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B978-3-437-42385-7.00006-2

10.1016/B978-3-437-42385-7.00006-2

978-3-437-42385-7

Gut- und bösartiger Tumor im Vergleich. Gutartiger Tumor des Myometriums (Leiomyom:TumordignitätLeiomyom, linke Bildhälfte) im Vergleich zu einem bösartigen Tumor in gleicher Lokalisation (Leiomyosarkom:TumordignitätLeiomyosarkom). [4]

Follikuläres Schilddrüsenadenom:benigner TumorSchilddrüsenadenom (A) und normales Schilddrüsengewebe (S). Der Tumor ist scharf begrenzt, von einer sehr zarten Kapsel (Pfeile) umgeben und zeigt eine ähnliche follikuläre Differenzierung wie das angrenzende normale Schilddrüsengewebe mit unterschiedlich großen Follikeln (Sterne). HE, Vergr. 50-fach.

Magenkarzinom:maligner TumorMagenkarzinom. Histologische Darstellung eines atypischen Drüsenkomplexes, der die glatte Muskulatur der Muscularis propria infiltriert. HE, Vergr. 320-fach.

Mammakarzinom:maligner TumorMammakarzinom. Histologische Merkmale eines wenig differenzierten Karzinoms mit starken zellulären Atypien: Zellpolymorphie:maligner TumorZellpolymorphie, Anisonukleose:maligner TumorAnisonukleose sowie deutliche Kernhyperchromasie:maligner TumorKernhyperchromasie. Im Zentrum eine atypische Mitose (Pfeil). HE, Vergr. 400-fach.

AdenomAdenom. a Makroskopischer Aspekt eines tubulären Adenoms des Kolons. Der eigentliche Tumor befindet sich im Bereich des Pilzkopfes. Der Stiel wird von normaler Schleimhaut bedeckt; b Histologisches Bild eines tubulären Adenom:tubuläresAdenoms. Das Adenom besteht aus tubulären Drüsenverbänden. HE, Vergr. 2,5-fach.

Ovar:ZystadenomZystadenomZystadenom:Ovar des Ovars mit Ausbildung großer Hohlräume.

Verhornendes Plattenepithelkarzinom:verhornendesPlattenepithelkarzinom mit Ausbildung unterschiedlich großer Hornperlen (Pfeile) innerhalb der Tumorverbände. HE, Vergr. 200-fach.

UrothelkarzinomUrothelkarzinom. Histologischer Ausschnitt aus einem papillären Urothelkarzinom mit einer Papille, die oberflächlich von einem atypischen Urothel bedeckt wird. HE, Vergr. 200-fach.

Schleimbildendes Adenokarzinom:schleimbildendesAdenokarzinom des Magens mit SiegelringzellkarzinomSiegelringzellen (Pfeile). HE, Vergr. 200-fach.

Zervikale intraepitheliale CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie)NeoplasieNeoplasie:intraepitheliale (CIN). a Normales, nicht verhornendes Plattenepithel der Portio-Zervix-Schleimhaut. HE, Vergr. 400-fach. b Zervikale intraepitheliale Neoplasie mit Ersatz des gesamten normalen Epithels durch atypische neoplastische Zellen mit deutlicher Kern- und Zellpolymorphie:CINZellpolymorphie sowie Mitosen in suprabasalen Zellschichten (Pfeile). HE, Vergr. 400-fach.

Intraepitheliale NeoplasieNeoplasie:intraepitheliale der Magenschleimhaut. a Normale Schleimhaut mit Foveolae (f) und Drüsenkörper zur Tiefe. HE, Vergr. 400-fach. b Unregelmäßige Drüsenverbände, die durch ein atypisches Epithel ausgekleidet werden („low grade“ intraepitheliale Neoplasie). HE, Vergr. 400-fach.

Makroskopische Tumorwachstum:FormenWuchsformen von Tumoren der Hohlorgane und der Haut. a Exophytisch wachsende Tumorwachstum:exophytischesTumoren mit polypösem und papillärem Wachstumsmuster. b Tumorwachstum:endophytischesEndophytisch die Wand infiltrierende Tumoren mit solidem, knotigem oder diffusem Tumorwachstum. c Tumor mit zentraler Tumorwachstum:ulzerösesUlzeration.

LipomLipom. Histologischer Ausschnitt aus einem Lipom mit reifen Fettzellen, die nicht von normalen Fettzellen unterschieden werden können. HE, Vergr. 400-fach.

LiposarkomLiposarkom. Histologischer Ausschnitt mit einem relativ zellreichen Tumor mit zahlreichen Lipoblasten, die Fettvakuolen in ihrem Zytoplasma enthalten (Pfeile). HE, Vergr. 400-fach.

LymphomLymphome. a Morbus Morbus:HodgkinHodgkin: typische große Tumorzellen sowie zweikernige Tumorzelle (Reed-Sternberg-Reed-Sternberg-ZelleZelle) mit spiegelbildlich angeordneten Kernen mit prominenten Nukleolen (Pfeil). HE, Vergr. 400-fach; b Hochmalignes Lymphom:hochmalignesLymphom: große Blasten. HE, Vergr. 400-fach; c Niedrigmalignes Lymphom:niedrigmalignesLymphom: kleine Lymphozyten. HE, Vergr. 400-fach.

Entwicklung eines differenzierten Tumors. Eine normale Körperzelle transformiert zur TumorstammzelleTumorstammzelle, proliferiert und bildet eine homogene monoklonale Zellformation. Im Rahmen der weiteren Tumorprogression:klonales WachstumTumorprogression differenziert ein Teil der Tumorstammzellen ähnlich wie das Muttergewebe, ein anderer Teil ist für die weitere Proliferation verantwortlich. Das Differenzierungskompartiment umfasst bei vielen Tumoren 75–90% aller Zellen. Die sich differenzierenden Zellen sind einerseits nur noch in begrenztem Ausmaß zur Zellteilung befähigt und unterliegen andererseits dem programmierten Zelltod (Apoptose:TumorwachstumApoptose; rote Kugeln). Vereinzelte Zellen können aus der Differenzierungsphase G0 möglicherweise wieder in das Proliferationskompartiment eintreten. Im Proliferationskompartiment können durch wiederholte Mutationen unterschiedliche Zellklone entstehen, die für den Tumor vorteilhafte Eigenschaften haben, weil sie z.B. gegenüber Sauerstoffmangel weniger empfindlich sind, erhöhte invasive und metastatische Eigenschaften haben oder resistent gegen Zytostatika werden.

Tumorwachstum:KinetikKinetik des Tumorwachstums. Schätzung der Tumorzellverdopplung, die der Bildung eines klinisch nachweisbaren Tumors vorausgeht (links). Bis der Tumor klinisch nachgewiesen werden kann, ist bereits viel Zeit vergangen (links). Die klonale Evolution eines Tumors und die Ausbildung der Tumorzellheterogenität (rechts) beinhaltet die Bildung von zahlreichen neuen Tumorzellklonen. Aus der primär transformierten Zelle entstehen mehrere neue Subklone, die sich im Verlauf des Tumorwachstums verändern. In einem Tumor überwiegen Varianten, die einerseits weniger vom Immunsystem des Wirtes bekämpft werden können und andererseits ein aggressiveres biologisches Verhalten zeigen. [3]

TumorstammzelleKrebsstammzelleTumorstammzellen. Verschiedene Forschungsergebnisse postulieren heute ein Stammzellkonzept des malignen Tumorwachstums, das sich am Modell pluripotenter hämatopoetischer Stammzellen und differenzierter Vorläuferzellen des Knochenmarks orientiert. Sog. „Tumorstammzellen“ können die Entstehung der Chemoresistenz von Tumoren, bestimmte Metastasierungseigenschaften, aber auch die Entstehung von Tumoren mit verschiedenen histologischen Komponenten erklären. Morphologisch unterschiedliche Tumorzellkomponenten eines Tumors können beispielsweise über heterologe Differenzierungsprogramme einer gemeinsamen Tumorstammzelle entstehen.

Epithel-Mesenchym-Transition. Ein Karzinom besteht aus Epithelzellen, tumorinfiltrierenden Lymphozyten und „Cancer Associated Fibroblasts“ (CAFs). Einzelne Epithelzellen des Tumors nehmen einen spindelzelligen Phänotyp an (sog. Epithel-Mesenchym-Transition; EMT). Diese Zellen haben eine erhöhte Fähigkeit zur Invasion von Blutgefäßen und damit zur Metastasierung. Am Metastasierungsort können diese Zellen wiederum einen epithelialen Phänotyp annehmen (Mesenchym-Epithel-Transition; MET). Epithel-Mesenchym-Transition[6]

LymphknotenmetastaseAdenokarzinom:LymphknotenmetastaseLymphknotenmetastase eines Adenokarzinoms. Tumorausbreitung in den Rand- und Intermediärsinus des Lymphknotens. K = Lymphknotenkapsel, L = lymphatisches Gewebe, Pfeile = Tumor. HE, Vergr. 250-fach.

Hämatogene Metastasierung:hämatogeneMetastasierungswege. Primärtumor: dunkelrot; Metastasen: hellrot.

Unterschiede in der altersbezogenen Inzidenz maligner Inzidenz:maligne TumorenTumoren. Während die Inzidenz von Mammakarzinomen bei Frauen jenseits des 60. Lebensjahres ein Plateau erreicht, nimmt diejenige des Prostata- und Lungenkarzinoms sowie der Non-Hodgkin-Lymphome bis ins hohe Alter zu (Quelle: Vereinigung Schweizerischer Krebsregister 1997–2001; www.vskr.ch).

Relative Häufigkeit maligner TumorenTumor:maligner bei Mann und Frau (nach [1]).

Genetisches Modell der kolorektalen Kanzerogenese:kolorektaleKanzerogenese. Es ist weniger eine bestimmte Reihenfolge genetischer Veränderungen bedeutsam, sondern vielmehr deren Kumulation bis zu einer kritischen Gesamtzahl, die zur Karzinomentstehung führt.

Lokalisation und Funktion der wichtigsten krebsassoziierten KrebsgeneGene:KrebsentstehungGene. Protoonkogene sind in rot dargestellt, Tumorsuppressorgene in blau, DNA-Reparaturgene in grün und Apoptose-Regulationsgene in violett. [3]

erbB2-erbB2: ÜberexpressionÜberexpression in Mammakarzinom:erbB2-ÜberexpressionMammakarzinomen. Immunhistochemische Darstellung des erbB2-Rezeptors in den Tumorzellmembranen. a Mammakarzinom mit starker Expression. erbB2-Immunhistochemie:erbB2-ÜberexpressionImmunhistochemie, Vergr. 200-fach; b Mammakarzinom mit fehlender Expression. ERBB2-Immunhistochemie, Vergr. 200-fach.

ERBB2-Amplifikation in Mammakarzinomen. In-situ-In-situ-Hybridisierung:ERBB2-AmplifikationHybridisierung mit einer ERBB2-Sonde. a Darstellung zahlreicher roter Signale innerhalb der Tumorzellkerne, die auf eine Amplifikation hinweisen. In-situ-Hybridisierung, Vergr. 400-fach; b Tumorzellen mit 2 roten Signalen (= Allelen): keine Amplifikation. In-situ-Hybridisierung, Vergr. 400-fach.

Aktivierung des RAS-RAS-Gen:WirkungSignalweges. Der Wachstumsfaktorrezeptor wird durch Bindung eines Wachstumsfaktors aktiviert. Aktiviertes RAS stimuliert den MAP-Kinase-Signalweg und übermittelt wachstumsfördernde Signale in den Zellkern. Mutiertes RAS-Protein ist permanent aktiviert wegen der fehlenden Möglichkeit, GTP zu hydrolysieren. Damit besteht auch ohne Signale von extern ein permanenter Proliferationsstimulus der Zelle. [4]

BedeutungZykline:Bedeutung der Zykline, CDKs und CDK-Inhibitoren für die Regulation des Zellzyklus:ZyklineZellzyklus. Zyklin D-CDK4, Zyklin D-CDK-6 und Zyklin E-CDK2 regulieren den Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus. Zwei Familien der CDKIs blockieren die Aktivität der CDKs und die Progression während des Zellzyklus. Sog. INK4-Inhibitoren (z.B. p16, p15, p18 und p19) wirken auf Zyklin D-CDK4 und Zyklin D-CDK6. Die zweite Familie besteht aus 3 Inhibitoren (p21, p27 und p57) und hemmt alle CDKs. [4]

Amplifikation:N-MYCAmplifikation von N-MYC in Neuroblastomen. Das N-MYC-Gen auf Chromosom 2pChromosom:2 kann amplifiziert sein. Diese Amplifikation besteht entweder in Form von extrachromosomalen „double minutes“ oder als chromosomal integrierte „homogenous staining HSR (homogenous staining regions)regions (HSR).“ Diese Integration kann auch andere Autosomen betreffen (z.B. Chromosom 4, 9 oder 13). [4]

Translokationen.Translokation:chromosomale Chromosomale Translokation der distalen Enden von Chromosom 8Chromosom:8 und 14Chromosom:14 beim Burkitt-Lymphom bzw. der Chromosomen 9Chromosom:9 und 22Chromosom:22 bei der chronisch myeloischen CML (chronisch myeloische Leukämie):TranslokationLeukämieLeukämie:chronisch myeloische (CML). [4]

Pathogenese des Retinoblastom:PathogeneseRetinoblastoms (2-Treffer-2-Treffer-HypotheseHypothese der Krebsentstehung:2-Treffer-HypotheseKrebsentstehung nach Knudson). Zwei Mutationen innerhalb des Retinoblastom-Gens auf Chromosom 13q14Chromosom:13 führen zur neoplastischen Proliferation von Retinazellen. Der erste Treffer (Hit) bedeutet Inaktivierung des ersten Allels, der zweite Hit bezeichnet die funktionelle Zerstörung des zweiten, noch vorhandenen und aktiven Allels. Bei der sporadischen Form (oben) betreffen beide Mutationen den Retinoblastom-Locus innerhalb der Retinazellen nach der Geburt. Bei der hereditären Form (unten) enthalten alle somatischen Zellen ein mutiertes Retinoblastom-Gen von einem Elternteil. Die zweite Mutation betrifft den Retinoblastom-Locus in einer Retinazelle nach der Geburt. [4]

rb1-Protein:FunktionFunktion des Retinoblastom-1-Proteins. In der G0-G1-Phase liegt ein hypophosphoryliertes rb1-Protein vor, das an einen Proteinkomplex bindet, der u.a. den Transkriptionsfaktor E2F enthält; durch diesen Komplex werden S-Phase-Gene inhibiert (Zellzyklusbremse). Bei entsprechendem Wachstumsstimulus wird rb1 durch zyklinabhängige Kinasen (CDK) phosphoryliert. Im hyperphosphorylierten Zustand dissoziiert der nukleäre Transkriptionsfaktor E2F aus dem Komplex und kann die für die Synthesephase wichtigen Gene aktivieren, die z.B. für Zyklin E, DNA-Polymerase, Dihydrofolatreduktase codieren.

Die Bedeutung von p53 als Wächter des Genoms.p53-Protein p53 kann durch DNA-Schädigungen aktiviert werden und einen Arrest in der G1-Phase des Zellzyklus:p53-ProteinZellzyklus mit nachfolgender DNA-Reparatur bewirken (linke Bildhälfte). Dies erfolgt durch transkriptionale Regulation der zyklinabhängigen Kinase-Inhibitoren p21 und des GADD45-Gens. Nach erfolgreicher DNA-Reparatur kann die Zelle weiter proliferieren. Kann der DNA-Schaden nicht repariert werden, induziert p53 BAX und fördert damit die Apoptose:p53-ProteinApoptose der Zelle. Mutiertes p53 kann DNA-Schäden nicht reparieren bzw. die Zelle nicht in den G1-Arrest überführen (rechte Bildhälfte). Damit können Zellen mit einem DNA-Schaden ungehindert proliferieren und Neoplasien bilden. [4]

Signalwege der Apoptose und Apoptoseresistenz.Apoptose:Ablauf

  • 1.

    Der Fas-Ligand bindet an den Fas-Rezeptor.

  • 2.

    Das intrazytoplasmatische Adapterprotein FADD aktiviert über Procaspase 8 die Caspase Caspase:Apoptose8. Über die Caspase

  • 3.

    wird die Apoptose ausgelöst.3. Ein weiterer Weg zur Apoptose betrifft die Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien. BCL2 verringert die Permeabilität der Mitochondrienmembran für Cytochrom C und wirkt dadurch antiapoptotisch.

  • 4.

    BAX:ApoptoseBAX erhöht die Permeabilität der Mitochondrienmembran und ist damit ein proapoptotischer Faktor. Bei DNA-Schädigung wird p53 aktiviert, das über die Erhöhung von BAX proapoptotisch wirkt.

  • 5.

    Verlust von apoptotischen Peptidase-Aktivierungsfaktor 1 (APAF1) führt zur Aktivierung von Caspase 9 und Caspase 3.

  • 6.

    Regulation durch einen Inhibitor der Apoptose (IAP). [4]

Unbegrenztes Tumor:ReplikationspotenzialReplikationspotenzial eines Tumors. Telomere:TumorentstehungBei jeder Zellteilung gehen 50–100 Basenpaare der an den Chromosomenenden liegenden Telomere verloren, sodass sie bei inaktiver Telomerase:FunktionTelomerase immer kürzer werden. Wenn eine bestimmte Telomerlänge unterschritten wird, gehen die Zellen in einen Zustand der replikativen Seneszenz über. Ohne die Wächterfunktion von p53:Tumorreplikationp53 und bei ungenügender DNA-Reparatur kommt es zu vermehrter chromosomaler Instabilität und vermehrten Mutationen. Die Re-Expression der Telomerase in malignen Tumoren erlaubt der Zelle, die repetitiven Sequenzen der Telomere zu ergänzen. Dies ist die Voraussetzung, dass Tumoren trotz vermehrter Mutationen ein unbegrenztes Replikationspotenzial erhalten. [4]

Bedeutung von Mikro-RNAs bei der Tumorentstehung.mikro-RNAs a Die reduzierte Aktivität von Mikro-RNAs (miRNA) hemmt die Translation eines Onkogens und führt damit zum Überschuss eines Onkoproteins. b Die Überaktivität einer Mikro-RNA führt zu verminderter Produktion eines Tumorsuppressorproteins. Die exakten Mechanismen der Regulation der Mikro-RNAs sind noch nicht vollständig aufgeklärt.

Tumorangiogenese. In kleinen „avaskulären“ Tumoren halten sich proangiogene und antiangiogene Faktoren die Waage. Die Tumorzelle „schläft“. Bei verstärkter Produktion von proangiogenen Faktoren wird die Angiogenese „eingeschaltet“ (Angiogenic Switch). Damit wird der Tumor vaskularisiert und kann dadurch wachsen und metastasieren.

Entwicklung eines Tumors nach Entstehung einer transformierten neoplastischen Zelle (Tumorstammzelle) mit klonalem Wachstum und Differenzierung. Die Tumorstammzelle:TumorentstehungTumorstammzelle (rot) zeigt mit zunehmendem Wachstum eine Differenzierung analog dem Ursprungsgewebe (gelb). Aus dem zunächst avaskulären Tumorknötchen entsteht ab einer Größe von 2 mm3 durch Angiogenese ein vaskularisierter Tumor.

Tumorinvasion:Auflösung von Zell-Zell-KontaktenInvasion:Auflösung von Zell-Zell-KontaktenInvasion eines malignen Tumors (Schema). Aufgrund verminderter Zell-Zell-Adhäsion löst sich die Tumorzelle aus dem epithelialen Tumorverband. Über ihre Lamininrezeptoren kommt es zu einer hochaffinen Bindung der Tumorzelle an die Lamininmoleküle der Basalmembran. Die Rezeptor-Liganden-Bindung induziert wiederum u.a. die Sekretion der inaktiven Prokollagenase IV, die durch Plasmin in das aktive Enzym überführt wird. Die Basalmembran wird dadurch enzymatisch fokal aufgelöst. Anschließend wandert die Tumorzelle aktiv durch die Basalmembran hindurch, um dann mithilfe von Fibronektinrezeptoren einen Halt im interstitiellen Bindegewebe zu finden. Die weitere Infiltration des Bindegewebes erfolgt in analoger Weise.

MetastasierungskaskadeMetastasierungskaskade. Schematische Illustration der Schritte bei der hämatogenen Metastasierung. [4]

Organpräferenz von Tumorzelle:OrganpräferenzKarzinomzellen. Einzelne Tumoren haben bevorzugte Metastasierungsorte (Organpräferenz), z.B. metastasieren Bronchialkarzinome bevorzugt in Nebennieren, Gehirn und Knochen, Prostatakarzinome in den Knochen. Dieses Phänomen bezeichnet man auch als „HomingHoming“. Neben einer Interaktion der Tumorzellen mit den Endothelzellen am Metastasierungsort spielt die sog. Chemokin-Rezeptor-Chemokin-Rezeptor-TheorieChemokine:HomingTheorie eine Rolle. Tumorzellen mit dem Chemokin-Rezeptor CXCR4 wandern bevorzugt in Organe mit hoher Konzentration von CXCL12, dem entsprechenden Liganden des Chemokin-Rezeptors. Dies kann u.U. die häufige Metastasierung von Mammakarzinomen in Lunge, Leber oder Knochen erklären.

Spätfolgen der Asbestexposition. Zunahme des Verbrauchs von Asbest in Großbritannien bis Ende der 1970er Jahre (Säulen) und beobachtete (bis 1990) sowie geschätzte Zunahme der Todesfälle an Pleuramesotheliom:AsbestPleuramesotheliomen bei Männern bis zum Jahr 2040. [2]

Chemische Kanzerogenese:chemischeKanzerogenese.

Struktur retroviraler Genome ohne (oben) und mit (unten) akut transformierender Sequenz (Ausschnitt aus der Virus-RNA).

Lokale Komplikationen des Tumorwachstums.

Unterscheidungsmerkmale zwischen benignen und malignen Tumoren.Tumor:malignerTumor:benignerMakroskopie:maligner TumorMakroskopie:benigner TumorHistologie:maligner TumorHistologie:benigner Tumor

Tab. 6.1
Merkmal Benigner Tumor Maligner Tumor
Wachstumsrate
  • langsam wachsend

  • Mitosefiguren selten

  • langsam bis schnell wachsend

  • Mitosefiguren können zahlreich sein

  • atypische Mitosen

lokale Ausbreitung (Makroskopie)
  • meist zusammenhängender, gut begrenzter Tumor

  • expansives, verdrängendes Wachstum

  • oft fibröse Tumorkapsel

  • meist schlecht begrenzter Tumor

  • invasives, destruierendes Wachstum

Histologie
  • hoher Differenzierungsgrad (Tumorgewebe entspricht häufig dem Ursprungsgewebe)

  • Zellen meist monomorph

  • Differenzierungsverlust (Ähnlichkeit zum Ursprungsgewebe geht in unterschiedlichem Ausmaß verloren)

  • Zellatypien

umgebendes Gewebe
  • Kompression

  • Druckatrophie

  • Invasion

  • Destruktion

Klinik
  • Kompressionssymptome

  • Hormonsekretion

  • Heilung durch chirurgische Exzision

  • Rezidive

  • Metastasen

  • Heilung in Frühfällen durch chirurgische Exzision

Metastasierung
  • nein

  • ja

Klassifikation von Tumoren.Wilms-Tumor:TumorklassifikationWilms-Tumor:TumorklassifikationUrothelpapillom:TumorklassifikationUrothelpapillom:TumorklassifikationUrothelkarzinom:TumorklassifikationUrothelkarzinom:TumorklassifikationTeratom:TumorklassifikationTeratom:TumorklassifikationSeminom:TumorklassifikationSeminom:TumorklassifikationSchwannom:TumorklassifikationSchwannom:TumorklassifikationRhabdomyosarkom:TumorklassifikationRhabdomyosarkom:TumorklassifikationRhabdomyom:TumorklassifikationRhabdomyom:TumorklassifikationRetinoblastom:TumorklassifikationRetinoblastom:TumorklassifikationProlaktinom:TumorklassifikationProlaktinom:TumorklassifikationPlattenepithelpapillom:TumorklassifikationPlattenepithelpapillom:TumorklassifikationPlattenepithelkarzinom:TumorklassifikationPlattenepithelkarzinom:TumorklassifikationPlasmozytom:TumorklassifikationPlasmozytom:TumorklassifikationPhäochromozytom:TumorklassifikationPhäochromozytom:TumorklassifikationPhäochromozytom:TumorklassifikationPhäochromozytom:TumorklassifikationOsteosarkom:TumorklassifikationOsteosarkom:TumorklassifikationOsteom:TumorklassifikationOsteom:TumorklassifikationNeurofibrom:TumorklassifikationNeurofibrom:TumorklassifikationNeuroblastom:TumorklassifikationNeuroblastom:TumorklassifikationNephroblastom:TumorklassifikationNephroblastom:TumorklassifikationNebennierenrindenkarzinom:TumorklassifikationNebennierenrindenkarzinom:TumorklassifikationNebennierenrindenadenom:TumorklassifikationNebennierenrindenadenom:TumorklassifikationMilchgangspapillom:TumorklassifikationMilchgangspapillom:TumorklassifikationMesotheliom:TumorklassifikationMesotheliom:TumorklassifikationMeningeom:TumorklassifikationMeningeom:TumorklassifikationMedulloblastom:TumorklassifikationMedulloblastom:TumorklassifikationLymphom:TumorklassifikationLymphom:TumorklassifikationLymphangiosarkom:TumorklassifikationLymphangiosarkom:TumorklassifikationLymphangiom:TumorklassifikationLymphangiom:TumorklassifikationLiposarkom:TumorklassifikationLiposarkom:TumorklassifikationLipom:TumorklassifikationLipom:TumorklassifikationLeukämie:TumorklassifikationLeukämie:TumorklassifikationLeiomyosarkom:TumorklassifikationLeiomyosarkom:TumorklassifikationLeiomyom:TumorklassifikationLeiomyom:TumorklassifikationKeimzelltumor:TumorklassifikationKeimzelltumor:TumorklassifikationInsulinom:TumorklassifikationInsulinom:TumorklassifikationHepatoblastom:TumorklassifikationHepatoblastom:TumorklassifikationHämangiosarkom:TumorklassifikationHämangiosarkom:TumorklassifikationHämangioendotheliom:TumorklassifikationHämangioendotheliom:TumorklassifikationGlioblastom:TumorklassifikationGlioblastom:TumorklassifikationFibrosarkom:TumorklassifikationFibrosarkom:TumorklassifikationFibrom:TumorklassifikationFibrom:TumorklassifikationDysgerminom:TumorklassifikationDysgerminom:TumorklassifikationDottersacktumor:TumorklassifikationDottersacktumor:TumorklassifikationChorionkarzinom:TumorklassifikationChorionkarzinom:TumorklassifikationChondrosarkom:TumorklassifikationChondrosarkom:TumorklassifikationChondrom:TumorklassifikationChondrom:TumorklassifikationAstrozytom:TumorklassifikationAstrozytom:TumorklassifikationAppendixkarzinoid:TumorklassifikationAppendixkarzinoid:TumorklassifikationAdenom:TumorklassifikationAdenom:TumorklassifikationAdenokarzinom:TumorklassifikationAdenokarzinom:TumorklassifikationTumor:epithelialerZystadenom:TumorklassifikationAdenokarzinom:papilläresZystadenokarzinom:TumorklassifikationMamma:FibroadenomMamma:PhylloidtumorZystadenofibrom:TumorklassifikationTumor:neuroendokrinerTumor:neuroektodermalerGliom:gutartigesMelanom:malignesTumor:mesenchymalerHistiozytom:fibrösesTumor:hämatologischerTumor:epithelialerZystadenom:TumorklassifikationAdenokarzinom:papilläresZystadenokarzinom:TumorklassifikationMamma:FibroadenomMamma:PhylloidtumorZystadenofibrom:TumorklassifikationTumor:neuroendokrinerTumor:neuroektodermalerGliom:gutartigesMelanom:malignesTumor:mesenchymalerHistiozytom:fibrösesTumor:hämatologischer

Tab. 6.2
Vergleichbares Normalgewebe Benigne Tumoren (Beispiele) Maligne Tumoren (Beispiele)
I. Epitheliale Tumoren
epitheliale Tumoren i.e.S.
Plattenepithel Plattenepithelpapillom Plattenepithelkarzinom
Urothel Urothelpapillom Urothelkarzinom
Drüsen/Zylinderepithel AdenomMilchgangspapillomZystadenom Adenokarzinompapilläres AdenokarzinomZystadenokarzinom
Nebennierenrindenadenom Nebennierenrindenkarzinom
Sonderformen: gemischte epithelial-mesenchymale Tumoren Fibroadenom der Mamma maligner Phylloidtumor der Mamma
(Zyst-)Adenofibrom des Ovars Adenosarkom des Uterusendometriums
Karzinosarkom des Uterusendometriums
II. Neuroendokrine Tumoren
endokrine epitheliale Zellen in verschiedenen Organen InsulinomAppendixkarzinoid neuroendokrine Tumoren und Karzinome
Nebennierenmark Phäochromozytom malignes Phäochromozytom
Adenohypophyse Prolaktinom
III. Neuroektodermale Tumoren
Gliazellen gutartige Gliome Astrozytom
Glioblastom
Melanozyten melanozytärer Nävus malignes Melanom
IV. Mesenchymale Tumoren
Bindegewebe und Derivate Fibrom Fibrosarkom
fibröses Histiozytom undifferenziertes pleomorphes Sarkom
Fettgewebe Lipom Liposarkom
Knorpel Chondrom Chondrosarkom
Knochen Osteom Osteosarkom
Muskulatur Leiomyom Leiomyosarkom
Rhabdomyom Rhabdomyosarkom
Gefäße HämangioendotheliomLymphangiom (Häm-)Angiosarkom(Lymph-)Angiosarkom
periphere Nerven SchwannomNeurofibrom maligner peripherer Nervenscheidentumor
Mesothel benignes Mesotheliom malignes Mesotheliom
Meningen Meningeom
V. Hämatologische Neoplasien
Knochenmark myeloische Leukämien
Plasmozytom
lymphatisches System maligne Lymphome
VI. Keimzelltumoren
Keimzellen reifes Teratom unreifes Teratom
Seminom, Dysgerminomembryonales KarzinomChorionkarzinomDottersacktumor
VII. Tumoren der embryonalen Gewebe
Neuroblastom
Nephroblastom (Wilms-Tumor)
Medulloblastom
Retinoblastom
Hepatoblastom

entsteht nicht aus quergestreifter Muskulatur, sondern aus unreifen mesenchymalen Zellen

Präkanzeröse familiäre Konditionen.Xeroderma pigmentosum:TumorepidemiologieRetinoblastom:TumorepidemiologiePräkanzerose:TumorepidemiologiePolyposis coli:TumorepidemiologieNeurofibromatose:TumorepidemiologieNephroblastom:TumorepidemiologieMEN (multiple endokrine Neoplasie):TumorepidemiologieLi-Fraumeni-Syndrom:TumorepidemiologieKondition:präkanzeröseChromosom:5Chromosom:17Chromosom:22Chromosom:17Chromosom:13Neoplasie:multiple endokrineChromosom:10Chromosom:11

Tab. 6.3
Erkrankung Gen Chromosom Vererbungsmodus Lokalisation des Genprodukts Pathomechanismus Tumoren
familiäre Polyposis coli1 : 8000 APC 5q21 autosomal dominant Zytoplasma β-Catenin/APC, Zelladhäsion/Proliferation kolorektales Karzinom
Neurofibromatose 11 : 3500 NF1 17q11 autosomal dominant Zytoplasma Neurofibromin (GAP) stimuliert GTPase Neurofibrome, Schwannome
Neurofibromatose 2 NF2 22q12 autosomal dominant Zytoplasma Merlin, wachstumsinhibierender Effekt? Schwannome, Meningeome
Li-Fraumeni-Syndrom TP53 17q13.1 autosomal dominant Zellkern Wächter des Zellzyklus, DNA-Repair-Mechanismen, Apoptose Mamma-, Kolon-, Lungenkarzinome, Sarkome
familiäres Retinoblastom1 : 8000 RB 13q14.2 autosomal dominant Zellkern Transkriptionsfaktor Retinoblastom, Osteosarkom
multiple endokrine Neoplasie Typ 2 RET 10q11.2 autosomal dominant Zellmembran Rezeptor-Tyrosinkinase Schilddrüsenkarzinome, Phäochromozytom
Nephroblastom WT1 11q13 heterogene Mechanismen Zellkern Transkriptionsfaktor Nephroblastom
Xeroderma pigmentosum unterschiedlich unterschiedlich autosomal rezessiv Zellkern Endonukleasen u. a. Plattenepithelkarzinom der Haut

Beispiele zellulärer Onkogene (c-onc). Die retroviralen Onkogene (v-onc) sind mit aufgeführt.Wachstumsfaktorrezeptor:OnkogeneWachstumsfaktorrezeptor:epidermalerWachstumsfaktor:Onkogenev-oncTranskriptionsfaktor:OnkogeneThrombozytenwachstumsfaktor:Onkogenesrc-Protein:Onkogeneras-ProteinOnkogene:zelluläreOnkogene:viralemyc-Protein:Onkogenemyb-Protein:Onkogenefos-Protein:OnkogeneFibroblastenwachstumsfaktor:Onkogenec-oncabl-Protein:OnkogeneSignalvermittlung:intrazelluläre

Tab. 6.4
Funktion Onkogen Protein Retrovirales Onkogen Virusstamm/Quelle
Wachstumsfaktor (WF) SIS B-Kette des Thrombozytenwachstumsfaktors (pdgf-b) v-SiS Simian-Sarkom-Virus (Affe)
HST1,INT2 Fibroblastenwachstumsfaktor (fgf)
Wachstumsfaktorrezeptoren (R) ERB B1 epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (egf-r)
ERB B2 (HER-2/NEU) erbB2-Rezeptor
intrazelluläre Signalvermittlung RAS-Familie (z.B. HRAS, KRAS) ras-Proteine (GTP-bindende Proteine) v-Ha RAS Harvey murine sarcoma virus (Ratte)
v-Ki-RAS Kirsten murine sarcoma virus (Ratte)
BRAF B-Raf Serin/Threonin-Proteinkinase v-RAF v-Raf murine sarcoma virus (Maus)
SRC src (Proteinkinase) v-SRC Rous sarcoma virus (Ratte)
ABL abl (Proteinkinase) v-ABL Abelson murine leukemia virus (Maus)
nukleäre Transkriptionsfaktoren MYC-Familie (z.B. N-MYC, L-MYC, C-MYC) myc-Proteine v-MYC Avian myelocytomatosis virus (Huhn)
FOS fos v-FOS F87 osteosarcoma virus (Maus)
MYB myb Avian myeloblastoma virus (Huhn)

Die Kurzbezeichnungen der viralen Onkogene leiten sich vom entsprechenden Virusnamen oder der virusinduzierten Erkrankung ab. In der Regel wird das Gen durch große Buchstaben gekennzeichnet (z.B. RAS), das Genprodukt durch kleine Buchstaben (ras).

Aktivierte Onkogene (c-onc) mit prognostischer Aussagekraft in menschlichen Tumoren (Auswahl).Ovarialkarzinom:OnkogeneNeuroblastom:OnkogeneMammakarzinom:Onkogene

Tab. 6.5
Tumor Aktiviertes c-onc Aktivierungsmechanismus
Neuroblastom N-MYC Amplifikation
Mammakarzinom ERBB2 Amplifikation, Überexpression (Abb. 6.27)
Ovarialkarzinom ERBB2 Amplifikation, Überexpression

Spezifischer Verlust von wichtigen Tumorsuppressorgenloci in humanen Tumoren (Auswahl).Chromosom:13Chromosom:17Chromosom:11Chromosom:18Chromosom:17Chromosom:22Chromosom:5Chromosom:3Chromosom:16

Tab. 6.6
Gen Locus Tumor
RB1 13q14 Retinoblastom, Osteosarkom u.a.
TP53 17q13 Mamma-, Kolon- und Lungenkarzinom, Osteosarkom u.a.
WT1 11p13 Wilms-Tumor
DCC 18q21 Kolonkarzinom
NM23 17q11 Mammakarzinom u.a.
NF1 17q11.2 Neurofibromatose Typ 1
NF2 22q12 Neurofibromatose Typ 2
APC 5q21 familiäre adenomatöse Polyposis coli, Kolonkarzinom
MEN1 11q13 Tumoren der endokrinen Organe
VHL 3p25 Nierenkarzinom
BRCA1 17q21 Mamma-, Ovarial-, Prostatakarzinom
BRCA2 13q12-13 Mamma-, Ovarial-, Prostatakarzinom
E-Cadherin 16q21-22 diffuses Magenkarzinom

Wichtige, für den Menschen karzinogene chemische Substanzen.Vaginalkarzinom:KanzerogeneVaginalkarzinom:KanzerogenePleuramesotheliom:KanzerogenePleuramesotheliom:KanzerogeneNitrosamine:KanzerogeneNitrosamine:KanzerogeneNasenhöhlenkarzinom:KanzerogeneNasenhöhlenkarzinom:KanzerogeneMagenkarzinom:KanzerogeneMagenkarzinom:KanzerogeneLymphom:KanzerogeneLymphom:KanzerogeneLungenkarzinom:KanzerogeneLungenkarzinom:KanzerogeneLösungsmittel:KanzerogeneLösungsmittel:KanzerogeneLeukämie:KanzerogeneLeukämie:KanzerogeneLeberkarzinom:KanzerogeneLeberkarzinom:KanzerogeneHarnblasenkarzinom:KanzerogeneHarnblasenkarzinom:KanzerogeneGlioblastom:KanzerogeneGlioblastom:KanzerogeneDiethylstilböstrolDiethylstilböstrolAzofarbstoff:KanzerogeneAzofarbstoff:KanzerogeneKohlenwasserstoffe:aromatischePlattenepithelkarzinom:HautAmine:aromatischeSubstanz:alkylierendeSubstanz:organischeSubstanz:anorganischeSubstanz:biologischeKohlenwasserstoffe:aromatischePlattenepithelkarzinom:HautAmine:aromatischeSubstanz:alkylierendeSubstanz:organischeSubstanz:anorganischeSubstanz:biologische

Tab. 6.7
Karzinogene Verbindungen Tumor Quelle
Aromatische Kohlenwasserstoffe
Ruß, Teer, Mineralöle Plattenepithelkarzinom der Haut berufsbedingte Exposition
3,4-Benzpyren Lungenkarzinom Zigarettenrauch
Aromatische Amine
2-Naphthylamin, Benzidin Harnblasenkarzinom Farbstoff- und Gummiherstellung
Nitrosamine
Dimethylnitrosamin, Diethylnitrosamin Magen-, Darm-, Leberkarzinom Nitrate und Nitrite in Nahrung (Konservierungsstoffe), Kunstdünger, Tabakrauch
Azofarbstoffe
2-Acetylaminofluoren Harnblasen-, Leberkarzinom Farbstoffherstellung
Alkylierende Substanzen
Cyclophosphamid, N-Lost Leukämie, Lymphom Zytostatika, Kampfgifte
Organische Substanzen/Lösungsmittel
Vinylchlorid Angiosarkom der Leber, Glioblastom PVC-Herstellung
Benzol Leukämie chemische Industrie
Anorganische Substanzen
arsenhaltige Verbindungen Haut-, Lungen-, Leberkarzinom Erzverarbeitung
Asbest Pleuramesotheliom, Lungenkarzinom Wärmetechnik, Bauindustrie
Anorganische Substanzen
Chromverbindungen Lungenkarzinom Industrie, Bergbau
Nickelverbindungen Nasenhöhlenkarzinome Raffinerie
Biologische Substanzen
Aflatoxin Leberkarzinom Aspergillus flavus
Diethylstilböstrol Vaginalkarzinom synthetisches Östrogen

Durch chronische Infektionen verursachte Tumoren und ihr weltweiter Anteil an der Krebsmortalität.Zervixkarzinom:mikrobielle KanzerogeneVulvakarzinom:mikrobielle KanzerogeneSchistosoma:KanzerogenesePapillomviren:KanzerogeneseMagenkarzinom:mikrobielle KanzerogeneLymphom:mikrobielle KanzerogeneLeukämie:mikrobielle KanzerogeneLeberkarzinom:mikrobielle KanzerogeneLeberegel:KanzerogeneseKaposi-Sarkom:mikrobielle KanzerogeneHTLV (humanes T-Zell-Leukämie-Virus):KanzerogeneseHIV:KanzerogeneseHHV 8 (humanes Herpesvirus 8):KanzerogeneseHepatitisviren:KanzerogeneseHelicobacter pylori:KanzerogeneseHarnblasenkarzinom:mikrobielle KanzerogeneEpstein-Barr-Virus:KanzerogeneseCholangiokarzinom:mikrobielle Kanzerogene

Tab. 6.8
Tumor Neue Fälle/Jahr Erreger Krebsmortalität (%)
Magen 505.000 Helicobacter pylori 5,4
Zervix und Vulva 447.000 Papillomviren (HPV) 4,8
Leber 399.000 Hepatitisviren (HBV, HCV) 4,3
Lymphome und NPC1 105.000 Epstein-Barr-Virus (EBV) 1,1
Kaposi-Sarkom 44.000 HIV, humanes Herpesvirus 8 (HHV 8) 0,5
Harnblase 10.000 Schistosoma 0,1
Leukämie 3000 HTLV-1 2 < 0,1
Cholangiokarzinom 4000 Leberegel 3 < 0,1
Insgesamt 1.517.000 16

1

einschließlich Burkitt-Lymphom (Afrika) und Nasopharynxkarzinom (NPC, Südchina)

2

humanes T-Zell-Leukämie-Virus

3

vorwiegend in Asien

Für den Menschen onkogene DNA-Viren.Polyomaviren:onkogene DNA-VirenHPV (humane Papillomviren):onkogene DNA-VirenHHV 8 (humanes Herpesvirus 8):onkogene DNA-VirenHerpesviren:onkogene DNA-VirenHepatitisviren:onkogene DNA-VirenHepatitis-B-Virus:onkogene DNA-VirenEpstein-Barr-Virus:onkogene DNA-VirenDNA-Viren:onkogene

Tab. 6.9
Virus Tumor
Humane Papillomviren (HPV)
verschiedene Typen benigne Hautwarze
Typen 6, 11 Zervixkondylom, Larynxpapillom
Typen 16, 18, 31, 33, 45 Zervixkarzinom
Herpesviren
Epstein-Barr-Virus (EBV) Burkitt-Lymphom (in Afrika), Nasopharynxkarzinom
humanes Herpesvirus Typ 8 Kaposi-Sarkom bei AIDS
Hepatitisviren
Hepatitis-B-Virus hepatozelluläres Karzinom
Polyomaviren
Merkelzell-Polyomavirus Merkelzellkarzinom

Paraneoplastische Syndrome.Venenthrombose:ParaneoplasieVenenthrombose:ParaneoplasieUteruskarzinom:ParaneoplasieUteruskarzinom:ParaneoplasieT-Zell-Leukämie:ParaneoplasieT-Zell-Leukämie:ParaneoplasieThymom:ParaneoplasieThymom:ParaneoplasieSyndrom:paraneoplastischesSyndrom:paraneoplastischesProstatakarzinom:ParaneoplasieProstatakarzinom:ParaneoplasiePolyzythämie:ParaneoplasiePolyzythämie:ParaneoplasiePankreaskarzinom:ParaneoplasiePankreaskarzinom:ParaneoplasieNierenkarzinom:ParaneoplasieNierenkarzinom:ParaneoplasieMyasthenie:ParaneoplasieMyasthenie:ParaneoplasieMyasthenia gravis:ParaneoplasieMyasthenia gravis:ParaneoplasieMammakarzinom:ParaneoplasieMammakarzinom:ParaneoplasieLymphom:ParaneoplasieLymphom:ParaneoplasieLungenkarzinom:ParaneoplasieLungenkarzinom:ParaneoplasieLeberzellkarzinom:ParaneoplasieLeberzellkarzinom:ParaneoplasieLeberzellkarzinom:ParaneoplasieLeberzellkarzinom:ParaneoplasieKarzinoidsyndrom:ParaneoplasieKarzinoidsyndrom:ParaneoplasieHyponatriämie:ParaneoplasieHyponatriämie:ParaneoplasieHypoglykämie:ParaneoplasieHypoglykämie:ParaneoplasieHyperparathyreoidismus:ParaneoplasieHyperparathyreoidismus:ParaneoplasieHyperkalzämie:ParaneoplasieHyperkalzämie:ParaneoplasieFibrosarkom:ParaneoplasieFibrosarkom:ParaneoplasieEndokrinopathie:paraneoplastischeEndokrinopathie:paraneoplastischeEndokarditis:ParaneoplasieEndokarditis:ParaneoplasieDermatomyositis:ParaneoplasieDermatomyositis:ParaneoplasieCushing-Syndrom:ParaneoplasieCushing-Syndrom:ParaneoplasieAnämie:ParaneoplasieAnämie:ParaneoplasieAcanthosis nigricans:ParaneoplasieAcanthosis nigricans:ParaneoplasieNeoplasie:hämatologischeTumor:neuroendokrinerHämangiom:zerebelläresSyndrom:nephrotischesNeoplasie:hämatologischeTumor:neuroendokrinerHämangiom:zerebelläresSyndrom:nephrotisches

Tab. 6.10
Klinische Syndrome Neoplasmen Wirkungsmechanismen
Endokrinopathien
Cushing-Syndrom kleinzelliges Lungenkarzinom, Pankreaskarzinom, neurale Neoplasien ACTH oder ACTH-ähnliche Substanz
Hyponatriämie Lungenkarzinom, intrakraniale Neoplasien ADH oder ADH-ähnliche Substanz
Hyperkalzämie Lungenkarzinom parathormonähnliches Peptid
Mammakarzinom, Nierenkarzinom, adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom TGF-α
Hyperparathyreoidismus hämatologische Neoplasien, Lungenkarzinom, Prostatakarzinom Parathormon oder parathormonähnliches Peptid
Hypoglykämie Fibrosarkom, andere Weichteiltumoren, Leberzellkarzinom Insulin oder insulinähnliche Substanz (IGF-II)
Karzinoidsyndrom neuroendokrine Tumoren z.B. im Dünndarm Substanz P, Bradykinin, Histamin, Serotonin
Polyzythämie Nierenkarzinom, zerebelläres Hämangiom, Leberzellkarzinom Erythropoetin
Neurologische und muskuläre Syndrome
Myasthenie Lungenkarzinom immunologisch?, toxisch?
Störungen des ZNS und des peripheren Nervensystems Mammakarzinom unbekannt
Myasthenia gravis Thymom Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptoren
Dermatologische Störungen
Acanthosis nigricans Magenkarzinom, Lungenkarzinom, Uteruskarzinom immunologisch?, toxisch?
Dermatomyositis Lungenkarzinom, Mammakarzinom immunologisch?, toxisch?
Vaskuläre und hämatologische Veränderungen
Venenthrombose (Trousseau-Phänomen) Pankreaskarzinom, Lungenkarzinom, weitere Karzinome Hyperkoagulabilität?
nichtbakterielle thrombotische Endokarditis fortgeschrittene Karzinome Hyperkoagulabilität
Anämie Neoplasmen des Thymus unbekannt
leukämoide Reaktion Neoplasmen des Thymus unbekannt
Weitere
nephrotisches Syndrom verschiedene Karzinome Immunkomplexe (Tumorantigene)

Ausgewählte „Tumormarker“.Vimentin:TumormarkerThyreoglobulin:TumormarkerSchilddrüsenkarzinom:TumormarkerSarkom:TumormarkerPSA (prostataspezifisches Antigen):TumormarkerProstatakarzinom:TumormarkerPlasmozytom:TumormarkerPhäochromozytom:TumormarkerPankreaskarzinom:TumormarkerOvarialkarzinom:TumormarkerNeurofilament:TumormarkerNeuroblastom:TumormarkerMammakarzinom:TumormarkerMammakarzinom:TumormarkerMagenkarzinom:TumormarkerLungenkarzinom:TumormarkerLungenkarzinom:TumormarkerLeberzellkarzinom:TumormarkerKolonkarzinom:TumormarkerKalzitonin:TumormarkerHCG (humanes Choriongonadotropin):TumormarkerDesmin:TumormarkerChoriongonadotropin, humanes:TumormarkerCA-125 (Tumormarker)CA-19-9 (Tumormarker)CA-15-3 (Tumormarker)Aktin:TumormarkerSyndrom:paraneoplastischesProstataphosphatase:saureEnolase:neuronenspezifischeAntigen:prostataspezifisches

Tab. 6.11
Tumormarker Vorkommen
Onkofetale Antigene
α-Fetoprotein (AFP) Leberzellkarzinom, Keimzellneoplasien des Hodens
karzinoembryonales Antigen (CEA) Karzinome von Kolon, Pankreas, Lunge, Magen und Mamma
Hormone
humanes Choriongonadotropin (HCG) Trophoblastenneoplasien, Keimzelltumoren des Hodens
Kalzitonin medulläres Schilddrüsenkarzinom
Katecholamine und Metaboliten Phäochromozytom und verwandte Neoplasien
ektopische Hormone paraneoplastische Syndrome (Tab. 6.10)
Isoenzyme
Saure Prostataphosphatase Prostatakarzinom
neuronenspezifische Enolase z.B. kleinzelliges Lungenkarzinom, Neuroblastom
Spezifische Proteine und Glykoproteine
Immunglobuline Plasmozytom und andere Gammopathien
prostataspezifisches Antigen (PSA) Prostatakarzinom
Thyreoglobulin Schilddrüsenkarzinom
Sonstige Glykoproteine
CA-125 Ovarialkarzinome
CA-19-9 Karzinome von Kolon und Pankreas
CA-15-3 Mammakarzinome
Intermediärfilamente
(Zyto-)Keratine Karzinom (selten in Sarkomen)
Vimentin Sarkom (selten in Karzinomen)
Neurofilament neurale Tumoren
Desmin Muskeltumoren
Aktin Muskeltumoren
Leukozytenantigen Lymphome/Leukämien

pTNM-Klassifikation.pTNM-KlassifikationPrimärtumor:TNM-KlassifikationMetastase:TNM-KlassifikationLymphknoten:TNM-Klassifikation

Tab. 6.12
pT – Primärtumor
pTis präinvasives Karzinom (Carcinoma in situ)
pT0 keine histologische Evidenz für einen Primärtumor
pT1, pT2, pT3, pT4 zunehmende Ausbreitung des Primärtumors
pTX die lokale Tumorausbreitung kann histopathologisch nicht bestimmt werden
pN – regionäre Lymphknoten
pN0 kein Befall regionärer Lymphknoten
pN1, pN2, pN3, pN4 zunehmender Befall regionärer Lymphknoten
pNX Befall regionärer Lymphknoten kann nicht bestimmt werden
pM – Fernmetastasen
pM0 keine Fernmetastasen
pM1 Fernmetastasen
pMX das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht bestimmt werden

Tumorerkrankungen

H. Moch

H.K. Höfler

S. Lax

R. Moll

A. Tannapfel

D. Zimmermann

In der Vorauflage unter Mitarbeit von W. Böcker, Ch. Poremba, N. Probst-Hensch

  • 6.1

    Grundlagen der Tumorpathologie124

    • 6.1.1

      Grundbegriffe124

    • 6.1.2

      Pathologisch-anatomische Klassifikation127

  • 6.2

    Tumorwachstum134

    • 6.2.1

      Klonales Wachstum134

    • 6.2.2

      Krebsstammzellen136

    • 6.2.3

      Tumorstroma136

  • 6.3

    Invasion und Metastasierung137

  • 6.4

    Epidemiologie139

  • 6.5

    Molekulare Pathologie der Krebsentstehung141

    • 6.5.1

      Molekulare Mehrschritt-Theorie der Tumorprogression141

    • 6.5.2

      Protoonkogene, Onkogene und Onkoproteine142

    • 6.5.3

      Tumorsuppressorgene148

    • 6.5.4

      Apoptoseresistenz150

    • 6.5.5

      Unbegrenztes Replikationspotenzial: Telomere, Telomerase151

    • 6.5.6

      DNA-Reparaturgene152

    • 6.5.7

      Metabolische Veränderungen: der Warburg-Effekt153

    • 6.5.8

      Mikro-RNAs und Krebs155

    • 6.5.9

      Tumorangiogenese155

  • 6.6

    Molekulare Mechanismen von Invasion und Metastasierung155

    • 6.6.1

      Invasion155

    • 6.6.2

      Metastasierung157

  • 6.7

    Tumorimmunität – Tumorantigene158

  • 6.8

    Kanzerogene159

    • 6.8.1

      Chemische Kanzerogene159

    • 6.8.2

      Ernährung161

    • 6.8.3

      Mikrobielle Kanzerogene161

    • 6.8.4

      Strahlen163

  • 6.9

    Klinische Aspekte von Tumorerkrankungen164

    • 6.9.1

      Lokale Auswirkungen164

    • 6.9.2

      Systemische Auswirkungen165

  • 6.10

    Pathologie und Tumordiagnostik168

    • 6.10.1

      Zytologische und histologische Diagnosesicherung168

    • 6.10.2

      Tumorgraduierung (Grading) und Stadieneinteilung (Staging)169

Zur Orientierung

Tumorerkrankungen sind weltweit sehr häufig und stehen nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen an zweiter Stelle der Todesursachenstatistik. In Deutschland, Österreich und der Schweiz erkranken pro Jahr etwa 500 pro 100.000 Menschen an einem malignen Tumor. Hinsichtlich des Verlaufs und der klinischen Symptomatik sind Tumorerkrankungen heterogen: Das Spektrum reicht von Tumoren, die bei entsprechender Behandlung mit einer normalen Lebenserwartung der Patienten verbunden sind, bis hin zu solchen, die unabhängig von der Therapie schnell zum Tod des Patienten führen.

Kenntnisse von Entstehungsmechanismen, Wachstum und biologischen Eigenschaften von Tumoren bilden die unerlässliche Basis für das Verständnis von Symptomen sowie diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen bei Tumorerkrankungen. Die morphologische Diagnostik ist nach wie vor die Grundlage für Klassifikation, Prognose und Therapie von Tumoren. Sie bildet den Ausgangspunkt für eine Reihe biochemischer und molekularbiologischer Untersuchungen.

Grundlagen der Tumorpathologie

Grundbegriffe

Als Tumor (Syn.: Geschwulst, Neoplasma [= Neubildung], Neoplasie) Tumorpathologiebezeichnet man eine abnorme Gewebemasse, die durch eine progressive Tumor:DefinitionVermehrung von körpereigenen entarteten Zellen (transformierte Zellen, Tumorzellen) entsteht. Die molekularen Entstehungsmechanismen dieses Prozesses liegen in Regulationsstörungen von Genen, die v.a. Wachstum (Proliferation), Zellverlust (Apoptose) und Differenzierung von Zellen kontrollieren. Zusätzliche Eigenschaften der Tumorzellen betreffen Invasion und Streuung von Tumorzellen im Körper mit Bildung von Absiedlungen (Metastasierung).
Tumorwachstum
Die Tumor:WachstumTransformation von normalen Körperzellen zu Tumorzellen Wachstum:Tumorgeht also mit Störungen wichtiger zellulärer Tumorpathologie:TumorwachstumRegulationsmechanismen einher. So können z.B. Tumorzellen proliferieren, ohne dass die für eine normale Zelle notwendigen externen Wachstumsstimuli vorliegen. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von autonomem Tumorwachstum. Da dieser Prozess progressiv und nicht mit dem normalen Gewebe koordiniert ist, entsteht schließlich eine abnorme Gewebemasse (Tumor). Für das Tumorwachstum spielt die durch die Tumorzelle induzierte Gefäßneubildung (Tumorangiogenese) mit Ausbildung eines Tumorstromas eine entscheidende Rolle. Jeder Tumor besteht somit aus den eigentlichen Tumorzellen (Tumorparenchym) und einem gefäßhaltigen Stützgewebe (Tumorstroma). Das Stroma dient als Stütze und ist wichtig für die Blutversorgung des Tumors.
Klinische RelevanzDie klinischen Symptome eines Tumors entstehen durch lokales Wachstum (z.B. Druck, Gewebedestruktion), durch Stoffwechselprodukte der Tumorzellen (z.B. Hormone oder hormonähnliche Substanzen) sowie durch fortschreitende Streuung im Gesamtorganismus. Ein Tumor kann schließlich Schädigungen verursachen (Tumorerkrankung), die den Tod herbeiführen können.
Tumorprogression
Als Tumorprogression wird das Fortschreiten eines Tumors Tumor:Progressionmit Zunahme der Größe und/oder seiner Tumorpathologie:TumorprogressionMetastasierungsneigung bezeichnet.
Tumorregression
Unter Tumorregression versteht man die Rückbildung oder Tumor:RegressionVerkleinerung eines Tumors. Sie ist spontan möglich:
  • durch ein Missverhältnis zwischen Tumorwachstum und Gefäßversorgung mit Ausbildung einer Tumornekrose (Kap. 6.2.3)Tumorpathologie:Tumorregression

  • durch eine Zunahme des Tumor:NekroseDifferenzierungskompartiments und der Apoptoserate

Von besonderer Nekrose:TumorBedeutung ist der therapeutisch induzierte Regressionsgrad (z.B. nach einer Chemotherapie), der röntgenologisch am Rückgang des Tumorvolumens oder morphologisch (Operationspräparat) am Ausmaß der Fibrose und der Nekrosen zu erkennen ist.
Klinische RelevanzKlinisch spricht man in diesen Fällen von partieller oder kompletter Remission („vorübergehendes“ Nachlassen von Krankheitserscheinungen).
Dignität eines Tumors
In der Tumor:Dignitätklinischen Praxis ist die Einteilung einer Tumorerkrankung Dignität:Tumorin gutartig (benigne) und bösartig (maligne) Tumorpathologie:Dignitätentscheidend (Tab. 6.1). Das Verhalten eines Tumors (Dignität) ist häufig aus der Morphologie abzuleiten, sodass die morphologische Beurteilung von Tumorgewebe eine besondere Bedeutung hat (Abb. 6.1).
Benigne Tumoren
In soliden Organen wachsen benigne Tumoren überwiegend langsam und expansiv-verdrängend, d.h. die durch das Zellwachstum Tumor:benignerentstehende zusammenhängende Tumormasse verdrängt und komprimiert das angrenzende normale Gewebe und verursacht dort eine Druckatrophie. Meist sind benigne Tumoren gut begrenzt (ggf. mit einer fibrösen Kapsel) und zeigen histologisch einen hohen Druckatrophie:benigner TumorDifferenzierungsgrad, d.h. sie ähneln ihrem Ursprungsgewebe. Überwiegend enthalten sie gleichförmige (monomorphe) Zellen (Abb. 6.2). Eine Invasion und Metastasierung erfolgt grundsätzlich (definitionsgemäß) nicht.Differenzierung:benigner Tumor
Klinische RelevanzGelegentlich verursachen benigne Tumoren schwerwiegende Komplikationen, z.B., wenn ein benigner Tumor des Gehirns oder der Meningen lebenswichtige Zentren komprimiert und zum Tod führt, oder wenn Hämangiome der Leber rupturieren und zu Blutungen in den Bauchraum führen. Tumoren der endokrinen Organe können Überfunktionssyndrome auslösen, z.B. können Tumoren des Nebennierenmarks Noradrenalin und/oder Adrenalin ausschütten und Hochdruckkrisen verursachen oder Tumoren des endokrinen Pankreas Insulin sezernieren (Hyperinsulinismus) und Hypoglykämien auslösen (Kap. 17.3.2).
Maligne Tumoren
Maligne Tumoren zeichnen sich durch invasives und destruierendes Wachstum aus. Ihre Zellen können in andere Gewebe und/oder Tumor:malignerOrgane verschleppt werden und sich dort absiedeln, wodurch Tochtergeschwülste entstehen (Metastasierung). Histologisch zeigen maligne Tumoren im Vergleich zum Normalgewebe meist stärkere Kern- und Metastasierung:maligner TumorZellveränderungen, sog. Atypien (Tab. 6.1).
Invasion und Destruktion
Atypie:maligner TumorDas entscheidende Merkmal maligner Tumoren liegt in der Invasion:maligner TumorFähigkeit ihrer Tumorzellen, das normale Gewebe zu infiltrieren Tumor:maligner(Invasion, Kap. 6.3) und zu zerstören (Destruktion). Dementsprechend ist das normale Gewebe beim malignen Tumor schon makroskopisch unscharf vom Tumorgewebe abzugrenzen und die Struktur des Parenchyms zerstört (Abb. 6.3). Die vollständige chirurgische Entfernung ist schwieriger als bei benignen Tumoren, weil das Tumorgewebe mit dem umgebenden Gewebe durch die Infiltration verwachsen ist und eine Kapsel häufig fehlt. Bleiben Tumorzellen bei der Entfernung zurück, kann der Tumor weiterwachsen und erneut auftreten (Tumorrezidiv). Die Fähigkeit der Tumorzellen zum invasiven Wachstum führt darüber hinaus zu Einbrüchen in Lymph- Tumorrezidiv:maligner Tumorund Blutgefäße. Auf diese Weise können Tumorzellkomplexe verschleppt werden und an anderer Stelle weiterwachsen (Metastase, Kap. 6.3).
Atypie
Metastasierung:maligner TumorFür die morphologische Diagnostik sind bestimmte zelluläre Atypie:maligner TumorMerkmale von Bedeutung, die besonders die ZellkerneTumor:maligner betreffen und insgesamt als Atypie (Abb. 6.4) zusammengefasst werden:
  • Zellpolymorphie: Zellkern:AtypieVariabilität von Zellgröße und form

  • Anisonukleose (Anisokaryose): Auftreten unterschiedlich großer Anisonukleose:maligner TumorKerne

  • Anisokaryose:maligner TumorKernpolymorphie: Unterschiede in der Kernform

  • Kernpolymorphie:maligner TumorKernhyperchromasie: vergröbertes und stärker anfärbbares Kernchromatin aufgrund eines erhöhten DNA-Gehalts der Tumorzellkerne

  • Kernhyperchromasie:maligner TumorMitosefiguren: vermehrtes Auftreten normaler sowie insbesondere atypischer Kernteilungsfiguren wie z.B. tri- oder tetrapolarer Mitosefigur:maligner TumorMitosen. Die Zahl der Mitosen ist bei einer Reihe von Tumoren für die Bestimmung der Dignität (z.B. bei leiomyomatösen Tumoren) und der Prognose (z.B. bei Mammakarzinomen) von großer Bedeutung.

  • Nukleolenvergrößerung

  • Verschiebung der Kern-Plasma-Relation zugunsten des Kerns

  • vermehrte zytoplasmatische Basophilie der Tumorzellen: Umstellung vom Kern-Plasma-Relation:maligner TumorFunktionsstoffwechsel zum Proliferationsstoffwechsel mit Vermehrung des zytoplasmatischen RNA-Gehalts

Im Vergleich zum Normalgewebe ist der DNA-Gehalt maligner Zellen erhöht, was sich mit der Durchflusszytometrie messen lässt (Kap. 1.6.6). Im histologischen Schnitt manifestiert sich dies als Kernhyperchromasie. Während normale menschliche Zellen einen doppelten Chromosomensatz (2n) besitzen (Diploidie oder Euploidie), beträgt er bei malignen Zellen ein Mehrfaches davon (Polyploidie, z.B. tetraploid [4n] oder oktaploid [8n]) oder weist Werte auf, die dazwischenliegen (z.B. hyperdiploid [2,5n] oder Polyploidie:maligner Tumortriploid [3n]). Solches findet sich insbesondere in hochdifferenzierten Tumoren, während die DNA-Werte bei wenig differenzierten malignen Tumoren breit gestreut sind (Aneuploidie). Auf der chromosomalen Ebene gehen diese DNA-Veränderungen mit einer erhöhten Zahl von Chromosomen Aneuploidie:maligner Tumorund mit Chromosomenabnormitäten einher.
Histogenese, Differenzierung und Anaplasie
Tumoren weisen häufig eine gewebespezifische Tumor:malignerzelluläre, histoarchitektonische und funktionelle Ausreifung auf, die sichTumor:maligner in der Ähnlichkeit des Tumorgewebes zum Normalgewebe ausdrückt. Den – teils sehr unterschiedlichen – Grad der Ausreifung bezeichnet man als Differenzierung. Ein vom Follikelepithel der Schilddrüse ausgehender hochdifferenzierter Tumor kann z.B. histologische und Differenzierung:maligner Tumorfunktionelle Merkmale des Normalgewebes (Thyreoglobulinproduktion) zeigen. Findet man also primär eine Metastase, kennt den ursprünglichen Tumor aber nicht, kann man u.U. aus der Morphologie auf das Ursprungsgewebe schließen.
Beim Fortschreiten eines Tumors kann die gewebliche Differenzierung verloren gehen. So kann ein Schilddrüsenkarzinom die Fähigkeit zum kohäsiven Wachstum und zur Follikelbildung verlieren und eine zunehmende Gewebeanarchie zeigen. Darüber hinaus verliert es auch die Fähigkeit der Thyreoglobulinsynthese. Dieses Phänomen bezeichnet man als Entdifferenzierung oder Anaplasie. Entdifferenzierung:maligner TumorEntdifferenzierte oder anaplastische Tumoren zeichnen sich somit aus durch:
  • eine Anaplasie:maligner Tumorausgeprägte Zell- und Kernpolymorphie sowie vermehrte Mitosefiguren

  • starke funktionelle Abweichungen vom Ursprungsgewebe mit Vereinfachung des Stoffwechsels und Verlust organtypischer Funktionen

  • eine zunehmende Gewebeanarchie

Präkanzerosen
Unter dem Begriff Präkanzerosen fasst man genetische, klinische Präkanzeroseund/oder morphologisch definierte Erkrankungen Tumorpathologie:Präkanzerosezusammen, die mit einer erhöhten Inzidenz von malignen Tumoren einhergehen. Man unterscheidet:
  • Präkanzeröse Kondition: Dazu zählen familiäre (vererbbare) Dispositionen und/oder erworbene Erkrankungen, wie z.B. die Kondition:präkanzerösechronisch atrophe Gastritis bei perniziöser Anämie, die solare Keratose der Haut, die Colitis ulcerosa und die Leukoplakie der Mundschleimhaut. Bei einem Teil der familiären Dispositionen handelt es sich um genetisch bekannte Defekte. Bei den erworbenen Erkrankungen sind insbesondere chronische Infektionen zu nennen.

  • Präkanzeröse Läsion: Hierbei handelt es sich um histologisch definierte Läsionen, die mit einer erhöhten Inzidenz maligner Läsion:präkanzeröseTumoren einhergehen. Zu den obligaten Präkanzerosen gehören die intraepithelialen Neoplasien (Dysplasien) der Cervix uteri, deren Entartungsrisiko relativ hoch ist. Präkanzerose:obligateFakultative Präkanzerosen umfassen benigne proliferative Läsionen, die selten und meist erst nach langer Zeit zu malignen Tumoren führen oder Präkanzerose:fakultativeaber ein geringes allgemeines Karzinomrisiko für das betroffene Organsystem darstellen.

Die präkanzerösen Konditionen führen meist über präkanzeröse Läsionen zu einem Karzinom.

Pathologisch-anatomische Klassifikation

Tumorpathologie:KlassifikationDie Eckpfeiler der heute gültigen Klassifikation sind die Tumor:KlassifikationDignität (Kap. 6.1.1) und die phänotypische Klassifikation:TumorenDifferenzierung. Phänotypisch lassen sich folgende Hauptgruppen unterteilen:
  • epitheliale Tumoren (entstehen aus epithelialen Ursprungszellen, also Drüsen, Plattenepithel, Urothel; die Tumorzellen synthetisieren (Zyto-)Keratine)

  • neuroendokrine Tumoren (Expression neuroendokriner Marker wie z.B. Synaptophysin; meist epithelialer Phänotyp außer beim Phäochromozytom)

  • neuroektodermale Tumoren (Expression des sauren Gliafaserproteins [„glial fibrillary acidic protein“, GFAP] oder von Vimentin)

  • mesenchymale Tumoren (gehen aus mesenchymalen Zellen hervor)

  • hämatologische Neoplasien (gehen vom Knochenmark und vom lymphatischen System aus)

  • Keimzelltumoren

  • embryonale Tumoren

Darüber hinaus gibt es einige wenige Tumoren, die durch epitheliale und mesenchymale Komponenten charakterisiert sind (Mischtumoren). Im Folgenden wird die in Tab. 6.2 aufgeführte Tumorklassifikation, die in ihren wichtigsten Grundzügen Mischtumordargelegt ist, in ihrer Systematik besprochen. Neuroendokrine und neuroektodermale Tumoren werden bei den entsprechenden Organen abgehandelt.
Epitheliale Tumoren
Benigne epitheliale Tumoren
Adenom
Tumor:epithelialerTumorklassifikation:epithelialer TumorTumor:epithelialerTumor:epithelialerAdenome sind benigne Tumoren mit epithelialem und drüsigem Phänotyp (Adenom Abb. 6.5, Abb. 6.6). Sie entstehen hauptsächlich in endo- und exokrinen Drüsen, in der Leber, in der Niere, im Ovar, in der Schleimhaut des Magen-Darm- und seltener auch des Respirationstrakts.
Papillom
Das Papillom ist ein vom Epithel (Urothel-Papillom, Platten- und Tumor:epithelialerDrüsenepithel) ausgehender gutartiger Tumor mit fingerförmigen Strukturen mit bindegewebigen Grundstock. UrothelpapillomPapillome treten hauptsächlich in den ableitenden Harnwegen, in Ausführungsgängen der Mamma und anderer Drüsen sowie in den Schleimhäuten des Kopf-Hals-Bereichs und des Magen-Darm-Trakts (= villöses Adenom) auf.

Morphologie

Makroskopisch ist das Papillom eine warzenförmige Verdickung mit zottiger Oberfläche.

Maligne epitheliale Tumoren
Die Unterteilung der Karzinome nach ihrem Phänotyp steht heute ganz im Vordergrund der Nomenklatur maligner Tumoren. Tumor:epithelialerDemnach unterscheidet man folgende hauptsächlichen Karzinomtypen:
  • Plattenepithelkarzinom

  • Urothelkarzinom

  • Adenokarzinom

  • undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom

  • Mischtypen

Plattenepithelkarzinom
Es handelt sich um plattenepithelial Plattenepithelkarzinomdifferenzierte Karzinome mit oder ohne Verhornung. Sie entstehen Tumor:epithelialerhauptsächlich im Plattenepithel (Haut, Mund-, Ösophagusschleimhaut, Vagina) oder in Schleimhautepithelien mit der Potenz zu Plattenepithelmetaplasien (Cervix uteri, Bronchialschleimhaut, Urothel- und Gallenblasenschleimhaut).

Morphologie

Makroskopisch liegt meist ein endophytisch wachsender, knotiger, oberflächlich ulzerierter Tumor vor. Seltener wachsen hochdifferenzierte Plattenepithelkarzinome exophytisch-papillär (sog. verruköses Plattenepithelkarzinom).

Histologisch sind die Tumorzellen groß, polygonal oder spindelzellig mit Kernatypien und atypischen Mitosefiguren. Der verhornende Typ zeigt die Verhornung in Form von konzentrischen Hornperlen und als Einzelzellverhornung (Abb. 6.7). Daneben gibt es aber auch das nicht verhornende Plattenepithelkarzinom.

Es werden 3 histologische Differenzierungsgrade unterschieden (G1–3: G1 hoch/gut differenziert, G2 mittelgradig/mäßig differenziert, G3 niedrig/schlecht differenziert); an den Enden dieses Spektrums finden sich somit das hochdifferenzierte verhornende Plattenepithelkarzinom und das niedrigdifferenzierte Plattenepithelkarzinom ohne erkennbare Ausreifung und Verhornung.

Urothelkarzinom
Das Plattenepithelkarzinom:verrukösesDifferenzierung:PlattenepithelkarzinomUrothelkarzinom geht vom Urothel der ableitenden Harnwege (UrothelkarzinomNierenbecken, Ureter, Harnblase, Urethra) aus. In Tumor:epithelialerden meisten Fällen liegt ein papillär-exophytisches Wachstum vor (Abb. 6.8). Bei niedrigdifferenzierten Urothelkarzinomen wächst der Tumor solide.
Adenokarzinom
Adenokarzinome sind epitheliale Tumoren mit drüsigem Phänotyp. Sie finden Adenokarzinomsich in zylinderepithelialen Schleimhäuten (Tumor:epithelialerMagen-Darm-Trakt, Respirationstrakt, weibliches Genitale), Leber, Niere sowie in exokrinen Drüsen.

Morphologie

In Organen bilden die Adenokarzinome makroskopisch sichtbare knotenförmige Tumorinfiltrate. Ein vom Oberflächenepithel ausgehendes Karzinom kann endophytisch oder exophytisch wachsen. Zusätzlich können Ulzerationen bestehen.

Mikroskopisch sind Adenokarzinome je nach Differenzierungsgradunterschiedlich ausgereift: Hoch (gut) differenzierte Adenokarzinome (G1) sind überwiegend drüsig (glandulär) oder papillär, niedrig (schlecht) differenzierte Adenokarzinome (G3) überwiegend solide aufgebaut. Die mittelgradig (mäßig) differenzierten Adenokarzinome (G2) liegen dazwischen.

Nach der histologischen Wuchsform wurden Adenokarzinome früher in glanduläre, papilläre, tubuläre, trabekuläre, azinäre, Differenzierung:Adenokarzinomkribriforme und solide Adenokarzinome unterteilt. Die neueren organspezifischen Nomenklaturen verzichten aber vielfach auf diese rein deskriptiven Zusatzbezeichnungen, weil sie keine wesentlichen klinischen Zusatzinformationen liefern. Bei der Klassifikation kann zusätzlich berücksichtigt werden, welche Substanzen die Tumorzellen bilden, insbesondere Schleimsubstanzen (Muzine). Nach der Schleimproduktion unterscheidet man:
  • Muzinöse Karzinome mit ausgeprägter extrazellulärer Verschleimung wurden traditionell auch als Karzinom:muzinösesGallertkarzinome bezeichnet. Die Tumorzellen liegen häufig in Adenokarzinom:muzinösesden Schleimseen. Makroskopisch haben diese Karzinome ein glasig-transparentes Aussehen. Sie kommen im Magen-Darm-Trakt, in der Mamma und im Ovar vor.

  • Siegelringzellkarzinome sind durch intrazelluläre Schleimakkumulation gekennzeichnet. Der von den Tumorzellen gebildete Schleim liegt im Zytoplasma der Zellen und Siegelringzellkarzinomdrängt dabei den Kern siegelringartig an den Rand der Zellen. Siegelringzellkarzinome kommen bevorzugt im Magen vor (Abb. 6.9).

Bestimmte Adenokarzinome können ein kollagenfaserrreiches Stroma ausbilden, wodurch eine derbe Konsistenz entsteht (Mamma, Pankreas, Magen, Prostata). Ein Teil dieser Karzinome (Mamma, Magen) wurden früher als „Szirrhus“ oder „szirrhöses Karzinom“ bezeichnet.
Undifferenzierte (anaplastische) Karzinome
Karzinom:szirrhösesAdenokarzinom:szirrhösesUndifferenzierte (Karzinom:anaplastischesanaplastische) Karzinome sind maligne epitheliale Tumoren, die durch Tumor:epithelialervollständigen Differenzierungsverlust und hochgradige Zellanaplasie charakterisiert sind und keinem Normalgewebe mehr ähnlich sehen (G4). Oft lassen sie sich nur aufgrund ihrer immunhistochemisch nachweisbaren Keratine z.B. noch als epitheliale Tumoren identifizieren.
Karzinosarkom
Diese Tumoren bestehen aus einer malignen epithelialen und einer malignen Karzinosarkommesenchymalen Komponente. Der Prototyp ist das Tumor:epithelialerKarzinosarkom des Uterus, ein seltener Tumor des Endometriums der älteren Frau (auch bezeichnet als sog. maligner mesodermaler Mischtumor bzw. maligner Müller-Mischtumor). Der Tumor besteht aus einem typischen endometrialen Adenokarzinom, das zusätzlich unterschiedlich differenzierte sarkomatöse Anteile (Müller-Mischtumor:malignerFibro-, Chondro-, Rhabdomyosarkom u.a.) ausbildet. Beide Tumorkomponenten zeigen eine enge molekulargenetische Beziehung. In anderen Organen sind diese Tumoren äußerst selten.
Vorstufen maligner epithelialer Tumoren
Zu dieser Gruppe von Tumoren zählen unterschiedliche epitheliale Läsionen, die durch
  • eine Proliferation atypischer neoplastischer Zellen und

  • eine Störung der normalen Gewebearchitektur

charakterisiert sind. Die Proliferation der atypischen Zellen liegt innerhalb des ursprünglichen Epithelverbandes und ersetzt diesen (intraepithelial oder in situ). Zum angrenzenden bindegewebigen Stroma ist die Läsion, die definitionsgemäß kein invasives Wachstum ausbildet, durch eine Basalmembran abgegrenzt. Die zelluläre Atypie kommt durch Verlust der Uniformität und der polaren Ausrichtung der Zellen und durch atypische Zellkernveränderungen zum Ausdruck.
Geschichtlich bedingt haben sich in verschiedenen Organen für diese Läsionen unterschiedliche Begriffe entwickelt. Traditionell wurden die Veränderungen in zahlreichen Organen als Dysplasie bezeichnet und abhängig vom Ausmaß der Atypien und von der Architekturstörung weiter unterteilt in gering-, mittel- und Dysplasie:maligner epithelialer Tumorhochgradig (bzw. leicht, mäßig, schwer). Die hochgradige (bzw. schwere) Dysplasie wird heute aus praktischen Gründen meist mit einem Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom) Carcinoma in situ:maligner epithelialer Tumorgleichgesetzt, da eine Abgrenzung histologisch nicht reproduzierbar ist. Eine neuere Bezeichnung, die erstmals für die Karzinom:präinvasivesplattenepithelialen Läsionen der Cervix uteri verwendet wurde, ist die intraepitheliale NeoplasieCervix:uteri: An der Portio/Cervix uteri unterteilt man die atypischen Proliferationen in Neoplasie:intraepithelialeAbhängigkeit vom Ausmaß in 3 Grade, in die zervikale intraepitheliale Neoplasie Grad I–III (CIN I–CIN (zervikale intraepitheliale Neoplasie):maligner epithelialer TumorIII). Die atypischen Zellen verdrängen und ersetzen das normale Plattenepithel. Sie weisen Neoplasie:intraepithelialedie zytologischen Merkmale maligner Tumorzellen auf und gehen mit einer Architekturstörung des Epithels einher (Abb. 6.10). Auch in einer Reihe anderer Organe, wie der Vulva und der Vagina, wird im Bereich des Plattenepithels der Begriff der intraepithelialen Neoplasie verwendet (vulväre intraepitheliale Neoplasie = VIN; vaginale VIN (vulväre intraepitheliale Neoplasie):maligner epithelialer Tumorintraepitheliale NeoplasieNeoplasie:intraepitheliale = VAIN)Neoplasie:intraepitheliale und wie in der Zervix in 3 Grade eingeteilt. Im Gastrointestinaltrakt werden VAIN (vaginale intraepitheliale Neoplasie):maligner epithelialer Tumoratypische nichtinvasive Epithelproliferate heute ebenfalls als intraepitheliale Neoplasie bezeichnet, aber in 2 Grade („low grade“ [Abb. 6.11], „high grade“) unterteilt.
Dysplasien bzw. intraepitheliale Neoplasien des Plattenepithels gehen häufig mit einer abnormen Verhornung und einer makroskopisch erkennbaren fleckförmigen weißen Verfärbung des Epithels einher (sog. präkanzeröse Leukoplakie). Histologisch handelt es sich hierbei um ein atypisches verhorntes Plattenepithel mit Differenzierungsstörungen und Leukoplakie:präkanzeröseoberflächlicher Verhornung.
Sehr wichtig bei den oben beschriebenen Vorstufen ist die mögliche Progression zu einem invasiven Tumor. Aus diesem Grund bezeichnet man diese Läsionen auch als präkanzeröse (prämaligne) Läsionen (Kap. 6.1.1). Die Wahrscheinlichkeit der Progression steigt mit dem Grad und der Ausdehnung der Dysplasie bzw. der intraepithelialen Neoplasie, ebenso wie die Wahrscheinlichkeit einer Rückbildung sinkt.
Mikroinvasives Karzinom und Frühkarzinom
Das mikroinvasive Karzinom ist ein invasives Karzinom, das durch eine Karzinom:mikroinvasivesfrühe, meist umschriebene Invasion Frühkarzinom:Tumorklassifikationgekennzeichnet ist. Das Frühkarzinom des Magens stellt ein Adenokarzinom mit Invasion von Mukosa und/oder Submukosa dar. Diese Invasion:mikroinvasives KarzinomLäsionen zeichnen sich durch eine exzellente Prognose (nach Operation) aus, da die Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen sehr gering ist.
Wuchsformen epithelialer Tumoren
Die Wuchsformen sind von der Lokalisation abhängig. InTumor:epithelialer soliden Organen wachsen Karzinome i.d.R. als mehr oder weniger unscharf Tumorwachstum:epithelialer Tumorbegrenzte Knoten. In manchen Organen (z.B. Ovar) kommen zystische Karzinome vor. Bei den vom Oberflächenepithel der Hohlorgane und der Haut ausgehenden Karzinomen unterscheidet man folgende Wuchsformen (Abb. 6.12):
  • Endophytisch: Tumorwachstum mit Infiltration der Wand eines Hohlorgans oder Gewebes mit unterschiedlich großen soliden oder knotigen Tumorwachstum:endophytischesTumorformationen. Es gibt gelegentlich auch endophytisch wachsende Karzinome, bei denen die Tumorzellen das Organ diffus durchsetzen und makroskopisch eine diffuse Wandverdickung hervorrufen (z.B. diffus wachsendes Magenkarzinom).

  • Exophytisch: Vom Oberflächenepithel ausgehende Tumoren können auch ein nach außen (in das Lumen oder an die Oberfläche) gerichtetesTumorwachstum:exophytisches Wachstum zeigen; sie haben dann eine ins Lumen vorgewölbte, glatt konturierte oder leicht unregelmäßige (polypöse) oder fingerartig verästelte (papilläre) Oberfläche.

  • Ulzerös: Tumoren von Hohlorganen können sowohl bei exophytischem als auch bei endophytischem Wachstum im Zentrum eine Tumorwachstum:ulzerösesTumornekrose ausbilden, die zum Aspekt eines schüsselförmig ulzerierten Tumors führt. Diese Veränderung ist auch im Röntgenbild und in der Endoskopie gut sichtbar.

Mesenchymale Tumoren
Es handelt sich um Tumoren mit Tumor:mesenchymalereiner mesenchymalen Differenzierung. Sie kommen hauptsächlich im Binde- und StützgewebeTumorklassifikation:mesenchymaler Tumor sowie in der Muskulatur vor, d.h. in den Abkömmlingen des pluripotenten Mesenchyms des Embryos.
Benigne mesenchymale Tumoren
Benigne mesenchymale Tumoren werden nach der vorherrschenden Differenzierung benannt. Die Bezeichnungen enden mit dem Suffix -Tumor:mesenchymalerom (z.B. Lipom, Abb. 6.13), das Präfix kennzeichnet die jeweilige Gewebedifferenzierung. Die Tumoren sind meist gut begrenzt. Bei hohem Kollagenfasergehalt zeigt die Schnittfläche eine wirbelförmige Struktur.
Beispiele für mesenchymale Tumoren sind:
  • Fibrome: Tumoren, die aus hochdifferenzierten Bindegewebezellen und kollagenen Fasern bestehen. Sie kommen Fibrom:Tumorklassifikationbeispielsweise an den Sehnenscheiden und im Ovar vor. Makroskopisch handelt es sich um faserige, weiße Knoten. An der Haut kann man ein Fibroma durum (Dermatofibrom) von fibrohistiozytärem Charakter und ein Fibroma molle (eine Hautausstülpung) unterscheiden.

  • Lokalisierte, oberflächliche Fibromatosen sind gutartige Proliferationen fibroblastärer Zellen, die als Knoten in Erscheinung treten und im Bereich der Palma manus (Dupuytren-Fibromatose:TumorklassifikationKontraktur), der Planta pedis (Morbus Ledderhose) sowie des Dupuytren-Kontraktur:TumorklassifikationPenis vorkommen. Tiefe Fibromatosen in abdomineller oder extraabdomineller Lokalisation können ausgedehntMorbus:Ledderhose sein (aggressive Fibromatosen).

Maligne mesenchymale Tumoren (Sarkome)
Maligne Fibromatose:aggressivemesenchymale Tumoren werden i.d.R. als Sarkome Tumor:mesenchymalerbezeichnet. Analog zu den benignen Varianten gibt auch hier das Präfix die zelluläre Differenzierung der Tumorzellen an (Abb. 6.14).Sarkom:Tumorklassifikation Allerdings geht man heute davon aus, dass mesenchymale Stammzellen bei Sarkomen Ausgangspunkt der Entartung sind. Dies erklärt die große morphologische Heterogenität dieser Tumoren. Sarkome Stammzelle:mesenchymalemetastasieren überwiegend auf dem Blutweg. Mit Ausnahme der Chondro- und Osteosarkome sind die Sarkome oft weich und von fischfleischartigem Aussehen (griech.: sarx = Fleisch). Histologisch sind die Tumorzellen oft spindelförmig, nicht kohäsiv und durch extrazelluläre Matrix voneinander getrennt. Sarkome sind wesentlich seltener als die benignen mesenchymalen Tumoren. Für ihre Prognose ist der Grad der histologischen Differenzierung von Bedeutung, die durch den Grad der zellulären Ausreifung, die Mitoserate sowie Vorkommen und Ausdehnung von Nekrosen bestimmt wird. Differenzierung:SarkomeSarkome kommen bevorzugt im Weichteilgewebe vor, daneben im Bereich des Skelettsystems und verschiedener Organe. Die Tumorzellen enthalten meist spezifische Antigene, die mittels Immunhistochemie dargestellt und somit für die Differenzialdiagnose verwendet werden können.
Hämatologische Neoplasien
Neoplasien des Knochenmarks
Neoplasie:hämatologischeTumor:hämatologischerNeoplasien Tumorklassifikation:hämatologische Neoplasiendes Knochenmarks leiten sich von den einzelnen zellulären KomponentenKnochenmark:Neoplasien des Knochenmarks her – d.h. Stammzellen sowie Zellen der Neoplasie:Knochenmarkerythrozytopoetischen, granulozytären, megakaryozytär-thrombozytären und myelomonozytären Reihe. Die Tumorzellen sind entsprechend ihrer Differenzierungsreihe unterschiedlich ausgereift und werden sehr oft in das Blut ausgeschwemmt. Die Ausschwemmung bezeichnet man als Leukämie (= Weißblutigkeit).
Tumoren des lymphatischen Systems
Tumoren des lymphatischen Systems sind durch eine autonome neoplastische Proliferation lymphatischer Zellen charakterisiert. System:lymphatischesDie grundsätzliche Unterteilung der malignen Lymphome (ML) unterscheidet
  • Hodgkin-Lymphome (Morbus Hodgkin, Lymphogranulomatose; Abb. 6.15a) und

  • Non-Hodgkin-Lymphome (Abb. 6.15b, c).

Keimzelltumoren
Keimzelltumoren sind von Keimzellen des Hodens oder des Keimzelltumor:TumorklassifikationOvars ausgehende Tumoren. Die Differenzierungspotenz der Keimzellen Tumorklassifikation:Keimzelltumorspiegelt sich auch in ihren Tumoren wider.
Teratome (griech.: teras = Ungeheuer, Missgeburt) sind Neubildungen, in denen häufig Abkömmlinge aller 3 Keimblätter (tridermale Teratom:TumorklassifikationDifferenzierung) entwickelt sind. Morphologisch unterscheidet man reife (adulte) und unreife Teratome:
  • Reife Teratome enthalten gut differenzierte, ausgereifte Gewebearten wie Fettgewebe, Knorpel, Knochen, Zähne, Hirngewebe, Bronchialschleimhaut, Teratom:reifesGastrointestinalschleimhaut bzw. Haut und sind gutartig. Sonderformen sind die monodermale Dermoidzyste, eine aus Haut und Hautanhängen bestehende zystische Neubildung, und die sog. Struma ovarii, die aus Dermoidzyste:Tumorklassifikationreifem Schilddrüsengewebe aufgebaut ist.

  • Unreife TeratomeStruma:ovarii sind meist aus unreifen und partiell aus ausgereiften Gewebearten aufgebaut und sind maligne.

  • Primitiver aufgebaute Teratom:unreifesKeimzelltumoren wie Seminom und embryonales Karzinom dominieren beim männlichen Seminom:TumorklassifikationGeschlecht und sind stets maligne.

Tumoren der embryonalen Gewebe (Blastome)
Als embryonale Tumoren werden Tumoren zusammengefasst, die sich Karzinom:embryonalesTumorklassifikation:Blastomewahrscheinlich während der embryonalen Organ- und Gewebereifung entwickelnBlastom:Tumorklassifikation. Entsprechend zeigen diese Tumoren Ähnlichkeiten mit embryonalen Gewebeformen und können aus mesenchymalen und epithelialen Komponenten bestehen (z.B. Nephroblastom). Zu den embryonalen Tumoren gehören das Neuroblastom, das Nephroblastom und andere Tumoren, die vorwiegend im Kindesalter auftreten. Als Ausnahmen sind das Osteoblastom, das Lipoblastom und das Chondroblastom nicht zu den embryonalen Tumoren zu rechnen, sondern stellen unreife mesenchymale Tumoren dar.

Tumorwachstum

Klonales Wachstum

TumorstammzelleBei der Entstehung intraepithelialer Neoplasien akkumulieren genetische TumorwachstumVeränderungen. Aus dem zunächst heterogenen Pool an Zellen kann sich Tumorwachstum:klonalesein Zellklon mit einem malignen Potenzial selektionieren. Das Tumorwachstum geht damit in der Regel von einer transformierten somatischen Zielzelle (Tumorstammzelle) aus (klonale Entwicklungstheorie; Abb. 6.16).
Das Tumorwachstum:klonale EntwicklungstheorieWachstum eines Tumors hängt anfänglich vor allem vom Verhältnis zwischen ZellzuwachsEntwicklungstheorie:klonale und Zellverlust ab. Geht man bei einem monoklonalen Tumorwachstum von einer Tumorzellgröße von 1,0 μm aus, entsteht der Tumor über 30 Verdopplungszyklen mit 109 Tumorzellen, was einer Masse von 1 g Tumorwachstum:monoklonalesoder einem Durchmesser von 1 cm entspricht. Bei einer Zellzyklusdauer von 3 Tagen würde diese Tumorgröße in 3 Monaten erreicht werden. Klinische Erfahrungen zeigen aber, dass Jahre bis Jahrzehnte von der Transformation bis zur klinischen Manifestation eines Tumors vergehen. Das Tumorwachstum wird also von einer Reihe weiterer Faktoren beeinflusst.
Bei Tumoren überwiegt der Zellzuwachs in der Regel den Zellverlust:
  • Der Zellzuwachs wird wesentlich durch die Zahl proliferierender Zellen bestimmt. Hinweise für die Größe des Proliferationskompartiments geben z.B. Zellzuwachs:TumorwachstumEinbauraten von 3H-Thymidin in Tumorzellen (Wachstumsfraktion). Quantitative Untersuchungen mithilfe dieser Methode haben gezeigt, dass die Markierungsindizes (Anteil der in DNA-Synthese befindlichen Zellen zur Gesamtzellzahl des Tumors) bei hochdifferenzierten Tumoren 2–8% betragen, bei anaplastischen, rasch wachsenden Tumoren 30% und mehr. Die Wachstumsfraktion wird heute üblicherweise immunhistochemisch (nukleäres Ki-67-Antigen) bestimmt.

  • Die Zellverlustrate ist durch die Apoptoserate und durch Ki-67-Antigendas Ausmaß der ischämisch oder therapeutisch ausgelösten Tumorzellnekrose bedingt.

Zellverlustrate:TumorwachstumMathematisch wird das Tumorwachstum als Zellzahlverdopplungszeit (die für die Verdopplung der Gesamtzahl der Tumorzellen erforderliche Zeit) bzw. Volumenverdopplungszeit angesehen Tumor:Zellzahlverdopplungszeit(Abb. 6.17).

Krebsstammzellen

Blut, Tumor:VolumenverdopplungszeitEpithelien des Gastrointestinaltrakts und die Haut sind Beispiele für Gewebe mit Krebsstammzellekurzlebigen Zellen. Damit solche Gewebe Tumorstammzellekontinuierlich wachsen und erhalten werden können, ist eine Population von Gewebestammzellen erforderlich, die lange leben und sich selbst erneuern können. Solche Gewebestammzellen sind selten und existieren in Nischen, die von Gewebestammzelleunterstützenden Zellen gebildet werden. Diese Zellen produzieren parakrine Faktoren, die die Stammzellen erhalten. Gewebestammzellen teilen sich asymmetrisch und produzieren 2 Typen von Tochterzellen: Ein Typ hat ein limitiertes proliferatives Potenzial, differenziert sich und stirbt, der andere Typ behält das Stammzellpotenzial.
Krebszellen haben eine nahezu endlose proliferative Kapazität. Daraus ist zu schlussfolgern, dass auch in malignen Tumoren Zellen vorhanden sind, die „stammzellähnliche“ Eigenschaften besitzen. Man geht heute davon aus, dass sich Tumoren aus teilungsfähigen Zellen normaler Gewebe oder aber aus differenzierteren Zellen entwickeln, d.h. aus dem Stammzell- oder Proliferationspool der labilen und aus potenziell teilungsfähigen Zellen der stabilen Gewebe. Für diese Theorie sprechen klinische und experimentelle Erfahrungen, dass sich Tumoren überwiegend als einzelne fokale Läsion entwickeln, sowie molekulargenetische Untersuchungen, die ein monoklonales Zellwachstum nachweisen konnten. Man nimmt heute an, dass die Tumorstammzellen analog den Stammzellen in normalen Geweben nur wenig proliferieren, aber für die Erhaltung des Tumors entscheidend sind (Abb. 6.18). Das Stammzellkonzept lehnt sich an die Verhältnisse bei den hämatopoetischen Stammzellen und den Vorläuferzellen des Knochenmarks an und wurde bei den Leukämien charakterisiert. Kürzlich sind sog. tumorinitiierende Zellen auch in soliden Tumoren wie Mammakarzinomen, Glioblastomen, Kolonkarzinomen identifiziert worden.
Das Konzept der Krebsstammzelle hat Zelle:tumorinitiierendewichtige Konsequenzen: Wenn Krebsstammzellen notwendig sind, um neoplastisches Wachstum zu gewährleisten, müssen sie vernichtet werden, um Karzinompatienten zu heilen. Vermutlich besitzen Krebsstammzellen jedoch eine hohe intrinsische Resistenz gegenüber konventionellen Therapien, weil sie sich einerseits nur selten teilen und andererseits bestimmte Faktoren exprimieren (z.B. „multiple drug resistance-1“, MDR1), die die Wirksamkeit chemotherapeutischer Medikamente reduzieren. In Tumoren mit einer hohen Anzahl tumorinitiierender Zellen gelingt es daher oft nicht, die Krebsstammzellen zu beseitigen.

Tumorstroma

Ein manifester Tumor enthält eine Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen, neben den eigentlichen Tumorzellen auch Entzündungszellen, Fibroblasten, TumorstromaEndothelzellen und andere. Letztere bilden zusammen mit extrazellulärer Matrix das Tumorstroma. Zwischen den Tumorzellen und den mesenchymalen Zellen des Tumorstromas bestehen enge Interaktionen, sodass sämtliche Zelltypen sich gegenseitig beeinflussen können. Die Zellen des Tumorstromas können Wachstumsfaktoren wie PDGF, TGF-β und bFGF freisetzen, die die Tumorzellen parakrin beeinflussen. Dies hat sehr wahrscheinlich einen Einfluss auf die Wachstumsfaktor:TumorstromaProliferation, das Überleben und die Metastasierung von Tumorzellen. Möglicherweise muss das Tumorstroma auch bei der Behandlung von Tumoren berücksichtigt werden.
Zum Wachstum benötigt der Tumor ab einer Größe von 2 mm eine eigene Gefäßversorgung, deren Bildung er selbst induzieren kann (Tumorangiogenese). Das Tumorwachstum ist in hohem Maße von einer tumoreigenen Gefäßversorgung abhängig. Tumorzellen können bis zu einem TumorangiogeneseTumordurchmesser von 1–2 mm durch Diffusion aus der Umgebung ernährt werden. Das weitere Wachstum hängt dann allerdings von der Bildung eines eigenen gefäßführenden Tumorstromas ab. Die Induktion der Angiogenese wird durch angiogenetische Faktoren ausgelöst, die von Tumor- und von Wirtszellen sezerniert werden können. Nach ihrer Wirkung unterscheidet man:
  • Angiogenese-Stimulatoren wie saurer und basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), Angiogenese-StimulatorAngiogenin, vaskulärer FGF (Fibroblastenwachstumsfaktor):Tumorangiogeneseendothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), VEGF (vascular endothelial growth factor):TumorangiogeneseFibroblastenwachstumsfaktor:Tumorangiogenesetransformierender WachstumsfaktorWachstumsfaktor:vaskulärer endothelialer (TGF)-β und TGF (transformierender Wachstumsfaktor):TumorangiogeneseTumornekrosefaktorWachstumsfaktor:transformierender (TNF)-α

  • Angiogenese-InhibitorenTNF (Tumornekrosefaktor):Tumorangiogenese wie AngiostatinTumornekrosefaktor:Tumorangiogenese, Interferon (INF)-α und β, Thrombospondin, Angiogenese-InhibitorGewebeinhibitor von Metalloproteinase-2 (TIMP-2), Heparanase

Obwohl die Interferon:TumorangiogeneseRegulationsmechanismen der Angiogenese heute noch nicht geklärt sind, lässt sich die große Bedeutung der Gefäßversorgung für das Tumorwachstum aus Tierexperimenten ableiten. Das Einsprossen von Kapillaren und Fibroblasten bewirkt, dass die Tumorzellen durch Perfusion ernährt werden können. Unter optimalen Bedingungen würde ein Tumor zunächst exponentiell wachsen. Da die Gefäßversorgung aber mit dem Tumorwachstum oft nicht Schritt hält, kommt es häufig zu ischämischen Nekrosen. Die Angiogenese ist bei verschiedenen Tumoren sehr unterschiedlich entwickelt und kann bei insuffizienter Ausbildung wesentlicher Faktor Nekrose:Tumorstromaeiner Rückbildung des Tumors (Tumorregression) sein.

Invasion und Metastasierung

Invasion Invasion:TumorenMetastasierungTumorregression:Angiogenese(Syn.: Tumorpathologie:InvasionInfiltration) und Metastasierung sind die beiden wichtigstenTumorpathologie:Metastasierung Merkmale maligner Tumoren. Bei der Invasion wachsen TumorzellenTumorinvasion in das normale Gewebe ein und zerstören dabei die normale Gewebestruktur. Die Metastasierung (griech.: metastasis = Wegzug) ist die Folge des invasiven Wachstums: Tumorzellen werden vom Primärtumor durch verschiedene Mechanismen (s.u.) in einen anderen Bereich des Körpers verschleppt, wachsen dort an und weiter und bilden so eine Tochtergeschwulst (Metastase). Häufig überleben metastasierte Tumorzellen oder mikroskopisch kleine Tumoren aber auch jahrelang, ohne zu wachsen („tumor dormancy“ = Tumorschlaf), ehe sie dann nach erfolgreicher Behandlung des Primärtumors als Spätrezidiv klinisch manifest werden können. Die tumor dormancyMetastasierung ist auf dem Lymphweg (lymphogen), auf dem Blutweg (hämatogen) oder über Flüssigkeit in Körperhöhlen (kavitär) möglich.
Für die Invasion und Metastasierung von Tumorzellen spielt der Prozess der Epithel-Mesenchym-Transition (EMT) eineMetastasierung:Epithel-Mesenchym-Transition Rolle. Während der EMT werden bestimmte Tumorinvasion:Epithel-Mesenchym-Transitionepitheliale Marker (z.B. E-Cadherin) herunter-Epithel-Mesenchym-Transition und bestimmte mesenchymale Marker (z.B. Vimentin und glattmuskuläres Aktin) heraufreguliert (Abb. 6.19). Dies E-Cadherin:Tumorinvasionführt dazu, dass epitheliale Tumorzellen einen spindelförmigen (mesenchymalen) Phänotyp annehmen, der ihnen bessere Migrationseigenschaft verleiht. Dieser Prozess ist wichtig für die Metastasierung. Insgesamt ist dieser Prozess auch umkehrbar, was als Mesenchym-Epithel-Transition (MET) bezeichnet wird.
Lymphogene Metastasierung
Die lymphogene Metastasierung erfolgt vergleichbar der hämatogenen Ausbreitung (s.u.). Aufgrund ihres invasiven Potenzials können die Metastasierung:lymphogeneTumorzellen in Lymphgefäße eindringen und hier einerseits nach Ablösen einzelner Tumorzellen oder kleiner Tumorzellkomplexe in der nächsten „Filterstation“, dem Lymphknoten, Absiedlungen, Metastasen bilden oder andererseits sich per continuatem innerhalb der Lymphgefäße ausbreiten, was früher als Lymphangiosis carcinomatosa bezeichnet wurde. Die erste Lymphabflussstation wird klinisch als „Wächter“-Lymphknoten (= „Lymphangiosis carcinomatosasentinel node“) bezeichnet. Der im Lymphknoten wachsende Tumor verdrängt und infiltriertWächter-Lymphknoten das lymphatische Gewebe und führt schließlich zu einer tumorösen sentinel nodeVergrößerung der Lymphknoten (Lymphknotenmetastase; Abb. 6.20). Im Laufe einer Tumorerkrankung können weitere Lymphknotenstationen hintereinander befallen, aber auch LymphknotenmetastaseLymphknotenstationen übersprungen werden. Schließlich gelangen die Tumorzellen über den Ductus thoracicus ins Blut.
Klinische RelevanzJe nach Infiltrationstiefe können auch kleine Karzinome Lymphknotenmetastasen aufweisen. Hieraus ergeben sich wichtige Konsequenzen für die Tumorbehandlung (Lymphadenektomie und Bestrahlung).
Hämatogene Metastasierung
Nach den wesentlichen weiterleitenden venösen Gefäßgebieten unterscheidet man 4 Metastasierungstypen (Abb. 6.21):
  • Cava-Metastasierung:hämatogeneTyp: Tumorzellen aus Primärtumoren von Organen, die im Einflussbereich der V. cava inferiorMetastasierung:hämatogene oder superior liegen, gelangen über das rechte Herz in den Kapillarfilter der Lungen und führen zur Vena:cava inferiorEntwicklung von Lungenmetastasen. Hierzu gehören Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs, der Schilddrüse, der Niere, der Leber, des unteren Rektums (Abfluss über die V. cava inferior!) und der Weichteilgewebe der Extremitäten.

  • Pfortader-Typ: Tumorzellen von Organtumoren im Einzugsbereich der PfortaderMetastasierung:hämatogene (Magen-Darm-Trakt, Pankreas und Milz – Vena:portaeAusnahme: unteres Rektum) gelangen im Rahmen des Pfortaderkreislaufs in die Leber.

  • Pfortader:hämatogene MetastasierungLungenvenen-Typ: Tumorzellen von Primärtumoren der Lunge werden über die Lungenvenen in den linken Ventrikel Metastasierung:hämatogeneund von dort über das arterielle Gefäßsystem in Kapillarfilter von Organen des großen Kreislaufs verschleppt.

  • Vertebral-venöser Typ: Tumorzellen metastasieren retrograd über das paravertebrale Venengeflecht. Dieser Metastasierung:hämatogeneMetastasierungsweg erklärt u.a. die häufigen Knochenmetastasen z.B. von Nieren-, Prostata- und Schilddrüsenkarzinomen.

Im Verlauf einer Tumorerkrankung kann auch eine hämatogene Metastasierungskaskade entstehen, die beim Kolonkarzinom z.B. zunächst über den Pfortader-Typ (Lebermetastase), dann den Cava-Typ (Lungenmetastase) und schließlich den LungenvenenKolonkarzinom:hämatogene Metastasierung-Typ zur Generalisation des Tumorleidens führt. Darüber hinaus kann auch ein Organfilter (z.B. Lunge) übersprungen werden. So findet man gelegentlich eine generalisierte Skelettmetastasierung beim Prostatakarzinom ohne nachweisbare Lungenmetastasen. Außerdem können Tumorzellen auch aus Lymphbahnen über Querverbindungen direkt in Prostatakarzinom:hämatogene MetastasierungBlutgefäße gelangen und auf diese Weise zur Metastasierung führen.
Kavitäre Metastasierung
Den Einbruch eines Tumors in einen Hohlraum und das An- und Weiterwachsen an anderer Stelle dieses Hohlraums bezeichnet man als kavitäre Metastasierung:kavitäreMetastasierung. Infrage kommen die serösen Höhlen (Pleura, Perikard, Peritoneum) und die Liquorräume des Gehirns. So entstehen meist multiple Abtropfmetastasen, die sich flächenhaft ausbreiten können (klinisch sog. Karzinose). Beim Magen- und Ovarialkarzinom kommt es bevorzugt zu einer kavitären Ausbreitung im Peritoneum mit Entwicklung einer Peritonealkarzinose, bei Lungen- und Mammakarzinomen zur Pleurakarzinose. Peritonealkarzinose:MetastasierungGlioblastome können z.B. über die Liquorräume Abtropfmetastasen bilden.
Impfmetastasen
Metastasen Pleurakarzinose:Metastasierungkönnen auch durch eine direkte mechanische Verschleppung von Tumorzellen entstehen, z.B. nach Stanzbiopsien oder bei Operationen. Nicht Impfmetastaseselten treten deshalb z.B. auch Metastasen in der Nähe chirurgischer Zugangswege nach offenen Eingriffen von malignen Knochen- und Weichgewebstumoren auf.

Epidemiologie

Epidemiologie:TumorenZuverlässige epidemiologische Daten zum Vorkommen und Verlauf von Tumor:EpidemiologieTumorerkrankungen sind die Basis für jede nationale oder regionale Tumorpathologie:EpidemiologieKrebsbekämpfungsstrategie. Die Daten werden in Krebsregistern gesammelt und ausgewertet; darüber hinaus können durch die Auswertung der Todesursachenstatistiken wertvolle Aussagen über die Krebsmortalität in der Bevölkerung gewonnen werden.
Inzidenz und Mortalität
In Westeuropa betrug die altersstandardisierte Inzidenz (Kap. 1.7.2) im Jahr 2002 für alle malignen Tumoren zusammen etwa 330 für Männer und 240 für Frauen. In Deutschland erkranken in einem Jahr insgesamt rund 400.000 Menschen an Krebs, in der Inzidenz:maligne TumorenSchweiz und in Österreich je rund 35.000 Menschen.
Die altersstandardisierte Mortalität für alle maligne Tumoren zusammen beträgt in Europa rund 150–200 für Männer und 80–140 für Frauen. In asiatischen und Mortalität:maligne Tumorenafrikanischen Ländern sind Tumorerkrankungen seltener; dort liegt die Krebsmortalität an der unteren Grenze der westlichen Werte, z.B. in China bei 160 für Männer und bei 85 für Frauen.
Bei malignen Tumoren mit beschränkter Therapiemöglichkeit (z.B. Lungenkarzinom) ist der Unterschied zwischen Inzidenz (z.B. 55,6 bei Männern in Österreich; 1990) und Mortalität (45,4) und somit auch die Prävalenz gering. Bei Mammakarzinomen hingegen ist wegen der günstigeren Prognose die Inzidenz (59,1) wesentlich höher als die Mortalität (22,3); einePrävalenz:maligne Tumoren entsprechend hohe Prävalenz ist die Folge.
Altersverteilung
Obwohl maligne Tumoren bevorzugt in höherem Alter entstehen, gibt es dabei doch erhebliche organspezifische Unterschiede: Altersverteilung:maligne TumorenKeimzelltumoren, embryonale Tumoren, bestimmte Sarkome und einige Formen hämatologischer Neoplasien manifestieren sich bevorzugt im Kindes- und frühen Erwachsenenalter, Karzinome hingegen im höheren Lebensalter. Beim Vergleich altersspezifischer Inzidenzen ist es wichtig, die Daten für jede Altersgruppe populationsbezogen zu standardisieren (Abb. 6.22).
Geschlechtsverteilung
Geschlechtsgebundene Unterschiede in der Tumorinzidenz (Abb. 6.23) beschränken sich nicht auf Neoplasien Geschlechtsverteilung:maligne Tumorendes männlichen und weiblichen Genitaltrakts, sondern spiegeln auch eine unterschiedliche Exposition gegenüber Risikofaktoren wider. Dazu zählt die durch Rauchen oder durch Schäden am Arbeitsplatz verursachte höhere Inzidenz von Tumoren von Mund, Rachen, Lunge, Ösophagus und Harnwegen bei Männern. Eine ätiologisch nicht erklärbare Bevorzugung des weiblichen Geschlechts findet sich u.a. bei Meningeomen, beim malignen Melanom und beim Schilddrüsenkarzinom, während Männer u.a. eine höhere Inzidenz von malignen Gliomen, Leukämien, Magenkarzinomen und hepatozellulären Karzinomen aufweisen.
Geografische Faktoren
Inzidenz und Mortalität maligner Tumoren zeigen eine erhebliche geografische Variabilität, weil sich die Krebsrisikofaktoren, die Qualität der Krebsfrüherkennung (Screening) und die Qualität der Therapie unterscheiden. In früh industrialisierten Ländern (Nordamerika, Westeuropa, Australien) ist die Inzidenz von Lungen-, Darm-, Mamma- und Prostatakarzinomen hoch, während primäre Leberkarzinome bevorzugt in Afrika und Asien vorkommen. Die Mortalität an Zervixkarzinomen ist in Zentral- und Südamerika, Ostafrika, Indien und benachbarten asiatischen Ländern am höchsten.
Genetische Faktoren
Eine genetische Prädisposition ist nach heutiger Genetik:TumorepidemiologieKenntnis für bis zu 5% aller menschlichen Tumoren verantwortlich oder mitverantwortlich. Prädisposition:genetischeDiese Annahme stützt sich weitgehend auf die zunehmende Kenntnis familiärer Tumorsyndrome (Tab. 6.3), die meist durch eine Keimbahnmutation in einem Tumorsuppressorgen mit hoher Penetranz und nachfolgendem Verlust des zweiten Allels verursacht werden (Kap. 6.5.3Keimbahnmutation:Tumorepidemiologie). Darüber hinaus kann eine erhöhte Suszeptibilität auch durch das individuelle Expressionsmuster verschiedener Gene mit geringer Penetranz bedingt sein, z.B. die Suszeptibilität gegenüber tabakrauchinduzierter Kanzerogenese.
Beispiele:
  • Familiäre Polyposis coli: Sie stellt eine autosomal dominante Kolon:Polyposis coliDisposition (prämaligne Kondition) dar, die durch eine Mutation des APC-Gens (Polyposis coli:TumorepidemiologieChromosom 5q21) verursacht ist. Die Mutation des APC-Gens führt zu einem APC-GenFunktionsverlust des APC-Proteins, welches in der normalen Zelle den Chromosom:5Abbau von β-Catenin einleitet. Der Anstieg des β-Catenins führt zu einer Zunahme der Proliferationsrate der betroffenen Zellen (Kap. 32.9).

  • Xeroderma pigmentosum (prämaligne Kondition): Es handelt sich um eine autosomal rezessive Störung der DNA-Reparaturmechanismen (verminderteXeroderma pigmentosum:Tumorepidemiologie Endonukleaseaktivität mit der Entstehung von Thymin-Dimeren). Morphologisch findet man früh Dysplasien und In-situ-Karzinome der Epidermis (präkanzeröse Läsionen) an sonnenexponierten Stellen, aus denen sich schließlich invasive Plattenepithelkarzinome entwickeln.

Chronische Entzündungen
Schon Rudolf Virchow vermutete 1863, dass maligne Tumoren durch chronische Entzündungen ausgelöst werden können. Entzündung:chronischeObwohl der Zusammenhang zwischen chronischer Entzündung und Karzinomentstehung für viele Tumorarten gesichert ist, sind die zugrunde liegenden Entstehungsmechanismen oft noch unklar. Unter anderem spielen hier bestimmte Erreger eine Rolle:
  • Helicobacter-pylori-Gastritis → Magenkarzinom/MALT-Lymphom

  • Hepatitis B und/oder C → hepatozelluläres Karzinom

  • Urozystitis durch Schistosomiasis → Blasenkarzinom

Karzinome können aber auch durch Entzündungen ohne definierten Erreger hervorgerufen werden, z.B. das Adenokarzinom der Speiseröhre bei Refluxösophagitis (Barrett-Ösophagus), das Pankreaskarzinom bei chronischer Pankreatitis, das Vulvakarzinom bei Lichen sclerosus, das Mundhöhlenkarzinom bei Lichen planus und das Kolonkarzinom bei Colitis ulcerosa. Diese Erkrankungen zählen ebenfalls zu den präkanzerösen Konditionen.

Molekulare Pathologie der Krebsentstehung

Molekulare Mehrschritt-Theorie der Tumorprogression

Die Tumorpathologie:molekulare Mehrschritt-TheorieTumorentstehungMolekularpathologie:KrebsentstehungKrebsentstehungKrebsentstehung ist ein in Schritten Tumorprogression:molekulare Mehrschritt-Theorieablaufender Prozess (Mehrschritt-Theorie der Krebsentstehung): Der maligne Tumor Mehrschritt-Theorie, Krebsentstehungentwickelt sich durch eine Reihe von Defekten in verschiedenen Genen aus Vorstufen, die zunächst nur über molekulargenetische Analysen und später (histo)morphologisch und klinisch fassbar sind (Abb. 6.24; Kap. 32.7). Am besten dokumentiert ist dies in epithelialen Geweben. Vermutlich wird der Prozess eingeleitet, indem sich eine einzige Zelle zu einer Tumorstammzelle umwandelt (Kap. 6.2.2). Diese transformierte Zelle proliferiert, und die Tumorzellen verdrängen und ersetzen die normalen Tumorstammzelle:TumorentstehungZellen. So entwickelt sich in Epithelien eine intraepitheliale Neoplasie (= Dysplasie; Kap. 6.1.2), die klinisch als Neoplasie:intraepithelialeflache oder polypöse Läsion in Erscheinung treten kann. Der maligne Phänotyp, definiert durch Dysplasie:TumorentstehungInvasion und Potenz zur Metastasierung, kann sich aus diesen Läsionen entwickeln. Die Tumorentwicklung vollzieht sich in Schritten und meist über viele Jahre und Jahrzehnte, wobei Veränderungen in einer Reihe von Genen und deren Genprodukten schließlich für den malignen Phänotyp verantwortlich sind.
Die beiden wichtigsten antagonistischen Systeme des Tumorwachstums werden von den Onkogenen bzw. Tumorsuppressorgenen und ihren Genprodukten repräsentiert. Untergruppen dieser Gensysteme sind z.B. Apoptosegene, Telomerasegene und DNA-Reparatur-Gene (Abb. 6.25).

Protoonkogene, Onkogene und Onkoproteine

Onkogene sind normale zelluläre Gene, deren Expressionsprodukte Proliferation, Mobilität und Differenzierung von Zellen regulieren. Onkogene spielen bei der OnkogeneEntstehung und Progression von Tumoren eine zentrale Rolle. Zurzeit sind etwa 200 Onkogene bekannt. Ihre Entdeckung geht auf die Erkennung tumorbildender RNA-Viren Tumorprogression:OnkogeneAnfang des 20. Jahrhunderts zurück. Inzwischen sind mehr als 25 RNA-Tumorviren bekannt (Tab. 6.4). In diesen RNA-Viren konnten die für eine Tumorentwicklung verantwortlichen Gensequenzen nachgewiesen werden, die als virale Onkogene (v-onc) RNA-Viren:Tumorentstehungbezeichnet wurden. In der Folgezeit stellte sich heraus, dass entsprechende Sequenzen Onkogene:viralein normalen Zellen aller Wirbeltierspezies einschließlich des v-oncMenschen (zelluläre Onkogene = c-onc) vorkommen und dass sich die viralen Onkogene in der Evolution durch Onkogene:zelluläreTransduktion aus den zellulären Onkogenen entwickelt haben müssen.
Für das c-oncVerständnis der Tumorentwicklung ist von Bedeutung, dass viele Onkogenprodukte Komponenten eines komplizierten Netzwerks von Schaltelementen der intrazellulären Signalvermittlung sind, an dessen Ende die mitotische Teilung steht (Abb. 6.26). Der Wachstumsstimulus kommt in der normalen Zelle nur nach entsprechender Rezeptor-Liganden-Bindung zustande. Mutationen von Protoonkogenen dagegen führen zu Proteinen (sog. Onkoproteine), bei denen diese Regulationsmechanismen gestört sind, da sie modifiziert und damit konstitutiv aktiviert sind. „Konstitutiv“ aktiv bedeutet, dass das Onkoproteinequalitativ veränderte Genprodukt eine autonome biologische Aktivität entfaltet, zur Aktivierung also beispielsweise keine Bindung eines Wachstumsfaktors benötigt wird. Andererseits können aktivierte Onkogene zu einer übermäßigen Synthese strukturell nicht veränderter Proteine führen (Überexpression eines normalen Onkoproteins) und damit zur Überfunktion im entsprechenden Signalweg.
Im Ergebnis entsteht durch beide Mechanismen eine deregulierte, gesteigerte Funktion des Gens bzw. seines Expressionsprodukts („gain of function“). Dabei ist es nicht von Bedeutung, ob nur ein oder beide Allele betroffen sind („dominantes Verhalten“).
Onkogengruppen
Basierend auf der Wirkung der Onkoproteine hat sich die in Tab. 6.4 dargestellte Einteilung der Onkogene bzw. Onkoproteine als praktisch erwiesen.gain of function
Autokrine Wachstumsfaktoren
Von autokriner Wachstumsstimulation spricht man, wenn TumorzellenWachstumsfaktor:autokriner den Onkoproteine:WachstumsfaktorenWachstumsfaktor sezernieren, für den sie auch einen entsprechenden Rezeptor besitzen. Eine Überexpression dieser Tumorzelle:autokrines WachstumOnkoproteine spielt eine Rolle bei Astrozytomen, Osteosarkomen (SIS), Magen- (fgf4), Astrozytom:autokrines WachstumBlasen- und Osteosarkom:autokrines WachstumMagenkarzinom:autokrines WachstumMammakarzinomen sowie bei Melanomen (Blasenkarzinom:autokrines Wachstumfgf3). Eine autokrine Sekretion von Mammakarzinom:autokrines WachstumBombesin/grp („gastrin releasing peptide“) ist in kleinzelligen Melanom:autokrines WachstumLungenkarzinomen, von igf1 („insulin growth factor 1“) in Kolon- und Lungenkarzinom:autokrines WachstumPankreaskarzinomen beschrieben worden. Von Kolonkarzinom:autokrines WachstumBedeutung ist, dass derartige Wachstumsstimuli aber nicht allein für die maligne Pankreaskarzinom:autokrines WachstumTransformation der entsprechenden Zellen ausreichen.
Wachstumsfaktorrezeptoren
Eine Gruppe von Onkogenen codiert für Wachstumsfaktorrezeptor:OnkogeneWachstumsfaktorrezeptoren. Es handelt sich um transmembranöse Moleküle mit einer Onkoproteine:Wachstumsfaktorrezeptorenextrazellulären Ligandenbindungsdomäne und einer intrazellulären katalytischen Domäne, die in der Regel Tyrosinkinase-Aktivität aufweist. Die Überexpression von Wachstumsfaktorrezeptoren oder die Expression von mutierten Wachstumsfaktorrezeptoren, die konstitutiv aktiv sind, spielen bei einer Reihe von Tumoren eine Rolle (Tab. 6.5). Die Überexpression von erbB2 (Syn.: her-2/neu), eine Rezeptortyrosinkinase, die unter normalen Umständen mit den anderen Mitgliedern der erbB-Familie erbB2:Wachstumsfaktorrezeptorverschiedene Wachstumsfaktorrezeptoren bildet, findet man bei einer Reihe von Adenokarzinomen, z.B. der Mamma (Abb. 6.26), des Ovars, des Magens, Mammakarzinom:Wachstumsfaktorrezeptorder Ovarialkarzinom:WachstumsfaktorrezeptorSpeicheldrüse und der Lunge. Magenkarzinom:WachstumsfaktorrezeptorHäufig liegt Speicheldrüse:Karzinomdieser Rezeptorüberexpression eine Genamplifikation zugrunde (Abb. 6.27). Die Überexpression führt durchLungenkarzinom:Wachstumsfaktorrezeptor Dimerisierung (ohne Ligandenbindung) des entsprechenden Wachstumsfaktors zu einer wirksamen mitogenen Stimulation.
Klinische RelevanzMammakarzinome, die erbB2 (HER2) überexprimieren, sprechen auf eine Therapie mit einem gegen das Onkogen gerichteten Antikörper an.
Tyrosinkinaserezeptor
Bei einem anderen Tyrosinkinaserezeptor, der vom RET-Tyrosinkinaserezeptor:TumorentstehungOnkogen codiert wird, stehen dagegen Punktmutationen mit Onkoproteine:Tyrosinkinaserezeptorkonstitutiver Aktivierung des Rezeptors im Vordergrund. Dieses Gen nimmt insofern eine Sonderstellung ein, als in ihm dominante Keimbahnmutationen auftreten können, die mit den multiplen endokrinen Neoplasien (MEN) Typ 2A und TypMEN (multiple endokrine Neoplasie):Tyrosinkinaserezeptor 2B assoziiert sind (Kap. 18.3). Beim papillären Neoplasie:multiple endokrineSchilddrüsenkarzinom ist dagegen ein somatisches Rearrangement des RET-Gens als eine wichtige genetische Aberration Schilddrüsenkarzinom:papilläresentdeckt worden (Kap. 14.6.2).
Elemente der Signaltransduktionskette
In der Signaltransduktion, also dem Weg vom Onkoproteine:SignaltransduktionsketteWachstumsfaktorrezeptor bis zu den Transkriptionsfaktoren im Zellkern (Abb. 6.26), kann jedes Element Signaltransduktion:Tumorentstehungals molekularer „Ein-Aus-Schalter“ wirken und in der „Einschalt-Position“ die nachgeschalteten Elemente aktivieren. Jedes Protein dieser Kette ist somit als potenzielles Onkogenprotein zu betrachten, da es über die nachfolgende Kaskade Wachstumsstimuli zum Zellkern sendet.
Aufgrund der zentralen Position der ras-Proteine ist es nicht verwunderlich, dass die RAS-Gene in der Onkogenese bei vielen Tumoren eine zentrale Bedeutung haben (Abb. 6.28). Die RAS-Gene (HRAS, KRAS, NRAS) codieren RAS-Gen:Tumorentstehungfür GTP-bindende Proteine von ca. 21 kD (p21 ras). Aktiviert wird das RAS-Protein durch Beladung mit GTP, inaktiviert mittels Hydrolyse durch eine intrinsische GTPase, die das ras-GTP in das inaktive ras-GDP ras-Protein:Signaltransduktionüberführt. Die Wirkung der GTPase kann durch das GTPase-aktivierende Protein (GAP), das vom Neurofibromatose-Gen-1 (NF1) codiert wird, auf das mehr als Tausendfache verstärkt werden. Somit stellt das GAP GAP (GTPase-aktivierendes Protein)eine molekulare Bremse für das ras-Protein dar.
Punktmutationen der RAS-Gene können zu einer konstitutiven Aktivierung des entsprechenden ras-Proteins führen, ohne dass eine Rezeptor-Liganden-Bindung vorliegt. Häufig liegen Mutationen vor, bei denen die Inaktivierung zu ras-GDP defekt ist.
Klinische RelevanzEtwa 20% aller Tumoren zeigen RAS-Mutationen, sie treten aber besonders häufig in Tumoren des exokrinen Pankreas und des Kolons auf. Eine KRAS-Mutation als prädiktiver Marker bei Pankreaskarzinom:RAS-Mutationeinem kolorektalen Karzinom zeigt an, dass eine gegen den EGF-Rezeptor gerichtete Kolonkarzinom:RAS-MutationAntikörpertherapie nicht ansprechen würde; nur bei KRAS-Wildtyp-Fällen ist eine derartige Behandlung sinnvoll. Der Nachweis von BRAF-Mutationen ist derzeit bedeutsam für die Behandlung des malignen Melanoms.
Transkriptionsfaktoren
Transkriptionsfaktoren sind nukleäre Proteine, die an Transkriptionsfaktor:Tumorentstehungregulatorische DNA-Sequenzen von Zielgenen binden und damit die Onkoproteine:TranskriptionsfaktorenTranskription (m-RNA-Synthese) regulieren. Aktivierte Onkogene, die nukleäre proliferationsaktive Transkriptionsfaktoren codieren, sind in Tumoren häufig nachweisbar. Beispiele hierfür sind die Onkoproteine der MYC-, FOS- und JUN-Gen-Familien sowie der E2F-Transkriptionsfaktor.
Die Funktion von myc liegt in der Induktion von Proliferation unter Hemmung der terminalen Differenzierung. Die mitogene Wirkung von myc besteht myc-Protein:Funktionwahrscheinlich in der Transaktivierung von Zielgenen mit Bildung von aktiven zyklinabhängigen Kinasen (CDK) sowie Zyklin D1 und Zyklin A, die wiederum regulatorische und fördernde Bestandteile des Zellzyklusablaufs (Übergang zur G1-Phase) darstellen. Das myc-Protein benötigt allerdings ein weiteres Protein, max, mit dem es Heterodimere bildet, um wirken zu können. Diese Heterodimere binden dann spezifische proliferationsaktivierende Zielgene. Das myc-max-ProteinProtein allein kann Zellen zwar immortalisieren, zur malignen Transformation ist allerdings die Kooperation mit anderen zytoplasmatischen Onkoproteinen, wie z.B. ras, notwendig. Die Komplexität dieses Proteins zeigt sich darin, dass an der Regulation myc/max andere Proteine, wie z.B. das mad-ras-Protein:TranskriptionsfaktorenProtein, beteiligt sind und dass myc bei fehlender Stimulation durch Wachstumsfaktoren auch zum programmierten Zelltod führen kann.
Klinische Relevanzmad-ProteinAmplifikationen des MYC-Onkogens mit Überexpressionen des myc-Proteins kommen in zahlreichen Tumoren vor wie z.B. den Neuroblastomen, den Astrozytomen, den kleinzelligen Neuroblastom:myc-ÜberexpressionLungenkarzinomen sowie auch einzelnen Astrozytom:myc-ÜberexpressionLymphomen.
Zykline und zyklinabhängige Kinasen
Der Lungenkarzinom:myc-ÜberexpressionLymphom:myc-ÜberexpressionZykline:TumorentstehungZellzyklus unterliegt einer präzisen Regulation durch extrazelluläre Zykline:OnkoproteineWachstumsfaktoren (Kap. 2.1). Von besonderer Bedeutung bei der Onkoproteine:ZyklineZellzyklusregulation sind regulatorische Proteine (Zykline), die phasenspezifisch hochreguliert werden und durch Bindung an inaktive zyklinabhängige Zellzyklus:ZyklineProteinkinasen (CDK) zur Aktivierung der Kinasen führen (Abb. 6.29).Proteinkinase:zyklinabhängige Die in der G1-Phase regulierenden D- und E-Zykline CDK (zyklinabhängige Proteinkinase)sind besonders bedeutsam, da sie für den Übergang in die wachstumsfaktorunabhängige Phase des Zellzyklus und in die S-Phase verantwortlich sind. Gemäß dem klassischen Modell beruht der Wirkmechanismus darauf, dass Zyklin D/CDK4 und 6 sowie Zyklin E/CDK2 das Retinoblastomprotein inaktivieren und damit den mitogenen Transkriptionsfaktor E2F freisetzen.
Die Aktivität der CDK wird andererseits von Inhibitoren (CKI) reguliert. Eine Familie dieser Inhibitoren umfasst u.a. die Proteine p15, p16, p18 und p19, die selektiv Zyklin D/CDK4 und Zyklin D/CDK6 inhibieren („inhibitors of CDK4 und CDK6“) und daher als INK-Proteine bezeichnet werden.
Vor diesem Hintergrund wird deutlich, dass die oben aufgeführten Zykline als Onkoproteine wirken können. In der Tat ist Zyklin D1 INK-Proteinbei einem hohen Prozentsatz von Ösophagus- und Mammakarzinomen überexprimiert, wobei eine Amplifikation des Genlokus 11q13 als Ursache angenommen wird. Die auf Chromosom 12 liegende zyklinabhängige Kinase 4 (CDK4) ist ebenfalls bei einigen Tumoren überexprimiert (z.B. Melanome und Sarkome). Folge der Überexpression von Zyklin D1 bzw. CDK4 ist die Inaktivierung des rb-Proteins (s.u. und Kap. 41.7.4).
Aktivierungsmechanismen von Onkogenen
Die Veränderungen genetischer Informationen sind vielfältig und umfassen folgende Möglichkeiten:
Amplifikation
Darunter Onkogene:Aktivierungsmechanismenversteht man die Vermehrung der Kopienzahl eines Gens (normale Kopienzahl n = 2), z.B. MYCN in Neuroblastomen, MYCL1 in Amplifikation:Onkogenekleinzelligen Lungenkarzinomen, ERBB2 in Neuroblastom:AmplifikationMamma- und Lungenkarzinom:kleinzelligesOvarialkarzinomen. Der Nachweis der Amplifikation dieser Mammakarzinom:AmplifikationProtoonkogene besitzt neben einer prognostischen Relevanz vor allem auch eine prädiktive Ovarialkarzinom:AmplifikationBedeutung, da das Ansprechen auf bestimmte Therapien vorhergesagt werden kann. Die Amplifikation von Genen kann mit zytologischen Veränderungen wie Aneuploidie und chromosomalen Abnormitäten einhergehen (Abb. 6.30).
Chromosomale Translokationen
Chromosomale Translokationen (Rearrangement) können entweder zur Überexpression von strukturell nicht Translokation:chromosomaleveränderten Onkogenprodukten führen – z.B. bei der „klassischen“ Translokation t(8,14) in Burkitt-Lymphomen – oder durch eine direkte Veränderung der Chromosomenstruktur Fusionsgene („Lymphom:chromosomale TranslokationZusammenfügung“ von 2 unterschiedlichen Genen) bilden, die zur Entstehung sog. chimärer Proteine führen. Letztere Form der Translokation t(9,22) wird Fusionsgenebei chronisch myeloischen Leukämien auf CML (chronisch myeloische Leukämie):Philadelphia-Chromosommikroskopischer Ebene als sog. Philadelphia-ChromosomLeukämie:chronisch myeloische beobachtet: Hierbei entsteht ein BCR-ABL-Fusionsgen (bcr = „breakpoint cluster region“) und führt zur Expression eines entsprechenden chimären Philadelphia-ChromosomProteins abl mit abnormaler Tyrosinkinaseaktivität. Die chromosomale Translokation t(14,18) in humanen follikulären Lymphomen rekombiniert das BCL2-abl-Protein:chromosomale TranslokationGen von Chromosom 18 mit dem Immunglobulin-Schwerkettenlokus auf Chromosom 14. Diese Translokation führt zu einer Überexpression des bcl2-Gen-Produkts (Kap. 22.2.2) (Abb. 6.31).
Punktmutationen
Bereits 1982 wurde ein weiterer Mechanismus der Onkogenaktivierung beschrieben: die Punktmutationen von bestimmten Kodons (bes. 12, 13Punktmutation:Onkogenaktivierung und 61) innerhalb der Familie der RAS-Gene. Es wurde berichtet, dass 90% der duktalen Adenokarzinome des Pankreas (KRAS), 50RAS-Gen:Punktmutation% der Kolonkarzinome (KRAS), 30% der Pankreaskarzinom:PunktmutationenAdenokarzinome der Lunge (KRAS), 50% der Kolonkarzinom:Punktmutationenfollikulären und undifferenzierten Schilddrüsenkarzinome (HRAS, Lungenkarzinom:PunktmutationenKRAS und NRAS) und 30% der myeloischen Leukämien (NRAS) Schilddrüsenkarzinom:PunktmutationenLeukämie:chronisch myeloischePunktmutationen aufweisen können. Bei 10–20% der Patienten mit Adenokarzinomen der Lunge liegt eine CML (chronisch myeloische Leukämie):PunktmutationenEGFR-Mutation vor. Punktmutationen treten auch bei hereditären Tumoren auf, z.B. bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN 2) im RET-Gen (Chromosom 10p11.2).
Klinische RelevanzMEN (multiple endokrine Neoplasie):PunktmutationenWird bei einem Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge die Mutation des EGFR-Gens nachgewiesen, erlaubt dies eine Vorhersage, ob er auf neue Therapieformen zur Hemmung der Tyrosinkinaseaktivität anspricht.

Tumorsuppressorgene

Tumorsuppressorgene sind normale zelluläre Gene, deren Genprodukte negative („supprimierende“) Regulatoren z.B. von Wachstum sind. Geht diese TumorsuppressorgeneFunktion verloren („loss of function), weil das Genprodukt nicht mehr gebildet wird oder fehlerhaft ist, können Tumorzellen ungehindert wachsen. Die tumorpromovierende Wirkung loss of functionkommt dabei durch Veränderungen beider Allele eines Tumorsuppressorgens zustande. Tumorsuppressorgene zeigen also ein rezessives Verhalten. Bisher wurden mehr als 70 Tumorsuppressorgene untersucht (Tab. 6.6).
Retinoblastomgen
Das „klassische“ Tumorsuppressorgen ist das für die Entstehung des Retinoblastoms verantwortliche Retinoblastomgen (RB1). Das Genprodukt rb1 ist Retinoblastomgennormalerweise die molekulare „Bremse“ des Zellzyklusablaufs in der G1-S-Phase – ohne diese Bremse ist der Ablauf des Zellzyklus rb1-Proteinbeschleunigt.
GendefektNachdem zytogenetisch erkennbare Deletionen am langen Arm des Chromosoms 13 bei 15% aller Retinoblastomträger gefunden worden waren, wurde diese Region mit molekularen Techniken genauer analysiert. DerChromosom:13 Defekt (Deletionen oder Punktmutationen) konnte einem in der Region 13q14 liegenden Gen, dem RB1-Gen, zugeordnet werden. Dieser Defekt des RB1-Gens liegt immer in beiden Allelen der Tumorzellen vor, z.B. als Deletion der gesamten Region 13q14 des einen und als Punktmutation des anderen Allels. Diese Erkenntnis bestätigt die „Two-Hit“-Hypothese von Knudson, nach der das familiäre Retinoblastom das Ergebnis von 2 Mutationen ist, wobei der Defekt an einem Allel (in allen Two-Hit-HypotheseKörperzellen) als Keimbahnmutation vererbt, die maligne Transformation jedoch erst durch eine somatische Mutation des zweiten Allels ausgelöst wird. Dies geht mit dem Verlust der Funktion des RB1-Gens einher (Abb. 6.32). Interessanterweise sind Alterationen des RB1-Gens nicht auf Retinoblastome beschränkt.
Funktion und Funktionsverlust des rb1Das rb1-Protein ist ein nukleäres Phosphoprotein (p105rb), das den Zellzyklus rb1-Protein:Zellzykluskontrolliert (Abb. 6.33). Der Verlust oder die Zellzyklus:rb1-ProteinInaktivierung von rb1 bewirkt einen Kontrollverlust in der wichtigsten Phase des Zellzyklus.
Klinische RelevanzIn menschlichen Tumoren sind RB1-Mutationen außer beim Retinoblastom bei Mammakarzinomen, kleinzelligen Lungenkarzinomen, Glioblastomen, Melanomen und Sarkomen nachweisbar, wobei die Veränderungen durch somatische Mutationen zustande kommen.
TP53
Gen und GenlokalisationAufgrund der zellbiologisch wichtigen Funktionen wird das Tumorsuppressorgen TP53 (SynTP53:Tumorentstehung.: P53) als „Hüter des Genoms“ bezeichnet. Es ist verantwortlich für die Entscheidung, ob eine Zelle nach einem DNA-Schaden Tumorsuppressorgen:TP53reparabel ist und damit im Zellverband bleibt oder der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet wird. Mutationen des P53-Gens können zu einem Verlust oder aber zu einer Fehlfunktion des Proteins p53 führen, sodass diese Zellen ihre DNA-Reparaturmechanismen nicht aktivieren können, andererseits aber auch der programmierte Zelltod nicht ausgelöst wird. Das P53-Gen ist auf dem Chromosomenort 17p13 lokalisiert.
Funktion des p53Das P53-Gen codiert für den kurzlebigen nukleären TranskriptionsfaktorChromosom:17 p53. p53 wird bei einem genetischen Schaden im Genom einer Zelle kurzfristigTranskriptionsfaktor:p53-Protein hochreguliert und aktiviert eine Reihe von Zielgenen, die folgende Wirkungen p53-Proteinhaben:
  • Arretierung des Zellzyklus in der G1-Phase

  • Aktivierung von DNA-Reparaturmechanismen

  • Aktivierung des programmierten Zelltods (Zellzyklus:p53-Proteinwenn der DNA-Schaden nicht behoben werden kann)

Die Apoptose:p53-ProteinMolekularbiologie dieser Funktionen ist heute in den Zelltod:programmierterGrundzügen bekannt (Abb. 6.34).
Kann der Schaden nicht behoben werden, induziert P53 die Transkription von Genen, die die Apoptose einleiten. Dabei spielt das BAX-Gen eine große Rolle, dessen Produkte als Homodimere den Apoptoseablauf in Gang setzen können (Kap. 2.4.3).
Funktionsverlust des p53Kommt es durch BAX-GenMutationen zum Funktionsverlust des p53-Proteins, häuft es sich infolge der verlängerten Lebensdauer im Zellkern an und ist dadurch immunhistochemisch nachweisbar. Weil die p53-Protein:FunktionsverlustZellzykluskontrolle (Zellzyklusblockade) ausfällt, haben die transformierten Zellen Wachstumsvorteile. Die chromosomale Instabilität nimmt zu, weil die DNA-Reparaturmechanismen nicht mehr zur Verfügung stehen. Dadurch kann es zur Akkumulation von genetischen Schäden kommen, die für zahlreiche maligne Tumoren typisch sind. Darüber hinaus können Tumorzellen gegenüber Chemo- und Strahlentherapie resistent werden, weil der Apoptoseweg nicht aktiviert werden kann.
Klinische RelevanzIn zahlreichen Tumoren wie z.B. Kolon-, Lungen-, Mamma- und Magenkarzinom werden Mutationen (Missense-Mutationen) gefunden, die zum Funktionsverlust des p53-Proteins führen.

Apoptoseresistenz

Missense-Mutation:p53-ProteinApoptoseaktivierungApoptose (Kap. 2.4.3) bezeichnet den Prozess des programmierten Zelltods. Neoplastische Zellen entstehen nicht nur, Apoptoseresistenzweil Onkogene aktiviert oder Tumorsuppressorgene inaktiviert werden, sondern auch durch Mutationen in Genen der Apoptoseregulation. Es gibt 2 unterschiedliche Programme zur Apoptoseaktivierung, die extrinsische und die intrinsische Signalkaskade. Sie induzieren jeweils eine Abfolge von molekularen Veränderungen, die zur Apoptose führen (Abb. 6.35):
  • Die extrinsische Signalkaskade wird über Apoptose:AktivierungCD95/Fas initiiert, der an seinen Liganden CD95-L/Fas-Signalkaskade:ApoptoseaktivierungL bindet. Dadurch wird ein „death-inducing“-Signalkomplex gebildet. Die AktivierungCD95/Fas:Apoptoseaktivierung verschiedener Kaskaden führt dann zum Zelltod.

  • Die intrinsische Signalkaskade wird durch verschiedene DNA-Schäden und eine Vielzahl von anderen Reizen aktiviert. Es kommt zu einer Permeabilisation der äußeren Mitochondrienmembran. Dies führt zu einer Freisetzung verschiedener Moleküle, wie z.B. Cytochrom C. Dadurch wird die Apoptose eingeleitet.

BCL2 und B-Zell-LymphomeWichtig für die Aufrechterhaltung der äußeren Mitochondrienmembran sind verschiedene pro- und antiapoptotische Angehörige der bcl2-Proteinfamilie. Dazu gehören z.B. BAX und BAK. Sehr gut ist die Bedeutung von BCL2 für den Schutz von Tumorzellen vor der Apoptose untersucht. Etwa 85% der B-Zell-Lymphome des follikulären Typs haben eine charakteristische t(14;18) (q32;q21) Translokation. Durch die Überexpression des bcl2-Proteins durch diese Translokation werden Lymphozyten vor der Apoptose geschützt und können dadurch sehr lange überleben. Die Akkumulation oder bcl2-Protein:ApoptoseVermehrung von B-Lymphozyten führt zur Bildung von Lymphomen und auch zur Infiltration des Knochenmarks. Da bcl2-positive Lymphome mehr durch den reduzierten Zelltod als durch eine explosive Steigerung der Zellproliferation charakterisiert sind, wachsen BCL2-positive Lymphom:bcl2-positivesLymphome im Vergleich zu anderen Lymphomtypen relativ indolent und langsam.

Unbegrenztes Replikationspotenzial: Telomere, Telomerase

Die meisten menschlichen Zellen können sich 60–70-mal verdoppeln. Danach verlieren sie ihre Fähigkeit zur Teilung und beginnen zu altern. Dieser Prozess ist verbunden mit einer Verkürzung von Telomeren an den Enden von Chromosomen (Abb. 6.36). Telomere sind nicht codierende Sequenzen, die für die chromosomale Stabilität Telomere:Teilungsfähigkeitessenziell sind. Da ab einer bestimmten Telomerlänge weitere Zellteilungen nicht mehr möglich sind, stellen sie eine Art „mitotische Uhr“ der Zelle dar. Telomere können durch DNA-Reparaturmechanismen erkannt werden als DNA-Brüche. Dies führt zu einem durch p53 und Retinoblastom vermittelten Zellzyklus-Stopp.
TelomeraseTumorzellen wachsen unbegrenzt und müssen dafür eine zelluläre Alterung vermeiden. Sie aktivieren dazu die Telomerase, einen Telomerase:TumorentstehungRibonukleoproteinenzymkomplex, der die Telomeren verlängern und somit stabilisieren kann. Man geht heute davon aus, dass Telomerasen außer in Gewebestammzellen in normalen somatischen Zellen nicht aktiviert sind. Die genomische Instabilität von Tumorzellen aktiviert sie jedoch, sodass sich Tumorzellen trotz multipler Mutationen vermehren können. Die Telomeraseaktivität verleiht Tumorzellen also eine unendliche Teilungsfähigkeit (Tumorzelle:TelomeraseImmortalität, Unsterblichkeit).
In 85–95% der Karzinome ist die Telomerase aktiviert. Interessanterweise kann man bei der Progression von Kolonadenomen zu Kolonkarzinomen beobachten, dass frühe Läsionen einen hohen Grad der genomischen Instabilität mit niedriger Telomerase-Expression besitzen. Kolonkarzinom:TelomeraseaktivitätIn fortgeschrittenen malignen Läsionen bestehen komplexe Karyotypen mit hohen Telomeraseaktivitäten, sodass von einer telomerabhängigen Karzinogenese gesprochen werden kann.

DNA-Reparaturgene

DNA-Karzinogenese:telomerabhängigeReparaturDer Begriff DNA-Reparatur bezeichnet zelluläre Mechanismen zur DNA-ReparaturgeneReparatur von DNA-Schäden. Wenn also während der DNA-Genom:DNA-ReparaturgeneReplikation oder als Folge mutagener Einflüsse Basenfehlpaarungen in der DNA (z.B. C-T statt C-G) entstehen, stellen die DNA-Reparaturmechanismen die Genomintegrität der Zelle wieder her. Sie erkennen die Fehler, entfernen die veränderten Sequenzen und ersetzen sie durch Replikation am gesunden Gegenstrang.
Defekte des ReparaturmechanismusFehlfunktionen dieses Reparaturmechanismus durch einen angeborenen Defekt in einem der Reparaturgene prädisponieren zur Anhäufung von Mutationen in „Krebsgenen“ und zur Entwicklung von malignen Tumoren. Es entsteht ein „Mutatorphänotyp“, der mit einer 100-fach höheren Mutationsrate einhergeht und damit die Tumorentstehung erleichtert. Inzwischen sind Defekte in 3 Typen der MutatorphänotypDNA-Reparatursysteme bekannt, die zu verschiedenen Karzinomtypen führen können:
  • DNA-Mismatch-Repair: Dieser Defekt verursacht z.B. das hereditäre nichtpolypöse kolorektale Karzinom („DNA-Mismatch-Repairhereditary nonpolyposis colorectal carcinoma“, HNPCC, Lynch-Syndrom). Von den zahlreichen Mismatch-Repair-Karzinom:kolorektalesGenen sind 4 Mutatorgene beim HNPCC-Syndrom betroffen – MSH2 (2p21), hMSH6 (2p16), MLH1 (3p21.3) und PMS2 (7p22). HNPCC-Patienten haben Keimbahnmutationen eines dieser Gene in einem der beiden Allele (heterozygot). Eine zusätzlich in einer Zelle auftretende Mutation im zweiten Allel führt zu Defekten der spezifischen Reparaturproteine. Obwohl diese nicht direkt mutagen wirken, verursachen sie eine genetische Instabilität der betroffenen Zellen mit Anhäufung von Mutationen in kritischen Genen. Die Folge ist die frühe Entwicklung von Dickdarmkarzinomen, insbesondere im Zökum (Kap. 32.8.2).

  • Nucleotide-Excision-Repair: Verschiedene Proteine des Nukleotid-Excision-Repair-Systems reparieren durch UV-Strahlung ausgelöste DNA-Schäden. Die autosomal Nucleotide-Excision-Repairrezessiv vererbte Erkrankung Xeroderma pigmentosum mit vermehrten Karzinomen der Haut nach Sonnenexposition entsteht bei einem Verlust dieses Xeroderma pigmentosum:Nucleotide-Excision-RepairReparaturmechanismus.

  • Recombination-Repair: Verschiedene autosomal rezessiv vererbte Erkrankungen sind durch eine erhöhte Disposition gegenüber ionisierender Bestrahlung oder Recombination-RepairChemotherapie charakterisiert. Neben einer erhöhten Disposition können bei den Betroffenen neurale Symptome (Ataxia teleangiectasia), Knochenmarkaplasien (Fanconi-Anämie) und Ataxia teleangiectasia:Recombination-RepairEntwicklungsdefekte (Bloom-Syndrom) entstehen. Fanconi-Anämie:Recombination-RepairBei der Ataxia teleangiectasia ist das ATM-Gen mutiert, das durch Bestrahlung induzierte DNA-Schäden reparieren Bloom-Syndrom:Recombination-Repairkann. Das defekte Gen codiert eine Helicase, die für die DNA-Reparatur durch homologe Rekombination verantwortlich ist. Für den gleichen Reparaturmechanismus sind die Genprodukte von BRCA1- und BRCA2 verantwortlich. Mutationen dieser Gene sind die Ursache verschiedener familiärer Tumoren, z.B. familiäre Mamma- und Ovarialkarzinome (Kap. 42.6.1).

Metabolische Veränderungen: der Warburg-Effekt

GlykolyseMammakarzinom:Recombination-RepairOvarialkarzinom:Recombination-RepairNormale Zellen Warburg-Effektgewinnen ihre Energie hauptsächlich durch den oxidativen Abbau von Glukose inGlykolyse:Tumorzellen den Mitochondrien (aerobe Glykolyse), aber auch durch Tumorzelle:Glykolyseanaerobe Vergärung. Otto Warburg erhielt 1931 den Nobelpreis für die Entdeckung, dass Tumorzellen ihre notwendige Energie aus der anaeroben Vergärung von Glukose gewinnen und daher Sauerstoff nicht unbedingt zum Krebswachstum notwendig ist. Tumorzellen verbrauchen aufgrund ihres erhöhten Stoffwechsels besonders viel Glukose. Dabei ist die Beziehung zwischen Glykolyse und Tumorprogression noch nicht ganz aufgeklärt, jedoch geht man davon aus, dass Tumorzellen sehr frühzeitig metabolische Veränderungen aufweisen. Allgemein ist in der Tumorprogression von einem hypoxischen Milieu auszugehen, welches einerseits die Angiogenese beeinflusst, andererseits über verschiedene Faktoren, wie z.B. Tumorprogression:Glykolyseden hypoxieinduzierbaren Faktor 1α (HIF-1α), die Expression verschiedener metabolischer Enzyme und damit die Glykolyse induziert. Bestimmte HIF-1<03B1> (hypoxieinduzierbarer Faktor 1<03B1>):GlykolyseMutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen, wie z.B. RAS, TP53 und PTEN stimulieren ebenfalls metabolische Veränderungen in den Tumorzellen.
Klinische RelevanzDer Glukosestoffwechsel der Tumorzellen wird diagnostisch bei der Positronenemissionstomografie (PET) in der Bildgebung ausgenutzt. 18F-Fluordesoxyglucose (FDG) wird von Zellen genauso aufgenommen wie Glukose, obwohl an einer Stelle des Moleküls eine Hydroxylgruppe durch das Radionuklid 18F ersetzt ist. Da FDG-6-Phosphat nach der Phosphorylierung nicht weiter verstoffwechselt wird, reichert es sich an. Dies gilt bereits für normale Gewebe mit erhöhter Zellteilung, aber umso mehr für schnell wachsende Tumoren. Die Verteilung von FDG im Körper erlaubt somit generell Rückschlüsse auf den Glukosestoffwechsel von Geweben, ermöglicht aber auch das Auffinden von Tumoren und Metastasen.

Mikro-RNAs und Krebs

Mikro-RNAs (miRNA) sind kleine, nicht codierende einzelsträngige RNAs mit einer Länge von 18–25 Nukleotiden. Mikro-RNAs vermitteln die sequenzabhängige Erkennung mikro-RNAsvon komplementären mRNAs und können damit posttranskriptional deren Funktionen regulieren. Damit spielen mikro-RNAs eine Rolle bei der Kontrolle von Zellwachstum, Differenzierung und Überleben (Abb. 6.37). Sie haben somit einen Einfluss auf die Karzinogenese. Veränderungen der Transkriptionsrate bestimmter mikro-RNAs in Karzinomzellen können die neoplastische Transformation über die VerstärkungKarzinogenese:mikro-RNAs von Onkogenen oder verminderte Expression von Tumorsuppressorgenen beeinflussen. Diese Mechanismen sind z.B. für BCL2, RAS und MYC beschrieben worden.

Tumorangiogenese

Wird ein Tumor größer als 1–2 mm, bildet er eigene Gefäße für die Sauerstoff- und Angiogenese:TumorenNährstoffzufuhr. Diese Angiogenese ist auch wichtig für eine Tumorangiogenesepotenzielle Metastasierung. Die durch Angiogenese entstehenden Tumorgefäße unterscheiden sich von normalen Blutgefäßen, sind häufig dilatiert und durchlässig.
Angiogenic SwitchIm frühen Tumorstadium induzieren Tumorzellen noch keine Angiogenese, sodass sie über Jahre klein bleiben können und sich über Diffusion ernähren Angiogenic Switchbzw. mit Sauerstoff versorgen. In einer bestimmten Phase tritt jedoch ein „angiogenic switch“ auf, bei dem angiogene Faktoren verstärkt produziert werden (Abb. 6.38, Abb. 6.39). Neue Blutgefäße sprossen aus existierenden Kapillaren aus, und neu geformte Endothelzellen stimulieren ihrerseits das Wachstum der Tumorzellen über die Sekretion von IGF, PDGF und GM-CSF. Der „angiogenic switch“ wird durch verschiedene physiologische Faktoren induziert, wie z.B. intratumorale Hypoxie. Ein relativer Mangel an Sauerstoff stimuliert die Bildung von HIF-1α, ein sauerstoffsensitiver Transkriptionsfaktor, der die Transkription weiterer proangiogener Zytokine, HIF-1<03B1> (hypoxieinduzierbarer Faktor 1<03B1>):Tumorangiogenesewie z.B. VEGF und BFGF aktiviert. Die Transkription von VEGF ist auch durch andere Signale, z.B. durch den RAS-MAP-Kinase-Signalweg beeinflusst, sodass Mutationen von RAS oder MYC die Produktion von VEGF stimulieren.
Klinische RelevanzAktuell finden zunehmend monoklonale Anti-VEGF-Antikörper Anwendung in der Behandlung verschiedener Karzinome.

Molekulare Mechanismen von Invasion und Metastasierung

Invasion

Das invasive Wachstum lässt sich in folgende Schritte Invasion:molekulare Mechanismenuntergliedern:
  • Auflösung von Zell-Zell-Kontakten

  • Tumorinvasion:molekulare Mechanismenenzymatische Degradation und Umbau extrazellulärer Gewebematrix

  • aktive Bewegung (Lokomotion) der Tumorzellen

Auflösung von Zell-Zell-Kontakten
Voraussetzung für Invasion und Invasion:Auflösung von Zell-Zell-KontaktenMetastasierung ist die Herauslösung einzelner maligner Zellen aus ihrem ZellverbandTumorinvasion:Auflösung von Zell-Zell-Kontakten (Abb. 6.40). Dabei ist die Auflösung von Zell-Zell-Kontakten der entscheidende Mechanismus. Eine wichtige Klasse von Proteinen, die durch homologe Interaktionen Zell-Zell-Kontakte ausbilden und unterhalten, sind Cadherine. Bei einigen Tumoren (diffuses Magenkarzinom, lobuläres Cadherine:TumorinvasionMammakarzinom) konnte gezeigt werden, dass E-Cadherin durch Magenkarzinom:InvasionAllelverlust und/oder Mutation Mammakarzinom:Invasiondes E-Cadherin-Gens nicht mehr exprimiert wird, sodass die Zelladhäsion abnimmt. E-Cadherin:TumorinvasionAndererseits dürfen Cadherine nicht phosphoryliert sein, damit sie Zell-Zell-Kontakte ausbilden. Wachstumsfaktoren (meist Protein-Tyrosinkinasen), die Cadherine phosphorylieren, können damit zur Auflösung der Kontakte führen und schaffen dadurch dieWachstumsfaktor:Tumorinvasion Voraussetzung für die Ablösung von Tumorzellen aus dem Verband. Antagonist dieser Kinasen sind Protein-Tyrosin-Phosphatasen, die die Cadherine in einem dephosphorylierten Zustand halten. Sie verhindern somit die Auflösung der Zellkontakte und können die Invasion von Zellen unterdrücken.
Enzymatische Degradation extrazellulärer Matrix
Degradierende EnzymeEin weiterer Schritt der Invasion ist die temporäre und reversible Auflösung (Degradation) von Enzym:degradierendesextrazellulärer Matrix wie z.B. von Basalmembranen (Abb. 6.40). Hierbei spielen Sekretion und Aktivierung einer Reihe von Invasion:Degradationdegradierenden Enzymen wie Metalloproteinasen, Serinproteasen (Plasmin, Plasminogenaktivatoren), Cysteinproteasen (Kathepsine), Heparanasen, Hyaluronidasen und Proteoglykanasen eine Rolle; diese werden zum Teil auch von den Tumorzellen sezerniert. Die dabei wichtigsten Enzyme, die Matrix-Metalloproteinasen (MMP), teilt man in 4 Hauptgruppen ein:
  • Kollagenasen: Sie degradieren interstitielle Typ-I-, II- und III-Kollagene.

  • MatrixmetalloproteinaseGelatinasen: Sie degradieren Basalmembrankollagen Typ IV und Gelatin (denaturiertes Kollagen).

  • Stromelysine: Sie degradieren v.a. Typ-IV-Kollagen.

  • Membranständige Metalloproteinasen (MT-MMP): Sie vermitteln eine gerichtete Degradation.

Die verschiedenen MMP hängen nach Art einer Kaskade voneinander ab. Da nicht alle Bestandteile von einer Zelle produziert werden, ist die MMP-Wirkung ein Ausdruck von Zell-Zell-Interaktion und Kooperation.
TIMPsDegradierende Metalloproteinasen können ihrerseits durch Inhibitoren gehemmt werden, die sowohl von Tumorzellen als auch von normalen Zellen gebildet werden. Experimentell lässt sich das invasive Wachstum durch derartige Inhibitoren unterdrücken. Diese als Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen („tissue inhibitors of metalloproteinase 1 and 2“ = TIMP-1 und TIMP-2) bezeichneten Proteine hemmen sowohl inaktive (latente) als auch aktivierte TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinase)Metalloproteinasen und verhindern damit die Degradation der extrazellulären Matrix. Aufgrund ihrer Wirkung werden die TIMPs auch als Suppressorproteine der Invasion und Metastasierung bezeichnet. Das invasive Tumorwachstum ist somit auch eine Regulationsstörung zwischen degradierenden Enzymen und ihren Regulationsproteinen (z.B. TIMPs).
Aktive Lokomotion der Tumorzellen mit Invasion des Gewebes
Der letzte Schritt besteht in der aktiven Bewegung (LokomotionLokomotion:Tumorzelle) der TumorzellenTumorinvasion:Lokomotion mit Invasion des Gewebes. Unter Migration (Lokomotion) versteht man die auf dem Aktinfilamentsystem beruhende aktive Tumorzelle:Lokomotionamöboide Fortbewegung der Tumorzellen in die enzymatisch eröffneten Geweberäume. Dieser Vorgang wird durch membranständige, extrazelluläre Matrixrezeptoren (EM-Rezeptoren) der Tumorzellen unterstützt, die sich an Komponenten der Basalmembran und des Stromas (Kollagene, Laminin, Fibronektin oder Vitronektin) anheften (Abb. 6.40). Zu den Rezeptoren zählen die große Gruppe der Integrine (z.B. α6β4-Integrin als Lamininrezeptor und α5β1-Integrin als Fibronektinrezeptor) und der Hyaluronsäurerezeptor CD44 mit seinen Spleißvarianten. Die intrazelluläre Domäne der Rezeptoren ist dabei der Fixpunkt für das Angreifen der Aktinfilamente bei der Lokomotion. Zusätzlich zur mechanischen Zell-Matrix-Adhäsion werden über diese Rezeptor-Liganden-Bindung auch Signale zum Zellkern transduziert, die zur Induktion von Synthese und Sekretion degradierender Enzyme (s.o.) und zur Motilität der Tumorzellen beitragen.

Metastasierung

Metastasierungskaskade
Metastasierung bedeutet Verschleppung von TumorzellenMetastasierung:molekulare Mechanismen vom PrimärtumorMetastasierungskaskade an einen anderen Ort mit Ausbildung einer Tochtergeschwulst (Metastase) ohne Kontinuität mit dem Primärtumor. Die Tumorzelle:MetastasierungMetastasierung verläuft in mehreren Schritten, die man insgesamt als Metastasierungskaskade bezeichnet. Hierbei kommt es zu verschiedenen Interaktionen der Tumorzellen mit Komponenten des Wirtsgewebes. So müssen sich die Tumorzellen mit immunologischen und spezifischen Tumorabwehrmechanismen auseinandersetzen.
Bei der Metastasierungskaskade lassen sich folgende Stufen unterscheiden (Abb. 6.41):
  • Eindringen in die Metastasierungswege (Intravasation): Das Eindringen in die Metastasierungswege (Lymphwege, Blutwege, Körperhöhlen) unterliegt den gleichen Prinzipien Intravasation:Metastasierungwie die Invasion.

  • Verschleppung der Tumorzellen: Die Verschleppung der Tumorzellen durch Lymphe, Blut oder Körperflüssigkeit ist zunächst durch die anatomischen Strukturen (z.B. Verlauf der Gefäße) vorgegeben.

  • Austritt aus den Metastasierungswegen (Extravasation): Für die Aggregation der Tumorzellen in Lymphbahnen, im Lymphknoten oder im Kapillarfilter von Geweben und Organen undExtravasation:Metastasierung die nachfolgende Extravasation spielen verschiedene Faktoren eine begünstigende Rolle. Um z.B. der letalen tumoriziden Wirkung des Blutes zu entgehen, umgeben sich Tumorzellkomplexe über einen lokalen Gerinnungsvorgang mit Fibrin und Thrombozyten (Tumorzellenembolus). Durch diesen Vorgang werden die Tumorzellen geschützt und darüber hinaus wird dadurch die Anhaftung an das Gefäßendothel gefördert. TumorzellenembolusInsofern kommt diesem lokalen Gerinnungsprozess ein unspezifischer „Pförtnereffekt“ für die Emigration der Tumorzellen in das Gewebe zu.

Vaskuläre Aussaat und „Homing“ von Tumorzellen
OrganotropismusDie Metastasierung folgt im Allgemeinen den in Kap. 6.3 genannten Metastasierungswegen. Zahlreiche klinische Erfahrungen belegen aber, dass viele Tumoren bevorzugt in bestimmte Zielorgane metastasieren (Organpräferenz bzw. Organotropismus). Metastasierung:OrganotropismusBeispielsweise metastasiert das Prostatakarzinom vorwiegendTumor:Organotropismus Organotropismus, Tumorenin die Knochen, Lungenkarzinome in NebennierenProstatakarzinom:Organotropismus und Gehirn und das Neuroblastom in Leber und KnochenLungenkarzinom:Organotropismus, was nicht ohne Weiteres mit den hämatogenen Metastasierungswegen allein erklärbar ist.
MechanismenDieser „Neuroblastom:OrganotropismusOrganotropismus“ kann durch folgende Mechanismen erklärt werden:
  • Tumorzellen können bestimmte Membranrezeptoren (Lektinrezeptoren, Adhäsionsmoleküle, Sialylsäureliganden u.a.) exprimieren, deren Liganden vorzugsweise auf den Endothelzellen des Zielorgans exprimiert werden (z.B. bestimmte Adhäsionsmoleküle der Immunglobulin-Superfamilie oder der Selektine). Endothelzellen verschiedener Gewebe weisen dabei Unterschiede in der Expression der Liganden bestimmter Adhäsionsmoleküle auf. Das CD44-Adhäsionsmolekül ist z.B. auf normalen T-Lymphozyten exprimiert und erleichtert die Migration zu bestimmten lymphoiden Organen. Auch bei soliden Tumoren kann die Expression von CD44 die metastatische Ausbreitung zu bestimmten Organen beeinflussen.

  • Chemokine spielen eine große Rolle in der Beeinflussung der Zielgewebe der Metastasierung. Beispielsweise konnte für Mamma- und Chemokine:MetastasierungNierenzellkarzinome gezeigt werden, dass TumorzellenMammakarzinom:Chemokinrezeptoren die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CCR7 exprimieren. In bestimmten Geweben sind Chemokine Nierenzellkarzinom:Chemokinrezeptorenvermehrt exprimiert, an die diese Rezeptoren binden (Abb. 6.42).

  • Bestimmte Gewebe zeigen trotz guter Vaskularisierung selten Metastasen, z.B. die Skelettmuskulatur. Insofern hat das Gewebemilieu (Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, Durchblutung u.a.) ebenfalls einen Einfluss auf die Metastasierung.

Tumorimmunität – Tumorantigene

AntigeneTumorassoziierte Antigene können Tumorantigenaufgrund ihres TumorimmunitätExpressionsmusters, ihrer Quantität und ihrer Herkunft in unterschiedliche Klassen eingeteilt werden:
  • Antigen:tumorassoziiertesGenprodukte tumorspezifischer Onkogene und Tumorsuppressorgene: Diese Proteine spielen in nicht mutierter Form normalerweise bei der Zellproliferation bzw. beim Zelltod eine Rolle. Verändert durch Punktmutationen, Deletionen, Translokationen oder Insertionen, können diese Genprodukte zur Onkogenese bzw. zum Überleben maligner Zellen beitragen.

  • Mutanten von Genprodukten, welche nicht am Prozess der Onkogenese beteiligt sind: Diese Klasse von Tumorantigenen werden auch als tumorspezifische Transplantationsantigene oder „tumor-specific transplantation antigens“ (TSTA) bezeichnet. Sie können vermehrt in Tumorzellen nachgewiesen werden, welche infolge Bestrahlung oder Exposition TSTA (tumor-specific transplantation antigen)gegenüber Karzinogenen entstanden sind.

  • Tumorassoziierte Überexpression regulärer zellulärer Proteine: Diese Antigene können in transformierten Geweben hochreguliert werden. Zu dieser Klasse gehören sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinase HER-2/neu (erbB2) als auch der nicht mutierte Tumorsuppressor p53. Gegen HER-2/neu:Tumorantigenediese Antigene erbB2-Protein:Tumorantigenebesteht normalerweise keine immunologische Toleranz, da sie wahrscheinlich unter physiologischen Bedingungenp53-Protein:Tumorantigene in zu geringer Konzentration gebildet werden, um dem Immunsystem zur Toleranzinduktion effektiv präsentiert werden zu können.

  • Genprodukte, welche normalerweise nicht im Gewebe oder nur in einer Frühphase der Ontogenese exprimiert werden: Sogenannte Cancer-testis-Antigene werden wohl als Folge der Zelltransformation entweder im falschen Gewebe oder zum falschen Zeitpunkt exprimiert, doch steht ihre Cancer-testis-Antigenzellbiologische Funktion nicht im Zusammenhang mit den Ereignissen der Tumorbildung. Die reguläre Expression dieser Proteine durch nicht transformierte Zellen in sog. immunologisch privilegierten Orten wie Hoden und Plazenta führt normalerweise nicht zu einer T-Zell-Toleranz.

  • Genprodukte onkogener DNA- und RNA-VirenDNA-Viren:onkogene: Zu dieser Klasse von Antigenen gehören virale Proteine wie sie vom Epstein-Barr-Virus (EBV), von RNA-Viren:onkogenehumanen Papillomaviren (HPV) oder vom humanen T-cell lymphotrophic virus (HTLV)-1 codiert werden. Diese Antigene können in der Regel den CD8-T-Zellen präsentiert werden.

  • Anormal modifizierte Glykolipide und Glykoproteine: Die unvollständige Glykosylierung von Molekülen wie Blutgruppenantigenen und Muzinen ist für diesen Typ von Tumorantigenen verantwortlich und kann im Vergleich zu normalem Gewebe deutlich vermehrt auf Tumorzellen nachgewiesen werden. Gegen die Proteingrundstruktur von Muzinen können sowohl eine Antwort zytoxischer T-Zellen als auch Antikörper gerichtet sein.

  • Differenzierungsantigene, welche normalerweise auf Zellen gleichen Ursprungs exprimiert werden: Zu dieser Kategorie zählen z.B. die in Melanozyten nachweisbare Tyrosinase, Glykoproteine von Epithelzellen und die neutrale Endopeptidase (CD10) auf lymphoiden Vorläuferzellen. Einige dieser Antigene können eine zytotoxische T-Zell-Antwort auslösen, welche außer gegen Tumorzellen auch gegen normales Gewebe gerichtet sein kann. Zusätzlich dienen Proteine dieser Kategorie von Tumorantigenen auch als Marker, um eine richtige Zuordnung der Tumorzellen zum Ursprungsgewebe vorzunehmen.

ImmunitätTumorzellen sind ebenfalls befähigt, sich durch unterschiedliche Mechanismen den abwehrenden Einflüssen des Immunsystems zu entziehen, ein Vorgang, der für unterschiedliche infektiöse Erreger gut bekannt ist. Die hierzu verwendeten zellautonomen Strategien beinhalten:
  • verminderte MHC-Klasse-I-Expression an der Zelloberfläche

  • den Verlust von Komponenten zur Antigenprozessierung und präsentation

  • Mangel an kostimulatorischen Signalen, die für die Aktivierung naiver T-Zellen notwendig sind

  • Maskierung von Tumorantigenen auf der Zelloberfläche und die Bereitstellung von Zytokinen wie TGF-β, welche die Effektorfunktion von Lymphozyten und Makrophagen einschränken

Einige Tumoren können die zellulären Immunreaktionen gegen Tumorzellen auch aktiv verhindern. Dies geschieht, indem sie auf ihrer Oberfläche CD95L (FasL) exprimieren. Dieser Ligand kann an CD95 auf der Oberfläche von T-Zellen binden und die Apoptose in Effektor-T-Zellen auslösen. Es ist jedoch anzufügen, dass gegenwärtig ein derartiger Mechanismus einzig für ein Mausmodell des Melanoms bekannt ist.

Kanzerogene

Chemische Kanzerogene

Substanzen
Unter den chemischen Kanzerogenen (Tab. 6.7) ist Rauchen (KanzerogeneKanzerogene:chemischeKomponenten des Rauchtabaks) bei Weitem am wichtigsten. In Westeuropa ist Nikotinabusus:KanzerogeneRauchen für 30–35%, weltweit für etwa 15% aller Rauchen:Kanzerogenemenschlichen Tumoren verantwortlich, mit noch immer steigender Tendenz. Die mit dem Rauchen assoziierten Tumortypen sind weitaus zahlreicher als früher vermutet.
Ein anderes gefährliches Kanzerogen ist Asbest, das gegen besseres Wissen bis Ende der 70er Jahre in der Bauindustrie verwendet wurde. Mit der typischen Verzögerung von 20–40 Asbest:KanzerogeneJahren wird die Inzidenz von Pleuramesotheliomen voraussichtlich bis weit in dieses Jahrtausend hinein ansteigen (Abb. 6.43).
In Zentralafrika und einigen Ländern Pleuramesotheliom:AsbestAsiens ist Aflatoxin B1, das von Schimmelpilzen bei der Lagerung von Getreide in tropischem Klima gebildet wird, allein oder in KombinationAflatoxin:Kanzerogene mit einer Hepatitis-B-Virus-Infektion für eine sehr hohe Inzidenz von Leberzellkarzinomen verantwortlich. Unter den Pharmaka sind einige Zytostatika kanzerogen Leberzellkarzinom:Aflatoxinund können für das spätere Auftreten eines zweiten Primärtumors nach Zytostatikatherapie verantwortlich sein; die Zahl Zytostatika:Kanzerogeneder betroffenen Patienten ist jedoch relativ gering.

Pathogenese

Die kanzerogene Aktivität aller chemischen Verbindungen bzw. ihrer aktiven Spalt- oder Endprodukte beruht auf der Fähigkeit, mit zellulären Makromolekülen, insbesondere DNA und RNA, zu reagieren. Diese Reaktionsprodukte (Addukte) sind Auslöser einer Reihe zellulärer Fehlfunktionen wie DNA-Alkylierungen, DNA-Fehlpaarungen im Rahmen der Replikation und Transkription und Beeinträchtigung der DNA-Reparatur. Als gesichert gilt, dass v.a. Onkogene und Tumorsuppressorgene Ziele der für die Initiation infrage kommenden Noxen sind.

ProkanzerogenChemische Kanzerogene sind Substanzen, die direkt oder als Prokanzerogen nach metabolischer Konversion in das wirksame (ultimale) Kanzerogen im Organismus ihre Wirksamkeit entfalten (Abb. 6.44). Die kanzerogene Wirkung der Prokanzerogene hängt in erster Linie vom Ort ihrer Metabolisierung ab: Aus den aus der Umwelt aufgenommenen, zunächst biologisch inaktiven Prokanzerogenen werden im Organismus biologisch aktive, instabile Spaltprodukte und schließlich sehr reaktionsfähige Kanzerogene.

Enzymatische Umwandlung in ein KanzerogenWenn die für die Metabolisierung erforderlichen Enzyme im Organismus ubiquitär vorkommen, kann das Prokanzerogen an Ort und Stelle in ein Kanzerogen umgewandelt werden. Die induzierten Tumoren können dann bereits an der Eintrittspforte auftreten. So induzieren z.B. polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe an der Kontaktstelle Hautkrebs oder mit dem Zigarettenrauch inhalierte Benzpyrene Lungenkarzinome. Verbindungen, die durch organspezifische Enzyme transformiert werden, führen zu Tumoren, die fernab der Eintrittspforte liegen. So werden Spaltprodukte aromatischer Amine (s.u.) nach Hydroxylierung und Konjugation in der Leber und Dekonjugation in der Niere erst im Harn kanzerogen und entwickeln ihre Wirkung daher auch erst in den ableitenden Harnwegen, insbesondere in der Harnblase.

Bakterielle Umwandlung in ein KanzerogenBesondere Bedeutung hat die Konversion über die Nahrung aufgenommener Verbindungen durch Bakterien im Magen-Darm-Trakt. So können Nitrate und Nitrite bei Anwesenheit von Proteinen durch Bakterien (z.B. Helicobacter) zu kanzerogenen Nitrosaminen umgewandelt werden und die Entstehung von Karzinomen des Gastrointestinaltrakts begünstigen.

Die Vielfalt der möglichen Reaktionsmechanismen chemischer Noxen sowie die unterschiedlichen zellulären DNA-Reparatursysteme sind für die Organ- und Speziesspezifität chemischer Kanzerogene verantwortlich. Die Übertragung von Erkenntnissen aus Tierexperimenten auf den Menschen ist allerdings nur mit Vorbehalt möglich.

Typen chemischer Kanzerogene
Kohlenwasserstoffe:aromatischeTumorsuppressorgen:KanzerogeneOnkogene:KanzerogeneProkanzerogenEnzym:KanzerogeneAmine:aromatischeAromatische KohlenwasserstoffeSie bilden die Nitrosamine:bakterielle Umwandlungwichtigste Gruppe chemischer kanzerogener Noxen (Tab. 6.7). Bereits seit Anfang des 20. Kohlenwasserstoffe:aromatischeJahrhunderts ist bekannt, dass Teerpinselungen im Tierexperiment Hautkarzinome induzieren. Da die Bioaktivierung (Hydroxylierung) polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe nach Resorption in allen Organen möglich ist, tritt der kanzerogene Effekt auch in zahlreichen Organen auf (z.B. Lungen- und Blasenkarzinome bei Rauchern). Die größte Bedeutung haben chemische Kanzerogene im Tabakrauch. Vor allem 3,4-Benzpyren ist für die signifikant häufigeren Lungenkarzinome bei Rauchern verantwortlich.
Aromatische AmineSie haben im 3,4-BenzpyrenGegensatz zu aromatischen Kohlenwasserstoffen keinen lokalen Effekt, da sie erst durch Enzyme der Leber und Niere Amine:aromatischeaktiviert werden (s.o.).
Andere SubstanzenDas schwangeren Frauen verabreichte synthetische Östrogen Diethylstilböstrol führte bei den Töchtern in hoher Inzidenz zu Adenokarzinomen der Vagina. Synthetische Androgene und anabole Steroide sowie Kontrazeptiva können zu DiethylstilböstrolLeberadenomen führen. Von Pilzen produzierte Toxine (Mykotoxine) wie das Aflatoxin B1 des Aspergillus flavus sind als Verursacher von Leberkarzinomen bekannt. Bei Parasiten ist die enge Assoziation von Infektionen durch Clonorchis sinensis (chinesischer Leberegel) mit Cholangiokarzinomen und von Schistosoma mansoni mit Plattenepithelkarzinomen der Harnblase gut dokumentiert.

Ernährung

Die hohe Tumorinzidenz in industrialisierten westlichen Ländern ist zu etwa 30% auf ungesunde Ernährung:KanzerogeneseErnährung zurückzuführen, v.a. auf eine zu kalorienreiche, Kanzerogenese:Ernährungballaststoffarme Diät mit hohem Gehalt an tierischen Fetten, unzureichendem Anteil von frischem Obst und Gemüse, verbunden mit Bewegungsarmut. Konsequenterweise ist ein hoher Body-Mass-Index (BMI > 25) signifikant assoziiert mit einer hohen Inzidenz von Karzinomen des Kolons, des Rektums, der weiblichen Brust, der Ovarien und der Prostata.

Mikrobielle Kanzerogene

Epidemiologie
Weltweit schätzt man den Anteil der Tumoren, die durch chronische Infektionen hervorgerufen werden, auf 15%, in westlichen Ländern auf etwa 10%. Wichtigste Kanzerogene:mikrobielleErreger sind Helicobacter pylori (Karzinome und maligne Lymphome des Magens), Hepatitis-B- und C-Virus (Leberzellkarzinom), humane Papillomviren (Zervixkarzinom) und das Epstein-Barr-Virus, das mit Hodgkin-Lymphomen, malignen B-Zell-Lymphomen, ferner in Asien mit Nasopharyngealkarzinomen und in Afrika mit dem Burkitt-Lymphom assoziiert ist (Tab. 6.8).
Virale Infektionen
Auf eine mögliche Rolle von Viren haben schon Rous (1911) und Shope (1932) hingewiesen. Heute ist ihre Rolle in der Kanzerogenese unbestritten, wenn auch Details noch nicht völlig geklärt sind.
DNA-Tumorviren

Pathogenese

Die mit DNA-Viren (Tab. 6.9) assoziierte Transformation verläuft latent, d.h. meist über Jahre. Die Ursache für diesen

protrahierten Effekt der DNA-Viren ist auf die verschiedenen, komplizierten Pathomechanismen zurückzuführen:

  • Beim lytischen Infektionszyklus (Lyse der befallenen Zellen) replizieren sich die Viren.

  • Wenn die virale DNA nach dem Befall der Wirtszellen fest in das zelluläre Genom integriert wird, unterbleibt eine Lyse der befallenen Zellen. Die in das Genom integrierte virale DNA interferiert – in Abhängigkeit vom Ort der Insertion im Genom – mit der Expression anderer zellulärer Gene. Dadurch kann das sehr komplexe Gleichgewicht der Regulation der Genexpression gestört werden und z.B. die abnorme Expression von wachstumsfördernden Onkogenproteinen zur Folge haben.

  • Bei Adeno-, Polyoma- und Papillomviren bilden die von der infizierten Wirtszelle produzierten viralen Proteine Komplexe mit „zelleigenen“ tumorsupprimierenden Proteinen und inaktivieren diese. Das Adenovirusprotein E1A bildet z.B. Komplexe mit dem Genprodukt des Retinoblastomgens (rb1), ein Polyomavirusprotein (large-T) sowie 2 Proteine (E6 und E7) der Papillomviren binden rb1- und p53-Protein.

Humane Papillomviren (HPV)Die wohl wichtigste DNA-Viren:onkogeneFamilie ist die Gruppe der humanen Papillomviren (HPV), der mittlerweile über 150 Typen zugerechnet werden. HPV-Typen HPV (humane Papillomviren):onkogene DNA-Virenverursachen die häufigen Hautwarzen (Verrucae vulgares). Unter den zahlreichen HPV-Subtypen zeigen einige eine besondere Assoziation mit venerisch übertragenen Tumoren des weiblichen Genitaltrakts. Die HPV-Typen 6 und 11 werden in benignen Kondylomen der Portio gefunden, HPV 16, 18, 31, 33 und 45 sind in über 80% der zervikalen intraepithelialen Neoplasien II und III und in invasiven Plattenepithelkarzinomen der Cervix uteri nachweisbar. Der kanzerogene Effekt beruht wahrscheinlich auf einer Komplexierung viraler Proteine mit dem rb1- und dem p53-Protein und Zervixkarzinom:onkogene DNA-Virenderen Inaktivierung (Kap. 6.5.3). HPV ist auch in Tumoren des rb1-Protein:ZervixkarzinomPlattenepithels anderer Lokalisation nachweisbar, z.B. in spitzen Kondylomen der Glans p53-Protein:Zervixkarzinompenis und in Larynxpapillomen.
HerpesvirenDas Epstein-Barr-Virus (EBV) spielt eine Rolle bei verschiedenen Herpesviren:onkogene DNA-Virenmenschlichen Tumoren, z.B. bei der afrikanischen Form des Burkitt-Lymphoms, bei B-Zell-Lymphomen Epstein-Barr-Virus:onkogene DNA-Virenimmunsupprimierter Patienten (z.B. bei HIV-Infektion oder nach Burkitt-Lymphom:onkogene DNA-VirenOrgantransplantationen), bei einem Teil der Hodgkin-Lymphome, bei nasopharyngealen B-Zell-Lymphom:onkogene DNA-Virenund einigen Magenkarzinomen. Außerdem wird eine Beteiligung beiHodgkin-Lymphom:onkogene DNA-Viren seltenen Formen der T-Zell-Lymphome und Natürliche-Killerzell-Lymphome diskutiert. EBV infiziert B-Lymphozyten und Magenkarzinom:onkogene DNA-Virenmöglicherweise Epithelzellen des Oropharynx. B-Lymphozyten, die mit EBV infiziert sind, können sich unendlich vermehren, sodass Lymphome und andere o.g. Neoplasien entstehen können. HHV-8 (humanes Herpesvirus 8) wurde als auslösendes Agens für das AIDS-assoziierte Kaposi-Sarkom identifiziert.
Hepatitis-B-Virus (HBV)Das einzige DNA-Virus aus der Gruppe der Hepatitisviren, das Hepatitis-B-Virus, ist mit der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms eng assoziiert.Hepatitis-B-Virus:onkogene DNA-Viren Diese Assoziation wird durch die Häufigkeit des Leberzellkarzinoms in Ländern mit hoher Hepatitis-B-Durchseuchung und durch den Nachweis von in die Karzinomzellen integrierter HBV-DNA gestützt. Diese Integration einer – primär nicht onkogenen – HBV-Sequenz führt zu einer Überexpression des die Zellproliferation aktivierenden Gens Zyklin A und damit zu einer unregulierten gesteigerten Proliferation der infizierten Leberzellen.
Merkelzell-PolyomavirusDas erst kürzlich entdeckte Merkelzell-Polyomavirus scheint eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Merkelzellkarzinoms, eines hochmalignen neuroendokrinen Tumors Merkelzell-Polyomavirusder Haut älterer oder immunsupprimierter Patienten, zu spielen.
RNA-Tumorviren
Onkogene RNA-Viren (Onkornaviren) gehören in die Gruppe der Retroviren. Im Gegensatz zu den DNA-Viren führen sie akut (innerhalb weniger RNA-Viren:onkogeneWochen) zu einer Transformation.
Wie alle Retroviren haben sie eineOnkornaviren einheitliche genomische Strukturierung (Abb. 6.45). Ihre einsträngige RNA enthält:
  • ein gag-Gen, das für ein gruppenspezifisches Antigen (GAG) codiert

  • ein pol-Gen, das für die RNA-Polymerase (POL), eine reverse Transkriptase, codiert

  • ein env-Gen, das für das Hüllprotein (env = envelope) des Virus codiert

  • 2 LTR-Sequenzen (LTR = „long-terminal-repeats“), die die 3 obigen Strukturgene flankieren

Die Virus-RNA echter Retroviren wird in der Zelle durch eine virale reverse Transkriptase in die Virus-DNA transkribiert. Diese wird als Provirus bezeichnet. Bei der Integration der proviralen DNA in das Wirtsgenom wie auch bei der Steuerung ihrer Transkription sind die LTR-Sequenzen involviert. Akut transformierende RNA-ProvirusViren enthalten neben gag, pol und env ein zusätzliches Gen (virales Onkogen = v-onc), das für diese Wirkung verantwortlich ist. Sowohl die genetische Sequenz als auch die Funktion der Translationsprodukte der meisten heute bekannten ca. 50 viralen Onkogene ist weitgehend geklärt. Die viralen Onkogene codieren für Rezeptoren von Wachstumsfaktoren oder DNA-bindende Proteine, die die Differenzierung oder den Ablauf des Zellzyklus steuern. Obwohl diese Viren in der Tierwelt weit verbreitet sind und ihre kanzerogene Potenz erwiesen ist, spielen sie beim Menschen nur eine untergeordnete Rolle: Lediglich im Fall des Hepatitis-C-Virus wird eine Assoziation mit Leberzellkarzinomen beobachtet, und für das zur Familie der HI-Viren gehörende humane T-Zell-Leukämie-Virus (HTLV-1) ist die kanzerogene Wirkung in Form der Induktion von T-Zell-Lymphomen erwiesen.
Helicobacter pylori
Eine Helicobacter-pylori-Infektion spielt in der Entstehung von Magenkarzinomen und Magenlymphomen eine Rolle. Magenkarzinome entwickelnHelicobacter pylori:mikrobielle Kanzerogene sich ähnlich wie HBV- und HCV-induzierte Leberkarzinome: über eine vermehrte epitheliale Zellproliferation im Zusammenhang mit einer chronischen Magenkarzinom:Helicobacter pyloriEntzündungsreaktion. Wie bei der Virushepatitis enthält das entzündliche Milieu zahlreiche genotoxische Substanzen, z.B. reaktive Sauerstoffradikale. Über eine initiale chronische Gastritis, die in eine chronisch atrophe Gastritis und eine intestinale Metaplasie übergeht, entwickelt sich über eine Dysplasie/intraepitheliale Neoplasie das Karzinom. Dieser Mechanismus verläuft über Jahrzehnte und tritt bei etwa 3% der infizierten Patienten auf. Wie bei HBV und HCV enthält das Helicobacter-Genom Gene, die in unmittelbarem Zusammenhang mit der Onkogenese stehen. Bei der Entstehung von Magenlymphomen durch eine Helicobacter-Infektion ist die molekulare Pathogenese weitgehend unklar. Diese bei einer Helicobacter-Infektion beobachteten MALT-Lymphome können durch Eradikation des Keims mit Antibiotika zum Teil geheilt werden.

Strahlen

Hinsichtlich der Zahl der induzierten Tumoren ist die UV-Strahlung von größter Bedeutung. Strahlen:KanzerogeneChronische Kanzerogene:StrahlenStrahlenexposition verursacht epitheliale Tumoren der Haut (Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome),UV-Strahlung:Kanzerogenese intermittierend intensive Sonnenbestrahlung (Ferien!) auch maligne Melanome. Veränderte Freizeitgewohnheiten mit starker Sonnenexposition haben in nordischen Ländern mit hellhäutiger Population während der letzten 10–15 Jahre zu einer Verdoppelung der Inzidenz dieser Tumoren geführt.
Die kanzerogene Wirkung von ionisierenden Strahlen ist seit Langem bekannt. Für fast alle Tumoren wurde eine erhöhte Inzidenz nach hohen Dosen ionisierender Strahlung beobachtet, Strahlen:ionisierendejedoch ist das relative Risiko deutlich geringer als bei UV-Strahlen. Allerdings gibt es eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung. Eine kanzerogene Wirkung von elektromagnetischen Strahlen (z.B. Mobiltelefone) gilt derzeit als unbewiesen.
Ionisierende Strahlen

Pathogenese

Die onkogene Wirksamkeit ionisierender Strahlen basiert wahrscheinlich überwiegend auf einer mutagenen Wirkung intrazellulär entstehender O2-Radikale an der DNA. Ein indirekter Wirkungsmechanismus über eine passagere Phase einer strahlungsbedingten Immunsuppression hat sich zumindest für die Atombombenüberlebenden nicht nachweisen lassen.

Zur Frage des Strahlen:elektromagnetischeTumorrisikos nach Einwirkung ionisierender Strahlen wurden nicht nurStrahlen:ionisierende aus Tierexperimenten, sondern auch aufgrund von Studien an strahlenexponierten Personen viele Daten gewonnen, die als Basis für die Risikoabschätzungen zum Strahlenschutz der Bevölkerung und am Arbeitsplatz dienen. Der Nachweis strahleninduzierter DNA-Alterationen (z.B. an Tumorsuppressorgenen) durch molekularbiologische Untersuchungen dürfte in Zukunft zur Früherkennung des individuellen Risikos beitragen.
Das Risiko eines im Rahmen der Diagnostik durch Röntgenstrahlen induzierten Tumors ist aufgrund der heute sehr guten apparativen Ausstattung und entsprechender Sicherheitsvorkehrungen für Arzt und Patient minimal.
Die γ-Strahlung ist ein wesentlicher Anteil des onkogenen Wirkungspotenzials von Atombombenexplosionen. Dabei werden am häufigsten Leukämien, ganz besonders bei Kindern<03B3>-Strahlung, aber auch Magen-, Lungen- und Mammakarzinome Leukämie:ionisierende Strahleninduziert. Der Magenkarzinom:ionisierende Strahlenunmittelbare Zusammenhang von lokaler Lungenkarzinom:ionisierende StrahlenStrahlenbelastung und Tumorrisiko geht aus der Erfahrung mit Zweittumoren nach der Strahlentherapie Mammakarzinom:ionisierende Strahlenmaligner Tumoren hervor. Exakte Risikowerte zur Induktion von Zweittumoren können nicht angegeben werden, das Risiko ist jedoch in jedem Fall wesentlich geringer als der Nutzen. Nach Strahlentherapie des Beckens bei Karzinomen der Gebärmutter machen Knochensarkome z.B. ca. 5% aller Osteosarkome aus.
β-Strahlen sind in ihrer onkogenen Wirksamkeit mit den Röntgenstrahlen vergleichbar. Im Zusammenhang mit Atombombenversuchen und Reaktorunfällen besteht die Gefahr einer Inkorporation des <03B2>-Strahlungkurzlebigen β-Strahlers 131Jod in die Schilddrüse von Jugendlichen. Das signifikant häufigere Auftreten von papillären Schilddrüsenkarzinomen ist durch die Tschernobyl-Katastrophe gut belegt. Die Schilddrüse kann durch kurzfristige therapeutische Verabreichung von (nicht radioaktivem) Jod Schilddrüsenkarzinom:ionisierende Strahlenabgesättigt und damit die Aufnahme von radioaktivem 131Jod verhindert oder stark reduziert werden (Jodprophylaxe).
Wesentlich (etwa 10-fach) wirksamer als die locker ionisierenden Röntgen-, γ- und β-Strahlen sind die dicht ionisierenden, energiereicheren α-Strahlen. Infolge der geringen Reichweite dieser Strahlen können sie nur lokal nach Inkorporation der entsprechenden Radionuklide wirksam werden. Die Gefahr einer Strahlenbelastung <03B1>-Strahlungbesteht besonders im Uranbergbau. Langlebige Radiumisotope wurden von den Leuchtzifferblattmalerinnen in der Uhrenindustrie, aber auch von sonst in der Radiumindustrie Tätigen inkorporiert. Ab einer mittleren Skelettdosisbelastung von 10 Gy entwickelten 30% der Personen Osteosarkome, z.T. bereits 4 Jahre nach Inkorporationsbeginn. Auch das kurzlebige 224Radium (Halbwertszeit 3,64 Tage), das zur Behandlung der Knochentuberkulose bei Kindern eingesetzt wurde, induzierte in den therapeutisch üblichen Dosen in 30–40% Knochensarkome. Die besonders hohe onkogene Wirksamkeit des in der Kerntechnik eingesetzten langlebigen α-Strahlers 239Plutonium ist experimentell bewiesen. Die Belastung mit dem langlebigen α-Strahler 232Thorium infolge Speicherung des früher verwendeten kolloidalen Röntgenkontrastmittels Thorotrast in Makrophagen und die Induktion von Angiosarkomen waren dramatisch.
Die onkogene Wirkung von Neutronen ist erst experimentell nachgewiesen.
Ultraviolette Strahlen

Pathogenese

Die mutagene Wirkung ultravioletter Strahlung wird durch direkte Schädigung der DNA durch Ausbildung von Thymin-Dimeren vermittelt.

Epitheliale Tumoren der Haut (Basalzellkarzinome und Strahlen:ultraviolettePlattenepithelkarzinome)UV-Strahlung treten bevorzugt an der dem Sonnenlicht ausgesetzten Haut Basalzellkarzinom:UV-Strahlungauf. Besonders wirksam ist das den Sonnenbrand verursachende „UV-B“ (Plattenepithelkarzinom:HautWellenlänge 290–320 nm). Ein sehr drastisches Beispiel sind Plattenepithelkarzinome der Haut bei Kindern mit Xeroderma pigmentosum, einer Hauterkrankung, bei der ein vererbter Defekt des Enzyms zur Reparatur von Thymin-Dimeren vorliegt. Auch die signifikant häufigeren malignen Melanome in den Xeroderma pigmentosum:UV-Strahlungletzten Jahrzehnten werden der zunehmenden Sonnenexposition in der Freizeit zugeschrieben.

Klinische Aspekte von Tumorerkrankungen

Lokale Auswirkungen

Die lokalen Auswirkungen sind Folge von Expansion und/oder Invasion des Tumors sowie von Nekrosen des Tumors und/oder des angrenzenden normalen Gewebes (Abb. 6.46).Melanom:malignes
Tumor:lokale AuswirkungenFunktionsstörungenTumoren führen zu Funktionsstörungen von Organen und Geweben. Funktionsstörungen von Organen wie z.B. dem Gehirn sind meist direkte Folgen des komprimierenden oder Tumorwachstum:Funktionsstörungendestruierenden Tumorwachstums. Zusätzliche tumorbedingte Kreislaufstörungen oder Ödeme im Randbereich des Tumors können diese Störungen noch verstärken.
  • Primäre Hirntumoren und Hirnmetastasen führen bei entsprechender Lokalisation zu Lähmungen.

  • Der Befall parenchymatöser Organe wie Leber und Nieren bewirkt häufig erst im Endstadium einen Funktionsausfall mit entsprechender Leber- oder Niereninsuffizienz, da für die Funktion dieser Organe meist 15% des Parenchyms ausreichen.

  • Das Tumorwachstum im Knochen ist nicht selten Ursache eines Knochenabbaus mit mechanischer Instabilität. Diese kann dann schon bei kleinen mechanischen Einwirkungen eine Fraktur zur Folge haben (pathologische Fraktur).

StenoseTumoren von kanalikulären Organen führen zur Stenose. Darunter versteht man die durch intraluminales Fraktur:pathologischeTumorwachstum, Wandinfiltration oder auch durch Kompression von außen bedingte Stenose:TumorwachstumEinengung bis hin zum Verschluss (Obstruktion). Die Folgen sind Störungen des intraluminalen Transports mit Rückstau von Inhaltsstoffen (Nahrung, Sekrete, Exkremente). Beispiele sind Tumorstenosen des Magen-Darm-Trakts, der Ureteren, des Gallenwegs- und des Tracheobronchialsystems mit den entsprechenden funktionellen Konsequenzen (mechanischer Ileus, Hydronephrose, mechanischer Ikterus und Atemwegsbehinderung).
GefäßläsionVon den Gefäßen sind ganz vorwiegend die Venen durch Kompression und/oder Infiltration betroffen, was zu einer lokalen Blutabflussstörung führt. Auf der Basis einer Gefäßläsion:TumorwachstumGefäßwandinfiltration bildet sich häufig ein Thrombus, der später von Tumorzellen durchsetzt wird (Tumorthrombus). Von diesem können Tumoremboli in andere Organe verschleppt werden.
TumornekrosenTumornekrosen können TumorthrombusUlzerationen, Blutungen und Fisteln verursachen. Die bei Tumorembolusgrößeren Tumoren oft unzureichende Gefäßversorgung sowie tumorbedingte Gefäßverschlüsse sind die Ursachen für Nekrosen des TumornekroseTumors sowie des angrenzenden normalen Gewebes. Bei Tumoren der Hohlorgane entstehen häufig Ulzerationen mit Gefäßarrosionen und Blutungen.
FistelungBei tumorösem Befall benachbarter Hohlorgane können Tumornekrosen zu Verbindungen zwischen diesen beiden Hohlorganen (Fistelung) führen. Beispiele hierfür sind die Ösophagotracheal-, dieFistel:Tumorwachstum enterokolische, die Rektovaginal- oder die Rektovesikalfistel bei fortgeschrittenem Karzinom der entsprechenden Hohlsysteme. Derartige Fisteln können auch Folgen von Tumornekrosen nach Chemo- oder Strahlentherapie sein.

Systemische Auswirkungen

Die systemischen Auswirkungen von Tumoren werden durch den metastasierenden Tumorprozess, durch organspezifische oder ektope Hormone, durch Stoffwechselprodukte (Tumor:systemische AuswirkungImmunglobuline u.a.) sowie durch den Tumorstoffwechsel ausgelöst.
Hormonelle Überfunktionssyndrome endokriner Tumoren
Wenn benigne oder maligne endokrine Tumoren organspezifische Hormone sezernieren, unterliegt diese Sekretion oft gar nicht mehr oder nurTumor:endokriner noch teilweise der normalen Hormonregulation (Funktionsautonomie der Tumorzellen). Die entstehenden systemischen Tumorauswirkungen sind ein Spezialfall der Paraneoplasie (Definition s.u.).
Klinische RelevanzDas klinische Krankheitsbild entwickelt sich meist langsam mit der Größenzunahme des Tumors und der dadurch steigenden Sekretionsleistung. Die Symptome sind hormonspezifisch. So ist das Krankheitsbild bei Tumoren der Schilddrüsenfollikel (follikuläres Adenom) durch das Schilddrüsenhormon Thyroxin, bei Tumoren der Inselzellen des Pankreas (z.B. Insulinom, Gastrinom) durch die Wirkung entsprechender Hormone wie Insulin oder Gastrin geprägt. Das klinische Bild der Adenome und Karzinome der Nebennierenrinde kann durch ein Spektrum von unterschiedlichen steroidalen Wirkungen charakterisiert sein (Kap. 16.1.9). Wenn die hormonellen Syndrome das Krankheitsbild beherrschen, führt die vollständige chirurgische Entfernung der Tumoren meist zur Normalisierung.
Paraneoplastische Syndrome (Paraneoplasien)
DefinitionUnter dem Begriff Paraneoplasien (griech.: neos = neu; plasein = bilden) fasst man Funktionsstörungen und Syndrom:paraneoplastischesKrankheitszustände zusammen, die weder durch das lokale und Paraneoplasiemetastatische Tumorwachstum noch durch eine für das Muttergewebe des Tumors charakteristische Hormonsekretion zu erklären sind. Die paraneoplastischen Syndrome (Tab. 6.10) werden hervorgerufen durch gestörte Bildung und Abgabe von Wirkstoffen durch die Hormonsekretion:ParaneoplasieTumorzellen, die tumorfern ihre Wirkung ausüben. Zu den Wirkstoffen gehören Hormone, Gerinnungsfaktoren, Wachstumsfaktoren u.a.
Paraneoplastische Syndrome werden bei 10–15% der Patienten mit Tumorleiden beobachtet. Man unterscheidet:
  • paraneoplastische Endokrinopathien

  • paraneoplastische neurologische und muskuläre Syndrome

  • paraneoplastische hämatologische Syndrome

Ätiologie und Pathogenese

Eine einheitliche Deutung ist heute noch nicht möglich. Die am besten erklärten Krankheitsbilder sind die paraneoplastischen Endokrinopathien, die durch Hormone oder hormonähnliche Substanzen ausgelöst werden. Da diese Tumoren in nicht endokrinen Organen ihren Ursprung haben, spricht man von ektoper Hormonbildung. Eine Erklärung hierfür könnte in der Derepression von Genen liegen, die für das betreffende ektope Hormon codieren. Häufig treten Tumoren mit paraneoplastischen Endokrinopathien in Epithelien auf, in denen auch Zellen des disseminierten neuroendokrinen Systems (Kap. 17) lokalisiert sind. Bei neuromuskulären paraneoplastischen Syndromen spielen insbesondere autoimmunologische Prozesse eine Rolle (Kap. 22.4.3, Kap. 22.4.4). Hämatologische Paraneoplasien entstehen z.B. durch Adenokarzinome, die thrombosefördernde oder fibrinolytische Substanzen sezernieren und damit Thrombosen oder Blutungen auslösen. Anämien werden möglicherweise durch zytotoxische oder die Hämolyse fördernde Faktoren ausgelöst. Leukämoide Reaktionen schließlich können durch myelopoetisch aktive Substanzen hervorgerufen werden.

Tumormarker
Tumormarker sind Endokrinopathie:paraneoplastischeSubstanzen, die Hormonbildung:ektopevon Tumorzellen unter abnormen Bedingungen produziert (zelluläre Paraneoplasie:hämatologischeMarker) oder sezerniert werden (Serummarker). Sie lassen sich immunhistochemisch im Tumorgewebe Tumormarkerund biochemisch im Blut und teilweise in Exkrementen nachweisen und können als Spürsubstanzen in der Tumordiagnostik und im Tumorverlauf eingesetzt werden (Tab. 6.11).
  • Onkofetale Antigene: Zwei der bestetablierten Marker sind das CEA (karzinoembryonales Antigen) und das AFP (α-FetoproteinAntigen:karzinoembryonales). Antigen:onkofetalesCEA wird normalerweise nur im CEA (karzinoembryonales Antigen):Tumormarkerembryonalen Gewebe des Darmtrakts, des Pankreas und der Leber gebildet. Dieses <03B1>-Fetoprotein:Tumormarkerkomplexe Glykoprotein kann von einer Reihe von Tumoren sezerniert AFP (<03B1>-Fetoprotein):Tumormarkerwerden und dient damit als Verlaufsmarker. Die Erwartungen, diese Substanz auch in der Primärdiagnostik von Tumoren einsetzen zu können, sind leider gescheitert, weil erhöhte CEA-Werte auch bei benignen Erkrankungen gefunden wurden (z.B. Hepatitis, Leberzirrhose, chronisch entzündliche Darmerkrankungen u.a.). Ein ähnlicher Marker ist AFP, das v.a. bei Leberzellkarzinomen und verschiedenen Keimzelltumoren nachweisbar ist.

  • Hormone: Hierbei handelt es sich einerseits um gewebetypische Hormone, andererseits um eine ektope Bildung von Hormonen im Rahmen paraneoplastischer Syndrome.

  • Isoenzyme: Eines der wichtigsten Isoenzyme ist die saure Prostataphosphatase, die als Verlaufsmarker des Prostatakarzinoms eingesetzt wird.

  • Spezifische Proteine und Glykoproteine: Hierzu zählt z.B. das prostataspezifische Antigen (PSA), welches man immunhistochemisch in Prostatakarzinomen sowie im Serum PSA (prostataspezifisches Antigen):Tumormarkervon Karzinompatienten nachweisen kann. PSA ist ein Antigen:prostataspezifischesorganspezifisches Protein. Das Gleiche gilt für das Thyreoglobulin (TG), ein Glykoprotein, das im Kolloid der normalen Schilddrüse vorkommt, aber auch von differenzierten Karzinomen des Follikelepithels gebildet und sezerniert wird. TG kann somit Thyreoglobulin:Tumormarkerals Verlaufsmarker bei Schilddrüsenkarzinomen eingesetzt werden.

Tumorkachexie
DefinitionUnter Kachexie (griech.: kachexia = schlechter Zustand) versteht man die zunehmende Auszehrung des Patienten bei fortgeschrittenemKachexie:Tumoren Tumorleiden mit Abmagerung, allgemeinem TumorkachexieKräfteverfall, Appetitlosigkeit, Anämie und Apathie.

Pathogenese

Die Entstehungsmechanismen der Kachexie sind noch nicht im Einzelnen geklärt. Diskutiert werden Stoffwechselprodukte des Tumors, die zu

  • katabolem Proteinumsatz

  • erhöhter Mobilisierung von Lipiden aus Fettgewebe

  • vermehrtem Energieverbrauch (Hypermetabolismus) der Körperzellen

führen. Verantwortlich für einen Teil dieser Wirkungen ist möglicherweise Kachexin (= Tumornekrosefaktor α [= TNF-α]).

Weitere Faktoren sind unzureichende Nahrungsaufnahme durch lokale Tumoreinwirkungen wie Behinderung der Nahrungsaufnahme, der Verdauung (Maldigestion) oder der Resorption (Malresorption), durch depressive Verstimmungen und schließlich auch durch Störungen der Geschmacksempfindungen und/oder Störungen im zentralen Hungerzentrum. Ein weiterer Faktor kann der übermäßige Verlust von Proteinen im Rahmen rezidivierender Blutungen (z.B. ulzeriertes Karzinom im Magen-Darm-Trakt) oder bei polypösen Tumoren des Magen-Darm-Trakts (Proteinverlustsyndrom) sein.

Die Kachexie ist häufig mit einer erhöhten Infektanfälligkeit verbunden, sodass viele Tumorpatienten an interkurrierenden Tumornekrosefaktor:KachexieInfekten sterben. Derartige Infekte sowie auch die TNF (Tumornekrosefaktor):Kachexieresorbierende Entzündung bei Tumornekrosen sind im Zusammenspiel mit Wirkungen von Tumorzellprodukten auf die Temperaturregulierung Ursachen des Tumorfiebers.
Tumoranämie
Hierbei handelt es sich um eine Blutarmut, die durch Blutverlust, Mangel an Aufbaustoffen (Aminosäuren, Vitamine), durch vermehrte Hämolyse oder durch Verdrängung Anämie:Tumorder Hämatopoese bei Tumorwachstum im TumoranämieKnochenmark entsteht.

Pathologie und Tumordiagnostik

Zytologische und histologische Diagnosesicherung

Voraussetzungen für jede Krebstherapie sind der sichere histologische Nachweis des Tumors, die Bestimmung des Tumortyps, des Malignitätsgrades und der Tumorausbreitung. Diese Parameter bestimmen wesentlich Art und Ausmaß der Therapie (Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie sowie neue Therapieformen) und die Prognose. Je nach Untersuchungsgut unterscheidet man zytologische und histologische sowie immunhistologische Untersuchungen. In neuerer Zeit kommen zunehmend auch molekularbiologische Methoden zur Anwendung. Entscheidend ist, dass der Tumor in einem möglichst frühen Stadium erkannt wird. Bei bestimmten Tumoren ist dies durch regelmäßige Screeninguntersuchungen der Bevölkerung mit zuverlässigen und preisgünstigen Methoden möglich geworden.
Zytologie
Die Gewinnung von Zellausstrichen und deren zytologische Untersuchung ist eine sehr effektive Suchmethode. Die aus dem Zellverband gelösten Zellen können z.B. Zytologie:Tumordiagnostikdurch eine Feinnadelbiopsie (Punktionszytologie) oder durch direkte Abstrichentnahme (Exfoliativzytologie) gewonnen werden (Kap. 1.6.4). Auch Feinnadelbiopsie:Tumordiagnostikdesquamierte Zellen in Körper- oder Spülflüssigkeiten oder in Ergüssen können zytologisch untersucht werden. Bei der mikroskopischen Exfoliativzytologie:TumordiagnostikUntersuchung der gefärbten Zellausstriche oder Zellzentrifugate werden die Zellen auf Atypien untersucht. Nach dem Grad der Atypien (Kap. 6.1.1) werden die Präparate in unverdächtige, zweifelhafte, verdächtige und positive Befunde unterteilt.
Durch die zytologische Vorsorgeuntersuchung kann heute das Zervixkarzinom häufig schonAtypie:Tumordiagnostik im Vorstadium (intraepitheliale Neoplasie, Carcinoma in situ) erkannt werden. Ein kleiner therapeutischer Eingriff (Konisation) verhindert bei diesen Patientinnen die Progression derZervixkarzinom:Tumordiagnostik Präkanzerosen zu einem invasiven Karzinom. Auf diese Weise konnte die Inzidenz invasiver Plattenepithelkarzinome der Portio und Cervix uteri erheblich reduziert werden.
Punktionszytologische Untersuchungen können heute unter Einsatz bildgebender Verfahren auch schon bei kleinen Tumoren verschiedener Organe durchgeführt werden. Die Punktionszytologie eignet sich auch als schnelle und einfache Methode, um fortgeschrittene maligne Tumoren und maligne Ergüsse nachzuweisen.
Histologie
Die histologische Diagnosesicherung eines Punktionszytologie:TumordiagnostikTumors umfasst die Dignitätsbestimmung (Kap. 6.1.1) und seine Typisierung (Kap. 6.7), die Beurteilung von Malignitätsgrad (Grading) und Histologie:TumordiagnostikTumorausbreitung (Staging) sowie schließlich die Frage, ob und in welchem Ausmaß ein Tumor im Gesunden entfernt wurde.
Immunhistochemie
Die Immunhistochemie (Immunhistologie) spielt in der Tumorpathologie neben der molekularen Diagnostik (Untersuchung der im Kap. 6.5 genannten molekularen Veränderungen) eine überragendeImmunhistochemie:Tumordiagnostik Rolle. Immunhistochemisch werden häufig Intermediärfilamente und tumorassoziierte Antigene nachgewiesen (Tab. 6.11). Der immunhistochemische Nachweis von Intermediärfilamenten ermöglicht beispielsweise, epitheliale und verschiedene mesenchymale Tumoren voneinander abzugrenzen.

Tumorgraduierung (Grading) und Stadieneinteilung (Staging)

Die Graduierung eines Tumors beinhaltet die Einstufung des Grading:TumordiagnostikMalignitätsgrades aufgrund histologischer und zytologischer Kriterien.Staging:Tumordiagnostik Die wichtigsten Kriterien zur Bestimmung des Stadieneinteilung:TumordiagnostikMalignitätsgrades sind:
  • Kernatypien (Hyperchromasie, Kernpolymorphie, Anisonukleose u.a.)

  • Mitosezahl pro 10 definierte Gesichtsfelder (40er Objektiv)

  • Kernatypie:GradingDifferenzierung (d.h. Ähnlichkeit zum Ursprungsgewebe)

Für die meisten Organ- und Weichgewebetumoren sind Gradingsysteme Mitosezahl:Gradingerstellt worden, die eine Korrelation zur Prognose aufweisen. Die gängigste Einteilung ist:
  • Grad 1 (G1) = gut (hoch) differenziert

  • Grad 2 (G2) = mäßig (mittelgradig) differenziert

  • Grad 3 (G3) = schlecht (niedrig) differenziert

  • ggf. Grad 4 (G4) für undifferenzierte anaplastische Tumoren

Das zurzeit am weitesten verbreitete Verfahren für die Stadieneinteilung von Tumoren ist das sog. TNM-System. Hierbei werden die lokale Ausbreitung des Primärtumors (T), die regionäre Lymphknotenmetastasierung (N) und die hämatogenen Fernmetastasen (M) berücksichtigt (Tab. 6.12).
In Abhängigkeit von der TNM-KlassifikationMethode, mit der die Ausdehnung des Tumors bestimmt wurde, unterscheidet man:
  • Klinische TNM-Klassifikation (prätherapeutische klinische Klassifikation, TNM): Sie ergibt sich aufgrund klinischer Untersuchungen, z.B. bildgebende Verfahren, Endoskopie, Biopsie oder chirurgische Exploration. Nach der TNM-Klassifikation:klinischeZuverlässigkeit der angewandten Methode (z.B. Röntgenaufnahme vs. chirurgische Exploration einschließlich Biopsie) kann man 3 Grade der Diagnosesicherheit von C1 bis C3 (C = „certainty“) unterscheiden.

  • Pathologische TNM-Klassifikation (postoperative histopathologische oder autoptische Klassifikation; pTNM): Die Ausbreitung des Tumors wird am chirurgischen Tumorresektat und an den resezierten Lymphknoten oder aber im RahmenTNM-Klassifikation:pathologische einer Autopsie bestimmt. Die Feststellung von Fernmetastasen (M) erfordert eine histologische Untersuchung der als klinisch oder autoptisch als Metastase eingeordneten Läsion. Anhand dieser histopathologischen Untersuchungen werden dann die pT-, pN- und pM-Kategorien ermittelt (Tab. 6.12). Der Grad der Ausdehnung wird durch Zahlen bestimmt, die für jedes Organ festgelegt sind. Ein Carcinoma in situ wird als pTis klassifiziert. pT1–pT3 bezeichnen organabhängig die Größe des Primärtumors oder seine Beziehung zu Organstrukturen (wie z.B. Infiltration der Muscularis propria oder des angrenzenden Fettgewebes bei Magen- oder Kolontumoren) oder der Organkapsel. pT4 bedeutet ein organüberschreitendes Wachstum mit Infiltration benachbarter Organe. Der Diagnosesicherheitsgrad kann mit C4 (pathologische Untersuchung des definitiven Tumorresektates) oder C5 (Autopsie) symbolisiert werden.

Die pTNM-Klassifikation wird heute durch die Angabe des Fehlens oder Vorhandenseins eines Residualtumors (Resttumor) nach der Behandlung ergänzt. R0 bedeutet, dass kein Residualtumor vorhanden ist (Entfernung im Gesunden). R1 beinhaltet den mikroskopischen und R2 den makroskopischen Nachweis eines Residualtumors.

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