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B978-3-437-41918-8.00017-8

10.1016/B978-3-437-41918-8.00017-8

978-3-437-41918-8

Hormongruppen und ihre Eigenschaften

Tab. 17.3
Chemische Natur Peptidhormone Tyrosinderivate Steroidhormone
Catecholamine Schilddrüsenhormone
Eigenschaften hydrophil hydrophob
Transport meist frei gebunden an Proteine
Halbwertszeit im Blut min – h s – min d h
Wirkdauer min – h s – min d d – h
Rezeptoren Zellmembran intrazellulär (z. B. Zellkern)
Wirkungsvermittlung Aktivierung von Second-Messenger-Systemen Kontrolle der Transkription und mRNA-Stabilität

Hormone

Kasuistik

Bei Frau Agnes N., 72 Jahre alt, ist seit 30 Jahren ein Diabetes mellitus (DM) Typ 2 bekannt. Aufgrund von starken Schmerzen und Dysästhesien in Beinen und Händen wird sie ins Krankenhaus eingewiesen.

Patientendaten

  • Allgemeine Daten: Alter: 72 Jahre, Größe: 1,60 m, Gewicht: 110 kg, BMI: 43 kg/m2, Nichtraucherin, Blutdruck: 211/96 mmHg, ausgeprägte Knöchel- und Unterschenkelödeme.

  • Laborwerte:

Serumwerte Normalbereich
Glucose (nüchtern) 362 mg/dL (19,9 mmol/L) 54–110 mg/dL
(3–6 mmol/L)
Gesamt-Cholesterin 367 mg/dL (9,5 mmol/L) < 190 mg/dL (< 5,0 mmol/L)
LDL-Cholesterin 242 mg/dL (6,3 mmol/L) < 130 mg/dL (< 3,4 mmol/L)
HDL-Cholesterin 33 mg/dL (0,86 mmol/L) > 40 mg/dL (> 1,0 mmol/L)
Triglyceride 408 mg/dL (4,65 mmol/L) 35–150 mg/dL (0,4–1,7 mmol/L)
  • Ophthalmologischer Befund: Visus rechts 30 %; links nur noch Umrisse erkennbar; Augenhintergrund: diabetische Retinopathie mit multiplen punktförmigen Blutungen (Abb. 17.A).

Krankengeschichte

  • Vor 30 Jahren Erstdiagnose des DM Typ 2: BMI: 41,3 kg/m2, Blutdruck: 155/83 mmHg. Therapieeinstellung auf Antihypertensiva, Diabeteskost und orale Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe).

  • Vor 10 Jahren erste stationäre Aufnahme: Symptomatik: Abgeschlagenheit, Belastungsdyspnoe (nach ½ Etage), thorakale Schmerzen links mit Ausstrahlung in den Arm, Schmerzen in beiden Großzehengrundgelenken; Blutdruck: 212/98 mmHg, Blutzucker: 21,2 mmol/L. Während des stationären Aufenthalts wird der Blutdruck auf 150/85 mmHg gesenkt, zur Diabetestherapie wird Frau N. auf Insulin eingestellt.

  • Verlauf in den letzten 10 Jahren: In den folgenden Jahren entwickeln sich kribbelnde Schmerzen in Armen und Beinen, die immer stärker werden. Zunehmender Leistungsabfall, Belastungsschmerzen der Wirbelsäule und der großen Gelenke, Beinödeme und Visusverlust kommen hinzu. Einmal pro Jahr muss sich Frau N. in stationäre Behandlung begeben. Sowohl Blutdruck als auch Blutzuckerspiegel lassen sich nur schwer einstellen. Trotz Behandlung steigt der Blutdruck permanent an (Abb. 17.B). Die Insulindosen müssen erhöht werden (Abb. 17.C), trotzdem gelingt keine nachhaltige Reduktion des Blutzuckerspiegels. Maßnahmen zur Gewichtsreduktion sind bisher immer fehlgeschlagen.

Die Diagnosen lauten:
  • Diabetes mellitus Typ 2 mit hochgradiger Insulinresistenz und diabetischen Folgeerkrankungen: Nephropathie, Retinopathie und Polyneuropathie

  • metabolisches Syndrom

  • arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit, medikamentös kompensierte Herzinsuffizienz

  • Gicht.

Weiterer Verlauf

Während des aktuellen stationären Aufenthaltes wird die Insulindosierung noch einmal angepasst. Auch die antihypertensive Medikation wird neu eingestellt. Weiterhin wird Frau N. der Diätberaterin vorgestellt, die mit ihr ein Programm zur Umstellung von Ernährung und Lebensgewohnheiten erarbeitet, um eine deutliche Reduktion des Körpergewichts zu erreichen. Neben einer kalorienreduzierten, fett- und zuckerarmen, aber ballaststoffreichen Kost gehört auch Bewegungstherapie zum Programm, das engmaschig überwacht wird. Ohne diese Umstellungen werden auf Dauer weder der Blutzuckerspiegel noch der Blutdruck befriedigend eingestellt werden können. Lebensbedrohliche Situationen drohen bei schweren Gefäßkomplikationen und Dekompensation der Herzinsuffizienz.

Diabetes mellitus Typ 2

Der DM Typ 2 beruht auf reduzierter Insulinwirkung (Kap. 17.8). Bei abdomineller Adipositas ist der Lipidumsatz erhöht und führt zu Störungen im Fett- und Zuckerstoffwechsel. Als Folge entwickeln sich gestörte Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie und schließlich Insulinresistenz.
Die diabetischen Folgeerkrankungen, an denen auch Frau N. leidet, basieren primär auf der Hyperglykämie und den daraus resultierenden Stoffwechselstörungen. Diese fördern u. a. die Kollagenablagerung an den Basalmembranen der Gefäße und engen somit das Lumen kleinster Gefäße ein (diabetische Mikroangiopathie). Hypercholesterinämie, Dyslipidämie und besonders arterielle Hypertonie begünstigen die Entwicklung atherosklerotischer Plaques (Makroangiopathie). Die Gefäßschädigungen bewirken an verschiedenen Endorganen (z. B. Retina, Niere) Versorgungsstörungen und Funktionseinschränkungen, die durch Ödembildung und Proliferation verstärkt werden.
  • diabetische Retinopathie: Es liegt eine Mikroangiopathie der Netzhautgefäße vor. Beim proliferativen Typ kommt eine Gefäßneubildung hinzu, die zur Ablösung der Netzhaut und zu Gefäßrupturen mit massiven Einblutungen in den Glaskörper führen kann.

  • diabetische Polyneuropathie: Neben der Mikroangiopathie spielt der Glucoseabbau zu Sorbit eine Rolle. Anhäufung von Sorbitol in Schwann-Zellen und Neuronen beeinträchtigt die Nervenleitung. Alle Nervenarten können betroffen sein. Die Schmerzen und Sensibilitätsstörungen bei Frau N. weisen auf eine sensomotorische Neuropathie hin.

  • diabetische Nephropathie: Die diabetische Glomerulosklerose beeinträchtigt die glomeruläre Filtration und damit die Ausscheidung von Wasser, Salzen und anderen harngängigen Substanzen (z. B. Harnsäure). Als Folge der Nephropathie entwickelt Frau N. Beinödeme und Gicht (Hauptsymptom: starke Schmerzen im Großzehengrundgelenk).

  • koronare Herzkrankheit (KHK): Auch die Koronarien sind von den atherosklerotischen Gefäßveränderungen betroffen. Die KHK ist die häufigste Todesursache bei Diabetikern.

Metabolisches Syndrom

Der Begriff bezeichnet die Symptomenkombination
  • Glucoseintoleranz, Insulinresistenz

  • abdominelle Adipositas

  • Dyslipidämie (VLDL ↑, HDL ↓)

  • Hypertonie.

Bedeutsam ist die Verstärkung der atherogenen Wirkung dieser Risikofaktoren durch ihre Kombination. Genetische Faktoren werden als Ursache angenommen.

Physiologie im Fokus

  • Hormone sind Signalsubstanzen, die an der Regulation des inneren Milieus und der Steuerung langfristiger Prozesse (z. B. Reproduktion und Wachstum) beteiligt sind.

  • Regulation der Hormonfreisetzung erfolgt meist über negative Rückkopplung.

  • Erkrankungen des endokrinen Systems sind meist durch Überschuss oder Mangel eines Hormons bzw. seiner Wirkung gekennzeichnet.

  • Zahlreiche Stoffwechselprozesse werden hormonell reguliert, z. B. der Glucosestoffwechsel. Mehrere Hormone erhöhen die Blutglucosekonzentration; Insulin ist das einzige Hormon, das sie vermindert.

  • Bei eingeschränkter Insulinwirkung resultiert ein Diabetes mellitus.

  • Störungen der Homöostase des inneren Milieus bewirken oft Folgeschäden; beim Diabetes mellitus z. B. Schädigungen von Gefäßen und Nerven mit konsekutiven Funktionsstörungen der betroffenen Organe.

Einleitung

Um Funktionsabläufe zwischen mehreren Organen zu koordinieren und das innere Milieu zu regulieren, nutzt der Körper zwei Signalsysteme:
    • Das nervale System leitet Signale mit hoher Geschwindigkeit. Es wird bevorzugt, wenn schnelle Reaktionen erforderlich sind.

    • Der humorale Leitungsweg arbeitet mit Überträgerstoffen, den Hormonen, die auf dem Blutweg zum Erfolgsorgan transportiert werden. Dieser Transport ist langsamer und wird für mittel- bis langfristige Prozesse eingesetzt.

Hormone sind Signalsubstanzen, die als Stellsignale in der Regulation des inneren Milieus sowie in der Steuerung langfristiger Prozesse wie Reproduktion und Wachstum fungieren.
Einen Überblick über einige wichtige hormonvermittelte Regulationsprozesse gibt Abb. 17.1.

Klassifikation

Einteilung nach Bildungsort
Die „klassischen“ Hormone (glanduläre Hormone) werden von endokrinen Drüsen gebildet, die z. T. eigenständige Organe sind (z. B. Schilddrüse, Nebenniere), und mit dem Blut zu oftmals räumlich entfernten Zielorganen transportiert. Daneben gibt es eine Vielzahl von Geweben und Zellen, die nicht als endokrine Organe im klassischen Sinn angesehen werden, die aber ebenfalls Hormone bilden (z. B. Herz, Niere). Deren Sekretionsprodukte werden unter dem Begriff Gewebshormone oder aglanduläre Hormone zusammengefasst. Sie entfalten ihre Wirkung häufig in der Nähe ihres Sekretionsorts (z. B. gastrointestinale Gewebshormone, Kap. 14.13, Kap. 14.14).
Zu den glandulären Hormonen werden sowohl die klassischen, von peripheren endokrinen Drüsen sezernierten Hormone als auch die von Hypothalamus und Hypophyse produzierten Hormone gerechnet (Tab. 17.1). Hypothalamus und Hypophyse setzen noch weitere Hormone frei, die die Ausschüttung der glandulären Hormone regulieren. Sie werden als Liberine (releasing hormones, RH), Statine (release inhibiting hormones, IH) und glandotrope Hormone oder Tropine (SH oder TH) bezeichnet (Abb. 17.4).
Aglanduläre Hormone werden von hormonbildenden Zellen in primär nicht-endokrinen Organen freigesetzt. Sie können in einem bzw. wenigen spezifischen Organen oder in zahlreichen Zellen und Geweben gebildet werden (Tab. 17.2). Die gewählte Zuordnung ist nicht zwingend – bei einer Reihe von Hormonen werden ständig neue Bildungsorte gefunden. Auch funktionell sind die Grenzen zwischen Hormonen, Mediatoren und Transmittern fließend und z. T. überlappend.
Einteilung nach Stoffgruppen
Die glandulären und auch die meisten aglandulären Hormone lassen sich drei chemischen Gruppen zuordnen: Peptid-/Proteohormone, Steroidhormone und Derivate von Aminosäuren (z. B. Tyrosin). Unter letzteren sind Catecholamine und Schilddrüsenhormone hervorzuheben. Die unterschiedliche chemische Struktur der Hormone bedingt unterschiedliche funktionelle Eigenschaften (Tab. 17.3). Hydrophile Hormone (Peptide, Catecholamine) werden meist frei im Plasma transportiert und damit rascher abgebaut als hydrophobe Hormone (Schilddrüsenhormone, Steroidhormone), die an Proteine gebunden sind. Gebundenes Hormon ist biologisch unwirksam, aber gegen schnellen Abbau geschützt. Dementsprechend ist die Wirkdauer hydrophober Hormone deutlich länger als die hydrophiler Hormone.

Biosynthese, Sekretion, Transport und Abbau

Bildung

Biosynthese der Peptidhormone
An der mRNA aus dem Zellkern wird zunächst mittels Signalsequenz das Präprohormon in das endoplasmatische Retikulum (ER) hinein synthetisiert (Abb. 17.2). Danach wird das Signalpeptid abgespalten; es entsteht das Prohormon, das in Form von Mikrovesikeln in den Golgi-Apparat transportiert wird. Durch limitierte Proteolyse entsteht daraus das biologisch aktive Hormon, das vorwiegend in Sekretgranula gespeichert und nur zum kleineren Teil sofort freigesetzt wird. Manche Hormone werden als inaktive Vorstufe sezerniert, die erst im Blut aktiviert wird (z. B. Angiotensin). Durch posttranslationale Modifikationen (z. B. durch Glykosylierung, Amidierung) können Eigenschaften des Hormons verändert oder auch mehrere Endhormone aus einem Vorläufer gebildet werden (z. B. ACTH, MSH und β-Endorphin aus Proopiomelanocortin [POMC]).
Biosynthese der Steroidhormone
Die meisten Steroide (Gluco-, Mineralocorticoide, Sexualhormone) werden in der Nebennierenrinde und in den Gonaden aus Cholesterin gebildet (Abb. 17.3). Enzymdefekte können Störungen in allen ihren Wirkungsbereichen (Stoffwechsel, Salz- und Wasserhaushalt, Sexualentwicklung und -funktionen) bewirken.
Auch Calcitriol leitet sich von einem Cholesterinderivat (7-Dehydrocholesterin) ab. Es wird in mehreren Schritten in der Haut, der Leber und schließlich der Niere gebildet (Kap. 17.10). Steroidhormone werden nicht gespeichert, sondern nach Stimulationssignal neu synthetisiert.
Zur Synthese der Catecholamine Kap. 7.3 und der Schilddrüsenhormone Kap. 17.6.

Sekretion

Die basale Freisetzung von Hormonen erfolgt kontinuierlich und ist kaum stimulierbar. Oft unterliegt sie rhythmischen Schwankungen mit Periodendauern von Minuten (z. B. Insulin) bis Jahren (z. B. Testosteron). Die regulierte Freisetzung erfolgt auf spezifische Stimuli hin, die meist in Verbindung mit den Signalstoffen oder deren Effekten stehen (Rückkopplungen, Kap. 17.4):
    • durch die Regelgröße oder von ihr abgeleitete Signale (z. B. Regulation der Insulinsekretion durch den Blutzuckerspiegel)

    • durch die Stellsignale (z. B. über Hormonkonzentrationen, Abb. 17.8b). Dieser Weg wird z. B. genutzt, wenn die Hormone langfristige Prozesse mit einer programmierten zeitlichen Entwicklung regulieren. Ihre Regelgrößen üben keine oder nur wenig bedeutende Rückkopplungen aus. Die Hormonsekretion wird über hierarchische Regulationskaskaden gesteuert, deren Signalstoffe die wesentlichen Rückkopplungen liefern. Solche Kaskaden sind z. B. Hormonachsen, in denen Hypothalamus und Hypophyse die Freisetzung der glandulären Hormone regulieren (Abb. 17.4).

Signalübermittlung

Typischerweise werden Hormone auf endokrinem Weg weitergeleitet (Abb. 17.5a), da er auch lange Distanzen überbrücken kann. Die Signalsubstanz wird ins Blut abgegeben und zu ihren Zielzellen transportiert. Endokrin ausgeschüttet werden neben glandulären und Gewebshormonen auch Neurotransmitter und Zytokine. Viele dieser Signalstoffe wirken auch auf benachbarte Zellen (parakrin, Abb. 17.5b) oder rückwirkend auf die sie freisetzende Zelle selbst (autokrin, Abb. 17.5c). Der parakrine Weg spielt z. B. eine Rolle bei der Wirkungsvermittlung vieler Gewebshormone (Kinine, gastrointestinale Hormone, Neuropeptide, Zytokine). Autokrin (meist hemmend) regeln viele Signalstoffe ihre eigene Sekretion.

Transport und Abbau

Die hydrophilen Peptidhormone und Catecholamine zirkulieren meist frei im Plasma und sind nur in dieser Form biologisch wirksam. Sie werden sehr schnell von Peptidasen im Plasma oder in der Niere gespalten (Tab. 17.3). Die Inaktivierung von Peptidhormonen kann auch nach Bindung des Hormons an den Rezeptor der Zielzelle erfolgen, z. B. über Internalisierung des Hormonrezeptor-Komplexes (Insulin).
Steroidhormone und Schilddrüsenhormone müssen zum Transport an Plasmaproteine gebunden werden. In dieser gebundenen Form ist das Hormon nicht wirksam, daher kann sie als zirkulierende Speicherform angesehen werden. Der Hormonabbau erfolgt deutlich verzögert, vorwiegend in der Leber („Biotransformation“) durch Umwandlung in inaktive Metaboliten, die über Galle und Urin ausgeschieden werden.
Ein Maß für die Dauer der Inaktivierung und Ausscheidung ist die Halbwertszeit: Zeit, bis 50 % des Hormons aus dem Plasma eliminiert sind.

Wirkungsvermittlung

Um ihre Wirkung an der Zielzelle zu vermitteln, binden Hormone dort an Rezeptoren. Zwei Grundtypen lassen sich unterscheiden:
    • Membranrezeptoren: Sie liegen auf der Zelloberfläche und entfalten ihre Wirkung über Botenstoffe (Second Messenger). Über diese Rezeptoren wirken die hydrophilen Peptid- und Proteohormone, die die Membran nicht passieren können (Peptidrezeptortyp).

    • Intrazelluläre Rezeptoren: Sie liegen im Zytoplasma oder im Zellkern und beeinflussen die Genexpression und damit die Proteinsynthese. Über sie wirken lipophile Hormone (Steroide und Schilddrüsenhormone), die durch die Membran ins Zellinnere gelangen können (Steroidrezeptortyp).

Membranrezeptoren

Membranrezeptoren und ihre Second-Messenger-Systeme sind in Abb. 17.6 dargestellt.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren: Die wesentlichen Second-Messenger-Systeme, die über G-Proteine reguliert werden, sind cAMP (1, 2) sowie Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerat (DAG, 3). Die Wirkungen werden durch Proteinphosphorylierung oder Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i) vermittelt. Über G-Proteine wirken z. B. Catecholamine (α- und β-Rezeptoren), Glucagon, Calcitonin, Parathormon, Angiotensin II, hypophysäre Tropine und hypothalamische Releasing-Hormone.
Enzymrezeptoren bzw. enzymgekoppelte Rezeptoren: Sie entfalten ihre Wirkung über cGMP (z. B. Atriopeptin [ANP, 4]) oder über phosphorylierte Proteine. Die Phosphorylierung erfolgt durch membranständige Tyrosinkinase(TK)-Rezeptoren (z. B. Insulin, Somatomedine, Wachstumsfaktoren [5]) oder durch assoziierte zytosolische Tyrosinkinasen (z. B. Somatotropin, Erythropoetin [6]).
Die eigentlichen Hormonwirkungen werden dann z. B. über Veränderungen der [Ca2+]i bzw. der Ca2+-Sensitivität (Kontraktion oder Erschlaffung glatter Muskeln) oder über die Regulierung der biologischen Aktivität von Proteinen (durch Phosphorylierung von Enzymen oder Transportproteinen) ausgelöst.

Intrazelluläre Rezeptoren

Diese Rezeptoren werden durch Hormonbindung zu aktiven Transkriptionsfaktoren (Abb. 17.7) und induzieren die Synthese z. B. von Enzymen oder Transportproteinen.
    • Typ 1: zytosolische Rezeptoren: Typische Vertreter sind die Rezeptoren für Gluco- und Mineralocorticoide, Androgene und Progesteron. Sie befinden sich im Zytoplasma und haben ein Hitzeschockprotein (HSP) gebunden, das sich bei Hormonbindung ablöst. Jeweils zwei solcher Hormonrezeptor-Komplexe bilden ein Homodimer, das in den Zellkern gelangt. Dort bindet es an hormonresponsive Elemente (HRE) der DNA und induziert die Transkription von Proteinen.

    • Typ 2: nukleäre Rezeptoren: Sie sind an die DNA gebunden und hemmen dort die Transkription, solange keine Hormone an ihnen binden (1). Wenn die Hormone (z. B. T3, D3-Hormon, Östrogene) in die Zelle eindringen, wandern sie in den Zellkern, besetzen die Rezeptoren und bilden mit anderen Hormonrezeptor-Komplexen Heterodimere, die als aktive Transkriptionsfaktoren wirken (2).

Rezeptorregulation

Die Hormonwirkung kann auch durch Veränderung von Anzahl oder Affinität der Rezeptoren reguliert werden:
  • Desensitivierung: Auf langfristig erhöhte Hormonkonzentration antwortet die Zielzelle mit einer Down-Regulation (Verringerung der Aktivität oder Zahl der Rezeptoren), z. B. durch verminderte Rezeptorsynthese oder durch Internalisierung. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren können z. B. durch Phosphorylierung inaktiviert werden. Dadurch sinkt die Empfindlichkeit der Zielzelle für das Hormon.

  • Rebound-Phänomen: Lang anhaltende Hemmung von Rezeptoren kann die Empfindlichkeit der Zielzelle für das Hormon erhöhen. Fällt die Hemmung plötzlich weg, kann dies zu einer gesteigerten Hormonwirkung führen.

Klinik

Sowohl Toxine als auch Pharmaka können als Agonisten (mit gleichsinniger Wirkung) oder Antagonisten (als Gegenspieler) von Hormonrezeptoren wirken. Das Choleratoxin modifiziert das Gs-Protein an den Mukosazellen des Darmepithels und bewirkt damit eine Daueraktivierung der Adenylatcyclase (agonistische Wirkung). Der erhöhte cAMP-Spiegel führt zu einem fortwährenden Wasser- und Elektrolytverlust ins Darmlumen. Zur Blutdrucksenkung werden Antagonisten der β-Adrenozeptoren (Betablocker wie Propranolol) oder Antagonisten der Angiotensin-II-Rezeptoren vom Typ I (AT1-Blocker wie Losartan) häufig eingesetzt.

Hormonelle Regulationen

Das Funktionsprinzip, nach dem Hormone in die Regulation des inneren Milieus eingebunden sind und durch dessen Rückkopplungen sie reguliert werden, entspricht einem Regelkreis.

Prinzip des Regelkreises

Abb. 17.8a zeigt die Grundstruktur eines Regelkreises. Die geregelte Größe (Regelgröße), die unter einer gegebenen Bedingung konstant bleiben soll (z. B. extrazelluläres Flüssigkeitsvolumen), wird über Messfühler (z. B. atriale Dehnungsrezeptoren) gemessen. Deren Messsignal wird dem Regler zurückgemeldet. Die Rückkopplungen sind gewöhnlich negativ (Minus-Symbol), d. h., eine Größe wirkt ihren Veränderungen entgegen.
In den folgenden Kapiteln sind Sekretionsregulation und Wirkung der Hormone gemäß Abb. 17.8b dargestellt: Die Anwesenheit von ausreichend Hormon oder dessen Effekt wirkt hemmend auf die weitere Hormonproduktion. Positive Rückkopplungen kommen physiologisch selten vor, denn sie führen zum Aufschaukeln einer Regelgröße und können damit z. B. pathologische Entgleisungen auslösen. Der Regler (z. B. Hypothalamus/Hypophyse) vergleicht die Regelgröße („Istwert“) bzw. das Messsignal (z. B. atriale Dehnung) mit einer Führungsgröße („Sollwert“). Die Differenz zwischen beiden bestimmt die Größe des Stellsignals (Ausschüttung von ADH). Die Zielzellen des Hormons (z. B. renales Sammelrohrepithel) werden als Regelstrecke oder Stellglieder bezeichnet, über die die Regelgröße verändert wird. Das innere Milieu unterliegt dem Einfluss innerer oder äußerer Störgrößen (z. B. Flüssigkeitsverlust), die durch den Regelkreis kompensiert werden müssen.

Hypothalamus und Hypophyse

Der Hypothalamus bildet zusammen mit der Hypophyse die übergeordnete Instanz der hormonellen Regelsysteme, die
    • die hormonellen und nervalen Signalsysteme koordiniert,

    • Einflüsse aus dem ZNS integriert und

    • sie mit Rückkopplungen aus dem inneren Milieu, aber auch aus der Umgebung des Organismus abstimmt.

Daraus wird schließlich die für die aktuelle Situation notwendige Hormonkonzentration (Führungsgröße) ermittelt, an die die Plasmakonzentration des freien Hormons (Stellsignal) angepasst wird.
Funktionen des Hypothalamus
Der Hypothalamus liegt in der Nähe des III. Ventrikels in enger Nachbarschaft zum Thalamus und zum limbischen System (Abb. 17.9). Mit diesen und anderen Hirngebieten verbinden ihn zahlreiche funktionelle Beziehungen. Sie vermitteln z. B. die Integration hormoneller Regulationen in komplexe Prozesse oder die wechselseitige Beeinflussung zwischen psychoemotionalen Faktoren und Hormonen und deren Regelgrößen. Die ventromediale und rostrale Seite des Hypothalamus beherbergt seinen endokrinen Teil: Hier liegt das Zentrum der hormonellen Regulationen; in seinen Kerngebieten werden Hormone (Liberine, Statine, ADH, Oxytocin) synthetisiert. Im lateralen Teil liegen die vegetativen Zentren. Durch den Austausch zwischen beiden Teilen erfolgt die Abstimmung zwischen hormonellem und nervalem Signalsystem.
Der Hypothalamus liegt innerhalb der Blut-Hirn-Schranke. Hydrophile Hormone (Proteohormone) können diese Schranke nicht passieren, wohl aber lipophile Hormone (Steroidhormone, Schilddrüsenhormone). Daher können sie direkt über ihre Konzentration Rückmeldungen an den Hypothalamus übermitteln. Hydrophile Hormone sind, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, entweder auf aktive, rezeptorvermittelte Transzytose angewiesen (z. B. Insulin), oder sie können nur dort wirksam werden, wo die Blut-Hirn-Schranke nicht ausgebildet ist. Dies ist z. B. in den dem Hypothalamus eng benachbarten zirkumventrikulären Organen der Fall (z. B. Organum vasculosum laminae terminalis, Subfornikalorgan, Eminentia mediana und Neurohypophyse).
Endokrine Funktionen
Im endokrinen Teil des Hypothalamus enthält die mediale Region (hypophyseotropes Areal) kleinzellige Neurone, die Liberine und Statine (Abb. 17.9, Abb. 17.4) synthetisieren. Ihre Axone ziehen zur Eminentia mediana und geben die Hormone dort in das primäre Kapillargebiet des hypophysären Portalkreislaufs ab. Die primären Kapillaren münden in die Pfortader, die durch den Hypophysenstiel zieht und in einem zweiten Kapillargebiet in der Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen, HVL) endet.
In der rostralen Region im Hypothalamus liegen großzellige Neurone, die ADH und Oxytocin synthetisieren. Ihre Axone ziehen bis in die Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen, HHL) und geben die Hormone in die Blutbahn ab (Neurosekretion). Im HHL werden die Hormone auch gespeichert und auf Sekretionsstimuli hin ausgeschüttet (Kap. 17.9, Kap. 17.13).
Darüber hinaus produziert der Hypothalamus zahlreiche Neuropeptide und -transmitter, die u. a. seine Kommunikation mit anderen ZNS-Regionen unterstützen.

Somatotropin (GH)

Somatotropin stimuliert Wachstum und Entwicklung (Wachstumshormon, growth hormone [GH]). Im Stoffwechsel wirkt es proteinanabol (aufbauend), auf Kohlenhydrate und Fette jedoch katabol (abbauend, Abb. 17.10).
Sekretionsregulation
GH ist ein Peptidhormon, dessen Sekretion vorwiegend durch Somatoliberin (GHRH) und Somatostatin (GHIH) reguliert wird. Die beiden Hormone werden vom Hypothalamus episodisch freigesetzt. Ihre Sekretion unterliegt vielfältigen nervalen und humoralen Einflüssen sowie Rückkopplungen aus dem Stoffwechsel. GHRH und GHIH wirken über Aktivierung bzw. Hemmung des cAMP-Systems auf die somatotropen Zellen der Adenohypophyse und damit auf Synthese und Sekretion von GH.
GHIH wird außer vom Hypothalamus noch von vielen anderen Zellen, besonders des Magen-Darm-Trakts und des Pankreas (D-Zellen), sezerniert, wo es vielfältige Funktionen, z. B. bei der Regulation von Sekretionsprozessen, ausübt. Es hemmt auch die Freisetzung weiterer Hypophysenhormone (z. B. TSH und Prolactin).
Die GH-Sekretion folgt einem genetischen Programm: Sie erreicht ihren Höchstwert während der Adoleszenz und sinkt bis ins Alter allmählich auf etwa ¼ dieses Wertes. Langfristig wird sie vor allem durch den Ernährungs- und Aktivitätsstatus (insbesondere die Proteinversorgung der Gewebe) bestimmt. Hunger und körperliche Arbeit stimulieren die GH-Sekretion kurzfristig. Zahlreiche weitere Einflussfaktoren wirken fördernd oder hemmend auf die GH-Sekretion (nur teilweise in Abb. 17.10 dargestellt):
    • GH-Sekretion: Hunger, Proteinmangel, Stress, Erregung, körperliche Arbeit, Trauma, Tiefschlaf; Rückkopplungen: erhöhte Aminosäurekonzentration [AS]Pl, erniedrigte freie Fettsäuren im Plasma [FFS]Pl, erniedrigte Plasma-Glucose-Konzentration [Glc]Pl; Hormone und Mediatoren: GHRH, Ghrelin, T3, T4, Glucagon, Androgene, Östrogene, Noradrenalin (α-Rezeptoren), Dopamin, Serotonin, Endorphine

    • GH-Sekretion: Alter, Adipositas, Kälte; Rückkopplungen: GH, IGF, Glucocorticoide, [AS]Pl ↓, [FFS]Pl ↑, [Glc]Pl ↑; weitere Hormone und Transmitter: GHIH, Gestagene, Adrenalin (β-Rezeptoren), GABA.

Somatomedine (IGF)
Somatomedin C (Syn. Insulin-like-Growth-Faktor, IGF-1) und A (IGF-2) sind zwei insulinähnliche Polypeptidhormone. Nur IGF-1 wird durch GH reguliert. GH stimuliert an seinen Zielzellen, insbesondere in der Leber, die Synthese von IGF-1. Die GH-Wirkungen werden z. T. über IGF-1 vermittelt. An seiner Zielzelle bindet IGF-1 an einen Rezeptor, der mit dem Insulinrezeptor verwandt ist, aber Insulin schlechter bindet.
Wirkungen von GH und IGF-1
Die Wirkungen der beiden Hormone sind meist synergistisch, teils aber auch antagonistisch. Sie werden im Folgenden gemeinsam beschrieben:
    • Knochen und Bindegewebe: GH und IGF-1 fördern das perichondrale und periostale Knochenwachstum. Vor Schluss der Epiphysenfugen steigern sie das Längenwachstum, danach die Dickenzunahme des Knochens. Weiterhin stimulieren sie das Wachstum des Knorpels und des Bindegewebes. IGF-1 ist der wichtigste Faktor des Längenwachstums.

    • Proteinstoffwechsel: GH und IGF-1 stimulieren die Aufnahme von Aminosäuren in Muskel-, Knorpel- und Bindegewebszellen und die Proteinsynthese. Auch das Wachstum vieler Organe (z. B. Herz, Leber, Milz, Haut) wird durch die beiden Hormone gefördert.

    • Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel: GH hat hier vorwiegend insulinantagonistische Effekte. Im Fettgewebe stimuliert GH die Lipolyse. In vielen Geweben hemmt GH die Glucoseaufnahme in die Zellen und die Glykolyse. Außerdem fördert es Glykogenabbau und Gluconeogenese und führt somit zur Hyperglykämie. Bei langfristig erhöhtem GH-Spiegel kann es diabetogen wirken. IGF-1, das aufgrund seines Rezeptors insulinähnliche Wirkungen hat (Steigerung der Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen, Hemmung der Lipolyse), wird gewöhnlich durch GH überspielt. Im Ergebnis dieser Reaktionen werden Energieträger mobilisiert, wobei deren Verbrauch „auf Sparflamme“ gesetzt wird. Damit wird der Stoffwechsel an Hunger- und Stresssituationen angepasst.

Klinik

Überproduktion von GH (z. B. durch Hypophysenadenome) führt bei Jugendlichen (vor Epiphysenschluss) zum Riesenwuchs (Gigantismus), bei Erwachsenen zur Akromegalie (Vergrößerung der Akren: Nase, Kinn, Finger, Zehen).

Defekte der GH-Synthese (z. B. bei Hypophyseninsuffizienz), der IGF-1-Synthese oder Rezeptordefekte können zum Zwergwuchs führen.

Schilddrüsenhormone (T3, T4)

Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (Tetrajodthyronin, T4) stimulieren Stoffwechsel, Energieumsatz sowie Wachstum, Entwicklung und ZNS-Reifung (Abb. 17.11).
Sekretionsregulation
Die Freisetzung von T3 und T4 wird hauptsächlich durch TRH (Thyreotropin releasing hormone) und TSH (Thyreoidea stimulierendes Hormon, Thyreotropin) reguliert:
    • TRH ist ein Tripeptid, das außer im Hypothalamus auch in anderen Anteilen des ZNS (z. B. im Hirnstamm) vorkommt und dort vermutlich als Transmitter wirkt. Seine Ausschüttung erfolgt pulsatil und unterliegt der Regulation durch noradrenerge Verbindungen und durch eine Reihe von Hormonen, z. B. Glucocorticoide oder Somatostatin. Kälte kann ebenfalls die TRH-Freisetzung stimulieren – ein Mechanismus, der vor allem für Neugeborene bei der Anpassung an niedrige Umgebungstemperaturen bedeutsam ist. Die Rückkopplung durch T3 und T4 spielt für die TRH-Sekretion eine geringere Rolle. TRH stimuliert in der Adenohypophyse neben TSH auch die Sekretion von Somatotropin und Prolactin.

    • TSH steuert die Synthese und Sekretion von T3 und T4 sowie das Wachstum der Schilddrüsenfollikel. Es unterliegt der Rückkopplungskontrolle durch die beiden Hormone, wobei die T4-Konzentration im Plasma das entscheidende Signal ist.

Unabhängig von der TRH-TSH-Achse ist die Jodidkonzentration im Blut an der Sekretionsregulation von T3 und T4 beteiligt: Hohe Jodidkonzentration im Plasma hemmt Synthese und Sekretion der beiden Hormone, niedrige Jodidkonzentration dagegen stimuliert die Jodaufnahme im Magen-Darm-Trakt und die Hormonsynthese (Autoregulation der Schilddrüse).
Synthese, Umwandlung, Transport
T3 und T4 werden in den Schilddrüsenfollikeln synthetisiert (Abb. 17.12). Die Follikel bestehen aus Epithelzellen (Thyreozyten), die in ihrer Mitte das aus Thyreoglobulin (TG) bestehende Kolloid einschließen. Beide Kompartimente sind an der Hormonsynthese beteiligt. Die Follikelzellen können aktiv Jodid aus dem Blut aufnehmen (1). Es wandert durch die Zelle hindurch und wird ins Kolloid abgegeben. Durch eine Peroxidase wird Jodid zu einem J-Radikal (Jodonium-Ion, J+) oxidiert und an Tyrosinreste des TG gekoppelt (Jodination, [2]). Zunächst entstehen Mono- und Dijodtyrosin-TG, die zu T4-TG umgewandelt werden. Dieses wird unter dem Einfluss von TSH in den Thyreozyten aufgenommen (3) und in die Blutbahn freigesetzt (4). Durch Dejodierung, die überwiegend in Leber und Niere erfolgt, werden aus T4 das etwa 10-mal wirksamere T3 und das biologisch inaktive reverse T3 (rT3) gebildet (5). Die Schilddrüse produziert 10- bis 20-mal mehr T4 als das eigentlich wirksame Hormon T3. T4 dient daher als periphere Speicherform. In weiteren Dejodierungsschritten wird T3 zu unwirksamen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich mit dem Harn ausgeschieden werden. Der Transport im Plasma erfolgt gebunden an Plasmaproteine (z. B. Thyroxin-bindendes Globulin, TBG). Weniger als 1 % liegt in freier, d. h. biologisch aktiver Form im Plasma vor.
Wirkungen
T3 wirkt über einen intrazellulären Rezeptor, der in vielen Zellen die Transkription und damit die Synthese zahlreicher Proteine reguliert.
    • Wachstum und Entwicklung: T3 ist unabdingbar für die normale Reifung und Entwicklung des ZNS. Knochenwachstum und Proteinsynthesen werden direkt durch T3 stimuliert sowie über Somatotropin, dessen Synthese durch T3 gesteigert wird.

    • Stoffwechsel und Energieumsatz: T3 stimuliert den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel (Glykogenolyse, Gluconeogenese, Lipolyse). O2-Verbrauch und Grundumsatz steigen an und dadurch auch die Körpertemperatur (wichtig für die Thermoregulation des Neugeborenen).

    • Interaktion mit Catecholaminen: T3 erhöht die Catecholaminwirkung v. a. am Herzen und steigert damit Herzkraft und -frequenz (nicht abgebildet; Catecholaminwirkungen Kap. 7.3).

Klinik

Erkrankungen der Schilddrüse führen oft zur diffusen oder knotigen Vergrößerung des Organs (Struma, Kropf).

  • Überfunktion (Hyperthyreose): Die häufigsten Ursachen sind Tumoren (autonomes Adenom) und Autoimmunerkrankungen (Morbus Basedow). Typische Symptome sind Struma mit Tachykardie, Gewichtsverlust, Wärmeintoleranz.

  • Unterfunktion (Hypothyreose): Ursachen können Jodmangel (z. B. endemisch) oder eine Autoimmunthyreoiditis sein. Im Erwachsenenalter tritt sie als Myxödem (Einlagerung von Mukopolysacchariden in der Haut) mit Bradykardie, Kälteintoleranz, Gewichtszunahme und Müdigkeit in Erscheinung. Bei Neugeborenen kommt es zu schwerwiegenden Wachstums- und Entwicklungsstörungen (Kretinismus). Daher ist bei Neugeborenen die TSH-Bestimmung zur Früherkennung obligat.

Glucocorticoide

Zu den Glucocorticoiden (GC) gehören Cortisol (Hauptvertreter), Cortison und Corticosteron. Sie sind in erster Linie Stresshormone, die leistungssteigernde Reaktionen des Stoffwechsels und des Kreislaufs (Ergotropie) fördern (Abb. 17.13).
Sekretionsregulation
Die Freisetzung der GC wird hauptsächlich durch CRH (Corticotropin releasing hormone) und ACTH (adrenocorticotropes Hormon) reguliert. CRH wird im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus gebildet. Seine Sekretion folgt einem zirkadianen Rhythmus mit morgendlichem Maximum und abendlichem Minimum. Dieser Rhythmus überträgt sich auf die Sekretion der GC. Die CRH-Sekretion wird vor allem durch physische und psychische Belastungen (Stress) stimuliert: Aktivität, Emotionen, Infektion, Schmerz, Hypoglykämie, Hypoxie etc.
CRH führt in den Proopiomelanocortin(POMC)-Zellen der Adenohypophyse (HVL) zur Synthese des Prä-POMC, aus dem ACTH sowie das lipolytisch wirkende Lipotropin, α-MSH (Melanotropin), β-Endorphin und weitere Peptidhormone entstehen. Weiterhin stimuliert CRH den Sympathikus und hemmt Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme.
ACTH steigert nicht nur die Synthese und Freisetzung von GC, sondern auch Wachstum und Vaskularisation der Nebennierenrinde. Durch negative Rückkopplung hemmen GC die Synthese und Freisetzung von CRH und von ACTH.
Nebennierenrinde (NNR)
Die NNR besteht aus drei Schichten, die Steroidhormone bilden. Aufgrund ihrer unterschiedlichen Enzymexpression werden in den Schichten verschiedene Hormone gebildet (Abb. 17.14):
    • Zona glomerulosa: Mineralocorticoide (MC)

    • Zona fasciculata: Glucocorticoide (GC)

    • Zona reticularis: Androgene.

Wirkungen
Stoffwechsel: GC wirken auf den Stoffwechsel in zahlreichen Geweben katabol. In der Leber steigern sie die Gluconeogenese aus Aminosäuren (AS). Gleichzeitig stimulieren sie die Glucoseresorption im Darm und hemmen in vielen peripheren Geweben (z. B. Muskel, Fettgewebe) die Glucoseaufnahme und -verwertung, sodass der Blutzuckerspiegel steigt (diabetogene Wirkung). Die für die Gluconeogenese benötigten AS werden durch Proteinabbau in peripheren Geweben (Muskel, Haut, Bindegewebe etc.) gewonnen. Im Fettgewebe fördern GC die Lipolyse und hemmen die Lipogenese.
Adrenozeptoren und Catecholamine: GC steigern die Sensibilität von Adrenozeptoren gegenüber Catecholaminen. Das führt zu Vasokonstriktion und Zunahme der Herzkraft und damit zum Blutdruckanstieg. Außerdem stimulieren GC parakrin die Synthese von Catecholaminen im Nebennierenmark (NNM).
Mineralhaushalt und Knochen: GC können auch an den MC-Rezeptor binden und damit MC-Wirkungen (renale Reabsorption von Na+ und Sekretion von K+) ausüben. Weiterhin senken GC die enterale Ca2+- und Phosphatabsorption. GC fördern den Knochenabbau, indem sie die Tätigkeit der Osteoblasten hemmen und die Osteoklasten stimulieren (nicht abgebildet).
Immun- und Entzündungsprozesse: Auf beide Prozesse wirken GC hemmend, indem sie die Bildung von eosinophilen und basophilen Granulozyten, Monozyten und T-Lymphozyten sowie die Bildung bzw. Freisetzung von Entzündungsmediatoren (z. B. Prostaglandine, Interleukine, Lymphokine) hemmen (nicht abgebildet).

Klinik

Durch hormonaktive Tumoren des HVL oder der NNR kann es zur NNR-Überfunktion (Cushing-Syndrom) kommen. Die Symptome werden durch die GC-Wirkungen bestimmt und können auch iatrogen durch hoch dosierte GC-Gabe (s. u.) auftreten: Hyperglykämie mit diabetischer Stoffwechsellage, Hypernatriämie (mit Gefahr der Entwicklung einer Hypertonie), Hypokaliämie, Muskelatrophie, Osteoporose. Charakteristisch ist die Fetteinlagerung an atypischen Stellen (Stammfettsucht, Vollmondgesicht). Durch erhöhte Androgenproduktion kann es bei Frauen zu Virilisierungserscheinungen kommen. Bei Insulinmangel kann sich ein Steroiddiabetes entwickeln.

Zerstörung der Nebennieren (z. B. durch Autoimmunprozesse) führt zum Ausfall der gesamten Corticosteroidproduktion (GC und MC) und zum Anstieg von ACTH (Morbus Addison). Typische Symptome sind: Schwäche, Gewichtsabnahme und Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts (Hyponatriämie, Hyperkaliämie und nicht-respiratorische Azidose). Da die Rezeptoren für ACTH mit denen für α-MSH verwandt sind, kann es bei sehr hohen ACTH-Spiegeln zur vermehrten Melatoninbildung mit einer charakteristischen starken Hautbräunung kommen.

Therapeutisch werden GC eingesetzt:

  • zur Substitution bei Morbus Addison

  • antiinflammatorisch, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen

  • immunsuppressiv, z. B. bei Allergien oder nach Transplantationen.

Insulin und Glucagon

Hauptfunktion der Pankreashormone Insulin und Glucagon ist die Regulation des Blutzuckerspiegels ([Glc]Pl, Abb. 17.15). Insulin ist das einzige Hormon, das den Blutzuckerspiegel senkt.
Sekretionsregulation
Die Sekretion von Insulin wird in erster Linie von [Glc]Pl reguliert. Bei einer Zunahme von [Glc]Pl (z. B. nach kohlenhydrat[KH-]reicher Mahlzeit) steigt die Aufnahme von Glucose (Glc) in die B-Zelle des Pankreas. Bei ihrer Oxidation wird vermehrt ATP gebildet, das letztlich die Freisetzung von Insulin auslöst. Orale KH-Aufnahme ist wesentlich wirksamer als parenterale Gabe, da die bei Nahrungsaufnahme ausgeschütteten gastrointestinalen Gewebshormone wie Gastrin, Sekretin und Glucagon-like peptide (Enteroglucagon, GLP) die Insulinsekretion fördern (Kap. 14.4), indem sie die B-Zelle für Glucose sensibilisieren. Auch Glucagon und GH stimulieren die Insulinsekretion.
Neben Insulin setzt die B-Zelle auch den Transmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) frei, der die Glucagonfreisetzung aus der A-Zelle hemmt (nicht eingezeichnet). Im Gegensatz zur Glucose stimuliert ein erhöhter Aminosäurespiegel im Plasma ([AS]Pl), z. B. nach eiweißreicher Mahlzeit, die Freisetzung beider Hormone.
A- und B-Zelle werden durch das in den D-Zellen des Pankreas gebildete Somatostatin (GHIH) gehemmt. Erhöhte [Glc]Pl, [AS]Pl und Konzentration von freien Fettsäuren im Plasma ([FFS]Pl) sowie gastrointestinale Gewebshormone fördern die GHIH-Sekretion (nicht eingezeichnet).
Die Führungsgröße für Insulin und Glucagon (= Soll-[Glc]Pl.) unterliegt dem Einfluss des ZNS und vor allem des vegetativen Nervensystems (VNS). Das Niveau des Soll-[Glc]Pl. kann damit an den längerfristigen Aktivitäts- und Ernährungsstatus (Fasten, Adipositas) angepasst werden. Vegetative Innervation beeinflusst die Pankreasfunktion auch direkt: Der Parasympathikus (PS) stimuliert die Sekretion beider Hormone. Der Sympathikus (SY) hemmt über α2-adrenerge Wege die Insulinausschüttung. Über β-Rezeptor-Aktivierung wird die Sekretion von Glucagon gefördert (nicht eingezeichnet).
Wirkungen
Insulin und Glucagon regulieren den KH-, Fett- und Eiweißstoffwechsel zahlreicher Gewebe (z. B. Leber, Muskel, Fettgewebe) und wirken weitgehend antagonistisch. Insulin (Abb. 17.15) wirkt anabol: Es stimuliert die Aufnahme von Glc, AS und FFS in die Zellen, die Synthese von Glykogen, Lipiden und Eiweißen sowie deren Speicherung in Muskel- und Fettgewebe, während ihr Abbau gehemmt wird. Glucagon (Abb. 17.15) wirkt katabol: Es hemmt Synthesen und fördert den Abbau von Glykogen, Lipiden und Eiweißen. Es steigert auch die Gluconeogenese und die Ketonkörperbildung aus Fettsäuren und trägt damit wesentlich zur Sicherstellung der Energieversorgung im Hungerzustand bei.
Regulation des Blutzuckerspiegels
Nahrungsaufnahme oder körperliche Aktivität können in kurzer Zeit starke Änderungen von [Glc]Pl (normal: 5 mmol/L) hervorrufen (Abb. 17.16), an die sich der Organismus durch Bildung oder Mobilisierung von Energiereserven anpasst. Eine Reihe von Hormonen, wie Glucagon, Glucocorticoide, Catecholamine, Wachstumshormon und T3, fördern die Mobilisierung von Energiereserven und steigern somit [Glc]Pl (rote Pfeile), dagegen wirkt nur Insulin blutzuckersenkend (blaue Pfeile).

Klinik

Hormonaktive Tumoren des Pankreas können zur Hormonüberproduktion führen. Bei Glucagonüberschuss kommt es zu Hyperglykämie und relativem Insulinmangel. Insulinüberschuss kann auch iatrogen verursacht sein (bei Therapie des Diabetes mellitus) und zu Hypoglykämien führen.

Mangel an Insulin oder Glucagon kann durch Schädigung des Pankreas entstehen; bedeutsam ist dabei der Insulinmangel.

Diabetes mellitus (DM) ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die durch verminderte Insulinwirkung bedingt ist. Der Typ-1-DM beruht auf Insulinmangel infolge gestörter Insulinsynthese und muss durch Insulingabe therapiert werden. Der Typ-2-DM kann durch Insulinresistenz infolge von Rezeptordefekten an der Zielzelle verursacht sein. Neben genetischen Faktoren ist Übergewicht bedeutsam für die Entstehung von Insulinresistenz und Typ-2-DM (Praxisfall). Zur Therapie ist meist kein Insulin erforderlich sondern Diät, Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität. Hauptsymptom des DM ist Hyperglykämie, die nach Nahrungsaufnahme besonders ausgeprägt ist (oraler Glucosetoleranztest als Screening), aber auch beim Fasten bestehen bleiben kann. Gesteigerte Lipolyse führt zu vermehrter Ketonkörperbildung und kann eine Ketoazidose verursachen. Spätschäden sind vor allem sklerotische Veränderungen an Blutgefäßen und Neuropathien (Praxisfall).

Salz- und Wasserhaushalt

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Haupthormone des RAAS sind das Peptidhormon Angiotensin (AT) II und das Mineralocorticoid (MC) Aldosteron. Letzteres reguliert das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit (EZF) und den Na+- und K+-Haushalt. AT II ist ein starker Vasokonstriktor und der wichtigste Sekretionsstimulus des Aldosterons (Abb. 17.17).
Sekretionsregulation
Aldosteron wird in der Zona glomerulosa der NNR synthetisiert (Kap. 17.7). ACTH hat auf seine Freisetzung nur permissive Wirkung.
Das im renalen juxtaglomerulären Apparat (JGA, Kap. 11.15) gebildete Enzym Renin leitet die Sekretionskaskade ein. Renin wird vermehrt ausgeschüttet, wenn der Blutdruck im Vas afferens (pVA) des Glomerulus sinkt oder die Salz- und Flüssigkeitsbeladung im distalen Tubulus ([NaCl]DT, DT) sinkt. Die renale Sympathikusaktivität stimuliert die Reninsekretion. Renin katalysiert die Abspaltung des Dekapeptids AT I von dem aus der Leber stammenden Prohormon Angiotensinogen. Im Kreislauf spaltet das Angiotensin converting enzyme (ACE), welches vor allem in der Lunge vorkommt, von AT I ein Dipeptid ab und bildet damit AT II.
Wirkungen
AT II ist der Hauptstimulus zur Freisetzung von Aldosteron. Außerdem wirkt es stark vasokonstriktorisch und erhöht so den Blutdruck. Im Hypothalamus steigert es die ADH-Freisetzung (nicht dargestellt).
Aldosteron wirkt an Epithelien zahlreicher Organe (z. B. Kolon, Bronchialschleimhaut, Schweiß- und Speicheldrüsen) Na+-sparend. Seine Hauptwirkung entfaltet es im distalen Tubulus und Sammelrohr der Niere. Dort fördert es die aktive Na+-Reabsorption, die mit der Sekretion von K+ gekoppelt ist (Kap. 11.16). Osmotisch bedingt wird auch Wasser reabsorbiert, wobei das Volumen der EZF zunimmt, die Osmolalität aber konstant bleibt.

Atriopeptin (ANP)

Das atriale natriuretische Peptid (Atriopeptin, ANP) wird in den Myozyten der Herzvorhöfe synthetisiert und bei Dehnung der Vorhöfe (z. B. bei Hypervolämie) ausgeschüttet. Ein ähnliches Peptid wird im Gehirn gebildet (BNP). Die Wirkung von ANP wird über vermehrte cGMP-Bildung vermittelt (Abb. 17.6) und führt zu Vasodilatation. An den Vasa afferentia der Niere steigert es dadurch die Durchblutung und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR, nicht dargestellt). Außerdem hemmt ANP die Freisetzung von Renin und von ADH (Abb. 17.17, Abb. 17.18) und bewirkt Diurese und Natriurese.

Antidiuretisches Hormon (ADH)

ADH ist ein wichtiger Regulator des Volumens und der Osmolalität der EZF. Es wirkt außerdem vasokonstriktorisch (Synonym: Vasopressin).
Sekretionsregulation
ADH wird im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus gebildet, gelangt über Neurosekretion in den Hypophysenhinterlappen (HHL) und wird dort gespeichert. Über Osmorezeptoren im Hypothalamus werden ADH-Synthese und -Ausschüttung bereits bei geringfügiger Abnahme der Osmolalität der EZF gehemmt (Abb. 17.18). Zunahme des Volumens der EZF erregt Dehnungsrezeptoren im Niederdrucksystem und senkt dadurch die ADH-Sekretion und umgekehrt (Gauer-Henry-Reflex, Kap. 9.18, Kap. 13.2, Kap. 11.15). Die Einstellung der ADH-Ausschüttung hängt eng mit der Salz- und Flüssigkeitsaufnahme zusammen, an der die Osmorezeptoren ebenfalls beteiligt sind. Stress, Schmerz und Hyperthermie stimulieren die ADH-Sekretion, während Hypothermie sie reduziert.
Wirkungen
An Gefäßen wirkt ADH über V1-Rezeptoren vasokonstriktorisch. In den Sammelrohren der Niere bewirkt es über V2-Rezeptoren kurzfristig den Einbau von Aquaporinen in die luminale Membran und erhöht damit die Wasserrückresorption (Kap. 11.10, Kap. 11.16). Langfristig steigert ADH auch die Aquaporin-Synthese. Es senkt die Diurese und führt zu Hypervolämie und Hypoosmolalität.

Klinik

Hyperaldosteronismus kann z. B. durch ein hormonaktives NNR-Adenom (Morbus Conn) entstehen. Folge ist Bluthochdruck. Auch bei reduzierter Nierendurchblutung (z. B. Nierenarterienstenose) kommt es infolge vermehrter Reninsekretion und AT-II-Bildung zu erhöhter Aldosteronsekretion und schließlich zur renalen Hypertonie.

Aldosteronmangel kann bei Morbus Addison oder beim adrenogenitalen Syndrom (AGS) auftreten und zu Salzverlust und Azidose führen.

ADH-produzierende Tumoren (z. B. kleinzellige Bronchialkarzinome) bewirken Hypervolämie und Zellschwellung mit Gefahr eines Hirnödems.

ADH-Mangel (Diabetes insipidus) entsteht bei gestörter ADH-Bildung oder -Wirkung. Die tägliche Harnmenge kann über 20 L betragen. Es besteht die Gefahr der hypertonen Dehydratation.

Calcium- und Phosphathaushalt

Ca2+ und Phosphat (HPO42-) bilden schwerlösliche Salze, die bei Anstieg des Konzentrationsprodukts ausfallen. Daher sind die Regulationen von [Ca2+] und [HPO42–] verknüpft: Anstieg von [HPO42–]Pl muss mit einem Abfall von [Ca2+]Pl einhergehen und umgekehrt, anderenfalls kann es zu pathologischen Kristallablagerungen kommen.

Parathormon (PTH)

PTH reguliert [Ca2+]Pl und verhindert Hypokalzämie (Abb. 17.19).
Das Peptidhormon PTH wird in den Epithelkörperchen (Nebenschilddrüsen) synthetisiert und bei Hypokalzämie rasch freigesetzt (Kap. 13.5). Hyperphosphatämie und Adrenalin steigern ebenfalls die PTH-Sekretion, massiver Mangel an Mg2+ hemmt sie.
PTH fördert die Ca2+-Freisetzung aus dem Knochen. Allerdings wird dabei auch HPO42– ins Plasma freigesetzt. Im proximalen Nierentubulus hemmt PTH die Reabsorption von HPO42– und fördert damit dessen Ausscheidung. Gleichzeitig ist PTH der wichtigste Stimulator der renalen Ca2+-Reabsorption. In der Folge steigt [Ca2+]Pl, während [HPO42–]Pl sinkt. Durch Förderung der Synthese von Calcitriol (s. u.) wird die Entmineralisierung des Knochens limitiert.

Calcitonin

Calcitonin senkt [Ca2+]Pl und [HPO42–]Pl. Der Anstieg der [Ca2+]Pl stimuliert die Freisetzung von Calcitonin aus den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse.
Calcitonin fördert die Mineralisation des Knochens und wirkt hier antagonistisch zum PTH (Kap. 13.5). Es hemmt die Osteoklasten und stimuliert den Knochenaufbau. An der Niere dagegen wirkt es synergistisch mit PTH: Es fördert die Ca2+-Reabsorption und erhöht die HPO42–-Ausscheidung (Abb. 17.19, Kap. 11.16).

Calcitriol (D3-Hormon)

Das D3-Hormon Calcitriol (Abkömmling des Vitamins D3) steigert [Ca2+]Pl, indem es die Ca2+- und HPO42–-Absorption aus dem Darm stimuliert. Dadurch wird die Knochenmineralisation gefördert (Abb. 17.20, Kap. 13.5).
Sekretionsregulation
D3-Hormon wird in mehreren Stationen (Leber, Haut, Niere) aus 7-Dehydrocholesterin synthetisiert. In der Haut entsteht unter dem Einfluss von UV-Bestrahlung (Sonnenlicht) das Vitamin D3 (Cholecalciferol, Calciol). Dieses wird einmal in der Leber zu Calcidiol und anschließend in der Niere zu seiner wirksamen Form Calcitriol hydroxyliert. Unter Einfluss von PTH und bei Hypokalzämie wird die renale Hydroxylierung gesteigert, und die Calcitriolsynthese nimmt zu. Ca2+, HPO42– und D3-Hormon hemmen diese Reaktion im Sinne einer negativen Rückkopplung.
Wirkungen
D3-Hormon ist der wichtigste Stimulator der enteralen Absorption von Ca2+ und HPO42–. Auch andere Hormone (z. B. PTH, GH, Östrogene, Prolactin, Insulin) wirken über D3-Hormon fördernd auf die Absorption von Ca2+ und HPO42– im Darm. D3-Hormon erhöht auch an der Niere die Ca2+- und HPO42–-Reabsorption. Am Knochen steigert es über die Osteoblasten den Aufbau der Knochenmatrix und die Kalzifizierung. An den Osteoklasten wird, vor allem bei Hypokalzämie, die Demineralisation begünstigt. Der durch die enterale Absorption bedingte Ca2+-Anstieg im Plasma hemmt die PTH-Sekretion und begünstigt die Reaktionen, die zu Knochenaufbau und -mineralisation führen.

Klinik

Hyperparathyreoidismus (HPT) kann z. B. durch ein autonomes Adenom der Epithelkörperchen (primärer HPT) bedingt sein. Sekundärer HPT entsteht durch Hypokalzämie, z. B. bei terminaler Niereninsuffizienz. Dabei führt die eingeschränkte Filtrationsfunktion zur Hyperphosphatämie und vermehrter Ca2+-Ausscheidung. HPT bewirkt einerseits Osteolyse, andererseits durch die resultierende Hyperkalzämie eine Kalzifikation weicher Gewebe (z. B. Nephrokalzinose) sowie Konkrementbildung (Nephrolithiasis).

Hypoparathyreoidismus kann infolge operativer Entfernung oder Schädigung der Epithelkörperchen entstehen und zu Hypokalzämie führen. Typisches Symptom sind Muskelkrämpfe (hypokalzämische Tetanie).

Mangel an D3-Hormon durch ungenügende Synthese oder Vitamin-D-Zufuhr führt zu Hypokalzämie infolge verminderter enteraler Ca2+-Resorption. Bei Kleinkindern entwickelt sich eine Rachitis (Knochenerweichung; auch englische Krankheit genannt, da sie wegen fehlender Sonnenexposition häufig bei englischen Arbeiterkindern im 18./19. Jh. auftrat). Im Erwachsenenalter spricht man von Osteomalazie (Knochenerweichung). In Deutschland erhalten Säuglinge im 1. Lebensjahr als Prophylaxe zusätzliche Vitamin-D-Gaben.

Sexualhormone (1)

Zu den Sexualhormonen werden in erster Linie die Sexualsteroide (Androgene, Östrogene, Gestagene) gerechnet, im weiteren Sinne auch die sie regulierenden Hormone (Gonadotropine, Gn-RH, Inhibin, Aktivin etc.). Diese Hormone regulieren einerseits die Entwicklung, andererseits die Funktion der Geschlechtsorgane. Ferner werden Hormone behandelt, die für Schwangerschaft, Geburt und Laktation bedeutsam sind (z. B. Plazentahormone, Oxytocin, Prolactin).

Gonadotropine (Gn) und GnRH

Die hypophysären Gonadotropine FSH (Follitropin) und LH (Lutropin) werden im HVL gebildet und freigesetzt. Als glandotrope Hormone stimulieren sie die endokrine Funktion der Gonaden (Testis und Ovar). Außerdem fördern FSH und LH das Wachstum der männlichen und weiblichen Keimdrüsen sowie die Reifung von Spermien (Mann) bzw. Follikeln (Frau) (Abb. 17.21, Abb. 17.22). FSH, LH und das hypothalamische Gonadoliberin (GnRH) sind bei beiden Geschlechtern identisch. Extrahypophysäre Gn (Choriongonadotropin, HCG) werden in der Schwangerschaft von der Plazenta gebildet (Kap. 17.13).
GnRH wird pulsatil bei Männern und bei Frauen in der Lutealphase alle 3–4 h bzw. alle 90 min bei Frauen in der Follikelphase ausgeschüttet. Diese rhythmische Sekretion ist bedeutsam für die Regulation der FSH- und LH-Sekretion. Sobald sie in Gang kommt, setzt beim Kind die Pubertät ein. Die Ausschüttung von GnRH wird über negative Rückkopplung durch die Sexualsteroide reguliert. Der GnRH-Pulsgenerator unterliegt einer Reihe weiterer hormoneller (z. B. durch CRH, Endorphine, Leptin) und nervaler Einflüsse (ZNS-Einflüsse, Stress), die seinen Rhythmus verändern oder gar ausschalten und damit längerfristig die FSH- und LH-Sekretion supprimieren können.

Androgene

Androgene (Hauptvertreter: Testosteron) werden in den Leydig-Zellen des Hodens und in der Zona reticularis der NNR gebildet. Sie fördern Reifung und Funktion der männlichen Sexualorgane und die Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale. In der Grafik (Abb. 17.21) ist nur die testikuläre Androgensekretion dargestellt.
Sekretionsregulation
Die Sekretion der testikulären Androgene wird durch LH (früher: ICSH = interstitial cell stimulating hormone) stimuliert. FSH fördert die Spermatogenese in den Samenkanälchen. In den Sertoli-Zellen des Hodens werden drei Hormone gebildet, die die hypophysäre FSH-Sekretion hemmen (Inhibin, Follistatin) bzw. stimulieren (Aktivin). Die LH-Sekretion wird über negative Rückkopplung durch Testosteron reduziert.
Wirkungen des Testosterons
Testosteron beeinflusst bereits während der Embryogenese die sexuelle Differenzierung und die Ausbildung von Penis, Skrotum, Nebenhoden, Ductus deferens und akzessorischen Geschlechtsdrüsen. Das in den Sertoli-Zellen gebildete Anti-Müller-Hormon unterdrückt die Ausbildung des Müller-Gangs und damit die Bildung von Tuben, Uterus und Vagina (nicht abgebildet). Androgene prägen in der Fetal- bis Neonatalperiode auch die neuralen Zentren für das spätere Sexualverhalten. Ohne den Androgeneinfluss entwickeln sich weibliche Genitalien und weibliches Sexualverhalten.
In der Pubertät stimuliert Testosteron das Wachstum des Penis und der akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie die Ausprägung des männlichen Körperbaus und Behaarungstyps, das Wachstum des Kehlkopfs (Stimmbruch) sowie die Libido und das Sexualverhalten. Auch für andere „männliche“ Merkmale von Hirnfunktionen, Verhalten und Psyche ist der Einfluss des Testosterons verantwortlich.
Im Erwachsenenalter werden diese Merkmale und Funktionen durch Testosteron aufrechterhalten. Testosteron wirkt stimulierend auf die Reifung der Spermatozyten.
Androgene besitzen auch extragenitale Wirkungen: Sie fördern als anabole Hormone den Muskelaufbau. Die anabole Wirksamkeit korreliert nicht mit dem androgenen Effekt.

Klinik

Bei Mädchen führt Androgenüberschuss in der Entwicklungsphase zu Virilisierung oder zwittrigen Geschlechtsmerkmalen. Das tritt z. B. bei adrenogenitalem Syndrom (AGS), genetischen Störungen (Hermaphroditismus verus) oder erhöhtem Androgenspiegel der Mutter in der Schwangerschaft (transplazentare Virilisierung) auf.

Bei Androgenresistenz (Störungen am Androgen-Rezeptorgen) entwickeln sich bei Jungen (Genotyp XY) weibliche sekundäre Geschlechtsmerkmale (testikuläre Feminisierung).

Androgene werden zur gegengeschlechtlichen Hormontherapie (z. B. beim Mammakarzinom) oder als Anabolika (zum Muskelaufbau) genutzt.

Sexualhormone (2)

Östrogene und Gestagene

Östrogene (Hauptvertreter: Östradiol) werden im Follikel des Ovars gebildet. Sie fördern die Funktion der weiblichen Sexualorgane und die Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale. Gemeinsam mit den Gestagenen stimulieren sie das Wachstum der Uterusschleimhaut. Gestagene (Hauptvertreter: Progesteron) werden nach dem Eisprung vom Corpus luteum gebildet und bereiten die Uterusschleimhaut auf die Nidation eines befruchteten Eis vor (Abb. 17.22).
Sekretionsregulation
Ähnlich wie bei Androgenen wird die Sekretion von Östrogenen und Gestagenen über die hypothalamisch-hypophysäre Achse reguliert. FSH stimuliert die Sekretion von Östrogenen, LH die von Gestagenen. In der frühen Follikelphase des Zyklus reifen die Granulosazellen unter dem Einfluss der ansteigenden FSH-Plasmakonzentration und sezernieren zunehmende Mengen an Östrogenen. Diese hemmen die Gn-Sekretion, indem sie im HVL die Sensibilität der Gn-produzierenden Zellen gegenüber GnRH und wahrscheinlich auch die GnRH-Sekretion im Hypothalamus drosseln (negative Rückkopplung der Östrogene). Trotz sinkender FSH-Sekretion steigt die Östrogenproduktion wegen der Proliferation der Granulosazellen weiter an. LH fördert in den Thekazellen die Synthese von Androstendion, das den Granulosazellen als Substrat für die Östrogenproduktion dient (Abb. 17.3). Etwa 24 h vor der Ovulation erreicht der Östradiolspiegel ein Maximum, das den hemmenden Östrogeneffekt auf den hypothalamischen GnRH-Pulsgenerator durch eine positive Rückkopplung auf den HVL überspielt (Abb. 17.22). Als Folge kommt es zu einem starken Anstieg der Gn, insbesondere von LH, der schließlich die Ovulation auslöst. In der folgenden Lutealphase wird der Follikel zum Gelbkörper, und seine Granulosazellen produzieren Progesteron. Dieses wirkt gemeinsam mit den Östrogenen hemmend auf Hypothalamus und HVL und senkt die FSH- und LH-Spiegel wieder auf basale Werte. Die Progesteronkonzentration erreicht ca. 7–8 Tage nach Zyklusmitte ihr Maximum und sinkt danach infolge nachlassender Gn-Sekretion wieder ab. Die verminderte Progesteronkonzentration führt zur Abstoßung des Endometriums und damit zur Menstruationsblutung.
Der regulatorische Einfluss des Leptins auf den GnRH-Pulsgenerator spielt beim weiblichen Organismus eine besondere Rolle, da er den Monatszyklus an das Vorhandensein entsprechender Fettdepots knüpft, die für eine eventuelle Schwangerschaft bedeutsam sind (Kap. 18).
Wirkungen der Östrogene
Bei Mädchen ist – im Gegensatz zu Knaben – die sexuelle Differenzierung nicht von der Anwesenheit weiblicher Sexualsteroide abhängig. In der Pubertät stimulieren Östrogene die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale, z. B. Brustwachstum und subkutane Fettverteilung. Im Erwachsenenalter sorgen Östrogene für die Aufrechterhaltung dieser Merkmale.
Östrogene fördern die Follikelreifung sowie Uterusvergrößerung und Proliferation des Endometriums (Kap. 18.2). Auch Proliferation und Reifung des Vaginalepithels und die Durchblutung der Vagina werden durch Östrogene stimuliert.
Östrogene wirken auch auf zahlreiche extragenitale Gewebe. Sie fördern z. B. die Ausbildung des subkutanen Fettgewebes und beeinflussen den Lipidstoffwechsel. Dabei steigt die HDL-Konzentration im Serum, während der LDL-Spiegel sinkt (nicht abgebildet). Am Knochen fördern Östrogene den Knochenstoffwechsel und das Knochenwachstum.
Wirkungen des Progesterons
Progesteron bereitet den Uterus auf eine Schwangerschaft vor und fördert deren Erhaltung. Unter Progesteroneinfluss tritt das Endometrium in die Sekretionsphase ein (Kap. 18.2). Die Kontraktion des Myometriums wird herabgesetzt, Muttermund und Zervikalkanal werden enger gestellt. Der Zervixschleim wird visköser und für Spermien weniger durchlässig. Progesteron verhindert die Reifung weiterer Follikel und damit eine Schwangerschaft. Es fördert das Brustwachstum und die weitere Ausbildung von Milchdrüsen (nicht abgebildet). Progesteron wirkt auf die Thermoregulationszentren im Hypothalamus und steigert die Körpertemperatur um ca. 0,5 °C (thermogenetischer Effekt; nicht abgebildet).

Klinik

Östrogenüberschuss bewirkt eine glandulär-zystische Endometriumhyperplasie mit vermehrten Blutungen. Östrogenmangel führt zu Amenorrhoe, unter Umständen mit Rückbildung der Geschlechtsorgane. Eine mögliche Ursache ist starker Fettdepotabbau, z. B. bei Anorexia nervosa. Postmenopausal kann sich durch den Abfall der Östrogenproduktion eine Osteoporose entwickeln.

Orale Kontrazeption: Einnahme von Östrogen- und/oder Gestagenderivaten hemmt die Gn-Sekretion und verhindert so die Follikelreifung und die Ovulation (Ovulationshemmer). Zusätzlich hemmen sie Aszension und Kapazitation der Spermien sowie die Nidation.

Sexualhormone (3)

Plazentahormone

Die Hormone der Plazenta sind hauptsächlich für den Erhalt der Schwangerschaft verantwortlich. Abb. 17.23 zeigt die Konzentrationen der Plazentahormone während der Schwangerschaft.
Humanes Choriongonadotropin (HCG)
Die befruchtete Eizelle nistet sich im Endometrium (Dezidua) ein. Der Trophoblast beginnt bereits frühzeitig mit der Produktion des HCG (Kap. 18.5). Durch die hohen Östrogen- und Progesteronspiegel nimmt die Gn-Sekretion postovulatorisch ab. Abnehmende LH-Sekretion würde zur Regression des Endometriums führen und so das Einnisten des befruchteten Eis und die Schwangerschaft verhindern. Da HCG LH-ähnliche Wirkungen besitzt, hält es die luteale Östrogen- und Progesteronsekretion etwa bis zur 12. Schwangerschaftswoche (SSW) aufrecht.
Östrogene, Progesteron
Nach der 8.–12. SSW übernimmt die Plazenta die Produktion von Östrogenen und Progesteron. Dadurch wird die Schwangerschaft unabhängig vom Corpus luteum. Die NNR des Fetus unterstützt die Östrogenproduktion, indem sie Dehydroepiandrosteron (DHEA) synthetisiert, das in der Plazenta zu Östriol umgewandelt wird (Kap. 18.5, Abb. 18.12).
Chorionsomatomammotropin (HCS)
HCS hat GH- und prolactinähnliche Wirkungen (Synonym: humanes plazentares Laktogen, HPL). Es fördert Wachstum und Milchproduktion der Brustdrüse sowie Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel der Mutter. Dadurch steigt ihr Blutglucosespiegel und sichert die Glucoseversorgung des Fetus.

Prolactin (PRL)

Prolactin ist ein Peptidhormon des HVL. Es stimuliert die Proliferation der Milchgänge in der Brust und die Milchsynthese (Abb. 17.24).
Sekretionsregulation
Synthese und Sekretion des PRL werden vor allem durch den Hypothalamus reguliert. Der Prolactin Inhibitory Factor (PIF), der als Dopamin identifiziert wurde, hemmt tonisch die Prolactinsekretion. Stimulierend wirken mehrere hypothalamische Faktoren, z. B. TRH, vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und AT II. Hohe Östrogenspiegel im Plasma stimulieren ebenfalls die PRL-Sekretion und bewirken somit im Sinne einer positiven Rückkopplung einen besonders starken Anstieg der PRL-Konzentration zum Ende der Schwangerschaft. Vor der Geburt hemmen Östrogene und Progesteron die Milchproduktion. PRL selbst wirkt hemmend auf seine Sekretion zurück, indem es die hypothalamische Dopaminausschüttung steigert. Während der Stillphase fördert der Saugreiz an den Mamillen über hypothalamische Faktoren die PRL-Freisetzung.
Wirkungen
PRL fördert gemeinsam mit anderen Hormonen, z. B. Östrogenen und Progesteron, das Wachstum der Brustdrüse und die Entwicklung der Milchgänge während der Schwangerschaft (nicht abgebildet). Es induziert die Milchsynthese und erhält sie nach der Geburt aufrecht. Auf die GnRH- und Gn-Sekretion wirkt es hemmend und führt damit bei häufig stillenden Müttern zur Laktationsamenorrhoe, die in dieser Phase eine erneute Schwangerschaft verhindern kann. Weiterhin stimuliert PRL die Na+-Reabsorption in Epithelien, wirkt insulinantagonistisch und wahrscheinlich immunmodulatorisch (nicht abgebildet).

Oxytocin

Oxytocin stimuliert die Wehentätigkeit und treibt damit die Geburt voran. Nach der Geburt fördert es die Milchejektion (Abb. 17.24).
Sekretionsregulation
Oxytocin wird wie ADH in den hypothalamischen Nuclei supraopticus und paraventricularis gebildet. Während der Geburt stimulieren starke Dehnungsreize im unteren Uterus und in der Zervix reflektorisch die Oxytocinsekretion im Sinne einer positiven Rückkopplung (Ferguson-Reflex). In der Laktationsphase führt der Saugreiz an den Mamillen zur Oxytocinausschüttung.
Wirkungen
Während der Geburt steigert Oxytocin Häufigkeit und Stärke der Uteruskontraktionen. Prostaglandine (die unter Oxytocineinfluss vermehrt gebildet werden) und Östrogene sensibilisieren die Uterusmuskulatur für Oxytocin. Zusätzlich stimuliert die Dehnung der Zervix die Uterusmuskulatur direkt (Kap. 18.7). An der Brustdrüse fördert Oxytocin die Kontraktion der Milchgänge und damit den Milchfluss. Das Hormon wirkt auch als Neurotransmitter und beeinflusst die Entwicklung mütterlichen Verhaltens nach der Geburt. Seine Rolle beim Mann ist noch unklar.

Klinik

PRL-Überschuss (z. B. beim Prolactinom) führt zu Libidoverlust, Zyklusstörungen und Impotenz.

PRL-Mangel kann Stillunfähigkeit bewirken.

Oxytocin wird in der Geburtshilfe zur Auslösung und Verstärkung der Wehen appliziert.

Gewebshormone

Erythropoetin (EPO)

EPO ist ein Peptidhormon, das in der Nierenrinde gebildet wird und die Erythropoese im Knochenmark steigert (Abb. 17.25, Kap. 11.15).
Sekretionsregulation
Hypoxämie stimuliert die Produktion und Freisetzung von EPO, indem es die Bildung seines Transkriptionsfaktors, des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF)-1, steigert. Dessen Untereinheit HIF-1α wird unter Normoxie abgebaut, sodass die Synthese von HIF-1 gering ist. Hypoxie führt zur Stabilisierung von HIF-1α und damit zur vermehrten Expression des EPO-Gens. In geringer Menge wird EPO auch in der Leber synthetisiert.
Wirkungen
EPO fördert die Reifung der erythrozytären Vorläuferzellen im Knochenmark und die Hämoglobinsynthese. Als Folge steigen Erythrozytenzahl, Hämatokrit und Hämoglobinkonzentration und damit die O2-Transportkapazität des Blutes.

Klinik

Geht bei chronischen Nierenerkrankungen Nierenparenchym zugrunde, kommt es infolge verminderter EPO-Sekretion zur renalen Anämie. Therapeutisch kann man EPO substituieren.

Vermehrte Erythropoese und damit erhöhter Hb-Gehalt des Blutes verbessern die O2-Transportkapazität des Blutes und damit die Ausdauerleistungsfähigkeit. Durch Applikation von EPO kann dies erreicht werden (EPO-Doping). Bluttransfusionen haben den gleichen Effekt. Auf physiologische Weise wird die EPO-Bildung durch längere Aufenthalte in großen Höhen gesteigert (Kap. 10.15).

Kinine

Kinine sind vasodilatorisch wirkende Gewebshormone (Hauptvertreter: Bradykinin, Kallidin). Sie werden im Plasma und in Geweben aus Vorstufen (Kininogenen) unter der katalytischen Wirkung von Kallikrein gebildet. Kallikrein ist eine Protease, die in Niere, Darm, Pankreas und anderen Drüsen als inaktives Präkallikrein vorkommt. Bei Gewebsverletzung oder Bakterieneinwirkung wird es zu aktivem Kallikrein umgewandelt und damit die Aktivierung der Kinine in Gang gesetzt.
Wirkungen
Kinine wirken vasodilatierend und erhöhen die Gefäßpermeabilität. Daher begünstigen sie die Ödembildung. Sie fördern die Kontraktion glatter Muskulatur (Bronchien, Darm und Uterus) sowie Sekretions- und Resorptionsprozesse (Magensaftsekretion, Resorption von Glucose, Na+ und K+). Außerdem stimulieren sie die Bildung von Prostaglandinen und Thromboxan. Ihr Abbau erfolgt durch zwei Kininasen. Die Kininase II ist identisch mit dem Angiotensin converting Enzyme (ACE) und koppelt auf diese Weise die Inaktivierung der Kinine an die Aktivierung der Angiotensin-Kaskade (Abb. 17.26, Kap. 17.9).

Eicosanoide

Hierzu gehören Prostaglandine (PG), Thromboxane (TX) und Leukotriene (LT). Sie werden in vielen Geweben (Gefäßwände, Thrombozyten, Uterus, Lunge) aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren gebildet, von denen Arachidonsäure die wichtigste ist.
Wirkungen
Ihre Wirkungen sind vielfältig. Prostaglandine beeinflussen z. B. die Gefäßweite, die Regulation der Neurotransmission im vegetativen Nervensystem oder die Auslösung von Schmerz und spielen eine bedeutsame Rolle bei Entzündungsprozessen. Wichtige Vertreter sind z. B. die stark vasodilatorisch wirkenden PGE2 und PGI2 (Prostazyklin). Thromboxane beeinflussen neben der Gefäßweite die Thrombozytenaggregation. Leukotriene haben eine große Bedeutung bei Abwehr-, Entzündungs- und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Klinik

Bei allergischen Reaktionen äußert sich die vasodilatorische und permeabilitätssteigernde Wirkung von Bradykinin (und Histamin) in Form von Rötung und Quaddelbildung.

Ein wichtiges Enzym bei der Umwandlung der Arachidonsäure zu PG ist die Cyclooxygenase (COX, Abb. 17.27). COX-Hemmer (z. B. Aspirin®) werden als Analgetika, Antipyretika (Fiebermittel) und Gerinnungshemmer genutzt.

Hormone des Immunsystems

Auch im Immunsystem werden regulatorisch wirksame Substanzen gebildet, die zu den Hormonen gerechnet werden können. Der Thymus synthetisiert das Hormon Thymosin, das für die Differenzierung von Lymphozyten bedeutsam ist. Immunkompetente Zellen (z. B. T-Zellen) bilden Zytokine und Lymphokine. Diese Peptide kommen nahezu ubiquitär vor und sind an der Regulation zahlreicher physiologischer und pathologischer Prozesse beteiligt, z. B. bei Entzündungsprozessen, bei der Hämatopoese oder als Wachstumsfaktoren (Kap. 8.4).

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