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MedizinweltMedizinstudenten CharitePathologieBuchkapitelTransplantationspathologie

B978-3-437-42385-7.00050-5

10.1016/B978-3-437-42385-7.00050-5

978-3-437-42385-7

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Zeitliche Abfolge der wichtigsten Erkrankungen nach Transplantation.

Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung (PTLD).PTLD (Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung) a Monomorphes Infiltrat von blastären, lymphozytären Zellen. Giemsa, Vergr. 400-fach. b Der EBV-Epstein-Barr-Virus:NachweisNachweis zeigt, dass die große Mehrheit der blastären Zellen EBV-infiziert ist. In-situ-In-situ-Hybridisierung:Epstein-Barr-VirusHybridisierung für EBV, Vergr. 400-fach.

Akute AbstoßungTransplantatabstoßung:akute der Nieren. Als ein Merkmal der „akuten“ T-Zell-vermittelten Abstoßung der Nieren findet sich eine Tubulitis:NierentransplantatabstoßungTubulitis mit intraepithelialen Lymphozyten (Pfeile). PAS, Vergr. 250-fach.

ChronischeTransplantatabstoßung:chronische Abstoßung der Nieren. Die A. arcuata zeigt eine konzentrische elastinfreie Intimafibrose:NierentransplantatabstoßungIntimafibrose. Elastica-van-Gieson, Vergr. 25-fach.

Akute AbstoßungTransplantatabstoßung:akute der Leber. Entzündungsinfiltrat in einem Portalfeld mit subendothelialer Infiltration durch Lymphozyten (Endothelitis:LebertransplantatabstoßungEndothelitis, kurze Pfeile) und einer Gallengangsläsion mit lymphozytärer Duktitis (lange Pfeile). HE, Vergr. 400-fach.

Chronische Abstoßung der Leber.Transplantatabstoßung:chronische Portalfeld mit erkennbarer Portalvene und Arteriole, aber ohne nachweisbaren Gallengang. Nur ganz vereinzelt Entzündungszellen. Bei Befall von mehr als 50% der Portalfelder spricht man von einem Gallengangsverlustsyndrom:LebertransplantatabstoßungGallengangsverlustsyndrom. HE, Vergr. 360-fach.

Akute AbstoßungTransplantatabstoßung:akute der Lunge. Perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat. HE, Vergr. 110-fach.

Chronische AbstoßungTransplantatabstoßung:chronische der Lunge. Bronchiolus mit obliteriertem Lumen durch Fibrose (Bronchiolitis Bronchiolitis obliterans:Lungentransplantatabstoßungobliterans, konstriktive Form). Benachbart die normale Pulmonalarterie (rechts). Elastica-van-Gieson, Vergr. 90-fach.

Akute AbstoßungTransplantatabstoßung:akute des Herzens. Herdförmiges lymphozytäres Entzündungsinfiltrat mit Untergang von Herzmuskelfasern. HE, Vergr. 330-fach.

PankreasinseltransplantationPankreasinseltransplantation. In einem Portalfeld der Leber eingenistete transplantierte Langerhans-Insel. HE, Vergr. 200-fach (Bild: R. Lehmann, Zürich).

Graft-versus-Host-Knochenmarktransplantation:Graft-versus-Host-ReaktionGraft-versus-Host-Reaktion:KnochenmarktransplantationReaktion nach Knochenmarktransplantation. Entzündliches Infiltrat der Tunica propria des Rektums sowie Kryptenveränderungen mit herdförmigen Nekrosen der Kryptenepithelien. HE, Vergr. 70-fach. Inset: Krypte mit apoptotischen Zeichen, charakterisiert durch Lakunen mit Zelldébris. HE, Vergr. 360-fach.

Diagnostische Kategorien für Nierentransplantat-Biopsien (Banff-2009-Klassifikation).Tubulusatrophie:NierentransplantatabstoßungBanff-Klassifikation:NierentransplantatabstoßungFibrose:interstitielle

Tab. 50.1
Typ Beschreibung/Details Mit∗
1 normal
2 antikörpervermittelte Abstoßung bei Nachweis zirkulierender donorspezifischer Antikörper, C4d-positiver Reaktivität oder entsprechender pathologischer Veränderungen

  • •

    C4d-Ablagerungen ohne morphologischen Anhalt einer aktiven Anstoßung

  • •

    akute Abstoßung

    • –

      Typ I: ATN-like – C4d-positiv, minimale Entzündung

    • –

      Typ II: Margination der Leukozyten und/oder Thrombosen in Kapillaren und/oder Glomerula, C4d-positiv

    • –

      Typ III: arteriell, C4d-positiv

  • •

    chronisch aktive Abstoßung

 3,4,5,6
3 Borderline-Veränderungen verdächtig auf eine akute T-Zell-vermittelte Abstoßung
4 T-Zell-vermittelte Abstoßung

  • •

    akute Abstoßung

    • –

      Typen IA und IB

    • –

      Typen IIA (v1) und IIB (v2)

    • –

      Typ III (v3)

  • •

    chronisch aktive Abstoßung

 2,5,6
5 interstitielle Fibrose (IF) und Tubulusatrophie (TA) ohne Hinweis auf eine spezifische Ätiologie

  • •

    Grad I: geringe IF und TA (< 25% der Nierenrindenfläche)

  • •

    Grad II: moderate IF und TA (26–50% der Nierenrindenfläche)

  • •

    Grad III: schwere IF und TA (> 50% der Nierenrindenfläche)
6 andere Veränderungen, die nicht auf eine akute und/oder chronische Abstoßung zurückzuführen sind 2,3,4,5

∗

= kommt zusammen mit den hier genannten Kategorien vor; ATN = akute Tubulusnekrose; v1 = Entzündung in Intima, < 25% des Lumens, v2 = Entzündung in Intima, ≥ 25% des Lumens, v3 = transmurale Entzündung oder fibrinoide Nekrose

Banff-Schema für das Grading der akuten Leberabstoßung.Banff-Klassifikation:Lebertransplantatabstoßung

Tab. 50.2
Grad Kriterien
intermediär portale Entzündung (nicht ausreichend den Kriterien der akuten Abstoßung entsprechend)
mäßig (Grad I) Entzündungsinfiltrat in wenigen Portalfeldern, mäßig bei intakter Grenzlamelle
moderat (Grad II) Entzündungsinfiltrat in den meisten bzw. allen Portalfeldern
schwer (Grad III) wie bei „moderat“ mit Durchbrechen der Grenzlamelle zum Parenchym, perivenoläre Hepatozytennekrose

Schema der ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) von 2004 zur Beurteilung des Schweregrades einer Abstoßungsreaktion.ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation)

Tab. 50.3
Grad Bedeutung
0 keine Abstoßung
Grad 1R, mild interstitielle und/oder perivaskuläre Infiltrate; höchstens ein Focus mit Myozytenschaden
Grad 2R, moderat zwei oder mehr Infiltrate mit begleitendem Myozytenschaden
Grad 3R, schwer diffuses Infiltrat mit Myozytenschaden

Transplantationspathologie

H.A. Baba

A. Gaspert

G. Höfler

  • 50.1

    Grundlagen977

    • 50.1.1

      Typen der Organtransplantation977

    • 50.1.2

      Pathogenetische Mechanismen und Verlauf von Transplantatabstoßungen978

    • 50.1.3

      Risiken nach Organtransplantationen979

  • 50.2

    Transplantation solider Organe980

    • 50.2.1

      Niere980

    • 50.2.2

      Leber981

    • 50.2.3

      Lunge982

    • 50.2.4

      Herz984

    • 50.2.5

      Pankreas und Pankreasinseln984

    • 50.2.6

      Dünndarm985

  • 50.3

    Transplantation hämatopoetischer Stammzellen985

Zur Orientierung

TransplantationspathologieTransplantationen werden beim Versagen von Organen wie Herz, Leber oder Niere durchgeführt. Darüber hinaus werden hämatopoetische Stammzellen zur Behandlung hämatologischer Erkrankungen transplantiert. Transplantationen können somit Leben retten, sie sind aber für die meist schwerkranken Patienten auch eine hohe physische und psychische Belastung.

Typische und häufige Probleme nach einer Transplantation sind (atypische) Infekte, bedingt durch die notwendige Immunsuppression des Transplantatempfängers, Tumoren und Rezidive der Grundkrankheit. Das schwerwiegendste Problem ist jedoch die Abstoßung des Spenderorgans (Niere, Herz, Leber, Lunge und Pankreas) durch das Immunsystem des Empfängers (Host-versus-Graft-Host-versus-Graft-ReaktionReaktion; HvGR). Im Gegensatz dazu richtet sich nach der Knochenmarktransplantation das transplantierte Knochenmark gegen den Empfänger, es entsteht die Graft-versus-Host-Graft-versus-Host-ReaktionReaktion (GvHR). Durch die Verwendung hochwirksamer immunsuppressiver Therapien kann heute vor allem die akute Abstoßung in vielen Fällen erfolgreich unterdrückt bzw. behandelt werden. Dadurch wird allerdings das Problem der chronischen Abstoßung des Organs im Langzeitverlauf nicht gelöst.

Aufgabe der Pathologie ist in erster Linie die Beurteilung von Biopsien, wenn sich der Verdacht auf eine Transplantatdysfunktion ergibt. Differenzialdiagnostisch sind dabei z.B. Infektionen oder Rezidive der Grunderkrankung zu berücksichtigen. Darüber hinaus sind aber auch morphologische Aussagen gefragt, wenn das Spenderorgan klinisch auffällig ist oder sein Status dokumentiert werden soll (Nullbiopsie), wenn das explantierte Organ maligne Tumoren enthält oder infiziert ist oder wenn die Diagnose und der Status des transplantierten Organs im Rahmen einer Autopsie untersucht werden muss.

50.1

Grundlagen

50.1.1

Typen der Organtransplantation

Organtransplantation\t \"siehe TransplantationIm Wesentlichen lassen sich folgende 4 Transplantation:TypenTypen der Transplantation unterscheiden:

  • •

    Autologe Transplantation:autologeTransplantation: Zellen oder Gewebe desselben Individuums werden verpflanzt, z.B. Hautlappen nach Verbrennung oder Stammzellen nach aplasierender Zytostatikatherapie.

  • •

    Syngene Transplantation:syngeneTransplantation: Spender und Empfänger sind genetisch identisch (z.B. monozygote Zwillinge oder Inzuchttierstämme).

  • •

    Allogene Transplantation:allogeneTransplantation (AllotransplantationAllotransplantation): Bei dieser häufigsten Form der Transplantation werden Organe zwischen verschiedenen Individuen der gleichen Spezies (z.B. Mensch zu Mensch), die jedoch immungenetisch verschieden sind, transplantiert.

  • •

    XenotransplantationXenotransplantation: Die Übertragung von Organen zwischen verschiedenen Spezies (z.B. Schwein zu Mensch) befindet sich noch im experimentellen Stadium.

Derzeit sind vor allem die allogene, in geringerem Umfang auch die autologe Transplantation von klinischer Bedeutung. Nach allogener Transplantation kommt es regelmäßig zu einer therapiebedürftigen Abstoßungsreaktion.

50.1.2

Pathogenetische Mechanismen und Verlauf von Transplantatabstoßungen

TransplantatabstoßungKörperfremde Antigene der Transplantate verursachen Host-versus-Graft-Reaktion:AbstoßungsreaktionenGraft-versus-Host-Reaktion:AbstoßungsreaktionenAbstoßungsreaktionen in Form komplexer, sowohl zell- als auch antikörpervermittelter Immunreaktionen (HvGR). Werden bei der Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen immunkompetente Zellen des Spenders auf den Empfänger übertragen, entsteht dagegen die GvHD.
Bei den Abstoßungsreaktionen hängen die Stärke und damit die Geschwindigkeit der Abstoßung von der genetischen Disparität zwischen Spender und Empfänger (sog. „Fremdheit“) ab. Auf der Basis des klinischen Verlaufs, der pathogenetischen Mechanismen und der Morphologie können 3 Typen – die hyperakute, die akute und die chronische Abstoßung – unterschieden werden (Abb. 50.1).
Hyperakute Abstoßung
Transplantatabstoßung:hyperakuteDie hyperakute Abstoßung wird durch vorbestehende alloreaktive Antikörper:alloreaktiveAntikörper gegen Gruppenantigene (AB0) oder Histokompatibilitätsantigene ausgelöst. Sie kann sich innerhalb weniger Minuten oder nach Stunden und Tagen entwickeln und führt praktisch ausnahmslos zum Verlust des Transplantats. Die alloreaktiven Antikörper binden an Antigene im Gewebe, insbesondere an das Endothel, was zu einer Aktivierung der Komplementkaskade und des Gerinnungssystems führt (Typ-II-Typ-II-Überempfindlichkeitsreaktion:TransplantatabstoßungÜberempfindlichkeitsreaktion). Es bilden sich Mikrothrombus:TransplantatabstoßungMikrothromben, welche die Kapillaren verschließen, sodass hämorrhagische Nekrosen entstehen. Durch die verbesserte Typisierung der Transplantate ist diese Form der Abstoßung selten geworden.
Akute Abstoßung
Transplantatabstoßung:akuteDie akute Abstoßung ist die häufigste Form. Sie entwickelt sich oft während der ersten Wochen nach Transplantation und wird primär durch aktivierte T-Zellen vermittelt. Bei einer vorangegangenen Sensibilisierung der T-T-Lymphozyten:TransplantatabstoßungZellen gegenüber den Spenderantigenen sind sowohl Auftreten als auch Verlauf der Abstoßungsreaktion beschleunigt („second set rejection“ bzw. akzelerierte Abstoßungsreaktion). Als Effektormechanismen der akuten Transplantatabstoßung stehen beide Äste einer Typ-IV-Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktion:TransplantatabstoßungReaktion, d.h. die T-Zellantwort vom verzögerten Typ („delayed type hypersensitivity“, DTH) und die zellvermittelte ZytotoxizitätZytotoxizität:TransplantatabstoßungT-Zelle:zytotoxische durch CD8-T-CD8-T-Lymphozyten:TransplantatabstoßungZellen, im Vordergrund. Man unterscheidet eine akute zelluläre, eine akute humorale (antikörpervermittelte) Abstoßung und eine Kombination von beiden.
Akute zelluläre AbstoßungDie T-Zell-T-Zell-Antwort:TransplantatabstoßungAntwort des Empfängers betrifft vor allem Moleküle der Klasse I des MHC. Die Empfänger-T-Zellen erkennen Alloantigene auf antigenpräsentierenden Zellen des Spenders im transplantierten Organ oder solche, die in die regionalen Lymphknoten gelangt sind (direkte Allogenerkennung), und werden dadurch aktiviert. Die zweite Möglichkeit liegt in der Aufnahme von Alloantigenen durch antigenpräsentierende Zellen des Empfängers mit nachfolgender T-Zell-Präsentation und Aktivierung der T-Zellen (indirekte Allogenerkennung). Die Erkenntnis, dass die MHC-Moleküle den entscheidenden Faktor bei Transplantatabstoßungen ausmachen, führte in der Transplantationsmedizin zu einer Abstimmung der HLA-Typen von Spender und Empfänger.Entzündung:lymphozytäre

Morphologie

Histomorphologisch findet man eine lymphozytäre/granulozytäre Entzündung mit begleitender Schädigung der Parenchymzellen im Transplantat. Zusätzlich ist in einigen Organen eine vaskuläre Endothelzellschädigung durch eine lymphozytäre Endothelitis zu beobachten. Diese Form der Entzündung ist auf das Endothel beschränkt.

Akute humorale AbstoßungDie akute humorale Abstoßung (vaskuläre Abstoßung) wird durch Antikörper gegen Alloantigene vermittelt und manifestiert sich an den Blutgefäßen.

Morphologie

Die entstehende nekrotisierende Vaskulitis führt zu Endothelzellnekrosen mit Thrombosen und einer lymphozytären Endothelialitis. Außerdem ist eine transmurale Entzündung der Gefäßwand mit fibrinoiden Nekrosen typisch.

Chronische Abstoßung
Die Transplantatabstoßung:chronischechronische Abstoßung tritt frühestens nach dem 2. Monat nach Transplantation auf. Sie kann oft erst nach Monaten bis Jahren einsetzen und langsam progredient verlaufen. Hierbei sind sowohl relativ schwache, zellvermittelte Abstoßungsreaktionen als auch Ablagerungen von Antikörpern und Antikörper-Antigen-Komplexen an den Gefäßwänden des Transplantats beteiligt. Auch nichtimmunologische Faktoren wie Bluthochdruck und Fettstoffwechselstörungen als Nebenwirkung der Immunsuppression können hier eine wichtige Rolle spielen.

Morphologie

Bronchiolitis obliterans:TransplantatabstoßungIntimafibrose:TransplantatabstoßungTransplantatglomerulopathieMorphologisch findet man eine konzentrische lumenobliterierende Intimaverbreiterung. Einerseits sind schaumzellig transformierte Makrophagen in der Intima nachzuweisen, andererseits auch eine fibromuskuläre Intimafibrose. Im Gegensatz zur allgemeinen Atherosklerose ist die Lamina interna der Arterie typischerweise intakt. Die daraus resultierende Minderdurchblutung führt zu schleichendem Parenchymverlust mit zunehmender Fibrosierung und entsprechendem Funktionsverlust des betroffenen Organs. Typische Veränderungen finden sich z.B. in der Niere als Transplantatglomerulopathie, in der Leber einen Verlust der Gallengänge und in der Lunge die Bronchiolitis obliterans.

50.1.3

Risiken nach Organtransplantationen

Akut Transplantation:Risikenkann nach Organtransplantationen der ischämische Organschaden auftreten, kurz- bis langfristig besteht das größte Risiko in Infektionen und in der Entwicklung von Tumoren.
Ischämischer Organschaden
Er Ischämie:Transplantationentsteht einerseits bei Insuffizienz der anastomosierten Blutgefäße und führt zur ungenügenden arteriellen Blutversorgung. Mögliche Folgen sind Infarkte, die bis zum Verlust des Organs führen können. Andererseits kann bei soliden Organen schon während der Organkonservierung – in der Zeit zwischen Transplantatentnahme und Implantation beim Empfänger – durch die damit verbundene Ischämie eine Gewebeschädigung auftreten. Diese kann durch die Reperfusion nach Anschluss des Organs an den Empfängerkreislauf noch verstärkt werden („Ischämie-/Reperfusionsschaden“).
Infektionen
Die Infektion:TransplantationImmunsuppression erhöht das Risiko für Infektionen. In den ersten Wochen nach Transplantation gilt dies – insbesondere bei knochenmarktransplantierten Patienten – für bakterielle und mykotische Infekte (speziell durch Candida und Candida:TransplantationAspergillus), aber Aspergillus:Transplantationauch für Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus. Herpes-simplex-Virus:TransplantationBesonders im 2. und 3. Monat treten Infektionen mit dem ZytomegalievirusZytomegalievirus:Transplantation auf. Zudem ist nach einer Transplantation auch ein erhöhtes Risiko für Pneumocystis-carinii-InfektePneumocystis:carinii vorhanden (Abb. 50.1). Virale Infektionen scheinen außerdem direkt oder indirekt einen negativen Effekt auf die Transplantatfunktion auszuüben, dies gilt vor allem für das Zytomegalievirus und bei Nierentransplantaten für das BK-Virus (Polyomavirus).
Tumoren
Nach Polyomaviren:TransplantationTumor:TransplantationTransplantation kommen Tumoren häufiger vor, wobei benigne Tumoren (z.B. Epstein-Barr-Virus-assoziierte Leiomyome) deutlich seltener sind als maligne Tumoren (z.B. lymphoproliferative Erkrankungen, Kaposi-Sarkom, Plattenepithel- und Basalzellkarzinome der Haut).
Lymphoproliferative ErkrankungenPosttransplantations-lymphoproliferative ErkrankungenErkrankung:lymphoproliferative (PTLD)PTLD (Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung) können bei Empfängern aller Transplantate als Folge der Immunsuppression auftreten. Das Risiko nach Transplantation eines soliden Organs liegt langfristig bei 1–5%. Rund 80% der PTLD sind mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) Epstein-Barr-Virus:Transplantationassoziiert und die Mehrzahl stammt von Zellen des Transplantatempfängers. Lymphoproliferative Erkrankungen nach Transplantation können schon nach wenigen Wochen und Monaten, allerdings auch noch nach Jahren auftreten. Es handelt sich überwiegend um B-Zell-Proliferationen (Abb. 50.2). Eine Reduktion der Immunsuppressiva kann die lymphoproliferative Erkrankung, insbesondere während der Frühphase, zum Verschwinden bringen.
Kaposi-SarkomEin Kaposi-SarkomHerpesviren:Kaposi-Sarkomweiterer Tumor, der nach Transplantation auftritt, ist das Kaposi-Sarkom, welches durch das humane Herpesvirus 8 (HHV 8) HHV 8 (humanes Herpesvirus 8):Kaposi-Sarkomausgelöst wird. Die Tatsache, dass diese Tumoren durch Reduktion der immunsuppressiven Therapie zumindest teilweise zurückgehen, weist auf die pathogenetische Bedeutung der Immunabwehr bei der Entstehung dieser Tumoren hin.

50.2

Transplantation solider Organe

50.2.1

Niere

Die Transplantation:NiereNiere:TransplantationIndikation zur Nierentransplantation umfasst alle Formen des chronischen Nierenversagens, z.B. bei chronischer Glomerulonephritis oder Diabetes mellitus. Kommt es zu Funktionsstörungen des Transplantats, wird die Nierenbiopsie eingesetzt, um eine abstoßungsbedingte von anderen Veränderungen abgrenzen zu können. Differenzialdiagnostisch müssen vor allem der akute Tubulusschaden, aber auch Störungen des Urinabflusses, der Durchblutung, Infekte, neu entstandene (oder rezidivierende) glomeruläre Erkrankungen oder eine medikamentös-toxische Schädigung ausgeschlossen werden.
Die Abstoßungsreaktionen werden gemäß der international anerkannten Banff-Klassifikation gradiert (Tab. 50.1). Sie können akut oder chronisch verlaufen und antikörper- oder T-Zell-vermittelt sein.
Akute Abstoßung
Die Transplantatabstoßung:akuteAblagerung der C4d-Komplement-Fraktion (C4d+) in peritubulären Kapillaren gilt als immunologischer Marker einer antikörpervermittelten Abstoßung. Laborchemisch finden sich zirkulierende Anti-Donor-Antikörper.Entzündung:interstitielle

Morphologie

Arteriitis:NierentransplantatabstoßungEndothelitis:NierentransplantatabstoßungTubulitis:TransplantatabstoßungTubulusschaden:TransplantatabstoßungMorphologische Zeichen einer akuten antikörpervermittelten Abstoßung sind akute tubuläre Schädigung, Anschoppung von neutrophilen Granulozyten und/oder mononukleären Zellen in peritubulären Kapillaren und/oder Glomerula, kapilläre Thrombosen, transmurale Entzündung oder fibrinoide Nekrose in Arterien.

Bei der Diagnostik der akuten T-Zell-vermittelten Abstoßung werden morphologisch 3 Elemente beurteilt und gradiert:

  • •

    Tubulitis: Infiltration des Tubulusepithels durch mononukleäre Zellen (Abb. 50.3)

  • •

    Interstitielle Entzündung: mononukleäres Entzündungsinfiltrat, vorwiegend aktivierte Lymphozyten, im Niereninterstitium

  • •

    Arteriitis: Unterschieden wird zwischen der intimalen Arteriitis (Syn.: Endothelitis), definiert als lymphozytäre Infiltration unterhalb des Endothels, und der Arteriitis mit entzündlichen Infiltraten in der Media und/oder fibrinoider Nekrose der Gefäßwand. Der Schweregrad der Endothelitis wird nach Banff entsprechend dem Ausmaß der Lumeneinengung befallener Gefäße beurteilt. Bei der transmuralen Arteriitis ist die ganze Arterienwand einschließlich der Media betroffen. Es finden sich Nekrosen der glatten Muskelzellen, Fibrininsudation und entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten und (weniger) Granulozyten.

Chronische Abstoßung
Die chronische Transplantatabstoßung:chronischeGraft-Dysfunktion kann durch Abstoßung bedingt sein. Andere nichtimmunologisch bedingte Ursachen, insbesondere Calcineurin-Inhibitor-Toxizität, vorbestehende Erkrankung der Spenderniere, Ischämie, Infekte (insbesondere Polyomavirus-Nephropathie), Obstruktion, Hypertonie, Glomerulonephritis oder Rezidiv der Grunderkrankung, müssen abgegrenzt werden. Die „chronische“ Abstoßung kann schon einige Monate nach Transplantation auftreten.

Morphologie

Morphologisch finden sich folgende Läsionen bei der chronisch aktiven antikörpervermittelten Abstoßung: C4d+, Doppelkonturen der glomerulären Basalmembran (Transplantat-Glomerulopathie), Multilamellierung der Basalmembran peritubulärer Kapillaren, interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie, elastinfreie Intimafibrose in Arterien. Wie bei der akuten antikörpervermittelten Abstoßung finden sich zirkulierende Anti-Donor-Antikörper.

Die chronisch aktive T-Zell vermittelte Abstoßung ist charakterisiert durch eine elastinfreie Intimafibrose in Arterien mit mononukleären Zellen in der Fibrose (Abb. 50.4).

TransplantatglomerulopathieIntimafibrose:NierentransplantatabstoßungAnti-Donor-AntikörperKlinische RelevanzDie akute Abstoßung nach Nierentransplantation äußert sich vor allem im Anstieg des Serumkreatinins, meist bis 2 Monate nach Transplantation. Daneben können eine Schwellung des Transplantats sowie Sekundärsymptome wie Fieber, Hypertonie und Inappetenz beobachtet werden. Die chronische Abstoßung manifestiert sich mit langsamem Funktionsverlust mit/ohne Proteinurie.

50.2.2

Leber

Eine wichtige Transplantation:LeberLeber:TransplantationIndikation für die Lebertransplantation ist ein Leberversagen. Ursachen dafür sind chronische Lebererkrankungen wie beispielsweise Virushepatitis, nutritiv-toxische, Stoffwechsel- oder Gallenwegserkrankungen und das akute Leberversagen.Transplantatabstoßung:akuteEntzündung:portaleTransplantatabstoßung:chronische

Morphologie

Eine akute Abstoßung äußert sich morphologisch in 3 Hauptmerkmalen:

  • •

    Portale Entzündung: Dieses Entzündungsinfiltrat besteht überwiegend aus Lymphozyten, aber auch eosinophilen Leukozyten und vereinzelt auch neutrophilen Granulozyten und blastären Lymphozyten. Bei zunehmendem Schweregrad der Entzündung greift das Infiltrat auf das angrenzende Leberläppchen über.

  • •

    Gallengangläsionen: Interlobuläre Gallengänge zeigen eine intraepitheliale Entzündung im Sinne einer lymphozytären Duktitis. Als Folge davon kommt es zu degenerativen Gallengangveränderungen mit unregelmäßigen Kernen, gestörter Zellpolarität und zytoplasmatischer Vakuolisierung der Epithelzellen und schließlich zur Zerstörung des Gallengangs.

  • •

    Endothelitis: Entzündung der Portal- oder Zentralvenen mit subendothelialen Lymphozyten und Endothelschwellung (Abb. 50.5). Bei einer schweren Abstoßung kommt es zusätzlich zu einer perivenulären lymphozytären Entzündung mit Leberzellnekrosen.

Eine Einteilung der morphologischen Veränderungen in Schweregrade ist nach dem Banff-Schema möglich (Tab. 50.2).

Die morphologischen Hauptmerkmale der chronischen Abstoßung des Lebertransplantats sind der zunehmende Verlust an Gallengängen (sog. Gallengangsverlustsyndrom, engl. „vanishing bile duct syndrome“; Abb. 50.6) und eine obliterative Arteriopathie. Die beiden Veränderungen treten meist, aber nicht immer gleichzeitig auf. Die Transplantatarteriopathie, die sich histologisch in Form einer lumenobliterierenden Intimaverbreiterung manifestiert, ist in der Nadelbiopsie nur selten nachweisbar, da eher größere Gefäße betroffen sind. Ein indirekter Hinweis auf das Vorliegen einer Arteriopathie mit nachfolgender Minderperfusion des Organs sind perivenuläre Leberzellnekrosen oder eine perivenuläre Fibrose. Im Frühstadium finden sich Gallengänge mit degenerativen Epithelveränderungen. Diese Gänge werden im Verlauf der Erkrankung zerstört. Ein Verlust von mehr als 50% der Gallengänge aller untersuchten Portalfelder ist wegweisend für eine chronische Abstoßung. Daneben finden sich Cholestase, perizentrale Leberschwellung und Leberzelluntergang sowie Venulosklerose.

Gallengangsverlustsyndrom:LebertransplantatabstoßungGallengangläsion:LebertransplantatabstoßungEndothelitis:LebertransplantatabstoßungKlinische RelevanzEine akute Abstoßung kann sich klinisch durch Fieber, Transplantatvergrößerung, Ikterus und, bei zunehmendem Schweregrad, durch Zeichen des Leberausfalls bis hin zum Transplantatverlust äußern. Laborchemisch sind die Leberenzyme erhöht und die Syntheseleistung nimmt ab. Die chronische Abstoßung manifestiert sich durch eine progrediente Cholestase mit Ikterus und erhöhten Cholestaseparametern im Serum (Bilirubin, γ-GT, alkalische Phosphatase). Im fortgeschrittenem Stadium kann eine biliäre Zirrhose vorliegen.

50.2.3

Lunge

Die orthotope Transplantation:LungeLunge:TransplantationLungentransplantation wird im Endstadium chronischer Lungenerkrankungen, z.B. bei Patienten mit Mukoviszidose, chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), interstitiellen Fibrosen sowie bei primären Erkrankungen der Lungengefäße durchgeführt. Bei schwerer, irreversibler Schädigung von Lunge und Herz, z.B. bei primärer pulmonaler Hypertonie, kann eine kombinierte Herz-Lungen-Transplantation indiziert sein.Transplantatabstoßung:akuteTransplantatabstoßung:chronische

Morphologie

Die Diagnose der akuten Abstoßung wird mittels einer transbronchialen Biopsie gestellt. Das histologische Hauptmerkmal ist ein überwiegend aus Lymphozyten bestehendes perivaskulär manschettenartig angeordnetes Entzündungsinfiltrat. Bei zunehmendem Schweregrad wird dieser Lymphozytensaum ausgedehnter und kann auch auf die benachbarten Alveolarwände übergreifen (Abb. 50.7). Schließlich kommt es bei schweren Formen zu einem diffusen perivaskulären und interstitiellen Entzündungsinfiltrat mit Alveolarwandschaden, Nekrose, Blutungen und hyalinen Membranen. Eine Entzündung der Atemwege (lymphozytären Bronchitis bzw. Bronchiolitis) kann ebenfalls Ausdruck einer Abstoßung sein. Die Veränderungen sind allerdings identisch mit denjenigen eines Infekts, sodass neben der Morphologie klinische und laborchemische Befunde für die Diagnose der Abstoßung erforderlich sind.

Die chronische Abstoßung tritt meist erst nach dem 3. Monat nach Transplantation auf und stellt sich durch submuköse Einlagerungen von Bindegewebe mit zunehmender fibröser Obliteration des Lumens der Bronchiolen dar (Bronchiolitis obliterans, konstriktive Form, Abb. 50.8). Davon zu unterscheiden ist die proliferative Form der Bronchiolitis obliterans, die eher bei entzündlichen Veränderungen auftritt (Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie). Sowohl akute Abstoßung als auch lymphozytäre Bronchitis/Bronchiolitis sind Risikofaktoren einer Bronchiolitis obliterans bzw. eines Bronchiolitis-obliterans-Syndroms.

Außerdem wird – wie bei anderen Transplantaten – auch nach der Lungentransplantation eine chronische vaskuläre Abstoßung mit fibrointimaler Verdickung von Arterien und Venen mit oder ohne entzündliches Infiltrat beobachtet.

Klinische RelevanzBronchiolitis obliterans:LungentransplantatabstoßungDie akute Abstoßung schließt einen Abfall des forcierten exspiratorischen Volumens in der 1. Sekunde (FEV1), Fieber mit Leukozytose, interstitielle Infiltrate im Röntgenthoraxbild und Pleuraergüsse ein. Leitsymptome der chronischen Abstoßung sind die Verschlechterung des Gasaustauschs und die daraus resultierende progressive Dyspnoe. Es besteht das Bild eines Bronchiolitis-obliterans-Syndroms.

50.2.4

Herz

Die orthotope Transplantation Transplantation:HerzHerz:Transplantationdes Herzens ist bei Patienten mit therapieresistenter schwerer Herzinsuffizienz indiziert. Mögliche Ursachen dieser Insuffizienz sind ischämische Herzerkrankungen, Kardiomyopathien, aber auch schwere Herzrhythmusstörungen.Transplantatabstoßung:akuteTransplantatabstoßung:chronische

Morphologie

Die Endomyokardbiopsie ist die derzeit einzige zuverlässige diagnostische Methode zum Nachweis einer akuten Abstoßung. Histologisch besteht ein interstitielles wie auch perivaskuläres, überwiegend aus Lymphozyten bestehendes Infiltrat. Entscheidend ist eine zusätzliche Schädigung bzw. Nekrose der Herzmuskelzellen (Abb. 50.9). Bei zunehmendem Schweregrad der Nekrose zeigt sich zusätzlich ein gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat mit neutrophilen und eosinophilen Leukozyten. Die Graduierung der Abstoßung erfolgt nach dem ISHLT-Schema auf der Basis von Zahl und Anordnung der lymphozytären Infiltrate sowie der Myozytenschädigung (Tab. 50.3).

Bei einer chronischen Abstoßung besteht eine Transplantatvaskulopathie, die sich in Form einer lumenobliterierenden Intimaverbreiterung vor allem der größeren Arterien äußert. Diese Gefäßveränderung ähnelt der anderer Organe mit chronischer Abstoßung. Die Lumeneinengung führt zu ischämischem Herzschaden mit nachfolgender Myokardfibrosierung. In den Endomyokardbiopsien werden entsprechende Gefäßkaliber jedoch nicht mit biopsiert, weshalb nach den Folgen dieser obliterativen Vaskulopathie gefahndet wird, die sich im Myokard durch Myokardnekrosen und Fibrose äußert.

Nicht als Abstoßung wird die sog. Quilty-Läsion bewertet, die ein endokardiales Quilty-Läsionlymphozytäres Entzündungsinfiltrat zeigt, das auch auf das Myokard übergreifen kann.

50.2.5

Pankreas und Pankreasinseln

Das Pankreas oder Pankreasinseln Transplantation:PankreasPankreas:Transplantationwerden in erster Linie bei Diabetikern und meist in Kombination mit einer Niere transplantiert. Im Fall einer Abstoßung kann im Rahmen der Überwachung des Patienten von den Befunden an der Niere auf diejenigen des Pankreas geschlossen werden. Bei einer isolierten Pankreastransplantation oder einer Pankreastransplantation nach Nierentransplantation wird das Pankreas jedoch direkt über eine transkutane Biopsie untersucht.Transplantatabstoßung:akuteTransplantatabstoßung:chronische

Morphologie

Morphologisch zeigt sich bei der akuten Abstoßung ein überwiegend lymphozytäres Entzündungsinfiltrat, häufig vermischt mit eosinophilen und neutrophilen Granulozyten. Es ist vor allem periduktal und perivaskulär in den fibrösen Septen nachweisbar. Die Endothelitis beweist eine akute Abstoßungsreaktion des Pankreas. Mit zunehmendem Schweregrad werden auch Azini von den Entzündungsinfiltraten erfasst, während die Langerhans-Inseln lange ausgespart bleiben.

Bei der chronischen Abstoßung findet sich eine obliterative Transplantatvaskulopathie, welche zum Parenchymverlust und zur Parenchymfibrose führt. In der Anfangsphase überlappen sich die histologischen Zeichen der akuten und chronischen Abstoßung häufig. Wie bei der chronischen Pankreatitis bleiben auch hier die Langerhans-Inseln lange ausgespart.

Anstelle des gesamten Transplantatvaskulopathie:PankreasEndothelitis:PankreastransplantatabstoßungPankreas kann in speziellen Fällen auch eine isolierte Pankreasinseltransplantation durchgeführt werden. Dabei werden die Pankreasinseltransplantationisolierten Pankreasinselzellen über die Portalvene in die Leber gespritzt, wo sie sich in den Portalfeldern einnisten (Abb. 50.10). Der Vorteil gegenüber einer Pankreastransplantation liegt in der geringen Belastung des Patienten. Derzeit wird eine breitere Anwendung dieser Therapie durch technische und medizinische Probleme sowie hohe Kosten erschwert.

50.2.6

Dünndarm

Die Dünndarmtransplantation wird selten Transplantation:DünndarmDünndarm:Transplantationdurchgeführt. Sie ist indiziert beim angeborenen Kurzdarmsyndrom (über 50% der Dünndarmtransplantatempfänger sind Kinder) oder bei nicht ausreichender Resorptionsleistung nach ausgedehnter Darmresektion. Die Dünndarmtransplantation ist sehr anspruchsvoll, denn der Dünndarm ist ein Organ mit ausgeprägter Immunogenität.Transplantatabstoßung:akuteTransplantatabstoßung:chronische

Morphologie

Histologische Hauptmerkmale der akuten Abstoßung sind ein herdförmiges, primär lymphozytäres Entzündungsinfiltrat, intraepitheliale Entzündungszellen (sog. Kryptitis) sowie insbesondere eine Apoptose der Kryptenepithelien. Mit zunehmendem Schweregrad kommt es zu einer Ulzeration mit Übergreifen des Entzündungsinfiltrats auf Nerven- und Ganglienzellen.

Bei der chronischen Abstoßung bildet sich primär eine obliterative Transplantatvaskulopathie mit Ulzera und zunehmender Fibrose.

50.3

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen

Zellgewinnung
Kryptitis:DünndarmtransplantatabstoßungStammzelle:hämatopoetischeBei der Knochenmarktransplantation werden Transplantation:hämatopoetische StammzellenStammzelltransplantationKnochenmarktransplantationZellen durch Knochenmarkaspiration gewonnen. Demgegenüber wird bei der peripheren Stammzelltransplantation durch die Gabe hämatopoetischer WachstumsfaktorenWachstumsfaktor:hämatopoetischer die Ausschwemmung von Stammzellen ins periphere Blut stimuliert. So mobilisierte Stammzellen können danach aus dem peripheren Blut über Apherese gewonnen werden.
Zelltransplantation
Die Stammzelltransplantation wird in Abhängigkeit von der Grunderkrankung und der Verfügbarkeit eines geeigneten Spenders allogen oder autolog durchgeführt.
Allogene Stammzelltransplantation
Sie nimmt heute einen festen Platz in der Stammzelltransplantation:allogeneTherapie maligner hämatologischer Erkrankungen ein, z.B. bei der chronischen myeloischen Leukämie, akuten Leukämien, malignen Lymphomen oder beim Plasmozytom. Nach Möglichkeit werden bei der allogenen Transplantation Stammzellen von einem Geschwister des Empfängers verwendet, um eine möglichst hohe HLA-Übereinstimmung zu erreichen. Die Registrierung von Tausenden freiwilliger Spender oder von Nabelschnurblut erlaubt es auch, nicht verwandte Spender mit einer hohen HLA-Übereinstimmung zu finden.
KonditionierungVor der Transplantation wird der Tumor durch eine aggressive Chemo- und/oder Radiotherapie behandelt (Konditionierung). Hierbei wird sowohl der Tumor eradiziert Konditionierung:Stammzelltransplantationals auch das Immunsystem des Empfängers weitgehend eliminiert, wodurch das Risiko einer Abstoßungsreaktion vermindert wird.
GvL-EffektDie bei der Transplantation übertragenen allogenen Zellen des transplantierten Knochenmarks greifen die hämatologischen Tumorzellen des Empfängers wirkungsvoll an und leisten dadurch einen wesentlichen Beitrag zum Langzeiterfolg der Stammzelltransplantation (Graft-versus-Leukemia-Effekt = GvL-Effekt). Dies konnte u.a. damit belegt Graft-versus-Leukemia-Effektwerden, dass Infusionen von T-Lymphozyten des ursprünglichen Stammzellspenders beim Rezidiv einer Leukämie oder eines Lymphoms zu einer vollständigen Remission führen können.
Autologe Stammzelltransplantation
Bei der autologen Stammzellentransplantation Stammzelltransplantation:autologewerden dem Patienten Stammzellen entnommen und im Anschluss an die Konditionierungsbehandlung zurückinfundiert. Der Vorteil dieser Methode ist, dass durch das eigene Mark keine GvHR ausgelöst wird, allerdings fehlt auch der oben angeführte GvL-Effekt.
Nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation
Stammzelltransplantation:allogeneBei diesem neuen, bisher anscheinend erfolgreichen Vorgehen („mini-transplant“) wird die Konditionierung mit einer reduziertenmini-transplant Intensität durchgeführt, um eine völlige Zerstörung der Knochenmarkzellen zu vermeiden. Durch Ausnützung des GvL-Effekts sollen die Tumorzellen zerstört und das Empfängermark durch das Spendermark verdrängt werden. Der Vorteil besteht in der reduzierten Toxizität, wodurch auch ältere Menschen behandelt werden können. Ein weiterer Vorteil besteht in der raschen Rekonstitution des Immunsystems und dadurch einer Reduktion von Infektionen.
Graft-versus-Host-Reaktion
Das größte Problem im Anschluss an eine Stammzelltransplantation:Graft-versus-Host-ReaktionGraft-versus-Host-Reaktion:StammzelltransplantationStammzelltransplantation ist die Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR).
Akute GvHR
Die akute GvHR befällt vor allem die Haut, den Gastrointestinaltrakt und die Leber.

Morphologie

In der Haut finden sich zu Beginn Apoptosen einzelner Zellen in der basalen Epidermis bei häufig nur geringgradigem entzündlichem Infiltrat. Mit zunehmendem Schweregrad kommt es zu subepidermalen Spaltbildungen, die bis zu vollständiger Ablederung der Epidermis führen können. Differenzialdiagnostisch ist vor allem eine medikamentöse Schädigung der Haut in Erwägung zu ziehen.

Auch im Gastrointestinaltrakt beginnen die Veränderungen mit Apoptosen. Durch die absterbenden Zellen der Kryptenepithelien entstehen Lakunen, die mit Zelldébris („Zellmüll“) gefüllt sind (Abb. 50.11). Sie werden auch als „implodierende Krypten“ bezeichnet. Nimmt der Schweregrad der GvHR zu, gehen immer mehr Krypten verloren, bis sich schließlich flächenhafte Ulzerationen bilden.

In der Leber sind die Gallengänge geschädigt, es finden sich lymphozytäre Infiltrate in den Portalfeldern und gelegentlich zusätzliche zentrolobuläre Nekrosen. Ein zunehmender Verlust von Gallengängen kann zu einem Gallengangsverlustsyndrom führen (Kap. 50.2.2).

Klinische RelevanzDie Krypten:implodierendeHaut:Graft-versus-Host-ReaktionVeränderungenGastrointestinaltrakt:Graft-versus-Host-Reaktion in Haut, Gastrointestinaltrakt und Leber führen zu Erythemen der Handflächen und Fußsohlen, wässrigen bis blutigen Durchfällen und Ikterus.
Chronische GvHR
Bei der chronischen Graft-versus-Host-Reaktion, die 100 Tage oder später nach Transplantation auftritt, sind neben den bereits für die akute GvHR erwähnten Organen oft zahlreiche weitere Organsysteme betroffen. Der Befall der Speichel- und Tränendrüsen führt zu trockenem Mund bzw. zu trockenen Augen (Sicca-Syndrom). In der Haut findet man eine zunehmende dermale Sicca-Syndrom:Graft-versus-Host-Reaktionund subepidermale Fibrosierung mit Pigmentverschiebungen und Atrophie der Epidermis sowie der Hautanhangsdrüsen. Andere Erkrankungen, die nach Knochenmarktransplantation gehäuft auftreten, sind interstitielle Pneumonien Knochenmarktransplantation:Graft-versus-Host-Reaktionund ein Verschluss der Zentralvenen der Leber (venookklusive Erkrankung).

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