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10.1016/B978-3-437-41357-5.00001-6
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Eukaryontische Zelle mit subzellulären Kompartimenten. Die Zelle ist abgegrenzt vom Extrazellulärraum durch eine Zellmembran, die aus einer Doppellipidschicht besteht und das Zytosol umgibt. Im Kern befinden sich Chromatin, d.h. ungeordnete DNA, die im Falle der Zellteilung zu Chromosomen kondensiert. Der Kern selbst ist von einer Kernhülle umgeben, die von Kernporen durchbrochen ist. Diese Kernporen können Makromoleküle, u.a. Enzyme Steroidhormonrezeptoren und Transkriptionsfaktoren in den Kern und mRNA aus dem Kern schleusen. In der Nähe des Kerns liegt das Zentrosom, von dem die Mikrotubuli des Zytoskeletts ausgehen. Aktinfilamente stabilisieren die Zellform und finden sich in bzw. an Ein- und Ausstülpungen der Membran, über die Vesikel endo- bzw. exozytiert werden oder Zellbewegungen stattfinden. Als Resultat der Endozytose entstehen Endosomen. Die Zellmembran wird durchzogen von zahlreichen integralen Membranproteinen (auch transmembranale Proteine), die Funktionen als Transporter, Kanäle, Rezeptoren, Oberflächenmarker für die immunologische Zellerkennung oder Verankerungspunkte der intrazellulären Matrix (Aktinzytoskelett) mit dem Extrazellulärraum wahrnehmen (Integrine). Spezialisierte Organellen übernehmen die Energiebereitstellung (Mitochondrien), den spezifischen Proteinabbau ubiquitinierter Proteine (Proteasomen) sowie den unspezifischen Abbau von Molekülen oder fremden Zellen (Lysosomen, Peroxisomen). Die Proteinsynthese, -modifikation und -verpackung finden im rauen endoplasmatischen Retikulum (ER) und Golgi-Apparat statt.

Signalkaskaden enzymgekoppelter RezeptorenRezeptor:enzymgekoppelter (Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren, Rezeptor-Tyrosinkinasen, Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen). Unterschiedliche Liganden wie Wachstumsfaktoren (u.a. Insulin-Like Growth Factor [IGF], Fibroblast Growth Factor [FGF], Nerve Growth Factor [NGF], Epidermal Growth Factor [EGF], Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF] und Platelet-Derived Growth Factor [PDGF]), Zytokine (Interleukine, Interferone), Wachstumshormon (GH) und Erythropoetin (EPO) und Mitogene, also zellteilungsinduzierende Moleküle (wiederum IGF, aber auch Lektine, also zuckerbindende Proteine) sind Liganden dieser Rezeptoren. Sie können 2 Signalkaskaden aktivieren. a Signalkaskade über Aktivierung von mitogenaktivierten Proteinkinase:mitogenaktivierte\"\iProteinkinasen (MAP-Kinase\"\iMAPK). Hierbei werden MAPK-Kinasen-Kinasen wie raf oder Janus-assoziierten-Kinasen (JAK) aktiviert, die wiederum nachgeschaltete Kinasen aktivieren (MAPK-Kinasen), um schließlich in der Aktivierung von MAPK zu münden. Je nach Signalweg werden wachstums- und proliferationsfördernde Transkriptionsfaktoren (grün) aktiviert (z.B. über raf) oder entzündungs- und apoptoseinduzierende (rot) z.B. über JAK. Der Transkriptionsfaktor p53 ist in diesem Fall derjenige, der Caspasen aktiviert, also Proteinasen, die die Zelle verdauen und so die Apoptose einleiten. b Signalkaskade über den Phosphoinositol-3-Kinase-Phosphoinositol-3-Kinase, Signaltransduktion\"\iWeg (PI-3K). Über zwischengeschaltete Kinasen (z.B. wiederum JAK oder IRS) wird die Proteinkinase BProteinkinase:B (PKB = Akt) aktiviert. Insgesamt fördert dieser Signalweg Proteinsynthese, Zellprotektion und Zellteilung durch Aktivierung von P70-S6-P70-S6-Kinase, Signaltransduktion\"\iKinase, „mammalian Target of mTOR (mammalian target of rapamycin):Signaltransduktion\"\iRapamycin“ = mTOR, Bcl-2, und Cyclin, und Hemmung der Apoptose-unterstützenden Proteine Bax und Bim. Therapeutische Eingriffsmöglichkeiten ergeben sich durch spezifische monoklonale Antikörper gegen Wachtumsfaktor-Liganden, durch Hemmer der nachgeschalteten PI-3K sowie durch Hemmer der Effektormoleküle wie mTOR, die letztlich die Transkription beeinflussen.

Allgemeine Zellphysiologie
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1.1
Zelluläre Reaktionsräume3
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1.2
Vesikulärer Transport5
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1.3
Proteinsortierung6
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1.4
Zytoskelett und extrazelluläre Matrix6
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1.5
Stofftransport6
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1.6
Intrazelluläre Signaltransduktion7
Zur Orientierung
Die vielfältigen Funktionen des Körpers beruhen auf der Integration der Funktionen einzelner Zellen im Gewebe- oder Organverband. Von allen grundlegenden Struktur- und Funktionsprinzipien der Zellen sind insbesondere der Aufbau der zellulären Reaktionsräume, die Varianten des Stofftransports und die Mechanismen der Signaltransduktion von Bedeutung.
1.1
Zelluläre Reaktionsräume
1.2
Vesikulärer Transport
1.3
Proteinsortierung
1.4
Zytoskelett und extrazelluläre Matrix
Zytoskelett
•
Aktinfilamente:ZytoskelettAktinfilamente sind für die Zellform und Zellbewegung (durch kalziumabhängige Polymerisation und anschließende Depolymerisation verursachte Sprossung, Wachstumskegelbildung, Diapedese = Gefäßwanddurchwanderung bei Leukozyten, Phagozytose usw.) verantwortlich und binden das Motorprotein Myosin:AktinfilamenteMyosin, das unter ATP-Hydrolyse Vesikel, Organellen oder Filamente transportieren kann.
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MikrotubuliMikrotubuli gehen in den meisten Zellen von einer Struktur in der Nähe des Zellkerns, dem Zentrosom (oder Mikrotubuli-Organisationszentrum, MOTC) aus. Sie sind für die Bildung von Zellfortsätzen (Zilien:MikrotubuliZilien) und deren Bewegung verantwortlich, werden nach Bindung der Motorproteine Dynein, MikrotubuliDynein und Kinesin, MikrotubuliKinesin zu „Transportstraßen“ des vesikulären Proteintransports und bilden schließlich den mitotischen Spindelapparat aus, der die Chromosomen bei der Zellteilung separiert.
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IntermediärfilamenteIntermediärfilamente haben im Gegensatz zu Aktinfilamenten und Mikrotubuli keine globuläre, sondern eine längliche Struktur und eine deutlich geringere strukturelle Dynamik. Sie lagern sich zu intrazytoplasmatischen und intranukleären Netzwerken zusammen, die Zelle und Kern mechanische Zugfestigkeit und Elastizität verleihen.TaxolMikrotubuli:SpindelgifteZytostatika:Spindelgifte
Klinik
Spindelgifte in der KrebsbehandlungDa Mikrotubuli entscheidend für die Zellteilung sind, werden sog. Spindelgifte in der Krebsbehandlung als Zytostatika eingesetzt. Ein solches Gift ist Taxol (aus den Nadeln und Früchten von Taxus baccata, der Eibe), das als Paclitaxel klinisch eingesetzt wird.
Extrazelluläre Matrix
Klinik
Defekte der IntegrineIntegrine:DefekteBei Defekten der Integrine kann es z.B. zu Leukozytenfunktionsstörungen kommen (autosomal rezessive Leukozytenadhäsionsdefizienzsyndrome), weil diese Zellen nicht mehr wandern können. Chronische Parodontitis und schwere wiederkehrende bakterielle Infekte sind die Folge.
1.5
Stofftransport
Diffusion und Osmose
Aktiver, sekundär aktiver und passiverTransport
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Die Na+/K+-Pumpe, dieNa+/K+-Pumpe:primär aktiver Transport unter ATP-Verbrauch Na+ aus der Zelle hinaus und K+ in die Zelle hinein pumpt, ist ein primär aktiver Transportmechanismus. Weitere aktive Transporter sind Ca2+-ATPasen, dieCa2+-ATPase, primär aktiver Transport Ca2+ über die Plasmamembran oder in das Lumen des ER hineinpumpen, oder die H+/K+-ATPase, dieH+/K+-ATPase:primär aktiver Transport Protonen in das Mageninnere pumpt (im Austausch gegen K+). Eine weitere wichtige Familie aktiver Transporter sind sog. ABC-Transporter (vonABC-Transporter:primär aktiver Transport engl. „ATP binding cassette transporter“), die unterschiedlichste Moleküle aus Zellen herausschaffen können und so auch toxische Substanzen, wie z.B. Medikamente, von Zellen fernhalten. ABC-Transporter sind ein wesentliches Element der Blut-Hirn-Schranke (Kap. 3.7) und werden u.a. für eine bei unterschiedlichen medikamentösen Behandlungen auftretende Therapieresistenz verantwortlich gemacht.
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Etliche sekundär aktive Transporter nutzen den von der Na+/K+-Pumpe hergestellten Na+-Gradienten. Ein sekundär aktiver Transport kann generell als Antiport (Antiport(-Carrier):sekundär aktiver Transportgegenläufiger Transport, in der Regel unter Nutzung des nach intrazellulär gerichteten elektrochemischen Na+-Gradienten) oder als Symport (Symport, sekundär aktiver Transportgleichsinniger Transport, in der Regel wieder mit Na+ zusammen) realisiert werden. Im Symport mit Na+ wird z.B. Glukose überGlukose:Symport die Membran transportiert (z.B. mittels Glukose- und Hexose-Transporter GLUT1 bis GLUT12; GLUT1 und GLUT2 sind insulinunabhängig, GLUT3, GLUT4 und vermutlich auch weitere sind insulinabhängig). Auch die Monoamintransmitter Noradrenalin, Noradrenalin:SymportAdrenalin, Adrenalin:SymportSerotonin, Serotonin:SymportDopamin (Dopamin:Symportdiese auch zusätzlich abhängig von Cl–-Kotransport), Glutamat (Glutamat:Symportüber sog. „excitatory amino acid transporters“ = EAAT) und GABA (GABA:SymportGABA-Transporter 1 = GAT-1, auch zusätzlich Cl–-abhängig) werden im Symport mit Na+ transportiert.
Ionenkanäle
1.6
Intrazelluläre Signaltransduktion
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die Aktivierung (Gs) oder aber Deaktivierung (Gi) der Adenylatcyclase, dieAdenylatcyclase:Signaltransduktion cAMP generiert und damit die Proteinkinase AProteinkinase:A (PKA) aktiviert
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die Aktivierung der Phospholipase CPhospholipase:Cβ (PLCβ), die durch Hydrolyse des Phosphoinositol-(4,5)-bisphosphats der Plasmamembran Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG) generiert und dadurch zur Aktivierung des IP3-Rezeptors und der Proteinkinase CProteinkinase:C (PKC) führt
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die Aktivierung von G12/13 und damit die Aktivierung der Rho-Kinase
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MAPK-WegRezeptor:enzymgekoppelter: Unter Vermittlung kleiner G-Proteine wie ras können die Rezeptoren mitogenaktivierte Protein-Kinase-Kinasen-Kinasen (MAPKKK) aktivieren, die ihrerseits unterschiedliche MAP-Kinase-Kinasen (MAPKK) und schließlich MAP-KinasenProteinkinase:mitogenaktivierte (MAP-Kinase:SignaltransduktionMAPK) phosphorylieren und dadurch aktivieren (Abb. 1.2a). Diese münden in der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, also Molekülen, die die Genexpression steuern, die einerseits Wachstum und Zellteilung/Proliferation (bis hin zu Tumorwachstum!) fördern, zum anderen aber auch Entzündungen oder sogar den Zelltod durch Apoptose einleiten können.
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PI-3K-WegRezeptor:enzymgekoppelter: Über G-Proteine oder andere zwischengeschaltete Kinasen (JAK bei Zytokinrezeptoren, „insulin receptor substrate“ = IRS bei Insulinrezeptoren) können enzymgekoppelte Rezeptoren die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K) Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K):Signaltransduktionaktivieren (Abb. 1.2b). Diese aktiviert ihrerseits die Proteinkinase BProteinkinase:B (= Akt), die wiederum zahlreiche Signalwege aktiviert. Hierunter fallen die P70-S6-Kinase, dieP70-S6-Kinase, Signaltransduktion die Proteinsynthese fördert, und Bcl-2, dasBcl-2, Signaltransduktion die Apoptose (Kap. 21.2) inhibiert (gleichzeitig werden die Apoptose-unterstützenden Proteine Bax und Bim blockiert, und Cyclin, welches die Zellteilung und damit Proliferation einleitet). Insgesamt ist der PI-3K-Signalweg daher wachstums- und proliferationsfördernd.
Klinik
Tumortherapie und TransplantationsmedizinDie Proliferation von Gewebe spielt sowohl beim Tumorwachstum als auch bei Immunreaktionen eine wesentliche Rolle. Aus diesem Grund werden in der Klinik Substanzen erprobt oder bereits routinemäßig eingesetzt, die die Proliferation von Geweben und die Zellteilung unterdrücken. Um möglichst spezifisch vorgehen zu können, werden 3 Strategien beschritten:
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Hemmung spezifischer Wachstumsfaktoren als Liganden der enzymgekoppelten RezeptorenRezeptor:enzymgekoppelter des PI-3K-Weges durch Gabe spezifischer monoklonaler Antikörper. Beispiele hierfür sind TrastuzumabTrastuzumab als Hemmer des EGF bei bestimmten Formen von Brust- und Magenkrebs sowie Bevacizumab als Hemmer von VEGF bei Formen des Darm-, Lungen-, Brust-, Nieren- und Eierstockkrebses.
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Hemmung der PI-Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K):Tumortherapie3K selbst (Isoform-spezifisch oder allgemein). Hierzu liegen erste klinische Erfahrungen bei Brustkrebs, Lungenkarzinom, akuter myeloischer Leukämie und Lymphomen vor.
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Hemmung eines PI-3K-abhängigen Effektormoleküls. Ein Beispiel hierfür ist RapamycinmTOR (mammalian target of rapamycin):RapamycinRapamycin, ein mTOR-Hemmer, der u.a. zur Verhinderung von Endothelproliferation bei Implantation eines sog. Stents (also eines Metallgerüstes in Arterien zur Aufweitung von bei Arterienverengungen) und zur Hemmung von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen eingesetzt wird.