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B978-3-437-41918-8.00008-7

10.1016/B978-3-437-41918-8.00008-7

978-3-437-41918-8

Blut

Kasuistik

Der 37-jährige Michael G. wird im kardiogenen Schock (Herzversagen) in eine herzchirurgische Klinik eingeliefert.

Patientendaten

  • Allgemeine Daten: Alter: 37 Jahre, Größe: 1,78 m, Gewicht: 89 kg

  • Status bei Aufnahme: Patient im Lungenödem, Dyspnoe, Zyanose; eine suffiziente Kreislauffunktion lässt sich nur unter höchsten Catecholamindosierungen aufrechterhalten

  • EKG: ventrikuläre Tachykardie (155/min), verbreiterter Kammerkomplex (QRS 130 ms)

  • Echokardiografie: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) 12 %, linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser (LVEDD) 74 mm, linksventrikulärer endsystolischer Durchmesser (LVESD) 70 mm. Linker Ventrikel also hochgradig dilatiert und hypokinetisch → Zeichen einer Linksherzinsuffizienz

  • Rechtsherzkatheter: rechter Ventrikel stark dilatiert, rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion mit 20 % deutlich eingeschränkt, Lungenödem → Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz.

Anamnese

Bei Herrn G. sind seit 4 Jahren ventrikuläre Herzrhythmusstörungen bekannt. Vor 7 Monaten war es bei ihm nach einer Pneumonie zu progredienter Belastungsdyspnoe (Atemnot bei normaler körperlicher Belastung) mit Zeichen von kardialer Dekompensation gekommen. Damals zeigte die Herzkatheteruntersuchung eine eingeschränkte linksventrikuläre systolische Funktion (Ejektionsfraktion 30 %). Zusammen mit weiteren Befunden der invasiven Diagnostik und der Klinik sprach dies für eine dilatative Kardiomyopathie, eine fortschreitende Herzmuskelerkrankung.

Therapie des akuten Herzversagens

Zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Kreislauffunktion werden dem Patienten Catecholamine in sehr hoher Dosierung verabreicht. Da sich darunter die Situation jedoch nicht stabilisiert, wird die Implantation eines Kunstherzens, in diesem Falle eines BVAD (pneumatisch betriebene extrakorporale Blutpumpe), unumgänglich. Perioperativ erfolgt die kontinuierliche intravenöse Gabe des Gerinnungshemmers Heparin.
Operation und frühe postoperative Phase verlaufen komplikationslos. Bei stabilem Kreislauf und minimalem Blutverlust wird 6 h nach der Operation mit einer kontinuierlichen Antikoagulation (Heparin 1.000 IE/h i. v.) begonnen.

Postoperativer Verlauf

Die partielle Thromboplastinzeit (PTT), die den endogenen Weg der Blutgerinnungskaskade testet (Kap. 8.5 und Kap. 8.6), wird zwischen 50 und 80 s gehalten (Normalwert: 25–38 s). Am Tag 6 der Heparintherapie (6. postoperativer Tag) wird ein Thrombozytensturz von 230 · 109/L (Normalwert) auf 85 · 109/L festgestellt (Thrombozytopenie). Der Patient hat leichtes Nasenbluten (Epistaxis). Am nächsten Tag fällt die Thrombozytenzahl weiter auf 10 · 109/L.
Trotz Heparingabe treten akute thromboembolische Ereignisse (Gefäßverschlüsse durch Thromben) auf. Auch im BVAD-System werden Thromben gefunden.
Der HIPA-Test (heparin-induced platelet activation), ein immunologischer Nachweis von spezifischen Heparin-Antikörpern im Serum des Patienten, ist positiv. Dies sichert die Diagnose einer heparininduzierten Thrombozytopenie Typ II.

Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II

Eine HIT Typ II ist eine schwerwiegende Komplikation bei Therapie mit Heparin, einem stark negativ geladenen Polysaccharid. Heparin ist das am häufigsten bei stationären und zunehmend auch bei ambulanten Patienten genutzte Antikoagulans (Gerinnungshemmer). Bei HIT induziert Heparin paradoxerweise venöse und arterielle Thrombosen. Die Symptome treten 5–14 d nach Beginn der Heparintherapie auf.
Heparin induziert bei HIT die Bildung von Antikörpern, die u. a. an einen Rezeptor (Fc-Rezeptor) der Thrombozytenmembran binden und zur Plättchenaktivierung führen. Dadurch kommt es zu vermehrter Thrombinbildung, die jedoch mit einem rapiden Thrombozytenabfall im Serum (bis zu < 10 · 109/L) einhergeht (Thrombozytopenie). Die Folge sind thromboembolische Ereignisse; das Risiko, bei Thrombozytenabfall HIT-assoziierte venöse und arterielle Gefäßverschlüsse zu entwickeln, liegt bei 50–75 %.
Wird die HIT nicht frühzeitig erkannt und behandelt, können lebensbedrohliche Komplikationen entstehen. Es kann zu akutem Herzinfarkt, Lungenembolie, Schlaganfall, multiplen Embolien, Hautnekrosen (Abb. 8.A) oder Beinvenenthrombosen kommen. In den letzten Jahren konnte durch frühzeitige Diagnose und neue Therapieoptionen die Mortalität von 20 % auf 6–7 % gesenkt werden, ebenso wie die Inzidenz bleibender Schäden (z. B. Amputationen oder Residualdefekte nach Schlaganfall).
Bei der nicht-immunologischen heparinassoziierten Thrombozytopenie (HIT Typ I) bindet Heparin an positiv geladene Proteine und Thrombozyten. Dies führt nur in den ersten Tagen der Heparinbehandlung zu einem Thrombozytenabfall, der aber gering ausfällt (selten < 100 · 109/L). Die Werte normalisieren sich spontan während weiterer Heparingabe.
Ein zeitnaher In-vitro-Nachweis von HIT-Antikörpern hat Bedeutung für die Absicherung der klinischen Verdachtsdiagnose einer HIT Typ II. Funktionelle Tests, wie z. B. der verwendete heparininduzierte Plättchenaktivierungstest (HIPA), erfassen HIT-Antikörper (nur Klasse IgG) gegen verschiedene Antigene. Zwischen anti- und prokoagulatorischen Faktoren besteht im Organismus ein labiles, aber funktional wichtiges Gleichgewicht (Abb. 8.B, Kap. 8.5). Es wird durch Heparin sowie HIT-assoziierte Gerinnungsaktivierung gestört.
Bei klinischem Verdacht auf eine HIT Typ II sollte mit der Gabe eines alternativen (kompatiblen) Antikoagulans umgehend begonnen werden, um das Thromboserisiko zu senken. Eingesetzt werden vor allem Inhibitoren des Plasmagerinnungsfaktors Xa sowie Hirudine (direkte Thrombininhibitoren, Kap. 8.6).

Weiterer Verlauf

Bei Herrn G. wird als Heparinersatz ein Faktor-Xa-Inhibitor verwendet, der die Gerinnungsneigung reduziert. Bereits einen Tag nach kontinuierlicher intravenöser Gabe des Inhibitors verfünffacht sich die Plättchenkonzentration auf 50 · 109/L. Die Epistaxis hört auf. Die Gerinnungswerte bewegen sich im therapeutischen Bereich (PTT 53 s; INR 1,2; Quick-Wert 65 %, Kap. 8.6). Die Therapie mit Faktor-Xa-Inhibitor wird 10 Tage fortgeführt. Dabei steigt die Thrombozytenzahl auf 750 · 109/L. Ab Tag 16 wird die Antikoagulation auf einen Vitamin-K-Antagonisten umgestellt. Dieses sog. Cumarin-Derivat hemmt die Produktion der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren in der Leber (Kap. 8.6).
Nach 225 Tagen der Kreislaufunterstützung mittels BVAD unterzieht sich Herr G. erfolgreich einer Herztransplantation. Er wird mit Faktor-Xa-Inhibitor an der Herz-Lungen-Maschine antikoaguliert. Bis acht Stunden nach Transplantation verliert er 1.200 mL Blut. Danach sistiert die Blutung, und er wird bei stabilen Kreislaufverhältnissen am zweiten postoperativen Tag auf die Transplantationsstation verlegt.

Physiologie im Fokus

  • Blut und seine Bestandteile haben neben der Reparatur von Gefäßlecks viele weitere Funktionen, wie Transport-, Milieu- und Puffer- sowie Abwehrfunktion.

  • Blut ist leicht zugänglich und untersuchbar; Analysen von Blutplasma und zellulären Blutbestandteilen sind wichtige, häufige und aussagekräftige diagnostische Verfahren.

  • Blutgruppenbestimmung ist vor jeder Bluttransfusion notwendig.

  • Blutzellen entstehen aus pluripotenten Stammzellen im Prozess der Hämatopoese.

  • Blutstillung (Hämostase) erfordert ein balanciertes Zusammenspiel von Gefäßwand, Thrombozyten, Koagulation und Fibrinolyse.

Bestandteile und Aufgaben des Blutes

Das Gesamtblutvolumen des Menschen beträgt etwa 4–6 Liter (Normovolämie), das entspricht 7–8 % des Körpergewichts. Diese Menge kann pathologisch abnehmen (Hypovolämie), z. B. aufgrund von Blutverlust. Sie nimmt auch bei Wasserentzug (z. B. starkes, langes Schwitzen) ab. Ein zu großes Blutvolumen (Hypervolämie) schädigt das Herz aufgrund der stärkeren Pumpbelastung.
Das Blut setzt sich aus festen und flüssigen Bestandteilen zusammen (Abb. 8.1a). Die festen Bestandteile sind Blutzellen (45 % des Gesamtvolumens), nämlich Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten (Abb. 8.1b), der Rest ist Blutplasma (Abb. 8.1c). Das Blutplasma besteht zu 90 % aus H2O, in dem u. a. Elektrolyte und Proteine gelöst sind (Kap. 8.4). Wird Blut nach der Gerinnung zentrifugiert, erhält man Serum (Plasma ohne Gerinnungsfaktoren, v. a. Fibrinogen).

Bestimmung des Blutvolumens

Hierzu wird ein Indikator (z. B. ein Farbstoff) in bekannter Menge in die Blutbahn injiziert und seine Verdünnung mithilfe des Fick-Diffusionsgesetzes (Kap. 1.3) bestimmt (Kap. 13.1). Nach vollständiger Verteilung des Indikators wird eine Blutprobe entnommen und die Konzentration cx gemessen. Das zu ermittelnde Verteilungsvolumen V errechnet sich nach
Vi und ci sind Ausgangsvolumen und -konzentration des Indikators. Das Plasmavolumen VP wird z. B. mit Farbstoffen wie Evans Blue oder Cardiogreen, das Erythrozytenvolumen VE mit radioaktiv markierten (59Fe, 32P oder 51Cr) roten Blutzellen ermittelt. Aus diesen Volumina kann unter Zuhilfenahme des Hämatokriten (Hkt, s. u.) das Blutvolumen VB berechnet werden:

Aufgaben des Blutes

Transportfunktion: Im Blut gebundene Atemgase werden von den Lungen zu peripheren Geweben (O2) und von dort zu den Lungen (CO2) befördert. Ebenso werden gelöste oder im Blut gebundene organische Substrate (z. B. Glucose) und Endprodukte (z. B. Kreatinin) sowie Hormone, Vitamine und Mineralstoffe transportiert.
Milieu- und Pufferfunktion: Beim Kreislauf des Blutes durch den Körper werden die ionalen und osmotischen Eigenschaften der extrazellulären Flüssigkeit, die Konzentrationen gelöster Stoffe und der pH-Wert konstant gehalten. Außerdem verteilt das Blut dank der großen Wärmekapazität von Wasser die im Stoffwechsel gebildete Wärme und sorgt für ihre Abgabe über die Haut. Diese Funktionen dienen der Wahrung der Homöostase (Bestreben nach Einhaltung eines Gleichgewichts, das zur Lebenserhaltung und Organfunktion notwendig ist).
Reparaturfunktion: Das Blut wirkt durch Abdichtung und Verschluss verletzter Gefäße im Prozess der primären und sekundären Hämostase Blutungen entgegen (Kap. 8.5).
Abwehrfunktion: Fremdkörper und Krankheitserreger werden durch phagozytierende und Antikörper-bildende Leukozyten sowie lösliche Proteine im Blutplasma unschädlich gemacht.

Erythrozyten

In 1 mm3 bzw. 1 μL Blut befinden sich 4–5 · 106 rote Blutkörperchen (= 4–5 · 1012/L = 4–5 Tera/L); ein Erwachsener hat etwa 25 · 1012 Erythrozyten (Gesamtoberfläche: 4.000 m2). Ihre Lebensdauer ist 110 bis 120 Tage. Die kernlosen Erythrozyten ähneln einer bikonkaven flachen Scheibe, haben einen mittleren Durchmesser von 7,5 μm (Abb. 8.2) und ein mittleres Zellvolumen von 90 μm3. Sie enthalten den Blutfarbstoff Hämoglobin (Hb, Abb. 8.3), der 90 % ihrer Trockenmasse ausmacht. Normwerte für Hb sind 12–16 g/dL (♀) bzw. 13–18 g/dL (♂).
Das sog. rote oder kleine Blutbild zeigt wesentliche Eigenschaften der Erythrozyten (Tab. 8.1). Es dient als Grundlage der Diagnostik von Anämien und Polyglobulien (Kap. 8.2).

Hämatokrit (Hkt)

Der Hkt gibt den Volumenanteil der zellulären Bestandteile im Blut an. Er wird praktisch gleichgesetzt mit dem Erythrozytenanteil am Blutvolumen, da der Anteil der anderen Blutzellen vernachlässigbar klein ist. Der Hkt liegt im Mittel bei 0,42 (gesunde Frau) und 0,45 (gesunder Mann). Bei Neugeborenen ist er etwa 20 % höher, bei Kleinkindern etwa 10 % niedriger als bei Frauen.
Bestimmt wird der Hämatokrit, indem man eine ungerinnbar gemachte Blutprobe in einem Röhrchen zentrifugiert. Die schwereren roten Blutkörperchen setzen sich ab und werden gemessen. Der Hkt ist sowohl von der Anzahl als auch vom Volumen der roten Blutkörperchen abhängig.

Klinik

Der Hkt ist zu niedrig bei Überwässerung, allen Anämieformen und (physiologisch) in der Schwangerschaft und zu hoch bei Wasserverlust oder Polyglobulie.

Eigenschaften der Erythrozyten

Hämoglobin

Hämoglobin (Hb) dient dem O2-Transport. Es besteht aus vier Untereinheiten (Abb. 8.3) mit je einer Proteinkette (Globin: 2 α-, 2 β-Ketten) und einem Fe2+-haltigen Porphyrinring (Häm), an den O2 bindet. Hämoglobin befördert auch CO2 (Kap. 12).

Erythrozytenform und Rheologie

Die bikonkave Scheibenform der Erythrozyten ändert sich reversibel im Blutgefäß (Abb. 8.4):
    • langsame Strömung (geringe Schubspannung) → geldrollenartige Aggregation

    • schnelle Strömung → Paraboloidform.

Dadurch können die Zellen Kapillaren mit nur 4–5 μm Durchmesser passieren. Die Verformbarkeit wird durch ein spezielles Zytoskelett aus Spektrin, Aktin, Ankyrin und Bande-4.1-Protein ermöglicht.
Verformbarkeit und Aggregationsneigung der Erythrozyten bewirken, dass die scheinbare (apparente) Blutviskosität bei schneller Strömung niedrig und bei langsamer Strömung hoch ist. Da sich die Zellen im Gefäß bevorzugt in Strömungsmitte bewegen, entsteht eine zellarme Randströmung, die in Gefäßen mit 6–8 μm Durchmesser zur Absenkung von Fließwiderstand und Viskosität führt (Fåhraeus-Lindqvist-Effekt, Abb. 8.5). In schmaleren und weiteren Gefäßen erhöht sich die Viskosität wieder. Sie ist auch vom Hkt abhängig (Kap. 9.12).
Hypertones Medium (> 295 mosmol/kgH2O) entzieht Flüssigkeit aus den Erythrozyten und lässt sie bis hin zur Stechapfelform schrumpfen. In hypotoner Lösung schwellen sie zunächst zur Kugelform (Sphärozyten) an und beginnen unter etwa 180 mosmol/kgH2O zu platzen (osmotische Hämolyse): Ghost-Zellen bleiben zurück (Abb. 8.4).

Klinische Diagnoseverfahren

Die Blutsenkungsreaktion ist ein Test auf entzündliche Erkrankungen. Die Erythrozyten sinken in (mittels Natriumcitratlösung) ungerinnbar gemachtem Blut langsam ab; bei Entzündungen ist die Senkungsgeschwindigkeit durch verstärkte Erythrozytenaggregation erhöht. Bei Tests zur osmotischen Resistenz der Erythrozyten ist diese Resistenz erniedrigt, wenn bestimmte Zytoskelettproteine (z. B. Spektrin) fehlen, und erhöht bei reduziertem Hb.

Stoffwechsel, Membran

Da Erythrozyten weder Zellkern noch Ribosomen und Mitochondrien mehr besitzen, gewinnen sie ATP über anaerobe Glykolyse. Das dabei u. a. gebildete NADH reduziert Methämoglobin (enthält Fe3+), wodurch Hämoglobin entstehen kann. NADPH ist für die Reduktion von S-S-Gruppen und normale Na+-Permeabilität der Zellmembran notwendig; es verhindert Zellschwellung und Hämolyse.
Das Membranpotenzial von Erythrozyten beträgt –10 mV. Die Membran ist vorwiegend für Cl leitfähig. Der Cl-HCO3-Austauscher ist ein wichtiges Membranprotein, das den Transport von HCO3 über die Zellmembran erlaubt.

Erythropoese

Erythrozyten werden im Fetus in Leber und Milz, im adulten Organismus im roten Knochenmark gebildet. Sie entwickeln sich aus pluripotenten Stammzellen, die auch Vorläufer aller anderen Blutzellen sind (Abb. 8.6). Nach der Bildung determinierter Stammzellen (CFU-E) entstehen über die Stufen Proerythroblast, Erythroblast und Normoblast die kernlosen Retikulozyten (enthalten noch Ribosomen und Mitochondrien; Dauer: 4–6 Tage). Diese reifen nach Einwandern ins periphere Blut zu Erythrozyten heran (Dauer: 1 Tag). Das in der Niere gebildete Hormon Erythropoetin (EPO) stimuliert und steuert die Produktion roter Blutzellen abhängig vom O2-Partialdruck (Abb. 8.6, Kap. 17.14). So erhöht sich z. B. die Erythrozytenzahl bei Aufenthalt in größeren Höhen.
Der Erythrozytenabbau erfolgt durch Phagozyten in Leber, Milz und Knochenmark. Täglich wird 1 % (200 · 109) der Erythrozyten erneuert.

Klinik

Als Anämie bezeichnet man die verminderte O2-Transportkapazität des Blutes durch erniedrigte Hb-Konzentration, Erythrozytenzahl oder abgesenkten Hkt (Gegenstück: Polyglobulie). Die Ursachen sind vielfältig: Bei Eisenmangel wird die Häm-Synthese gehemmt; als Folge sind die Erythrozyten schwächer rot gefärbt und kleiner als normal (hypochrome, mikrozytäre Anämie). Ist die Produktion roter Blutzellen eingeschränkt (z. B. bei Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure; Abb. 8.6), der Hb-Gehalt der Zellen aber erhöht, spricht man von hyperchromer, makrozytärer Anämie. Das Auftreten weniger, sonst normaler Erythrozyten nennt man aplastische, normozytäre Anämie. Vermehrte Zerstörung von Erythrozyten kann zu hämolytischer Anämie führen, wobei das Hb-Abbauprodukt Bilirubin Gelbsucht (Ikterus) verursachen kann. Anämien durch Blutverlust sind zunächst normozytär, chronischer Blutverlust führt zu einer Eisenmangelanämie. Bei der erblichen Sichelzellanämie nehmen Erythrozyten aufgrund von Strukturveränderungen eine starre Sichelform an, bleiben dadurch in der Peripherie hängen und werden vermehrt abgebaut.

Blutgruppen

Erythrozyten tragen an ihrer Oberfläche verschiedene Glykolipide und Proteine, die als Antigene wirken. Die Blutgruppen spiegeln die Zusammensetzung dieser (insgesamt über 100) Antigene wider. Im Normalfall gibt es im Plasma keine Antikörper gegen körpereigene, sondern nur gegen fremde Antigene. Die Gene für die Erythrozyten-Oberflächenmoleküle werden (nach den Mendel-Gesetzen) gemeinsam vererbt, was zur Einteilung in Blutgruppensysteme geführt hat. Praktisch am wichtigsten sind das AB0- und das Rhesussystem; es gibt aber über 15 Systeme.

AB0-System

Das AB0-System ist v. a. bei Bluttransfusionen wegen der Gefahr einer Blutverklumpung (Agglutination) von Bedeutung, wenn es im Empfängerblut Antikörper gegen Antigene des Spenderblutes gibt oder umgekehrt. Das AB0-System umfasst die Hauptgruppen A, B, AB und 0 (Abb. 8.7). In Mitteleuropa dominieren die Gruppen A und 0.

Antigene im AB0-System

Antigene im AB0-System sind verschiedene Zuckerstrukturen (Galaktose, N-Acetylgalaktosamin, Fucose) an der Erythrozytenoberfläche. Erythrozyten der Blutgruppe A tragen Antigene vom Typ A, solche der Blutgruppe B Antigene vom Typ B (Abb. 8.7). Bei Blutgruppe AB findet man beide Antigene, bei 0 Antigene vom Typ H. Das Antigen H (Fucose) ist eine Vorläufersubstanz der anderen Antigene und auf allen Erythrozyten nachweisbar; daher führt es nicht zur Antikörperbildung. Die Merkmale A und B sind gegenüber 0 dominant und untereinander kodominant. Genotypisch gibt es sechs Allelkonstellationen (Abb. 8.7).

Antikörper im AB0-System

Gegen die fehlenden Antigene werden Antikörper (Isoagglutinine) vom IgM-Typ gebildet: Bei Blutgruppe A findet man im Plasma Anti-B, bei Blutgruppe B Anti-A, bei Blutgruppe AB keine Antikörper und bei Blutgruppe 0 solche gegen A und B (Abb. 8.7). IgM-Antikörper sind nicht plazentagängig. Sie entstehen erst im Laufe des ersten Lebenshalbjahrs. Ausgelöst wird die Antikörperbildung wahrscheinlich durch antigene Epitope auf der Membran von Darmmikroorganismen, die denen der Blutgruppen-Antigene ähneln.

Rhesussystem

Die Merkmale im Rhesussystem sind ebenfalls Proteine auf der Erythrozytenoberfläche, die Rhesusfaktoren (zuerst beim Rhesusaffen entdeckt), von denen die wichtigsten C, c, D, E und e sind (Abb. 8.7). Merkmal d kennzeichnet das Fehlen von D und ist nicht antigen wirksam. Der Vererbungsgang dieser Antigene ist dominant. Merkmal D besitzt die höchste Antigenität und kommt in 85 % der mitteleuropäischen Bevölkerung vor. Deren Blut ist also Rhesus-positiv (Rh+), im Gegensatz zu rhesusnegativem Blut (rh) von Personen, deren Erythrozyten das Merkmal D fehlt.
Gegen die Rh-Faktoren werden plazentagängige IgG-Antikörper gebildet. Anti-D wird nur von rh-Individuen und erst nach Antigenkontakt gebildet (Sensibilisierung), z. B. nach Transfusion mit Rh+-Blut. Erst eine zweite Transfusion mit Rh+-Blut aktiviert das Immunsystem und führt zu massiver (lebensbedrohlicher) Hämolyse der Erythrozyten.

Maternofetale Rh-Inkompatibilität

Gefährlich ist eine Rhesus-Inkompatibilität auch in der Schwangerschaft, wenn der Fetus Rh+, die Mutter aber rh ist. Bei einer ersten Schwangerschaft treten keine Komplikationen auf, aber das Blut der Mutter kann durch Vermischung mit kindlichem Blut während der Geburt sensibilisiert werden. Bei erneuter Schwangerschaft gehen nun Anti-D-Antikörper von der Mutter in den Fetus über. Ist dieser Rh+, kommt es im fetalen Blut zur Hämolyse (Rhesus-Erythroblastose), gefolgt von Anämien und Bilirubinfreisetzung. Das Kind wird schwer geschädigt, mit meist tödlichen Folgen (Morbus haemolyticus neonatorum). Prophylaktisch injiziert man daher rh-Müttern bereits während der Schwangerschaft sowie nach der Geburt Anti-D-Antikörper, die die eingeschwemmten D-Antigene abfangen und so einer Sensibilisierung vorbeugen.

Klinik

Vor jeder Bluttransfusion muss eine Blutgruppenbestimmung erfolgen. Die AB0-Gruppe wird mit Testseren bestimmt, die die Antikörper Anti-A und/oder Anti-B enthalten. Aus dem Auftreten bzw. Fehlen einer sichtbaren Agglutination lässt sich auf die vorliegende Blutgruppe schließen (Abb. 8.8). Außerdem wird die Anwesenheit von Antikörpern durch Zugabe von Probandenblut zu Testerythrozyten mit bekannter AB0-Gruppe geprüft (Serumgegenprobe). Ein ähnliches Vorgehen erfolgt bei der Rh-Bestimmung (D wird mit zwei Testseren ermittelt); auch hier wird eine Serumgegenprobe durchgeführt.

Vor jeder Bluttransfusion wird zusätzlich eine Kreuzprobe gemacht: Erythrozyten des Spenders werden mit Serum des Empfängers (Major-Test) sowie Erythrozyten des Empfängers mit Serum des Spenders (Minor-Test) bei 37 °C gemischt. Eine Transfusion darf nur durchgeführt werden, wenn dabei keine Agglutinationsreaktion erfolgt.

Leukozyten, Plasma

Hauptfunktionen der Leukozyten

Die normale Konzentration der weißen Blutkörperchen im Blut ist 6–8 · 109/L bzw. 6–8 Giga/L (> 10 · 109/L = Leukozytose; < 4 · 109/L = Leukopenie). Leukozyten sind wichtig für die allgemeine und spezifische Abwehr von Erregern, Schadstoffen und defekten oder unkontrolliert wachsenden körpereigenen Zellen. Sie sind kernhaltig, können sich aktiv (amöboid) fortbewegen, Blutgefäßwände durchdringen (Leukodiapedese) und, angelockt durch Entzündungsmediatoren (Chemotaxis), in Gewebe einwandern (Emigration). Nur etwa 5 % aller Leukozyten halten sich im Blutstrom auf. Die Zellen phagozytieren (Kap. 1.7) Bakterien, Zelltrümmer oder andere Fremdkörper und bauen sie chemisch ab.

Leukozytenarten und -bildung

Leukozyten werden im Knochenmark aus pluripotenten Stammzellen gebildet (etwa 150 · 109/d) und durchlaufen im Lymphsystem eine Spezialisierung zu unterschiedlichen Zelltypen (Leukopoese, Abb. 8.6):
Granulozyten (Eosino-, Baso- und Neutrophile; benannt nach Färbeverhalten des Protoplasmas) entstehen im Knochenmark unter dem Einfluss von Zytokinen (Abb. 8.6). Sie unterstützen die unspezifische (allgemeine) Immunabwehr. Die Hälfte der Neutrophilen zirkuliert im Blut (Verweildauer 6–8 h), während die übrigen an Endothelwänden haften, von wo sie durch Adrenalin und Cortisol schnell mobilisiert werden können. Die Zellen enthalten u. a. Lysozyme, deren Aktivität zur Eiterbildung beiträgt, und Entzündungsmediatoren. Eosinophile speichern zytotoxische Substanzen, Basophile (Verweildauer im Blut 12 h) Histamin und den Gerinnungshemmer Heparin, die sie bei Bedarf freisetzen.
Monozyten reifen ebenfalls im Knochenmark (Abb. 8.6). Sie besitzen von allen Leukozyten die höchste Phagozytosekapazität. Reife Monozyten wandern nach 2–3 Tagen aus der Blutbahn aus und sind als Gewebsmakrophagen in lymphatischen Organen anzutreffen. Makrophagen bilden auch Zytokine, die weitere Immunzellen anlocken und stimulieren, sowie zytotoxische Stoffe.
Lymphozyten sind für die spezifische Immunabwehr verantwortlich. Ihre Vorläufer zweigen als erste von der gemeinsamen Stammzelllinie ab und werden unter Einwirkung von Zytokinen in den primär lymphatischen Organen geprägt: im Knochenmark geprägte Zellen differenzieren zu B-Lymphozyten (und natürlichen Killer[NK]-Zellen, die der allgemeinen Abwehr dienen), im Thymus geprägte zu T-Lymphozyten (Abb. 8.6). Sie wandern über die Blutbahn in sekundär lymphatische Organe (Milz, Lymphknoten) ein, wo sie sich nach Aktivierung weiter vermehren (Lebensdauer mehrere Tage bis Jahre). B-Zellen entwickeln sich bei Kontakt mit Antigenen zu antikörper-produzierenden Plasmazellen. Die (löslichen) Antikörper bewirken die spezifische humorale Antwort, indem sie ein fremdes Antigen markieren, das nach Ausbildung eines sog. Immunkomplexes von Monozyten/Makrophagen erkannt und vernichtet wird. T-Zellen vermitteln die spezifische zelluläre Immunreaktion und differenzieren nach antigener Stimulation zu langlebigen immunkompetenten Zellen.

Klinik

Leukämie ist die unkontrollierte krebsartige Vermehrung von Leukozyten, bei der v. a. die Immunabwehr dramatisch geschwächt ist.

Plasma-Ionenzusammensetzung

Blutplasma enthält neben Wasser Elektrolyte (Tab. 8.2), Proteine, Nährstoffe (Lipide, Glucose, Aminosäuren), Stoffwechselprodukte (Milchsäure, Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure, Bilirubin, Ammoniak), Enzyme, Hormone, Vitamine und Spurenelemente. Bei Gefäßverletzungen wird verloren gegangene Plasmaflüssigkeit durch Flüssigkeitsaufnahme aus dem Interstitium ersetzt, das bis auf die Proteine (kaum gefäßwandgängig) eine ähnliche Ionenzusammensetzung wie das Plasma aufweist (Tab. 8.2). Die im Plasma enthaltenen anorganischen Elektrolyte erzeugen 96 % des osmotischen Drucks (normal: 280–295 mosmol/kgH20). Die Proteine haben als Ampholyte eine wichtige Pufferfunktion (Kap. 12), tragen aufgrund ihrer geringen Konzentration aber wenig zum osmotischen Druck bei (Kap. 1.2).

Plasmaproteine

Die Plasmaproteine werden nach ihrer elektrophoretischen Beweglichkeit in Albumine, die mit 60 % den Hauptteil der Proteinfraktion ausmachen, sowie α1-, α2-, β- und γ-Globuline unterteilt (Abb. 8.9). Die Plasmaproteine haben vielfältige Aufgaben, u. a. bei Stofftransport, Immunabwehr, Blutgerinnung und Aufrechterhaltung von pH-Wert und kolloidosmotischem Druck (Abb. 8.10). Die Proteinkonzentration verändert sich bei entzündlichen Erkrankungen, z. B. nimmt bei akuter Entzündung das Albumin ab, während α1- und α2-Globuline ansteigen (Abb. 8.9). Ein Mangel an bestimmten Proteinen (Hypoproteinämie) kann zum Ausfall der jeweiligen Funktion führen. Bei Hyperproteinämie (z. B. durch erhöhte Immunglobuline bei Infektion) nimmt die Blutviskosität zu.

Hämostase

Thrombozyten: Form, Bildung

Blutplättchen sind kleine, zellkernlose (aber mitochondrienhaltige), < 1 μm flache Scheiben bzw. im aktivierten Zustand pseudopodienbesetzte Kügelchen mit 1–3 μm Durchmesser. Ihre Konzentration im Blut beträgt etwa 250 · 109/L (250 Giga/L). Plättchenmangel (Thrombozytopenie: < 150 · 109/L) oder -funktionsuntüchtigkeit (Thrombozytopathie) kann zur Blutungsneigung führen. Thrombozyten werden aus pluripotenten Stammzellen des Knochenmarks gebildet (Thrombozytopoese, Abb. 8.6). Bei der Reifung entstehen, stimuliert durch Thromboplastin, Megakaryozyten (Riesenzellen), die in Tausende Thrombozyten zerfallen. Nach einer Lebensdauer von 5–10 Tagen erfolgt der Abbau in Milz, Lunge und Leber. Plättchen enthalten Granula mit Substanzen, die Blutstillung und Wundheilung fördern.

Hämostatisches Gleichgewicht

Die Blutstillung nach Gefäßverletzungen ist ein Schutz- und Regelprozess, an dem Gefäßwand, Thrombozyten, Gerinnung (Koagulation) und Fibrinolyse beteiligt sind. Physiologisch müssen Gerinnselauflösung und -bildung im Gleichgewicht stehen, weil zwar das Blut im flüssigen Zustand erhalten, zugleich aber bei Verletzungen ein Blutverlust begrenzt werden soll. Voraussetzung für diese Balance ist die Integrität des Gefäßendothels. Dysfunktion von Hämostasefaktoren kann Thrombosen oder übermäßige Blutungen (z. B. erbliche Hämophilie) hervorrufen.

Primäre Hämostase

Nach einer Gefäßverletzung kommt es zunächst zur lokalen Vasokonstriktion (→ Blutfluss reduziert) und Aktivierung von Thrombozytenfunktionen. Die Vasokonstriktion führt auch zur Aktivierung von Gefäßnerven und Freisetzung von Mediatoren (u. a. Thromboxan A2, Fibrinogen, Serotonin, ADP) aus Thrombozyten und Gewebe (Abb. 8.11). Die Thrombozyten adhärieren zunächst locker an Kollagenfasern der Wundränder, vermittelt über einen Kollagenrezeptor (Glykoprotein [GP] Ia/IIa) und den aus Endothel und Plättchen freigesetzten Von-Willebrand-Faktor (vWF). Dieser bindet subendotheliales Kollagen und GP-Ib/IX-Rezeptoren der Thrombozyten und festigt so die Adhäsion. Adhärierte Thrombozyten aktivieren weitere Plättchen, mit denen sie unter Einwirkung von Mediatoren (v. a. Thromboxan A2) aggregieren, indem Fibrinogen durch GP IIb/IIIa verknüpft wird (reversible Aggregation). Unter Mitwirkung weiterer Mediatoren (u. a. Thrombospondin, Fibronektin, ADP) kommt es zur irreversiblen Aggregation, die zur Bildung eines Thrombozytenpfropfs führt (hämostatischer Pfropf). Das Gefäßleck ist dadurch nach 2–4 min abgedichtet (Blutungszeit). Die Blutungszeit ist bei krankhaft gesteigerter Blutungsneigung (hämorrhagischer Diathese) verlängert.

Sekundäre Hämostase

Ein dauerhafter Verschluss des verletzten Gefäßes erfordert das Zusammenwirken verschiedener Plasmagerinnungsfaktoren (Tab. 8.3) in einer Aktivierungskaskade (sekundäre Hämostase) (Abb. 8.11). Die Gerinnungsfaktoren werden in der Leber als Proenzyme synthetisiert. Man bezeichnet sie mit römischen Ziffern; für die aktivierte Form wird ein a zugefügt. Vitamin K ist zur Bildung der Faktoren II, VII, IX und X und deren Bindung an Ca2+ und Phospholipide der Plättchenmembran notwendig. Die sekundäre Hämostase führt zur Bildung wasserunlöslicher Fibrinpolymere in einem stabilen (roten) Thrombus. Man unterscheidet drei Gerinnungswege.

Intrinsischer (endogener) Weg

Am Anfang des endogenen Wegs steht der Kontakt von (Prä-)Kallikrein, hochmolekularem Kininogen sowie Faktor XII mit negativ geladenen Oberflächen von Kollagen bzw. in vitro mit Glas (Kontaktaktivierung, Abb. 8.11). Daraus folgt eine Aktivierung der Faktoren XI und IX. Faktor IXa bildet einen Komplex mit Ca2+ und Phospholipiden der inneren Plättchenmembran (Plättchenfaktor 3) und benötigt als Cofaktor den aktivierten Faktor VIII. Dieser Komplex aktiviert Faktor X.

Extrinsischer (exogener) Weg

Der exogene Gerinnungsweg wird durch den Tissue Factor (TF, Faktor III, Gewebethromboplastin) gestartet (Abb. 8.11). Nach Schädigung des Gefäßendothels wird TF aus Thrombozyten, Endothelzellen und Monozyten freigesetzt. Er aktiviert Faktor VII und initiiert die Bildung von Faktor-VIIa-Komplex (mit Ca2+ und Phospholipid). Dieser Komplex aktiviert Faktor X sowie Faktor IX.

Gemeinsamer Weg

Die gemeinsame Endstrecke beider Systeme besteht in der Aktivierung von X zu Xa, das mit seinem Cofaktor Va (assoziiert mit Ca2+ und Phospholipid) den Prothrombinase-Komplex bildet. Dieser konvertiert Prothrombin zu Thrombin (Abb. 8.11). Die Hauptfunktion von Thrombin ist die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin. Thrombin aktiviert auch andere Komponenten der Kaskade, nämlich Faktor V und VIII (Förderung der Thrombinbildung) sowie Faktor XIII. Letzterer bewirkt die Quervernetzung von monomerem Fibrin und ermöglicht die Bildung eines stabilen Wundpfropfs. Thrombin initiiert außerdem eine Kontraktion des Aktin-Myosin-Systems der Blutplättchen, die zur Retraktion des Thrombus führt.

Gerinnungshemmung und Fibrinolyse

Gerinnungshemmung

Intaktes Gefäßendothel ist antithrombogen, da:
    • endotheliale Glykoproteine die Aktivierung von kontaktsensiblen Gerinnungsfaktoren und die lokale Plättchenanheftung unterdrücken

    • das Endothel Gerinnungshemmer (Proteasen) sezerniert, die auch im Plasma vorkommen.

Antithrombin III ist größtenteils an der Endotheloberfläche an Heparansulfat gebunden. Es hemmt mehrere aktivierte Gerinnungsfaktoren, darunter Thrombin (Abb. 8.12). Die Bindung von Heparin (aus basophilen Granulozyten, Mastzellen oder Endothel) an Antithrombin III erhöht die Thrombinhemmung sehr stark.
Thrombin wird auch von α2-Makroglobulin und α1-Antitrypsin inhibiert.
An der Endotheloberfläche wird Thrombomodulin exprimiert, das Thrombin binden kann (Abb. 8.12) und dazu führt, dass Thrombin nicht mehr bevorzugt Fibrinogen spaltet, sondern Protein C. Dieses wird dadurch aktiviert (Protein Ca) und koppelt an Protein S. Der Komplex aus Protein Ca und S inaktiviert die Faktoren VIIIa und Va, fördert aber auch die Fibrinolyse durch die Konzentration von Plasminogenaktivatoren im Plasma. Die häufigste Gerinnungsstörung in Mitteleuropa (5 % der Bevölkerung!) ist ein Defekt der hemmenden Protein-C-Wirkung auf Faktor Va (Faktor-V-Leiden: Thromboserisiko erhöht).

Sekretion von Gerinnungshemmern

Die antithrombogene Wirkung des Endothels beruht auch auf der luminalen Sekretion von Adenosin, Prostacyclin und NO, die die Thrombozyten-Aktivierbarkeit senken. Endothelial gebildet wird außerdem der Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), der den exogenen Weg durch Blockade von Faktor-VIIa-Komplex hemmt (Abb. 8.12).

Iatrogene Gerinnungshemmung

In vivo bzw. in vitro werden Antikoagulanzien eingesetzt (Abb. 8.12), die:
    • Gerinnungsfaktoren indirekt hemmen (Heparin)

    • die Vitamin-K-abhängige Bildung der Faktoren II, VII, IX und X sowie der Proteine C und S unterbinden (Cumarin-Derivate)

    • die Thrombinwirkung hemmen (Hirudin)

    • die Thromboxan-A2-Synthese aus Prostaglandin H2 durch Blockierung von Cyclooxygenase-1 hemmen (Acetylsalicylsäure)

    • (in vitro) das zur Gerinnung notwendige Ca2+ binden (Citrat oder EDTA).

Fibrinolyse

Die Fibrinolyse soll überschießende Blutgerinnung oder Thrombenbildung ohne Vorliegen einer Blutungsquelle vermeiden.

Aktivierung der Fibrinolyse

Endothelzellen setzen (Pro-)Aktivatoren der Fibrinolyse frei, v. a. Gewebeplasminogen-Aktivator (tissue plasminogen activator, tPA) und Pro-Urokinase (Abb. 8.13). Letztere wird durch Faktor XIIa und Kallikrein zu aktiver Urokinase umgewandelt. Daher führt Mangel an Faktor XII zu erhöhter Thromboseneigung, nicht zu Blutungen! Urokinase und tPA konvertieren das Plasmaprotein Plasminogen zu Plasmin.

Thrombusauflösung

Die Protease Plasmin spaltet vom Fibringerüst sog. Fibrin Degradation Products (FDP) ab und löst den Thrombus auf (Abb. 8.13). Plasmin vermindert die Gerinnungsfähigkeit des Blutes, indem es Gerinnungsfaktoren wie Prothrombin aufspaltet. Außerdem konkurriert es mit aktivem Thrombin, indem es Fibrinfäden zerstört. Auch FDP hemmen die Fibrinbildung.

Fibrinolysehemmung

Urokinase und tPA können durch Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1) gehemmt werden. Er wird von Endothelzellen und Thrombozyten freigesetzt (Abb. 8.13). Aktiviertes Plasmin kann durch die Plasmaproteine α2-Antiplasmin und α2-Makroglobulin inhibiert werden. Außerdem hemmt C1-Inhibitor die Aktivierung der Pro-Urokinase durch Faktor XIIa und Kallikrein.

Klinik

Gerinnungstests:

  • Der endogene (und gemeinsame) Weg wird mit der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) gemessen. Kontakt-Aktivator (z. B. Kaolin) wird zusammen mit Plättchenfaktor 3 und CaCl2 zu Citratblut gegeben. Die PPT ist normal < 40 s; sie ist verlängert bei Hämophilie oder Heparintherapie (Praxisfall).

  • Der exogene (und gemeinsame) Weg wird mittels Quick-Test (Thromboplastinzeit) überprüft (normaler Quick-Wert 70–130 %). Dabei gibt man TF und CaCl2 zu Citratblut hinzu.

  • Anstelle des Quick-Werts gibt man oft die Thromboplastinzeiten relativ zu Werten eines internationalen Standards an (INR, International Normalized Ratio: normal 0,9–1,1). INR und Quick-Wert verhalten sich invers zueinander: Steigt die INR, sinkt der Quick-Wert, z. B. bei gestörter Gerinnung oder Cumarintherapie.

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