© 2019 by Elsevier GmbH

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen

B978-3-437-42385-7.00002-5

10.1016/B978-3-437-42385-7.00002-5

978-3-437-42385-7

ZellzyklusZellzyklus. G steht für Gap, S für Synthese und M für Mitose.

Einleitung der Zellteilung (G0-G1-G0-G1-ÜbergangÜbergang). Eine Folge der Wirkung von Wachstumsfaktoren ist die Synthese der Zykline D und E. Die Zykline bilden gemeinsam mit zyklinabhängigen Kinasen (CdK) Proteinkinasekomplexe, die das Retinoblastomprotein:ZellteilungRetinoblastomprotein (Rb) phosphorylieren. Dadurch wird der an Rb gebundene Transkriptionsfaktor E2F frei und kann jene Gene induzieren, welche die Zelle für die Replikation der DNA benötigt. Die Aktivität des Zyklin-CdK-Komplexes kann durch mehrere Proteine wie p16, p21 oder p27 gehemmt werden. Über diese Inhibitoren können wachstumshemmende Faktoren wie TGF-β oder, im Falle von vorliegenden DNA-Schäden, das p53-Protein die Zellproliferation blockieren.

Atrophie:AdaptationAtrophie, Hyperplasie:AdaptationHyperplasie und Hypertrophie:AdaptationHypertrophie.

Gehirn:AltersatrophieAltersatrophie:GehirnAltersatrophie des Gehirns. Verschmälerung der Gyri und Ausweitung der Ventrikel („Hydrocephalus e vacuo“).

Hypertrophie und Atrophie des Herzens. Veränderung der Herzgröße bei Hypertrophie:HerzHerz:HypertrophieHypertrophie und Herz:AtrophieAtrophie:HerzAtrophie. Atrophie und Hypertrophie werden durch entsprechende Veränderungen der Herzmuskelzelle verursacht.

Vermehrung des glatten endoplasmatischen RetikulumsRetikulum:endoplasmatisches. Leberzelle bei Enzyminduktion.

PlattenepithelmetaplasiePlattenepithelmetaplasie. Ersatz des Flimmerepithels (a) in einem Bronchus durch Plattenepithel (b).

Entstehung und Umwandlung von reaktiven Sauerstoffverbindungen.

Umwandlung der Xanthindehydrogenase:SauerstoffintermediärprodukteXanthindehydrogenase in eine Oxidase durch Ischämie.

ApoptoseApoptose als Folge einer Zellschädigung:ApoptoseZellschädigung oder abnormen Wachstumsstimulation. Zellen reagieren mit einer Zellteilung nur dann auf einen Wachstumsstimulus, wenn gleichzeitig das Apoptoseprogramm blockiert wird. Dies verhindert unkontrolliertes Zellwachstum und erklärt, warum im Rahmen der Karzinogenese mehrere Mutationen zusammenwirken müssen.

Ablauf der Apoptose:AblaufApoptose (links schematisch, rechts unterschiedliche Apoptosestadien in der Leber). a Normaler Zellverband. b Lösung der Zellverbindungen und Kondensation des Chromatins. c Fragmentierung und Pyknose des Zellkerns in der apoptotischen Zelle. d Entzündungsfreie Elimination der apoptotischen Zellteile durch Phagozytose. Pfeile in b–d: Zellen in unterschiedlichen Phasen der Apoptose.

Vorgänge bei der Apoptose. Apoptose kann u.a. durch Zellschädigungen, spezifische Signale oder zytotoxische T-Zellen ausgelöst werden und führt letztlich zur Aktivierung von Caspasen, die das apoptotische Programm ausführen.

Veränderungen des Zellkerns.

Frischer Nekrose:MyokardinfarktMyokardinfarkt:NekroseMyokardinfarkt. a Makroskopisches Bild: lehmfarbene Abblassung des Myokards im Infarktgebiet und rötliches, resorptives Granulationsgewebe im Randbereich (Pfeile). b Histologisches Bild: eosinophile Nekrosen (N) des Infarkts.

Nekrose:fibrillogranuläreFibrillogranuläre („käsige“) Nekrose:käsigeNekrose bei Tuberkulose:käsige NekroseTuberkulose (∗).

Fibrinoide Nekrose:fibrinoideNekrose bei Vaskulitis. Gefäßabschnitte mit fibrinoider Nekrose (Pfeil).

Schwere akute Pankreatitis:NekrosePankreatitis. a Hämorrhagische Nekrosen und zahlreiche kleine gelbe Fettgewebsnekrosen (Pfeile). b Frische autodigestive Fettgewebsnekrose (Pfeile) am Rande des Pankreasparenchyms (P) bei akuter Pankreatitis.

Zehengangrän durch arteriellen Gefäßverschluss bei Diabetes mellitus.

Anthrakose:ZelleinschlüsseAnthrakose der Lunge:AnthrakoseLunge. Einlagerung von schwarzem Pigment (Kohlenstaub).

Tätowierung:Zelleinschlüsse Tätowierung.

Wachstumsfaktoren (Beispiele).

Tab. 2.1
epidermaler Wachstumsfaktor (EGF)
Plättchenwachstumsfaktor (PDGF)
insulinähnlicher Wachstumsfaktor (IGF)
Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF)
transformierender Wachstumsfaktor (TGF)
koloniestimulierender Faktor (CSF)
Interleukine
Erythropoetin
Tumornekrosefaktor (TNF)
Nervenwachstumsfaktor (NGF)
Bombesin

Beispiele für Proteinfaltungserkrankungen.Lateralsklerose, amyotrophe:ProteinfaltungserkrankungenCreutzfeldt-Jakob-Erkrankung:ProteinfaltungserkrankungenCJD (Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung):ProteinfaltungserkrankungenAmyloidose:Proteinfaltungserkrankungen<03B1>1-Antitrypsin-Mangel:ProteinfaltungserkrankungenHepatitis:alkoholischeMorbus:AlzheimerMorbus:ParkinsonChorea:Huntington

Tab. 2.2
Erkrankung Protein Aggregat Lokalisation
α1-Antitrypsin-Mangel α1-Antitrypsin Einschlüsse ER
alkoholische Hepatitis Keratin Mallory-Denk-Körper Zytoplasma
Morbus Alzheimer Tau Alzheimer-Fibrillen Zytoplasma
Morbus Alzheimer βA4-Protein neuritische Plaques extrazellulär
Morbus Parkinson α-Synuclein Lewy-Körper Zytoplasma
Chorea Huntington Huntingtin Huntingtin-Einschlüsse Zellkern
amyotrophe Lateralsklerose Neurofilamente hyaline Einschlüsse Zytoplasma
Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung Prionprotein Amyloidplaques extrazellulär
systemische Amyloidosen Serumamyloid A Amyloid extrazellulär

Zell- und Gewebereaktionen

K. Zatloukal

S. Gattenlöhner

H. Denk

In der Vorauflage unter Mitarbeit von J. Roth

  • 2.1

    Zellteilung (Mitose) und Zellproliferation21

  • 2.2

    Zelldifferenzierung23

    • 2.2.1

      Mechanismen der Differenzierung23

    • 2.2.2

      Transdifferenzierung24

    • 2.2.3

      Entdifferenzierung (Dedifferenzierung)24

  • 2.3

    Regeneration24

  • 2.4

    Adaptation, Zellschädigung, Zelltod24

    • 2.4.1

      Adaptation24

    • 2.4.2

      Zellschädigung27

    • 2.4.3

      Zelltod31

    • 2.4.4

      Zelleinschlüsse36

    • 2.4.5

      Pathologie der Zellorganellen38

  • 2.5

    Pathologie des Bindegewebes40

    • 2.5.1

      Pathologie der Basalmembran40

    • 2.5.2

      Pathologie des Elastins40

  • 2.6

    Abnorme Verkalkung von Zellen und Geweben40

  • 2.7

    „Hyaline“ Veränderungen41

  • 2.8

    Proteinfaltungserkrankungen41

  • 2.9

    Altern41

    • 2.9.1

      Altersveränderungen41

    • 2.9.2

      Ursachen und Mechanismen42

Zur Orientierung

Zell- und Gewebekomponenten sind an allen Erkrankungen beteiligt. Auf zellulärer Ebene kann eine Erkrankung als Folge einer Störung des Gleichgewichts der zellulären Prozesse angesehen werden. Heilung bedeutet Wiederherstellung dieses Gleichgewichts.

Die Zelle dient der Aufrechterhaltung von Struktur und Funktion der diversen Gewebe und Organe und damit des gesamten Organismus. Sie ist ein komplexes Gebilde, das auf den gesamten Organismus fein abgestimmte spezifische Funktionen erfüllt. Dies erfordert Kommunikation mit anderen Zellen sowie differenzierte Steuerung der zellulären Prozesse.

Zell-, Gewebe- und Organschädigungen resultieren aus mikrobiell, chemisch, physikalisch oder immunologisch verursachten Beeinträchtigungen der Zellbestandteile, was eine Störung von Energieproduktion, Transport von biologisch wichtigen Molekülen (Elektrolyte, Aminosäuren, Glukose), Syntheseleistungen (z.B. von Makromolekülen), Abbauprozessen (Biotransformation), Zellteilung und Differenzierung sowie den Zelltod zur Folge haben kann. In diesem Kapitel werden wichtige Mechanismen von Zell- und Gewebeschädigungen beschrieben, wie sie bei Stoffwechselerkrankungen, degenerativen Veränderungen, Entzündungen und Tumoren vorkommen.

Zellteilung (Mitose) und Zellproliferation

ZellteilungZellproliferationMitoseIn den meisten Geweben und Organen finden zur Erhaltung der normalen Funktion eine kontinuierliche Proliferation und Erneuerung der Zelle:ErneuerungZellen statt. Davon ausgenommen sind Gewebe, die aus nicht mehr teilungsfähigen Zellen bestehen (z.B. Nervengewebe). Die Zellproliferation steht normalerweise unter strikter Kontrolle und wird insbesondere durch Wachstumsfaktoren sowie Zell-Zell-Interaktionen, aber auch Zell-Matrix-Interaktionen reguliert.
Im Rahmen der Mitose kommt es zur Replikation der DNA:MitoseDNA und damit zur Weitergabe der diploiden genetischen Information an die Tochterzellen. Kontrollmechanismen sorgen dafür, dass die synthetisierten DNA-Kopien identisch sind und korrekt auf die Tochterzellen aufgeteilt werden. Bei der Produktion von Gameten (Eizelle, Spermien) im Rahmen der MeioseMeiose wird hingegen der diploide Chromosomensatz zu einem haploiden reduziert.
Zellzyklus
ZellzyklusUnter Zellzyklus werden die Vorgänge zwischen Zellteilungen (Mitosen) verstanden. Der Zellzyklus besteht aus 4 Schritten, wobei die MitosephaseMitosephase und die InterphaseInterphase (bestehend aus G1-, S-, G2-Phase) unterschieden werden (Abb. 2.1):
  • G0-G0-PhasePhase: In dieser Phase erfüllen die Zellen ihre spezifischen Funktionen.

  • G1-G1-PhasePhase: Äußere Faktoren induzieren den Zellteilungsprozess.

  • S-S-PhasePhase: Verdoppelung (Replikation) der DNA.

  • G2-G2-PhasePhase: Vorbereitung für die Mitose.

  • M-M-PhasePhase: Pro-, Meta-, Ana- und Telophase der Mitose mit dem Resultat von 2 Tochterzellen.

Regulatorische Mechanismen
Die Teilung einer Zelle ist eine besonders kritische Phase, in der Störungen schwerwiegende Folgen haben können, z.B. Mutationen, unkontrollierte Zellvermehrung, Tumorentwicklung oder Zelltod. Daher ist es erforderlich, dass die einzelnen Phasen des Zellzyklus exakt gesteuert und kontrolliert werden.
G0-G1-Übergang
G0-G1-ÜbergangDer erste kritische Schritt ist die Einleitung des Teilungsvorgangs, bei dem eine ruhende Zelle von der G0-Phase (ein besonderer Abschnitt der G1-Phase, in der sich Zellen oft jahrelang befinden und ihre spezifischen Funktionen erfüllen) in die G1-Phase eintritt. Dieser G0-G1-Übergang wird z.B. durch Wachstumsfaktor:G0-G1-ÜbergangWachstumsfaktoren ausgelöst (Tab. 2.1). Wachstumsfaktoren binden an die entsprechenden Rezeptoren an der Zelloberfläche und lösen in der Zelle Reaktionen aus, wodurch Proteinkinasen aktiviert werden (Abb. 2.2). Diese Proteinkinasen:G0-G1-ÜbergangProteinkinasen steuern die einzelnen Phasen des Zellzyklus und setzen sich aus 2 Untereinheiten zusammen:
  • Die regulatorische Einheit (Zyklin) wird in bestimmten Phasen des Zellzyklus in der Zelle akkumuliert und aktiviert.

  • Die katalytische Einheit (= zyklinabhängige Kinase, CdK) phosphoryliert Transkriptionsfaktoren und viele Zellproteine und reguliert dadurch die DNA-Replikation und den Teilungsvorgang.

DNA-Replikation
DNA-ReplikationDie Replikation der DNA ist die kritischste Phase im Zellzyklus. Kontrollmechanismen gewährleisten, dass die DNA nur dann repliziert wird, wenn keine schwerwiegenden DNA-Schäden (wie sie etwa durch Bestrahlung ausgelöst werden) vorliegen, und dass der Übergang in die G2-Phase und Mitose nur dann stattfindet, wenn die DNA-Replikation vollständig und auf Fehlerfreiheit überprüft ist.
G2-M-Übergang
G2-M-ÜbergangDer Übergang von der G2- in die M-Phase wird durch Zyklin B-CdK2 (= „mitosis promoting mitosis promoting factorfactor“) gesteuert. Zyklin B-CdK2 bewirkt die Phosphorylierung von Histonen, Laminen und anderen Zellkernbestandteilen und ist somit für Chromosomenkondensation, Auflösung der Kernmembran und weitere zelluläre Veränderungen maßgeblich.
Zellzyklus bei unterschiedlichen Zelltypen
Schnell teilende Zellen zeigen eine kurze, sich langsam teilende Zellen eine lange G1-Phase (unterschiedlich lange Verweildauer in der G0-Phase). Manche Zellen, z.B. Leberzellen, sind sehr stabil und verbleiben nach der Mitose lange in der Ruhephase (G0). Sie treten erst wieder nach Stimulation (z.B. Organschädigung mit Zelluntergang) in den Zellzyklus ein. Andere Zellen (z.B. Nervenzellen) können nach Ausdifferenzierung keinen Zellzyklus mehr durchmachen. Demnach lassen sich Zellen (und damit Gewebe) nach ihrer proliferativen Potenz unterteilen in:
  • Labile Zelle:labileZellen/Gewebe:labilesGewebe mit kontinuierlicher Zellerneuerung sind z.B. die Schleimhäute des Gastrointestinal-, des Urogenital- und des Respirationstrakts, die Epidermis, das blutbildende Knochenmark und das lymphatische System. In diesen Geweben durchlaufen aber nicht alle Zellen den Zellzyklus. Kontinuierlich erneuert werden die Zellen eines Gewebes durch Teilung von ReservezelleReservezellen. Aus ihrer Teilung können wieder Reservezellen oder Tochterzellen hervorgehen, die terminal differenzieren und damit in den meisten Fällen nicht mehr teilungsfähig sind. Neben den Reservezellen gibt es noch die StammzelleStammzellen, die sich wesentlich seltener als Reservezellen teilen und nur in besonderen Situationen zur Erneuerung von Reservezellen beitragen.

  • Stabile Zelle:stabileZellen/Gewebe:stabilesGewebe mit langsamer, aber bei Schädigung stimulierter Zellerneuerung sind z.B. die Leber und die endokrinen Organe. In ihnen finden sich normalerweise nur wenige mitotische Zellen. Die Mitoserate kann aber bei Schädigung drastisch stimuliert werden und damit zur Regeneration führen.

  • Permanente Zelle:permanenteZellen/Gewebe:permanentesGewebe mit terminaler Differenzierung ohne Möglichkeit der Zellteilung und damit des Zellersatzes sind z.B. Nerven-, Herzmuskel- und Augenlinsenzellen.

Zelldifferenzierung

ZelldifferenzierungUnter Differenzierung wird die Entwicklung verschiedener Zelltypen mit spezialisierten Funktionen und damit auch unterschiedlicher Morphologie verstanden. Im reifen Organismus lassen sich ca. 200 verschiedene Zelltypen unterscheiden.

Mechanismen der Differenzierung

Zelldifferenzierung:MechanismenDie Entwicklung von der befruchteten Eizelle zum reifen Organismus verläuft über Zellvermehrung (durch Zellteilung) und Differenzierung mit der Bildung neuer Zelltypen. Im erwachsenen Organismus finden sich dann einerseits Zellen, die normalerweise nicht mehr teilungsfähig sind (z.B. Nervenzellen), während sich andere Gewebe durch Zellteilung erneuern. Diese Regeneration geht im Allgemeinen von Stamm- und Reservezellen aus.
Stammzellen
StammzelleFormenStammzellen sind in allen Entwicklungsphasen des Menschen vorhanden und haben – abhängig von der Art der Stammzelle – die Fähigkeit, sich in nahezu alle (pluripotente Stammzelle:pluripotenteStammzellen) oder mehrere Zelltypen (multipotente Stammzelle:multipotenteStammzellen) eines Organismus zu entwickeln. Embryonale Stammzelle:embryonaleStammzellen (ES) können aus menschlichen Embryonen um den 5. Tag nach der Befruchtung aus der inneren Zellmasse von Blastozysten gewonnen werden, wobei die Blastozysten zerstört werden müssen. ES können sich zwar nicht mehr zu einem Menschen entwickeln, haben jedoch das Potenzial, sich zu allen Zelltypen eines Menschen zu differenzieren und zum Aufbau bzw. zur Regeneration diverser Organe und Gewebe, wie Herz, Leber, Gehirn oder Knorpel- und Knochengewebe, beizutragen. Pluripotente Stammzellen können auch noch zu einem späteren Entwicklungszeitpunkt (bis zur 9. Woche) von abgetriebenen Feten aus den Anlagen der Keimgewebe isoliert werden (primordiale Keimzellen oder Urgeschlechtszellen). Neben ES und primordialen Keimzellen gibt es im Nabelschnurblut sowie auch noch in diversen Organen des Erwachsenen, wie Knochenmark, Gehirn und Bindegewebe, Stammzellen mit großem Entwicklungspotenzial (multipotente Stammzellen).
Teilung und DifferenzierungStammzelle:DifferenzierungFür Teilung und Differenzierung der Stammzellen sind Zell-Zell-Interaktionen und Wachstumsfaktor:StammzellenWachstumsfaktoren wichtig. Somit sind Stammzellen für die Zellerneuerung in den Geweben während der ganzen Lebenszeit des Individuums verantwortlich. Die Differenzierung geht mit Aktivierung oder Hemmung der Expression von Genen einher, gesteuert durch DNA-Sequenzen, die als Promotor oder Verstärker dienen. Die Differenzierungsrichtung von Zellen ist bereits einige Zeit vor der Ausbildung der Differenzierungscharakteristika in der Zelle festgelegt. Dieser Zustand wird als Stammzelle:DeterminationDetermination:StammzelleDetermination bezeichnet. Wird eine determinierte Zelle in einem Embryo an eine andere Stelle transplantiert, so entwickelt sie sich zu einer differenzierten Zelle, die der ursprünglichen Position (Determination) entspricht. Bei nicht determinierten Zellen entwickelt sich hingegen nach Transplantation eine Zelle mit den Differenzierungscharakteristika der neuen Position. Für die Differenzierung sind einerseits zytoplasmatische Determinanten noch unbekannter Art und andererseits auch die Wirkung umgebender Zellen und Gewebe verantwortlich. Dieser letztgenannte Effekt wird als Induktion:StammzelleInduktion bezeichnet. Dabei dürften diverse Wachstumsfaktoren, wie bei der Induktion mesenchymaler Gewebe der Fibroblastenwachstumsfaktor, aber auch der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-β) eine Rolle spielen.
Beeinflussung der Differenzierung
Zelldifferenzierung:BeeinflussungDifferenzierung:ZellenBei der Teilung differenzierter Zellen im reifen Organismus bleiben die Differenzierungscharakteristika in den Tochterzellen erhalten. Der Differenzierungsstatus wird aber von Umweltfaktoren beeinflusst. Dies zeigt sich in der Modifikation von Zellen unter Zellkulturbedingungen in vitro, wobei es zu einer Änderung der Syntheseleistungen (z.B. Verminderung der Albuminsynthese durch Leberzellen) oder von Zytoskelettkomponenten (z.B. Vimentinsynthese durch Epithelzellen) kommt. Durch Änderung der Kulturbedingungen (z.B. andere Nährstoffe oder Substrate, Kokultivation mit anderen Zellen) kann eine Änderung der Genexpression erreicht werden. Damit können auch Einsichten in Regulation und Grundlagen der Genexpression im Rahmen von Differenzierungsvorgängen gewonnen werden.

Transdifferenzierung

Zelle:TransdifferenzierungTransdifferenzierungUnter Transdifferenzierung wird die direkte Umwandlung eines differenzierten Zelltyps in einen anderen verstanden, wobei es zu Änderungen der Genexpression und damit auch der Zellmorphologie und Zellfunktion kommt. Eine wesentliche Rolle spielen dabei die extrazelluläre Matrix und die gegenseitige Beeinflussung von Zellen (Zell-Zell-Interaktion). Transdifferenzierungsvorgänge finden sich im Rahmen der Embryonalentwicklung (z.B. Umwandlung von Epithelzellen in Mesenchymzellen) und auch unter Zellkulturbedingungen.

Entdifferenzierung (Dedifferenzierung)

Zelle:EntdifferenzierungEntdifferenzierungDedifferenzierungDarunter wird ein Verlust von Differenzierungsmerkmalen verstanden. Derartige Veränderungen werden z.B. im Rahmen der Tumorentstehung und bei länger dauernder Kultivierung differenzierter Zellen beobachtet (z.B. Knorpelzellen, die unter Zellkulturbedingungen fibroblastenähnliche Eigenschaften annehmen).

Regeneration

Zelle:RegenerationRegeneration:ZellenUnter Regeneration wird die Summe von Vorgängen verstanden, die zu Erneuerung und Ersatz von Zellen und Gewebe:RegenerationGeweben führen. Die Regenerationsprozesse umfassen Zellproliferation, Zellmigration, Änderungen der Zellform, Zellkontakte und Differenzierung. Bei Regenerationsprozessen spielen Wachstumsfaktoren (Tab. 2.1), Hormone (Insulin, Glukagon, Schilddrüsenhormone), aber auch Matrixkomponenten (Fibronektin, Laminin) eine Rolle. Auslösende Faktoren sind Verlust von Zellen, Zellprodukten oder Zellfunktionen. In einigen Organen, wie z.B. in der Leber, ist die Regeneration ein sehr effizienter und schneller Prozess. Eine wichtige Rolle spielt die Regeneration im Rahmen der Wundheilung (Kap. 3.4.2).

Adaptation, Zellschädigung, Zelltod

Zellen und Organe reagieren auf schädliche Einflüsse zuerst im Sinne einer Adaptation oder Anpassung (Kompensation:ZellenKompensation). Wird die Adaptationskapazität überschritten (Dekompensation), kommt es zur Schädigung, die anfangs vielfach noch reversibel, später aber irreversibel ist. Adaptive Veränderungen und reversible oder irreversible Schädigungen hängen somit von Art und Intensität des schädigenden Einflusses (Noxe) und von der Resistenz der Zellen und Gewebe ab. Noxe:ZellschädigungNoxen können zu strukturell und funktionell charakteristischen Veränderungen in Zellen, Geweben, Organen und schließlich im Gesamtorganismus führen. Für das Verständnis von krankhaften Veränderungen sind Ätiologie und Pathogenese (Mechanismen der Entstehung) sowie die resultierenden strukturellen und funktionellen Konsequenzen von Bedeutung.

Adaptation

Adaptation:ZellenUnter Adaptation wird die Reaktion auf physiologische oder pathologische Reize, einschließlich vermehrter oder verminderter Belastungen, verstanden (Abb. 2.3). Eine stärkere mechanische oder metabolische Belastung führt dazu, dass Zellen oder ihre Organellen größer werden (Hypertrophie:AdaptationHypertrophie) und sich damit auch das jeweilige Organ vergrößert. Verminderte Leistung oder Beanspruchung der Zelle dagegen führt zu einer Zell- und Organverkleinerung, zur Atrophie:AdaptationAtrophie. Bei der Hyperplasie:AdaptationHyperplasie kommt es zu einer reaktiven Zellvermehrung als Folge einer vermehrten Stimulation (z.B. Hyperplasie der Schilddrüsenfollikel bei vermehrter TSH-Produktion).
Atrophie
Zelle:AtrophieGewebe:AtrophieAtrophieDefinitionUnter einfacher Atrophie:einfacheAtrophie wird eine reversible Verkleinerung der Zelle (und damit auch eines Gewebes oder Organs) durch Verminderung der Zellmasse verstanden. Die numerische Atrophie:numerischeAtrophie bedeutet die Verkleinerung eines Organs oder Gewebes durch Verminderung der Zellzahl. Sie kann Folge physiologischer oder pathologischer Ursachen sein.
UrsachenGewebe oder Organe atrophieren, wenn sie weniger belastet oder durchblutet werden, wenn die endokrine Stimulation durch Hormone oder Wachstumsfaktoren ausbleibt, wenn die Innervation gestört ist oder bei Unterfunktionen, Abmagerung oder im Alter (Abb. 2.4).
FolgenIm Rahmen der Atrophie sind entweder die Zellorganellen (z.B. Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum) oder die ganze Zelle verkleinert oder deren Zahl verringert. Ganze Zellen können durch Apoptose (Kap. 2.4.3) zugrunde gehen. Es werden weniger Zellkomponenten synthetisiert und/oder mehr abgebaut. Der erhöhte Abbau äußert sich im Auftreten von autophagen Vakuolen, in denen der lysosomale Abbau stattfindet. Nicht völlig degradierbares Material bleibt in Form sog. ResidualkörperResidualkörper (z.B. Lipofuszingranula) in der Zelle liegen. Dadurch erhalten atrophe Organe häufig eine schokoladenbraune Verfärbung (braune Atrophie:brauneAtrophie). Die funktionelle, insbesondere akute Belastbarkeit der atrophischen Zellen und Organe ist herabgesetzt und kann sich in vielfältiger Weise manifestieren (z.B. als Knochenfrakturen, Muskelschwäche, verminderte Leistungsfähigkeit des Gehirns).
Hypertrophie
Zelle:HypertrophieHypertrophieGewebe:HypertrophieDefinitionHypertrophie bedeutet reversible Zellvergrößerung und damit auch Vergrößerung eines Gewebes oder Organs, bedingt durch Vermehrung von Zellkomponenten. Sie kann physiologische oder pathologische Ursachen haben.
UrsachenGewebe oder Organe hypertrophieren, wenn sie stärker belastet werden und mehr arbeiten müssen (z.B. Hypertrophie der Skelett- oder Herzmuskulatur bei körperlicher Arbeit, Training, Hypertonie [Abb. 2.5]), wenn die hormonelle Stimulation ansteigt oder sie funktionell stärker belastet werden. Letzteres kann z.B. auch zur Hypertrophie von Organellen führen, z.B. des glatten endoplasmatischen Retikulums bei gesteigerter Biotransformation (Abb. 2.6).
FolgenIm Rahmen der Hypertrophie vergrößert sich der Zellkern und vermehren sich die Organellen als Folge von erhöhter RNA- und Proteinsynthese. Unter bestimmten Bedingungen entstehen Riesenzelle:HypertrophieHypertrophie:RiesenzelleRiesenzellen (Kap. 3.3.3). Riesenzellen sind große ein- oder vielkernige Zellen, die häufig durch Zellfusion entstehen und als Reaktion auf Fremdkörper, Infektionen mit spezifischen Erregern (Bakterien, Viren, Pilze) oder bei Stoffwechselstörungen auftreten. Zur Riesenzellbildung mit mehreren Zellkernen kann es auch bei Kernteilung mit Ausbleiben der Zytoplasmateilung (Zytokinese) kommen.
Hyperplasie
Zelle:HyperplasieHyperplasieGewebe:HyperplasieDefinitionAls Folge erhöhter Anforderungen kommt es zu einer Zellvermehrung durch Mitosen und damit zu einer Organvergrößerung. Dabei kann eine physiologische von einer pathologischen Hyperplasie unterschieden werden. Hypertrophie und Hyperplasie treten oft als Folge identischer Stimuli gemeinsam oder konsekutiv auf. Hyperplasie setzt Zellen mit der Fähigkeit zur DNA-Synthese und damit zur Mitose voraus. Beispielsweise haben Hepatozyten, Fibroblasten und die Zellen des Knochenmarks eine ausgeprägte Neigung zur Hyperplasie, während Nervenzellen diese Fähigkeit fehlt.
UrsachenDie Zellproliferation wird durch Wachstumsfaktoren und Hormone initiiert. Bei der hormonellen Stimulation vermehren sich z.B. die Zellen endokriner Organe durch übergeordnete hormonelle Stimuli (z.B. Hyperplasie der Schilddrüse durch TSH-Einfluss). Kompensatorisch ist eine Hyperplasie z.B. bei der Wundheilung oder der Leberregeneration nach partieller Hepatektomie. In jedem Fall geht die Hyperplasie mit der verstärkten Expression von zellulären Protoonkogenen (z.B. c-fos, c-myc, c-ras) einher, die unter dem regelnden Einfluss von Inhibitoren (z.B. TGF-β) stehen.
Metaplasie
Zelle:MetaplasieMetaplasieGewebe:MetaplasieDefinitionUnter dem Begriff Metaplasie wird eine reversible Veränderung verstanden, in deren Rahmen ein reifer (differenzierter) Zelltyp (oder Gewebetyp) durch einen anderen reifen (differenzierten) Zelltyp (oder Gewebetyp) ersetzt wird. Im Allgemeinen ist das metaplastische Gewebe widerstandsfähiger, aber gegenüber dem ursprünglichen Gewebe funktionell minderwertig.
UrsachenMetaplasien treten bei verschiedensten chronischen Irritationen (mechanisch, toxisch) und chronischen Entzündungen auf.
FormenMetaplasien kommen im Epithel- und im Bindegewebe vor:
  • Epitheliale Metaplasien:

    • PlattenepithelmetaplasiePlattenepithelmetaplasie: Zylinderepithel wird durch geschichtetes Plattenepithel ersetzt, häufig als Folge von mechanischer oder toxischer Belastung, z.B. Plattenepithelmetaplasie im Bronchus (Abb. 2.7) oder in der Cervix uteri.

    • Drüsige Metaplasie:drüsigeMetaplasie: Im Magen kann sich die Magenmukosa in eine Mukosa vom intestinalen Typ (intestinale Metaplasie) umwandeln. Andererseits ist im Dünndarm als Folge von Entzündungen eine magentypische Mukosa möglich (gastrale Metaplasie:gastraleMetaplasie). Im Ösophagus kann es durch die Wirkung der Magensäure im Rahmen einer Refluxösophagitis zum Ersatz des Plattenepithels durch Drüsenepithel (spezialisiertes Epithel der Barrett-Mukosa) kommen.

  • BindegewebsmetaplasieBindegewebsmetaplasie: Fibroblasten können Knochen (auch mit Knochenmark) oder Knorpel produzieren. Beispiele sind die arteriosklerotischen Veränderungen in der Arterienwand (knöcherne Metaplasie).

Von der Metaplasie muss die HeterotopieGewebe:HeterotopieHeterotopie abgegrenzt werden, bei der im Rahmen der embryonalen Entwicklung ein Gewebe an einer ungewöhnlichen Stelle angelegt wurde (z.B. Magenschleimhautinsel im Ösophagus oder im Duodenum).
FolgenDer Ersatz des Flimmerepithels und der Becherzellen der Bronchialmukosa durch Plattenepithel als Folge chronischer Irritationen (z.B. chronische Bronchitis des Rauchers) hat den Verlust wichtiger Reinigungsfunktionen zur Folge. Andererseits ist das Plattenepithel gegenüber mechanischen Einflüssen resistenter.

PRAXIS

AtrophieGehirn, Morbus Alzheimer Kap. 8.8.2; neurogene Muskelatrophie Kap. 10.2; chronische lymphozytäre Thyreoiditis Kap. 14.4.2; Schrumpfnieren Kap. 37.9.

Hypertrophiekardiale Überbelastung Kap. 7.1; alkoholischer Leberschaden Kap. 33.5.3.

HyperplasieStruma Kap. 14.3; Hyperthyreose bei diffuser Struma (Morbus Basedow) Kap. 14.5.2; myoglanduläre Prostatahyperplasie Kap. 39.4.3.

Metaplasiechronische Bronchitis Kap. 24.4; Barrett-Mukosa des Ösophagus Kap. 27.10.2; intestinale Metaplasie der Magenmukosa Kap. 28.10.

Zellschädigung

Ursachen und Mechanismen
ZellschädigungNoxe:ZellschädigungNoxen führen zu komplexen Störungen des Zellstoffwechsels, die je nach Art und Ausmaß zu vorübergehenden (reversiblen) Zelle:FunktionsstörungFunktionsstörungen, zu permanenten (irreversiblen) Funktionsstörungen, zu erblichen Zellalterationen oder zum Zelltod (Apoptose oder Nekrose) führen. Mit den Störungen der Zellfunktion gehen morphologisch fassbare Zellveränderungen einher. In der pathologisch-morphologischen Diagnostik wird oft aus der Morphologie auf die zugrunde liegenden Funktionsstörungen geschlossen. Dies ist allerdings nicht immer mit Sicherheit möglich.
Die Reaktionen einer Zelle oder eines Gewebes auf schädigende Einflüsse werden einerseits von Art, Dauer und Schweregrad der Schädigung und andererseits von der Resistenz der betroffenen Zelle oder des Gewebes bestimmt.
Der Effekt einer Schädigung hängt auch von der Interaktion zwischen Noxe und Zelle ab. Einerseits beeinflusst die Noxe die Zelle und andererseits die Zelle die Noxe. So kann z.B. die Zelle das schädigende Agens modifizieren, z.B. im Rahmen einer chemischen Schädigung durch Umwandlung in ein toxischeres oder nichttoxisches Produkt. Die Zelle verfügt über diverse Möglichkeiten, Schädigungen zu reparieren oder schädigende Agenzien unschädlich zu machen (z.B. Biotransformation, Phagozytose, Abbau, Ausscheidung). Der Effekt einer Schädigung hängt somit auch vom metabolischen Zustand, von der Sauerstoffversorgung und vom Ernährungsstatus der Zelle ab. Hochaktive Zellen sind häufig gegenüber Schädigungen empfindlicher als weniger aktive. In Abhängigkeit von der Art der Schädigung kommt es zur Störung der Zellmembranen, des Energiehaushalts, der Syntheseleistungen oder der genetischen Kapazität der Zelle mit morphologischen und funktionellen Folgen. Das Schädigungsmuster ist häufig komplex, da die einzelnen Zielstrukturen der Schädigung (z.B. Plasmamembran, Zellkern, Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum) wegen der gegenseitigen Abhängigkeit auch sekundär beeinträchtigt werden können (direkte und indirekte Schädigung).
Schädigende Noxen können in eine oder mehrere der nachfolgenden Gruppen fallen: Sauerstoffmangel (Hypoxie), Erreger, chemische Substanzen, physikalische Faktoren, immunologische Faktoren, genetische Defekte, Ernährungsstörungen.
Allgemeine Mechanismen der Zellschädigung
Sauerstoffmangel (Ischämie, Hypoxie)
Zellschädigung:MechanismenSauerstoffmangel:ZellschädigungIschämie:ZellschädigungHypoxie:ZellschädigungSauerstoffmangel ist eine der wichtigsten und häufigsten Ursachen einer reversiblen oder irreversiblen Zellschädigung. Das Ausmaß der ischämischen Schädigung hängt von der Sauerstoffabhängigkeit der betroffenen Zellen und Gewebe sowie der Ischämiedauer ab. Bei irreversiblen Schäden kommt es trotz Wiederherstellung der arteriellen Durchblutung zur Nekrose. Hypoxie:ZellschädigungHypoxie kann durch mangelhafte arterielle Blutversorgung, venöse Abflussstörung, zu geringe Oxygenierung des Blutes, Hämoglobin- und Erythrozytenmangel (Anämie) oder CO-Vergiftung hervorgerufen werden.
MembranschädigungZellschädigung:MembranschädigungDurch die Hypoxie können die Membranen direkt geschädigt werden. Aber auch eine indirekte Schädigung ist möglich, weil die oxidative Phosphorylierung beeinträchtigt und dadurch die ATP-Produktion vermindert wird, was die Membranintegrität und Membranpermeabilität beeinträchtigt.
Zellödem, KalziumerhöhungATP-Mangel beeinträchtigt die Funktion der Natriumpumpe. Dadurch strömt mehr Na+ in die Zelle ein und mehr K+ aus. Den Natriumionen folgt Wasser, die Zelle schwillt an (ZellödemZellödem). Zusätzlich versagt die Kalziumpumpe, intrazellulär ist damit das Ca2+ erhöht, und Ca2+ wird außerdem aus den intrazellulären Ca2+-Speichern (endoplasmatisches Retikulum und Mitochondrien) freigesetzt. Die intrazellulären Kalziumionen wirken zytotoxisch:
  • Sie aktivieren Ionenpumpen mit ATPase-Wirkung (Na+- und Ca2+-aktivierte ATPasen), was den ATP-Verbrauch weiter erhöht. Die Zelle schaltet auf ATP-Gewinnung durch anaerobe Glykolyse um, was die Glykogenspeicher aufbraucht, Laktat und anorganische Phosphate anhäuft und dadurch den intrazellulären pH-Wert senkt.

  • Phospholipasen, Proteasen, Transglutaminasen und Endonukleasen werden aktiviert und bauen Membranen, Zytoskelett und Chromatin enzymatisch ab. Die Schädigung der Lysosomenmembran führt zum Ausstrom lysosomaler Enzyme, die aufgrund des sauren zellulären pH-Wertes aktiviert sind.

Der Übergang vom reversiblen in den irreversiblen Zellschaden ist fließend und besteht in einer weiteren Verstärkung des Membranschadens und dem Darniederliegen der Protein- und Lipidsynthese.
Interferenz mit endogenen Substanzen oder Kofaktoren
Diverse toxische Substanzen können Zellkomponenten inaktivieren, hemmen oder vermindern. Dies kann Zellmembranen, Strukturproteine, Nukleinsäuren, Stoffwechselprodukte, Enzyme und deren Kofaktoren betreffen oder Zellkomponenten, die primär für die Steuerung zellulärer Vorgänge verantwortlich sind, wie Rezeptoren, Ionenkanäle, Signalübertragungsmoleküle und Transkriptionsfaktoren. In der Folge kommt es zu einer Beeinträchtigung der Zellfunktion und des Stoffwechsels.
Aktivierter Sauerstoff und reaktive Sauerstoffintermediärprodukte
Sauerstoff:aktivierterROS-EntstehungAktivierter Sauerstoff und SauerstoffintermediärprodukteSauerstoffintermediärprodukte („reactive oxygen ROS (reactive oxygen species)reactive oxygen speciesspecies“, ROS) sind äußerst reaktive Moleküle, die Proteine, Lipide und DNA schädigen. ROS entstehen als Nebenprodukt bei Stoffwechselreaktionen wie der Atmungskette, der Zytochrom-P-450-vermittelten Biotransformation und dem Abbau von Fettsäuren in Peroxisomen (peroxisomale β-Oxidation; Abb. 2.8). Eine weitere wichtige Quelle für ROS ist die Xanthinoxidase:SauerstoffintermediärprodukteXanthinoxidase, ein Enzym, das normalerweise als Dehydrogenase den Abbau von Xanthin zu Harnsäure katalysiert (Abb. 2.9). Beim Sauerstoffmangel in der Zelle wird die Xanthindehydrogenase zur Oxidase, und in der Folge entstehen beim Abbau von Xanthin ROS. Diese Reaktion spielt eine wesentliche Rolle beim Reperfusionsschaden, der auftritt, wenn die Durchblutung eines Organs unterbrochen war und dann wiederhergestellt wird, z.B. Lyse eines Thrombus bei ischämischem Infarkt oder im Rahmen einer Organtransplantation.
ROS sind Nebenprodukte, die auch physiologisch bei den oben angeführten Reaktionen entstehen. In speziellen pathologischen Situationen kommt es jedoch zu einer Vermehrung, die die Inaktivierungskapazität der Zelle übersteigt, sodass sie zu einem zentralen Faktor der Gewebeschädigung werden.
ROS-InaktivierungDas Ausmaß der Gewebeschädigung hängt aber nicht nur von der ROS-Entstehung, sondern auch von der Fähigkeit zur ROS-Inaktivierung ab. So entsteht bei der Atmungskette, durch Cytochrom P450 und durch Wirkung der Xanthinoxidase aus Sauerstoff (O2) Superoxid (O2). Superoxid:ZellschädigungSuperoxid kann entweder durch Reaktion mit Stickstoffmonoxid:ZellschädigungStickstoffmonoxid (NO) zu ONOO oder durch Wirkung der Superoxiddismutase (SOD) zu H2O2 (Wasserstoffperoxid:ZellschädigungWasserstoffperoxid) umgewandelt werden (Abb. 2.8). H2O2 wird normalerweise durch die peroxisomale Katalase zu Wasser und Sauerstoff konvertiert oder durch Interaktion mit Antioxidanzien (Glutathion, Vitamin E) eliminiert. Bei zu großem Anfall von H2O2 kann der Abbau zu harmlosen Produkten nicht mehr mithalten und es werden sehr schädliche Hydroxylradikale (OH) gebildet. OH entstehen durch Reaktion von H2O2 mit Superoxid (O2 + H2O2 ↔ O2 + OH + OH), aber auch im Rahmen einer Reaktion von H2O2 mit Fe2+ (H2O2 + Fe2+ ↔ OH + OH + Fe3+; = Fenton-Reaktion). Außerdem entstehen OH direkt durch Einwirkung ionisierender Strahlung auf Wasser.
ROS-WirkungenOH und andere ROS wirken auf Lipidmembranen, reagieren mit Proteinen, verändern Proteinstrukturen und beeinflussen die DNA:
  • Lipidmembran:SauerstoffintermediärprodukteLipidmembranen: ROS setzen die peroxidative Zerstörung von Lipidmembranen in Gang. Die durch Peroxidation von Membranlipiden entstehenden Peroxide sind selbst reaktiv, sodass die Zerstörung der Membranen in einer Kettenreaktion weiterläuft. Besonders empfindlich sind die Membranen des endoplasmatischen Retikulums und der Mitochondrien.

  • Proteinmodifikation:SauerstoffintermediärprodukteProteinmodifikation: Freie Radikale reagieren auch mit Proteinen und führen zu deren Modifikation. Die Modifikation freier Sulfhydrylgruppen (SH-Gruppen) in Proteinen, z.B. Umwandlung von Sulfhydrylgruppen in Disulfidbrücken, spielt bei der Zellschädigung eine wichtige Rolle, da freie SH-Gruppen für die Aktivität vieler Enzyme und Proteine essenziell sind. Außerdem kommt es durch Oxidation von Proteinen zur Veränderung der Proteinstruktur (Fehlfaltung). Fehlgefaltete Proteine sind inaktiv und werden von Zellen entweder wieder rückgefaltet, abgebaut oder in Form von Proteinaggregaten abgelagert (Kap. 2.8).

  • DNA-DNA:freie RadikaleVeränderung: Ein weiteres Ziel der Wirkung freier Radikale ist die DNA, bei der es insbesondere zu Strangbrüchen kommt. Besonders empfindlich ist diesbezüglich die mitochondriale DNA. Dies führt wiederum zu Defekten in mitochondrialen Enzymen und zu einer Störung der Mitochondrienfunktion. Besonders relevant ist die Störung der Atmungskette, was zur Folge hat, dass aufgrund des gestörten Elektronentransfers in der Atmungskette Mitochondrien selbst zur Hauptquelle der ROS-Bildung werden und gleichzeitig der ATP-Gehalt in der Zelle sinkt. Eine weitere Folge des radikalinduzierten DNA-Schadens kann das Auftreten von Mutationen in der nukleären DNA und die Entstehung von malignen Tumoren sein.

ROS spielen bei zahlreichen Erkrankungen eine wesentliche Rolle bei der Gewebeschädigung. Beispiele hierfür sind ischämische Erkrankungen (Reperfusionsschäden), Entzündungen, chronisch metabolische Erkrankungen (Typ-2-Diabetes, alkoholische und nichtalkoholische Steatohepatitis), neurodegenerative Erkrankungen, Tumoren und Altersschäden.
Viren
Zellschädigung:VirenViren:ZellschädigungEine Zellschädigung (= zytopathischer Effekt) im Rahmen viraler Infektionen kann entsprechend den verschiedenen Virusarten auf unterschiedliche Weise zustande kommen. Die Art der Schädigung hängt auch von der infizierten Zelle ab. Neben dem direkten schädigenden Einfluss des Virus auf die Zelle kann auch die Immunabwehr des Organismus gegen virusinfizierte Zellen für die Zellschädigung verantwortlich sein.
  • Zytopathischer Effekt: Die virusbedingte Zellschädigung wird größtenteils dadurch verursacht, dass Viren für ihre Vermehrung die gesamte synthetische Maschinerie der Wirtszelle für die Synthese ihrer eigenen Komponenten benutzen. Im Extremfall kann das zur Lyse der Wirtszelle führen. Andererseits kann es durch den Einbau viraler Proteine zu Membranschäden und erhöhter Membranpermeabilität kommen. Funktionen der Wirtszelle werden auch durch die Bildung nukleärer (Herpes-simplex-Virus, Adenoviren) oder zytoplasmatischer (Vacciniavirus, diverse RNA-Viren) Viruseinschlusskörper beeinträchtigt. Das ZytomegalievirusZytomegalievirus:Zellschädigung verursacht kombinierte Einschlüsse mit der Ausbildung von Riesenzellen mit eulenaugenartigen Zellkernen. Einige Viren greifen auch in die Regulation der Apoptose ein.

  • Induktion einer Immunantwort:VirenbefallImmunantwort: Durch Immunreaktionen kann es zur Schädigung und Zerstörung virusinfizierter Zellen kommen. Ziele für die immunologische Attacke sind dabei an der Zelloberfläche exprimierte Virusantigene. In der Frühphase setzt eine unspezifische Abwehrreaktion über Interferon und Natürliche-Killer-Zellen ein. Eine wesentliche Rolle für die Abwehr der Virusinfektion spielen dann T-Lymphozyten. Zytotoxische T-T-Lymphozyten:VirenbefallLymphozyten entfalten ihren antiviralen Effekt indirekt, indem sie virusreplizierende Zellen abtöten. Dabei spielt Perforin, ein Protein, das die Plasmamembran durchlöchert, eine wichtige Rolle. Die humorale Immunantwort (Antikörper) setzt erst später ein und ist dann durch Neutralisation von Viren für die Immunität gegenüber einer erneuten Virusinfektion verantwortlich.

  • ZytoskelettschädenZytoskelett:Virenbefall: Poxviren und REO-Viren führen zur Zerstörung von Intermediärfilamenten und Desorganisation von Mikrotubuli. Verschiedene respiratorische Viren beeinträchtigen die Funktion von Kinozilien über die Veränderung der Zahl von Mikrotubuli.

  • Riesenzelle:VirenRiesenzellen: Synzytiale (= mehr- oder vielkernige) Riesenzellen entstehen durch den Einbau fusogener viraler Proteine in die Plasmamembran als Folge der Infektion mit HIV, Masern- oder Herpesviren.

Chemische Substanzen und Medikamente
Zellschädigung:MedikamenteZellschädigung:chemische SubstanzenIn entsprechenden Konzentrationen können nicht nur die bekannten Zellgifte, sondern alle chemischen Substanzen auf direktem oder indirektem Weg eine Zellschädigung bewirken. Dies gilt auch für Medikamente. Nach dem Zurückdrängen von Infektionen und Mangelernährung als wesentliche Krankheitsursachen gewinnen heute umweltbedingte Schädigungen, Stress, Arzneimittelnebenwirkungen und Schädigungen durch Chemikalien immer größere pathogenetische Bedeutung in den Industrieländern. Als Antwort des Organismus auf die Verabreichung von Medikamenten oder anderen chemischen Agenzien lassen sich vorhersehbare und (bisher) nicht vorhersehbare Reaktionen unterscheiden. Medikamentenreaktionen können sich in einer Vielzahl von Organen manifestieren.
  • Vorhersehbare Reaktionen: Sie entsprechen einer verstärkten pharmakologischen Wirkung des Medikaments oder der chemischen Substanz und hängen vom pharmakologischen Wirkungsmechanismus sowie von Metabolismus, Resorption, Verteilung im Organismus und Exkretion ab (z.B. tetrachlorkohlenstoffinduzierte Leberschädigung). Die Schädigung kann entweder direkte (primäre Wirkung) oder indirekte Folge der Medikamentenwirkung sein (sekundäre Wirkung). Diese Reaktionen sind häufig im Tierversuch reproduzierbar, dosisabhängig und von charakteristischen Organveränderungen begleitet.

  • Nicht vorhersehbare Reaktionen: Es handelt es sich um Schädigungen, die nicht nur auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen sind (z.B. halothaninduzierte Leberschädigung). Die Reaktionen treten nur bei vereinzelten Menschen auf, sind nicht dosisabhängig, im Tierversuch nicht reproduzierbar und zeigen unterschiedliche Organveränderungen. Es kann sich dabei einerseits um toxische Wirkungen handeln, andererseits kommen genetisch oder immunologisch determinierte Mechanismen infrage. Hinsichtlich der genetischen Ursachen wurden bereits mehrere Genpolymorphismen identifiziert, die den Metabolismus der Substanzen oder deren Wirkung beeinflussen. Dadurch kann die Medikamentenwirkung verstärkt werden oder es können abnorme Stoffwechselprodukte als Antigene wirken und Immunreaktionen der Typen I und III hervorrufen. Die systematische Suche nach derartigen genetischen Faktoren, die die Wirkung von Arzneimitteln beeinflussen (Pharmakogenomik), sollte zukünftig einen gezielteren (individuellen) Einsatz von Medikamenten zulassen und das Auftreten von Reaktionen vermindern.

Toxische Chemikalien können entweder direkt auf zelluläre Komponenten wirken oder erst durch Biotransformation zu einem Zellgift umgewandelt werden. In vielen Fällen spielen reaktive Radikale und Intermediärprodukte eine Rolle, wobei eine Membranzerstörung durch Lipidperoxidation häufig ist. Auch protektive Mechanismen können beeinträchtigt werden (z.B. Verminderung von Glutathion). Dies ist z.B. bei einer Reihe von Hepatotoxinen (z.B. Paracetamol) der Fall. Bei direkt zytotoxisch wirksamen Substanzen kommt es zu einer direkten Interaktion des Toxins mit Zellkomponenten.
Physikalische Faktoren
Zellschädigung:physikalische FaktorenInfrage kommen mechanische, thermische, elektrische und bestrahlungsbedingte Schädigungen sowie Luftdruckveränderungen. Diese Schädigungen spielen in der Praxis und versicherungstechnisch eine sehr wichtige Rolle. Sie werden in Kap 51.1 besprochen.
Immunologische Faktoren
Kap. 3.3.
Genetische Defekte
Zellschädigung:genetische DefekteBei Gendefekten und damit zusammenhängenden Fehlsteuerungen im Zellstoffwechsel entstehen direkt oder indirekt Zellschädigungen (Kap. 5). Minimale Veränderungen wie Punktmutationen können weitreichende systemische Schäden verursachen, z.B. CFTR-Mutation bei zystischer Fibrose, Tumorentstehung durch Mutation des Ras-Protoonkogens. Generell müssen unterschieden werden:
  • Verminderte Proteinfunktion durch Mutation: z.B. verminderte Aktivität des Faktors VIII bei Hämophilie oder der Verlust der wachstumshemmenden Wirkung von Tumorsuppressorgenen bei Tumoren.

  • Gesteigerte Proteinfunktion durch Mutation: z.B. verhindert die Mutation des Ras-Protoonkogens die Inaktivierung des Ras-Proteins und führt somit zu einem kontinuierlichen Wachstumsstimulus.

Als Folge mancher Genmutationen werden in Zellen auch falsche Proteine gebildet, die aufgrund ihrer abnormen Struktur die Zellen unspezifisch schädigen. So führt z.B. die Mutation des α1-Antitrypsins einerseits wegen des Verlusts der proteasehemmenden Wirkung zum Lungenemphysem und andererseits wegen der Produktion von abnormem α1-Antitrypsin zur Leberzirrhose.
Ernährungsstörungen
Fehlerhafte Ernährung (z.B. Protein- oder Vitaminmangel) ist eine wichtige Ursache von Zell- und Gewebeschäden. Gleichermaßen stellt die Überernährung mit Adipositas oder pathologischer Fettsucht die Ursache mannigfaltiger Schäden dar (z.B. Organverfettungen, Arteriosklerose, Diabetes mellitus, Hypertonie).
Morphologische Konsequenzen der Zellschädigung
Ultrastrukturelle VeränderungenStörungen der Membranpermeabilität und des intrazellulären Milieus äußern sich in Schwellung der Mitochondrien und Lysosomen, Dilatation des endoplasmatischen Retikulums, Dissoziation der Polyribosomen und Ribosomenverlust des rauen endoplasmatischen Retikulums. Bei irreversiblen Zellschädigungen kommt es zur Fragmentation der Organellen und zur intrazellulären Anhäufung von Abbauprodukten.
Lichtmikroskopische VeränderungenMikroskopie:ZellschädigungBei reversiblen Läsionen sind Zellschwellung und Vakuolenbildung, die eine Zell- und Organvergrößerung nach sich ziehen (hydropische Degeneration, vakuoläre Degeneration, Zellödem), das lichtmikroskopische Korrelat der erwähnten ultrastrukturellen Veränderungen. Störungen des Stoffwechsels (z.B. der Proteinsynthese oder der Sekretion) können sich auch in Form einer Zellverfettung manifestieren. Die irreversible Zellschädigung führt zum Zelltod im Sinne von Nekrose oder Apoptose.

PRAXIS

SauerstoffmangelIschämie, Infarkt im Gehirn Kap. 8.2.1 bzw. Myokard Kap. 19.5.2; Hypoxie im Gehirn Kap. 8.2.3; Anämie Kap. 21.2.1; Kohlenmonoxidvergiftung Kap. 51.3.

ErregerVirushepatitis Kap. 33.4.1; HPV-assoziierte Läsionen der Cervix uteri Kap. 40.3.5; Infektionskrankheiten durch Bakterien, Viren und Pilze Kap. 48.

Chemische Substanzen und Medikamentemedikamentöse Leberschädigungen Kap. 33.5; Schäden durch chemische Einwirkungen Kap. 51.3.

Physikalische FaktorenSchäden durch mechanische, thermische, atmosphärische, elektromagnetische Einwirkungen Kap. 51.1.

Immunologische FaktorenÜberempfindlichkeitsreaktionen und Autoimmunität Kap. 4.3; generalisierte immunologische Erkrankungen Kap. 4.4.

Genetische Defektegenetische Mechanismen von Krankheiten Kap. 5.

Ernährungsstörungenerworbene Stoffwechselerkrankungen Kap. 47.4; ernährungsbedingte Schäden Kap. 51.5.

Zelltod

ZelltodDefinitionDer Zelltod ist das irreversible Endstadium einer Zellschädigung als Folge hypoxischer, toxischer, physikalischer, immunologischer oder mikrobieller Ursachen. Zelltod ist aber auch ein physiologischer Vorgang im Rahmen der Embryonalentwicklung und des normalen Gewebeumsatzes. Der Zelltod äußert sich einerseits in Form der Apoptose und andererseits in Form der Nekrose, wobei es auch Übergänge zwischen beiden Formen geben kann.
Apoptose
Zelltod:ApoptoseApoptoseDefinitionUnter Apoptose (griech.: Abfallen, Abtropfen – z.B. das Abfallen der Blätter im Herbst) wird die genetisch programmierte Elimination von Zellen (= programmierter Zelltod:programmierterZelltod) verstanden. Die Apoptose induziert keine immunologische Reaktion des Organismus. Sie ist die natürliche Form der Zellmauserung, die das Gleichgewicht zwischen Zellvermehrung und Zellelimination ermöglicht. Apoptose tritt physiologischerweise im Rahmen der Embryonalentwicklung und von Involutionsprozessen auf. Außerdem spielt sie in vielen pathologischen Situationen eine zentrale Rolle (Abb. 2.10), wie bei der Elimination infizierter Zellen, bei Autoimmunerkrankungen, degenerativen Erkrankungen, ischämischer Gewebeschädigung und insbesondere bei der Krebsentstehung (die Hemmung der Apoptose führt zu einer Zunahme der Zellzahl!).

Morphologie

Die Apoptose läuft in mehreren Stadien ab (Abb. 2.11). Die apoptotische Zelle verliert zunächst ihre Zellverbindungen und löst sich damit aus dem Zellverband. Apoptotische Zellen werden kleiner und zeigen in der HE-Färbung ein homogen eosinophiles Zytoplasma, das im Gegensatz zur Nekrose weitgehend intakte Zellorganellen enthält. Außerdem verändert sich die Zellmembran: Sie bildet kleine Blasen („blebs“), verliert Mikrovilli und exponiert Phosphatidylserin an ihrer Außenseite. In Zellkernen apoptotischer Zellen wird in der Folge das Chromatin kondensiert und fragmentiert, sodass diese Zellen entweder einen pyknotischen Zellkern, Kernfragmente oder keinen Zellkern mehr enthalten. Apoptotische Zellen werden durch Phagozytose eliminiert, wobei eine umgebende entzündliche Reaktion fehlt. Ein typisches Beispiel für apoptotische Zellen sind die eosinophil veränderten Leberzellen und rote (oxyphile) Körper bei Virushepatitis, die sog. Councilman-Körper (Kap. 33.4.1).

Councilman-Körper:Apoptoseblebs (Apoptose)MechanismenApoptose kann durch eine Vielzahl von unterschiedlichen Mechanismen ausgelöst werden (Abb. 2.12):
  • Zellschädigungen Zellschädigung:Apoptosewie Hypoxie, Radikale, Toxine, Chemotherapeutika und Bestrahlung induzieren die Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien.

  • Spezifische Signale (TRAIL, FAS-L, TNF-α) bewirken durch Bindung an „Death“-Rezeptoren (DR 4/5, FAS, TNF-R) die Aktivierung der Caspase 8, die einerseits Caspase 3 aktiviert und anderseits über Bid zur Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien führt.

  • Zytotoxische T-ZellenT-Zelle:zytotoxische (CTL) geben Granzym B abGranzym B:Apoptose, das durch Perforinporen in die Zielzelle gelangt und ebenfalls Bid aktiviert und zur Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien führt.

Die Cytochrom-C-Freisetzung hängt vom Verhältnis der in der Zelle vorhanden apoptosehemmenden Faktoren (Bcl-2-Proteine) und apoptosefördernden Faktoren (Bax-Proteine) ab. Das freigesetzte Cytochrom C aktiviert – mit dem Kofaktor Apaf-1 und unter ATP-Verbrauch – aus der inaktiven Vorstufe Procaspase 9 die Caspase 9, die wiederum die Caspase 3 aktiviert, die für viele der bei der Apoptose ablaufenden Zellveränderungen verantwortlich ist. Aktivierte Caspasen Caspase:Apoptoseführen das apoptotische Programm aus, indem sie eine Reihe von Zellproteinen und die DNA an charakteristischen Stellen spalten. In der Folge kommt es zu einem Einstrom von Ca2+ in die Zelle, wodurch Ca2+-abhängige Enzyme wie Transglutaminase aktiviert werden und eine Quervernetzung von Proteinen bewirken.
Das apoptotische Programm wird jedoch nicht nur bei Zellschädigung, sondern auch beim Fehlen von Wachstumsfaktoren und bei inadäquater Wachstumsstimulation ausgelöst. Apoptose ist somit auch ein biologischer Sicherungsprozess, durch den Zellen mit dereguliertem Wachstum eliminiert werden. Dies erklärt, warum im Rahmen der Krebsentstehung mehrere Gendefekte, welche die Regulation der Zellteilung und der Apoptose betreffen, zusammenwirken müssen.
Nachweis von ApoptosenApoptotische Zellen können am besten anhand ihres charakteristischen morphologischen Erscheinungsbildes in der HE-Färbung HE-Färbung:ApoptoseApoptose:HE-Färbungerkannt werden. Zusätzlich gibt es jedoch eine Reihe von Nachweismethoden, wie die Bindung von fluoreszenzmarkiertem Annexin V an Phosphaditylserin an der Zelloberfläche, die Darstellung der durch Caspasen gespaltenen DNA mittels Einbau von markierten Nukleotiden (TUNEL-Reaktion), TUNEL-Reaktion:Apoptoseden Nachweis von aktivierten Caspasen und den Nachweis der charakteristischen DNA-Fragmente (Nukleosomen-Pattern).
Nekrose
Zelltod:NekroseNekroseDefinitionNekrose ist der durch eine Noxe inNoxe:Nekrose einem lebenden Gewebe verursachte Zelltod, der mit Denaturierung (Koagulation) Koagulationsnekrosevon Proteinen und/oder der enzymatischen Auflösung (Kolliquation) Kolliquationsnekrosevon Zell- und Gewebekomponenten einhergeht. Das Erscheinungsbild hängt von der Art der Noxe, dem betroffenen Zelltyp und der Reaktion des Organismus auf den Zelltod ab.HE-Färbung:Nekrose
Nekrose:HE-Färbung Kernpyknose:Nekrose Karyolyse:Nekrose

Morphologie

Die nekrotische Zelle zeigt im Lichtmikroskop in der HE-Färbung anfangs ein eosinophil homogenisiertes Zytoplasma durch Verlust der RNA und vermehrte Bindung von Eosin an denaturierte zytoplasmatische Proteine. Der Zellkern schrumpft (Kernpyknose) und wird aufgelöst (Karyolyse). Es kann aber auch zum Zerfall des Zellkerns in einzelne Bruchstücke kommen (Karyorrhexis), die dann später aufgelöst werden (Abb. 2.13).

Im Rahmen der Zellschädigung kommt es früh zu Zellschwellung, Zellmembranausbuchtungen, Erweiterung der Zisternen des glatten und Ribosomenverlust des rauen endoplasmatischen Retikulums sowie Schwellung und Matrixveränderungen der Mitochondrien. Es folgen Zerstörungen der Plasmamembran und der intrazellulären Organellenmembranen und damit die Zellauflösung. Die Nekrose ist üblicherweise von einer entzündlichen Reaktion mit Überwiegen von neutrophilen Granulozyten begleitet.

Karyorrhexis:NekroseNekrosetypenDie Nekrose:Typenmakroskopisch und histologisch unterscheidbaren Nekrosetypen hängen von den für die Nekrose maßgeblichen Noxen und vom betroffenen Gewebe ab.
  • Koagulationsnekrose: KoagulationsnekroseDieser Nekrosetyp ist häufig die Folge einer plötzlichen Ischämie, aber auch von ätzenden Chemikalien (z.B. Säure). Es kommt zur Denaturierung zellulärer Proteine. Dies gilt auch für lytische Enzyme der Zelle. Die Zelle wird daher nicht durch eigene Enzyme lysiert. Das makroskopische und mikroskopische Aussehen hängt vom Alter der Nekrose ab. In frühen Phasen sind die nekrotischen Zellen histologisch in der HE-Färbung eosinophil, wobei aber noch zelluläre Details zu erkennen sind (Abb. 2.14). Makroskopisch ist der Nekrosebezirk abgeblasst, fest und geschwollen. Später wird das nekrotische Gewebe gelb und weicher, bedingt durch Einwanderung von Leukozyten und proteolytische Degradation. Dieser Nekrosetyp findet sich klassischerweise in Herz, Milz, Niere und Leber.

  • Fibrillogranuläre Nekrose: Es Nekrose:fibrillogranulärehandelt sich dabei um eine Sonderform der Koagulationsnekrose, bedingt durch spezielle Mikroorganismen, z.B. Mycobacterium tuberculosisMycobacterium:tuberculosis. Makroskopisch sind die Nekroseherde graugelb und gegenüber dem umgebenden normalen Gewebe scharf abgegrenzt. Das nekrotische Gewebe ist weich, krümelig und erinnert an die Konsistenz von vertrocknetem Frischkäse („käsige“ Nekrose). Nekrose:käsigeHistologisch zeigt sich eosinophiles granuläres bis fibrilläres Material (Abb. 2.15). In der Peripherie findet sich Granulationsgewebe.

  • Fibrinoide Nekrose: DabeiNekrose:fibrinoide kommt es zu einer Fragmentation von kollagenen und elastischen Fasern. Die Bruchstücke sind in Zelldetritus, Serumbestandteilen und Fibrin eingebettet. Das Nekroseareal ist in der HE-Färbung intensiv rot gefärbt (Abb. 2.16). Derartige Nekrosen finden sich in Gefäßwänden (häufig immunologisch bedingt) und bei peptischen Ulzera (v.a. des oberen Gastrointestinaltrakts).

  • Kolliquationsnekrose: KolliquationsnekroseDieser Nekrosetyp ist die Folge der Wirkung hydrolytischer Enzyme bei Autolyse (Selbstverdauung durch zelleigene Enzyme) und/oder Heterolyse (z.B. Verdauung durch bakterielle Enzyme). Kolliquationsnekrosen entstehen also dann, wenn Zell- und Gewebeauflösung gegenüber Proteindenaturierung überwiegen. Dieser Nekrosetyp findet sich vornehmlich in proteinärmeren, lipidreicheren Geweben, wie z.B. im Gehirn, oder auch im Rahmen bakterieller Infektionen. Der nekrotische Gehirnbezirk ist weich („malazisch“) und wird schließlich verflüssigt, sodass eine von Detritus (Zelltrümmern) und Flüssigkeit erfüllte Höhle (Pseudozyste) entsteht.

  • Fettgewebsnekrose: Sie Fettgewebsnekroseist eine Sonderform der Kolliquationsnekrose. Es handelt sich um eine durch Lipasen verursachte, also enzymatische Nekrose des Fettgewebes. Sie findet sich häufig im Pankreas oder in Pankreasnähe und ist Folge des Freiwerdens von Lipasen aus dem Pankreas im Rahmen einer akuten Pankreatitis (Abb. 2.17). Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und Glycerin hydrolysiert. Die freien Fettsäuren reagieren dann mit Ca2+, Mg2+ und Na+ unter Bildung von Seifen. Makroskopisch sind die nekrotischen Herde derb und kalkweiß. Histologisch lässt sich noch schattenhaft das nekrotische Fettgewebe mit Einlagerung von amorphem, leicht basophilem Material und umgebender Entzündungsreaktion erkennen.

  • Gangrän: Dies Gangränist eine meist ischämische Nekrose einer Nekrose:ischämischeExtremität, z.B. aufgrund von Gefäßverschlüssen (Abb. 2.18). Die Koagulationsnekrose wird sekundär durch lytische Enzyme von Bakterien und Leukozyten modifiziert und verflüssigt. Ist die Verflüssigung stark ausgeprägt, wird von feuchter, ist sie wenig ausgeprägt, von trockener Gangrän gesprochen (Kap. 3.2.5, nekrotisierende Entzündung).

Schicksal der NekroseNekrotisches Gewebe (v.a. bei Koagulationsnekrosen) wird vornehmlich durch Leukozyten abgebaut, durch Granulationsgewebe organisiert und schließlich durch Narbengewebe ersetzt. Kolliquationsnekrosen führen oft zu Pseudozystenbildung durch Abbau und Resorption nekrotischen Materials. Diese Endstadien werden als Defektheilung (Nekrose:DefektheilungReparatio) bezeichnet. Bei gering ausgedehnten Nekrosen und guter Abwehrlage des Organismus kann das nekrotische Gewebe durch Zellproliferation ersetzt werden, sodass der ursprüngliche Gewebezustand wiederhergestellt wird (Heilung mit Restitutio ad integrum).

PRAXIS

KoagulationsnekroseMyokardinfarkt Kap. 19.5.2.

Fibrillo-granuläre („käsige“) NekroseKap. 3.3.3 und Kap. 48.3.6.

Fibrinoide NekroseVaskulitiden Kap. 20.5.

KolliquationsnekroseGehirninfarkt Kap. 8.2.1.

FettgewebsnekroseSchwere akute Pankreatitis Kap. 35.4.1.

GangränAtherosklerose Kap. 20.2.1.

Unterschiede zwischen Nekrose und Apoptose
Nekrose ist Nekrose:Unterschied Apoptosedie Folge einer Zell- oder Gewebeschädigung. Es finden sich zytoplasmatische Veränderungen mit Vakuolisierung und Schwellung der Organellen (v.a. des endoplasmatischen Retikulums und der Mitochondrien). Der folgende Zellzerfall führt zum Freiwerden von Enzymen, aber auch von chemotaktisch wirksamen Zellkomponenten, die eine Entzündungsreaktion hervorrufen.
Apoptose kann Apoptose:Unterschied Nekrosein Folge einer Gewebeschädigung oder kann auch durch spezifische exogene Signale ausgelöst werden. Bei der Apoptose bleiben Zelle und Organellen lange Zeit intakt („Zellmumie“) oder die Zelle zerbricht in größere Bruchstücke. Das apoptotische Material wird phagozytiert ohne Entwicklung einer Entzündungsreaktion.
Häufig treten bei Organschäden (z.B. Infarkten) Apoptose und Nekrosen nebeneinander auf.

Zelleinschlüsse

Im Zelle:EinschlüsseRahmen von strukturellen und funktionellen Störungen kann es in Zellen oder Geweben zur abnormen Anhäufung von Substanzen im ZytosolZytoplasma:Einschlüsse oder in Zellorganellen (v.a. Zellorganelle:EinschlüsseLysosomen) kommen. Dabei handelt es sich entweder um vermehrt vorkommende normale Zellbestandteile (z.B. Triglyzeride, Glykogen, Pigmente), um abnorme Produkte des Zellstoffwechsels oder um aufgenommene exogene Substanzen (z.B. Schwermetalle, Mineralstoffe).
UrsachenSubstanzen häufen sich an, wenn
  • sie vermehrt gebildet werden (und Ausscheidung oder Abbau nicht Schritt halten können),

  • sie chemisch falsch zusammengesetzt sind, sodass ein Abbau durch zelleigene Enzymsysteme nicht oder nur ungenügend möglich ist,

  • eine Punktmutation oder freie Radikale eine abnorme Proteinfaltung bewirken, sodass Transport oder Abbau behindert sind oder

  • Defekte oder inadäquate Abbaureaktionen auftreten (z.B. durch genetisch determinierte Enzymdefekte).

FolgenDurch die Anhäufung von normalem oder abnormem Material in der Zelle kann die Zelle sekundär geschädigt werden, wie dies z.B. bei einer Reihe von genetisch bedingten Speicherkrankheiten der Fall ist. Andererseits können Zelleinschlüsse biologisch inert und harmlos sein (z.B. anthrakotisches Pigment, Abb. 2.19).
Einlagerung von Lipiden
Die Lipide:Zelleinschlüssevermehrte Einlagerung von Triglyzeriden in Triglyzeride:ZelleinschlüsseZellen wird als Verfettung bezeichnet. Die Triglyzerideinlagerung zeigt sich in Form unterschiedlich großer FettvakuolenZytoplasma:Fettvakuolen im Zytoplasma. Unter normalen Fixierungs- und Gewebeeinbettungsbedingungen bei Verwendung fettlösender Reagenzien (Alkohol) wird Fett herausgelöst, sodass in den Gewebeschnitten nur mehr leere Vakuolen zurückbleiben. Fett lässt sich aber in unfixierten oder in formalinfixierten Gefrierschnitten mit der Sudan- oder Ölrotfärbung direkt nachweisen. Neben Triglyzeriden (Neutralfetten) kann es im Rahmen pathologischer Veränderungen auch zu verstärkter Einlagerung von Cholesterin und Cholesterin:ZelleinschlüsseCholesterinestern häufig in Makrophagen und anderen Mesenchymzellen (z.B. glatte Muskelzellen) und damit zur Ausbildung von Zellen mit schaumigem ZytoplasmaZytoplasma:schaumiges („Schaumzellen“) kommen.
Einlagerung von Kohlenhydraten
Kohlenhydrate:ZelleinschlüssePathologische intrazelluläre Ansammlungen von Glykogen findenGlykogen:Zelleinschlüsse sich bei Diabetes mellitusDiabetes:mellitus, bei hereditären Glykogenosen und Glykogenose:ZelleinschlüsseMukopolysaccharidosen. Die Mukopolysaccharidose:Zelleinschlüsseglykogenreichen Zellen sind vakuolisiert und ähneln in der HE-Färbung Pflanzenzellen, bedingt durch schlechte Anfärbbarkeit des Zytoplasmas bei deutlicher Konturierung der Zellperipherie. Wegen der Wasserlöslichkeit des Glykogens lässt sich der beste direkte Glykogennachweis in alkoholfixiertem Gewebe durch PAS- oder Best-Karmin-Färbung erzielen.
Einlagerung von Proteinen
Proteine:ZelleinschlüsseVermehrte intrazytoplasmatische Speicherung von Proteinen findet sich bei Proteinurie, in Plasmazellen, Hepatozyten und bei Amyloidose (Kap. 2.8).
Einlagerung von Pigmenten
Allen Pigment:ZelleinschlüssePigmenten ist eine Eigenfarbe gemeinsam. Sie unterscheiden sich aber hinsichtlich Ursprung und chemischer Zusammensetzung. Nach dem Ursprung lassen sich von außen kommende (exogene) und im Körper selbst produzierte (endogene) Pigmente unterscheiden.
  • Endogene Pigmente: Tyrosin- und Tryptophanderivate (z.B. Melanin), Hämoproteinderivate (Hämoglobin, Hämosiderin, Porphyrine, Bilirubin) sowie lipidreiche Pigmente (Lipofuszin, Ceroid).

  • Exogene Pigmente: Kohlenstoffpartikel (anthrakotisches Pigment), Farbstoffe (z.B. im Rahmen von Tätowierungen; Abb. 2.20), Schwermetalle und Schwermetallverbindungen und Mineralstäube.

Einige praktisch wichtige Pigmente werden gesondert besprochen.
Anthrakotisches Pigment (Kohlenstaub) und Mischstäube
Pigment:anthrakotischesKohlenstaub (Zelleinschlüsse)Kohlenstaub ist eine nahezu ubiquitär in unserer Umwelt vorhandene Verunreinigung. Nach Aufnahme über die Lunge wird er von den Makrophagen in den Alveolen phagozytiert, gelangt in das Interstitium und wird über die Lymphgefäße in die regionären Lymphknoten abtransportiert. Er ist für die Schwarzfärbung des Lungeninterstitiums, v.a. subpleural, und der Lymphknoten verantwortlich (Abb. 2.19). Bei anthrakotischem Pigment handelt es sich um ein inertes, harmloses Pigment. Im Gegensatz hierzu führen inhalierte Mischstäube (Kohlenstaub, Eisenverbindungen, Beryllium, Siliziumoxid) zu schweren Lungenerkrankungen, den Pneumokoniosen (Kap. 51.2.2).
Lipofuszin
Pigment:LipofuszinLipofuszin:ZelleinschlüsseLipofuszin ist eine chemisch komplexe Substanz und besteht aus Lipiden, Phospholipiden und Proteinen. Es wird in Form von braunen lysosomalen Granula im Zytoplasma vornehmlich in Zellkernnähe abgelagert. Es entsteht häufig als Folge lipidperoxidativer Prozesse und ist ein Endprodukt des Abbaus von Zellorganellen. Lipofuszin findet sich vor allem in Leber-, Herzmuskel- und Nervenzellen und nimmt mit dem Alter und bei Gewebeatrophie zu („braune Atrophie“), Atrophie:brauneohne die Zellfunktionen negativ zu beeinflussen.
Melanin
Es Pigment:MelaninMelanin:Zelleinschlüssehandelt sich um ein braun-schwarzes Pigment, das in Melanozyten über mehrere Zwischenprodukte aus Tyrosin Tyrosin:Melaninpigmentgebildet wird. Es ist für die Hautpigmentierung verantwortlich und hat eine Schutzfunktion gegenüber Sonnenlicht (UV). Die Melanogenese steht unter Kontrolle des Melanozyten stimulierenden Hormons (MSH) des Hypophysenvorderlappens (beim Menschen auch durch ACTH stimuliert). Albinismus (Albinismus:MelaninpigmentFehlen von Melanin) ist die Folge einer Störung des Melaninstoffwechsels. Bei Albinismus fehlt die Pigmentierung entweder diffus oder fleckförmig. Dieser Zustand ist mit ausgeprägter Empfindlichkeit gegenüber Sonnen- und UV-Bestrahlung verbunden. Folgen sind Hautrötung und die Ausbildung von Hautneoplasien. Beim Morbus ParkinsonMorbus:Parkinson sind die Substantia nigra und der Locus coeruleus als Folge des Verlustes melaninhaltiger Neuronen depigmentiert. Ein melaninähnliches Pigment wird in großen Mengen bei Alkaptonurie Alkaptonurie:Melaninpigmentgebildet.
Hämosiderin
Pigment:HämosiderinHämosiderin:ZelleinschlüsseHämosiderin ist ein gelb-braunes grobgranuläres Pigment, das aus Ferritin-Aggregaten besteht (Kap. 33.10.1). Der histologische Nachweis erfolgt mittels der Berliner-Blau-Reaktion. Bei saurem pH bildet Hämosiderin mit K-Ferrocyanid die blaue Verbindung Ferri-Ferrocyanid. Die Ablagerung von Hämosiderin in den Zellen findet sich bei vielen pathologischen Situationen, in denen es zum Eisenüberschuss kommt:Eisenüberschuss:Hämosiderin
  • Ein lokaler Eisenüberschuss tritt nach Blutungen auf. Dabei wird Hämosiderin in Zellen des histiozytären Systems (Syn.: hämosiderinspeichernde Makrophagen, Siderophagen, siderophere Zellen) eingelagert.

  • Eine generalisierte Hämosiderineinlagerung in phagozytierenden Zellen, aber auch in Parenchymzellen findet sich bei systemischer Eisenüberladung und wird als Hämosiderose Hämosiderose:Hämosiderinbezeichnet.

  • Bei der Hämochromatose liegt Hämochromatose:Hämosiderineine genetisch bedingte erhöhte Eisenaufnahme in Zellen vor, die zu einer massiven Eisenüberladung insbesondere in Leber, Herz, Haut und endokrinen Organen führt. Vermehrt eingelagertes Eisen wirkt zytotoxisch.

Bilirubin
Pigment:BilirubinBilirubin:ZelleinschlüsseBilirubin an sich wirkt, wenn es intrazellulär an Ligandin (Glutathion-S-Transferase) gebunden ist, nicht zellschädigend. Jedoch kann freies Bilirubin bei durchlässiger Blut-Hirn-Schranke für Nervenzellen, die kein Ligandin haben, toxisch sein. Bei verschiedenen Lebererkrankungen kommt es zur Bilirubinablagerung in der Haut und den Schleimhäuten (Ikterus).

PRAXIS

LipideEnzephalomalazie Kap. 8.2.1, Atherosklerose Kap. 20.2.1, Leber Kap. 33.6, Nierentubuli Kap. 36.6.5, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen Kap. 47.2.

KohlenhydrateGenetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen Kap. 47.2, Diabetes mellitus Kap. 47.3.2.

Proteineα1-Antitrypsin-Mangel Kap. 5.3.2 und Kap. 33.10.3, Amyloidose Kap. 47.3.3.

PigmenteKohlenstaub, Pneumokoniosen Kap. 51.2.2, Melanin Kap. 43.1.1 und Kap. 43.7.2, Homogentisinsäure Kap. 45.3.2, Hämosiderin, Blutung Kap. 8.2.5, Lungenstauung Kap. 24.5.1, Hämosiderose und Hämochromatose Kap. 33.10.1, Bilirubin, Kernikterus Kap. 33.3.2, Ikterus Kap. 33.3.2.

Pathologie der Zellorganellen

Die Zellorganelle:PathologiePathologie:ZellorganellenZellschädigung äußert sich in einem variablen Spektrum von morphologischen und funktionellen Veränderungen.
Zellkern
Im Zellkern:pathologische VeränderungenRahmen unterschiedlicher Aktivitätszustände der Zellen, aber auch als Folge von Schädigungen, kann der Zellkern lichtmikroskopisch erfassbare Veränderungen zeigen:
  • Kernzahl: Zwei- und Mehrkernigkeit finden sich bei reaktiven und neoplastischen Veränderungen.

  • Kernform: Unregelmäßigkeiten der Kernkontur, Aus- und Einstülpungen oder Einkerbungen finden sich oft bei neoplastischen Zellen, bei Virusinfektionen und Strahlenschäden.

  • Kerngröße: Normalerweise steht die Kerngröße in Relation zur Zellgröße. Bei Tumorzellen kommt es häufig – relativ zur Zellgröße – zu einer Größenzunahme des Zellkerns, d.h. zu einer Verschiebung der Kern-Plasma-Relation Kern-Plasma-Relationzugunsten des Zellkerns. Da die Kerngröße weitgehend vom DNA-Gehalt abhängt (normalerweise diploid), ist eine DNA-Vermehrung (Polyploidie) mit Polyploidie:Kernvergrößerungeiner Kernvergrößerung verbunden. Dies findet sich bei gesteigerter Funktion der Zelle und bei neoplastischen Prozessen. Bei degenerativen Prozessen kann es ebenfalls zur Kernvergrößerung kommen („degenerative Kernschwellung“). Kernschwellung:degenerativeEine Atrophie der Zelle geht mit einer Kernverkleinerung einher.

  • Kernchromatin: Bei KernchromatinHyperplasie und Zellregeneration kommt es überwiegend zu einer Verschiebung des Heterochromatin-Euchromatin-Verhältnisses zugunsten des Euchromatins, während bei Zellschädigung das Heterochromatin-Euchromatin-Verhältnis zunimmt. Bei Zelltod verklumpt das Chromatin, der Kern wird klein, dicht und basophil. Diese Veränderung wird als Kernpyknose Zellkern:PyknoseKernpyknosebezeichnet. Pyknotische Kerne können zerbrechen (Karyorrhexis) oder Karyorrhexissich auflösen (Karyolyse).

  • KaryolyseKerneinschlüsse: Zellkern:EinschlüsseNebenKerneinschlüsse echten intranukleären Einschlüssen können auch Zytoplasmaeinstülpungen in den Kern im histologischen Präparat Kerneinschlüsse vortäuschen (Pseudokerneinschlüsse, Pseudo-KerneinschlussLochkerne). Als LochkernKerneinschlüsse kommen u.a. Glykogen, Lipide und Viruskomponenten infrage. Besonders häufig finden sich Kerneinschlüsse in malignen Tumorzellen und virusinfizierten Zellen.

  • Nukleolus: Nukleolus:pathologische VeränderungenMorphologische Veränderungen des Nukleolus äußern sich in Variationen von Größe, Form, Zahl oder Lage. Sie finden sich als Folge von neoplastischer Transformation, Virusinfekten, metabolischen und toxischen Zellschädigungen.

Mitochondrien
Mitochondrien:pathologische VeränderungenMitochondrien sind gegenüber Hypoxie oder toxischen Einwirkungen besonders empfindlich und reagieren darauf mit funktionellen und morphologischen Veränderungen, z.B. Kondensation, Schwellung, Verlust der Cristae. Daneben kann es auch zu Vermehrung oder Verminderung der Mitochondrienzahl oder zu einer Größenzunahme kommen, z.B. Megamitochondrien bei alkoholischer Leberzellschädigung. Vermehrte Mitochondrien verleihen dem Zytoplasma der Zellen in der HE-Färbung ein eosinophil feingranuläres Aussehen. Diese Zellen werden als Onkozyten Onkozyten:Mitochondrienveränderungenbezeichnet.
Endoplasmatisches Retikulum
Retikulum:endoplasmatischesZellschädigungen führen häufig zu einer Erweiterung der Zisternen des glatten ER durch Flüssigkeitsansammlung oder Anhäufung von Sekretionsprodukten („hydropische“ Zytoplasmaveränderung, Zellödem). NachZellödem länger dauernder Chemikalien- oder Medikamentenexposition kann das glatte ER vermehrt sein, weil die Enzymsysteme ausgebaut werden (Enzyminduktion), die für den Metabolismus dieser Substanzen verantwortlich sind (z.B. das Cytochrom-P450-abhängige mischfunktionelle Oxidationssystem). Vermehrtes glattes ER verleiht Zellen (z.B. Leberzellen) ein milchglasartig homogenisiertes ZytoplasmaZytoplasma:homogenisiertes. Die Ablösung von Ribosomen von den Membranen des rauen ER und die Dispersion von Polyribosomen sind Ausdruck einer Störung der Proteinsynthese bei toxischen Zellschädigungen. Bei Proteinmangel und Hunger kommt es zu einer Verminderung des glatten und rauen ER. Das raue ER ist in Zellen mit aktiver Proteinsynthese (z.B. Plasmazellen, Azinuszellen des Pankreas) besonders stark entwickelt.
Prä-Golgi-Intermediate
Bei Prä-Golgi-Intermediatebestimmten Virusinfektionen und im Gefolge der Synthese nicht korrekt gefalteter Virusproteine zeigen die Prä-Golgi-Intermediate eine Hypertrophie.
Golgi-Apparat
Der Golgi-Apparat:pathologische VeränderungenGolgi-Apparat reagiert auf Situationen, die mit Störungen der Proteinsynthese oder der Sekretion einhergehen (z.B. Hunger, Proteinmangel oder chemisch-toxische Schädigungen) mit Atrophie und Atrophie:Golgi-ApparatKollaps der Zisternen. Andererseits führt die Aktivierung der Syntheseleistungen oder abnorme Syntheseleistungen (Tangier-Krankheit und Niemann-Pick-Krankheit Typ-C) zu einer Golgi-Hypertrophie und Hypertrophie:Golgi-ApparatZisternendilatation. Zellgifte wie das Kolchizin, aber auch Hitzeschock (Fieber) führen zu einer Vakuolisierung der Golgi-Zisternen. Bei der amyotrophen Lateralsklerose ist Lateralsklerose, amyotrophe:Golgi-Apparatder Golgi-Apparat der betroffenen Motoneurone fragmentiert. Solche Fragmentierungen Golgi-Apparat:Fragmentierungbeobachtet man auch beim Morbus AlzheimerMorbus:Alzheimer. Funktionelle Defekte des Golgi-Apparats, wie ein Phosphotransferasemangel, Phosphotransferasemangel:Golgi-Apparatmanifestieren sich nicht primär in dieser Organelle, sondern wegen des fehlenden Mannose-6-Phosphat-Markers sekundär an lysosomalen Enzymen als Mukolipidose II (I-cell-disease).
Lysosomen
Lysosomen:pathologische VeränderungenLysosomen spielen eine Rolle beim Abbau von exogenem (Heterophagozytose) und endogenem (Autophagozytose) Material. Im Rahmen der Autophagozytose kann Autophagozytose:Lysosomenes durch Abbau von zelleigenem Material (z.B. Zellorganellen) zu einer Reduktion der Zellmasse kommen. Zellbestandteile werden nach ihrer Schädigung z.B. durch Bestrahlung, Toxine oder Hypoxie abgebaut. Das phagozytierte Material findet sich in Vesikeln (Phagosomen), die Phagosomenmit Lysosomen unter Bildung von Phagolysosomen verschmelzen. Der Inhalt der Phagosomen kann entweder enzymatisch abgebaut, aus der Zelle ausgestoßen werden oder in der Zelle als Residualkörper verbleiben (Lipofuszingranula). Ist Lipofuszin:Granuladie Lysosomenfunktion gestört, kann einerseits dieser Abbau, aber auch die Abwehr gegenüber Infektionen beeinträchtigt sein; z.B. ist das Chediak-Higashi-Syndrom durch Chediak-Higashi-Syndrom:Lysosomenveränderungendas Ausbleiben der Fusion von Lysosomen mit Phagosomen charakterisiert. Bei lysosomalen Enzymdefekten kommt es zur Anhäufung der nicht degradierten Produkte, z.B. Glykogen, Glykoproteine oder Lipide, in den Lysosomen (lysosomale SpeicherkrankheitenSpeicherkrankheit:lysosomale).
Peroxisomen
Bei Peroxisomen:pathologische VeränderungenBeeinflussung des Zellstoffwechsels, v.a. des oxidativen und des Fettstoffwechsels, kommt es häufig zu Peroxisomenveränderungen. Mehr Peroxisomen findet man bei Einnahme lipidsenkender Medikamente, fettreicher Diät und Alkohol, weniger Peroxisomen v.a. bei Fettleber sowie unter Einwirkung von Katalaseinhibitoren und einigen Bakterientoxinen. Das Zellweger-Syndrom beruhtZellweger-Syndrom:Peroxisomenveränderungen auf einer angeborenen Peroxisomenbildungsstörung.
Mikrotubuli
Mikrotubuli:pathologische VeränderungenMikrotubuli sind labile Strukturen, die durch antimikrotubuläre Agenzien, wie z.B. Kolchizin oder Vinblastin, depolymerisiert werden. Folgen sind Störungen der Sekretion, des intrazellulären Transports und Mitosehemmung. Durch die komplexe Morphologie und Funktion der Zilien Zilien:Mikrotubuliveränderungenergeben sich diverse Störungsmöglichkeiten, die die Zahl und Form der Zilien, Mikrotubuluszahl, Struktur, Schlagrichtung und frequenz, Dyneinarme und Radiärspeichen betreffen. Diese Abnormitäten können das Substrat für das Immobile-Zilien-Syndrom (Immobile-Zilien-Syndrom:MikrotubuliveränderungenZiliendyskinesiesyndrom) sein.Ziliendyskinesiesyndrom In den meisten Fällen findet sich dabei ein (erblicher) Defekt der Dyneinarme. Der Dynein:MikrotubuliveränderungenDefekt betrifft Zilien und Flagellen im gesamten Organismus und führt zu Infektionen des Respirationstrakts durch defekte Reinigungsmechanismen, zu Bronchiektasien sowie – durch Fehlen der Spermienmotilität – zu Sterilität. Das Kartagener-Syndrom ist Kartagener-Syndrom:Mikrotubuliveränderungendurch die Trias Dextrokardie (mit oder ohne Situs inversus), Bronchiektasien und Sinusitis charakterisiert. Der Aufbau sowie die Interaktion von Mikrotubuli mit anderen Zellkomponenten werden durch Proteine beeinflusst, die an Mikrotubuli binden (mikrotubuliassoziierte Proteine, MAP). Eines dieser mikrotubuliassoziierten Proteine, das sog. Tau-Protein, ist beim Morbus AlzheimerMorbus:Alzheimer verändert, indem es als abnorm phosphoryliertes Tau in Form der „neurofibrillary tangles“ in den Nervenzellen des ZNS akkumuliert.
Intermediärfilamente
Intermediärfilamente:pathologische VeränderungenNeurologische Erkrankungen (z.B. amyotrophe Lateralsklerose, Lateralsklerose, amyotrophe:Veränderungen der IntermediärfilamenteMorbus ParkinsonMorbus:Parkinson) können mit einer gestörten Architektur des Intermediärfilament-(Neurofilament-)Zytoskeletts und der Bildung von abnormen intrazellulären Einschlüssen einhergehen. In manchen Astrozytomen werdenAstrozytom:Veränderungen der Intermediärfilamente ebenfalls Intermediärfilament-(GFAP-)Zytoskeletteinschlüsse (= Rosenthal-Fasern) Rosenthal-Fasergefunden. Ebenso kommt es bei hypertrophen Myopathien zu abnormen Zytoplasmaeinschlüssen mit Beziehung zum Zytoskelett (Desmin). Auch die im Rahmen der alkoholischen Hepatitis und anderer chronischer Leberzellschädigungen auftretenden Mallory-Denk-Körper (Mallory-Denk-Körper:Veränderungen der IntermediärfilamenteKap. 33.5.3) bestehen z.T. aus Komponenten des Intermediärfilament-Zytoskeletts vom Keratintyp und sind mit einer Störung der Zytoskelettstruktur in der Leberzelle assoziiert.
  • Mutationen von Keratingenen der Keratin:Veränderungen der IntermediärfilamenteLeber werden vereinzelt bei Leberzirrhose gefunden.

  • Mutationen von epidermalen Keratingenen sind die Ursache einiger bullöser Dermatosen.

  • Mutationen in Lamingenen sind Lamin:Veränderungen der Intermediärfilamentedie Ursache bestimmter Muskel- und Lipodystrophien. Lamine sind Hauptbestandteil der Kernlamina und gehören ebenfalls in die Gruppe der Intermediärfilamente.

Pathologie des Bindegewebes

Pathologie:BindegewebeBindegewebe:PathologieStörungen der einzelnen Schritte der Kollagensynthese und des Kollagenabbaus können zu krankhaften Veränderungen führen. Defekte und Störungen betreffen z.B. die Kollagengene, das Prokollagen, die Abspaltung von Propeptiden, die Anordnung in Fibrillen und schließlich die Quervernetzung der Fibrillen. Der Kollagen-, aber auch der Elastinabbau ist bei Entzündungen unterschiedlicher Ursachen sowie bei Proteinaseinhibitordefekten (z.B. α1-Antitrypsin-Mangel) erhöht. Bei einer Reihe von immunologischen Erkrankungen (sog. Kollagenosen) finden sich Autoantikörper gegen Kollagen.

PRAXIS

Ehlers-Danlos-Syndrom, Marfan-Syndrom, Osteogenesis imperfecta Kap. 5.3.1, α1-Antitrypsin-Mangel Kap. 5.3.2, Skorbut Kap. 47.4.3, Kollagenosen Kap. 4.4.4.

Pathologie der Basalmembran

Eine Basalmembran:pathologische VeränderungenReihe von Erkrankungen immunologischer (z.B. Glomerulonephritiden, Hauterkrankungen) und metabolischer (Diabetes mellitus, Amyloidose) Natur gehen mit Veränderungen der Basalmembran einher, die sich in einer Verbreiterung, einer Verschmälerung oder Aufsplitterung äußern können.

PRAXIS

Immunologische ErkrankungenGlomeruläre Erkrankungen Kap. 37.4, bullöse Dermatosen, Pemphigusgruppe Kap. 43.8.1.

Metabolische ErkrankungenDiabetes mellitus Kap. 47.3.2, Amyloidose Kap. 47.3.3.

Pathologie des Elastins

Elastin:pathologische VeränderungenPathologische Veränderungen der elastischen Fasern gehen auf Bildungs- oder Abbaustörungen des Elastins oder auf die Einlagerung abnormen Materials in elastischen Fasern zurück (s.a. Marfan-Syndrom).
  • Verminderung der Elastinbildung: Neben altersbedingt eingeschränkter Bildung elastischer Fasern, die zum Elastizitätsverlust der Gewebe, insbesondere der Haut (gerunzelte Altershaut), der Aorta (Ektasie durch Elastizitätsverlust) und der Lunge (Altersemphysem) führt, sind auch vererbte Defekte der Elastogenese bekannt.

  • Bildung abnormer elastischer Fasern

    • Aktinische solare Elastose: Als Elastose:aktinische solareFolge ausgeprägter Sonnenbestrahlung findet sich bei älteren Menschen in der exponierten Haut eine Ablagerung von abnorm strukturiertem Elastin.

    • Fibroelastose: DabeiFibroelastose:Elastinveränderungen kommt es im Endokard oder in der Gefäßwand zu einer vermehrten Ablagerung von fragmentierten und dissoziierten elastischen Fasern (aber auch von kollagenen Fasern), wodurch es zu einer Verdickung und makroskopisch porzellanähnlichen Veränderung kommt.

    • Elastofibroma dorsi: Es Elastofibroma dorsifindet sich eine vermehrte Produktion von abnorm strukturiertem elastischem Material durch Fibroblasten als Folge von mechanischen Reizen. Typische Lokalisation ist das Bindegewebe zwischen Skapula und Brustwand.

    • Elastoderma: ElastodermaDieser Erkrankung liegt die Vermehrung abnorm quervernetzten elastischen Materials mit Störung der elastischen Eigenschaften zugrunde.

  • Störung der Elastolyse: Eine Elastolyse, StörungSteigerung der Elastolyse findet sich im Rahmen entzündlicher Erkrankungen (besonders bei Vaskulitiden) und bei Mangel an Proteaseinhibitoren (z.B. bei α1-Antitrypsin-Mangel).

  • <03B1>1-Antitrypsin-Mangel:ElastinveränderungenEinlagerung abnormen Materials: Im Rahmen regressiver Veränderungen kann es zur Einlagerung von Kalziumsalzen und Lipiden in elastische Fasern kommen.

Abnorme Verkalkung von Zellen und Geweben

Zelle:VerkalkungGewebe:VerkalkungPathologische Verkalkungen lassen sich als dystrophische und metastatische Verkalkungen klassifizieren.
  • Dystrophische Verkalkung: DabeiVerkalkung:dystrophische handelt es sich um eine Kalkeinlagerung (Ca2+-Phosphat) in schwer geschädigten oder nekrotischen Geweben (z.B. Herzklappen, Herzklappe:VerkalkungArterienwand, Tuberkulose, Tuberkulose:VerkalkungMammakarzinom).

  • Mammakarzinom:VerkalkungMetastatische Verkalkung: Die Verkalkung:metastatischeKalkablagerung entsteht in vitalen Geweben meist als Folge einer Hyperkalzämie, z.B. Hyperkalzämie:Verkalkungbei Knochenmetastasen, Hyperparathyreoidismus, Hyperparathyreoidismus:VerkalkungVitamin-D-Hypervitaminose, Knochendemineralisation. Auch in diesem Fall scheint aber eine Gewebeschädigung Voraussetzung der Verkalkung zu sein (z.B. Lungenalveolarsepten, Basalmembran der Nierentubuli).

Pathogenese

  • Ca2+-Einstrom über geschädigte Plasmamembranen und Störung der intrazellulären Ca2+-Sequestration in Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum.

  • Bei Sekretion von Säure (z.B. in Lungenalveolen, Nierentubuli, Magenschleimhaut) begünstigt die lokale OH-Erhöhung die Präzipitation von Ca2+ in Form von Kalziumhydroxid und Hydroxylapatit.

„Hyaline“ Veränderungen

„Hyalin“ ist ein rein deskriptiver Begriff und bezeichnet zelluläre oder extrazelluläre Veränderungen, die sich in der HE-Färbung als homogene eosinophile Massen darstellen lassen. Diesem färberischen Verhalten liegt keine spezifische chemische Struktur oder Pathogenese zugrunde.

Proteinfaltungserkrankungen

Damit ein Proteine:FaltungserkrankungenProtein seine Funktion erfüllen kann, muss es einerseits aus den richtigen Aminosäuren in der richtigen Reihenfolge bestehen, andererseits aber auch korrekt gefaltet sein. Diese Faltung (Tertiärstruktur) erlangen die Proteine mithilfe von Chaperonen (Heat-Chaperone:ProteinfaltungserkrankungenShock-Proteinen), wobei Heat-Shock-Proteine:ProteinfaltungserkrankungenDisulfidbrücken und ionische Bindungen die Konformation stabilisieren. Nicht korrekt gefaltete Proteine werden von der Zelle rückgefaltet, abgebaut oder abgelagert. Der Abbau ist besonders dann erschwert, wenn ständig Proteine synthetisiert werden, die – z.B. durch eine Mutation oder durch freie Radikale bedingt – falsch gefaltet werden. Irgendwann ist der zelluläre Abbaumechanismus erschöpft und die abnormen Proteine lagern sich typischerweise als Proteinaggregate im Zytoplasma, ER, Zellkern oder extrazellulär ab (Tab. 2.2).

Altern

DefinitionAlternUnter dem Begriff Altern wird ein physiologisches Geschehen verstanden, das mit einer Abnahme der Zell- und Organfunktionen einhergeht und schließlich mit dem Tode endet. Altern ist durch das Auftreten von regressiven Veränderungen in Geweben und Gewebe:AlternOrganen Organ:Alterncharakterisiert. Sie haben unterschiedliches Ausmaß und verlaufen asynchron. Durch die geringere funktionelle Reservekapazität steigt mit zunehmendem Alter das Risiko von Erkrankungen an. Die Fortschritte der Medizin haben nicht zu einer signifikanten Erhöhung der maximalen Lebensspanne des Menschen, wohl aber zu einer Zunahme der Zahl alter Menschen geführt.

Altersveränderungen

Im Rahmen Alter:Veränderungendes Alterungsprozesses nimmt – neben den vaskulären Veränderungen (Atherosklerose, Kap. 20.2.1) – in allen Geweben und Organen der Wassergehalt ab und das Fettgewebe zu. Die bindegewebige Matrix wird in verstärktem Maße quervernetzt. Der Mineralgehalt der Knochen sinkt. Im ZytoplasmaZytoplasma:Altersveränderungen wird vermehrt Lipofuszinpigment eingelagert. Als weitere Konsequenz vermindern sich die Kontraktionskraft der Skelett- und Herzmuskulatur, Nervenleitung, Vitalkapazität der Lunge, glomeruläre Filtrationsrate und Gefäßelastizität. Die Adaptationskapazität gegenüber veränderten Umweltbedingungen, Stress oder Stoffwechselbelastungen und die Wundheilungskapazität sinken. Atmungs-, Kreislauf- und Nierenfunktion nehmen im Alter deutlich ab, wobei die Funktionseinschränkungen bei Belastung besonders deutlich werden. Die zellulären Immunreaktionen sind im Alter eingeschränkt. Hirngewicht und Hirnfunktionen sind aber bei Fehlen degenerativer Erkrankungen nur geringfügig vermindert. Eine altersabhängige Funktionseinschränkung des Hypothalamus-Hypophysen-Systems kann zu einer zusätzlichen Minderfunktion des Organismus führen.

Ursachen und Mechanismen

Es existieren eine Reihe von Theorien über die Ursachen des Alterns, die sich auf Beobachtungen in vivo und in vitro stützen. Vieles ist aber noch unklar.
Alterung und schließlich Tod hängen eng mit einem Verlust der Teilungsfähigkeit von Zellen und damit Zelle:Altersveränderungender Erneuerungskapazität des Organismus zusammen. So finden sich in postmitotischen (teilungsunfähigen) Zellen biochemische und morphologische Hinweise auf Alterungsprozesse. In Zellkulturexperimenten wurde festgestellt, dass menschliche Fibroblasten nach etwa 50 Populationsverdopplungen ihre Teilungsfähigkeit verlieren und schließlich absterben. Bei Zellen älterer Individuen ist die Verdopplungszahl geringer als bei Zellen jüngerer Individuen. Dies zeigt eine begrenzte Vermehrungs- und damit Regenerationsfähigkeit der Zellen des adulten Organismus. Eine Ursache für die normalerweise begrenzte Teilungsfähigkeit von Zellen liegt in den sich bei jeder Zellteilung verkürzenden Endabschnitten der Chromosomen (Telomere). Wird Telomere:Zellteilungsfähigkeitaufgrund der durchgemachten Zellteilungen eine kritische Telomerlänge erreicht, ist keine regelrechte Teilung mehr möglich und die Zelle stirbt. Hingegen können Tumorzellen ein Enzym (Telomerase), das Telomerase:Zellteilungsfähigkeitnormalerweise nur in Keimzellen vorhanden ist und verloren gegangene Telomerabschnitte ergänzt, produzieren. Dies trägt zur Fähigkeit der Tumorzellen bei, sich unbegrenzt zu teilen (Immortalisierung).
Die Fehlertheorien der Alterung gehen von der Annahme aus, dass die kontinuierliche Stabilität der genetischen Information nicht gegeben ist und sich DNA-Schäden (insbesondere in den Mitochondrien) mit zunehmendem Alter anhäufen. Dafür sind einerseits freie Radikale, andererseits Störungen diverser Reparaturmechanismen verantwortlich. Auch der fehlerfreie Informationsfluss bei Transkription und Translation ist nicht gesichert, sodass defekte Proteine entstehen. Folge ist ein Circulus vitiosus („Fehlerkatastrophe“). Auch Immundefekte sind auf diese Weise erklärbar. Ferner kann es zu funktionseinschränkenden posttranslationellen Modifikationen (Oxidation, Denaturierung, Glykosylierung) von Proteinen (z.B. von Kollagen, Elastin) und Veränderungen in der Zusammensetzung der Zellmembran kommen. Neben dem normalen Alterungsprozess gibt es auch vererbte Störungen, die zu vorzeitiger Vergreisung führen (Progerie; Werner-Syndrom; Hutchinson-Gilford-Syndrom).

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen