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B978-3-437-41357-5.00024-7

10.1016/B978-3-437-41357-5.00024-7

978-3-437-41357-5

Elsevier GmbH

Zusatztexte zu den Buchkapiteln

Kapitel 1

Kapitel 1.5

T. Kirschstein

Spannungsabhängige Natrium-Kanäle (Na_v-Kanäle)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_Na	Na_v1.1–1.3	• sehr schnelle Inaktivierung • TTX-sensitiv (nM)	Blocker: • TTX • Lokalanästhetika: - Lidocain - Xylocain • Klasse-I-Antiarrhythmika: - Ia: Ajmalin (öffnungsabhängigeNa_v-Blockierung → QRS ↑,zus. K_v-Blockierung → QT ↑) - Ib: Lidocain, Phenytoin(schnelle Na_v-Blockierung → QRS ↔, QT ↓) - Ic: Propafenon (langsame Na_v-Blockierung → QRS ↑, QT ↔) • Antiepileptika - Carbamazepin - Phenytoin, Lamotrigin	ZNS, PNS: Aktionspotenzial (Depolarisation)
	Na_v1.4			Skelettmuskel: Aktionspotenzial (Depolarisation)
	Na_v1.6			ZNS, PNS: Aktionspotenzial (Depolarisation)
	Na_v1.7			PNS: Aktionspotenzial (Depolarisation)
	Na_v1.5	• sehr schnelle Inaktivierung • TTX-resistent (μM)		Herz (Arbeitsmyokard): Aktionspotenzial (initiale Depolarisation), Long-QT-Syndrom Typ 3 (LQTS3): Gain-Of-Function-Mutationen
	Na_v1.8–1.9	• langsamere Inaktivierung • TTX-resistent (μM)		PNS (nozizeptives System): Aktionspotenzial (Depolarisation)
TTX = Tetradotoxin, ZNS = zentrales Nervensystem, PNS = peripheres Nervensystem

Spannungsabhängige Kalziumkanäle (Ca_v-Kanäle)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_Ca,L	Ca_v1.1	• Spannungsbereich der Aktivierung: positiver als –30 mV • langsame Inaktivierung (τ > 500 ms) • L = „long-lasting“ und „large“	Blocker: • Dihydropyridine (Nifedipin, Nicardipin) • Phenylalkylamine (Verapamil) • Benzothiazepine (Diltiazem)Verwendung als Antihypertonika und Klasse-IV-Antiarrhythmika	Skelettmuskel: Dihydropyridin-Rezeptor
	Ca_v1.2–1.3			• Herz: Aktionspotenzial des Sinus-/AV-Knotens (Depolarisation), Aktionspotenzial des Arbeitsmyokards (Plateau = Phase 2) • glatter Muskel: Aktionspotenzial (Depolarisation) • Cochlea: Corti-Organ (Ca_v1.3)
	Ca_v1.4			• Nervensystem • Retina (Fotorezeptoren)
I_Ca,P/Q	Ca_v2.1	• Spannungsbereich der Aktivierung: positiver als –20 mV • mittlere Inaktivierung (τ = 50–80 ms) • P/Q = „Purkinje“ • N = „neuronal“ • R = „resistent“	Blocker: ω-Agatoxin (Gift der Trichternetzspinne)	Nervensystem (präsynaptisch): Transmitterfreisetzung
I_Ca,N	Ca_v2.2		Blocker: ω-Conotoxin (Gift der Kegelschnecke)
I_Ca,R	Ca_v2.3		Blocker: SNX482 (Gift der Tarantel)
I_Ca,T	Ca_v3.1–3.3	• Spannungsbereich der Aktivierung: positiver als –70 mV • schnelle Inaktivierung (τ = 20–50 ms) • T = „tiny“ und „transient“		• Herz: langsame diastolische Depolarisation und Aktionspotenzial des Sinusknotens (Depolarisation) • glatter Muskel: Aktionspotenzial (Depolarisation)

Kalziumfreisetzungskanäle des endoplasmatischen Retikulums


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
	RyR1	• extrem hohe Leitfähigkeit (ca. 500 pS)zum Vergleich: - Ca_v1.2 (ca. 20 pS) - K_Ca1.1 (100–250 pS)	Aktivatoren: • Ryanodin (nM) • Ca²⁺ (μM) • Koffein (mM) • cADPR (Second Messenger) Blocker: • Dantrolen • Ryanodin (> 100 μM) • Mg²⁺ (μM)	• Skelettmuskel: elektromechanische Koppelung: depolarisationsinduzierte Ca²⁺-Freisetzung (physikalische Interaktion zwischen Ca_v1.1 und RyR1) • maligne Hyperthermie (RyR1-Mutation): Öffnung des mutierten RyR1 durch volatile Anästhetika (Halothan, Isofluran, Enfluran)
	RyR2			• Herzmuskel/glatte Muskulatur: elektromechanische Koppelung: Ca²⁺-induzierte Ca²⁺-Freisetzung („funktionelle Interaktion“ zwischen Ca_v1.2 und RyR2) • arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD, RyR2-Mutation): ventrikuläre Tachyarrhythmien (cave: plötzlicher Herztod!)
	RyR3			ubiquitär
	IP₃R	• Aktivierung durch IP₃ • hohe Leitfähigkeit (ca. 300 pS) • blockiert durch IRAG („IP₃R-associated PKG substrate“)		glatter Muskel: pharmakomechanische Koppelung

Spannungsabhängige (auswärtsgleichrichtende) Kaliumkanäle (K_v-Kanäle)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_DR	K_v1.1–1.3 K_v1.5–1.8 K_v2.1	• verzögerte Aktivierung • keine Inaktivierung • DR = „delayed rectifier“	Blocker: Tetraethylammonium (TEA)	Nervensystem: Aktionspotenzial (Repolarisation)
I_A	K_v1.4 K_v4.1–4.3	• schnelle Aktivierung • schnelle Inaktivierung • to = „transient outward“	Blocker: • 4-Aminopyridin (4-AP) • Klasse-III-Antiarrhythmika	Nervensystem: Modulation der Aktionspotenzialfrequenz
I_to1	K_v1.4 K_v4.1–4.3			Herz (Arbeitsmyokard): frühe Repolarisation
I_Ks	K_v7.1 = KCNQ1	• langsame Aktivierung • keine Inaktivierung • s = „slow“ • β-Untereinheit KCNE1 (= MinK)	Blocker: Klasse-III-Antiarrhythmika	• Herz (Arbeitsmyokard): späte Repolarisation (Phase 3); Cochlea (Stria vascularis): Marginalzelle (K⁺-Sekretion) • Long-QT-Syndrom (LQTS): Loss-of-Function-Mutationen in KCNQ1 (LQTS1), KCNE1 (LQTS5)
I_M	K_v7.2/7.3 = KCNQ2/3	• langsame Aktivierung • keine Inaktivierung	Agonist: Retigabin (Antiepileptikum)	• Nervensystem: hyperpolarisierende Nachpotenziale • benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe: Loss-of-Function-Mutationen
I_M	K_v7.4 = KCNQ4	• langsame Aktivierung • keine Inaktivierung		Cochlea (Haarzellen des Corti-Organs): basolateraler K⁺-Ausstrom
I_Kr	K_v11.1 = HERG	• wenig Strom bei Depolarisation: schnelle Aktivierung (r = „rapid“), aber sehr schnelle Inaktivierung • viel Strom bei Repolarisation: schnelle Erholung aus Inaktivierung, aber langsame Deaktivierung • β-Untereinheit KCNE2 (= MiRP1)	Blocker: • Klasse-III-Antiarrhythmika • unspezifische Blockierung von K_v11.1 ist NW vieler Medikamente	• Herz (Arbeitsmyokard): späte Repolarisation (Phase 3) • Long-QT-Syndrom (LQTS): Loss-of-Function-Mutationen in HERG (LQTS2), KCNE2 (LQTS6)

Einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle (K_ir-Kanäle)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
	K_ir1.1 = ROMK	• apikaler Kaliumkanal in der Niere = ROMK = „renal outer medullary K⁺ channel“ • Stimulation durch Aldosteron		• Niere: K⁺-Sekretion im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und im Sammelrohr (Hauptzellen) • Bartter-Syndrom Typ 2: Loss-of-Function-Mutationen
I_K1	K_ir2.1–2.4	• intrazellulärer Polyamin-/Mg²⁺-Block • Leitfähigkeitszunahme durch Erhöhung der extrazellulären Kaliumionenkonzentration		• Herz (Arbeitsmyokard): späte Repolarisation (Ende der Phase 3), Ruhemembranpotenzial (Phase 4) • Andersen-Syndrom (LQTS7): Loss-of-Function-Mutationen
I_K,ACh	K_ir3.1–3.4 = GIRK1–4	• G-Protein-aktivierter Kaliumkanal (Aktivierung durch Gβγ) • ACh = „ACh-sensitiv“ • GIRK = „G-protein-activated inward rectifier K⁺ channel“		• Herz (Sinusknoten/AV-Knoten): negative Chronotropie und negative Dromotropie (Parasymapthikuswirkung)
	K_ir4.1			• Nervensystem: Gliazellen (K⁺-Pufferung) • Retina: Müller-Zellen (K⁺-Pufferung) • Stria vascularis: Intermediärzelle (apikal) • Generierung des endokochleären Potenzials
I_K,ATP	K_ir6.1–6.2	ATP-sensitiver Kaliumkanal (ATP blockiert den Kanal)	Blocker: orale Antidiabetika (bei Diabetes mellitus Typ 2)	• β-Zellen des Pankreas: „Glukosesensor“ für Insulinfreisetzung • glatter Muskel: hypoxische Vasodilatation • ZNS, Herz: hypoxische Hyperpolarisation

Kalziumaktivierte Kaliumkanäle (K_Ca-Kanäle)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_K(Ca)	K_Ca1.1 = BK = MaxiK	BK = „big conductance Ca²⁺-activated K⁺ channel“ (100–250 pS)	Blocker: beriotoxin (Gift eines Skorpions)	• glatter Muskel: Hyperpolarisation durch NO, PGI₂, EET (EDHF) (Relaxation, endotheliale Kontrolle des Gefäßtonus) • Nervensystem: hyperpolarisierende Nachpotenziale
	K_Ca2.1–2.3 = SK1–3	SK = „small conductance Ca²⁺-activated K⁺ channel“ (5–20 pS)	Blocker: Apamin (Gift der Honigbiene)	• Nervensystem: hyperpolarisierende Nachpotenziale • Endothel: Hyperpolarisation (EDHF) • (K⁺-Ausstrom aktiviert Na⁺/K⁺-ATPase und K_ir-Kanäle auf glatten Muskelzellen)
	K_Ca3.1 = IK = SK4	IK = „intermediate conductance Ca²⁺-activated K⁺ channel“ (20–80 pS)	Blocker: Charybdotoxin (Gift eines Skorpions)	• Endothel: Hyperpolarisation (EDHF) • (K⁺-Ausstrom aktiviert Na⁺/K⁺-ATPase und K_ir-Kanäle auf glatten Muskelzellen)
NO = Stickstoffmonoxid, PGI₂ = Prostaglandin I₂, EET = , EDHF =

Zwei-Poren-Kaliumkanäle (K_2P-Kanäle)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_K(2P)	viele	?	?	ubiquitär: Kaliumleitfähigkeit („Kalium-Leck“) zur Einstellung des Membranpotenzials

Spannungsabhängige Chloridkanäle (CLC-Kanäle)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_Cl	CLC-1	• Aktivierung durch Depolarisation • Einwärtsgleichrichtung • Deaktivierung bei Repolarisation		• Skelettmuskel: Ruhemembranpotenzial • Myotonia congenita: Loss-of-Function-Mutation
I_Cl	CLC-2	• Aktivierung durch Hyperpolarisation • Einwärtsgleichrichtung		• ubiquitär: Volumenregulation, pH-Regulation
	CLC-Ka	• β-Untereinheit für CLC-Ka/b: Barttin (essenziell für die Funktion von CLC-Ka/b) • leichte Auswärtsgleichrichtung		• Niere: dünner absteigender Teil der Henle-Schleife • Stria vascularis: Marginalzelle (basolateral, Cl^–-Rezirkulation)
	CLC-Kb			• Niere: dicker aufsteigender Teil der Henle-Schleife, distales Konvolut und Sammelrohr • Bartter-Syndrom Typ 3: Loss-of-Function-Mutationen • Bartter-Syndrom Typ 4 (+ Schwerhörigkeit!): Loss-of-Function-Mutationen in der akzessorischen Untereinheit Barttin • Stria vascularis: Marginalzelle (basolateral, Cl^–-Rezirkulation)
	CLC-3 bis -7	• funktionieren als Cl^–/H⁺-Austauscher		ubiquitär: Endosomen, Vesikel
	CLC-4	• offen bei pH = 6,5–7,5 • geschlossen bei pH < 6,5 (Depolarisation bei niedriger [Cl^–]_i)
	CLC-4a	(N-terminale Deletion von 60 Aminosäuren) • geschlossen bei pH = 6,5–7,5 • offen bei pH < 6,5 (Depolarisation bei hoher [Cl^–]_i)		Geschmack: sauer

Nicht spannungsabhängige Chloridkanäle (CaCC, CFTR)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_Cl,Ca I_to2	CaCC	• Ca²⁺-aktivierter Chloridkanal: [Ca²⁺]_i = 0,2–5 μM • abhängig von E_Cl - E_Cl negativer als MP: Cl^–-Einstrom (Hyperpolarisation) - E_Cl positiver als MP: Cl^–-Ausstrom (Depolarisation)	• Nifluminsäure • Flufenaminsäure(beide unspezifisch)	• Epithelien (apikal): Cl^–-Sekretion - Retina: Zapfen (Verstärkung Sensorpotenzial) - olfaktorisches System: Riechzellen (Verstärkung Sensorpotenzial) • Arbeitsmyokard: - frühe Repolarisation (Phase 1, zus. mit I_to1) - glatte Muskulatur: Depolarisation
	CFTR	• „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“ • aktiviert durch cAMP/PKA • Leitfähigkeit: Cl^–, HCO₃^–		• Epithelien (apikal): Cl^–-Sekretion • zystische Fibrose: Loss-of-Function-Mutationen - Schweißdrüsen (Salzverlust) - Dünndarmkrypten (Mekoniumileus) - Pankreasgang (Pankreaszysten, Steatorrhö) - Bronchien (zäher Schleim) - Geschlechtsorgane (Infertilität)

Epithelialer Natriumkanal (ENaC) und säuresensibler Ionenkanal („acid-sensing ion channel“, ASIC)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
	EnaC (α, β, γ, δ, ε)	• Stimulation durch Aldosteron (Sammelrohr, Epithelien) • Hemmung durch ANP • Na⁺-permeabel	Blocker: K⁺-sparende Diuretika: Amilorid, Triamteren	• Mechanorezeptoren: Mechanotransduktion • Niere: Sammelrohr (Hauptzellen) • Pressorezeptoren: Blutdrucktransduktion • Epithelien: Na⁺-Resorption (aldosteronabhängig) • Geschmack: salzig • Liddle-Syndrom: Gain-of-Function-Mutationen • Pseudohypoaldosteronismus Typ I: Loss-of-Function-Mutationen
	ASIC (1a/b,2a/ b,3,4)	• Aktivierung durch sauren pH-Wert • pH = 5,9–6,5 (ASIC2: pH = 4,4) • Na⁺-permeabel	Blocker: Amilorid (höhere Dosis als zur Blockierung von ENaC erforderlich)	• Geschmack: sauer (ASIC2a/b) • Somatosensorik: Schmerz durch Protonen (ASIC3)

HCN-Kanäle (Hyperpolarisation-activated, Cyclic nucleotide-gated, Nonselective channels)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_h	HCN1	• Permeabilität: - P(Na⁺)/P(K⁺) = 0,2 • Öffnung durch cAMP > cGMP: - HCN1 (schwach) - HCN2 (stark) - HCN3 (fast gar nicht) - HCN4 (stark)	Blocker: • Caesium (Cs⁺) • ZD7288 • Bradykardika: Ivabradin	• ZNS: Modulation des Ruhemembranpotenzials, Schrittmacherpotenziale, dendritische Integration, Transmitterfreisetzung • gustatorisches System: sauer (HCN1+HCN4)
	HCN2+4
	HCN3			ZNS
I_f	HCN2+4			Herz (Sinusknoten/AV-Knoten): diastolische Depolarisation, Chronotropie

CNG-Kanäle (Cyclic Nucleotide-Gated channels)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
	CNGA1 (3 CNGA1 + 1 CNGB1a)	• Permeabilität: P(Ca²⁺)/P(Na⁺) = 3,1 • Öffnung durch cGMP >> cAMP		Retina: Stäbchen (Sensorpotenzial)
	CNGA2 (2 CNGA2 + 1 CNGA4 + 1 CNGB1b)	• Permeabilität: P(Ca²⁺)/P(Na⁺) = 6,8 • Öffnung durch cGMP = cAMP		Olfaktorisches System: Riechzellen (Sensorpotenzial)
	CNGA3 (2 CNGA3 + 2 CNGB2)	• Permeabilität: P(Ca²⁺)/P(Na⁺) = 10,9 • Öffnung durch cGMP >> cAMP		Retina: Zapfen (Sensorpotenzial)

TRP-Kanäle (Transient Receptor Potential Channels)


Strom	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
I_ROCI_SOC	TRPC1	• C = „Canonical“ • P(Ca²⁺)/P(Na⁺) = 1–10 • TRPC2 = Pseudogen • Aktivierung: - PLCβ/γ (teilweise über DAG) - Einbau in Plasmamembran (EGF) - Ca²⁺-Freisetzung aus ER		• physiologische Funktionen: - Receptor-operated Ca²⁺ entry (ROC) - Store-operated Ca²⁺ entry (SOC) - Entwicklung des ZNS (axonale Wegfindung) - Pheromondetektion - Zelladhäsion
	TRPC2
	TRPC3/6/7
	TRPC4/5
I_HeatI_Caps	TRPV1	• V = „Vanilloid“ • P(Ca²⁺)/P(Na⁺) = 10 • Aktivierung: - Hitze (> 42°C), Capsaicin, pH < 6,0 - endogen: Anandamid, 12-(S)-HPETE	Blocker: • Capsazepin • Rutheniumrot	• Somatosensorik: - Hitzeschmerz (TRPV1/2) „scharfer Geschmack“ = Schmerz (TRPV1) - Warmsensoren (TRPV3/4) - Osmosensoren (TRPV4) • Geschmack: salzig (TRPV1-Variante)
	TRPV2–4	• P(Ca²⁺)/P(Na⁺) = 1–6 • Aktivierung: Hitze/Wärme - TRPV2: > 52 °C - TRPV3: > 33 °C - TRPV4: > 24 °C
	TRPV5 = ECaC1	• P(Ca²⁺)/P(Na⁺) > 100 • Aktivierung: - niedrige [Ca²⁺]_i, Hyperpolarisation • transkriptionelle Hochregulation: - PTH, Vitamin D, Östradiol		Niere: apikal im distalen Tubulus (Ca²⁺-Resorption)
	TRPV6 = ECaC2			Darm: apikal im Epithel (Ca²⁺-Resorption)
	TRPM1/3	• P(Ca²⁺)/P(Na⁺) = 1–3 (TRPM1–3/8) • M = „Melastatin“ (Tumorsuppressorgen)
	TRPM2	Aktivierung: ADP-Ribose, Ca²⁺-CaM, H₂O₂
	TRPM4	• Ca²⁺-impermeabel, also reiner Natriumkanal • Aktivierung: - Ca²⁺-CaM - Phosphorylierung durch PKC		wahrscheinlich ubiquitär
	TRPM5			Zunge: Sensorpotenzial in den Zellen der Geschmacksknospen (süß, bitter, umami)
	TRPM6	• P(Mg²⁺)/P(Na⁺) = 6 • Aktivierung: niedrige [Mg²⁺]_i		• Darm, distaler Tubulus: Mg²⁺-Resorption • familiäre Hypomagnesiämie: Loss-of-Function-Mutationen
	TRPM7	• P(Mg²⁺)/P(Na⁺) = 6 • Aktivierung: niedrige [Mg²⁺]_i		ubiquitär: Mg²⁺-Homöostase, Spurenelemente
	TRPM8	Aktivierung: Kälte (< 23°C), Menthol, Eukalyptol		Somatosensorik: Kaltsensoren (Kälteschmerz)
	TRPA1	• A = „Ankyrin“ • Aktivierung: Kälte (< 17 °C), Isothiocyanate (Senf, Meerrettich, Knoblauch, Zwiebel)		• Somatosensorik: - Kälteschmerz, (Kaltsensoren) - Schmerzempfindung (Senf, Meerrettich, Knoblauch, Zwiebel)

Natrium-Kotransporter


Ionen	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
Na⁺Cl^–	NCC		Blocker: Thiaziddiuretika: Hydrochlorothiazid	• Niere: apikal im distalen Tubulus (NaCl-Resorption) • Gitelman-Syndrom: Loss-of-Function-Mutationen
Na⁺K⁺2Cl^–	NKCC1	• Stria vascularis: benötigt CLC-Ka und CLC-Kb und Barttin (alle basolateral) zur Funktion • Nervenzellen: perinatale Expression	Blocker: Schleifendiuretika: Furosemid	• Stria vascularis: basolateral in Marginalzelle (K⁺-Aufnahme aus intrastrialem Raum) • Nervenzellen: Chloridhomöostase (verantwortlich für depolarisiertes Cl^–-Gleichgewichtspotenzial → depolarisierende GABA-Antworten)
Na⁺K⁺2Cl^–	NKCC2	• benötigt ROMK (apikal) zur Funktion • wird blockiert durch basolateralen Ca²⁺-Sensor (Hyperkalzämie führt zu Polyurie)	Blocker: Schleifendiuretika: Furosemid	• Niere: apikal im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (NaCl-Resorption) • Bartter-Syndrom (Typ 1): Loss-of-Function-Mutationen
Na⁺P_i	NaP_i	• aktiviert durch D₃-Hormon • blockiert durch PTH		Niere: apikal im proximalen Tubulus (P_i-Resorption)
Na⁺Sustrat		Substrat = Glukose, AS, Sulfat, etc.	Blocker: Phlorizin (Na⁺-Glukose)	Niere: apikal im proximalen Tubulus (Resorption)

Natrium-Protonen-Austauscher


Ionen	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
Na⁺ ↕H⁺	NHE1	• Plasmamembran (basolateral in Epithelien) • ubiquitäre Expression (2 Ausnahmen: Macula densa, kortikales Sammelrohr)	Blocker: Amilorid	ubiquitär: Austausch von Protonen gegen Natrium (bei Azidose und Alkalose) → zusammen mit Na⁺/K⁺-ATPase ergibt sich ein Austausch von H⁺ und K⁺
	NHE2	Plasmamembran (apikal in Epithelien)	Blocker: Amilorid	• Gastrointestinaltrakt: apikal in Enterozyten (Na⁺-Resorption) • Niere: Macula densa, distales Nephron
	NHE3	• Plasmamembran (apikal in Epithelien) • Endosomen		• Gastrointestinaltrakt: apikal in Enterozyten (Na⁺-Resorption) • Niere: apikal im proximalen Tubulus (Na⁺-Resorption)
	NHE4	Plasmamembran (basolateral in Epithelien)		• Magen: Belegzellen (H⁺-Sekretion)
	NHE5	• Plasmamembran • synaptische Vesikel		ausschließlich im Nervensystem
	NHE6–9	intrazellulär (Golgi-Kompartment)		ubiquitär: pH-Homöostase in Organellen

Natrium-Kalzium-Austauscher


Ionen	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
3 Na⁺ ↕ Ca²⁺	NCX1(Splice-Varianten)	• elektrogener Antiporter • hohe [Ca²⁺]_i aktiviert NCX1 • hohe [Na⁺]_i hemmt NCX1 • Niere (NCX1): funktionell gekoppelt an NCC, TRPV5 (ECaC1) und Na⁺/K⁺-ATPase		• Herz (Arbeitsmyokard): - Ca²⁺-Einstrom (Beginn des Plateaus) - Ca²⁺-Ausstrom (Mitte bis Ende des Plateaus) • Niere: basolateral im distalen Tubulus (Ca²⁺-Resorption) • glatte Muskulatur: Ca²⁺-Ausstrom
	NCX2			Nervensystem: prä- und postsynaptische Ca²⁺-Extrusion
	NCX3			• Nervensystem • Skelettmuskel
4 Na⁺ ↕ Ca²⁺+ K⁺	NCKX1	• elektrogener Antiporter • Retina: funktionell gekoppelt an CNG-Kanäle und Na⁺/K⁺-ATPase		Retina: Stäbchen
	NCKX2			• Retina: Zapfen • Nervensystem
	NCKX3			Nervensystem
	NCKX4			Nervensystem
	NCKX5			• Haut • Nervensystem • Retina

Kalium-Chlorid-Kotransporter


Ionen	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
K⁺Cl^–	KCC1	ubiquitär		• Erythrozyten: Chlorid-Homöostase (Zellvolumen) • Niere: basolateral in fast allen Abschnitten (Cl^–-Ausstrom zum Interstitium)
	KCC2	• ausschließlich in Nervenzellen • wird erst in der postnatalen Entwicklung exprimiert		Nervenzellen: Chlorid-Homöostase (Absenkung des Cl^–-Gleichgewichtpotenzials während der Entwicklung kehrt depolarisierende in hyperpolarisierende GABA-Antworten um)
	KCC3	• hauptsächlich in Nephronen • KCC3 auch in Nervenzellen • KCC4 auch in Deiters-Zellen		Niere: basolateral im proximalen Tubulus (Cl^–-Ausstrom zum Interstitium)
	KCC4			• Niere: basolateral im proximalen Tubulus und im Sammelrohr (Schaltzellen A) (Cl^–-Ausstrom zum Interstitium) • Corti-Organ: Deiters-Zellen (K⁺-Recycling)

Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (Solute carrier = Slc)


Ionen	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
Na⁺3 HCO₃^–	NBCe1 = NBC = NBC1 = Slc4A4	• elektrogener Kotransport • e = „electrogenic“	Blocker: 4,4'-Diisothiocyanato-stilben-2,2'-disulfonsäure (DIDS)	• Niere: basolateral im proximalen Tubulus (HCO₃^–-Resorption) • Pankreas: basolateral im Ductus pancreaticus • proximale renale tubuläre Azidose: NBCe1 ↓
Na⁺2 HCO₃^–	NBCe2 = NBC4 = Slc4A5	• elektrogener Kotransport • e = „electrogenic“
Na⁺HCO₃^–	NBCn1 = NBC2/3 = Slc4A7	• elektroneutraler Kotransport • n = „electroneutral“		Pankreas: apikal im Ductus pancreaticus

Anionenaustauscher (Chlorid-Bikarbonat-Austauscher, Solute carrier = Slc)


Ionen	Isoformen	Eigenschaften	Pharmakologie	Physiologie und Pathophysiologie
Cl^–↕HCO₃^–	Slc4A1 = AE1	• zytoplasmatische Bindungsstelle für CA II • Erythrozyten: funktionell gekoppelt an CA II, AQP1 und Hämoglobin	Blocker: 4,4'-Diisothiocyanato-stilben-2,2'-disulfonsäure (DIDS)	• Erythrozyten: „Hamburger-Shift“ • Niere: basolateral in Schaltzellen A • unterschiedliche AE1-Defekte: - hereditäre Sphärozytose distale renale tubuläre Azidose
	Slc4A2 = AE2	Epithelien (basolateral)
	Slc4A3 = AE3	vorwiegend in erregbaren Zellen
	Slc26A4 = Pendrin (PDS)			• Niere: apikal in Schaltzellen B • Schilddrüse: Jodid-Transport in Follikuli • Pendred-Syndrom: Innenohrschwerhörigkeit + Struma
kein Austausch	Slc26A5 = Prestin	• Cl^– oder HCO₃^– verändern die Kapazität der Haarzellen • T₃-Hormon-abhängig	Blocker: alizylate (NW: Hörstörung)	• Innenohr: äußere Haarzellen • Hypothyreoidismus: Innenohrschwerhörigkeit (verminderte Expression von Prestin)
2 Cl^–↕HCO₃^–	Slc26A3 = DRA	• elektrogen • funktionell gekoppelt an CFTR • DRA = „down-regulated in adenoma“ (Tumorsuppressor)		Ductus pancreaticus: HCO₃^–-Sekretion
Cl^–↕2 HCO₃^–	Slc26A6	• elektrogen • funktionell gekoppelt an CFTR		Ductus pancreaticus: HCO₃^–-Sekretion

Kapitel 4

Kapitel 4.2.1

Messung der Nervenleitungsgeschwindigkeit

Durch elektrische Reizung von Nervenfasern wird die Nervenleitungsgeschwindigkeit (NLG) von motorischen und sensorischen Nervenfasern in peripheren Nerven des Menschen bestimmt. Bei richtiger Durchführung der Stimulation ist die Methode schmerzfrei, weil bei ansteigender Stromstärke Axone mit dem größten Durchmesser zuerst erregt werden. Zu dieser Gruppe gehören die Axone der α-Motoneurone und der Mechanorezeptoren der Haut. Zur elektrischen Erregung von nozizeptiven Fasern sind viel höhere Stromstärken notwendig. Für dicke Axone gilt: niedrige Reizschwelle und hohe NLG, für dünne Axone: hohe Reizschwelle und niedrige NLG.

Kapitel 4.2.4

Akupunktur

Die Suche nach einer wissenschaftlichen Erklärung für die Wirkung der Akupunktur hat 3 mögliche Mechanismen ergeben, wie Akupunktur gegen Schmerzen wirken könnte:

Segmentale Hemmung: An Nervenzellen im Rückenmark gibt es eine starke Konvergenz von nicht nozizeptiven und nozizeptiven, erregend oder hemmend wirkenden Afferenzen bzw. Interneuronen (Kap. 4.2.3). Hier könnten afferente Nervenfasern, die durch die Akupunkturnadel gereizt werden, die ankommende Erregung von nozizeptiven Afferenzen überlagern.

Deszendierende endogene Schmerzhemmung: Von Akupunkturnadeln erregte Afferenzen erreichen über Kollateralen der spinal aufsteigenden Bahnen das deszendierende Hemmsystem im Mittelhirn (zentrales Höhlengrau) und in der Medulla oblongata (Raphekerne). Aktivität dieser absteigenden Bahnen führt zur Schmerzhemmung durch eine modulierende Wirkung auf die nozizeptive synaptische Übertragung (Transmission) im Hinterhorn des Rückenmarks (Kap. 4.2.3).

Humorale schmerzlindernde Substanzen: Ein grundlegendes Experiment zu diesem Wirkungsmechanismus wurde an 2 Kaninchen mit verbundenem Kreislauf durchgeführt. Dabei konnte der schmerzlindernde Effekt von Akupunktur an einem Tier auch am nicht akupunktierten Tier beobachtet werden. Dieses Experiment kann durch akupunkturvermittelte Freisetzung von körpereigenen Opioiden erklärt werden. Insbesondere bei der Kombination von Akupunktur mit Elektrostimulation (Elektroakupunktur) ist dieser Wirkungsmechanismus nachgewiesen worden, da der schmerzlindernde Effekt durch Naloxon, einen Antagonisten für Opioidrezeptoren, und durch Antikörper gegen Endorphine herabgesetzt wurde.

Kapitel 4.3.2

Bestimmung der Brechkraft über den Krümmungsradius

Die Brechkraft D einer kugeligen Grenzfläche kann aber auch direkt durch die Messung des Krümmungsradius R bestimmt werden, wenn die Brechungsindizes n₁ und n₂ der Medien diesseits und jenseits der Grenzfläche bekannt sind.

(4) D=(n2−n1)/(n2,1×R)

Dabei ist n₂,₁ der „hintere“ oder „vordere“ Brechungsindex, je nachdem, ob die „hintere“ oder „vordere“ Brennweite gesucht ist. Das Auge besitzt natürlich nicht nur eine brechende Grenzfläche, sondern mindestens vier. Die kombinierte Brechkraft mehrerer Grenzflächen lässt sich unter Ausnutzung der Gauß‘schen Näherung berechnen durch wiederholte Anwendung der Formel

(5) Dgesamt=D1+D2−(d/n)×D1×D2

Dabei ist d der Abstand zweier brechender Grenzflächen und n der Brechungsindex des Mediums dazwischen. Um die Brechkraft und Abbildungsgröße des Auges zu ermitteln, benötigt man die Brechungsindizes der Augenmedien, die Positionen der Grenzflächen und die Krümmungsradien der Grenzflächen und deren Vorzeichen (positiv = konvex, negativ = konkav).

Die für ein durchschnittliches Auge gültigen Werte sind durch das schematische Auge (nach Gullstrand, 1909) angegeben (Abb. 4.25). Durch Gleichung (4) lässt sich berechnen, dass die Grenzfläche der Kornea mit der Luft eine vordere Brennweite von f = (1,0 × 0,0077)/(1,376–1,0) = 0,0205 m besitzt, die Brechkraft also etwa 48,8 dpt beträgt. Mit Formel (5) lassen sich die kombinierte Brennweite und die Brechkraft des Systems Luft-Hornhaut-Kammerwasser bestimmen. Diese hintere Brennweite beträgt 31,59 mm, das entspricht 31,66 dpt.

Sphärische und chromatische Aberration

Wie mit dem Snellius-Gesetz überprüft werden kann, werden parallel zur optischen Achse einfallende Lichtstrahlen bei der Brechung an einer sphärischen (kugeligen) Oberfläche umso stärker gebrochen, je weiter sie von der optischen Achse entfernt sind (sphärische Aberration). Sie werden also nicht mehr in einer Ebene gesammelt, was eine Verschlechterung der Abbildung zur Folge hat. Die Kornea höherer Wirbeltiere ist daher nicht genau sphärisch, sondern nach außen abgeflacht, und die Linse hat in der Rinde einen niedrigeren Brechungsindex als im Kern, sodass insgesamt achsenferne Strahlen (Randstrahlen) weniger gebrochen werden als die Strahlen nahe der optischen Achse.

Die Brechung ist wellenlängenabhängig (Dispersion). Kurzwelliges (blaues) Licht wird stärker gebrochen als langwelliges (rotes) Licht (chromatische Aberration). Deshalb liegen die Abbildungsebenen für Licht verschiedener Wellenlänge im Auge hintereinander. Dies ist jedoch für scharfes Sehen nicht sehr wichtig, weil die Auflösung des Auges im mittleren Wellenlängenbereich (gelb/grün) am besten ist, aber im blauen wegen der geringen Dichte der Blaurezeptoren stark abnimmt. Außerdem besitzt die menschliche Foveola (Vertiefung in der Fovea centralis) keine Blaurezeptoren.

Kapitel 4.4.1

Hörbereich von Säugetieren

Der Hörumfang vieler anderer Säugetiere erstreckt sich bis weit in den Ultraschallbereich, bei Mäusen z.B. bis ca. 85 kHz. Fledermäuse benutzen sogar Ultraschall bis über 100 kHz zur Echoortung. Infraschall sehr hoher Schalldruckpegel kann auch vom Menschen wahrgenommen werden, allerdings nicht über das Ohr, sondern mit somatosensorischen Mechanorezeptoren.

Lautstärkemessung

Um die Lautstärke eines ja meist aus vielen Frequenzen zusammengesetzten Umweltschalls anzugeben, muss er mit der Empfindlichkeit des Gehörs für die verschiedenen Frequenzen gewichtet werden. Dies geschieht mit einem dem menschlichen Gehör nachempfundenen Filter, der weniger empfindlich wahrgenommene Frequenzen stärker abschwächt. Lautstärkemessungen unter Verwendung des genormten Filters A werden dann in dB(A) angegeben.

Kapitel 4.4.3

Stria vascularis

Dieses dreischichtige Transportepithel produziert die Endolymphe und generiert das lumenpositive endokochleäre Potenzial. Dazu werden unter Energieverbrauch K⁺-Ionen in die Scala media gepumpt. An der Transportaktivität sind die Na⁺/K⁺-ATPase, mehrere K⁺- und Cl^–-Kanäle und ein Na⁺-K⁺-2 Cl^–-Kotransporter beteiligt. Letztgenannter ist eine Isoform des Na⁺-K⁺-2 Cl^–-Kotransporters der aufsteigenden Henle-Schleife der Nierentubuli. Daher können Schleifendiuretika (Furosemid) auch die Pumpfunktion der Stria inhibieren und zum Zusammenbruch des endokochleären Potenzials und damit zu Hörstörungen führen.

Aktive Bewegungen des Haarbündels

Als weiterer Mechanismus kochleärer Verstärkung wird eine Beteiligung von aktiven Bewegungen des Haarbündels diskutiert. Welcher Mechanismus – Elektromotilität bzw. Haarbündelbewegung – die Hauptrolle spielt, ist noch nicht abschließend geklärt.

Schwingungsfrequenz und Phasenkoppelung

Dies bedeutet nicht, dass jede Schwingung in jedem postsynaptischen Neuron ein Aktionspotenzial auslöst; bei Frequenzen oberhalb einiger hundert Hertz ist dies natürlich auch nicht möglich. Für die nachgeschaltete Analyse reicht es, wenn die auftretenden Aktionspotenziale phasengekoppelt sind. Durch Auswertung der Feuermuster mehrerer paralleler Neurone kann das Gehirn dann die Schwingungsfrequenz rekonstruieren.

Kapitel 4.4.4

Weitere Mechanismen der Schalllokalisierung

Die Auswertungen von Zeit- und Intensitätsunterschieden in der superioren Olive ergänzen sich, bezüglich der Schalllokalisierung können damit aber nur Richtungen in der Horizontalen unterschieden werden. Laufzeit- und Intensitätsunterschiede geben zunächst keinen Aufschluss darüber, ob sich eine Schallquelle vor oder hinter dem Kopf befindet. Für die Lokalisation in der Vertikalen sowie die Unterscheidung von vorn und hinten spielt die Ohrmuschel eine wichtige Rolle. Aufgrund ihrer Form werden nämlich bestimmte Frequenzen dann am besten aufgefangen, wenn sie aus einer jeweils definierten Richtung bezüglich des Kopfes kommen. Diese Richtcharakteristik ist entscheidend für die Fähigkeit des Gehirns, Schallquellen auch in der vertikalen Dimension zu orten. Die Lokalisierung der Schallquelle ist eine wichtige Hilfe für das Sprachverständnis bei einem hohen Lärmhintergrund, etwa dem Stimmengewirr auf einer Party. Die binaurale Signalverarbeitung erhöht hier die selektive Wahrnehmbarkeit des Nutzsignals erheblich.

Kapitel 4.6.3

Frühere Hypothese der Süß-Signaltransduktion

In früheren Arbeiten wurde postuliert, dass Zucker und Süßstoffe Signalwege mit unterschiedlichen intrazellulären Botenstoffen aktivieren. Zucker sollte zum Anstieg der cAMP-Konzentration führen. Das cAMP sollte die Proteinkinase A (PKA) aktivieren, die wiederum Kaliumkanäle phosphoryliert, woraufhin die Kanäle schließen. Süßstoffe dagegen sollten zum Anstieg der IP₃-Konzentration führen. Die Tatsache, dass der gleiche Rezeptortyp von Zuckern und Süßstoffen aktiviert wird, macht diese Annahme unwahrscheinlich.

Zellen mit breitem Reizspektrum

Zellen mit breitem Reizspektrum sind nicht nur im gustatorischen System zu finden, wie ein Vergleich mit dem Farbensehen zeigt: Es beruht auf nur 3 Zapfentypen, deren Spektren jeweils sehr breitbandig sind und stark überlappen. Trotzdem können tausende von Farben unterschieden werden, indem das Gehirn die Aktivität dieser Zapfentypen (bzw. ihrer nachgeschalteten Ganglienzellen) vergleicht (Across-the-Fibre-Pattern). Das magnozelluläre System der Retina verarbeitet nur Information über Helligkeit (ist also, was Farben angeht, extrem breitbandig), dient aber so wichtigen Funktionen wie dem Bewegungssehen. Vielleicht sind auch im gustatorischen System die Fasern mit breitem Aktivierungsprofil für andere Aufgaben zuständig als die Spezialistenfasern.

Kapitel 5

Kapitel 5.2.2

Entwicklung der Muskelfasertypen

Bei der Geburt gibt es keine schnellen oder langsamen Muskelfasertypen. Sie entwickeln sich erst aufgrund der postnatalen Innervation in den ersten Lebenswochen. Die Bedeutung der Innervation bei der Differenzierung der Muskelfasern wurde experimentell geklärt: Wird ein schneller Muskel denerviert und z.B. mit einer Frequenz von 10 Hz stimuliert, kann er in einen langsamen Muskel umgewandelt werden. Umgekehrt kann eine langsame Faser durch Stimulation mit 100 Hz während kurzer Perioden in eine schnelle transformiert werden. Bei dieser Umwandlung verändern sich auch die Struktur, die Stoffwechselwege und die Aktivität der Ca²⁺-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums.

Einteilung in rote (langsame) und blasse (schnelle) Muskulatur

Eine weitverbreitete Nomenklatur teilt die Muskulatur nach ihrem Aussehen in rote und blasse Muskeln ein. Diese Einteilung spiegelt die Myoglobinkonzentration der Muskelfasern und deren Vaskularisierung wider: Blasse Muskeln (z.B. externe Augenmuskeln) besitzen wenig Myoglobin, sind schlecht vaskularisiert, ermüden schnell und erzeugen eine hohe Kontraktionskraft (FF, Tab. 5.6). Rote Muskeln (z.B. M. soleus) besitzen viel Myoglobin, sind reich vaskularisiert, ermüden wenig und erzeugen eine niedrige Kontraktionskraft (S, FR, Tab. 5.6). Diese primär phänomenologisch ausgerichtete Einteilung wird der differenzierten Zusammensetzung eines Muskels aus verschiedenen muskulären Einheiten mit unterschiedlicher Enzymausstattung und differierenden Kontraktionseigenschaften jedoch nicht gerecht. Sie ist auch nicht geeignet, seine funktionelle Steuerung zu beschreiben.

Kapitel 5.2.3

Nichtmuskuläre Kontraktilität

Die für die Kontraktion der quergestreiften und glatten Muskulatur verantwortlichen Isoformen des Motorproteins Myosin gehören zur Klasse II (Myosin II) der Myosinsuperfamilie. Das humane Genom hat etwa 40 Gene, die für 12 Klassen von Myosinen mit jeweils mehreren Mitgliedern codieren. Allen Myosinen ist gemeinsam, dass sie an Aktin binden und unter ATP-Hydrolyse mechanische Arbeit verrichten. Das nichtmuskuläre Myosin II ist für die Kontraktion von Fibroblasten verantwortlich, die für die Wundheilung von Bedeutung ist. Auch Endothelzellen sind kontraktil. Damit kann wahrscheinlich die Permeabilität von Kapillaren aktiv verändert werden. Schließlich bildet Myosin II zusammen mit Aktin den sog. kontraktilen Ring während der Mitose. Myosine, die nicht zur Klasse II gehören, werden auch als „unkonventionelle“ Myosine bezeichnet. Sie sind an ganz unterschiedlichen Zellfunktionen beteiligt, sodass hier nur wenige Beispiele aufgeführt werden können. Myosin V transportiert in der Zelle Vesikel entlang von Aktinfilamenten. Von besonderer Bedeutung sind Myosine des Typs VII, da Mutationen dieser Myosine zur Taubheit und Erblindung führen. Für viele dieser unkonventionellen Myosine ist die genaue Funktion noch gar nicht bekannt.

Kapitel 5.5.2

Zusammenspiel der β- und γ-Motoneurone

γ-Motoneurone entwickelten sich, als sich die Spezies mit dem Übergang vom Wasser- zum Landleben einen neuen Lebensraum verschafften. Während die β-Innervation der Muskelspindeln sehr rigide ist, eröffnet die γ-Innervation eine zusätzliche und differenziertere Kontrolle der Längenrezeptoren. Bei den Säugern wurden viele β-Motoneurone beibehalten, es ist unwahrscheinlich, dass es sich hierbei um ein phylogenetisches Relikt handelt. Vielmehr entlastet das β-System das γ-System in der Aufgabe, eine stereotype Koppelung der intra- und extrafusalen Muskellänge zu garantieren. Ob die daraus resultierende Unabhängigkeit der γ-Motoneurone zur Ansteuerung von feinmotorischen Bewegungen genutzt wird, ist immer wieder diskutiert worden, muss aber offenbleiben.

Kapitel 5.8.5

Erforschung des Morbus Parkinson

Ende der 1950er-Jahre wurde entdeckt, dass 80% des im Gehirn befindlichen Dopamins in den Basalganglien lokalisiert sind (dieses Kerngebiet macht nur etwa 0,5% des gesamten Gehirngewichts aus). Bei Verstorbenen, die zum Zeitpunkt ihres Todes am Morbus Parkinson erkrankt waren, fand sich eine sehr niedrige Dopaminkonzentration. Daraus wurde die Hypothese entwickelt, dass der Morbus Parkinson durch eine Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen Projektion entstehe. Sie hat sich in ihren Grundzügen bestätigt, auch wenn zweifellos zusätzliche Neuronensysteme innerhalb und außerhalb der Basalganglien beteiligt sind. Der Morbus Parkinson war das erste dokumentierte Beispiel einer Erkrankung des ZNS, die mit der Dysfunktion eines spezifischen Transmittersystems verknüpft ist. Diese Entdeckung war der Anlass für eine umfassende und in vielen Fällen erfolgreiche Suche nach einer Verknüpfung von Transmitterdefekten mit Erkrankungen des ZNS, wie Depression, Schizophrenie und Demenz. Noch heute dient der Morbus Parkinson als Modell, an dem pathogenetische Vorgänge und Therapiekonzepte entwickelt werden (z.B. Transmittersubstitution durch Gabe von Vorstufen bzw. durch Transplantation von Gewebe, das den Transmitter produziert).

Kapitel 7

Kapitel 7.1

Fehler im Zusammenhang mit der Hämatokritmessung

Das aus dem Plasmavolumen ermittelte Blutvolumen ist etwa 5–10% größer, das aus dem Erythrozytenvolumen errechnete kleiner als das tatsächliche Blutvolumen. Dies hat verschiedene Ursachen. Bestimmt man den Hämatokrit durch Zentrifugation, wird der tatsächliche Volumenanteil der Erythrozyten überschätzt. Dieser Fehler ist klein (etwa 1–2%) und entsteht dadurch, dass auch nach maximaler Zentrifugation immer noch ein kleines Volumen von Blutplasma zwischen den Blutzellen gefangen bleibt. Außerdem sind Blutzellen und Blutplasma nicht gleichmäßig im Gefäßsystem verteilt: Der Hämatokrit ist aus Gründen der Geometrie und der besonderen Strömungsmuster (s.u.) in den kleinen Gefäßen der Mikrozirkulation (Durchmesser < 300 μm) geringer als in den großen Blutgefäßen, aus denen die Blutprobe üblicherweise entnommen wird. Daher ist der sog. Ganzkörperhämatokrit, d.h. der Quotient aus den direkt bestimmten Erythrozyten- und Blutvolumina, um etwa 5–10% niedriger als der Hämatokrit einer venösen Blutprobe. Für praktische Zwecke der Blutvolumenbestimmung ist dieser Unterschied jedoch meist zu vernachlässigen.

Kapitel 7.3.2

Bursa Fabricii

Die Bezeichnung B-Lymphozyt stammt eigentlich von der Bursa Fabricii, einem Organ, in dem die Reifung der B-Zellen bei Vögeln stattfindet. Die B-Zell-Reifung wurde hier entdeckt und der Name für menschliche B-Zellen beibehalten, obwohl bei Menschen eine Bursa Fabricii nicht existiert.

Kapitel 7.4.3

Details der Blutgruppenbestimmung

Antigen-Antikörper-Reaktionen haben unterschiedliche Temperaturoptima. Die AB0-Blutgruppe muss bei Raumtemperatur, die Rhesus-Blutgruppe bei 37 °C auf der „Rhesusschaukel“ bestimmt werden. Die Agglutination sollte jeweils nach etwa 2 Minuten beurteilt werden, weil zu einem späteren Zeitpunkt eintrocknendes Blut eine Agglutination vortäuschen kann. Insbesondere bei Erythrozytenkonzentraten lässt sich die Agglutination im AB0-System besser beurteilen, wenn man die Erythrozyten mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9-prozentiges NaCl) etwas verdünnt hat. Vorsicht: Die Bestimmung der Rhesus-Blutgruppe funktioniert nur in kolloidaler Lösung, hier muss zur Verdünnung 30-prozentige Albuminlösung verwendet werden. Dabei sollte die Rhesus-Blutgruppe auf einem Objektträger bestimmt werden, weil es im Falle undeutlicher Reaktionen dann möglich ist, die Agglutination mikroskopisch zu beurteilen.

Kapitel 7.5.1

Messung und Beeinflussung der Thrombozytenaggregation

Die Thrombozytenaggregation lässt sich messen durch die Abnahme der Trübung einer Thrombozytensuspension (Turbidometer), als Zunahme des elektrischen Widerstands durch Anheftung der Thrombozyten an eine Elektrode (Impedanz-Aggregometer) oder durch Verstopfen einer kollagenbeschichteten Kapillaröffnung (Platelet Function Analyser). ADP und Kollagen, Noradrenalin und TxA₂-Analoga, aber auch unbehandelte Glasoberflächen sowie das Antibiotikum Ristocetin – jedoch nur in Gegenwart des Von-Willebrand-Faktors – sind dabei sehr wirksame Thrombozytenaktivatoren. Prostazyklinanaloga hemmen die Aggregation.

Kapitel 8

Kapitel 8.1.3

Nomenklatur der Komplementfaktoren

Seinen Namen erhielt das Komplementsystem vor über 100 Jahren, weil einige Antikörper nur bei Anwesenheit von nicht hitzeinaktiviertem Serum die Lyse bestimmter Bakterien induzieren konnten. Antikörper wurden also durch damals noch nicht identifizierte Faktoren aus dem Serum komplementiert. Die Komplementfaktoren gehören zur β-Fraktion der Plasmaglobuline. Sie werden als C bezeichnet (für „complement“) und in etwa in der Reihenfolge ihrer Aktivierungskaskade von 1 bis 9 durchnummeriert. Die Komplementfaktoren sind entweder Serinproteasen, die durch limitierte Proteolyse andere Komplementfaktoren aktivieren, oder sie sind Strukturproteine, welche die Zusammenlagerung der aktivierten Komplementfaktoren und deren Anheftung an Zelloberflächen ermöglichen. Wird ein Komplementfaktor zur Aktivierung gespalten, erhält das kleinere Bruchstück den Index „a“, das größere den Index „b“. Das kleinere Bruchstück diffundiert gewöhnlich in die Umgebung, während das größere Bruchstück auf der jeweiligen Oberfläche gebunden bleibt.

Komplement verstärkt die adaptive Abwehr

Auch C3dg ist kein nutzloses Abbauprodukt. Es bleibt auf Membranen von Pathogenen oder in Antigen-Antikörper-Komplement-Komplexen gebunden. B-Lymphozyten haben einen speziellen Rezeptor für C3dg, den Komplementrezeptor 2 (CR2 bzw. CD21). CR2 gehört zum Korezeptorkomplex der B-Lymphozyten und spielt eine entscheidende Rolle bei ihrer Aktivierung, d.h. bei der Produktion spezifischer Antikörper. Insofern Komplementrezeptoren an der Phagozytose von Pathogenen durch Makrophagen beteiligt sind, verbessern sie deren Antigenpräsentation, auch dies ist eine Voraussetzung zur Induktion spezifischer Immunantworten.

Komplementrezeptoren

CR1 (Komplementrezeptor-1 bzw. CD35) bindet C3b, C3bi und C4b. Er ist auf Erythrozyten, Makrophagen, Monozyten, neutrophilen Granulozyten, B-Lymphozyten und follikulären dendritischen Zellen (FDC) exprimiert, schützt diese Zellen vor dem Komplementsystem (s.o.), unterstützt die Phagozytose und dient dem Abtransport von Immunkomplexen durch Bindung derselben an Erythrozyten.

CR2 (CD21) bindet C3bi, C3d und C3dg. Er ist auf B-Lymphozyten und FDC exprimiert und als Teil des Korezeptorkomplexes auf B-Zellen an deren Aktivierung beteiligt.

CR3 (CD11b/CD18) bindet C3bi. Er ist auf Makrophagen, Monozyten und neutrophilen Granulozyten exprimiert und stimuliert die Phagozytose.

CR4 (CD11c/CD18) bindet C3bi. Er ist auf Makrophagen, Monozyten, neutrophilen Granulozyten und dendritischen Zellen exprimiert und unterstützt die Phagozytose.

C5a-Rezeptor bindet C5a und C3a-Rezeptor C3a. Beide sind auf Endothelzellen, Mastzellen und sämtlichen Phagozyten exprimiert. Es handelt sich um heptahelikale Rezeptoren, die G-Proteine aktivieren.

Kapitel 8.2.1

Antigenvielfalt und Rezeptorrepertoire

Es ist schwer, die Vielfalt erkennbarer Antigene zu quantifizieren, Literaturangaben variieren zwischen „mehr als 10⁸“ und „bis 10¹⁸“. Für Antikörper, B-Zell-Rezeptoren und T-Zell-Rezeptoren wird aufgrund der molekularen Mechanismen zur Erzeugung ihrer Vielfalt die Anzahl möglicher Varianten auf 10¹²–10¹⁸ geschätzt. In dieser Größenordnung liegt auch die theoretisch mögliche Variabilität der linearen Peptide, die den T-Zell-Rezeptoren präsentiert werden. Tatsächlich zirkulieren beim Menschen aber nur etwa 3 × 10⁷ verschiedene T-Zell-Klone, und ein vorgegebenes Antigenepitop wird von etwa einem aus 10⁵–10⁶ Lymphozyten erkannt. Diese Diskrepanz deutet auf die Fähigkeit der Lymphozyten hin, ihre Spezifität auftretenden Antigenen anzupassen (Affinitätsreifung, Hypermutation, Kap. 8.3.6). Die Gesamtzahl der im Körper befindlichen Lymphozyten wird auf 10¹² geschätzt, das entspricht einem Gesamtvolumen von etwa 100 ml. Wenn 3 × 10⁷ verschiedene Epitope unterschieden werden können, besäße ein ausgewachsener Mensch für ein Epitop im Mittel etwa 33.000 spezifische Lymphozyten, eine Maus nur etwa 1.000.

Kapitel 9

Kapitel 9.1.3

Unterstützungskontraktion

Der Begriff „Unterstützungskontraktion“ wurde im Zusammenhang mit Untersuchungen der Skelettmuskelfunktion geprägt. Wenn ein an einem Muskelpräparat hängendes Gewicht auf eine Unterlage gestellt wird (Unterstützung), führt der stimulierte Muskel zunächst eine isometrische Kontraktion aus (bis er ausreichend Kraft entwickelt hat, um das Gewicht anzuheben) und verkürzt sich danach isoton (mit einer dem Gewicht entsprechenden Kraft). Das Herz durchläuft bei jedem Zyklus eine analoge Kontraktionsform, d.h., es kontrahiert sich zunächst isovolumetrisch und unmittelbar anschließend auxobar.

Kapitel 9.2.2

Reynolds-Zahl

Die dimensionslose Reynolds-Zahl (Re = 2r × ν × ρ × η^–1; r = Gefäßradius, ν = mittlere Strömungsgeschwindigkeit, ρ = Dichte der Flüssigkeit, η = Viskosität) kann herangezogen werden, um abzuschätzen, ob bei bestimmten Strömungsverhältnissen mit dem Auftreten von Turbulenzen zu rechnen ist. Der kritische Wert, oberhalb dessen die laminare Strömung in eine turbulente übergeht, liegt bei etwa 2.000–2.200.

Kapitel 9.2.3

Windkessel

Ein Windkessel ist ein luftgefüllter Behälter, der früher bei Feuerwehrspritzen zwischen die diskontinuierlich arbeitende Handpumpe und das Wasserreservoir eingesetzt wurde. Die pulsatorische Wasserströmung wurde durch wechselnde Kompression der Luft in eine gleichmäßigere Strömung umgewandelt.

Kapitel 9.2.5

Hydrostatischer Druck einer Flüssigkeitssäule

Unter der Annahme, dass der Zylinder mit Wasser (Massendichte 1.000 kg/m³) gefüllt ist und die Höhe vom Boden bis zur hydrostatischen Indifferenzebene 1 m beträgt, ergibt sich folgende Überschlagsrechnung für den durch die Schwerkraft (Erdbeschleunigung ca. 10 m/s²) erzeugten hydrostatischen Druck am Boden der Säule:

Druck = 1.000 × 1 × 10 Pa = 10.000 Pa = 75 mmHg

Ähnliche Werte gelten für eine gleich hohe Blutsäule. Wie das Beispiel zeigt, kommt es dabei nicht auf die Querschnittsfläche der Flüssigkeitssäule, sondern nur auf deren Höhe an.

Kapitel 9.2.6

Bezold-Jarisch-Reflex

Im Herzen gibt es Dehnungsrezeptoren nicht nur in den Vorhöfen, sondern auch im linken Ventrikel, die allerdings funktionell wenig bedeutsam sind. Ihre Stimulation löst eine Bradykardie und eine Abnahme des arteriellen Blutdrucks aus (Bezold-Jarisch-Reflex).

Mechanismus der Druckdiurese

Das Auftreten einer Druckdiurese bei Perfusionsdrücken zwischen 80 und 160 mmHg ist zunächst erstaunlich, da die Nierendurchblutung in diesem Bereich einer ausgeprägten Autoregulation unterliegt. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Möglicherweise kommt es bei hohen Perfusionsdrücken zu einer Auswaschung des renalen, kortikomedullären, osmotischen Gradienten aufgrund einer druckabhängigen Steigerung der Nierenmarkdurchblutung, die nur ein sehr geringes autoregulatives Verhalten zeigt. Eine Erhöhung der Nierenmarkdurchblutung würde die Gesamtdurchblutung der Nieren nicht wesentlich verändern, da das Nierenmark im Vergleich zur Rinde nur sehr schwach durchblutet wird (Kap. 11).

Kapitel 9.2.9

Mögliche Fehlerquellen bei der Blutdruckmessung

Die häufigsten Ursachen für Fehlmessungen bei der Methode nach Riva-Rocci sind einengende Kleidung am Oberarm (falsch niedrige Werte), eine zu schmale Manschette (falsch hohe Werte) und ein zu schnelles Ablassen des Manschettendrucks (falsch niedriger systolischer Wert). Außerdem ist wichtig, dass sich die Manschette bei der Messung auf Herzhöhe befindet, worauf besonders bei Messungen am Handgelenk geachtet werden muss.

Kapitel 10

Messbedingungen bei der Angabe von Atemgasvolumina

Bei den STPD-Bedingungen („standard temperature, pressure, dry“) rechnet man auf physikalische Normalbedingungen (T = 273 K, P = 760 mmHg,

= 0 mmHg) um. Diese Standardisierung wird benutzt für pro Zeit umgesetzte Stoffmengen wie

und

. Das Molvolumen eines Gases beträgt demnach 22,4 l × mol^–1.

Bei den BTPS-Bedingungen („body temperature, pressure, saturated“) sind die in der Lunge herrschenden Bedingungen zugrunde gelegt (T = 273 + 37 °C = 310 K, P = jeweiliger P_B, volle Wasserdampfsättigung bei 37 °C, also

= 47 mmHg).

Bei den ATPS-Bedingungen („ambient temperature, pressure, saturated“) werden die Bedingungen bei Spirometermessung festgehalten (T_A = Zimmertemperatur, P_B = aktueller Barometerdruck, Wasserdampfsättigung).

Kapitel 10.5.1

Nutzung von Sauerstoffvorräten

Trotz der beschränkten O₂-Speicherkapazität in Blut und Gewebe können wenige Menschen (z.B. „Apnoetaucher“) 7 min und länger den Atem anhalten, ohne bewusstlos zu werden. In dieser Zeit verbraucht der Körper in Ruhe ca. 2 l O₂. Eine so große O₂-Menge macht es erforderlich, auch den O₂ aus der gespeicherten Lungenluft zu nutzen (deshalb inspiriert man vor dem Luftanhalten, um an die totale Lungenkapazität heranzukommen). Der im Kreislauf und in den Lungen gespeicherte O₂ spielt auch eine enorm wichtige Rolle im Rahmen von Reanimationsmaßnahmen (Herz-Lungen-Massage).

Kapitel 11

Kapitel 11.2

Anatomie der Niere in der Evolution

Die anatomische Anordnung der Niere stellt eine relativ junge Entwicklung in der Evolution dar. Sie taucht auf mit der „Eroberung“ des Landes und findet ihre Vollendung bei den Säugetieren, die an das Leben in der Wüste angepasst sind. Bei diesen Tieren (z.B. Wüstenmäuse) sind die Strukturen des Nierenmarks und der Nierenpapillen besonders ausgeprägt. Sie verfügen über ein optimiertes Gegenstromsystem, das sie dazu befähigt, den Urin extrem (bis zu 9.000 mosmol/l, d.h. dem 30-Fachen der Plasmaosmolarität) zu konzentrieren und von der äußeren Zufuhr von Wasser praktisch unabhängig zu werden. Die menschliche Niere kann immerhin einen Urin von 1.500 mosmol/l, dem 5-Fachen der Plasmaosmolarität, erzeugen.

Kapitel 11.5.5

Messung der Bikarbonatkonzentration

Zur Messung der Bikarbonatkonzentration im Harn müssen pH-Wert und

im Harn gemessen werden. Dazu muss der Harn gesammelt werden, ohne mit der Außenluft in Berührung zu kommen. Sonst geht CO₂ gasförmig verloren, wodurch Bikarbonat ebenfalls aus dem Harn verschwindet.

Sekundär aktiver Transport

Da die zytosolische Na⁺-Konzentration durch die basolateral lokalisierte Na⁺/K⁺-ATPase niedrig gehalten wird, besteht für Na⁺ eine erhebliche Triebkraft, über die luminale Membran in die Zelle einzuströmen. Durch seine Koppelung an Na⁺ kann Phosphat diese Triebkraft ausnutzen, ist also sekundär an das primär aktive System des Na⁺-Transports (Na⁺/K⁺-ATPase) gekoppelt. Andere wichtige sekundär aktive Transportmechanismen sind die für Cl^– (Na⁺-2Cl^–-K⁺-Kotransporter, Kap. 11.5.3), Glukose, Aminosäuren, organische Säuren und Protonen.

Titrierbare Säure

Die im Urin pro Tag ausgeschiedene freie Protonenmenge ist bei einem Urinvolumen von 1,5 l und einem Urin-pH-Wert von 5,5 mit 5 μmol ebenfalls sehr gering. Wird nun der Urin mit OH^–-Ionen auf einen pH-Wert von 7,4 zurücktitriert, sind hierzu ca. 30–60 mmol OH^–-Ionen notwendig. Man nennt jene Säuremenge, die hierbei titriert wurde, titrierbare Säure. Beim Titrierungsvorgang hat man im Wesentlichen H₂PO₄^– zu HPO₄^2– titriert. Damit werden also die meisten Protonen als Phosphat ausgeschieden. Würde man nun noch weiter auf einen stark alkalischen pH-Wert von etwa 10 titrieren, dann würden weitere Protonen aus NH₄⁺ freigesetzt.

Regulierende Organe des Säure-Basen-Haushalts

Ein semantischer Streit ist darüber ausgebrochen, ob es legitim ist, bei der Ausscheidung von NH₄⁺ im Urin von Säureausscheidung zu sprechen, weil NH₄⁺ mit seinem pK_a-Wert von 9,0 wohl kaum als Säure aufgefasst werden kann. Damit verknüpft wurde das weiterführende Argument, dass deshalb die Leber, die Glutamin bereitstellt, als das wichtigste Organ zur metabolischen Regulation des Säure-Basen-Haushalts aufgefasst werden müsste. Dem wurde entgegengehalten, dass die Niere die entsprechenden Glutaminmengen abbauen muss, dass dieser Vorgang vom Säure-Basen-Haushalt entsprechend gesteuert ist und dass die Niere eben NH₄⁺ und nicht das deprotonierte NH₃ ausscheidet. Diese Diskussion ist insofern überflüssig, als beide Organe in einer fein abgestimmten konzertierten Aktion die Regulation gemeinsam durchführen. Die Leber stellt Glutamin zur Verfügung und ändert so ihren Stickstoffmetabolismus im Dienste des Säure-Basen-Haushalts, damit die Niere daraus NH₄⁺ produzieren und ausscheiden kann.

Substratspezifität des Na⁺-abhängigen Transportsystems

Das luminale D-Glukose-Transportsystem akzeptiert neben D-Glukose auch β-Methyl-D-Glucosid, α-Methyl-D-Glucosid, 6-Desoxy-Glukose, D-Galaktose, β-Methyl-D-Galactosid, 3-O-Methyl-Glukose und D-Allose. Nicht transportiert werden L-Glukose, D-Mannose, 2-Desoxy-D-Glukose, D-Fruktose, D-Glucosamin, 3-Desoxy-Glukose und 2-Desoxy-D-Galaktose. Von ganz entscheidender Bedeutung für die Bindung am Kotransportsystem scheint also die OH-Gruppe in Position 2 zu sein.

Trennung von Transport und Stoffwechsel

Die Tubuluszellen des proximalen Nephrons verwenden im Gegensatz zu allen anderen Nephronabschnitten für ihren Stoffwechsel keine Glukose. Bei erhöhtem Laktatangebot sind diese Zellen sogar zur Glukoneogenese befähigt. Ihr Stoffwechsel nutzt zur ATP-Gewinnung vor allem peritubulär aufgenommene kurzkettige Carbon- und Fettsäuren aus. Damit geht es den proximalen Tubuluszellen wie Bankangestellten an der Kasse: Durch ihre Hände gehen Unsummen von Geld; sie dürfen aber nichts davon für sich nehmen. Der proximale Tubulus liefert ein Beispiel dafür, wie Transport- und Stoffwechselwege sauber getrennt werden.

Funktion des basolateralen Aufnahmesystems

Die Tatsache, dass das proximale Nephron mit einem derart potenten Mechanismus zur renalen Ausscheidung von Fremdsubstanzen und Pharmaka ausgestattet ist, sollte verwundern. Denn dieses Transportsystem wurde wohl kaum in Antizipation der Notwendigkeit bereitgestellt, Pharmaka über die Niere auszuscheiden. Es liegt also nahe, für die Existenz dieses basolateralen Aufnahmesystems andere Gründe zu vermuten. Dass das PAH-Transportsystem unspezifisch ist, legt nahe, dass es der Substrataufnahme in die proximale Tubuluszelle dient: Kurzkettige organische Säuren wie Laktat, Pyruvat, β-OH-Butyrat und Fettsäuren gelangen über dieses System in die proximalen Tubuluszellen und werden dort aerob verstoffwechselt.

Kapitel 11.7.1

Reaktion des ADH auf Osmolaritätsänderung

Ein halber Liter Flüssigkeit kann – je nach Zusammensetzung – unterschiedlich schnell aus dem Körper eliminiert werden: 500 ml H₂O werden über Blockade der ADH-Freisetzung rasch ausgeschieden (30 Minuten). 500 ml Rindersuppe (isotone Lösung) benötigt bereits Stunden, weil sich die Osmolarität nicht ändert. 500 ml gesalzene Gulaschsuppe (hypertone Lösung) wird anfangs nur Durst auslösen und zur Antidiurese führen. Erst wenn der Durst gelöscht ist (Trinken), wird allmählich die aufgenommene Flüssigkeit ausgeschieden.

Kapitel 12

Kapitel 12.2

Massenwirkungsgesetz

Das Massenwirkungsgesetz besagt, dass umkehrbare Reaktionen, abhängig von Temperatur und Druck, genau dann ein dynamisches Gleichgewicht erreichen, wenn der Quotient aus dem Produkt der Konzentrationen der Reaktionsprodukte und dem der Konzentrationen der Ausgangsstoffe einen Wert (= Massenwirkungskonstante K) erreicht, der dem Quotienten der Geschwindigkeitskonstanten (k) für die Hin- und die Rückreaktion entspricht.

Bestimmung des Standardbikarbonats

Der direkteste Weg der Standardbikarbonatbestimmung ist die Begasung der Blutprobe mit einem Gasgemisch, das 40 mmHg CO₂ enthält, und die anschließende Messung des pH-Werts. Das Standardbikarbonat errechnet sich dann mit der Henderson-Hasselbalch-Gleichung.

Kapitel 14

Kapitel 14.3.2

Hormontypische Wirkungen

Am Beispiel des CCK lassen sich 2 für die Wirkung von Hormonen typische Sachverhalte erläutern:

Erstens sind posttranslatorische Modifikationen wie proteolytische Spaltung, Glykosylierung und/oder Sulfatierung für die Funktion wichtige Strukturänderungen, die nicht direkt genetisch vorgegeben sind, sondern mittelbar durch Enzyme erfolgen. So wird das CCK nach seiner Synthese als Prä-Prohormon in kleinere, aktive Peptide zerlegt, wobei der aktive Bereich im C-terminalen Octapeptid (CCK-8) liegt. Durch Sulfatierung des Tyrosins im CCK-8 erhöht sich seine Wirkung auf die CCK-A-Rezeptoren der azinären Pankreaszelle 1.000-fach.

Zweitens wirken Hormone und Neuropeptide häufig auf mehrere Rezeptoren, die auf verschiedenen Zellen exprimiert sind. So übt das CCK-8 seine sättigende Wirkung durch Bindung an die CCK-B-Rezeptoren des ZNS aus

Kapitel 14.3.3

Mediatoren für die Anpassung der intestinalen Durchblutung

Die hohe Anpassungsfähigkeit der intestinalen Blutzirkulation wird durch lokale Mediatoren vermittelt. Dies sind Adenosin, Bradykinin, VIP, NO und vor allem CGRP („calcitonin gene-related peptide“). Die Anpassung erfolgt bei der Resorption, wenn z.B. bei der Absorption eines micellarisierten Lipids sensorische Reize ausgelöst werden, welche ihrerseits intraneurale Reflexe (Axonreflexe) oder Reflexe über prävertebrale Ganglien bis hin zum Rückenmark auslösen.

Kapitel 15

Kapitel 15.1.2

Viszerales und subkutanes Fettgewebe

Viszerales und subkutanes Fettgewebe unterscheiden sich sowohl morphologisch als auch im Stoffwechsel und dessen hormoneller Regulation. Viszerales hat im Vergleich zum subkutanen Fettgewebe kleinere Adipozyten, eine höhere Durchblutung, eine bessere Innervierung und auch mehr Hormonrezeptoren (z.B. für Katecholamine und Androgene). Viszerales Fettgewebe hat damit eine höhere Stoffwechselaktivität (z.B. eine höhere Lipolyserate). Demgegenüber ist die Fettspeicherung in subkutanen Fettzellen höher als in viszeralen, was durch eine niedrige Lipolyserate und eine gleichzeitig höhere Aktivität der Lipoproteinlipase erklärt ist. Die Synthese und Sekretion von Leptin, dem Hormon der Fettzelle, sind abhängig vom zellulären Triglyzeridgehalt. Da subkutane Fettzellen mehr Triglyzeride speichern, sezernieren sie auch mehr Leptin als viszerale Adipozyten.

Kapitel 15.2.2

Metabolische Grundlagen des Ruheenergieverbrauchs

Bis zu 20% des Ruheenergieverbrauchs entstehen durch Verluste von Protonen („leakage“). Noch einmal 20% entfallen auf die Aktivitäten membranständiger Enzyme (hauptsächlich der Na⁺/K⁺-ATPase) und „sinnlose energieverbrauchende Stoffwechselzyklen“ („futile cycles“ wie Glukose + ATP → Glukose-6-P → Glukose + PO₄^–). Weitere 20% werden durch die Proteinsynthese und 10% durch die Glukoneogenese bestimmt. Etwa 30% des Ruheenergieverbrauchs sind nicht erklärt.

Kapitel 16

Kapitel 16.1.2

Wärmegewinnung aus braunem Fettgewebe

Die Adipozyten des braunen Fettgewebes sind dicht mit sympathischen Fasern innerviert. Bei Kältebelastung wird vermehrt Noradrenalin ausgeschüttet und bindet in erster Linie an β-adrenerge Rezeptoren der Plasmamembran. Diese Bindung setzt intrazellulär eine Signaltransduktion in Gang, die zu einer Hydrolyse gespeicherter Lipide führt. Hierdurch werden den Mitochondrien vermehrt freie Fettsäuren zur Energiegewinnung zur Verfügung gestellt, und die Oxidationsrate der freien Fettsäuren wird gesteigert. Die im Mitochondrium ablaufenden Oxidationsprozesse und somit auch die Wärmebildung sind normalerweise eng mit der ATP-Synthese in der Zelle verknüpft. Hierzu ist ein Rücktransport von Protonen, die die innere Mitochondrienmembran im Oxidationsprozess verlassen hatten, erforderlich. Im aktivierten braunen Fettgewebe gelangen diese Protonen durch „uncoupling proteins“ (UCP) in die Mitochondrienmatrix. Hierdurch kann der Umsatz an Protonen im Mitochondrium gesteigert werden, was beschleunigte Oxidationsprozesse und damit eine gesteigerte Wärmebildung ermöglicht. Außerdem wird dadurch gewährleistet, dass die Protonen in der Oxidation nicht zur ATP-, sondern allein zur Wärmebildung genutzt werden. Dies erklärt den hohen Anteil der Wärmebildung des braunen Fettgewebes bei Kälteexposition.

Kapitel 16.2.3

Spezielle Adaptationsmuster: Starre, Winterschlaf und Sommerruhe

Manche Säugetiere und Vögel fallen jeden Winter oder in sehr heißen Sommermonaten in einen Ruhezustand. Je nach dessen Dauer und den Umgebungsbedingungen unterscheidet man Torpor (Starre), Hibernation (Winterschlaf) und Ästivation (Sommerruhe).

Torpor (Starre): Tägliche Phasen der Starre mit erniedrigter Körpertemperatur und verminderter Stoffwechselaktivität werden als Torpor bezeichnet. Dieses Phänomen kann z.B. bei Fledermäusen und Kolibris beobachtet werden.

Hibernation (Winterschlaf): Säugetiere (Hamster, Taschenmäuse) senken die Stoffwechselrate und damit die Körpertemperatur nicht nur für Stunden, sondern für Wochen und Monate herab. Diesen Zustand bezeichnet man als Winterschlaf (Hibernation). Hierzu ist es erforderlich, dass die Tiere in den Sommermonaten Energiereserven (Körperfett) angelegt haben. Ferner überwintern die Tiere meist in tiefen Erdbauten, wobei das Erdreich im Sinne einer erheblich verbreiterten Grenzschicht fungiert und so entscheidend zur Wärmeisolation beiträgt. Die Körpertemperaturen der Winterschläfer folgen den Umgebungstemperaturen. Sinkt die Temperatur auf 0 °C und droht das Erfrieren, produziert der Organismus mehr Wärme. Die Organismen erreichen dann kurzfristig wieder ihre normale Körperkerntemperatur (ca. 36 °C), um danach abermals ihren Stoffwechsel und andere physiologische Größen des Herz-Kreislauf-Systems herabzusetzen. Die Regulierung der Körpertemperatur ist also bei diesen Organismen völlig intakt, nur scheint die Schwelle der Wärmebildung drastisch gesenkt zu sein. Man geht deshalb davon aus, dass es sich um eine definierte Senkung des Sollwerts im Hypothalamus handelt. Der Vorgang des Aufwachens kann sich mehrmals in den Wintermonaten abspielen. Obgleich insbesondere diese Aufwachphasen für den Organismus metabolisch sehr kostspielig sind, stellt der Winterschlaf insgesamt eine sehr effektive Maßnahme dar, um bei geringem metabolischem Einsatz karge, lebensfeindliche Jahreszeiten zu überbrücken. Dies spart ca. 80% der im Vergleich zu einer Normothermie aufzubringenden Energiemenge. Insbesondere kleine Organismen mit einem großen Oberflächen-Körpervolumen-Verhältnis nutzen deshalb die Hibernation oder den Torpor als Überlebensstrategie. Die meisten Hibernatoren weisen eine Körpermasse von ca. 85 g auf. Die kleinsten Hibernatoren wiegen nur 5 g, die größten über 100 kg, wenn man die Bären einbezieht.

Ästivation (Sommerruhe): Neben Torpor und Hibernation fallen einige Organismen auch in eine Sommerruhe (Ästivation). Schnecken sind z.B. hierdurch in der Lage, längere Trockenperioden zu überstehen.

Kapitel 16.3

Zytokine und Blut-Hirn-Schranke

Aufgrund ihrer Größe sind die genannten Zytokine eigentlich nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren. Die fenestrierten Kapillaren im Organum vasculosum laminae, einer Struktur, die sich in der direkten Nachbarschaft zur präoptischen Area des vorderen Hypothalamus befindet, ermöglichen aber den endogenen Pyrogenen einen Übertritt. Hier sollen die Zytokine gewebeständige Monozyten, Endothel- und Gliazellen aktivieren, wodurch die Prostaglandin-E₂-Produktion gesteigert wird. Dieses Prostaglandin E₂ ist nunmehr in der Lage, die ependymale Blut-Hirn-Schranke zu überschreiten. Nicht vollständig geklärt ist, ob das Prostaglandin E₂ dann direkt auf die Neuronen der präoptischen Area des vorderen Hypothalamus wirkt oder ob hier noch Neuronen im Organum vasculosum laminae zwischengeschaltet sind. Dafür, dass Prostaglandin E₂ eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der Sollwertverstellung im Hypothalamus spielt, spricht u.a. die Tatsache, dass Prostaglandin-E₂-Hemmer wie Azetylsalizylsäure oder Indometacin fiebersenkend (antipyretisch) wirken. Die Beobachtung, dass nach intravenöser Injektion von exogenen Pyrogenen manchmal ein Anstieg des Sollwerts noch vor einem messbaren Anstieg von endogenen Pyrogenen im Blut festzustellen ist, hat zur Suche nach alternativen Signaltransduktionswegen geführt. Ein möglicher neuraler Weg könnte von der Leber über den N. vagus zur präoptischen Area des vorderen Hypothalamus bestehen. Die Kupffer-Zellen besitzen Makrophagen, und diese kommen mit den exogenen Pyrogenen im zirkulierenden Blut in Berührung. Über von den Kupffer-Sternzellen freigesetzte Mediatoren könnte es dann zu einer Stimulierung der afferenten Teile des N. vagus kommen. Der N. vagus könnte über seine Kerngebiete in der Medulla und von dort über Projektionen zur präoptischen Area des vorderen Hypothalamus den Sollwert direkt oder über das Organum vasculosum laminae die Prostaglandin-E₂-Produktion anregen, was die Verstellung des Sollwerts einleitet.

Kapitel 18

Kapitel 18.1

Testosteron und männliche Psyche

Testosteron ist auch für psychische Charakteristika des Mannes verantwortlich, wie Aggressivität, Sozialisierung, Emotionalität, Stimmungslagen und Maskulinität schlechthin. Testosteron fördert kognitive Funktionen, das räumliche Vorstellungsvermögen, mathematische Begabung und Kompositionstalent, während die Verbalisierungsfähigkeit gehemmt wird (besseres Sprechvermögen von Mädchen gegenüber Jungen).

Kapitel 18.2.2

Stammspermatogonien

Stammspermatogonien entwickeln sich unter geeigneten Bedingungen zu Spermatozoen. Dies gilt sogar teilweise speziesübergreifend. So können sich Stammspermatogonien aus Ratten in den Hoden von Mäusen zu Ratten-Spermatozoen entwickeln. Humane Stammspermatogonien wurden bereits erfolgreich in Mäuse transplantiert, eine Entwicklung von Samenfäden konnte jedoch nicht beobachtet werden. Die Transplantation von unreifem Hodengewebe in immundefiziente Mäuse wurde bei verschiedenen Tierspezies getestet. Auch hier wurde speziesübergreifend eine Spermatogenese induziert. Ob diese Ansätze für die Therapie infertiler Männer herangezogen werden können, ist allerdings noch fraglich.

Temperatur der Skrotalorgane

Die Temperatur der Skrotalorgane liegt etwa 2 °C unter der Körperkerntemperatur. Die niedrige Temperatur ist Voraussetzung für den regelrechten Ablauf der Spermatogenese und die Spermienlagerung. Die exponierte Lage und die für den Zweck des Wärmeaustauschs besonders strukturierte Skrotalhaut ermöglichen die niedrige Temperatur. Die Skrotalhaut besitzt im Gegensatz zum übrigen Integument kein Fettgewebe, und die Arterien reichen bis in die obersten Epidermisschichten. Durch Kontraktion und Erschlaffen des Kremastermuskels kann die Oberfläche des Skrotums zur Temperaturregulation variiert werden. Die Anordnung des venösen Plexus pampiniformis um die A. testicularis führt zu einer Kühlung des arteriellen Blutes, bevor es den Hoden erreicht. Diese Mechanismen tragen dazu bei, dass die Temperatur von Hoden und Nebenhoden auch bei erhöhter Kerntemperatur, z.B. bei körperlicher Arbeit und bei exogener Hitze, niedrig bleibt.

Kapitel 19

Kapitel 19.1.1

Wachstumsfaktoren in Tierversuchen

Tiere, deren NGF in einer kritischen Phase der Entwicklung durch Antikörper unwirksam gemacht wird, entwickeln kein sympathisches Nervensystem. Dagegen führt die Gabe von exogenem NGF zu einer Hypertrophie sympathischer Ganglien. Mäuse, bei denen durch molekularbiologische Inaktivierung („Knockout“) die Gene für NGF oder dessen hochaffiner Rezeptor Tyrosinkinase A (trkA) ausgeschaltet wurden, bilden ebenfalls kein sympathisches Nervensystem aus. Ähnliche Bedeutung haben vermutlich die Wachstumsfaktoren Glia-Derived-Neurotrophic-Faktor (GDNF), Neurturin und Artemin für parasympathische Neurone. Es wurde außerdem nachgewiesen, dass Mäuse, die weder GDNF noch dessen Rezeptor c-ret besitzen, kein enterisches Nervensystem entwickeln.

Mikroneurografie

Das Reaktionsmuster von Barosensorafferenzen kann beim Menschen mit der Methode der Mikroneurografie erforscht werden. Dabei werden Metallmikroelektroden in Haut- oder Muskelnerven wacher Probanden oder Patienten eingestochen und die Aktionspotenziale von Axonen der postganglionären Neurone abgeleitet. Häufig erhält man mit diesen Elektroden Ableitungen von mehreren Fasern gleichzeitig („Multi-Unit“-Ableitungen).

Kapitel 19.1.2

Blutdruckmessung beim Valsalva-Manöver

Die Messung der Blutdruckantwort beim Valsalva-Manöver gelingt am besten mit einem Messgerät zur kontinuierlichen Blutdruckregistrierung. Ist ein solches nicht vorhanden, kann man sich auf die Pulsmessung beschränken, die kontinuierlich z.B. durch Messung der R-R-Intervalle im EKG möglich ist. Die funktionell wichtigste Reaktion ist dabei der Frequenzanstieg in Phase II des Manövers.

Kapitel 19.2.1

Proteinkinase A und Effektorproteine

Die PKA befindet sich im Zytosol. Sie besteht aus katalytischen und regulatorischen Untereinheiten. Die Aufgabe der katalytischen Untereinheit ist es, Serin- und Threoninreste bestimmter Effektorproteine zu phosphorylieren, wodurch diese entweder aktiviert oder gehemmt werden. In Abwesenheit von cAMP wird die Enzymaktivität der katalytischen Untereinheit durch die regulatorische Untereinheit gehemmt. Steigt nun nach Aktivierung der Adenylatcyclase die Konzentration von cAMP an, bindet dieses an die regulatorische Untereinheit des Enzyms, welche daraufhin von der katalytischen Untereinheit dissoziiert, wodurch diese aktiviert wird. Zu den Effektorproteinen der PKA zählen Membranproteine und Ionenkanäle (wie CFTR), Enzyme (wie die hepatische Phosphorylasekinase, deren Aktivierung zur Glykogenolyse führt) und Transkriptionsfaktoren wie das cAMP-Response-Element-Binding-Protein (CREB). CREB wandert nach Phosphorylierung in den Zellkern und bindet gemeinsam mit dem Koaktivator-CREB-Binding-Protein (CBP) an das cAMP-Response-Element (CRE) in der Promotorregion bestimmter Gene, welche sodann transkribiert werden.

NOS-Isoformen

Von den NOS gibt es 3 Isoformen: die neuronale NO-Synthase (nNOS, Typ 1), die epitheliale NOS (eNOS, Typ 3) und die induzierbare NOS (iNOS, Typ 2). nNOS und eNOS werden durch eine Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration über Bindung von Kalzium-Calmodulin-Komplex an das Enzym aktiviert. Dementsprechend bewirken Hormone, die die intrazelluläre Kalziumkonzentration erhöhen, die Bildung von NO, vorausgesetzt, die Zellen verfügen über nNOS oder eNOS. Neben vielen anderen Funktionen kommt NO besondere Bedeutung bei der Regulation der Gefäßweite zu (Kap. 9.2).

Kapitel 19.2.7

ANP und Urodilatin

ANP und Urodilatin sind Produkte desselben Gens. Urodilatin wird in Zellen des distalen Tubulus der Niere exprimiert und ist durch posttranslationelle Modifikation um 4 Aminosäuren länger als ANP. Urodilatin gelangt nicht ins Blut, sondern wird direkt ins Lumen sezerniert und bindet dort an luminale Rezeptoren, die über cGMP eine Hemmung luminaler Natriumkanäle in den Sammelrohren bewirken.

Kapitel 19.2.8

Amylin

Die β-Zellen sezernieren gemeinsam mit Insulin das Hormon Amylin, das vermutlich die Wirkung von Insulin auf den Glukoseverbrauch unterstützt, durch Verlangsamung der Magenentleerung die enterale Glukoseaufnahme verzögert und die postprandiale Glukagonsekretion hemmt. Die Amylinsekretion ist bei bestimmten Formen des Diabetes mellitus gestört.

Kapitel 21

Kapitel 21.1.1

Ansprechbarkeit der β-adrenergen Rezeptoren

Durch eine cAMP-abhängige Proteinkinase wird Phospholamban, ein Protein des sarkoplasmatischen Retikulums, phosphoryliert, das seinerseits die Kalzium-ATPase stimuliert, die für den aktiven Transport von Kalziumionen aus dem Zytosol in das sarkoplasmatische Retikulum verantwortlich ist. Dadurch wird normalerweise unter dem Einfluss von β-adrenergen Agonisten die Relaxation des Herzens beschleunigt. Bei verminderter Ansprechbarkeit der β-adrenergen Rezeptoren im Alter wird daher die Relaxation beeinträchtigt.

Kapitel 21.1.2

Entgiftung von Sauerstoffradikalen

Für die Entgiftung der reaktiven Sauerstoffspezies sind während der Evolution nichtenzymatische und enzymatische antioxidative Mechanismen entstanden. Zu den nichtenzymatischen Antioxidanzien gehören α-Tocopherol, Ascorbinsäure (Vitamin C), β-Carotin und die pflanzlichen Flavonoide. Von besonderem Interesse sind die enzymatischen Antioxidanzien. Zu den wesentlichen Enzymen gehört die Superoxiddismutase, die das Superoxidradikal in Wasserstoffperoxid umwandelt. Wasserstoffperoxid wird durch die Katalase und die Glutathionperoxidase in Wasser überführt. Bei der letzten Reaktion entsteht oxidiertes Glutathion, das durch die Glutathionreduktase in reduziertes Glutathion überführt wird. Für diese Umwandlung ist NADPH erforderlich, das im oxidativen Pentosephosphatzyklus gebildet wird.

Experimentelle Lebensverlängerung

Dies ist bei Mäusen mit dem starken Radikalfänger Melatonin, einem Produkt der Epiphyse, erreicht worden. Bei Drosophila melanogaster wurde durch Überexpression der kupfer- und zinkabhängigen Superoxiddismutase und Katalase sowie durch Genmutationen eine Lebensverlängerung erzielt. Dies ist auch beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans gelungen.

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