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Zeitliche Abfolge der wichtigsten Erkrankungen nach Transplantation.

Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung (PTLD).PTLD (Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung) a Monomorphes Infiltrat von blastären, lymphozytären Zellen. Giemsa, Vergr. 400-fach. b Der EBV-Epstein-Barr-Virus:NachweisNachweis zeigt, dass die große Mehrheit der blastären Zellen EBV-infiziert ist. In-situ-In-situ-Hybridisierung:Epstein-Barr-VirusHybridisierung für EBV, Vergr. 400-fach.

Akute AbstoßungTransplantatabstoßung:akute der Nieren. Als ein Merkmal der „akuten“ T-Zell-vermittelten Abstoßung der Nieren findet sich eine Tubulitis:NierentransplantatabstoßungTubulitis mit intraepithelialen Lymphozyten (Pfeile). PAS, Vergr. 250-fach.

ChronischeTransplantatabstoßung:chronische Abstoßung der Nieren. Die A. arcuata zeigt eine konzentrische elastinfreie Intimafibrose:NierentransplantatabstoßungIntimafibrose. Elastica-van-Gieson, Vergr. 25-fach.

Akute AbstoßungTransplantatabstoßung:akute der Leber. Entzündungsinfiltrat in einem Portalfeld mit subendothelialer Infiltration durch Lymphozyten (Endothelitis:LebertransplantatabstoßungEndothelitis, kurze Pfeile) und einer Gallengangsläsion mit lymphozytärer Duktitis (lange Pfeile). HE, Vergr. 400-fach.

Chronische Abstoßung der Leber.Transplantatabstoßung:chronische Portalfeld mit erkennbarer Portalvene und Arteriole, aber ohne nachweisbaren Gallengang. Nur ganz vereinzelt Entzündungszellen. Bei Befall von mehr als 50% der Portalfelder spricht man von einem Gallengangsverlustsyndrom:LebertransplantatabstoßungGallengangsverlustsyndrom. HE, Vergr. 360-fach.

Akute AbstoßungTransplantatabstoßung:akute der Lunge. Perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat. HE, Vergr. 110-fach.

Chronische AbstoßungTransplantatabstoßung:chronische der Lunge. Bronchiolus mit obliteriertem Lumen durch Fibrose (Bronchiolitis Bronchiolitis obliterans:Lungentransplantatabstoßungobliterans, konstriktive Form). Benachbart die normale Pulmonalarterie (rechts). Elastica-van-Gieson, Vergr. 90-fach.

Akute AbstoßungTransplantatabstoßung:akute des Herzens. Herdförmiges lymphozytäres Entzündungsinfiltrat mit Untergang von Herzmuskelfasern. HE, Vergr. 330-fach.

PankreasinseltransplantationPankreasinseltransplantation. In einem Portalfeld der Leber eingenistete transplantierte Langerhans-Insel. HE, Vergr. 200-fach (Bild: R. Lehmann, Zürich).

Graft-versus-Host-Knochenmarktransplantation:Graft-versus-Host-ReaktionGraft-versus-Host-Reaktion:KnochenmarktransplantationReaktion nach Knochenmarktransplantation. Entzündliches Infiltrat der Tunica propria des Rektums sowie Kryptenveränderungen mit herdförmigen Nekrosen der Kryptenepithelien. HE, Vergr. 70-fach. Inset: Krypte mit apoptotischen Zeichen, charakterisiert durch Lakunen mit Zelldébris. HE, Vergr. 360-fach.

Diagnostische Kategorien für Nierentransplantat-Biopsien (Banff-2009-Klassifikation).Tubulusatrophie:NierentransplantatabstoßungBanff-Klassifikation:NierentransplantatabstoßungFibrose:interstitielle
Typ | Beschreibung/Details | Mit∗ | |
1 | normal | ||
2 | antikörpervermittelte Abstoßung | bei Nachweis zirkulierender donorspezifischer Antikörper, C4d-positiver Reaktivität oder entsprechender pathologischer Veränderungen
|
3,4,5,6 |
3 | Borderline-Veränderungen | verdächtig auf eine akute T-Zell-vermittelte Abstoßung | |
4 | T-Zell-vermittelte Abstoßung |
|
2,5,6 |
5 | interstitielle Fibrose (IF) und Tubulusatrophie (TA) ohne Hinweis auf eine spezifische Ätiologie |
|
|
6 | andere | Veränderungen, die nicht auf eine akute und/oder chronische Abstoßung zurückzuführen sind | 2,3,4,5 |
∗
= kommt zusammen mit den hier genannten Kategorien vor; ATN = akute Tubulusnekrose; v1 = Entzündung in Intima, < 25% des Lumens, v2 = Entzündung in Intima, ≥ 25% des Lumens, v3 = transmurale Entzündung oder fibrinoide Nekrose
Banff-Schema für das Grading der akuten Leberabstoßung.Banff-Klassifikation:Lebertransplantatabstoßung
Grad | Kriterien |
intermediär | portale Entzündung (nicht ausreichend den Kriterien der akuten Abstoßung entsprechend) |
mäßig (Grad I) | Entzündungsinfiltrat in wenigen Portalfeldern, mäßig bei intakter Grenzlamelle |
moderat (Grad II) | Entzündungsinfiltrat in den meisten bzw. allen Portalfeldern |
schwer (Grad III) | wie bei „moderat“ mit Durchbrechen der Grenzlamelle zum Parenchym, perivenoläre Hepatozytennekrose |
Schema der ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) von 2004 zur Beurteilung des Schweregrades einer Abstoßungsreaktion.ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation)
Grad | Bedeutung |
0 | keine Abstoßung |
Grad 1R, mild | interstitielle und/oder perivaskuläre Infiltrate; höchstens ein Focus mit Myozytenschaden |
Grad 2R, moderat | zwei oder mehr Infiltrate mit begleitendem Myozytenschaden |
Grad 3R, schwer | diffuses Infiltrat mit Myozytenschaden |
Transplantationspathologie
-
50.1
Grundlagen977
-
50.2
Transplantation solider Organe980
-
50.3
Transplantation hämatopoetischer Stammzellen985
Zur Orientierung
TransplantationspathologieTransplantationen werden beim Versagen von Organen wie Herz, Leber oder Niere durchgeführt. Darüber hinaus werden hämatopoetische Stammzellen zur Behandlung hämatologischer Erkrankungen transplantiert. Transplantationen können somit Leben retten, sie sind aber für die meist schwerkranken Patienten auch eine hohe physische und psychische Belastung.
Typische und häufige Probleme nach einer Transplantation sind (atypische) Infekte, bedingt durch die notwendige Immunsuppression des Transplantatempfängers, Tumoren und Rezidive der Grundkrankheit. Das schwerwiegendste Problem ist jedoch die Abstoßung des Spenderorgans (Niere, Herz, Leber, Lunge und Pankreas) durch das Immunsystem des Empfängers (Host-versus-Graft-Host-versus-Graft-ReaktionReaktion; HvGR). Im Gegensatz dazu richtet sich nach der Knochenmarktransplantation das transplantierte Knochenmark gegen den Empfänger, es entsteht die Graft-versus-Host-Graft-versus-Host-ReaktionReaktion (GvHR). Durch die Verwendung hochwirksamer immunsuppressiver Therapien kann heute vor allem die akute Abstoßung in vielen Fällen erfolgreich unterdrückt bzw. behandelt werden. Dadurch wird allerdings das Problem der chronischen Abstoßung des Organs im Langzeitverlauf nicht gelöst.
Aufgabe der Pathologie ist in erster Linie die Beurteilung von Biopsien, wenn sich der Verdacht auf eine Transplantatdysfunktion ergibt. Differenzialdiagnostisch sind dabei z.B. Infektionen oder Rezidive der Grunderkrankung zu berücksichtigen. Darüber hinaus sind aber auch morphologische Aussagen gefragt, wenn das Spenderorgan klinisch auffällig ist oder sein Status dokumentiert werden soll (Nullbiopsie), wenn das explantierte Organ maligne Tumoren enthält oder infiziert ist oder wenn die Diagnose und der Status des transplantierten Organs im Rahmen einer Autopsie untersucht werden muss.
50.1
Grundlagen
50.1.1
Typen der Organtransplantation
•
Autologe Transplantation:autologeTransplantation: Zellen oder Gewebe desselben Individuums werden verpflanzt, z.B. Hautlappen nach Verbrennung oder Stammzellen nach aplasierender Zytostatikatherapie.
•
Syngene Transplantation:syngeneTransplantation: Spender und Empfänger sind genetisch identisch (z.B. monozygote Zwillinge oder Inzuchttierstämme).
•
Allogene Transplantation:allogeneTransplantation (AllotransplantationAllotransplantation): Bei dieser häufigsten Form der Transplantation werden Organe zwischen verschiedenen Individuen der gleichen Spezies (z.B. Mensch zu Mensch), die jedoch immungenetisch verschieden sind, transplantiert.
•
XenotransplantationXenotransplantation: Die Übertragung von Organen zwischen verschiedenen Spezies (z.B. Schwein zu Mensch) befindet sich noch im experimentellen Stadium.
50.1.2
Pathogenetische Mechanismen und Verlauf von Transplantatabstoßungen
Hyperakute Abstoßung
Akute Abstoßung
Morphologie
Histomorphologisch findet man eine lymphozytäre/granulozytäre Entzündung mit begleitender Schädigung der Parenchymzellen im Transplantat. Zusätzlich ist in einigen Organen eine vaskuläre Endothelzellschädigung durch eine lymphozytäre Endothelitis zu beobachten. Diese Form der Entzündung ist auf das Endothel beschränkt.
Morphologie
Die entstehende nekrotisierende Vaskulitis führt zu Endothelzellnekrosen mit Thrombosen und einer lymphozytären Endothelialitis. Außerdem ist eine transmurale Entzündung der Gefäßwand mit fibrinoiden Nekrosen typisch.
Chronische Abstoßung
Morphologie
Bronchiolitis obliterans:TransplantatabstoßungIntimafibrose:TransplantatabstoßungTransplantatglomerulopathieMorphologisch findet man eine konzentrische lumenobliterierende Intimaverbreiterung. Einerseits sind schaumzellig transformierte Makrophagen in der Intima nachzuweisen, andererseits auch eine fibromuskuläre Intimafibrose. Im Gegensatz zur allgemeinen Atherosklerose ist die Lamina interna der Arterie typischerweise intakt. Die daraus resultierende Minderdurchblutung führt zu schleichendem Parenchymverlust mit zunehmender Fibrosierung und entsprechendem Funktionsverlust des betroffenen Organs. Typische Veränderungen finden sich z.B. in der Niere als Transplantatglomerulopathie, in der Leber einen Verlust der Gallengänge und in der Lunge die Bronchiolitis obliterans.
50.1.3
Risiken nach Organtransplantationen
Ischämischer Organschaden
Infektionen
Tumoren
50.2
Transplantation solider Organe
50.2.1
Niere
Akute Abstoßung
Morphologie
Arteriitis:NierentransplantatabstoßungEndothelitis:NierentransplantatabstoßungTubulitis:TransplantatabstoßungTubulusschaden:TransplantatabstoßungMorphologische Zeichen einer akuten antikörpervermittelten Abstoßung sind akute tubuläre Schädigung, Anschoppung von neutrophilen Granulozyten und/oder mononukleären Zellen in peritubulären Kapillaren und/oder Glomerula, kapilläre Thrombosen, transmurale Entzündung oder fibrinoide Nekrose in Arterien.
Bei der Diagnostik der akuten T-Zell-vermittelten Abstoßung werden morphologisch 3 Elemente beurteilt und gradiert:
•
Tubulitis: Infiltration des Tubulusepithels durch mononukleäre Zellen (Abb. 50.3)
•
Interstitielle Entzündung: mononukleäres Entzündungsinfiltrat, vorwiegend aktivierte Lymphozyten, im Niereninterstitium
•
Arteriitis: Unterschieden wird zwischen der intimalen Arteriitis (Syn.: Endothelitis), definiert als lymphozytäre Infiltration unterhalb des Endothels, und der Arteriitis mit entzündlichen Infiltraten in der Media und/oder fibrinoider Nekrose der Gefäßwand. Der Schweregrad der Endothelitis wird nach Banff entsprechend dem Ausmaß der Lumeneinengung befallener Gefäße beurteilt. Bei der transmuralen Arteriitis ist die ganze Arterienwand einschließlich der Media betroffen. Es finden sich Nekrosen der glatten Muskelzellen, Fibrininsudation und entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten und (weniger) Granulozyten.
Chronische Abstoßung
Morphologie
Morphologisch finden sich folgende Läsionen bei der chronisch aktiven antikörpervermittelten Abstoßung: C4d+, Doppelkonturen der glomerulären Basalmembran (Transplantat-Glomerulopathie), Multilamellierung der Basalmembran peritubulärer Kapillaren, interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie, elastinfreie Intimafibrose in Arterien. Wie bei der akuten antikörpervermittelten Abstoßung finden sich zirkulierende Anti-Donor-Antikörper.
Die chronisch aktive T-Zell vermittelte Abstoßung ist charakterisiert durch eine elastinfreie Intimafibrose in Arterien mit mononukleären Zellen in der Fibrose (Abb. 50.4).
50.2.2
Leber
Morphologie
Eine akute Abstoßung äußert sich morphologisch in 3 Hauptmerkmalen:
•
Portale Entzündung: Dieses Entzündungsinfiltrat besteht überwiegend aus Lymphozyten, aber auch eosinophilen Leukozyten und vereinzelt auch neutrophilen Granulozyten und blastären Lymphozyten. Bei zunehmendem Schweregrad der Entzündung greift das Infiltrat auf das angrenzende Leberläppchen über.
•
Gallengangläsionen: Interlobuläre Gallengänge zeigen eine intraepitheliale Entzündung im Sinne einer lymphozytären Duktitis. Als Folge davon kommt es zu degenerativen Gallengangveränderungen mit unregelmäßigen Kernen, gestörter Zellpolarität und zytoplasmatischer Vakuolisierung der Epithelzellen und schließlich zur Zerstörung des Gallengangs.
•
Endothelitis: Entzündung der Portal- oder Zentralvenen mit subendothelialen Lymphozyten und Endothelschwellung (Abb. 50.5). Bei einer schweren Abstoßung kommt es zusätzlich zu einer perivenulären lymphozytären Entzündung mit Leberzellnekrosen.
Eine Einteilung der morphologischen Veränderungen in Schweregrade ist nach dem Banff-Schema möglich (Tab. 50.2).
Die morphologischen Hauptmerkmale der chronischen Abstoßung des Lebertransplantats sind der zunehmende Verlust an Gallengängen (sog. Gallengangsverlustsyndrom, engl. „vanishing bile duct syndrome“; Abb. 50.6) und eine obliterative Arteriopathie. Die beiden Veränderungen treten meist, aber nicht immer gleichzeitig auf. Die Transplantatarteriopathie, die sich histologisch in Form einer lumenobliterierenden Intimaverbreiterung manifestiert, ist in der Nadelbiopsie nur selten nachweisbar, da eher größere Gefäße betroffen sind. Ein indirekter Hinweis auf das Vorliegen einer Arteriopathie mit nachfolgender Minderperfusion des Organs sind perivenuläre Leberzellnekrosen oder eine perivenuläre Fibrose. Im Frühstadium finden sich Gallengänge mit degenerativen Epithelveränderungen. Diese Gänge werden im Verlauf der Erkrankung zerstört. Ein Verlust von mehr als 50% der Gallengänge aller untersuchten Portalfelder ist wegweisend für eine chronische Abstoßung. Daneben finden sich Cholestase, perizentrale Leberschwellung und Leberzelluntergang sowie Venulosklerose.
50.2.3
Lunge
Morphologie
Die Diagnose der akuten Abstoßung wird mittels einer transbronchialen Biopsie gestellt. Das histologische Hauptmerkmal ist ein überwiegend aus Lymphozyten bestehendes perivaskulär manschettenartig angeordnetes Entzündungsinfiltrat. Bei zunehmendem Schweregrad wird dieser Lymphozytensaum ausgedehnter und kann auch auf die benachbarten Alveolarwände übergreifen (Abb. 50.7). Schließlich kommt es bei schweren Formen zu einem diffusen perivaskulären und interstitiellen Entzündungsinfiltrat mit Alveolarwandschaden, Nekrose, Blutungen und hyalinen Membranen. Eine Entzündung der Atemwege (lymphozytären Bronchitis bzw. Bronchiolitis) kann ebenfalls Ausdruck einer Abstoßung sein. Die Veränderungen sind allerdings identisch mit denjenigen eines Infekts, sodass neben der Morphologie klinische und laborchemische Befunde für die Diagnose der Abstoßung erforderlich sind.
Die chronische Abstoßung tritt meist erst nach dem 3. Monat nach Transplantation auf und stellt sich durch submuköse Einlagerungen von Bindegewebe mit zunehmender fibröser Obliteration des Lumens der Bronchiolen dar (Bronchiolitis obliterans, konstriktive Form, Abb. 50.8). Davon zu unterscheiden ist die proliferative Form der Bronchiolitis obliterans, die eher bei entzündlichen Veränderungen auftritt (Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie). Sowohl akute Abstoßung als auch lymphozytäre Bronchitis/Bronchiolitis sind Risikofaktoren einer Bronchiolitis obliterans bzw. eines Bronchiolitis-obliterans-Syndroms.
Außerdem wird – wie bei anderen Transplantaten – auch nach der Lungentransplantation eine chronische vaskuläre Abstoßung mit fibrointimaler Verdickung von Arterien und Venen mit oder ohne entzündliches Infiltrat beobachtet.
50.2.4
Herz
Morphologie
Die Endomyokardbiopsie ist die derzeit einzige zuverlässige diagnostische Methode zum Nachweis einer akuten Abstoßung. Histologisch besteht ein interstitielles wie auch perivaskuläres, überwiegend aus Lymphozyten bestehendes Infiltrat. Entscheidend ist eine zusätzliche Schädigung bzw. Nekrose der Herzmuskelzellen (Abb. 50.9). Bei zunehmendem Schweregrad der Nekrose zeigt sich zusätzlich ein gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat mit neutrophilen und eosinophilen Leukozyten. Die Graduierung der Abstoßung erfolgt nach dem ISHLT-Schema auf der Basis von Zahl und Anordnung der lymphozytären Infiltrate sowie der Myozytenschädigung (Tab. 50.3).
Bei einer chronischen Abstoßung besteht eine Transplantatvaskulopathie, die sich in Form einer lumenobliterierenden Intimaverbreiterung vor allem der größeren Arterien äußert. Diese Gefäßveränderung ähnelt der anderer Organe mit chronischer Abstoßung. Die Lumeneinengung führt zu ischämischem Herzschaden mit nachfolgender Myokardfibrosierung. In den Endomyokardbiopsien werden entsprechende Gefäßkaliber jedoch nicht mit biopsiert, weshalb nach den Folgen dieser obliterativen Vaskulopathie gefahndet wird, die sich im Myokard durch Myokardnekrosen und Fibrose äußert.
50.2.5
Pankreas und Pankreasinseln
Morphologie
Morphologisch zeigt sich bei der akuten Abstoßung ein überwiegend lymphozytäres Entzündungsinfiltrat, häufig vermischt mit eosinophilen und neutrophilen Granulozyten. Es ist vor allem periduktal und perivaskulär in den fibrösen Septen nachweisbar. Die Endothelitis beweist eine akute Abstoßungsreaktion des Pankreas. Mit zunehmendem Schweregrad werden auch Azini von den Entzündungsinfiltraten erfasst, während die Langerhans-Inseln lange ausgespart bleiben.
Bei der chronischen Abstoßung findet sich eine obliterative Transplantatvaskulopathie, welche zum Parenchymverlust und zur Parenchymfibrose führt. In der Anfangsphase überlappen sich die histologischen Zeichen der akuten und chronischen Abstoßung häufig. Wie bei der chronischen Pankreatitis bleiben auch hier die Langerhans-Inseln lange ausgespart.
50.2.6
Dünndarm
Morphologie
Histologische Hauptmerkmale der akuten Abstoßung sind ein herdförmiges, primär lymphozytäres Entzündungsinfiltrat, intraepitheliale Entzündungszellen (sog. Kryptitis) sowie insbesondere eine Apoptose der Kryptenepithelien. Mit zunehmendem Schweregrad kommt es zu einer Ulzeration mit Übergreifen des Entzündungsinfiltrats auf Nerven- und Ganglienzellen.
Bei der chronischen Abstoßung bildet sich primär eine obliterative Transplantatvaskulopathie mit Ulzera und zunehmender Fibrose.
50.3
Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
Zellgewinnung
Zelltransplantation
Allogene Stammzelltransplantation
Autologe Stammzelltransplantation
Nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation
Graft-versus-Host-Reaktion
Akute GvHR
Morphologie
In der Haut finden sich zu Beginn Apoptosen einzelner Zellen in der basalen Epidermis bei häufig nur geringgradigem entzündlichem Infiltrat. Mit zunehmendem Schweregrad kommt es zu subepidermalen Spaltbildungen, die bis zu vollständiger Ablederung der Epidermis führen können. Differenzialdiagnostisch ist vor allem eine medikamentöse Schädigung der Haut in Erwägung zu ziehen.
Auch im Gastrointestinaltrakt beginnen die Veränderungen mit Apoptosen. Durch die absterbenden Zellen der Kryptenepithelien entstehen Lakunen, die mit Zelldébris („Zellmüll“) gefüllt sind (Abb. 50.11). Sie werden auch als „implodierende Krypten“ bezeichnet. Nimmt der Schweregrad der GvHR zu, gehen immer mehr Krypten verloren, bis sich schließlich flächenhafte Ulzerationen bilden.
In der Leber sind die Gallengänge geschädigt, es finden sich lymphozytäre Infiltrate in den Portalfeldern und gelegentlich zusätzliche zentrolobuläre Nekrosen. Ein zunehmender Verlust von Gallengängen kann zu einem Gallengangsverlustsyndrom führen (Kap. 50.2.2).