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B978-3-437-41357-5.00008-9

10.1016/B978-3-437-41357-5.00008-9

978-3-437-41357-5

Komponenten des Immunsystem:Komponenten\"\iImmunsystems und ihr Zusammenwirken bei der Abwehr. Das Immunsystem wird vereinfachend in zelluläre und humorale sowie in unspezifische und spezifische Anteile gegliedert. Jedoch sind die Wechselwirkungen zwischen diesen Anteilen von zentraler Bedeutung, und das Abwehrsystem kann nur in seiner Gesamtheit den Körper effektiv gegen den Angriff unterschiedlicher Erreger (schwarz, fett) schützen. Braune Pfeile = Aktionen des Abwehrsystems, blaue Pfeile = Antigenpräsentation, grüne Pfeile = Stimulation durch Ausschüttung von Interleukinen/Interferonen, rote Pfeile = weitere Wechselwirkungen innerhalb des Abwehrsystems; LZ = Leberzelle; N = neutrophiler Granulozyt; MΦ = Makrophage; NK = natürliche Killerzelle, Z = infizierte oder entartete Körperzelle, D = dendritische Zelle, T4 und T8 = reife, naive T-Lymphozyten, die das Antigen CD4 bzw. CD8 auf ihrer Oberfläche exprimieren, TH = T-Helferzelle; TK = zytotoxische T-Zelle (Killerzelle), B = B-Lymphozyt, Pla = Plasmazelle, MBL = mannanbindendes Lektin.

Entwicklungsphasen der wichtigsten Leukozyten:Entwicklungsphasen\"\iLeukozytenarten. Die Zellbildung beginnt für Granulozyten:Entwicklungsphasen\"\iGranulozyten, Monozyten:Entwicklungsphasen\"\iMonozyten und Lymphozyten:Entwicklungsphasen\"\iLymphozyten im roten Knochenmark:Leukozytenentwicklung\"\iKnochenmark (Kap. 7.3.2, Abb. 8.8). Während Granulopoese und Monozytopoese auch im Knochenmark abgeschlossen werden, findet die Reifung von Lymphozyten im Thymus und in sekundären lymphatischen Organen statt. Das Blut ist für Leukozyten nur ein Transportmedium. Ihre eigentliche Aufgabe erfüllen sie in den verschiedenen Zielgeweben. Granulozyten gehen nach Emigration in das entzündete Gewebe rasch durch Apoptose unter (Kap. 8.1.4), während Monozyten sich in den Geweben zu Makrophagen wandeln, die jahrelang im Gewebe wandern oder am Ort verbleiben können. Lymphozyten rezirkulieren zwischen nichtlymphatischen Zielgeweben, lymphatischen Organen und dem Blut, in dem sich nur ca. 2% der Lymphozyten aufhalten. Lymphozyten, die zu langlebigen Gedächtniszellen differenzieren, können viele Jahre eine erhöhte Abwehrbereitschaft gegen bestimmte Erreger („Immunität“) vermitteln.

Komplementaktivierung\"\iKomplementaktivierung. Das Komplementsystem besteht aus einer Anzahl von Plasmaproteinen (blau), die über 3 unterschiedliche Wege aktiviert werden: klassischer Weg, alternativer Weg, Lektin-Weg. Diese Aktivierung führt meist zu einer Spaltung der Faktoren in einen größeren (rot) und einen kleineren (grün) Teil. Diese Spaltprodukte triggern entweder die Aktivierung weiterer Faktoren („Komplementkaskade“) oder besitzen direkte biologische Wirkungen: Entzündung, Chemotaxis, Opsonierung, Lyse. Die Reaktionen der Komplementkaskade laufen im Allgemeinen nur an Oberflächen ab, wenn diese durch Antikörper markiert sind (klassischer Weg) oder körperuntypische chemische Strukturen aufweisen (klassischer Weg, alternativer Weg, Lektin-Weg). Es sind nur die Hauptwirkungen der jeweiligen Faktoren dargestellt.

Extravasation\"\iExtravasation von neutrophilen Neutrophile:Extravasation\"\iGranulozytenGranulozyten:neutrophile (Schema) im Rahmen einer Entzündungsreaktion.

Vereinfachtes AblaufschemaAbwehr:adaptive der adaptiven (spezifischen) Abwehr. Im blutbildenden Knochenmark werden Lymphozyten:adaptive Abwehr\"\iLymphozyten gebildet (Lymphopoese:adaptive Abwehr\"\iLymphopoese) und reifen in Thymus (T-Zellen) oder Knochenmark (B-Zellen) zu reifen, naiven Lymphozyten:naive\"\iLymphozyten heran, wobei jeder Zellklon einen für ihn spezifischen Antigenrezeptor trägt. Durch Antigenpräsentation auf MHC-Molekülen plus Kostimulation werden naive Lymphozyten zu Effektorzellen der adaptiven (spezifischen) Abwehr. CD8-positive T-T-Lymphozyten:CD8-positive\"\iZellen (T8) werden durch intrazellulär lebende Mikroorganismen, die von antigenpräsentierenden Zellen auf MHC-I präsentiert werden (erste Antigenpräsentation), zu zytotoxischen T-T-Lymphozyten:zytotoxische\"\iZellen (Killerzelle\"\iKillerzellen, TK) aktiviert. TK-Effektorzellen lysieren Zielzellen, die infiziert sind und dasselbe Antigen auf MHC-I präsentieren (zweite Antigenpräsentation). CD4-positive T-ZellenT-Lymphozyten:CD4-positive (T4) werden durch extrazellulär lebende Mikroorganismen, die von antigenpräsentierenden Zellen auf MHC-II präsentiert werden (erste Antigenpräsentation), zu T-T-Helferzelle:adaptive Abwehr\"\iHelferzellen (TH) aktiviert. TH1-Effektorzellen aktivieren insbesondere Makrophagen, die dasselbe Antigen auf MHC-II präsentieren (zweite Antigenpräsentation). B-Lymphozyten binden an Erreger mit geeignetem B-Zell-Epitop, nehmen diese Erreger auf, prozessieren sie und können in diesem Erreger enthaltene T-Zell-Epitope (Epitopkoppelung) auf MHC-II präsentieren (zweite Antigenpräsentation). Dadurch können sie von geeigneten TH2-Effektorzellen identifiziert werden. Die Epitopkoppelung ist daher Voraussetzung für die T-Zell-B-Zell-Kooperation. Durch T-Zell-Hilfe proliferieren die B-Zellen und differenzieren zu antikörperproduzierenden Plasmazellen.

Antikörper:Aufbau\"\iAntikörperaufbau und -Antikörper:Klassen\"\iklassen. a Prinzipieller Aufbau eines Antikörpers am Beispiel des IgG. Die Y-Struktur wird aus 2 leichten und 2 schweren L-Ketten:Antikörper\"\iH-Ketten:Antikörper\"\iAntikörper:L-Ketten\"\iAntikörper:H-Ketten\"\iKetten gebildet, die je 2 (VL und CL) bzw. 4 (VH und CH1 bis CH3) Schleifen aufweisen und über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Leichte Ketten und die Schleifen VH und CH1 der schweren Ketten bilden die Arme (Fab) mit den variablen Antigenbindungsstellen am freien Ende. Der gemeinsame, konstante Teil (Fc) besitzt ebenfalls wichtige Funktionen, da sich hier Bindungsstellen für Komplementfaktoren (C1) und die Fc-Rezeptoren von Mastzellen, Granulozyten, NK-Zellen, B-Lymphozyten, einigen T-Lymphozyten und Thrombozyten befinden. b Antikörperklassen (Schema). Der Aufbau von IgD entspricht dem von IgG. IgE ist ebenfalls ein Monomer, die schweren Ketten besitzen jedoch 5 Schleifen, und die Struktur der Verbindungsregion ist etwas einfacher. IgA ist ein Dimer aus 2 IgG-ähnlichen Einheiten, die über eine sog. J-Kette verbunden sind, während das Pentamer IgM aus 5 IgE-ähnlichen Einheiten besteht.

Entstehung der Antikörpervielfalt am Beispiel einer schweren Kette. Beliebige V-, D- und J-Segmente der Keimbahn-DNA werden durch somatische Rekombination zu einer für den B-Zell-Klon spezifischen B-Zell-DNA umgeordnet. Diese wird zusammen mit dem nächstgelegenen Abschnitt der Gene der konstanten Region in RNA umgeschrieben, aus der durch Spleißen die Introns entfernt werden. Die schließlich als Protein synthetisierte Kette kann sich mit fast jeder möglichen leichten Kette zu einem Antikörper zusammenlagern. Buchstaben und Zahlen repräsentieren Exons, Striche repräsentieren Introns.

Lymphopoese. Entwicklung von T-Lymphozyten (oben) und B-Lymphozyten (unten). Beide Zelllinien durchlaufen nach der ersten Differenzierung aus lymphoiden Stammzellen eine Proliferations- und Reifungsphase. Diese findet bei den T-Zellen im Thymus, bei den B-Zellen im Knochenmark statt. In der Reifungsphase werden die Zellen einer positiven und einer negativen Selektion unterworfen: Zuerst wird geprüft, ob ein Rezeptor gebildet werden kann bzw. die Rezeptoren der reifenden Zellen körpereigenen MHC binden können. Diesen Test bestehen die meisten Zellen nicht und werden durch Apoptose eliminiert (positive Selektion). Anschließend muss zur Vermeidung von Autoimmunreaktion:Vermeidung\"\iAutoimmunreaktionen sichergestellt werden, dass die Antigenrezeptoren der Zellen keine körpereigenen Strukturen erkennen (negative Selektion). Das Resultat sind reife, aber „naive“ Immunzellen. Diese naiven Zellen werden zu Effektorzellen („bewaffneten“ Zellen) aktiviert, wenn ihnen das von ihren Rezeptoren erkannte Antigen präsentiert wird (Abb. 8.9, Abb. 8.10). Erst danach können sie, z.B. durch zytotoxische Wirkungen (zytotoxische T-Zellen) oder durch Produktion von Antikörpern (Plasmazellen) direkt in die Abwehr eingreifen.

MHC-Klasse-II:Antigenverarbeitung\"\iAntigenverarbeitung und Präsentation durch professionelle antigenpräsentierende ZellenZelle:antigenpräsentierende. Partikuläre Antigene und Bakterien werden vor allem von Makrophagen durch Phagozytose in Phagosomen aufgenommen. Mit dem Phagosom verschmelzen Lysosomen, die lytische Enzymsysteme enthalten, zum Endosom (oder Phagolysosom). Hier werden aufgenommene Proteine zu kurzen Peptiden prozessiert. Anschließend werden diese Bruchstücke im Golgi-Apparat an MHC-II gebunden und auf der Zelloberfläche präsentiert. Bis zur Beladung sind die MHC-II-Bindungsstellen durch ein spezielles Protein („invariante Kette“) vor der Anlagerung körpereigener Peptide geschützt. Von B-Zellen werden Antigene oder Toxine über spezifische Rezeptoren auf ihrer Oberfläche aufgenommen, prozessiert und in gleicher Weise an MHC-II gebunden präsentiert. Dendritische ZellenZelle:dendritische besitzen große Bedeutung für die Abwehr viraler Infektionen: Sie stellen nach Integration von Virusgenom virale Proteine her. Diese werden – wie alle hergestellten Proteine – teilweise im Proteasom in Bruchstücke zerlegt, durch TAPs („transporters associated with antigen processing“)TAPs (transporters associated with antigen processing)\"\i in das raue endoplasmatische Retikulum (RER) aufgenommen und dort an MHC-I gebunden sowie auf der Oberfläche präsentiert. Allerdings können dendritische Zellen auch Proteine von phagozytierten Erregern und aufgenommene virale Proteine und Peptide auf MHC-I präsentieren. Auf MHC-I präsentieren auch alle Körperzellen nach einer Virusinfektion Bruchstücke der viralen sowie anderer, von ihnen hergestellter Proteine.

Steuerung der T-Zell-Aktivität durch T-Lymphozyten:Antigenpräsentation\"\iAntigenpräsentation:T-Lymphozyten\"\iAntigenpräsentation. Die erste Antigenpräsentation:erste\"\iAntigenpräsentation auf MHC-II und MHC-I durch professionelle antigenpräsentierende Zellen (Makrophagen, B-Zellen, dendritische Zellen – oben) findet in den sekundären lymphatischen Organen MHC-Klasse-II:Antigenpräsentation\"\iMHC-Klasse-I:Antigenpräsentation\"\iAntigenpräsentation:MHC-Klasse-II\"\iAntigenpräsentation:MHC-Klasse-I\"\istatt. Sie aktiviert reife, naive T-Zellen zu „bewaffneten“ T-Effektorzellen und führt bei diesen zur Teilung und Vermehrung (klonale Expansion). Wenn den Effektorzellen ihr Antigen ein zweites Mal, nun durch Zielzellen (Makrophagen, B-Zellen, infizierte oder entartete Körperzellen – unten) präsentiert wird, lösen sie gezielte Abwehreffekte aus. Bei der Präsentation der Antigene spielen außerdem CD4- bzw. CD8-Moleküle sowie eine Kostimulation über weitere membranständige Moleküle oder Zytokine eine Rolle: Die Interaktion zwischen CD4 und MHC-II stellt sicher, dass T-Helferzellen nur von immunkompetenten Zellen aktiviert werden, die Antigene im Lysosom verarbeitet haben. Die entsprechende Reaktion zwischen CD8 und MHC-I erlaubt die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen durch virale oder fremde Antigene auf infizierten oder entarteten Zellen.

B-Zell-B-Zell-Aktivierung\"\iAktivierung mit Primär-Primärantwort\"\iImmunsystem:Primärantwort\"\i und Sekundärantwort\"\iImmunsystem:Sekundärantwort\"\iSekundärantwort. Ein Pool spezifischer, aber noch naiver B-Lymphozyten (B1, B2, B3, …) wird mit einem speziellen Antigen (rotes Dreieck) konfrontiert. In diesem Beispiel sind es die Rezeptoren der B2-Zellen, die das Antigen erkennen. Die B2-Zellen nehmen das Antigen auf, prozessieren es und präsentieren Proteinabschnitte des Pathogens als lineares Peptid bzw. T-Zell-Epitop auf MHC-II (s.a. Abb. 8.5, Abb. 8.9, Abb. 8.10). T-T-Helferzelle:Primärantwort\"\iHelferzellen (TH) erkennen das Antigen und leisten daraufhin T-Zell-Hilfe. Die B2-Zellen differenzieren dann zu Plasmazellen mit entsprechender Antikörperbildung (P2) und zu Gedächtniszellen (M2). Beim zweiten Kontakt reagieren die Gedächtniszellen schnell auf das Antigen, und die Abwehrreaktion ist erheblich stärker.

Aufbau eines Lymphknoten:Aufbau\"\iLymphknotens. Verteilung der Abwehrzellen auf die Regionen des Lymphknotens. Naive Lymphozyten können die Blutbahn nur in hochendothelialen Venolen:hochendotheliale\"\iT-Lymphozyten:hochendotheliale Venolen\"\iVenolen (HEV) verlassen und wandern daher in Lymphknoten ein. Antigenpräsentierende ZellenZelle:antigenpräsentierende befinden sich in Mark und Parakortex. Die Proliferation von B-Zell-Klonen sowie die Affinitätsreifung durch somatische Hypermutation finden in Sekundärfollikeln (Keimzentrumsfollikeln) im Kortex von Lymphknoten statt.

Überempfindlichkeitsreaktion\"\iÜberempfindlichkeitsreaktionen. Erläuterungen im Text; PMN = polymorphkernige neutrophile Granulozyten.

Entzündungsmediatoren (Auswahl; ohne Zytokine).Serotonin:EntzündungSauerstoffradikale:EntzündungProstaglandin(e):EntzündungPlatelet Activating Factor, EntzündungPAF (Platelet Activating Factor), EntzündungMediator:EntzündungMastzelle:EntzündungsmediatorenLeukotrien(e):EntzündungKomplementsystem:EntzündungHistamin:EntzündungEntzündung:MediatorenBradykinin:Entzündung

Tab. 8.1
Substanz(en) Herkunft Wirkung(en)
Histamin Mastzellen, basophile Granulozten Gefäßdilatation, Permeabilitätssteigerung
Serotonin (5-Hydroxytryptamin) Thrombozyten Gefäßdilatation, Permeabilitätssteigerung (bei „defektem“ Endothel Gefäßkonstriktion, Kap. 7.5.1)
Bradykinin Mastzellen, basophile Granulozyten Gefäßdilatation, Permeabilitätssteigerung, Erregung von Schmerzrezeptoren
Faktoren des Komplementsystems (C3a, C4a, C5a) Leber, Makrophagen, Endothel Chemotaxis, Mastzellstimulation, Teil der Anaphylaxiereaktion
Leukotriene LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 Granulozyten, Gewebemakrophagen Chemotaxis, Freisetzung lyosomaler Enzyme, Kontraktion glatter Muskulatur, Slow Reacting Substance of Anaphylaxis (SRSA)
Prostaglandine PGE2, PGF2α Ubiquitär Schmerzauslösung, Gefäßdilatation, Fieber
Platelet Activating Factor (PAF) Granulozyten, Mastzellen, Makrophagen Degranulation von Thrombo- und Granulozyten, Permeabilitätssteigerung
O2-Radikale (reaktive O2-Metaboliten) Makrophagen, Neutrophile Membranschädigung, Peroxidation, Zytotoxizität

Zytokine (Auswahl).XC-ChemokineXC-ChemokineXC-ChemokineXC-ChemokineTyp-I-ZytokineTyp-I-ZytokineTyp-I-ZytokineTyp-I-ZytokineTyp-II-ZytokineTyp-II-ZytokineTyp-II-ZytokineTyp-II-ZytokineTumornekrosefaktor (<03B1>):Zytokine\bTumornekrosefaktor (<03B1>):Zytokine\bTumornekrosefaktor (<03B1>):Zytokine\bTumornekrosefaktor (<03B1>):Zytokine\bTransforming Growth Factor <03B2>Transforming Growth Factor <03B2>Transforming Growth Factor <03B2>Transforming Growth Factor <03B2>SCFSCFSCFSCFRANTESRANTESRANTESRANTESM-CSF:ZytokineM-CSF:ZytokineM-CSF:ZytokineM-CSF:ZytokineInterleukin(e):29Interleukin(e):29Interleukin(e):29Interleukin(e):29Interleukin(e):28Interleukin(e):28Interleukin(e):28Interleukin(e):28Interleukin(e):16Interleukin(e):16Interleukin(e):16Interleukin(e):16Interleukin(e):15Interleukin(e):15Interleukin(e):15Interleukin(e):15Interleukin(e):13Interleukin(e):13Interleukin(e):13Interleukin(e):13Interleukin(e):12Interleukin(e):12Interleukin(e):12Interleukin(e):12Interleukin(e):11Interleukin(e):11Interleukin(e):11Interleukin(e):11Interleukin(e):10Interleukin(e):10Interleukin(e):10Interleukin(e):10Interleukin(e):8Interleukin(e):8Interleukin(e):8Interleukin(e):8Interleukin(e):7Interleukin(e):7Interleukin(e):7Interleukin(e):7Interleukin(e):6Interleukin(e):6Interleukin(e):6Interleukin(e):6Interleukin(e):5Interleukin(e):5Interleukin(e):5Interleukin(e):5Interleukin(e):4Interleukin(e):4Interleukin(e):4Interleukin(e):4Interleukin(e):3Interleukin(e):3Interleukin(e):3Interleukin(e):3Interleukin(e):2Interleukin(e):2Interleukin(e):2Interleukin(e):2Interleukin(e):1Interleukin(e):1Interleukin(e):1Interleukin(e):1Interferon:Interferon <03B2>Interferon:Interferon <03B2>Interferon:Interferon <03B2>Interferon:Interferon <03B2>Interferon:Interferon <03B1>Interferon:Interferon <03B1>Interferon:Interferon <03B1>Interferon:Interferon <03B1>IL (Interleukin):29IL (Interleukin):29IL (Interleukin):29IL (Interleukin):29IL (Interleukin):28IL (Interleukin):28IL (Interleukin):28IL (Interleukin):28IL (Interleukin):16IL (Interleukin):16IL (Interleukin):16IL (Interleukin):16IL (Interleukin):15IL (Interleukin):15IL (Interleukin):15IL (Interleukin):15IL (Interleukin):13IL (Interleukin):13IL (Interleukin):13IL (Interleukin):13IL (Interleukin):12IL (Interleukin):12IL (Interleukin):12IL (Interleukin):12IL (Interleukin):11IL (Interleukin):11IL (Interleukin):11IL (Interleukin):11IL (Interleukin):10IL (Interleukin):10IL (Interleukin):10IL (Interleukin):10IL (Interleukin):8IL (Interleukin):8IL (Interleukin):8IL (Interleukin):8IL (Interleukin):7IL (Interleukin):7IL (Interleukin):7IL (Interleukin):7IL (Interleukin):6IL (Interleukin):6IL (Interleukin):6IL (Interleukin):6IL (Interleukin):5IL (Interleukin):5IL (Interleukin):5IL (Interleukin):5IL (Interleukin):4IL (Interleukin):4IL (Interleukin):4IL (Interleukin):4IL (Interleukin):3IL (Interleukin):3IL (Interleukin):3IL (Interleukin):3IL (Interleukin):2IL (Interleukin):2IL (Interleukin):2IL (Interleukin):2IL (Interleukin):1IL (Interleukin):1IL (Interleukin):1IL (Interleukin):1GM-CSF (Granulozyten-Monozyten-Colony-Stimulating-Factor)GM-CSF (Granulozyten-Monozyten-Colony-Stimulating-Factor)GM-CSF (Granulozyten-Monozyten-Colony-Stimulating-Factor)GM-CSF (Granulozyten-Monozyten-Colony-Stimulating-Factor)G-CSFG-CSFG-CSFG-CSFFratalkineFratalkineFratalkineFratalkineCXC-ChemokineCXC-ChemokineCXC-ChemokineCXC-ChemokineCX3C-ChemokineCX3C-ChemokineCX3C-ChemokineCX3C-ChemokineChemokine:RezeptorenChemokine:RezeptorenChemokine:RezeptorenChemokine:RezeptorenChemokine:KlassenChemokine:KlassenChemokine:KlassenChemokine:KlassenCC-ChemokineCC-ChemokineCC-ChemokineCC-ChemokineZytokine:Typ IZytokine:Typ IIZytokine:ChemokineIL (Interleukin):1Interleukin(e):1Zytokine:Typ IZytokine:Typ IIZytokine:ChemokineIL (Interleukin):1Interleukin(e):1Zytokine:Typ IZytokine:Typ IIZytokine:ChemokineIL (Interleukin):1Interleukin(e):1Zytokine:Typ IZytokine:Typ IIZytokine:ChemokineIL (Interleukin):1Interleukin(e):1

Tab. 8.2
Zytokin Rezeptorfamilie Herkunft Wirkung
Typ-I-Zytokine Klasse-I-Rezeptoren
Interleukin 2 (IL-2)Glykoprotein, Monomer, 14–17 kDa Hämatopoetinrezeptoren mit gemeinsamer Gamma-Kette (γc) aktivierte CD4+-T-Zellen, auch CD8+-T-Zellen
  • Proliferation und Differenzierung reifer T-Zellen

  • intrathymische Entwicklung CD4+CD25+-T-Zellen

  • Stimulation der Synthese von IL-2, 3, 4, 5, 6, GM-CSF und IFNγ in reifen T-Zellen

  • Proliferation und Synthese der J-Kette in B-Zellen

  • Differenzierung und Aktivierung von NK-Zellen

  • Steigerung der Zytotoxizität von Monozyten und Makrophagen

Interleukin 4 (IL-4)Glykoprotein, Monomer, 18–20 kDa Typ-2-polarisierte T-Zellen, reife CD4+-CD8--T-Zellen, CD4+-NK-T-Zellen, reife Thymozyten, Mastzellen
  • Stimulation von Stammzellen in der Entwicklung von T-Zellen und B-Zellen

  • Proliferation und Differenzierung reifer B-Zellen, Antikörperklassenwechsel zu IgG1 und IgE

  • Differenzierung zytotoxischer Effektorzellen

  • Typ-2-Polarisierung naiver T-Zellen

  • Induktion von VCAM-1 und CCL2 (MCP1) auf Endothelzellen

  • Hemmung von Makrophagen

Interleukin 7 (IL-7)Glykoprotein, Monmer, 25 kDa Stromazellen und Epithelzellen in Knochenmark, Thymus und Milz
  • B-Zell-Differenzierung im Prä-B-Zell-Stadium

  • Proliferation von T-Zell-Vorläuferzellen

  • Ausreifung doppelt positiver Thymozyten zu reifen T-Zellen

  • Differenzierung von T-Zellen und NK-Zellen zu zytotoxischen Effektorzellen

  • Hemmung der Apoptose und damit Expansion von T-Gedächtniszellen

Interleukin 15 (IL-15)Glykoprotein, Monomer, 14–15 kDa aktivierte T-Zellen, Monozyten, Makrophagen, Epithelzellen, Fibroblasten, Keratinozyten, Myokardzellen, Hepatozyten, Knochenmarkstromazellen, Skelettmuskelzellen u.a.
  • Aktivierung dendritischer Zellen

  • klonale T-Zell-Expansion

  • Hemmung der Apoptose und damit Expansion von T-Gedächtniszellen

  • Proliferation und Stimulation der Zytotoxizität von aktivierten T-Zellen und NK-Zellen

  • Chemotaxin für T-Zellen

  • Stimulation der Synthese von IFNα und IFNγ in NK-Zellen

  • Stimulation der Immunglobulinsynthese in stimulierten B-Zellen

Interleukin 3 (IL-3)Glykoprotein, Monomer, 20–32 kDa Hämatopoetinrezeptoren mit gemeinsamer Beta-Kette (βc) T-Zellen, Stromazellen, Makrophagen
  • Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen mit Ausnahme lymphoider Zellen

  • Stimulation von Makrophagen: Proliferation, Phagozytose, MHC-II-Expression, Synthese von IL-1, 6 und TNFα

  • erhöht antikörpervermittelte Zytotoxizität eosinophiler Granulozyten

  • erhöht Superoxidanionenproduktion und Chemotaxis neutrophiler Granulozyten

Interleukin 5 (IL-5)Glykoprotein, Homodimer, 40–50 kDa aktivierte TH2-Zellen, Mastzellen, eosinophile Granulozyten
  • Reifung, Aktivierung und Überleben eosinophiler Granulozyten

  • Eosinophilie im peripheren Blut

  • Differenzierung basophiler Granulozyten

  • Differenzierung präaktivierter B-Zellen

  • Isotypwechsel zu IgA

GM-CSF (Granulozyten-Monozyten-Colony-Stimulating-Factor)Glykoprotein, Monomer, 20–30 kDa T-Zellen, Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen, Mastzellen
  • Stimulation myeloischer Vorläuferzellen

  • Stimulation der Synthese von IL-1, 6, G-CSF und M-CSF in reifen neutrophilen Granulozyten und Makrophagen

  • erhöht antikörpervermittelte Zytotoxizität von Makrophagen und Granulozyten

  • erhöht Superoxidanionenproduktion und Phagozytose

Interleukin 6 (IL-6)Glykprotein, Monomer, 21–26 kDa Ig-Superfamilie mit GP-130 aktivierte T-Zellen, Endothelzellen, Makrophagen, Fibroblasten, Mastzellen, Epithelzellen, Stromazellen des Knochenmarks, verschiedene Tumorzellen Kap. 8.1.4, „Entzündungsmediatoren“
Interleukin 11 (IL-11)19-kDa-Protein, Monomer Hämatopoetinrezeptor mit GP-130 Epithelien der Lunge, Endothelzellen der Venen, Keratinozyten der Haut, Fibroblasten des Knochenmarks, Neurone des ZNS, Thymus, Uterus, Testes
  • Förderung der Hämatopoese (Thrombozytopoese, Erythropoese, Myelopoese)

  • stimuliert Reifung von Megakaryozyten mit Erhöhung der peripheren Thrombozytenzahl

  • hemmt Makrophagen (antiinflammatorisch)

  • Protektion von Epithelien und Endothelien

Interleukin 12 (IL-12)Heterodimer aus einem 35 kDa und einem 40 kDa großen Peptid IL-12-Rezeptor-Familie dendritische Zellen, Makrophagen Kap. 8.1.4, „Entzündungsmediatoren“
Interleukin 13 (IL-13)10-kDa-Protein, Monomer homodimere Hämatopoetinrezeptoren aktivierte CD4+-T-Zellen (auch CD8+-T-Zellen), IgE-abhängig aktivierte eosinophile Granulozyten und Mastzellen
  • Proliferation und Differenzierung von B-Zellen

  • Stimulation der Bildung von IgE und IgG4

  • erhöhte Expression von CD40 und MHC-II auf B-Zellen (verbessert B-T-Kooperation)

  • Hemmung der Synthese von IL-1, 6, 8, 12, IFNγ und TNFα in Makrophagen (antiinflammatorischer Effekt)

G-CSFGlykoprotein, 20–25 kDa, Monomer aktivierte Makropghagen, Endothelzellen, Fibroblasten Produktion neutrophiler Granulozyten
M-CSFGlykoprotein, Homo- oder Heterodimer, 68–86 kDa Rezeptor-Tyrosinkinasen, homodimer Fibroblasten, Endothelzellen, Stromazellen des Knochenmarks, Osteoblasten Produktion von Monozyten/Makrophagen
SCFGlykoprotein, Monomer, 32 kDa oder 45 kDa, in löslicher Form 23 kDa oder 31 kDa Fibroblasten, Hepatozyten, Endothelzellen, Epithelzellen, Stromazellen
  • Proliferation myeloider, lymphoider, megakaryozytärer und erythroider Vorläuferzellen

  • wirkt additiv mit G-CSF bei Erhöhung der Anzahl CD34+ hämatopoetischer Stammzellen im peripheren Blut

Typ-II-Zytokine Klasse-II-Rezeptoren
Interleukin 10 (IL-10)17–21-kDa-Protein Typ-2-polarisierte T-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen, B-Zellen, verschiedene Tumorzellen
  • hemmt die Aktivierung naiver T-Zellen

  • hemmt Synthese von IL-1, 6, 8, 12, TNFα und TNFβ in Makrophagen und Granulozyten

  • hemmt Zytotoxizität von Makrophagen

  • vermindert Antigenpräsentation durch dendritische Zellen und Makrophagen

  • fördert Proliferation von B-Zellen und IgA-Synthese

  • hemmt Synthese von IL-2, IFNγ und TNFα in Typ-1-polarisierten T-Zellen

  • erzeugt (synergistisch mit TGF-β) funktionelle Anergie von T-Zellen

  • erhöht Zytotoxizität von NK-Zellen

  • stimuliert Thrombozytopoese und Erythropoese

Interleukin 28 (IL-28)ca. 22 kDa antiviral
Interleukin 29 (IL-29)ca. 22 kDa antiviral
Interferon α (IFNα) alle Zellen (bei Infektion), Leukozyten (stimuliert via TLR) antiviral, Kap. 8.1.6
Interferon β (IFNβ)
Interferon γ (IFNγ) Glykoprotein, 20–25 kDa, bildet Homodimere aktivierte Typ-1-polarisierte T-Zellen, NK-Zellen, (Makrophagen, dendritische Zellen)
  • Aktivierung von Makrophagen

  • Aktivierung neutrophiler Granulozyten und NK-Zellen

  • Differenzierung zytotoxischer T-Zellen

  • Chemotaxin für Monozyten

  • Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen

  • Proliferation und Differenzierung von B-Zellen mit Isotypwechsel zu IgG1 und IgG3, hemmt IgG4 und IgE

  • Förderung der Polarisation von Typ-1-Zellen, Hemmung der Polarisation von Typ-2-Zellen

Chemokine Chemokinrezeptoren
CXC-Chemokine
Interleukin 8 (IL-8)(CXCL8)ELR-Sequenz CXCR1
CXCR2
Monozyten, Makrophagen, neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen, T-Zellen, NK-Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen, Keratinozyten, Epithelzellen
  • Chemotaxis und Aktivierung neutrophiler Granulozyten

  • schwach chemotaktisch für andere Leukozyten

  • Stimulation der Angiogenese

  • (s.a. Kap. 8.1.4, „Entzündungsmediatoren“)

CXCL1, 2, 3(GRO-α, β, γ)ELR-Sequenz CXCR2 Monozyten, Makrophagen, neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen, T-Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen, Keratinozyten
  • Chemotaxis und Aktivierung neutrophiler Granulozyten

  • akute Entzündung

  • Fibroplasie

  • Stimulation der Angiogenese

CXCL10 CXCR3 Monozyten, Makrophagen, neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen, T-Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen, Keratinozyten, Epithelzellen
  • Chemotaxis von T-Zellen

  • chronische Entzündung

  • Antiangiogen

CXCL12 CXCR4 Stromazellen, Endothelzellen
  • Chemotaxis von T-Zellen, Monozyten/Makrophagen und neutrophilen Granulozyten

  • Proliferation von Prä-B-Zellen

  • Stimulation hämatopoetischer Stammzellen

  • Neuronen- und Herzentwicklung

CXCL13(BLC) CXCR5 Stromazellen, follikuläre dendritische Zellen Chemotaxis von B-Zellen mit B-Zell-Homing in Follikel und Keimzentren
CC-Chemokine
CCL2 (MCP-1) CCR2 Monozyten, Makrophagen, neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen, eosinophile Granulozyten, Mastzellen, Fibroblasten, Endothelzellen, Keratinozyten
  • Chemotaxis von Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, NK-Zellen, eosinophilen und basophilen Granulozyten

  • chronische Entzündung

  • Histaminausschüttung

CCL3 (MIP-1α) CCR1, 5 Monozyten, Makrophagen, T-Zellen, Mastzellen
  • Chemotaxis von Monozyten/Makrophagen, T-Zellen, eosinophilen Granulozyten

  • Histaminausschüttung

  • Typ-1-T-Zell-Antwort verstärkt

CCL5 (RANTES) CCR1, 3, 5 Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, T-Zellen, eosinophile Granulozyten, Mastzellen, Fibroblasten, Endothelzellen, Keratinozyten, Thrombozyten
  • Chemotaxis von Monozyten, eosinophilen und basophilen Granulozyten, Gedächtnis-T-Zellen, aktivierten T-Zellen

  • Typ-1-T-Zell-Antwort verstärkt

  • Histaminausschüttung

CCL11 (Eotaxin) CCR3, 5 Endothelzellen, eosinophile Granulozyten, Epithelzellen Chemotaxis von eosinophilen Granulozyten
XC-Chemokine
XCL1(Lymphotaktin-α) XCR1 T-Zellen, NK-Zellen Chemotaxin für Lymphozyten
XCL2(Lymphotaktin-β) XCR1 Chemotaxin für Lymphozyten
CX3C-Chemokine
CX3CL1(Fratalkine) CX3C1 aktivierte Endothelzellen, Monozten/Makrophagen, T-Zellen, NK-Zellen stimuliert Leukozytenadhäsion an Endothel
IL-1-Superfamilie
Interleukin 1 (IL-1)33 kDa, biologisch aktive Form 17 kDa Ig-Superfamilie, Heterodimer Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen, dendritische Zellen Kap. 8.1.4, „Entzündungsmediatoren“
TNF-Superfamilie
Tumornekrosefaktor-α (TNFα)17,3 kDa, bildet Homotrimere TNF-Rezeptorfamilie Makrophagen u.a. Kap. 8.1.4, „Entzündungsmediatoren“
TGF-Familie
Transforming Growth Factor β (TGF-β)25-kDa-Protein, bildet Homodimere antigenstimulierte T-Zellen, LPS-aktivierte Monozyten/Makrophagen, viele andere Zellen
  • hemmt Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer und lymphoider Vorläuferzellen

  • hemmt Makrophagen und neutrophile Granulozyten

  • kann die Differenzierung von T-Zellen zu T-Effektorzellen blockieren (s.a. IL-10)

  • stimuliert in B-Zellen Isotypwechsel zu IgG2 und IgA

Andere
Interleukin 16 (IL-16) CD4 CD8+-T-Zellen, Monozyten/Makrophagen, Mastzellen, eosinophile Granulozyten, CD4+-T-Zellen
  • Chemotaxis von CD4+-T-Zellen

  • stimuliert in naiven T-Zellen den Zellzyklus und die Expression des IL-2-Rezeptors

  • zellfunktionshemmend bei Abwesenheit präsentierter Antigene

  • Rolle bei der Homöostase peripherer Lymphozyten

Abwehr und Immunität

A.R. Pries

A. Zakrzewicz

  • 8.1

    Angeborene Abwehrmechanismen335

    • 8.1.1

      Äußere Abwehr336

    • 8.1.2

      Phagozyten336

    • 8.1.3

      Komplementsystem340

    • 8.1.4

      Entzündung343

    • 8.1.5

      Zytokine347

    • 8.1.6

      Abwehr intrazellulärer Mikroorganismendurch angeborene Abwehrmechanismen352

  • 8.2

    Adaptive Abwehrmechanismen353

    • 8.2.1

      Antigene355

    • 8.2.2

      Antigenspezifische Rezeptoren desLymphozytensystems355

    • 8.2.3

      Lymphopoese357

    • 8.2.4

      Aktivierung von T-Zellen durchAntigenpräsentation361

    • 8.2.5

      Antikörpereffekte367

    • 8.2.6

      Polyklonale Aktivierung von Lymphozyten368

    • 8.2.7

      Immunologisches Gedächtnis369

  • 8.3

    Lymphatisches System371

  • 8.4

    Besondere Aspekte desAbwehrsystems373

    • 8.4.1

      Vorteile des Netzwerks derAbwehrfunktionen373

    • 8.4.2

      Falsche Abwehrreaktionen373

    • 8.4.3

      Impfung375

    • 8.4.4

      Ausblick375

Zur Orientierung

Der Mensch Abwehrbleibt nur gesund, wenn sein Körper ständig in der Lage ist, Fremdkörper und Mikroorganismen (Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten) aus der Umwelt abzuwehren sowie defekte körpereigene Zellen und Gewebe zu reparieren oder abzubauen. Grundlegend dafür ist die Fähigkeit, „fremd“ bzw. „irreparabel“ von „selbst“ bzw. „reparabel“ zu unterscheiden und „fremd“ oder „irreparabel“ zu beseitigen. Die Abwehrmaßnahmen des Organismus beginnen an seinen äußeren Grenzflächen (äußere Abwehr) und werden innerhalb des Organismus differenziert fortgesetzt (innere Abwehr). Grob orientierend werden angeborene (unspezifische, nicht adaptive) von adaptiven (spezifischen, erworbenen) Abwehrmechanismen unterschieden. Werden sie durch Plasmaproteine ausgeübt, heißen sie humorale Abwehrmechanismen, werden sie von Zellen ausgeübt, zelluläre Abwehrmechanismen. Die Wechselwirkungen der Abwehrmechanismen sind von zentraler Bedeutung, denn es ist das Abwehrsystem in seiner Gesamtheit, dass den Körper wirksam gegen die unterschiedlichen Krankheitserreger schützt.

Angeborene Abwehrmechanismen

Zur Orientierung

Immunantwort:angeboreneAbwehr:angeboreneMikroorganismen können in der Regel nicht in den Körper eindringen, weil die äußeren Körperoberflächen für sie unüberwindbar sind. Defekte der äußeren Abwehr sind daher von eminenter klinischer Bedeutung. Ist ein Mikroorganismus ins Gewebe eingedrungen, wird er von Zellen und Faktoren abgewehrt, die bereits im Gewebe vorhanden sind. Diese Abwehrmechanismen „erkennen“ das Fremdmaterial mithilfe ständig exprimierter (angeborener) Rezeptoren, deren Diversität nicht weiter variiert wird (sie sind nicht adaptiv). Es geht also keine Zeit zum Erwerb eines neuen Erkennungsmechanismus verloren. Dabei dienen relativ unspezifische Strukturen zur Fremderkennung, die typisch für Mikroorganismen, aber nicht spezifisch für einzelne Erreger sind. Die angeborene Abwehr hat keine Gedächtnisfunktion, sie ist bei einer zweiten Infektion mit demselben Mikroorganismus nicht effektiver als bei der ersten.

Träger der zellulär-unspezifischen Abwehr sind Gewebemakrophagen, neutrophile Granulozyten und natürliche Killerzellen. Träger der humoral-unspezifischen Abwehr sind das Komplementsystem, die Interferone und weitere Akute-Phase-Proteine. Die angeborenen Abwehrmechanismen sind besonders zur Abwehr bakterieller Infektionen sehr effektiv. SCID[Severe-Combined-Immunodeficiency]-Mäuse, denen T-Lymphozyten und damit die entscheidenden Vermittler der spezifischen Immunantwort fehlen, sind trotzdem gegen etliche bakterielle Infektionen widerstandsfähig.

Äußere Abwehr

Immunsystem:äußere AbwehrAbwehr:äußereBereits an den äußeren Grenzflächen des Organismus (Epithelien der Haut, des Magen-Darm-, des Urogenital- und des Respirationstrakts, die durch ihre Tight Tight Junctions:AbwehrJunctions ohnehin eine wirkungsvolle Barriere bilden) wirken unspezifische physikalische oder chemische Schutzmechanismen als äußere Abwehr.
Hierzu gehören (Abb. 8.1):
  • der physiologische „Säureschutzmantel:AbwehrSäuremantel“ der Haut

  • Lysozym in Tränenflüssigkeit, Speichel, Nasenschleim, Zervikalsekret und auf der Haut

  • Muzine auf Schleimhäuten

  • die Reinigung der Atemluft durch Bronchialschleim und Flimmerepitheltransport sowie Schutz der Atemwege durch Surfactant-Proteine A und D

  • das saure Sekret der Magenschleimhaut

  • die Peristaltik des Darmtrakts, insbesondere der myoelektrische Motorkomplex (MMC; Kap. 14.1.3)

  • die Spülwirkung der Flüssigkeitsströmung in den Harnwegen

  • die normale Flora von Haut und Schleimhäuten, welche die Ansiedlung anderer Bakterien und Pilze erschwert

  • antimikrobielle Peptide, besonders in Darm (Cryptidine oder α-Defensine) und Haut (β-Defensine)

  • Antikörper der Klasse A (IgA) in Tränenflüssigkeit, Milch, Bronchial- und Nasensekret, Speichel und Darminhalt

Die äußere Abwehr unterscheidet „fremd“ von „Fremd-Selbst-Unterscheidung:äußere Abwehrselbst“ durch die Lokalisation des Fremden auf einer Körperoberfläche wie der Haut oder einer Schleimhaut. Was außen ist, ist fremd. In diesem Sinne ist z.B. auch die dem Darmlumen zugewandte Schleimhaut eine Körperoberfläche.
Schleimhautepithelien sezernieren einen viskösen Schleim, der zahlreiche Glykoproteine, sog. Muzine:AbwehrMuzine, enthält. Mit Schleim bedeckte Mikroorganismen können sich nicht mehr ans Epithel heften und werden mechanisch durch Flimmerepithelien, Flüssigkeitsströme oder eine propulsive Motorik wegtransportiert. In den Atemwegen werden Fremdkörper zusätzlich von den Surfactant-Surfactant:AtemwegeAtemwege:SurfactantProteinen A und D bedeckt und dadurch für Makrophagen opsoniert. Antimikrobielle Peptide:antimikrobiellePeptide sind kationische Peptide, die wahrscheinlich bakterielle Zellmembranen schädigen.
Ein spezielleres Unterscheidungsmerkmal wird durch Lysozym Lysozym, Abwehrgenutzt. Lysozym ist eine Muraminidase, es spaltet Murein, das als Polymer den Hauptbestandteil der Zellwand vor allem grampositiver Bakterien bildet. Dadurch kann Lysozym Bakterien töten, ohne menschliche Zellen anzugreifen, die keine Zellwand aus Murein besitzen. Lysozym ist sozusagen ein körpereigenes Antibiotikum. Darüber hinaus ist Lysozym ein Plasmaprotein, gehört zur inneren Abwehr und kann bei einem Molekulargewicht:LysozymMolekulargewicht von 15 kDa auch ins Gewebe filtriert werden.

MERKE

Lysozym ist eine Muraminidase.

Antikörper der Klasse A (IgA (Immunglobulin A):AntikörperIgA) binden, wie alle Antikörper, sehr spezifisch an körperfremde Epitope (Kap. 8.2.1, Kap. 7.2.2). Im Unterschied zu anderen Antikörpern werden sie von Schleimhäuten sezerniert (Kap. 8.4) und sind dadurch ein Bestandteil der äußeren Abwehr.

Phagozyten

PhagozytenMakrophagenMakrophagenMakrophagen sind für die innere Abwehr:MakrophagenAbwehr von entscheidender Bedeutung, weil sie vor Ort im Gewebe als erste Abwehrzellen Kontakt mit eingedrungenen Mikroorganismen haben. Bereits zu diesem Zeitpunkt muss eine wirksame Fremderkennung stattfinden, etwa 4–7 Tage bevor spezifische Antikörper produziert werden können. Makrophagen koordinieren viele der folgenden Abwehrvorgänge und können als antigenpräsentierende APC (antigenpräsentierende Zelle):PhagozytenZelleZelle:antigenpräsentierende (APC) an der Induktion einer spezifischen Immunantwort maßgeblich beteiligt sein. Ihre Fähigkeit zur Phagozytose bleibt auch nach dem Einsetzen spezifischer Abwehrmechanismen wichtig zur Beseitigung von Mikroorganismen.
Neutrophile GranulozytenNeutrophileGranulozyten:neutrophile Granulozyten werden erst bei Entzündungsvorgängen massenhaft aus der Blutbahn ins Gewebe rekrutiert. Sie spielen eine zentrale Rolle während der frühen Abwehrphase, weil sie besser als Makrophagen dazu in der Lage sind, Mikroorganismen zu töten (neutrophile Phase; Kap. 8.1.4; s.a. Kap. 7.3.1).
Entwicklung der Makrophagen
Makrophagen:EntwicklungMakrophagen gehen aus Monozyten:MakrophagenMonozyten hervor, die etwa 2–3 Tage im peripheren Blut zirkulieren, bevor sie ins Gewebe auswandern (Abb. 8.2). Im Gewebe differenzieren die eingewanderten Monozyten zu Makrophagen, sie wachsen um das 5–10-Fache ihrer ursprünglichen Größe und verbessern ihre Fähigkeit zur Phagozytose erheblich.
Wandernde oder fixierte MakrophagenMakrophagen:wanderndeMakrophagen bleiben entweder unaufhörlich auf Wanderschaft durch das Gewebe (hauptsächlich im Bindegewebe, aber auch Alveolarmakrophagen in der Lunge und Serosamakrophagen z.B. im Peritoneum) oder werden zu fixierten Makrophagen:fixierteMakrophagen (auch fixierte Makrophagen können bei Bedarf wandern). Solche fixierten Makrophagen heißen:
  • im Bindegewebe der Haut und in Muskeln Histiozyten, MakrophagenHistiozyten

  • in der Leber Kupffer-Kupffer-Sternzelle, MakrophagenSternzellen

  • in der Milz Uferzellen oder UferzelleMilzsinusmakrophagenMilzsinusmakrophagen

  • in der Niere Mesangiumzellen

  • im Gehirn Mesangiumzelle Mikrogliazelle:MakrophagenMikrogliazellen

  • im Lymphknoten LymphknotensinusmakrophagenLymphknotensinusmakrophagen (Abb. 8.12)

  • in den erythropoetischen Inseln des Knochenmarks Ammenzelle, MakrophagenAmmenzellen

Alle diese Makrophagen bilden gemeinsam das mononukleäre Phagozytensystem.
AktivierungszuständeMakrophagen:AktivierungszuständeMakrophagen können sich in unterschiedlichen Aktivierungszuständen befinden. Nicht aktivierte oder reaktive Makrophagen:reaktiveMakrophagen (MΦ) können migrieren und phagozytieren. Sie lassen sich durch unterschiedliche Signale (z.B. durch Zytokine oder Bestandteile von Bakterien) aktivieren. Aktivierte Makrophagen:aktivierteMakrophagen exprimieren MHC-II und sind professionelle antigenpräsentierende Zellen (APC), zudem produzieren sie reaktive Sauerstoffspezies. In einer weiteren Aktivierungsstufe, die sie unter dem Einfluss von TH1-Lymphozyten erreichen, erhöhen sie als hyperaktivierte Makrophagen:hyperaktivierteMakrophagen ihre antimikrobiellen und auch zytotoxischen Eigenschaften und werden zu wichtigen Effektorzellen der spezifischen Immunabwehr (antikörperabhängige ZytotoxizitätZytotoxizität:antikörperabhängige). Wahrscheinlich können Makrophagen auch wieder deaktiviert werden.

MERKE

In das Gewebe eingewanderte Monozyten differenzieren zu Makrophagen, können phagozytieren, Antigen präsentieren und zytotoxische Effektorzellen sein.

Chemotaxis
Phagozyten:ChemotaxisChemotaxisPrinzipPhagozyten können von vielen Mikroorganismen angelockt werden. Dabei wandern sie auf Substanzen zu (Chemotaxis), die von (oder bei) Mikroorganismen produziert werden und daher in deren Nähe höher konzentriert sind (chemotaktischer Gradient). Dies ist für den Erstkontakt zwischen Mikroorganismen und Phagozyten von großer Bedeutung.

MERKE

Chemotaxis ist die Anlockung von Phagozyten zu Mikroorganismen durch chemische Substanzen.

fMLPBeispiel für ein starkes bakterielles Chemotaxin Chemotaxine:fMLPist das formylierte Tripeptid, formyliertesTripeptid fMLP (Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin)fMLP (Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin). fMLP wirkt chemotaktisch auf Phagozyten, aktiviert sie und dient der Fremderkennung, weil es nur von Bakterien synthetisiert wird. Zwar wird auch in Eukaryonten bei der Initiation der Translation Methionin als Starter-Aminosäure verwendet, aber nur in Prokaryonten wird es formyliert. Wo fMLP ist, müssen daher auch Bakterien sein. Phagozyten tragen an ihrer Oberfläche einen heptahelikalen Rezeptor für fMLP. Die Bindung von fMLP an den Rezeptor löst eine klassische Signalübermittlung (über ein Gq-Protein, Phospholipase C, Inositoltrisphosphat [IP3], Diacylglycerol [DAG] und Proteinkinase C [PKC]) und Aktivierung vieler zellulärer Funktionen im Dienste der Abwehr aus (s.a. Kap. 19.2.1 und Abb. 19.24).
Körpereigene ChemotaxineChemotaxine:körpereigeneBeispiel für ein starkes körpereigenes Chemotaxin ist Leukotrien B4 Leukotrien(e):B4(LTB4). Werden neutrophile Granulozyten z.B. durch fMLP aktiviert, setzen sie aus Phospholipiden ihrer Membran vermehrt Arachidonsäure frei, die u.a. zu LTB4 metabolisiert wird. LTB4 bindet ebenfalls an einen heptahelikalen Rezeptor auf neutrophilen Granulozyten, wirkt chemotaktisch und aktiviert sie. Bei der Rekrutierung neutrophiler Granulozyten (Kap. 8.1.4) kommt es also vorübergehend zu einer positiven RückkoppelungRückkoppelung:positive. Weitere körpereigene Chemotaxine finden sich unter den Entzündungsmediatoren (Tab. 8.1) und bei den Zytokinen (Tab. 8.2), die in diesem Fall auch als Chemokine bezeichnet werden.
Zelluläre Rezeptoren der angeborenen Abwehr
Rezeptor:angeborene AbwehrAbwehr:angeboreneHat sich ein Makrophage oder neutrophiler Granulozyt durch Chemotaxis dem Mikroorganismus genähert, muss er ihn als Fremd-Selbst-Unterscheidung:Rezeptoren, Phagozytenkörperfremd erkennen. Dazu verfügt er über verschiedene Rezeptoren für Merkmale, die auf vielen verschiedenen Pathogenen (also unspezifisch) vorkommen. Diese Rezeptoren haben 2 Funktionen, sie dienen der Bindung an das Pathogen und/oder der Aktivierung des Phagozyten. Der Makrophage erkennt nur das als „fremd“, woran seine Rezeptoren binden, und er kann eine spezifische Immunantwort nur induzieren, wenn er dabei aktiviert wird. In vielen Fällen hängt also die Induktion einer spezischen Immunantwort davon ab, ob ein Erreger durch die Bindung an Rezeptoren der angeborenen (unspezifischen) Abwehr als Krankheitserreger eingestuft worden ist.
Scavenger-(Straßenkehrer-)RezeptorenScavenger-RezeptorRezeptor:Scavenger-RezeptorEs werden 8 molekular sehr heterogene Klassen (SR-A bis SR-H) von Scavenger-Rezeptoren unterschieden. Im Wesentlichen werden sie auf Makrophagen und auf Endothelzellen exprimiert. Ihnen ist gemeinsam, dass sie durch Oxidation modifiziertes Low-Density-LDL-Cholesterin:Scavenger-RezeptorLipoprotein (oxLDL) binden, weshalb sie in der Atherogenese eine Rolle spielen (s.a. CD36 in Tab. 7.5). Alle SR scheinen an negative Oberflächenladungen zu binden, wenn sie in einem geeigneten Muster vorliegen. Sie werden daher auch als „pattern recognition receptors“ oder „multi ligand receptors“ bezeichnet. SR binden an Lipopolysaccharide in der Zellwand gramnegativer sowie an Lipoteichonsäure in der Zellwand grampositiver Bakterien:grampositive, Scavenger-RezeptorenBakterien. Darüber hinaus binden sie an sialinsäurehaltige Liganden, welche für einige grampositive Bakterienstämme charakteristisch sind, die sich mit einer sialinsäurereichen Kapsel gegen die Aktivierung des alternativen Wegs des Komplementsystems schützen (sonst haben nur Zellen von Vertebraten Sialinsäure an ihrer Oberfläche). Auch apoptotische Zellen werden von Scavenger-Rezeptoren gebunden. SR induzieren die Phagozytose von Mikroorganismen und apoptotischen Zellen durch Makrophagen.
Mannosyl-Fucosyl-RezeptorRezeptor:Mannosyl-Fucosyl-RezeptorMannosyl-Fucosyl-RezeptorDieser Rezeptor wird nur auf Makrophagen:Mannosyl-Fucosyl-RezeptorMakrophagen exprimiert. Er ist ein zellgebundenes Lektin mit ähnlichen Eigenschaften wie das mannanbindende Lektin (MBL) des Komplementsystems und bindet an Mannose-Fucose-N-Acetylglucosaminreste auf der Oberfläche vieler Bakterien und einiger Viren (auf Wirbeltierzellen werden diese Zuckerreste von anderen Zuckerresten verdeckt). Bindung an den Makrophagen-Mannosyl-Rezeptor induziert die Phagozytose des betroffenen Mikroorganismus.
LPS-(Lipopolysaccharid-)Rezeptor (CD14)An das CD14Lipopolysaccharid (LPS) LPS-Rezeptorder Zellwand insbesondere gramnegativer Bakterien bindet zunächst das LPS bindende Protein (LBP), ein Akute-Phase-Akute-Phase-Proteine:LPS-bindendes ProteinProtein. Weil LPS auf körpereigenen Zellen nicht vorkommt, bindet LBP nur an Bakterien und nicht an körpereigene Zellen. An den entstandenen Komplex aus LPS und LBP bindet sodann der zelluläre LPS-Rezeptor CD14 (s.a. Tab. 7.5). Der LPS-Rezeptor wird auf der Oberfläche von Makrophagen:LPS-RezeptorMakrophagen, Monozyten:LPS-RezeptorMonozyten, B-B-Lymphozyten:LPS-Rezeptor\bLymphozyten und in geringem Maße auf Neutrophile:LPS-Rezeptorneutrophilen GranulozytenGranulozyten:neutrophile exprimiert. Er ist jedoch kein integrales Membranprotein und hat keine intrazelluläre Domäne, sondern ist mit einem Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol-Anker in der Plasmamembran befestigt. Daher können die genannten Zellen zwar mithilfe dieses Rezeptors an einige Bakterien binden, doch werden sie selbst dadurch nicht aktiviert, und es wird auch keine Phagozytose ausgelöst. Dies geschieht erst in Kooperation mit einem „toll-like“ Rezeptor.
Toll-artige („toll-like“) Rezeptoren (TLR)TLR (toll-like receptor)Toll-artige Rezeptor:toll-artigerRezeptoren werden auf vielen Abwehrzellen, u.a. auf Makrophagen:toll-artiger RezeptorMakrophagen und dendritischen ZellenZelle:dendritische, aber auch auf Neutrophile:toll-artiger Rezeptorneutrophilen GranulozytenGranulozyten:neutrophile exprimiert. Beim Menschen sind 10 (TLR1–TLR10) dieser transmembranären Rezeptor:transmembranärer, toll-artiger RezeptorRezeptoren bekannt. Sie sind einander ähnlich, haben aber unterschiedliche Bindungsspezifitäten und aktivieren etwas unterschiedliche intrazelluläre Signalwege. Trotz dieser Unterschiede wird von einem Toll-Signalweg Toll-Signalweggesprochen, der letztlich zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB führt. Bisher am besten untersucht ist TLR4 (CD284). Er CD284assoziiert mit dem LPS:LBP:LPS-Rezeptor-Komplex, was den Toll-Signalweg aktiviert. Welche Folgen dies hat, hängt vom jeweiligen Zelltyp ab: In antigenpräsentierenden Zellen (Kap. 8.2.4) wird die Expression sowohl kostimulatorischer Moleküle (wie B7.1, B7.2) als auch von (teilweise ebenfalls kostimulatorischen) Zytokinen induziert. Je nach seiner eigenen Zusammensetzung aktiviert ein Mikroorganismus unterschiedliche TLR, und dies führt zu einem jeweils unterschiedlichen Profil kostimulatorischer Signale bei der Induktion der spezifischen Immunantwort. Es ist offenbar das angeborene Abwehrsystem, das mit seiner Fähigkeit, zwischen Typen von Krankheitserregern unterscheiden zu können, die Auswahl der jeweils passenden adaptiven Abwehrmechanismen bewirkt.
KomplementrezeptorenRezeptor:KomplementrezeptorenKomplementrezeptorSie sind Rezeptoren für lösliche (diese wirken daher chemotaktisch) und membrangebundene (diese wirken daher opsonierend) Faktoren des aktivierten Komplementsystems (Kap. 8.1.3). So können Phagozyten die Fremderkennung des Komplementsystems mitbenutzen.
Die Bindung eines Phagozyten durch seine Komplementrezeptoren (CR) an einen Mikroorganismus induziert dessen Phagozytose nur dann, wenn der Phagozyt zusätzlich aktiviert worden ist, z.B. durch fMLP. Lediglich CR3 (CD11b/CD11bCD18) kann CD18Phagozytose im Alleingang induzieren.
Fc-RezeptorenRezeptor:Fc-RezeptorFc-RezeptorFc-Rezeptoren sind Rezeptoren für die konstanten Abschnitte (Fc-Teile) von Antikörper:Fc-RezeptorAntikörpern (Kap. 8.2.2). So können Phagozyten an Mikroorganismen binden, die bereits durch Antikörper markiert worden sind (Antigen-Antikörper-Komplex). Daher wirken Antikörper opsonierend. Antigen-Antikörper-Antigen-Antikörper-Komplexe:Fc-RezeptorKomplexe lösen durch ihre Bindung an Fc-Rezeptoren intrazelluläre Signale aus, durch die sie ihre eigene Phagozytose induzieren.
Phagozytose
Ein Phagozytosevon Phagozyten gebundenes Partikel wird von Ausstülpungen der Plasmamembran, den Pseudopodien, umschlungen und so in den Phagozyten aufgenommen (dies funktioniert nicht nur mit Bakterien, sondern auch mit eingeatmeten Kohlepartikeln, Asbest, Latex u.a.). Die Phagozytose ist ein energieverbrauchender Vorgang. Sie setzt voraus, dass der Phagozyt den Mikroorganismus binden kann und zugleich aktiviert worden ist. Aktiv bewegte Aktinfilamente stülpen die Pseudopodien:PhagozytosePseudopodien aus. Dadurch binden reißverschlussartig immer mehr phagozytäre Rezeptoren an den Mikroorganismus und rücken in dieser Region der Plasmamembran zusammen. Diese Cluster-Bildung begünstigt die weitere, wechselseitige Aktivierung der Rezeptoren durch Phosphorylierung ihrer intrazellulären Domänen. In diesem Wechselspiel wird die Phagozytose vorangetrieben. Der Mikroorganismus befindet sich schließlich innerhalb des Phagozyten, jedoch nicht frei in seinem Zytosol, sondern dicht umschlossen von der abgeschnürten Plasmamembran als Membranvesikel (Phagosom). PhagosomWahrscheinlich durch gezielten Transport werden Lysosomen:PhagozytoseLysosomen an das Phagosom herangebracht. Lysosomen enthalten außer Enzymen (Kap. 1.1) auch Lysozym und Proteine, die den Mikroorganismen lebenswichtige Stoffe wie Eisen oder Vitamin B12 entziehen. Die Membranen von Lysosom und Phagosom verschmelzen unter ATP-Verbrauch zum PhagolysosomPhagolysosom, in dem der phagozytierte Fremdkörper verdaut wird. Dieser Vorgang wird durch einen primär aktiven Transport von Protonen in das Phagolysosom hinein unterstützt. Viele Bakterien werden durch den pH-Abfall abgetötet oder können sich nicht mehr vermehren. Dagegen liegt das pH-Optimum der lysosomalen Enzyme im sauren Bereich.
Produktion von Sauerstoffradikalen
Sauerstoffradikale:PhagozytenPhagozyten:SauerstoffradikaleDurch Stimulation eines Phagozyten wird seine membranständige NADPH-NADPH-Oxidase, SauerstoffradikaleOxidase aktiviert, die unter Oxidation von NADPH zu NADP+ die Reduktion von molekularem Sauerstoff zu Superoxidanionen Superoxidanionen(O2·–) katalysiert. Superoxidanionen werden durch Superoxiddismutase zu WasserstoffperoxidWasserstoffperoxid (H2O2) reduziert. Wasserstoffperoxid und Superoxidanionen reagieren zusammen unter Bildung hochreaktiver Hydroxylradikale (OH˙). Chloridionen werden unter Katalyse durch Myeloperoxidase von Wasserstoffperoxid zu HypochloridanionenHypochloridanionen (OCl) oxidiert. Hypochloridanionen reagieren mit Wasserstoffperoxid zu Singulet-Singulet-SauerstoffSauerstoff (1O2), einer hochenergetischen Form von Sauerstoff, die Kohlenstoffdoppelbindungen angreift. Aktivierte Phagozyten exprimieren zudem die induzierbare NO-iNOS (induzierbare NO-Synthetase), PhagozytenSynthetase (iNOS). Von ihr generiertes NO˙ reagiert mit Superoxidanionen zu Peroxinitrit (PeroxinitritONOO). Dies alles geschieht im Wesentlichen innerhalb des Phagolysosom:SauerstoffradikalePhagolysosoms, in dem mit den genannten reaktiven Sauerstoffspezies zusätzliche, hochpotente Mechanismen zur Peroxidation bakterieller Membranlipide und Proteine zur Verfügung stehen. Reaktive Sauerstoffspezies sind daher bakterizid. Während dieser Reaktionen verbraucht der Phagozyt vermehrt Sauerstoff („respiratory burst“). Phagozyten selbst sind gegen Sauerstoffradikale gut geschützt, nicht jedoch das sie umgebende Gewebe.Kinder:GranulomatoseGranulomatose, chronische

Klinik

Septische/chronische GranulomatoseDie NADPH-Oxidase besteht aus 4 Untereinheiten, die von 4 verschiedenen Genen codiert werden. An allen können Defekte auftreten, die X-chromosomal oder autosomal rezessiv vererbt werden. In keinem dieser Fälle können die Phagozyten Superoxidanionen bilden. Weil deswegen phagozytierte Mikroorganismen nicht getötet werden können, leiden die betroffenen Kinder unter Pneumonien, Infektionen der Lymphknoten und Abszessen an der Haut, der Leber und anderen inneren Organen. Die intrazellulär persistierenden, mikrobiellen Antigene induzieren eine gesteigerte, zellvermittelte Immunantwort, welche zur Bildung von Granulomen führt.

… und einige entkommen doch!
Bakterien, die auf die beschriebene Weise direkt von Makrophagen beseitigt werden können, verursachen meist keine Erkrankung, sie sind nicht pathogen. Viele Bakterien Bakterien:Schutzmechanismenhaben jedoch Schutzmechanismen gegen Makrophagen entwickelt:
  • Sie sind mit einer dicken Polysaccharid- oder Lipidkapsel umgeben, an die Makrophagen nicht binden können.

  • Sie besitzen eine besonders verdauungsresistente Zellwand.

  • Sie produzieren Toxine, die Phagozyten (und andere Zellen) schädigen oder ihre Funktionen hemmen.

Viren besitzen keine bakterienähnlichen, unveränderlichen Moleküle und werden nur selten von Makrophagen direkt erkannt.

MERKE

Alle Mikroorganismen, die der unmittelbaren Phagozytose entkommen, sind potenziell pathogen.

Komplementsystem

KomplementsystemFunktionenKomplementsystem:FunktionenDas Komplementsystem (Abb. 8.3) besteht aus Plasmaproteinen, von denen einige an Fremdoberflächen, insbesondere Bakterien, binden können. Diese Proteine sind sozusagen lösliche Rezeptoren Rezeptor:löslicheder angeborenen AbwehrAbwehr:angeborene. Bei ihrer Bindung setzen sie eine Kaskade sich untereinander aktivierender Enzyme, das Komplementsystem, in Gang. Komplementfaktoren sind im Blutplasma sonst in inaktiver Form enthalten, sodass sie den eigenen Körper nicht schädigen. Aktivierte Komplementfaktoren lösen Entzündungsreaktionen aus, wirken chemotaktisch, opsonieren OpsonierungMikroorganismen (machen sie für Phagozyten „schmackhaft“) und lysieren sie in wenigen Fällen. Körpereigene Zellen werden durch komplementinhibierende Faktoren geschützt.

MERKE

Opsonierung: das Komplementsystem bereitet Bakterien für die Phagozytose vor.

Drei Wege, ein Ziel
Es gibt 3 Wege zur Aktivierung des Komplementsystems, den „klassischen“ Weg, den „alternativen“ Weg und den „Lektin“-Weg. Alle Wege münden in die Aktivierung einer C3- und darauf folgend einer C5-Konvertase. Das allen gemeinsame Ergebnis ist die Aktivierung von Entzündung, Chemotaxis und Phagozytose sowie die Bildung des Membranangriffskomplexes (MembranangriffskomplexMAC), durch den eine Pore in der angegriffenen Membran erzeugt werden kann.
Klassischer Weg
Komplementsystem:klassischer WegAktivierungDer klassische Weg wird aktiviert, indem der Komplementfaktor C1q Komplementfaktor:C1qan pathogene Oberflächen bindet. C1q besteht aus 3 Untereinheiten, deren jede 2 globuläre Köpfe hat, die kalziumabhängig an Zucker binden (Lektindomänen) und die durch kollagenähnliche Schwänze miteinander verbunden sind. C1q gehört daher zur Proteinfamilie der Kollektine. Je 2 Moleküle C1r und C1s bilden ein inaktives Tetramer, das mit C1q assoziiert ist. Bindung wenigstens zweier Lektindomänen von C1q an ein Pathogen führt zu einer Formänderung des C1q:C1r2:C1s2-Komplexes, durch die sich die beiden C1r-Moleküle gegenseitig und sodann als aktive Serinproteasen die C1s-Moleküle proteolytisch aktivieren.
C1 wird besonders effektiv aktiviert, wenn es an C1-Bindungsstellen der Fc-Teile von Antikörpern in Antigen-Antikörper-Komplexen Komplementaktivierung:Antigen-Antikörper-KomplexeAntigen-Antikörper-Komplexe:Komplementaktivierungbindet. Dabei sind Antikörper der Klasse IgM IgM (Immunglobulin M):Antikörper, Komplementaktivierungwegen ihrer pentameren Struktur mit 5 Fc-Teilen wirksamer als andere Antikörper (Kap. 8.2.2). Auch durch Protein A aus der Zellwand von Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Komplementaktivierungwelches direkt Fc-Teile von Antikörpern bindet und dadurch Antigen-Antikörper-Komplexe imitiert, kann der klassische Weg aktiviert werden. Das Kollektin C1q kann auch direkt an Kapsel- oder Zellwandbestandteile einiger Bakterien und an einige Viren binden, wodurch der klassische Weg auch antikörperunabhängig aktiviert werden kann.

MERKE

Der klassische Weg wird durch Antigen-Antikörper-Komplexe sowie einige weitere, eindeutig körperfremde Substanzen aktiviert.

Weiterer AblaufTrifft aktiviertes C1/C1s auf C4 (Komplementfaktor:C4Strukturprotein), spaltet es dies zu C4a und C4b. C4a diffundiert als schwacher Entzündungsmediator in die Umgebung. C4b exponiert eine Thioestergruppe, die kovalente Ester- und Amidbindungen an Zellmembranen eingeht. Von der Zellmembran wegdiffundierendes C4b wird durch hydrolytische Spaltung dieser Thioestergruppe inaktiviert, sodass sich die Komplementaktivierung nicht ungerichtet ausbreitet. Membrangebundenes C4b hat eine hohe Affinität für C2 (Komplementfaktor:C2Serinprotease). Nur wenn C2 an C4b gebunden ist, wird es von C1s gespalten. So bleibt auch die Aktivität der C2b-Serinprotease auf die Oberfläche des Pathogens beschränkt. Der Komplex aus C4b und C2b ist die C3-Konvertase des klassischen Wegs: C3 (Komplementfaktor:C3Strukturprotein) wird von diesem Komplex in C3a und C3b gespalten. C3a diffundiert in die Umgebung und ist ein entzündungsförderndes Chemotaxin. C3b (zum Teil zusammen mit dem C4b/C2b-Komplex) bindet sich kovalent an Membranen und ist ein sehr wirksames Opsonin. Wenn mehr als ca. 5.000 C3b-Moleküle auf der Membran einer Zelle verankert sind, kann diese durch das Komplementsystem lysiert werden. Nicht membrangebundenes C3b wird durch spontane Hydrolyse inaktiviert.

MERKE

C3b ist ein sehr wirksames Opsonin. C3a ist ein Entzündungsmediator und Chemotaxin.

Klinik

DAF (Decay Accelerating Factor)Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)Körpereigene Zellen können sich vor Angriffen des Komplementsystems schützen. So besitzen sämtliche Blutzellen und Endothelzellen an ihrer Oberfläche einen Faktor, der die Dissoziation und damit Inaktivierung der C3-Konvertase sowohl des klassischen als auch des alternativen Wegs fördert. Dieser Faktor heißt DAF (Decay Accelerating Factor) und ist mit einem Glykosyl-Phosphatidyl-Inositol-Anker (GP-I-Anker) auf ihrer Membran befestigt. Patienten mit einem genetischen Defekt dieses GP-I-Ankers haben u.a. keinen DAF auf ihren Erythrozyten. Sie leiden unter der PNH, einer hämolytischen Anämie, bei der Erythrozyten vermehrt durch Komplement lysiert werden.

Lektin-Weg
Wie Lektin-Weg (Komplementsystem)Komplementsystem:Lektin-WegMakrophagen mit ihrem Mannoserezeptor, so kann auch das Komplementsystem die Zugänglichkeit von Mannoseresten auf Oberflächen von Bakterien zu deren Erkennung nutzen. Dazu vergehen jedoch 1–2 Tage nach Infektion, denn so lange benötigt die Leber zur Synthese der sog. Akute-Phase-Proteine. Zu Akute-Phase-Proteine:MBLdiesen gehört das mannanbindende Lektin (MBL (mannanbindendes Lektin)MBLLektin, mannanbindendes), ein Kollektin, das vergleichbar aufgebaut ist wie C1q. Mit MBL assoziiert sind die Serinproteasen MASP1 und MASP2. Bindet MBL an Mannosereste, werden diese Serinproteasen aktiviert. Danach geht es genau wie im klassischen Weg mit der Aktivierung von C4 und C2 weiter. Im Ergebnis entsteht auf der angegriffenen Membran die C3-Konvertase des klassischen Wegs.
Alternativer Weg
Im Komplementsystem:alternativer WegUnterschied zu den beiden vorgenannten Wegen wird der alternative Weg nicht durch Bindung an Fremdoberflächen, sondern spontan gestartet. Dadurch steht er jederzeit und nicht erst nach vermehrter Synthese von Antikörpern (klassischer Weg) oder MBL (Lektin-Weg) für Abwehrreaktionen zur Verfügung. Die Selbst-Fremd-Unterscheidung Fremd-Selbst-Unterscheidung:Komplementsystemberuht darauf, dass dieser Weg einerseits auf Fremdoberflächen dramatisch verstärkt und andererseits auf körpereigenen Zellen gehemmt wird.
Spontaner StartMit einer Rate von etwa 0,005% pro Minute kommt es im Plasma zur spontanen Hydrolyse der Thioesterbindung in C3. So Komplementfaktor:C3wird C3 aktiviert, ohne einen kleineren Teil (C3a) abzuspalten, und bindet den Faktor B.
Weiterer AblaufAn den Komplex wiederum lagert sich Faktor D an. Faktor D zirkuliert im Plasma als aktive Serinprotease, die ihr Substrat (Faktor B) jedoch nur spaltet, wenn dieses an C3 gebunden ist. Nach Abspaltung von Ba ist Bb eine aktive Serinprotease, und der entstandene Komplex C3(H2O)Bb kann als initiierende C3-Konvertase in flüssiger Phase betrachtet werden. Noch immer in flüssiger Phase spaltet C3(H2O)Bb weiteres C3 zu C3a und C3b. Dieses C3b wird entweder durch spontane Hydrolyse inaktiviert oder geht mit seiner Thioestergruppe kovalente Bindungen auf Zellmembranen ein. Bindet C3b an pathogene Oberflächen, lagert sich auch hier Faktor B an. Damit ist die Entscheidung zur weiteren Aktivierung des Komplementsystems gefallen. Unter Beteiligung von Faktor D entsteht der Komplex C3bBb, die membranständige C3-Konvertase des alternativen Wegs. Auf körperfremden Zellen kommt eine Verstärkungsschleife in Gang: C3bBb spaltet weiteres C3, das entstehende C3b heftet sich an die aktivierende Oberfläche usw. Der Komplex wird durch Properdin (Faktor P), ein von Endothelzellen sezerniertes Plasmaprotein, welches gut an Mikroorganismen bindet, sehr wirksam stabilisiert. Zu dieser Verstärkungsschleife kommt es natürlich auch dann, wenn C3b initial durch die C3-Konvertase des klassischen Wegs generiert worden ist.
Hemmung auf körpereigenen ZellenAuf körpereigenen Zellen konkurrieren Faktor H (ein Plasmaprotein mit Affinität für Sialinsäure auf Vertebratenzellen), Membran-Kofaktor-Protein (MCP bzw. CD46) und Komplementrezeptor-1 (CR1) mit Faktor B um die Bindung an C3b. Daher kann Faktor B auf körpereigenen Zellen kaum an C3b binden. Diese 3 Faktoren sind Kofaktoren für die komplementregulatorische Serinprotease Serinprotease:komplementregulatorischeFaktor I. Komplementfaktor:IFaktor I bindet bei Anwesenheit eines der 3 Kofaktoren an C3b und inaktiviert es durch proteolytische Spaltung. Dabei entsteht membrangebundenes, aber inaktives C3b (iC3b oder C3bi), welches weiter zu C3dg (membrangebunden) und C3c gespalten wird. Die Faktoren H und I können C3b auch in flüssiger Phase inaktivieren.

MERKE

Der alternative Weg ist spontan (d.h. ständig) aktiv, auf pathogenen Oberflächen wird er dramatisch verstärkt, auf körpereigenen Zellen gehemmt.

Klinik

Faktor:IFaktor-I-MangelGenetisch bedingt und autosomal rezessiv vererbt geht ein Mangel an Faktor I mit erhöhter Anfälligkeit für pyogene (eiterbildende) Bakterien einher. Ursache dafür ist, dass die verminderte Inhibition von C3b zu einer Erhöhung der basalen Komplementaktivierung und damit zum Verbrauch von Komplementfaktoren führt, die deshalb zur Abwehr von Bakterien fehlen. Darüber hinaus ist iC3b zwar nicht in der Lage, das Komplementsystem zu aktivieren, es ist jedoch ein gutes Opsonin. Gerade dies ist zur Abwehr pyogener Bakterien besonders wichtig. Es könnte also sein, dass Faktor I nicht nur C3b auf körpereigenen Zellen inaktiviert, sondern auch eine Rolle bei der Opsonierung von Bakterien spielt.

Gemeinsamer Weg und Lyse
Alle 3 Lyse, KomplementsystemKomplementsystem:LyseAktivierungswege führen zu membrangebundenem C3b. Im klassischen Weg ist der Komplex C4bC2bC3b, im alternativen Weg C3b2Bb als C5-Konvertase aktiv. C5 wird von diesen Konvertasen gebunden und zu C5a und C5b gespalten. C5a ist ein noch stärkeres Chemotaxin als C3a. Mit C5b beginnt der lytische Weg: C5b dient als Akzeptor für C6, welches seinerseits C7 und C8 bindet. Der entstehende Komplex hat freiliegende hydrophobe Regionen, mit denen er sich in die Plasmamembran einfügtPlasmamembran:Komplementsystem und ein kleines Loch in der Membran bildet. Durch Anlagerung mehrerer C9-Faktoren wird der Membranangriffskomplex (MAC) Membranangriffskomplex:Lysezu einer Pore ausgeweitet. Dies führt zum Tod der Zielzelle.

MERKE

Die Wirksamkeit des MAC in der Immunabwehr ist auf Mikroorganismen mit Lipidmembranen als äußerer Oberfläche beschränkt.

Schutz körpereigener Zellen
Körpereigene Zellen werden durch spezielle membranständige Proteine vor Lyse geschützt. Zu diesen zellständigen Proteinen gehören DAF (s.o.), Komplementrezeptor-1 (CR1; s.o.), MCP (s.o.) und CD59, das auch als CD59Protektin bezeichnet wird. CD59 ist, wie DAF, mit einem GP-I-Anker auf der Plasmamembran befestigt. Es hemmt die Bindung von C9 an den C5b,6,7,8-Komplex und damit die Bildung des MAC. Wie das Fehlen von DAF auf der Erythrozytenoberfläche ist daher auch das von CD59 mitverursachend für die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (s.o.). Darüber hinaus können kernhaltige Zellen durch Exozytose Bereiche ihrer Membran, die MAC enthalten, abstoßen. Auch im Plasma gibt es Proteine, die das Komplementsystem hemmen. So ist normalerweise weniger als 1% des C1 als freies Molekül vorhanden, der größte Teil ist mit C1-Inhibitor assoziiert und dadurch blockiert. Das Plasmaprotein Faktor H (s.o.) verhindert auf körpereigenen Zellen die Bildung der membranständigen C3-Konvertase des alternativen Wegs.

Klinik

Angioödem, hereditäresHereditäres AngioödemC1-Inhibitor ist ein Serinproteasenhemmer, der auch Faktor XIIa (Kontaktaktivierungssystem), Kallikrein (Bradykininsynthese) und Plasmin (Fibrinolyse) hemmt. Wenn C1-Inhibitor fehlt oder inaktiv ist, kommt es zu anfallsweisen Angioödemen, besonders im Gesicht, in den oberen Atemwegen oder im Gastrointestinaltrakt. Als hereditäres Angioödem (HAE) wird eine solche Störung autosomal dominant vererbt. Sie ist die häufigste Erkrankung des Komplementsystems und kann durch Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer) verstärkt werden, welche daher bei solchen Patienten kontraindiziert sind.

HAE (hereditäres Angioödem) C1-Inhibitor:hereditäres Angioödem Atemwege:Angioödem
Opsonierung
Prinzip„Die Phagozyten Opsonierung\bfressen die Mikroben nur, wenn die Mikroben für sie hübsch mit Butter bestrichen sind“ (George Bernard Shaw in „Das Dilemma des Doktors“). Die Butter ist C3b (auch C4b), und der beschriebene Effekt heißt Opsonierung (etwas schmackhaft machen).
Bedeutung von C3bC3b ist kovalent anKomplementfaktor:C3b die Mikrobenoberfläche gebunden. Daher können alle Zellen mit Komplementrezeptoren für C3b und C3bi, insbesondere Makrophagen und Makrophagen:Komplementfaktor C3bneutrophile Neutrophile:Komplementfaktor C3bGranulozytenGranulozyten:neutrophile, diese Oberflächen noch besser erkennen und an sie binden. Das erleichtert die Phagozytose extrazellulärer Mikroorganismen als Voraussetzung ihrer Präsentation erheblich (s.a. Kap. 8.2.4). Dieser Effekt des Komplementsystems ist für die Abwehr der wichtigste.
Bedeutung von C5aDie PhagozytoseKomplementfaktor:C5a der mit Komplement opsonierten Mikroorganismen wird zusätzlich dadurch erleichtert, dass C5a sich durch Diffusion vom Ort seiner Aktivierung entfernt und so einen chemotaktischen Gradienten erzeugt. Makrophagen und Makrophagen:Komplementfaktor C5aGranulozytenGranulozyten:neutrophile verfügen Neutrophile:Komplementfaktor C5aüber einen C5a-Rezeptor, der dem bereits beschriebenen fMLP-Rezeptor sehr ähnlich ist. Wie fMLP kann auch C5a Phagozyten G-Protein-abhängig aktivieren und ist ein starkes, körpereigenes Chemotaxin. C5a, C3a Chemotaxine:Komplementfaktor C5aund in geringerem Maße auch C4a sind außerdem Entzündungsmediatoren.
Kooperativität der FaktorenMit CR1 bindet ein Phagozyt an ein von Komplement angegriffenes Bakterium. Dies würde zur Phagozytose nicht genügen. Erst zusätzliche Aktivierung der Zelle, z.B. durch C5a, führt zur Phagozytose des Mikroorganismus.

MERKE

C5a ist ein sehr wirksames Chemotaxin.

Klinik

Komplementfaktor:C3Mangel an KomplementfaktorenEin Mangel der Faktoren C1, C2 und C4 hat nur wenige Konsequenzen. Offenbar ist der alternative Weg für die Abwehrfunktion des Komplementsystems ausreichend. Homozygoter C3-Mangel führt zu häufigen, pyogenen Infektionen, weil C3b als Opsonin fehlt (s.a. Klinikkasten Faktor-I-Mangel). Funktionell ist also die Opsonierung die entscheidende Wirkung des Komplementsystems. Ein homozygoter Mangel von Properdin oder der Faktoren C5, C7 und C8 führt zu erhöhter Empfindlichkeit der betroffenen Patienten gegen Infektionen mit Gonokokken und Meningokokken, beide gehören zur Gattung Neisseria. Zur Abwehr von Neisserien sind also der Membranangriffskomplex (MAC) und der alternative Weg von Bedeutung (Properdin).

Entzündung

Klassische Entzündungszeichen
Eine akute Komplementfaktor:MangelEntzündungszeichen, klassischeEntzündungEntzündung ist im Allgemeinen lokal begrenzt. Sie kann durch das Eindringen von Mikroorganismen oder durch Schädigung körpereigener Zellen hervorgerufen werden. Letzteres tritt u.a. bei Nekrose körpereigener Nekrose:EntzündungZellen (z.B. traumatische Verletzungen, physikalische und chemische Schädigung) oder bei ischämiebedingten Schäden infolge von Sauerstoffmangel (z.B. Herzinfarkt) auf. Durch lokale Vasodilatation wird die Durchblutung erhöht, was zur Erwärmung und Rötung des betreffenden Areals führt (Calor und Rubor). Die CalorGefäßpermeabilität steigt, es Ruborkommt zu einer Schwellung (Tumor), die durch den erhöhten TumorGewebedruck zur Schmerzentstehung beiträgt (Dolor). Infolge der erhöhten Permeabilität Dolortreten Immunglobuline, Komplementfaktoren, Fibrinogen und andere Bestandteile des Blutplasmas aus, was die Abwehr des Fremdkörpers erleichtert, seine weitere Verbreitung im Organismus verhindert und seine Eliminierung fördert. Der gleichzeitig erhöhte Lymphstrom trägt zu einem beschleunigten Transport der Fremdpartikel in die regionalen Lymphknoten bei und schafft so die Voraussetzung zur Einleitung spezifischer Immunreaktionen (Kap. 8.2). Entzündliche Reaktionen können die Funktion des betroffenen Gewebes beeinträchtigen (Functio laesa).

MERKE

Die physiologische Bedeutung der Entzündungsreaktion besteht darin, die Verfügbarkeit der jeweils benötigten Abwehrmechanismen am Ort der Entzündung zu erhöhen und deren Arbeitsbedingungen zu optimieren.

Entzündungsmediatoren
WirkungenFunctio laesaEntzündung:MediatorenAllen Mediator:EntzündungEntzündungen ist gemeinsam, dass Entzündungsmediatoren freigesetzt werden (Tab. 8.1). Entzündungsmediatoren steigern die Myelopoese im Knochenmark (Leukozytose, Kap. 7.3.2), erhöhen die Syntheserate von Akute-Phase-Proteinen in der Leber,Akute-Phase-Proteine:Entzündung aktivieren das Endothel der BlutgefäßeEndothel:Entzündungsmediatoren, erhöhen dieBlutgefäße:Entzündungsmediatoren Gefäße:EntzündungsmediatorenPermeabilität der Blutgefäßwände, führen überwiegend zu Gefäßdilatation, aktivieren Abwehrzellen und verursachen Fieber. Sie sind also endogene (körpereigene) Pyrogene im UnterschiedPyrogene:Entzündungsmediatoren zu von Mikroorganismen stammenden und Fieber induzierenden Substanzen als exogenen Pyrogenen (Kap. 16). Fieber nützt der Abwehr, weil Fieber:Entzündungdie meisten Krankheitserreger bei niedrigeren Temperaturen besser wachsen, während adaptive Immunantworten bei höheren Temperaturen intensiver ablaufen.
ZytokineVon Zytokine:Entzündungaktivierten MakrophagenMakrophagen:aktivierte werden als Entzündungsmediatoren folgende Zytokine freigesetzt: Interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8, IL-12 und Tumornekrosefaktor α (TNFα). Tumornekrosefaktor (<03B1>):ZytokineAufgrund ihrer Wirkung werden sie (mit Ausnahme von IL-12) als proinflammatorische Zytokine Zytokine:proinflammatorischebezeichnet.
  • IL-1 aktiviert Interleukin(e):1EndothelzellenIL (Interleukin):1 der Endothelzelle:IL-1Blutgefäße. Nur das so Endothel:IL-1aktivierte Endothel exprimiert an seiner Oberfläche die Adhäsionsmoleküle (E-Selektin, ICAMAdhäsionsmoleküle:Endothel-1, ICAM-2, VCAM-1, Abb. 8.4), die Leukozyten benötigen, um aus dem Blutgefäß auszuwandern. Dies ist ein zentrales Ereignis der Entzündungsreaktion (s.u.: Rekrutierung neutrophiler Granulozyten). Monozyten und neutrophile Granulozyten werden durch IL-1 zur Synthese von IL-6 und IL-8 angeregt, auch die Serumkonzentrationen von IFNγ und TNFα steigen an, und die Funktion antigenpräsentierender Zellen wird verbessert. Auf das hämatopoetische System wirkt IL-1 wachstumsfördernd und ruft eine Neutrophilie hervor. IL-1 fördert die Differenzierung von Prä-B-Zellen sowie ihre Expression von IgM, bei reifen B-Zellen stimuliert es B-Lymphozyten:IL-1Proliferation und Immunglobulinsynthese. Bei peripheren T-Zellen erhöht IL-1 die ExpressionT-Lymphozyten:IL-1 von IL-2, IL-2-R, IL-3, IL-4 und IL-5. Systemisch bewirkt IL-1 Fieber, Somnolenz, Hypalgesie, Gelenk- und Muskelschmerzen, Anorexie und die Synthese von Akute-Phase-Proteinen in der Leber. Chronisch erhöhte IL-1-Konzentrationen führen durch Aktivierung von Osteoklasten zum Abbau von Knochen und Knorpel. IL-1 stimuliert die Freisetzung von ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen, ACTH die Freisetzung von Kortisol aus der Nebennierenrinde, und Kortisol senkt schließlich die Synthese von IL-1 (falls es mit der negativen Rückkoppelung klappt und die Entzündung nicht chronisch wird; s.a. Kap. 19.2).

  • IL-6 erhöht die Interleukin(e):6IL (Interleukin):6Antikörperproduktion von B-Lymphozyten Antikörperproduktion:IL-6und die Sensitivität B-Lymphozyten:IL-6von T-Lymphozyten für IL-2. Es stimuliert T-Lymphozyten:IL-6Wachstum und Differenzierung von B- und T-Lymphozyten sowie von Makrophagen und regt die Thrombopoese an (Kap. 7.5.1, Thrombopoese:IL-6Klinikkasten „Störungen der Thrombozytenzahl“). Es verursacht Fieber, dessen Höhe mit der systemischen Konzentration von IL-6 korreliert, und regt die Leber zur Synthese der Akute-Phase-Proteine an.

  • IL-8 wirkt Interleukin(e):8chemotaktisch IL (Interleukin):8auf Leukozyten, insbesondere neutrophile Granulozyten, erhöht die Bindungsfähigkeit ihrer Adhäsionsmoleküle der β2-Integrine CD11a/CD18, CD11b/CD18 (CR3) und CD11c/CD18 (CR4) und aktiviert neutrophile GranulozytenGranulozyten:neutrophile.

  • IL-12 Neutrophile:IL-8stimuliert Interleukin(e):12ProliferationIL (Interleukin):12 und Ausreifung von T-Lymphozyten und Natürliche-T-Lymphozyten:IL-12Killer-Zellen zu Natürliche-Killer-Zelle:IL-12zytotoxischen Effektorzellen. Es induziert die Differenzierung von CD4+-T-Zellen zu TH1-Zellen, fördert dadurch die zelluläre Immunabwehr und hemmt die IgE-Produktion. Wegen dieses Wirkungsspektrums gehört IL-12 zu den immunmodulatorischen Zytokinen. Zytokine:immunmodulatorischeIn aktivierten NK- und T-Zellen stimuliert es vor allem die Produktion von IFNγ, aber auch von TNFα. In aktivierten NK-Zellen regt es die Produktion der hämatopoetisch wirkenden Zytokine IL-3, IL-6, GM-CSF und G-CSF an. Darüber hinaus wirkt es auch selbst stimulierend auf frühe hämatopoetische Stammzellen.

  • TNFα aktiviert die Expression vonTNF<03B1>, Entzündung Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und erhöht Endothelzelle:TNF<03B1>die Permeabilität Endothel:TNF<03B1>von Blutgefäßen. Systemisch induziert er Fieber und die Bildung von Akute-Phase-Proteinen. TNFα-Akute-Phase-Proteine:TNF<03B1>aktivierte Endothelzellen starten die Gerinnung via Tissue Factor und Faktor VII. Im Ergebnis entsteht lokal begrenzt Thrombin, das seinerseits ein Entzündungsmediator ist und Endothelzellen und Thrombozyten aktiviert (Kap. 7.5). Die erzeugten Fibrinpolymere verhindern sehr effektiv, dass sich die Erreger über die Blutbahn ausbreiten. Für diese lokale Eindämmung von Infektionen scheint TNFα zentral zu sein (Barriere-Funktion). Wird TNFα dagegen systemisch freigesetzt, sind disseminierte intravasale Koagulation, septischer Schock und multiples Organversagen die Folge (Kap. 7.5.2, Klinikkasten „Blutungs- und Gerinnungsstörungen“). Hohe Serumkonzentrationen von TNFα verursachen Hypoglykämie und schwere metabolische Schäden, die durch eine katabole Stoffwechsellage auf Dauer zur Kachexie führen. Er bewirkt den Tonusverlust glatter Muskelzellen und senkt die Kontraktilität des Myokards. TNFα stimuliert die Synthese von Entzündungsmediatoren, Zytokinen, Chemokinen, Akute-Phase-Proteinen und Hormonen. Er hat vielfältige fördernde (Myelopoese) und hemmende (Erythropoese) Wirkungen auf das hämatopoetische System. Seine Effekte sind so vielfältig, weil alle Zellen – mit Ausnahme von Erythrozyten – TNF-Rezeptoren besitzen, die darüber hinaus intrazellulär gleichzeitig 2 grundsätzlich verschiedene Signalwege aktivieren: Einer dieser Signalwege führt zur Aktivierung von Caspasen und damit zum programmierten Zelltod (Apoptose), der andere zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB, zu dessen zahlreichen Zielgenen neben diversen Zytokinen auch antiapoptotisch wirkende Gene gehören (Kap. 21.2).

Mastzellen, HistaminDie Histamin:Entzündung\bKomplementfaktoren C3a und C5a sind sehr potente Aktivatoren von Mastzellen. Aktivierte Mastzellen wiederum setzen eine Mastzelle:EntzündungFülle von Entzündungsmediatoren frei. Ihr charakteristischer Entzündungsmediator ist das Histamin. Durch Aktivierung spezifischer Rezeptoren (H1-Rezeptoren) erhöht es die Gefäßpermeabilität drastisch und wirkt in der Lunge bronchokonstriktiv. Durch die Induktion der NO-Produktion in Endothelzellen wirkt es in Blutgefäßen als Dilatator und erhöht die Durchblutung des betroffenen Gewebes. Weil die Durchblutung vermehrt ist und die Gefäßpermeabilität steigt, treten mehr Komplementfaktoren und Antikörper aus dem Blut in das Gewebe aus. Mastzellen können über spezielle Rezeptoren (Fcε) durch IgE (Kap. 8.2.2) aktiviert werden. Histamin ist der dominierende Entzündungsmediator bei Allergien vom Sofort-Typ (Überempfindlichkeitsreaktion Typ I).

MERKE

Histamin ist der charakteristische Entzündungsmediator der Mastzellen und dominierend bei Allergien vom Sofort-Typ (Überempfindlichkeitsreaktion Typ I).

BradykininDas Bradykinin:Entzündung\bKontaktaktivierungssystem aus Faktor XIIa und Präkallikrein (Kap. 7.5.2) führt im entzündeten Gewebe zu einer erhöhten Produktion von Bradykinin. Bradykinin ist ein Vasodilatator und erhöht die Gefäßpermeabilität.
Arachidonsäure, PAFIn praktisch Arachidonsäure:Entzündungallen aktivierten Entzündungszellen sowie in verletztem Gewebe ist der Arachidonsäuremetabolismus erhöht. Durch Phospholipase A2 wird dann z.B. Phosphatidylcholin aus der Plasmamembran zu Arachidonsäure und Lyso-Phosphatidylcholin gespalten:
  • Arachidonsäure wird zu Prostaglandinen und Leukotrienen umgewandelt: Leukotrien(e):EntzündungProstaglandin E2 Prostaglandin(e):E2ist ein Vasodilatator und erhöht die Gefäßpermeabilität; so potenziert es die Effekte von Histamin und Bradykinin. Die Unterbrechung seiner Produktion durch Hemmstoffe der Zyklooxygenase (z.B. durch Acetylsalicylsäure) wirkt daher Acetylsalicylsäure:Arachidonsäureentzündungshemmend. Leukotrien B4 wird von neutrophilen Granulozyten produziert, für die es auch ein starkes Chemotaxin ist.

  • Phospholipase A2 konvertiert außerdem 1-alkyl-2-acyl-glycero-3-Phosphocholin zu lyso-PAF. Lyso-PAF wird zu Platelet Activating Factor (PAF) Platelet Activating Factor, EntzündungPAF (Platelet Activating Factor), Entzündung\bacetyliert („remodeling route“, dieser Weg ist bei Entzündungsreaktionen entscheidend und weicht von der De-novo-Synthese ab). PAF aktiviert nicht nur Thrombozyten, sondern auch Leukozyten und ist daher ebenfalls ein potenter Entzündungsmediator.

Akute-Phase-Proteine
Solange die Entzündung:Akute-Phase-ProteineAkute-Phase-ProteineVorgänge der unspezifischen Abwehr lokal begrenzt bleiben, ergeben sich keine wesentlichen Veränderungen in der Zusammensetzung des Blutes. Sind jedoch größere Gewebebezirke betroffen, können durch Zytokine systemische Reaktionen hervorgerufen werden.

MERKE

Eine frühe systemische Reaktion ist der Konzentrationsanstieg der Akute-Phase-Proteine im Plasma.

Akute-Phase-Proteine werden in der Leber nach Stimulation durch IL-6 (aber auch IL-1 und TNFα) aus aktivierten Makrophagen (oder aus Fibroblasten oder Endothelzellen) vermehrt gebildet. Etwa 1–2 Tage nach Beginn einer Entzündung sind diese Proteine in erhöhter Konzentration im Plasma messbar. Zu ihnen gehören u.a.:
  • C-reaktives Protein (CRP): CRP (C-reaktives Protein), Akute-Phase-ProteineC-reaktives Protein, Akute-Phase-Proteinebindet kalziumabhängig an bakterielle Oberflächen, wirkt als Opsonin und trägt zur Aktivierung des Komplementsystems (klassischer Weg) bei

  • mannanbindendes Lektin (MBL): MBL (mannanbindendes Lektin):Akute-Phase-ProteineLektin, mannanbindendes:Akute-Phase-Proteineaktiviert den Lektin-Weg des Komplementsystems und die Phagozytose durch Makrophagen

  • Komplementfaktoren C1–C9, Komplementfaktor:Akute-Phase-Proteineinsbesondere C3 und C4

  • Prothrombin: dient der Prothrombin:Akute-Phase-ProteineGerinnung und kann dadurch die Ausbreitung von Mikroorganismen hemmen

  • Fibrinogen: dient, wie Fibrinogen:Akute-Phase-ProteineProthrombin, der Gerinnung und fungiert nach seinem Austritt in das Gewebe als Leitstruktur für auswandernde Leukozyten (Abwehr) oder Endothelzellen (Angiogenese und Wundheilung), darüber hinaus sind Fibrinbruchstücke Entzündungsmediatoren

  • Präkallikrein: zusammen mitPräkallikrein:Akute-Phase-Proteine Faktor XII Bestandteil des Oberflächenkontaktaktivierungssystems, erhöht die Produktion von Bradykinin, einem wichtigen Entzündungsmediator

  • α1-Antitrypsin (ein <03B1>1-Antitrypsin:Akute-Phase-ProteineProteaseninhibitor) und Coeruloplasmin (ein Radikalfänger) schützen das Gewebe vor körpereigenen Abwehrmechanismen

Klinik

BlutsenkungsgeschwindigkeitEinige Akute-Phase-Proteine, insbesondere Fibrinogen und α2-Makroglobulin, fördern die Aggregation von Erythrozyten. Die Aggregationsneigung ist daher bei Entzündungen (auch bei neoplastischen Erkrankungen) deutlich gesteigert. Dies führt zu einer Zunahme der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), d.h. der Geschwindigkeit, mit der die Erythrozyten in mit Zitrat ungerinnbar gemachtem Blut in einer senkrechten Röhre unter dem Einfluss der Schwerkraft sedimentieren. Die normale Blutsenkungsgeschwindigkeit liegt beim Mann unter 15 mm/h, bei der Frau unter 20 mm/h. Sie kann bei bestimmten Erkrankungen derart beschleunigt sein, dass sich schon nach einer Stunde die Erythrozyten fast vollständig vom Blutplasma getrennt haben, so z.B. beim Plasmozytom, einer neoplastischen Entartung der Plasmazellen. Die Messung der BSG ist ein einfacher, unspezifischer Suchtest für pathologische Vorgänge im Körper, wie Entzündungen oder Karzinome.

Rekrutierung neutrophiler Granulozyten
BSG:Akute-Phase-ProteineBlut(körperchen)senkungsgeschwindigkeit:Akute-Phase-ProteineGranulozyten:neutrophileLeukozyten-PoolsEntzündung:neutrophile GranulozytenNeutrophile Granulozyten sindLeukozyten-Pool die weitaus zahlreichsten Leukozyten des peripheren Blutes (zirkulierender Pool; Kap. 7.3, Tab. 7.4Leukozyten-Pool:zirkulierender), etwa noch einmal so viele dieser Zellen sind in der Lunge, z.B. durch reversible Anheftung an venoläre Endothelzellen, „geparkt“ (marginierter Pool) und können von dort, Leukozyten-Pool:marginierteru.a. durch Sympathikusaktivierung, schnell ins periphere Blut gelangen. Sie emigrieren im Rahmen einer Entzündungsreaktion massenhaft aus dem Blut in das entzündete Gewebe (Extravasation).
ExtravasationGranulozyten:neutrophileDie Neutrophile:ExtravasationExtravasationExtravasation istLeukozyten:Extravasation in mehrere Phasen untergliedert (Abb. 8.4) und erreicht ihr Maximum innerhalb der ersten 6 Stunden einer Entzündungsreaktion.
  • Produktion von Entzündungsmediatoren: Zunächst kommt Entzündungsmediator, Extravasationes im Bereich der Entzündung z.B. durch geschädigte Fibroblasten oder ortsständige Gewebemakrophagen zur Produktion von Entzündungsmediatoren. Diese Zytokine (z.B. IL-1, TNFα) regen Endothelzellen der Blutgefäße an, weitere Zytokine zu produzieren und Adhäsionsmoleküle zu exprimieren.

  • Leukozyten-Endothel-Interaktion: Leukozyten-Endothel-InteraktionEndothel-Leukozyten-InteraktionEndothelaktivierung und hydrodynamische Margination ermöglichen – Margination, hydrodynamische:Leukozyten-Endothel-Interaktionbevorzugt in postkapillären Venolen – lokale Leukozyten-Endothel-Interaktionen. Es kommt zunächst zu einer transienten Interaktion der Granulozyten mit dem Endothel (LeukozytenrollenGranulozyten:neutrophile), die im Neutrophile:LeukozytenrollenWesentlichen Leukozytenrollendurch Adhäsionsmoleküle der Selektinfamilie vermittelt wird. Selektine sind Selektinemonomere Adhäsionsmoleküle, die kalziumabhängig Adhäsionsmoleküle:Selektinean Zucker binden. Der schnellen Bindungskinetik wegen kommt auch bei hohen Strömungsgeschwindigkeiten eine Adhäsion zustande, ist jedoch nicht dauerhaft, es resultiert das Leukozytenrollen. Das Selektin der Leukozyten ist L-Selektin. Unterstützt wird das Leukozytenrollen durch lange Zellausläufer („slings“), die bei höherer Schubspannung aus dem neutrophilen GranulozytenGranulozyten:neutrophile herausgezogen werden. Durch Neutrophile:Slingsdiese „slings“ erhöht sich zum einen die verfügbare adhäsive Oberfläche und zum anderen greift der Zug wie bei einer langen Ankerleine unter einem günstigeren Winkel an den Adhäsionsmolekülen an. Schließlich reißt auch die „sling“ ab und wird mit der Blutströmung passiv über den Granulozyten hinweg in Strömungsrichtung nach vorn „geworfen“, wo sich neue Adhäsionskontakte bilden. Während des Rollens bleiben die neutrophilen Granulozyten in unmittelbarer Nähe des Endothels, sodass sie durch endotheliale Zytokine, die sezerniert wurden, aber in der endothelialen Oberflächenschicht gebunden bleiben, aktiviert werden können. Darauf folgt ihre feste Adhäsion an das Endothel. Die feste Adhäsion wird insbesondere durch leukozytäre Integrine2-Integrine) und Integrine:leukozytäreihre endothelialen Bindungspartner „intercellular adhesion molecule“ ICAM-1, ICAM-2 ICAM (intercellular adhesion molecule), Extravasationund VCAM-1 vermittelt.

  • DiapedeseGranulozyten:neutrophile: Die feste Neutrophile:DiapedeseLeukozyten:DiapedeseAdhäsion ist die DiapedeseVoraussetzung für eine anschließende Diapedese (Durchtritt durch die Gefäßwand), bei welcher der Leukozyt mit einem endothelialen Adhäsionsmolekül (PECAM-1 oder CD31) interagiert, das dort exprimiert wird, wo Endothelzellen aufeinandertreffen.

  • MigrationGranulozyten:neutrophile: Nach der Neutrophile:MigrationMonozyten:MigrationMigration:ExtravasationEmigration aus dem Gefäß werden neutrophile Granulozyten und auch Monozyten durch chemotaktisch wirksame Substanzen angelockt und migrieren durch amöboide Fortbewegung unter Ausbildung von Pseudopodien zum Entzündungsort.

  • Phagozytose: Dort beseitigen sie Fremdkörper durch Phagozytose und setzen verschiedene chemotaktische Substanzen und Entzündungsmediatoren frei.

Unterschied zu MakrophagenNeutrophile Granulozyten scheinen phagozytierte Mikroorganismen effektiver abzutöten als Makrophagen. Makrophagen sind dagegen durch ihre Fähigkeit zur Antigenpräsentation (Kap. 8.2.4) auch für die Aktivierung spezifischer Immunantworten sehr wichtig. Im Unterschied zu Makrophagen unterliegen neutrophile Granulozyten wenige Stunden nach ihrer Einwanderung in das Gewebe einem programmierten Zelltod, der ApoptoseGranulozyten:neutrophile. Beim Zelltod Neutrophile:ApoptoseApoptose:neutrophile Granulozytendurch Apoptose zerfällt die Zelle in abgeschlossene Membranvesikel, sodass ihr Inhalt nicht in das Gewebe austritt. Diese Membranvesikel werden anschließend von Makrophagen beseitigt.
Verlauf der Entzündung
Bei einer akuten Entzündung Entzündung:Verlaufwerden ortsständige Gewebemakrophagen innerhalb von Minuten mobilisiert, beginnen mit der Phagozytose und produzieren Entzündungsmediatoren. Die zweite Abwehrlinie bilden die massenhaft einwandernden neutrophilen Granulozyten (neutrophile Phase). Dann werden Blutmonozyten rekrutiert, die sich nachfolgend zu Makrophagen umwandeln (monozytäre Phase). Schließlich setzen systemische Veränderungen ein, und GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-1 u.a. führen zu einer vermehrten Produktion von Granulozyten und Monozyten im Knochenmark.
Die akute Entzündung wird beendet, wenn die einwandernden Phagozyten das Agens beseitigt haben. Sie kann aber auch unter Einwirkung weiterer Mediatoren (IL-1, IL-6, IL-12 u.a.) in eine spezifische Abwehrreaktion mit Anstieg der Lymphozytenkonzentration in Blut und Gewebe einmünden (lymphozytäre Phase). Sind die Abwehrreaktionen beendet, setzen Wundheilungsprozesse ein, welche die Gewebsintegrität weitgehend wiederherstellen (Restitutio ad integrum).

Zytokine

Zytokinfunktionen
ZytokineZytokine (Zytokine:FunktionenTab. 8.2) sind kleine Proteine (unter 60 kDa, meist unter 25 kDa und überwiegend Glykoproteine), die von Zellen freigesetzt werden und entweder autokrin durch Bindung an geeignete Rezeptoren auf dieselbe Zelle oder parakrin auf Nachbarzellen wirken. Einige haben auch Fernwirkungen. Durch Zytokine vermittelt gibt es zwischen den Zellen vielfältige Wechselwirkungen. Die Zellen sind durch Zytokinnetzwerke miteinander verbunden, diese Netzwerke regulieren die Aktivität der betroffenen Zellen. So werden sowohl die angeborene Abwehr als auch die adaptive Abwehr und die Hämatopoese reguliert. Einzelne Zytokinfunktionen werden daher im Zusammenhang der Entzündung (Kap. 8.1.4) sowie bei B- und T-Lymphozyten behandelt. Hier sollen gemeinsame Merkmale dargestellt werden.
Nach ihren Hauptfunktionen lassen sich die Zytokine wie folgt zusammenfassen (Auswahl):
  • entzündungsfördernd: IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, TNFα

  • entzündungshemmend: IL-10, IL-11, IL-13, TGF-β

  • hämatopoesefördernd: IL-3, IL-5, IL-7, IL-11, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, SCF

  • immunregulatorisch: IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IFNγ, TGF-β

  • antiinfektiös: IFNα, β, IL-28, IL-29 (Viren); TNFα (Bakterien)

  • antiproliferativ: IFNγ, TNFα, TGF-β

Klassen von Zytokinen und ihre Rezeptoren
Zytokine:KlassenDie von Makrophagen (Rezeptor:ZytokineKap. 8.1.4) freigesetzten Zytokine werden in dem beschriebenen Zusammenhang als „proinflammatorische Zytokine“ zusammengefasst. Bei ihrer Beschreibung fiel auf, dass jedes dieser Zytokine viele verschiedene Effekte hat (Pleiotropie) und Pleiotropie:ZytokineZytokine:Pleiotropieverschiedene Zytokine dieselben Effekte haben können (Redundanz). Zudem können Zytokine je nach Kombination („cytokine mix“) und Reihenfolge ihres Einwirkens auf Zellen unterschiedliche Effekte haben. Daher richtet sich die Klassifikation der Zytokine heute Klassifikation:Zytokinemehr und mehr nach ihren strukturellen Gemeinsamkeiten und der ihrer Rezeptoren statt nach ihren Funktionen (Tab. 8.2).
Typ-I-ZytokineZytokine, die in Typ-I-Zytokine\bihrer Zytokine:Typ I\bTertiärstruktur 4 gebündelte α-Helices aufweisen, werden als Typ I zusammengefasst. Diese Tertiärstruktur ist für die Rezeptorbindung entscheidend. Viele dieser Zytokine stimulieren die Hämatopoese, weshalb sie Zytokine:Hämatopoeseauch als Hämatopoetine bezeichnet werden. Sie binden an HämatopoetineKlasse-I-Rezeptoren. Diese Rezeptoren bestehen aus einer das jeweilige Zytokin spezifisch bindenden Aminosäurekette, die mit weiteren Rezeptorketten assoziiert ist, welche für die Signaltransduktion entscheidend sind. Mehrere Klasse-I-Rezeptoren benutzen für die Signaltransduktion die ihnen dadurch gemeinsame (c = common = gemeinsam) Gamma-Kette (γc-Kette), andere die β-Kette (βc-Kette), wieder andere das Glykoprotein 130 (GP 130). Intrazellulär aktivieren diese Rezeptoren Proteinkinasen, die Janus-Kinasen (Jak) genannt Janus-Kinasen, Typ-I-Zytokinewerden, weil sie zuerst sich selbst gegenseitig phosphorylieren (Autophosphorylierung) und erst dann weitere als STAT („signal transducer and activator of transcription“) bezeichnete Proteine – so, wie die 2 Gesichter des Janus nach hinten und nach vorn gerichtet waren. Phosphoryliertes STAT bildet Dimere, die in den Zellkern translozieren und dort als Zellkern:STATTranskriptionsfaktoren für bestimmte Zielgene wirken. Einige Rezeptoren aktivieren zugleich die Ras-Raf-MAP-Kinase-Kaskade, die ebenfalls der Expressionsregulation bestimmter Gene dient (Kap. 19.2.1).
Typ-II-ZytokineZytokine, die in Typ-II-Zytokine\bihrer Zytokine:Typ II\bTertiärstruktur 6 (nicht gebündelte) α-Helices aufweisen, werden als Typ II zusammengefasst. Sie binden an Klasse-II-Rezeptoren, deren Signaltransduktion ebenfalls über den Jak-STAT-Weg erfolgt.

MERKE

Typ-I-Zytokine: 4 gebündelte α-Helices in der Tertiärstruktur; Typ-II-Zytokine: 6 nicht gebündelte α-Helices in der Tertiärstruktur.

ChemokineZytokine, Zytokine:Chemokine\bdie Chemokinechemotaktisch wirken, werden als Chemokine bezeichnet. Sie sind relativ klein (8–10 kDa) und werden strukturell durch die Anordnung von Cysteinen (C) in einem Motiv ihrer Aminosäuresequenz 4 Unterfamilien zugeordnet:
  • α-Chemokine: 2 Cysteine werden durch eine beliebige Aminosäure getrennt (CXC)

  • β-Chemokine: Cysteine werden nicht getrennt (CC)

  • γ-Chemokine: es existiert nur ein Cystein (XC)

  • δ-Chemokine: 2 Cysteine werden durch 3 Aminosäuren voneinander getrennt (CX3C)

Chemokinrezeptoren sind Chemokine:Rezeptoren\bheptahelikale Rezeptor:ChemokineRezeptoren, die G-Protein-vermittelt Zellfunktionen aktivieren. Die Rezeptoren werden wie die passenden Chemokine benannt (die Rezeptoren für CXC-Chemokine heißen z.B. CXC-Rezeptoren) und des Weiteren einfach durchnummeriert. Für die Hauptwirkungen gibt es ein paar einfache Regeln, die zeigen, dass die der Nomenklatur zugrunde liegende Struktur doch etwas mit der Funktion der Chemokine zu tun hat: CXC-Chemokine mit dem Tripeptid Glu-Leu-Arg (ELR) wirken chemotaktisch auf neutrophile Granulozyten, CXC-Chemokine ohne ELR steuern das Homing der Lymphozyten, und CC-Chemokine stimulieren die Wanderung von Monozyten und anderen Zellen.
InterferoneTyp-I-Interferone, zu denen bis zu Interferon:Typen20 verschiedene Interferone gehören können, werden den Untergruppen IFNα, IFNβ und IFNω zugeordnet und wirken antiviral. Das überwiegend immunmodulatorisch wirkende IFNγ wird zu den Typ-II-Interferonen gezählt. Alle Interferone binden an Klasse-II-Rezeptoren und gehören daher zu den Typ-II-Zytokinen.
TNF-FamilieTumornekrosefaktoren (TNF) werden aufgrund Tumornekrosefaktor (<03B1>)ihrer Freisetzung aus Zellen sowie ihrer auto- oder parakrinen Wirkung zu den Zytokinen gezählt. Da sie sich strukturell von den anderen Zytokinen völlig unterscheiden, bilden sie eine eigene Zytokinfamilie. Alle Mitglieder dieser Familie bilden Trimere, gleich ob sie sezerniert werden oder an der Zelloberfläche gebunden bleiben. Bei Ligandenbindung bilden auch ihre Rezeptoren Trimere, und dies scheint entscheidend für die Signalweiterleitung zu sein. TNFα ist bereits ausführlich beschrieben worden (Kap. 8.1.4, „Entzündungsmediatoren“).

Klinik

Zytokine:VerlaufsparameterZytokine in der DiagnostikBei allen Entzündungen und vielen malignen Tumoren spielen Zytokine eine Rolle. Daher erlauben erhöhte Zytokinkonzentrationen zwar keine differenzialdiagnostischen Schlussfolgerungen, aber sie sind sehr gute Verlaufs- und Prognoseparameter. So dient IL-6, in Plasma bzw. Serum gemessen, als Prognoseparameter bei Sepsis und Trauma, weil es die systemische Entzündung und das Ausmaß der Organschädigung widerspiegelt. IL-6 ist hilfreich bei der Frühdiagnose einer neonatalen Sepsis und ein Maß für die periphere Hypoxie bei Herzinsuffizienz.

Zytokine in der TherapieDie Stimulation der Granulopoese mit rekombinantem G-CSF wird zur Behandlung von Neutropenien unterschiedlicher Genese genutzt. So lässt sich auch die Zeit mit erhöhter Infektanfälligkeit von Patienten nach Zytostatika- oder Strahlentherapie oder nach einer Knochenmarktransplantation erheblich verkürzen. Bei gesunden Stammzellspendern wird durch Gabe von G-CSF die Anzahl CD34+ hämatopoetischer Stammzellen im peripheren Blut erhöht, die dann durch Zytapherese gesammelt werden können.

Abwehr intrazellulärer Mikroorganismen durch angeborene Abwehrmechanismen

Interferonsystem
Abwehr:angeborenePhagozyten und Interferon:intrazelluläre MikroorganismenKomplementsystem sind – zunächst – nur gegen extrazelluläre Mikroorganismen (vorwiegend Bakterien) wirksam. Viren (sowie einige Bakterien und Parasiten) jedoch leben in den Zellen des von ihnen befallenen Organismus. Hier sind sie für das Abwehrsystem schwer zu erkennen.
Antiviraler ZustandViren induzieren Zustand, antiviralerin von ihnen infizierten Zellen die Expression der Interferone α und β (IFNα, IFNβ). Diese Interferone werden auch von Vorläuferzellen der plasmazytoiden dendritischen Zellen (prä-DZ2) in großer Menge gebildet, insbesondere nach ihrer Aktivierung über Toll-artige Rezeptoren. Die sezernierten Typ-I-Interferone binden an Interferonrezeptoren Interferon:Typ Ider Nachbarzellen und versetzen diese dadurch in einen „antiviralen Zustand“.
Hierbei wird die Eigenschaft von Viren, zu ihrer Vermehrung den Proteinsyntheseapparat der Wirtszelle einzuspannen, genutzt. Interferone induzieren die Expression der RNA-abhängigen Proteinkinase (PKR), die über Phosphorylierung des Initiationsfaktors IF-2 die Translation der viralen RNA behindert. Außerdem wird die 2'-5'-Oligoadenylat-Synthetase induziert, ein Enzym, das die Polymerisation von Adeninnukleotiden zu langen Ketten (die normalerweise nicht vorkommen) katalysiert. Hierdurch werden Ribonukleasen zum Abbau der viralen RNA aktiviert. Schließlich hemmen Interferone das Zellwachstum, aktivieren Interferon:WirkungenNatürliche-Killer-Zellen (NK-Zellen), erhöhen die Zytotoxizität von Makrophagen, aktivieren zytotoxische T-Zellen (TK) (Kap. 8.3), induzieren die Expression von MHC-I-Molekülen und stimulieren die B-Zell-Differenzierung. Durch diese vielfältigen Wirkungen genügt eine sehr geringe Konzentration von Interferonmolekülen, um Zellen in den antiviralen Zustand zu versetzen. Das System arbeitet sehr effektiv: Mäuse mit intaktem Interferonsystem vertragen einige hundert Mal höhere Viruskonzentrationen als Tiere, deren Interferonsystem experimentell ausgeschaltet wurde.

Klinik

Bakterielle SuperinfektionInterferone hemmen auch das Wachstum körpereigener Zellen. Davon ist, wegen der hohen Proliferationsrate, insbesondere das Abwehrsystem selbst betroffen. Dies ist der Grund dafür, dass es im Frühstadium viraler Infektionen leicht zu einer bakteriellen Infektion kommen kann (bakterielle Superinfektion).

Interferonγ Superinfektion, bakterielleBakterien:SuperinfektionInterferon γ (IFNγ) hat zwar auch eine – geringere – antivirale Wirkung. Es wird jedoch von aktivierten Typ-1-polarisierten T-Zellen und aktivierten NK-Zellen freigesetzt. IFNγ ist das wichtigste makrophagenaktivierende Zytokin. Insbesondere erhöht es die Zytotoxizität der Makrophagen. Es hemmt die Entwicklung Typ-2-polarisierter T-Zellen.
NK-Zellen
EinordnungNatürliche-Killer-Zellen (NK-Zellen) im Gewebe leiten sich Natürliche-Killer-Zelle\bwahrscheinlich von den großen granulierten Lymphozyten (LGL-Zelle) des peripheren Blutes ab. NK-Zellen sind Lymphozyten, die keinen antigenspezifischen Rezeptor exprimieren und daher zur unspezifischen zellulären Abwehr gehören. Sie sind den T-Zellen eng verwandt, doch ist ihre Entwicklung auf das blutbildende Knochenmark beschränkt und vom Thymus unabhängig. 10–15% der Lymphozyten des peripheren Blutes sind NK-Zellen.
FunktionenNK-Zellen heften sich an Natürliche-Killer-Zelle:Funktionenihre Zielzelle und töten sie. Diese Abwehrleistung ist daher gegen intrazelluläre Mikroorganismen wirksam. Wie sie Zielzellen erkennen, ist nicht ganz klar. Für Determinanten neoplastischer Zellen (maligne Tumorzellen) scheinen NK-Zellen spezifische Rezeptoren zu besitzen. Sie töten jedoch auch virusbefallene Zellen und gramnegative Bakterien, ohne dazu der Hilfe von Antikörpern zu bedürfen (antikörperunabhängige Zytotoxizität). Zytotoxizität:antikörperunabhängigeDies können sie besonders effektiv, wenn sie zusätzlich durch IL-2 oder IFNα/β aktiviert worden sind. Bei Anwesenheit spezifischer Antikörper steigt die Zytotoxizität der NK-Zellen erheblich (antikörperabhängige Zytotoxizität). NK-Zytotoxizität:antikörperabhängigeZellen supprimieren die „Graft-versus-Host-Disease“ und sind für die Abstoßung von haploididentischen, hämatopoetischen Transplantaten im Tiermodell verantwortlich.
NK-Zell-RezeptorenNK-Zell-Rezeptoren (NKRNatürliche-Killer-Zelle:Rezeptoren), die Rezeptor:Natürliche-Killer-Zellezur Familie der Killer-immunglobulinähnlichen-Rezeptoren (KIR) oder zur Familie der C-Typ-Lektin-Rezeptoren gehören, binden an MHC-I-Moleküle (jedoch unabhängig von deren Peptidbindungsstelle) und können NK-Zellen sowohl aktivieren als auch hemmen. Dabei ist immer ein aktivierender Rezeptor mit einem hemmenden Rezeptor „gepaart“. Weil der jeweils hemmende Rezeptor die höhere Affinität besitzt, werden NK-Zellen nur dann aktiviert, wenn körpereigene, intakte MHC-I-Moleküle auf einer Zelle fehlen. Einige Viren hemmen die gesamte Proteinsynthese ihrer Wirtszelle (damit auch die von MHC-I) oder verhindern selektiv den Export und damit die Oberflächenexpression von MHC-I. Damit entgehen sie zwar dem Angriff zytotoxischer T-Zellen, diese „Abwehrlücke“ wird aber von den NK-Zellen geschlossen. Darüber hinaus besitzen NK-Zellen MHC-I-unabhängige, nicht gepaarte, aktivierende Rezeptoren, die offenbar infizierte Zellen „erkennen“ können.
Zytotoxische MechanismenNK-Zellen binden an ihre Zielzelle und attackieren sie mit dem Inhalt ihrer Vesikel. In diesen befindet sich das Protein Perforin, welches die Zielzelle perforiert. Sodann setzen sie Granzyme (Serinproteasen) frei, die vermutlich durch die von Perforin gebildeten Löcher in die Zielzellen eindringen und die Apoptose der Zielzellen auslösen. Zudem exprimieren NK-Zellen (wie zytotoxische T-Zellen) auf ihrer Oberfläche einen Fas-Liganden; bindet dieser an Fas (das zur Familie der TNF-Rezeptoren gehört) auf einer Zielzelle, so wird auch hierdurch deren Apoptose ausgelöst.

Adaptive Abwehrmechanismen

Zur Orientierung

Immunantwort:adaptiveLymphozyten bilden während ihrer Differenzierung in den primären lymphatischen Organen zufallsgeneriert und bedarfsoptimiert Rezeptoren für alle möglichen Antigene. Zu diesen Rezeptoren gehören der T-Zell-Rezeptor (TCR), der B-Zell-Rezeptor (BCR) und die sezernierten Antikörper (Ak) bzw. Immunglobuline (Ig) (Kap. 8.2.2). Ins Blut werden überwiegend Lymphozyten entlassen, deren Rezeptoren nicht gegen körpereigene Strukturen reagieren (Selbsttoleranz, Kap. 8.2.3).

Aus diesem großen Kollektiv von Zellen mit unterschiedlichsten Rezeptoren müssen bei einer Infektion diejenigen ausgewählt werden, deren Antigenspezifität zu dem jeweiligen Erreger passt. Dies geschieht in sekundären lymphatischen Organen, wo kontinuierlich Antigene von Erregern auf sog. MHC-Molekülen präsentiert werden (Abb. 8.5, Kap. 8.2.4). Wenn ein Lymphozyt geeigneter Antigenspezifität gefunden wird, wird durch seine wiederholte Teilung eine große Zahl gleichartiger Zellen mit identischer Antigenspezifität (klonale Expansion) gebildet, die Abwehrmaßnahmen gegen den Erreger einleiten können: Durch zytotoxische T-Tellen werden infizierte Zellen vernichtet (zelluläre Immunantwort), durch B-Zellen werden Antikörper gebildet (humorale Immunantwort) (s.a. Abb. 8.1).

Auch nach erfolgreicher Abwehr der Infektion überleben einige Zellen der gegen die Antigene des Erregers gebildeten Klone für lange Zeit (Gedächtniszellen) und tragen zur Immunität des Organismus bei.

Antigene

MERKE

Alles, wodurch eine adaptive Immunantwort ausgelöst werden kann, ist ein Antigen. Antigene sind in der Regel komplexe Fremdmoleküle (Proteine, Peptide, Polysaccharide, Proteoglykane), aber auch Anteile entarteter Körperzellen, Bakterien und deren Toxine oder Viren.

Abwehr:adaptiveAbwehr:adaptive\bAntigenformenMan Antigeneunterscheidet Antigene, die zu ImmunreaktionenAntigene:Formen bei artgleichen Individuen führen (Isoantigene), von solchen, die zwischen verschiedenen Spezies Isoantigenewirksam sind (Heteroantigene). Unter besonderen Umständen können auch Heteroantigenekörpereigene Moleküle oder Zellen als Antigene wirken (Autoantigene). Daneben ist es funktionell wichtig, T-AutoantigeneZell-abhängige Antigene (Kap. 8.2.4) von T-Zell-unabhängigen Antigenen (Kap. 8.2.6) zu unterscheiden.
EpitopeAntigene können an spezifische EpitopeRezeptoren der Antigene:EpitopeLymphozyten und Antikörper gebunden und dadurch „erkannt“ werden. Hierbei wird nicht das gesamte Antigen, sondern nur ein bestimmter Teil, das Epitop („antigene Determinante“), gebunden. Ein Antigen kann viele gleiche oder verschiedene Epitope tragen.
B-Zell-EpitopB-Zell-Rezeptoren und Antikörper binden kleineB-Zell-Epitop Anteile der komplexen, räumlichen Struktur von Makromolekülen verschiedener chemischer Klassen (besonders Proteine und Kohlenhydrate, aber auch andere).
T-Zell-EpitopIm Unterschied hierzu binden die Rezeptoren von T-T-Zell-EpitopZellen nur lineare Peptide (ca. 7–10 Aminosäuren), die ihnen von speziellen Zellen präsentiert werden (Kap. 8.2.4), nachdem diese hierzu die Proteine des Erregers prozessiert haben. Die Spezifität der T-Zell-Rezeptoren bezieht sich daher ausschließlich auf die Primärstruktur von Proteinen.
Koppelung der EpitopeIsolierte Epitope (z.B. kleine Moleküle) sind nicht antigen, d.h., sie lösen keine Immunantwort aus. Das ist diesen sog. Haptenen erst möglich, wenn sie an ein größeres Trägermolekül Haptenegekoppelt sind. Der Grund dafür ist, dass nicht das kleine Hapten, sondern sein Träger geeignete T-Zell-Epitope enthält. Die Koppelung von B-Zell- und T-Zell-Epitop ist eine Voraussetzung für die Immunantwort, weil B-Zellen in der Regel einer T-Zell-Hilfe bedürfen (Kap. 8.2.4, zweite Antigenpräsentation, Kooperation zwischen T-Helferzellen und B-Lymphozyten).

Antigenspezifische Rezeptoren des Lymphozytensystems

Antikörper
H-Ketten, L-KettenRezeptor:antigenspezifischerLymphozyten:antigenspezifischer RezeptorAntikörper (Abb. 8.6aL-Ketten:AntikörperAntikörperAntikörper:L-KettenAntikörper:H-Ketten) und B-ZellH-Ketten:Antikörper-Rezeptor (BCR) sind von B-BCR (B-Zell-Rezeptor):AufbauLymphozyten gebildete B-Zell-Rezeptor:AufbauGlykoproteine der Immunglobulinfamilie. Ihr Y-förmiger Grundbaustein ist aus 2 schweren (H für „heavy“) und 2 leichten (L für „light“) Ketten aufgebaut. Die dem aminoterminalen Ende nahen Bereiche weisen als variable Regionen (V) unterschiedliche Aminosäuresequenzen auf und fungieren als Antigenbindungsstellen. Die Antikörpervielfalt beruht auf der Variabilität der Antikörper:Vielfaltantigenerkennenden Region (Idiotypen). Die übrigen Bereiche sind relativ konstant (C) und unterscheiden sich nur zwischen den verschiedenen Hauptklassen (Isotypen) der Immunglobuline (IgG, IgD, IgM, IgA, IgE). Jede H-Kette besteht aus 4 ca. 110 Aminosäuren langen Bereichen (VH, CH1, CH2, CH3), die untereinander eine gewisse Homologie aufweisen und als Schleifen ausgebildet sind. Die L-Ketten umfassen je 2 solcher Bereiche (VL und CL).
Fc-, Fab-TeilDie konstanten CH2- und CH3-Domänen bilden den sog. Fc-Teil („c“ für „constant“) des Antikörpers. Die fürAntikörper:Fc-Teil die Antigenerkennung zuständigen variablen VH- und VL-Domänen am Ende der beiden „Arme“ des Y-förmigen Antikörpers bilden zusammen mit den CL- und CH1-Domänen den sog. Fab-Teil („ab“ für „antigen binding“) des Antikörper:Fab-TeilAntikörpers. Der Y-förmige Grundbaustein aller Antikörper ist somit bivalent, d.h., er besitzt 2 spezifische Antigenbindungsstellen. Diese weisen die gleiche Antigenspezifität auf.

MERKE

Fab-Teil = Antigenerkennung über die variablen VH- und VL-Domänen.

AntikörperisotypenDie Zusammensetzung der Y-förmigen Antikörper:IsotypenGrundbausteine ist je nach Isotyp verschieden (Abb. 8.6b), es gibt Monomere (IgG, IgE, IgD), Dimere (IgA) oder Pentamere (IgM). Die verschiedenen Hauptklassen oder Isotypen der Antikörper haben unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen:
  • IgG: Etwa 70–75% aller IgG (Immunglobulin G):FunktionenImmunglobuline gehören in diese Klasse mit einem Molekulargewicht von etwa 150 kDa. Durch spezielle Molekulargewicht:IgGTransportmechanismen gelangen IgG auch in das Interstitium, von wo sie über den Lymphstrom in die Blutbahn zurückkehren. IgG sind die bedeutsamsten Antikörper der sekundären Immunantwort und spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des Komplementsystems und der Opsonierung von Erregern. IgG sind die einzigen Immunglobuline, die – Plazentarschranke:IgGdurch Fc-Rezeptor-vermittelte Transzytose – von der 12. Gestationswoche an die Plazentabarriere überschreiten können. Dies führt, ab der 30. Schwangerschaftswoche deutlich zunehmend, zur passiven Immunisierung des Fetus. Immunglobuline der Klasse G machen den Hauptteil der γ-Globuline aus (Abb. 7.3; Tab. 7.2).

  • IgM: Das Molekulargewicht IgM (Immunglobulin M):Funktionenvon pentameren IgM liegt bei etwa 900 kDa, Molekulargewicht:IgMGefäßwand- und Plazentabarriere sind für sie nahezu unüberwindlich. IgM machen etwa 7–10% der Gesamtimmunglobuline aus. Durch ihre pentamere Struktur mit vielen Komplementbindungsstellen können sie das Komplementsystem besonders gut aktivieren. In monomerer Form bilden IgM-Moleküle einen Teil der B-Zell-Rezeptoren.

  • IgA: Diese Antikörper sind IgA (Immunglobulin A):Funktionenüber eine J-Kette zu Dimeren mit einem Molekulargewicht von etwa 300 kDa verbunden. Aufgrund Molekulargewicht:IgAeiner sekretorischen Komponente können IgA von Epithelien sezerniert werden. Sie finden sich vor allem in den Sekreten von Speichel, Bronchialsystem und Magen-Darm-Kanal. Ihnen wird eine Schutzfunktion im Magen-Darm-Trakt:IgAGastrointestinaltrakt zugesprochen (s.u. schleimhautassoziierte Lymphgewebe).

  • IgD: Sie kommen im Plasma IgD (Immunglobulin D):Funktionenin sehr variabler Konzentration (und mit nicht genau bekannter Funktion) vor und stellen im Mittel etwa 2% aller Immunglobuline. Ihr Molekulargewicht liegt bei etwa 150 kDa. Außerdem treten sieMolekulargewicht:IgD in der Plasmamembran von B-Lymphozyten verankert als B-Zell-Rezeptoren auf.

  • IgE: Diese Immunglobuline (IgE (Immunglobulin E):FunktionenMolekulargewicht ca. 190 kDa) sind bei anaphylaktischen undMolekulargewicht:IgE allergischen Reaktionen (Heuschnupfen, Asthma) beteiligt. Antigen-Antikörper-Reaktionen, an denen die Träger von Fc-Rezeptoren Typ 1 für IgE (FcεRI), Mastzellen und basophile Granulozyten, beteiligt sind, führen zur Freisetzung von vasoaktiven Stoffen (z.B. Histamin). Diese rufen die typischen Symptome allergischer Vorgänge, Durchblutungszunahme und erhöhte Gefäßpermeabilität, hervor (Tab. 8.1). Ihre physiologische Funktion ist eher die Abwehr von Parasiten, die durch sie für eosinophile Granulozyten markiert werden, welche ebenfalls über FcεR verfügen.

B-Zell-Rezeptor
AufbauB-Lymphozyten B-Zell-RezeptorexprimierenBCR (B-Zell-Rezeptor) den B-Zell-Rezeptor (B-Lymphozyten:B-Zell-RezeptorBCR). Dieses membranständige Immunglobulin unterscheidet sich vom löslichen Antikörper durch eine Aminosäuresequenz am C-terminalen Ende der schweren Kette. Diese Aminosäuren bilden eine hydrophobe α-Helix, die sich in die Plasmamembran des B-Lymphozyten einlagert und den Rezeptor so an der Zelloberfläche verankert.
IgM, IgDAls BCR kommen nur die Isotypen IgM (in monomerer Form) und IgDIgM (Immunglobulin M):B-Zell-Rezeptor vor (Abb. 8.6). Es könnenIgD (Immunglobulin D):B-Zell-Rezeptor beide Isotypen gleichzeitig auf demselben B-Lymphozyten exprimiert werden, sie haben dann dieselbe Antigenspezifität.
FunktionDie Bindung eines BCR (B-Zell-Rezeptor):FunktionAntigens an den B-Zell-Rezeptor:FunktionBCR vermittelt seine Aufnahme in die B-Zelle. Dies ist die Voraussetzung für die spätere Antigenpräsentation im Rahmen der B-Zell-T-Zell-Kooperation. Der BCR assoziiert auf der Zelloberfläche mit den integralen Membranproteinen CD81, CD19, CD21, CD79α und CD79β, die gemeinsam den B-Zell-Korezeptorkomplex bilden. CD21 ist der Komplementrezeptor-2 (CR2) und bindet C3b und seine Spaltprodukte (Kap. 8.1.3). Antigenbindung an den BCR und gleichzeitige Bindung von C3b an CR2 führt dazu, dass der Korezeptorkomplex vielfältige intrazelluläre Signale auslöst, die in ihrer Gesamtheit die B-Zelle aktivieren. Dies verbessert auch die Aufnahme und Präsentation des Antigens.

MERKE

Der BCR bindet spezifisch an ein Antigen, das daraufhin in den B-Lymphozyten aufgenommen wird.

T-Zell-Rezeptor
T-Lymphozyten T-Zell-Rezeptorexprimieren den T-Zell-TCR (T-Zell-Rezeptor)Rezeptor (TCR), der als Antigenepitop kurze Proteinfragmente, d.h. lineare, primäre Aminosäuresequenzen (ca. 7–10 Aminosäuren) binden kann. Der T-Zell-Rezeptor (TCR) gehört wie der BCR und Antikörper zur Immunglobulinfamilie. Er ähnelt einem Arm des Fab-Teils von Antikörpern und ist daher im Unterschied zu diesen monovalent.
AufbauDer TCR ist aus 2 unterschiedlichen Untereinheiten α und β aufgebaut (Heterodimer), die über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind. Jede Untereinheit besteht aus 2 immunglobulinähnlichen Domänen, einer in der Plasmamembran verankerten Transmembransequenz und einem kurzen zytoplasmatischen Teil. Die Variabilität (und damit Bindungsspezifität) beschränkt sich auf die aminoterminalen Domänen der α- und β-Untereinheit, die den variablen Domänen der Immunglobuline homolog sind.
TypenNeben dem sehr häufigen T-Zell-Rezeptor:TypenαβTCR (TCRTCR (T-Zell-Rezeptor):Typen-2; über 95% der T-Zellen des peripheren Blutes) gibt es einen selteneren γδTCR (TCR-1; unter 5% der T-Zellen des peripheren Blutes). Zellen mit TCR-1 finden sich dagegen gehäuft in Epithelien der Haut, des Darms, der Zunge und des Uterus.
FunktionDer TCR ist auf der TCR (T-Zell-Rezeptor):FunktionZelloberfläche mit T-Zell-Rezeptor:FunktionCD3 assoziiert, mit dem er gemeinsam den T-Zell-CD3-Rezeptorkomplex bildet. Der TCR bindet kurze Peptide (lineare Epitope), die von antigenpräsentierenden Zellen in einer entsprechenden Bindungsstelle ihres MHC-I- oder MHC-II-Komplexes präsentiert werden (Kap. 8.2.4). Hierbei tritt der zentrale, hochvariable Anteil der Ligandenbindungsstelle des TCR in Kontakt mit dem Peptidantigen. Die periphereren Anteile interagieren mit dem MHC-Komplex und prüfen, ob das Antigen auf einem körpereigenen MHC-Komplex präsentiert wird (MHC-Restriktion, Kap. 8.2.3).

MERKE

Der TCR bindet kurze Peptide (lineare Epitope), die von antigenpräsentierenden Zellen in einer entsprechenden Bindungsstelle ihres MHC-I- oder MHC-II-Komplexes präsentiert werden.

Rezeptor- und Antikörpervielfalt
Somatische RekombinationDie Vielfalt der Rezeptor:somatische RekombinationRekombination, somatischeAntikörper:somatische Rekombinationunterschiedlichen Rezeptoren und Antikörper wird durch einen zufallsgesteuerten Prozess erzeugt, der als somatische Rekombination bezeichnet wird und die Struktur der variablen Regionen betrifft: Die variable Region des Proteins wird von mehreren verschiedenen Gensegmenten codiert:
  • die variablen Regionen der H-Ketten von den Segmenten V, D und J (H-Ketten:variable RegionenChromosom 14)

  • die variablen Regionen der L-Ketten aus den Segmenten V und L-Ketten:variable RegionenJ (Chromosom 22 für die Lambda-Form, Chromosom 2 für die Kappa-Form der L-Ketten)

Jedes Segment liegt in etlichen verschiedenen Kopien vor (Abb. 8.7). Bei der somatischen Rekombination, die während der Reifung einer B-Zelle stattfindet, kann jedes beliebige V-Segment mit einem beliebigen D- bzw. J-Segment kombiniert werden. Die Segmente werden dabei zufällig kombiniert, d.h. unabhängig vom Antigen.
Weitere MechanismenDie Variabilität der Antikörper wird also zunächst durch multiple Gene und deren Rekombination erzeugt. Durch einige weitere Mechanismen wird sie deutlich erhöht:
  • Die Gensegmente werden nicht punktgenau rekombiniert, sondern mit einer gewissen Unschärfe.

  • Darüber hinaus können die Gensegmente vor ihrer Rekombination durch Anhängen einzelner DNA-Bausteine modifiziert werden. Zu diesem Zweck exprimieren Pro- und Prä-B-Zelle die terminale Desoxynukleotidyltransferase (TdT).

  • Jede H-Kette kann mit jeder L-Kette zu einem funktionsfähigen Antikörper zusammengesetzt werden.

  • Ist ein B-Lymphozyt durch ein passendes Antigen stimuliert worden, treten in dem Bereich seiner DNA, der für die variablen Domänen des entsprechenden Antikörpers codiert, vermehrt Punktmutationen auf (sog. somatische Hypermutation). Diese wirken sich daher besonders Hypermutation, somatischenach dem Klassenwechsel bzw. Antikörperswitch aus und treten auf IgG und IgA auf. 90% aller B-Lymphozyten tragen solche B-Lymphozyten:somatische Hypermutationensomatischen Hypermutationen.

MERKE

Jede B-Zelle verfügt letztlich über einen für sie charakteristischen Antikörper (Idiotyp) und den korrespondierenden BCR, die ein spezifisches, aber zufälliges Antigenepitop erkennen.

TCR-VielfaltEntsprechende Vorgänge TCR (T-Zell-Rezeptor):Vielfaltliegen der T-Zell-Rezeptor:VielfaltVielfalt der TCR zugrunde. Dabei wird die variable Domäne der β-Kette durch umgeordnete (rearrangierte) V-, D- und J-Gen-Segmente codiert. Die variable Domäne der α-Kette wird durch umgeordnete V- und J-Gen-Segmente codiert.

Lymphopoese

Mögliche Probleme der Lymphopoese:adaptive AbwehrRezeptorvielfaltDas Besondere der Lymphopoese (Abb. 8.8), im Unterschied zur Produktion anderer Blutzellen, ist die Entstehung der Vielfalt der Antigenrezeptoren durch einen Zufallsprozess. Dabei treten 2 wesentliche Probleme auf:
  • Einerseits entstehen ineffiziente, defekte Rezeptoren. Entsprechende Rezeptor:defekterLymphozyten werden frühzeitig eliminiert.

  • Andererseits werden Rezeptoren gebildet, die körpereigene Strukturen binden. Diese stellen eine Gefahr für den Organismus dar, da sie Abwehrmechanismen gegen eigene Zellen oder Gewebe auslösen können (Autoreaktivität, Autoimmunreaktion). Durch Elimination solcher Autoimmunreaktion:Lymphopoeseautoreaktiver Zellen wird die sog. zentrale Selbsttoleranz erzeugtZelle:autoreaktive.

Elimination ineffektiverSelbsttoleranz:zentrale Zellen und Erzeugung von zentraler Selbsttoleranz in den primären lymphatischen Organen führen dazu, dass nur ein sehr kleiner Anteil der ursprünglich entstehenden Lymphozyten als reife, naive Zellen ins Blut gelangt. Hiervon wird wiederum nur ein verschwindend kleiner Anteil durch „sein“ Antigen aktiviert und wandelt sich zur Effektorzelle.
ReifungsorteWie alle Zellen benötigen Lymphozyten Lymphozyten:Reifungsortefür Wachstum (Proliferation) und Spezialisierung (Differenzierung) eine bestimmte Umgebung. Diese finden sie in den primären (Knochenmark, Thymus) und sekundären (z.B. Lymphknoten, Peyer-Plaques) lymphatischen Organen.

Klinik

LeukämieDurch die hohe Proliferationsrate hämatopoetischer Zellen sowie die Genumlagerungen in Lymphozyten ist die Gefahr relativ hoch, dass im hämatopoetischen System Neoplasien entstehen. Sind davon Leukozyten bzw. ihre unreifen Vorläuferzellen betroffen, kann sich die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut dramatisch erhöhen.

Daher werden diese Erkrankungen als „Leukämien“ bezeichnet. Diese Bezeichnung ist u.U. irreführend: Viele Leukämien verlaufen aleukämisch und im Blutbild ist anfangs oft nicht die Leukozytenzahl erhöht, sondern die Konzentration anderer Blutzellen vermindert, weil deren Produktion im Knochenmark durch die Neoplasie behindert wird. Klinisch werden die Leukämien nach ihrer Verlaufsform als chronisch (Verlauf über wenige Jahre) bzw. akut (Verlauf über wenige Monate) und nach dem betroffenen Zelltyp als lymphatisch (Lymphozyten) bzw. myeloisch (Granulozyten) bezeichnet (s.a. Kap. 7.3.2, Klinikkasten Leukozytose, Leukämie …).

Lymphatische LeukämieMeist beruhen diese auf der Entartung von B-Zellen – T-Zell-Leukämien sind weitaus seltener. Da die Tumorzellen viele Merkmale derjenigen Zellen beibehalten, aus denen sie entstanden sind, können anhand der Zellmorphologie verschiedene Formen lymphatischer Leukämien unterschieden werden. Die häufigste Leukämie des Kindesalters ist die akute lymphatische Leukämie (ALL). Die massenhaft auftretenden Lymphoblasten „verdrängen“ die übrigen hämatopoetischen Zellen im Knochenmark. Folgen sind erhöhte Infektanfälligkeit (es fehlen reife Lymphozyten und Granulozyten), erhöhte Blutungsneigung durch Thrombopenie und Anämie durch verminderte Erythrozytenzahl.

TherapieEinige Leukämien können wirkungsvoll durch Chemotherapie bekämpft werden. Dabei werden bevorzugt proliferierende Tumorzellen abgetötet. Allerdings wird auch ein Teil der „gesunden“ Leukozytenvorläuferzellen einschließlich der hämatopoetischen Stammzellen zerstört. Bei bestimmten Leukämien schaltet man das Knochenmark durch Chemotherapie oder Bestrahlung vollständig aus. Die anschließende Transplantation MHC-kompatibler, gesunder Stammzellen (Knochenmarktransplantation) erlaubt die Rekonstitution des Abwehrsystems. Stammzellen für diese Therapieform, die in geringem Umfang auch im peripheren Blut vorkommen, kann man vom Patienten selbst isolieren.

B-Zell-Reifung
Reifungsstadien im Knochenmark
Reifung im KnochenmarkDie Leukämie:LymphopoeseLeukämie:lymphatischeB-Lymphozyten:LeukämieB-Zell-ReifungB-Lymphozyten:ReifungEntwicklung der Knochenmark:B-Zell-ReifungB-Lymphozyten (Abb. 8.8) im Knochenmark beginnt mit den lymphoiden Stammzellen in der Nähe des Endosteums. Während der gesamten Reifung sind B-Zellen mit Adhäsionsmolekülen an Stromazellen des Knochenmarks Adhäsionsmoleküle:B-Zell-Reifunggebunden. Von den Stromazellen werden sie mit den zu ihrer Reifung nötigen Zytokinen versorgt (SCF und IL-7).
Pro-B-ZelleDie lymphoide Stammzelle differenziert zur Pro-BPro-B-Zelle:B-Zell-Reifung-Zelle. In diesem Stadium werden die H-Ketten-Gene umgeordnet. Bei der Umordnung ist eine Unschärfe von H-Ketten:Pro-B-Zelleeinigen Basenpaaren möglich, durch welche das Leseraster auf der DNA verschoben werden kann. Hierdurch erhöht sich die Variabilität des BCR, es können aber auch Sequenzen resultieren, die unlesbar sind und daher nicht translatiert werden können. Die Umlagerungen werden so lange fortgesetzt, bis entweder eine H-Kette produziert werden kann oder das genetische Material verbraucht ist. In diesem Fall sterben sie durch Apoptose. Hat die Umlagerung der H-Ketten-Gene Erfolg gehabt, finden einige Zellteilungen statt (es gibt danach ca. 60–120 Zellen mit demselben H-Ketten-Rearrangement), und die Pro-B-Zellen differenzieren zu Prä-B-Zellen.
Prä-B-ZelleIn dieser findet die Umlagerung der L-Ketten-Gene stattPrä-B-Zelle:B-Zell-Reifung. Da hierfür mehr Umlagerungsmöglichkeiten bestehen,L-Ketten:Prä-B-Zelle gehen relativ weniger Zellen durch Apoptose verloren. Durch die erfolgreiche Umlagerung differenziert die Prä-B-Zelle zur unreifen B-Zelle.

MERKE

Im Stadium der Pro-B-Zelle werden die H-Ketten-Gene, im Stadium der Prä-B-Zelle die L-Ketten-Gene umgeordnet.

Unreife B-ZelleDie unreife B-Zelle exprimiert einen B-Lymphozyten:unreife\bOberflächenrezeptor des Typs IgM. Durch die Umlagerung der Immunglobulingene wird die Aktivität ihrer Promotoren und damit die Expression der Rezeptoren erhöht. Das Umlagerungsprogramm insgesamt läuft so ab, dass jede B-Zelle nur Immunglobuline einer Spezifität exprimiert, sie ist monospezifisch.
Selektion der B-Zellen
Klonale Deletion unreifer B-ZellenWenn eine B-Lymphozyten:Selektionunreife B-Zelle im Knochenmark an einen multivalenten Liganden bindet, sodass dieser membranständige IgM bindet und dadurch quervernetzt, geht die unreife B-Zelle zugrunde. Ein solcher Ligand muss körpereigen sein, daher ist diese klonale Deletion unreifer B-Zellen ein wichtiger Mechanismus B-Lymphozyten:klonale Deletionzur Erzeugung von zentraler SelbsttoleranzSelbsttoleranz:zentrale. Die zentrale Selbsttoleranz der B-Zellen ist schlechter als die der T-Zellen. Es gibt relativ viele autoreaktive B-Zellen im peripheren Blut. Wahrscheinlich sind sie aufgrund fehlender T-Zell-Hilfe unschädlich, vielleicht haben sie aber auch spezielle Funktionen.
Anerge B-ZellenWenn lösliche Antigene (die Rezeptoren binden, aber nicht B-Lymphozyten:anergequervernetzen können) im Knochenmark an unreife B-Zellen binden, exprimieren diese weniger IgM. Sie wandern zwar in sekundäre lymphatische Organe aus und exprimieren auch IgD, doch können sie über diese Rezeptoren nicht aktiviert werden und sind anerg. Anerge B-Zellen können kein Antigen präsentieren und gehen ohne T-Zell-Hilfe schnell zugrunde; der langlebige periphere B-Zell-Pool bleibt frei von solchen autoreaktiven Zellen. Die Anergie ist ein weiterer wichtiger Mechanismus zur Erzeugung von zentraler SelbsttoleranzSelbsttoleranz:zentrale.
Die erste Reise der B-Zellen
Werden unreife B-Zellen weder deletiert noch anerg,B-Lymphozyten:erste Reise differenzieren sie zu reifen, naiven B-Zellen, die IgM und IgD exprimieren. Reife B-B-Lymphozyten:reifeZellen lösen ihre Adhäsionsmoleküle, wandern zum zentralen venösen Sinus und verlassen mit dem Blut das Knochenmark.
Entwicklung außerhalb des Knochenmarks
Hochendotheliale VenolenIm Bereich hochendothelialer Venolen:hochendothelialeVenolen B-Lymphozyten:hochendotheliale Venolen(HEV) der sekundären lymphatischen Organe (Abb. 8.12) verlassen die reifen, naiven B-Zellen das Blut (Homing). Dies geschieht über ähnliche Mechanismen wie für die Homing:B-LymphozytenExtravasation neutrophiler Granulozyten (Kap. 8.2.3) beschrieben. Nur bedarf es dazu keiner Entzündung. Das Endothel der HEV ist für Lymphozyten immer adhäsiv, weil es insbesondere Liganden für L-Selektin (GlyCam-1, CD34) konstitutiv exprimiert.
RezirkulationFindet der B-Lymphozyt in einem Lymphknoten kein passendes B-Lymphozyten:RezirkulationAntigen, gelangt er über das efferente Lymphgefäß schließlich in den Ductus thoracicus und damit wieder ins Blut. Diese Reise kann sich vielfach wiederholen. Nur wenn reife B-Zellen „freie Plätze“ an follikulären dendritischen Zellen in den Lymphknoten finden, überleben sie länger als einige Tage in der Peripherie (Kap. 8.2.7, Speicherung des Antigens im Organismus).
T-Zell-Reifung
Reifung in Knochenmark und Thymus
Die Differenzierungsreihe der T-T-Zell-ReifungLymphozyten beginnt wie dieT-Lymphozyten:Reifung der B-Zellen im Knochenmark mit den lymphoiden Stammzellen. Die Reifung ihrer Nachkommen findet im Thymus statt (Abb. 8.8).
Doppelt negative ThymozytenIn engem Kontakt mit kortikalen Thymusepithelzellen findet in ThymozytenThymozyten, die noch keinen TCR und weder CD4 noch CD8 exprimieren (doppelt negative Thymozyten), die Umlagerung der Gensegmente für die β-Untereinheit des TCR statt. Zugleich beginnt die Expression von CD3, das jedoch im Zytosol verbleibt. Dann werden die Gensegmente für die α-Untereinheit des TCR umgelagert.
Doppelt positive ThymozytenJetzt wird der T-Zell-Rezeptor-Komplex (TCR und CD3) auf der Zelloberfläche exprimiert. Weil die Zellen nun CD4 und CD8 exprimieren, werden sie als doppelt positive Thymozyten bezeichnet.
Selektion der T-Zellen
Positive SelektionDiese doppelt positiven ThymozytenT-Lymphozyten:Selektion werden einem ersten Test unterworfen: Es wird geprüft, ob die somatische Rekombination einen TCR erzeugt hat, der körpereigene MHC-Moleküle auf den Thymusepithelzellen erkennt (MHC-Restriktion), sie werden positiv T-Lymphozyten:MHC-Restriktionselektioniert. Dagegen MHC-Restriktion, T-Lymphozytenwerden Thymozyten, die „zu schwach“ oder „zu stark“ an MHC der Thymusepithelzellen binden, durch Apoptose eliminiert.

MERKE

MHC-Restriktion: Nur die Thymozyten werden „weiterentwickelt“, die MHC-Moleküle auf den Thymusepithelzellen erkennen und damit später in der Lage sind zu prüfen, ob das Antigen auf einem körpereigenen MHC-Komplex präsentiert wird.

Einfach positive ThymozytenAnschließend verlieren die T-Lymphozyten eines der beiden Thymozyten:positiveOberflächenproteine CD4 bzw. CD8 und werden als einfach (CD4- oder CD8-)positive Thymozyten bezeichnet.
Negative SelektionNun kommt es zur zweiten Prüfung: Thymozyten, die mit ihrem T-Zell-Rezeptor körpereigene Antigene (Autoantigene) erkennen, die ihnen von dendritischen Zellen am Übergang vom Kortex zum Mark des Thymus präsentiert werden, werden durch Apoptose eliminiert (negative Selektion). Durch diese negative Selektion wird zentrale Selbsttoleranz induziertSelbsttoleranz:zentrale, d.h. sichergestellt, dass keine Autoaggression stattfindet. Die zentrale Selbsttoleranz der T-Zellen ist viel besser ausgeprägt als die der B-Zellen, aber auch sie hat Lücken (s.u., periphere T-Zell-Toleranz).
Reife, naive ThymozytenNur etwa 2% der ursprünglichen Thymozyten entgehen den Thymozyten:naivebeschriebenen Selektionsvorgängen und verlassen den Thymus als reife, naive Thymozyten.

MERKE

Wichtigster Mechanismus zur Erzeugung zentraler Selbsttoleranz: T-Lymphozyten, die während ihrer Prägung ein präsentiertes körpereigenes Antigen binden, werden durch Apoptose beseitigt (negative Selektion).

Auch T-Lymphozyten reisen
Reife, naive Thymozyten zirkulieren im Blut und patrouillieren über Monate und Jahre durch die sekundären lymphatischen Organe (Homing). Diese Wanderschaft dient der „Suche“ nach „ihrem“ Homing:T-LymphozytenAntigen. Die sekundären lymphatischen Organe sind die Orte, an denen T-Zellen (und B-Zellen) mit Krankheitserregern zusammengebracht und (T-Zellen durch Präsentation von Antigenen) aktiviert werden.

Aktivierung von T-Zellen durch Antigenpräsentation

T-Lymphozyten, die den Thymus verlassen, sind „naiv“. T-Lymphozyten:AktivierungSie verfügen über antigenspezifische Rezeptoren, aber das genügt in der Regel nicht, um ihre Effektorfunktionen direkt zu aktivieren. Gleichsam als Schutz vor unkontrolliertem Einsatz müssen T-Lymphozyten bei einer ersten Antigenpräsentation durch spezielle, „professionelle“, antigenpräsentierende Zellen Zelle:antigenpräsentierende(dendritische Zellen wie die Langerhans-Zellen der Haut, Makrophagen, B-Lymphozyten; Abb. 8.10) in sekundären lymphatischen Organen (z.B. in Lymphknoten) aktiviert werden. Sie werden sozusagen „scharf gemacht“ und zu „bewaffneten“ Effektorzellen. Erst bei erneuter Antigenpräsentation durch Zielzellen üben diese Effektorzellen ihre Abwehrfunktionen aus. Die wenigen, aber klinisch wichtigen Ausnahmen von dieser Regel werden in Kap. 8.2.6 besprochen.
MHC-Moleküle
T-Lymphozyten können in der Regel nur durch das für sie spezifische MHC-MoleküleAntigen aktiviert werden (monoklonale Aktivierung) und auch nur dann, wenn ihnen dieses Antigen auf körpereigenem MHC präsentiert wird (MHC-Restriktion, Kap. 8.2.3). Der MHC-Komplex wird MHC-Restriktion, T-Lymphozytenvon mehreren Genen codiert und ist hochpolymorph, d.h., es gibt für jedes Gen verschiedene Allele in der Bevölkerung. Daraus resultiert eine enorme Variabilität der MHC-Moleküle zwischen verschiedenen Individuen.

MERKE

Die Wahrscheinlichkeit, dass 2 Menschen ähnliche MHC-Moleküle besitzen, ist extrem gering.

Weil Fremd(spender)gewebe mit anderen MHC-Molekülen als denen, gegen die die MHC-Restriktion der T-Zellen des Empfängers stattgefunden hat, nach Transplantation abgestoßen werden (s.a. Kap. 8.2.6), erhielten die Moleküle die Bezeichnung Main Histocompatibility Complex (MHC).
HistokompatibilitätsantigeneDie Histokompatibilitätsantigene (MHC,Histokompatibilitätsantigene beim Menschen auch HLA genannt) codieren also für die Proteine, die vom Immunsystem eines anderen Organismus derart als fremd erkannt werden (Kap. 8.2.2, Kap. 8.2.5), dass es zur Transplantatabstoßung kommt:
  • MHC der Klasse I umfasst die Genloci HLA-A, B, und C.

  • MHC der Klasse II umfasst die Genloci HLA-DP, DQ und DR.

Alle diese Genloci kommen in vielen unterschiedlichen Allelen vor, sodass jedes Individuum seinen eigenen HLA-Genotyp/Phänotyp besitzt.

Klinik

TransplantateEin Transplantat wird nur dann nicht abgestoßen, wenn der HLA-Phänotyp des Spenders mit dem des Empfängers möglichst gut übereinstimmt.

Diagnostischer NutzenDas Vorkommen einiger Allele ist mit bestimmten Erkrankungen eng korreliert und kann so diagnostisch genutzt werden. Beispielsweise ist der Phänotyp HLA-DR15 mit der Narkolepsie und HLA-B27 mit ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) assoziiert.

Auch auf Proteinebene Transplantate, MHC-MoleküleHLA-DR15werden 2 HLA-B27Klassen von MHC-Komplexen unterschieden:
  • MHC-Klasse-II-Komplexe finden sich vorwiegend auf speziellen antigenpräsentierenden Zellen (Zelle:antigenpräsentierendeAPC).MHC-Klasse-II Sie präsentieren Antigene vonAPC (antigenpräsentierende Zelle):MHC-Klasse-II-Komplex Erregern, die sich extrazellulär vermehren (also überwiegend Bakterien) und nach Aufnahme in eine APC im Endosom prozessiert wurden.

  • MHC-Klasse-I-Komplexe werden auf allen Körperzellen exprimiert. Sie präsentieren Antigene MHC-Klasse-Ivon Erregern, die sich in der Zelle vermehren (alle Viren, einige Bakterien, einige Parasiten), aber auch von untypischen Proteinen, die von Tumorzellen produziert werden und im Proteasom der Zelle prozessiert wurden.

Antigenpräsentation auf MHC-II
Aufbau und invariante KetteMHC-II Antigenpräsentation:MHC-Klasse-IIbesteht aus 2MHC-Klasse-II:Antigenpräsentation transmembranären Ketten (α und β), die gemeinsam eine Rinne zur Präsentation linearer Peptide von 9–15 Aminosäuren bilden. Die Ketten werden im rauen endoplasmatischen Retikulum (RER) synthetisiert und zusammengefügt, binden dort jedoch zuerst keine Peptide, weil sie durch ein Protein, die MHC-II-assoziierte invariante Kette, blockiert sind.
Aufnahme der MikroorganismenExtrazelluläre Mikroorganismen werden durch Phagozytose (Makrophagen) oder ähnliche Vorgänge (dendritische Zellen, B-Lymphozyten) in antigenpräsentierende Zellen aufgenommen. Sie werden im sauren Milieu der Endosomen (Phagolysosomen) abgebaut bzw. prozessiert (Abb. 8.9).
PräsentationZu diesem Kompartiment wird über den Golgi-Apparat auch der Komplex aus MHC-II und invariantem Protein transportiert. Im Endosom wird die invariante Kette gespalten und der nun freie MHC-II mit dem Antigenpeptid beladen. Anschließend werden MHC-II und Antigen auf die Zelloberfläche transportiert.
Antigenpräsentation auf MHC-I
AufbauMHC-I besteht aus einer MHC-Klasse-I:AntigenpräsentationAntigenpräsentation:MHC-Klasse-Itransmembranären α-Kette mit 3 MHC-Klasse-I:Aufbauimmunglobulinähnlichen Domänen und einem nicht membranständigen β2-Mikroglobulin. Beide Ketten werden im rauen endoplasmatischen Retikulum (RER) synthetisiert und zum MHC-I-Komplex zusammengefügt. Zwei Domänen der α-Kette, α1 und α2, bilden nun eine Rinne, in die jeweils bestimmte, 8–10 Aminosäuren lange, lineare Peptide hineinpassen.
Abbau zytosolischer ProteineAlle zytosolischen Proteine werden durch Proteasomen abgebaut. Ist dieser Abbau bis zu einer Größe von 8–10 Aminosäuren fortgeschritten, können diese Peptide unter ATP-Verbrauch von sog. TAPs („transporters associated with antigen processing“) ins RER transportiert werden. Die TAPs (transporters associated with antigen processing)genetische Variabilität der TAPs ist daher mitentscheidend für die Auswahl von Peptiden für die Präsentation auf MHC-I.
PräsentationIm RER assoziieren im Proteasom prozessierte Peptide mit dem MHC-I-Komplex, der dadurch stabilisiert wird. Daher exprimieren Zellen nur peptidbeladenen MHC-I auf ihrer Oberfläche. Grundsätzlich können sowohl körpereigene als auch körperfremde Peptide auf MHC-I präsentiert werden. Beide Vorgänge spielen eine entscheidende Rolle für wesentliche Mechanismen der spezifischen Abwehr:
  • Präsentation körpereigener Antigene auf MHC-I und MHC-II durch dendritische Zellen im Thymus ist entscheidend für die Elimination autoreaktiver T-Zellen (Kap. 8.2.3).

  • Präsentation untypischer Proteinfragmente durch Körperzellen ist ein Mechanismus zur Erkennung und Zerstörung von entarteten Zellen (maligne Tumorzellen).

  • Ist eine Zelle mit intrazellulär lebenden Mikroorganismen (vorwiegend also Viren) infiziert, werden auch deren – körperfremde – Proteine präsentiert. Geschieht dies durch professionelle APC, werden zytotoxische T-Killerzellen aktiviert, die infizierte Körperzellen am präsentierten Antigen erkennen, selektiv eliminieren und den Viren damit die Vermehrungsmöglichkeit entziehen.

Erste Antigenpräsentation
Entstehung von Effektorzellen
AntigenerkennungNaive T-Lymphozyten können normalerweise Antigenpräsentation:erstenicht ins GewebeT-Lymphozyten:Antigenerkennung zu einem Infektionsherd auswandern. Ihnen muss das für sie spezifische Antigen daher in sekundären lymphatischen Organen durch hochspezialisierte Zellen (dendritische Zellen wie die Langerhans-Zellen der Haut, Makrophagen, B-Lymphozyten) präsentiert werden (Abb. 8.10, oben). So nehmen Langerhans-Zellen in der Haut Antigene auf und wandern mit ihnen in die Lymphknoten, wo sie als dendritische Zellen im Parakortex (Abb. 8.12) besonders effektiv Antigene präsentieren können. Trifft ein T-Lymphozyt auf eine antigenpräsentierende Zelle, die „sein“ spezifisches Antigen auf einem körpereigenen MHC-Komplex vorzeigt, wird dieses durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) erkannt.
CD4, CD8Parallel zurTCR (T-Zell-Rezeptor):Antigenerkennung T-Zell-Rezeptor:AntigenerkennungAntigenerkennung binden auch die Oberflächenproteine CD4 oder CD8 an den MHC-Komplex – CD8 bindet an CD4MHC-I-Moleküle und CD4 an MHC-II-Moleküle. CD8Dadurch werden bei Präsentation phagozytierter Pathogene auf MHC-II CD4+ T-Lymphozyten zu T-T-Lymphozyten:CD4-positiveHelferzellen aktiviert, bei Präsentation intrazellulärer Pathogene auf MHC-I dagegen CD8+ T-Lymphozyten zu T-T-Lymphozyten:CD8-positiveKillerzellen.

MERKE

CD4 bindet an MHC-II → Entwicklung von T-Helferzellen, CD8 bindet an MHC-I → Entwicklung von T-Killerzellen.

CD3Der T-Zell-Rezeptor ist auf der Zelloberfläche mit einem weiteren integralen Membranprotein, CD3, assoziiert, mit dem er gemeinsam den T-Zell-CD3-Rezeptorkomplex bildet. Der TCR selbst hat keine zur Signalweiterleitung T-Zell-CD3-Rezeptorkomplexgeeigneten zytosolischen Domänen, die Funktion der intrazellulären Signalweiterleitung wird von CD3 ausgeführt. Die Bindung von MHC/Antigen(Peptid)-Komplexen an den TCR führt darüber hinaus zum Andocken von CD4 oder CD8 an den T-Zell-CD3-Rezeptorkomplex, und erst hierdurch wird der signaltransduzierende Rezeptorkomplex gebildet.
T-Zell-Antigenrezeptor-aktivierte intrazelluläre SignalwegeDurch den T-Zell-CD3-Rezeptorkomplex werden 3 klassische Signalwege aktiviert, der Phospholipase-C-Weg, die MAP-Kinasen-Kaskade und die Jun-N-terminale Kinase (Kap. 19.2.1, Signaltransduktion). Diese Wege sind miteinander vernetzt und führen zur Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NFκB, AP-1 und NF-AT („nuclear factor of activated T-cell“). So wird die Transkription etlicher Gene aktiviert, die mit Aktivierung, Wachstum und Differenzierung von T-Zellen zu tun haben (z.B. IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, IFNγ, TNFα, CD40L, Fas-Ligand, CTLA-4, c-myc, ras, p53; Tab. 7.5, Tab. 8.2). Das genaue Expressionsmuster variiert mit dem Zelltyp und seiner Polarisation.
Kostimulation und immunologische SynapseDas eben beschriebene, durch den T-Zell-CD3-Rezeptorkomplex Synapse:immunologischeausgelöste Signal wird auch als „Signal 1“ bezeichnet. Es genügt nicht zur Aktivierung naiver T-Zellen, sondern muss durch ein „Signal 2“ ergänzt werden. Das Signal 2 stellt eine Kostimulation dar, zu der nur spezialisierte, antigenpräsentierende Zellen (APC) Zelle:antigenpräsentierendefähig sind. Diese APC (antigenpräsentierende Zelle):KostimulationKostimulation erfolgt parakrin durch Zytokine wie IL-1 und durch weitere integrale Membranproteine, die bei Aktivierung um den T-Zell-CD3-Rezeptorkomlex herum angeordnet werden. Diese Gesamtanordnung wird auch als immunologische Synapse bezeichnet. Sie stellt sicher, dass
  • durch Beteiligung von Adhäsionsmolekülen die Verbindung zwischen APC und T-Zelle hinreichend lange bestehen bleibt,

  • durch ihre Gesamtanordnung eine bestimmte räumliche und zeitliche Ordnung der ausgetauschten Signale entsteht und

  • durch weitere integrale Membranproteine zusätzliche, starke, kostimulatorische Signale übertragen werden.

Diese Übertragung kostimulatorischer Signale erfolgt z.B. durch CD80/CD86 (B7.1 und B7.2) auf der APC, die an CD28 oder an CTLA-4 („cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4“) auf der jeweiligen T-Zelle binden. So werden die Aktivierung der T-Zelle und deren weitere Differenzierung zur T-Effektorzelle ausgelöst.

MERKE

Immunologische Synapse: Gesamtanordnung von T-Zell-CD3-Rezeptorkomplex und um ihn herum angeordneten integralen Membranproteinen auf antigenpräsentierenden Zellen. Aktivierung und weitere Differenzierung der T-Zelle sind nur möglich, wenn Antigenpräsentation (Erkennung durch den TCR, Signalauslösung durch den T-Zell-CD3-Rezeptorkomplex) und Kostimulation (Signalauslösung durch Zytokine und integrale Membranproteine) erfolgen.

Periphere T-Zell-ToleranzBindet der TCR dagegen ein Antigen, das auf einer nicht T-Zell-Toleranz, peripherekostimulierenden Zelle präsentiert wird, wird die T-Zelle inaktiviert, sie wird anerg. Dies ist ein Mechanismus, durch den periphere T-Zell-Toleranz durch Anergie (z.B. gegen körpereigene Peptide, die nicht im Thymus präsentiert werden konnten) induziert werden kann. Zur Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz muss also keineswegs jedes körpereigene Antigen Selbsttoleranz:periphere T-Zell-Toleranzim Thymus präsentiert werden. Zur peripheren T-Zell-Toleranz kommt es auch, wenn T-Zellen durch besonders häufige periphere Antigene so stark aktiviert werden, dass sie Fas-Ligand (CD178) auf ihrer Oberfläche exprimieren. Weil T-Zellen sowieso Fas (CD95) auf ihrer Oberfläche tragen, kommt es nach Induktion von Fas-Ligand zum zwischen T-Zellen ausgelösten programmierten Zelltod. Hier spricht man von peripherer T-Zell-Toleranz durch Brudermord bzw. aktivierungsinduzierten Zelltod. Daneben kann periphere T-Zell-Toleranz wahrscheinlich durch regulatorische T-Zellen erzeugt werden. Einige Gewebe, wie z.B. die Augenlinse, sind für T-Zellen nicht zugänglich, gegenüber hier exprimierten Antigenen besteht daher eine sog. klonale Ignoranz. Darüber hinaus gibt es Gewebe, wie den Hoden, in denen Fas-Ligand konstitutiv exprimiert wird, Hoden:periphere T-Zell-Toleranzsodass einwandernde T-Zellen sogleich in die Apoptose geschickt werden.

MERKE

Periphere T-Zell-Toleranz:

  • Anergie (Antigenpräsentation auf nicht kostimulierender Zelle)

  • Brudermord (nach Induktion von Fas-Ligand)

  • regulatorische T-Zellen

  • priviligierte Gewebe

Differenzierung zu T-EffektorzellenAntigenpräsentation und KostimulationT-Effektorzellen lösen in der T-T-Lymphozyten:EffektorzellenZelle die Bildung von IL-2 aus, das autokrin zu deren Proliferation und Differenzierung führt. Das benötigte IL-2 muss nicht unbedingt von der antigenerkennenden T-Zelle selbst stammen. Es kann auch von anderen, bereits zu T-Helferzellen differenzierten T-Zellen in der näheren Umgebung produziert werden, die durch die Freisetzung dieses Zytokins die zellvermittelte Immunantwort unterstützen.
Die Proliferationsphase der aktivierten T-Zelle kann mehrere Tage dauern und führt zur Produktion zahlreicher genetisch identischer Nachkommen (klonale Expansion) mit derselben Antigenspezifität. Diese entwickeln Expansion, klonalesich anschließend zu Effektorzellen (Abb. 8.10):
  • CD4+ Zellen (T4), die den MHC-II erkennen, werden zu T-Helferzellen (TH). Sie aktivieren Makrophagen, die Krankheitserreger (z.T-Helferzelle:FunktionenB. Bakterien oder deren Toxine) aufgenommen haben, die intrazellulären Eindringlinge bzw. deren Toxine zu vernichten. T-Helferzellen stimulieren auch B-Zellen, Antikörper zu produzieren, und setzen Zytokine frei, die die Abwehrreaktionen modulieren. Insofern sind sie auch entscheidend an humoralen Abwehrmechanismen (s.u.) beteiligt.

  • CD8+ Zellen (T8), die MHC-I binden, werden zu zytotoxischen T-Zellen (T-T-Lymphozyten:zytotoxischeKillerzellen, TK). Sie erkennen und eliminieren körpereigene Zellen, die von T-KillerzelleKrankheitserregern befallen oder zu Tumorzellen entartet sind. Zu den Erregern, die sich intrazellulär vermehren, gehören alle Viren, aber auch einige Bakterien und Parasiten.

Die verschiedenen T-Effektorzellen vermitteln also die spezifische zelluläre Immunität.

MERKE

Die erste Antigenpräsentation erfolgt durch professionelle antigenpräsentierende Zellen und aktiviert naive T-Lymphozyten zu Effektorzellen. Je nach gebundenem MHC entstehen so TH-Zellen (MHC-II) oder TK-Zellen (MHC-I).

Gedächtniszellen, Immunisierung
Durch die beschriebenen Aktivierungsvorgänge bei der ersten Immunisierung:T-LymphozytenAntigenpräsentation, verstärkt durch IL-7 und IL-15, werden auch sehr langlebige T-Effektorzellen der verschiedenen Gruppen erzeugt, die als T-Gedächtniszellen jahrelang im Körper verbleiben können. Bei einer späterenT-Gedächtniszelle:Immunisierung Infektion vermitteln sie eine erheblich schnellere Einleitung der Abwehrmechanismen, da die Phase der Aktivierung naiver Lymphozyten übersprungen werden kann. Zusammen mit B-Gedächtniszellen sowie zirkulierenden Antikörpern können T-Gedächtniszellen eine erneute Erkrankung verhindern oder erheblich abschwächen. Diese Vorgänge werden als Sensibilisierung (Immunisierung) bezeichnet (s.a. Kap. 8.2.7).
Polarisierung von T-Zellen
Alle Typen von T-Zellen sind sowohl an zellvermittelten als T-Lymphozyten:Polarisierungauch an humoralen Immunantworten beteiligt. Dazu müssen sie ihre Funktionsweise ändern, und dies wird durch ihre Polarisierung erreicht. Diese ist für T-Helferzellen am besten beschrieben worden. Sie wird durch T-Helferzelle:Polarisierungkostimulatorische Zytokine während der Zytokine:kostimulatorischeAntigenpräsentation bewirkt:
TH1-ZellenViren und einige Bakterien regen die APC zur Produktion von IL-12IL (Interleukin):12 und Interleukin(e):12NK-TH1-ZelleZellen zur Produktion von IFNγ an. Diese beiden Zytokine induzieren die Interferon:T-Lymphozyten-PolarisierungDifferenzierung zu Typ-1-polarisierten Helferzellen. TH1-Zellen sezernieren insbesondere IL-2 und IFNγ. Die Immunantwort wird daher durch IFNγ-aktivierte Makrophagen und die Produktion von IgM und IgG durch B-Lymphozyten dominiert. Beide Antikörperklassen binden Komplementfaktoren und opsonieren Erreger (Kap. 8.2.5) und aktivieren so die antikörperabhängige Zytotoxizität von NK-Zellen und Phagozyten. Zugleich hemmt IFNγ die Typ-2-Polarisation.
TH2-ZellenIm Unterschied dazu stimuliert die Phagozytose extrazellulärer TH2-ZelleMikroorganismen Makrophagen (dabei ist die zytokinproduzierende Zelle allerdings etwas strittig) zur Ausschüttung von IL-6IL (Interleukin):6 und Interleukin(e):6besonders IL-4IL (Interleukin):4 und Interleukin(e):4vermittelt so die Differenzierung zu Typ-2-polarisierten Helferzellen. TH2-Zellen sezernieren ihrerseits insbesondere IL-4 und fördern damit die Proliferation von B-Lymphozyten sowie den Klassenwechsel der produzierten Antikörper („Antikörperswitch“) von IgM zu IgG und IgE. Diese Antikörper stehen im Antikörperswitch:TH2-ZellenMittelpunkt der humoralen Immunantwort. Zugleich hemmt IL-4 die Typ-1-Polarisation.
ZytokinmusterUnterschiedlich polarisierte Helferzellen lassen sich an den von ihnen produzierten Zytokinen unterscheiden, die ihrerseits unterschiedliche Zielzellen beeinflussen. T-Helfer-Vorläuferzellen produzieren IL-2. Nicht polarisierte Helferzellen (TH0) produzieren IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IFNγ und TNFα. TH1-Zellen produzieren IL-2, IFNγ und TNFα; damit aktivieren sie die TH1-Zelle:ZytokinmusterZytotoxizität von Makrophagen und zytotoxischen T-Zellen, sodass eine Typ-1-Zell-vermittelte Immunantwort zustande kommt. TH2-Zellen produzieren IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13; damit aktivieren TH2-Zelle:Zytokinmustersie B-Zellen, Mastzellen und eosinophile Granulozyten, sodass eine Typ-2-humorale Immunantwort zustande kommt. Darüber hinaus unterscheiden sich unterschiedlich polarisierte Lymphozyten auch in ihren Oberflächenmarkern. Zwischen den beiden Extremen Typ 1 und Typ 2 existieren Zwischenformen. Wahrscheinlich wird die Immunantwort dadurch sehr differenziert an die Abwehr des jeweiligen Mikroorganismus angepasst.IL (Interleukin):4Interleukin(e):4Interleukin(e):5IL (Interleukin):5

Klinik

WurmerkrankungenAuch Wurm- und andere Parasitenerkrankungen führen früh zu IL-4-Freisetzung und somit zur TH2-Antwort. Neben der Produktion von IgE ist damit die Rekrutierung eosinophiler Granulozyten verbunden, die Rezeptoren für den konstanten Teil dieser Antikörper (Fcε-Rezeptoren) besitzen. Würmer sind natürlich viel zu groß, um phagozytiert zu werden. Eosinophile Granulozyten lähmen den Wurm aber durch Neurotoxine und töten ihn durch toxische Peptide (z.B. das sog. „major basic protein“). IL-5 aus TH2-Zellen stimuliert die Produktion weiterer eosinophiler Granulozyten im Knochenmark. Andererseits führt eine pathologisch erhöhte TH2-Antwortbereitschaft typischerweise zu allergischen Reaktionen.

AIDSDie zentrale Bedeutung der T-Helferzellen wird bei der erworbenen Immunschwächekrankheit AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) deutlich. Hierbei werden T-Helferzellen von Retroviren HIV-1 bzw. HIV-2 (Human Immunodeficiency Virus) infiziert. HIV schleust sich durch Bindung an das Oberflächenmolekül CD4 in die Wirtszelle ein. Da sowohl T-Helferzellen als auch Makrophagen (allerdings in geringerem Ausmaß) CD4 auf ihrer Zelloberfläche exprimieren, befällt das Virus beide Zelltypen. Nach Vermehrung knospen die Viren aus den befallenen Zellen aus und gelangen in die Körperflüssigkeiten wie Blut und Sekrete. Während der Latenzphase kommt es zu einer stetigen Verminderung der CD4+-Helferzellen. Die Zahl der T-Helferzellen kann schließlich unter einen kritischen Wert sinken, sodass es zum Ausbruch schwerer Infektionen oder zur Entstehung von Krebs (Kaposi-Sarkom) kommt.

Zweite Antigenpräsentation
WurmerkrankungIL (Interleukin):WurmerkrankungenInterleukin(e):WurmerkrankungenT-Helferzelle:AIDSErst wenn den AIDS, T-Helferzellen„bewaffneten“ T-Lymphozyten ihr spezifisches Antigen Antigenpräsentation:zweiteerneut, diesmal von Zielzellen, präsentiert wird, entfalten die T-Effektorzellen ihr typisches Abwehrrepertoire (Abb. 8.10, unten).
Aktivierung der T-Killerzellen
Im Unterschied zu naiven T-Zellen können zytotoxische T-Zellen ins T-Killerzelle:AktivierungGewebe T-Lymphozyten:zytotoxischeauswandern. Dort erkennen sie infizierte Zielzellen daran, dass sie das entsprechende Antigen auf MHC-I präsentieren. Es kommt, wie bei der ersten Antigenpräsentation, zur Ausbildung von immunologischen Synapsen, die auf jeden Fall ausreichen, um ein Signal 1 zu generieren. Die so aktivierte zytotoxische T-Zelle exprimiert den kompletten IL-2-Rezeptor auf ihrer Oberfläche, sodass dessen Aktivierung durch IL-2 aus T-Helferzellen oder T-Gedächtniszellen als Ersatz für Signal 2 dienen kann. Die so aktivierten CD8+ zytotoxischen T-Zellen (T-Killerzellen) sezernieren Zytotoxine, z.B. Perforin, das die Membran der Zielzellen durchlöchert und zum Zelltod Perforin, T-Killerzellenführt. Sie setzen auch Granzyme (Serinproteasen) frei, die vermutlich durch die von Perforin gebildeten Löcher in die GranzymeZielzellen eindringen und die Apoptose der Zielzellen auslösen. Neben diesen löslichen Effektormolekülen verfügen aktivierte zytotoxische T-Zellen über membrangebundene Moleküle, z.B. den Fas-Liganden, der in Zellen, die den Fas-Rezeptor (CD95) exprimieren, Apoptose auslöst. Auch aktivierte B- und T-Lymphozyten exprimieren CD95 – durch Induktion ihre Apoptose können TK-Zellen die Immunreaktion beenden. Im Unterschied zu NK-Zellen ist die Zytotoxizität von TK-Zellen überwiegend antikörperunabhängig.
Kooperation zwischen T-Helferzellen und B-Lymphozyten durch Epitopkoppelung
Epitope für den BCRDer BCR wie auch T-Helferzelle:Kooperation mit B-LymphozytenB-Lymphozyten:Kooperation mit T-HelferzellenAntikörper binden an räumlich T-Zell-B-Zell-Kooperationkomplex angeordnete Epitope auf der Oberfläche des nicht veränderten Pathogens. Diese Epitope sind nicht sehr groß, aber sie können z.B. bei einem Protein Aminosäuren umfassen, die in der linearen Aminosäuresequenz des Proteins weit auseinanderliegen. Erst in der komplexen Raumstruktur des Proteins sind sie einander benachbart. In der Regel müssen solche Epitope auf der Oberfläche des Pathogens zugänglich sein, während in seinem Inneren versteckte Epitope für den B-Lymphozyten unsichtbar bleiben.
Epitope für den TCRDer TCR bindet im Gegensatz zum BCR an lineare Peptide (Kap. 8.2.2), die oft aus dem Inneren eines Pathogens stammen. Erst nachdem das Pathogen durch eine APC prozessiert worden ist und kurze, lineare Aminosäuresequenzen in der Rinne ihres MHC präsentiert werden, kann der entsprechende TCR an ein solches Epitop binden.
Interaktion zwischen B-Lymphozyt und T-HelferzelleB-Lymphozyten können Pathogene mit dem für sie spezifischen komplexen B-Zell-Epitop über ihren BCR aufnehmen, prozessieren und Proteinabschnitte desselben Pathogens als lineares Peptid bzw. T-Zell-Epitop auf MHC-II präsentieren (Abb. 8.9), sodass es für T-Helferzellen erkennbar ist. Die bereits aktivierte T-Helferzelle erkennt nun auf dem B-Lymphozyten dieselbe MHC-II-Antigen-Kombination, durch die sie zuvor von einer APC aktiviert worden ist. So kommt es zu einer direkten Interaktion zwischen T-Helferzelle und der spezifischen B-Zelle. Diese T-Zell-Hilfe ermöglicht spezifische Immunreaktionen, weil sie B-Zell-Funktionen stimuliert:
  • Proliferation der spezifischen B-Zelle (klonale Expansion)

  • Differenzierung zur antikörperbildenden Plasmazelle

  • „Antikörperswitch“ von IgM zu anderen Ig-Klassen

IL-2 und IL-4 (Antikörperswitch:B-Zell-T-Zell-InteraktionProliferationssignal) und IL-6 (Differenzierungssignal) aus der T-Helferzelle wirken dabei kostimulierend auf B-Lymphozyten. Darüber hinaus exprimiert die T-Helferzelle einen CD40-Liganden (CD40L) als integrales Membranprotein. Dieser bindet an CD40 in der Plasmamembran des B-Lymphozyten und löst so das stärkste kostimulatorische Signal für die Langzeitproliferation von B-Zellen aus. Es werden also auch bei dieser zweiten Antigenpräsentation im Rahmen der B-Zell-T-Zell-Kooperation eine immunologische Synapse ausgebildet und die Signaltypen 1 und 2 erzeugt.

MERKE

T-Zell-Hilfe: B-Zellen präsentieren T-Zell-Epitope auf MHC-II. Diese Antigenpräsentation führt zur T-Zell-B-Zell-Kooperation.

Periphere B-Zell-ToleranzZu einer besonders effektiven Antikörperproduktion durch Plasmazellen B-Zell-Toleranz, peripherekommt es also, wenn auf demselben Pathogen B-Antikörperproduktion:effektiveZell- und T-Zell-Epitope durch das Immunsystem erkannt werden (Epitopkoppelung) und die T-Zell-B-Zell-Kooperation ermöglichen. Durch diesen Mechanismus wird die im Thymus kontrollierte zentrale Selbsttoleranz der T-Zellen ebenso wie die periphere T-Zell-Toleranz durch Anergie auf das B-Zell-System ausgedehnt. B-Zellen werden während ihrer Reifung nicht so effektiv wie T-Zellen selektioniert. Wahrscheinlich gibt es sogar relativ viele potenziell autoreaktive B-Zellen. Ohne die Hilfe von T-Zellen führt das für sie spezifische Antigen jedoch nicht zu ihrer Aktivierung, sondern macht sie anerg. Es entsteht periphere B-Zell-Toleranz.

MERKE

Ohne T-Zell-Hilfe werden B-Zellen durch Antigenkontakt anerg, es entsteht periphere B-Zell-Toleranz. Ausnahme: T-Zell-unabhängige B-Zell-Aktivierung (s.u.)

Antikörpereffekte

Direkte Wirkungen
Indem die von Plasmazellen produzierten Antikörper an ihre Antikörper:Effektespezifischen Antigene binden, entstehen Antigen-Antikörper-Komplexe. Dadurch können Antigene neutralisiert und ihre für den Antigen-Antikörper-Komplexe:EffekteOrganismus gefährlichen Eigenschaften abgeschwächt werden:
Inaktivierung/NeutralisationBakterielle Toxine (z.B. Diphtherietoxin oder Tetanustoxin) werden Toxine:bakterielle, Neutralisationals Antigene von Diphtherietoxin, NeutralisationAntikörpern gebunden und können dadurch Tetanustoxin, Neutralisationinaktiviert bzw. neutralisiert werden. Auch Viren können durch Bindung von Antikörpern oft schon inaktiviert werden: Die an die Oberfläche des Virus angehefteten Antikörper verhindern das Eindringen in Körperzellen und damit die Virusvermehrung.
ImmobilisierungDurch Anheftung von Antikörpern an die Geißeln von beweglichenBakterien:Immobilisierung Bakterien werden diese an der Fortbewegung gehindert und in ihrer Virulenz erheblich eingeschränkt. Außerdem können Antikörper Adhäsine blockieren, mit denen Mikroorganismen sich an Strukturen des Wirtsorganismus anheften.
AgglutinationErreger oder Fremdkörper können durch die Agglutination:AntikörperAntikörperbindung miteinander Erreger:Agglutinationverklumpt werden (Agglutination), wenn der Antikörper Antigenepitope auf mehreren Erregern binden kann. Diese Agglutinationsreaktion wird in der Regel von polymeren Antikörpern (z.B. IgM) ausgelöst, nicht jedoch von den monomeren Immunglobulinen (z.B. IgG), weil diese zu wenige Bindungsstellen besitzen. Daher werden monomere Antikörper oft als inkomplett bezeichnet und benötigen für eine Agglutination ein weiteres, als Brücke dienendes Makromolekül. Bei Laboruntersuchungen wird hierfür oft ein 2. Antikörper (der an den Fc-Teil des 1. Antikörpers bindet) verwendet (Coombs-Serum, Kap. 7.4.3, Blutgruppenbestimmung).
Aktivierung anderer Abwehrsysteme
Antikörper können einerseits körperfremde Epitope spezifisch und mit hoher Bindungsstärke erkennen, andererseits aktivieren sie mit ihrem nichtvariablen Fc-Teil andere Abwehrsysteme und lenken sie auf das Antigen. So werden die angeborenen Abwehrmechanismen doch noch mit spezifischen, an das Antigen adaptierten Rezeptoren ausgestattet, ohne dass dazu neue Zelltypen benötigt würden.
OpsonierungDie Anlagerung der Antikörper an Antigene (z.B. auf fremden Oberflächen) Antikörper:Opsonierungführt zur Opsonierung und stimuliert die phagozytische Aktivität von Makrophagen und Granulozyten, deren Fc-Rezeptoren die Fc-Teile der Antikörper binden.
ZytotoxizitätDie Bindung von Antikörpern anZytotoxizität:Antikörper Antikörper:ZytotoxizitätZelloberflächen erhöht die Zytotoxizität von NK-Zellen ganz erheblich.
Aktivierung des KomplementsystemsEine Carbohydratseitenkette in der H2-Komplementaktivierung:AntikörperDomäne Antikörper:Komplementaktivierungdes Fc-Teils ist für die Komplementaktivierung auf dem „klassischen Weg“ durch Antigen-Antikörper-Komplexe wichtig (Kap. 8.1.3).

Polyklonale Aktivierung von Lymphozyten

Von der Regel der Aktivierung antigenspezifischer T- und B-Lymphozyten:polyklonale AktivierungZell-Klone durch einen zweistufigen Prozess der Antigenpräsentation gibt es 3 prominente Ausnahmen:
  • die Transplantatabstoßung

  • T-Zell-unabhängige Antigene

  • Superantigene

In allen 3 Fällen werden Lymphozyten polyklonal aktiviert. Dadurch sind die Abwehrreaktionen außergewöhnlich heftig.
Transplantatabstoßung
Transplantierte Gewebe mit körperfremden MHC werden vom Körper Transplantatabstoßungerkannt und abgestoßen. Durch dieses Phänomen wurde das MHC-System entdeckt und erhielt daher seine Bezeichnung (MHC: Main Histocompatibility Complex). Die Reifung im Thymus überleben nur T-Lymphozyten, die fremde Peptide auf körpereigenem MHC erkennen. Thymozyten, die körpereigenen MHC als fremd erkennen, werden apoptotisch.
MHC-dominierte BindungMit fremdem MHC dagegen können zirkulierende reife T-Lymphozyten unabhängig von den ggf. präsentierten spezifischen Antigenen reagieren (MHC-dominierte Bindung). Diese Reaktion ist nicht auf eine antigenspezifische Art von T-Zellen beschränkt und betrifft viele Klone von T-Lymphozyten. Es ist also eine polyklonale Reaktion. Etwa 1–10% aller T-Zellen können so gleichzeitig allogen stimuliert werden.
Unterschiedliche PeptidauswahlDie körperfremden Varianten der MHC-Moleküle besitzen eine andere Affinität für Peptide und präsentieren daher eine für sie typische Auswahl von Proteinbruchstücken. Die Transplantatabstoßung soll auch durch Immunreaktionen auf diesen neuen und unbekannten „Peptid-Mix“ erzeugt werden.

MERKE

T-Zellen reagieren auf fremde MHC-Moleküle.

Andere MechanismenAndere Mechanismen wie gegen das Endothel des Transplantats gerichtete Antikörper tragen zur Transplantatabstoßung bei.

Klinik

Host-versus-Graft-ReaktionBei Transplantationen führt schon eine geringe Unterschiedlichkeit der Histokompatibilitätsantigene zwischen Spender und Empfänger zu einer heftigen, zellvermittelten Immunreaktion und zur Abstoßung des Transplantats (Host-versus-Graft-Reaktion). Daher sind die MHC-Moleküle für die Gewebeverträglichkeit von großer Bedeutung, und man versucht – z.B. durch Transplantationszentren – Spenderorgane an Empfänger mit möglichst ähnlichen MHC-Eigenschaften zu vermitteln. Wenn dies (u.a. wegen der eingeschränkten Haltbarkeit des Transplantats, z.B. Herz) nicht im gewünschten Umfang möglich ist, kann (bzw. muss) die Verträglichkeit des Transplantats durch lebenslange Gabe von Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin) erhöht werden.

T-Zell-unabhängige B-Zell-Aktivierung
Transplantation:Host-versus-Graft-ReaktionHost-versus-Graft-ReaktionHistokompatibilitätsantigene:TransplantationMHC-Moleküle:TransplantationPolyvalente AntigeneEinige wenige Antigene B-Lymphozyten:T-Zell-unabhängige Aktivierungkönnen die B-Zell-Aktivierung:T-Zell-unabhängigeProduktion von Antikörpern durch B-Zellen Antigene:polyvalenteinduzieren, ohne einer Kooperation durch T-Zellen zu bedürfen. Solche Antigene sind große, polymere Moleküle (oft Zuckermoleküle), die eng benachbart viele antigene Epitope aufweisen. Sie sind also polyvalent. Durch solche Antigene kann es zur Quervernetzung der B-Zell-Rezeptoren kommen. Es bedarf dann keiner weiteren Stimuli, um die Antikörperproduktion des B-Lymphozyten zu induzieren.
AB0-SystemWenn B-Lymphozyten auf diese Weise direkt zur Produktion von Antikörpern AB0-System:B-Zell-Aktivierungstimuliert werden, bleibt der Antikörperswitch (das Umschalten von IgM auf IgG) in der Regel aus. Ein typisches Beispiel sind Blutgruppenantigene im AB0-System. Gegen die polyvalenten Kohlenhydratantigene „A“ und „B“ (Kap. 7.4.2) werden vor allem IgM-Antikörper gebildet, die Erythrozyten agglutinieren können und nicht plazentagängig sind.
EndotoxineEin Spezialfall der T-Zell-unabhängigen Aktivierung von B-Zellen ist dieEndotoxine, B-Zell-Aktivierung Aktivierung durch Lipopolysaccharide (LPS, auch Endotoxin genannt) aus der Wand gramnegativerLipopolysaccharide, B-Zell-Aktivierung Bakterien. Nicht nur professionelle Phagozyten, sondern auch B-Lymphozyten tragen auf ihrer Oberfläche einen LPS-Rezeptor (CD14), über den sie durch Kooperation mit LPS-Rezeptor:B-LymphozytenTLR4, wie oben für B-Lymphozyten:LPS-RezeptorMakrophagen beschrieben, ohne T-Zell-Hilfe aktiviert werden können. So kommt es zur polyklonalen, massiven Aktivierung von B-Lymphozyten, wenn Endotoxin in die Blutbahn vordringt (Tab. 7.5).

Klinik

SepsisIn der Regel werden Mikroorganismen abgefangen, bevor sie in das Kreislaufsystem gelangen. Sind sie jedoch dorthin gelangt, können sie im ganzen Körper verteilt werden. Wird dabei z.B. Endotoxin freigesetzt, wird das gesamte Abwehrsystem massiv und nicht antigenspezifisch aktiviert. Die Folgen können lebensbedrohliches Fieber, Kreislaufschock, disseminierte intravasale Koagulation, hämorrhagische Nekrosen und multiples Organversagen sein. Dies bezeichnet man als Sepsis.

Superantigene
Stimulierung CD4-positiver T-SepsisZellenSuperantigene haben T-Lymphozyten:CD4-positivefür T-Lymphozyten eine Superantigeneähnliche Funktion wie LPS für B-Lymphozyten. Vorwiegend Produkte einiger Bakterien (Staphylokokken-Enterotoxine; Toxic-Shock-Syndrom-Toxin, TSST, aus Staphylococcus aureus; Toxine von Streptococcus pyogenes), möglicherweise auch einiger Retroviren können in Verbindung mit MHC-II viele verschiedene CD4-positive T-Zellen polyklonal stimulieren. Dies geschieht über parallele, direkte Bindung an konstante Teile der V-Kette des T-Zell-Rezeptors sowie an die äußere Oberfläche des MHC-II-Moleküls (nicht an die Antigenpräsentationsstelle). Daher ist die Aktivierung von der spezifischen Antigenerkennung durch den TCR unabhängig. Es werden also viel mehr CD4-positive T-Zellen (zwischen 2 und 20% aller Klone) stimuliert als im Fall der spezifischen Antigenpräsentation. Dadurch entstehen extrem viele Zytokine, die eine generelle Suppression der spezifischen Immunität und einen toxischen Schock auslösen können.

Immunologisches Gedächtnis

Primärantwort
AntikörperproduktionBei Erstkontakt des Immunsystem:PrimärantwortImmunsystem:GedächtnisGedächtnis:immunologischesImmunsystems mit einem Primärantwort:ImmunsystemPrimärantwort:AntikörperproduktionPathogen kommt es zur sogAntikörperproduktion:Primärantwort. Primärantwort (Abb. 8.11). Frühestens nach ca. 3 Tagen beginnt die Produktion von Antikörpern. Diese gehören zunächst zur Klasse IgM, ihre Konzentration im Plasma erreicht Antikörper:Primärantworteinige Tage später ihr Maximum und fällt dann unterschiedlich schnell wieder ab. Etwas verzögert beginnt der Anstieg der IgG-Konzentration (Antikörperswitch) mit einem Maximum nach etwa 14 Tagen und einem entsprechend verzögerten Antikörperswitch:PrimärantwortAbfall.
Verzögerung der PrimärantwortDie Verzögerung der Primärantwort ist eine Konsequenz der zufallsbasierten Erkennungsstrategien des Immunsystems: Wenn Erreger zum ersten Mal in den Körper eindringen, sind naive T- und B-Zellen, die zufällig in der Lymphopoese die passenden Rezeptorstrukturen ausgebildet haben und an die Antigene der Eindringlinge binden können, sehr selten. Das prozessierte Antigen muss daher von antigenpräsentierenden Zellen in den sekundären lymphatischen Organen einer enormen Zahl naiver Lymphozyten präsentiert werden, bevor der richtige Rezeptor gefunden ist und Abwehrreaktionen eingeleitet werden können.
InfektionsverlaufSpezifische Antikörper gegen die eingedrungenen Antigene sind zuerst noch Primärantwort:Infektionsverlaufnicht vorhanden – so haben Viren Gelegenheit, Körperzellen zu infizieren, und Toxine bleiben unbehelligt. In dieser Phase begrenzen vor allem angeborene Mechanismen die Ausbreitung der Infektion. Trotzdem entwickeln sich die typischen Symptome der entsprechenden Erkrankung. Erst mit der erfolgreichen Antigenpräsentation werden Effektorzellen gebildet und die adaptiven Abwehrmechanismen aktiviert. Als Anzeichen dieser Reaktionen sind nach ca. 2–3 Tagen zunehmend Antikörper (insbesondere IgM) gegen die Antigene des Erregers im Blut nachweisbar (Abb. 8.11). Jetzt beginnt der entscheidende Kampf mit den Erregern, der günstigenfalls nach einigen weiteren Tagen zur Elimination der Erreger aus dem Körper führt. Gleichzeitig ebben die Symptome ab.
GedächtniszellenDie klonale Expansion antigenspezifischer Lymphozyten während der Gedächtniszelle, PrimärantwortPrimärantwort führt außer zur Bildung von Plasmazellen auch zur Bildung sehr langlebiger Lymphozyten (Gedächtniszellen, Abb. 8.11). Sie sind nicht naiv, aber auch nicht aktiviert, und sie überleben sehr lange. Es gibt sowohl B-Gedächtniszellen als auch T-Gedächtniszellen. So ist das Immunsystem nach der Gesundung nachhaltig verändert. Eine große Zahl von T- und B-Gedächtniszellen rezirkuliert durch die sekundären lymphatischen Organe, Antikörper gelangen mit dem Blut in alle Organe. Dieser Zustand erhöhter Abwehrbereitschaft kann über viele Jahre aufrechterhalten bleiben (immunologisches Gedächtnis).
Speicherung des Antigens im Organismus
Das Überdauern des Antigens im Organismus ist ein zweites Schlüsselereignis zur ErzeugungAntigene:Speicherung des immunologischen Gedächtnisses. Durch eine erfolgreiche Immunantwort wird das Antigen zwar im Wesentlichen beseitigt, im sekundären lymphatischen Gewebe aber kann es für längere Zeit aufbewahrt werden. Diese Fähigkeit ist besonders von den follikulären dendritischen Zellen entwickelt worden. Zelle:dendritischeAntigen-Antikörper-Komplement-Komplexe werden von spezialisierten Zellen in Milz und Lymphknoten abgefangen und zu den follikulären dendritischen Zellen transportiert. Diese verpacken den Komplex und exprimieren ihn auf speziellen Auftreibungen ihrer dendritischen Fortsätze, den Iccosomen. Hier kann das Antigen aufbewahrt und zum Training der B-Lymphozyten (s.u. Affinitätsreifung) Iccosomeneingesetzt werden, auch wenn die ursächliche Infektionskrankheit schon lange überwunden ist.
Sekundärantwort
AntikörperproduktionBei erneutem Kontakt mit Sekundärantwortdemselben Erreger ist Sekundärantwort:AntikörperproduktionImmunsystem:Sekundärantwortdie Immunreaktion sehr Antikörperproduktion:Sekundärantwortviel schneller und intensiver. Gedächtniszellen vermehren sich und bilden erneut Klone von Plasmazellen. Diese produzieren und sezernieren mehr und höher affine Antikörper. Es findet ein stärkerer Wechsel der Antikörperklasse insbesondere zu IgG statt. Der Antikörperspiegel im Blut, die Affinität der Antikörper sowie die Zahl antigenspezifischer Lymphozyten steigen deutlich über das Niveau bei der Erstinfektion an.
AffinitätsreifungNeben der höheren Konzentration weisen die IgG Affinitätsreifungbei der Sekundärantwort:AffinitätsreifungSekundärantwort meist auch eine höhere AffinitätIgG (Immunglobulin G):Affinitätsreifung für das Antigen auf: Trifft eine B-Zelle im Keimzentrumsfollikel eines Lymphknotens (Abb. 8.12) auf ihr spezifisches Antigen, kann der produzierte Antikörper/BCR modifiziert werden. Durch somatische Hypermutation werden Punktmutationen in die antigenerkennende Region Hypermutation, somatische:Affinitätsreifungdes Gens eingeführt, und die Aminosäuresequenz des Antikörpers ändert sich. In einigen B-Zellen wird so die Erkennung des Antigens verbessert. Diese werden selektiert, weil sie über ihren höher affinen BCR offenbar fester an follikuläre dendritische Zellen binden, und reifen bei Bedarf zu antikörperproduzierenden Plasmazellen, die nun Antikörper höherer Affinität produzieren. B-Lymphozyten mit einem BCR relativ niedrigerer Affinität werden von ihrem Platz an der follikulären dendritischen Zelle verdrängt und gehen, wenn sie keinen neuen Platz finden, in die Apoptose. Im Rahmen einer Sekundärantwort stehen daher zahlreiche spezifische B-Lymphozyten mit hochaffinen BCR zur Verfügung, über die das Antigen schon bei niedrigerer Konzentration abgefangen und T-Gedächtniszellen auf MHC-II präsentiert werden kann.
T-Zell-B-Zell-KooperationIm Unterschied zu naiven T-Lymphozyten können T-Gedächtniszellen T-Zell-B-Zell-Kooperation:Sekundärantwortvon antigenpräsentierenden B-Lymphozyten direkt aktiviert werden. Dadurch wird bei einer sekundären Immunantwort B-Lymphozyten:antigenpräsentierendedie zeitraubende „erste Antigenpräsentation“, die naive T-Zellen zu T-Effektorzellen differenziert, umgangen. Die sekundäre Immunantwort beginnt quasi sofort mit der T-Zell-B-Zell-Kooperation.
InfektionsverlaufDurch die unverzügliche und effektive Immunabwehr können die Erreger schnellSekundärantwort:Infektionsverlauf eliminiert werden, und es kommt oft nicht zur Ausbildung typischer Symptome. Nach einer zweiten Infektion mit dem Erreger nehmen der Grad der Immunisierung und deren Dauerhaftigkeit noch einmal erheblich zu.

Klinik

Anti-Rhesus-AntikörperBei einer sekundären Immunantwort binden die bereits vorhandenen Antikörper an Antigene und unterdrücken so die Aktivierung weiterer naiver Lymphozyten zu Effektorzellen. Dieser Effekt wird klinisch genutzt, um die Immunisierung einer rh-negativen Mutter durch ihr Rh-positives Kind bei dessen Geburt zu verhindern: Durch Injektion von Anti-Rhesus-Antikörpern innerhalb von 60 Stunden nach der Geburt wird die Aktivierung naiver Lymphozyten und damit die Immunisierung insgesamt unterdrückt.

Lymphatisches System

Zur Orientierung

System:lymphatischesLymphozyten sind monospezifisch, d.h., sie können nur mit einer speziellen Antigenkonfiguration interagieren, und nur einer von 105–106 naiven Lymphozyten erkennt ein gegebenes Antigen. Daraus ergeben sich 2 Probleme: Erstens ist die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Lymphozyt „sein“ Antigen zufällig trifft, für eine wirksame Immunantwort viel zu niedrig, und zweitens muss ein naiver Lymphozyt, wenn er „sein“ Antigen getroffen hat, proliferieren und differenzieren, wozu er ein hoch spezialisiertes Milieu benötigt. Beide Probleme werden durch das sekundäre lymphatische Gewebe gelöst.

Sekundäre lymphatische Organe gibt es im ganzen Organismus. Es lassen sich 2 Haupttypen unterscheiden. Der eine Typ wird durch kapsuläre Organe, die Lymphknoten und die Milz, repräsentiert. Der andere Typ ohne eine solche kapsuläre Abgrenzung findet sich in den Schleimhäuten und wird als „Mucosa Associated Lymphoid Tissue“ (MALT) bzw. schleimhautassoziiertes Lymphgewebe bezeichnet. In diesen Organen wird der Kontakt zwischen Antigenen und Lymphozyten ermöglicht.

Weg der Lymphozyten
T-Anti-Rhesus-AntikörperLymphozytenNach ihrer Reifung verlassen T-Lymphozyten:Weg im LymphsystemLymphozyten den Lymphsystem:Weg der LymphozytenThymus und gelangen als naive, T-Lymphozyten:Weg im Lymphystemeinfach positive T-Lymphozyten ins Blut. Naive T-Lymphozyten können jedoch nicht in das Gewebe emigrieren, sondern das Blut nur im Bereich hochendothelialer Venolen der Lymphknoten (Abb. 8.12) verlassen. Sie werden im Parakortex des T-Lymphozyten:hochendotheliale VenolenLymphknotens zurückgehalten, wenn sie dort auf das für ihren TCR spezifische Antigen treffen. Dazu muss ihnen dieses Antigen von dendritischen Zellen, Makrophagen oder auch B-Lymphozyten präsentiert werden. Findet ein T-Lymphozyt das für ihn spezifische Antigen nicht, verlässt er den Lymphknoten über das efferente Lymphgefäß. Über den Ductus thoracicus oder den Ductus lymphaticus dexter gelangt er wieder in den Blutkreislauf. Durch Wiederholung dieses Vorgangs sucht ein T-Lymphozyt nach und nach die Lymphknoten nach „seinem“ Antigen ab.
B-LymphozytenAuch naive B-Lymphozyten wandern im Bereich hochendothelialer Venolen aus dem Blut B-Lymphozyten:Weg im Lymphsystemin Lymphknoten ein. Sie können durch „ihr“ Antigen im Parakortex zurückgehalten werden und befinden sich dann automatisch in unmittelbarer Nähe der entsprechenden T-Helferzellen. Meist ist jedoch das für sie spezifische Antigen nicht vorhanden, und sie wandern in den Kortex der Lymphknoten. Dort suchen sie nach einem „freien Platz“ an einer follikulären dendritischen Zelle in einem Lymphfollikel. Die Zelle:dendritischefollikulären dendritischen Zellen sind darauf spezialisiert, B-Lymphozyten dadurch „anzulocken“, dass sie das Chemokin CXCL13 sezernieren. Sie tragen an ihrer Oberfläche Antigene in komplexer Form, in der sie durch den BCR gebunden CXCL13werden können, und schaffen das Milieu, in dem B-Lymphozyten lange überleben können (follikuläre dendritische Zellen haben, außer ihrer Form, nichts mit den dendritischen Zellen gemeinsam, die den T-Lymphozyten prozessiertes Antigen präsentieren).
Weg der Antigene
LymphkreislaufEin Teil des in der Mikrozirkulation aus den Lymphsystem:Weg der AntigeneBlutgefäßen austretenden Plasmafiltrats fließt Lymphkreislaufdurch das Interstitium in die Lymphkapillaren, die das Gewebe drainieren. Lymphkapillaren vereinigen sich zu größeren Lymphgefäßen, die als afferente Lymphgefäße in einen Lymphknoten einmünden, den sie als efferentes Lymphgefäß wieder verlassen. Nach Passage mehrerer Lymphknoten erreicht die Lymphe über den Ductus thoracicus oder den Ductus lymphaticus dexter wieder den Blutkreislauf. Auf diese Weise gibt es Ductus:thoracicuseinen kontinuierlichen Ductus:lymphaticus dexterFlüssigkeitsstrom von den kleinsten Blutgefäßen durch das Gewebe in die Lymphknoten.
Lösliche AntigeneLösliche Antigene, die in das Gewebe eingedrungen sind, können mit diesem Flüssigkeitsstrom konvektiv in Antigene:löslichedie Lymphknoten transportiert werden. Im Lymphknoten werden solche Pathogene durch Makrophagen, dendritische Zellen oder B-Lymphozyten Lymphknoten:Antigenezurückgehalten. Dadurch wird meist erfolgreich verhindert, dass Pathogene ins Blut gelangen und über den ganzen Organismus verteilt werden. Zugleich fungieren die genannten Zellen als antigenpräsentierende Zellen (APC) und aktivieren dadurch die lymphozytäre Immunantwort.
Unlösliche AntigeneUnlösliche Antigene werden im Gewebe durch Makrophagen phagozytiert oder in der Haut von Antigene:unlöslichedendritischen Zellen, den Langerhans-Zellen, aufgenommen. Diese Zellen wandern sodann mit dem Antigen in einen regionalen Lymphknoten, wo sie es den T-Lymphozyten präsentieren.

MERKE

In den sekundären lymphatischen Organen kreuzen sich die Wege von Antigenen und Zellen der spezifischen Immunabwehr. Hier kommt es zur Antigenpräsentation, Aktivierung naiver Lymphozyten, T-Zell-B-Zell-Kooperation, klonalen Expansion und Affinitätsreifung.

Antigenpräsentation im Lymphknoten
Während jede Zelle Antigen auf MHC-I präsentieren Antigenpräsentation:Lymphknotenkann, können die Lymphknoten:Antigenpräsentationantigenpräsentierenden Zellen (APC), besonders Zelle:antigenpräsentierendedendritische Zellen, Antigen APC (antigenpräsentierende Zelle):Lymphknotensowohl auf MHC-I wie auch auf MHC-II präsentieren und darüber hinaus kostimulatorische Signale an T-Lymphozyten senden.
LymphknotenmarkIm Mark der Lymphknoten sind rezirkulierende Makrophagen die vorherrschenden APC. Sie sind Lymphknoten:Markbesonders effektiv in der Aktivierung von T-Helfer-Makrophagen:rezirkulierendeFunktionen, sobald die Expression von MHC-II auf ihrer Oberfläche durch ein phagozytiertes Pathogen, insbesondere Bakterien, stimuliert worden ist.
ParakortexIm Parakortex der Lymphknoten, ihrer T-Zell-Region,Parakortex, Lymphknoten sind interdigitierende dendritische Lymphknoten:ParakortexZellen die vorherrschenden APC. Sie Zelle:dendritischeexprimieren MHC-II konstitutiv und regen die Proliferation von T-Zellen unter allen APC am wirkungsvollsten an. Solche wanderungsfähigen dendritischen Zellen stammen aus dem Knochenmark, in der Haut kommen sie als Langerhans-Zellen vor, die nach Aufnahme von Antigen, insbesondere von Viren, als Schleierzellen über die afferenten Lymphgefäße in die Lymphknoten wandern.

MERKE

Im Mark der Lymphknoten finden sich besonders rezirkulierende Makrophagen, die T-Helfer-Funktionen aktivieren, im Parakortex dagegen dendritische Zellen, die die Proliferation von T-Zellen anregen. Im Kortex liegen die Keimzentren mit den follikulären dendritischen Zellen als Orte der B-Zell-Proliferation und Affinitätsreifung.

Werden spezifische, naive T-Zellen im Parakortex durch Antigenpräsentation identifiziert und eingefangen, so werden sie aktiviert und differenzieren zu T-Effektorzellen. Naive B-Lymphozyten, welche die hochendotheliale Venole verlassen, gelangen automatisch in den T-Zell-Bereich des Parakortex. In diesem Bereich werden die Chemokine CCL19 und CCL21 sezerniert, deren Rezeptor CCR7 auf B-Zellen nach Bindung des für sie spezifischen Antigens erhöht wird. Solche B-Zellen wandern daher in diesen Bereich hinein. Auf den inzwischen zu T-Helferzellen herangereiften T-Lymphozyten wird die Expression von CCR7 supprimiert, weshalb sie den T-Zell-Bereich verlassen können. So wird begünstigt, dass B-Zelle und T-Zelle derselben Antigenspezifität aufeinander zu wandern. An der Grenze zwischen T-Zell- und B-Zell-Zone bilden sie den Primärfokus, in dem eine heftige klonale Expansion erfolgt.
KortexEinige der B-Zellen differenzieren Primärfokuszu Plasmazellen,Lymphknoten:Kortex wandern ins Knochenmark oder in die Kortex:Lymphknotenrote Milzpulpa und bilden dort Antikörper. Andere B- und T-Zellen wandern aus dem Primärfokus in einen primären Lymphfollikel des Kortex ein und bilden dort ein Keimzentrum, wodurch ein Sekundärfollikel entsteht. Unter T-Keimzentrum, LymphknotenZell-Hilfe Lymphknoten:Keimzentrumproliferieren die B-Zellen weiterhin heftig, werdenSekundärfollikel:Lymphknoten als Zentroblasten bezeichnet und bilden die dunkle Zone des Keimzentrums. Mehr und mehr der B-Zellen vermindernZentroblasten ihre Proliferationsgeschwindigkeit und bilden als Zentrozyten die helle Zone des Keimzentrums, in der sie mit follikulären dendritischen Zellen interagieren. ZentrozytenNach etwa 2 Wochen überwiegt im reifen Keimzentrum die helle Zone, in ihr finden die oben beschriebenen Hypermutationen und die dadurch erzielte Affinitätsreifung statt.
Schleimhautassoziierte Lymphgewebe
Insbesondere Schleimhautoberflächen sind die größten Lymphgewebe:schleimhautassoziiertesKontaktflächen und Eintrittspforten des Körpers für Antigene. Sie verfügen über ein ausgedehntes Lymphgewebe (mukosaassoziiertes Lymphgewebe, MALT). Das MALT spielt eine Rolle für Aufbau und MALT (mukosaassoziiertes Lymphgewebe)Erhalt der normalen Lymphgewebe:mukosaassoziiertesBakterienflora, für die Versorgung des Säuglings mit sezernierten Antikörpern der Mutter und ist offenbar in der Lage, systemische Immunreaktionen (z.B. gegen Nahrungsmittel) zu unterdrücken. Abhängig von der jeweiligen Lokalisation kann das MALT diffus verteilt sein oder nichtkapsuläre Ansammlungen bilden, wie die Peyer-Plaques im Dünndarm. Im darüber liegenden Darmepithel gibt es sog. M-Zellen („M“ von „Mikrofalten“), die darauf spezialisiert sind, Antigene aus dem Darmlumen durch Endozytose M-Zelleaufzunehmen. Wahrscheinlich können sie die AntigeneAntigenpräsentation:M-Zellen auch prozessieren und in der Peyer-Plaque präsentieren. Hierdurch wird die T-Zell-abhängige Aktivierung von IgA-produzierenden B-Peyer-Plaques:MALTZellen besonders gefördert. In Peyer-Plaques stimulierte Lymphozyten gelangen sodann über regionale Lymphknoten in den Blutstrom und rezirkulieren (Homing) aufgrund spezifischer Adhäsionsmoleküle hauptsächlich in die Lamina propria von Schleimhäuten. Lymphozyten, die in einer Schleimhaut aktiviert wurden, werden so auf andere Schleimhäute verteilt, wobei die ursprünglich befallene Schleimhautregion einen gewissen Vorzug genießt. Mit Körperoberflächen assoziierte Lymphgewebe erzeugen daher eine regionale Immunität. Von den nun zu Plasmazellen differenzierten B-Zellen sezernierte IgA-Dimere Immunität, regionalewerden an spezielle Rezeptoren auf der abluminalen Seite der Schleimhautepithelien gebunden und durch Transzytose in das jeweilige Lumen sezerniert. Dabei bleibt ein Teil des Rezeptors als sekretorische Komponente an das IgA-Dimer gebunden und schützt dieses vor Proteolyse.

MERKE

In Schleimhäuten aktivierte Lymphozyten rezirkulieren in Schleimhäute und synthetisieren als Plasmazellen sekretorisches IgA.

Besondere Aspekte des Abwehrsystems

Vorteile des Netzwerks der Abwehrfunktionen

Wechselseitige UnterstützungDie unterschiedlichenAbwehr:besondere Aspekte Mechanismen (Komplement, Abwehr:VernetzungPhagozyten, B-Zellen, T-Zellen, Antikörper), mit denen das Abwehrsystem „fremd“ von „selbst“ unterscheidet, können jeweils getäuscht oder durch entsprechende Fremd-Selbst-Unterscheidung:Vernetzung der AbwehrGegenmaßnahmen von Erregern umgangen werden. Dass es trotzdem nicht häufiger zu Erkrankungen kommt, beruht auf der wechselseitigen Unterstützung der einzelnen Mechanismen im komplexen Abwehrnetzwerk, z.B.:
  • Das Komplementsystem verstärkt die Abwehreffekte von Antikörpern. DieseKomplementsystem:Antikörperunterstützung wiederum führen zu einer Antikörper:KomplementaktivierungAktivierung des Komplementsystems.

  • Makrophagen induzieren eine spezifische Immunantwort durch Präsentation von Antigenen. Zytokine und AntikörperZytokine:Makrophagenaktivierung aus den spezifischen Zytokine:AntikörperaktivierungImmunreaktionen aktivieren Makrophagen und verbessern deren Fähigkeit zur Antigenpräsentation.

  • Natürliche-Killer-Zellen können sehr viel effektiver infizierte Körperzellen eliminieren, wenn diese durch Antikörper markiert sind.

MERKE

Eine effektive Abwehr setzt die Aktivierung mehrerer Abwehr:KooperationAbwehrmechanismen und deren Kooperation voraus. Dadurch gewinnt die „Fremderkennung“ erheblich an Trennschärfe.

Primäre ErkennungsmechanismenDie Aktivierung kann über Makrophagen, über Komplement, direkt über B-Lymphozyten, mit NK-Zellen, durch Interferone, durch Gewebezellen und ihre Entzündungsmediatoren, durch direkte T-Zell-Stimulation oder über APC gestartet werden. Es stehen also viele primäre Erkennungsmechanismen zur Verfügung.
KooperativitätDie Kooperativität führt dazu, dass schwache Aktivierungen, wenn sie an mehreren Stellen gleichzeitig beginnen, eine effektive Immunabwehr auslösen können. Aber auch zur Vermeidung potenziell gefährlicher Immunreaktionen dient die Kooperativität des Abwehrnetzwerkes. Da meist mehrere Stufen und Mechanismen der Abwehr durchlaufen werden, können fehlgeleitete Reaktionen kontrolliert werden. So wird mangelnde Selbsttoleranz von B-Lymphozyten durch die sehr viel exaktere der T-Helferzellen „nachgebessert“.

Falsche Abwehrreaktionen

Überschießende und fehlgeleitete Abwehrreaktionen
Überschießende AbwehrZwar hat das Immunsystem Abwehrreaktion:falschezahlreiche Möglichkeiten,Abwehrreaktion:fehlgeleitete um zwischen körperfremd und Abwehr:überschießendekörpereigen zu unterscheiden. Es scheint jedoch schwieriger zu sein, innerhalb des Körperfremden zwischen gefährlich und ungefährlich zu unterscheiden. Im Fall eines Fremdkörpers, der ungefährlich ist, wird die Krankheit durch die eigentlich überflüssige Immunantwort verursacht. So sind z.B. Pflanzenpollen völlig harmlos, können jedoch gefährliche Abwehrreaktionen bis zum anaphylaktischen Schock auslösen. Auch die Schock:anaphylaktischerErreger der Hepatitis sind für die durch sie infizierten Leberzellen unschädlich. Das zum Teil schwere Krankheitsbild entsteht erst durch die Zerstörung infizierter Leberzellen durch das Immunsystem.
Terminologie von Überempfindlichkeitsreaktionen und AllergienSprache lebt und Terminologien ändern sich. Das macht den Einstieg oft noch schwerer. So auch bei Überempfindlichkeitsreaktionen und Allergien. Beide Worte haben die gleiche Bedeutung und sind auch mit dieser gleichen Bedeutung „veränderte Reaktionslage des Immunsystems“ in die medizinische Terminologie eingeführt worden. Der nirgends fixierte, aber heute übliche Sprachgebrauch benutzt diese beiden Worte jedoch oft nicht synonym:
  • Das Wort „Überempfindlichkeitsreaktionen“ hat sich als Oberbegriff eingebürgert. Von diesen Überempfindlichkeitsreaktion:TerminologieÜberempfindlichkeitsreaktionen gibt es die Typen 1 bis 4. Der Typ 1 ist eine Allergie vom Soforttyp, der Typ 4 ist eine Allergie vom verzögerten Typ. Dagegen sind die Typen 2 und 3 mehr oder weniger unterschiedliche Verlaufsformen von Autoimmunerkrankungen. Im echten Leben kommen Mischformen der verschiedenen Überempfindlichkeitsreaktionen vor.

  • Das Wort „Allergie“ bezieht sich heute – im Unterschied zu Autoimmunerkrankungen – oft auf körperfremde AllergieUrsachen einer Überempfindlichkeitsreaktion.

AutoimmunkrankheitenAutoimmunerkrankungen (Überempfindlichkeitsreaktionen Typ 2 und evtl. Typ 3) beruhen auf heftigen Immunreaktionen Autoimmunerkrankunggegen körpereigene Strukturen. Diese Verletzung der Selbsttoleranz kann sowohl B-Zell- als auch T-Zell-vermittelt sein. Bekannte Autoimmunerkrankungen sind u.a.:
  • Myasthenia gravis (autoreaktive T-Zellen und B-Zellen, Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor)

  • akutes rheumatisches Fieber (Kreuzreaktion Acetylcholinrezeptor:Antikörpervon Antikörper:Acetylcholinrezeptor\bAntikörpern mit Herzmuskelzellen)

  • bestimmte Formen von Diabetes mellitus (Zerstörung von β-Inselzellen durch autoreaktive T-Zellen)

  • rheumatoide Arthritis

  • Multiple Sklerose (autoreaktive T-Zellen und aktivierte Makrophagen)

AllergienAllergien (Multiple Sklerose:AutoimmunerkrankungenÜberempfindlichkeitsreaktionen Typ 1 und Typ 4) sind durch die schädlichen Allergie:TerminologieAuswirkungen zu heftiger oder unnötiger Immunreaktionen gekennzeichnet. Die auslösenden Antigene werden als Allergene bezeichnet. Ihre Entstehung wird (ähnlich wie bei Autoimmunerkrankungen) sowohl durch genetische Faktoren als auch durch Umweltfaktoren (z.B. Infektionen, Allergenbelastung, Luftverschmutzung) begünstigt.Granulozyten:eosinophileZytotoxizität:antikörperabhängige

Klinik

Zytotoxizität:antikörperunabhängigeTyp-1-ÜberempfindlichkeitBei Allergien vom Soforttyp kommt es nach Antigenkontakt zu einer IL-4-vermittelten Typ-2-Polarisation von T-Helferzellen (Abb. 8.13). Diese produzieren weiteres IL-4, fördern damit die Typ-2- und hemmen die Typ-1-Polarisation. Allergien vom Soforttyp sind daher TH2-gewichtet. TH2-Zell-vermittelt kommt es zur massiven Produktion von IgE durch die B-Zellen. Das IgE bindet über einen spezifischen Fc-Rezeptor an Mastzellen und bei erneutem Kontakt an das Antigen (Allergen). Die Mastzellen werden hierdurch aktiviert und setzen Histamin, aber auch TNF, Serotonin, Bradykinin, Leukotriene und andere Mediatoren frei. Nachfolgend kommt es insbesondere zur Ansammlung und Aktivierung von eosinophilen Leukozyten, die maßgeblich an den anhaltenden entzündlichen Reaktionen beteiligt sind. Die freigesetzten Mediatoren können, abhängig vom Ausmaß ihrer Freisetzung, zu schweren, örtlich begrenzten (z.B. Heuschnupfen, Asthma bronchiale) oder systemischen Funktionsstörungen führen (Anaphylaxie). Letzteres bedeutet, dass lokale Entzündungsmediatoren, insbesondere Histamin, ins Blut gelangen und u.a. einen massiven Blutdruckabfall auslösen (anaphylaktischer Schock), der ohne Behandlung tödlich enden

kann. Beispiele solcher Erkrankungen sind allergisches Asthma

oder Heuschnupfen. „Sinnvoll“ sind die beschriebenen Abwehrreaktionen dagegen zur Abwehr von Parasiten.

Typ-2-ÜberempfindlichkeitDies sind Autoimmunerkrankungen in strengem Sinne. Aus irgendeinem Grund wird die Selbsttoleranz durchbrochen, und es liegen Antikörper gegen genau definierte, körpereigene Strukturen vor (Autoantikörper). Sie richten sich gegen genau die Zellen, auf denen sich das für sie spezifische Antigen befindet. In der Folge wird auf dieser Zelloberfläche das Komplementsystem aktiviert und die antikörperabhängige Zytotoxizität durch NK-Zellen, Makrophagen und neutrophile Granulozyten führt zum Untergang der betroffenen Zellen (Abb. 8.13). Beispiele solcher Erkrankungen sind Myasthenia gravis, autoimmunhämolytische Anämien, idiopathisch thrombozytopenische Purpura, rheumatoide Arthritis und das Goodpasture-Syndrom.

Typ-3-ÜberempfindlichkeitCharakteristisch für diesen Typ der Überempfindlichkeitsreaktion ist das Auftreten großer Mengen von Antigen-Antikörper-Komplexen im peripheren Blut. Die Transportkapazität der Erythrozyten für solche Komplexe, die sie sonst mithilfe ihres Komplementrezeptors CR1 binden, wird überschritten, und die Komplexe lagern sich an „Membranen“ ab. Solche Komplexe bilden sich in entsprechend großer Menge als Komplikation von Autoimmunerkrankungen (wie Lupus erythematodes oder rheumatoide Arthritis), bei chronischer Persistenz von Infektionen (Lepra, bakterielle Endokarditis) oder auch bei oft wiederholter Inhalation von Antigenen (wie bei Farmerlunge oder Taubenzüchterlunge). Am Ort ihrer Ablagerung aktivieren die entstandenen Immunkomplexe das Komplementsystem und neutrophile Granulozyten (PMN), in Blutgefäßen auch Thrombozyten (Abb. 8.13). Oft betroffen sind Blutgefäße, Nieren und Haut. Weitere Beispiele sind Polyarteriitis, Polymyositis/Dermatomyositis oder kutane Vaskulitis.

Typ-4-ÜberempfindlichkeitZum Beispiel wird ein allein nicht immunogenes Allergen oder Hapten, also quasi ein B-Zell-Epitop, an ein (körpereigenes, meist zellständiges) Protein gekoppelt, erhält dadurch ein T-Zell-Epitop und kann jetzt eine Immunreaktion auslösen. Die entstehende Abwehrreaktion ist TH1-gewichtet. Die Zytokine IFNγ und TNFα und die durch sie erhöhte antikörperunabhängige Zytotoxizität von Makrophagen und auch zytotoxischen T-Zellen stehen im Vordergrund dieser Überempfindlichkeitsreaktion (Abb. 8.13). Beispiel ist die Kontaktdermatitis. Solche Reaktionen können jedoch auch bei Erregerpersistenz entstehen, wie bei Lepra, Tuberkulose, Leishmaniose u.a.

Fehlende Abwehrreaktion
In Allergie:SoforttypÜberempfindlichkeitsreaktion:Typ 4Überempfindlichkeitsreaktion:Typ 3Überempfindlichkeitsreaktion:Typ 2Überempfindlichkeitsreaktion:Typ 1Typ-4-ÜberempfindlichkeitTyp-3-ÜberempfindlichkeitTyp-2-ÜberempfindlichkeitTyp-1-ÜberempfindlichkeitMediator:Typ-1-ÜberempfindlichkeitMastzelle:Typ-1-ÜberempfindlichkeitKomplementsystem:Typ-2-ÜberempfindlichkeitHistamin:Typ-1-ÜberempfindlichkeitErythrozyten:Typ-3-ÜberempfindlichkeitEosinophile:Typ-1-ÜberempfindlichkeitBlutdruckabfall:Typ-1-ÜberempfindlichkeitAutoantikörper:Typ-2-ÜberempfindlichkeitAntigen-Antikörper-Komplexe:Typ-3-ÜberempfindlichkeitAusnahmefällen bleiben spezifische Abwehrreaktionen gegen ein Fremdantigen aus (ImmuntoleranzAbwehrreaktion:fehlende). Dies ist insbesondere in der Embryonalentwicklung bzw. der frühen postnatalen Phase der Fall, in der spezifische ImmuntoleranzAbwehrmechanismen noch nicht entwickelt sind. Fremdantigene werden nicht als „fremd“ erkannt und toleriert. Abwehrmechanismen können auch zu klinischen Zwecken abgeschwächt werden.

Klinik

ImmunsuppressionBeim Erwachsenen kann Immuntoleranz durch Immunsuppression medikamentös induziert werden (z.B. nach Transplantationen).

DesensibilisierungDurch Desensibilisierung wird die Immunreaktion auf ein Antigen abgeschwächt. Dieses Verfahren wird zu therapeutischen Zwecken bei allergischen Reaktionen wie Heuschnupfen eingesetzt. Dabei wird das spezifische Allergen in langsam steigenden Konzentrationen verabreicht. Dies führt dazu, dass letztendlich weniger IgE gebildet wird, sodass die allergische Reaktion bei erneutem Antigenkontakt ausbleibt oder zumindest abgeschwächt wird.

Impfung

Bei der Schutzimpfung wird Immuntoleranz:ImmunsuppressionImmunsuppressionImmunitätDesensibilisierung gegen ein Immunreaktion, DesensibilisierungPathogen erzeugt:
Aktive ImmunisierungDie Immunität kann aktiv durch den ImpfungOrganismus nach Gabe von Vakzinen (abgeschwächte, abgetötete bzw. nicht Immunisierung:aktivevermehrungsfähige Krankheitserreger oder inaktivierte Toxine) ausgelöst werden. Erreger:abgeschwächteDie Immunantwort kommt relativ langsam in Gang, und die Immunität wird u.U. erst nach Wochen Toxine:inaktivierteerreicht, hält dann aber lange an. Auch eine aktive Schutzimpfung mit lebenden, aber nicht pathogenen Keimen läuft nach dem Impfung:aktivePrinzip von Primär- und Sekundärantwort ab: Die Schutzimpfung, aktiveVorgänge bei einer Erstimpfung entsprechen der Primärantwort, und es wird eine noch relativ schwache Immunisierung erreicht – die Auffrischungsimpfung entspricht Primärantwort:aktive Schutzimpfungeiner zweiten Infektion und löst eine Sekundärantwort mit starker, lang anhaltender Immunisierung aus.
Passive ImmunisierungBei der passiven Sekundärantwort:aktive SchutzimpfungImmunisierung werden Antikörper direkt verabreicht. Sie ermöglicht eine akute Vorbeugung oder Immunisierung:passiveBehandlung von Infektionen und Immunreaktionen, da die in die Blutbahn gelangenden Antikörper sofort wirksam sind und das Antigen neutralisieren.

Ausblick

Die Immunologie profitiert besonders stark durch die neuen methodischen Möglichkeiten und die raschen Fortschritte der biomedizinischen Forschung. Hierbei stehen 2 Ziele im Vordergrund:
  • die Stärkung von erwünschten Immunreaktionen, z.B. gegen Infektionserreger, aber auch gegen entartete körpereigene Zellen, und

  • die Unterdrückung unerwünschter Abwehrreaktionen, z.B. bei allergischen Reaktionen, Autoimmunerkrankungen oder bei Transplantatabstoßungen.

In der Vergangenheit hat die Medizin vorrangig die natürlichen Abläufe zur Steigerung der Immunantwort imitiert: Die aktive Immunisierung ist immer noch die Immuntherapie mit der breitesten Anwendung und hat enorme epidemiologische Bedeutung. Auch die Unterdrückung unerwünschter Immunreaktionen (z.B. durch Desensibilisierung) hat sich bisher überwiegend auf Erfahrungswissen und eher zufällige Entdeckungen gestützt. Dieser Ansatz stößt jedoch zunehmend an seine Grenzen, z.B. bei „neueren“ Infektionskrankheiten (AIDS, SARS), aber auch schon bei „gewöhnlichen“ Erkältungsviren. Die moderne Immunologie entwickelt ein erheblich verbessertes Verständnis der molekularen und zellulären Abläufe der Immunabwehr. Es besteht die berechtigte Hoffnung, dass sich aus diesem Verständnis verbesserte therapeutische Möglichkeiten mithilfe gezielter Manipulation des Immunsystems ergeben werden.

ZUSAMMENFASSUNG

Das Abwehrsystem des menschlichen Organismus erkennt und beseitigt potenziell gefährliche Organismen und Stoffe, die in den Körper eindringen, aber auch körpereigene Zellen, deren Integrität durch Überalterung, Beschädigung oder Verlust ihrer Differenzierung beeinträchtigt ist.

Äußere Abwehr

Eine Reihe physikalisch-chemischer Barrieren auf Haut und Schleimhäuten steht dem Eindringen von Mikroorganismen in den menschlichen Körper entgegen und wird insgesamt als äußere Abwehr bezeichnet.

Unspezifische Abwehr

Sind Mikroorganismen in den Körper eingedrungen, werden sie zunächst durch sog. unspezifische Abwehrmechanismen angegriffen. „Unspezifisch“ werden diese Mechanismen genannt, weil sie ein sehr breites Spektrum der Fremderkennung haben.
Hauptträger der zellulären unspezifischen Abwehr sind das über den ganzen Körper verteilte Makrophagensystem und die durch eine Entzündungsreaktion massenhaft rekrutierbaren neutrophilen Granulozyten. Beide Zelltypen werden durch Chemotaxine zum Mikroorganismus gelockt und verschlingen ihn durch Phagozytose.
Hauptträger der humoralen unspezifischen Abwehr ist das Komplementsystem. Durch weit verbreitete Oberflächenstrukturen von Mikroorganismen kann das System aktiviert („klassischer Weg“ und „Lektin-Weg“) oder seine spontane Aktivierung dramatisch verstärkt werden („alternativer Weg“). Im Ablauf der Komplementkaskade werden durch Chemotaxine Phagozyten angelockt und die Mikroorganismen für diese Zellen wirkungsvoll markiert (Opsonierung). Der gemeinsame „lytische Weg“ führt zur Bildung des Membranangriffskomplexes, der Zellen durch Bildung einer großen Pore in der Membran zerstört. Durch Viren infizierte Körperzellen aktivieren das Immunsystem durch Produktion der Interferone α und β, die in geringsten Konzentrationen Zellen in einen antiviralen Zustand versetzen und die Zytotoxizität von Makrophagen und natürlichen Killerzellen erhöhen. Aktivierte Makrophagen und infizierte Körperzellen setzen zusätzlich viele verschiedene Mediatoren frei, die eine Entzündungsreaktion mit Schwellung, Schmerz, Erwärmung und eingeschränkter Funktion erzeugen. Systemisch verursachen Entzündungsmediatoren Fieber und die Produktion von Akute-Phase-Proteinen in der Leber.

Spezifische Abwehr

Bei der spezifischen Abwehr werden kleine Strukturen (Epitope) komplexer Fremdmoleküle (Antigene) durch spezifische Rezeptoren auf der Plasmamembran von Lymphozyten erkannt und lösen die Immunreaktionen aus. Im blutbildenden Knochenmark und im Thymus entstehen naive B- und T-Lymphozyten. Hierbei werden die Gene, die für den B-Zell-Rezeptor (BCR) und den entsprechenden löslichen Antikörper (Ak) bzw. für den T-Zell-Rezeptor (TCR) codieren, durch zufällige Umordnung modifiziert, sodass viele unterschiedliche Varianten entstehen. Während der Differenzierung werden Zellen eliminiert, deren Rezeptoren nicht funktionieren oder körpereigene Strukturen erkennen.
Extrazellulär lebende Mikroorganismen werden durch spezialisierte Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen und B-Lymphozyten, antigenpräsentierende Zellen, APC) aufgenommen und in sekundären lymphatischen Organen T-Zellen mit dem Oberflächenmolekül CD8 (T8) auf MHC-II, intrazelluläre Mikroorganismen T-Zellen mit dem Oberflächenmolekül CD4 (T4) auf MHC-I präsentiert. Erfolgreiche Präsentation führt zur klonalen Expansion sowie zur Differenzierung naiver T-Zellen zu T-Effektorzellen (T4 werden zu T-Helferzellen [TH], T8 zu zytotoxischen T-Zellen [TK]). Einige T-Lymphozyten aus expandierenden Klonen werden zu langlebigen T-Gedächtniszellen.
TK-Zellen „erkennen“ und töten im Gewebe infizierte Zellen, die das Antigen (auf MHC-I) präsentieren (zweite Präsentation). TH-Zellen stimulieren in den sekundären lymphatischen Organen B-Zellen, die das Antigenepitop präsentieren. Die B-Zellen beginnen zu proliferieren (klonale Expansion) und differenzieren zu Plasmazellen, die Antikörper vom Typ IgM sowie später IgG (und IgA) sezernieren. Einige B-Zellen werden langlebige B-Gedächtniszellen.
Antikörper können Toxine aus Mikroorganismen unschädlich machen, die Adhäsion von Mikroorganismen an Körperstrukturen kann verhindert werden, Mikroorganismen werden für Phagozyten opsoniert, und das Komplementsystem wird durch Antigen-Antikörper-Komplexe aktiviert (klassischer Weg).

Immunologisches Gedächtnis

Bei einer Erstinfektion benötigen Erkennung und Stimulation der Antikörperproduktion mehrere Tage (Primärantwort). Bei wiederholter Infektion mit demselben Erreger stehen für die entsprechenden Antigene zahlreiche spezifische Gedächtniszellen (immunologisches Gedächtnis) zur Verfügung. Die Antikörperkonzentration im Plasma steigt daher sehr schnell an, es überwiegen IgG hoher Affinität, und die erhöhte Antikörperkonzentration bleibt nach Krankheitsende länger erhalten (Sekundärantwort). Spezifische Krankheitssymptome treten typischerweise nicht auf. Das gleiche Prinzip wird bei aktiven Schutzimpfungen genutzt.

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