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B978-3-437-41357-5.00018-1

10.1016/B978-3-437-41357-5.00018-1

978-3-437-41357-5

Innere weibliche Geschlechtsorgane:weibliche\"\iGeschlechtsorgane. Vagina, Uterus und Adnexe bilden die inneren weiblichen Geschlechtsorgane. Die Oogenese findet in den Ovarien statt.

Oogenese\"\iOogenese und Spermatogenese\"\iSpermatogenese. Die Oogonien teilen sich mitotisch und werden bei Eintritt in die Meiose I als primäre Oozyten:primäre\"\iOozyten bezeichnet. Obwohl sich während eines Zyklus mehrere Oozyten entwickeln, erreicht nur eine Oozyte das Ovulationsstadium. Der aus der Meiose I hervorgegangene zweite zelluläre Bestandteil wird als erstes Polkörperchen:erstes\"\iPolkörperchen bezeichnet und degeneriert nachfolgend. Im Verlauf der Meiose II bilden sich ein Ovum und das zweite Polkörperchen:zweites\"\iPolkörperchen. Die zweite meiotische Reifeteilung wird erst nach der Befruchtung eingeleitet. Im Verlauf der Oogenese entsteht im Monatsrhythmus nur ein haploides Ovum. Dagegen findet die Spermatogenese kontinuierlich statt. Der Reifungsprozess nimmt insgesamt 70 Tage in Anspruch, täglich werden ca. 200–300 Mio. Spermien:Spermatogenese\"\iSpermien gebildet.

Menstruationszyklus:Phasen\"\iPhasen des weiblichen Zyklus. Hormonverläufe, histologische Veränderungen des Ovars und des Endometriums sowie der Körpertemperatur. Die Ovulation:Menstruationszyklus\"\iOvulation kann während der Tage 13–15 stattfinden (Ovulationsphase).

Regulation der Ovarfunktion und Wirkung der ovariellen Hormone. Die ovariellen Funktionen werden durch die Gonadotropine:Ovarfunktion\"\iGonadotropine, das luteinisierende Hormon (LH) und das follikelstimulierende FSH (follikelstimulierendes Hormon):Ovarfunktion\"\iHormonHormon:follikelstimulierendes (FSH), gesteuert, deren Freisetzung vom Gonadotropin-Releasing Gonadotropin-Releasing Hormone:Ovarfunktion\"\iGnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone):Ovarfunktion\"\iHormone (GnRH) kontrolliert wird. LH (luteinisierendes Hormon):Ovarfunktion\"\iLHHormon:luteiniserendes induziert sowohl in den Thekazellen als auch in den Granulosazellen die Bildung von Androgenen (Androstendion und Testosteron). Diese Androgene:Ovarfunktion\"\iAndrogene werden unter dem Einfluss von FSH, das innerhalb des Ovars nur an Granulosazellen bindet, in der Granulosazelle zu Östradiol umgewandelt. Nach dem Eisprung (Ovulation) transformieren sich die Granulosazellen unter dem Einfluss von LH und bilden Progesteron. Progesteron:Ovarfunktion\"\iProgesteron und Östradiol:Ovarfunktion\"\iÖstradiol beeinflussen die Sekretion der hypophysären Gonadotropine in Abhängigkeit von der Zyklusphase. Unmittelbar vor dem Eisprung stimuliert Östradiol die LH-Freisetzung, während Progesteron die FSH-Ausschüttung unterstützt. Nach der Ovulation (Lutealphase) hemmen beide Steroide die Ausschüttung der gonadotropen Hormone durch Suppression der hypothalamischen GnRH-Sekretion. Inhibin:Ovarfunktion\"\iInhibin und Follistatin, Ovarfunktion\"\iFollistatin hemmen die Sekretion von FSH, Aktivin stimuliert die Ausschüttung von FSH. Die allgemeinen Wirkungen von Östradiol und Progesteron auf Knochen, Brust, Lipidstoffwechsel und Genitalorgane sind unten dargestellt.

Steuerung der Hoden:Funktionen\"\iHodenfunktion und Wirkung der Androgene:Wirkungen\"\iAndrogene. Die Hodenfunktion wird durch die gonadotropen Hormone luteinisierendes Hormon (LH (luteinisierendes Hormon):Hodenfunktion\"\iLHHormon:luteiniserendes) und follikelstimulierendes Hormon (FSH (follikelstimulierendes Hormon):Hodenfunktion\"\iFSHHormon:follikelstimulierendes) kontrolliert, deren Synthese und Sekretion durch das hypothalamische Gonadotropin-Releasing Gonadotropin-Releasing Hormone:Hodenfunktion\"\iGnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone):Hodenfunktion\"\iHormone (GnRH) gesteuert werden. FSH beeinflusst die Sertoli-Sertoli-Zelle:follikelstimulierendes Hormon\"\iZellen, die den Ablauf der Keimzellreifung (Spermatogenese) koordinieren, und die Samenkanälchen (Tubuli seminiferi), in denen die Keimzellen reifen. Die Leydig-Leydig-Zelle\"\iZellen produzieren unter dem Einfluss von LH Testosteron. Das Testosteron:Leydig-Zellen\"\iTestosteron wirkt stimulierend auf die Keimzellreifung. Zwischen den Testes und dem hypothalamisch-hypophysären System besteht eine Rückkoppelung, die über das Steroidhormon Testosteron und über die Proteohormone Inhibin, Follistatin und Aktivin vermittelt wird: Testosteron wirkt hemmend auf die hypothalamische GnRH-Freisetzung und auf die hypophysäre Gonadotropinausschüttung. Inhibin und Follistatin supprimieren selektiv die hypophysäre FSH-Freisetzung, während Aktivin stimulierend wirkt. Testosteron spielt außerdem eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel, für die Erythropoese, für den Haarwuchs, den Muskelaufbau und die Funktion der männlichen Genitalorgane.

An der Bildung, Reifung und dem Transfer der Spermatozoen beteiligte männliche Geschlechtsorgane:männliche, Spermienreifung\"\iGeschlechtsorgane. Die in den Hoden:Spermienreifung\"\iTestes gebildeten Spermatozoen wandern über die Ductuli efferentes in den Nebenhoden:Spermienreifung\"\iNebenhoden (Epididymis), wo sie während eines 2–10-tägigen Reifungsprozesses die Fähigkeit zur Fortbewegung und zur Fertilisierung erhalten. Über den Ductus deferensDuctus:deferens gelangen sie in die Ampulla. Während der Emission erreichen sie die Ductus ejaculatorii, von wo sie mit den Sekreten der Prostata und der Samenbläschen durch die Urethra ejakuliert werden.

Fertilisation\"\iFertilisierung. Nachdem das intakte kapazitierte Spermium durch den Cumulus oophorus gedrungen ist (1), bekommt es Kontakt mit der Zona pellucida (2), was die Spermien:Akrosomreaktion\"\iSpermatozoen:Akrosomreaktion\"\iAkrosomreaktion\"\iAkrosomreaktion auf der Zonaoberfläche auslöst (3). Das akrosomreagierte Spermium bohrt sich durch die Zonasubstanz (4) und durch die Perivitellinspalte\"\iPerivitellinspalte (PVS). Die Fusion des akrosomreagierten Spermiums mit dem Vitellus\"\iVitellus (5) löst membranvermittelte, kalziumabhängige elektrische Spikes aus, die neben eizellaktivierenden Faktoren die Migration der Kortikalgranula zur Oberfläche der Eizelle bewirken. An der Oberfläche der Eizelle setzen die Kortikalgranula nun ihren Inhalt in die PVS (6) frei, von wo er zur Zona pellucida diffundiert. Diese wird dadurch so verändert, dass nachfolgende Spermien nicht an die Zona binden können („Zonablockade gegen Polyspermie“; 7). Die Vesikelmembran wird jetzt die Eizellmembran und blockiert die Fusion von akrosomreagierten Spermien, die sich evtl. im PVS befinden („vitelline Blockade gegen Polyspermie“; 8). Penetration des fertilisierenden Spermiums (9), das die Eizelle aktiviert. Dadurch Überwindung der „metaphase promoting factors“, sodass die zweite meiotische Teilung stattfindet (zweites Polkörperchen:zweites\"\iPolkörperchen [PK2] und weiblicher Pronukleus:weiblicher\"\iPronukleus; 10). Währenddessen dekondensiert das Chromatin des Spermiums im Zytoplasma (11). Sein Protamin wird durch Histon ersetzt, und der männliche Pronukleus:männlicher\"\iPronukleus wird gebildet. Das Zentrosom des Spermiums organisiert die Mikrotubuli (12), die die beiden Pronuklei einander annähern (13). Mit der Ausrichtung der elterlichen Chromosomen in einer gemeinsamen Metaphaseplatte ist die Syngamie abgeschlossen (14).

Entwicklung der Eizelle:Entwicklung\"\iEizelle von der Ovulation bis zum frühen Embryonalstadium.PostkoitalpillePille danach

Stadien der Embryo:Entwicklung\"\iEmbryonalentwicklung. a, b Längsschnitt (a) und Querschnitt (b) der scheibenförmigen Keimanlage am Ende der 3. Woche. Die 3 Keimblätter Ektoderm\"\iEktoderm (gelb), Mesoderm\"\iMesoderm (rot) und Entoderm\"\iEntoderm (blau) sind von Dottersack und Amnionhöhle umgeben. c, d Längsschnitt (c) und Querschnitt (d) durch die Keimanlage nach Abfaltung vom Dottersack am Ende der 4. Woche. Die Bildung des Neuralrohrs ist abgeschlossen, der Darm entwickelt sich, die Nabelschnur entsteht.

Seitenansicht von Skelett und inneren Organen eines etwa 7 Wochen alten Embryos. Das Gehirn (mit Augen) entwickelt sich schnell und ist bereits überproportional groß, Wirbelsäule, Rippen und Extremitäten sind knorpelig angelegt, und auch die Leberanlage ist zu erkennen.

[E898]

Zeitlicher Ablauf der Organentwicklung und Differenzierung in der Embryonal-Embryo:Organentwicklung\"\i und Fetus:Organentwicklung\"\iFetalperiode. Das Ausmaß von Entwicklungsstörungen durch innere (z.B. Chromosomenschäden) und äußere (z.B. Virusinfektionen) Einflüsse nimmt in der Regel mit dem Grad der Reifung ab. Rot = Periode der Organentstehung, rosa = Periode der Organreifung

[17.1].

Fruchtwasser\"\iFruchtwassermenge im Vergleich zum Gewicht von Fetus und Plazenta im Verlauf der Schwangerschaft.OligohydramnionAtresie:Ösophagus

Bau und Funktion der Plazenta:Aufbau\"\iPlazenta. a Mütterlicher und kindlicher Kreislauf in der Plazenta (Schema). b Austauschvorgänge zwischen mütterlichem und kindlichem Blut.

Progesteron:Schwangerschaft\"\iÖstrogene:Schwangerschaft\"\iÖstradiol\"\iHPL (humanes Plazentalaktogen)\"\iHormone:Schwangerschaft\"\ihCG (humanes Choriongonadotropin)\"\iEstriol\"\iHormonkonzentrationen im Plasma der Mutter im Verlauf der Schwangerschaft.

SteroidbiosyntheseSteroidhormone:Biosynthese in der fetoplazentaren Einheit:fetoplazentare\"\iEinheit. DHEA = Dehydroepiandrosteron.

Kreislauf:fetaler\"\iBlutkreislauf:fetaler\"\iBlutkreislauf vor und nach der Geburt. Vereinfachte Darstellung des Blutkreislaufs. Die Farben zeigen den unterschiedlichen Sauerstoffgehalt an, die Pfeile die Richtung des Blutstroms. a Vor der Geburt. Das fetale Blut umgeht den Lungenkreislauf. b Nach der Geburt nehmen die Lungen ihre Funktion auf, und der Druck im linken Herzen steigt, während er im rechten Herzen sinkt. Das Foramen ovale schließt sich, und es ergeben sich die weiteren Umstellungen auf den postnatalen Kreislauf mit Obliteration des Ductus arteriosus und der Umbilikalgefäße.

Keimbahnzyklus\"\iKeimbahnzyklus. Mit der Verschmelzung der Pronuklei (Vorkerne) von Oozyte und Spermium endet die Fertilisation (Kap. 18.4) und mittels mehrerer Zellteilungen entwickelt sich erst die Morula:Keimbahnzyklus\"\iMorula und später die Blastozyste:Keimbahnzyklus\"\iBlastozyste (Blastulation). Nach der Implantation bilden sich die Keimblätter aus (Gastrulation\"\iGastrulation), wobei die Urkeimzellen ihren Ursprung in der Wand des Dottersacks haben. Über das dorsale Mesenterium des Enddarms wandern sie während der Organentwicklung in die Genitalleisten und reifen über Fetalentwicklung und Geburt bis zur Pubertät.

Differenzierung pluripotenter Stammzelle:Differenzierung\"\iStammzellen. Embryonale Stammzellen sind In-vitro-Derivate der inneren Zellmasse. Genau wie diese sind sie Pluripotenz\"\ipluripotent und können jeglichen Zelltyp aller 3 Keimblätter und Keimzellen bilden. Stammzellen aus den einzelnen Keimblattschichten sind Multipotenz\"\imultipotent, d.h., sie können unterschiedliche Zelltypen ihres Keimblattes bilden. Darüber hinaus scheinen sie eine gewisse Plastizität zu besitzen, sodass unter experimentellen Bedingungen eine Umwandlung (Transdifferenzierung) in Zellen anderer Keimblätter beobachtet werden kann.

Regulatorisches Netzwerk zur Aufrechterhaltung der Pluripotenz:embryonale Stammzellen\"\iPluripotenz in embryonalen Stammzellen und zur Spezialisierung in Trophektoderm oder primitives Entoderm.

Generierung von iPS-Zellen. Adulte somatische Zellen (z.B. Fibroblasten) können mittels Überexpression von pluripotenzassoziierten Transkriptionsfaktoren in pluripotente Stammzellen reprogrammiert werden. Im pluripotenten Stadium können genetisch intakte iPS-Zellen identifiziert bzw. Gendefekte mittels Gen-Korrektur repariert werden.

Reproduktion

E. Nieschlag

G.F. Weinbauer

T.G. Cooper

W. Wittkowski

T. Cantz

  • 18.1

    Wirkungen der Sexualsteroide637

  • 18.2

    Gametogenese639

    • 18.2.1

      Oogenese und Menstrualzyklus639

    • 18.2.2

      Spermatogenese, Spermiogenese und Spermienreifung644

  • 18.3

    Kohabitation647

  • 18.4

    Fertilisation und Implantation648

  • 18.5

    Embryonal-fetale Entwicklung und Geburt650

    • 18.5.1

      Embryonalzeit651

    • 18.5.2

      Entwicklung des Fetus657

    • 18.5.3

      Geburt658

  • 18.6

    Stammzellbiologie659

    • 18.6.1

      Keimbahn659

    • 18.6.2

      Embryonale Stammzellen659

    • 18.6.3

      Reprogrammierung661

Zur Orientierung

ReproduktionEin wesentliches Charakteristikum des Lebens ist der Tod. Fortpflanzung ist die Kompensation für den Tod und garantiert den Fortbestand einer Art. Die zweigeschlechtliche Fortpflanzung bietet die Chance für einen genetischen Austausch und damit die Entstehung einer Vielfalt von Merkmalen, die Entwicklung und Adaptation ermöglichen.

Die Fortpflanzung beginnt mit der Entstehung und Reifung der Keimzellen (Gameten) im männlichen und weiblichen Organismus (Gametogenese). Nach der Vereinigung der beiden Keimzellen (Fertilisation) nistet sich der frühe Embryo in der Uterusschleimhaut ein (Nidation). Hier entwickeln sich die Embryonalhüllen, die Plazenta und die Nabelschnur, die die Versorgung des Embryos gewährleisten. Für bestimmte Stoffwechselleistungen, insbesondere im Steroidmetabolismus, übernehmen Fetus, Plazenta und Mutter sich ergänzende Teilfunktionen und bilden so eine fetoplazentar-maternale Einheit. Die Reproduktion findet in der Geburt des Kindes ihren Abschluss.

Wirkungen der Sexualsteroide

Zur Orientierung

Östrogene und Androgene entfalten eine entscheidende Wirkung am Ort ihrer Entstehung, in den Gonaden. Ohne sie würden Oogenese bzw. Spermatogenese nicht ablaufen können. Während es sich hierbei vorwiegend um lokale Effekte handelt, haben die Sexualsteroide aber auch wichtige endokrine Wirkungen in extragonadalen Zielorganen. Diese Wirkungen dienen der Ausprägung und Aufrechterhaltung des weiblichen und männlichen Phänotyps. Sie stehen nur teilweise unmittelbar im Dienste der Fortpflanzung und haben Einfluss auf zahlreiche Körperfunktionen.

Einteilung und Wirkung
EinteilungAufgrund ihrer Wirkung lassen sich männliche und weibliche Sexualsteroide, EinteilungSexualsteroide unterscheiden. Während die männlichen Sexualsteroide, die Androgene, im Wesentlichen ein einheitliches Wirkspektrum haben, kann man bei den weiblichen Sexualsteroiden im Hinblick auf ihre biologischen Effekte 2 Gruppen, die Östrogene und die Gestagene, unterscheiden.
WirkungsmechanismusSteroidhormone:WirkungsmechanismusSteroide sind lipophil und können daher rasch die Zellmembran penetrieren. Im Zellkern:SteroidhormoneZellkern binden sie an einen spezifischen Rezeptor. Der Hormon-Rezeptor-Komplex bindet an spezifische DNA-Sequenzen und steigert die Transkription bestimmter Gene. Durch Translation dieser mRNA werden Enzyme und andere Proteine produziert, die letztlich die spezifische Hormonwirkung vermitteln.
In einigen Zielorganen wird nicht Testosteron selbst an den nukleären Rezeptor gebunden, sondern 5α-Dihydrotestosteron (DHT). Es wird intrazellulär aus Testosteron mithilfe der 5α-Reduktase gebildet. In anderen Zielorganen wird Testosteron in Östradiol aromatisiert, um wirksam werden zu können.
Östrogene
Sekundäre GeschlechtsmerkmaleÖstrogene:WirkungenGeschlechtsmerkmale, sekundäre:ÖstrogeneÖstrogene stimulieren die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale des Mädchens in der Pubertät, insbesondere das Brustwachstum und die subkutane Fettverteilung. Gemeinsam mit Androgenen sind die Östrogene für die Entwicklung der Pubes- und Achselbehaarung verantwortlich.
Wirkung auf die GeschlechtsorganeGeschlechtsorgane:ÖstrogenwirkungÖstrogene steigern die Durchblutung der Vagina und bewirken die Proliferation, Differenzierung und Reifung des Plattenepithels der Vagina. Die vermehrte Glykogeneinlagerung in dieses Epithel führt beim Zerfall der Zellen zur Milchsäurebildung durch die Vaginalflora. Sie ist für das saure Milieu der Vagina verantwortlich. Unter Östrogeneinfluss entwickelt sich das Endometrium des Uterus in der Proliferationsphase, um dann durch Gestagene in die Sekretionsphase überführt zu werden.
Östradiol ist direkt an der Follikelreifung und deren Steuerung durch einen positiven und negativen Rückkoppelungsmechanismus (Feedback) im Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Regelkreis beteiligt.
Wirkungen auf andere OrganeSchleimhaut und Muskulatur der Blase stehen unter dem Einfluss von Östrogenen. Auch der Kollagengehalt des Bindegewebes und der Turgor der Haut:ÖstrogenwirkungHaut sind östrogenabhängig. Außerdem wird der Knochen:ÖstrogenwirkungKnochenstoffwechsel von Östrogenen positiv beeinflusst, sodass der Abfall der Östrogene im Klimakterium zur Osteoporose führt (Kap. 5.1).
FettstoffwechselFettstoffwechsel:ÖstrogenwirkungÖstrogene greifen in den Fettstoffwechsel ein, stimulieren die Apolipoproteinsynthese und hemmen die hepatische Lipoproteinlipase. Als Folge entstehen mehr HDL (High-Density-Lipoprotein) und VLDL (Very-Low-Density-Lipoprotein), während die LDL-Konzentration (Low-Density-Lipoprotein) im Serum sinkt.
Progesteron
SyntheseProgesteron:WirkungenProgesteron ist das wichtigste Hormon des Gelbkörpers (Corpus luteum) und wird vom 23. Tag der Schwangerschaft an von der Plazenta produziert. Progesteron ist in vielen Punkten der Gegenspieler der Östrogene.
Wirkung auf die GeschlechtsorganeGeschlechtsorgane:ProgesteronwirkungProgesteron bestimmt die Lutealphase des Menstruationszyklus, bereitet den Uterus auf die Schwangerschaft vor und hat schwangerschaftserhaltende Wirkung. In der Vagina wird die Abschilferung der Oberflächen- und Intermediärzellen herabgesetzt. Muttermund und Zervikalkanal werden enger gestellt, das Endometrium wird ruhiggestellt (Progesteronblock), und die Motilität der Eileiter wird reduziert. Synergistisch mit Östrogenen und Prolaktin wird das Brustwachstum gefördert.
FettstoffwechselFettstoffwechsel:ProgesteronwirkungProgesteron bewirkt einen Abfall der Produktion von Cholesterin, HDL und LDL.
Testosteron
Sexuelle DifferenzierungTestosteron:WirkungenBereits zwischen der 10. und 18. Woche der fetalen Entwicklung, fetale, TestosteronwirkungEntwicklung entfalten die Testes eine erste Aktivitätsphase und beeinflussen die sexuelle Differenzierung, sexuelleDifferenzierung. Unter dem Einfluss des Testosterons bilden sich Penis, Skrotum und akzessorische Geschlechtsdrüsen aus. Der Wolff-Wolff-Gang, TestosteronwirkungGang wird zu Ductus deferens und Nebenhoden. Durch das in den Sertoli-Zellen des Hodens gebildete Anti-Müller-Anti-Müller-HormonHormon wird der Müller'sche Gang bei der männlichen Entwicklung zurückgebildet. Fehlt dieses Hormon, wie es im Regelfall beim weiblichen Geschlecht und pathologisch bei bestimmten Störungen der sexuellen Differenzierung der Fall ist (Oviduktpersistenz), bildet sich der Müller-Gang zu Uterus, Tuben und oberem Teil der Vagina aus.
Bei Jungen ist die Testosteronkonzentration unmittelbar vor und einige Wochen nach der Geburt sehr hoch. Die physiologische Bedeutung dieser hohen Testosteronspiegel ist nicht eindeutig geklärt. Eine Störung der perinatalen Testosteronspiegel hat anscheinend keine Auswirkung auf die reproduktiven Funktionen. Wahrscheinlich beeinflusst Testosteron den Deszensus der Testes in das Skrotum und spielt bei der „männlichen“ Prägung des Gehirns eine Rolle. Auch wird ein Zusammenhang zwischen neonatalem Testosteronspiegel und der Reifung des Immunsystems vermutet.
Sekundäre GeschlechtsmerkmaleGeschlechtsmerkmale, sekundäre:TestosteronwirkungMit der Pubertät reift der Feedback-Mechanismus heran, der zwischen Hypothalamus, Hypophyse und Testes besteht. Der Testosteronanstieg während der Pubertät ist für das Wachstum des Penis und der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, für die Ausprägung des männlichen Behaarungstypus (Bartwuchs, aufsteigende Pubesbehaarung, Geheimratsecken, übrige Körperbehaarung), die Talgbildung und das Wachstum des Larynx (Stimmbruch) verantwortlich. Gemeinsam mit Wachstumshormonen beeinflusst es den Wachstumsschub und die endgültigen Körpermaße und proportionen.Pubertät:TestosteronmangelMuskulatur:TestosteronwirkungKnochen:TestosteronwirkungHochwuchs, eunuchoiderErythropoese:Testosteronwirkung

Klinik

Testosteronmangel in der PubertätWenn Testosteron in der Pubertät fehlt, unterbleibt der Schluss der Epiphysenfugen, und es kommt zum (unproportionierten) eunuchoiden Hochwuchs (Beinlänge > Rumpflänge; Spannweite > Körperlänge). Stimmbruch, sekundäre Geschlechtsbehaarung, Peniswachstum und Entwicklung des männlichen Phänotyps bleiben aus.

Wirkung auf Libido und PsycheIm Erwachsenenalter ist Testosteron für die Aufrechterhaltung der einmal erreichten Charakteristika und Funktionen erforderlich. Es stimuliert die Erythropoese und ist damit für die höhere Erythrozytenzahl und den höheren Hb-Gehalt von Männern gegenüber Frauen verantwortlich. Testosteron hat einen anabolen Effekt auf die Muskulatur und die Knochenmasse. Es stimuliert die Libido und sexuelle Appetenz, während Potenz und Erektionsfähigkeit auch ohne Testosteron vorhanden sein können, wenn die Reflexe einmal gebahnt sind. Spontane nächtliche Erektionen sind testosteronabhängig, ebenso die Häufigkeit sexueller Phantasien und die Masturbations- und Koitusfrequenz.

Gametogenese

Zur Orientierung

Die Keimzellen entwickeln sich beim Mann in den Hoden (Testes) und bei der Frau in den Eierstöcken (Ovarien). Beim Mann wird die Keimzelle:EntwicklungKeimzellentwicklung (Gametogenese) als Spermatogenese, bei der Frau als Oogenese bezeichnet. Ziel der Gametogenese bei beiden Geschlechtern ist die Bildung haploider, reifer Gameten aus diploiden, unreifen Keimzellen. Im Gegensatz zur Spermatogenese beginnt die Oogenese bereits in der Fetalphase. Während von der Pubertät an in den Testes kontinuierlich Millionen von Spermatozoen heranreifen, entwickelt sich im Ovar im Monatsabstand jeweils eine Eizelle. Spermatogenese und Oogenese werden durch übergeordnete Zentren im Gehirn (Hypothalamus und Hypophyse) und durch lokale, gonadale Mechanismen reguliert. Das vom Hypothalamus pulsatil sezernierte Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) stimuliert die Produktion und Freisetzung der Gonadotropine luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH). Diese Hormone sind bei beiden Geschlechtern identisch. Die pulsatile Abgabe von GnRH ist die entscheidende Voraussetzung für die intakte Synthese und Ausschüttung der gonadotropen Hormone. Eine Mangelsekretion von GnRH oder dessen konstante Freisetzung führt zu einer Dysfunktion der Keimdrüsen (Gonaden).

Oogenese und Menstrualzyklus

Die Oogenese findet im Ovar statt. Die paarig angelegten Ovarien gehören zusammen mit den Tuben und den jeweils dazugehörenden Bändern und Peritoneumanteilen zu den Adnexen des Uterus und zusammen mit dem Uterus und der Vagina zu den inneren Geschlechtsorganen der Frau (Abb. 18.1). Die Ovarien sind etwa 3 × 1 cm groß und liegen intraperitoneal. Im zentralen Bereich der Ovarien, der Medulla, befinden sich Bindegewebe, Blutgefäße und Nerven. Im peripheren Bereich, dem Kortex, liegen die Keimzellen sowie die Theka- und Granulosazellen.Gametogenese
Oogenese
Prozess der EizellentwicklungOogeneseAus den Oogonien entwickeln sich über mitotische und meiotische Teilungen reife Oozyten (Oozyten:EntwicklungEizellen; Abb. 18.2). Dieser Prozess beginnt bereits während der fetalen Entwicklung, während derer die Oogonien und die ersten primären Oozyten gebildet werden. Die meisten Zellen degenerieren jedoch, sodass das Ovar von den ca. 7 Millionen pränatalen Oogonien zum Zeitpunkt der Geburt nur noch etwa 2 Millionen enthält. Bis zum Eintritt der Pubertät (Pubertät:EizellentwicklungFortsetzung der Meiose I) verringert sich die Zahl der Stammzellen auf ungefähr 300.000 pro Ovar. Dieser Verlust an Keimzellen und Follikeln wird als Atresie Atresie:Eizellentwicklungbezeichnet. Zwischen dem 45. und 55. Lebensjahr beginnt eine Reduktion der Ovarfunktion (Klimakterium oder Wechseljahre). Danach kommt die Oogenese vollständig zum Erliegen, und der ovarielle Zyklus ist permanent unterbrochen (Menopause).Menopause:Oogenese

MERKE

Bereits während der Fetalzeit beginnt die Entwicklung der Oozyten (Mitose und Meiose I bis zum Stadium der Prophase). Die Meiose I wird dann in der Pubertät fortgesetzt.

FollikelreifungMitOozyten:Follikelreifung Beginn der Prophase der Meiose I lagern sich um die Oozyten die Follikelzellen an. Zu Beginn der Follikelphase (s.u.) ist die Eizelle von einem einschichtigen, glatten Epithel, das von den Granulosazellen gebildet wird, umgeben (Primordialfollikel). PrimordialfollikelEine wesentliche Funktion der Granulosazellen ist die Produktion von Östradiol, das das Wachstum des Follikels entscheidend beeinflusst. Durch den Übergang des glatten Epithels in ein prismatisches Epithel entsteht der Primärfollikel.
PrimärfollikelDie Eizelle wächst von 50 auf 120 (bis 200) μm Durchmesser und erreicht damit ihre endgültige Größe. Durch zahlreiche Teilungen der Granulosazellen bildet sich ein mehrschichtiges und hochprismatisches Epithel (Sekundärfollikel). Sekundärfollikel:FollikelreifungAn den Sekundärfollikeln lagern sich die Thekazellen an. Diese Zellen synthetisieren Androgene. Im Verlauf der ersten Reifeteilung vergrößert sich der Follikel durch Bildung eines Hohlraums (Antrum folliculi) und eine weitere Vermehrung der Granulosa- und Thekazellen (Tertiärfollikel). TertiärfollikelDer reife Follikel wird als Graaf-Follikel Graaf-Follikelbezeichnet. Sein Durchmesser kann bis zu 25 mm betragen. Der aus der Meiose I hervorgegangene zweite zelluläre Bestandteil wird als erstes Polkörperchen bezeichnet und degeneriert nachfolgend. Pro Zyklus wird meist nur ein tertiärer Follikel gebildet. Unmittelbar vor dem Eisprung (Ovulation) Ovulation:Follikelreifungwird die erste meiotische Reifeteilung beendet. Die Meiose II wird nur nach Penetration der Oozyte durch ein Spermium induziert.
Menstrualzyklus
MenstruationszyklusWerden die ovulierten Eizellen nicht befruchtet, läuft der Menstrualzyklus im Rhythmus von durchschnittlich 28 Tagen ab. Er ist Ausdruck des funktionellen Zusammenspiels von Hypothalamus, Hypophyse, Ovarien und Uterus. Obwohl der Zyklus mit der Menstruation endet, wird der erste Tag der Blutung als leicht erfassbares Zeichen auch als erster Tag des Zyklus festgelegt.

MERKE

Der Zyklus setzt sich aus 3 Phasen zusammen:

  • Follikelphase (1.–12. Tag)

  • Ovulationsphase (13.–15. Tag)

  • Lutealphase (16.–28. Tag)

Die Zyklusphasen sind durch charakteristische Veränderungen im Aufbau des Ovars, der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) und der basalen Körpertemperatur gekennzeichnet (Abb. 18.3).
Follikelphase
Follikelrekrutierung unter FSHMenstruationszyklus:FollikelphaseFollikelphaseIn der späten Lutealphase degeneriert das aus der Follikelzelle entstandene Corpus luteum (Gelbkörper), und das FSH steigt an. Es werden neue Follikel rekrutiert, in deren Granulosazellen Östrogene produziert werden (Tag 1–4 des Zyklus; Abb. 18.4). Aus der Kohorte dieser heranreifenden Follikel (Tag 5–7) wird derjenige zum dominanten Follikel, der die höchste FSH-Bindung und Östradiolproduktion aufweist. In den letzten Tagen vor der Ovulation ist der dominante Follikel fast für die gesamte Östradiolproduktion verantwortlich.
Die Reifung der antralen Follikel wird durch die Zusammensetzung der Follikelflüssigkeit (Liquor folliculi) beeinflusst. Sie enthält Plasmaproteine, Enzyme, Wachstumsfaktoren, Steroid- und Hypophysenhormone sowie Proteoglykane. Nur der dominante Follikel entwickelt sich zum Graaf-Follikel (Tag 11–12). Dieser erreicht einen Durchmesser von etwa 2 cm und besteht aus dem mit Follikelflüssigkeit gefüllten Hohlraum und ist gesäumt vom mehrschichtigen Follikelepithel, in dem die Oozyte mit umgebender Corona radiata aus Follikelepithelzellen den Cumulus oophorus bildet. Die übrigen selektierten Follikel werden atretisch. Man vermutet, dass das Androgen-Östrogen-Verhältnis zugunsten der Androgene in der Follikelflüssigkeit als Auslöser der Follikeldegeneration wirkt.
Follikuläre ÖstradiolproduktionWährend Östradiol:follikuläresder Follikelreifung bilden die Thekazellen LH-Rezeptoren. Unter dem Einfluss von LH synthetisieren sie in zunehmendem Maße die Androgene Androstendion und Testosteron. Sie werden von den Granulosazellen unter dem Einfluss von FSH zu Östradiol umgebaut (Zwei-Zell-Theorie der follikulären Östradiolproduktion).
Testosteron und Östradiol verstärken die FSH-WirkungHormon:follikelstimulierendes FSH (follikelstimulierendes Hormon):Follikelphaseim heranreifenden Follikel. Die resultierenden hohen intrafollikulären Östradiolspiegel sind für die endgültige Reifung des Follikels von entscheidender Bedeutung. Mit zunehmender Östradiolkonzentration in der Follikelflüssigkeit steigt die Fertilisierbarkeit der Eizellen, wie Ergebnisse der In-vitro-Fertilisation zeigen. Die hohe Östradiolkonzentration im Blut unterdrückt die FSH-Sekretion aus der Hypophyse, wodurch das Heranreifen weiterer Follikel verhindert wird. Der am weitesten entwickelte Follikel besitzt ausreichend endogene FSH-Aktivität, um die Östradiolproduktion aufrechtzuerhalten, und wird dadurch zum dominanten Follikel. Gleichzeitig führen hohe Östradiolspiegel zu einem LH-Anstieg unmittelbar vor der Ovulation (positives Feedback der Östrogene auf LH) und auch des FSH. Möglicherweise sind auch LH und Progesteron für die endgültige Ausreifung des dominanten Follikels von Bedeutung.
LH-AusschüttungDieHormon:luteiniserendes LH (luteinisierendes Hormon):FollikelphaseHypophyse schüttet – in Beantwortung der GnRH-Stimulation aus dem Hypothalamus – LH in pulsatiler Weise aus. Während der Follikelphase bildet die Hypophyse relativ viele LH-Pulse (1 Puls/1–2 Stunden) mit niedriger Amplitude (maximaler Hormonspiegel), in der Lutealphase dagegen eher wenige (1 Puls/3–4 Stunden) mit hoher Amplitude.
Ovulationsphase
DieOvulationsphase hohen Spiegel des LH unmittelbar vor der Ovulation induzieren die Bildung des Corpus luteum und die Produktion von Progesteron in den Granulosazellen (Luteinisierung). Die Ovulation (Tag 13–15) wird durch eine Erhöhung des cAMP im Follikel und die Luteinisierung der Granulosazellen angezeigt. Die Luteinisierung der Granulosazellen bewirkt eine Steigerung der Progesteronsynthese und sekretion. Progesteron Progesteron:Ovulationsphasehemmt sowohl die weitere Entwicklung der antralen Follikel als auch den apoptotischen Zelltod der Granulosazellen. Prostaglandine und proteolytische Enzyme (Kollagenase und Plasminogenaktivator) führen schließlich zur Ruptur des Follikels und zum Austritt der Eizelle aus dem Ovar (Ovulation). OvulationDie Ovulation wird durch Kontraktionen im Bereich der Follikelbasis unterstützt. Diese Kontraktionen werden durch Prostaglandine, Katecholamine und Angiotensin II gesteuert.
Lutealphase
DieLutealphase Luteinisierung des Follikels führt zur Bildung des Corpus luteum, Corpus:luteumdas seine maximale Aktivität (Progesteronbildung) 7–8 Tage nach dem präovulatorischen LH-Anstieg entfaltet. Progesteron, Progesteron:Lutealphasedas wichtigste Produkt des Gelbkörpers, überführt das Endometrium des Uterus aus der östrogenabhängigen Proliferationsphase in die Sekretionsphase. Das Endometrium ist nun zur Einnistung (Implantation) einer Blastozyste bereit.
Findet keine Implantation der Blastozyste statt, stellt das Corpus luteum etwa am 26. Tag seine Funktion ein (Luteolyse). LuteolyseUnter dem Einfluss von Prostaglandinen kommt es zur Abstoßung des Endometriums und damit zur Menstrualblutung.

Klinik

ZyklusdiagnostikProgesteron steigt im Serum nur an, wenn eine Ovulation stattgefunden hat. Seine Messung dient deshalb der Zyklusdiagnostik. Indirekt ist das Vorhandensein von Progesteron nachweisbar durch seinen thermogenetischen Effekt: Unmittelbar nach der Ovulation steigt die basale Körpertemperatur um ca. 0,5 °C.Körpertemperatur:ProgesteronMenstruationszyklus:Diagnostik

Regulation
Die Regulation:ovarielle Funktionenovariellen Funktionen werden durch übergeordnete Zentren (Hypothalamus und Hypothalamus:ovarielle FunktionenHypophyse) Hypophyse:ovarielle Funktionengesteuert. Daneben wurden eine Reihe von Faktoren innerhalb des Ovars bzw. des Follikels nachgewiesen, die die Follikelreifung und Ovulation lokal (parakrin) beeinflussen. Einige Faktoren modulieren die Effekte der gonadotropen Hormone LH und FSH auf die Theka- und Granulosazellen, andere wirken direkt stimulierend oder supprimierend. Die Steroidproduktion wird lokal durch Inhibin/Aktivin (Abb. 18.4) und Katecholamine beeinflusst. Inhibin wirkt parakrin und stimuliert die LH-induzierte Androgensynthese. Das Inhibin B istInhibin:Follikelreifung ein Indikator für die Follikelreifung, während das Inhibin A in Inhibin:Lutealphaseder Lutealphase maximale Spiegel erreicht. Aktivin ist vermutlich auch ein Induktor der Follikelreifung und verhindert eine vorzeitige Luteinisierung. Gewebespezifischer Plasminogenaktivator, Wachstumsfaktoren und Androgene induzieren die Follikelatresie. Wachstumsfaktoren wirken im Allgemeinen mitogen und können zusätzlich die Steroidogenese hemmen oder fördern. Das Corpus luteum ist Zielorgan für angiogene Faktoren, z.B. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und Angiopoetin. In den Primordialfollikeln wird das Anti-Müller-Hormon (AMH) gebildet, das bis zur Menopause im Blut messbar ist und damit diagnostische Bedeutung bei der assistierten Reproduktion zur Vorhersage der Ovarialreserve hat.

Klinik

Hormonelle EmpfängnisverhütungDurch den gezielten Einsatz von Östrogen und Gestagenen („Pille“) kann die Empfängnisbereitschaft verhindert werden. Östrogen-Gestagen-Präparate wirken in mehrfacher Hinsicht: Die erhöhten Östrogen- und Gestagenspiegel hemmen die Ausschüttung von GnRH, LH und FSH – der für den Eisprung notwendige LH-Puls wird verhindert (Ovulationshemmer). Bei der Minipille, die nur ein Gestagen enthält, beruht die Wirkung auf den gestagenabhängigen Veränderungen des Endometriums, der Eileiterfunktion und des Zervikalsekrets. Über einen ähnlichen Mechanismus wirkt die Hormonspirale, die ebenfalls nur ein Gestagen enthält. Gestagene können auch als Monatsspritzen oder subkutane Implantate mit langjähriger Wirkung verabreicht werden. Mit Antiprogesteronen kann eine Schwangerschaft in der frühen Phase beendet werden („Pille-danach“).EmpfängnisverhütungGestagene, EmpfängnisverhütungMinipilleÖstrogene:EmpfängnisverhütungPille

Spermatogenese, Spermiogenese und Spermienreifung

Der Hoden besteht Hoden:Aufbauaus einem tubulären und einem interstitiellen Kompartiment. Das tubuläre Kompartiment enthält die Samenkanälchen (Tubuli seminiferi) und die die Kanälchen umgebenden peripheren tubulären Zellen. Das interstitielle Kompartiment umfasst die Leydig-Zellen, Makrophagen, Bindegewebszellen, Blutgefäße, Nerven und Lymphräume.
Spermatogenese
Prozess der SpermienentwicklungSpermatogeneseDie fetalSpermien:Entwicklung angelegten Gonozyten (Keimzellen) Keimzelle:männlichedifferenzieren sich postnatal in Spermatogonien. Mit Eintritt der Pubertät wird diePubertät:Spermatogenese Spermatogenese zum ersten Mal abgeschlossen. Von da an werden bis in die Seneszenz ständig Spermien gebildet, ohne dass es zu einem physiologischen, dem Klimakterium der Frau (Menopause) vergleichbaren Sistieren der Gametogenese kommt.
SpermatogonienDie SpermatogonienSpermatogenese findet in den Samenkanälchen statt (Abb. 18.5). Das samentragende Epithel enthält die teilungsaktiven Keimzellen und die teilungsinaktiven Sertoli-Zellen. Die Sertoli-ZelleSertoli-Zellen dienen als Stützzellen für das Keimepithel und besitzen nutritive und koordinative Funktionen. Durch kontinuierliche mitotische Teilungen von unreifen Keimzellen (Spermatogonien) wird ständig ein Ausgangspool von Zellen für die Spermatogenese bereitgestellt. Im Hoden der Hoden:SpermatogonienPrimaten existieren unterschiedliche Spermatogonienpopulationen: Stammspermatogonien und sichStammspermatogonien ständig erneuernde Spermatogonien. Die Stammspermatogonien teilen sich selten und fungieren als Reservekeimzellen z.B. bei Schädigung des Keimepithels. Die sich erneuernden Spermatogonien teilen sich häufig und sind damit der Ausgangspunkt der Gametogenese.

MERKE

Die Samenkanälchen (Keimzellproduktion) befinden sich im tubulären, die Leydig-Zellen (Testosteronproduktion) im interstitiellen Kompartiment des Hodens. In den Samenkanälchen befinden sich die Sertoli-Zellen (Stütz-, Ernährungs- und Koordinationsfunktion).

Spermatozyten und SpermatidenEine aktive Spermatogonie beginnt die erste meiotische Reifeteilung und wird zur primären Spermatozyte. Die SpermatozytenMeiose I endet mit der Bildung von 2 sekundären Spermatozyten. Im Verlauf der zweiten meiotischen Reifeteilung teilen sich die sekundären Spermatozyten, wobei der Chromosomensatz halbiert wird. Die daraus hervorgehenden Keimzellen sind haploid und werden als Spermatiden Spermatidenbezeichnet.

MERKE

Aus einer primären Spermatozyte entstehen 4 Spermatiden.

Dauer der Spermatogenese und spermatogenetische EffizienzDie Zeitspanne der Bildung von Spermatozoen aus Spermatogonien schwankt von Spezies zu Spezies und beträgt beim Menschen etwa 70 Tage. Diese Dauer der Spermatogenese ist in den Keimzellen festgelegt und wird weder durch die somatischen Zellen im Hoden noch durch Fortpflanzungshormone beeinflusst. Nicht alle Spermatogonien entwickeln sich zu Spermatozoen, da während der Teilungs- und Reifungsprozesse Zellen zugrunde gehen. Entgegen früheren Ansichten ist die spermatogenetische Effizienz, d.h. der Verlust an Keimzellen, beim Menschen nicht höher als bei anderen Spezies. Die Anzahl von Spermatiden, die pro Sertoli-Zelle unterstützt werden, ist konstant und variiert zwischen verschiedenen Spezies. Diese Zahl ist beim Menschen ca. 50% niedriger als bei den bisher untersuchten Spezies. Ebenso ist die Zahl der Spermatiden, die im menschlichen Hoden aus einer Spermatogonie gebildet werden, vergleichsweise gering, da die Spermatogonien nur wenige mitotische Teilungen durchlaufen.
Spermiogenese und Spermienreifung
Differenzierung zu SpermatozoenDie Spermatozoen:DifferenzierungSpermatiden teilen sich nicht weiter, sondern differenzieren zu Spermatozoen (SpermatozoenSpermien). DieserSpermien Vorgang wird als Spermiogenese bezeichnet. Dabei verlängern sich die Zellen, das Kernchromatin verdichtet sich, und überflüssige Zytoplasmaanteile werden abgestoßen. Das fertige Spermium (Spermatozoon) besteht aus dem Kopf mit dicht gepacktem Chromatin, einem Mittelstück, das im Wesentlichen Mitochondrien für die Energieversorgung des Schwanzes enthält, und dem der Fortbewegung dienenden Schwanz.
Reifung der SpermatozoenDie Spermatozoen:ReifungSpermatozoen Spermien:Reifungerreichen im immotilen Zustand die Ausführungsgänge des Hodens (Abb. 18.6). Durch einen Flüssigkeitsdruck, der durch Oxytozin und Endotheline induziert wird, werden die unbeweglichen Spermatozoen in den Nebenhoden (Epididymis) gespült. Dabei kommt es durch Kontraktion der peritubulären Myoidzellen zu einer peristaltischen Bewegung der Samenkanälchen. Oxytozin wird Oxytozin:Spermienreifungvermutlich in den Leydig-Zellen gebildetLeydig-Zelle:Oxytozin und wirkt parakrin auf die die Tubuli umgebenden Myoidzellen. Für Endotheline wird ebenfalls eine Rolle bei der Zellkontraktion angenommen.
Der Nebenhoden, dessen Ausbildung und Funktion von Testosteron abhängig ist, besteht aus einem einzigen langen, stark gewundenen Gang, in dem die Spermatozoen einen Reifungsprozess durchlaufen. Der Nebenhoden mündet Nebenhoden:Spermienreifungin den Ductus deferens, an Ductus:deferensdessen Ende die Spermien bei niedriger Skrotaltemperatur gespeichert werden. Die Passagezeit durch den etwa 5 m langen Nebenhodengang beträgt 2–10 Tage.
Die Epithelzellen des Nebenhodenkopfes sezernieren eine Reihe spezifischer Substanzen in das Lumen (z.B. L-Carnitin, Glycerophosphocholin, neutrale α-Glukosidase, Protein P34H). Durch die Muskelbewegung des Nebenhodens werden die Spermatozoen mit diesen Sekretionsprodukten kräftig durchmischt. Einige dieser Substanzen werden in die Spermienmembran eingebaut und erfüllen wichtige Funktionen im Hinblick auf die Spermienmotilität und die Fähigkeit, an eine Eizelle zu binden.
Spermatozoen, die vom Samenepithel des Hodens von Versuchstieren gewonnen wurden, sind nicht oder nur ganz schwach beweglich und können weder in vitro noch in vivo Eizellen fertilisieren. Diese Fähigkeit erlangen sie erst während der Passage durch den Nebenhoden. Spermien verbleiben im Nebenhoden, bis sie ejakuliert werden, oder werden langsam in die Samen- und Harnwege abgegeben, wenn der Nebenhoden voll ist. Nebenhodenbiopsien werden nicht durchgeführt, da sie wegen der Unterbrechung des Gangs zur Infertilität führen würden. Daher ist unser Wissen über den Reifungsprozess menschlicher Spermien lückenhaft und basiert vorwiegend auf unsystematischen klinischen Beobachtungen.

MERKE

Spermatozoen erlangen während der Passage durch den Nebenhoden die Fähigkeit, beweglich zu sein und Oozyten zu befruchten.

Klinik

Fertilisierungsfähigkeit von SpermienSpermatozoen, die aus dem Ductus deferens oder dem distalen Teil des Nebenhodens gewonnen werden, zeigen dieselbe schnelle Beweglichkeit wie ejakulierte Spermatozoen und können zur assistierten Fertilisation menschlicher Eizellen verwendet werden. Die Fertilisierungsfähigkeit von Spermien aus mehr proximalen Anteilen des Nebenhodens wird dadurch bewiesen, dass Epididymovasostomien, die wegen eines Verschlusses des Nebenhodens in dieser Region durchgeführt wurden, zu Schwangerschaften nach natürlichem Verkehr führen können. Auch Spermien, die bei Verschlüssen der ableitenden Samenwege aus dem Nebenhoden abpunktiert oder bei Störungen der Spermatogenese aus Hodengewebe extrahiert (testikuläre Spermienextraktion = TESE) und direkt in Eizellen injiziert werden, können fertilisieren und zu Schwangerschaften führen. Diese Verfahren werden bei schweren Störungen der männlichen Fertilität eingesetzt. Die Methoden der assistierten Fertilisation schließen aber nicht aus, dass die Passage durch den Nebenhoden unter normalen Bedingungen notwendige Voraussetzung für Fertilität ist.Drüse:bulbourethrale, SamenflüssigkeitDrüse:urethrale, SamenflüssigkeitProstata:SamenflüssigkeitProstata:SekretePSA (prostataspezifisches Antigen)Samenbläschen:SamenflüssigkeitSamenbläschen:SekreteSamenflüssigkeitSpermatozoen:Fertilisierungsfähigkeit

SamenflüssigkeitDie akzessorischen Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenbläschen, bulbourethrale Drüsen, urethrale Drüsen) geben Substanzen ab, die erst zum Zeitpunkt der Ejakulation mit den Spermien in Berührung kommen. Die Prostata sezerniert saure Phosphatase, ein prostataspezifisches Antigen (PSA), Zitronensäure und Zink. Die Samenbläschen sezernieren Fruktose, Seminogelin und Prostaglandine. Die Funktion dieser Faktoren ist nicht ganz klar, aber einige von ihnen spielen eine Rolle bei der Koagulation (Seminogelin), der Liquefizierung (PSA) des Ejakulats, im Stoffwechsel der Spermatozoen (Fruktose) und penetrieren durch Zervikalschleim. Im weiblichen Genitaltrakt wird den Spermatozoen auch Glukose und Laktat zur Verfügung gestellt.

Die Tatsache, dass Spermien am Ende der Passage durch den Nebenhoden fertilisierungsfähig sind, beweist, dass die Sekretionsprodukte der anderen akzessorischen Geschlechtsdrüsen keine unbedingte Voraussetzung für die Fertilisierung sind. Sie dienen vielmehr als Medium, um die männlichen Gameten in den weiblichen Genitaltrakt zu transferieren.
Regulation
Die Bildung Regulation:Spermiogeneseder männlichen Gameten wird durch FSH und Testosteron reguliert (Abb. 18.5):
  • Testosteron wird unter Testosteron:Spermiogenesedem Einfluss von LH in den Leydig-Zellen produziert. Seine Biosynthese unterliegt einem negativen Feedback zwischen Hypothalamus, Hypophyse und Testes.

  • Das FSHHormon:follikelstimulierendes wirkt direktFSH (follikelstimulierendes Hormon):Spermiogenese auf die Samenkanälchen.

Die stimulatorische Wirkung dieser Hormone auf die Spermatogenese wird durch die Sertoli-Zellen vermittelt: Die Hormonsignale regen die Sertoli-Zellen an, eine Sertoli-Zelle:SpermiogeneseVielzahl von Faktoren zu produzieren. Diese kontrollieren und koordinieren die Spermatogenese. Zu ihnen zählen Steroidhormone, Proteine, Wachstumsfaktoren, Opioide und Prostaglandine. Zwischen den Leydig-Zellen und den Sertoli-Zellen sowie zwischen den Sertoli-Zellen und den Keimzellen wie auch innerhalb der Keimzellen existieren parakrine Regulations- und Kommunikationsmechanismen, mit deren Hilfe die Feinregulation der Gametogenese lokal bewerkstelligt wird. Die Freisetzung der Gonadotropine wird durch Gonadotropine:Spermiogenesetestikuläre Faktoren über einen Rückkoppelungsmechanismus reguliert. Während Testosteron allein die LH-Ausschüttung beeinflusst, wird die FSH-Sekretion sowohl durch Testosteron als auch durch aus den Sertoli-Zellen stammendes Inhibin, Follistatin und Aktivin reguliert. Das Inhibin B ist neben dem FSH ein Indikator für Schäden am Keimepithel. Eine Abnahme der Blutkonzentration von Inhibin B weist auf den Verlust von Keimzellen hin.Rückkoppelung:negative

Klinik

Hormonelle Empfängnisverhütung für MännerDie Spermatogenese in den Testes kann durch hormonelle Intervention unterdrückt werden. Werden kontinuierlich erhöhte Testosteronmengen verabreicht, werden durch den negativen Rückkoppelungsmechanismus (Abb. 18.5) die Synthese und Sekretion der gonadotropen Hormone gehemmt und die Keimzellreifung unterbrochen. Zusätzlich kann die Freisetzung der Gonadotropine LH und FSH durch Gestagene gehemmt werden. Diese Ansätze werden gegenwärtig klinisch getestet, sodass ein entsprechendes Präparat in einigen Jahren erhältlich sein könnte.

Kohabitation

Zur Orientierung

Sexuelle Reizung verbessert die Aufnahmefähigkeit der Vagina für den erigierten Penis. Die Erektion des Penis wird durch eine parasympathisch gesteuerte Dilatation der Arterien, die den Schwellkörper versorgen, bewirkt. Wenn sich die Arterien kontrahieren, erschlafft der Penis wieder. Das Ejakulat wird im Augenblick der Ejakulation zusammengesetzt und dient als Transfermedium der Spermien in den weiblichen Genitaltrakt.

Allgemeine Reaktionen
Während des Geschlechtsverkehrs kommt es bei beiden Geschlechtern neben den lokalen zu allgemeinen Reaktionen. Der Blutdruck steigt Spermatogenese:EmpfängnisverhütungKohabitationBlutdruck:Geschlechtsverkehrdiastolisch um 20–50 mmHg und systolisch um 40–100 mmHg an. Die Herzfrequenz kann bis auf 180Herzfrequenz:Geschlechtsverkehr Schläge/min und die Atemfrequenz auf 40 Atemzüge/Atemfrequenz:Geschlechtsverkehrmin ansteigen. Nach dem Orgasmus kann es zu einem allgemeinen Schweißausbruch kommen.
Prozesse bei der Frau
Sexuelle ErregungPsychischeErregung:sexuelle und physische sexuelle Reize werden über die Lumbal- und Sakralregion des Rückenmarks vermittelt. Bei der Frau führen psychische Faktoren und taktile Reize, insbesondere der durch den N. pudendus versorgten Klitoris, zur sexuellen Erregung.
Physische ReaktionenErste physische Reaktion auf die sexuelle Stimulierung ist die Lubrikation der Scheide, die durch Scheide, LubrikationLubrikation, ScheideTranssudation aus dem perivaginalen Gefäßplexus zustande kommt. Dann folgt die Sekretion der Glandulae vestibulares, die den Scheideneingang schlüpfrig macht. Der Uterus richtet sich aufUterus:Geschlechtsverkehr, wodurch es zur Anhebung der Zervix und zur Vergrößerung des oberen Vaginalraums kommt. Gleichzeitig erigieren die Mamillen. Bei fortschreitender sexueller Reizung nimmt die Durchblutung der Genitalorgane zu. Um das untere Drittel der Vagina und den Bulbus vestibuli bildet sich die orgastische Manschette aus, die während des Orgasmus regelmäßige Kontraktionen aufweist. Es kommt zu einer Oxytozinsekretion aus dem Oxytozin:GeschlechtsverkehrHypophysenhinterlappen, die zu Kontraktionen des Uterus führt.
RückbildungNach dem Orgasmus bildet sich die Vasokongestion zurück, die vergrößerten Organe schwellen ab.
Prozesse beim Mann
Erregung:sexuelleBeim Geschlechtsverkehr laufen beim Mann 4 aufeinanderfolgende Ereignisse ab: Erektion, Emission, Ejakulation und Detumeszenz. Sie werden durch Nerven des autonomen Nervensystems mit Ursprung in der Lumbal- und Sakralregion des Rückenmarks gesteuert.
ErektionTaktile Reize derErektion Genitalgegend, insbesondere des Penis, und psychische Stimuli lösen im Rückenmark parasympathische Impulse aus. SieParasympathikus:Erektion gelangen über die Nn. erigentes zu den Aa. pudendae internae, die die Corpora cavernosa und das Corpus spongiosum mit Blut versorgen. Die Freisetzung von Acetylcholin aus den Endigungen der Nn. erigentes führt zur Vasodilatation der Arterien. Der entstehende Druck auf den venösen Abfluss erhöht den Turgor der Schwellkörper, und es kommt zur Erektion, die die Einführung des Penis in die Vagina (Intromissio) ermöglicht. Durch parasympathische Impulse wird gleichzeitig die Sekretion der bulbourethralen und der urethralen Drüsen angeregt.
EmissionTaktile Reize, Emissioninsbesondere der Glans penis, führen zur Reizung des Sympathikus in der oberen Sympathikus:EmissionLumbalgegend. Über die hypogastrischen Nerven bewirken adrenerge Neuronen eine Kontraktion der glatten Muskulatur der akzessorischen Geschlechtsdrüsen. Diese sezernieren ihren Inhalt in die Urethra.
EjakulationDie Austreibung Ejakulationdes Inhalts der Urethra während der Ejakulation wird vom Sympathikus gesteuert. Parasympathikus:EjakulationFasern der Nn. pudendi interni rufen Konstriktionen der quergestreiften Bulbokavernosusmuskeln hervor, die die Ejakulation bewirken. Gleichzeitig aszendieren Impulse über den Thalamus zum Kortex und lösen den Orgasmus aus. Die Analyse des in Fraktionen gesammelten Ejakulats („Split-Ejakulat“) zeigt, dass die beteiligten Organe ihre Produkte in einer bestimmten Reihenfolge abgeben: zuerst die Prostata, dann die Prostata:EjakulationAmpullae der Ductus deferentesDuctus:deferens, anschließend die Nebenhoden und zuletzt die Nebenhoden:EjakulationSamenbläschen. Die OsmolalitätSamenbläschen:Ejakulation der ersten Fraktion des Ejakulats weist mit ≈ 300 nmol/kg die gleichen Werte wie der Zervikalschleim auf.

MERKE

Das Ejakulat wird also erst im Augenblick der Ejakulation zusammengesetzt und ist in seiner typischen Mischung nur außerhalb des männlichen Organismus zu finden.

Das Ejakulat koaguliert unmittelbar nach Verlassen der Urethra, um in den folgenden 15 Minuten wieder zu liquefizieren, wobei die Osmolalität steigt. Bei fertilen Männern beträgt das Ejakulatvolumen 2–6 ml und enthält 20–100 Mio. Spermien/ml. Das Seminalplasma enthält zahlreiche Faktoren, die eine frühzeitige Fertilisierungsfähigkeit der Spermien verhindern.
DetumeszenzDie Erektion wirdDetumeszenz durch sympathische Reizung aus der Sympathikus:DetumeszenzLumbalregion beendet. Sie führt zur Noradrenalinfreisetzung und Vasokonstriktion der Arteriolen des Penis und damit zu dessen Erschlaffung.
KapazitationErst während der KapazitationWanderung durch den weiblichen Genitaltrakt werden die Spermien befruchtungsfähig (Kapazitation). Während der Kapazitation geben die Spermien Spermien:KapazitationSpermatozoen:KapazitationOberflächenproteine ab, und die Spermienmembranen verändern sich so, dass sie auf Signale von der Eizelle mit motorischer Hyperaktivität reagieren und die Akrosomreaktion auslösen können. Während der Akrosomreaktion werden Enzyme freigesetzt, die eine Auflösung der Eihüllen zum Eindringen eines Spermiums erlauben.

Fertilisation und Implantation

Fertilisation
AszensionNach Fertilisationder Spermien:AszensionSpermatozoen:AszensionLiquefizierung der Seminalflüssigkeit im oberen Teil der Vagina wandern die Spermatozoen weiter in den weiblichen Genitaltrakt. Ein großes Hindernis bildet die Cervix uteri bzw. der Zervikalschleim, der aus den Krypten der Zervix sezerniert wird. Die Zusammensetzung des Schleims variiert zyklusabhängig. Nur um den Zeitpunkt der Ovulation ist der sonst sehr zähe Schleim für Spermien durchlässig. Unter dem Einfluss des hohen Östrogenspiegels wird er Östrogene:Zervikalschleimflüssiger und spinnbar (d.h., er kann zu Fäden gezogen werden; wichtiges diagnostisches Kriterium) und erlaubt den Spermien eine Bewegung uteruswärts. Im Cavum uteri setzen die Spermien ihre tubenwärts gerichtete Bewegung fort. Dabei werden sie von Kontraktionen des Myometriums unterstützt, die u.a. durch die Prostaglandine des Ejakulats ausgelöst zu sein scheinen.
Die Spermien aszendieren in die Tuben ipsilateral zum ovulierenden Ovar, um im Isthmus auf den Epithelzellen des Eileiters einige Zeit zu verharren, ehe sie in der Ampulle der Tube, dem Ort der Befruchtung, auf die Eizelle treffen. Eine Reihe von Substanzen beeinflusst die endgültige Wanderung der inzwischen kapazitierten Spermien zur Eizelle: Sekretionsprodukte der Tube, Substanzen aus der Flüssigkeit des soeben rupturierten Follikels und Faktoren aus den Zellen der Corona radiata, die das frisch ovulierte Ei umgeben. Dabei spielen chemotaktische, chemokinetische, olfaktorische und thermotaktische Vorgänge eine Rolle.
AkrosomreaktionNur bewegliche, Akrosomreaktionbefruchtungsfähige Spermien können die Spermien:AkrosomreaktionSpermatozoen:Akrosomreaktionzellfreie Zona pellucida und die Hüllen des Eis durchdringen und es fertilisieren. Durch den Kontakt mit der Zona pellucida wird das Spermium zur Akrosomreaktion stimuliert. Dabei binden spezifische Kohlenhydrate der Zona pellucida an Zonarezeptoren des Spermiums. Die Rezeptoren befinden sich in der Plasmamembran, die dem Akrosom aufliegt. Der Beginn der Akrosomreaktion selbst ist die Fusion dieser Plasmamembran mit der darunterliegenden äußeren Akrosommembran. Hierbei werden sowohl lösliche Enzyme der akrosomalen Matrix als auch Faktoren, die an die innere Akrosommembran gebunden sind, exponiert (Abb. 18.7). Letztere sorgen für eine ständige Bindung an die Zona pellucida und deren Zersetzung, während das Spermium sie durchdringt. Durch die Membranereignisse am Akrosom wird auch die postakrosomale Region der Zelle verändert, und es werden integrinähnliche Zelladhäsionskomponenten freigelegt. Diese Moleküle enthalten die Aminosäuresequenz R-G-D (Arg-Gly-Asp), die von integrinähnlichen Rezeptoren der Oozytenmembran (Oolemma) erkannt wird, sobald das Spermium in den perivitellinen Raum gelangt. Auf die Bindung folgt die eigentliche Fusion der Plasmamembranen von Ei- und Samenzelle.
KortikalreaktionDurch die Fusion Kortikalreaktionwird die Oozytenmembran depolarisiert und verschmilzt mit den Membranen der Kortikalgranula. Nach dem Transfer eines löslichen Sperm Oocyte Activating Factors (SOAF) vom SOAF (Sperm Oocyte Activating Factor)Spermium in die Eizelle erfolgt eine Serie von pulsatilen, Ca2+-abhängigen elektrischen Impulsen, die die Eizelle aktivieren. Bei dem SOAF handelt es sich um die Phospholipase C-zeta (PLCS). Die Inhalte der Granula – u.a. Glykosidasen – gelangen in den perivitellinen Raum und diffundieren durch die Zona pellucida. Dort spalten sie die Kohlenhydrate ab, die an die Spermienrezeptoren binden. Dies verhindert sehr effektiv, dass weitere Spermien die schon befruchtete Eizelle penetrieren, und stellt eine Blockade der Zona pellucida gegen Polyspermie dar.
Bildung der ZygoteZygotenbildungSobald sich das Spermium innerhalb der Oozyte befindet, beendet die Eizelle die Meiose II (Abb. 18.8). Die Disulfidbrücken des Spermienchromatins werden reduziert und der männliche Pronukleus (Vorkern) Pronukleus:männlichergebildet. Daraufhin folgt die Verschmelzung von männlichem und weiblichem Pronukleus und somit des Chromatins. Dieser Vorgang wird Syngamie genannt und Syngamieführt zur Bildung der diploiden Zygote.
Nidation und Implantation
Morula und BlastozysteDas befruchtete Ei entwickelt sich nach mehreren Zellteilungen zur Morula. Sie ist noch Morulavon der Zona pellucida umgeben und gelangt am 3.–4. Tag nach der Ovulation vom Eileiter in den Uterus. Durch weitere Proliferation bildet sich die Blastozyste. Die Zona Blastozystepellucida verschwindet, die innere Zellmasse differenziert sich (Embryoblast), und es entsteht ein Hohlraum im Inneren (Blastozystenhöhle).
ImplantationNachdem sich die Blastozyste:ImplantationBlastozyste etwa für 3 Tage frei im Uteruskavum bewegt hat, erfolgt etwa 6–7 Tage nach der Ovulation die Implantation (Einnistung, Nidation; Abb. 18.8) inNidation die für die Einnistung vorbereitete Uterusschleimhaut (Sekretionsstadium). An diesem Prozess sind die außen gelegenen Trophoblasten aktiv beteiligt, die eine Zottenhaut (Chorion) entwickeln. Durch enzymatische Auflösung von mütterlichen Zellen dringt der Keim tief in die Schleimhaut ein. Nach wenigen Tagen ist das Schleimhautepithel über dem eingenisteten Keim wieder geschlossen.

Klinik

PostkoitalpilleDurch die Postkoitalpille („Pille danach“), meist ein Östrogenpräparat, wird die Vorbereitung des Endometriums für eine Nidation verhindert. Außerdem wird eine Störung der Blastozystenentwicklung vermutet.

Embryonal-fetale Entwicklung und Geburt

Zur Orientierung

Bereits bei der Einnistung des Keims in die Gebärmutterschleimhaut lassen sich die Anlagen für den Embryo und für die Embryonalhüllen deutlich voneinander unterscheiden. Im Innern der Blastozyste entsteht die 2-blättrige Keimscheibe aus Epiblast und Hypoblast. Aus dem Epiblasten differenzieren sich die 3 Keimblätter, aus denen dann in rascher Folge alle Organsysteme des Körpers hervorgehen. Außerdem entstehen in der Embryonalzeit die Embryonalhüllen Amnion und Chorion. Das Amnion umschließt die mit Fruchtwasser gefüllte Höhle, in der der Embryo schwimmt. Das Chorion bildet gemeinsam mit der mütterlichen Schleimhaut die Plazenta, um den sich entwickelnden Keim zu versorgen.

Ab dem 3. Monat bis zur Geburt wird der Keim als Fetus bezeichnet. Die vorhandenen Organanlagen wachsen und differenzieren sich zu funktionsfähigen Organen.

Der normale Geburtsvorgang verläuft in mehreren Phasen. Die plötzliche Umweltveränderung führt beim Neugeborenen zu einer Reihe von Funktionsanpassungen der Organe. Bei Frühgeburten ergeben sich wegen der noch nicht ausgereiften Organe häufig Anpassungsschwierigkeiten.

Embryonalzeit

Entwicklung des Embryos
Differenzierung des Embryoblasten
In der 2. Woche Embryoblast:DifferenzierungEmbryo:Entwicklungentsteht zwischen Amnionhöhle und Dottersack die 2-blättrige Keimscheibe aus Epiblast und Hypoblast (Abb. 18.8). Zu Anfang der 3. Woche differenziert sich im Epiblasten der Primitivstreifen. Er gibt die PrimitivstreifenMedianebene des Embryos an. Im Bereich dieses Streifens vermehren sich Ektodermzellen des Epiblasten, wandern in die Tiefe zwischen Epiblast und Hypoblast und differenzieren sich zu Mesodermzellen. Einzelne dieser ausgewanderten Zellen werden in die Hypoblastschicht integriert. Sie bilden unter Verdrängung der Hypoblastzellen das Entoderm. Mit dem Mesoderm Entodermentsteht ein Mesodermprimitives Achsenorgan (Chorda dorsalis) und beginnt die Entwicklung des Nervensystems aus dem Ektoderm (Neurulation), Ektodermindem sich die NeurulationNeuralrinne bildet (Abb. 18.9). Diese wird in der 4. Woche zum Neuralrohr und als Anlage von Rückenmark und Gehirn unter das Ektoderm verlagert.
Differenzierung der Organsysteme und der Gestalt
OrgananlagenAus den 3 Keimblättern gehen nun in rascher Folge alle weiteren Organanlagen hervor. Aus dem Ektoderm bilden sich die Ektoderm:OrgananlagenOberhaut (Epidermis) und mit dem Nervensystem die Sinnesorgane. Das Entoderm wird zum Epithel Entoderm:Organanlagendes Atmungs- und des Verdauungstrakts mit den Anhangsdrüsen wie Leber und Bauchspeicheldrüse. Aus dem Mesoderm differenzieren sichMesoderm:Organanlagen das gesamte Binde- und Stützgewebe einschließlich Knorpel und Knochen, die Blutzellen und Blutgefäße, aber auch die verschiedenen Arten von Muskulatur. Diese Zuordnung zu den 3 Keimblättern stellt eine Vereinfachung dar, denn in der Regel entstehen die Organe nicht nur aus einem Keimblatt.
GestaltänderungIn der 4. Woche kommt Embryo:Gestaltänderunges auch zu einer erheblichen Gestaltänderung des Embryos. Durch Abfaltung vom Dottersack wird aus dem Embryonalschild die Grundform des menschlichen Körpers mit einem überproportional großen Kopf und den Arm- und Beinknospen (Abb. 18.10). Am Ende der 4. Woche ist der Kreislauf funktionsfähig, und das Herz beginnt zu schlagen. Der Embryo hat nun eine Größe von knapp 0,5 cm.
In der 5.–8. Woche krümmt sich der Embryo mit seinem Nacken-Kopf-Bereich nach vorn. Durch die Entwicklung des Großhirns ist der Vorderkopf besonders groß (Abb. 18.10). Die Gliedmaßen wachsen aus dem Rumpf aus, wobei zuletzt Finger und Zehen entstehen. Die Gesichtsbildung schreitet fort: Aus Gesichtswülsten bilden sich Nase und Oberlippe sowie innen der Gaumen, der Nasen- und Mundhöhle voneinander trennt. Auge und Ohr entwickeln sich. Die Geschlechtsorgane sind noch nicht klar zu unterscheiden. Haut und Muskulatur werden durch Nerven mit dem ZNS verbunden. Die Körpergröße beträgt nun 3 cm (Abb. 18.11).

MERKE

Am Ende des 2. Monats sind alle wichtigen inneren und äußeren Organe angelegt.

Klinik

Embryo- und FetopathienVorgeburtliche Schädigungen des Keimes in der Embryonalperiode werden als Embryopathie, Schädigungen oder Fehlbildungen in der Fetalperiode als Fetopathie bezeichnet.

Die Schädigungsreize (Noxen) können unterschiedlicher Natur sein. Besonders bekannt und gefürchtet sind Virusinfektionen (Rötelnvirus und andere). Aber auch chemische Stoffe und eine Vielzahl von Arzneimitteln und Röntgenstrahlen sind keimschädigend. Dieser Umstand wurde besonders durch die ausgeprägte teratogene Wirkung von Thalidomid (Contergan) deutlich. Die Liste bekannter Substanzen mit fruchtschädigender Wirkung umfasst Substanzklassen und Einzelwirkstoffe, z.B. Thalidomid, Interferon, Zytostatika, (ionisierende) Strahlung, Hyperthermie, Steroidhormone (z.B. Androgene, Gestagene, Kortison, Diethylstilbestrol), Vitamin A (Isotretinoin/Roaccutan®), Spasmolytika (z.B. Antiepileptikum Valproinsäure), Alkohol, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Quecksilber.

Regelmäßiger, auch schon mäßiger Alkoholgenuss – die kritische Grenze liegt bei 30–40 g Alkohol pro Tag – kann zu schweren Entwicklungsstörungen mit einer verminderten Intelligenz führen (Alkoholembryopathie). Alkohol ist deshalb in der Schwangerschaft zu meiden! Nikotin bedingt eine Gefäßverengung, die zu einer Plazentainsuffizienz führen kann. Kinder von Raucherinnen wiegen im Schnitt 300 g weniger als Kinder von Nichtraucherinnen. Beim plötzlichen Kindstod ist das Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft einer der wichtigen Risikofaktoren.

Auch Erkrankungen der Mutter (z.B. Diabetes mellitus) wirken sich schädlich aus. Frauen mit Diabetes haben ein höheres Risiko für Präeklampsie (Blutdruckerhöhung) und der Fetus kann übermäßig wachsen (Makrosomie).

Für das Ausmaß der Embryopathie ist nicht nur ausschlaggebend, wie konzentriert der Schädigungsreiz ist und ob er ungehindert die Plazentarschranke passiert, sondern vor allem der Zeitpunkt der Einwirkung (Abb. 18.11). Grundsätzlich gilt: Je weniger weit die Entwicklung fortgeschritten ist, desto größer sind die Schädigungsfolgen. Eine Noxe in den ersten 2 Wochen bewirkt häufig das Absterben des Keimes (Abort), in der weiteren Embryonalzeit beobachtet man dann häufiger schwere Fehlentwicklungen (Anomalien) an einzelnen oder mehreren Organen. So kann eine Rötelnvirusinfektion in der 6. Schwangerschaftswoche zu Linsentrübung, eine Infektion in der 9. Woche zu Taubheit führen. Herzfehlbildungen treten evtl. bei Erkrankung in der 5.–10. Woche auf.

In der Fetalzeit nimmt dann der Schweregrad der Erkrankungen erheblich ab.

Fruchtwasser
FunktionNach seiner Abfaltung Röteln, EmbryopathieFetus:SchädigungFetopathieEmbryo:SchädigungAlkohol:EmbryopathieFruchtwasservom Dottersack wird der Embryo ganz von der Amnionhöhle und dem Amnion umgeben (Abb. 18.8, Abb. 18.9). AmnionDie dünne Wand des Amnions sezerniert Amnionflüssigkeit. In diesem Fruchtwasser schwimmt der Embryo. Das Fruchtwasser schützt ihn vor möglichen Verletzungen, garantiert eine konstante Temperatur und verhindert Verwachsungen zwischen Embryo und Amnion.
Menge und RegulationFruchtwasser entsteht von der 8. Woche an. Seine Menge nimmt konstant zu, bis in der 22. Woche ein Volumen von 650–800 ml erreicht wird, das bis zur 39. Woche etwa gleich bleibt und danach abnimmt (Abb. 18.12). Bei der Regulation der Fruchtwassermenge ist das fetale Schlucken des Fruchtwassers von Bedeutung. Von der 12. Woche an schluckt der Fetus zunehmend mehr Fruchtwasser – bis zum Ende der Schwangerschaft täglich 200–450 ml. Gleichzeitig scheidet der Fetus einen stark hypotonen Urin in die Amnionhöhle aus. Die Menge beträgt in der 18. Woche etwa 15 ml, am Ende der Schwangerschaft etwa 600–800 ml. Ein beträchtlicher Teil wird durch Schlucken wieder beseitigt.

Klinik

Hydramnion und OligohydramnionDie Rolle des Fetus bei der Regulation der Fruchtwassermenge wird dadurch verdeutlicht, dass bei Abnormitäten des Gastrointestinaltrakts (z.B. Ösophagusatresie) ein Hydramnion (Volumen über 2.000 ml) und bei fetalen Nierenfehlbildungen und Harnwegsobstruktionen ein Oligohydramnion (zu wenig Fruchtwasser) entstehen.

MERKE

Das Fruchtwasser enthält lebende Zellen und Substanzen (z.B. Steroide, Bilirubin, α-Fetoprotein, Lezithin und Sphingomyelin), deren Untersuchung im Rahmen der pränatalen Diagnostik von Bedeutung ist.

Plazenta und fetoplazentare Einheit
Entstehung und Funktion der Plazenta
Entstehung der PlazentaAußen ist das Amnion von einer weiteren Embryonalhülle, dem Chorion (Zottenhaut), umgeben, das sich Chorionaus der Trophoblastschale entwickelt hat. Die Zotten des Chorions werden nach der Einnistung in das Endometrium immer zahlreicher und kleiner. Sie eröffnen Drüsen und Blutgefäße der mütterlichen Schleimhaut und gewährleisten so die Ernährung des Embryos. Aus den Zotten des Chorions und der mütterlichen Schleimhaut (Dezidua) baut sich dann die Plazenta (DeziduaMutterkuchen) auf (Abb. 18.13). Von der Mutterkuchen siehe Plazentamütterlichen Seite steigen bindegewebige Septen auf und unterteilen als unvollständige Scheidewände die Plazenta in zahlreiche Kammern (Lappen, Kotyledonen). Auf der kindlichen Seite entsteht die kreisförmige Chorionplatte. Sie enthält die Verzweigungen der Nabelschnurgefäße und bildet den Ursprung der Zottenbäume, die mit zahlreichen Verzweigungen (Stammzotten, Haftzotten und Terminalzotten) in die mütterlichen Plazentarkammern hineinragen. Die Plazenta hat am Ende der Schwangerschaft einen Durchmesser von knapp 20 cm und wiegt etwa 500 g. Die Gesamtoberfläche der Zotten beträgt bei der reifen Plazenta 15 m2.
StoffaustauschDie Zotten enthalten kleine Plazenta:StoffaustauschVerzweigungen der kindlichen Gefäße (Abb. 18.13). Sie tauchen in 3- bis 4-mal pro Minute erneuertes mütterliches Blut ein, das aus Arterien der mütterlichen Schleimhaut stammt. Aus dem blutgefüllten Zwischenzottenraum (intervillöser Raum) mit einem Fassungsvermögen von Raum, intervillöseretwa 150 ml entnehmen die Chorionzotten die erforderlichen Nährstoffe.

MERKE

Eine direkte Verbindung zwischen kindlichem Kreislauf und mütterlichem Blut gibt es nicht. Der Stoffaustausch vollzieht sich durch eine dünne Membran mit Schrankenfunktion (PlazentarschrankePlazentarschranke; Abb. 18.13b).

Aus dem mütterlichen Blut werden zahlreiche Nährstoffe, Sauerstoff, Ionen, Wasser und Hormone aufgenommen. Kohlendioxid sowie andere Stoffwechselprodukte und Hormone werden an das mütterliche Blut abgegeben – teilweise durch aktiven Transport. Auf diese Weise erhält der Fetus auch mütterliche Antikörper (γ-Fetus:AntikörperschutzGlobuline), z.B. gegen Diphtherie, Pocken und Masern, nicht jedoch gegen Windpocken und Keuchhusten. Der Antikörperschutz hält einige Monate über die Geburt hinaus an, bis das Immunsystem des Kindes selbst über die erforderlichen Abwehrmechanismen verfügt. Blutzellen können die Plazentarschranke normalerweise nicht überwinden.

MERKE

Da Fetus und Mutter genetisch verschieden sind, ist der Fetus für die Mutter fremdes Gewebe – ähnlich einem Transplantat. Dennoch wird er toleriert (Immuntoleranz:FetusFetus:ImmuntoleranzImmuntoleranz), und es kommt zu keiner Abstoßungsreaktion. Dabei spielen mehrere Faktoren eine Rolle: die gesteigerte Immuntoleranz der Mutter, die immunsuppressive Wirkung plazentarer Hormone und die Blockierung fetaler Antigene durch Synzytiotrophoblastzellen oder Fibrinoid.

Hormonproduktion
Synzytiotrophoblasten, die Epithelzellen der SynzytiotrophoblastenPlazentarzotten, sezernieren mehrere Peptid- und Steroidhormone. Das menschliche Choriongonadotropin (HCG) enthält α- und β-ChoriongonadotropinUntereinheiten, wobei die α-Untereinheit mit der von LH, FSH und TSH identisch ist. Das HCG kann bereits 6 Tage nach der hCG (humanes Choriongonadotropin)Befruchtung im mütterlichen Blut und Harn festgestellt werden und dient der Schwangerschaftsdiagnostik (Abb. 18.14). Das Hormon hat Schwangerschaftsdiagnostikseine Funktion bei der Induktion und Unterstützung des Corpus luteumCorpus:luteum. Der Gelbkörper bildet so lange Progesteron, bis die Progesteronsekretion durchProgesteron:Schwangerschaft die Plazenta am 23. Tag der Schwangerschaft Plazenta:Progesteronproduktioneinsetzt. Weiterhin wird humanes Plazentalaktogen (HPL), das in seiner Struktur dem HPL (humanes Plazentalaktogen)Wachstumshormon und dem Prolaktin sehr ähnlich ist, ausgeschüttet. Daneben werden Relaxin, ein β-Endorphin-ähnlicher Stoff, Relaxinund Prorenin (ein Gonadotropin-freisetzendes ProreninHormon) produziert. Prorenin stimuliert die Ausschüttung von HCG und Inhibin, das wiederum die Sekretion von HCG blockiert.
Die Plazenta produziert große Mengen der Steroidhormone Progesteron und Östrogen, die in das maternale Progesteron:Plazentaund fetale Östrogene:PlazentaKompartiment abgegeben werden (Abb. 18.15). Im Gegensatz zu den Gonaden und den Nebennieren ist die Plazenta jedoch nicht in der Lage, Steroidhormone de novo aus Acetat oder Cholesterin zu synthetisieren. Die plazentare SteroidbiosyntheseSteroidhormone:Biosynthese hängt von Vorstufen ab, die von der Mutter und dem Fetus gebildet werden. Daher wird im Hinblick auf die Steroidbiosynthese von einer fetoplazentaren Einheit gesprochen.
Das von der Plazenta Einheit:fetoplazentaregebildete Progesteron wird fast ausschließlich aus mütterlichem Cholesterin synthetisiert (Abb. 18.15). Die physiologische Bedeutung des hohen Progesteronspiegels besteht u.a. darin, die glatte Progesteron:SchwangerschaftMuskulatur des Uterus ruhigzustellen und dessen Kontraktionsbereitschaft zu vermindern. Zusammen mit den Östrogenen induziert Progesteron außerdem das Wachstum der mütterlichen Brust.
Auch die Vorstufen der Östrogene müssen der Plazenta von Mutter und Fetus zur Verfügung gestellt werden. Mütterliche und fetale Nebennierenrinden liefern Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), aus dem durch die plazentare Sulfatase DHA freigesetzt wird und über weitere Schritte Östradiol entsteht (Abb. 18.15). Während inÖstradiol der Corpus-luteum-Phase nur 0,15 mg Östradiol täglich produziert werden, sind es am Ende der Schwangerschaft etwa 15 mg!
Ein Teil des fetalen DHEA-S wird in der fetalen Leber hydroxyliert (in Position 16 des Steroidmoleküls), das dann nach Abspaltung des Sulfats in der Plazenta zu Estriol umgewandelt wird. Die Synthese von EstriolEstriol am Ende der Schwangerschaft beträgt etwa 50 mg/d. Eine kleine Menge dieses exklusiv fetalen Hormons tritt in das mütterliche Blut über und kann als empfindlichster Parameter für die Intaktheit der fetoplazentaren Einheit dienen.
Nabelschnur und fetaler Kreislauf
Entstehung der NabelschnurMit der Ausdehnung der Amnionhöhle Nabelschnurwerden Haftstiel, Rest des Dottersacks und primäre Harnblase (Allantois) aneinandergelagert. So entsteht die von Amnion umgebene Nabelschnur, die die Ernährung des Embryos sicherstellt. Sie wird 1,5 cm dick, bis zu 1 m lang und enthält mit den Nabelschnurgefäßen wichtige Anteile des embryonalen Blutkreislaufs (Abb. 18.16).
Fetaler KreislaufDie Nabelvene (V. umbilicalis) führt Kreislauf:fetalerBlutkreislauf:fetalersauerstoffreiches Blut aus den Zotten der Plazenta zum kindlichen Körper. Dort gelangt es in die Leber bzw. die untere Hohlvene und weiter zum rechten Vorhof des Herzens.

MERKE

Im Gegensatz zum Erwachsenen fließt das kindliche Blut aus dem rechten Vorhof nicht in die rechte Kammer, sondern durch eine Öffnung im Vorhofseptum (Foramen Foramen ovaleovale) in den linken Vorhof und von dort in die linke Kammer und die Aorta.

Das fetale Blut umgeht damit den Lungenkreislauf. Nur ein kleiner Teil gelangt über die rechte Kammer in die noch funktionslosen Lungen. Ein weiterer Kurzschluss zur Umgehung des Lungenkreislaufs besteht zwischen Lungenarterie und Aorta (Ductus BotalliDuctus:Botalli).
Die Nabelarterien (Aa. umbilicales), die das sauerstoffarme Blut des Embryos wieder der Plazenta zur Sauerstoffsättigung zuleiten, zweigen von den Beckenarterien (Aa. iliacae internae) ab und steigen an der vorderen Bauchwand zum Abgang der Nabelschnur auf.

Entwicklung des Fetus

MERKE

Die Schwangerschaft wird aus praktischen Gründen in Mondmonate (Lunarmonate) eingeteilt. Ein Lunarmonat besteht aus 28 Tagen (4 Wochen). Die Schwangerschaft dauert 10 Lunarmonate (gerechnet ab der letzten Regelblutung). Bei der Berechnung des Ovulationsalters (Befruchtungsalter) sind etwa 14 Tage abzuziehen (280–14 Tage = 266 Tage).

Fetales WachstumMit dem 3. MonatFetus:Entwicklung bis zum Ende der Wachstum, fetalesSchwangerschaft heißt der Keim Fetus. Für sein weiteres durchschnittliches Längenwachstum gilt die Haas-Regel: Die Körperlänge in Zentimetern inFetus:Haas-RegelHaas-Regel den ersten 5 Mondmonaten entspricht dem Quadrat der Monate (z.B. zu Ende des 3. Monats: 3 × 3 = 9 cm). Ab dem 6. Monat errechnet sich die Körperlänge aus der Multiplikation der Monatszahl mit 5 (z.B. 7 [Monatszahl] × 5 = 35 cm).
Im 3. Monat sind alle Organe angelegt. Sie wachsen und reifen zunehmend zu funktionsfähigen Organen aus. Der Fetus nimmt außerdem Reize aus seiner Umwelt wahr und reagiert auf sie. Erste Bewegungen in der 9. Woche weisen auf die Reifung des Rückenmarks hin. In der 12. Woche werden die äußeren Geschlechtsorgane erkennbar.
Im 4. Monat hat das Gesicht eine individuelle Prägung. Ab dem 4./5. Monat sind Saug- und Greifmotorik vorhanden, das Kind kann Finger und Zehen bewegen und am Daumen lutschen. Die Mutter kann die Kindsbewegungen in dieser Zeit bereits spüren. Die Amnionflüssigkeit, in der der Fetus schwimmt, erleichtert die Bewegungen und schützt ihn vor äußeren Einwirkungen. Sinnesleistungen wie Hören, Schmecken und Schmerzempfindung sind im 5. Monat nachweisbar.
ReifezeichenReifezeichen bei der Geburt sind Reifezeichenzunächst eine Scheitel-Fersen-Länge von 49–51 cm (mindestens 48 cm) und ein Gewicht von 3.200 g (weiblich) bzw. 3.400 g (männlich). Die Nägel sollen die Fingerkuppen überragen, und die typische fetale Behaarung (Lanugohaare) soll bis auf Schultern und Oberarme verschwunden sein. Lanugohaare sind außerordentlich fein und pigmentarm. Sie werden auch als Flaumhaare (Primärhaare) bezeichnet und mit dem 1. Lebensjahr durch kräftigere Woll- oder Vellushaare (Sekundärhaare) ersetzt.

Geburt

Geburtsvorgang
Am Ende der Schwangerschaft zeigt Geburtder kindliche Körper in der Gebärmutter eine charakteristische Stellung. Durch den nach vorn gebeugten Kopf und die an den Bauch gezogenen und übereinandergeschlagenen Beine wird er zu einem eiförmigen Gebilde. Im mütterlichen Körper ist entweder der Kopf (Kopflage bei über 90%) oder der Steiß (KopflageSteißlage) abwärts gerichtet. Der SteißlageGeburtshelfer muss Lage und Stellung des Kindes feststellen und evtl. auch korrigieren, um eine komplikationslose Geburt vorzubereiten.

Klinik

KaiserschnittEine Querlage des Kindes ist ein Geburtshindernis. Kann das Kind nicht gedreht werden, muss eine Schnittentbindung (Kaiserschnitt) durch Eröffnung von Bauchhöhle und Gebärmutter vorgenommen werden. Dies ist z.B. auch bei einem für das Kind zu engen Geburtskanal erforderlich.

MERKE

Der normale Geburtsvorgang verläuft in mehreren Phasen: Eröffnungs-, Austreibungs- und Nachgeburtsphase.

EröffnungsphaseEs kommt Sectio caesareaKaiserschnittzu krampfartigen Kontraktionen Geburt:EröffnungsphaseEröffnungsphase, Geburtder Uterusmuskulatur, den Wehen. Diese treten in immer kürzeren Zeitabständen und mit zunehmender Heftigkeit auf. Sie drücken das Kind in das Becken hinein und dehnen dabei den Zervixkanal der Gebärmutter. Der Gebärmutterhals (Zervix) wird Uterus:Eröffnungsphaseeröffnet und von einer Fruchtwasserblase ausgefüllt, die dem Kopf vorangeht. Unter fortgesetztem Druck platzt die Fruchtblase, das Fruchtwasser fließt ab.
AustreibungsphasePresswehen treiben das Kind durch den Geburt:AustreibungsphaseAustreibungsphase:Geburterweiterten Geburtskanal nach außen. Durch richtiges Atmen, Entspannung der Beckenmuskulatur und Mitpressen (Bauchmuskulatur) kann der Ablauf der Geburt wesentlich erleichtert werden.
NachgeburtsphaseEihäute und Plazenta bilden die NachgeburtsphaseNachgeburt. Sie werden „nach“ der Geburt des Kindes ausgestoßen. Dabei entsteht im Uterus eine große Wundfläche. Eine Kontraktion der Uterusmuskulatur verhindert in der Regel stärkere Nachblutungen. Bleibt die Kontraktion der Uterusmuskulatur aus (Uterusatonie), muss sie medikamentös herbeigeführt werden.Nervus:pudendus

Klinik

LokalanästhesieMit der Pudendusanästhesie, einer Blockierung des N. pudendus, oder einer Periduralanästhesie (PDA) kann die Schmerzempfindung im Bereich des äußeren Geburtskanals und der Dammregion während der Geburt ausgeschaltet werden.

Umstellungen beim Neugeborenen
Lokalanästhesie, GeburtPudendusanästhesiePeriduralanästhesie, GeburtDie Geburt ist nicht nur für die Mutter, Neugeborene:Umstellungensondern auch für das Kind eine große Belastung. Das Neugeborene muss sich sehr schnell auf eine völlige Veränderung seiner Umwelt und seiner Versorgung einstellen.
KreislaufNach der Geburt wird der fetale KreislaufBlutkreislauf:Umstellung bei GeburtKreislauf:Umstellung bei Geburt völlig umgestellt, weil die Lungen ihre Funktion aufnehmen. Die Kurzschlüsse zwischen rechtem und linkem Herzen – Foramen ovale und Ductus arteriosusDuctus:Botalli (Botalli) – werdenForamen ovale:Geburt verschlossen (Abb. 18.16). Ursache dafür ist die mit der Kreislaufumstellung entstehende Druckdifferenz zwischen rechtem und linkem Herzen. Denn die Öffnung des Lungenkreislaufs und der fehlende Blutstrom aus der Plazenta bewirken einen Druckabfall im rechten und einen Druckanstieg im linken Herzen. Dies bewirkt zunächst einen funktionellen Verschluss des Foramen ovale, indem die Valvula des Septum primum gegen den Rand des Septum secundum gedrückt wird. Danach verwachsen die beiden Septen in den ersten Lebensmonaten miteinander und bilden die Fossa ovalis. Bei etwa 20% bleibt der Verschluss unvollständig. Weitere Umstellungen auf den postnatalen Kreislauf ergeben sich mit der Obliteration der Umbilikalgefäße und des Ductus arteriosus. Anders als die übrigen herznahen Arterien vom elastischen Bautyp entwickelt er eine muskelreiche Wandstruktur. Sein Verschluss beginnt unmittelbar nach der Geburt mit einer Kontraktion der Muskelzellen und der Entwicklung eines Intima-Ödems. Innerhalb von 3 Wochen kommt es unter Mitwirkung verschiedener Faktoren (Prostaglandine) unter Intimaproliferation zu einer vollständigen Obliteration.
Veränderung der OrganfunktionVerschiedene Organe ändern nach der Geburt ihre Funktionsweise bzw. übernehmen neue Aufgaben. Dies betrifft insbesondere die Lungen, die sich mit den ersten Atemzügen, die Lunge:Umstellung bei Geburtmeist mit Schreien verbunden sind, mit Luft füllen und entfalten. Veränderungen an Herz und Kreislauf folgen. Der Lungenkreislauf wird in Betrieb genommen und ersetzt den Plazentarkreislauf. Die Nabelschnurgefäße schließen sich. Die Nabelschnur wird unterbunden und durchtrennt. Veränderte Druckverhältnisse führen zu einem anderen Verlauf der Blutströme im Herzen. Die Kurzschlussverbindungen zwischen beiden Vorhöfen (Foramen ovale) und zwischen Pulmonalarterie und Aorta (Ductus Botalli) werden geschlossen (Abb. 18.16). Damit werden die Kreisläufe von rechtem und linkem Herzen sowie die von ihnen versorgten Arterien voneinander getrennt.
WärmeregulationDas Neugeborene muss nun selbstständig Wärmeregulation:NeugeboreneNeugeborene:WärmeregulationNahrung aufnehmen, verdauen und die Nährstoffe im Darm resorbieren. Wichtig ist auch die Umstellung, die Körpertemperatur selbst zu regeln (Kap. 16.2). Je Körpertemperatur:Neugeborenekleiner ein Körper ist, desto größer ist seine Oberfläche im Verhältnis zur Größe und damit der Wärmeverlust. Deshalb sind Frühgeborene bei niedriger Außentemperatur besonders der Gefahr der Auskühlung ausgesetzt. Hinzu kommt, dass das Neugeborene zwar bei Kälte auch mit einer Verengung der Hautgefäße reagiert, aber die „Schale“ noch so dünn ist, dass nur eine geringe Isolation besteht. Der Säugling reagiert auf Kälte mit einer erheblichen Umsatzsteigerung, die auf seiner Fähigkeit zur zitterfreien Wärmebildung aus braunem Fettgewebe beruht.

Klinik

FrühgeburtUnter einer Frühgeburt versteht man eine Geburt nach der 28. und vor Ende der 38. SSW. Der Entwicklungsgrad des Frühgeborenen zeigt sich sehr gut in Körperlänge und Körpergewicht. Frühgeborene unter 1.250 g gelten als unreif (immatur), Frühgeborene unter 2.500 g als noch nicht ausgereift (prämatur).

Da die Organe noch nicht ausgereift sind, ergeben sich verschiedene Anpassungsschwierigkeiten an das Leben außerhalb der Gebärmutter. Komplikationen können sich vor allem durch eine gestörte Lungenentfaltung (Fehlen von Surfactant Factor, Kap. 10.2), Hirnblutungen, erhöhte Infektanfälligkeit und aufgrund einer mangelnden Wärmeregulation ergeben.

Stammzellbiologie

Zur Orientierung

Gegenwärtig entwickelt sich mit der „regenerativen Medizin“ ein Teilgebiet, in dem Zellersatztherapien u.a. für den Morbus Parkinson, für den Typ-1-Diabetes, für ischämische Herzerkrankungen sowie Schlaganfälle, für metabolische Lebererkrankungen und für Knochen-, Knorpel- bzw. Hautdefekte entwickelt werden. Hierbei wird angestrebt, autologe oder zumindest immunkompatible Zellen einzusetzen. Da nur wenige Organe des adulten Organismus geeignete, in vitro vermehrbare Stammzellen besitzen, müssten für viele therapeutische Applikationen andere Zellressourcen eingesetzt werden.

Embryonale Stammzellen sind pluripotent, d.h., sie können jeglichen Zelltyp bilden. Sie werden aus der inneren Zellmasse von Blastozysten nach In-vitro-Fertilisation gewonnen. Im Organismus kommen pluripotente Zellen lediglich in der Blastozyste vor. Um pluripotente Zellen also von Patienten oder gesunden Spendern ableiten zu können, müssen deren adulte (somatische) Zellen zu pluripotenten Zellen umgewandelt (reprogrammiert) werden. Für diesen Themenkomplex hat es in den letzten Jahren 3 Nobelpreise gegeben: für bahnbrechende Entdeckungen im Bereich embryonaler Stammzellen und der DNA-Rekombination (2007), für die In-vitro-Fertilisation (2010) und für die Reprogrammierung somatischer Zellen zu pluripotenten Stammzellen (2012).

Keimbahn

Die Urkeimzellen finden sichKörpergewicht:FrühgeburtFrühgeburtStammzellbiologie während der Keimbahnfrühen Embryonalentwicklung in der Wand des Dottersacks im extraembryonalen Mesoderm, von wo aus sie ab der 5. Woche über das Mesoderm:Urkeimzellendorsale Mesenterium des Enddarms in die Genitalleisten einwandern. Die Reifung der Gonaden verläuft für den weiblichen und männlichen Organismus unterschiedlich (Kap. 18.2), bis nach der Pubertät jeweils reife Keimzellen vorhanden sind. Kommt es zur Fertilisation einer Oozyte, beginnt der Keimbahnzyklus erneut (Abb. 18.17), die Keimbahn ist im Gegensatz zum übrigen Körper (Soma) also gewissermaßen immortal.

Embryonale Stammzellen

Toti-, pluri-, multipotente ZellenAus der Stammzelle:embryonalediploiden Eizelle (Zygote) entwickelt sich selbstständig ein Eizelle:Totipotenzgesamter Organismus. Die Zygote ist damit eine totipotente Zelle. Sie teilt sich mehrfach (Morula) und Zelle:totipotenteTotipotenzproliferiert zur Blastozyste. In der Blastozyste finden sich bereits vor ihrer Implantation Blastozyste:Pluripotenzunterschiedliche Zellgruppen. Die äußere Zellschicht, der Trophoblast, ist an der Nidation aktiv beteiligt und bildet später den kindlichen Anteil der Plazenta. Aus den Zellen der inneren Zellmasse (Embryoblast) entwickelt sich der gesamte Embryo; diese Embryoblast:StammzellenZellen sind deshalb pluripotent. Werden in vitro fertilisierte Embryonen Zelle:pluripotentePluripotenznicht zum Austragen der Schwangerschaft in den Uterus übertragen, können aus der inneren Zellmasse In-vitro-Zelllinien etabliert werden: embryonale Stammzellen. Sie können sich selbst erneuern und in Zellen aller 3 Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm und Entoderm) und in Keimzellen (Ektoderm:MultipotenzOozyten undMesoderm:Multipotenz Spermien) Entoderm:Multipotenzdifferenzieren (Abb. 18.18). Diese Eigenschaften machen sie zu pluripotenten Stammzellen. Die Zellen der einzelnen Keimblattschichten sind multipotent; sie können also die unterschiedliche Zelle:multipotenteZelltypen ihres Keimblattes bilden.

MERKE

Der Begriff Totipotenz findet für Zellen (z.B. die Zygote) Anwendung, aus denen sich eigenständig ein neuer Organismus entwickeln kann. Embryonale Stammzellen sind pluripotent: Sie können zwar jeglichen Zelltyp des Embryos, aber nicht mehr den Trophoblasten (und somit keinen neuen Organismus) bilden. Multipotente Zellen (z.B. aus dem Knochenmark) können zwar eine Vielzahl unterschiedlicher Zellen, aber nicht alle Zelltypen formen.

Pluripotenz bei embryonalen StammzellenEmbryonale Stammzellen sind zwar streng genommen ein In-vitro-Artefakt, sind aber gemäß ihrem Ursprung in der Lage, jeglichen Zelltyp eines Organismus zu bilden. Ihre Pluripotenz beinhaltet aber auch, dass sie Teratome bilden können. Für therapeutische Anwendungen mit embryonalen Stammzellen müssen daher die zu transplantierenden Zellen so weit differenziert sein, dass sie sich von undifferenzierten embryonalen Stammzellen trennen lassen.

Klinik

KeimzelltumorenWährend ihrer Einwanderung in die Genitalleiste können Urkeimzellen versprengt im Körper liegen bleiben und dort Teratome (Keimzelltumoren) bilden. Die Urkeimzellen sind erst wenig spezialisiert und noch pluripotent, weswegen Teratome unterschiedliche Gewebe bis hin zu Knorpel und Haaren beinhalten. Undifferenzierte embryonale Stammzellen würden nach Transplantation ebenfalls solche Teratome bilden.

Aufrechterhaltung der Pluripotenz in embryonalen StammzellenEinige Transkriptionsfaktoren, welche die Pluripotenz von embryonalen Stammzellen aufrechterhalten, sind bereits gut charakterisiert (Abb. 18.19). Der wichtigste Transkriptionsfaktor heißt Oct4. Fehlt Oct4, differenzieren die Zellen zum Trophektoderm, wird er deutlich überexprimiert, differenzieren sie zu Zellen des primitiven Entoderms. Dies wird wiederum vom Transkriptionsfaktor Nanog, der ebenfalls in pluripotenten Zellen exprimiert wird, verhindert. Für die Bildung des Trophektoderms ist der Transkriptionsfaktor Cdx2 essenziell. Seine Expression verhindert im Gegenzug die Ausbildung pluripotenter embryonaler Stammzellen.

Reprogrammierung

KeimzelltumorNanogTeratomPluripotenz:embryonale StammzellenOct4KerntransferCdx2Das genetische Programm einer ausdifferenzierten somatischen Zelle kann in das einer pluripotenten Zelle zurückgesetzt – also reprogrammiert – werden. Die Reprogrammierung somatischer Zellen kann z.B. mittels Kerntransfer in eine entkernte (enukleierte) Oozyte geschehen, Kerntransferwas populärwissenschaftlich als „therapeutisches Klonen“ bezeichnet wird. Hierbei werden die Chromosomen Klonen, therapeutischeseiner Oozyte in der Metaphase II entfernt und durch den Kern einer somatischen Zelle ersetzt. Daraus resultiert eine totipotente Zelle, die sich über das Blastozystenstadium hinaus zumindest theoretisch zu einem kompletten Organismus entwickeln könnte, der genetisch mit der Ausgangszelle identisch ist. Es werden also geklonte Blastozysten (Embryonen) hergestellt, aus deren inneren Blastozyste:geklonteZellmasse embryonale Stammzellen abgeleitet werden können.
Induzierte pluripotente StammzellenNachdem gezeigt werden konnte, dass somatische Zellen auch mittels Fusion mit humanen embryonalen Stammzellen reprogrammiert werden können, wurde intensiv nach den dafür notwendigen Schlüsselfaktoren gesucht. Schließlich konnte ein Quartett solcher Faktoren identifiziert werden: Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc (Abb. 18.20). Die Oct4transiente Sox2Expression Klf4dieser 4 c-MycTranskriptionsfaktoren ermöglicht die Reprogrammierung humaner somatischer Zellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Die molekularen Mechanismen der Stammzelle:pluripotenteInduktion von iPS-ZellePluripotenz sind erst teilweise verstanden. Pluripotenz:induzierteEs scheinen stochastisch auftretende epigenetische Modifikationen eine Rolle zu spielen, aber auch entwicklungsbiologische Programme wie die mesenchymal-epitheliale Transition, auf Basis derer die exprimierten Reprogrammierungsfaktoren das Pluripotenz vermittelnde transkriptionelle Netzwerk etablieren.

Klinik

Induzierte pluripotente StammzellenDie Generierung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS-Zellen) ist eine Standardmethode zur Forschung mit pluripotenten Stammzellen geworden. Solche patientenspezifischen iPS-Zellen dienen bereits als In-vitro-Erkrankungsmodelle für die pharmakotoxikologische Forschung. Zudem wird ihre Eignung als Ausgangszellen für potenzielle Zell- und Gewebetransplantation intensiv in Hinblick auf Effizienz- und Sicherheitsanalysen untersucht.

ZUSAMMENFASSUNG

Oogenese und Spermatogenese

Ausgangspunkt der Entwicklung neuen menschlichen Lebens ist die Verschmelzung der männlichen und weiblichen haploiden Keimzellen bei der Fertilisation. Bereits in der Fetalzeit durchlaufen die Oogonien mitotische Teilungen, die später als Oozyten im Laufe des Zyklus durch die erste meiotische Teilung zu sekundären Oozyten werden. Während der Befruchtung findet die zweite meiotische Teilung der Eizelle statt. Dagegen sind die mitotischen Teilungen der Spermatogonien und die meiotischen Teilungen der so entstandenen Spermatozyten sowie die sich anschließende Spermiogenese (Entwicklung der Spermien) von der Pubertät an kontinuierlich ablaufende Prozesse.

Sexualhormone

Neben den Gameten bilden die Gonaden auch die Sexualhormone. Testosteron ist das den Mann prägende Steroidhormon und für die Ausbildung und Funktion der sekundären Geschlechtsorgane sowie die Sexualität verantwortlich. Östrogene bestimmen den weiblichen Phänotyp und entwickeln das Endometrium im Uterus, das durch Progesteron für eine Schwangerschaft vorbereitet wird.

Von der Blastozyste bis zur Geburt

Aus der befruchteten Eizelle entwickelt sich durch Zellteilung die Blastozyste, die sich am 6.–7. Tag in die Uterusschleimhaut einnistet (Nidation). Das den Embryo umgebende Chorion entwickelt sich unter Eröffnung mütterlicher Gefäße zur Plazenta, die wesentliche Stoffwechselleistungen und Hormonproduktion übernimmt und mit dem Fetus eine Funktionseinheit bildet (fetoplazentare Einheit). Im Laufe der Fetalzeit entwickeln sich die vorhandenen Anlagen zu funktionsfähigen Organen. Im Schnitt wird das Kind 10 Lunarmonate nach dem Beginn der letzten Menstruationsblutung, d.h. etwa 266 Tage nach der Fertilisation, geboren.

Stammzellen

Die „innere Zellmasse“ der Blastozyste besteht aus pluripotenten Zellen, die in vitro als embryonale Stammzellen kultiviert werden können. Diese können jeglichen Zelltyp des Körpers bilden. Ähnliche Zellen könnten von Patienten mittels artifizieller Expression von spezifischen Faktoren generiert werden (iPS-Zellen), um autologe Transplantate für Zelltherapien zur Verfügung zu haben. Solche Strategien sind allerdings noch im Stadium der Grundlagenforschung, denn vor einen klinischen Einsatz müssen u.a. effiziente Differenzierungsprotokolle etabliert werden, um den zu transplantieren Zell- bzw. Gewebetyp zu generieren.

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