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B978-3-437-41357-5.00021-1

10.1016/B978-3-437-41357-5.00021-1

978-3-437-41357-5

Weltrekordzeiten beim Marathonlauf\"\iMarathonlauf für Männer in Abhängigkeit vom Lebensalter.

Maximale Sauerstoffaufnahme:Altersabhängigkeit\"\iSauerstoffaufnahme bei Männern in Abhängigkeit vom Trainingszustand und Lebensalter. Die beiden unteren Kurven ergeben sich aus den Daten zweier verschiedener Studien mit untrainierten Personen.

Veränderungen von Herzgewicht, Alter\"\iHerzgewicht und Blutdruck:Alter\"\iBlutdruck im Alter. Das Herzgewicht und der mittlere arterielle Blutdruck (RR) nehmen bei Männern und Frauen in Abhängigkeit vom Lebensalter zu.Myokardinfarkt:ArterioskleroseHerzinfarkt:ArterioskleroseHerz:ArterioskleroseGehirn:ArterioskleroseClaudicatio intermittensArteriosklerose:AlterInfarkt:Herz

Molekulare Alterung:molekulare Mechanismen\"\iMechanismen der Alterung. Die drei wesentlichen Mechanismen der zellulären Alterung sind der IGF-Signalweg, DNA-Schädigungen und mitochondriale Aktivität. Rot sind jeweils alterungsfördernde und grün alterungshemmende Transkriptionsfaktoren und Enzyme (mTOR, p53, cJun, NF-κB, Sirtuine) bzw. Prozesse dargestellt (s. Text).

Apoptose:Mechanismen\"\iMechanismen der Apoptose. Der rezeptorabhängige Weg der Apoptose wird durch Aktivierung von Todes-Rezeptoren (z.B. Fas) angestoßen, während der rezeptorunabhängige Weg mit der Freisetzung von Cytochrom Cytochrom C:Apoptose\"\iC aus Mitochondrien beginnt. Die Caspasen 8 und 9 werden auch als Initiator-Caspasen bezeichnet, da sie die Aktivierung der Effektor-Caspase 3 vermitteln. Die proteolytische Aktivität der Caspase 3 führt schließlich zum Zelltod; IAP = „inhibitor of apoptosis protein“.

Diagnostik des Hirntodes.Hirntod:Diagnostik\b

Tab. 21.1
Klinischer Zustand Test/Methoden
Koma Untersuchung des Bewusstseinszustands:
  • Reaktion auf äußere Reize

  • Fähigkeit zur spontanen Lautäußerung

  • Testung von gezielten Bewegungsabläufen

Hirnstammareflexie
  • Pupillenreaktion

  • okulozephaler Reflex (Puppenkopfphänomen)

  • Kornealreflex

  • Schmerzreaktionen im Gesicht

  • Würgereflex

Ausfall der Spontanatmung Apnoetest
Ergänzende klinische Untersuchungen
  • Bulbovagalreflex (okulokardialer Reflex)

  • vestibulookulärer Reflex (kalorische Prüfung)

  • Atropin-Test

Ergänzende apparative Untersuchungen
elektrophysiologische Methoden
  • Elektroenzephalografie (EEG)

  • evozierte Potenziale (AEP, SEP)

Darstellung der Hirndurchblutung
  • Angiografie

  • Doppler-Sonografie

  • Hirnszintigrafie

Apoptose und Nekrose.Nekrose:ApoptosevergleichApoptose:Nekrosevergleich

Tab. 21.2
Nekrose Apoptose
Ursachen Unterbrechung der Durchblutung, virale und bakterielle Infektionen, physiologische Erneuerungs-/Reifungsprozesse Aktivierung des Todesrezeptors, Chemotherapeutika, Bestrahlung
Merkmale Schwellung der Zellen und von Zellorganellen, Vakuolisierung Kernpyknose mit Margination des Kernchromatins, Zellschrumpfung
Freisetzung von intrazellulären Bestandteilen (Enzymen) Zerfall in membranumschlossene apoptotische Körperchen
Signaltransduktion:
  • Todesliganden (TNF, FasL, TRAIL)

  • Todesrezeptoren (Fas, TRAIL-R)

  • Aktivierung von CaspasenFreisetzung von Cytochrom C aus Mitochondrien

unspezifischer DNA-Abbau DNA-Abbau durch eine spezifische Endonuklease (Nachweis von „DNA-Leitern“)
Phagozytose der nekrotischen Zellen Phagozytose durch Makrophagen oder Nachbarzellen
Entzündungsreaktion keine Entzündungsreaktion
langsamer Ablauf innerhalb von Stunden bis Tagen schneller Ablauf innerhalb von Minuten bis Stunden
Klinik Ischämie (z.B. Herzinfarkt) Krebserkrankungen

Altern und Tod

A. Schwab

R. Köhling

H.-G. Zimmer

R. Zimmer

  • 21.1

    Altern757

    • 21.1.1

      Altersbedingte Veränderungen des Organismus757

    • 21.1.2

      Hypothesen zum Alterungsprozess765

  • 21.2

    Tod767

    • 21.2.1

      Individualtod767

    • 21.2.2

      Zelltod768

Zur Orientierung

Altern und Sterben sind für den Menschen schwer begreifliche, aber unentrinnbare Fakten des Lebens. Im 20. Jahrhundert ist die mittlere Lebenserwartung von Männern von 45 auf 73 Jahre und von Frauen von 48 auf 79 Jahre gestiegen. Zu Anfang des 21. Jahrhunderts scheint sich dieser Trend weiter fortzusetzen. Dennoch blieb das maximal erreichbare Lebensalter praktisch gleich. So lebte z.B. in Schweden kein Mensch länger als 110 Jahre. Das bisher höchste – von einer Französin erreichte – Alter beträgt 122 Jahre. Auf der Ebene des Organismus kann Leben als interne Homöostase definiert werden. Wenn diese durch äußere Faktoren gestört wird, ermöglicht es die Organreserve, das Gleichgewicht wiederherzustellen. Diese Organreserve nimmt im Laufe des Lebens fast linear ab, und zwar bereits vom 30. Lebensjahr an. Schließlich kann selbst die kleinste Störung nicht mehr kompensiert werden. Dann tritt ohne eine wesentliche Krankheit der natürliche Tod ein.

In praktisch allen Organen treten mit zunehmendem Alter Veränderungen auf. Im Herz-Kreislauf-System ist die Erhöhung des Blutdrucks mit Entwicklung einer altersphysiologischen Herzhypertrophie charakteristisch. An den Gelenken treten Verschleißerscheinungen auf (Arthrose). Besonders bei Frauen kommt es zur Osteoporose, die häufig zu Knochenbrüchen führt (Oberschenkelhalsfraktur). Das Alter selbst ist ein Risikofaktor. Die Zahl und die Schwere der Erkrankungen nehmen zu (Multimorbidität). Von den zahlreichen Theorien zum Alternsprozess kommt dem IGF-Signalweg, der Einwirkung von freien Sauerstoffradikalen und der DNA-Schädigung eine besondere Bedeutung zu.

Altern

Altersbedingte Veränderungen des Organismus

Allgemeine Leistungsfähigkeit
Leistungsfähigkeit:AlterAlternAlter:LeistungsfähigkeitDie physische Leistungsfähigkeit des Menschen hängt stark vom Alter ab. Dies wird sehr deutlich, wenn man die Weltrekordzeiten von Männern betrachtet, die beim Marathonlauf erzielt wurden. Bis zum 20. Lebensjahr nehmen die Rekordzeiten ab, d.h., die Laufleistung nimmt zu. Zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr werden die besten Ergebnisse, also die kürzesten Laufzeiten, erreicht (Abb. 21.1). Danach nehmen sie bis zum 70. Lebensjahr linear zu. Die Abnahme der maximalen Leistungsfähigkeit beträgt etwa 1% pro Jahr. Nach dem 70. Lebensjahr kommt es zu einem weiteren – jetzt steileren – Leistungsabfall, erkennbar an der Zunahme der Rekordzeiten. Ein Grund hierfür ist, dass die maximale Sauerstoffaufnahme mit zunehmendem Lebensalter abnimmt. Diese Abnahme ist jedoch vom Ausgangs- und Trainingszustand abhängig: So haben ältere Athleten und Spitzensportler eine genauso große oder sogar größere maximale Sauerstoffaufnahme als junge untrainierte Personen (Abb. 21.2). Die altersbedingte Minderung der Leistungsfähigkeit betrifft die einzelnen Organsysteme in unterschiedlicher Weise, je nach deren spezifischen Gegebenheiten.
Kardiovaskuläres System
Morphologische Veränderungen
Gefäßwiderstand und BlutdruckSystem:kardiovaskuläres, AlterGefäßwiderstand:AlterBlutdruck:AlterAb dem 30. Lebensjahr nehmen der gesamte periphere und der elastische Gefäßwiderstand zu, insbesondere in der Aorta und den großen Arterien. Dies führt zu einer Verminderung der Windkesselfunktion:AlterWindkesselfunktion. Der Anstieg des peripheren Widerstands führt dazu, dass sich die Nachlast erhöht und der arterielle Blutdruck zunimmt (Abb. 21.3).

MERKE

Der Blutdruckanstieg:AlterBlutdruckanstieg ergibt sich aus mehreren altersphysiologischen und alterspathologischen Vorgängen, wird aber auch von psychosozialen Faktoren beeinflusst.

So entwickelten z.B. Nonnen eines Schweigeordens in 20 Jahren keine Hypertonie, obwohl der Serumcholesterinspiegel und die Serumtriglyzeride im gleichen Ausmaß zunahmen wie bei einem Vergleichskollektiv, das einen höheren Blutdruck entwickelte.
HerzgewichtHerzgewicht, AlterParallel zum Blutdruckanstieg nimmt zwischen dem 30. und 80. Lebensjahr auch das Herzgewicht zu, was überwiegend auf einer Vermehrung der Muskelmasse beruht. Es entsteht also eine altersphysiologische Herzhypertrophie:altersphysiologischeHerzhypertrophie (Abb. 21.3) – jenseits des 30. Lebensjahres nimmt das Herzgewicht bei Männern 1 g/Jahr, bei Frauen 1,5 g/Jahr zu. In echokardiografischen Untersuchungen ist dementsprechend die linksventrikuläre Wanddicke sowohl in der Systole als auch in der Diastole erhöht.

Klinik

ArterioskleroseUnter pathophysiologischen Bedingungen werden Alterungsprozesse beschleunigt, besonders dann, wenn bestimmte Risikofaktoren vorliegen. Dazu gehören der Bluthochdruck (essenzielle Hypertonie), die Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus), das Rauchen, Hyperlipidämie und Adipositas. Es kommt zur Arteriosklerose mit der Gefahr der Minderdurchblutung. Diese hat an verschiedenen Organen schwerwiegende Folgen:

  • Herz: Die Koronarsklerose führt bei Belastung zu Schmerzen im Brustbereich (Angina pectoris) und ist die häufigste Ursache für einen Herzinfarkt.

  • Gehirn: Die Zerebralsklerose kann sich als Schlaganfall mit peripheren Ausfällen (Apoplex) oder als Demenz (s.u.) bei Befall der kleinen Gefäße manifestieren.

  • Untere Extremität: Die Arteriosklerose der Becken- und Beingefäße zwingt den Patienten beim Gehen zu häufigen Pausen (Claudicatio intermittens).

  • Niere und Auge: An der Niere führt eine chronische Arteriopathie zum Nierenversagen (Urämie), am Auge zur Retinopathie.

MERKE

Eine arterielle Hypertonie (Blutdruck über 160/95 mmHg) beschleunigt die Entwicklung einer HerzhypertrophieHypertrophie:ventrikuläre, die schließlich in eine Herzinsuffizienz übergehen kann. Im Alter ist die Herzinsuffizienz:AlterHerzinsuffizienz eine der häufigsten Krankheiten. Die Mortalität ist sehr hoch und nimmt nach dem 65. Lebensjahr exponentiell zu.

KoronarienWie bei der Aorta nehmen die Wanddicke, der Gefäßdurchmesser und die Gefäßlänge der Koronargefäße zu, Koronargefäße:Arteriosklerosewas als Schlängelung der epikardialen Koronaräste angiografisch gut zu erkennen ist. Die koronare Herzerkrankung wird mit dem Alter immer häufiger, bei Männern stärker als bei Frauen. Dabei sind meist mehrere Koronargefäße betroffen, weil möglicherweise vorhandene Risikofaktoren länger wirken können. Wenn bei älteren Patienten ein Myokardinfarkt auftritt, ist die Mortalität höher als bei jüngeren Patienten.
Funktionsveränderungen
ErregungsleitungssystemAuch das ErregungsleitungssystemErregungsleitung:Herz unterliegt einem Alterungsprozess. So nimmt im Sinusknoten die Sinusknoten:AlterZahl der Schrittmacherzellen – verglichen mit der Zellzahl im jugendlichen Alter – um ca. 15% ab. Es kommt zu einer Bindegewebsinfiltration. Obwohl der AV-Knoten seineAV-Knoten:Alter Zellpopulation im Wesentlichen beibehält, wird die AV-Überleitung verzögert. Während die maximal mögliche Herzfrequenz bei Herzfrequenz:AlterJugendlichen zwischen 180 und 200 Schlägen/min liegt, ist sie im 70. Lebensjahr auf etwa 140–160 Schläge/min reduziert. Die phasischen Variationen der Herzfrequenz mit der Atmung (respiratorische Arrhythmie) verschwinden. Supraventrikuläre und ventrikuläre ektopische Schläge kommen häufiger vor. Die Herzklappen verdicken sich und Verkalkungen treten an der Basis der Aortenklappe und am Mitralklappenring auf.

MERKE

Ein plötzlicher Herztod aufgrund von kardialen Arrhythmien ist daher bei älteren Personen nicht ungewöhnlich.

β-adrenerge Stimulation und VentrikelfüllungDer Noradrenalinspiegel im Noradrenalin:AlterPlasma steigt um ca. 10–15% pro Lebensdekade an. Der Anstieg der Herzfrequenz bei β-adrenerger Stimulation mit Isoproterenol ist bei älteren Probanden weniger stark ausgeprägt. Die β-adrenergen Rezeptoren sind aber nicht nur für die Chronotropie und Inotropie, sondern auch für die Relaxation des Herzens während der Diastole Diastole:Alterwichtig.
Bei 60–80-jährigen Männern dauert die isovolumetrische Relaxation 15–20% länger. Daher ist die frühe diastolische Füllung verkürzt. Auch die zunehmende Steifheit des Ventrikels trägt dazu bei, dass die Ventrikelfüllung beeinträchtigt wird (diastolische Dysfunktion). DasDysfunktion:diastolische frühdiastolische Füllungsvolumen des linken Ventrikels nimmt bereits ab dem 20. Lebensjahr ab. Diese Abnahme hat einen linearen Verlauf. Kompensatorisch nimmt die Bedeutung der Vorhofkontraktion mit dem Alter zu. Die Systole des Vorhofs trägt im jugendlichen Alter nur etwa 15% zur Ventrikelfüllung bei. Im hohen Alter steigt dieser Beitrag bis zu 40% des Füllungsvolumens an.
Atemwege
Morphologische Veränderungen
NaseAtemwege:AlterMit fortschreitendem Lebensalter atrophieren in der inneren Nase Schleimhaut und Bindegewebe. Infolge der Atrophie der mukösen Drüsen und deren exkretorischer Gänge nimmt die Leistung des mukoziliären Apparats ab. Zusätzlich ist die Durchblutung vermindert. Dadurch wird die Nasenschleimhaut trockener, und die nasalen Sekrete sind visköser. Als Folge davon schnarchen von den 60–65-Jährigen mehr als 60% der Männer und etwa 40% der Frauen.
LungeWie Lunge:Alterjedes andere Organ verändert sich auch die Lunge im Alter. Zusätzlich ist sie ständig exogenen Faktoren ausgesetzt. Mit jedem Atemzug werden Bakterien und Viren, aber auch Staubteilchen sowie Gase und Dämpfe inhaliert, auf die das bronchopulmonale System reagieren muss. Treten in diesem Gleichgewicht zwischen Reiz und Reaktion Störungen auf, können irreversible Schäden entstehen – insbesondere an den Strukturelementen der Lunge. Es kommt zum Umbau der elastischen und kollagenen Fasern, zu Änderungen in der Lokalisation und Lagerung der Fasern zueinander.

Klinik

Altersemphysem und BronchiektasenInsbesondere durch chronische Bronchitiden werden Alveolarsepten zerstört, sodass die Alveolen sich vergrößern und fusionieren. Es entsteht das Altersemphysem. Da diese Prozesse häufig nicht gleichmäßig in allen Lungenbereichen ablaufen, können sich lokale Emphysemblasen bilden. Spielen sich derartige, die elastischen und kollagenen Fasern zerstörende Prozesse in den Bronchialwänden ab, entstehen irreversible zylindrische, sackförmige oder variköse Erweiterungen der Bronchien (Bronchiektasen).AltersemphysemBronchiektasenEmphysem, Lunge:AlterLungenemphysem:Alter

Diese Alterungsvorgänge beeinflussen auch die Atemmechanik und haben Rückwirkungen auf den Gasaustausch. Es kommt zu größeren Inhomogenitäten des Ventilations-Perfusions-Koeffizienten in verschiedenen Abschnitten der Lunge.

MERKE

Im Alter von 80 Jahren ist die Lungenoberfläche um ca. 30% reduziert. Die Vitalkapazität:AlterVitalkapazität nimmt vom 20. bis zum 65. Lebensjahr um ca. 22% ab.

Funktionsveränderungen
Mit zunehmendem Lebensalter nimmt der arterielle PO2Sauerstoffpartialdruck:arterieller linear ab. Bei Männern sinkt er bis zum 70. Lebensjahr unter 80 mmHg. Zwar werden dadurch noch keine bedrohlichen Werte erreicht, sicherlich sind aber die Reserven erheblich eingeschränkt. Ab einem arteriellen PO2 von 60 mmHg ist mit einer hypoxiebedingten Widerstandserhöhung im Pulmonalkreislauf zu rechnen, da die Pulmonalgefäße im Gegensatz zu den Gefäßen des großen Kreislaufs bei Sauerstoffmangel mit einer Konstriktion reagieren. Daher kann bei gesunden älteren Personen bereits eine geringe Belastung zu einer Druckerhöhung im Lungenkreislauf führen.

Klinik

Bronchitis im AlterIm höheren Alter treten als Folge der verminderten Abwehrschwäche des Immunsystems (s.u.) häufiger ernstere Bronchitiden auf, die besonders dann gefährlich werden, wenn sie sich in den Bronchiolen abspielen.

Stimme
Die mittlereBronchitis:AlterStimme, Alter Stimmlage ändert sich im Laufe des Lebens 2-mal: In der Pubertät sinkt sie mit der Größenzunahme des Kehlkopfs und der Längenzunahme der Stimmlippen bei Jungen um etwa eine Oktave, bei Mädchen um etwa eine Terz. Jenseits des 60. Lebensjahres erhöht sich bei Männern die mittlere Stimmlage, bei Frauen sinkt sie. Sowohl die kollagenen als auch die elastischen Bindegewebsfasern der Stimmlippen degenerieren, das Epithel dünnt aus. Dyschylie und Atrophie der Schleimdrüsen der Taschenfalten führen zu der typischen Altersstimme, die durch Brüchigkeit und verkürzte Tonhaltedauer charakterisiert ist. Zusätzlich wird die Modulationsfähigkeit der Stimme geringer. Der Stimmumfang nimmt bei Frauen in den hohen, bei Männern in den tiefen Tonlagen ab. So sind bei Sängern Bühnenauftritte nach dem 55. Lebensjahr häufig nicht mehr möglich.
Immunsystem
BlutbildDasImmunsystem:Alter Blutbild:Alterperiphere Blutbild ändert sich im Zuge des Alterns nicht, obwohl das aktive Knochenmark durch Fett- und Bindegewebe ersetzt wird.
T-ZellenDie Größe T-Zelle:Alterdes Thymus nimmt mit Beginn des Erwachsenenalters regelmäßig und erheblich ab. Diese Thymusinvolution betrifft vor allem die immunologisch entscheidende lymphozytenreiche Thymusrinde. Während die Gesamtzahl der T-Zellen im Organismus gleich bleibt, verändern sich die Subpopulationen – so nehmen z.B. die T-Stammzellen im Blut altersabhängig ab.

Klinik

Relative ImmuninsuffizienzDie Depression von T-Zell-Funktionen könnte für die zunehmende Häufigkeit von Entzündungskrankheiten verantwortlich sein. Sie könnte auch für die mangelnde Eliminierung entarteter Zellen und damit für die Zunahme maligner Neubildungen eine Rolle spielen. Daher ist eine relative Immuninsuffizienz für den Alterungsprozess typisch.

AntikörperImmuninsuffizienz, relativeIm Gegensatz zuAntikörper:Alter den T-Zellen sind die B-Zellen unmittelbar für die Synthese von Antikörpern verantwortlich. Ihre Gesamtzahl ändert sich während des Alterungsprozesses nicht. Während der Gesamtimmunglobulinspiegel gleich bleibt, steigen die IgG- und IgA-Spiegel im Serum altersabhängig an. Die IgM-Konzentration dagegen bleibt konstant oder fällt ab. Die Iso- und Heteroantikörper nehmen ab, während die Autoantikörper zunehmen. Diese Autoantikörper sind z.B. gegen Thyreoglobulin, Zellkern-Antigen, DNA und gegen körpereigene Immunglobuline (z.B. Rheumafaktoren) gerichtet, verursachen aber keine klinischen Erscheinungen.
Niere
Parenchymveränderungen
Nach der GeburtNiere:Alter nimmt das absolute Volumen des renalen Kortex zu und erreicht während der 3. Lebensdekade ein Maximum. Danach atrophieren die Nieren langsam, und zwar in der Rinde stärker als im Mark. Der Parenchymschwund beruht darauf, dass die Glomeruli sklerosieren und die Zahl der Nephrone abnimmt. Die zugehörigen Tubuli werden atrophisch oder gehen zugrunde. Das Interstitium ist fast vollständig frei von entzündlichen Veränderungen.
Funktionseinschränkungen
Glomeruläre FiltrationsrateBeginnend mit Filtrationsrate, glomeruläre:Alterdem 30. Lebensjahr nimmt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ab. Bei GFR (glomeruläre Filtrationsrate):Alter80–90-Jährigen beträgt sie nur noch 50% des Durchschnittswerts von 20-Jährigen. Auch der renale Plasmafluss nimmt RPF (renaler Plasmafluss):AlterzwischenPlasmafluss, renaler:Alter dem 20. und 90. Lebensjahr um ca. 53% ab. Allerdings bleibt die Kreatininkonzentration im Plasma Kreatinin:Altergleich oder steigt nur unwesentlich an, weil sie sich erst dann verändert, wenn die GFR bereits auf ein Viertel ihrer normalen Größe abgefallen ist (sog. blinder Bereich). Parallel zur Abnahme der GFR zeigt die Niere eine verminderte Konzentrations- und Verdünnungsfähigkeit.
Natrium- und SäureausscheidungKlinisch bedeutsam ist die bei älteren Personen verzögerte Anpassungsfähigkeit der Nieren, bei Natriumrestriktion die Natrium:Ausscheidung, AlterUrinnatriumausscheidung zu reduzieren. Diese längere Adaptationszeit führt bei älteren Patienten zu Natriumverlusten. Unter einer Säurebelastung mit Ammoniumchlorid zeigt sich bei älteren Patienten zudem eine verminderte Fähigkeit zur renalen Säureausscheidung.

MERKE

Da viele Medikamente renal eliminiert werden, muss die Einschränkung der Nierenfunktion im Alter bei der Pharmakotherapie berücksichtigt werden.

Wasser- und KaliumhaushaltDas Wasserhaushalt:AlterKalium:AltersveränderungenKörperwasser nimmt – Körperwasser:Alterbezogen auf das Körpergewicht – jenseits des 50. Lebensjahres ab. Dies beruht im Wesentlichen auf einer Verminderung der intrazellulären Flüssigkeit. Diese ergibt Intrazellulärraum:Altersich daraus, dass die Muskelmasse abnimmt und der Fettgewebsanteil relativ zunimmt; Fettgewebe enthält weniger Wasser als Muskulatur. Da Fettgewebszellen auch weniger Kalium enthalten, nimmt der Gesamtkörpergehalt an Kalium ebenfalls ab.
Hormonelle FunktionenAuch die Stimulierbarkeit der Plasmareninaktivität ist vermindert. Dies kann dadurch erklärt werden, dass die Reninspeicher im juxtaglomerulären Apparat abnehmen oder dass die ReninfreisetzungRenin:Freisetzung reduziert ist. Da im Alter die Ansprechbarkeit auf Sympathikusreize vermindert ist, werden die vom Sympathikus innervierten juxtaglomerulären Zellen weniger aktiviert. Die Aldosteron- und die ADH-Sekretion sind als Folge einer gestörten Funktion der Neurohypophyse ebenfalls vermindert.

Klinik

Regulation des DurstgefühlsDurst und Trinken werden durch den Hypothalamus reguliert. Hierbei regelt die Plasmaosmolalität die ADH-Freisetzung. Auch Angiotensin II ist am Durstgefühl beteiligt. Die reduzierte Ansprechbarkeit auf osmotische und sympathische Reize erklärt das bei älteren Menschen häufig beobachtete verminderte Durstgefühl.

Gastrointestinaltrakt

MERKE

Wegen der enormen Funktionsreserven des Magen-Darm-Trakts sind altersbedingte Ausfallerscheinungen relativ gering.

ZähneZähne, AlterMagen-Darm-Trakt:AlterGastrointestinaltrakt:AlterUnverträglichkeitserscheinungen für bestimmte Speisen sind oft darauf zurückzuführen, dass das Gebiss defekt ist und die Speisen nicht mehr richtig zerkleinert werden können. Wegen eines mangelhaften Zahnstatus besteht bei 26% der 70–80-Jährigen eine maximale Kauunfähigkeit.
ÖsophagusDen Ösophagus:AlterMotilitätsstörungen des Ösophagus liegt Organdilatation (Presbyösophagus) oder fehlende Peristaltik zugrunde. Durch gezielte Röntgenuntersuchungen lässt sich bei 69% der über 70-Jährigen eine Hiatushernie feststellen. Hiatushernie, AlterDiese ist auf eine Erschlaffung des Bandapparats oder eine verstärkte Bauchpresse bei Obstipation zurückzuführen. Hierbei werden Magen(anteile) oder auch andere Baucheingeweide durch das Zwerchfell in den Brustraum verlagert. Tritt eine Refluxösophagitis auf, muss die Zwerchfellhernie operiert werden.
MagenDie MagenmotilitätMagen:Alter nimmt im Alter deutlich ab. Als klassische Alterserscheinung gilt die Magenschleimhautatrophie, die mit einer verminderten Säureproduktion einhergeht.
DünndarmMit zunehmendem Dünndarm:AlterLebensalter ist die Absorptionskapazität des Dünndarms reduziert. Vor allem die Vitamine B1, B12 und A sowie Carotin und Folsäure werden in geringerem Maße resorbiert.
DickdarmMindestens 25% Kolon:AlterDickdarm:Alterder älteren Personen leiden an Obstipation. In der Altersgruppe über 70 Jahren nimmt jeder Zweite Abführmittel.

Klinik

DivertikelAls Folge der Obstipation, aber auch der Bewegungsarmut und einer ballaststoffarmen Ernährung kann eine Divertikulose entstehen, die bei 40% der über 70-Jährigen gefunden wird. Hierbei handelt es sich um Ausstülpungen der Darmwand in Dickdarmabschnitten mit hohem Innendruck, vor allem im Bereich des Colon descendens und des Colon sigmoideum. Als Komplikation kann z.B. infolge von Kotretention eine Entzündung (Divertikulitis) auftreten.

PolypenAuch Dickdarmpolypen finden sich mit zunehmendem Lebensalter häufiger. Bei über 40% der 70-Jährigen lässt sich ein adenomatöser Kolonpolyp nachweisen. Es besteht die Gefahr der malignen Entartung. Daher muss jeder Polyp des Darmtrakts vollständig abgetragen und histologisch untersucht werden.

Sexualfunktionen
Weibliche Gonadenfunktion
Ein einschneidendes Ereignis im Leben einer Frau ist das Klimakterium. Es umfasst den Polypen, AlterDivertikel, AlterKlimakteriumÜbergang vom Fortpflanzungsalter in die Periode der reproduktiven und hormonellen Ruhe der Ovarien.
Die Menopause beschreibt den Menopause:Sexualfunktionen im AlterZeitpunkt der letzten Menstruation, der ein Jahr lang keine ovariell gesteuerte uterine Blutung folgt. Das mittlere Menopausenalter beträgt in Mitteleuropa 52 Jahre. Durch den Östrogenmangel treten organische und metabolische Veränderungen (Osteoporose, s.u.) auf.
Die sexuelle Aktivität nimmt mit dem Alter Aktivität:sexuelle, Alterab. Dies ist u.a. auf das häufig verschlechterte Allgemeinbefinden zurückzuführen, das mit Hitzewallungen, Schwindel, Nervosität, Reizbarkeit und Depressionen einhergehen kann. In späteren Jahren kommt eine Atrophie der äußeren und inneren Genitalien hinzu. Das Gewicht der Ovarien nimmt bis zum 20. Lebensjahr auf etwa 10 g zu. Nach dem 30. Lebensjahr nimmt es ab und erreicht zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr mit etwa 4 g seinen niedrigsten Wert. Dies ist auf die Sklerose der ovariellen Gefäße und auf ein Absinken der für die Steroidbiogenese wichtigen Enzyme zurückzuführen.
Männliche Gonadenfunktion
Im Vergleich zu den weiblichen Gonaden nimmt die Funktion der männlichen Gonaden erst später ab. Doch auch der Mann ist mit zunehmendem Alter sexuell weniger aktiv. Seine sexuellen Reaktionen erfolgen langsamer und sind in ihrer Intensität herabgesetzt. Samenmenge und qualität nehmen ab.
Bewegungsapparat und Haut
Bewegungsapparat
Die häufigste Bewegungsapparat, Altergeneralisierte Knochenerkrankung ist die Osteoporose. Sie betrifft Frauen Osteoporose:Altersveränderungenim Alter von 50–60 Jahren 6-mal häufiger als Männer und ist Ausdruck für eine Abnahme der Osteoblastenaktivität bei gleichzeitiger Zunahme der Osteoklastentätigkeit. In der Folge kommt es zu Störungen der Mineralisierung, die Mikrohärte des Knochengewebes nimmt ab. Es treten vermehrt Frakturen auf, besonders häufig sind Oberschenkelhalsfrakturen.

Klinik

OsteoporoseDie Osteoporose betrifft in erster Linie Wirbelsäule und Becken. Äußerlich ist sie an der Abnahme der Körpergröße mit zunehmender Rundrückenbildung (Brustkyphose) und am prominenten Abdomen zu erkennen.

ArthroseJenseits des 60. Lebensjahres weisen etwa 80% aller Menschen deutliche Verschleißprozesse an den Hüft- und Kniegelenken (Arthrose) auf. Hierfür sind zum Teil die Abnahme der Muskelkraft und der Kontraktionsgeschwindigkeit sowie die Herabsetzung der Nervenleitungsgeschwindigkeit verantwortlich. Diese Faktoren haben nämlich eine Stoßdämpfungsfunktion für die Gelenke.

Haut
Der ArthroseKollagengehalt der Haut:AlterHaut des alten Menschen ist deutlich vermindert. Es kommt zu einem Verlust der Rückstellkraft. Die Haut ist leichter verletzlich, die Wundheilung ist verzögert. Die gealterte Haut wird atrophisch und weist eine feine Fältelung auf. Zusätzlich treten braune Hautflecken auf, die bis zu einige Quadratzentimeter groß werden können (Alterspigmentierungen).
Gehirn
Morphologische Veränderungen
Die morphologisch ZNS (zentrales Nervensystem):AltersveränderungenGehirn:Alterfassbaren Veränderungen im alternden Gehirn sind relativ gering. Eine messbare Gewichtsabnahme des Gehirns tritt erst ab dem 65. Lebensjahr ein mit einer Beschleunigung jenseits des 80. Lebensjahres.
Entsprechend den relativ geringen morphologischen und physiologischen Veränderungen des Gehirns im Alter bleiben auch die intellektuellen Funktionen und kognitiven Fähigkeiten erstaunlich lang erhalten. Das Alter wird heute nicht mehr als eine Lebensphase angesehen, die primär mit einem Verlust von Fähigkeiten und Fertigkeiten einhergeht, sondern als ein Lebensabschnitt, in dem neue Qualitäten, Kenntnisse und neues Wissen entstehen können.Gehirn:DurchblutungDurchblutung:Gehirn

Klinik

Veränderungen im GehirnEine Hirnatrophie betrifft vor allem den Frontallappen. Die Hirnwindungen werden schmaler, die Furchen sind verbreitert, die inneren und äußeren Liquorräume sind erweitert. Die Nervenzellen schrumpfen und lagern ein gelblich braunes „Abnutzungspigment“, das Lipofuscin, ein. Lipofuscin akkumuliert in Lysosomen und besteht u.a. aus ungesättigten oxidierten Fettsäuren, die entstehen, weil die zellulären antioxidativen Mechanismen versagen (Kap. 21.1.2).

Hinsichtlich der globalen Durchblutung und des globalen Stoffwechsels des Gehirns scheint es zwischen dem 3. und 7. Lebensjahrzehnt keine altersbedingten Veränderungen zu geben. Erst nach dem 80. Lebensjahr nimmt die Hirndurchblutung ab und der zerebrale Gefäßwiderstand deutlich zu. Dann sind auch globaler Sauerstoff- und Glukoseverbrauch vermindert.

Integrative Funktionen
EEG und SchlafIm EEG treten Veränderungen LipofuscinHirnatrophieFrontallappen:AtrophieSchlaf:AlterjenseitsEEG (Elektroenzephalografie):Alter des 60. Lebensjahres auf. Der α-Rhythmus wird beim Öffnen der Augen schlechter blockiert. Der Gipfel des α-Frequenzbandes wird zu langsameren Frequenzen hin verschoben, die ϑ- und δ-Aktivität nehmen ebenso wie die schnelle β-Aktivität eher zu. Mit zunehmendem Alter werden Gesamtschlafdauer und Tiefschlafphasen verkürzt. Der Schlaf wird häufig flacher.
IntelligenzEinbußen in der Intelligenz Intelligenz, Altersind erst nach dem 80. Lebensjahr nachweisbar. Dabei kommt es zu Kompensationsprozessen. Intelligenz wird eingeteilt in „kristalline“ und „fluide“ Intelligenz. „Fluide“ Intelligenz ist die Fähigkeit zur Lösung von abstrakten, komplexen und neuartigen Problemen. Sie ist an neurale Strukturen gebunden. Die „kristalline“ Intelligenz bestimmt die inhaltliche Ausgestaltung von Denken, Wissen und Ausdrucksfähigkeit und schließt das Vermögen ein, sich Kulturwissen und Lebenserfahrungen anzueignen. Im Alter kommt es zu einem Rückgang der „fluiden“ Intelligenz, während die „kristalline“ Intelligenz eine höhere Stabilität zeigt und sogar zunehmen kann („Weisheit des Alters“).

MERKE

Auch im hohen Alter sind Lernkapazität und Intelligenz noch relativ gut erhalten, die Leistungsgrenze wird allerdings früher erreicht. Ältere Menschen benötigen mehr Zeit in Erinnerungstests. Allerdings können schlechteres Selbstbild, geringes Selbstvertrauen, Unsicherheit und Ängstlichkeit bei älteren Menschen nicht nur die Aufnahme, sondern auch das Abrufen von Informationen beeinträchtigen.

Demenz

Klinik

DemenzAbzugrenzen vom physiologischen Altern des Gehirns sind Krankheitsprozesse, die zu deutlichen bzw. schweren Einbußen der Hirnleistung führen. Von einer Demenz spricht man, wenn mehrere höhere kortikale Funktionen beeinträchtigt sind. Nach der 10. Revision der internationalen Klassifikation psychischer Störungen (ICD-10) gelten folgende Demenz-Kriterien:Morbus:AlzheimerInfarkt:GehirnMorbus:ParkinsonAlzheimer-Krankheit:Demenz

  • Abnahme des Gedächtnisses und mindestens einer weiteren intellektuellen Funktion (z.B. Urteilsvermögen und Denken) in einem alltagsrelevanten Ausmaß

  • Störung der Affektkontrolle und des Sozialverhaltens

  • Ausschluss eines vorübergehenden Verwirrtheitszustands

  • Mindestdauer der Symptome von 6 Monaten

Alzheimer-Krankheit (AK)Die häufigste Ursache einer Demenz im Alter ist die AK. Ihr Anteil an der Gesamtzahl der Demenzen beträgt in Europa etwa 50%, kann aber im hohen Alter bis zu 80% betragen. Die Häufigkeit der AK bei über 65-Jährigen wird auf 7% geschätzt.

  • Symptome: Die Erkrankung beginnt schleichend und verläuft progredient. Frühsymptome sind Gedächtnisstörungen, nachlassende räumliche und zeitliche Orientierung, eine Abnahme des Wortschatzes, begleitet von Schwierigkeiten beim Benennen, sowie emotionale Defizite wie Antriebs- und Interessenverlust. Im weiteren Krankheitsverlauf kommen nachlassendes Denk- und Urteilsvermögen hinzu. Der Erkrankte kann sich nicht mehr selbst versorgen. Im fortgeschrittenen Stadium ist keine relevante sprachliche Verständigung mit dem voll pflegebedürftigen Patienten mehr möglich. Innerhalb von durchschnittlich 8–9 Jahren tritt der Tod ein.

  • Ätiologie und Pathogenese: Es scheinen unterschiedliche Ätiologien in eine relativ einheitliche pathogenetische Endstrecke einzumünden. Neuropathologische Marker des Krankheitsprozesses sind extrazelluläre amyloide Plaques aus β-Amyloid (Aβ) bzw. „amyloid β precursor protein“ (APP), aber ein lösliches APP-Fragment (N-APP), sowie Neurofibrillen aus tau-Protein, die ihrerseits Mikrotubuli zerstören, neuronale und synaptische Dysfunktion und letztlich Verlust von Neuronen und Synapsen. Die pathogenetischen Zusammenhänge zwischen diesen Markern sind nicht ganz geklärt. Anscheinend können Zellverluste sogar lokal unabhängig von den neurotoxischen amyloiden Plaques, die mit neuronalen Zelluntergängen assoziiert sind, auftreten. Familären Formen liegen genetische Mutationen im Amyloidvorläuferprotein-Gen auf Chromosom 21 und in den Presenilin-1- und 2-Genen auf den Chromosomen 14 und 1 zugrunde, die letztlich zu einer erhöhten Freisetzung und Aggregation von β-Amyloid führen. Diese Mutationen sind jedoch nur für weniger als 1% der AK verantwortlich. Für die sporadischen Formen werden ebenfalls multiple Krankheitsursachen angenommen. Als gesicherte Risikofaktoren gelten Alter, familiäre Belastung und das Vorliegen des ε4-Gens des Apolipoprotein E4, dessen Genort auf Chromosom 19 liegt. Als protektive Faktoren werden die Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren (Körpergewicht, Rauchen, Bluthochdruck), intellektuelle Aktivität und Antiphlogistika diskutiert, die die lokale Entzündungsreaktion hemmen.

  • Therapie: Eine kausale Therapie ist nicht bekannt. Symptomatisch wird mit Cholinesterasehemmern (Frühstadien; Acetylcholinkonzentrationsanhebung bei nachgewiesenem Verlust cholinerger Neurone) und NMDA-Rezeptorblockern (Spätstadien; Verringerung der Glutamat-vermittelten Neurotoxizität) behandelt.

Vaskuläre DemenzenVaskuläre Demenzen (VD) sind mit ca. 20% die zweithäufigste Ursache der Demenz im Alter. Sie sind der pathophysiologische Endpunkt von ischämischen und hämorrhagischen Infarkten. Der intellektuelle Abbau bei VD ist entsprechend der unterschiedlichen Lokalisation und Größe der Läsionen nicht einheitlich. Im Allgemeinen wird ein schrittweiser kognitiver Leistungsabbau beobachtet.

  • Krankheitsbilder: Unter dem Begriff VD werden verschiedene Krankheitsbilder subsumiert. Die häufigsten Vertreter sind:

    • vaskuläre Demenz mit akutem Beginn: schnelle Demenzentwicklung nach mehreren Infarkten; Ursachen sind z.B. Thrombembolien, Blutungen, hypoxische Schädigung nach Reanimation

    • Multiinfarkt-Demenz (MID): vorwiegend kortikale Infarkte infolge von Embolien und Gerinnungsstörungen, langsame Demenzentwicklung

    • subkortikale vaskuläre Demenzen: meist kleine runde Infarkte (Lakunen) vor allem in den Stammganglien, der inneren Kapsel, im Thalamus und Hirnstamm; es kommt zu einem progredienten intellektuellen Abbau

  • Ätiologie und Pathogenese: Neben den makroangiopathisch bedingten thrombembolischen Ursachen ist die Mikroangiopathie quantitativ bedeutsam für die VD. Sie entwickelt sich auf dem Boden einer chronischen Hypoxie bei Strömungseinengungen in den größeren Gefäßen. Risikofaktoren sind wie bei AK familiäre genetische Belastung und das Vorliegen des ε4-Gens für Apolipoprotein E4. Erhöhte Cholesterinwerte, Hypertonie und Arteriosklerose stellen weitere Risikofaktoren dar.

  • Therapie: Die Behandlung der Risikofaktoren steht im Vordergrund. Eine symptomatische Behandllung der kognitiven und Verhaltensstörungen ist begrenzt möglich.

BasalganglienerkrankungenKlinische Leitsymptome der Lewy-Körperchen-Erkrankung sind die deutlichen Fluktuationen der kognitiven Symptome, psychiatrische Symptome und ein akinetisches, rigides Parkinson-Syndrom. Neuropathologisch ist die Erkrankung durch eosinophile, zytoplasmatische Einschlüsse, die sog. Lewy-Körperchen, im Hirnstamm, Kortex und Neokortex charakterisiert. Die Pathogenese dieser Einschlüsse ist nicht bekannt. Ebenso ist eine kausale Therapie nicht verfügbar. Im Vordergrund des Morbus Parkinson stehen die neurologischen Kardinalsymptome Tremor, Rigor und Akinese. Bei durchschnittlich 40% der Parkinson-Patienten entwickelt sich eine Demenz. Die Demenzinzidenz liegt 6-fach höher als bei gesunden Kontrollpersonen. Die kognitiven Störungen betreffen vor allem die räumlich-visuelle Orientierung und das Problemlösen. Deutlich werden diese kognitiven Störungen meist erst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Pathogenetisch findet sich ein Untergang von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra, der für die motorische Symptomatik verantwortlich ist. Bei demenzieller Symptomatik werden gehäuft im neokortikalen und limbischen System Lewy-Körperchen gefunden, weshalb Beziehungen zur Lewy-Körperchen-Erkrankung diskutiert werden. Der naheliegende Zusammenhang zwischen Lewy-Körperchen und Demenz wird allerdings kontrovers diskutiert. Im Gegensatz zur motorischen Symptomatik ist die Demenzsymptomatik therapeutisch kaum zu beeinflussen.

Sinnesorgane
Auge
Während des gesamten Lebens nimmt die Augenlinse an Masse und VolumenPlaques, amyloideMultiinfarkt-DemenzLewy-Körperchen-ErkrankungHirninfarkt:DemenzDemenzDemenz:vaskuläreBasalganglienerkrankung, AlterAPP (amyloid <03B2> precursor protein)<03B2>-AmyloidAuge:Alter zu. Denn während der gesamten Lebensspanne bilden sich vom Linsenäquator ausgehend neue Zellen, die sich wie Jahresringe eines Baumes auf die bereits vorhandenen Linsenfasern auflegen (appositionelles Wachstum). Mit 70 Jahren ist die Linse daher etwa 3-mal so schwer wie die Linse eines Neugeborenen.
PresbyopieDie bekannteste Alterserscheinung ist die Presbyopie:AltersveränderungenPresbyopie, d.h. der Verlust der Akkommodationsfähigkeit aufgrund einer Verminderung der Eigenelastizität der Linse. Sie macht sich bei einem Normalsichtigen ab etwa 45 Jahre bemerkbar (Kap. 4.3.2, Abb. 4.28). Zwischen dem 60. und 65. Lebensjahr hat die Linse ihre Fähigkeit zur Verformung (Akkommodation) völlig eingebüßt.
Weitere VeränderungenZusätzlich kommtAkkommodation:Alter es zur Gelbverfärbung von Hornhaut und Linse. Aufgrund von Veränderungen in der Hornhautoberfläche entwickelt sich ein Astigmatismus. Durch die Engerstellung der Pupille (Altersmiose) wird Astigmatismusder Lichteinfall und damit die Leuchtstärke des AltersmioseBildes auf der Netzhaut vermindert. Außerdem treten in höherem Alter Trübungen der Augenlinse auf, die weltweit zur Erblindung von etwa 2 Mio. Menschen führen (grauer Star, Cataracta senilis). Bei erheblich eingeschränkter Sehkraft wird Star:grauereine Staroperation durchgeführt.
Gehör
Die Altersschwerhörigkeit (Presbyakusis) ist Gehör, Alterdurch Hören:Altereine Degeneration der Sinneszellen Presbyakusis:Altersveränderungen\bdes Corti-Organs vor allem an der Basalwindung charakterisiert, was zum Hochtonverlust führt. Es kommt aber auch zum Abbau neuraler und zentraler Hörbahnanteile. Beim sog. Cocktailparty-Effekt wird das noch erhaltene Hörfeld im Tieftonbereich durch die überwiegend tieffrequenten Umweltgeräusche maskiert. Dadurch verschlechtert sich die ohnehin eingeschränkte Sprachdiskrimination.
Geruch und Geschmack
Auch Störungen der Geschmacksempfindung (Hypo- bzw. Ageusie) und Geruchsempfindung (Hypo- bzw. HypogeusieAnosmie) treten imAgeusie Alter gehäuft auf.

MERKE

Das Alter ist nicht nur gekennzeichnet durch die Reduktion des Adaptationsvermögens, es ist selbst auch ein Risikofaktor für bestimmte Erkrankungen wie Bluthochdruck, Arteriosklerose, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus, Alzheimer-Krankheit und maligne Tumoren.

Viele Hyposmieältere Menschen leidenAnosmie:Alter nicht nur an einer einzigen Krankheit, sondern entwickeln häufig eine Multimorbidität. Dabei nimmt nicht nur die Zahl, sondern auch die Schwere der gleichzeitig vorliegenden Krankheiten kontinuierlich zu.

Hypothesen zum Alterungsprozess

Bisher sind die Mechanismen der Alterung nur unvollständig Altern:Hypothesengeklärt. Entsprechend gibt es verschiedene Hypothesen zum Alterungsprozess, der vermutlich das Resultat dieser einander eher ergänzenden als sich ausschließenden Theorien ist:
Alterung durch Evolutionsdruck
Diese Theorie geht davon aus, dass Gene, die Altern:Evolutionsdruckeine Alterung:Evolutionsdrucklange Lebensspanne sichern, nur dann selektiert werden, wenn sie für die natürliche Selektion einen Vorteil bedeuten, d.h. wenn sie dafür sorgen, dass die reproduktive Phase einer Art dadurch verlängert wird. Hiernach akkumulieren letztlich schädliche Mutationen in einer Bevölkerung, sofern sie nicht die reproduktive Phase (Adoleszenz und frühes Erwachsenenalter) beeinflussen. Spezifischer nimmt eine Theorie der gegensätzlichen Pleiotropie (d.h. Expression unterschiedlicher phänotypischer Pleiotropie:gegensätzlicheMerkmale durch ein Gen) an, dass die Evolution jene Gene selektiert, die Vorteile in der reproduktiven Phase bringen, ungeachtet eventueller Überlebensnachteile in späteren Jahren, weil diese dann nicht mehr selektionsrelevant sind. Tatsächliche Beispiele für solche Gene sind jedoch selten; allenfalls zählen hierzu Mutationen des Proteins Huntingtin, die die autosomal dominant vererbte tödliche Erkrankung Chorea Huntington auslösen. Diese neurodegenerative Erkrankung tritt in der Chorea HuntingtonRegel erst um das 40. Lebensjahr auf und kann sich damit in einer Population halten, weil kein negativer Selektionsdruck vorhanden ist. Genetische Erkrankungen, die frühzeitiges Altern vor der reproduktiven Phase bedingen und daher einem hohen Selektionsdruck ausgesetzt sind, sind praktisch immer Spontanmutationen oder autosomal rezessiv vererbt. Hierunter fallen das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom, verursacht durch eine Mutation im Protein LaminHutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom-A, das u.a. die Kernmembran stabilisiert und Transkriptionsfaktoren bindet, oder das Werner-Syndrom (autosomal rezessiv), bei dem eine DNA-Helikase Werner-Syndromdysfunktional ist, was zur Anhäufung von DNA-Replikationsfehlern führt.
Alterung durch Telomerverkürzung
Telomere sind die Enden der Chromosomen. Sie TelomerverkürzungAlterung:TelomerverkürzungAltern:Telomerverkürzungverkürzen sich mit zunehmendem Alter, weil bei der Replikation notwendigerweise immer ein kleiner Teil des Chromosomenendes nicht mit repliziert wird (hier binden nämlich die Polymerasen). In vitro führt dies z.B. bei Fibroblasten zu einer Replikationsgrenze von ca. 50 Zellteilungen und in älteren Zellen finden sich tatsächlich generell kürzere Telomere. Tumorzellen, die ungebremst Zellteilungen durchführen, verfügen in der Regel über das Enzym Telomerase, das Telomere verlängert. Allerdings altern Telomeraseexperimentell generierte telomerasedefiziente Mäuse nicht schneller; zudem kommt Telomerase in replizierenden Geweben (Blut, Haut, Endothelien, Gameten) vor, sodass diese Alterung allenfalls nur einen Teilaspekt der Alterungsmechanismen darstellt.
Molekulare Mechanismen
IGF-1-Signalweg, DNA-Schädigung, mitochondriale Aktivität
Derzeit werden im Wesentlichen drei molekulare Mechanismen der zellulären Alterung diskutiert:
  • IGF-1: Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (Alterung:zelluläreInsulin-Like Growth Factor; IGF-1) aktivieren über ihren IGF (Insulin-Like Growth Factor):zelluläre AlterungTyrosinkinaserezeptor den MAPK- und den PI-3K-Signalweg (MAPK = mitogenaktivierte-Proteinkinase, PI-3K = Phosphoinositol-3-Kinase) (Abb. 21.4, s.a. Abb. 1.2). Zum einen werden dadurch über verschiedene Transkriptionsfaktoren (cFos, TIF1a, CREB, Stat) anabole Stoffwechselveränderungen ausgelöst, die insgesamt Proliferation und Wachstum fördern, jedoch für die Alterung offenbar weniger von Bedeutung sind. Zum anderen jedoch werden über den MAPK-Weg und Faktoren wie NF-κB oder cJun letztlich Entzündungsreaktionen unterstützt, die einen Faktor der Alterung darstellen. Daneben wird über den PI-3K-Weg das Protein mTOR („mammalian target of rapamycin“) aktiviert. Zwar fördert mTOR die ProteinsynthesemTOR (mammalian target of rapamycin):zelluläre Alterung, dies geschieht allerdings unter Stoffwechselsteigerung und damit der Bildung freier Sauerstoffradikale, die als hochoxidative Substanzen einen weiterenSauerstoffradikale:zelluläre Alterung Faktor zellulärer Alterung darstellen. Gleichzeitig wird die Autophagie defekter Zellen und Proteinaggregate durch mTOR Autophagie, zelluläre Alterunggehemmt, was ebenfalls zur Alterung beiträgt. Sogenannte Forkhead-Transkriptionsfaktoren (FOXO) werden über diesen Signalweg gehemmt, Forkhead-Transkriptionsfaktorwodurch FOXO-abhängige Apoptose (Zelltod) sowie die Expression von Superoxiddismutasen (SOD) und Catalase reduziert werden. Dadurch kommt der FOXO-Hemmung eine ambivalente Rolle zu: Die Apoptosehemmung begünstigt zwar das Überleben von Zellen, aber auch das Tumorwachstum und kann so letztlich auch eine lebensverkürzende Rolle spielen. Der Catalase-/SOD-Expressionsverlust allerdings wirkt wieder alterungsfördernd: Er verstärkt die Wirkung freier Sauerstoffradikale, weil diese nicht mehr durch SOD und Catalase neutralisiert werden. Insgesamt dürfte also auch die FOXO-Hemmung letztlich zu Alterung führen.

  • DNA-Schädigung: Ein weiterer Faktor ist die direkte Schädigung Alterung:DNA-Schädigungvon DNA z.B. durch ionisierende Strahlung oder mutagene Substanzen (Abb. 21.4). Hierdurch wird der Transkriptionsfaktor p53 aktiviert, der Apoptose (über den Faktor Bax, p53:zelluläre Alterungdarauffolgende Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien und daraus resultierende Aktivierung von Caspasen; Abb. 21.5), Zellzyklusarrest und zelluläre Alterung einleitet. Hier gibt es auch eine Querverbindung zum IGF-1-Signalweg, da MAPK ebenfalls p53 aktiviert.

  • Mitochondriale Aktivität: Die Zufuhr von Glukose führt letztlich zur ATP-Aktivität:mitochondriale, zelluläre AlterungSynthese in den Mitochondrien, wie sie auch für die Proteinbiosynthese oder die Bereitstellung von NAD+ benötigt wird. An den Enzymen der Atmungskette entstehen dadurch die schon erwähnten freien Sauerstoffradikale, die Moleküle in ihrer Umgebung (also auch mitochondriale und Kern-DNA) oxidieren und damit schädigen können.

MERKE

Die Aktivierung des IGF-Signalweges, DNA-Schädigungen und eine Steigerung des Glukosemetabolismus sind wesentlich für zelluläre Alterungsprozesse. Sie werden über freie Sauerstoffradikale, Entzündungsreaktionen und Zellzyklusarrest vermittelt.

Wichtig ist dabei offenkundig die Zufuhr von Energie, da sie sowohl die mitochondriale Aktivität direkt als auch über Insulinausschüttung den IGF-Signalweg aktiviert. In diesem Zusammenhang spielen sog. Sirtuine eine alterungshemmende Rolle (Abb. 21.4): SieAlterung:Sirtuine Sirtuinehemmen zum einen p53, zum anderen aktivieren sie die Autophagie und Sirtuine:p53maskieren Gene p53:Sirtuinedes Lipid- und Glukoneogenesestoffwechsels durch Histon-Acetylierung, wodurch Glukose und Fette in geringerem Maße zur Verfügung stehen. Sirtuine werden durch Energiebereitstellung und NAD+ gehemmt.
Antioxidanzien
In Obst und Gemüse sind zahlreiche AntioxidanzienAntioxidanzien Alterung:Antioxidanzienwie Vitamin C, Karotinoide und Tocopherole (Vitamin E) vorhanden. Eine Steigerung der Lebensspanne durch Antioxidanzien konnte bisher nur in Nematoden nachgewiesen werden; bei Säugern scheint sich bisher nur das mittlere Lebensalter zu verschieben, nicht aber das maximal erreichbare.
Metabolische Rate
Die Stoffwechselrate und damit mitochondriale Aktivität ist offenbar Stoffwechselrate, Alterungein Alterung:StoffwechselrateFaktor der Alterungsprozesse. Bei verschiedenen Spezies nimmt die Rate der oxidativen DNA-Schädigung mit der spezifischen metabolischen Rate zu. Größere Lebewesen, z.B. der Mensch und der Elefant, könnten daher ihre längere Lebensspanne der niedrigeren metabolischen Rate verdanken. Zudem ist so zu erklären, das eine moderate Einschränkung der Kalorienzufuhr durch Reduktion der metabolischen Rate, aber auch durch Reduktion der IGF-Signalwegsaktivierung (reduziertes Insulin) experimentell bei Nagern deren Lebensspanne verlängert.
Radikalfänger
Radikalfänger werden ebenfalls als mögliche lebensverlängernde RadikalfängerSubstanzen diskutiert; nachweisen lässt sich diese Wirkung aber bisher nur in Nichtvertebraten (s.o.). Das Antidiabetikum Metformin hemmt die Glukoneogenese und zudem den Atmungskettenkomplex 1. Damit steht weniger ATP, und im Gegenzug mehr AMP zur Verfügung. AMP aktiviert eine AMP-abhängige Kinase (AMPK, Abb. 21.4), die ihrerseits mTOR hemmt und FOXO aktiviert und so als Gegenspieler der PI-3K fungiert. Metformin verlängert ebenfalls bei Nagern deren Lebensspanne.

Tod

Individualtod

Der Individualtod ist meist Folge eines TodirreversiblenIndividualtod Herz-Kreislauf-Stillstands. Er wird heute als Hirntod definiert, dessen Herz-Kreislauf-StillstandFeststellung auf dem Nachweis von Koma, Hirnstammareflexie und Apnoe basiert.
Atem- und Kreislaufstillstand
Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war der KreislaufstillstandIndividualtod als der Atemstillstandirreversible Stillstand von Kreislauf und Atmung definiert. Bei vollständiger Unterbrechung der Hirndurchblutung kommt es nach ca. 3–5 Sekunden zu Bewusstseinsverlust, nach 20 Sekunden erlischt die im EEG nachgewiesene hirnelektrische Tätigkeit. Hält der Durchblutungsstillstand des Gehirns, z.B. als Folge eines Herzstillstands, länger als 3–8 Minuten an, werden die Hirnzellen irreversibel geschädigt, zunächst in der Hirnrinde, nach spätestens 10 Minuten auch im Hirnstamm. Die Wiederbelebungszeit des Gehirns definiert die Zeitspanne, innerhalb deren eine Reanimation ohne weitgehendes Absterben des Gehirns noch möglich ist.
Ende der 50er-Jahre des 20. Jahrhunderts ist es möglich geworden, mit Respiratoren den Verlust der Atemtätigkeit längerfristig maschinell zu ersetzen. Auch die Herztätigkeit kann durch Defibrillatoren wieder in Gang gesetzt und durch künstliche Pumpsysteme unterstützt oder ersetzt werden. Kreislauf und Atmung können also selbst bei irreversibel geschädigtem Gehirn Atmung:Individualtodaufrechterhalten werden. Daher musste ein neues Todeskriterium – der Hirntod – eingeführt werden.
Hirntod

MERKE

Heute wird der Hirntod als der Tod des Individuums durch völligen und endgültigen Hirnausfall definiert.

UrsachenVoraussetzung für die Feststellung des HirntodHirntodes ist der Hirntod:Ursachenzweifelsfreie Nachweis einer schweren primären oder sekundären Hirnschädigung:
  • Bei der primären Hirnschädigung hat das schädigende Ereignis das Gehirn selbst und Hirnschädigung:primäreunmittelbar betroffen. Hierzu zählen Durchblutungsstörungen, Blutungen, Tumoren und Entzündungen sowie schwere Schädel-Hirn-Traumen. Hierbei wird zwischen supratentoriellen Läsionen, welche primär das Großhirn betreffen, und infratentoriellen Läsionen, die besonders das Kleinhirn und den Hirnstamm betreffen, unterschieden.

  • Sekundäre Hirnschädigungen entstehen indirekt durch Sauerstoffmangel des Hirnschädigung:sekundäreGehirns als Folge schwerer Funktionsstörungen des Herz-Kreislauf-Systems (z.B. Herzinfarkt) und der Lunge (Ersticken, Ertrinken) sowie bei Vergiftungen und Stoffwechselstörungen (z.B. Coma diabeticum).

Feststellung des HirntodesDie Feststellung des Hirntodes (Tab. 21.1) basiert Hirntod:Feststellung\bauf dem Nachweis einer tiefen Bewusstlosigkeit (Koma), des Ausfalls aller Hirnstammreflexe (Bewusstlosigkeit:HirntodHirnstammareflexie) sowie des Ausfalls der spontanen Atmung (Apnoe).
  • Koma: Im Koma reagiert der Patient nicht auf Atmung:Hirntodäußere Koma:HirntodReize („non-responsiveness“). Er kann keine spontanen Laute äußern und keine gezielten Bewegungsabläufe durchführen.

  • Hirnstammareflexie: Zum Nachweis der Hirnstammareflexie dienen Hirnstamm:Areflexieverschiedene Reflexe: Die Pupillen verengen sich nach Belichtung nicht mehr prompt und seitengleich (Pupillenreaktion). Die Augäpfel bleiben – wie bei einer Puppe – starr in der Ausgangsstellung unabhängig von jeder Kopfbewegung (okulozephaler Reflex). Der Kornealreflex kann nicht mehr ausgelöst werden. Es treten keinerlei Abwehrreaktionen bei Schmerzreizen im Gesicht auf. Der Würgereflex ist nicht mehr auslösbar.

  • Apnoetest: Der Apnoetest wird erst dann durchgeführt, wenn die ApnoetestHirnstammreflexe ausgefallen sind. Unter Beatmung mit 100% Sauerstoff wird das Ventilationsvolumen auf ein Viertel des Ausgangswertes reduziert, bis der arterielle PCO2 auf 60 mmHg angestiegen ist (hyperoxische Hypoventilation). Dadurch wird normalerweise das Atemzentrum Hypoventilation, hyperoxischeoptimal aktiviert. Unter Zuführung von Sauerstoff in den Endotrachealtubus wird das Beatmungsgerät abgeschaltet (apnoische Oxygenation). Wenn innerhalb von 30 Sekunden keine spontane Oxygenation, apnoischeAtemtätigkeit einsetzt, liegt definitiv eine Apnoe vor.

Zusätzliche und relativ einfach durchzuführende Untersuchungen tragen zur Sicherung der Diagnose des Hirntodes bei:
  • Durch den Bulbovagalreflex tritt bei Druck auf die Augäpfel normalerweise eine vorübergehende Pulsverlangsamung ein (okulokardialer Reflex). Beim Hirntoten bleibt diese Reaktion aus.

  • Reflex:okulokardialer, HirntodBei Spülung des Gehörgangs mit kaltem Wasser (kalorische Prüfung) kommt es beim Hirntoten nicht zu der typischen Prüfung, kalorische, Hirntodschnellen Augenbewegung zur Gegenseite (vestibulookulärer ReflexReflex:vestibulookulärer).

  • Schließlich führt eine intravenöse Atropingabe beim Hirntoten nicht zu Tachykardie (Atropin-Test).

Zur Bestätigung des endgültigen Hirntodes hat sich Atropin-Testder Nachweis eines Null-Linien-EEG als Ausdruck einer hirnelektrischen Inaktivität als sehr Null-Linie:EEG\bempfindliche Methode bewährt. Als Inaktivität:hirnelektrischeweitere elektrophysiologische Methode können akustisch (AEP) oder somatosensorisch evozierte PotenzialePotenzial:evoziertes (SEP) zur Diagnose herangezogen werden. Zur Darstellung des Stillstands der Hirndurchblutung werden die Angiografie mit jodhaltigen Kontrastmitteln, die Doppler-Sonografie und die Hirnszintigrafie verwendet. Mit der letzten Methode lässt sich die für den Hirntod charakteristische Umverteilung des Blutflusses zugunsten der Nasenregion („empty skull“, „hot nose“) darstellen.
MindestbeobachtungszeitBei einer primären Hirnschädigung bei Erwachsenen ist eine Mindestbeobachtungszeit von 12 Stunden einzuhalten, bevor die endgültige Todesdiagnose gestellt werden kann. Diese verlängert sich beim Kleinkind (bis zum vollendeten 2. Lebensjahr) auf 24 Stunden und beim Neugeborenen und in den ersten 4 Lebenswochen auf 72 Stunden. Eine 3-tägige Beobachtungszeit ist auch bei allen Fällen einer sekundären Hirnschädigung vorgeschrieben.
OrgantransplantationDie Einhaltung dieser Kriterien hat praktische Transplantation:HirntodOrgantransplantation, HirntodKonsequenzen für die Organtransplantation. Die Hirntoddiagnostik beim potenziellen Organspender wird von zwei Ärzten unabhängig voneinander durchgeführt, von denen wenigstens einer über eine mehrjährige Erfahrung in der Intensivbehandlung von Patienten mit schwerer Hirnschädigung verfügen muss. Keiner dieser Ärzte darf an der Organübertragung mitwirken.

Zelltod

Beim Zelltod unterscheidet man den durch Zelle:TodIschämie ausgelöstenZelltod von dem nach einem genetischen Programm Ischämie:Zelltodablaufenden Zelluntergang. Jeden Tag sterben Milliarden von Zellen in unserem Körper, und der Zelltod gehört zu den wichtigen homöostatischen Mechanismen unseres Körpers, die für die Embryonalentwicklung und unser späteres Wohlergehen unverzichtbar sind. Störungen der Mechanismen, die zum Zelltod führen, können die Ursache von schweren Krankheiten sein:
  • Bei vielen Tumoren führt ein Ungleichgewicht zwischen den „Lebenssignalen“ undTumor:Zelltod „Todessignalen“ zum unkontrollierten Wachstum der Tumorzellen.

  • Bestimmte Viren und Bakterien verhindern den Zelltod ihrer Wirtszellen, um so ihre ungehemmte Vermehrung sicherzustellen. Die Folge sind Infektionskrankheiten. Hat der Körper eine Infektionskrankheit überwunden, müssen die dabei in großer Zahl gebildeten Abwehrzellen (Granulozyten, Lymphozyten) wieder beseitigt werden. Auch dabei ist der Zelltod als homöostatischer Vorgang erforderlich. Ein Persistieren der Abwehrzellen könnte Autoimmunerkrankungen zur Folge haben. Umgekehrt setzt die Reifung von Makrophagen voraus, dass die Todessignale gehemmt werden, die normalerweise die Lebensdauer von Monozyten auf wenige Tage begrenzen.

Die zwei wichtigsten Mechanismen, die zum Zelltod führen, sind die Apoptose und die Nekrose, die mit unterschiedlichen morphologischen Veränderungen einhergehen.
Apoptose
KennzeichenDie Apoptose ist eine Form des programmierten ApoptoseZelltodes. Es handelt sich dabei um einen fein reguliertenZelltod:programmierter, energieverbrauchenden Prozess, der nach einem fest vorgegebenen Schema abläuft. Es müssen für den Eintritt in die Apoptose jedoch keine Proteine neu synthetisiert werden, alle erforderlichen Komponenten sind bereits in den Zellen vorhanden. Wichtige Kennzeichen der Apoptose sind:
  • die Fragmentierung von Zellkern und DNA

  • Zellschrumpfung

  • das Nach-außen-Kehren von Bestandteilen der Plasmamembran wie z.B. Phosphatidylserin

Letzteres trägt dazu bei, dass die Reste einer apoptotisch sterbenden Zelle von den profesionellen Fresszellen spurlos beseitigt werden und es zu keiner Entzündungsreaktion kommt.

MERKE

Eine apoptotisch sterbende Zelle hinterlässt keine Spuren. Sie löst im Gegensatz zur nekrotisch sterbenden Zelle keine Entzündungsreaktion aus.

AuslösungDie Apoptose kann durch verschiedene Stimuli ausgelöst werdenApoptose:Auslösung. Man unterscheidet dabei zwischen rezeptorvermittelten und rezeptorunabhängigen Signalen (Abb. 21.5):
  • Die „Todes-Rezeptoren“ (z.B. Fas = CD95) gehören zur Familie der TNF-Apoptose:Todes-RezeptorenRezeptoren, Todes-Rezeptordie eine wichtige Rolle in der Homöostase des Immunsystems spielen. Nach Aktivierung der Todes-Rezeptoren lagern sich an deren intrazellulärer Seite weitere Moleküle an, um einen Signalkomplex zu bilden, der in der wissenschaftlichen Literatur als „death-inducing signalling complex“ (DISC) bezeichnet wird und Voraussetzung für die Aktivierung von Caspasen (s.u.) ist.

  • Die rezeptorunabhängige Apoptose wird z.B. durch zytotoxische Substanzen ausgelöstApoptose:rezeptorunabhängige, die das Membranpotenzial der Mitochondrien verändern. Als Folge davon kann Cytochrom C aus den Mitochondrien austreten und über Zwischenschritte Caspasen (s.u.) aktivieren und den Zelltod einleiten.

Klinik

Mutationen der Fas-Rezeptoren und ihrer Liganden, FasL, wurden als Ursache von lymphoproliferativen Syndromen identifiziert. Bei diesen Patienten akkumulieren wegen der Unfähigkeit zu Fas-vermittelter Apoptose aktivierte T-Lymphozyten in Lymphknoten und Milz, sodass diese massiv anschwellen.

CaspasenCaspasen sind die Schlüsselenzyme der Apoptose. Sie Caspasenwerden wie dieApoptose:Caspasen Verdauungsenzyme des Pankreas zunächst als inaktive Vorstufe synthetisiert, um sich zum Teil gegenseitig durch proteolytische Spaltung in die aktive Form zu überführen. Insbesondere die Caspasen 3, 6 und 7 sind gewissermaßen die zellulären Henker, indem sie eine Vielzahl von Proteinen spalten. Dadurch werden z.B. DNA-replizierende Proteine inaktiviert und DNA-spaltende Enzyme aktiviert. Bisher sind über 50 weitere Proteine bekannt, die durch die Caspase 3 gespalten werden. Die Caspasen 3, 6 und 7 nehmen deshalb eine Schlüsselrolle ein, da sie die gemeinsame Endstrecke von mehreren Signalwegen der Apoptose sind (Abb. 21.5).
RegulationDie Apoptose kann durch mehrere Proteine reguliert werden. Man unterscheidetApoptose:Regulation dabei antiapoptotisch und proapoptotisch wirkende Proteine, die zur sog. BCL-2-Proteinfamilie gehören. Das BCL-2-Protein wurde ursprünglich in Lymphomen entdeckt, also in malignenBCL-2-Protein, Apoptose Tumoren, die sich von Lymphozyten ableiten. Die Abkürzung steht für „B-cell lymphoma protein 2“. Seine onkogene, die Entstehung von Tumoren begünstigende Wirkung basiert auf einer Hemmung der Apoptose. Das war zum Zeitpunkt seiner Entdeckung (1985) eine echte Sensation, da die damals bekannten Onkogene vor allem die Proliferation stimulierten. Die Wirkung des BCL-2-Proteins beruht darauf, dass es die Aktivierung von proapoptotischen Proteinen wie BAX und BAK und damit letztlich die Aktivierung der Caspasen verhindert. Diese proapoptotischen Proteine lagern sich vermutlich in die äußere Mitochondrienmembran ein, um sie durchlässig für Cytochrom C zu machen (s.o.). Weitere Regulatoren der Apoptose sind die sog. IAPs („inhibitor of apoptosis protein“). Die hemmende Wirkung dieser Proteine auf die IAPs (inhibitor of apoptosis protein)Apoptose findet seinen Ausdruck in so klangvollen Namen wie Survivin (engl. survive = überleben). Reaktive Sauerstoffradikale, SurvivinStickstoffmonoxid sowie Phosphorylierungsreaktionen greifen ebenso in die Apoptosemechanismen ein.

MERKE

Die Apoptose ist ein Vorgang, der durch ein ganzes Netz von extrazellulären Signalen/Zytokinen und intrazellulären Effektoren äußerst fein auf die jeweiligen Erfordernisse abgestimmt werden kann. Diese Komplexität unterstreicht einerseits die große Bedeutung der Apoptose als homöostatischer Mechanismus und bietet andererseits die Möglichkeit seiner pharmakologischen Beeinflussung.

Klinik

Viele Tumoren weisen Fehler in den Signalwegen der Apoptose auf, sodass sich das Entstehen eines Tumorleidens als Ungleichgewicht zwischen Lebens- und Todessignalen beschreiben lässt. Der Erfolg zytotoxischer Chemotherapeutika bei der Behandlung von Tumoren beruht auf der Tatsache, dass viele dieser Substanzen die Apoptose der Tumorzellen auslösen. Es wird zurzeit versucht, die Wirkung der „klassischen“ Chemotherapeutika durch die gleichzeitige Gabe von spezifischen Modulatoren von apoptoserelevanten Proteinen zu verstärken. Eines dieser Proteine ist TRAIL (= „TNF-related apoptosis-inducing ligand“). Es kann durch Bindung an seine Rezeptoren bei einigen Tumoren tumorzellspezifisch die Apoptose einleiten, ohne die gesunden Gewebezellen zu beeinträchtigen.

Nekrose
Die klassische Definition der Nekrose Tumor:ApoptoseTRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand)stellt sie im Gegensatz zur „aktiven“ ApoptoseNekrose als „passiven“ Vorgang dar.
UrsachenSie kann Endpunkt einer extremen zellulären ATP-Verarmung sein, wie sie Nekrose:Ursachenwährend einer Ischämie (z.B. HerzinfarktInfarkt:Herz) auftritt. Der ischämische Zelltod ist Ischämie:NekrosenFolge eines Herzinfarkt:Nekrosentotalen Myokardinfarkt:NekrosenDurchblutungsstopps (z.B. Herzinfarkt). Hierbei sistiert – als Folge des Sauerstoffmangels – die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien. Ebenso können Viren und Bakterien einen nekrotischen Zelltod verursachen. Darüber hinaus ist der nekrotische Zelltod bei Zelltod:nekrotischerphysiologischen Prozessen wie der Erneuerung des Darmepithels oder der Follikelreifung zu beobachten. Die Nekrose kann also auch ein alternativer programmierter Weg zum Zelltod sein, der nicht zwangsläufig ein pathologisches Ereignis darstellt.
KennzeichenDie morphologischen Veränderungen und biochemischen Nekrose:KennzeichenReaktionen auf dem Weg zur Nekrose unterscheiden sich in einigen wichtigen Punkten von denen bei der Apoptose (Tab. 21.2). Initial schwillt die Zelle an (apoptotische Zellen schrumpfen), bis die Zellmembran platzt und sich das Zytoplasma in die Umgebung ergießt. Die Folge ist eine lokale Entzündungsreaktion. Diese lokale Entzündungsreaktion kann den Schaden, der durch das Absterben von z.B. ischämischen Zellen entsteht, wesentlich vergrößern. So zielen neue therapeutische Konzepte der Behandlung der Ischämiefolgen u.a. darauf ab, diesen entzündlichen „Kollateralschaden“ einzugrenzen. Die durch die Nekrose von Krebszellen bzw. viral/bakteriell infizierten Zellen ausgelöste Immunantwort kann jedoch auch erwünscht sein. So kann das Immunsystem z.B. auf infizierte Zellen aufmerksam gemacht werden, die durch virale/bakterielle Proteine an der Apoptose gehindert werden. Die „molekularen Henker“ der Nekrose sind weniger klar definiert als bei der Apoptose. Die Nekrose läuft meist unabhängig von der Aktivität der Caspasen ab. Andere Proteasen wie z.B. Calpain treten dafür in Aktion. Ein weiterer Unterschied betrifft die DNA-Degradation: Im Gegensatz zur Apoptose wird die DNA nicht in jeweils gleich große Bruchstücke („Leiterbildung“) zerteilt.

ZUSAMMENFASSUNG

Altern ist ein Prozess, dem niemand entrinnen kann und der alle Organsysteme betrifft. Da die Lebenserwartung kontinuierlich gestiegen ist, ergeben sich zunehmend soziale und medizinische Probleme.

Veränderungen an den Organen

Im kardiovaskulären System nimmt mit dem Alter der periphere Widerstand zu, und es kommt zu einem Blutdruckanstieg. Dies führt zu einer altersphysiologischen Herzhypertrophie. Durch weitere Risikofaktoren wie z.B. Diabetes mellitus, Rauchen, Hyperlipidämie und Adipositas werden kardiovaskuläre Erkrankungen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt begünstigt, die letztlich in die Herzinsuffizienz übergehen können. Dies ist eine der häufigsten Erkrankungen im Alter mit hoher Letalität. In den Atemwegen kommt es zu einer Trockenheit der Nasenschleimhaut und bei chronischen Bronchitiden zur Entwicklung von Bronchiektasen und eines Altersemphysems. Die Vitalkapazität nimmt ab. Im Immunsystem betrifft die Thymusinvolution vor allem die lymphozytenreiche Rinde. Die Depression der T-Zell-Funktion könnte für die relative Immuninsuffizienz im Alter verantwortlich sein. In der Niere ist die Abnahme der GFR auf die Atrophie von Nephronen – besonders in der Rinde – zurückzuführen. Auch der renale Plasmafluss nimmt ab. Im Alter bestehen verminderte Konzentrations- und Verdünnungsfähigkeit. Das Durstgefühl ist vermindert. Im Gastrointestinaltrakt sind die altersbedingten Ausfallerscheinungen wegen der großen Funktionsreserven gering. Es kann zu einer Hiatushernie kommen, die Magenmotilität nimmt ab, die Magenschleimhautatrophie zu. Obstipation ist recht häufig. Im Dickdarm entstehen häufig Divertikel, die sich entzünden, und Polypen, die maligne entarten können. Bei der Frau ist der Alternsprozess durch das Klimakterium und die Menopause charakterisiert. Durch den Östrogenmangel kommt es zur Osteoporose, die bei der Frau häufiger auftritt als beim Mann. Außerdem entwickelt sich eine Arthrose an Hüft- und Kniegelenken. Die Haut wird atrophisch und zeigt Alterspigmentierungen. Die morphologischen und physiologischen Veränderungen im Gehirn sind relativ gering. Auch die intellektuellen Funktionen und kognitiven Fähigkeiten sind erstaunlich lange erhalten, insbesondere kann die kristalline Intelligenz sogar zunehmen. Durch Krankheitsprozesse kann allerdings die Hirnatrophie beschleunigt werden, wodurch es zur Demenz kommt. Die häufigste Ursache einer Demenz im Alter ist die Alzheimer-Alzheimer-Krankheit:GehirnKrankheitMorbus:Alzheimer, die durch extraneuronale senile Plaques und intraneuronale Fibrillen gekennzeichnet ist. Die zweithäufigste Ursache ist die vaskuläre Demenz bei zerebralen Durchblutungsstörungen. Auch bei Basalganglienerkrankungen, z.B. bei Morbus Parkinson und bei Demenz mit kortikalen Lewy-Körperchen, treten demenzielle Defizite auf. Bei den Sinnesorganen ist die bekannteste Alterserscheinung die Presbyopie, der Verlust der Akkommodationsfähigkeit der Augenlinse. Trübungen der Linse werden als grauer Star bezeichnet. Die Altersschwerhörigkeit (Presbyakusis) ist durch Degeneration der Sinneszellen an der Basalwindung des Corti-Organs bedingt. Auch Störungen der Geruchs- und Geschmacksempfindung treten im Alter gehäuft auf.

Hypothesen zum Altern

Die Alterungsprozesse können individuell sehr unterschiedlich ablaufen. Das kalendarische Alter muss nicht zwangsläufig mit dem biologischen Alter übereinstimmen. Eine einheitliche und allgemein anerkannte Hypothese zum Alternsprozess gibt es nicht. Daher sind verschiedene Theorien aufgestellt worden. Im Vordergrund stehen heute die Hypothesen der Aktivierung des IGF-Signalweges, vor allem über PI-3K- und mTOR-Aktivierung, sowie die Produktion freier Sauerstoffradikale bei erhöhtem Stoffwechsel.

Hirntod

Der Individualtod wird heute als Hirntod definiert. Die Feststellung des Hirntodes basiert auf dem Nachweis einer tiefen Bewusstlosigkeit, des Ausfalls der Hirnstammreflexe sowie des Ausfalls der Spontanatmung. Die Einhaltung dieser Kriterien ist wichtig für eine mögliche Organtransplantation. In der Praxis hat sich der Nachweis eines Null-Linien-EEGs bewährt.

Zelltod

Der Zelltod ist ein wichtiger Mechanismus in unserem Organismus. Störungen des Gleichgewichts zwischen Lebens- und Todessignalen können zu schweren Krankheiten wie Krebs und chronischen Entzündungen führen. Man unterscheidet zwischen Apoptose und Nekrose. Die Apoptose wird oft durch äußere Signale über Todesrezeptoren in der Plasmamembran (z.B. Fas) in Gang gesetzt. Die zellulären Henker sind dabei die Caspasen. Die Reste einer apoptotischen Zelle sind immer von Plasmamembran umgeben und werden von Fresszellen beseitigt, ohne dass es zu einer Entzündungsreaktion kommt. Die Nekrose kann durch Energiemangel bei einer Ischämie ausgelöst werden, sie wird aber auch bei bakteriellen/viralen Infektionen und bei physiologischen Regenerierungs- und Reifungsprozessen beobachtet. Nekrotische Zellen schwellen zunächst an, ehe die Plasmamembran platzt und sich der Zellinhalt in die Umgebung ergießt. Die Folge sind lokale Entzündungsreaktionen.

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