Grundbaustein des sympathischen und des parasympathischen Nervensystems ist eine Kette von 2 hintereinander geschalteten Neuronen.

Präganglionäre Neurone: Zellkörper im ZNS, Axone dünn myelinisiert; postganglionäre Neurone: Zellkörper in den Ganglien, Axone nicht myelinisiert.

Die Zellkörper „postganglionärer“ sympathischer Neurone, die Kopf, Brustorgane, Rumpf und Extremitäten versorgen, liegen im Grenzstrang, während solche, die Becken- und Baucheingeweide versorgen, entweder im Grenzstrang oder in den prävertebralen Ganglien zu finden sind. In den Nn. splanchnici gibt es somit prä- und postganglionäre Axone, aber auch sensorische Nervenfasern.

Der Schmerz der Viszera wird ausschließlich durch Afferenzen über Spinalnerven ausgelöst.

Schmerzübertragung in Head-ZonenKlinisch relevant ist, dass bei Erkrankung innerer Organe der Schmerz in charakteristische Hautareale, sog. Head-Zonen (Kap. 4.2), übertragen wird. So strahlt der Schmerz eines Herzinfarkts typischerweise in die linke Thoraxhälfte und den linken Arm aus. Dieses Phänomen beruht darauf, dass die Afferenzen der Viszera und der korrespondierenden Hautareale aus demselben spinalen Segment stammen und gemeinsame spinale Neurone erregen.Myokardinfarkt:SchmerzübertragungHerzinfarkt:SchmerzübertragungHead-Zonen:HerzinfarktInfarkt:Herz

Die Zunahme der Schlagfrequenz wird sowohl durch Steigerung der sympathischen als auch durch Drosselung der parasympathischen Aktivität erzielt.

Sympathikus und Parasympathikus können von übergeordneten Zentren des Hirns sowohl synergistisch als auch antagonistisch eingesetzt werden. Das Gleiche gilt auch für deren Teilsysteme.

Divergenz und Konvergenz sind in den Grenzstrangganglien eher weniger, in den prävertebralen Ganglien des Bauchraums jedoch stärker ausgeprägt.

Pharmakologisch betrachtet besteht das parasympathische System aus einer Kette von 2 cholinergen Neuronen, während das sympathische Nervensystem überwiegend aus einer Kette von einem cholinergen und einem noradrenergen Neuron besteht.

Pharmaka mit Wirkung auf das vegetative NervensystemDas Verständnis der Neurotransmittersysteme des vegetativen Nervensystems ist klinisch relevant, da ihre Rezeptoren Angriffspunkte vieler Pharmaka sind. Man unterscheidet dabei Pharmaka, die die synaptische Übertragung imitieren (Agonisten), von solchen, die sie hemmen (Antagonisten). Oft wird dafür das Begriffspaar mimetika und lytika verwendet, z.B. Sympathikomimetika und Sympathikolytika.

Neuropeptide werden aus postganglionären Axonen erst bei relativ hoher Reizfrequenz – also nur bei besonderer Beanspruchung – freigesetzt. Sie modulieren vermutlich die schnelle Informationsübertragung durch Acetylcholin und Noradrenalin.

Membranrezeptoren im vegetativen NervensystemDie Rezeptoren im vegetativen Nervensystem werden von den Pharmakologen in Klassen eingeteilt. Traditionell beruhte diese Einteilung auf der Wirkung von Agonisten und Antagonisten an Organen, die vom vegetativen Nervensystem innerviert werden. Bei manchen Rezeptoren wirkt zwar derselbe Agonist, aber verschiedene Antagonisten. So kann z.B. die nikotinische Wirkung an der motorischen Endplatte durch Curare antagonisiert werden (Kap. 5.2.2), während Curare die nikotinische Übertragung an vegetativen Ganglien nicht beeinflusst. Umgekehrt kann z.B. Hexamethonium in vegetativen Ganglien als Antagonist der synaptischen Übertragung wirken, während es an der neuromuskulären Endplatte unwirksam ist. Man unterscheidet daher zwischen nikotinischen Rezeptortypen N_M an den motorischen Endplatten des Skelettmuskels und N_N an den vegetativen Ganglienzellen. Durch Klonierung, also molekularbiologische Identifizierung der Rezeptorproteine, stellte sich heraus, dass an vielen Organen in den Zellmembranen unterschiedliche Subtypen von Rezeptoren existieren, die ähnliche Effekte vermitteln, aber eine unterschiedliche molekulare Struktur haben.Curare:ganglionäre ÜbertragungHexamethonium:Ganglienzelle

Subtypen des muskarinischen RezeptorsFür die Subtypen des muskarinischen Rezeptors konnten selektive Liganden entwickelt werden, die am Sinusknoten die Herzfrequenz verlangsamen, aber die Magensaftproduktion nicht beeinflussen und umgekehrt. Ein Beispiel ist Pirenzepin, das besonders stark die M-Rezeptoren im Magen und damit die Salzsäuresekretion hemmt, ohne größere Nebenwirkungen am Herzen zu entfalten.

Atropin ist kompetitiver Antagonist von Acetylcholin am postganglionären parasympathischen Neuron.

WiederaufnahmehemmerSubstanzen wie das Kokain verhindern die Wiederaufnahme und verstärken damit indirekt die Wirkung des Noradrenalins.

VasokonstriktionZusätzlich zu der durch α-Rezeptoren vermittelten Vasokonstriktion existieren an bestimmten Arteriolen weitere Mechanismen, durch die sympathische Neurone eine Kontraktion der glatten Muskelzellen auslösen können. Hierbei soll ein anderer Transmittermechanismus die glatten Muskelzellen depolarisieren, wodurch über spannungsabhängige Kalziumkanäle ein Ca²⁺-Einstrom aus dem Extrazellulärraum einsetzt, der eine Kontraktion der glatten Muskelzellen bewirkt (Abb. 19.8). Ein solcher Transmitter ist das Neuropeptid Y. Möglicherweise wirkt auch Adenosintriphosphat (ATP) als Kotransmitter, das zusammen mit Noradrenalin in den Vesikeln der sympathischen Varikositäten gespeichert und ausgeschüttet wird.

β-RezeptorenblockerWährend bestimmte β-Blocker wie das Propranolol unspezifisch alle β-Rezeptoren beeinflussen, wirken andere β-Blocker wie das Atenolol selektiv auf die Rezeptoren des Herzens. So führt die Gabe eines β₁-Blockers zur Herabsetzung der Schlagfrequenz und Kontraktilität des Herzens, ohne wesentlich auf die glatte Bronchialmuskulatur zu wirken.

Die medullären Neuronengruppen tragen zur tonischen Aktivierung der sympathischen kardiovaskulären Efferenzen bei. Ihre Aktivität wird durch endogene Rhythmen (s.u.) und durch Afferenzen wie z.B. die Barosensorafferenzen beeinflusst.

Die vegetativen Reaktionen werden nicht als Folge der Verhaltensänderungen ausgelöst, sondern gleichzeitig mit ihnen. Sie sind Teil der Verhaltensänderungen.

Blutdruck während des SchlafsBei der Untersuchung des Blutdrucks eines Patienten muss man die vielfältigen Einflüsse beachten, denen ein momentaner Blutdruckwert unterliegt. Eine einmalige Messung ist daher nicht sehr aussagekräftig. Deshalb wird zur Diagnose einer Hypertonie mit einer elektronisch gesteuerten Manschette der Blutdruck in regelmäßigen Abständen über 24 h gemessen. Diese Messung muss auch während der Schlafperiode weitergeführt werden, da es für die Beurteilung einer Hypertonie wichtig ist, ob der erhöhte Blutdruck während des Schlafs abfällt.

Die Aktivierungsreaktion schwächt sich bei wiederholter Einwirkung des aktivierenden Reizes (z.B. eines lauten Geräuschs) und bei längerer Reizdauer rasch ab, sie dient ja der Reaktion des Organismus auf unerwartete und bedrohliche Reize. Dieser Habituation entspricht eine sich abschwächende Erregung der Hirnstammneurone, welche vermutlich die Reaktion auslösen.

Schmerzaktivierung während NarkoseBei einem operativen Eingriff, z.B. im Bauchraum, gibt es Phasen, in denen Nozizeptoren besonders gereizt werden, z.B. wenn der Chirurg Zug auf das Peritoneum ausüben muss. Das führt zum reflektorischen Blutdruckanstieg. Der Anästhesist wird daraufhin bei einer Inhalationsnarkose die Konzentration des Narkotikums erhöhen, um die Narkose für diese Operationsphase zu vertiefen.

Im normalen Blutdruckbereich von 80–120 mmHg führen bereits leichte Druckänderungen zu starken vegetativen Reflexen, während diese Baroreflexe bei sehr hohen oder niedrigen Drücken weniger effizient sind. Hinzu kommt, dass die Barosensoren bei dauerndem Hochdruck adaptieren und somit weniger empfindlich werden. Man hat dieses Phänomen als „resetting“ bezeichnet. Der BarosensorreflexBarosensorreflex (oder einfach „BaroreflexBaroreflex“) dient daher weniger der Langzeitregelung des Blutdrucks als der Anpassung an kurzfristige Schwankungen.

Valsalva-Manöver bei Störungen des vegetativen NervensystemsBeim relativ seltenen Shy-Drager-Syndrom ist die Reflexantwort beim Valsalva-Manöver nicht auslösbar. Sehr viel häufiger ist die autonome Neuropathie, ein Verlust der vegetativen Efferenzen zu Herz und Eingeweiden, z.B. als Folge eines Diabetes mellitus. Zur Diagnose kann eine Prüfung der Valsalva-Reaktion beitragen.

Störungen der BlutdruckregelungUnter pathologischen Bedingungen kann die neurale Blutdruckkontrolle entgleisen und extreme Blutdruckanstiege oder abfälle auslösen.

SynkopeFällt der Blutdruck dramatisch ab, kommt es zu einer verminderten Hirndurchblutung, was innerhalb von Sekunden eine Synkope (Ohnmacht, begleitet vom Tonusverlust der Skelettmuskulatur) auslöst. Für die Durchblutung eines Gewebes ist die Druckdifferenz zwischen arteriellem und venösem Schenkel des Kreislaufs entscheidend. Der geringe orthostatische Druck im Hirn des stehenden Menschen wird allerdings teilweise durch den negativen Druck in der Schädelkapsel kompensiert (s.a. Kap. 3.8).

Neurovaskuläre SynkopeBei empfänglichen Personen kann bei emotionaler Erregung eine neurovaskuläre Synkope eintreten, der ein interessantes vegetatives Erregungsmuster zugrunde liegt. Wenn man der Roman- und Dramenliteratur glauben darf, trat diese Reaktion früher häufig bei jungen Frauen auf. In der medizinischen Praxis sieht man sie hingegen öfter bei jungen Männern, bei denen ein harmloser Eingriff, etwa eine Blutentnahme, vorgenommen wird. In der medizinischen Literatur spricht man von „vasovagaler Synkope“. Dieser Begriff ist aber irreführend, da nicht nur der Vagus an der Reaktion beteiligt ist. Am Beginn steht häufig eine Verlangsamung der Herzfrequenz durch den Einfluss des Parasympathikus. Gleichzeitig nimmt aber der Blutfluss in den Extremitäten stark zu, da die sympathischen Efferenzen gehemmt sind. Die Reaktion führt zum „Versacken“ größerer Mengen Blutes in den Extremitäten und zum Blutdruckabfall. Durch den Abfall des arteriellen Blutdrucks im Gehirn kommt es zur Synkope, die allerdings meist rasch abklingt, wenn die Hirndurchblutung durch die liegende Position und Anheben der Beine verbessert wird (Abb. 19.15).

KarotissinussyndromEine mögliche Ursache von plötzlichen Blutdruckabfällen und damit von Synkopen ist auch die Überempfindlichkeit der Barosensoren. Da es bei deren Erregung auf transmurale Druckänderungen an der Arterienwand ankommt, können diese Sensoren auch erregt werden, wenn von außen wechselnder Druck auf den Karotissinus einwirkt. Das kann besonders bei älteren Patienten mit sklerosierter (verhärteter) Wand der A. carotis vorkommen. Abb. 19.16 zeigt die Abnahme der Aktivität in Vasokonstriktorneuronen und die Erniedrigung der Herzfrequenz bei einem gesunden Probanden, bei dem die Karotissinusregion massiert wurde. Besonders wirkungsvoll ist wechselnder Druck wegen der PD-Eigenschaften der Barosensoren. Wenn die Arterienwand sklerosiert ist, kann die Übertragung externer Drücke auf die Barosensoren abnorm verstärkt sein. Dann kann schon die Druckänderung, die durch Rückwärtsneigen des Kopfs oder durch leichte Massage der Karotissinusregion erzeugt wird, reflektorisch zu einer Bradykardie und zum Blutdruckabfall führen, die im Extremfall eine Synkope auslösen.

HirnstammdurchblutungsstörungNicht nur die Barosensoren vermitteln dem ZNS Informationen über einen Blutdruckabfall. Fällt der arterielle Blutdruck im Schädel so weit ab, dass die Durchblutung des Hirnstamms gestört ist, reagieren die Neurone in den „Pressor-Arealen“ direkt mit erhöhter Aktivität, was zu einer massiven Erregung sympathischer Vasokonstriktorneurone führt. Diese Notfallreaktion soll verhindern, dass der Blutdruck und damit die Hirndurchblutung weiter absinken. Eine pathologisch gestörte Hirnstammdurchblutung wegen eines erhöhten intrakranialen Drucks kann eine ähnliche Reaktion auslösen. Dies kann zu extremem Blutdruckanstieg führen.

Häufig wird die emotional bedingte neurovaskuläre Synkope durch Schweißausbruch und Erblassen eingeleitet, also durch Zeichen der Sympathikusaktivierung. Danach kommt es zu einem raschen Blutdruckabfall durch Erregung des Herzvagus (Verlangsamung des Herzschlags) und Hemmung der sympathischen Vasokonstriktorneurone.

Chronische HerzinsuffizienzBei chronischer Herzinsuffizienz kommt es generell zu einer erhöhten Vasokonstriktoraktivität, die offenbar mit dem kardialen Füllungsdruck korreliert ist (Abb. 19.17). Möglicherweise wird diese Reaktion durch die erhöhte Erregung der Dehnungssensoren im Niederdrucksystem bei erhöhter Vorlast ausgelöst. Die Reaktion könnte aber auch dadurch bedingt sein, dass die Steilheit der Pulswelle wegen der verringerten Kraft des insuffizienten Herzens vermindert ist und daher die arteriellen Barosensoren weniger erregt werden.

Morbus HirschsprungDie Bedeutung des ENS für die regelrechte Funktion des Darms verdeutlicht der Morbus Hirschsprung, eine angeborene Störung bei Neugeborenen. Bei dieser Erkrankung wird das ENS in einigen Darmabschnitten in der Ontogenese nicht oder nur unvollständig von Neuralleistenzellen besiedelt. Das Fehlen der enterischen Neurone und der Defekt des Propulsionsreflexes bewirken oral des betroffenen Darmabschnitts einen Stau von Darminhalt. Wird das Syndrom nach der Geburt nicht bald erkannt, kommt es zum Ileus (Darmverschluss) und zum Tod des Neugeborenen.

Besonders relevant ist die Elimination schädigender Substanzen nach deren Eintreffen im Magen. Toxine, Medikamente oder Schleimhautschädigung (z.B. Alkoholintoxikation) können Afferenzen im N. vagusNervus:vagus erregen, die dann Erbrechen auslösen.

DetrusorhyperreflexiePathophysiologisch wichtig sind die häufigen funktionellen Störungen der Blasenfunktion, die sich z.B. als Detrusorhyperreflexie äußern. Man versteht darunter häufigen, meist quälenden Harndrang bei nur gering gefüllter Harnblase. Dieser verstärkte Miktionsdrang kann durch eine Entzündung der Blasenmukosa bedingt sein, die zu einer Sensibilisierung von Rezeptoren (Nozizeptoren) und dadurch zu verstärkter afferenter Erregung und Reflexaktivität führt. Er kann aber auch ausschließlich durch eine zentralnervös bedingte Bahnung der Miktionsreflexe ohne erkennbare Entzündungszeichen in der Harnblase hervorgerufen werden. Diese Bahnung hat nicht selten psychische Ursachen.

Spinaler SchockDie Inaktivierung der glatten Muskulatur in der Harnblase (Detrusormuskel) führt zur Harnretention, die nach Überdehnung der Blase und Überschreiten des Fassungsvermögens in eine Inkontinenz mündet (sog. Überlaufblase). Die Lähmung der Mastdarmmuskulatur führt zur Inkontinenz.

Die Plastizität des Rückenmarks unterhalb einer Läsion ermöglicht einerseits die teilweise Wiederherstellung bestimmter vegetativer Funktionen, bedingt andererseits aber auch das Auftreten von Fehlfunktionen und damit von Komplikationen.

Das vegetative Nervensystem dient der Regelung vieler Körperfunktionen und des Zusammenwirkens der Organe unter den wechselnden Anforderungen der Umwelt.

BestandteileDas System besteht aus Neuronengruppen im ZNS, den präganglionären Neuronen und den von diesen innervierten Ganglienzellen, die in den vegetativen Ganglien außerhalb des ZNS liegen. Es sind 2 Subsysteme zu unterscheiden, das sympathische und das parasympathische System.

Prä- und postganglionäre NeuroneDie präganglionären Neurone des parasympathischen Systems liegen im Hirnstamm und Sakralmark, die des sympathischen im Seitenhorn des thorakalen und lumbalen Rückenmarks. Beim sympathischen wie auch beim parasympathischen System erfolgt die synaptische Übertragung von präganglionären Axonen auf die Ganglienzellen über cholinerge, ionotrope Synapsen, die nach dem Agonisten Nikotin als nikotinerg bezeichnet werden.

Die postganglionären Axone der vegetativen Ganglienzellen sezernieren bei Erregung Acetylcholin oder Katecholamine (Adrenalin und Noradrenalin). Für diese Überträgerstoffe besitzen die Erfolgsorgane G-Protein-gekoppelte Membranrezeptoren. Katecholamine werden von den meisten postganglionären sympathischen Nervenfasern freigesetzt und binden an α- und β-Rezeptoren, die postganglionären parasympathischen Neurone sezernieren Acetylcholin, das an muskarinerge (M-)Rezeptoren bindet.

Wirkung auf die OrganeDas vegetative Nervensystem regelt vor allem die Funktionen von Herz und Kreislauf und die Funktionen innerer Organe. Bei vielen dieser Organsysteme sind Sympathikus und Parasympathikus antagonistisch wirksam; so wirkt z.B. beim Herzen der Sympathikus positiv inotrop (Kontraktionskraft verstärkend) und positiv chronotrop (Herzfrequenz steigernd), der Parasympathikus negativ chronotrop (Herzfrequenz senkend). Da eine Steigerung der Herzleistung die Leistungsfähigkeit des Organismus steigert, nennt man die sympathische Wirkung ergotrop. Die parasympathische Wirkung fördert die Erholung und wird daher als trophotrop bezeichnet. Ähnliche Antagonismen gibt es beim Darm: Der Parasympathikus steigert die Peristaltik und hemmt die Sphinkteren, der Sympathikus hemmt die Peristaltik und steigert den Tonus der Sphinktermuskulatur. Bei der Innervation der Arteriolen, der Widerstandsgefäße im Kreislauf, gibt es hingegen einen Antagonismus innerhalb des sympathischen Systems, auf der Effektorseite: Aktivierung von β-adrenergen Rezeptoren durch Adrenalin führt zur Vasodilatation, Aktivierung von α-Rezeptoren führt zur Vasokonstriktion.

Enterisches NervensystemIn der Wand des Magen-Darm-Trakts findet sich ein weiteres, rein peripheres Nervensystem, das enterische Nervensystem. Dieses besteht aus etwa gleich vielen Neuronen wie das Rückenmark. Viele dieser Neurone sind peptiderg, d.h., sie synthetisieren Neuropeptide und setzen sie aus ihren Axonen frei. Das enterische System steuert weitgehend autonom die Magen-Darm-Motilität und Sekretionsvorgänge im Darm. Enterische Neurone werden aber von sympathischen und parasympathischen Neuronen aktiviert bzw. gehemmt. Das vegetative Nervensystem übt somit eine gewisse Kontrolle über das enterische Nervensystem aus.

StörungenStörungen im vegetativen Nervensystem treten z.B. bei Neuropathien auf, bei denen dünne Nervenfasern und damit auch die vegetativen postganglionären Axone geschädigt werden. Traumatische Läsionen des Rückenmarks haben charakteristische Störungen der vegetativen Funktionen zur Folge. Eine Durchtrennung des Rückenmarks führt zur Abtrennung der unterhalb der Läsion liegenden präganglionären spinalen Neurone von der Steuerung durch Zentren in Hirnstamm, Hypothalamus, limbischem System und Neokortex. Ein Teil der Funktionen dieser dezentralisierten präganglionären Neurone kann zwar durch spinale Reflexe aufrechterhalten werden, das Fehlen einer zentralnervösen Koordination führt aber zu charakteristischen Fehlfunktionen.

Eine Änderung der Konzentration des Transportproteins kann auch eine Änderung der Konzentration an freiem Hormon bewirken.

Lipophile Hormone benötigen für ihren Transport im Plasma Transportproteine, welche die biologischen Eigenschaften des Hormons wesentlich mit bestimmen (Halbwertszeit).

Für einen hormonellen Regelkreis gilt: Regelgröße = Stoffwechselparameter, z.B. Blutzuckerspiegel, Istwert = aktueller Wert der Regelgröße, z.B. aktueller Blutzuckerwert, Sollwert = einzustellender Wert der Regelgröße, z.B. Normwert des Blutzuckerspiegels.

Hormonsynthese und Sekretion unterliegen meist der Kontrolle durch negative Rückkoppelung.

Intrazelluläre Signaltransduktion ist die Bezeichnung für die Gesamtheit aller Vorgänge, die das Signal eines Hormons nach dessen Bindung an seinen Rezeptor in der Zelle weiterleiten, modulieren, verstärken oder hemmen.

Bindung an HormonrezeptorenIm Zuge von sog. Autoimmunerkrankungen kann es zur Bildung von Antikörpern kommen, die sich gegen Bestandteile eines Hormonrezeptors richten. Solche Autoantikörper können sowohl hemmend als auch stimulierend wirken. Ein Beispiel ist der TSH-Rezeptor der Schilddrüsenzellen. Bilden sich gegen ihn hemmende Antikörper aus, kann TSH nicht wirksam werden und es entwickelt sich eine Schilddrüsenunterfunktion, wie dies beispielsweise bei der Hashimoto-Thyreoiditis der Fall sein kann. Stimulierende Autoantikörper gegen die TSH-Rezeptoren finden sich hingegen beim Morbus Basedow und haben eine Schilddrüsenüberfunktion zur Folge.

Eine Reihe von Pharmaka hat eine große klinische Bedeutung, weil sie entweder als Agonisten oder Antagonisten von Hormonen an deren Rezeptoren binden und in der Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt werden können. Beispiele für Hormonantagonisten sind Angiotensin-II-Rezeptorenblocker (z.B. Losartan) oder Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton) zur Behandlung des Bluthochdrucks. Breiten Einsatz als Hormonagonist findet z.B. Kortison, das bei zahlreichen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt wird.

Störungen der SignaltransduktionDas Toxin des Choleraerregers Vibrio cholerae (Choleratoxin) führt zu einer permanenten Aktivierung von Gα_s und somit zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration. An den Epithelzellen des Darms führt dies durch dauerhafte Aktivierung von Chloridkanälen zu einer massiven Chloridsekretion, die lebensbedrohliche Durchfälle nach sich zieht. Ähnlich führt das Toxin des Keuchhustenerregers Bordetella pertussis (Pertussistoxin) zu einer permanenten Hemmung von Gα_i und zu intrazellulärer cAMP-Erhöhung. Selten kann es durch Mutationen von Gα_s (Gain-of-Function-Mutation) zur permanenten Aktivierung des G-Proteins kommen, wie z.B. bei der fibrösen Dysplasie (McCune-Albright-Syndrom), einem Syndrom mit mehrfachen endokrinen Erkrankungen und Knochendeformationen.Transduktion:StörungenSignaltransduktion:StörungenG-Protein:PertussistoxinG-Protein:Gain-of-Function-MutationGain-of-Function-Mutation:G-ProteinDysplasie:fibröse

Stimulationstests werden bei Verdacht auf eine Drüsenunterfunktion, Suppressionstests bei Verdacht auf eine Überfunktion durchgeführt.

Mangel und Überproduktion von HypophysenhormonenKommt es durch Schädigung der Hypophyse (z.B. Tumoren, Durchblutungsstörungen, Entzündungen, Stoffwechselerkrankungen, Verletzungen, genetischer Defekt) zum Hormonausfall (Panhypopituitarismus), wird dies als Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (HVL-Insuffizienz) bezeichnet. Das klinische Bild bei Ausfall aller HVL-Hormone ist vielfältig. Im Einzelnen ist es durch das Ausmaß des Ausfalls an peripheren Hormonen und durch den Zeitpunkt der Entstehung zu erklären:Riesenwuchs:HypophysenadenomPubertas praecoxMorbus:CushingHypothyreose:HypophysenvorderlappeninsuffizienzHypoprolaktinämie, HypophysenvorderlappeninsuffizienzHypophysenvorderlappeninsuffizienzHypophyse:SchädigungenHypogonadismus, HypophysenvorderlappeninsuffizienzHyperprolaktinämie:HypophysenvorderlappeninsuffizienzAdenom:HypophyseDiabetes:insipidusAkromegalie:HypophysenadenomGalaktorrhö:HypophysenadenomHyperthyreose:TSH-Überproduktion

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  sekundäre Hypothyreose (TSH-Mangel; ungenügende Bildung der Schilddrüsenhormone)

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  sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (ACTH-Mangel; ungenügende Kortisolbildung)

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  sekundärer Hypogonadismus (GnRH-Mangel; ungenügende Bildung an Sexualhormonen)

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  Hypo- oder Hyperprolaktinämie (die Bildung von Prolaktin kann entweder vermindert oder durch das Ausbleiben der hypothalamischen Hemmung gesteigert sein)

Entsteht die HVL-Insuffizienz im Erwachsenenalter, kommt es bei Frauen zu einem Mangel an Östrogenen und einer Amenorrhö, bei Männern verursacht der Androgenmangel Libidoverlust und Potenzstörungen. Die Sekundärbehaarung verschwindet. Besteht die HVL-Insuffizienz schon im Kindesalter, führt das Fehlen von GH zu Zwergwuchs. Ein Ausfall von hypophysären Hormonen kann auch isoliert auftreten.

Eine Überproduktion von hypophysären Hormonen kann das Ergebnis eines Tumors oder autonomen hormonproduzierenden Adenoms der Hypophyse sein. Letzteres entsteht meist durch Mutationen in den hormonbildenden Zellen, gelegentlich jedoch auch durch eine über lange Zeit bestehende Stimulation der hypophysären Zellen durch das entsprechende Releasing-Hormon. Klinische Auswirkungen sind:

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  Morbus Cushing (durch die vermehrte Sekretion von ACTH)

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  Pubertas praecox (vorzeitige Pubertät; durch eine Überproduktion von Gonadotropinen in der Kindheit)

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  Riesenwuchs oder Akromegalie (durch die Überproduktion von GH in der Kindheit bzw. im Erwachsenenalter)

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  Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion; durch TSH-Überproduktion)

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  Milchfluss (Galaktorrhö) und Sexualfunktionsstörungen, bei Frauen Amenorrhö (durch die vermehrte Sekretion von Prolaktin)

Bei Ausfall der Neurohypophyse kommt es durch Wegfall der ADH-Wirkung zu massiver Harnflut (Diabetes insipidus).

GH wirkt an seinen Zielzellen teils direkt, teils vermittelt es seine Wirkung über IGF-1, dessen Synthese es stimuliert.

Synthese und Sekretion von GH werden durch GHRH und Ghrelin gefördert, die GH-Sekretion wird durch Somatostatin gehemmt. Durch das Zusammenspiel von GHRH und Somatostatin wird GH episodisch ausgeschüttet.

Beeinflussung der GH-SekretionDie GH-Sekretion kann durch Hypoglykämie (Insulinhypoglykämietest), durch Gabe von Arginin oder GHRH provoziert und durch Hyperglykämie (oraler Glukosetoleranztest mit GH-Bestimmung) gehemmt werden.

GH ist ein Stresshormon, Growth HormoneStresshormon. Es wirkt zum Teil über IGF-1. GH/IGF-1 wirkt hyperglykämisch und lipolytisch (insulinantagonistische Wirkung) sowie anabol (insulinsynergistische Wirkung). GH/IGF-1 ist für das normale Knochenwachstum unverzichtbar.

GH-MangelUrsachen können ein absoluter Mangel des Hormons, Defekte der GH-Rezeptoren, mangelnde IGF-1-Bildung oder Defekte der IGF-1-Rezeptoren sein. Der GH-Mangel kann durch hypothalamische Störungen, gestörte GHRH-Sekretion, einen GHRH-Rezeptordefekt sowie durch fehlende hypophysäre Bildung oder Sekretion bedingt sein. Entscheidend für das klinische Bild ist in jedem Fall das Fehlen der IGF-1-Wirkung. Beim Kind resultiert ein hypophysärer (proportionierter) Zwergwuchs. Ein Defekt der GH-Rezeptoren führt zum Bild des Laron-Zwerges (dysproportionierter Zwergwuchs), ein Ausbleiben der vermehrten IGF-1-Produktion in der Pubertät ist Ursache für den Zwergwuchs der Pygmäen. Ein isolierter Mangel an GH im Erwachsenenalter führt zu metabolischen Störungen (Somatopause).

GH-ÜberschussHäufigste Ursache ist ein GH-produzierendes Adenom der Hypophyse. Tritt der Hormonüberschuss vor Abschluss der Epiphysenfugen auf, führt er zum akromegalen Riesenwuchs (Gigantismus). Ist das Längenwachstum bereits abgeschlossen, entwickelt sich das klinische Bild der Akromegalie, das durch das Dickenwachstum von Knochen und die übermäßig stimulierte Proliferation von Bindegewebe und anderen Geweben zustande kommt. Bei den Betroffenen sind die Akren unproportional vergrößert, d.h., das Kinn ist prominent, Nase, Supraorbitalregion und Ohren sind vergrößert und Hände und Füße verbreitert. Zudem ist die Haut meist verdickt, und die Patienten schwitzen exzessiv. Im Bereich der Handgelenke ist der Karpaltunnel häufig eingeengt, sodass der N. medianus komprimiert wird (Karpaltunnelsyndrom mit Gefühlsstörungen und Schmerzen der Hände). Das Wachstum der inneren Organe führt zu Organomegalie (Vergrößerung von Zunge, Herz und anderen Organen). Meist besteht ein Bluthochdruck. Die Stoffwechselwirkungen bewirken Hyperglykämie und können zu Diabetes mellitus führen. Durch die hohen GH-Spiegel kann es zur Erregung der Prolaktinrezeptoren kommen. Dies führt zu Milchausfluss (Galaktorrhö) und beim Mann zu Brustwachstum (Gynäkomastie). Außerdem wird dadurch die Gonadenfunktion unterdrückt, was wiederum – trotz vermehrten Knochenwachstums – zur Ursache für eine herabgesetzte Knochendichte (Osteoporose) wird.Zwergwuchs:WachstumshormonAdenom:HypophyseNervus:medianusDiabetes:mellitus

ProlaktinüberschussUrsachen sind hormonproduzierende Adenome der Adenohypophyse (Prolaktinom), Schädigungen des Hypophysenstiels oder des Hypothalamus (Wegfall der dopaminergen Hemmung) oder übermäßige TRH-Stimulation (bei Unterfunktion der Schilddrüse), Stress und Medikamente (Dopaminantagonisten, Neuroleptika, Antidepressiva, Histaminantagonisten). Auch Östrogene (orale Kontrazeptiva, „Pille“) stimulieren die Prolaktinausschüttung. Die Folgen der Hyperprolaktinämie sind Milchfluss (Galaktorrhö) und Störungen der Sexualfunktionen. Beim Mann kommt es zu Libidoverlust und Impotenz, bei Frauen zu Störungen des Menstruationszyklus. Ursache hierfür ist, dass erhöhte Prolaktinspiegel die GnRH-Sekretion hemmen und somit die Freisetzung von FSH und LH aus der Hypophyse unterdrücken. Dopaminagonisten (z.B. Bromocriptin) hemmen die Prolaktinsekretion und werden zur Therapie der Hyperprolaktinämie sowie zur Beendigung der Laktation (Abstillen) verwendet.

ProlaktinmangelUrsache ist eine Schädigung oder Zerstörung der hormonproduzierenden Zellen oder eine übermäßige Unterdrückung der Hormonsekretion. Eine Hypoprolaktinämie bleibt klinisch meist ohne Folgen. Während der Laktationsphase kann ein Prolaktinmangel allerdings zur Stillunfähigkeit führen. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass Stress zwar ein Stimulus für die Prolaktinausschüttung ist, diese während der Stillzeit jedoch unterdrückt.

Die wichtigsten Stimuli für die ADH-Sekretion sind eine Zunahme der Plasmaosmolarität und eine Abnahme des Plasmavolumens. Bei gleichzeitigem Volumenverlust und Hypoosmolarität überwiegt die Wirkung des Volumenmangels.

ADH vermittelt in der Niere seine Wirkungen durch Bindung an V₂-Rezeptoren und führt zu vermehrter cAMP-Bildung. Es fördert in den Sammelrohren der Niere die Resorption und reduziert die Ausscheidung von Wasser (AntidiureseAntidiurese).

ADH-Mangel, Diabetes insipidusUrsache kann entweder eine herabgesetzte Bildung bzw. Freisetzung sein (zentraler Diabetes insipidus, z.B. als Folge von Unfall, Operation, Tumor, Entzündungen, selten auch von Mutationen im Gen für Prä-Propressophysin) oder ein fehlendes Ansprechen der Sammelrohre auf das Hormon (renaler bzw. nephrogener Diabetes insipidus). Letzteres kann durch Mutationen der V₂-Rezeptoren oder Aquaporin-2-Kanäle bedingt sein. Schädigungen der Nierentubuli durch Entzündung (Nephritis), Hyperkalzämie und einige Medikamente (Lithium) können ebenfalls die Wirkung von ADH unterdrücken.

Bei Diabetes insipidus scheiden die Nieren große Volumina (bis zu 20 und mehr Liter/d) an hypotonem (< 300 mosmol/kg) Harn aus (Polyurie). Der Flüssigkeitsverlust muss durch Trinken kompensiert werden. Die Patienten haben dementsprechend starken Durst (Polydipsie). Unterbleibt die Flüssigkeitszufuhr, führt dies zur hypertonen Dehydratation. Der zentrale Diabetes insipidus kann durch Gabe von ADH behandelt werden.

ADH-Überproduktion (Syndrom der inappropriaten Sekretion von ADH, SIADH)Bei einer Reihe von Erkrankungen kann der ADH-Spiegel für die vorherrschende Plasmaosmolarität zu hoch sein. Mögliche Ursachen sind ADH-produzierende Tumoren (z.B. kleinzelliges Bronchialkarzinom), aber auch Erkrankungen von Lunge und ZNS, Hypothyreose oder Medikamente. Durch den ADH-Überschuss wird zu wenig Wasser ausgeschieden. Die drohende Hypervolämie wird kompensiert, wenn die anderen volumenregulierenden Mechanismen (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und natriuretische Peptide) intakt sind. Es entwickelt sich jedoch ein Natriummangel, der eine Hypoosmolarität nach sich zieht, da zur Ausscheidung von Wasser die Natriumausscheidung gesteigert wird. Vor allem aber führt die Hypoosmolarität zur Zellschwellung, was insbesondere die Gefahr eines Hirnödems in sich birgt.

OxytozinwirkungKlinisch wird Oxytozin zur Auslösung und Verstärkung der Wehen in der Geburtshilfe verwendet.

Zur Synthese der Schilddrüsenhormone ist die Zufuhr von Jod:BedarfJod mit der Nahrung erforderlich, wobei der tägliche Bedarf etwa 150–200 μg beträgt.

Hemmung der JodaufnahmeDer Na⁺/J^–-Symporter kann auch andere Anionen, wie Perchlorat (ClO₄), Pertechnat (TcO₄^–), Nitrat (NO₃^–) oder Thiocyanat (SCN^–), binden oder transportieren. Diese Anionen hemmen kompetitiv die Aufnahme von Jodid. Entsprechend kann ihre übermäßige Aufnahme (Nitrat im Trinkwasser, Thiocyanat im Kohl) mit der Nahrung zu einer Unterfunktion der Schilddrüse führen. Der Na⁺/J^–-Symporter wird durch Lithiumionen gehemmt (Unterfunktion der Schilddrüse bei einer Therapie mit Lithium).

Verminderung der HormonsyntheseDie Bildung der Schilddrüsenhormone kann gezielt durch Medikamente gebremst werden (Thyreostatika): Perchlorat, Pertechnat und Thiocyanat hemmen die Aufnahme von Jodid in die Thyreozyten, und Thioamide hemmen die Peroxidase. Ein Überangebot an Jod wirkt sich hemmend auf die Synthese und Freisetzung der Schilddrüsenhormone aus: Jodaufnahme, Organifikation, Endozytose von jodiniertem Threoglobulin, die Wirkung von TSH und die Durchblutung des Schilddrüsengewebes werden unterdrückt. Diese hemmende Wirkung hoher Dosen von Jodid wird therapeutisch eingesetzt. Die prophylaktische Verabreichung von hohen Dosen nicht radioaktiven Jods soll im Fall eines nuklearen Unglücks die Aufnahme und Speicherung von radioaktivem Jod in der Schilddrüse unterbinden.

JodakkumulationDie Fähigkeit der Schilddrüse, Jod und andere Anionen zu konzentrieren, ist Grundlage wichtiger diagnostischer und therapeutischer Anwendungen bei Schilddrüsenerkrankungen. Nach Verabreichung von radioaktivem ¹²³J, ¹³¹J oder ^99mTcO₄^– akkumuliert dieses in der Schilddrüse und kann mithilfe einer Szintillationskamera erfasst werden (Abb. 19.30). Dadurch können der Verlauf und das Ausmaß der Jodaufnahme, Größe und Form der Schilddrüse sowie das Verteilungsmuster der gespeicherten Aktivität gemessen und dargestellt werden:

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  Eine Region, in der die Aktivität des gespeicherten radioaktiven Jods größer ist als im umgebenden Schilddrüsengewebe, wird als warmer Knoten bezeichnet.

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  Ein heißer Knoten speichert intensiv das Radioisotop, während das umliegende Gewebe kaum Aktivität aufweist (Abb. 19.30c).

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  Als kalter Knoten wird hingegen eine Region fehlender Aktivitätsanreicherung bezeichnet (Abb. 19.30b).

Heiße und warme Knoten können Regionen intensiver, krankhaft gesteigerter Hormonproduktion sein. Ein kalter Knoten hingegen kann Ausdruck fehlenden Schilddrüsengewebes (Zyste) oder eines malignen Tumors sein. Die Methode gestattet es auch, mit ¹²³J ektopes, außerhalb der Schilddrüse gelegenes Schilddrüsengewebe (z.B. am Zungengrund, Tumormetastasen) aufzufinden.

Die Zerstörung des Schilddrüsengewebes durch das Radioisotop ¹³¹J wird als Alternative zur operativen Entfernung des Organs bei malignen Tumoren oder zur Verkleinerung von großen Knoten bei Struma eingesetzt.

Beurteilung der SchilddrüsenfunktionDie Bestimmung der Konzentrationen von (freiem) T₃ und T₄ sowie von TSH vor und nach Stimulation durch TRH (TRH-Test) ist eine wichtige diagnostische Grundlage zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion.

AutonomieIn jedem normalen Schilddrüsengewebe gibt es autonome Bereiche, die von den Mechanismen dieses Rückkoppelungsmechanismus unabhängig sind. Diese Areale nehmen bei Menschen, die in Jodmangelgebieten leben, oft zu. Eine plötzliche Jodzufuhr kann dann eine Überproduktion der Schilddrüsenhormone auslösen (z.B. jodhaltige Röntgenkontrastmittel).

KretinismusEin Mangel an Schilddrüsenhormonen während der Fetalzeit und in den ersten Lebensjahren bedingt eine irreversible schwere geistige und körperliche Retardierung, die bei voller Ausprägung als Kretinismus in Idiotie, unproportioniertem Zwergwuchs und Taubheit ihren Ausdruck findet. Die Screeninguntersuchung aller Neugeborenen auf Hypothyreose ist heute gesetzlich vorgeschrieben.

Die Schilddrüsenhormone wirken auf alle Zellen im Körper und sind für die normale körperliche und geistige Entwicklung unverzichtbar. Sie steigern Grundumsatz, Wärmeproduktion und O₂-Verbrauch und haben vielfältige Wirkungen auf Stoffwechsel und Organfunktionen.

StrumaEine Vergrößerung der Schilddrüse (Struma) entsteht meist durch übermäßige Stimulation von TSH-Rezeptoren und tritt vor allem in Jodmangelgebieten auf: Durch den stets drohenden Mangel an Schilddrüsenhormonen werden vermehrt TRH und TSH gebildet, was das Wachstum der Schilddrüse auslöst. Auch Autoantikörper, welche die TSH-Rezeptoren stimulieren, oder ein Tumor der Schilddrüse können eine Struma verursachen. Eine Struma kann sowohl mit normalen (euthyreoten), erniedrigten (hypothyreoten) oder erhöhten (hyperthyreoten) Hormonspiegeln einhergehen.

Mangel an Schilddrüsenhormonen, HypothyreoseUrsachen können ein Mangel an TRH und/oder TSH, hemmende TSH-Rezeptor-Autoantikörper, eine Loss-of-Function-Mutation des TSH-Rezeptors, eine gestörte Synthese von T₃ und T₄ (genetisch, toxisch, Medikamente), eine ungenügende Konversion von T₄ zu T₃ oder eine Resistenz der Zielzellen sein. Häufigste Ursache ist der alimentäre Mangel an Jod oder eine Entzündung der Schilddrüse. Schließlich kann Schilddrüsengewebe nach Operation oder Radiojodtherapie fehlen. Klinisch sind folgende Symptome möglich:

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  Der Mangel an Schilddrüsenhormonen setzt den Grundumsatz herab, sodass die Patienten sowohl an Gewicht zunehmen, obwohl sie weniger Appetit haben, als auch weniger Wärme produzieren, sodass eine Hypothermie entsteht. Die Haut ist kühl, trocken und blass, es besteht eine Kälteintoleranz.

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  Der O₂-Bedarf ist reduziert, die Atemfrequenz verlangsamt, wodurch sich Hypoxie und Hyperkapnie entwickeln können. Durch verminderte Erythropoetinproduktion kann eine Anämie entstehen.

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  Die Herzfrequenz ist verlangsamt und das Schlagvolumen vermindert, was ein Absinken des Herzminutenvolumens und arteriellen Blutdrucks (arterielle Hypotonie) nach sich zieht.

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  Die veränderte Stoffwechsellage führt zu Hypoglykämie und Hypercholesterinämie (als Folge kann sich eine Arteriosklerose entwickeln).

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  Die verminderte Umwandlung von β-Carotin in Retinal kann Nachtblindheit bewirken.

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  Der verminderte Umsatz von Bindegewebsgrundsubstanzen führt zur Einlagerung von Glukosaminoglykanen im Interstitium, was der Haut eine teigige, ödemähnliche Beschaffenheit verleiht (Myxödem). Als Folge herabgesetzten renalen Blutflusses, eingeschränkter GFR und tubulären Transports kommt es auch zu NaCl-Retention und Bildung von echten Ödemen, zu Aszites sowie zu Pleura- und Perikardergüssen.

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  Die HCl-Sekretion des Magens ist vermindert, die Darmperistaltik ist verlangsamt und bedingt Verstopfung (Obstipation).

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  Die Muskulatur ist steif, schmerzhaft und neigt zu ungewollten Zuckungen (Myoklonien).

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  Am Nervensystem entwickelt sich schließlich Hyporeflexie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, die intellektuellen Leistungen sind reduziert, es kommt zu psychiatrischen Störungen (Depression, paranoide Störungen), Störungen der Kleinhirnfunktion (Ataxie), Taubheit und Störungen des Bewusstseins bis hin zum Koma.

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  Wird im Zuge der Hypothyreose durch die negative Rückkoppelung mehr TRH gebildet, kann es außerdem zu einer gesteigerten Freisetzung von Prolaktin (Hyperprolaktinämie) und dadurch zu einem Gonadotropinmangel kommen (Störungen der Sexualfunktionen).

Besonders schwere Folgen hat ein angeborener und frühkindlicher Mangel an Schilddrüsenhormonen (Kretinismus, s.o.).

Überschuss an Schilddrüsenhormonen, HyperthyreoseSie kann Folge einer vermehrten Stimulation der Schilddrüse (gesteigerte Ausschüttung oder ektope Produktion von TSH, Stimulation der TSH-Rezeptoren durch stimulierende Autoantikörper bei Morbus Basedow, Gain-of-Function-Mutation im TSH-Rezeptor), einer autonomen Hormonproduktion (autonomes Adenom, Tumor) oder einer übermäßigen medikamentösen Zufuhr der Hormone sein. Klinische Folgen können sein:

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  Der Grundumsatz ist gesteigert, die Patienten verlieren an Gewicht, obwohl der Appetit gesteigert ist. Gleichzeitig wird mehr Wärme produziert, und es entsteht eine Hyperthermie.

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  Durch die Förderung der Sympathikuswirkung erhöhen sich Herzfrequenz und Schlagvolumen. Dadurch steigen sowohl das Herzminutenvolumen als auch der systolische Blutdruck. Da der periphere Widerstand zugleich vermindert ist, ist der diastolische Blutdruck erniedrigt. Für das Herz ist es besonders belastend, das hohe Herzminutenvolumen aufrechtzuerhalten, und ein Herzversagen („high output failure“) ist möglich. Störungen der Erregungsbildung und ausbreitung können zusätzlich Extrasystolen und Vorhofflimmern bedingen.

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  Die Veränderungen des Stoffwechsels führen zu einer Erhöhung der freien Fettsäuren, Hypocholesterinämie und einer gestörten Glukosetoleranz (Hyperglykämien und Diabetes mellitus). Die gesteigerte Proteolyse bedingt Muskelschwäche sowie Verlust an Bindegewebe und Knochensubstanz. Der gesteigerte Knochenabbau führt zu Osteoporose, Hyperkalzämie und Hyperkalzurie. In der Niere sind zudem GFR und RBF gesteigert.

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  Die neuromuskuläre Erregbarkeit ist gesteigert. Die vermehrte Darmperistaltik führt zu Durchfall (Diarrhö). Die Muskulatur ist schwach und leicht ermüdbar. Die Schwäche der Atemmuskulatur bewirkt eine Abnahme der Vitalkapazität.

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  Am Nervensystem resultieren Hyperreflexie, Zittern, Nervosität, emotionale Labilität und Schlaflosigkeit.

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  Ein mit dem Morbus Basedow häufig assoziiertes Krankheitsbild ist das der endokrinen Orbitopathie. Dabei nimmt das Volumen des retrobulbären Gewebes und der Tränendrüsen zu, weil mehr Glukosaminoglykane entstehen und dadurch mehr Wasser eingelagert wird. Außerdem ist das Gewebe entzündet. Klinisch äußert sich dies in einem Hervortreten der Bulbi (Exophthalmus), Doppelbildern, Lichtempfindlichkeit und Tränenfluss.

Kortisol-TagesperiodikEs ist wichtig, dieses Tagesprofil bei der Bestimmung von Kortisolspiegeln und bei einer Kortisol-Substitutionstherapie zu beachten. Der Verlust der Kortisol-Tagesperiodik ist ein frühes Zeichen beim Morbus Cushing (s.u.).

Folgende Faktoren beeinflussen die Freisetzung von CRH (Abb. 19.32):

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  Sie ist insbesondere vermehrt als Antwort auf physische oder psychische Belastungen (Stress), die eine Mobilisierung von Energiereserven erfordern: Angst, Wut, Depression, Schmerz, Hypoxie, Hyperkapnie, Blutdruckabfall, Schock, Infektionen, Hitze, Kälte und Fieber und vor allem Hypoglykämie. Auch Alkohol führt zur CRH-Freisetzung.

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  Sie wird durch Glukokortikosteroide unterdrückt.

ACTH-AnalogaSynthetische Analoga des Hormons sind auf die 23 N-terminalen Aminosäuren von ACTH beschränkt und dennoch biologisch voll wirksam.

RezeptormutationMutationen im Rezeptor können zu fehlender Wirkung von ACTH an den Zielzellen und zu einer Insuffizienz der NNR führen.

MC-1-Rezeptor-BindungDa die ersten 13 Aminosäuren von ACTH identisch mit α-MSH sind, kann ACTH bei hohen Spiegeln auch an die Rezeptoren für α-MSH (MC1-R) binden und zu verstärkter Hautpigmentierung führen. Dies erklärt die charakteristische braune Haut- und Schleimhautfärbung bei Erkrankungen mit hoher ACTH-Produktion (Morbus Addison, ACTH-produzierende Tumoren).

Die endokrine AchseAchse:endokrine CRH-ACTH-Kortisol unterliegt einer negativen Rückkoppelung. Niedrige Kortisolspiegel steigern und hohe Kortisolspiegel hemmen die ACTH-Sekretion.

Tests der endokrinen AchseDie endokrine Achse CRH-ACTH-Kortisol kann mit den folgenden Tests geprüft werden:

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  CRH-Test: Wird CRH gegeben, führt eine intakte Rückkoppelung zum Anstieg von ACTH und Kortisol. Bei bestimmten Formen des Hyperkortisolismus fällt der Anstieg exzessiv aus oder er bleibt aus.

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  ACTH-Stimulationstest: Nach Gabe von ACTH (oder einem synthetischen Analogon) steigt die Plasmakortisolkonzentration, wenn die NNR normal reagiert. Fehlt dieser Anstieg oder ist er vermindert, weist dies auf eine NNR-Insuffizienz hin.

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  Metopirontest: Durch Metopiron wird die 11-β-Hydroxylase und somit die Kortisolsynthese gehemmt (4 in Abb. 19.31). Bei intakter endokriner Achse fördert dies die ACTH-Sekretion. ACTH stimuliert die NNR und führt zur Akkumulierung von 11-Desoxykortisol. Ein ungenügender Anstieg der 11-Desoxykortisol-Konzentration nach Metopirongabe weist somit auf einen Defekt der hypophysären ACTH-Sekretion oder der Steroidbiosynthese hin.

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  Dexamethason-Suppressionstest: Dexamethason ist ein stark wirksames synthetisches Glukokortikoid, das die ACTH-Ausschüttung stark unterdrückt. Bei intakter endokriner Achse fällt der Plasmakortisolspiegel also nach Dexamethasongabe. Dies ist nicht oder nur unzureichend der Fall, wenn ACTH nicht von der Hypophyse, sondern von einem Tumor gebildet wird.

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  Insulinhypoglykämietest: Durch Verabreichung von Insulin wird eine Hypoglykämie hervorgerufen. Dies ist ein beträchtlicher Stress für den Organismus und wird mit der Ausschüttung von ACTH und Kortisol beantwortet.

Entzündungshemmung durch KortisolKortikosteroid-Bindungsglobulin kann durch das Enzym Elastase aus neutrophilen Granulozyten gespalten werden. Dadurch wird im granulozytenreichen entzündeten Gewebe Kortisol sehr effektiv aus seiner Bindung freigesetzt. Es kann so eine zu heftige Entwicklung einer Entzündungsreaktion bremsen.

Glukokortikosteroide heben den Blutzuckerspiegel. Länger dauernde Erhöhung der Glukokortikosteroidspiegel führen zur Hyperglykämie und diabetischen Stoffwechsellage.

Kortisol unterdrückt sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunantwort. Es hat daher stark immunsuppressive und über die Hemmung der Prostaglandinsynthese auch stark entzündungshemmende Wirkung.

Glukokortikoide als MedikamenteSynthetische Glukokortikosteroide (Glukokortikoide) sind wichtige Medikamente, um Entzündungen zu bekämpfen, die Abstoßung transplantierter Gewebe zu verhindern und überschießende Immunreaktionen zu unterdrücken (z.B. Allergien oder Autoimmunerkrankungen).

Wirkung von LakritzeKortisol bindet mit gleicher Affinität an den Mineralokortikosteroidrezeptor wie Aldosteron. Weil die Konzentration an zirkulierendem Kortisol etwa 100-mal höher ist als die des Aldosterons, müsste es also eigentlich eine starke mineralokortikosteroide Wirkung haben. Dies wird aber normalerweise dadurch verhindert, dass Kortisol in der Niere rasch durch die 11-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in das inaktive Kortison umgewandelt wird. Wird dieses Enzym seinerseits durch den übermäßigen Genuss von Lakritze gehemmt, bindet Kortisol an den Mineralokortikosteroidrezeptor und kann langfristig über die mineralokortikosteroide Wirkung zu Bluthochdruck führen.

Cushing-SyndromDie Symptome des Cushing-Syndroms erklären sich durch die verschiedenen Kortisolwirkungen und ergeben insgesamt ein typisches Erscheinungsbild:

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  Die Stoffwechselwirkungen bedingen Hyperglykämie und Diabetes mellitus (Steroiddiabetes), zentrale Fettdeposition mit Stammfettsucht, „Stiernacken“ und „Vollmondgesicht“ sowie Atrophie und Schwäche der Extremitätenmuskulatur.

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  Ausdruck der Kortisolwirkungen auf die Haut und das Bindegewebe sind livid-rote Striae distensae an Bauch, Oberschenkeln und Achseln. Typisch sind ferner Hautblutungen (Gefäßschwäche) und eine rote Farbe des Gesichts aufgrund von Blutfülle (Plethora). Die Wundheilung ist verzögert.

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  Die Herz-Kreislauf-Wirkungen führen zu Bluthochdruck und Herzinsuffizienz.

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  Die Wirkungen auf den Knochen und Kalziumhaushalt führen zu Knochenschwäche (Osteoporose). Bei Kindern verlangsamt sich das Knochenwachstum.

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  Im Magen können sich Geschwüre entwickeln (Ulcera ventriculi).

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  Die immunsupprimierende Wirkung gibt Anlass zu häufigen Infektionen. Das Blutbild ist verändert (Granulozytose, Thrombozytose, Vermehrung von Erythrozyten, Lymphopenie, Eosinopenie).

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  Ist die ACTH-Produktion gesteigert, werden auch vermehrt Androgene gebildet. Sie führen zu Akne, bei der Frau zu Bartwuchs (Hirsutismus), Menstruationsstörungen (Amenorrhö) und Infertilität.

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  Da sich bei hoher Konzentration von Kortisol auch dessen mineralokortikosteroide Wirkung entfaltet (s.u.), können sich Beinödeme, Hypokaliämie und Alkalose entwickeln.

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  Häufig bestehen psychische Veränderungen, Depression, Müdigkeit, Leistungsabfall und Schlafstörungen.

HypokortisolismusDas klinische Bild lässt sich bei der primären NNR-Insuffizienz durch die ausbleibende Wirkung aller adrenalen Steroide und durch die hohen Spiegel an ACTH erklären:

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  Die fehlende Glukokortikosteroidwirkung erklärt Hypoglykämien, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Körpergewichtsverlust. Die Zahl der Erythrozyten ist vermindert (Anämie).

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  Der Mangel an Mineralokortikosteroiden bewirkt Natriumverlust und Kaliumretention (Hypovolämie, niedriger Blutdruck, Schwindel, Kollaps). Die Hyperkaliämie bedingt eine metabolische Azidose. Ein abrupter Ausfall der NNR-Funktion führt zur lebensbedrohlichen sog. Addison-Krise.

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  Da ACTH die Melanozyten stimulieren kann, kommt es zur Hyperpigmentation der Haut und Mundschleimhaut.

Ist die NNR-Insuffizienz Folge einer verminderten Stimulation durch ACTH (sekundäre NNR-Insuffizienz), erscheint die Haut eher blass und ein Aldosteronmangel ist nicht nachweisbar, da dessen Bildung ja weitgehend ACTH-unabhängig ist.

Beim 21-β-Hydroxylase-Mangel sind wie bei der primären NNR-Insuffizienz zu wenig Kortisol und Aldosteron vorhanden. Zusätzlich werden aber mehr adrenale Androgene gebildet. Dies führt bei Mädchen und Frauen zu einer Vermännlichung (Pseudohermaphroditismus, Virilisierung), Knaben treten vorzeitig in die Pubertät ein (Pseudopubertas praecox), und bei Männern bedingt der Überschuss an Androgenen eine Hodenatrophie. In jedem Fall kann der Mangel an Mineralokortikosteroiden zum bedrohlichen Salzverlust führen.

Beim 11-β-Hydroxylase-Mangel kommt es zusätzlich zu vermehrter Bildung des stark mineralokortikosteroid wirksamen Hormons 11-Desoxycorticosteron, es entwickeln sich zusätzlich Bluthochdruck, Hypokaliämie und metabolische Alkalose.

Eine Abnahme der NierendurchblutungDurchblutung:NiereNiere:Durchblutung ist wichtigster Stimulus für die Reninausschüttung.

Plasmaspiegel von AldosteronDie Abhängigkeit des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems vom Volumenstatus des Kreislaufsystems erklärt, warum die Plasmaspiegel von Aldosteron von der Körperlage abhängig sind: Niedrigere Spiegel herrschen im Liegen, höhere in aufrechter Position vor.

Die Reninfreisetzung wird durch eine Abnahme der Nierendurchblutung, erniedrigtes NaCl-Angebot an der Macula densa, Katecholamine (β₁-Rezeptoren), erniedrigte AT-II-Spiegel und erniedrigte ANP-Spiegel und lokale Faktoren stimuliert.

MedikamenteDie Bildung von AT-II kann durch Hemmstoffe des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer, z.B. Enalapril, Captopril) unterdrückt werden. Durch spezifische Blocker von AT₁-Rezeptoren (z.B. Losartan) kann man die peripheren Wirkungen von AT-II hemmen. Die Wirkung von Aldosteron (s.u.) kann man durch Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton) hemmen. Diese Substanzen sind wichtige Medikamente zur Therapie von bestimmten Erkrankungen, die mit einer überschießenden Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems einhergehen.

Aldosteron bewirkt, dass mehr Na⁺-Ionen resorbiert und gleichzeitig mehr K⁺-, Mg²⁺- und H⁺-Ionen sezerniert werden. Die wichtigsten Zielgewebe für Aldosteron sind der distale Tubulussystem:AldosteronwirkungenTubulus und die kortikalen Sammelrohr:AldosteronwirkungenSammelrohre der Niere.

HyperaldosteronismusDas klinische Bild des Hyperaldosteronismus ist gekennzeichnet durch Bluthochdruck (Hypervolämie infolge der Na⁺-Retention), Hypokaliämie (infolge der vermehrten K⁺-Ausscheidung) und metabolische Alkalose (infolge der Hypokaliämie). Die Na⁺-Konzentration im Plasma muss aufgrund des Aldosteron-Escapes nicht zwangsläufig erhöht sein. Der Bluthochdruck wird in den Fällen fehlen, in denen die Hypovolämie Auslöser des Hyperaldosteronismus ist, z.B. bei Herzinsuffizienz. Bei einer Verengung der Aorta oberhalb des Abgangs der Aa. renales (Aortenstenose) wird sich eine arterielle Hypertonie nur in der oberen Körperhälfte entwickeln, während in der unteren Körperhälfte normale oder erniedrigte Blutdruckwerte messbar sind.

Hypokaliämie und metabolische Alkalose bedingen ein vielfältiges klinisches Bild, das vor allem durch Störungen der neuromuskulären Erregbarkeit gekennzeichnet ist.

HypoaldosteronismusDas klinische Bild ist geprägt durch Hyperkaliämie (infolge verminderter Sekretion im distalen Tubulus), metabolische Azidose (infolge der Hyperkaliämie) und arterielle Hypotonie (Folge der Hypovolämie), bei gleichzeitigem Kortisolmangel auch durch verminderte Bildung von Adrenalin und geringere Ansprechbarkeit der Blutgefäße auf Katecholamine und AT-II.

ANP und BNP bei HerzinsuffizienzBei Herzinsuffizienz ist das Herzminutenvolumen herabgesetzt, was den Sympathikus aktiviert. Die dadurch verursachte renale Vasokonstriktion führt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System letztlich zur Hypervolämie. Dadurch wird mehr ANP und BNP ausgeschüttet, die der Hypervolämie entgegensteuern. Erhöhte Spiegel an ANP und BNP, des Vorläuferhormons pro-BNP bzw. des N-teminalen Endes des BNP Vorläufers (NT-pro-BNP) sind sehr sensitive Indikatoren und Prognosemarker einer Herzinsuffizienz.

Der wichtigste Stimulus für die bedarfsgerechte Steuerung der Insulinsekretion ist ein Anstieg der Blutglukosekonzentration.

SulfonylharnstoffeDie Untereinheiten der Kaliumkanäle können auch Sulfonylharnstoffe binden und tragen deshalb die Bezeichnung SUR (Sulfonyl-Urea-Rezeptor). Sulfonylharnstoffe erzwingen ebenso wie ATP das Schließen der Kaliumkanäle und lösen damit eine Insulinsekretion aus. Aufgrund dieser Eigenschaft sind Sulfonylharnstoffe wichtige Pharmaka in der Behandlung des Diabetes mellitus. Das Protein α-Endosulfin ist möglicherweise ein endogener Ligand für das SUR-Protein.

Die Insulinsekretion wird sowohl durch das autonome Nervensystem als auch durch eine Reihe von humoralen Faktoren kontrolliert und moduliert. Sie kann sowohl verstärkt als auch abgeschwächt werden. Die verstärkenden Faktoren führen nicht von sich aus zu einer Insulinfreisetzung, sondern entfalten ihre stimulierende Wirkung indirekt über eine Sensibilisierung der β-Zellen für den Einfluss von Glukose. Sie sind nur bei normalen oder erhöhten Glukosespiegeln wirksam.

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  Unter Ruhebedingungen wirkt der Sympathikus über β₂-Rezeptoren (Adrenalin) stimulierend.

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  Bei Nahrungsaufnahme verstärken der Parasympathikus (über den N. vagus und Acetylcholin, M₃-Rezeptoren) und eine Reihe gastrointestinaler Hormone (Inkretine) die Insulinsekretion.

Zu den Inkretinen zählen Gastrin, CCK, GIP, GLP-1, VIP und Sekretin. Ihrem Effekt ist zuzuschreiben, dass bei oraler Zufuhr von Kohlenhydraten die Insulinantwort bereits einsetzt, bevor die Nahrungsbestandteile enteral resorbiert sind, was dann auch erklärt, warum die Insulinantwort bei enteraler Glukoseaufnahme deutlich stärker ausfällt als bei vergleichbarer intravenöser Glukosezufuhr. Der wirksamste dieser potenzierenden Faktoren ist GLP-1, das in den L-Zellen des Dünndarms als Antwort auf ein luminales Glukoseangebot gebildet wird. Außerdem stimulieren GH und Glukagon sowie das in einigen POMC-Zellen gebildete Hormon CLIP die Insulinausschüttung. Schließlich wirkt Insulin autokrin auf die β-Zellen. Fehlen diesen die Insulinrezeptoren, ist die schnelle Insulinfreisetzung auf akute Glukosebelastung gestört.

Eine Hemmung der Insulinsekretion bewirken Leptin, der Sympathikus über α₂-Rezeptoren (Noradrenalin, Stress) und den Kotransmitter Galanin sowie das in den benachbarten δ-Zellen gebildete Somatostatin. Freie Fettsäuren können kurzfristig die Insulinsekretion stimulieren, hohe Spiegel an freien Fettsäuren und Tumornekrosefaktor α (TNFα) sowie hohe Kortisolspiegel hingegen hemmen die β-Zell-Funktion.

Durch die Wirkung des Insulins sinken die Plasmakonzentrationen von Glukose, freien Fettsäuren und der meisten Aminosäuren ab.

Insulin und KaliumEine wichtige klinische Konsequenz daraus ist, dass die Gabe von Insulin zwangsläufig mit einer Verschiebung von K⁺ aus dem Extra- in den Intrazellulärraum verbunden ist. Das akute Absinken der K⁺-Konzentration im Plasma kann schwerwiegende klinische Folgen haben.

Diabetes mellitusDer Diabetes mellitus wirkt sich auf den gesamten Stoffwechsel und viele Organe aus:

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  Wasserhaushalt: Wird die Schwelle für die renale Rückresorption von Glukose überschritten (180 mg/dl), kommt es zur Glukosurie, welche eine osmotische Diurese nach sich zieht. Harnflut (Polyurie), Dehydratation (Hypovolämie und Exsikkose) und Elektrolytverluste sind die Folge. Mit steigendem Blutzuckerspiegel steigt auch die extrazelluläre Osmolarität an. Exsikkose und Hyperosmolarität lösen Durstgefühl aus und zwingen zu häufigem Trinken (Polydipsie).

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  Ketoazidose: Die gesteigerte Lipolyse und Proteolyse bewirken Gewichtsverlust, der durch die Exsikkose noch verstärkt wird. Des Weiteren ziehen sie die Erhöhung der freien Fettsäuren und eine metabolische Azidose nach sich. Diese wird vor allem aber durch die Bildung der Ketonkörper hervorgerufen (Ketoazidose). Der Abbau der Säuren zu Aceton verleiht den Patienten einen typischen Geruch. Durch respiratorische Kompensation kommt es zu typischer Hyperventilation (Kußmaul-Atmung).

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  Elektrolytstörungen: Elektrolytstörungen resultieren aus der verminderten zellulären K⁺-, Mg²⁺- und Phosphataufnahme, der osmotischen Diurese (distal tubuläre K⁺-Sekretion), der Hypovolämie (Aldosteronausschüttung) und der metabolischen Azidose (zelluläres K⁺ wird gegen H⁺ ausgetauscht). Eine Hypokaliämie wird dabei durch den zellulären K⁺-Ausstrom maskiert. Insulintherapie führt zu einer raschen Wiederaufnahme des Kaliums in die Zellen und kann so in lebensbedrohlicher Hypokaliämie resultieren.

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  Nerven- und Muskelsystem: Die Hyperosmolarität führt zu Zellschrumpfung, welche gemeinsam mit Elektrolytstörungen, Exsikkose, Azidose und dem Mangel an zellulärer Glukose und Glykogen sowie mit Proteinverlust die Funktion der Muskel- und Nervenzellen beeinträchtigt. Es resultieren Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Adynamie und Müdigkeit, insbesondere aber auch Verwirrtheit und Bewusstseinsstörungen bis zum diabetischen Koma. Bei absolutem Insulinmangel (Typ-1-DM) beherrscht die ausgeprägte Ketoazidose das klinische Bild (ketoazidotisches Koma), während bei relativem Insulinmangel (Typ-2-DM) die Hyperosmolarität vorherrscht (hyperosmolares Koma).

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  Mikroangiopathie: Lange bestehender DM führt zu chronischen Komplikationen. Durch das hohe Glukoseangebot kommt es zu einer verstärkten Glykosylierung von Proteinen. Es entstehen sog. Advanced-Glycosylation-Endproducts (AGE), deren Funktion gestört ist und die zu strukturellen Änderungen (insbesondere von Kollagen) führen, Makrophagen aktivieren und Proliferation von Zellen auslösen können. Daraus resultieren pathologische Veränderungen der kleinen Gefäße, v.a. durch Verdickung der Basalmembranen (Mikroangiopathie). Besonders betroffen sind die Gefäße der Netzhaut, der Nierenglomeruli und der peripheren Nerven:

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    Durch Gewebehypoxie und unkontrollierte Neubildung von Gefäßen und Bindegewebe entwickelt sich die diabetische Retinopathie, die zur Erblindung führen kann.

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    Die Glomeruli der Niere sklerosieren (Glomerulosklerose) und werden für Proteine durchlässig (Proteinurie). Die GFR wird eingeschränkt. Dies führt über Jahre zum chronischen Nierenversagen (diabetische Nephropathie) und zu Bluthochdruck, der seinerseits wesentlich zur Verschlechterung der diabetischen Komplikationen beiträgt.

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    Die Störung der peripheren Nerven (diabetische Neuropathie) zieht eine breite Palette vegetativer Störungen sowie Sensibilitätsstörungen und vermindertes Schmerzempfinden nach sich. Dies ist auch die Hauptursache für das häufige Entstehen von Geschwüren an mechanisch belasteten Stellen, v.a. den Füßen (diabetisches Fußsyndrom). Diese Ulzerationen heilen kaum, infizieren sich leicht und werden zum Ausgangspunkt schwerer Infektionen (Osteomyelitis, Sepsis).

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    In Geweben, die über das Enzym Aldose-Reduktase verfügen (Schwann-Zellen, Neurone, Linse, Glomerulus und Endothelzellen), führt die intrazelluläre Akkumulation von Sorbitol zu osmotischer Zellschwellung und zum Verlust von Myo-Inositol. Dies führt an den Augenlinsen zur Trübung (Katarakt, Myopie) und an den Schwann-Zellen zu weiterer Störung der peripheren Nervenfunktion.

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  Hämoglobin A_1c: Die verstärkte Proteinglykosylierung betrifft auch Hämoglobin. Von Dauer und Ausmaß der hyperglykämischen Perioden abhängig, entsteht dabei Hämoglobin A_1c (HbA_1c), dessen Konzentration sehr gut mit der mittleren Blutzuckereinstellung der vergangenen 2–3 Monate korreliert. Es hat deshalb diagnostische Bedeutung.

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  Makroangiopathie: Außer den kleinen sind auch die großen Gefäße verändert. Es entwickelt sich eine Arteriosklerose (Makroangiopathie). An ihrer Genese sind die hohen Spiegel an Lipoproteinen (VLDL und LDL) sowie der Bluthochdruck wesentlich beteiligt. Darüber hinaus ist die Gerinnungsbereitschaft des Blutes erhöht, was häufig Ursache für thrombotische Gefäßverschlüsse ist. Die Mehrzahl der Diabetiker verstirbt an den Folgeerscheinungen der Arteriosklerose.

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  Immunresistenz: Die Funktion der Granulozyten und Lymphozyten ist vermindert, was zu den häufigen Infektionen der Diabetiker beiträgt. Infektionen verursachen wiederum eine vermehrte Insulinresistenz und führen so häufig dazu, dass die Stoffwechsellage entgleist.

HypoglykämieDie Symptome der Hypoglykämie sind Heißhunger, Übelkeit, Müdigkeit und Schwäche, verbunden mit Unruhe, Schweißausbruch, Tachykardie und Blutdruckanstieg. Es kommt zu Verwirrtheit, Seh- und Sprachstörungen, epileptischen Anfällen, schließlich zu Koma und Tod. Wichtig ist die rasche Gabe von Zucker (oral oder intravenös), nötigenfalls von Glukagon.

GlukagonüberschussEin Überschuss an Glukagon kann in seltenen Fällen durch einen Tumor der α-Zellen (Glukagonom) entstehen. Klinisch resultiert durch die gesteigerte hepatische Glukosebildung eine Hyperglykämie, die eine gesteigerte Insulinausschüttung nach sich zieht. Durch den relativen Insulinmangel entsteht das klinische Bild des DM.

Die Konzentration an Kalzium im Plasma beträgt 2,2–2,6 mmol/l. Die Konzentration an freiem, ionisiertem Kalzium beträgt 1 mmol/l. Die intrazelluläre freie Kalziumkonzentration im Zytoplasma ist etwa 10.000-mal niedriger (100 nmol/l).

Parathyrin steigert die Konzentration von extrazellulärem Kalzium und senkt die des Phosphats.

HyperparathyreoidismusBeim primären Hyperparathyreoidismus ist die renale Ca²⁺-Ausscheidung trotz der stimulierten Ca²⁺-Resorption in der Niere gesteigert, was die Bildung von Nierensteinen (Nephrolithiasis) oder eine Verkalkung des Nierengewebes (Nephrokalzinose) zur Folge haben kann. Durch die vermehrte Mobilisierung der Knochensalze verliert der Knochen an Festigkeit (Osteopenie, Osteoporose, Bildung von Knochenzysten, Frakturen). Schließlich kann die Hyperkalzämie zu Störungen an den erregbaren Zellen führen.

Zu einer vermehrten Sekretion von Parathyrin kommt es auch, wenn es eine chronische Hypokalzämie auszugleichen gilt (sekundärer Hyperparathyreoidismus). Die Hypokalzämie kann dabei durch eine Nierenfunktionsstörung (renale Form) oder als Folge einer verminderten enteralen Kalziumresorption (intestinale Form) begründet sein. Langfristig führt die anhaltende Stimulation der Nebenschilddrüsen zu deren Hyperplasie. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) kommt es zu einer mangelnden Phosphatausscheidung. Der dadurch erhöhte Plasmaphosphatspiegel bindet Ca²⁺ und führt somit zu einer Hypokalzämie. Diese wird zusätzlich durch eine verminderte Bildung von Kalzitriol verschärft (Fehlen der renalen 25(OH)D-1α-Hydroxylase). Folge ist letztlich die vermehrte Ausschüttung von Parathyrin. Dessen Wirkung auf die Knochen führt jedoch zwangsläufig zu einem weiteren Ansteigen des Phosphats im Plasma, was wiederum ein Anheben der Kalziumkonzentration unmöglich macht. Es resultieren eine Entmineralisierung der Knochen (renale Osteopathie) und Ausfällungen von CaHPO₄ in verschiedenen Geweben. Das klinische Bild ähnelt dem des primären Hyperparathyreoidismus. Die negative Rückkoppelung der Parathyrinsekretion ist beim sekundären Hyperparathyreoidismus erhalten.

Wenn ein sekundärer Hyperparathyreoidismus längere Zeit besteht, verlieren die Zellen der Nebenschilddrüsen die Empfindlichkeit für die hemmenden Signale, d.h., die Parathyrinproduktion verselbstständigt sich und bleibt selbst nach Beseitigung der Hypokalzämie bzw. Hyperphosphatämie noch erhöht (tertiärer Hyperparathyreoidismus). Eine solche Situation kann zur operativen Entfernung der Nebenschilddrüsen zwingen.

HypoparathyreoidismusKlinisch ist die neuromuskuläre Erregbarkeit gestört. Die Behandlung erfolgt wirkungsvoll durch Gabe von Vitamin D.

Die wichtigste Wirkung von Kalzitriol besteht in der Stimulation der enteralen und renalen Kalzium-, aber auch Phosphat- und Magnesiumresorption. Es hebt den Kalzium- und Phosphatspiegel im Plasma und schafft so indirekt die wichtigste Voraussetzung für die Mineralisierung des Knochens.

Häufigste Ursache für eine verminderte Kalzitriolbildung ist ein chronisches Nierenversagen.

Rachitis, OsteomalazieDer Mangel an Kalzitriol führt zur sog. englischen Krankheit, die im Kindesalter als Rachitis, im Erwachsenenalter als Osteomalazie bezeichnet wird. Die klinischen Befunde sind im Kalzium- und Phosphatmangel begründet und lassen sich als Folge der unzureichenden Knochenmineralisierung erklären. Bei der Rachitis ist zudem die Organisation der Wachstumsfuge gestört. Folgen sind Knochendeformitäten (Caput quadratum, weiche Fontanellen, Glockenthorax, „rachitischer Rosenkranz“ an der Knochen-Knorpel-Grenze der Rippen, betonte Ausbildung eines Kartenherzbeckens, O-Beine). Bei der Rachitis entwickeln sich diese Veränderungen rasch und führen zu Gedeihstörungen und Minderwuchs. Schmerzen und Gehstörungen resultieren. Die Hypokalzämie bewirkt zusätzlich eine Muskelschwäche, bisweilen treten Muskelkrämpfe (Tetanie) auf.

AdipositasBei Adipositas sind die Plasmaleptinspiegel erhöht, aber Leptin kann seine anorektische Wirkung nicht entfalten. Wahrscheinlich besteht eine verminderte Sensibilität gegenüber Leptin im Sinne einer Leptinresistenz. Sehr selten ist fehlende Leptinbildung die Ursache einer Adipositas (Kap. 15.3.1). Die Adiponektinspiegel sind hingegen trotz erföhter Fettmasse erniedrigt. Dies trägt entscheidend zur Insulinresistenz bei Typ-2-DM bei.

Hormone sind chemische Signalmoleküle, welche die Leistungen der Zellen, Organe und Gewebe aufeinander abstimmen und den aktuellen Bedürfnissen des Gesamtorganismus anpassen. Das endokrine System (Abb. 19.38) ist gemeinsam mit dem Nervensystem und dem Immunsystem Teil eines Kommunikations- und Regulationsnetzwerkes.