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B978-3-437-41357-5.00007-7

10.1016/B978-3-437-41357-5.00007-7

978-3-437-41357-5

Quantitative Blut:Bestandteile\"\iZusammensetzung des Blutes (links), des darin enthaltenen Blutplasma:Zusammensetzung\"\iPlasmas (Mitte) sowie der Plasmaproteine:Zusammensetzung\"\iPlasmaproteine (rechts).

Verformbarkeit von Erythrozyten:Verformbarkeit\"\iErythrozyten und Viskosität:Blut\"\iBlut:Viskosität\"\iBlutviskosität. a Bei der Strömung durch englumige Gefäße verformen sich die Erythrozyten und nehmen eine typische Paraboloidform an, die eine optimale Anpassung an die lokalen Strömungsverhältnisse darstellt. Schon in geringfügig größeren Gefäßen führen Wechselwirkungen zwischen den strömenden Zellen zu ständigen Formveränderungen. b Fåhraeus-Lindqvist-Fåhraeus-Lindqvist-Effekt\"\iEffekt: Die apparente oder effektive Viskosität für Blut mit einem Hämatokrit von 0,45 in größeren Blutgefäßen (Durchmesser > 300 μm) beträgt etwa das 3-Fache des Wertes für Plasma. Mit abnehmendem Durchmesser sinkt dieser Wert erheblich ab und nimmt erst unterhalb von 5 μm wieder zu. c Abhängigkeit der Blutviskosität vom Hämatokrit. In Kapillaren:Blutviskosität\"\ikapillären Gefäßen (7 μm) steigt die Viskosität nur schwach und linear mit dem Hämatokrit an. In größeren Gefäßen (20 μm, 100 μm) ist der Anstieg viel ausgeprägter und wird mit zunehmendem Hämatokrit immer steiler.

[O633; 7.1]

Densitometrische Auswertung einer Plasmaproteine:Elektrophorese\"\iElektrophorese\"\iPlasmaproteinelektrophorese. Für die jeweiligen Fraktionen (Albumin:Elektrophorese\"\iAlbumin, α-<03B1>-Globulin:Elektrophorese\"\i bis γ-<03B3>-Globulin:Elektrophorese\"\i<03B2>-Globulin:Elektrophorese\"\iGlobuline) sind einzelne, besonders wichtige Proteine angegeben. Der kleine Gipfel zwischen β- und γ-Globulinen sind die Prä-β-Prä-<03B2>-Globulin:Elektrophorese\"\iGlobuline.

Erythrozyten:Größe\"\iErythrozytengröße und form. a Erythrogramm\"\iErythrogramm (schematisiert). Volumen und Hämoglobingehalt einzelner Erythrozyten sind als Streudiagramm dargestellt. Erythrozyten, die normozytär und normochrom sind, liegen in der Mitte des Diagramms. Einzelne mikrozytär-hypochrome Erythrozyten liegen unten links. Bei Betrachtung von MCV und MCH würden sie nicht auffallen, wohl aber im Erythrogramm. Im Normalfall soll ihr Anteil unter 2,5% liegen. b Bikonkave Form der Erythrozyten. Deutlich ist die etwas unterschiedliche Größe einzelner Erythrozyten zu erkennen.

[O633; 7.1]

Erythrozyten:Formen\"\iErythrozytenformen. a Normale bikonkave Form der Erythrozyten. Außerdem sind 2 Thrombozyten an ihrer kleineren, unregelmäßigen Form zu erkennen. b Erythrozyten:Stechapfelform\"\iStechapfelform der Erythrozyten (Echinozyten\"\iEchinozyten), wie sie in hypertonem Milieu entsteht. c Aggregation von Erythrozyten mit Geldrollenbildung\"\iGeldrollenbildung (Rouleaux). d Kugelform von Erythrozyten (Sphärozyten\"\iSphärozyten) und Bildung von Ghosts. In hypotonem Milieu strömt Wasser in die Zellen ein (Kugelform), diese schwellen an und platzen, Hämoglobin tritt ins Plasma aus. Die Reste der Erythrozyten, deren Membran sich wieder verschließen kann, bleiben zurück (Ghosts\"\iErythrozyten:Ghosts\"\iGhosts).

[O633; 7.1]

Hämatopoese:Schema\"\iHämatopoese (Schema). Den Differenzierungsschritten wurden wichtige Wachstumsfaktor:Hämatopoese\"\iWachstumsfaktoren und ZytokineZytokine:Hämatopoese\"\i zugeordnet. Um die Darstellung übersichtlich gestalten zu können, sind nicht alle Differenzierungsstufen, keine Rezeptoren und keine Transkriptionsfaktor:Hämatopoese\"\iTranskriptionsfaktoren eingefügt (s.a. Abb. 7.7); Leukozyten unterliegen beim Übergang ins Gewebe zum Teil einer weiteren Differenzierung: So entwickeln sich Monozyten zu Makrophagen (beispielhaft in der Abbildung gezeigt) oder zu dendritischen Zellen; CFU = Colony Forming Units, CSF = Colony Stimulating Factors, EPO = Erythropoetin, TPO = Thrombopoetin.

Erythropoese\"\iErythropoese im Knochenmark:Erythropoese\"\iKnochenmark (Schema). In den früheren Generationen führt Erythropoetin (EPO) zu verstärkter Proliferation und Differenzierung, in späteren (ab Pro-Erythroblast) zu vermehrter Hämoglobinbildung.

Normale Leukozyten:Anzahl\"\iLeukozytenzahl und Leukozytose\"\iLeukozytose. Relative Häufigkeit der verschiedenen neutrophilen Granulozyten und ihrer Vorläuferzellen im Knochenmark, im Blut und im Blut bei Produktionsleukozytose mit Linksverschiebung:Leukozytose\"\iLinksverschiebung.

Agglutination:AB0-System\"\iAgglutinationsreaktion bei Zugabe von Testseren mit verschiedenen Antikörpern zu Erythrozyten der 4 Gruppen des AB0-AB0-System:Agglutinationsreaktion\"\iSystems (Schema).

Thrombozyten:Adhäsion\"\iThrombozytenadhäsion und -Thrombozytenaggregation\"\iaggregation (molekulare Mechanismen). Plättchen können durch GP Ib/GP Ib/IX\"\iIX unter Vermittlung des Von-Willebrand-Von-Willebrand-Faktor\"\iFaktors (vWF) bei strömendem Blut an subendotheliales Kollagen adhärieren. Diese Adhäsion wird sodann über einen weiteren thrombozytären Kollagenrezeptor, GP Ia/GP Ia/IIa\"\iIIa, verstärkt. Weitere Plättchen binden sich mithilfe von GP IIb/GP IIb/IIIa\"\iIIIa über Fibrinogen an schon adhärierende Thrombozyten und aneinander (Aggregation).

Funktionen der Thrombozyten:Blutstillung\"\iBlutstillung:Thrombozyten\"\iThrombozyten bei der Blutstillung. Thrombozyten setzen viele verschiedene Inhaltsstoffe frei, nachdem sie durch Oberflächenkontakt mit subendothelialen Strukturen der Gefäßwand oder Fremdoberflächen (z.B. Gefäßprothesen, künstliche Herzklappen) und durch Faktoren des Gerinnungssystems aktiviert wurden. Die Inhaltsstoffe sind in den zahlreichen Organellen des Granulomers, vor allem den α-Granula, den elektronendichten Granula und den Lysosomen gespeichert und an allen Stufen der Blutstillung und Wundheilung beteiligt.

Blutgerinnung:in vivo\"\iGerinnungssystem Gerinnungssystem:in vivo\"\iin vivo. StartphaseHämostase:sekundäreBlutstillung:endgültige: Das Gerinnungssystem wird durch einen Komplex von TF (Tissue Tissue Factor\"\iFactor) und Faktor Faktor:VIIa\"\iVIIa an der Membran nichtvaskulärer Zellen (oder aktivierter Endothelzelle:Tissue Factor\"\iEndothelzellen, subendothelialer Zellen, Monozyten, Thrombozyten) aktiviert. Dieser Komplex aktiviert durch limitierte Proteolyse weiteren Faktor VII, Faktor IX und Faktor X. Faktor X wird ebenfalls durch Faktor IX aktiviert. VerstärkungsphaseHämostase:sekundäreBlutstillung:endgültige: Dieser Weg wird anschließend durch TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) blockiert. Die Fortsetzung der Gerinnung ist daher auf die Aktivierung der Faktoren VIII und V durch das schon gebildete Thrombin angewiesen. Thrombin aktiviert ebenfalls Faktor XIII, der das Fibrinpolymer stabilisiert.

Wirkorte therapeutisch einsetzbarer Pharmaka:Gerinnungshemmung\"\iGerinnungshemmung:Pharmaka\"\iBlutgerinnung:Hemmstoffe\"\iHemmstoffe der Gerinnung, z.B. von Heparinen, Hirudin, Cumarin-Derivaten und direkten Hemmstoffen der Faktoren IIa und Xa.

Fibrinolyse\"\iFibrinolyse (Schema). tPA = Tissue Plasminogen Activator, K = Kallikrein\"\iKallikrein, TAFI = thrombinaktivierter Fibrinolyseinhibitor.

Blutgerinnung in Blutgerinnung:in vitro\"\ivitro (Schema). Linien umschließen die Bereiche der Gerinnung, die mit den laborchemischen Tests PTT (grün; partielle Thromboplastinzeit) und Quick-Wert\"\iQuick (blau; Thromboplastinzeit) untersucht werden können. Aktivierende Faktoren sind rot gekennzeichnet. TF = Tissue Factor, HMWK = High Molecular Weight Kininogen, PK = Präkallikrein, K = Kallikrein, PL = Phospholipidoberflächen, überwiegend an aktivierten Thrombozyten. Thrombin aktiviert im Sinne einer positiven Rückkoppelung vorgeschaltete Faktoren, besonders V und VIII (gestrichelte Pfeile).

Wundheilung:Phasen\"\iPhasen der Wundheilung. Nach primärer Hämostase kommt es rasch zur Entzündung des Wundbereichs. In der innerhalb weniger Tage einsetzenden proliferativen Phase wird Granulationsgewebe gebildet und die Wunde reepithelialisiert. In der Umbau-, auch Reifungs- oder Maturationsphase genannt, bildet sich das Granulationsgewebe zurück und wird durch faserreiches Bindegewebe ersetzt, welches im Folgenden reorganisiert und schrumpft.

Wachstum von Gefäße:Angiogenese\"\iBlutgefäße:Angiogenese\"\iBlutgefäßen bei Erwachsenen. a Angiogenese\"\iAngiogenese: Durch Aussprossung aus Kapillaren entstehen neue Blutgefäße. Der Prozess wird vor allem durch lokalen Sauerstoffmangel stimuliert und durch den hypoxieabhängig gebildeten Gradienten an Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) vermittelt. b Arteriogenese\"\iArteriogenese: Durch Zunahme des Blutflusses kommt es in präformierten Kapillaren, Arteriolen und Arterien zur Lumenvergrößerung und zum Remodeling. Besonders wichtig ist die Arteriogenese bei der Bildung von Kollateralkreisläufen, wenn z.B. eine koronare Herzerkrankung langsam Gefäße verengt. Distal einer vaskulären Stenose (orange) ist der Blutdruck reduziert. Somit strömt Blut entlang des entstehenden Druckgradienten verstärkt über vorbestehende kapilläre Anastomosen aus nicht stenosierten Gefäßabschnitten (gelb) ein. In den beteiligten Gefäßen steigt daher der Blutfluss und somit die vaskuläre Schubspannung stark an. Durch diesen Reiz zur Arteriogenese kommt es zur Aktivierung des Endothels, Monozyten wandern darauf an Stellen erhöhter Wandschubspannung in das perivaskuläre Bindegewebe, akkumulieren dort und dauen die vaskuläre Matrix ab. Dieser über Matrixmetalloproteinasen (MMPs) vermittelte Prozess führt zur Vergrößerung des Lumens.

Konzentration wichtiger Kationen und Anionen im Plasma und in der interstitiellen Flüssigkeit (Massenkonzentration in g Ionen pro l Lösung; molare Konzentration in mmol Ionen pro l). Referenzbereiche für Erwachsene sind in Klammern angegeben.Phosphat:BlutplasmaNatriumkonzentration:BlutplasmaMagnesiumkonzentration, BlutplasmaKalziumkonzentration:BlutplasmaKaliumkonzentration:BlutplasmaChloridkonzentration:BlutplasmaBikarbonat:Blutplasma

Tab. 7.1
Plasma Plasmawasser [mmol/l] Interstitium [mmol/l]
[g/l] [mmol/l]
Na+ 3,25 142 (135–145) 153 145
K+ 0,16 4,4 (3,6–4,8) 4,7 4,5
Ca2+ 0,1 2,5 (2,20–2,65), gesamt
1,2 (1,15–1,35), ionisiert 1,3 (ionisiert) 1,2 (ionisiert)
Mg2+ 0,02 0,9 (0,73–1,06), gesamt
0,7 (0,54–0,79), ionisiert 0,6 (ionisiert) 0,55 (ionisiert)
Cl 3,60 102 (95–105) 110 115–120
HCO3 1,60 22 (21–26) 24 28
PO42– 0,04 1 (0,84–1,45) 1,08 1,3
SO42– 0,02 0,5 0,5 0,5
Protein 60–80 ca. 2 10–30 g/l

Proteinfraktionen im Blutplasma mit wesentlichen Proteinen.Transferrin:Proteinfraktionen im BlutTranscortin:Proteinfraktionen im BlutIgM (Immunglobulin M):Proteinfraktionen im BlutIgG (Immunglobulin G):Proteinfraktionen im BlutIgE (Immunglobulin E):Proteinfraktionen im BlutIgD (Immunglobulin D):Proteinfraktionen im BlutIgA (Immunglobulin A):Proteinfraktionen im BlutHaptoglobin:Proteinfraktionen im BlutCoeruloplasmin, Proteinfraktionen im BlutBlutplasma:PlasmaproteineAlbuminAlbumin:Proteinfraktionen im Blut<03B3>-Globulin<03B2>-Globulin<03B1>-Globulin<03B1>1-Antitrypsin:Proteinfraktionen im Blut

Tab. 7.2
Proteinfraktion (elektrophoretisch) Anteil im Serum [%] Proteine (u.a.) (immunelektrophoretisch) Konzentration [g/l] Molekülmasse [Dalton] Funktion
Albumin 60 Präalbumin 0,25 60.000 Bindung von Thyroxin, Retinol
Albumin 40 67.000 kolloidosmotischer Druck, Bindung und Transport kleiner Moleküle, Reserve-Eiweiß
α1-Globuline 4 saures α1-Glykoprotein 1 44.000 Akute-Phase-Protein, Progesteronbindung
α1-Lipoproteine (HDL) > 0,35 ca. 200.000 Lipidtransport
Transcortin 54.000 Hormontransport (Kortisol)
α1-Antitrypsin 0,9–2 45.000 Proteasehemmer, Akute-Phase-Protein
α2-Globuline 8 Coeruloplasmin 0,3 160.000 Kupferbindung, Oxidase
α2-Haptoglobin 1 100.000 Bindung von freiem Hämoglobin
α2-Makroglobulin 1–3 725.000 Proteinasehemmung (Plasmin, Thrombin)
α2-Antithrombin 0,17–0,3 65.000 Gerinnungshemmung
Fetuine 0,5–1 62.000 Hemmstoff der Kalzifizierung
β-Globuline 12 Transferrin 3 80.000 Eisenbindung und transport
β-Lipoproteine (LDL) < 1,55 ca. 2.500.000 Lipidtransport
Fibrinogen (nicht im Serum enthalten) 3 340.000 Blutgerinnung
γ-Globuline 16 IgG 11 150.000 Antikörper; spätere Reaktion
IgA 2,5 160.000 (Monomer) Antikörper; als Dimer von Schleimhäuten sezerniert
IgM 1,2 970.000 Antikörper; frühe Reaktion
IgD 0,03 170.000 Antikörper; B-Lymphozyten-Differenzierung
IgE 0,0003 190.000 Antikörper; Allergie, Parasiten

Rotes Blutbild. Die angegebenen Bereiche entsprechen ca. ± 1 Standardabweichung vom Mittelwert, d.h. etwa 67% der zu erwartenden Messwerte.Neugeborene:HämatokritMCV (mean corpuscular volume)MCH (mean corpuscular hemoglobin)Hämoglobin:NormalwerteHämatokrit:NormalwerteErythrozyten:AnzahlBlutbild:kleines

Tab. 7.3
Parameter Messwerte
Erythrozytenzahl
Männer 4,9–5,6 × 106/μl (= 1012/l)
Frauen 4,4–5,1 × 106/μl (= 1012/l)
Retikulozyten 0,5–2%
Hämoglobin (Hb)
Männer 150–170 g/l entspr. 9,3–10,5 mmol/l
Frauen 120–140 g/l entspr. 7,5–8,7 mmol/l
Hämatokrit (Hk)
Neugeborene 0,47–0,63
Männer 0,44–0,50
Frauen 0,37–0,43
MCV (mittleres korpuskuläres Volumen) = Hk/Erythrozytenzahl
80–96 fl
MCH (mittleres korpuskuläres Hämoglobin) = Färbekoeffizient = Hb/Erythrozytenzahl
1,7–2,1 fmol (Hb-Monomer)
28–34 pg (ältere Einheit)

Leukozytendifferenzierung und häufigkeit.Zelle:zytotoxischeT-LymphozytenStabkernigeSegmentkernigeNeutrophileNatürliche-Killer-ZelleMonozytenLymphozytenLeukozyten:HäufigkeitLeukozyten:DifferenzierungHelferzelleGranulozytenGranulozyten:neutrophileGranulozyten:eosinophileGranulozyten:basophileEosinophileB-LymphozytenBasophile

Tab. 7.4
Zelltyp Häufigkeit [%] Anzahl pro μl
Normalbereich Median
alle Leukozyten
100 4.500–10.000 7.500
Granulozyten
Neutrophile 50–65 1.800–7.500 4.000
  • Stabkernige

5–10 100–1.500 500
  • Segmentkernige

45–60 1.000–6.000 4.000
Eosinophile 2–4 100–1.000 150
Basophile 0–1 0–700 400
Monozyten
2–6 100–1.000 400
Lymphozyten
T-Lymphozyten (CD3+) 20–35 850–2.500 1.700
  • Helferzellen (CD4+)

15–30 550–1.600 1.200
  • zytotoxische Zellen (CD8+)

5–15 250–850 500
B-Lymphozyten 2–5 150–400 250
Natürliche-Killer-Zellen (NK-Zellen) 3–10 200–800 500

Oberflächenantigene von Leukozyten (Auswahl); ALL/CLL = akute/chronisch lymphatische Leukämie.Oberflächenantigene, LeukozytenOberflächenantigene, LeukozytenOberflächenantigene, LeukozytenLeukozyten:OberflächenantigeneLeukozyten:OberflächenantigeneLeukozyten:OberflächenantigeneCD-SystemCD-SystemCD-System

Tab. 7.5
Antigen Zelle Funktion
CD1 kortikale Thymozyten, antigenpräsentierende Zellen, andere
  • MHC-I-ähnliches Molekül

  • Präsentation lipider Antigene

CD2 T-Zellen, Thymozyten, NK-Zellen, B-Zellen
  • Zell-Zell-Adhäsion durch Bindung an LFA-3 (CD58)

  • T-Zell-Aktivierung durch Signaltransduktion über die Tyrosinkinase Lck

  • T-Zell-Marker bei der Subtypisierung der CLL

CD3 T-Zellen, Thymozyten
  • Bestandteil des T-Zell-Rezeptor-Komplexes

  • Signaltransduktion

  • T-Zell-Aktivierung

  • T-Zell-Marker bei der Subtypisierung der CLL

CD4 T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen, Thymozyten
  • Korezeptor für MHC-II, dadurch an der Antigenerkennung durch TCR beteiligt

  • Signaltransduktion durch intrazelluläre Bindung an die Tyrosinkinase Lck

  • T-Zell-Marker bei der Subtypisierung der CLL

CD8 zytotoxische T-Zellen, einige Thymozyten, regulatorische T-Zellen in der Peripherie
  • Korezeptor für MHC-I, dadurch an der Antigenerkennung durch TCR beteiligt

  • Signaltransduktion durch intrazelluläre Bindung an die Tyrosinkinase Lck

  • T-Zell-Marker bei der Subtypisierung der CLL

CD10 B- und T-Vorläuferzellen, Stromazellen des Knochenmarks
  • Metalloproteinase

  • Marker für ALL vom Prä-B-Zell-Typ

CD11a alle Leukozyten
  • Adhäsionsmolekül als Heterodimer mit CD18 (Leukozyten-Integrin)

  • bindet ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102, Adhäsion an Endothel) und ICAM-3 (CD50)

CD11b myeloide Zellen und NK-Zellen
  • Adhäsionsmolekül als Heterodimer mit CD18

  • bindet ICAM-1 und ICAM-2 (Adhäsion an Endothel), C3bi (Phagozytose), Fibrinogen, weitere Matrixproteine, Faktor X

  • Marker für myeloische und monozytäre Zellen

CD11c myeloide Zellen
  • Adhäsionsmolekül als Heterodimer mit CD18

  • bindet C3bi, Fibrinogen, Fibronectin

CD11d Leukozyten
  • Adhäsionsmolekül als Heterodimer mit CD18

  • bindet an ICAM-3 (CD50)

CD14 Monozyten, Makrophagen, PMN (gering), B-Zellen
  • Bindung an bakterielle Lipopolysaccharide (LPS), die an LBP gebunden sind; nach Assoziation mit TLR4 (CD284) kommt es zur Aktivierung von Phagozyten, Induktion der Phagozytose gramnegativer Bakterien sowie polyklonalen Aktivierung von B-Zellen

  • Marker für monozytäre Zellen

CD15s Leukozyten, Endothelzellen
  • Sialyl-Lewis-X

  • Ligand für CD62E und P

CD16 Neutrophile, Makrophagen, NK-Zellen
  • niederaffiner Fc-Rezeptor für IgG-Komplexe (FcγRIII)

  • vermittelt Phagozytose und antikörperabhängige Zytotoxizität

CD18 alle Leukozyten bildet zusammen mit CD11 heterodimere β2-Integrine der Leukozyten (s. CD11)
CD19 B-Zellen
  • bildet zusammen mit CD21 und CD81 den B-Zell-Korezeptorkomplex, der an der Aktivierung von B-Zellen durch den BCR beteiligt ist (Signaltransduktion) und die Antigenaufnahme durch B-Zellen günstig beeinflusst

  • B-Zell-Marker bei der Subtypisierung der CLL

CD22 B-Zellen
  • Kostimulation der B-Zellen

  • B-Zell-Marker bei der Subtypisierung der CLL

CD23 reife B-Zellen, aktivierte Makrophagen, Eosinophile, follikulär dendritische Zellen, Thrombozyten
  • niederaffiner Fc-Rezeptor für IgE (FcεRII).

  • B-Zell-Marker bei der Subtypisierung der CLL

CD25 aktivierte T-Zellen, regulatorische T-Zellen, B-Zellen, Monozyten α-Kette des IL-2-Rezeptors
CD26 aktivierte T- und B-Zellen, Makrophagen
  • Dipeptidylpeptidase IV

  • spielt als Exopeptidase eine Rolle bei der Aktivierung von Lymphozyten

CD28 T-Zell-Subpopulationen, aktivierte B-Zellen
  • Rezeptor für B7.1 (CD80) und B7.2 (CD86)

  • erzeugt kostimulatorische Signale bei der T-Zell-Aktivierung

  • s.a. CD40

CD31 Thrombozyten, Endothelzellen, Granulozyten, T-Zell-Subpopulationen
  • Adhäsionsmolekül, vermittelt Endothel-Endothel-, Thrombozyten-Endothel- und Leukozyten-Endothel-Interaktionen

  • wichtig für die Transmigration von Leukozyten

  • spielt eine Rolle bei der Angiogenese

  • Syn. PECAM-1 („platelet endothelial cell adhesion molecule-1“)

CD32 Neutrophile, Monozyten/Makrophagen, B-Zellen, Eosinophile
  • niederaffiner Fc-Rezeptor für IgG-Komplexe (FcγRII)

  • vermittelt Phagozytose

CD34 hämatopoetische Vorläuferzellen, Endothelzellen der Kapillaren und hochendothelialen Venolen
  • bei geeigneter Glykosylierung Adhäsionsmolekül für CD62L (L-Selektin)

  • wird vielfach als Stammzellmarker verwendet

CD35 Erythrozyten, B-Zellen, Monozyten, Neutrophile, Eosinophile, follikuläre dendritische Zellen
  • Komplement-Rezeptor-1 (CR1)

  • bindet die Fragmente C3b und C4b der entsprechenden Komplementfaktoren

  • vermittelt Phagozytose

CD36 Thrombozyten, Phagozyten, Endothelzellen
  • Rezeptor für oxLDL (einer von vielen Scavenger-Rezeptoren) und Thrombospondin-1

  • vermittelt Thrombozytenadhäsion (auch bei hoher Strömungsgeschwindigkeit) und Phagozytose apoptotischer Zellen

  • kann Apoptose induzieren

  • wird auf Endothel durch Blutströmung oder VEGF supprimiert

  • Syn.: GPIV oder GPIIIb

CD40 B-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen, Endothelzellen
  • vermittelt durch Bindung des CD40-Liganden (CD154) starkes kostimulatorisches Signal für B-Zellen mit Anregung von Wachstum, Differenzierung und Hauptklassenwechsel (Isotypenwechsel) der produzierten Antikörper

  • Zytokinproduktion durch Makrophagen und dendritische Zellen

  • Aufregulation von B7.1 (CD80) und B7.2 (CD86) auf dendritischen Zellen

  • Aufregulation von Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1 (CD54), E-Selektin (CD62E) und VCAM-1 (CD106) auf Endothelzellen

CD41 Thrombozyten, Megakaryozyten
  • GPIIb

  • bildet als Heterodimer mit GPIIIa (CD61) ein thrombozytäres Adhäsionsmolekül (Integrin) für Fibrinogen und andere Matrixproteine

  • CD41 und CD61 sind Marker für megakaryozytäre Zellen

CD44 Leukozyten (besonders aktivierte T-Zellen und T-Gedächtniszellen), Erythrozyten, Endothelzellen, Fibroblasten
  • bindet Hyaluronsäure

  • Adhäsion von T-Zellen an Endothelien und extrazelluläre Matrix

  • kostimulatorische Funktion bei der T-Zell-Aktivierung

  • Syn.: Hermes-Antigen

CD45 alle hämatopoetischen Zellen, alle Lymphozyten
  • Tyrosinphosphatase, reguliert die Aktivierung von B- und T-Zellen durch Dephosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinasen Lck und Fyn

  • aktivierungsabhängig lassen sich verschiedene Isoformen (CD45R) nachweisen

CD55 hämatopoetische Zellen und nicht hämatopoetische Zellen, Erythrozyten, Endothelzellen
  • beschleunigt auf körpereigenen Zellen den Zerfall der C3/C5-Konvertase des Komplementsystems

  • Syn.: Decay Accelerating Factor (DAF)

CD58 aktivierte Lymphozyten
  • Adhäsionsmolekül, bindet CD2 (siehe dort)

  • Syn.: „leukocyte function associated antigen-3“ (LFA-3)

CD62E Endothelzellen
  • E-Selektin, vermittelt Leukozyten-Endothel-Interaktionen, die zum Leukozytenrollen führen

  • Bindungspartner CD15s und PSGL-1 (CD162)

CD62L Leukozyten
  • L-Selektin, vermittelt das Leukozytenrollen

  • bisher bekannte Bindungspartner sind (bei geeigneter Glykosylierung) CD34, GlyCAM-1 und CD62E

CD62P Thrombozyten, Endothelzellen
  • P-Selektin, vermittelt Thrombozyten-Endothel-Interaktionen und Leukozytenrollen

  • Bindungspartner PSGL-1 (CD162) und CD15s

CD64 Monozyten, Makrophagen
  • hochaffiner Fc-Rezeptor für IgG (FcγRI)

  • vermittelt Phagozytose und antikörperabhängige Zytotoxizität

CD95 breites Vorkommen
  • induziert Apoptose bei Bindung eines TNFα-ähnlichen Fas-Liganden (CD178)

  • Syn.: Fas, Apo1

CD115 Monozyten, Makrophagen Rezeptor für den Monozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF-Rezeptor)
CD116 Monozyten, neutrophile und eosinophile Granulozyten, Endothelzellen Rezeptor (α-Kette) für den Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF-Rezeptor)
CD152 aktivierte T-Zellen
  • Rezeptor für B7.1 (CD80) und B7.2 (CD86)

  • negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung

CD154 aktivierte CD4+-T-Zellen (T-Helferzellen)
  • Ligand für CD40 (siehe dort)

  • Syn.: CD40L

CD178 aktivierte zytotoxische T-Zellen
  • Fas-Ligand

  • induziert Apoptose der CD95-exprimierenden Zielzelle

  • s.a. CD95

CD235a erythroide Zellen
  • MN- und Ss-Blutgruppen

  • Marker für erythroide Zellen bei der Subtypisierung myeloproliferativer Syndrome

  • Syn.: Glycophorin A

Wichtige Blutgruppensysteme des Menschen. Häufigkeiten sind nur für Blutgruppen angegeben, an denen starke Antigene (fett) beteiligt sind.Rhesus-SystemKell-SystemDuffy-SystemBlutgruppensysteme:HäufigkeitenAB0-System

Tab. 7.6
System Antigene Häufigkeit der Phänotypen
AB0 A, B, (H) A = 44%, AB = 4%, B = 10%, 0 = 42%
Rhesus D, C/c, E/e Rh+ (D) = 85%, rh (dd) = 15%
Kell K, k K = 9%, k = 91%
Duffy Fya, Fyb
MNSsU M, N, S, s, U

Charakteristische Eigenschaften des AB0-Blutgruppensystems beim Erwachsenen.AB0-Blutgruppe:Eigenschaften

Tab. 7.7
Blutgruppe Phänotyp Genotyp Antigene auf den Erythrozyten Antikörper im Plasma Häufigkeit in % (Mitteleuropa)
A AA, A0 A Anti-B 44 (42–47)
B BB, B0 B Anti-A 10 (8–12)
AB AB A und B 4 (3–5)
0 00 nur H Anti-A und Anti-B 42 (40–47)

Thrombozytäre Adhäsionsmoleküle (Auswahl).Thrombozyten:AdhäsionsmoleküleGP VIGP IIb/IIIaGP Ib/IXGP Ia/IIaAdhäsionsmoleküle:Thrombozyten

Tab. 7.8
Adhäsionsmolekül Bindungspartner Erkrankung bei Defekt
GP Ia/IIa Kollagen
GP IIb/IIIa Fibrinogen (auch Kollagen, Fibronectin, Vitronectin, Von-Willebrand-Faktor, Thrombospondin) Glanzmann-Thrombasthenie
GP Ib/IX Von-Willebrand-Faktor Bernard-Soulier-Syndrom
GP VI Kollagen

Blutgerinnungsfaktoren.Von-Willebrand-FaktorTissue FactorStuart-Prower-FaktorProthrombinProtein SProtein CProkonvertinProakzelerinPlasmathromboplastinHageman-FaktorGewebsthromboplastinGerinnungsfaktorenFibrinogenFaktor:XIIIFaktor:XIIFaktor:XIFaktor:XFaktor:VIIIFaktor:VIIFaktor:VIFaktor:VFaktor:IXFaktor:IVFaktor:IIIFaktor:IIFaktor:IFaktor:fibrinstabilisierenderFaktor:antihämophilerChristmas-FaktorBlutgerinnung:GerinnungsfaktorenKalzium:ionisiertes

Tab. 7.9
Faktor Namen Funktion (aktiver Faktor) Biologische Halbwertszeit Hauptproduktionsort Vitamin-K-abhängig Mangelsyndrome (Auswahl)
I Fibrinogen Faserprotein ca. 5 d Leber Afibrinogenämie (angeboren oder bei Verbrauchskoagulopathie)
II Prothrombin Serinprotease 2–3 d Leber ja Hypoprothrombinämie (angeboren, Vitamin-K-Mangel oder bei Verbrauchskoagulopathie)
III Tissue Factor, TF, Gewebsthromboplastin Kofaktor kurz verschiedene Zellsorten
IV ionales Kalzium Komplexbildung
V Proakzelerin Kofaktor ca. 1 d LeberMegakaryozytenEndothel Parahämophilie (angeboren)
VI entspricht Va
VII Prokonvertin Serinprotease 5 h Leber ja Hypoprokonvertinämie (angeboren, Vitamin-K-Mangel)
VIII antihämophiler Faktor A Kofaktor 15 h Leber? Hämophilie A (angeboren, X-chromosomal rezessiv vererbt)
vWF Von-Willebrand-Faktor Trägerprotein für Faktor VIII; Thrombozytenadhäsion 1 d Endothel Megakaryozyten Von-Willebrand-Syndrom (erworben oder autosomal dominant vererbt)
IX antihämophiler Faktor B (Christmas-Faktor) Serinprotease 1 d Leber ja Hämophilie B (angeboren, X-chromosomal rezessiv vererbt)
X Stuart-Prower-Faktor Serinprotease 2–5 d Leber ja Faktor-X-Mangel (angeboren)
XI Plasmathromboplastin Antecedent (PTA) Serinprotease 2 d Leber PTA-Mangel (angeboren oder bei Verbrauchskoagulopathie)
XII Hageman-Faktor Serinprotease 2 d Leber Hageman-Syndrom führt eher zu Störungen der Fibrinolyse (angeboren oder bei Verbrauchskoagulopathie)
XIII fibrinstabilisierender Faktor Transglutaminase ca. 7 d Megakaryozyten Faktor-XIII-Mangel
PC Protein C Serinprotease (gerinnungshemmend, profibrinolytisch, entzündungshemmend) 10 h EndothelLeber ja Protein-C-Resistenz (durch Mutation an Faktor V oder Mangel an PC)
PS Protein S Kofaktor für aPC 2 d MegakaryozytenEndothelLeber ja Protein-S-Mangel

Blut

A.R. Pries

R.H. Wenger

A. Zakrzewicz

  • 7.1

    Zusammensetzung und Funktionen des Blutes297

  • 7.2

    Blutplasma301

    • 7.2.1

      Elektrolyte und Osmolalität301

    • 7.2.2

      Plasmaproteine303

  • 7.3

    Blutzellen305

    • 7.3.1

      Zellarten305

    • 7.3.2

      Hämatopoese312

  • 7.4

    Erythrozytenbesonderheiten: Hämoglobin und Blutgruppen317

    • 7.4.1

      Hämoglobin, der rote Blutfarbstoff317

    • 7.4.2

      Blutgruppen318

    • 7.4.3

      Blutgruppenbestimmung320

  • 7.5

    Blutstillung, Blutgerinnung321

    • 7.5.1

      Primäre Hämostase oder „vorläufige“ Blutstillung321

    • 7.5.2

      Sekundäre Hämostase oder „endgültige“ Blutstillung324

    • 7.5.3

      Gerinnungstests330

  • 7.6

    Wundheilung und Angiogenese331

    • 7.6.1

      Wundheilung331

    • 7.6.2

      Angiogenese332

Zusammensetzung und Funktionen des Blutes

Zur Orientierung

Die physiologische Bedeutung des Blutes Blutliegt darin, dass es über das verzweigte Gefäßsystem mit allen Organen und über die durchlässigen Gefäßwände mit sämtlichen Geweben des Körpers in sehr enger Beziehung steht: Die Ver- und Entsorgung von Zellen ebenso wie die Kommunikation zwischen Zellsystemen durch chemische Botenstoffe beruhen auf der unablässigen Zirkulation des Blutes. Die Untersuchung von Blut auf seine Bestandteile – eine der häufigsten diagnostischen Maßnahmen in der Medizin – gestattet einen Einblick in mögliche Funktionsstörungen auch solcher Gewebe, die einer direkten Analyse schwer zugänglich sind. Die Transportfunktionen des Blutes werden von verschiedenen Blutzellen und Bestandteilen des Blutplasmas wahrgenommen. Volumen und Zusammensetzung des Blutes werden sehr präzise reguliert, können aber bei bestimmten Krankheiten auch typische Veränderungen zeigen.

Blutbestandteile
Die Gewebe aller Organe sind aus Zellen, extrazellulärer Flüssigkeit Blut:Bestandteileund extrazellulären Faserstrukturen (Matrix) in für sie typischer Weise aufgebaut. Das Blut (Abb. 7.1) besteht aus
  • Zellen, den Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen) und Thrombozyten (Blutplättchen), sowie

  • umgebender Flüssigkeit, dem Blutplasma.

Erythrozyten und Thrombozyten sind insofern Plasma siehe Blutplasmaungewöhnliche „Zellen“, da ihnen der Kern fehlt und sie sich nicht mehr vermehren können. Das Blut als ein „flüssiges Gewebe“ verfügt normalerweise nicht über ein extrazelluläres Fasergerüst, das ihm strukturelle Festigkeit verleihen könnte. Unter bestimmten Bedingungen (Blutgerinnung) kann jedoch eine solche Faserstruktur entstehen; das sonst flüssige Blut wird dann fest.
Aufgaben des Blutes
Entsprechend den verschiedenen Eigenschaften seiner Bestandteile ist das Blut:AufgabenBlut an unterschiedlichen physiologischen Vorgängen beteiligt. Die Vielfalt seiner Funktionen hängt eng mit der Tatsache zusammen, dass es als Transportmedium im Blutkreislauf dient. Folgende Aufgaben werden unterschieden:
  • Transport:BlutAtemfunktion: O2 wird von der Lunge in die peripheren Gewebe, CO2 vom Gewebe in die Lunge transportiert.

  • Nähr- und Spülfunktion: Im Blut gelöste oder an Blutbestandteile gebundene Substrate (z.B. Glukose) und Endprodukte (z.B. Kreatinin) des Zellstoffwechsels werden mit dem Blut dem Gewebe zu- und aus ihm abgeführt.

  • Pufferfunktion: Durch Freisetzung bzw. Aufnahme von H+-Ionen aus den Puffer:BlutPuffersystemen des Blutes können Änderungen des pH-Wertes gemildert werden.

  • Aufrechterhaltung von Isoionie und Isotonie: Durch Austausch zwischen dem Interstitium der Gewebe und dem Blutplasma sowie zwischen dem Blutplasma und dem in der Niere gebildeten Harn wird die ionale und osmotische Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit konstant gehalten. Zusammen mit der Pufferfunktion ist dies Teil der Homöostase des inneren Milieus.

  • Abwehrfunktion: Blutzellen sowie Bestandteile des Blutplasmas können Abwehrfunktion:Blutfremde Materialien oder Organismen als fremd erkennen und eliminieren (Kap. 8).

  • Wärmehaushalt: Transport von Wärme zwischen wärmeerzeugenden Wärmeregulation:BlutOrganen (z.B. arbeitende Muskulatur) und wärmeabgebenden Organen (z.B. Haut, Kap. 17.2.3).

  • Reparaturfunktion: Blutungen bei Gefäßverletzungen werden rasch gestillt (Hämostase) und die Wundheilung eingeleitet.

  • Koordinationsfunktion: Hormone (Botenstoffe) werden mit dem Blut von endokrinen Drüsen zu ihrem Wirkort gebracht. Dadurch werden Funktionen weit voneinander entfernter Organe koordiniert.

MERKE

Blut ist das flüssige Transportmedium des Organismus.

Diese lebenswichtigen Leistungen werden möglich, weil ein intensiver Austausch von gelösten Stoffen zwischen der intravasalen Blutflüssigkeit und den extravasalen Flüssigkeitsräumen besteht. Das Blut ist sozusagen eine „Durchgangsstation“ für alle vom Organismus aus der Umwelt aufgenommenen Substanzen auf ihrem Weg zu den Organzellen und umgekehrt für alle von den Organzellen gebildeten Substanzen auf dem Weg über die Ausscheidungsorgane zurück in die Umwelt. Mit dem Blut werden aber nicht nur nützliche Stoffe transportiert, sondern auch gefährliche, wie z.B. Bakterien, die sich über alle Gewebe des Körpers ausbreiten können, wenn sie an einer Stelle einmal ins Blut eingedrungen sein sollten. Die Blutzusammensetzung wird daher durch zahlreiche Regulationsvorgänge, einschließlich der Immunabwehr (Kap. 8), kontrolliert und die Konzentration der Blutbestandteile in ziemlich engen Grenzen gehalten (Homöostase). Weil das Blut in schnellem Austausch mit dem extravasalen Homöostase:BlutExtrazellulärraum steht, wird so auch die Konzentration vieler gelöster Teilchen im extravasalen Raum mitbestimmt.Blutplasma:Veränderungen

Klinik

Veränderung der PlasmabestandteileWerden bei der Blutentnahme durch zu starke Stauung der Entnahmevene oder zu starkes Aspirieren Erythrozyten zerstört, so werden anschließend im Plasma zu hohe Konzentrationen derjenigen Substanzen gemessen, die in Erythrozyten enthalten sind (z.B. Laktatdehydrogenase oder Kalium). Bei Änderung der Körperlage vom Liegen zum Stehen wird durch den gestiegenen hydrostatischen Druck in den unteren Körperpartien vermehrt Flüssigkeit ins Interstitium filtriert. Dadurch erhöht sich die Konzentration nicht filtrierbarer Plasmabestandteile um bis zu 10%.Blutentnahme

Hämatokrit

MERKE

Als Hämatokrit wird der relative Anteil zellulärer Elemente am Gesamtvolumen des Blutes bezeichnet (s.a. Tab. 7.3).

Die Zellen des Blutes haben eine höhere Dichte (HämatokritErythrozyten: ρ = 1,09) als das Plasma (Erythrozyten:Dichteρ = 1,03). Daher sedimentieren die Zellen, wenn ungerinnbar gemachtes Blutplasma:DichteBlut in einer Glaskapillare zentrifugiert wird (5 min, 10.000–20.000 × g), während das Plasma den Überstand bildet. Sind die Zellen vollständig sedimentiert, so entspricht die Höhe der Zellschicht in Relation zur Gesamthöhe der Säule in der Glaskapillare (Zellen plus Überstand aus Plasma) dem Hämatokrit. Bis zu 2% Plasma bleiben zwischen den Erythrozyten „gefangen“ und gehen fälschlich in den Hämatokrit ein. Der Hämatokrit wird heute meist als fraktionelles Volumen (Erythrozytenvolumen/Blutvolumen, Erythrozytenvolumen:HämatokritVE/VB) und nicht mehr in % angegeben (also „0,45“ anstelle von „Blutvolumen:Hämatokrit45%“).
Werte
GeschlechtsunterschiedÜblicherweise Hämatokrit:Geschlechtsunterschiedbeträgt der Hämatokrit (Hk) des Blutes etwa 0,45 beim Geschlechtsunterschied:HämatokritMann bzw. 0,42 bei der Frau.
AltersabhängigkeitHämatokrit:AltersabhängigkeitDer Hämatokrit ist, ähnlich wie das Blutvolumen (s.u.), nicht Altersabhängigkeit:Hämatokritnur vom Geschlecht, sondern auch vom Lebensalter abhängig. Bei Neugeborenen findet man höhere Werte (0,56) als bei Erwachsenen, bei Neugeborene:HämatokritKleinkindern nach dem ersten Lebensjahr niedrigere (0,35).
Beitrag der Erythrozyten
Der Kinder:HämatokritErythrozyten:HämatokritHämatokrit wird überwiegend durch die Erythrozyten bestimmt (Hämatokrit:ErythrozytenErythrokrit, Abb. 7.1). Sie stellen mit einer Konzentration von etwa 4,5 × 106/μlErythrokrit die häufigste Blutzellart dar. Nach dem SI-System sollte die Konzentration korrekterweise in 1012/l (Tera/l) angegeben werden, jedoch sind Angaben in Millionen pro μl in der Klinik noch gebräuchlicher.
Der höhere Hämatokrit des Neugeborenen entsteht u.a. durch die größere Aktivität der Erythropoese bei Neugeborene:Hämatokritintrauterin erhöhter Konzentration von Erythropoetin wegen des niedrigeren Sauerstoffpartialdrucks in den Geweben des Fetus. Nach der Geburt fällt der Hämatokrit recht schnell ab. Haben sich die Regulationsmechanismen an den nachgeburtlich höheren Sauerstoffpartialdruck adaptiert, steigt der Hämatokrit zusammen mit der Muskelmasse und der motorischen Aktivität des Kindes wieder an.

MERKE

Der Hämatokrit ändert sich im Wesentlichen mit der Erythrozytenkonzentration im Blut. Diese hängt einerseits von der Erythrozytenmenge, andererseits vom Plasmavolumen ab.

Klinik

Änderung des HämatokritDer Hämatokrit ändert sich, wenn die Erythrozytenmenge im Körper (Erythrozytenvolumen, s.u.) erhöht oder vermindert ist, z.B. als Folge einer gesteigerten bzw. verminderten Bildung roter Blutzellen (Erythropoese) oder ihres beschleunigten Abbaus (Hämolyse). Der Hämatokrit ändert sich aber auch bei vermindertem (bzw. erhöhtem) Flüssigkeitsbestand (Dehydratation bzw. Hyperhydratation) und daher reduziertem oder „kontrahiertem“ (bzw. vergrößertem oder „expandiertem“) Plasmavolumen. Ein Abfall des Hämatokritwerts durch Vergrößerung des Plasmavolumens (z.B. in der Schwangerschaft, während der zwar auch das gesamte Erythrozytenvolumen zunimmt, jedoch von der Volumenzunahme des Plasmas übertroffen wird) wird als Pseudoanämie bezeichnet. Bei einer Senkung von Hämatokrit (Hk), Hämoglobinkonzentration (Hb) oder Erythrozytenkonzentration (Erythrozytenzahl, Tab. 7.3) im Blut unter den jeweiligen Normwert spricht man von Anämie. Als Polyglobulie im engeren Sinne wird eine Erhöhung der Erythrozytenkonzentration bezeichnet. Der Begriff wird jedoch auch für Zunahmen von Hb und Hk benutzt. PseudoanämieHämolyse:HämatokritHämatokrit:ÄnderungenErythropoese:HämatokritHämoglobin:KonzentrationAnämie:HämatokritErythrozytenkonzentration, Hämatokrit

Beitrag von Leukozyten und Thrombozyten
LeukozytenDie Leukozyten tragen wegen ihrer vergleichsweise geringen Konzentration von etwaPolyglobulie:DefinitionLeukozyten:Hämatokrit 4.000–9.000/μl bei Erwachsenen nur sehr wenig zum Hämatokritwert bei. Sie sind in der zentrifugierten Blutprobe zusammen mit den Thrombozyten als dünner, weißlich gelber Saum (Buffy Coat) über der roten Zellsäule erkennbar (Abb. 7.1).

Klinik

LeukozytoseUnter pathologischen Bedingungen kann bei exzessiver Vermehrung der Leukozyten (Leukozytose bei entzündlichen Erkrankungen, vor allem aber bei Leukämien) ein Leukokrit messbar werden, den man aus Gründen der Klarheit vom Erythrokrit unterscheidet. Buffy Coat

ThrombozytenTrotz Leukokritihrer hohen Konzentration (erwachsene Männer 177.000–366.000/μl, Thrombozyten:Hämatokriterwachsene Frauen 187.000 bis 406.000/μl) stellen die Thrombozyten wegen ihres kleinen Volumens einen ebenfalls relativ unbedeutenden Anteil des Hämatokritwerts dar. Leukozytose
Blutvolumen
Werte
GeschlechtsunterschiedBei BlutvolumenBlutvolumen:Geschlechtsunterschiederwachsenen Menschen beträgt das Blutvolumen im Mittel etwa 70 Geschlechtsunterschied:Blutvolumenml (Mann) bzw. 65 ml (Frau) pro Kilogramm Körpergewicht (d.h. knapp 5 l für einen Mann von 70 kg KG und knapp 4 l für eine Frau von 60 kg KG).
AltersabhängigkeitAußerdemAltersabhängigkeit:Blutvolumen gibt es eine deutliche Altersabhängigkeit: Beim Blutvolumen:AltersabhängigkeitNeugeborenen ist das Blutvolumen, bezogen auf das Körpergewicht, Neugeborene:Blutvolumendeutlich größer (bis über 100 ml/kg KG) als beim Erwachsenen, bei sehr Körpergewicht:Blutvolumenalten Menschen können Werte von nur 50 ml/kg KG vorkommen.
Bestimmung des Blutvolumens
Hierzu wird ein Indikator, z.B. Blutvolumen:Bestimmungein Farbstoff, in bekannter Menge (Indikatorverdünnungsmethode:Blutvolumen\bVolumen Vi × Konzentration ci) in die Blutbahn injiziert. Nach vollständiger Verteilung wird die Konzentration des Indikators (cx) in einer entnommenen Blutprobe bestimmt und das zu ermittelnde Verteilungsvolumen V nach
V=(Vi×ci)×cX-1
errechnet. Zur Bestimmung des Plasmavolumens werden die Farbstoffe Evans Blue (T1824) oder Cardiogreen oder mit 131J Blutplasma:Volumenbestimmungmarkierte Plasmaproteine injiziert. Das Erythrozytenvolumen wird mit 59Fe-, 32P- oder 51Cr-markierten Erythrozyten bestimmtErythrozytenvolumen:Bestimmung.
Aus dem Plasmavolumen VP oder dem Erythrozytenvolumen VE lässt sich das Blutvolumen VB berechnen. Dazu benötigt man den Hämatokrit (Hk = VE/VB) d.h.:
Rheologie des Blutes
Aufgrund ihrer hohen Konzentration Blut:Rheologiebestimmen die Erythrozyten die Fließ- (oder Rheologierheologischen) Eigenschaften des Blutes und besonders seine Viskosität und damit den Strömungswiderstand (Kap. 9.2.2, Hagen-Poiseuille-Gesetz). Ein Viskositätsanstieg durch erhöhten Hämatokrit kann daher das Herz belasten und die Sauerstofftransportleistung des Kreislaufsystems sogar vermindern.
Erythrozytenaggregation
Im normalen Blut lagern sich die Erythrozyten geldrollenartig („rouleaux“) Erythrozytenaggregationzusammen, wenn die Strömungskräfte gering sind, d.h. bei langsamer Blutströmung oder Strömungsstillstand (Abb. 7.5c). Diese Aggregation ist ein reversibler Vorgang. Nach vorherrschender Meinung ist sie eine Folge der Adsorption langgestreckter großmolekularer Proteine des Plasmas an die Membranoberfläche benachbarter Zellen.
Blutviskosität
Die Blutviskosität (innere Blut:Viskosität\bReibung, Zähigkeit) wird vor allem vom Viskosität:Blut\bHämatokrit (Abb. 7.2c) und von der Viskosität des Hämatokrit:BlutviskositätPlasmas bestimmt, die ihrerseits von der Plasmaproteinkonzentration abhängt.Blutplasma:Viskosität Deformierbarkeit und Aggregationsneigung der Erythrozyten (Abb. 7.2a) sind die Ursache für das sog. nichtnewtonsche Fließverhalten des Blutes: Die Blutviskosität ändert sich je nach den Strömungsbedingungen (und hängt nicht nur, wie z.B. bei Wasser, von der Temperatur ab). Die gemessene Viskosität des Blutes ist daher von den Strömungsbedingungen des Messaufbaus abhängig (Kap. 9.2.2). Deshalb spricht man von einer scheinbaren (apparenten) Viskosität des Blutes. Die apparente Viskosität:scheinbare, BlutViskosität des Blutes ist relativ niedrig, wenn bei schneller Strömung hohe Viskosität:apparente, BlutSchubspannungen auf das Blut einwirken. Sie steigt aber bei sehr langsamer Strömung und entsprechend sehr niedrigen Schubspannungen durch Aggregatbildung erheblich an. Für die Blutströmung durch enge Röhren oder Blutgefäße ist zusätzlich die Geometrie und Beschaffenheit des Gefäßes bedeutsam (s.u.). Die für diese Situation nach dem Hagen-Poiseuille-Gesetz (Kap. 9.2.2) berechnete Viskosität wird auch als effektive Viskosität bezeichnet.
Fåhraeus-Lindqvist-Effekt
Axialmigration der ErythrozytenInfolge ihrer ausgeprägten Fåhraeus-Lindqvist-EffektVerformbarkeit neigen die roten Blutzellen dazu, sich an die Strömung in einem Blutgefäß anzupassen und in die Strömungsmitte zu bewegen (Axialmigration), sodass eine zellarme Randströmung entsteht (Abb. 7.2). Durch diese marginale „Schmierschicht“ wird insbesondere in Gefäßen, deren Durchmesser dem eines einzelnen Erythrozyten (6–8 μm) entspricht, der Reibungswiderstand so stark vermindert, dass die scheinbare oder effektive Viskosität von Blut nur etwa 30% über der von Plasma liegt (Abb. 7.2b, c). In größeren Gefäßen nimmt die Reibung der strömenden Zellen aneinander zu, während die Dicke der Schmierschicht kaum ansteigt; folglich steigt die Blutviskosität. Auch in extrem engen Kapillaren (Durchmesser < 4 μm) nimmt die Blutviskosität wieder zu, weil sich die Kapillaren:BlutviskositätErythrozyten nicht weiter deformieren lassen und die Schmierschicht immer dünner wird. Viskosität:effektive
Endothelial Surface LayerDie endotheliale Oberfläche von Blutgefäßen ist mitEndothelial Surface Layer einer relativ dicken (ca. 0,5 μm), gelartigen Oberflächenschicht („Endothel:Blutgefäßeendothelial surface layer“) überzogen. Die Anwesenheit dieser Schicht hat natürlich besonders in den dünnen Gefäßen der Mikrozirkulation einen erheblichen Einfluss auf den Strömungswiderstand. Die relativ weichen Erythrozyten strömen außerhalb der endothelialen Oberflächenschicht vorbei, die relativ härteren Leukozyten können sie durchdringen. Arterien scheint diese Schicht vor der Entwicklung von Arteriosklerose zu schützen.

MERKE

Der Fåhraeus-Lindqvist-Effekt ist eine Ursache dafür, dass die effektive (apparente) Blutviskosität in den englumigen Gefäßen der Kreislaufperipherie deutlich niedriger ist als in großkalibrigen Gefäßen. Darüber hinaus steigt die Blutviskosität bei steigendem Hämatokrit und fällt bei steigender Strömungsgeschwindigkeit des Blutes.

Klinik

Blut(körperchen)senkungsgeschwindigkeit (BSG)2 ml ungerinnbar gemachten Blutes werden in eine standardisierte, senkrecht aufgestellte Pipette eingefüllt. Nach 1 und 2 Stunden wird die Höhe der durch Sedimentation der Erythrozyten entstehenden Plasmasäule abgelesen (Normwerte bei Männern 3–8 mm, 5–18 mm, bei Frauen 6–11 mm, 6–20 mm). Die BSG ist ein unspezifischer Suchtest besonders für entzündliche Vorgänge und Karzinome (BSG beschleunigt, d.h. Werte nach 1 und 2 Stunden erhöht).

Risiko kardiovaskulärer ErkrankungenMessgrößen des Blutes, die im Zusammenhang mit der Blutviskosität stehen, insbesondere Plasmaviskosität, Hämatokrit und Fibrinogengehalt des Plasmas, geben bedeutsame Hinweise auf das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen (z.B. Herzinfarkt). Ihre Vorhersagekraft soll vergleichbar zu den „klassischen“ Risikofaktoren wie Plasmacholesterinspiegel, Hypertonie oder Übergewicht sein.

Blutplasma

Zur Orientierung

Die extrazelluläre Flüssigkeit des Blutes, das BlutplasmaPlasma, ist eine eiweißreiche Flüssigkeit. Ihre Zusammensetzung entspricht – bis auf die Proteinkonzentration – weitgehend der interstitiellen Flüssigkeit. Dies beruht darauf, dass die Wand der Blutkapillaren für Wasser und kleinmolekulare Substanzen (z.B. Elektrolyte, Glukose) sehr gut, für Proteine aber nur bedingt durchlässig ist. Mit einer Konzentrationsbestimmung niedermolekularer Substanzen im Plasma werden daher praktisch auch deren Konzentrationen in der interstitiellen Flüssigkeit ermittelt. Die Osmolalität des Plasmas (etwa 290 mosmol/kg H2O) beruht überwiegend auf dem Gehalt an Elektrolyten, vorwiegend Na+ und Cl. Die Plasmaproteine bestehen aus verschiedenen Fraktionen, die z.B. als Transportvehikel, Antikörper oder Gerinnungsfaktoren wirken. Die Proteinkonzentration im Plasma (etwa 60–80 g/l) ist höher als im Interstitium. Blutplasma ist als physiologische Flüssigkeit von Blutserum zu unterscheiden. Serum ist der Blutserumflüssige Bestandteil einer Blutprobe, in der nach Blutabnahme die Serum siehe BlutserumGerinnung vollständig abgelaufen ist. Serum enthält daher v.a. kaum Fibrinogen (Kap. 7.5).

Elektrolyte und Osmolalität

Werte
ElektrolytverteilungCharakteristisch für den Extrazellulärraum (Plasma und Interstitium)Blutplasma:Osmolalität sind vor allem die hohe Na+- und die niedrige K+-Konzentration, während dies im Intrazellulärraum genau umgekehrt ist (Tab. 7.1). Unter den Anionen ist die Cl-Konzentration am höchsten. Zur Bestimmung der Na+- und der K+-Konzentration ist die Flammenphotometrie die Referenzmethode, sie liefert molare Konzentrationen (mmol/l). Daher ist es üblich, alle Elektrolytkonzentrationen in mmol/l anzugeben. Im Plasma tragen die gelösten Proteine jedoch etwa 7% zum Gesamtvolumen bei. Anders gesagt, das Wasser als Lösungsmittel der Elektrolyte macht nur etwa 93% des Plasmavolumens aus. Bezogen auf das Lösungsmittel (Plasmawasser), sind die Elektrolytkonzentrationen daher geringfügig höher. Erst diese Konzentrationen (oder molale Konzentrationen in mmol/kg Lösungsmittel) lassen sich sinnvoll mit dem proteinarmen Interstitium vergleichen. Dabei fällt auf, dass die Kationen im Plasmawasser etwas höher, die Anionen etwas niedriger konzentriert sind als im Interstitium. Der Grund dafür ist die höhere Proteinkonzentration im Plasma bei Semipermeabilität der Gefäßwand für größere Proteine. Weil die Proteine bei physiologischem pH als Anionen vorliegen, werden Kationen im Plasma zurückgehalten, während der Ausstrom von Anionen ins Interstitium begünstigt wird. Die resultierende Ungleichverteilung der gefäßwandpermeablen Elektrolyte erzeugt im Gleichgewichtszustand ein lumennegatives elektrisches Membrandiffusionspotenzial von etwa –1,5 mV (Gibbs-Donnan-Gleichgewicht). Kalzium ist im Plasma zu 45% an Albumine und zu 5% an Anionen gebunden. Daher ist dieGibbs-Donnan-Gleichgewicht Konzentration des gelösten, freien, ionisierten Kalziums nur halb so hoch wie seine Gesamtkonzentration. Blut(körperchen)senkungsgeschwindigkeitBSGOsmolalität:Blutplasma\bElektrolyte:BlutplasmaBlutplasma:Elektrolyte

MERKE

Die ionale Zusammensetzung des Plasmas entspricht weitgehend der interstitiellen Flüssigkeit. Na+ und Cl sind die im Plasma mengenmäßig dominierenden Elektrolyte. Daher kann das Blutplasma in erster Näherung als eine Lösung von Kochsalz angesehen werden (9 g auf 1 l oder in alter Schreibweise „0,9%“; sog. physiologische Kochsalzlösung, physiologischeKochsalzlösung).

IsoionieDie Konzentrationen aller Elektrolyte Isoioniewerden durch hormonale Blutplasma:IsoionieRegulationsmechanismen, die sowohl die Aufnahme mit der Nahrung als auch die Ausscheidung über die Nieren beeinflussen, in relativ engen Grenzen konstant gehalten (Isoionie). Bereits geringe Änderungen z.B. der K+- oder Ca2+-Konzentration können erhebliche Funktionsstörungen, z.B. des Herzens, auslösen (Kap. 9.1.1).
Osmotischer Druck
In Druck:osmotischerLösungen nimmt die Konzentration des Lösungsmittels (z.B. Wasser) bei steigender Blutplasma:osmotischer DruckKonzentration gelöster Substanzen ab. Wenn 2 Lösungsräume unterschiedlicher Substanzkonzentration durch eine Membran getrennt sind, die für die gelösten Substanzen undurchlässig ist (semipermeable Membran), wird daher das Lösungsmittel in Richtung höherer Substanzkonzentrationen (d.h. geringerer Membran:semipermeableLösungsmittelkonzentrationen) diffundieren. Diesen Vorgang bezeichnet man als Osmose (Diffusion des Lösungsmittels). Bei fest vorgegebenen Volumina der Osmose:BlutplasmaFlüssigkeitsräume wird sich im thermodynamischen Gleichgewicht anstelle der Volumenverschiebung eine Druckdifferenz einstellen (osmotischer Druck). Dabei ist der Druck im Kompartiment mit der höheren Konzentration an gelösten Teilchen höher. Die Druckdifferenz entspricht dem Druck, den die zusätzlich enthaltenen Teilchen als ideales Gas im gleichen Volumen ausüben würden.
BlutplasmaElektrolyte und andere niedermolekulare Bestandteile bestimmen im Wesentlichen Elektrolyte:osmotische Konzentrationdie osmotische Konzentration des Blutplasmas (Osmolalität) von etwa 290 mosmol/kg H2O. Der Beitrag der Proteine dazu ist mit etwa 1 mosmol/kg H2OOsmolalität:Blutplasma gering. Die gesamte Osmolytenkonzentration entspricht nach dem van't-Hoff-Gesetz (p = c × R × T, mit p = DruckGesetz(e):van't-Hoff-Gesetz [Pa], c = Konzentration [mosmol/kg H2O], R = allgemeine van't-Hoff-GesetzGaskonstante: 8,314 [Nm/mol × K] und T = absolute Temperatur [K]) einem osmotischen Druck des Plasmas von ca. 750 kPa (5.600 mmHg) an einer für Wasser durchlässigen, aber für die Plasmaosmolyte nicht durchlässigen (semipermeablen) Membran.
Wasserverteilung zwischen Blutbahn und InterstitiumDie hohe Konzentration von Elektrolyten und niedermolekularen organischen Substanzen im Plasma hat jedoch wegen der Durchlässigkeit des Kapillarendothels für diese kleinen Moleküle keinen Einfluss auf die Wasserverteilung zwischen Blutbahn und Interstitium. Plasmaproteine werden dagegen vom Endothel zurückgehalten (Kap. 9.2.4). Sie bestimmen Plasmaproteine:osmotische Kräftedaher die osmotischen Kräfte an der Kapillarwand, obwohl der von Proteinen, überwiegend von Albuminen, entwickelte kolloidosmotische (onkotische) Druck nur etwa 3,3 kPa (25 mmHg) beträgt.

MERKE

Plasmaproteine besitzen trotz ihres geringen Anteils an der osmotischen Gesamtkonzentration einen dominierenden Einfluss auf die Wasserverteilung zwischen intravasalem und extravasalem Flüssigkeitsraum, weil sie die Kapillarwand nicht frei passieren können und daher an dieser einen onkotischen bzw. kolloidosmotischen Druck von ca. 25 mmHg erzeugen.

Plasmaersatzflüssigkeiten
Bei akutem Blutverlust, etwa nach einer Verletzung, sollte das intravasale Volumen Plasmaersatzflüssigkeitmöglichst schnell wiederhergestellt werden. Dies kann durch Infusion von Plasmaersatzflüssigkeiten geschehen, die die gleiche osmotische Konzentration aufweisen müssen wie das Plasma. Solche Lösungen werden als isoosmolal bezeichnet.

Klinik

PlasmaersatzDie einfachste denkbare Plasmaersatzlösung ist die physiologische Kochsalzlösung. Lösungen mit differenzierteren Rezepten enthalten auch andere Ionen oder kleinmolekulare organische Substanzen (z.B. Glukose als Stoffwechselsubstrat oder Puffersubstanzen). Solche Lösungen gehen aus dem Gefäßsystem jedoch relativ schnell wieder ins Interstitium verloren, da sie keinen kolloidosmotischen Druck erzeugen.

PlasmaexpanderZur anhaltenden Volumensubstitution brauchbare Plasmaersatzlösungen müssen daher auch Kolloide (z.B. Albumine oder Dextrane) enthalten. Bei den Plasmaexpandern ist die Kolloidkonzentration so groß, dass der kolloidosmotische Druck den des Plasmas deutlich übersteigt. Das verlorene intravasale Volumen wird durch einen zusätzlichen Flüssigkeitseinstrom aus dem Interstitium besonders rasch ergänzt. Plasmaexpander ermöglichen daher einen schnellen Blutersatz, z.B. beim Kreislaufschock infolge Blutverlusts (hämorrhagischer Schock).

Tonizität
IsotonieWie das Beispiel der Gefäßwand PlasmaexpanderLösung:isoosmolaleKochsalzlösung, physiologische:PlasmaersatzDruck:kolloidosmotischerBlutplasma:Tonizitätzeigt, bestimmt die Durchlässigkeit einer Barriere, welchen Isotonie:Blutplasmaosmotischen Druckgradienten (und damit welche Wasserbewegung) die Teilchen einer gegebenen Lösung verursachen. Physiologische 0,9%ige Kochsalzlösung und 10%ige Saccharoselösung sind nicht nur isoosmolal, sondern annähernd auch isoton mit dem Plasma, d.h., sie erzeugen den gleichen osmotischen Druck an einer Zellmembran. Dies beruht darauf, dass Zellmembranen wie die Erythrozytenmembran für bestimmte Ionen oder Saccharosemoleküle kaum durchlässig sind. Der osmotische Druck dieser Lösungen wirkt daher dem intrazellulären osmotischen Druck entgegen, sodass keine osmotische Wasserbewegung stattfindet.

MERKE

Isoosmolal = Lösungen haben die gleiche osmotische Konzentration, isoton = Lösungen erzeugen den gleichen osmotischen Druck an einer semipermeablen Membran.

HarnstofflösungenIm Gegensatz dazu ist selbst eine isoosmolale Harnstofflösung nicht isoton, weil der Harnstoff leicht Harnstoff:Lösungendurch die Zellmembran ins Zellinnere eindringt. Er erzeugt daher an der Erythrozytenmembran keinen osmotischen Druck, der dem osmotischen Druck in der Zelle entgegenwirken könnte. Daher Druck:osmotischerschwellen und platzen Erythrozyten in reinen Harnstofflösungen durch Wassereinstrom unabhängig von der Harnstoffkonzentration.
In den Vasa recta passieren die Erythrozyten das hyperosmolare Nierenmark. Sie verlieren daher Wasser und nehmen vorübergehend Stechapfelform an. Der Effekt ist jedoch milder, als bei der Osmolytkonzentration des Nierenmarks zu erwarten wäre, weil etwa ein Drittel der Osmolyte als Harnstoff vorliegt, der an der Erythrozytenmembran keinen osmotischen Druck erzeugt (s.a. Kap. 11.5.3).

Plasmaproteine

Werte
Die PlasmaproteineProteinkonzentration im Plasma beträgt normalerweise etwa 60–80 g/l, entsprechend Blutplasma:Plasmaproteine\beiner Gesamtmenge der Plasmaproteine von etwa 170–230 g (Abb. 7.1).
Synthese
Viele Plasmaproteine:NormwertePlasmaproteine, vor allem Albumine, werden in der Plasmaproteine:SyntheseLeber gebildet, aus den Leberzellen in die Extrazellulärflüssigkeit sezerniert und Albumin:Synthesegelangen von dort durch das lückenhafte (diskontinuierliche) Endothel der Sinusoide in den Plasmaraum. In anderen Organen ist die Permeabilität der Kapillarwände gering, sodass die Proteine weitgehend im Intravasalraum verbleiben. In kleinen Mengen können allerdings auch große Proteine durch die Wand postkapillärer Venolen in das Interstitium gelangen, von wo sie über die Lymphbahnen wieder in das Blutgefäßsystem zurückbefördert werden.
Auftrennung der Proteine
ElektrophoresePlasmaproteine Plasmaproteine:Auftrennungunterscheiden sich in Anzahl und Art ihrer Ladungen (pH-abhängig) und in ihrer Größe. ElektrophoreseDaher wandern sie in einem elektrischen Feld unterschiedlich schnell. Zur Auftrennung der Plasmaproteine wird Plasma in einem Puffer (pH 8,5) aufgenommen, auf einen stationären Träger (Papier, Gel) aufgetragen, und die Proteine werden nach Wanderung in einem elektrischen Feld durch Färbung sichtbar gemacht. Dadurch lassen sich 5–6 Proteinfraktionen im Plasma unterscheiden, deren normale Mengenverhältnisse zueinander (Abb. 7.3) sich bei einigen Erkrankungen in charakteristischer Weise verändern.
ImmunelektrophoreseUm die Differenzierung der Plasmaproteine zu erhöhen, kannImmunelektrophorese man die Elektrophorese mit anderen Techniken, z.B. der Plasmaproteine:ImmunelektrophoreseImmundiffusion, kombinieren. Zunächst werden die Plasmaproteine durch Elektrophorese aufgetrennt. Danach wird parallel zur Wanderungsstrecke ein kleiner Trog in den Träger geschnitten und mit einem Antiserum befüllt. Die Antikörper aus diesem Antiserum und die Plasmaproteine diffundieren nun aufeinander zu. Wo sie sich treffen, bilden sich im Äquivalenzbereich scharfe Präzipitationslinien in typischen Mustern. Bei Verwendung eines üblichen Antihumanserums lassen sich etwas über 30 Plasmaproteine differenzieren.
Zweidimensionale Gel-ElektrophoreseBefindet sich auf einem Träger ein stationärer pH-Gradient, so wandern Proteine Gel-Elektrophorese, zweidimensionalein einem elektrischen Feld bis in den pH-Bereich, in dem ihre Nettoladung gleich Null ist (isoelektrischer Punkt). Dieser Auftrennung der Plasmaproteine durch isoelektrische Fokussierung (erste Dimension) folgt Punkt, isoelektrischereine zweite Trennung durch Elektrophorese, für die das Molekulargewicht der Proteine entscheidend ist (zweite Dimension). Je nach Breite des pH-Gradienten sowie Molekulargewicht:Elektrophoreseder Größe der Gele lassen sich hunderte Plasmaproteine unterscheiden.
Das Verfahren der zweidimensionalen Gel-Elektrophorese hat allgemein große Bedeutung für die Untersuchung von Gesamtproteingehalten („Proteom“). Diese sind für den Funktionszustand von Zellen und Geweben letztlich entscheidend und können in ihren Mengenverhältnissen erheblich von den jeweiligen mRNA-Konzentrationen („Transkriptom“) abweichen.
PlasmaglobulineNach ihrer Laufgeschwindigkeit in der Gel-Elektrophorese werden neben den Albuminen die α1-, α2-, β- und Globulin:Plasmaγ-Fraktionen der Globuline unterschieden. Zu den α1-Globulinen zählen zahlreiche Glykoproteine, Proteoglykane und Vehikelglobuline (Transcobalamin, <03B1>-Globulin:PlasmaproteineTranscortin), zu den α2-Globulinen das Haptoglobin und das Antithrombin (Tab. 7.2).
Die Gruppe der β-Globuline umfasst neben dem Transferrin vor allem die für den Transport der Fette wesentlichen <03B2>-Globulin:PlasmaproteineRiesenmoleküle der Lipoproteingruppe. Je nach ihrer Dichte unterscheidet man VLDL (Very-Low-Density-Lipoprotein, mit sehr niedrigem Protein- und hohem Lipidanteil) in der Prä-β-Fraktion, LDL (Low-Density-Lipoprotein, mit niedrigem Proteinanteil) in der β-Fraktion und HDL (High-Density-Prä-<03B2>-GlobulinLipoprotein, mit hohem Proteinanteil), das zur α1-Fraktion gehört. Die Lipoproteine transportieren nicht nur fettlösliche Vitamine, sondern auch Cholesterin und Phospholipide.
Die γ-Vitamine:fettlöslicheGlobuline sind überwiegend Immunglobuline (Ig), die als Antikörper eine wesentliche Rolle bei Abwehrvorgängen (Plasmaproteine Kap. 8.3, Abb. 8.6) spielen. Zwar wandern nicht alle Immunglobuline in der γ-Fraktion, doch ist diese vereinfachende Zuordnung für den größten Teil der IgG- und IgM-Antikörper richtig.

Klinik

AtherogeneseDie Plasmakonzentration der Lipoproteine ist im Zusammenhang mit der Arteriosklerose von Bedeutung: Bei hoher LDL- und niedriger HDL-Konzentration (für den Pathomechanismus entscheidend ist die Konzentration des oxidierten LDL, oxLDL, die jedoch nicht routinemäßig bestimmt wird) kommt es zunächst zur Fetteinlagerung (Atheromatose) und anschließend zur arteriosklerotischen Veränderung der Arterienwand (Plaquebildung). Diese kann z.B. in den Koronararterien oder den Karotiden eine erhebliche Verengung des Lumens (Stenose) zur Folge haben. Dadurch erhöht sich der Widerstand des Gefäßes, und das perfundierte Gewebe wird mit weniger Sauerstoff versorgt. Besonders gefährlich ist das Einreißen der luminalen Deckschichten von arteriosklerotischen Plaques. Dies führt meist zu einer zusätzlichen lokalen Blutgerinnung und Thrombenbildung. Ein plötzlicher Gefäßverschluss und damit eine kritische Mangelversorgung des Gewebes mit Zelltod durch Nekrose (Herz- oder Hirninfarkt) kann die Folge sein.

Funktionen
Den Plasmaproteinen AtherogeneseArteriosklerose:LipoproteineLDL-Cholesterin:AtherogeneseHDL-Cholesterin:Atherogenesekommen unterschiedliche physiologische Funktionen zu:
  • Transportfunktion: Plasmaproteine:AufgabenVor allem die Albumine und spezialisierte Transportfunktion, PlasmaproteineGlobuline dienen als Transportvehikel für niedrig molekulare Bestandteile des Albumin:TransportfunktionPlasmas, Hormone, Nährstoffe (z.B. Lipide), Stoffwechselprodukte, Vitamine, Elektrolyte, aber auch Medikamente und Giftstoffe. Diese Substanzen wären sonst entweder nicht wasserlöslich (Fette, Lipidhormone, Schwermetalle) oder ganz anders im Körper verteilt. Ionen (z.B. Ca2+) würden ohne Anwesenheit bestimmter Proteine (z.B. Fetuin) Salze bilden und ausfallen.

  • Blutgerinnung: Als Bestandteile Blutgerinnung:Plasmaproteinedes Gerinnungs- oder Fibrinolysesystems schützen bestimmte Plasmaproteine:BlutgerinnungPlasmaproteine vor Blutverlusten oder Blutgefäßverschlüssen durch Blutgerinnsel.

  • Pufferfunktion: Eine für den Säure-Basen-Haushalt wichtige Eigenschaft der Plasmaproteine ist Puffer:Plasmaproteineihre Fähigkeit, H+-Ionen je nach dem aktuellen pH-Wert des Plasmas aufzunehmen bzw. abzudissoziieren und damit zur Pufferung des Blutes beizutragen (Kap. 12.2). Dabei verändert sich die Zahl der positiven bzw. negativen Ladungen der Proteinmoleküle und beeinflusst deren Kapazität, freie An- bzw. Kationen zu binden.

  • Abwehrfunktion: Immunglobuline, Komplementfaktoren, Lysozym, antivirale Interferone und Abwehrfunktion:PlasmaproteineAkute-Phase-Proteine bilden den löslichen (humoralen) Teil der Abwehr von Fremdkörpern wie z.B. Bakterien.

MERKE

Unter den verschiedenen Proteinfraktionen machen Albumine mit etwa 60% den größten Anteil aller Plasmaproteine aus. Die Fraktionen der Globuline1 4%, α2 8%, β 12% und γ 16%) enthalten spezialisierte Proteine für Transport, Blutgerinnung, Fibrinolyse und Abwehr. Alle Plasmaproteine tragen zur Pufferung des Blutes bei.

Blutzellen

Zur Orientierung

Blutplasma:ZellenDie Ahnenreihe der Blutzellen beginnt im Knochenmark Blutzellemit den Stammzellen. Aus ihnen differenzieren sich die zahlreichen Zellgenerationen der Erythropoese, Leukopoese und Thrombopoese. Hauptfunktion reifer Erythrozyten ist der Atemgastransport, reifer Leukozyten die Abwehr und reifer Thrombozyten die Blutstillung. Die Hämatopoese steht unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren, von denen einige als Hormone fern von ihrem Wirkort, einige als lokale Mediatoren von benachbarten Zellsystemen gebildet werden. Obwohl fortwährend neue Zellen gebildet werden und andere sterben, ist die Zusammensetzung des peripheren Blutes beim gesunden Menschen im Allgemeinen ziemlich konstant. Ein stabiler Funktionspool von Blutzellen setzt eine Kontrolle nicht nur von Wachstum und Differenzierung, sondern auch des physiologischen Zelltodes (Apoptose) voraus. Änderungen des sog. Blutbildes, d.h. der Konzentration verschiedener Blutzellen im peripheren Blut, sind entweder auf veränderte Anforderungen (z.B. Infektabwehr, Höhenaufenthalt) oder auf Krankheiten zurückzuführen. Dies wird in der Diagnostik ausgenutzt.

Zellarten

Erythrozyten
Erythrozyten erfüllen durch ihr ErythrozytenHämoglobin wichtige Aufgaben beim O2- und CO2-Blutkörperchen:rote siehe ErythrozytenTransport. Ihre Konzentration und mechanischen Eigenschaften bestimmen das ungewöhnliche Fließverhalten des Blutes. Die kernlosen, in Ruhe bikonkaven Zellen erweisen sich insbesondere in Kapillaren als extrem verformbar (Abb. 7.2a).
Werte
Über 95% aller Zellen im peripheren Blut sind Erythrozyten. Das sog. rote oder auch kleine Blutbild (Tab. 7.3) stelltErythrozyten:Blutbild eine quantitative Auflistung der wesentlichen Eigenschaften von Blutbild:kleinesErythrozyten dar und dient als Grundlage der Diagnostik von Anämien und Polyglobulien.
Größe, Form, Verformbarkeit
GrößeIm reifen Zustand haben Erythrozyten einen Durchmesser von 7–8 μm. Ihre Dicke liegt bei etwa 2 μm, das Erythrozyten:Größemittlere Zellvolumen (MCV) bei etwa 90 μm3. Die Abmessungen variieren innerhalb der Zellpopulation einer Blutprobe erheblich. Die typische glockenförmige Verteilungskurve der Erythrozytendurchmesser wird als Price-Jones-Kurve, die Standardabweichung des Erythrozytenvolumens in Prozent des MCV als „red cell distribution width“ Price-Jones-Kurve(RDW, normal etwa 11–14%) bezeichnet. Beide sind bei bestimmten Anämien in typischerRDW (red cell distribution width) Weise verändert. Abweichungen einzelner Zellen von den üblichen Werten sind besser im Erythrogramm zu erkennen (Abb. 7.4a).
FormDie bikonkave Erythrozytenform (Diskozyten, Abb. 7.4b) stellt sich nach der Ausstoßung des Erythrozyten:FormZellkerns bei der Zellreifung ein. Sie ist Ausdruck des Oberflächenüberschusses des Erythrozyten im Vergleich zur Kugelform. Dieser Oberflächenüberschuss ist eine der Voraussetzungen für die gute Deformierbarkeit der reifen Erythrozyten.
VerformbarkeitIm Gefäßsystem kommt die bikonkave Erythrozytenform praktisch nicht vor. Die Zellen werden Erythrozyten:Verformbarkeitvielmehr in vielfältiger Weise verformt (Abb. 7.2a). Die Formänderungen werden durch die relativ geringe Biegesteifigkeit der Membran und des submembranären Zytoskeletts erleichtert.

Klinik

Veränderung der VerformbarkeitVeränderungen der Zellbestandteile oder des lokalen Milieus (z.B. bei Azidose, hämolytischen Anämien, Diabetes mellitus) können zu deutlicher Versteifung der Erythrozyten führen. Die Verformbarkeit der Zelle wird ferner von der Viskosität der intrazellulären Flüssigkeit bestimmt, die bei Vorliegen pathologischer Hämoglobine (z.B. bei Sichelzellenanämie) erhöht sein kann. Hämolytische Anämien sind u.U. die Folge.

Bedeutung des ZytoskelettsVon großer Bedeutung für die mechanischen Erythrozyten:ZytoskelettEigenschaften von Erythrozyten ist ihr Zytoskelett:ErythrozytenZytoskelett, das eng mit der Zellmembran verbunden ist. In die Erythrozytenmembran sind Proteine eingelagert, die dem transmembranären Transport, u.a. von Glukose und Wasser, sowie dem Austausch, besonders von Cl gegen HCO3, dienen. Am Cl/HCO3-Austauscher („anion exchanger 1“, AE1 oder Bande-3-Protein) wiederum sind über AE1 (anion exchanger 1)Ankyrin die langgestreckten Bande-3-ProteinSpektrinmoleküle verankert, die Ankyrin, Erythrozytenihrerseits über Bande-4.1-Protein, Aktin und weitere Spektrin, ErythrozytenVerbindungsproteine miteinander vernetzt sind. So entsteht ein hexagonales ZytoskelettBande-4.1-Protein direkt unter der Plasmamembran der Erythrozyten. Die dritte Funktion des AE1 besteht darin, überalterte Erythrozyten für Makrophagen und das Komplementsystem zu markieren (s.u., Sequestration).Zytoskelett:ErythrozytenAnämie:hämolytische

Klinik

Defekte einzelner Komponenten des membranassoziierten Zytoskeletts können die Verformbarkeit oder mechanische Stabilität von Erythrozyten beeinträchtigen und hämolytische Anämien verursachen. So geht die sog. Kugelzellenanämie (hereditäre Sphärozytose) auf einen Defekt im Spektrin- oder Ankyrinmolekül zurück. Die entstehenden kugelförmigen Erythrozyten werden schon nach einer mittleren Lebensdauer von 10 Tagen in der Milz aus dem fließenden Blut selektiert und abgebaut. Beim Defekt des Bande-4.1-Proteins kommt es dagegen zu einer Elliptozytose. Lebensdauer:Erythrozyten

Formveränderungen
Die Ruheform der Erythrozyten Sphärozytose, hereditäreKugelzellenanämieElliptozytoseändert sich auch bei osmotisch bedingtem Einstrom oder Verlust von Wasser (Abb. 7.5):
  • Nimmt die extrazelluläre Osmolalität ab, schwellen die Erythrozyten zunächst zur Kugelform an (Sphärozyten, Abb. 7.5d) und beginnen dann, unter etwa 180 mosmol/kg H2O, zu platzen (osmotische Hämolyse, die unter etwa Sphärozyten100 mosmol/kg H2O praktisch vollständig ist). Die osmotische Resistenz der Zellen ist unterschiedlichHämolyse:osmotische, sie kann außerdem bei bestimmten Krankheiten wie der Kugelzellenanämie vermindert sein.

  • Schrumpfen die Erythrozyten in einer hyperosmolalen Lösung, kommt es zu Volumenverlust und Bildung sog. Stechapfelformen (Echinozyten, Abb. 7.5b). ATP-Verarmung, Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration und die Einwirkung bestimmter EchinozytenSubstanzen (z.B. Medikamente) bewirken ebenfalls eine Echinozytenbildung. Die Ursachen dieser Effekte sind nicht in allen Fällen geklärt. Sie hängen mit der Struktur des submembranären Zytoskeletts und seiner Verankerung in der Lipidmembran zusammen.

Formveränderte Erythrozyten sind meist formstabil, d.h., sie können sich den Strömungsbedingungen im Gefäßsystem weniger gut anpassen und erzeugen daher insbesondere in engen Kapillaren einen erhöhten Strömungswiderstand.
Lebensdauer
Die mittlere Lebensdauer der Erythrozyten im Erythrozyten:Lebensdauerperipheren Blut beträgt etwa 110–120 Tage. Sie wird durch eine Lebensdauer:ErythrozytenReihe von Faktoren bestimmt, die nicht völlig geklärt sind. Ein Aktivitätsschwund bestimmter Enzyme (Hexokinasen, Phosphofruktokinase) führt mit zunehmendem Zellalter zu einer Einschränkung der glykolytischen Energiegewinnung. Damit ist sowohl weniger NADPH aus dem Pentosephosphatweg als auch weniger ATP verfügbar. NADPH wird für die Reduktion von Glutathion benötigt, ATP für seine Synthese. Glutathion seinerseits wird zum Oxidationsschutz von Disulfidbrücken in vielen Proteinen benötigt, die sonst ihre Funktion einbüßen. Die Tätigkeit der Membranpumpen vermindert sich, intrazelluläres K+ geht verloren und Na+ und Ca2+ dringen in die Zellen ein. Membranmaterial geht ebenfalls verloren, die intrazelluläre Hämoglobinkonzentration steigt infolge von Wasserverlust, und die Deformierbarkeit der Zellen nimmt ab.
Sequestration
Überalterte Erythrozyten werden im Monozyten-Phagozyten-SequestrationSystem (MPS), vor allem im blutbildenden Knochenmark Erythrozyten:Sequestrationund zu einem fast ebenso großen Anteil in der Milz abgebaut. Weil die Erythrozyten die engen Schlitze der Milzsinus nicht mehr so gut passieren können, werden Milz:Erythrozytenabbausie herausgefiltert (Sequestration ist die Ablösung bzw. Abgrenzung toten Gewebes vom lebenden). In beiden Organen geraten die Erythrozyten in eine metabolische Stresssituation, weil ihre Strömungsgeschwindigkeit nach Verlassen des Blutgefäßsystems stark abfällt und ihre Verweildauer zunimmt, sodass die lokal verfügbare Glukose verbraucht wird und ein Glukosemangel besteht. Für das Abwehrsystem werden überalterte Erythrozyten u.a. deshalb erkennbar, weil die Oxidation ihrer Proteine zur Verhärtung ihrer Membran und zur Cluster-Bildung von Bande-3-Protein (AE1) in der Membran führt. Bande-3-Protein:SequestrationAutoantikörper binden vermehrt an Bande-3-Protein-Cluster und aktivieren dasAE1 (anion exchanger 1):Sequestration Komplementsystem. Antikörper zusammen mit aktiviertem Komplement induzieren sodann die Phagozytose durch die Makrophagen des MPS. Darüber hinaus exprimieren Makrophagen der Milz den Scavenger-Rezeptor „MARCO“ (Kap. 8.1.2), welcher besonders geeignet sein könnte, überalterte Erythrozyten Scavenger-Rezeptor:Erythrozytensequestrationzu binden. Normalerweise findet diese Hämolyse zu 90% durch das MPS und zu 10% intravasal statt. Sobald die alten Erythrozyten phagozytiert und abgebaut wurden, werden die dabei gewonnenen Bausteine wieder der Erythropoese zugeführt. So steht das beim Abbau von Erythrozyten gewonnene Eisen für die Neusynthese von Hämoglobin im Knochenmark wieder zur Verfügung.

Klinik

Intravasale HämolyseSie entsteht durch eingeschränkte Verformbarkeit der Erythrozyten durch Substanzen, die Bestandteile der Zellmembran angreifen (z.B. oberflächenaktive Substanzen [Seifen], Gifte oder lysierende Antikörper). Sie ist aber auch durch übermäßigen osmotischen Wassereinstrom (nach versehentlicher Infusion hypoosmolaler Flüssigkeiten), oder mechanisch z.B. an künstlichen Herzklappen möglich. Das austretende Hämoglobin wird zum Teil von Haptoglobin, einem Plasmaprotein der α2-Globulin-Fraktion, gebunden und dadurch besser phagozytiert und wiederverwertet (laboranalytisch sinkt die Serumkonzentration von Haptoglobin). Bei plötzlicher Freisetzung größerer Mengen bleibt das Hämoglobin meist nicht als Tetramer erhalten, sondern zerfällt in Di- oder Monomere. Diese können die Filtrationsbarriere der Nierenglomeruli passieren, Tubuli verlegen und so gravierende Nierenschäden verursachen.

Leukozyten
Leukozytenarten und Laborwerte
Morphologische UnterscheidungDie Blutkörperchen:weiße siehe LeukozytenKonzentration aller Leukozyten im Blut beträgt beim Gesunden etwa 4.500–10.000 Zellen pro Leukozyten:ArtenMikroliter (4,5–10·× 103/μl). Zu den Leukozyten gehören morphologisch und funktionell sehr unterschiedliche Zellarten, die alle wesentliche Funktionen im Rahmen der Abwehr besitzen (Kap. 8). Die verschiedenen Leukozytenspezies werden aufgrund einfacher morphologischer Kriterien (Zellgröße, Kernform und größe, Vorhandensein und Anfärbbarkeit von Granula im Zytoplasma) unterschieden (Tab. 7.4). Hämolyse:intravasaleHämoglobin:HämolyseHaptoglobin:HämolyseLeukozyten

MERKE

Leukozyten können in Granulozyten, Lymphozyten und Monozyten unterschieden werden, die ihrerseits weiter differenziert werden.

Unterscheidung nach dem CD-SystemEine weitere Unterscheidungsmöglichkeit, die über einfache morphologische Leukozyten:CD-SystemKriterien hinausgeht, stützt sich auf den Nachweis von CD-SystemDifferenzierungsantigenen. Dabei handelt es sich um „Marker“-Moleküle auf der Zelloberfläche, die in der modernen Laboratoriumsmedizin routinemäßig mit Antikörpern in der Durchflusszytometrie nachgewiesen werden können. Sie werden nach dem CD-System („Cluster of Differentiation“) von CD1 bis inzwischen über CD300 nummeriert. So besitzen z.B. alle Leukozyten das Markermolekül CD45 und die für die Adhäsion wichtigen Moleküle CD11 und CD18. Alle T-Lymphozyten tragen CD45das membranständige Oberflächenmolekül CD3. Die CD11physiologische CD18Funktion dieser Moleküle ist vielfältig: Sie dienen als Rezeptoren für Botenstoffe, als Erkennungs- oder CD3Adhäsionsmoleküle oder als Übermittler für Signale, die über die Zellmembran ins Zellinnere gelangen. Neben seinem wissenschaftlichen Nutzen dient das CD-System zur therapeutisch wichtigen Subklassifikation von Leukämien, myeloproliferativen Syndromen und Lymphomen (Tab. 7.5).
Leukozytenfunktion
Alle Leukozyten erfüllen ihre Funktionen im Rahmen von Vorgängen, durch die in den Körper eingedrungenes Material (z.B.Leukozyten:Funktionen harmlose, mit der Atemluft aufgenommene Partikel, aber auch Bakterien und Viren sowie bei Transplantationen oder Transfusionen übertragenes körperfremdes Gewebe) entfernt wird (Abwehrfunktion). Aber auch verändertes, körpereigenes Material (z.B. abgestorbene oder entartete Zellen) wird von Leukozyten Abwehrfunktion:Leukozytenidentifiziert, in seine Bestandteile zerlegt und entsorgt (Entsorgungsfunktion). Diese Aufgaben erfüllen sie im Wesentlichen außerhalb der Blutbahn. Die Leukozyten müssen daher aktiv aus dem Blut in den Extravasalraum einwandern (Emigration).
Neutrophile GranulozytenWenn eingedrungene Leukozyten:EmigrationEmigration, LeukozytenFremdkörper oder Fremdsubstanzen Zellen des Gewebes schädigen, werden bestimmte Substanzen (Granulozyten:neutrophile\bChemotaxine) freigesetzt, die neutrophile Granulozyten anlocken, die daraufhin ins Gewebe eindringen (Abb. 8.4). Chemotaxine:neutrophile GranulozytenChemotaxine sind z.B. Chemokine, Kinine, aktivierte Faktoren des Komplementsystems, Leukotriene (LTB4), aber auch Peptide aus Bakterien.
Nachdem die Zellen durch das Endothel in das extravasale Gewebe gewandert sind (Diapedese), betätigen sie sich zusammen mit den Gewebemakrophagen (emigrierte Monozyten) in der frühen Abwehrphase als Diapedese:neutrophile Granulozytendie quantitativ wichtigsten Fresszellen (Phagozyten): Bakterien, Zelltrümmer oder Fremdpartikel werden durch Phagozytose aufgenommen und abgebaut. Phagozyten:neutrophile GranulozytenHierzu und auch für die Penetration durch Fasergerüst und Matrix des umgebenden Bindegewebes verfügen sie über viele Enzyme, z.B. Proteasen (Elastasen, Kollagenasen), Oxidasen oder Lipasen. Aktivierte polymorphkernige GranulozytenEnzym(e):neutrophile Granulozyten und Gewebemakrophagen bilden außerdem mithilfe einer membranständigen NADPH-Oxidase freie O2-Radikale. Diese werden intrazellulär zum Abbau phagozytierten Materials verwendet bzw. in das O2-Radikale, neutrophile Granulozytenextrazelluläre Milieu abgegeben. O2-Radikale bewirken eine Depolymerisation von Kollagen und Proteoglykanen des Bindegewebes, eine Peroxidation von Lipiden der Zellmembran und eine Denaturierung von Enzymen.
Eosinophile GranulozytenEosinophile Granulozyten spielen bei allergischen Erkrankungen und bei der Abwehr von Parasiten eine Rolle. Sie können z.B. Granulozyten:eosinophile\bWürmer perforieren und lähmen. Ihre Emigration wird durch eosinotaktische Substanzen stimuliert. Diese können exogen sein, d.h. über Haut und Schleimhäute einwirken. Die Granulozyten finden sich dann bevorzugt unter den epithelialen Oberflächen von Haut, Darm und Lunge. Eine endogene eosinotaktische Substanz ist das Histamin, das von Gewebsmastzellen (reichlich in der Haut) Histamin:eosinophile Granulozytengespeichert und bei einer sensibilisierenden Antigen-Antikörper-Reaktion freigesetzt wird. Auch C5a, Mastzelle:Histaminein aktivierter Faktor des Komplementsystems, und insbesondere CC-Chemokine wirken eosinotaktisch.
Basophile GranulozytenBasophile Granulozyten können ebenfalls an allergischen Reaktionen beteiligt sein. Sie tragen, wie die Mastzellen Granulozyten:basophile\bdes Gewebes, auf ihrer Oberfläche Rezeptoren für IgE-Antikörper, welche gegen das Allergen gebildet werden. Bei Stimulation werden aus ihren Granula Heparin und Histamin freigesetzt. Ferner wird der plättchenaktivierende Faktor (PAF) freigesetzt, der die Ausschüttung gefäßaktiver Amine aus Thrombozyten sowie ihre Aktivierung und Aggregation auslösen kann.
MonozytenMonozyten sind in vielfacher Weise an einer Abwehrreaktion beteiligt. Sie wandeln sich Monozyten\bnach Auswanderung ins Gewebe in Makrophagen um, beseitigen Zelltrümmer, Abwehrfunktion:Monozytenphagozytieren Fremdkörper und fungieren so als professionelle Phagozyten. Durch diesen Makrophagen:MonozytenBegriff unterscheidet man sie von Zellen wie Thrombozyten oder Endothelzellen, die auch Phagozyten:professionellephagozytieren können, bei denen die Phagozytose aber nicht im Zentrum ihrer Funktionen steht.
LymphozytenLymphozyten sind durch Bildung von Antikörpern und durch zytotoxische Lymphozyten\bKillerfunktion entscheidend für die spezifischen Abwehrvorgänge (Kap. 8.2). Sie zirkulieren Antikörper:Lymphozytenmit dem Blut und besiedeln die sekundären lymphatischen Organe Lymphknoten, Peyer-Plaques des Darms und Milz (lymphoretikuläre Gewebe):
  • T-Lymphozyten, etwa 80% aller Lymphozyten im peripheren Blut, vermitteln zelluläre Immunreaktionen.

  • B-Lymphozyten, etwa 12–15%T-Lymphozyten\b der Blutlymphozyten, wandeln sich nach Aktivierung durch Antigene zu Plasmazellen um und B-Lymphozyten\bproduzieren spezifische Antikörper (humorale Immunreaktion).

  • Zu einer dritten Gruppe von Lymphozyten (Null-Zellen) gehören die NK- oder Natürliche-Killer-Zellen, die an der antikörperabhängigen Zytotoxizität beteiligt sind.

Details zur Leukozytenreifung und Natürliche-Killer-Zellefunktion werden in Kap. 8 besprochen.

MERKE

Neutrophile Granulozyten und Monozyten sind professionelle Phagozyten. Eosinophile Granulozyten können durch Antigen-IgE-Komplexe aktiviert werden und dienen der Abwehr von Parasiten. Basophile Granulozyten setzen den Entzündungsmediator Histamin frei und sind dadurch wichtige Koordinatoren der Entzündungsreaktion, insbesondere auch bei Allergien. Lymphozyten sind Träger der spezifischen Immunreaktion.

Thrombozyten
Form und Größe
Thrombozyten oder Blutplättchen erscheinen, wie die Erythrozyten, eigentlich Thrombozytennicht als vollwertige Zellen, weil sie keinen KernThrombozyten:Form besitzen. Ihre Form ist die von flachen Scheibchen mit einem Durchmesser von etwa 1–3 μm und einer Dicke von weniger als 1 μm (Abb. 7.5a).
Funktion
Die Funktion der Thrombozyten hängt eng mit der primären und sekundären Hämostase (Kap. 7.5) zusammen. Sie Thrombozyten:Funktionenerkennen Defekte der Gefäßwand und decken diese durch Verklebung untereinander und mit der veränderten Gefäßoberfläche ab. Die stark kontaktsensiblen Zellen enthalten in ihrem Granulomer eine Fülle von Substanzen, die an der Blutstillung, Blutgerinnung und Wundheilung beteiligt sind. Die Integrität der Barriere zwischen intravasalem und interstitiellem Raum ist daher an das Vorhandensein und die Funktionsfähigkeit der Thrombozyten gebunden.

Hämatopoese

Zellbildung
Ort und Ablauf der Zellbildung
FetusDie Blutzellbildung beginnt in den mesenchymalenHämatopoese Blutinseln des Fetus:HämatopoeseFetus und des Dottersacks, wo sie im ersten Fetalmonat ihr Maximum erreicht. Kurz Blutzellbildungnach dem ersten Fetalmonat beginnt die Blutzellbildung insbesondere in der Leber, aber auch in der Milz. In diesen beiden Organen wird die maximale Leber:HämatopoeseZellproduktion im 5. Fetalmonat erreicht. Zwischen dem 4. und 5. Fetalmonat wird Milz:Hämatopoesedie Produktion von Blutzellen allmählich von Leber und Milz ins Knochenmark verlagert.
Postnatale PhaseNach der Geburt befinden sich die Vorläufer der roten und weißen Blutzellen normalerweise nur noch im roten Knochenmark. In ihm finden Erythropoese, Leukopoese und Thrombopoese statt. Das blutbildende Knochenmark des Erwachsenen (etwa 1,7 l)Knochenmark:Hämatopoese enthält ungefähr 1012 hämatopoetische Vorläuferzellen (Abb. 7.6). Davon sind etwa 106–107 Zellen undeterminierte hämatopoetische Stammzellen. Viele Stammzellen exprimieren CD34, das daher als Stammzellmarker dienen Stammzelle:hämatopoetischekann (Tab. 7.5). Detaillierte Informationen zu Stammzellen sind in Kap. 18.6 CD34zusammengestellt.
Colony Forming Units (CFU)Diese multipotenten Zellen besitzen die Fähigkeit zur Differenzierung und Proliferation. Sie lassen sich nur funktionell, nicht morphologisch identifizieren. Man bezeichnet sie auch als CFU (Colony Forming Units), da sie bei Einpflanzung in andere Gewebe Kolonien von determinierten Vorläuferzellen bilden, den ersten Vertretern der roten bzw. weißen „Ahnenreihe“. Wenn aus ihnen Erythrozyten (E), Vorläuferzelle:determinierteGranulozyten (G), Monozyten (M), Megakaryozyten (M) und Lymphozyten (L) hervorgehen, heißen sie auch CFU-GEMML (oder einfach nur GEMML). Die erythropoetisch, granulozytopoetisch, monozytopoetisch bzw. thrombopoetisch determinierten CFU-GEMMLVorläuferzellen werden entsprechend als CFU-E, CFU-GM (GM), CFU-M usw. bezeichnet. Ordnet man die genannten Zellen in der Folge ihres abnehmenden Differenzierungspotenzials, erhält man eine schematische Darstellung der Hämatopoese (Abb. 7.6). Dieses Modell wurde in den 80er Jahren entwickelt. Daneben gibt es einige alternative Modelle, denn die Plastizität der Stamm- und Vorläuferzellen ist so hoch, dass sich ihre Differenzierungsabfolge nicht eindeutig einem linearen Schema zuordnen lässt.

MERKE

Die undeterminierten, multipotenten Stammzellen des Knochenmarks (CFU-GEMML) differenzieren zu erythroiden Vorläuferzellen der Erythrozyten (CFU-E) in der Erythropoese, zu myeloischen bzw. monozytären Vorläuferzellen der Granulozyten und Monozyten (CFU-GM) in der Granulozyto- und Monozytopoese sowie zu lymphatischen Vorläuferzellen (CFU-L), aus denen die Lymphozyten durch Lymphopoese hervorgehen.

Determination und Differenzierung
Colony Stimulating Factors (CSF)Eine wichtige Rolle bei der Differenzierung spielen die hämatopoetischen Wachstumsfaktoren. Sie werden auch als CSF (je nach stimulierter Zellreihe GM-CSF, M-CSF usw.) bezeichnet, weil sie die DifferenzierungWachstumsfaktor:Hämatopoese oder Proliferation stimulieren. Es handelt sich um kleine Peptide, die als parakrine Wirkstoffe u.a. aus den Makrophagen des Knochenmarks freigesetzt und lokal wirksam werden.
Andere EinflüsseAuch Interleukine (IL-3, IL-5) sowie viele klassische Hormone, wieInterleukin(e):Hämatopoese etwa die Katecholamine,IL (Interleukin):Hämatopoese Steroidhormone (Stimulation durch Androgene, Hemmung durch Östrogene), Hormone:HämatopoeseSchilddrüsenhormone oder das Wachstumshormon, beeinflussen die Blutzellbildung. Neben den genannten löslichen Liganden werden Differenzierung und Proliferation der hämatopoetischen Vorläuferzellen durch die Expression der jeweiligen Rezeptoren sowie durch die Aktivität entsprechender Transkriptionsfaktoren bestimmt.

MERKE

Differenzierung und Proliferation der CFU werden durch unterschiedliche CSF induziert.

Regulation und „Pools“
Der Stammzellbestand wird durch regulierte Reduplikation erstaunlich konstant gehalten und verfügt bei Dezimierung (z.B. bei zytotoxischer StammzellbestandChemotherapie oder Bestrahlung im Rahmen der Tumorbekämpfung) über eine enorme Regenerationsfähigkeit: Aus nur etwa 5% der normalen Zellzahl kann die ganze Population wieder regeneriert werden.
Im Proliferationspool, dem Vorrat an determinierten Hämatopoese:ProliferationspoolVorläuferzellen, erhält sich der ZellbestandProliferationspool durch hohe Teilungsaktivität selbst, sodass ausreichender „Nachschub“ fürVorläuferzelle:Proliferationspool die folgenden Differenzierungsschritte gewährleistet ist. Wie und wodurch die Größe dieses Bestandes auf das physiologische Niveau reguliert wird, ist nicht in allen Einzelheiten bekannt. Die in mehreren Schritten weiter differenzierten Zellen treten schließlich in den Reifungspool ein, in dem sie sich nicht mehr teilen. Hier erreichen sie jenen ReifungspoolReifungszustand, der für ihren Übergang in das Hämatopoese:Reifungspoolperiphere Blut (Funktionspool) erforderlich ist.
Die Abgrenzung der einzelnen „Pools“ Hämatopoese:Funktionspoolvoneinander ist keineswegs scharf, da auch noch nicht völlig Funktionspoolausgereifte Zellen zumindest teilweise funktionstüchtig sein können. Die Hämatopoese kann, wie für die einzelnen Blutzellspezies im Einzelnen abgehandelt wird, vor allem durch hormonelle Wirkstoffe erheblich gesteigert werden. Selbst bei stark gesteigerter Hämatopoese treten jedoch beim gesunden Menschen in der Regel keine unreifen Blutzellen aus dem Knochenmark in das periphere Blut über. Blasten im peripheren Blut sind immer das Kennzeichen einer malignen, proliferativen Erkrankung des blutbildenden Knochenmarks.
Zellarten
Erythropoese
BildungErythrozyten werden beim gesunden Erwachsenen ausschließlich imErythropoese roten Knochenmark gebildet. Beim Neugeborenen findet sich auchErythrozyten:Bildung noch eine geringfügige extramedulläre Erythropoese in Leber und Milz. Beim Erwachsenen beträgt die mittlere Neubildungsrate etwa 120 × 106 Zellen pro Minute: Dies Erythropoese:extramedulläreentspricht etwa 0,8% aller im Blut vorhandenen Erythrozyten pro 24 Stunden. Etwa die Hälfte des Knochenmarks wird durch die Zellen der Erythropoese ausgefüllt, und etwa ein Viertel aller kernhaltigen Zellen im Knochenmark gehört zur erythropoetischen Reihe.
DifferenzierungDie determinierte Stammzelle und die CFU-E bilden die Vorläufer der erythroiden Linie. Aus der Stammzelle:erythropoetischeCFU-E bildet sich der Pro-Erythroblast (morphologisch CFU-Eidentifizierbar), der sich unter Wirkung von Erythropoetin (EPO) stark vermehrt und Pro-Erythroblastüber die Zwischenstufen basophiler Erythroblast, polychromatischer Erythropoetin:ErythropoeseErythroblast, orthochromatischer Erythroblast, Retikulozyt zum Erythrozyten differenziert (Abb. 7.6, ErythroblastAbb. 7.7). Während der Differenzierung vom Pro-Erythroblasten bis zum Retikulozyten erfolgt die Hämoglobinsynthese. Der Pro-Erythroblastorthochromatische Erythroblast ist die letzte kernhaltige Vorstufe. Die RetikulozytenReifungsschritte dauern etwa 6 Tage. Mit der Ausstoßung des Kerns (Enukleation) entsteht der Retikulozyt, denn nach entsprechender Anfärbung sind die zunächst noch verbliebenen Ribosomen und RNA als netzartige Struktur, die „Substantia reticulogranulofilamentosa“, sichtbar. Die Zelle verliert mit dem Verlust des Kerns die Fähigkeit zur Reproduktion und erwirbt ihreSubstantia:reticulogranulofilamentosa hohe Verformbarkeit. Im peripheren Blut verlieren die Retikulozyten, die hier etwa 0,5–2% aller roten Blutzellen ausmachen, innerhalb etwa eines Tages ihre Mitochondrien und Ribosomen und werden reife Erythrozyten. Diese sind nun auf anaerobe Glykolyse zur Energiegewinnung angewiesen und verbrauchen selbst keinen Sauerstoff.
RegulationDie Erythropoese wird durch das Hormon Erythropoetin (EPO), Regulation:Erythropoeseein Glykoprotein mit Erythropoese:Regulationeinem Molekulargewicht von 34.000 Da (Kap. 11.6.2Erythropoetin:Erythropoese\b), stimuliert. Es fördert Proliferation und Differenzierung der Molekulargewicht:Erythropoetindeterminierten Stammzellen (CFU-E) und der nachfolgenden Stadien sowie die Hämoglobinsynthese vor allem der Pro-Erythroblasten und verringert die Apoptoserate in der erythropoetischen Reihe. EPO wird beim Erwachsenen in peritubulären Zellen der Nierenrinde (Kap. 11.6.2) – und zu 10–15% auch in der Leber – vermehrt gebildet, wenn der lokale Sauerstoffpartialdruck im Gewebe sinkt (Hypoxie). Diese Reaktion wird durch den hypoxieinduzierbaren Transkriptionsfaktor HIF-α vermittelt. Als Hypoxie:ErythropoetinHIF (hypoxieinduzierbarer Transkriptionsfaktor)Sauerstoffsensoren dienen dabei Prolinhydroxylasen, die HIF-αTranskriptionsfaktor:hypoxieinduzierbarer-Untereinheiten mit Sauerstoff in Form von Hydroxylgruppen markieren, was deren sofortigen Abbau im Proteasom bewirkt. Fehlt der dafür notwendige Sauerstoff (Hypoxie), wird HIF-α innerhalb von Minuten stabilisiert und leitet die Gegenmaßnahmen des Körpers ein. Zu den Zielgenen von HIF-α gehören neben EPO auch Transferrin (Eisenresorption und transport) und VEGF (Blutgefäßwachstum), die ebenfalls für den Sauerstofftransport ins Gewebe bedeutsam sind.

MERKE

Durch die hypoxieinduzierte Expression von Erythropoetin in der Nierenrinde wird die Erythropoese bedarfsgerecht reguliert. Bei Bedarf kann die Erythropoese um das 5–10-Fache gesteigert werden.

Klinik

Hypoxie, Polyglobulie, renale AnämieBei einer allgemeinen Hypoxie (z.B. Aufenthalt in großen Höhen, eingeschränkte Lungenfunktion, bestimmte Herzfehler) wird die Erythropoese stimuliert und führt zur Polyglobulie. Andererseits führt eine verminderte EPO-Bildung bei chronischen Nierenerkrankungen zur Entwicklung einer Anämie. Renale Anämien können in fast allen Fällen mit gentechnisch hergestelltem rekombinantem EPO effektiv therapiert werden. Die Wirkung von EPO auf die Erythropoese setzt allerdings die Verfügbarkeit von Eisen, Vitamin B12 und Folsäure und damit eine entsprechende Ernährung oder Substitution voraus.

Granulozytopoese
DifferenzierungDie gemeinsame Anämie:renaleVorläuferzelle der myeloischen und Granulozytopoesemonozytären Reihe ist die Vorläuferzelle:Granulozytopoesedeterminierte Stammzelle CFU-GM. Aus ihr gehen über die Granulozytopoese:VorläuferzelleGranulozyten-Vorläuferzellen CFUStammzelle:Granulozytopoese-G und CFU-Eo und mehrere CFU-GMmorphologisch im Sternalpunktat unterscheidbare CFU-GDifferenzierungsstufen die funktionsfähigen neutrophilen, eosinophilen und CFU-Eobasophilen Granulozyten hervor (Abb. 7.6, s.a. Abb. 7.8). Die mittlere Generationszeit im Proliferationspool beträgt etwa 24 Stunden. Die Reifungsdauer vom Myeloblasten bis zum reifen Neutrophilen beträgt etwa 12 Tage. Polyglobulie:HypoxieHypoxie:Erythropoese
RegulationDiese Entwicklung wird durch humorale Mediatoren (G-CSF, Eo-Regulation:GranulozytopoeseCSF) und vor allem Granulozytopoese:Regulationdurch die Interleukine IL-5 und IL-3 stimuliert. Mediator:GranulozytopoeseDadurch, dass Interleukin(e):Granulozytopoeseinsbesondere IL-3 während früher Abwehrphasen vermehrt von IL (Interleukin):GranulozytopoeseMakrophagen produziert wird, wird die Granulozytopoese dem Bedarf angepasst. Weitere Faktoren tragen zu dieser Bedarfsanpassung bei. Die rekrutierbare Reserve an Neutrophilen im Knochenmark ist etwa 10-mal größer als die Gesamtproduktion eines Tages.
Monozytopoese
Aus der determinierten Stammzelle CFU-GM geht auch die Vorläuferzelle CFU-M hervor. Aus ihr Monozytopoesedifferenziert Vorläuferzelle:Monozytopoesesich unter dem Einfluss von M-CSF dieMonozytopoese:Vorläuferzelle monozytäre CFU-MEntwicklungsreihe. Die erste zytochemisch sicher differenzierbare Vorstufe ist der Pro-Monozyt. Auf ihn folgen nochM-CSF:Monozytopoese mindestens 3 weitere Generationen bis zum reifen Monozyten. Die Reifungsdauer der Monozyten im Reifungspool Pro-Monozytist mit etwa 6 Tagen kürzer als die der Granulozyten. Es gibt praktisch keine Monozytenreserve. Nach ihrem Übergang in das Blut zirkulieren die Monozyten im Mittel noch 2–3 Tage, bevor sie die Blutbahn verlassen und sich im Gewebe als Makrophagen ansiedeln. Monozyten sind mit einem Durchmesser von etwa 15 μm die größten Zellen des Blutes.
Lymphopoese
DifferenzierungSie nimmt ihren Ausgang ebenfalls im Knochenmark. Die Produktion reifer LymphopoeseLymphozyten bedarf jedoch noch Knochenmark:Lymphopoeseeines weiteren Differenzierungsprozesses in den primären lymphatischen Lymphopoese:KnochenmarkOrganen (Knochenmark bzw. Thymus):
  • T-Lymphozyten werden unter Organe:lymphatische, primäredem Einfluss Thymus, Lymphopoeseverschiedener Wachstumsfaktoren (Thymopoetin, IL-2 und IL-7) im Thymus (daher T-) geprägt.

  • B-T-Lymphozyten:ThymusLymphozyten differenzieren im Knochenmark (Bone Marrow).

Die Reifung der T- und B-Lymphozyten ist funktionell eng mit der B-Lymphozyten:KnochenmarkEntstehung der spezifischen Immunabwehr verknüpft und wird in Kap. 8 detailliert dargestellt.
T-LymphozytenDie gemeinsame Vorstufe der T- und B-Lymphozyten ist die Lymphopoese:T-Lymphozytenlymphatische Vorläuferzelle. Noch während der Fetalzeit wandert T-Lymphozyten:Lymphopoesedie T-Stammzelle zur Reifung in den Thymus. In verschiedenen Differenzierungs- und Proliferationsphasen entsteht zunächst der „doppelt positive“ Thymozyt, der die Oberflächenantigene CD4 und CD8 trägt. Später verliert er eines dieser beiden Oberflächenantigene („einfach positiver“ Thymozyt) und wandert als reife (naive) CD8+- oder CD4+-T-Zelle aus dem Thymus aus. Als Bestandteil des funktionellen T-Zell-Pools patrouillieren diese Zellen Monate bis Jahre durch das Blut und die sekundären lymphatischen Organe. Einige dieser Zellen werden nach Antigenkontakt zu besonders langlebigen T-Gedächtniszellen.
B-LymphozytenDie für die AntikörperproduktionT-Gedächtniszelle:Lymphopoese zuständigenLymphopoese:B-Lymphozyten B-Lymphozyten werden in der mittleren Fetalphase in der Leber gebildet. In der B-Lymphozyten:Lymphopoesespäten Fetalphase verlagert sich ihre Produktion in das Knochenmark. Hier werden B-Zellen auch nach der Geburt ein Leben lang gebildet. Die B-Zellen durchlaufen – wie die T-Zellen – bis zu ihrer Reifung mehrere Stadien. Die Pro-B-Zelle entwickelt sich zur Prä-B-Zelle, aus ihr gehen wiederum die Pro-B-Zelle:Lymphopoeseunreifen B-Zellen hervor. Unreife B-Zellen Prä-B-Zelle:Lymphopoeseverlassen das Knochenmark und begeben sich in die Peripherie, wo sie bei Antigenkontakt und T-Zell-B-Lymphozyten:unreifeHilfe zu reifen B-Zellen differenzieren. Hier werden sie für Wochen bis Monate Bestandteil des funktionellen B-Zell-Pools. Ein geringer Teil der Zellen, die B-Gedächtniszellen, überlebt mehrere Jahre.
NK-ZellenNatürliche-Killer-Zellen (NK-Zellen, große granuläre B-GedächtniszelleLymphozyten) gehen Lymphopoese:Natürliche-Killer-Zellenebenfalls aus lymphatischen Stammzellen hervor, unterscheiden sich aber von T- Natürliche-Killer-Zelleund B-Lymphozyten durch ihren Differenzierungsweg und durch ihre Funktionen (Kap. 8.1.5).Leukozyten-Pool:marginierterLeukozyten-Pool:zirkulierenderBlutbild:großes

Klinik

PseudoleukozytoseDie Häufigkeit der verschiedenen Leukozytenpopulationen im peripheren Blut kann beim Gesunden stark variieren. In der Blutbahn finden sich 2 Populationen (Pools) von Leukozyten, deren Zirkulationszeiten deutlich verschieden sind: ein marginierter und ein zirkulierender Pool. Die Bezeichnungen beruhen auf der Vorstellung, dass einige Zellen (vor allem Granulozyten) reversibel an der Gefäßwand, besonders in der Lunge, haften und dadurch wesentlich langsamer zirkulieren. Der marginierte Pool kann leicht zugunsten des zirkulierenden „rekrutiert“ werden, z.B. bei Ausschüttung von Katecholaminen. Die im peripheren Blut gemessene Leukozytenkonzentration kann daher z.B. bei körperlicher Arbeit oder durch Rauchen deutlich ansteigen (Pseudoleukozytose).

ProduktionsleukozytoseSie entsteht bei akuten Entzündungen und ist meist mit einer Granulozytose und einer relativen Vermehrung junger Zellen im peripheren Blut verbunden. Diese Linksverschiebung, d.h. die relative Vermehrung der stabkernigen gegenüber den segmentkernigen Neutrophilen, wird als Ausdruck der Rekrutierung des Reservespeichers im Knochenmark gewertet (Abb. 7.8). Da alle Leukozyten in irgendeiner Form an den spezifischen oder unspezifischen Vorgängen der Infekt- und Immunabwehr beteiligt sind, finden sich charakteristische Veränderungen des Differenzialblutbildes insbesondere bei verstärkten Abwehrreaktionen.

LeukämieBei Leukämien finden sich abhängig vom Stadium oft exzessiv hohe Leukozytenzahlen im peripheren Blut (Vorsicht: es gibt auch aleukämische Verläufe). Sie sind auf eine maligne Entartung von Zellen der Myelopoese oder der Lymphopoese zurückzuführen. Abhängig vom Zelltyp, aus dem die malignen Zellen hervorgegangen sind, können daher myeloische und lymphatische Leukämien unterschieden werden. Klinisch lassen sich chronische und akute Verlaufsformen beobachten, sodass akute lymphatische Leukämie (ALL, am häufigsten im Kindesalter), akute myeloische Leukämie (AML, am häufigsten im Erwachsenenalter), chronisch lymphatische Leukämie (CLL, am häufigsten im höheren Lebensalter) und chronisch myeloische Leukämie (CML, am häufigsten im mittleren Lebensalter) unterschieden werden können. Zur gezielten Therapie werden sehr viel weiter reichende Untertypisierungen, u.a. mittels der CD-Typisierung (Tab. 7.5), vorgenommen.

Leukopenie, AgranulozytoseDie Leukozytenzahlen im peripheren Blut können auch signifikant vermindert sein (Leukopenie bzw. Agranulozytose). Dies ist im Allgemeinen auf Störungen der Leukozytenproduktion im Knochenmark zurückzuführen und kann u.a. durch Medikamente (z.B. Zytostatika) oder radioaktive Strahlung ausgelöst werden. Je nach dem Ausmaß der Störung kann das Fehlen funktionsfähiger Leukozyten, insbesondere der Neutrophilen, zu einer lebensbedrohlichen Abwehrschwäche führen.

Thrombopoese
Aus PseudoleukozytoseProduktionsleukozytosedenLeukämie:LeukozytoseLinksverschiebung:Leukozytose Leukozyten:Leukämiedeterminierten AgranulozytoseStammzellen Leukopenie(CFU-Meg) entstehen im Knochenmark Thrombopoeseunter der Stammzelle:ThrombopoeseWirkung von Thrombopoetin (TPO) Thrombopoese:Stammzellenzunächst die Zwischenstufen derCFU-Meg Megakaryoblasten und Megakaryozyten. Dabei geht jedochThrombopoetin nicht jede DNA-Verdopplung mit einer MegakaryoblastenZellteilung einher, sodass die reifen Megakaryozyten polyploid sind und Megakaryozytenmeist die 8–32-fache DNA-Menge normaler Körperzellen enthalten. Aus jedem Megakaryozyten entstehen aus Abspaltungen, die weiter „zerfallen“, mehrere tausend Thrombozyten, deren mittlere Lebenszeit im peripheren Blut etwa 5–10 Tage beträgt.
Apoptose
CharakteristikaBei Lebensdauer:Thrombozytender Apoptose kommt es über Bildung von Thrombozyten:Lebensdauertypischen Membranbläschen, Zellschrumpfung, Auflösung des Kernchromatins und Fragmentierung der DNA zu einem „programmierten“ Zelluntergang (Kap. 21.2.2).
Apoptose in der HämatopoeseBei Weitem nicht alle proliferierten Zellen der Hämatopoese reifen aus, und Hämatopoese:Apoptosekeineswegs alle reifenden Zellen werden voll funktionsfähig. DieApoptose:Hämatopoese Apoptose kann einen erheblichen Teil der zunächst entstehenden Zellen betreffen – bei der Reifung der T-Lymphozyten bis zu 98%, bei anderen Zellspezies weniger. Sie bedingt die je nach Zellart und Zelldifferenzierung nur kurze Lebensdauer (Stunden oder T-Lymphozyten:ApoptoseTage) auch funktionsfähiger, reifer Blutzellen (z.B. Granulozyten).
Hiermit ist ein weiterer Mechanismus zur Anpassung der Zellproduktion an den Bedarf gegeben. Während z.B. bei niedriger Konzentration von Erythropoetin ein größerer Teil der Vorläuferzellen der Erythrozyten durch Apoptose beseitigt wird, wird die Apoptoserate bei höherer Konzentration von Erythropoetin vermindert, sodass mehr Erythrozyten ausreifen.

MERKE

Nicht mehr teilungsfähige, fehlentwickelte oder aus irgendwelchen Gründen „ungeeignete“ und funktionsunfähige, aber auch nicht mehr benötigte Zellen werden durch Apoptose, den kontrollierten Zelltod, eliminiert. Die Apoptose muss deutlich von der „nicht programmierten“ Form des Zelltodes, der Nekrose, unterschieden werden (Kap. 21.2.2).

Klinik

Mögliche Bedeutung der ApoptoseDie Mechanismen, die zur Apoptose führen, sind von höchstem Interesse, weil sie u.U. therapeutisch beeinflusst werden könnten. Erkrankungen der Blutbildung, z.B. verschiedene Leukämien, könnten behandelt und Krebszellen durch gezielte Ansteuerung in den programmierten Zelltod „geschickt“ werden.

Erythrozytenbesonderheiten: Hämoglobin und Blutgruppen

Zur Orientierung

Dass Erythrozyten Hämoglobin enthalten, macht sie zu Transporteuren für Sauerstoff und Kohlendioxid und ermöglicht damit ihre wichtigste Funktion. Pathologische Veränderungen des Hämoglobingehalts bzw. der Hämoglobinstruktur sind für einige klinisch wichtige Erkrankungen verantwortlich.

Erythrozyten enthalten – an ihrer Oberfläche – verschiedene erbliche Antigene, die zahlreiche Blutgruppensysteme definieren. Antikörper gegen diese Antigene können schon bald nach der Geburt gebildet werden (AB0-System) oder erst nach Sensibilisierung durch einen Erstkontakt auftreten (Rhesus-System). Vor Bluttransfusionen ist die genaue Bestimmung der Blutgruppen von Spender und Empfänger wichtig, weil es bei Inkompatibilität zur Agglutination und/oder Hämolyse der Erythrozyten mit tödlichen Folgen kommen kann.

Hämoglobin, der rote Blutfarbstoff

Werte
Die Hämoglobinkonzentration im Blut des Erwachsenen beträgt beim Mann etwa 150–170 g/l, bei Hämoglobinder Frau etwa 120–140 g/l (Tab. 7.3). Der deutlich höhere Hämoglobin:KonzentrationHämoglobinwert beim Fetus und beim Neugeborenen (etwa 160–220 g/l) stellt eine Anpassung an den intrauterin niedrigen Sauerstoffpartialdruck dar. In den ersten Monaten nach der Geburt fällt der Hämoglobinwert auf etwa 110–130 g/l ab und steigt dann langsam bis zur Pubertät auf die Werte des Erwachsenen an (s.a. Kap. 7.1, Hämatokrit).
Struktur des Hämoglobinmoleküls
HämoglobinaufbauDas Hämoglobinmolekül besteht aus dem Globin, d.h. 4 globulären Polypeptidketten, dieHämoglobin:Struktur jeweils 1 Farbstoffgruppe (Chromophor) als prosthetische Gruppe enthalten, das Häm. Das MolekulargewichtGlobin beträgt insgesamt etwa 64.500 Da. Das HämHäm hat eine ProtoporphyrinstrukturMolekulargewicht:Hämoglobin aus 4 Pyrrolringen mit einem zweiwertigen Eisenatom in der MitteHämoglobin:Molekulargewicht (Kap. 10.5.1). Daher wird für seine Synthese Eisen benötigt.
Eisen im KörperVom Gesamtbestand des Körpers an Eisen (etwa 5 g bei 70 kg KG) sind etwa 3 g im Hämoglobin gebunden. Der Rest Eisen:Hämoglobinbefindet sich im Eisen:BestandMyoglobin (Skelett- und Herzmuskel), in eisenhaltigen Hämoglobin:EisenEnzymen sowie als Ferritin und Hämosiderin in Makrophagen (v.a. des Knochenmarks und der Milz) und in der Leber (Speichereisen). Das Eisen in den Makrophagen stammt aus phagozytierten Erythrozyten. Im Plasma wird Eisen an ein Transportprotein, das Transferrin, gebunden.
EisenbedarfBei gesunden erwachsenen Männern reicht die tägliche Eisenaufnahme von ca. 1–2 mg aus, um die normalen Verluste durch Zellabschilferung an der Epidermis Eisen:Bedarfund im Darm auszugleichen, bei Frauen kann der Bedarf durch die Monatsblutungen oder während einer Schwangerschaft deutlich höher sein.
EisenaufnahmeDie Eisenzufuhr bei normaler westeuropäischer Ernährung beträgt 10–15 mg/d. Hiervon werden normalerweise 5–10%, bei Eisenmangel oder in der Eisen:AufnahmeSchwangerschaft bis zu 30%, im Duodenum und oberen Jejunum resorbiert. Eisenmangel kann durch Blutverlust oder ungenügende Eisenzufuhr entstehen. Mangelernährung tritt besonders bei einseitiger und rein pflanzlicher Nahrung (Säuglinge/Mangelernährung, EisenKleinkinder, Veganer) auf. Durch den niedrigen pH im Magen liegt das Eisen:MangelernährungEisen überwiegend in zweiwertiger Form vor. Am Darmepithel wird es apikal von einem Transportprotein für divalente Metalle (DMT-1) gebunden und in die Zelle aufgenommen. In der Zelle befindet sich das Eisen im Gleichgewicht mit seiner SpeicherformTransportprotein:Eisen im Ferritin, basolateral wird es über Ferroportin an das Pfortaderblut abgegeben. Im Blut wird Eisen an Transferrin gebunden. Praktisch sämtliche Zellen, Ferritinmit Ausnahme reifer Erythrozyten, können Transferrin mitsamt dem Eisen an ihren Transferrinrezeptor (TfR) bindenTransferrin:Eisen und aufnehmen.
Regulation der Eisenaufnahme und des SerumeisenspiegelsKryptenzellen in Duodenum und Jejunum nehmen das an Transferrin gebundene Eisen aus dem Pfortaderblut auf. Intrazellulär bindet das Eisen u.a. an ein Eisenregulationsprotein („iron regulatory protein“, IRP), welches dadurch blockiert wird. Ist die Eisenregulationsproteinintrazelluläre Eisenkonzentration niedrig, ist dementsprechend wenig IRP blockiert. Das IRP (iron regulatory protein)nicht blockierte IRP bindet dann an „iron response elements“ (IRE) und stabilisiert damit die mRNA von DMT-1 und TfR, blockiert jedoch die Translation der mRNA von Ferritin. In der Kryptenzelle steigtIRE (iron response elements) also bei Eisenmangel die Expression von DMT-1 und dadurch etwa 1–2 Tage später, wenn die Kryptenzelle in den apikalen Bereich des Darmvillus gewandert ist, die Eisenresorption aus dem Darmlumen. Wenn zu viel Eisen im Blut vorhanden ist, sezerniert die Leber Hepcidin ins Blut. Hepcidin bindet an Ferroportin, welches daraufhin internalisiert und abgebaut wird. So wird bei hohem Serumeisenspiegel verhindert, dass die Hepcidin:EisenLeber, Makrophagen oder das Darmepithel zusätzlich Eisen ans Blut abgeben.

Klinik

EisenmangelanämieBei chronischen Blutverlusten (z.B. Menstruation, Magengeschwüre), während des Wachstums und bei Schwangerschaft steigt der Eisenbedarf stark an, und es kann zu einem Eisenmangel kommen. Eisenmangel ist ebenso möglich, wenn die Eisenresorption im Darm gestört ist, also zu wenig Eisen aufgenommen wird. Ein länger bestehender Eisenmangel kann zu einer Eisenmangelanämie (s.u.) führen.

Hinweise auf einen Eisenmangel finden sich bei ca. 4% aller erwachsenen Männer und bei ca. 18% der menstruierenden Frauen in Westeuropa. Bei Vegetariern ist Eisenmangel häufiger, da Fleisch eine besonders hohe Eisenverfügbarkeit aufweist. Etwa 25% der Weltbevölkerung leiden durch Mangelernährung unter einer Eisenmangelanämie.

HämoglobinformenIn den Erythrozyten des Anämie:EisenmangelErwachsenen ist EisenmangelanämieHämoglobin überwiegend als adultes Hämoglobin (HbA) enthalten, wobei etwa 90% als HbA0, Hämoglobin:Formenmaximal 8% als glykierte Formen von HbA0 (HbA (adultes Hämoglobin)zusammenfassend als HbA1 bezeichnet) und 1–2% als HbA2 vorliegen.Hämoglobin:adultes Beim Fetus und auch noch im Säuglingsalter (etwa bis zu 6 Monaten) findet sich fetales Hämoglobin (HbF), das Fetus:Hämoglobinbei Erwachsenen nur noch 1–2% Hämoglobin:Fetusdes gesamten Hämoglobins ausmacht.
Diese HbF (fetales Hämoglobin)verschiedenen Hämoglobine unterscheiden sich nicht im Farbstoff-, Hämoglobin:fetalessondern im Proteinteil des Moleküls. Alle physiologischen Hämoglobinspezies enthalten je 2 α-Ketten (mit je 141 Aminosäuren). Daneben finden sich im HbA0 2 β-Ketten, im HbA2 2 δ-Ketten und im HbF 2 γ-Ketten mit je 146 Aminosäuren. Die Unterschiede in der Molekülstruktur bedingen eine höhere O2-Affinität des HbF, das kein 2,3-BPG binden kann (Kap. 10.5.1).Lebensdauer:Erythrozyten

Klinik

AnämienEine pathologische Verminderung der Hämoglobin- oder Erythrozytenkonzentration im Blut bzw. des Hämatokrit bezeichnet man als Anämie, eine Erhöhung über die Norm als Polyglobulie oder Polyzythämie. Anämien können normochrom, hypochrom oder hyperchrom sein, je nachdem, ob der mittlere Hämoglobingehalt der Erythrozyten (MCH, „mean corpuscular hemoglobin“) normal, vermindert oder erhöht ist. Der Normalwert des MCH liegt bei etwa 1,7–2,1 fmol (28–34 pg):

  • Hypochrom-mikrozytäre Anämien (ca. 70% aller Anämien) beruhen in der Regel auf einer primären Störung der Hämoglobinsynthese (hypochrom) und werden meist durch einen Eisenmangel verursacht (s.o.), dabei ist zugleich das Erythrozytenvolumen (MCV, „mean corpuscular volume“) vermindert (mikrozytär).

  • Normochrom-normozytäre Anämien finden sich bei Mangel an EPO als Folge einer chronischen Niereninsuffizienz oder einer verminderten Aktivität des Knochenmarks (aplastische Anämie). Sie können aber auch unmittelbar nach einem Blutverlust auftreten, wenn die intravasale Flüssigkeit schneller ersetzt wurde als die Erythrozyten, oder Begleiterscheinung einer chronischen Entzündung oder eines Karzinoms sein.

  • Hyperchrom-makrozytäre Anämien sind durch eine Bildungsstörung der Erythrozyten bedingt. Sie entstehen z.B. bei ungenügender Zufuhr (meist bei rein vegetarischer Ernährung) oder verringerter Resorption (Fehlen von Intrinsic Factor im Magensaft: perniziöse Anämie) von Vitamin B12 oder bei Mangel an Folsäure (häufigste Ursache: Alkoholismus), dabei ist zugleich das MCV erhöht (makrozytär).

Hämolytische AnämienDie sehr unterschiedlich verursachten hämolytischen Anämien (ca. 10% aller Anämien) können sowohl normochrom-normozytär als auch hyperchrom-makrozytär und in seltenen Fällen hypochrom-mikrozytär sein. Ihnen allen ist die verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten gemeinsam. Diese wird (fast immer) durch eine verstärkte Erythropoese teilkompensiert. Als Folge der verstärkten Erythropoese treten mehr Retikulozyten aus dem Knochenmark ins periphere Blut über. Die erhöhte Retikulozytenzahl im peripheren Blut kennzeichnet also die hämolytischen Anämien als hyperregeneratorische Anämien im Unterschied zu den aregeneratorischen Anämien mit verminderter oder normaler Retikulozytenzahl.

SichelzellenanämieGendefekte können die Struktur des Hämoglobins verändern, z.B. bei Sichelzellenanämie oder bei Thalassämie. In dem bei Sichelzellenanämie gebildeten HbS ist nur eine einzige Aminosäure (Glu) der β-Kette durch eine „falsche“ (Val) ersetzt. Im Unterschied zu HbA bildet HbS bei pH-Abfall irreversible Polymere, die die Verformbarkeit des Erythrozyten behindern und zu seiner Sichelform führen. Als Folge derartiger Veränderungen treten Hämolyse und Anämie auf.

PolyglobuliePolyglobulien mit Hämoglobinkonzentrationen über 200 g/l treten infolge einer gesteigerten Produktion von Erythropoetin (EPO) bei chronisch vermindertem arteriellem O2-Partialdruck oder Nierentumoren auf. Sie können auch durch maligne Entartungen multipotenter Stammzellen des Knochenmarks verursacht werden (Polycythaemia vera), wobei die Plasmaspiegel von EPO typischerweise vermindert sind.

Abgesehen von der direkten Folge solcher Veränderungen für die O2-Transportkapazität des Blutes stellen Anämien und Polyglobulien wegen der veränderten Blutviskosität auch eine Kreislaufbelastung dar. Die niedrige Viskosität bei Anämie begünstigt die kompensatorische Erhöhung des Herzminutenvolumens, während bei Polyglobulie der periphere Strömungswiderstand erhöht ist.

Blutgruppen

Vitamin B12:AnämieSichelzellenanämieRetikulozyten:hämolytische AnämiePolyzythämiePolyglobulie:AnämieMCH (mean corpuscular hemoglobin):AnämieHämoglobin:SichelzellenanämieErythrozyten:HämoglobingehaltAnämieAnämie:SichelzellenanämieAnämie:perniziöse\bAnämie:normochrom-normozytäreAnämie:hypochrom-mikrozytäreAnämie:hyperchrom-makrozytäreAnämie:hämolytischeAnämie:aplastischeBlutgruppen sind Polyglobuliedefiniert durch die Anwesenheit bestimmter Antigene aufBlutgruppensysteme der Erythrozytenoberfläche. Die genetischen Informationen für die Antigene eines Blutgruppensystems liegen an Erythrozyten:Antigeneeinem Genort oder sind so eng benachbart, dass sie im Allgemeinen Erythrozyten:Blutgruppengemeinsam vererbt werden. Die gegen fremde Blutgruppenantigene gerichteten Antikörper im Plasma werden erst nach der Geburt gebildet. Man unterscheidet beim Menschen mehr als 15 verschiedene Blutgruppensysteme und mehrere hundert Erythrozytenantigene (Tab. 7.6).

MERKE

Gemeinsam vererbte antigene Oberflächenmerkmale von Erythrozyten werden als Blutgruppensysteme bezeichnet.

Klinik

Klinische BedeutungNur sehr wenige der Blutgruppenantigene können gefährliche Reaktionen bei Bluttransfusionen oder im Rahmen einer Schwangerschaft auslösen. Von großer klinischer Bedeutung sind die Antigene A und B des AB0-Systems und das Antigen D des Rhesus-Systems. Unter besonderen Bedingungen (z.B. Sensibilisierung, multiple Transfusionen) sind auch Reaktionen auf andere Antigene möglich und müssen berücksichtigt werden. Bei Transfusionen wird in der Regel Blut verwendet, das gleiche AB0- und Rhesus-Merkmale hat. In extremen Notfällen können jedoch ohne Prüfung der Blutgruppe des Empfängers Erythrozyten der Blutgruppe 0, rh-negativ transfundiert werden, da diese keine starken Antigene besitzen.

AB0-System
Eigenschaften
AntigeneIm AB0-System AB0-System:Bluttransfusionexistieren 4 verschiedene Rhesus-System:BluttransfusionBlutgruppen: A, BAB0-System\b, AB und 0. Sie sind durch das Vorhandensein (oder AB0-System:EigenschaftenFehlen) der Antigene A und B definiert (Tab. 7.7). Die Antigene sindAntigene:AB0-System Kohlenhydratanteile von Glykoproteinen oder Glykolipiden der Zellmembran. Sie kommen aber auch in gelöster Form vor. Die Antigene A und B unterscheiden sich durch den Zuckerrest (N-Acetylgalaktosamin bei A bzw. Galaktose bei B) am freien Ende der Oligosaccharidkette. Bei der Blutgruppe 0 fehlt dieser Zuckerrest, und das Oligosaccharid besitzt nur eine sehr schwache antigene Wirkung (sog. Antigen H).
VererbungDie antigenen Eigenschaften A und B sind gegenüber dem Merkmal 0 dominant und untereinander kodominant: Wenn das entsprechende Allel im Genotyp vorhanden ist, erscheint AB0-System:Vererbungdie zugehörige Eigenschaft auch im Phänotyp. Die 4 verschiedenen Phänotypen gehen auf 6 Genotypen zurück, die den möglichen Konstellationen der beiden von Vater und Mutter geerbten AB0-System:PhänotypenAllele entsprechen. Die Häufigkeitsverteilung der AB0-Blutgruppen ist in AB0-System:Genotypenverschiedenen Bevölkerungen unterschiedlich; in Mitteleuropa dominieren die Gruppen A und 0 (Tab. 7.7).
IsoagglutinineDie gegen die Kohlenhydratantigene A bzw. B gebildeten Antikörper (Isoagglutinine) Anti-A und Anti-B sind vom Typ IgM (dies Isoagglutininegilt auch für einige andere Antikörper:AB0-SystemBlutgruppensysteme, die polyvalente Kohlenhydratantigene besitzen; der Grund Anti-Ahierfür wird in Kap. 8.2.5 erklärt). Die Antikörper werden sehr Anti-Bfrüh, in den ersten Lebenswochen und monaten, gebildet. Ihre Produktion wird wahrscheinlich durch antigene Epitope auf der Membran von Mikroorganismen im Darmtrakt ausgelöst, die mit denen der Blutgruppenantigene übereinstimmen. Wenn die entsprechenden Antigene vom Körper selbst nicht produziert werden, besteht für sie keine Selbsttoleranz (Kap. 8.2.5), und das Immunsystem wird zur Antikörperbildung stimuliert. Daher werden Antikörper nur gegen die Antigene gebildet, die auf den körpereigenen Erythrozyten nicht vorhanden sind (Tab. 7.7).
Rhesus-System
Das Rhesus-System umfasst über 50 Merkmale, deren wichtigste mit den Buchstaben C, D, E, c, d und e bezeichnet werden. Das Merkmal d kennzeichnet das Fehlen des D-Gens und ist daherRhesus-System\b nicht antigen wirksam. Auch die antigene Wirksamkeit der anderen Merkmale außer D ist ziemlich schwach, sodass gegen sie nur selten Antikörper gebildet werden. Von der Anwesenheit des Antigens D hängt es ab, ob die Blutgruppe eines Menschen als Rhesus-positiv (RhD+) oder Rhesus-negativ (rhd) bezeichnet wird. Im D-Antigenhaploiden Chromosomensatz liegen die 2Antigene:Rhesus-System Gene (die Unterschiede der Merkmale C/c einerseits und der Merkmale E/e andererseits entstehen aus demselben Gen durch alternatives Spleißen des primären mRNA-Transkripts) für Rhesus-Antigene an eng benachbarten Orten eines Chromosoms und werden daher als Gruppe vererbt. Im diploiden Chromosomensatz entsteht eine große Zahl von genotypischen Kombinationen, z.B. cDE/Cde (Rh-positiv) oder cdE/Cde (rh-negativ). In Europa sind etwa 85% aller Menschen Rh-positiv (Tab. 7.6).
Die Rhesus-Antigene sind Epitope transmembranärer Proteine, gegen die IgG-Antikörper (Anti-D) gebildet werden können (dies gilt auch für die große Zahl anderer Blutgruppensysteme, die Proteinantigene besitzen, wie z.B. Kell, Duffy, MN). Anti-D wird nur von rh-negativen Individuen und erst nach einem Antigenkontakt gebildet, der z.B. Folge einer Transfusion von Rh-positivem Blut sein kann. Bei einer erneuten Transfusion Rh-positiven Blutes wird das Immunsystem aktiviert, und es kommt zur Hämolyse. Diese Transfusionsreaktion verläuft meist milder als bei Transfusion AB0-inkompatiblen Blutes.

MERKE

Die stärksten Antigene sind die Oberflächenmerkmale A und B aus dem AB0-System sowie D aus dem Rhesus-System. Bei Bluttransfusionen muss daher sorgfältigst auf die Übereinstimmung dieser 3 Merkmale geachtet werden.

Klinik

Rhesus-InkompatibilitätVon großer Bedeutung ist die Inkompatibilität zwischen einer rh-negativen Schwangeren und ihrem Rh-positiven Fetus. Gegen Ende der Schwangerschaft, vor allem während der Geburt, aber auch bei Eingriffen wie der Amniozentese oder einer äußeren Wendung, können fetale Erythrozyten in das mütterliche Blut gelangen (fetomaternale Transfusion). Auf die Rh-positiven Erythrozyten des Fetus reagiert die Mutter mit der Bildung von Anti-D-Immunglobulinen (Sensibilisierung).

Wird die in der ersten Schwangerschaft sensibilisierte Mutter erneut mit einem Rh-positiven Kind schwanger, kann dieses schwer geschädigt werden (Morbus haemolyticus neonatorum): Die Anti-D-Antikörper vom Typ IgG werden (im Unterschied zu IgM) aktiv über die Plazentabarriere transportiert und können eine Hämolyse des kindlichen Blutes mit schweren, meist tödlichen Folgen für das Kind verursachen.

Die Folgen einer Rhesus-Inkompatibilität können durch eine Anti-D-Behandlung der noch nicht sensibilisierten Mutter unmittelbar nach Ende einer Schwangerschaft mit einem Rh-positiven Fetus verhindert werden. Das injizierte Anti-D-Immunglobulin bindet an die antigenen Epitope der in den mütterlichen Kreislauf gelangten fetalen Erythrozyten. Diese werden so maskiert und beseitigt, ohne das mütterliche Immunsystem zu sensibilisieren (s.a. Kap. 8.2.6, Sekundärantwort).

Blutgruppenbestimmung

In der klinischen Transfusion:fetomaternaleRhesus-InkompatibilitätMorbus:haemolyticus neonatorumRoutine wird eine Anti-D-AntikörperBlutgruppenbestimmung als Anti-D-Behandlungvollständig bezeichnet, wenn die Bestimmung der AB0-Blutgruppe, des Rhesusfaktors D und ein Suchtest auf „irreguläre“ Blutgruppen:BestimmungAntikörper gegen weitere Blutgruppenantigene durchgeführt wurden.
AB0-TestserenDie AB0-Gruppe von Erythrozyten wird mit Testseren bestimmt, die Antikörper Anti-A und/oder Anti-B enthalten. Aus dem Auftreten bzw. Fehlen einer sichtbaren Agglutination (Verklebung AB0-Testserenantigentragender Teilchen) lässt sich die Blutgruppe ermitteln (Abb. 7.9). Die Blutgruppe A lässt sich in 2 Untergruppen, A1 und A2, Agglutination:Blutgruppenbestimmungunterteilen: Die im Vergleich zu A1 schwächere Agglutinationsreaktion bei A2 beruht auf der geringeren Dichte von A-Antigenen auf der Erythrozytenmembran. Dieser Unterschied kann dazu führen, dass z.B. die Blutgruppe A2B fälschlich als Blutgruppe B bestimmt wird.
SerumgegenprobeAls Plausibilitätskontrolle der beschriebenen AB0-Blutgruppen-Bestimmung wird Probandenserum zu Testerythrozyten gegeben, deren AB0-Blutgruppe bekannt ist.
Rh-BestimmungMit 2 verschiedenen SerumgegenprobeTestseren werden Erythrozyten auf den Rhesusfaktor D untersucht. Auch hier erfolgt eine Serumgegenprobe mit Testerythrozyten, durch welche Antikörper gegen Rhesusfaktor D,Rh-Bestimmung also eine vorausgegangene Immunisierung, nachgewiesen werden.
AntikörpersuchtestZur Unterscheidung von den Isoantikörpern des AB0-Systems, die ohne vorherige Immunisierung durch eine Bluttransfusion vorkommen und deswegen auch als „natürliche“ oder „reguläre“ Antikörper Antikörpersuchtestbezeichnet werden, werden die Antikörper gegen Antigene der anderen Blutgruppensysteme als irreguläre Antikörper bezeichnet. Ihr Vorhandensein ist durch eine vorausgegangene Immunisierung, in der Regel durch eine Bluttransfusion, verursacht und würde bei einer weiteren Bluttransfusion zu einem Antikörper:irregulärerTransfusionszwischenfall führen können. Um solche Antikörper zu entdecken, werden 2 oder 3 Testerythrozytenproben der Blutgruppe 0, die insgesamt etwa 20–30 klinisch wichtige Blutgruppenantigene tragen, mit Probandenserum inkubiert. Irreguläre, komplette Antikörper in diesem Serum führen zur Agglutination der Testerythrozyten. Sog. inkomplette Antikörper werden durch zusätzliche Gabe von Coombs-Serum (tierisches Anti-Human-IgG) nachgewiesen (indirekter Coombs-Test).
KreuzprobeVor einer Transfusion wird zusätzlich eine Kreuzprobe durchgeführt:
  • Erythrozyten der Blutkonserve werden mit Plasma des Kreuzprobevorgesehenen Empfängers gemischt (Major-Test).

  • Erythrozyten des Empfängers werden mit Plasma der Konserve gemischt (Minor-Test). Blutgruppensysteme:Kreuzprobe

Eine Transfusion darf nur beim Ausbleiben von Major-TestAgglutinationsreaktionen durchgeführt werden. Dieser Test Minor-Testverringert die Gefahr von Schäden, die durch Fehlbestimmungen der Blutgruppe der Konserve oder des Transfusion:KreuzprobeEmpfängers sowie durch nicht bestimmte Blutgruppenantigene und Antikörper auftreten können.
Bedside-TestUm Verwechslungen auszuschließen, muss unmittelbar vor einer Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (oder anderen Blutbestandteilen) am Krankenbett auf einer kleinen Testkarte die AB0-Blutgruppe des Bedside-TestPatienten bestätigt werden (AB0-Identitätstest). Sie muss mit derjenigen des Erythrozytenkonzentrats übereinstimmen.

Klinik

TransfusionszwischenfallBei Transfusion eines AB0-inkompatiblen Erythrozytenkonzentrats, z.B. der Blutgruppe A in einen Patienten mit der Blutgruppe B, reagieren die Anti-A-IgM-Antikörper im Plasma des Empfängers mit dem A-Antigen auf der Oberfläche der Spendererythrozyten und führen zuderen Agglutination. Benachbarte Erythrozytenmembranen werden durch die Antikörper fest miteinander verbunden. Die Agglutinate sind mechanisch so fest, dass sie den Strömungskräften im Gefäßsystem widerstehen und in den kleinen Gefäßen stecken bleiben. Die Erythrozyten können durch Zerreißung von Zellmembranen hämolysieren.

Eine akute intravasale Hämolyse, die ggf. zu einer Rotfärbung von Plasma und Urin, Fieber und Schüttelfrost führt, beruht hauptsächlich auf der Aktivierung des Komplementsystems durch IgM-Antigen-Komplexe und der Bildung von Membranangriffskomplexen (Kap. 8.2.2, Komplementsystem, Lyse). In dieser Situation ist der Patient durch den sich entwickelnden anaphylaktischen Schock akut lebensgefährdet.AB0-Blutgruppe:Bedside-Test

Blutstillung, Blutgerinnung

Zur Orientierung

BlutgerinnungDie Fähigkeit des Organismus, eine Blutung zu Blutstillungstillen, heißt Hämostase. Dabei führen HämostaseVasokonstriktion und Bildung eines aus Thrombozyten bestehenden weißen Thrombus innerhalb von 1–3 Minuten zu einer vorläufigen Blutstillung, die als primäre Hämostase bezeichnet wird. Aus im Plasma befindlichen Profaktoren aktivierte Gerinnungsfaktoren führen innerhalb von 6–9 Minuten durch Bildung eines gemischten Thrombus aus einem Fibringerüst und darin gefangenen Blutzellen zur endgültigen Blutstillung, die als sekundäre Hämostase bezeichnet wird. Thromben können durch Fibrinolyse wieder aufgelöst werden. Ein Mangel an Hämostase führt zu Blutungen, ein Zuviel zu Blutgefäßverschlüssen. Daher sind das Verständnis der Hämostase, ihrer Regulation und ihrer therapeutischen Beeinflussung von großer klinischer Bedeutung.

Primäre Hämostase oder „vorläufige“ Blutstillung

Nach einer Gefäßverletzung werden 2 Mechanismen der primären Hämostase aktiviert, die Vasokonstriktion und die Thrombozytenfunktionen.Schock:anaphylaktischerTransfusionszwischenfallKomplementsystem:TransfusionszwischenfallHämolyse:TransfusionszwischenfallAgglutination:TransfusionszwischenfallAB0-Identitätstest
Vasokonstriktion
Dieser Effekt beruht auf Hämostase:primäreBlutstillung:vorläufigeeiner Konstriktion der glatten Gefäßmuskulatur und der Aktivierung vasomotorischer Nerven durch die Traumatisierung. Bedeutsam sind ebenso lösliche Mediatoren (Vasokonstriktion:HämostaseSerotonin, ADP, TxA2, Katecholamine, PDGF, Ca2+), die lokal aus dem Gewebe und von Thrombozyten freigesetzt werden (Serotonin bewirkt Mediator:Hämostasebei defektem Endothel eine Vasokonstriktion im Gegensatz zur Serotonin:Hämostasedilatierenden Wirkung an Blutgefäßen mit unbeschädigtem Endothel).
Thrombozytenfunktionen
Thrombozytenadhäsion
Die wichtigsten Träger der primären HämostaseThrombozyten:Funktionen sind die Thrombozyten. Als kleinste Zellen des Blutes sindHämostase:primäre sie am Außenrand Thrombozyten:Adhäsiondes Blutstroms (hydrodynamische Margination) in unmittelbarer Nähe der Gefäßwand konzentriert. Daher können sieThrombozyten:Margination sehr schnell auf lokale Wanddefekte des Blutgefäßes reagieren, bei denen die physiologische Margination, hydrodynamische:ThrombozytenadhäsionBedeckung mit Endothel zerstört (oder hochgradig verändert) ist. Ein Defekt der Gefäßintima, bei dem die subendotheliale Basalmembran freigelegt wird, wird sofort durch einen zunächst einschichtigen Rasen von Thrombozyten bedeckt. Die Anheftung (Adhäsion) der Thrombozyten an die Gefäßwand wird unter Strömungsbedingungen zunächst durch den Von-Willebrand-Faktor (vWF) vermittelt. Der vWF bindet einerseits an subendotheliales Kollagen und andererseits an das Glykoprotein GP Ib/IX der Thrombozyten (Abb. 7.10). Unter den vielen Von-Willebrand-Faktor:Thrombozytenadhäsionverschiedenen Adhäsionsmolekülen der Thrombozyten (Tab. 7.8) nimmt GP Ib/IX eine Sonderstellung ein, weil es schon auf nicht Glykoprotein GP Ib/IXaktivierten Thrombozyten bindungsaktiv ist und weil seine Bindung an immobilisierten vWF durch die Blutströmung sogar verbessert wird. Das Duo vWF und GP Ib/IX ist daher ein Nadelöhr der primären Hämostase. Nach Verlangsamung der Strömungsgeschwindigkeit wird die Adhäsion der Thrombozyten durch Adhäsionsmoleküle wie GP VI verstärkt. Nach Aktivierung der Thrombozyten nehmen ihre Integrine (wie GP Ia/IIa und GP IIb/IIIa) einen bindungsstärkeren Zustand ein, sodass der Thrombozyt nun hoch adhäsiv ist.

MERKE

Hauptträger der primären Hämostase sind die Thrombozyten. Sie werden aktiviert, wenn sie auf nichtendotheliale, adhäsive Oberflächen, insbesondere subendotheliales Kollagen treffen.

Thrombozytenaktivierung
Über die Bindung von Kollagen/vWF an GP Ib/IX und von Kollagen an GP VI werden intrazelluläre Signale ausgelöst, die zu einer Aktivierung der Thrombozyten führen. Diese frühe Aktivierungsphase Thrombozyten:Aktivierungder Thrombozyten erhöht ihre Adhäsivität insbesondere durch Konformationsänderungen der Integrine und durch Bildung von Pseudopodien („shape change“). Die Integrine tragen nun ihrerseits durch Bindung an Matrixproteine zur weiteren Thrombozytenaktivierung bei.Pseudopodien:Thrombozyten Neben der Aktivierung durch die Adhäsion an Matrixproteine Thrombozyten:Pseudopodienwerden Thrombozyten durch lösliche Mediatoren aktiviert. Diese binden als lösliche Liganden an heptahelikale Rezeptoren. Obgleich sich die Signalwege im Einzelnen unterscheiden und ergänzen, steht im Zentrum der Thrombozytenaktivierung die Mediator:ThrombozytenErhöhung der Konzentration des freien intrazellulären Kalziums. Rezeptoren, wie solche für ADP (P2Y1), Thrombin (PAR-1, PAR-4), Thromboxan A2, Platelet Activating Factor, Serotonin und Noradrenalin, koppeln an Gq-Proteine, welche den PLC-Weg aktivieren, sodass IP3 und DAG als Second Messenger gebildet werden. In der Folge strömt Kalzium in die Zelle ein (offenes Kanalsystem), wird aus intrazellulären Speichern (dichtes Tubulussystem) freigesetzt, und die Protein Kinase C wird aktiviert. Folge der Aktivierung sind erhöhte Adhäsivität, Aggregation und Degranulation der Thrombozyten.
Thrombozytenaggregation und degranulation
Reversible AggregationInsbesondere GP IIb/IIIa (Tab. 7.8) führt über Bindung von Fibrinogen, das wiederum an GP IIb/IIIa benachbarter Thrombozyten bindet, zur Bildung größerer Thrombozytenaggregate (Abb. 7.10). Da Integrine eine Bindung wieder lösen können, handelt es sich zunächst um eine reversible Thrombozytenaggregation. Im Aggregometer nach Born sowie mikroskopisch lässt sich die Auflösung von Thrombozytenaggregaten beobachten.

MERKE

Der thrombozytäre Fibrinogenrezeptor GP IIb/GP IIb/IIIaIIIa ist wesentlich für die Bildung größerer Thrombozytenaggregate.

Durch Adhäsion/Aggregation wird das Aktivierungsniveau der Thrombozyten weiter erhöht. Nun setzen sie durch Degranulation gespeicherte Mediatoren (ADP, Serotonin, Fibrinogen, Fibronectin, vWF u.a.; Abb. 7.11) in das geschlossene Tubulussystem hinein frei, welches mit dem offenen Kanalsystem verschmilzt. Zugleich wird aus Mediator:ThrombozytenPhospholipiden der Membran durch Aktivierung der Phospholipase A2 Arachidonsäure freigesetzt und über den Zyklooxygenase-Weg zu den chemisch instabilen, zyklischen Endoperoxiden PGG2 und PGH2 verstoffwechselt. In Thrombozyten wird PGH2 durch Thromboxansynthase zu Thromboxan A2 umgesetzt und freigesetzt.
Irreversible AggregationUnter der kombinierten Einwirkung von ADP, Thromboxan A2, PAF und anderen aktivierenden Thromboxan A2Faktoren (Abb. 7.11) wird schließlich die irreversible Aggregation eingeleitet, bei der die Aggregation:irreversiblePlättchen unter Membranauflösung miteinander verschmelzen.

MERKE

Positive Rückkoppelungsmechanismen über Freisetzung von ADP u.a. sowie Synthese von Thromboxan A2 führen in ihrer Summe zur irreversiblen Aggregation.

Klinik

Glanzmann-ThrombasthenieDie funktionelle Bedeutung des Glykoproteins GP IIb/IIIa wird aus der Symptomatik der sog. Glanzmann-Thrombasthenie deutlich. Bei dieser Erkrankung, die der häufigste angeborene Thrombozytendefekt ist, fehlt GP IIb/IIIa auf der Thrombozytenoberfläche, sodass die fibrinogenvermittelte Aggregation nicht möglich ist. Die Patienten neigen zu Blutungen, besonders der Schleimhäute. Sie haben aber normale Thrombozytenzahlen und eine unauffällige Blutgerinnung.

Von-Willebrand-SyndromEin ähnliches klinisches Bild mit petechialen Blutungen und erhöhter Blutungsneigung besonders der Schleimhäute (bei normaler Thrombozytenzahl) entsteht, wenn zu wenig oder gar kein vWF vorhanden oder er verändert ist. Weil vWF darüber hinaus den Gerinnungsfaktor VIII bindet und dadurch vor Abbau schützt, ist beim Von-Willebrand-Syndrom evtl. die PTT etwas verlängert. Während die Glanzmann-Thrombasthenie eine seltene Erkrankung ist, ist das Von-Willebrand-Syndrom mit einer Prävalenz von 1% recht häufig.

Visköse MetamorphoseDie morphologischen, biochemischen und funktionellen Veränderungen der Von-Willebrand-SyndromGlanzmann-ThrombasthenieThrombozyten, die letztlich zur irreversiblen Aggregation führen, bezeichnet man insgesamt als visköse Metamorphose. Morphologischer Metamorphose, visköseAusdruck des Vorgangs sind:
  • die Ausbildung von Pseudopodien („shape change“ als Ausdruck der gesteigerten Adhäsivität, reversibel)

  • die Degranulierung (mit Freisetzung des Inhalts der Granula)

  • die Membranverschmelzung der Thrombozyten (irreversibel)

Klinik

Hemmung der ThrombozytenaggregationAcetylsalicylsäure (ASS) blockiert irreversibel die Zyklooxygenase und damit die Bildung von Thromboxan A2. Die Thrombozytenaggregation wird gehemmt. ASS kann daher bei sehr niedriger Dosierung (50–100 mg/d) sinnvoll sein, um das Risiko arterieller Thrombosen zu vermindern. Die hierdurch leicht verlängerte Blutungszeit ist im Normalfall bedeutungslos. Ebenso wird die Thrombozytenaggregation gehemmt, indem die thrombozytären ADP-Rezeptoren von GP IIb/IIIa oder von Thrombinrezeptoren pharmakologisch blockiert werden. Eine Woche vor Operationen oder Zahnextraktionen sollten diese Medikamente abgesetzt werden, um ein verlängertes Nachbluten zu verhindern.

Vorsicht: Nach Absetzen insbesondere der als Zweierkombination gegebenen Thrombozytenhemmer ist das thrombembolische Risiko erhöht (Rebound-Phänomen). Diese Phase muss evtl. mit reversibler GP-IIb/IIIa-Blockade überbrückt werden. Das „bridging“ mit niedermolekularem Heparin hat auf Thrombozyten keinen Effekt!

Weißer Thrombus
Aus dem vorbeiströmenden Blut werden mehr und mehr Plättchen Thrombozytenaggregation:Hemungin das Acetylsalicylsäure:Thrombozytenaggregationwachsende Thrombus:weißer\bAggregat eingefangen („Schneeballeffekt“). Es bildet sich ein Blutstillung:weißer Thrombushämostatischer Pfropf (weißer Thrombus ohne Hämostase:weißer Thrombuseingelagerte Erythrozyten), der schließlich ausreichend groß ist, um den Gefäßdefekt abzudichten. Unterstützend wirkt die Vasokonstriktion durch Schneeballeffektfreigesetzte Katecholamine und Serotonin. Vasokonstriktion und weißer Thrombus führen etwa 1–3 Minuten nach der Verletzung (Blutungszeit) zur Blutstillung.

Klinik

Bei einem Mangel (Thrombozytopenie) kann es wie bei einer Funktionsschwäche (Thrombozytopathie) der Thrombozyten spontan zu meist punktförmigen Blutungen in die Haut (Petechien) oder Schleimhaut (Nasenbluten, vaginale Schmierblutung) sowie zu gestörter Blutstillung nach Verletzungen (hämorrhagische Diathese) kommen. Die normale Thrombozytenzahl bei Erwachsenen hat einen Referenzbereich von 177.000 bis 406.000/μl (± 2 Standardabweichungen) und hängt ab von Lebensalter, Geschlecht und Messmethode. Eine Thrombozytopenie ist definiert als Thrombozytenzahl < 150.000/μl. Bei weniger als 60.000 Thrombozyten pro Mikroliter treten verstärkte Blutungen nach Verletzungen und Operationen auf, bei weniger als 10.000 kommt es zu spontanen Blutungen. Thrombozytenzahlen über 500.000/μl sind als Thrombozytose definiert. Sie entsteht sekundär in Begleitung anderer Erkrankungen wie Infektionen oder malignen Tumoren, aber auch bei körperlicher Anstrengung oder als primäre Thrombozytose bei Stammzelldefekten. Primäre Thrombozytosen können zu Funktionsstörungen der Thrombozyten führen mit Blutungen und/oder Thrombosen und sind maligne Erkrankungen.

Verhinderung der Thrombozytenaktivierung in intakten Gefäßen
In intakten Diathese, hämorrhagischeGefäßen sorgt eine ThrombozytopenieReihe von Mechanismen dafür, dass die ThrombozytoseThrombozyten nicht aktiviert werden:
  • Negative Oberflächenladungen und Heparansulfate in der endothelialen Blutgefäße:Verhinderung der ThrombozytenaktivierungGlykokalix verhindern eine Adhäsion von Thrombozyten. Gefäße:Verhinderung der Thrombozytenaktivierung

  • Die vom Endothel gebildeten Autakoide EDRF (Endothelium-Derived Relaxing Factor, NO) und Prostazyklin (PGI2) erhöhen die Konzentration von cGMP und cAMP in den Thrombozyten, senken die Konzentration des freien intrazellulären Kalziums und verhindern außerordentlich effektiv die Aktivierung der Thrombozyten.

Bei intaktem Endothel wird die Freisetzung von NO und Prostazyklin durch die Blutströmung erhöht. Die mechanische Belastung der Thrombozyten durch die Blutströmung, die zu ihrer Aktivierung führen könnte, wird dadurch kompensiert. An künstlichen Herzklappen ist dies nicht der Fall, hier kommt es zu einer permanenten Aktivierung von Thrombozyten und dadurch auch der Blutgerinnung.

MERKE

Intaktes Endothel verhindert die Thrombozytenaktivierung durch Freisetzung von Substanzen wie NO und Prostazyklin.

Sekundäre Hämostase oder „endgültige“ Blutstillung

Der von Thrombozyten gebildete hämostatische Pfropf kann zwar eine „vorläufige“ Blutstillung bewerkstelligen, aber eine Gefäßverletzung nicht dauerhaft Hämostase:sekundäreverschließen. Es kommt daher zu Nachblutungen, wenn nicht ein Blutstillung:endgültigeendgültiger Verschluss durch das plasmatische Gerinnungssystem hergestellt wird. Dieses besteht aus zahlreichen Gerinnungsfaktoren (Tab. 7.9), die sich durch Blutplasma:Gerinnungssystemenzymatische Spaltung gegenseitig aktivieren oder GerinnungssystemBlutgerinnungssystemKofaktoren bei derartigen Reaktionen sind. Die inaktiven Vorstufen der Gerinnungsfaktoren werden auch als ProfaktorenBlutgerinnung:Gerinnungsfaktoren oder Zymogene bezeichnet und durch römische Ziffern dargestellt. Durch Abspaltung von Peptiden (limitierte Proteolyse) werden die Profaktoren zu den aktiven Gerinnungsfaktoren, diese werden mit ihrerGerinnungsfaktoren römischen Ziffer und einem nachgestellten „a“ bezeichnet. Voraussetzung für den Ablauf der Aktivierungsreaktionen ist im Allgemeinen die Ca2+-abhängige Bildung oberflächengebundener Komplexe von Serinproteasen und Kofaktoren. Als Oberflächen dienen hierbei insbesondere die freigelegte subendotheliale Kollagenmatrix der Gefäßwand und des interstitiellen Gewebes sowie die Zellmembranen von Thrombozyten und Zellen im Serinprotease:BlutgerinnungGewebe. Endprodukt der Gerinnung ist ein Netzwerk aus Fibrin, dem für die mechanische Festigkeit des gebildeten Thrombus entscheidenden Faserstoff.
In vivo
Startphase
Im Organismus ist der Tissue FactorHämostase:sekundäreBlutstillung:endgültige (TF) entscheidend (Abb. 7.12) für die Blutgerinnung:in vivoAuslösung der Blutgerinnung. TF ist ein integrales Membranlipoprotein, das konstitutiv auf Tissue Factor:Blutgerinnungder Oberfläche normalerweise nicht mit dem strömenden Blut in Blutgerinnung:Tissue FactorKontakt stehender Zellen, z.B. der Adventitia der Blutgefäße, vorhanden ist. Erst nach Aktivierung kann TF auch von Endothelzellen, Monozyten und Thrombozyten auf ihrer Oberfläche exprimiert werden. Weil TF ein integrales Membranprotein ist, bleibt der Startpunkt der Blutgerinnung lokal genau begrenzt. Dies ist einer von mehreren Gründen dafür, Endothelzelle:Tissue Factordass sich die Gerinnung normalerweise nicht unkontrolliert über das gesamte Blut ausbreitet. TF bildet Ca2+-abhängig mit Faktor VIIa einen membrangebundenen Komplex. Dieser Komplex kann effektiv weiteren Faktor VII zu VIIa aktivieren und so seine eigene Bildung fördern (positive Rückkoppelung). Der Start dieser Reaktion ist möglich, weil durch spontane Hydrolyse von Faktor VII immer ein geringer Anteil (ca. 1%) von VIIa zur Verfügung steht. Der Komplex aus TF und VIIa kann sodann Faktor X zu Xa umwandeln. Das dritte Substrat von TF/VIIa ist Faktor IX, der nun seinerseits als IXa weiteren Faktor X zu Xa aktiviert. Es werden hierbei membranassoziierte Enzymkomplexe unter Beteiligung weiterer Gerinnungsfaktoren und Ca2+ gebildet (Abb. 7.12).
Verstärkungsphase
ThrombinHämostase:sekundäreFaktor Xa führt zuBlutstillung:endgültige einer ersten Bildung von Thrombin (Faktor IIa) aus Prothrombin. Da die Wirkung von TF/VIIa nach kurzer Zeit durch den Thrombinendothelialen Tissue Faktor:XaFactor Pathway Inhibitor (TFPI) blockiert wird (Abb. 7. 12), Faktor:IIa hängt das weitere Fortschreiten der Prothrombin:sekundäre HämostaseGerinnung entscheidend von der Aktivierung der Faktoren VIII und V – und in geringerem Maße der Faktoren XI und IX – durch das TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)schon gebildete Thrombin ab. Va und VIIIa erhöhen als Kofaktoren die Aktivität von Xa bzw. IXa dramatisch. Dabei werden wiederum Ca2+-abhängig membranassoziierte Enzymkomplexe gebildet. Erst diese positive Rückkoppelung sorgt für eine anhaltende und ausreichende Bildung von Thrombin. Je stärker die positive Rückkoppelung, desto höher die lokale Thrombinkonzentration und desto fester das entstehende Gerinnsel.

MERKE

Die Blutgerinnung wird in vivo durch den TF (Tissue Factor) gestartet und bezieht alle Gerinnungsfaktoren ein – mit Ausnahme des Kontaktaktivierungssystems (Faktor XII, Präkallikrein, Kallikrein, hochmolekulares Kininogen).

Verschlussphase/Produktionsphase
Bildung des roten ThrombusRückkoppelung:positiveHämostase:sekundäreThrombin spaltet aus dem langkettigen Blutstillung:endgültigeFibrinogen (I) die beiden Fibrinopeptide A und B ab. So entstehen zunächst noch lösliche Fibrinmonomere, die zu Fibrin (Ia) Thrombus:roterpolymerisieren und faserige Strukturen bilden, die zu einer Gelierung des Fibrinogen:roter ThrombusPlasmas führen, und an benachbarte Gewebestrukturen und Zelloberflächen binden.
Thrombin aktiviert darüber hinaus Faktor XIII. Durch XIIIa, eine FibrinTransglutaminase, werden die Fibrinpolymere durch Einfügen kovalenter Bindungen verfestigt. Das zuvor noch Faktor:XIIIsäurelösliche Fibrin (FibrinS) wird dadurch säureunlöslich (FibrinI). Fibrinfäden vernetzen sich mit den zwischen ihnen gefangenen Blutzellen zu einem Maschenwerk, dem gemischtenFibrin:säurelösliches oder roten Thrombus. Er verschließt das eröffnete Gefäß, indem er an dessen Rändern fest Fibrin:säureunlöslichesanhaftet und sie durch Retraktion zusammenzieht. Für diese Retraktion ist eine von den Thrombozyten während der viskösen Metamorphose freigesetzte ATPase, das Thrombosthenin, erforderlich.
Weiße ThrombenEin Thrombus ist nicht rot, sondern weiß, wenn die Gerinnung so verlangsamt ist, dass sie infolge der schnelleren Sedimentation der Erythrozyten in praktisch zellfreiem Plasma stattfindet. Dies kann bei postmortaler Gerinnung in Thrombus:weißerGefäßen mit relativ ungeschädigten Wänden der Fall sein. Auch der Thrombozytenpfropf der primären Hämostase ist ein weißer Thrombus.

MERKE

Thrombin aktiviert die Faktoren VIII und V, aber auch XI im Sinne einer positiven Rückkoppelung (Verstärkungsphase), bildet aus Fibrinogen das polymerisierende Fibrin und stabilisiert das Polymer durch Aktivierung von Faktor XIII (Verschlussphase).

Wechselbeziehungen zur Thrombozytenaktivierung
ThrombinThrombin aktiviert am Ort seiner Bildung Thrombozyten und verstärkt ihre irreversible Aggregation. Außerdem stimuliert es die Freisetzung des Von-Willebrand-Faktors aus Thrombin:ThrombozytenaktivierungEndothelzellen. Damit können sich Plättchen auch auf den benachbarten, an sich Aggregation:Thrombinungeschädigten Endothelzellen anheften und nicht nur Thrombin:Von-Willebrand-Faktoran den freigelegten Kollagenstrukturen (Abb. 7.10). Diese Wirkungen sind möglich, weilEndothelzelle:Von-Willebrand-Faktor sowohl Thrombozyten als auch Endothelzellen über Thrombinrezeptoren verfügen.
ThrombozytenDie Plättchenaggregation wirkt durch Bereitstellung phospholipidhaltiger Oberflächen aktivierter Thrombozyten (Plättchenfaktor 3, PF3), die insbesondere für die Thrombinbildung wichtig sind, unterstützend auf die Gerinnung. Ferner sezernieren die Thrombozyten bei Aggregation aus den α-Granula neben Thrombospondin auch die Gerinnungsfaktoren I (Fibrinogen), V, VIII und XI sowie Plättchenfaktor 4 (ein Heparinantagonist) und synthetisieren mithilfe verbliebener mRNA Faktor XIII. Ebenfalls aus α-Granula setzen die Thrombozyten α2-Antiplasmin Thrombospondin(Plasmininhibitor, PI) frei, das damit innerhalb eines Thrombus in so hoher Konzentration vorhanden ist, dass es die Fibrinolyse zunächst inhibiert. Mit der Zeit fällt die Konzentration von α2-Antiplasmin im Thrombus jedoch ab, und er wird aufgelöst. Primäre und sekundäre Hämostase haben nicht nur untereinander, sondern auch zu Abwehrmechanismen sowie den sich anschließenden Vorgängen der endgültigen Defektsicherung und Wundheilung enge funktionelle Beziehungen. Hierbei kommt den Thrombozyten eine zentrale Rolle zu (Abb. 7.11).Faktor:XIIFaktor:XIFaktor:VIIIFaktor:IX

Klinik

Vitamin-K-MangelDie Synthese der Faktoren II, VII, IX, X, Protein C und Protein S in der Leber ist von Vitamin K als Kofaktor der γ-Carboxylierung abhängig, denn ohne zusätzliche Carboxylgruppen können diese Faktoren keine Komplexe mit Ca2+ bilden und sind für die Gerinnung unbrauchbar. Bei Leberversagen, Vitamin-K-Mangelernährung, parenteraler Ernährung, Schädigung der Vitamin-K-produzierenden Darmflora durch Antibiose, Fettresorptionsstörungen (Vitamin K ist fettlöslich), therapeutischem Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten sowie bei Neugeborenen können daher Gerinnungsstörungen mit Blutungsneigung auftreten.

FaktormangelDer Mangel an Gerinnungsfaktoren kommt in vielen Varianten (hereditär, erworben) und Kombinationen vor, ist jedoch vergleichsweise selten. Einige Beispiele:

  • Patienten, denen Komponenten des Kontaktaktivierungssystems (Faktor XII, HMWK, PK) fehlen, zeigen keine Blutungsneigung (aber eine stark verlängerte aPTT).

  • Ein Mangel an Faktor XI führt kaum zu spontaner Blutungsneigung, jedoch zu evtl. heftigen postoperativen Blutungen.

  • Mangel der Faktoren VIII und IX führt zu ausgeprägten Gerinnungsstörungen, die als Hämophilie A (VIII-Mangel) und B (IX-Mangel) bezeichnet werden. Die Blutungszeit ist normal, es kommt jedoch zu Nachblutungen, die besonders in dehnbaren Geweben (z.B. Unterhaut) und präformierten Räumen (z.B. Gelenkhöhlen) ein erhebliches Ausmaß annehmen können. Der Erbgang ist X-chromosomal rezessiv.

  • Die Blutungsneigung durch Mangel an Faktor X korreliert recht gut mit dem Ausmaß des Faktormangels, sie ist geringer ausgeprägt als bei den Hämophilien.

  • Bei Mangel an Faktor V ist die Blutungsneigung im Wesentlichen vom Faktor-V-Gehalt der Thrombozyten (nicht des Plasmas) abhängig. Dieser Faktormangel scheint nicht vor venösen Thrombosen zu schützen.

  • Die Blutungsneigung durch Mangel an Faktor II korreliert recht gut mit dem Ausmaß des Faktormangels.

Körpereigene Gerinnungshemmung
Faktor:VFaktor:IINicht nur das Ausbleiben Vitamin-K-MangelGerinnungsfaktoren:MangelBlutgerinnung:FaktorenmangeleinerHämophilie AHämophilie B Blutstillung, sondern ebenso die Ausbreitung des Gerinnungsvorgangs auf weitere Teile des Blutes und ein Gefäßverschluss durch einen Blutgerinnung:HemmungThrombus können große Schäden verursachen. Gerinnungshemmung:körpereigenePhysiologischerweise wird die Blutgerinnung daher durch körpereigene Mechanismen zur Gerinnungshemmung ausbalanciert. Drei dieser Hemmmechanismen sind besonders wichtig: Faktor:X
  • Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) wird von Endothelzellen synthetisiert und an das Plasma abgegeben, wobei jedoch ein Teil an der luminalen Endotheloberfläche TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor):Gerinnungshemmungadsorbiert wird. TFPI bildet mit TF/VIIa und Xa einen quartären Komplex, in dem die beiden Tissue Factor Pathway InhibitorSerinproteasen inhibiert sind. Auf nicht stimuliertem Endothel ist immer mehr TFPI als TF vorhanden. Selbst nach einer geeigneten Stimulation liegt das Übergewicht nur vorübergehend (wenige Minuten) bei TF. Die physiologische Bedeutung von TFPI scheint also die zeitliche und räumliche Begrenzung der Startphase der Gerinnung zu sein.

  • Protein C und Thrombomodulin: Das Endothel exprimiert an seiner luminalen Oberfläche Thrombomodulin (TM), an welches das gegen Ende der Verschlussphase im Protein C:GerinnungshemmungÜberschuss vorliegende Thrombin gebunden werden kann. Gebundenes Thrombin spaltet bevorzugtThrombomodulin, Gerinnungshemmung Protein C (PC). Das dadurch aktivierte Protein C (aPC) degradiert durch Proteolyse die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa und fördert die Fibrinolyse, indem es Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) hemmt. Die Wirkung von aPC wird durch Bindung an Protein S („S“ steht für „Seattle“, den Ort der Erstbeschreibung) erhöht. Der Komplex aus aPC und Protein S wird an einen Protein-S-Rezeptor gebunden, der sich auf Plasminogenaktivator-Inhibitor-1:Protein CThrombozytenmembranen befindet, und so im Bereich von Thromben konzentriert. Die physiologische Bedeutung von PC ist offenbar die Beendigung von Verstärkungs- und Verschluss-/Produktionsphase und die Vorbereitung der Fibrinolyse.

  • Antithrombin (AT) wird in der Leber synthetisiert und in das Blutplasma abgegeben. Ein Teil wird auf der luminalen Endotheloberfläche an Heparansulfat gebunden. Es hemmt alle Serinproteasen des Gerinnungssystems, besonders wirksam die Antithrombin, GerinnungshemmungFaktoren IIa und Xa. AT ist ein Serinproteaseninhibitor (SERPIN) und erzielt seine Hemmwirkung als Suizidsubstrat. AT inhibiert vergleichsweise langsam insbesondere frei im Plasma vorliegende, nicht gebundene, aktivierte Gerinnungsfaktoren. Seine physiologische Bedeutung liegt darin, eine Ausbreitung der Gerinnung über das Plasma zu verhindern. Damit ist AT der wahrscheinlich wichtigste Schutzmechanismus gegen Thrombosen.Faktor:VFaktor:IIa

Klinik

ThrombophilieThrombosen entstehen vor allem in den großen Beinvenen (besonders in Varizen). Löst sich ein Thrombus von der Gefäßwand, kann er nachfolgende kleinere Gefäße (z.B. in der Lunge) verstopfen (Embolie). Die Virchow-Trias beschreibt die Faktoren, die klassischerweise eine Thrombose begünstigen: Veränderungen der Gefäßwand, erhöhte Gerinnungsneigung des Blutes und Strömungsverlangsamung, bei der wirksame Konzentrationen von Gerinnungsfaktoren leichter entstehen können. So kommt es z.B. durch die bei Vorhofflimmern gestörte Strömung zur Bildung von Thromben in den Herzohren. Umgekehrt ist eine schnelle Blutströmung antithrombogen. Der häufigste angeborene Risikofaktor für eine Thrombophilie ist die Protein-C-Resistenz (aPC-Resistenz), bei welcher der Abbau von Faktor Va durch aPC nicht stattfindet. In Nordwesteuropa sind etwa 5% (!) der Bevölkerung betroffen. Davon ist in 95% der Fälle die aPC-Resistenz durch eine Punktmutation an Faktor V (Faktor V Leiden [Eigenname nach einer Stadt in Holland]) verursacht, welche die Bindung an aPC verhindert. Die restlichen 5% werden durch Mangel an oder Defekte von PC verursacht.

ThromboseprophylaxeEine Verdünnung des Blutplasmas durch Infusionen wirkt ebenso als Thromboseprophylaxe wie aktive oder passive Bewegung der betroffenen Extremitäten (z.B. durch Krankengymnastik). Pharmakologisch einsetzbare Hemmstoffe der Gerinnung sind (Abb. 7.13):

  • Heparine erhöhen die Wirkung von im Plasma vorhandenem Antithrombin etwa 1.000-fach (Überwachung mit der aPTT [s.u.], Antidot Protamin), Hirudin hemmt die enzymatische Wirkung von Thrombin direkt (Überwachung mit der aPTT, kein Antidot).

  • Cumarin-Derivate blockieren als Vitamin-K-Antagonisten die γ-Carboxylierung in der Leber. Entsprechend der biologischen Halbwertszeit der betroffenen Gerinnungsfaktoren und weil Protein C und S betroffen sind, ist der Wirkungseintritt der Antikoagulation verzögert (Überwachung mit dem Quick-Test, Antidot ist Vitamin K). Die Dosierung der Cumarin-Derivate kann schwierig sein, weil der Vitamin-K-Gehalt in den Nahrungsmitteln sehr unterschiedlich ist (z.B. im Grünkohl sehr hoch).

  • Direkte Hemmstoffe von Faktor IIa (Dabigatran) und Xa (Rivaroxaban u.a.) sind erst kürzlich zugelassen worden. Ihre Wirkung ist nicht ernährungsabhängig.

Fibrinolyse
Faktor:XaEntstandene Thromben können durch Fibrinolyse wieder Vorhofflimmern:ThrombophilieVitamin-K-AntagonistenVirchow-TriasThrombose, Virchow-TriasThromboseprophylaxeThrombophilieProtein-C-ResistenzHirudinHeparinCumarinderivateBlutplasma:ThromboseprophylaxeaPC-Resistenzaufgelöst werden.
AktivierungAus Endothelzellen werden RivaroxabanAktivatoren und Proaktivatoren der Fibrinolyse freigesetzt, insbesondere tPA (Tissue FibrinolysePlasminogen Activator) und Pro-Urokinase. Die Pro-Urokinase wird durch Faktor XIIa und Kallikrein, also durch das Fibrinolyse:AktivierungKontaktaktivierungssystem der Gerinnung, zu aktiver Urokinase tPA (Tissue Plasminogen Activator)umgesetzt. tPA undPro-Urokinase Urokinase konvertieren inaktives Plasminogen, ein Plasmaprotein, dasFaktor:XIIa, Urokinase in entstehenden Thromben in Kallikrein:Fibrinolyseerheblicher Menge gebunden wird, zu Plasmin (Abb. 7.14). Dabigatran
ThrombusauflösungPlasmin, eine Serinprotease, spaltet vom Fibringerüst sog. UrokinaseFibrinspaltprodukte („fibrin degradation products“, FDP) ab und löst den Thrombus vollständig auf (Abb. 7.14). Die PlasminGerinnungsfähigkeit des Blutes wird durch Plasmin vermindert: Es spaltet einerseits Fibrinspaltprodukteeine Reihe von Gerinnungsfaktoren, z.B. Prothrombin, andererseits konkurriert es mit FDP (fibrin degradation products)dem aktiven Thrombin, indem es die sich bildenden Fibrinfäden wieder zerstört. Darüber hinaus hemmen FDP die Fibrinbildung kompetitiv, weil sie anstelle von Fibrinogen an Thrombin gebunden werden.
FibrinolysehemmungAuf dem Endothel an Thrombomodulin gebundenes Thrombin aktiviert einen thrombinaktivierten Fibrinolyseinhibitor (TAFI). Der aktivierte TAFI ist eine Carboxidase, die C-terminale Lysin- und Argininreste von Fibrinolyse:HemmungFibrin abspaltet, wodurch Plasminogen und tPA nicht mehr an das Fibrin binden können. So wird der Thrombus stabilisiert und vor TAFI (thrombinaktivierter Fibrinolyseinhibitor)vorzeitiger Lyse geschützt. Urokinase und tPA werden durch Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1) gehemmt. PAI-1 wird von Endothelzellen und Thrombozyten freigesetzt und seinerseits durch aPC inaktiviert. Bereits aktiviertes, insbesondere freies Plasmin kann durch α2-Antiplasmin und α2-Makroglobulin fast Plasminogenaktivator-Inhibitor-1:Fibrinolysehemmungschlagartig gehemmt werden. Diese Plasmaproteine wirken als Serinproteaseinhibitoren. α2-Antiplasmin hat eine hohe Spezifität für Plasmin und wird <03B1>2-Antiplasminzusätzlich aus Thrombozyten freigesetzt. C1-Inhibitor hemmt die Aktivierung der Pro-Urokinase <03B1>2-Makroglobulindurch die Faktoren XIIa und Kallikrein.Infarkt:Herz

Klinik

FibrinolyseaktivitätIn einigen Geweben, so z.B. in der Uterusmuskulatur, ist die Fibrinolyseaktivität außergewöhnlich hoch. Gewebsaktivatoren der Fibrinolyse werden auch bei Mangeldurchblutung, O2-Mangel, Stress oder unter der Wirkung von Entzündungsmediatoren (Histamin, Bradykinin) freigesetzt.

Therapeutische ThrombolyseUrokinase (aus dem Harn gewonnen), Streptokinase (aus Streptokokken) und tPA (gentechnisch hergestellt, sog. zweite Generation der Fibrinolytika) werden zur therapeutischen Thrombolyse verwendet. Sie hat bei der Behandlung von Herzinfarkten und Hirninfarkten sowie bei akuten arteriellen thrombembolischen Verschlüssen erhebliche klinische Bedeutung gewonnen. Eine „Lyse“ hat nur dann Aussicht auf Erfolg, wenn sie möglichst schnell nach dem Auftreten des Thrombus begonnen wird. Ist das Gerinnsel erst verfestigt und womöglich durch Zelleinwanderung organisiert, sind die Chancen einer Wiedereröffnung des Gefäßes deutlich geringer.

In vitro
Die Infarkt:GehirnAktivierungsschritte der Gerinnungsfaktoren laufen in vitro, d.h. beiC1-InhibitorFibrinolyseaktivität Thrombolyse, therapeutischeMyokardinfarkt:ThrombolyseHerzinfarkt:Thrombolyseder Infarkt:Thrombolyselaborchemischen Hirninfarkt:ThrombolyseUntersuchung, über 2 alternative Kaskaden ab, die man als exogenen und endogenen Weg des Gerinnungssystems bezeichnet.
Endogener Weg
SchritteDer endogene Weg verläuft Blutgerinnung:in vitroin den folgenden Schritten:
  • Der Faktor XII wird durch Kontakt mit fremden Oberflächen im Komplex mit hochmolekularem Kininogen (HMWK, High Gerinnungssystem:endogener WegMolecular Weight Kininogen)Faktor:XII, Präkallikrein (PK) und Kallikrein (K) aktiviert (Kontaktaktivierungssystem, Abb. 7.15). Dies kann an kollagenen Oberflächen (in vivoHMWK (High Molecular Weight Kininogen)) oder an Glas (in vitro) geschehen.

  • Der Faktor XIIa stimuliert Präkallikreinseinerseits proteolytisch den Faktor XI und dieser den Faktor IX.

  • Kallikrein:endogener WegFaktor IXa bildet mit aktiviertem Faktor VIII, Phospholipiden (PL) aus der Membran aktivierter Thrombozyten („Faktor:XIPlättchenfaktor 3“, PF3) und Ca2+ einen Komplex (Faktor-X-Aktivatorkomplex oder endogene Tenase), der den Faktor X zu Xa aktiviert. Damit ist der gemeinsame Weg der Blutgerinnung erreicht.

Laborchemische TestungDer endogene Weg (und der gemeinsame Weg) wird mit der aktivierten Faktor-X-Aktivatorkomplexpartiellen Thromboplastinzeit (aPTT) laborchemisch überprüft. Für die AktivierungTenase:endogene werden spezielle negativ geladene Partikeloberflächen (z.B. Kaolin) verwendet.

MERKE

Endogener Weg: Kontaktaktivierung; Faktoren XII, XI, IX, VIII, Überprüfung durch die aPTT.

Klinik

KontaktaktivierungssystemDie funktionelle Rolle des Kontaktaktivierungssystems in vivo ist nicht eindeutig geklärt. Es kann Fibrinolyse, Wundheilung, Synthese von Bradykinin und das Komplementsystem aktivieren. An künstlichen Oberflächen (wie künstlichen Herzklappen oder extrakorporalen Zirkulationssystemen) werden daher Gerinnung, Fibrinolyse und Entzündungsreaktionen ausgelöst. Auch in pathophysiologischen Situationen kann die Gerinnung bei Faktor XII beginnen.

Exogener Weg
SchritteDer exogene Weg verläuft über nur einen Aktivierungsschritt:aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit):Blutgerinnungstest Der Tissue Factor (TF, Gewebsthromboplastin, KontaktaktivierungssystemFaktor III) bindet aktivierten Faktor VII (VIIa), dessen proteolytische Aktivität Gerinnungssystem:exogener Wegin dem entstehenden Komplex überhaupt erst wirksam wird (Abb. 7.15). Der TF ist der einzige transmembranäre Gerinnungsfaktor und zirkuliert nur in sehr Tissue Factor:exogener Wegniedriger Konzentration im Blut. Daraus ist die Bezeichnung exogener Weg entstanden. Der Faktor VIIa bildet mit TF, PL und Ca2+ einen Faktor-X-Aktivatorkomplex (exogene Tenase) und aktiviert den Faktor X zu Xa, womit der gemeinsame Weg der Blutgerinnung erreicht ist.
Laborchemische TestungDer exogene Weg (und der gemeinsame Weg) der Blutgerinnung wird laborchemisch mit dem Quick-Test (syn.: Tenase:exogeneThromboplastinzeit, Prothrombinzeit) untersucht, bei dem einer Probe von Blutplasma TF zugegeben und dieLabordiagnostik:exogener Weg Gerinnungszeit gemessen wird.

MERKE

Exogener Weg: Aktivierung von Faktor VII durch TF, Überprüfung durch den Quick-Test.

Gemeinsamer Weg
Durch Quick-TestAktivierung des Faktors X münden beide Wege in einen gemeinsamen Weg ein:
  • ThromboplastinzeitFaktor Xa bildet Prothrombinzeiteinen Komplex mit Ca2+ auf Phospholipidoberflächen. Anlagerung von Faktor Va erhöhtFaktor:X Gerinnungssystem:gemeinsamer Wegdie Aktivität des Komplexes dramatisch. Der gesamte wirksame Komplex aus aktivierten Gerinnungsfaktoren wird auch als Thromboplastin oder als Prothrombinaktivator bezeichnet.

  • Thromboplastin spaltet Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin (IIa).

  • Thrombin aktiviert wiederum die Faktoren XI, IX, VIII und V und fördert damit seine eigene Bildung aus Prothrombin (Rückkoppelungsverstärkung, gestrichelte Pfeile in Abb. 7.15).

Laborchemische Testung des gemeinsamen WegsStörungen des gemeinsamen Wegs werden sowohl durch den Quick-Test als auch durch die aPTT diagnostiziert.

Klinik

VerbrauchskoagulopathieBei der Verbrauchskoagulopathie (DIC = disseminierte intravasale Gerinnung) führt eine übermäßig hohe Gerinnungsaktivität zu einem oft viele Faktoren betreffenden Mangelzustand und zu starken Blutungen. Ursache ist häufig (z.B. im Verlauf einer Sepsis) die Expression von TF auf aktivierten, im peripheren Blut zirkulierenden Monozyten. Damit ist die Initiierung der Gerinnung nicht mehr lokalisiert, sondern disseminiert. Hinzu kommt, dass von aktivierten Monozyten gebildeter Tumornekrosefaktor-α (TNFα) Endothelzellen so stimuliert, dass sie ihrerseits TF und PAI-1, jedoch weniger TFPI und Thrombomodulin auf ihrer Oberfläche exprimieren. Dadurch wird Thrombin im Überschuss im Plasma produziert und es entsteht eine DIC. Zur Inaktivierung von Thrombin wird Antithrombin zunehmend verbraucht. Die überschießende und im Gefäßsystem disseminierte Gerinnungsaktivität wird durch Aktivierung der Fibrinolyse teilweise kompensiert.

Laborchemisch lässt sich eine DIC nur durch Verlaufsbeobachtung verifizieren: Thrombozyten, Fibrinogen und Antithrombin werden verbraucht, dagegen steigt die Konzentration von Fibrinopeptid A, Thrombin-Antithrombin-Komplex und Fibrinmonomeren an. Solange noch keine Blutungen bestehen, muss die überschießende Gerinnungsneigung bei diesem lebensbedrohlichen Zustand z.B. mit Heparin behandelt werden, welches nicht nur die Aktivität von Antithrombin erhöht, sondern auch die Expression eines löslichen TFPI induziert. Außerdem müssen die verbrauchten Gerinnungsfaktoren sowie die Gerinnungshemmer aPC und Antithrombin durch Infusion ersetzt werden.

Gerinnungstests

Gerinnungshemmung in vitro
Eine Gerinnungshemmung in vitro ist durch VerbrauchskoagulopathieTumornekrosefaktor (<03B1>):VerbrauchskoagulopathiePlasminogenaktivator-Inhibitor-1:VerbrauchskoagulopathieDIC (disseminierte intravasale Gerinnung)Auffangen des Blutes inThrombin:Verbrauchskoagulopathie Gefäßen mit nicht benetzbaren (z.B. Labordiagnostik:VerbrauchskoagulopathieBlutgerinnung:Testssilikonisierten) Oberflächen möglich. Durch den GerinnungstestZusatz von Natriumoxalat, Natriumzitrat oder EDTA Labordiagnostik:Gerinnungstestswerden freie Ca2+-Ionen gebunden, sodass die Ca2+-abhängigen Schritte Gerinnungshemmung:in vitroder Gerinnung blockiert sind. Heparin oder Hirudin wirken in vitro ebenso wie in vivo antikoagulatorisch. Gerinnungstests werden in „Zitrat-Blut“ durchgeführt.
Rekalzifizierungszeit
Das gesamte Gerinnungssystem kann man über die Rekalzifizierungszeit prüfen. Das ist die Zeit, die nach Zugabe von CaCl2 im Überschuss zu einer vorher mit Natriumzitrat ungerinnbar gemachten Probe bis zur Entstehung des ersten Gerinnsels verstreicht (normal etwa 2 Minuten).
Quick-Test
Hierbei wird die Thromboplastinzeit durch Zugabe von Gewebsthromboplastin (bzw. TF) und CaCl2 bestimmt. So können der exogene Weg und der gemeinsame Weg der Gerinnung getestet werden.Rekalzifizierungszeit
Quick-WertDas Ergebnis (Normwert 11–15Quick-Test\b s) wird in Deutschland wegen der unterschiedlichen Wirksamkeit der eingesetzten Thromboplastinzeit\bThromboplastine meist als Quick-Wert ausgedrückt, d.h. aus einer Vergleichskurve wird für die Thromboplastinzeit des Patientenplasmas der entsprechende prozentuale Quick-Wert\bKonzentrationsgrad normalen Plasmas abgelesen. Beispielsweise bedeutet ein Quick-Wert von 50%, dass die Thromboplastinzeit des Patienten genauso lang ist wie die des 1 : 2 verdünnten Normalplasmas. Der normale Quick-Wert beträgt 70–125%.
INRWerden Patienten mit Cumarinen antikoagulatorisch behandelt, so ist auch der Quick-Wert von der eingesetzten Thromboplastincharge abhängig. Daher sollte die Thromboplastinzeit als International Normalized Ratio (INR; Normalwerte 0,85–1,15) angegeben werden. Dazu wird die Thromboplastinzeit des Patienten durch die Thromboplastinzeit geteilt, die man mit derselben Thromboplastincharge und einem Normalplasma erhält. Das Ergebnis ist die Prothrombinratio (PR), die dann mit INR (International Normalized Ratio)dem International Sensitivity Index (ISI) potenziert wird, den der Hersteller für jede Thromboplastincharge durch Vergleich mit einer WHO-Standardpräparation ermittelt.
PRISI=INR,z.B.(35s/13s)1,26=3,48INR
Bei gesenkter ProthrombinratioGerinnungsaktivität, z.B. durch orale Cumarintherapie, steigt die INR, während der Quick-Wert sinkt.ISI (International Sensitivity Index) Bei der Cumarintherapie eines Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz würde man z.B. eine INR von etwa 3,5 anstreben, bei einem ISI von 1,26 entspräche dies einer Prothrombinratio von etwa 2,69. Hätte man zuvor mit einem Normalplasma eine Thromboplastinzeit von 13 Sekunden gemessen, so Cumarintherapie, Labordiagnostikmüsste dieser Wert bei dem Patienten 35 Sekunden betragen. Chargenabhängig würde dies einem Quick-Wert von etwa 15% entsprechen.
EinflussfaktorenDer Quick-Test reagiert besonders empfindlich auf Vitamin-K-Mangel einschließlich der Cumarintherapie oder einer Leberschädigung, weil die Halbwertszeit von Faktor VII so kurz ist.
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
Sie wird nach Zugabe von aktivierenden negativ geladenen Oberflächen (Kaolin, Silikate u.a.), Vitamin-K-Mangel:Quick-TestThrombozytenextrakten (Phospholipidoberflächen, PF3) und CaCl2 bestimmt (Normalwert aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit)25–38 s). Der Test dient der Prüfung des endogenen Wegs, besonders der Thromboplastinzeit:aktivierte partielleAntihämophilie-Faktoren VIII und IX sowie des gemeinsamen Weges und der Therapiekontrolle bei Antikoagulation mit Heparinen. Die aPTT reagiert besonders empfindlich auf eine Heparintherapie, weil auf dem endogenen Weg viele Antithrombin-hemmbare Serinproteasen liegen. Dies ist jedoch auch von den verwendeten Reagenzien abhängig.
Protein-C-Aktivierungszeit
Für denselben Patienten wird das Ergebnis einer aPTT verglichen mit einer zweiten aPTT in Anwesenheit von aktiviertem Protein C. Mit aktiviertem Protein C ist die Zeit bis zum Auftreten eines Fibrinfadens normalerweise mindestens doppelt so lang. Besteht eine Protein-C-Protein-C-AktivierungszeitResistenz, bleibt diese Verlängerung aus.

MERKE

Mit dem Quick-Test wird der exogene Weg des Gerinnungssystems und eine Cumarintherapie, mit der aPTT der endogene Weg des Gerinnungssystems und eine Heparintherapie oder die Substitution mit Antihämophilie-Faktoren kontrolliert. Der gemeinsame Weg wird durch beide Tests erfasst.

Thrombinzeit
Wie bei den vorgenannten Tests wird die Zeit bis zur Bildung von Fibrin gemessen, hier jedoch nach Zugabe von Thrombin, sodass nur noch ein Schritt, die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen, beurteilt wird (Normalwert 16–20 s). Dieser Test dient als Suchtest für Gerinnungsstörungen, zur ThrombinzeitÜberwachung einer Therapie mit unfraktionierten Heparinen und in Verbindung mit den anderen Tests zur weiteren Eingrenzung der Diagnose einer Gerinnungsstörung. Weil Thrombin durch Fibrindegradationsprodukte gehemmt wird, wird durch die Thrombinzeit auch eine Fibrinolyse erfasst.

Wundheilung und Angiogenese

R. P. Brandes

Zur Orientierung

Verletzungen sind alltägliche Ereignisse, weshalb die Fibrinolyse:ThrombinzeitWundheilung einen wesentlichen Anteil am Selbsterhalt des Organismus hat. Der Prozess durchläuft mehrere Phasen bis zur kompletten Heilung: Blutstillung, Entzündung, Proliferation und Umbau. Die Proliferationsphase zeichnet sich dabei u.a. durch Angiogenese aus, die Neubildung von Blutgefäßen.

Wundheilung

BlutstillungDirekt nach einer Verletzung treten durch die Eröffnung von Gefäßen Blutbestandteile in das Gewebe aus. Durch Proteine des umgebenden Gewebes werden Thrombozyten und die plasmatische Blutgerinnung aktiviert (Kap.Wundheilung 7.5). Der hierbei entstandene Thrombus bildet das Gerüst für Blutstillung:Wundheilungdie spätere Wundheilung.
EntzündungAus den aktivierten Thrombozyten wird Plättchenfaktor (PF4) und aus verletzten Zellen werden Zytokine wie TNFα und IL-1β freigesetzt. Diese locken Thrombus:WundheilungGranulozyten an, um zerstörte Zellen und ggf. eingedrungene Bakterien zu phagozytieren. Vasoaktive SubstanzenEntzündung:Wundheilung wie Histamin, Serotonin, CGRP und Prostaglandine werden aus Mastzellen, Thrombozyten, Nervenendigungen und aktivierten Zellen des Gewebes freigesetzt und steigern die Durchblutung Granulozyten:Wundheilungund die endotheliale Permeabilität; es entsteht ein lokales Ödem. Im Rahmen der Entzündung beginnt die Einwanderung von Lymphozyten und Monozyten, die später zu Makrophagen differenzieren. Die Entzündung reinigt die Wunde und bereitet so die Basis für Ödeme:Wundheilungdie Neubesiedlung der Wunde mit Zellen. Eine persistierende Entzündung führt zur chronischen Lymphozyten:WundheilungWunde, dem Ulcus (Geschwür).
ProliferationDurch die Unterbrechung von Monozyten:WundheilungBlutgefäßen, das Ödem um die Wunde und die Zunahme der Zellularität ist der Wundrand hypoxisch, was Zellen zur Bildung von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) anregt. Unter GeschwürVEGF-Wirkung kommt es zur Angiogenese, der Bildung neuer Proliferation, WundheilungBlutgefäße. Eine Vielzahl an Wachstumsfaktoren wie EGF, FGF, PDGF und TGF-β1, VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor):Wundheilungdie im Rahmen der Blutstillung und Entzündung freigesetzt wurden, fördern die Proliferation und Vascular Endothelial Growth Factor:Wundheilungdas Einwandern von Fibroblasten. Bei Hautwunden stimulieren der Wegfall der lateralen Kontakthemmung und die Wachstumsfaktoren die Keratinozyten in den Wundrändern und in noch intakten Hautanhangsgebilden zur Migration und Proliferation, sodass die Reepithelialisierung einsetzt. Das innerhalb von wenigen Tagen entstehende weiche, nicht sehr belastbare, erste Wundgewebe ist zellreich, enthält viele Entzündungszellen und ist sehr gut durchblutet; es wird als Granulationsgewebe bezeichnet.
UmbauDer weitere Verlauf der Heilung ist durch die Produktion von Matrixproteinen, die Reorganisation der neugebildeten Bindegewebsfasern und die Rückbildung des Granulationsgewebes gekennzeichnet. Neben Grundsubstanz wie Proteoglykanen wird auch Kollagen Granulationsgewebeproduziert. Die Wunde schrumpft in diesem Prozess. Nach einigen Wochen ist eine leichte Verletzung spurenlos verheilt (Restitutio ad integrum), bei größeren Defekten bleibt eine Narbe, ein faserreiches Ersatzgewebe, zurück. Die Kollagenbildung und Kollagen:WundheilungReorganisation sind entscheidend für die Stabilität der Narbe. Sie beträgt 3 Wochen nachRestitutio ad integrum Wundschluss ca. 20% der Ausgangsfestigkeit des Gewebes und nach 3 Monaten 80% (Abb. 7.16).

Angiogenese

Die Narbe, WundheilungVersorgung mit Blut ist eine Voraussetzung für das Überleben von Geweben. Im Rahmen von Gewebeneubildungen entstehen daher auch noch im erwachsenen Organismus neue AngiogeneseBlutgefäße durch Spaltung (Intussuszeption) oder Blutgefäße:AngiogeneseAussprossen von Endothelzellen aus Kapillaren. Dieser als Gefäße:AngiogeneseAngiogenese bezeichnete Prozess ist nicht nur bei der Bildung von Granulationsgewebe im Rahmen der Wundheilung wichtig, er findet sich auch während der proliferativen Phase der Myometriumsreifung des Uterus und ist entscheidend für die Vaskularisierung von Tumoren.
Stimuli der AngiogeneseLokale Hypoxie und die darauf folgende Bildung besonders des Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) sind entscheidende Reize der Endothelzellproliferation und Migration (Abb. 7.17a). Andere Hypoxie:AngiogeneseWachstumsfaktoren wie Angiopoetin, PDGF und Vascular Endothelial Growth Factor:AngiogenesebFGF fördern ebenfalls den Prozess.
Anpassung an das lokale GefäßsystemDie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor):AngiogeneseEinwanderung der Endothelzellen ins Gewebe wird durch die Degradation der extrazellulären Matrix erleichtert. Ausgehend von den bestehenden Kapillaren bildet sich später ein Lumen im neugebildeten Endothelzellnetzwerk. Perizyten und glatte Muskelzellen wandern entlang der Kapillaren in das Gewebe ein; es entsteht ein stabiles Blutgefäß (Abb. 7.17b). Matrix, extrazelluläre:AngiogeneseKapillarnetzwerke sind dabei keine statischen Strukturen, sie werden nicht nur entsprechend des Stoffwechselbedarfs gebildet, sondern können auch wieder obliterieren (veröden), wenn Blutfluss oder Wachstumsfaktoren fehlen. So bildet sich auch im Verlauf der Wundheilung das stark vaskularisierte rote Granulationsgewebe zurück, die entstehende Narbe ist aufgrund der eher geringen Durchblutung blass.

ZUSAMMENFASSUNG

TransportfunktionBlut zirkuliert als Flüssigkeit durch den ganzen Organismus. Es dient als universelles Transportmedium. Substanzen werden entweder im Plasma gelöst transportiert (z.B. Glukose) oder, wenn sie toxisch (z.B. Schwermetalle wie Kupfer und Eisen) bzw. nicht wasserlöslich sind (z.B. Fette), an Plasmaproteine gebunden.

PlasmaproteinePlasmaproteine bestehen zu 60% aus Albuminen und zu 40% aus Globulinen. Sie dienen neben ihrer Transportfunktion der Pufferung, der Abwehr (z.B. Komplementfaktoren und Immunglobuline), der Blutgerinnung und haben Nährfunktion. Der durch Proteine (vorwiegend Albumine) verursachte osmotische Druck, der sog. kolloidosmotische oder onkotische Druck von etwa 25 mmHg, ist für die Flüssigkeitsverteilung zwischen Intra- und Extravasalraum entscheidend, weil er an der Gefäßwand wirksam ist. Die Elektrolytkonzentrationen des Plasmas entsprechen etwa denen des Interstitiums. Bei normaler Osmolytenkonzentration von etwa 290 mosmol/kg H2O ist Plasma an Zellmembranen isoton, d.h., es kommt zu keinem Flüssigkeitsaustausch über die Membran. Plasmaexpander als Plasmaersatzlösungen haben 2 Eigenschaften: Sie sind isoton, damit sie keine Hämolyse verursachen, und sie sind hyperonkotisch, sodass sie zusätzliches Flüssigkeitsvolumen in den Intravasalraum rekrutieren.

Hämatokrit, BlutviskositätDer relative Volumenanteil der Blutzellen am gesamten Blutvolumen wird als Hämatokrit bezeichnet. Er besteht weit überwiegend aus dem von Erythrozyten eingenommenen Volumen. Der Hämatokrit erlaubt daher die Diagnose von Polyglobulie (Hämatokrit erhöht) und Anämie (Hämatokrit gesenkt). Mit steigendem Hämatokrit steigt die Blutviskosität überproportional. In sehr kleinen Blutgefäßen ist die Blutviskosität erniedrigt (Fåhraeus-Lindqvist-Effekt), bei sehr langsamer Strömungsgeschwindigkeit steigt sie an (Geldrollenbildung der Erythrozyten).ErythropoeseFür den Transport der Atemgase O2 und CO2 sind die Erythrozyten und das in ihnen enthaltene Hämoglobin entscheidend. Beim Erwachsenen werden Erythrozyten im Knochenmark aus multipotenten Vorläuferzellen durch Erythropoese gebildet. Die Erythropoese kann bei sinkendem Sauerstoffpartialdruck durch Erythropoetin aus der Nierenrinde um das 8–10-Fache gesteigert werden. Nach Verlust ihres Zellkerns treten die Erythrozyten als Retikulozyten aus dem Knochenmark in das periphere Blut über. Daher ist die Retikulozytenkonzentration im Blut bei kompensatorisch gesteigerter Erythropoese, z.B. bei hämolytischen Anämien, erhöht. Ist die Erythropoese dagegen z.B. durch Eisenmangel (mikrozytär-hypochrome Anämie), Vitamin-B12- oder Folsäuremangel (makrozytär-hyperchrome Anämie) vermindert, so ist die Retikulozytenkonzentration erniedrigt.

BlutgruppenmerkmaleErythrozyten tragen antigene Oberflächenmerkmale. Diese werden zu Blutgruppensystemen zusammengefasst. Bei Bluttransfusionen muss blutgruppengleiches Blut verwendet werden, um Hämolyse durch Abwehrreaktionen zu vermeiden. Hierfür sind die starken Antigene A und B aus dem AB0-System sowie D aus dem Rhesus-System entscheidend.

HämostaseBlutaustritt aus Blutgefäßen wird durch Hämostase verhindert. Die primäre Hämostase wird überwiegend durch Thrombozyten bewirkt. Thrombozyten werden durch immobilisierten vWF und subendotheliales Kollagen aktiviert, adhärieren, degranulieren und aktivieren weitere Thrombozyten, mit denen sie aggregieren und schließlich zu einem Thrombozytenpfropf verschmelzen. Die Thrombozytenaktivierung kann durch Prostazyklin und NO aus intaktem Endothel gehemmt werden. Die sekundäre Hämostase (Blutgerinnung) wird durch die Serinprotease Thrombin, die Fibrinogen zu Fibrin spaltet, welches stabile Polymere und damit einen stabilen, roten Thrombus bildet, bewirkt. Gestartet wird die sekundäre Hämostase in vivo durch den Tissue Factor (TF, Faktor III, Gewebsthromboplastin) über den Tissue Factor Pathway. Nach Aktivierung von Thrombin wird die Blutgerinnung durch mehrere Rückkoppelungsschleifen verstärkt. Für die In-vitro-Analyse der Gerinnung werden 2 alternative Aktivierungsmechanismen unterschieden, der mit Kontaktaktivierung startende endogene Weg und der durch TF aktivierte exogene Weg. Der endogene Weg wird mittels PTT getestet. Diese ist bei Hämophilie und Heparintherapie verlängert. Der exogene Weg wird mittels Quick-Test getestet und ist insbesondere bei Cumarintherapie früher als der endogene Weg verzögert.

FibrinolyseÜberschießende Blutgerinnung oder Thrombenbildung ohne Vorliegen einer Blutungsquelle wird in vivo durch Fibrinolyse vermieden. Plasmin spaltet dabei Fibrinpolymere, wodurch Thromben lysiert werden. Plasmin kann durch den Tissue Plasminogen Activator (tPA) aus Endothel oder über das Kontaktaktivierungssystem des endogenen Wegs der Blutgerinnung aktiviert werden. Bei einer disseminierten intravasalen Koagulation (DIC) sind sowohl die Blutgerinnung wie die Fibrinolyse aktiv, bis die Gerinnungsfaktoren aufgebraucht sind. Therapeutisch kann eine Lysetherapie zur Behandlung des Herzinfarkts wie des Hirninfarkts genutzt werden.

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