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B978-3-437-41918-8.00006-3

10.1016/B978-3-437-41918-8.00006-3

978-3-437-41918-8

Integrative Funktionen des zentralen Nervensystems

Kasuistik

Hans ist 27 Jahre alt und leidet seit mehr als 10 Jahren an einer therapierefraktären bilateralen Temporallappen-Epilepsie. Er wird nun von seinem Neurologen zu einem epilepsiechirurgischen Eingriff in eine neurochirurgische Klinik eingewiesen.

Patientendaten

  • Allgemeine Daten: Alter: 27 Jahre, Größe: 1,82 m, Gewicht: 78 kg

  • Status bei stationärer Aufnahme: guter Allgemein- und Ernährungszustand

  • Anamnese: Die Anfälle haben sich nach einer Gehirnverletzung entwickelt (symptomatische Epilepsie). Im Anfall zeigt Hans orale und manuelle Automatismen und teilweise Bewusstseinsstörungen.Alle medikamentösen Behandlungsversuche blieben bislang vergeblich. Die hohe Frequenz der Anfälle (bis zu 6–8-mal täglich) macht für Hans eine normale Berufstätigkeit unmöglich.

  • körperliche Untersuchung: ohne Auffälligkeiten

  • Labor: orientierende Laboruntersuchungen im Normbereich

  • neurologische Untersuchung: kein fokal-neurologisches Defizit.

Um die Anfallshäufigkeit zu reduzieren und um Hans so ein normaleres Leben zu ermöglichen, wird ein Eingriff durchgeführt, bei dem auf beiden Seiten Teile des Hippocampus, der Amygdala (Corpora amygdaloidea) und des multimodalen temporalen Assoziationskortex entfernt werden (Abb. 6.A und Abb. 6.B).

Weiterer Verlauf

Nach dem chirurgischen Eingriff sistieren die Anfälle zwar nicht, sind aber besser therapierbar. Doch die Operation hat bleibende Schäden hinterlassen. Hans' überdurchschnittlich hoher Intelligenzquotient ist unverändert. Sein Kurzzeitgedächtnis funktioniert ebenfalls normal. Er weiß auch noch alles, was vor der Operation stattgefunden hat. Doch er hat die Fähigkeit verloren, neue Kurzzeitgedächtnisinhalte ins Langzeitgedächtnis zu transferieren.
Hans kann sich nicht an Personen erinnern, die er nach seiner Operation kennengelernt hat, selbst wenn er sie bereits wiederholt getroffen hat. So stellt sich Hans seinem Neurologen, den er über Jahre in monatlichen Abständen trifft, jedes Mal neu vor. Er ist auch nicht in der Lage, sich den Weg zu einer neuen Adresse oder eine Telefonnummer zu merken. Hans lebt bei seinen Eltern, die ihn rund um die Uhr betreuen.

Untersuchungen zu Lernen und Gedächtnis

Lernen und Gedächtnis gehören zu den komplexesten Funktionen des höheren Nervensystems.
Sie sind daher nicht ausschließlich am Tiermodell untersuchbar, und Experimenten am Menschen sind naturgemäß enge Grenzen gesetzt. Man kann durch die Untersuchung von Patienten, die durch krankhafte Veränderungen des zentralen Nervensystems bestimmte Lern- und Gedächtnisfunktionen verloren haben, auf die physiologischen Mechanismen zurückschließen. Es gibt unterschiedliche Gedächtnisformen, und die Beschäftigung mit Patienten wie Hans hat es möglich gemacht, Gedächtnisformen einzelnen Gehirnabschnitten zuzuordnen (Abb. 6.C).
Das implizite Gedächtnis speichert Fertigkeiten (prozedurales Gedächtnis), während das explizite Gedächtnis semantisches Wissen und Episoden umfasst. Priming ist eine Art vorbewusstes Gedächtnis, das das Erkennen von Sinneseindrücken erlaubt, die vorausgegangenen Eindrücken ähnlich sind.
Unser Verständnis der molekularen und zellulären Prozesse, die dem impliziten und dem expliziten Gedächtnis zugrunde liegen, ist immer noch sehr begrenzt. Viele andere physiologische Prozesse konnten durch die Analyse von monogenetischen Erkrankungen (Erkrankungen, die durch Veränderungen eines einzelnen Gens verursacht werden), die diese Vorgänge spezifisch beeinflussen, besser verstanden werden. Die Komplexität von Lernen und Gedächtnis ist auch daran zu ersehen, dass es eigentlich keine monogenetischen Erkrankungen oder Syndrome gibt, die Lernen und Gedächtnis isoliert betreffen. Es gibt zwar eine Fülle von vererbten Konditionen mit Intelligenzveränderungen, aber keine wird durch eine spezielle Veränderung von Proteinen hervorgerufen, die bei Lernen und Gedächtnis eine Rolle spielen.

Ausblick

Hans' Prognose ist schlecht. Man kann davon ausgehen, dass seine Defizite nicht reversibel sind. Eine erfolgversprechende kausale Therapie existiert nicht.

Physiologie im Fokus

  • Lernen und Gedächtnis sind die komplexesten Prozesse im ZNS.

  • Die Beschäftigung mit Patienten mit krankhaften Veränderungen des ZNS erlaubt die Zuordnung von Gehirnabschnitten zu Teilprozessen von Lernen und Gedächtnis.

  • Einfache tierische Lebensformen und genetisch veränderte Organismen haben Einblicke in die molekularen Mechanismen von Lernen und Gedächtnis ermöglicht.

Aufbau der Großhirnrinde

Der Kortex des menschlichen Großhirns weist eine Vielzahl von Windungen (Gyri) und Furchen (Sulci) auf. Bei einer Gesamtoberfläche von etwa 2.200 cm2 enthält er zwischen 1 und 10 Milliarden Neuronen; man geht von einer etwa zehnfach höheren Anzahl von Gliazellen aus.
Es gibt drei Arten von Kortexarealen (Abb. 6.B, Praxisfall):
    • Primäre Kortexareale reagieren auf eine einzelne Sinnesmodalität (primäre sensorische Kortexareale wie der primäre visuelle Kortex V1 oder der primäre auditorische Kortex A1) oder steuern Willkürbewegungen (primäre motorische Kortexareale [M1]).

    • Sekundäre sensorische (A2, V2) und sekundäre (oder supplementär) motorische Kortexareale (SMA) liegen meist in der Umgebung von primären Kortexarealen. Sekundäre Kortexareale können zwar einem bestimmten Sinnessystem oder einem bestimmten motorischen Areal zugeordnet werden, sie sind aber nicht vollständig unimodal. Sie reagieren auf mehr als eine Sinnesmodalität oder auf mehr als einen kognitiven Reiz. Ihr Ausfall führt nicht zu isolierten Störungen einer Sinnesmodalität oder einer motorischen Aufgabe, sondern betrifft verschiedene Sinnesmodalitäten oder mehrere motorische Funktionen.

    • Polymodale Assoziationskortexareale (wie der präfrontale Assoziationskortex, der parietal-okzipitale Assoziationskortex, der limbische Assoziationskortex) sind die Grundlage der komplexen Funktion des zentralen Nervensystems. Diesen Abschnitten des Gehirns sind höhere kognitive, motorische und emotionale Funktionen zugeordnet. Der evolutionäre Zuwachs des Hirnrindenvolumens des Menschen kommt hauptsächlich durch die Zunahme der Assoziationskortizes zustande. In den polymodalen Assoziationskortizes findet das Denken statt, hier werden sprachliches und nicht-sprachliches Wissen und erworbene Fertigkeiten abgespeichert. Da hier mehr als eine Sinnesmodalität abgespeichert oder mehr als eine Form der Willkürbewegung beantwortet wird, nennt man diese Abschnitte polymodal – zur Abgrenzung von den unimodalen primären Kortexarealen.

Mikroskopischer Aufbau der Großhirnrinde

Die Großhirnrinde besteht aus sechs Schichten (Abb. 6.1), die im histologischen Präparat streifig angeordnet zu sehen sind.
Im Kortex gibt es zwei Neuronen-Typen: die Pyramiden- und die Sternzellen (Abb. 6.2).
Pyramidenzellen (70 % der Kortexneurone) besitzen ein einzelnes langes Axon, das den Kortex verlässt und die Verbindung zu anderen Hirnarealen herstellt. Je nachdem, wohin ihre Fasern projizieren, unterscheidet man:
    • Assoziationsfasern: bilden Verbindungen zu Neuronen der gleichen Hirnhälfte

    • Kommissurenfasern: ziehen über den Balken zur gegenüberliegenden Hemisphäre

    • Projektionsfasern: verbinden die Pyramidenzellen mit anderen Teilen des Nervensystems (Abb. 6.3).

Sternzellen sind Interneurone, die die Pyramidenzellen untereinander verbinden. Sie bilden dazu einen großen Axonbaum aus. Ihre Axone verlassen den Kortex nicht.

Physiologie von Pyramiden- und Sternzellen

Pyramidenzellen können Aktionspotenziale mit hohen Frequenzen (bis zu 100 Hz) bilden. Aktionspotenziale werden im Axonhügel generiert und sowohl entlang dem Axon als auch über das Soma in die Dendriten weitergeleitet. Axone von Pyramidenzellen bilden exzitatorische Synapsen mit anderen Pyramidenzellen, mit Sternzellen sowie mit anderen Abschnitten des zentralen Nervensystems. Der in diesen Synapsen freigesetzte Neurotransmitter ist überwiegend Glutamat.
Sternzellen bilden inhibitorische Synapsen und setzen als inhibitorischen Neurotransmitter GABA frei.
Die synaptischen Verbindungen zwischen Pyramidenzellen führen dazu, dass diese Zellen in ihren elektrischen Eigenschaften miteinander kooperieren und funktionelle Verbände bilden. Pyramidenzellen bilden nur eine efferente Synapse aus. Sie erhalten jedoch Eingänge von vielen anderen Zellen. Die Aktivität einer einzelnen Synapse reicht nicht aus, um die postsynaptische Pyramidenzelle zu erregen. Daher ist Synchron-Aktivität einer Vielzahl von Pyramidenzellen notwendig, um eine weitere zu erregen. Aus diesem Grund ist die Konvergenz elektrischer Signale eine zentrale Eigenschaft von Pyramidenzellen.

Analyse der Großhirnaktivität

Das Elektroenzephalogramm (EEG) misst Spannungen zwischen verschiedenen Elektroden, die auf der Kopfoberfläche befestigt werden. Es stellt damit wie das Elektrokardiogramm (EKG, Kap. 9.4) eine extrazelluläre Ableitung dar. Eine extrazelluläre Ableitung kann weder das Membranpotenzial einzelner Zellen noch die Änderung von Membranpotenzialen messen, sondern lediglich den Stromfluss zwischen den beiden Ableitelektroden. Da der Extrazellularraum einen elektrischen Widerstand darstellt, führt ein Stromfluss von einem Ort zum nächsten zu einer elektrischen Spannung (Feldpotenzial), die mit extrazellulären Elektroden gemessen werden kann. Man kann die Spannung auf zweierlei Weise verstärken: Bei dem Gleichspannungsverstärker (DC) kann man permanent existierende Spannungen messen. Diese sind allerdings nur schwer zu interpretieren. Deshalb wird das EEG mittels Wechselspannungsverstärker (AC-Verstärker) gemessen. Dabei wird der Mittelwert der Ableitung willkürlich auf 0 gesetzt und nur Abweichungen von diesem Mittelwert registriert. Aus historischen Gründen ist im EEG die y-Achse invertiert; negative Signale werden als positive Ausschläge angegeben.
Serien von Aktionspotenzialen und Serien von postsynaptischen Potenzialen eines einzelnen Neurons werden durch die extrazelluläre Ableitung als Wellen abgebildet (Abb. 6.4). Die Gehirnaktivität des gesamten Kortex lässt sich so durch wellenförmige Potenzialänderungen darstellen. Die Frequenz dieser Wellen gibt Informationen über den Wachheitsgrad des Probanden und über pathologische Erregungen im zentralen Nervensystem (Abb. 6.8).
Beim Erwachsenen treten bei geschlossenen Augen in einem inaktiven Wachzustand sog. α-Wellen auf, die eine Frequenz von 8–13 Hz haben. Das Öffnen der Augen führt zum Auftreten von β-Wellen mit einer höheren Frequenz (14–30 Hz). Beim Übergang vom Wachzustand in den Schlaf treten zunächst θ-Wellen (4–7 Hz) und dann δ-Wellen (0,5–3 Hz) auf. Die Frequenzen der EEG-Wellen ändern sich während der Hirnreifung. Beim Säugling und im Kleinkindalter sieht man überwiegend θ- und δ-Wellen (Kap. 6.8).

EEG-Signale

Evozierte Potenziale sind charakteristische EEG-Veränderungen, die durch Reizung eines bestimmten Sinnesorgans (z. B. visuell oder akustisch) ausgelöst werden. Sie haben eine kleine Amplitude und können erst durch Mitteln einzelner EEG-Antworten, die bei vielfacher Wiederholung des gleichen Reizes gemessen werden, bestimmt werden. Nach der Reizung eines Sinnesorgans erscheinen zunächst reizkorrelierte Potenziale, die von der Intensität und der Dauer des Reizes abhängen. Die später auftretenden langsamen Potenziale sind weniger von den Eigenschaften des Reizes als von Aufmerksamkeit und Erwartung abhängig. Ein langsames ereignisbezogenes Potenzial ist die P300-Komponente, die etwa 300 ms nach dem Sinnesreiz auftaucht und die zentralnervöse Verarbeitung der Sinneswahrnehmung widerspiegelt (Abb. 6.5).
Das Erwartungspotenzial kann man beobachten, wenn zwei Reize immer wieder in einem definierten Abstand aufeinander folgen (Abb. 6.6). Das Erwartungspotenzial taucht dann vor dem zweiten Reiz auf. Das Bereitschaftspotenzial geht einer Willkürbewegung voraus (Kap. 5.2). Etwa eine Sekunde vor Beginn der Bewegung negativiert sich das Potenzial allmählich. Diese Potenzialschwankung spiegelt die Vorbereitung der Handlung wider (Abb. 6.6). Die Amplitude und die Dauer des Bereitschaftspotenzials korrelieren mit der Komplexität der Bewegung.

Weitere Messverfahren der ZNS-Funktionen

Neben der Elektroenzephalografie gibt es noch weitere Untersuchungstechniken, mit der man die ZNS-Funktion beobachten kann:
    • Magnetenzephalografie (MEG): zeichnet Änderungen von Magnetfeldern auf. Da auch Ladungsbewegungen im Intrazellularraum aufgenommen werden, geben MEG-Signale auch die Signalausbreitung innerhalb von Neuronen wieder.

    • Magnetresonanztomografie (MRT): Ein starkes magnetisches Feld führt zur Ausrichtung der Wasserstoffkerne. Durch hochfrequente Pulse werden die Magnetachsen der Atome geändert und die Resonanzfrequenz und die Relaxierung nach Ende des Pulses gemessen. Man kann so die ZNS-Morphologie in hoher Auflösung darstellen.

    • funktionelle Magnetresonanzbildgebung (fMRI): Dabei werden MRT-Untersuchungen durchgeführt, während der Patient bestimmte Handlungen ausführt. Da Aktivitätserhöhung der Großhirnrinde die Durchblutung und den Wasserstoffverbrauch verändert, können die beteiligten Hirnstrukturen identifiziert werden.

    • Positronenemissionstomografie (PET): Aktive Zellen haben einen erhöhten Glucosebedarf und nehmen verstärkt den Positronenstrahler 18Fluor-Desoxy-Glucose auf. Dessen Strahlung zeigt die PET.

Schlaf-Wach-Rhythmus und pathologische EEG-Veränderungen

Wach-/Schlafverhalten

Das menschliche Leben besteht aus wiederkehrenden Phasen des Wachseins und des Schlafens. Der Schlaf-Wach-Rhythmus ist eine ZNS-Funktion, die vom Tageslicht synchronisiert wird.
Während des Einschlafens sinkt die Fähigkeit, auf äußere Reize zu reagieren. Im Schlaf werden meist nur besonders wichtige Reize wahrgenommen, beispielsweise hören Eltern selbst im Tiefschlaf, wenn ihr Baby weint.
Beim Einschlafen sinkt der allgemeine Muskeltonus. Vereinzelt können generalisierte Muskelzuckungen (sog. Einschlaf-Kloni) auftreten. Während des Schlafs dominiert der Parasympathikus: Die Pupillen sind eng gestellt, die Herzfrequenz nimmt ab, der Gefäßtonus und der arterielle Blutdruck sinken. Auch die Motorik des Magen-Darm-Trakts und der Tonus der Harnblase sind reduziert. Die Atmung wird langsamer, tiefer und teilweise unregelmäßig.
Während des Schlafs können Atempausen auftreten (Schlafapnoe). Sie sind beim Gesunden selten. Bei mehr als 10 Apnoephasen von mindestens 10 s Dauer pro Stunde liegt ein behandlungsbedürftiges Krankheitsbild vor (Kap. 10.15, Kap. 10, Praxisfall).
Im Schlaf durchläuft der Patient unterschiedliche Schlafstadien. Sie unterscheiden sich in der Aktivität der Großhirnrinde und können deshalb mittels EEG-Ableitungen klassifiziert werden (Abb. 6.7). Es gibt vier Stadien des orthodoxen Schlafs und den paradoxen Schlaf. Beim orthodoxen Schlaf nimmt die mittlere EEG-Frequenz mit zunehmender Schlaftiefe ab. Dagegen treten beim paradoxen Schlaf hochfrequente Potenzialschwankungen und schnelle Augenbewegungen auf. Diese Augenbewegungen haben diesem paradoxen Schlafstadium seinen Namen gegeben: REM (rapid eye movement). Im REM-Schlaf sind die vegetativen Funktionen (Herzfrequenz, Blutdruck, Atemfrequenz, Hirndurchblutung) gesteigert. Personen, die während einer REM-Phase geweckt werden, berichten oft von Träumen, im Gegensatz zu Personen, die während den orthodoxen Schlafphasen geweckt werden.
Innerhalb einer typischen Schlafpause von sieben Stunden werden die Schlafstadien 1 bis 4 und die REM-Phase wiederholt durchlaufen (Abb. 6.7).

Klinik

Degenerative Veränderungen des Gehirns führen zu einer allgemeinen EEG-Verlangsamung. So finden sich beispielsweise bei diesen Patienten auch im Wachzustand δ-Wellen. Hirnischämie führt ebenfalls zur Verlangsamung des EEG.

Das EEG spielt eine wichtige Rolle für die Feststellung des Hirntods. Das Erlöschen der Aktivität der Großhirnrinde lässt die EEG-Ausschläge verschwinden; daher bestätigt ein Null-Linien-EEG die Diagnose des Hirntods (Abb. 6.8).

Die Epilepsie ist eine Erkrankung, die durch anfallsweise Veränderungen der neuronalen Aktivität verursacht wird. Mittels EEG lässt sich diese veränderte Aktivität nachweisen. Man kann zum Beispiel eine partiell fokale epileptische Aktivität, in der nur ein bestimmter Abschnitt der Großhirnrinde elektrisch überaktiv ist, von einer generalisierten epileptischen Aktivität unterscheiden (Kap. 2, Praxisfall, Abb. 6.A).

Klinik

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung von Gehirn und Rückenmark, bei der es zur Demyelinisierung bestimmter Nervenfasern kommt. Dies führt zu einer reduzierten Nervenleitgeschwindigkeit, die als Verlängerung des Zeitintervalls zwischen Reiz und spezifischem EEG-Signal sichtbar ist.

Man benutzt visuell evozierte Potenziale, um die Diagnose einer multiplen Sklerose (MS) zu stützen. Dazu zeichnet man beim Patienten das evozierte Potenzial am okzipitalen Kortex auf, während dieser Schachbrettmuster betrachtet, die ihre Farben wechseln. Man bestimmt für beide Augen getrennt die Amplitude und die Latenz zwischen optischem Reiz und visuell evoziertem Potenzial. Diese Effekte lassen sich anhand des P100-Potenzials (100 ms nach dem visuellen Reiz) quantifizieren (Kap. 6.5).

Abb. 6.9 zeigt visuell evozierte Potenziale bei einem gesunden Probanden und zwei Patienten mit MS. Die MS hat einen schubförmigen Verlauf, geprägt von Krankheitsphasen, in denen es zu deutlichen Verschlechterungen der Symptomatik kommt. Während der Patient zwischen zwei Schüben eine erhöhte Latenz zeigt, sieht man bei dem Patienten mit Retrobulbärneuritis noch eine zusätzliche Reduktion der Potenzialamplitude. Die Retrobulbärneuritis ist eine Entzündung des Sehnervs, die als Frühsymptom der multiplen Sklerose auftritt.

Lernen und Gedächtnis

Lernen ist der Erwerb neuer Informationsinhalte durch Erfahrungen. Es muss von dem genetisch programmierten Wachstumsprozess, der Reifung, unterschieden werden. Die Speicherung erlernter Information wird als Gedächtnis bezeichnet.
Abhängig von den Gedächtnisinhalten unterscheidet man das implizite vom expliziten Gedächtnis:
    • Das implizite Gedächtnis speichert Fertigkeiten (Verhaltensgedächtnis). Verhaltensweisen werden ohne Beteiligung des Bewusstseins erworben und wiedergegeben.

    • Das explizite Gedächtnis speichert semantisches Wissen und Episoden (Wissensgedächtnis). Mit seiner Hilfe kann man Zeichen und Symbole begreifen, Ereignisse und Erfahrungen erinnern und bewusst wiedergeben.

Speicherungsvorgänge

Explizite Lernvorgänge durchlaufen verschiedene Abschnitte (Abb. 6.10): Sofort nach der Sinneswahrnehmung werden aufgenommene Informationen durch das sensorische Gedächtnis nicht-bewusst gespeichert. Das sensorische Gedächtnis hat eine hohe Kapazität, kann Informationen aber nur für Bruchteile von Sekunden speichern. Anschließend wird eine neu aufgenommene Information ins Kurzzeitgedächtnis eingelesen. Das Kurzzeitgedächtnis hat nur eine geringe Kapazität. Der nächste Prozess ist die Konsolidierung. Dabei wird die neu aufgenommene oder neu gespeicherte und damit noch recht empfindliche Information für eine lang andauernde Erinnerung stabilisiert. Die Konsolidierung erfordert die Expression neuer Gene und die Synthese neuer Proteine. Sie führt auch zu morphologischen Veränderungen.
Die zellulären Prozesse, die dem Lernen zugrunde liegen, betreffen die Funktion, die Morphologie und die Anzahl von Synapsen (Abb. 6.11). Eine Synapse kann funktionell modifiziert werden (Abb. 6.11a), beispielsweise durch Änderung der freigesetzten Transmittermenge oder durch Variation postsynaptischer Rezeptoren. Veränderungen der Entladungsrate von Interneuronen führen zu Änderungen der Transmitterfreisetzung. Als längerfristige Anpassungsreaktion werden neue Synapsen gebildet (Abb. 6.11b) oder bestehende Synapsen abgebaut (Abb. 6.11c).
Mit der Konsolidierung erfolgt die Speicherung im Langzeitgedächtnis. Es hat im Unterschied zum Kurzzeitgedächtnis eine sehr große Kapazität und ist ein dauerhaftes Speichersystem.
Der letzte Schritt ist die Abfrage oder Auffindung, bei dem verschiedene Informationen aus unterschiedlichen Abschnitten des Gedächtnisses zusammengefügt werden müssen. Die Wiederauffindung ist ein produktiver Prozess, bei dem es zu Veränderungen zwischen dem tatsächlich Geschehenen und dem Erinnerten kommen kann. Derartige Veränderungen haben Ähnlichkeiten mit Illusionen während der Wahrnehmung.
Die verschiedenen Teilschritte des expliziten Gedächtnisses können bestimmten Gehirnabschnitten zugeordnet werden (Abb. 6.C, Praxisfall).
Unterschiedliche Informationen sind nach ihrer Bedeutung gespeichert. Vergessen beruht auf Interferenz von neu zu lernendem Material mit bereits abgespeicherten Gedächtnisinhalten.

Anatomische Grundlagen

Man weiß von Patienten, dass isolierte Störungen des impliziten oder des expliziten Gedächtnisses existieren. Daher müssen unterschiedliche Abschnitte des Gehirns für implizites und explizites Gedächtnis verantwortlich sein. Anhand von Veränderungen des Gehirns bei Patienten mit Gedächtnisstörungen konnte man nachweisen, dass verschiedene Gedächtnisformen in bestimmten Abschnitten des Nervensystems lokalisiert sind: Untersuchungen an Versuchstieren, denen gerichtet Verletzungen des zentralen Nervensystems zugeführt worden waren, haben diese Informationen noch erweitert. Das explizite Gedächtnis scheint seinen Sitz im medialen Temporallappen zu haben, während für das implizite Gedächtnis verschiedene Abschnitte verantwortlich sind.
Das Wiedererlernen von etwas, das bereits zuvor erlernt wurde, nennt man Priming. Priming erlaubt beispielsweise die Vervollständigung von Wörtern und Bildern. Es findet im Neokortex statt. Bewegungsabläufe werden im Striatum (Kap. 5.6) gespeichert (prozedurales Gedächtnis).
Für das assoziative Lernen, das bei der klassischen Konditionierung eine Rolle spielt, sind Amygdala und Zerebellum (Kap. 5.7) verantwortlich. Einfache Formen des impliziten Gedächtnisses wie Habituation und Sensitisierung laufen in den Reflexbahnen ab (Kap. 6.5).

Klinik

Das Korsakoff-Syndrom ist eine schwere Gedächtnisstörung, bei der der Patient aufgrund von Wahrnehmungsstörungen konfabuliert. Die Ursache ist ein Zelluntergang in den Mamillarkörpern und im dorsomedialen Kern des Thalamus. Beide Areale projizieren in den Hippocampus und den präfrontalen Kortex, die für das deklarative Gedächtnis verantwortlich sind. Das Korsakoff-Syndrom wird oft durch eine alkoholbedingte Vitamin-B1-Hypovitaminose verursacht.

Formen des Lernens

Assoziatives Lernen

Beim assoziativen Lernen wird eine Verbindung (Assoziation) zwischen Reiz und Reaktion hergestellt. Beispiele sind die klassische und die operante oder instrumentelle Konditionierung; beide trainieren assoziative Lernvorgänge. Bei der klassischen Konditionierung wird ein neutraler Reiz mit einem vital bedeutsamen Reiz assoziiert. Bei der operanten Konditionierung wird ein zu lernendes Verhalten verstärkt oder gehemmt.
Die klassische Konditionierung ist für die Ausbildung vegetativer Reaktionen von besonderer Bedeutung, während die operante Konditionierung für das Erlernen motorischer Reaktionen wichtiger ist.

Klassische Konditionierung

Bei der klassischen Konditionierung wird zunächst ein unbedingter Reflex ausgelöst, z. B. der Speichelfluss, der nach Anbieten von Nahrung (nicht-konditionierter Reiz oder unconditional stimulus, US) einsetzt. Kurz nach diesem Reiz für den unbedingten Reflex wird ein neutraler Reiz (conditional stimulus, CS) gesetzt, z. B. ein Glockenton. Wenn bedingter und unbedingter Reiz zeitgleich wiederholt werden, stellt ein Lernvorgang eine Assoziation zwischen beiden her. Lernen führt dazu, dass der bedingte Reiz schließlich auch allein den Reflex auslösen kann (Abb. 6.12). Die klassische Konditionierung wurde durch den russischen Physiologen Ivan Pawlow erstmals gezeigt. Pawlow maß die Speichelsekretion von Hunden, denen Nahrung angeboten wurde, während gleichzeitig ein bestimmter Ton erklang. Nach einer Lernphase reichte der Ton alleine aus, um die Speichelproduktion auszulösen (Abb. 6.12).

Operante Konditionierung

Beim operanten Konditionieren wird eine Aufgabe nach dem Prinzip von Versuch und Irrtum gelöst. Richtige Aktionen werden dabei durch Belohnung (positive Verstärkung) oder falsche durch Bestrafung (negative Verstärkung) beantwortet (Abb. 6.13). Belohnung oder Strafe folgen dabei unmittelbar auf die zu lernende Reaktion.
Die operante Konditionierung ist ein wichtiger Prozess, der beim Erlernen vieler menschlicher Verhaltensweisen eine Rolle spielt.

Kontiguität und Kontingenz

Klassische und operante Konditionierung erfordern einen engen zeitlichen Zusammenhang zwischen neutralem und unkonditioniertem Reiz sowie zwischen Aktion und Belohnung bzw. Bestrafung. Dies bezeichnet man als Kontiguität. Ein Intervall von 500 ms scheint optimal zu sein.
Bei der operanten Konditionierung ist auch der kausale Zusammenhang wichtig: Eine Aktion, die auf einen bestimmten Reiz folgt, hat eine bestimmte Auswirkung (Kontingenz).

Extinktion

Wird bei der klassischen Konditionierung der neutrale Reiz mehrfach ohne den nicht-konditionierten Reiz angeboten oder bleibt eine bestimmte Handlung häufig ohne Konsequenz, verschwindet die gelernte Reaktion (Extinktion). Extinktion ist ein von Habituation und Sensitisierung verschiedener Prozess, der nur bei assoziativen Lernprozessen auftritt.

Nicht-assoziatives Lernen

Beim nicht-assoziativen Lernen fehlen derartige Verknüpfungen zwischen bedingten und unbedingten Reizen. Nicht-assoziatives Lernen ist die einfachste Form von Lernvorgängen.

Habituation und Sensitisierung

Habituation und Sensitisierung sind die einfachsten Formen des nicht-assoziativen Lernens. Neue Reize führen zu verschiedenen somatischen und vegetativen Reaktionen, die als Orientierungsreaktionen bezeichnet werden.
Die Orientierungsreaktion verschwindet, wenn ein bestimmter Reiz wiederholt dargeboten wird, ohne Konsequenzen nach sich zu ziehen. Beispiele dafür sind Geräusche, bei denen man zuerst aufschreckt. Nachdem sie wiederholt gehört wurden, ohne dass ihnen eine Gefahrensituation gefolgt ist, lösen sie keine Orientierungsreaktion mehr aus. Man nennt diesen Anpassungsvorgang Habituation. Sie erlaubt, unwichtige Reize zu ignorieren. Der Vorgang der Habituation ist spezifisch für den Reiz. Man gewöhnt sich beispielsweise zwar an Straßenlärm und nimmt ihn kaum noch wahr. Das plötzliche Auftreten eines anderen Geräuschs, z. B. eines Hubschraubers, dringt aber sofort ins Bewusstsein.
Als Sensitisierung bezeichnet man die Zunahme einer physiologischen Reaktion auf Reize nach Darbietung eines besonders intensiven oder noxischen Reizes. So widmet man beispielsweise nach einem besonders lauten Geräusch akustischen Signalen für eine gewisse Zeit besondere Aufmerksamkeit.

Molekulare Grundlagen von Lernprozessen

Kurzfristige Anpassung

Nicht-assoziatives Lernen, wie Sensitisierung und Habituation, kann in einem Modellorganismus wie der Seeschnecke Aplysia studiert werden. Aplysia hat ein sehr viel einfacheres zentrales Nervensystem als der Mensch. Es stellt daher ein reduziertes Modell dar, an dem man grundlegende Vorgänge zu Lernen und Gedächtnis nachvollziehen kann.
Aplysia besitzt eine Kieme als Atmungsorgan, die bei leichter Berührung eines neben der Kieme befindlichen Siphons einen Rückziehreflex ausführen kann (Abb. 6.14). Bei diesem Rückziehreflex werden die Kieme und der Siphon in die Mantelhöhle zurückgezogen. Der Reflex beruht auf einer monosynaptischen Verschaltung von mechanosensitiven Sinneszellen und den Motoneuronen von Kieme und Siphon (Abb. 6.15). Die Motoneurone erhalten außerdem elektrische Signale aus anderen Sinneszellen, die über Interneurone verschaltet sind. Der Rückziehreflex kann sowohl Sensitisierung als auch Habituation zeigen, wenn man ihn wiederholt ausführt.
Eine Sensitisierung kann durch einen einzelnen schmerzhaften Reiz am Schwanz oder am Mantel ausgelöst werden. Es kommt zu einer sofortigen deutlichen Verstärkung des Rückziehreflexes.
Interneurone bilden eine serotonerge Synapse mit der präsynaptischen Endigung des sensorischen Neurons (Abb. 6.16). Der Schmerzreiz aktiviert diese Synapse, und es kommt zur Serotoninfreisetzung. Serotonin bindet an einen metabotropen Serotoninrezeptor. Dessen Aktivierung führt G-Protein-vermittelt zur Aktivierung der Adenylatcyclase und damit zur Erhöhung der zellulären cAMP-Konzentration (Kap. 1.9). Sie aktiviert die Proteinkinase A (PKA), wodurch die Kaliumkanäle in der Präsynapse phosphoryliert werden. Die Adenylatcyclase fungiert daher als Koinzidenz-Detektor, der den nicht konditionierten und den neutralen Reiz verknüpft.
Phosphorylierte Kaliumkanäle öffnen während präsynaptischer Aktionspotenziale seltener, dadurch verlängert sich das Aktionspotenzial und lässt mehr Ca2+ über spannungsabhängige Calciumkanäle einströmen. In der Folge wird mehr Neurotransmitter freigesetzt, und das exzitatorische postsynaptische Potenzial vergrößert sich (Abb. 6.16).
Wiederholte Auslösung des Kiemenrückziehreflexes führt zur Habituation, die zwischen Stunden und Wochen dauern kann. Die Habituation verursacht durch Modulierung der synaptischen Übertragung eine reduzierte Reflexantwort auf den gleichen Reiz. Die wiederholte Aktivierung der Sinneszellen reduziert die erregenden postsynaptischen Potenziale in Mono- und Interneuronen und die Anzahl der Aktionspotenziale, die durch die Reizung des Siphons ausgelöst werden. Entsprechend fällt die motorische Antwort geringer aus.
Man nimmt an, dass diese Habituationsvorgänge darauf beruhen, dass weniger synaptische Vesikel mobilisiert werden und in die aktive Zone gelangen.
Es wird vermutet, dass Konditionierungsprozesse im Menschen durch ähnliche synaptische Anpassungsprozesse ablaufen. Einfache Assoziationsbildung beruht auf einer Verstärkung der synaptischen Verbindungen zwischen sensorischen Neuronen. Die Gleichzeitigkeit der beiden ankommenden Erregungen löst eine Kaskade intrazellulärer Vorgänge aus, die die Ca2+-Konzentration und die Transmitterausschüttung erhöhen.

Langfristige Anpassung

Das Langzeitgedächtnis erfordert andere Speicherungsprozesse als die bislang genannten Regulationsprozesse. Für die Überführung der einmal gelernten Information ins Langzeitgedächtnis wird die Langzeitpotenzierung (LTP, Kap. 2.14) im Hippocampus und Kortex verantwortlich gemacht. Dabei wird abhängig von der intrazellulären Ca2+-Konzentration ein Transkriptionsfaktor durch Proteinkinase A (PKA), Proteinkinase C (PKC) oder Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinasen (CaMK) phosphoryliert (CREB: cAMP response element-binding protein, Abb. 6.17). Dies löst Transkription im Zellkern und Translation am endoplasmatischen Retikulum aus, wodurch Enzyme zur Synthese oder zum Abbau von Neurotransmittern, Strukturproteinen und Rezeptormolekülen an der postsynaptischen Membran entstehen. Ähnliche Prozesse liegen auch Änderungen der Morphologie und der Anzahl von Synapsen (Abb. 6.11) zugrunde.
Durch die Neustrukturierung der postsynaptischen Membran wird die Erregbarkeit der Zelle dauerhaft modifiziert und die Entladungswahrscheinlichkeit und Oszillation eines spezifischen Zellensembles verändert.
Lernen und Gedächtnis sind viel zu komplex, um sie anhand einer einzelnen Zelle erklären zu können. Diese Vorgänge werden immer im Verbund von neuronalen Netzen erledigt. Lernen und Gedächtnis erreichen ihre Spezifität dadurch, dass die synaptische Übertragung in bestimmten neuronalen Netzen modifiziert wird.

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