Aspekt der „Schinkenmilz“. Kutane Manifestationen gehen mit Einblutungen einher. Ein Befall der Zunge führt zur Makroglossie mit Zahnabdrücken an den Zungenaußenkanten. Viszerale Amyloidosen können mit Organrupturen und Blutungen einhergehen. Ein ausgedehnter Befall der Schilddrüse wird als Amyloidstruma bezeichnet.

Amyloid erscheint im HE-gefärbten Schnittpräparat als homogen-eosinrote Ablagerung. In der Kongorotfärbung findet sich polarisationsoptisch eine charakteristische anomale, rotgrüne Polarisationsfarbe (sog. Doppelbrechung).

Elektronenmikroskopisch besteht Amyloid aus ca. 10 nm dünnen, nicht verzweigten Fibrillen von variabler Länge. Moderne biophysikalische Untersuchungen haben eine erstaunliche Polymorphie der Polypeptidaggregate innerhalb der Fibrillenstruktur nachgewiesen.

Klinische RelevanzDie Symptomatik Serumamyloid APlasmazelle:AL-AmyloidoseB-Lymphozyten:AL-AmyloidoseBence-Jones-Proteine:AL-AmyloidoseATTR-AmyloidoseAmyloid:BildungAL-AmyloidosewirdAA-Amyloidose von der Verteilung und A<03B2>-Amyloidoseder Menge des abgelagerten Amyloids beeinflusst. Das Ausmaß und Verteilungsmuster hängt von der Grunderkrankung, dem Typ des abgelagerten Amyloidproteins und dem Krankheitsstadium ab. Die verschiedenen Amyloidosen weisen eine sehr variable, oft unspezifische Klinik auf und können leicht übersehen werden. Amyloid wird nicht selten ohne vorausgehenden klinischen Verdacht erstmals vom Pathologen diagnostiziert. Eine bestimmte Konstellation klinischer Symptome kann den Verdacht auf eine Amyloidose lenken. Zu den häufigen amyloidassoziierten klinischen Symptomen zählen die Proteinurie, das nephrotische Syndrom und die Niereninsuffizienz. Weitere wichtige klinische Manifestationen sind die Makroglossie, periorbitale Blutungen, das Karpaltunnelsyndrom, die Polyneuropathie, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen. Amyloidosen sind behandelbar. Die Therapie hängt vom Amyloidtyp ab.

Erworbene Stoffwechselerkrankungen (geringgradige bis keine genetischen Einflüsse)

auch Kap. 51.5
Umwelteinflüsse spielen bei Ernährungsstörungen die entscheidende Rolle, wobei es auch Überlagerungen gibt. Stoffwechselerkrankung:erworbeneSo sind in den sog. Dritte-Welt-Ländern Infektionen häufig der entscheidende Auslöser zur Manifestation einer Mangelsituation. Genetische Einflüsse spielen insofern eine Rolle, als einige „Mangelkrankheiten“ durch Zufuhr der entsprechenden Substanz nicht zu beheben sind, weil der Patient einen spezifischen genetischen Defekt aufweist, der die Utilisation einer ausreichend vorhandenen Substanz verhindert (z.B. Vitamin-D-resistente Rachitis). Global gesehen, sind solche Patienten aber eine extreme Ausnahme.
In den USA und Europa sind hingegen viele Menschen übergewichtig. Brisant ist die Frage, ab wann der Überernährung Krankheitswert zukommt.

Überernährung

Wer über einen längeren Zeitraum mehr Energie zu sich nimmt, als er verbraucht oder ungenutzt ausscheidet, füllt seine Energiespeicher durch ÜberernährungVermehrung des Fettgewebes. Dies muss durch die Menge zugeführter Nahrung reguliert werden. Auf den Regelmechanismus „Appetit“ scheint jedoch wenig Verlass zu sein (Energiebilanz Kap. 51.5.1).
DefinitionAus der Formel „Körpergewicht (in kg)/Körpergröße (in m2)“ ergibt sich der BMI (Body-Mass-Index). Das Normalgewicht ist als BMI zwischen 18,5 und 24,9 kg/m2 definiert, das Übergewicht und die 3 Grade der Adipositas sind von der Body-Mass-Index:ÜberernährungWHO jeweils in 5-kg-Schritten definiert (Tab. 51.5).
EpidemiologieFür das Jahr 2000 wurde ermittelt, dass 56% der US-Amerikaner übergewichtig sind. Die Prävalenz der Adipositas (BMI > 30) betrug dabei 20%.

Ätiologie und Pathogenese

Eine unausgeglichene Energiebilanz durch zu reichliche Zufuhr von Energieträgern ist die unmittelbare Ursache der Fettsucht (Adipositas). Dahinter steht schwer veränderbares (Fehl-)Verhalten:

  • Wer über lange Zeiträume um jede Nahrungskalorie kämpfen musste, dem fällt es bei plötzlichem Überfluss schwer, das richtige Maß für die Kalorienzufuhr zu finden.

  • Andere Motive als bloße Kalorienzufuhr für die Nahrungsaufnahme sind vermehrtes Essen aus sozialen Gründen, zur Kompensation erlittener Frustrationen oder einfach zur Steigerung des Lebensgefühls (z.B. Zuckerzeug und Alkohol); diese dürften den wesentlichen Grund für die Adipositas als allgemeines Gesundheitsproblem darstellen.

  • Auch familiäre Faktoren sind von Bedeutung: Der genetische Einfluss wird auf ca. 30% geschätzt. Bei adoptierten Kindern, die aus „genetisch dicken“ Familien stammten, wurde festgestellt, dass sie ihre Tendenz zur Adipositas behielten, auch wenn sie in „dünnen“ Familien aufwuchsen; ebenso war die umgekehrte Konstellation feststellbar. Eineiige Zwillinge, die unter sehr unterschiedlichen Nahrungsbedingungen leben, haben die Tendenz, den gleichen BMI zu erreichen.

Morphologie und Komplikationen Kap. 51.5.1.

Unterernährung

DefinitionUnterernährung resultiert aus einer langfristig zu geringen Kalorienzufuhr und ist – weltweit gesehen – eine häufige Todesursache.
EpidemiologieDieUnterernährung UN-Ernährungsorganisation hat im Jahr 2000 weltweit 826 Mio. unterernährte Menschen gezählt und die Zahl der Hungertoten mit 36 Mio. angegeben.

Ätiologie und Pathogenese

Nach dem vorherrschenden klinischen Bild und der Ätiologie werden verschiedene Begriffe verwendet:

  • Marasmus: Mangelnde Kalorienzufuhr aus äußeren Gründen (Hungergebiete) führt zur Abnahme des Körpergewichts durch Fettverlust und Organatrophie. Körpertemperatur und Blutdruck sind erniedrigt, bei Kindern ist das Wachstum verzögert.

  • Kwashiorkor: Man versteht darunter die aus äußeren Gründen (Hungergebiete) erniedrigte, aber gerade noch ausreichende Zufuhr von Kalorien, verbunden mit einem kritischen Mangel an Proteinen (z.B. ausschließliche Ernährung mit Kohlenhydraten nach dem Abstillen). In der Folge kommt es zu Hypalbuminämie, Ödemen, Aszites und trophischen Störungen an Haut und Haaren (ein rötlicher Haarton ist typisch). Der Mechanismus einer gleichzeitig entstehenden Fettleber ist noch weitgehend ungeklärt.

  • Kachexie (Auszehrung): Nicht durch äußere Bedingungen erzwungener und nicht beabsichtigter Gewichtsverlust als Folge von Erkrankungen. Ursächlich kann eine Kachexie durch erhöhten Energieverbrauch durch z.B. Hyperthyreose bedingt sein wie auch durch Proteinverlust bei Malabsorption (z.B. zu kurzer Darm nach Darmresektion wegen ausgedehnter Infarzierung). In den hochentwickelten Gesundheitssystemen wird Kachexie am häufigsten als Folge einer therapeutisch nicht mehr beeinflussbaren Tumorprogression gesehen, bei der es durch im Einzelnen noch nicht völlig klare Änderungen im Stoffwechsel zur Dominanz kataboler Vorgänge kommt. Eine zentrale Rolle scheint hier die Aktivierung von Lipasen im Fettgewebe zu spielen. Zusätzlich kommt es zu einem pathogenetisch noch nicht geklärten Abbau der Skelettmuskulatur.

  • Anorexie: Eine Störung des Essverhaltens mit Ablehnung der Nahrungsaufnahme, z.T. in Verbindung mit willkürlich herbeigeführtem Erbrechen von bereits aufgenommener Nahrung, führt zur starken Reduktion des Körpergewichts. Bei der zurzeit häufig diagnostizierten „Anorexia nervosa“ Jugendlicher kommt es zur Amenorrhö und Rückbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale. Die ätiologisch im Bereich der Psychodynamik angesiedelte Störung führt zum gleichen Bild wie die Kachexie. Auch die Sterblichkeit ist mit 10% hoch.

Vitaminmangel

Vitamine sind Bestandteile katalytischer Einheiten MarasmusKwashiorkoroder nicht Kachexieeiweißartiger AnorexieBestandteil von Enzymen. Die 4 Vitaminmangelfettlöslichen und 9 wasserlöslichen Vitamine (Tab. 47.4) werden vom Vitaminmenschlichen Organismus nicht oder in lediglich geringem Ausmaß gebildet und müssen mit der Nahrung zugeführt werden. Generelle Unterernährung bringt auch einen Vitaminmangel mit sich, wodurch sich die klinischen Bilder überlagern. Manche Formen einseitiger Ernährung führen zu klinisch eindeutigen Bildern (z.B. Skorbut). Einige der Erkrankungen tragen Bezeichnungen aus Sprachkreisen, in denen das ernährungsbedingte klinische Bild häufig ist, z.B. Beriberi.
(Nacht-)Blindheit, Xerophthalmie (Vitamin-A-Mangel)
Vitamin A ist ein fettlösliches Vitamin, das als Retinol (Alkohol), Retinal (Aldehyd) und XerophthalmieRetinsäure in Nachtblindheitdunkelgrünen Blattgemüsen, gelben Gemüsen, Eiern, Butter, Fleisch Vitamin-A-Mangelund v.a. Fischleber vorkommt. Für die Resorption aus dem Darm sind Galle und Pankreasenzyme erforderlich. Ein Vitamin-A-Mangel ist an einer charakteristischen Symptomatik leicht zu erkennen und mit weltweit mehr als 200 Mio. Betroffenen der häufigste Vitaminmangel. Vitamin A hält den Differenzierungsgrad und die Integrität von Schleimhäuten aufrecht, v.a. im Urogenitaltrakt und am Auge, wobei die molekularen Mechanismen unbekannt sind.
Klinische RelevanzBei Vitamin-A-Mangel ist die Keratinisierung des konjunktivalen Epithels gestört, was zur Augentrockenheit (Xerophthalmie) führt. Im weiteren Verlauf kommt es zur Ulzeration und Erweichung der Hornhaut mit den Folgen Narbenbildung und Erblindung. Jährlich erblinden weltweit durch Vitamin-A-Mangel 250.000–500.000 Menschen (Abb. 47.12). Eine Erblindung durch Vitamin-A-Mangel kann auch auf völlig anderem Weg entstehen: Das in den Stäbchen der Netzhaut vorhandene Sehpigment Rhodopsin ist für die Umsetzung des visuellen Lichtimpulses in einen elektrischen Impuls verantwortlich, v.a. bei reduzierter Lichtmenge. Retinol ist hier eine prosthetische Gruppe, die im Prozess des Sehens verschiedenen Konformationsänderungen unterliegt. Eine Frühmanifestation des Vitamin-A-Mangels ist die reversible Nachtblindheit.
Vitamin A verbessert die Immunitätslage. Man hat beobachtet, dass in Regionen mit Vitamin-A-Mangel (manifestiert durch Xerophthalmie) die prophylaktische Gabe von Vitamin A die Infektionsraten in der Population deutlich senkt und insbesondere die Masernsterblichkeit auf die Hälfte reduziert. Allerdings ist bislang völlig unklar, an welcher Stelle im Immunsystem Vitamin A eine Rolle spielt.
Toxizität von Vitamin AÜberdosierung von Vitamin A kann zu neurologischen Schäden und Leberfibrose führen. Bei Toxizität:Vitamin ASchwangeren, die wegen einer Aknetherapie hohe Dosen von Vitamin Vitamin A:ToxizitätA zu sich nahmen, wurden Fehlbildungen des Embryos beobachtet.
Pellagra (Vitamin-B-Mangel)
Die Substanzen Thiamin (Vitamin B1), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinamid, Folsäure, Pantothensäure, Pyridoxin (Vitamin B6), PellagraBiotin, Cobalamin (Vitamin B12) und Vitamin-B-MangelPangaminsäure (Vitamin B15) kommen meist gemeinsam vor (Vitamin-B-Komplex). Es handelt sich um wasserlösliche Substanzen, die besonders über Blattgemüse, Getreide, Leber und Milch aufgenommen und im Dünndarm resorbiert werden.
Nicotinamid ist Bestandteil verschiedener Koenzyme (NAD und NADP). Es wird zu einem kleinen Teil beim Abbau von Tryptophan im Körper gewonnen, zu einem größeren Teil mit der Nahrung (Muskelfleisch, Fisch, Hefe, Getreide) aufgenommen. Nicotinamid ist stabil gegen Hitze und Oxidanzien. Im Mais ist es in einer gebundenen, nicht resorbierbaren Form enthalten.
Klinische RelevanzBei einer Mangelernährung (v.a. wenn Mais der Hauptnahrungsbestandteil ist) sowie bei Alkoholismus, lang dauernder Diarrhö oder chronischen Erkrankungen (Tuberkulose, Leberzirrhose, Tumoren) tritt die als Pellagra bezeichnete Mangelerkrankung auf. Es kommt zu Dermatitis, Diarrhö und Demenz (3D). Dermatitis (Abb. 47.13) und Diarrhö gehen auf eine Atrophie von Haut bzw. Schleimhaut Haut:Pellagrazurück. Die Demenz beruht auf einer Degeneration von Nervenzellen und bahnen des Rückenmarks.
Skorbut (Vitamin-C-Mangel)
Im Unterschied zu den meisten Tierspezies kann der Mensch Vitamin C (Ascorbinsäure) nicht synthetisieren und ist auf eine Skorbutexogene Zufuhr angewiesen. Vitamin C Vitamin-C-Mangelfindet sich in den meisten Nahrungsmitteln, reagiert jedoch sensibel auf längere Lagerung oder Erhitzen.
Die Mangelkrankheit Skorbut wurde in epidemischem Ausmaß beobachtet, als zahlreiche lange Schiffspassagen üblich waren, während deren die Seeleute fast ausschließlich mit gesalzenem Fleisch und lang gelagerten Getreideprodukten ernährt wurden. Eine Prophylaxe war mit relativ einfachen Mitteln durch die Zufuhr von Zitrusfrüchten zum Speiseplan möglich – dafür aber mussten zunächst einmal die Zusammenhänge erkannt werden (siehe „zur Orientierung“).
Vitamin C ist ein Antioxidans, in seiner Wirkung vergleichbar dem Vitamin E. Dadurch wird z.B. im Darm die Oxidation von Tetrahydrofolat (Vitamin-B-Komplex) verhindert. Außerdem wird die Absorption von Eisen verbessert. Am besten bekannt ist die Rolle der Ascorbinsäure bei der Kollagensynthese. Zahlreiche Cholin- und Lysinreste müssen posttranslational hydroxyliert werden. Das dazu nötige Enzym enthält zweiwertiges Eisen, was nur in der Gegenwart Kollagen(stoffwechsel):Vitamin Cvon Ascorbinsäure erreicht werden kann.
Klinische RelevanzAuswirkungen einer gestörten Kollagensynthese bei Vitamin-C-Mangel sind Blutungen durch mangelnde Stabilität der Gefäßwände, die besonders häufig in der Mundschleimhaut (Abb. 47.14), subperiostal und intrazerebral auftreten. Daneben ist die Wundheilung stark gestört, das Immunsystem behindert und über den fehlenden Schutz des Hydrofolats entsteht eine megaloblastäre Anämie.
Rachitis (Vitamin-D-Mangel)
Vitamin D kann im Körper aus Ergosterol zu Vitamin D2 synthetisiert werden. Ergosterol ist in nennenswertem Maß in Getreide,Rachitis Milchprodukten und Fisch vorhanden. Eine rein Vitamin-D-Mangelendogene Synthese von Dehydrocholesterol zu Vitamin D3 findet in der Basalschicht der Epidermis statt, erfordert aber UV-Strahlen aus dem Sonnenlichtspektrum.
Hauptfunktion von Vitamin D ist die Aufrechterhaltung der Serumspiegel von Kalzium und Phosphat (Kap. 15.1). Die aktiven Metaboliten des Vitamin D reagieren mit spezifischen Rezeptorproteinen an der Zelloberfläche und werden in den Zellkern transportiert. In der Dünndarmschleimhaut wird die RNA-Synthese für das kalziumbindende Protein stimuliert. Das neu gebildete Transportprotein führt im Zusammenhang mit einer durch das Vitamin D direkt bedingten Erhöhung der Permeabilität des Bürstensaums zur erhöhten Kalziumaufnahme aus dem Darm.
Klinische RelevanzLängerfristiger Vitamin-D-Mangel führt zu hypokalzämischen Krämpfen und Reduktion des Mineralgehalts im Knochen. Beim Erwachsenen wird bei der physiologischen Skeletterneuerung im neu gebildeten Osteoid zu wenig Kalzium deponiert, sodass eine Osteomalazie resultiert. Deutlich schwerwiegender sind Kinder betroffen, da bei ihnen das Skelett noch wächst. Bei voll entwickeltem Bild können die Ossa parietalia des Schädels mit der OsteomalazieHand eingedrückt werden (Kraniotabes). Eine – funktionell nutzlose – überschießende Osteoidproduktion führt zu Stirnhöckern (Frons quadrata). Überschuss an Osteoidbildung und Deformierung der Kraniotabeskostochondralen Verbindungen durch Muskelzug an den Rippen hat einen „rachitischen Rosenkranz“ und eine Trichterbrust zur Frons quadrataFolge. Die mangelnde Stabilität des Knochens führt zu einer fixierten lumbalen Lordose Rosenkranz:rachitischerund Verbiegung der Beine. Prophylaxe und Therapie der Rachitis durch exogene TrichterbrustZufuhr von Vitamin D sind leicht möglich.
Selten führen umschriebene genetische Defekte zu einer Vitamin-D-resistenten Rachitis. Hier fehlt der Vitamin-D-Rezeptor Rachitisan der Zelloberfläche (s.o.). Zur Therapie müssen sehr hohe Dosen von Vitamin D medikamentös zugeführt werden.
ÜberdosierungRachitis:Vitamin-D-resistenteBei Gesunden führt eine extreme, lang dauernde Überdosierung von Vitamin D zu einem gesteigerten Kalziumspiegel im Blut mit sog. metastatischen Verkalkungen und Ausbildung von Nierensteinen.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen