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B978-3-437-41918-8.00004-X

10.1016/B978-3-437-41918-8.00004-X

978-3-437-41918-8

Muskel

Kasuistik

Nur wenige Tage nach seinem 17. Geburtstag wird Markus A. wegen starker Atembeschwerden ins Krankenhaus gebracht. Der Patient ist den behandelnden Ärzten seit Jahren wegen einer erblichen Skelettmuskelerkrankung bekannt.

Patientendaten

  • Allgemeine Daten: Alter: 17 Jahre, Größe: 1,68 m, Gewicht: 57 kg

  • Status bei stationärer Aufnahme: geschwächter Allgemeinzustand, Atemfrequenz 29/min, Herzfrequenz 108/min, Temperatur oral 39 °C, Blutdruck 142/78 mmHg

  • körperliche Untersuchung: Perkussion und Auskultation deuten auf beidseitige Lungeninfiltration, rasselnde Atemgeräusche, Herztöne und Darmgeräusche sind unauffällig. Der Auswurf beim Abhusten ist grün.

  • muskuloskelettales System: skoliotische Deformierung (seitliche Verkrümmung) der Wirbelsäule beim aufrechten Sitzen; Atrophie (Muskelschwund) der oberen Brust-, Schulter- und Oberschenkelmuskulatur, Wadenmuskeln hypertrophiert (verdickt). Durch Kontrakturen (Dauerkontraktionen der Muskeln) kann Markus die Ellenbogen nur noch bis zu einem Winkel von 80° ausstrecken. Im Bizeps und Trizeps ist beidseitig die Muskelkraft erniedrigt (1 auf einer Skala von 0 bis 5; 5 = normal). Der Patient kann keinen seiner Oberschenkel beugen oder strecken. Die Muskeldehnungsreflexe (Kap. 5) sind abgeschwächt.

Anamnese

Obwohl Markus bis zum Ende seines 1. Lebensjahres die üblichen Meilensteine der motorischen Entwicklung erreicht hatte, wie den Kopf aufrecht halten, vom Rücken auf den Bauch drehen, sitzen und sogar ab und zu stehen, begann er erst viel später als normal – im 18. Lebensmonat – zu laufen. Mit 2 Jahren entwickelte er eine Haltungsschwäche (Hohlkreuz beim Stehen) und bald darauf weitere Haltungs- und Bewegungsstörungen, die auf eine progressive Muskelschwäche v. a. der Becken- und Beinmuskulatur hindeuteten. Mit 8 Jahren benötigte er orthopädische Armstützen zum Gehen und seit Beginn seines 2. Lebensjahrzehnts konnte er sich nur noch im Rollstuhl fortbewegen. Mit Beginn der Teenagerzeit fiel es Markus immer schwerer, seine Arme und Hände für tägliche Bewegungsabläufe wie essen, schreiben oder Computertasten drücken einzusetzen. Er hat eine gesunde 13-jährige Schwester. In der näheren und ferneren Verwandtschaft sind keine Muskel- oder Skeletterkrankungen bekannt.

Diagnose

Bei Markus A. wurde schon im Alter von drei Jahren die Verdachtsdiagnose Duchenne-Muskeldystrophie gestellt; ausschlaggebend war neben der Anamnese die auf 20.000 U/L, also weit über das 10-Fache der Norm (< 180 U/L), erhöhte Kreatinkinase. Dabei handelt es sich um ein muskelspezifisches Enzym, das die Reaktion von Kreatinphosphat zu ATP und Kreatin katalysiert.
Gesichert wurde die Diagnose durch eine Muskelbiopsie mit dem immunfluoreszenzmikroskopischen Nachweis einer stark verminderten Dystrophin-Produktion. Eine molekulargenetische Analyse der kernhaltigen Zellen des Blutes zeigte eine Deletion im Dystrophin-Gen.
Akut leidet er unter einer Lungenentzündung, die durch die progressive Schwäche der Atemmuskulatur und die Skoliose begünstigt wird.

Muskeldystrophie

Die Muskeldystrophien bilden eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, bei denen es zum fortschreitenden Untergang der Skelettmuskulatur (Atrophie) und deren Ersatz durch Bindegewebe kommt. Die häufigste Form ist die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne mit einer Prävalenz von 1/3.500 männliche Neugeborene. Der Erbgang ist X-chromosomalrezessiv, d. h., sie wird auf dem X-Chromosom von der Mutter auf den Sohn weitergegeben. Allerdings sind etwa 30 % der Mütter mit erkrankten Söhnen nicht Trägerinnen der Krankheit (Neumutationen).
Das bei der Duchenne-Muskeldystrophie veränderte Gen liegt auf dem Chromosom Xp21 und kodiert für das Protein Dystrophin. Dystrophin ist mit der Muskelmembran (Sarkolemm) assoziiert und verbindet die Aktinfilamente im Zytoskelett mit Transmembran-Proteinkomplexen. Es spielt eine Rolle bei der Kraftweiterleitung in den Zellen, ist aber auch für die reguläre Funktion von dehnungsabhängigen Kationenkanälen im Sarkolemm verantwortlich. Fehlt es, strömen übermäßig viele Ca2+-Ionen in die Muskelzellen ein. Dadurch werden Proteasen aktiviert, die Muskelproteine abbauen. Die Folge ist eine Muskelatrophie.
Da Dystrophin auch membranstabilisierend wirkt, führt sein Fehlen zur erhöhten Membrandurchlässigkeit für Kreatinkinase, die daher ins Blut austreten kann. Stark erhöhte Kreatinkinasewerte deuten auf eine großflächige Zerstörung von Muskelzellen hin.
Typische Zeichen von Xp21-Muskeldystrophien:
  • proximale Muskelschwäche, insbesondere im Beckengürtel

  • reduzierter Muskeltonus

  • auffällige Wadenhypertrophie (Abb. 4.A).

Muskelschmerzen treten in der Regel nicht auf.
Beim Duchenne-Typ lernen die betroffenen Knaben häufig verspätet laufen (nach dem 18. Lebensmonat). Als Folge der Schwäche der proximalen Muskeln entwickeln sie einen watschelnden Gang, fallen häufig hin, haben oft Schwierigkeiten beim Treppensteigen und ermüden bei Spaziergängen rasch. Auch gehäufte Infekte mit Bronchitis sind charakteristisch. Typischerweise richten die Kinder sich auf, indem sie sich an sich selbst festhalten (Gower-Manöver, Abb. 4.A). Zwischen 8. und 15. Lebensjahr werden die Patienten rollstuhlpflichtig. In diesem Zeitraum beobachtet man auch eine verminderte Lungenfunktion mit reduzierter Vitalkapazität und Abnahme des exspiratorischen Drucks (Kap. 10.5).
Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt 18 bis 25 Lebensjahre. Im Spätstadium kommt es zur Beteiligung der Herzmuskulatur, die neben der muskulär bedingten Ateminsuffizienz nicht selten zum Tode führt. Bei ca. 30 % der betroffenen Kinder ist der Intelligenzquotient erniedrigt.

Therapie

Eine kausale Behandlung ist zurzeit nicht möglich. Die symptomatische Therapie umfasst individuell abgestimmte Krankengymnastik zur Erhaltung und evtl. Verbesserung noch vorhandener Muskelfunktionen und Kontrakturen-Prophylaxe. Zur Unterstützung der Atemmuskulatur erfolgen Atemtraining und nächtliche Heimbeatmung. Die Patienten werden kardiologisch überwacht (EKG, Echo). Medikamentös wird der Einsatz von Steroiden und Antioxidanzien zur Verlängerung der Gehfähigkeit versucht.
Operationen (frühzeitige kontrakturlösende Operation bei progredienten Gelenkkontrakturen bzw. frühzeitige operative Stabilisierung der Wirbelsäule bei progredienter Skoliose) können hilfreich sein, um die Gehfähigkeit zu verlängern.
Essenziell sind die Versorgung mit orthopädischen Hilfsmitteln (orthopädische Schuhe, Rollstuhl, spezielle Computer usw.) und eine sinnvolle Ernährung (wenig Fett, viel Eiweiß, Vitamine, Magnesium).
Wichtig sind weiterführende Maßnahmen: psychische Unterstützung und psychosoziale Beratung, auch der Eltern, sonderpädagogische Maßnahmen zur Integration des Kindes und finanzielle Leistungen zur Unterstützung der Teilnahme am Leben in der Gesellschaft.

Weiterer Verlauf

Die Lungenentzündung von Markus wird mit Antibiotika behandelt. Zur Beobachtung bleibt er noch für drei Tage im Krankenhaus, bevor ihn seine Eltern in einem geschwächten, aber nicht mehr lebensbedrohlichen Zustand abholen können.

Physiologie im Fokus

  • Muskelkontraktion durch relative Gleitbewegungen von Aktin- und Myosinfilamenten (Gleitfilamentmechanismus).

  • Sarkoplasmatische Ca2+-Konzentration reguliert die Kontraktionskraft über Ca2+-Schalter.

  • Aktionspotenziale führen zur Freisetzung von Ca2+ aus Speichern im sarkoplasmatischen Retikulum (elektromechanische Kopplung).

  • ATP liefert die Energie für die Bewegung.

  • ZNS steuert Kraft über Aktionspotenzialfrequenz und Rekrutierung motorischer Einheiten.

  • Kraft, Länge und Zeit sind Variablen zur Parametrisierung mechanischer Eigenschaften.

  • ATP-Gewinnung: direkte Phosphorylierung von ADP (Übertragung der Phosphatgruppe von Kreatinphosphat); anaerobe Glykolyse; oxidative Phosphorylierung im Mitochondrium.

  • Glatter Muskel: Kraftregulation über Myosinkinase und Besonderheiten der elektro- und pharmakomechanischen Kopplung.

Zelluläre Organisation quergestreifter Muskeln

Die Muskulatur macht bis zu 40 % unseres Gewichts aus und ist das größte Organ des Körpers. Man unterteilt sie in quergestreifte Muskeln, d. h. die Skelettmuskeln und das Herz (Kap. 9), und glatte Muskeln der inneren Organe und Gefäße.

Zellen und kontraktile Einheiten

Skelettmuskeln zeigen eine hierarchische Organisationsstruktur (Abb. 4.1a). Sie bestehen aus Muskelfaserbündeln (0,2–1,0 mm Durchmesser), die wiederum aus einzelnen Muskelzellen (Myozyten bzw. Muskelfasern; 20–120 μm Durchmesser) zusammengesetzt sind. Die vielkernige Muskelzelle erhält elektrische Signale über die motorische Endplatte. Alle von einem α-Motoneuron innervierten Muskelfasern bilden zusammen mit diesem die motorische Einheit (Abb. 4.1b). Die Muskelfaser ist vom Sarkolemm (Zellmembran) umgeben und enthält im Sarkoplasma (Zytoplasma) Tausende von parallel angeordneten Myofibrillen (1 μm Durchmesser), deren kontraktile Einheiten die Sarkomere sind (Abb. 4.1b).
Eine charakteristische Anordnung der Myofilamente Aktin und Myosin im Sarkomer führt zur regelmäßigen Abfolge dunkler und heller Streifen entlang den Muskelfasern (Abb. 4.1b). Die dunklen Streifen (A-Banden, für anisotrop) enthalten Myosin, das in den hellen I-Banden (für isotrop) fehlt. Mittig in der I-Bande liegt die Z-Scheibe, die seitliche Begrenzung des Sarkomers. Die im Zentrum der A-Bande gelegene M-Linie ist von der H-Zone umgeben, in der Aktin- und Myosinfilamente nicht überlappen.

Myofilamente

Die Sarkomere bestehen prinzipiell aus drei Filamentsystemen (Abb. 4.1b, Abb. 4.2):
    • dem dünnen (Aktin-)Filamentsystem

    • dem dicken (Myosin-)Filamentsystem

    • dem elastischen (Titin-)Filamentsystem.

Im Querschnitt eines Sarkomers erkennt man, dass im Überlappungsbereich von dünnen (8–9 nm Durchmesser) und dicken Filamenten (12–15 nm Durchmesser) jeweils 6 Aktinfilamente hexagonal um ein Myosinfilament herum gruppiert sind (Abb. 4.1b). Kontrahiert der Muskel, gleiten die Aktin- und Myosinfilamente eines Sarkomers ineinander, sodass sich I-Bande und H-Zone verkleinern (Gleitfilamentmechanismus); die Länge der A-Bande bleibt konstant.
Die über 1 μm langen, riesigen Titinmoleküle (Molekulargewicht bis zu 3.800 kDa) durchziehen das Sarkomer von der Z-Scheibe bis zur M-Linie. In der A-Bande sind sie an Myosin gebunden. In der I-Bande hingegen, wo sie aus globulären Modulen (Immunglobulin-artigen Domänen) sowie der sog. PEVK-Region bestehen (Abb. 4.2), sind sie elastisch dehnbar (Feder-Region).

Kontraktile Proteine

Muskelmyosin ist ein Mechanoenzym, das die Energie chemischer Bindungen in mechanische Energie umwandelt. Das Myosinmolekül (Abb. 4.2) besteht aus sechs Polypeptidketten: zwei identischen schweren Ketten (je 205 kDa) und zwei Paar leichten Ketten (je 20 kDa), die eine Hebelarmregion am Myosinkopf stabilisieren; die regulatorische leichte Kette wirkt v. a. im glatten Muskel kontraktionsregulierend (Kap. 4.9). Die schweren Myosinketten gliedern sich neben der Kopf- (S1-Untereinheit) in eine Hals- (S2) und Schaftregion. Letztere aggregiert mit dem Schaft weiterer Myosinmoleküle zum Myosinfilament (Abb. 4.2). Aus diesem ragen alle 43 nm die Myosinköpfe heraus; in jedem dicken Filament sind 9 Reihen von Myosin um jeweils 40° versetzt und die Köpfe benachbarter Reihen um jeweils 14,3 nm verschoben angeordnet.
Aktin polymerisiert im Sarkoplasma zum Aktinfilament (F-Aktin), das eine doppelsträngige Helix bildet (Abb. 4.2). Das Monomer (G-Aktin, 42 kDa) hat einen Durchmesser von 5,5 nm und besitzt eine Asymmetrie, aufgrund derer das F-Aktin polar ist. Im Aktindoppelstrang entfallen auf jede Windung 14 Monomere, und die Periodizität entlang der Längsachse beträgt 38,5 nm. Im Skelettmuskel bindet ein riesiges Protein, das Nebulin (600–900 kDa), entlang dem gesamten Aktinfilament (Abb. 4.1b) und stabilisiert es.

Regulator- und Stützproteine

Das Sarkomer besteht aus über 50 Proteinen. Einige übernehmen regulatorische Funktionen bei der Muskelkontraktion, wie Troponin und Tropomyosin, die Bestandteile der dünnen Filamente sind (Abb. 4.4). Wichtige Gerüstproteine sind α-Aktinin in der Z-Scheibe und Myomesin in der M-Linie. Das mit den dicken Filamenten assoziierte Myosinbindungsprotein C hat Stütz- und Regulatorfunktion. Zahlreiche für die Kraftweiterleitung essenzielle Proteine liegen, gekoppelt an die Z-Scheibe, im Muskel-Zytoskelett.

Klinik

Die Bedeutung von kraftleitenden Proteinen wird am eingangs besprochenen Beispiel der Duchenne-Muskeldystrophie gut deutlich: Fehlt Dystrophin, kommt es zu dramatischen Umbauprozessen in den Myozyten und kontraktiler Dysfunktion.

Kontraktionsmechanismus und -regulation

Der makroskopisch sichtbaren Verkürzung des Muskels liegt das im Gleitfilamentmechanismus (Abb. 4.1b) beschriebene teleskopartige Ineinanderschieben von Aktin- und Myosinfilamenten zugrunde, bei dem diese ihre Länge selbst nicht verändern. Die Interaktion zwischen Aktin und Myosinköpfen (Querbrücken) erfolgt in einem zyklischen Prozess, dem Querbrückenmechanismus, in dessen Verlauf vermutlich ein Molekül ATP pro Zyklus gespalten wird.

Querbrückenzyklus

Bei der zyklischen Aktin-Myosin-Interaktion werden folgende Schritte durchlaufen (Abb. 4.3):
    • Ein Molekül ATP (als Mg-ATP-Komplex) bindet an die Bindungsstelle am Myosinkopf, wodurch sich dieser von Aktin löst (a).

    • ATP wird in ADP und anorganisches Phosphat (P) hydrolysiert; die Reaktionsprodukte verbleiben noch am Myosin. Der Myosin-Hebelarm klappt nach vorn, und der Kopf lagert sich mit niedriger Affinität an Aktin an (b).

    • Der schwachen Bindung folgt eine starke Assoziation des Myosinkopfes mit Aktin (c).

    • Nach Freisetzung des anorganischen Phosphatrests kommt es zum Kraftschlag des Myosinkopfes, der auf einer Rotation des Hebelarms um 60–70° beruht (mittleres Einsatzbild). Auf die Aktinfilamente wird eine zur Sarkomermitte gerichtete Zugkraft ausgeübt (d).

    • Nach Abdissoziation von ADP ist der Myosinkopf fest mit Aktin verbunden (e). Diesem Rigorkomplex entspricht der Zustand im Rigor mortis, der durch ATP-Mangel bedingten Totenstarre. Im Gegenzug bezeichnet man ATP daher auch als „Weichmacher“.

Bei Bindung eines ATP-Moleküls kann der Zyklus von Neuem beginnen. Funktionell bedeutsam ist, dass die Anlagerung des Myosinkopfes an Aktin im Sarkomer zu einer hundertfachen Erhöhung der ATPase-Aktivität des Myosins führt. Der Myosinkopf durchläuft im Skelettmuskel etwa 10–100 Querbrückenzyklen pro Sekunde. Bei hoher Myosin-ATPase-Aktivität kann der Zyklus relativ schnell durchlaufen werden: Die Verkürzungsgeschwindigkeit des Muskels (Kap. 4.7) ist hoch.
Eine gleichmäßige Kraftentwicklung im Sarkomer wird durch die asynchrone Tätigkeit Tausender von Querbrücken ermöglicht. Im Muskel summieren sich die Kräfte und Bewegungen von vielen Milliarden Querbrücken räumlich und zeitlich auf und werden über Z-Scheiben und Zellenden auf die Sehnen und das Skelett übertragen.

Regulation der Kontraktion

Der Querbrückenzyklus wird durch Regulatorproteine unter Beteiligung von Ca2+-Ionen an- und ausgeschaltet. Eine Erhöhung der sarkoplasmatischen Ca2+-Konzentration über einen Schwellenwert von 10–7 mol/L initiiert den Übergang vom Aus- in den Ein-Zustand, in dem die Querbrücken an Aktin binden können. Im Skelett- und Herzmuskel liegt der Ca2+-Schalter im Troponinkomplex, der in regelmäßigen Abständen von 38,5 nm an das dünne Filament gebunden ist. Troponin ist zusammen mit dem um das Aktinfilament gewundenen Doppelstrang Tropomyosin für die Kontraktionsregulation verantwortlich (Abb. 4.4a).
Die Bindung von Ca2+ an Troponin C (TnC) führt zu Konformationsänderungen in dieser Troponin-Untereinheit und im aktinbindenden Troponin I (TnI). TnI bewegt sich ebenso wie der mit Troponin T (TnT) assoziierte Tropomyosin-Strang, wodurch am Aktin die Bindungsstelle für den Myosinkopf frei wird (Abb. 4.4a). Die Querbrücken können nun mit hoher Affinität an Aktin binden, und der Querbrückenzyklus nimmt seinen Lauf. Bei Absinken der sarkoplasmatischen Ca2+-Konzentration auf ≤ 10–7 mol/L wird die inhibitorische Wirkung der Regulatorproteine wiederhergestellt und Relaxation setzt ein.
Die Kontraktionskraft ist in charakteristischer Weise von der Ca2+-Konzentration abhängig: die Kraft-Calcium-Kurve zeigt eine sigmoidale Beziehung (Abb. 4.4b). Auf dieser Kurve gibt die Ca2+-Konzentration bei halbmaximaler Kraftentwicklung Auskunft über die Calciumsensitivität des kontraktilen Apparats. Linksverschiebung der Kurve bedeutet Ca2+-Sensitivierung, Rechtsverschiebung Ca2+-Desensitivierung (Abb. 4.4b).

Klinik

Mutationen in Genen, die fast ausnahmslos für Sarkomerproteine kodieren, sind Ursache einer vererbbaren Herzerkrankung, der familiären hypertrophen Kardiomyopathie (FHC). Bei dieser Erkrankung des Sarkomers ist die Funktion des jeweiligen Proteins pathologisch verändert, was zu einer Verdickung der Wand der linken Herzkammer führt, mit z. T. drastischen Auswirkungen auf die Herztätigkeit.

Die häufigsten Mutationen findet man in der schweren Myosinkette und im Myosinbindungsprotein C. Seltener betroffen sind die leichten Myosinketten, Troponin, Tropomyosin, Aktin und Titin. Einige Mutationen machen sich auch in Skelettmuskelveränderungen bemerkbar.

Elektromechanische Kopplung

Im Prozess der elektromechanischen Kopplung wird das Aktionspotenzial im Nerv unter Vermittlung des nikotinischen Acetylcholinrezeptors an der motorischen Endplatte auf das Sarkolemm übertragen. In den Muskelzellen kommt es dann zur Freisetzung von Ca2+-Ionen ins Sarkoplasma und zur Kontraktion (Abb. 4.5a, Abb. 4.6).

Membranströme am Sarkolemm

Das Ruhemembranpotenzial von Skelettmuskelzellen beträgt etwa – 80 mV und wird, wie auch in Nervenzellen, entscheidend vom K+-Auswärtsstrom mitbestimmt. Beim ca. 2 ms andauernden Aktionspotenzial (AP) am Sarkolemm öffnen sich spannungsgesteuerte Na+-Kanäle und bei der Repolarisation spannungsgesteuerte K+-Kanäle (Abb. 4.5b). Bei der Repolarisation kommt es außerdem zu einem Cl-Einwärtsstrom, der mithilft, das Ruhemembranpotenzial zu stabilisieren. Die Aufrechterhaltung des Ruhepotenzials wird durch eine ATP-getriebene Na+-K+-Pumpe (Na+-K+-ATPase) unterstützt. Diese treibt gleichzeitig den Na+-Ca2+-Antiporter (Kap. 1.4, Abb. 1.8) an, der v. a. bei der Relaxation von Herzmuskelzellen Ca2+-Ionen aus der Myozyte herausbefördert (Abb. 4.5b).

Kontraktionsaktivierung

Das Aktionspotenzial breitet sich mit einer Geschwindigkeit von 3–5 m/s entlang dem Sarkolemm aus und wird durch schlauchförmige Membraneinstülpungen, das transversale Röhrensystem (T-Tubulus-System), auch in das Innere der Muskelfasern geleitet (Abb. 4.5a). Die Schläuche des T-Systems sind in den Skelettmuskeln des Menschen (und anderer Säugetiere) jeweils auf der Höhe des Übergangs von der I-Bande zur A-Bande lokalisiert. Senkrecht zum T-System, also parallel zu den Myofibrillen, schließt sich intrazellulär das longitudinale System (L-System), das sarkoplasmatische Retikulum (SR), an. Das SR liegt mit seinen terminalen Bläschen (Zisternen) den Membranen des T-Systems eng an und bildet so eine Triadenstruktur (Abb. 4.5a).

Ca2+-Kanäle im T- und L-System

In der T-Tubulus-Membran befindet sich ein modifiziertes Ca2+-Kanal-Protein, der Dihydropyridinrezeptor (DHPR), der als Sensor der elektrischen Spannung fungiert (Abb. 4.6a). Dem DHPR gegenüber liegt in der SR-Membran der Ryanodinrezeptor (im Skelettmuskel: RyR1), ein ligandengesteuerter Ca2+-Kanal.
Man nimmt an, dass das Eintreffen eines Aktionspotenzials eine Konformationsänderung im DHPR hervorruft. Diese Umorientierung wird vom Ryanodinrezeptor registriert: Der Kanal öffnet sich und entlässt die im SR gespeicherten Ca2+-Ionen in das Sarkoplasma (Abb. 4.6a). Dort steigt innerhalb weniger Millisekunden die Ca2+-Konzentration von 10–7 auf 10–5 mol/L. Die Ca2+-Ionen diffundieren zu den Myofilamenten und lösen bei Bindung an TnC eine Kontraktion aus. Wegen der zu überbrückenden Diffusionsstrecke für Ca2+ beginnt die Kontraktion erst viele Millisekunden nach Abklingen des Aktionspotenzials (Latenzzeit, Abb. 4.6d, oben).

Relaxation des Skelettmuskels

Die Membran des SR enthält sog. Ca2+-Pumpen, die Ca2+-Ionen vom Zytosol in das SR zurückbefördern (Abb. 4.6b). Dieser aktive Transport benötigt Energie, die aus der Spaltung von ATP bereitgestellt wird. Eine geringe Menge an Ca2+-Ionen wird auch durch Ca2+-Transportprozesse am Sarkolemm (Ca2+-Pumpe) aus dem Sarkoplasma entfernt. Sinkt die Ca2+-Konzentration im Sarkoplasma auf etwa 10–7 mol/L, so greifen die Querbrücken nicht mehr am Aktinfilament an und Relaxation setzt ein.

Ca2+-induzierte Ca2+-Freisetzung

In sehr geringem Maße im Skelettmuskel, vor allem aber im Herzmuskel (Kap. 9.7) strömen Ca2+-Ionen durch sarkolemmale Ca2+-Kanäle (L-Typ-Ca2+-Kanäle; entsprechen dem DHPR) in die Zellen ein (Abb. 4.6c). Dort triggern sie eine zusätzliche Ca2+-Freisetzung aus den Ryanodinrezeptoren (Herz: RyR2) in der SR-Membran. Dieser Prozess heißt Ca2+-induzierte Ca2+-Freisetzung. Der lang anhaltende Ca2+-Einstrom durch den L-Typ-Ca2+-Kanal im Herzen führt zur langen Plateauphase im Aktionspotenzial der Muskelzellen des Arbeitsmyokards (Abb. 4.6d, unten).

Klinik

Glykoside sind Steroid-Derivate (Steroidglykoside), deren kontraktionsfördernde Wirkung auf das Herz bereits seit dem Altertum bekannt ist. Die Herzglykoside, die insbesondere im Fingerhut (Digitalis) enthalten sind, entfalten ihre Wirkung durch eine partielle Hemmung der Na+-K+-Pumpe, was gleichzeitig auch zur Hemmung des Na+-Ca2+-Antiporters führt. Die Gabe von Herzglykosiden (Ouabain, Digoxin, Digitoxin) erhöht deshalb die kontraktile Aktivität des Myokards (positive Inotropie).

Pathologische Unterbrechung der elektromechanischen Kopplung

Viele Muskelerkrankungen sind durch Störungen im Ablauf der elektromechanischen Kopplung gekennzeichnet. Die Störungen betreffen entweder nur einzelne Muskelgruppen oder treten generalisiert auf. Häufig beruhen diese Myopathien auf mutationsbedingten (angeborenen) Veränderungen (Fallbeispiel), die entweder Lähmung (Paralyse) oder Übererregbarkeit bzw. übermäßige andauernde Kontraktion (Spasmus oder Kontraktur) hervorrufen. Die Proteinveränderungen können lokalisiert sein:
    • an der motorischen Endplatte: z. B. Myasthenia gravis; Lambert-Eaton-Syndrom (Abb. 4.7)

    • am Sarkolemm: Myotonien (Tab. 4.1)

    • an intrazellulären Strukturen: z. B. maligne Hyperthermie (Tab. 4.1), Duchenne- oder Becker-Muskeldystrophien (Fallbeispiel).

Myasthenia gravis

Die Myasthenie ist eine schwere progressive Muskelkrankheit, die durch abnorme Ermüdbarkeit der Skelettmuskeln gekennzeichnet ist. In leichteren Fällen kommt es zu vorübergehenden Doppelbildern, zur Ptosis (Senkung des Augenlids) oder zur Schwäche der mimischen Muskulatur, in lebensbedrohlichen Fällen ist die Atemmuskulatur gelähmt. Die Prävalenz unter der Bevölkerung liegt bei etwa 1/20.000, wobei Frauen doppelt so häufig erkranken wie Männer.
Häufigste Ursache ist die Bildung von im Blut zirkulierenden Autoantikörpern gegen die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in der motorischen Endplatte (Abb. 4.7). Die Zahl aktiver Rezeptoren ist dramatisch reduziert und die Erregung der Muskelfasern daher stark behindert.
Therapeutisch und zur Diagnostik werden reversible Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Tensilon) eingesetzt, die den Abbau von Acetylcholin hemmen und die Kontraktionsantwort des Muskels auf einen Nervenreiz verstärken.

Lambert-Eaton-Syndrom

Das seltene Lambert-Eaton-myasthenische-Syndrom (LEMS) ist vor allem durch eine proximale Muskelschwäche (Oberschenkel und Becken) und schwache Muskel-Eigenreflexe (Kap. 5) charakterisiert. Das LEMS ist häufig mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom assoziiert.
Dabei werden Autoantikörper gegen den präsynaptischen spannungsgesteuerten Ca2+-Kanal gebildet, die zur verminderten Freisetzung von Acetylcholin aus den Nervenendigungen in den synaptischen Spalt der motorischen Endplatte führen (Abb. 4.7).
Neben der im Vordergrund stehenden Therapie des Bronchialkarzinoms werden Substanzen (z. B. Pyridostigmin) eingesetzt, die die Acetylcholin-Ausschüttung aus den präsynaptischen Nervenendigungen fördern.

Myotonie-Erkrankungen

Symptomatisch für eine Myotonie ist ein erhöhter Spannungszustand der willkürlich innervierten Skelettmuskeln; die Erschlaffung der Muskeln ist verlangsamt. Myotonien werden oft durch eine Dysfunktion von Ionenkanälen im Sarkolemm hervorgerufen; man beobachtet verstärkte Nachpotenzialaktivität. Meist liegt der Dysfunktion eine erbliche Genmutation zugrunde.
Verschiedene Formen entstehen durch Mutationen in unterschiedlichen Genen (Tab. 4.1):
    • Am häufigsten ist die myotone Dystrophie (Inzidenz in Europa 1/8000), bei der es wegen einer Mutation in dem Gen, das für die Myotonin-Proteinkinase kodiert, zu Schäden am Sarkolemm kommt.

    • Die Myotonia congenita beruht auf einer Mutation im Cl-Kanal, dessen verringerte Leitfähigkeit eine Destabilisierung des Ruhemembranpotenzials zur Folge hat.

    • Im Gegensatz dazu ist bei der seltenen Paramyotonia congenita der Na+-Kanal im Sarkolemm mutiert.

Die Behandlung besteht oft in der Gabe kardialer Antiarrhythmika.

Maligne Hyperthermie

Es kommt zu Komplikationen bei Allgemeinnarkosen, vorwiegend bei Anwendung von Inhalationsanästhetika (z. B. Halothan, das allerdings in Europa von neueren Anästhetika abgelöst worden ist). Unter Narkose entstehen bei betroffenen Patienten (Prävalenz bei 1/10.000–1/50.000) starke spontane Skelettmuskelkontraktionen, begleitet von übermäßiger Wärmebildung, die unbehandelt schnell zum Tode führen können.
Der Krankheit liegt meist eine Mutation in den Ryanodinrezeptoren der Membran des SR zugrunde (Tab. 4.1), die narkosevermittelt einen unkontrollierten Anstieg der sarkoplasmatischen Ca2+-Konzentration bewirkt.
Die Körpertemperatur wird durch die Gabe von Dantrolen gesenkt, einer Substanz, die die Freisetzung von Ca2+ aus dem SR hemmt.

Kontrolle der Skelettmuskelkontraktion

Abstufung der Muskelkraft

Skelettmuskeln müssen in der Lage sein, verschiedensten Anforderungen entsprechend unterschiedlich große Kräfte zu entwickeln. Zwei Mechanismen sind für die willkürliche Kontrolle der Kontraktionskraft (vermittelt durch das ZNS) verantwortlich:
    • Die Kontraktion kann durch eine Erhöhung der Aktionspotenzial(AP)-Frequenz im α-Motoneuron verstärkt werden.

    • Die Kraft kann auch durch Rekrutierung unterschiedlich vieler motorischer Einheiten variiert werden, da ein Muskel aus vielen solchen Einheiten besteht. Je feiner die motorischen Aufgaben eines Muskels sind, desto größer ist oft auch die Zahl seiner motorischen Einheiten. Demgegenüber ist die Anzahl der Muskelfasern je motorischer Einheit in fein regulierten Muskeln klein (z. B. < 10 in den äußeren Augenmuskeln), in grob regulierten groß (z. B. > 1.000 in der Rückenmuskulatur, Kap. 5.3).

AP-Frequenz und Höhe der Kraft

    • Bei einem elektrischen Stimulus steigt die sarkoplasmatische Ca2+-Konzentration kurzzeitig auf etwa 10–5 mol/L an, fällt aber sofort wieder auf Ruhewerte ab (Abb. 4.8a). Bei einer Einzelzuckung wird deshalb nicht die maximal mögliche Kraft wirksam.

    • Bei höheren Erregungsraten über 5–15 Hz (abhängig vom Muskeltyp) summieren sich die Einzelzuckungen (Summation bzw. Superposition) zum unvollständigen Tetanus (Abb. 4.8b): Die Kraftmaxima in aufeinander folgenden Zuckungen nehmen kontinuierlich zu. Willkürliche Muskelanspannungen sind in der Regel unvollständige tetanische Kontraktionen.

    • Bei Erregungsfrequenzen über 30–50 Hz tritt schließlich eine komplette Verschmelzung der Zuckungen zum glatten oder vollständigen Tetanus auf (Abb. 4.8c). Die maximale Kraftentwicklung kann im glatten Tetanus um den Faktor 4–6 höher sein als bei einer Einzelzuckung.

Ursache für die Summation der Einzelzuckungen bei einer tetanischen Kontraktion ist die dauerhafte Erhöhung der sarkoplasmatischen Ca2+-Konzentration auch zwischen den einzelnen Aktionspotenzialen (Abb. 4.8b, c), weil die ATP-getriebene Ca2+-Pumpe in der SR-Membran die Ca2+-Ionen nur relativ langsam in das sarkoplasmatische Retikulum zurück befördert.

Prinzip der Rekrutierung

Die Kraft einer Muskelfaser bzw. motorischen Einheit variiert bei einer Einzelzuckung nur wenig, da eine überschwellige Stimulation immer eine maximale Einzelzuckung zur Folge hat (Alles-oder-Nichts-Regel). Die Muskelkraft (und auch die Kontraktionsgeschwindigkeit, Kap. 4.7) kann aber durch Rekrutierung von mehr oder weniger aktiv kontrahierenden motorischen Einheiten sehr effizient abgestuft werden.

Elektromyografie

Dieser Mechanismus kann mithilfe der Elektromyografie verdeutlicht werden, bei der die elektrische Aktivität in den motorischen Einheiten gemessen wird (Abb. 4.9). Unter Elektromyografie ist in erster Linie die Nadelmyografie zu verstehen, während seltener auch Oberflächenelektroden eingesetzt werden. Bei der Nadelmyografie erfolgt die Ableitung der Muskelströme mittels einer Elektrode, die wie eine Injektionsnadel geformt ist, jedoch statt des Hohlraums einen leitenden Draht enthält. Die Insertion der Nadelelektrode in den Muskel ist von einer Verletzungsaktivität gefolgt, die aber normalerweise in weniger als einer Sekunde abklingt.
Das Elektromyogramm (EMG) zeigt im erschlafften Muskel in der Regel keine Aktionspotenziale an (Abb. 4.9). Bei geringer Willküranspannung werden in einigen motorischen Einheiten kaum Aktionspotenziale, in anderen höherfrequente Erregungsmuster beobachtet. Bei starker Muskelanspannung sind sehr viele motorische Einheiten aktiv, die mit hoher Frequenz feuern (Abb. 4.9).

Klinik

Besonders eindrucksvoll ist das EMG bei Muskelerkrankungen, die mit einer elektrischen Überaktivität einhergehen. So ist bei einer Myotonie (Kap. 4.4) das Sarkolemm so erregbar, dass schon das Einstechen der Nadelelektroden in den Muskel starke spontane Entladungen auslöst. Bei willkürlicher Anspannung nach einer Ruhepause kommt es zu lang andauernden Nachentladungen.

Veränderungen der im EMG erfassbaren Signale findet man u. a. auch bei Störungen der Innervation. Im Frühstadium nach Muskeldenervierung, vor der Inaktivitätsatrophie, treten noch spontane Aktionspotenziale (Fibrillationspotenziale) auf.

Nach längerer vollständiger Denervierung, etwa bei Poliomyelitis, werden atrophierte Muskelfasern durch Bindegewebe ersetzt; die elektromyografisch ableitbaren Signale sind nun sehr klein.

Kraft-Längen-Beziehung im Skelettmuskel

Zur Beschreibung der mechanischen Funktion des Muskels verwendet man die Variablen Kraft, Länge und Zeit. Aus ihnen lassen sich die Parameter Arbeit, Geschwindigkeit und Leistung ableiten.

Ruhedehnungskurve

Die Kraft-Längen-Beziehung kann man experimentell am isolierten Muskelpräparat bestimmen (Einsatzbild in Abb. 4.10). Der nicht-aktivierte Muskel lässt sich wie ein Gummiband dehnen und entwickelt bei Dehnung eine passive Kraft. Die passive Kraft-Längen-Kurve (Ruhedehnungskurve) steigt exponentiell an, d. h., der Elastizitätsmodul des ruhenden Muskels nimmt mit der Dehnung zu (Abb. 4.10). Die Elastizität wird z. T. durch die Titinfedern in den I-Banden der Sarkomere (Abb. 4.1), z. T. auch durch die Kollagenfasern im Bindegewebe bestimmt.

Isometrische Maxima

Wird der Muskel durch tetanische Stimulation zur aktiven Kontraktion veranlasst, dabei aber an der Verkürzung gehindert, spricht man von isometrischer Kontraktion (Abb. 4.10). Durch Aufsummierung von passiver Kraft und aktiver Maximalkraft bei verschiedenen Muskellängen (senkrechte Pfeile in Abb. 4.10) erhält man die isometrischen Kraftmaxima bzw. die Kurve der isometrischen Maxima (rote Kurve in Abb. 4.10).
Die aktive Muskelkraft (kann 3 ∙ 105 N/m2 Querschnittsfläche erreichen) ist bei mittleren Muskellängen am größten. Skelettmuskeln arbeiten in situ bei Längen nahe diesem charakteristischen Kraftoptimum (relative Muskellänge = 1). Der Herzmuskel operiert dagegen im aufsteigenden Ast der aktiven Kraft-Längen-Kurve.

Kraft-Sarkomerlängen-Beziehung

Die aktiv entwickelte Kraft (gestrichelte Kurve in Abb. 4.10) hängt von der Anzahl sich bildender Querbrücken ab:
    • Maximale Kraft wird entwickelt, wenn dünne und dicke Filamente optimal überlappen (Abb. 4.11b). Wegen der Länge der dünnen Filamente von 1,0–1,1 μm in vielen Vertebratenmuskeln ist dies bei einer Sarkomerlänge von 2,0–2,2 μm der Fall (Optimum in der Kurve der isometrischen Maxima). In menschlichen Muskeln sind die Aktinfilamente etwas länger (bis 1,4 μm) und das Kraftoptimum liegt bei einer Sarkomerlänge von 2,6–2,8 μm.

    • Wird der Muskel weiter vorgedehnt, überlappen dünne und dicke Filamente immer weniger und die aktive Kraft wird immer geringer (Abb. 4.11c).

    • Bei einer Sarkomerlänge von 3,6 μm (4,2 μm beim Menschen) liegt schließlich keine Überlappung mehr vor und die aktive Kraft ist null (Abb. 4.11d).

    • Auch bei kürzeren Längen (Abb. 4.11a) ist die Kraft geringer, weil die Aktinfilamente aus den zwei Sarkomerhälften überlappen und die dicken Filamente an die Z-Scheiben gepresst werden. Außerdem wird der laterale Abstand zwischen den Myofilamenten größer, was die Ausbildung von Querbrücken erschwert.

Isotonische Maxima, Unterstützungsmaxima und Muskelarbeit

Ändert sich bei einer Kontraktion die Länge des Muskels, während die Kraft (Belastung) konstant bleibt, spricht man von einer isotonischen Kontraktion (waagerechte Pfeile in Abb. 4.12). Die Kurve der isotonischen Maxima liegt im Kraft-Längen-Diagramm deutlich unterhalb der Kurve der isometrischen Maxima (Abb. 4.12).
Die Unterstützungszuckung ist eine Kontraktion, bei der zunächst isometrisch Kraft entwickelt wird, bevor isotonische Verkürzung einsetzt (braune Pfeile). Lässt man den Muskel mit unterschiedlich schweren Gewichten maximal kontrahieren, erhält man die Kurve der Unterstützungsmaxima (Abb. 4.12). Sie zeigt, dass sich der Muskel beim Anheben einer leichten Last stärker verkürzt als beim Anheben einer schweren Last.

Arbeitsdiagramm

Das Produkt aus Kraft (Last) und Muskelverkürzung ist die Muskelarbeit. Im Kraft-Längen-Diagramm (Abb. 4.12) entspricht die Arbeit der Fläche eines Rechtecks, dessen Seiten aus Kraftkomponente und Verkürzungsweg gebildet werden. Beispiele für die geleistete Arbeit bei starker bzw. geringer Belastung sind in Abb. 4.12 gezeigt (braune Flächen). Am größten ist die Muskelarbeit bei mittleren Belastungen. Die äußere Arbeit ist null, wenn der Muskel rein isometrisch kontrahiert oder wenn er sich unbelastet verkürzt.

Klinik

Bei vielen neurodegenerativen Krankheiten können betroffene Muskelpartien durch Abnahme der Anzahl und Dicke der Muskelfasern nur noch mit stark verminderter Kraft arbeiten. Auch ein Ersatz der Myofibrillen durch amorphe Strukturen in den Myozyten kommt vor. Diese Atrophie (Abbau von Proteinen überwiegt deren Synthese) kann nicht mehr durch trainingsbedingte Hypertrophie (größerer Zelldurchmesser durch vermehrten Einbau von Myofibrillen bei konstanter Zellzahl) ausgeglichen werden. Hyperplasie (Zunahme der Zellzahl) ist im Muskel generell selten.

Kontraktionsformen, Verkürzungsgeschwindigkeit und Leistung

Kontraktionsformen

Die reinen Grundformen der Kontraktion, isometrische und isotonische Zuckung, sind in der Praxis selten anzutreffen. Häufiger sind die aus isometrischer und isotonischer Phase zusammengesetzten Kontraktionsformen (Abb. 4.13):
    • auxotonische Kontraktion: gleichzeitige Verkürzung und Kraftentwicklung (z. B. Austreibungsphase des Herzens in der Systole; Kap. 9.8)

    • Unterstützungszuckung (Abb. 4.12): beginnt als isometrische Kontraktion und setzt sich als isotonische Verkürzung fort (z. B. Anheben eines Koffers)

    • Anschlagszuckung: Muskel verkürzt sich zunächst isotonisch und kontrahiert danach isometrisch (z. B. Aufeinanderbeißen der Zähne).

Zu beachten ist, dass in der isometrischen Phase der Kontraktion, d. h. auch, wenn Aktin- und Myosinfilamente nicht aneinander vorbeigleiten, der Querbrückenzyklus trotzdem abläuft. Hier greifen die Querbrücken wiederholt an derselben Stelle im Aktinfilament an. Beim Myosin-Kraftschlag werden sog. serienelastische Elemente angespannt (vor allem die Halsregionen der Myosinmoleküle, aber auch die Z-Scheiben und Sehnenansätze), die die mechanische Energie speichern.

Verkürzungsgeschwindigkeit

Die Verkürzungsgeschwindigkeit wird oft als Maß für die Kontraktilität eines Muskels verwendet. Zwischen Kraft und Verkürzungsgeschwindigkeit besteht nach Hill ein systematischer hyperbolischer Zusammenhang (Hill-Hyperbel, Abb. 4.14a).
Unbelastet verkürzt sich der Muskel mit maximaler Geschwindigkeit (Vmax). Dieser Wert entspricht der maximalen Gleitgeschwindigkeit der Aktin- entlang den Myosinfilamenten (bis zu etwa 10 m/s). Erhöht sich die Last, nimmt die Verkürzung pro Zeiteinheit ab (Einsatzbild in Abb. 4.14a). Solange die Last geringer ist als die maximale aktive Kraftentwicklung, kann sich der Muskel verkürzen (konzentrische Kontraktion).
Wenn die Belastung des Muskels gerade so groß ist wie dessen Kraftentwicklung, ist keine Verkürzung mehr möglich (isometrische Kontraktion). Bei noch größerer Belastung wird der aktivierte Muskel gedehnt (exzentrische Kontraktion, Abb. 4.14a).
Exzentrische Kontraktionen sind vor allem wegen ihrer schmerzhaften Auswirkungen bekannt. So wird beim Bergabgehen die sich kontrahierende Oberschenkelmuskulatur gedehnt (Bremseffekt!), was bei Untrainierten zu schmerzhaften Mikroläsionen in den Muskelzellen führt, die sich bald darauf in Muskelkater äußern.

Bestimmungsgrößen der Kontraktionsgeschwindigkeit

Die Verkürzungsgeschwindigkeit ist abhängig:
    • von der ATPase-Aktivität der Myosin-Querbrücken: Je höher die ATP-Spaltungsrate am Myosinkopf (im Komplex mit Aktin) ist, desto rascher läuft der Querbrückenzyklus ab. Schnelle Zuckungsfasern (Fasertyp IIX) besitzen schnelles Myosin und können daher besonders rasch kontrahieren (Tab. 4.2).

    • von der Länge des Muskels: Lange Muskeln kontrahieren schneller als kurze, weil sich die Verkürzungen vieler hintereinandergeschalteter Sarkomere in den Myofibrillen addieren.

    • von der Anzahl aktiver motorischer Einheiten im Muskel (Rekrutierung).

Muskelleistung

Die Leistung ist das Produkt von Kraft und Verkürzungsgeschwindigkeit (Arbeit pro Zeiteinheit, Abb. 4.14b). Die Leistung ist – wie auch die Arbeit – bei Verkürzung unter relativ leichter oder schwerer Last submaximal (Abb. 4.14b). Die maximale Leistung eines Muskels wird bei etwa einem Drittel der maximalen Belastung bzw. der maximalen Verkürzungsgeschwindigkeit erreicht.

Klinik

Als Muskelkater bezeichnet man den verzögert einsetzenden Muskelschmerz von bis zu einwöchiger Dauer, der bevorzugt nach exzentrischen Kontraktionen (z. B. ungewohnte Abbremsbewegungen) auftritt. Er ist in ungeübten Muskeln am stärksten, möglicherweise aufgrund mangelnder zeitlicher Koordination zwischen motorischen Einheiten, wodurch einzelne Fasergruppen besonders belastet werden.

Wahrscheinlich kommt es nach Sarkomereinrissen vor allem im Bereich der Z-Scheiben (Mikrotraumen) zur Autolyse zerstörter Faserstrukturen. Der Schmerz entsteht, weil sich kleine Ödeme bilden, die Schmerzstoffe freisetzen (Stimulation von Nozizeptoren). Die besonders bei Muskelermüdung verstärkt gebildete Milchsäure ist nicht Ursache des Muskelkaters. Die beste Prophylaxe ist ein Muskelkater, der kurze Zeit zurückliegt.

Energetische Aspekte der Skelettmuskelfunktion

Formen der ATP-Bereitstellung

Das bei der Muskelkontraktion gespaltene ATP muss ständig neu synthetisiert werden, da in den Zellen nur sehr wenig ATP gespeichert ist, das maximal für einige Zuckungen ausreicht (Abb. 4.15). Die Regeneration von ATP erfolgt über drei Mechanismen:
    • Direkte Phosphorylierung von ADP in der Kreatinphosphat(KP)-Reaktion, bei der die terminale Phosphatgruppe von KP auf ADP übertragen wird. Die Reaktion wird vom Enzym Kreatinkinase katalysiert.

    • Anaerobe ATP-Gewinnung in der Glykolyse, in der aus Glucose, die überwiegend dem Glykogenabbau entstammt, ATP synthetisiert wird (2 mol ATP pro mol freie Glucose; 3 mol ATP pro mol aus Glykogen stammender Glucose).

    • Oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien, bei der über den aeroben Stoffwechselweg ATP effizient gebildet wird (bis zu 36 mol ATP pro mol Glucose). Energielieferanten sind Kohlenhydrate oder Fettsäuren.

Effizienz der Muskelkontraktion

Betrachtet man nur den elementaren Kontraktionsprozess (Querbrückenzyklus), liegt der mechanische Nutzeffekt zwar bei 40–50 %. Doch da viele energieintensive Prozesse außerhalb der Myofibrillen ablaufen, beträgt der Wirkungsgrad, mit dem im Muskel die chemische Energie von ATP in mechanische Energie umgewandelt wird, meist 20–30 %. Die restlichen 70–80 % verpuffen als Wärme, dienen aber noch der Thermoregulation des Körpers (Kap. 15).

Myosin-Isoformen

Die Kontraktionsgeschwindigkeit des Muskels hängt insbesondere von der ATPase-Aktivität des Myosins ab. In Muskeln mit schnellem Myosin kann der Querbrückenzyklus schnell durchlaufen werden, was schnellere Zuckungen ermöglicht, während solche Muskeln, die Myosin mit niedriger ATPase-Aktivität enthalten, relativ langsam kontrahieren.
Die Unterschiede beruhen vor allem auf dem Vorhandensein von Isoformen der schweren Myosinkette. In den quergestreiften Muskeln des Menschen gibt es sieben verschiedene Myosinisoformen mit unterschiedlicher ATPase-Aktivität. Die Myosinisoform ist das bestimmende Merkmal bei der Einteilung von Muskelfasertypen (Tab. 4.2, Kap. 16.2).

Skelettmuskelfasertypen

Die Muskelfasertypen unterscheiden sich nicht nur in ihrer Myosin-ATPase-Aktivität, sondern auch in anderer funktioneller, struktureller und biochemischer Hinsicht (Tab. 4.2), wie im Gehalt an Enzymen des oxidativen und glykolytischen Energiestoffwechsels, in der Laktatdehydrogenase-Aktivität oder in der Menge an Myoglobin. Dieses dem Hämoglobin verwandte Protein ist in den Muskelzellen gespeichert und dient der O2-Aufnahme in die Myozyten. Der unterschiedliche Myoglobingehalt bestimmt die Farbgebung der Muskeln (Tab. 4.2): Myoglobinarme Muskeln erscheinen weiß, myoglobinreiche rot, wobei viele Mischformen existieren.
Rote, langsame Fasern (Typ I) gewinnen ATP bevorzugt aus der oxidativen Phosphorylierung und ermüden kaum. Sie sind besonders für unermüdliche Halteleistungen geeignet (z. B. Rumpfmuskulatur). Schnelle, weiße Fasern (Typ IIX; entsprechen den Typ-IIB-Fasern in den Muskeln anderer Säuger) gewinnen ATP vor allem aus der Glykolyse und ermüden rasch, sie können Kontraktionsbewegungen aber viel schneller ausführen (z. B. Oberarmmuskeln); Haltearbeit wird dagegen wenig ökonomisch verrichtet. Etwas langsamer sind die Fasern vom Typ IIA, die auch rot aussehen und oxidative, begrenzt aber auch glykolytische Stoffwechselaktivität aufweisen (Tab. 4.2).
Ein Skelettmuskel enthält normalerweise nicht nur einen einzigen Fasertyp, sondern eine Mischung aus mehreren Typen, wobei jedoch oft ein Fasertyp dominiert (Kap. 16.2). Vereinzelt findet man sogar einzelne Muskelfasern, die zwei bis drei verschiedene Myosinisoformen enthalten (Hybridfasern).

Klinik

Lang andauernde oder sehr häufige starke Kontraktionen führen zur Muskelermüdung, einer reversiblen Störung der Kraftentwicklung (Kap. 16.5). Ermüdung geht mit einer Abnahme des zellulären Glykogen- und Kreatinphosphatgehalts einher, während der ATP-Gehalt wohl nicht limitierend ist. Der Ermüdung können Veränderungen verschiedener Faktoren (zentralen oder peripheren Ursprungs) zugrunde liegen; häufigste Ursachen sind ein pH-Abfall infolge übermäßiger Laktatbildung und eine Anhäufung von ADP und Phosphat in den Muskelzellen, was durch Kernresonanztechnik (MRT-Spektroskopie) in situ nachgewiesen werden kann. Es kommt u. a. zu Störungen bei der Ca2+-Freisetzung bzw. -Wiederaufnahme am SR und zur Ca2+-Desensitivierung der Myofilamente.

Glatter Muskel: Bau, Kontraktionsaktivierung

Struktur der glatten Muskelzelle

Glatte Muskelzellen sind spindelförmig (jedoch kommen viele unregelmäßige Formen vor) und haben einen zentralen Zellkern (Abb. 4.16). Die 100–300 μm langen Zellen (5–15 μm Durchmesser) sind häufig durch Gap Junctions (Nexus) (Kap. 1.8) funktional miteinander verknüpft. Die Rolle der motorischen Endplatten im Skelettmuskel übernehmen im glatten Muskel Verdickungen (Varikositäten) von Fasern des vegetativen Nervensystems (Abb. 4.16).
Glatte Muskeln zeigen keine Querstreifung, da ihnen die Sarkomere fehlen. Jedoch gibt es den Z-Scheiben homologe Strukturen, die Dense Bodies, die als Verankerungspunkte für Aktin- und Intermediärfilamente (Desmin, Vimentin) fungieren (Abb. 4.16). Auch ein sarkoplasmatisches Retikulum (SR) ist nachweisbar. Der glatte Muskel enthält kein Troponin, aber die Proteine Calmodulin, Caldesmon und Calponin. Glatte Muskelzellen sind von einem Netzwerk aus elastischen und Kollagenfasern umgeben.

Single-Unit- und Multi-Unit-Typ

Glatte Muskelzellen werden strukturell und funktionell zwei Haupttypen zugeordnet:
Beim Single-unit-Typ verhalten sich viele Zellen – ähnlich dem Myokard (Kap. 9.2) – wie ein funktionelles Synzytium, d. h. ein durch Gap Junctions elektrisch eng gekoppelter Zellverband. Single-Unit-Muskeln zeigen Spontanaktivität, d. h. ein rhythmisches, automatisches Aktivierungsmuster in sog. Schrittmacherzellen (myogene Aktivität). Da in einem Gewebsverband viele Schrittmacherzellen aktiv sind, entsteht ein persistierender myogener Tonus, der durch vegetative Nervenfasern moduliert werden kann. Beispiele: Magen-Darm-Muskulatur, Muskulatur von Uterus und Ureter, manche Gefäßmuskeln.
In glatten Muskeln vom Multi-Unit-Typ kontrahieren die einzelnen Zellen dagegen unabhängig voneinander; Spontanaktivität kommt fast nicht vor. Die Aktivierung erfolgt nach nervaler Stimulation (parasympathisch und sympathisch), indem aus den Varikositäten Neurotransmitter freigesetzt werden, die zu Rezeptoren im Sarkolemm diffundieren. In der Summe dieser Aktivitäten entsteht ein neurogener Tonus. Beispiele: Iris- und Ziliarmuskulatur, Samenleitermuskeln.
Eine strenge Zuordnung zu einem bestimmten Typ ist allerdings oft nicht möglich, da viele Mischformen existieren.

Aktivierung und Relaxation

Im glatten Muskel wird der Querbrückenzyklus durch Vorgänge am Myosinkopf aktiviert. Die Rolle des Ca2+-Schalters übernimmt Calmodulin (CaM). Eine Erhöhung der sarkoplasmatischen Ca2+-Konzentration auf über 10–7 mol/L führt zur verstärkten Bindung von Ca2+ an CaM (Abb. 4.17a). Der Ca2+-CaM-Komplex aktiviert nun das Enzym Myosin-leichte-Ketten-Kinase (MLCK), das eine Phosphatgruppe von ATP auf die regulatorische leichte Kette des Myosinkopfes überträgt. Erst das so modifizierte Myosinmolekül kann mit Aktin interagieren und den Querbrückenzyklus durchlaufen. Eine Absenkung der Ca2+-Konzentration auf 10–7 mol/L führt zur Inhibierung der MLCK, zur Auflösung des Ca2+-CaM-Komplexes und zur Relaxation (Abb. 4.17a). Zur Relaxation ist darüber hinaus auch die Aktivität des Enzyms MLC-Phosphatase (MLCP) nötig, das in der glatten Muskelzelle ständig (konstitutiv) wirksam ist. Die MLCP katalysiert die Abspaltungsreaktion eines Phosphatrests von der leichten Kette des Myosins (Abb. 4.17a).
Letztlich entscheidet das Verhältnis von phosphorylierten zu nicht-phosphorylierten Myosinköpfen über den Kontraktionszustand (Abb. 4.17b).

Weitere Formen der Aktivierung

Die Kontraktionsaktivierung scheint in einigen glatten Muskeln auch Calponin und Caldesmon einzubinden. Diese Proteine könnten die Aktin-Myosin-Interaktion abhängig vom Phosphorylierungszustand des jeweiligen Proteins hemmen.
Eine Besonderheit von Single-Unit-Muskeln ist die Aktivierbarkeit durch mechanische Dehnung. Die Dehnung erhöht die Erregungsrate der Schrittmacherzellen, was eine verstärkte Kontraktion zur Folge hat (Bayliss-Effekt). Dieser Mechanismus ist für die Autoregulation der Arteriolen, für die Nierenfunktion (Kap. 11) und auch zur Vermeidung von Ödemen wichtig.
In vielen glatten Muskeln beobachtet man nach Dehnung eine ausgeprägte Stressrelaxation, d. h. einen Abfall der mechanischen Spannung bei konstanter Länge. Wegen dieser hohen Viskoelastizität können solche Muskeln auch im gedehnten Zustand relativ entspannt sein (Harnblase!).

Klinik

Colon irritabile: Das Reizdarmsyndrom ist eine Funktionsstörung des Verdauungstrakts mit chronischen Beschwerden wie Bauchschmerzen, Stuhlunregelmäßigkeiten und Blähungen. Dieser häufigen Erkrankung liegt eine Motilitätsstörung des Darms zugrunde, die mit Defekten in den Schrittmacherzellen der Muskeln erklärt wird.

Regulation der Kontraktion im glatten Muskel

Elektromechanische Kopplung

Viele glatte Muskelzellen werden durch nervale Stimulation (Aktionspotenziale) aktiviert. Dem AP geht eine durch muscarinerge Acetylcholinrezeptoren (Kap. 7.4) vermittelte Membrandepolarisation voraus. Dies führt zur Öffnung spannungsgesteuerter Ca2+-Kanäle im Sarkolemm und triggert das Ca2+-Aktionspotenzial des glatten Muskels. Die Ca2+-Ionen diffundieren zu CaM und auch zum sarkoplasmatischen Retikulum, wo sie über die Ryanodinrezeptoren (RyR) Ca2+ freisetzen (Abb. 4.18). Die sarkoplasmatische Ca2+-Konzentration erhöht sich auf etwa 10–6 mol/L, was zeitlich stark verzögert gegenüber dem AP (Latenzzeit etwa 300 ms) die Kontraktion auslöst.
Die sarkoplasmatische Ca2+-Konzentration wird in manchen glatten Muskeln auch durch Aktivierung rezeptorgesteuerter Ca2+-Kanäle im Sarkolemm erhöht (Abb. 4.18). Als Liganden können u. a. Histamin und Serotonin fungieren. Häufig wird das im SR gespeicherte Ca2+ zusätzlich über IP3-Rezeptoren (Ca2+-Kanäle) in der SR-Membran freigesetzt.
Die Entfernung der Ca2+-Ionen aus dem Sarkoplasma führt zur Relaxation und wird durch den Na+-Ca2+-Antiporter sowie ATP-getriebene Ca2+-Pumpen im Sarkolemm und in der SR-Membran vermittelt (Abb. 4.18). Relaxation setzt ein, wenn die sarkoplasmatische Ca2+-Konzentration wieder auf etwa 10–7 mol/L absinkt.

Modulation der Ca2+-Sensitivität

Besonders in glatten Gefäßmuskeln kann die Kraft auch ohne Erhöhung des Ca2+-Spiegels ansteigen, wenn der kontraktile Apparat gegenüber Ca2+ sensitiviert wird. Entscheidend ist, ob die Myosin-leichte-Ketten-Phosphatase (MLCP) gehemmt oder aktiviert wird (Abb. 4.18).
Hemmung kann durch Aktivierung einer Proteinkinase C (PKC) oder einer Rho-abhängigen (Rho = kleines G-Protein; Kap. 1.9) Kinase (Rho-Kinase) erfolgen; dann wird die Kontraktion verstärkt (Ca2+-Sensitivierung). Aktivierung der MLCP erfolgt durch Proteinkinase G (PKG), vermittelt über Stickstoffmonoxid (NO) und cGMP, sowie Proteinkinase A (PKA), vermittelt über einen adrenergen Rezeptor (β-Rezeptor) und cAMP (Abb. 4.18); verstärkte Relaxation ist die Folge (Ca2+-Desensitivierung).

Pharmakomechanische Kopplung

Weil bei diesen Prozessen die Kontraktionskraft ohne Veränderung des Membranpotenzials beeinflusst wird, spricht man auch von pharmakomechanischer Kopplung. Auslöser sind Neurotransmitter, lokale Gewebsfaktoren oder Hormone, die an bestimmte, meist G-Protein-gekoppelte Rezeptoren im Sarkolemm binden (Abb. 4.18). Beispielsweise stimuliert die Bindung von Noradrenalin (bzw. Phenylephrin) an den α-Rezeptor ein membrangebundenes Enzym, die Phospholipase C (PLC). PLC katalysiert die Hydrolyse von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) in der Zellmembran zu Diacylglycerol (DAG) und Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3). Während IP3 durch Bindung an IP3-sensitive Rezeptoren in der SR-Membran (IP3-R) einen Ca2+-Ausstrom aus dem SR bewirkt, aktiviert DAG die PKC (Ca2+-Sensitivierung). Auch die kontraktionsfördernde Wirkung der Rho-Kinase ist G-Protein-abhängig.

Myogener Tonus und Rhythmik

Der myogene Tonus in Single-Unit-Typ-Muskeln ist rhythmischen Schwankungen unterworfen (Abb. 4.19), die durch spontane Änderungen der Schrittmacheraktivität zustande kommen. Ausgangspunkt sind Variationen des Ruhemembranpotenzials (Mittel um – 60 mV). Erreichen die spontanen Depolarisationen einen bestimmten Schwellenwert, werden oft gleich mehrere Aktionspotenziale ausgelöst. Allerdings wird nicht jedes AP in ein separates mechanisches Ereignis übersetzt, vielmehr ruft eine Serie von Signalen, ähnlich wie beim Tetanus im Skelettmuskel, eine Dauerkontraktion hervor (Abb. 4.19). Die Kontraktionsstärke korreliert dabei mit der AP-Frequenz.
Auch ohne AP kann es zu Änderungen des Tonuszustands kommen, wenn die K+-Leitfähigkeit am Sarkolemm periodisch schwankt. Erhöhte K+-Leitfähigkeit ruft Hyperpolarisation und Relaxation hervor, verringerte K+-Leitfähigkeit Depolarisation und Kontraktion. In der Summe beobachtet man Fluktuationen des myogenen Tonus im Bereich von mehreren Sekunden oder Minuten, bis hin zu Stunden- und Tagesperiodizitäten.

Klinik

Sind Koronargefäße durch eine Atherosklerose verengt, können spastische Kontraktionen in diesen Gefäßen eine Angina-pectoris-Attacke auslösen. Die plötzlich auftretenden Schmerzen können bis in den Unterarm ausstrahlen. Man behandelt die Patienten mit Medikamenten, die die Gefäße erweitern, z. B. Ca2+-Antagonisten (zelluläres Ca2+ abgesenkt) oder Nitrate (cGMP erhöht).

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