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B978-3-437-41918-8.00001-4

10.1016/B978-3-437-41918-8.00001-4

978-3-437-41918-8

Physiologie der Zelle

Kasuistik

Ein 69-jähriger Ukrainer wird wegen heftigen Erbrechens und Durchfall sowie Engegefühl im Brustraum stationär aufgenommen. Da der Patient und seine Frau kaum deutsch sprechen, kann die Anamnese erst nach zwei Stunden mithilfe eines Dolmetschers erhoben werden: Acht Stunden vor der Aufnahme hat der Mann ein Glas Kräuterlikör getrunken, den seine Frau aus selbst gesammelten Krokusblüten hergestellt hat. Zwei Stunden später setzten Übelkeit und Erbrechen, kurz darauf auch wässrige Diarrhöen ein.

Patientendaten

  • Allgemeine Daten: Alter: 69 Jahre, Größe: 1,75 m, Gewicht: 71 kg

  • Status bei stationärer Aufnahme: dehydrierter Patient in schlechtem Allgemeinzustand; ausgeprägte Schläfrigkeit (Somnolenz), Herzfrequenz 100/min, Blutdruck: 140/80 mmHg

  • körperliche Untersuchung: Leberrand vier Querfinger unter dem rechten Rippenbogen tastbar, sonst unauffällig

  • EKG: Sinustachykardie mit 102/min bei verlangsamter Reizweiterleitung (QT-Zeit auf 400 ms verlängert)

  • Röntgen-Thorax: diffuse schmetterlingsförmige Verschattung beider Lungen, Unschärfen im Bereich der Gefäßaustrittsstellen (Hili). Im Vergleich zu einer Voruntersuchung vor zwei Jahren unveränderte Herzgröße

  • Labor bei Aufnahme: Hyperkaliämie (5,9 mmol/L), Kreatininerhöhung (1,42 mg/dL), Hyperosmolalität des Serums (337 mosmol/kg H2O), Hämatokrit auf 0,61 erhöht (Austrocknung), erhöhte Kreatinkinase (937 U/L), erniedrigter Quick-Wert (Gerinnungsstörung).

Nach 6 Stunden haben sich eine Lakt(at)azidose (pH 7,11; BE –15,1 mmol/L, Laktat 13,7 mg/dL, Kap. 12) und eine Hypokalziämie (1,88 mmol/L) ausgebildet. Die Kreatinkinase (CK) ist weiter gestiegen (1.142 U/L); auch das Myoglobin ist erhöht (823 μg/L). Als Ausdruck eines akuten Nierenversagens ist der Kreatininwert bis auf 2,01 mg/dL angestiegen; die Gerinnungsstörung ist progredient (Quick-Wert ↓).
Da der klinische Verlauf und der Hinweis auf den „Kräuterlikör “ auf eine Vergiftung deuten, wird eine toxikologische Analyse durchgeführt. Sie weist – 20 h nach Aufnahme des Patienten – Colchicin im Serum (26 μg/L) sowie im Urin des Patienten und im „Kräuterlikör“ nach.

Diagnose

Colchicin-Vergiftung.

Weiterer Verlauf

Es entwickelten sich eine fortschreitende Rhabdomyolyse (Zerstörung der quergestreiften Muskulatur → Myoglobin und Kreatinkinase ↑) und ein akutes Nierenversagen. Eine zunehmende Linksherzinsuffizienz mit Lungenstauung und ein beginnendes Lungenödem kommen als weitere schwerwiegende, potenziell tödliche Komplikationen hinzu.

Colchicin-Vergiftung

Pharmakologie
Colchicin ist das Gift der Herbstzeitlose (Colchicum autumnale), deren Blütenblätter einem Krokus ähneln. Verwechslungen sind auch mit Bärlauch-Blättern möglich (Abb. 1.A).
Alle Teile der Herbstzeitlose enthalten Colchicin, in den Blütenblättern ist es am höchsten konzentriert (0,7–1,4 %). 2–4 g Blütenblätter enthalten die für einen 70 kg schweren Erwachsenen potenziell tödliche Dosis von 0,4 mg/kg Körpergewicht. Das Gift wird oral rasch resorbiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt zwischen 16 und 34 Stunden.
Colchicin unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf, d. h., das Gift zirkuliert zwischen Darm, Leber und Gallenblase (Abb. 1.B). Die Ausscheidung solcher Gifte lässt sich durch Aktivkohle beschleunigen. Die Kohle bindet das Gift; dadurch wird es aus der Zirkulation zwischen Darm und Leber entfernt und mit der Kohle ausgeschieden.
Colchicin hemmt die Polymerisation von Tubulin zu Mikrotubulin (Kap. 1.5). Die Hemmung führt zu einer gestörten Proteinzusammensetzung im Golgi-Apparat, reduzierter Zellmotilität, Endozytoseverminderung und zum Stopp der Mitose in der Metaphase (Spindelgift).
Die Colchicin-Vergiftung verläuft mehrphasig: Nach der Intoxikation entwickeln sich Symptome einer akuten Gastroenteritis, die 2–24 h anhalten. Nach 24–48 h kommt es zum Multiorganversagen, wovon v. a. Leber, Nieren, Herz und Lunge betroffen sind. Werden rechtzeitig adäquate Gegenmaßnahmen ergriffen, schließt sich eine Erholungsphase an, die meist 5–8 Tage andauert
Nach anfänglicher Zunahme der Leukozyten im Blut (periphere Leukozytose) kommt es rasch zur Reduzierung aller drei Blutzelltypen (Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten; = Panzytopenie). Blutungen können Folge des Thrombozytenmangels sein oder im Rahmen eines akuten Leberversagens auftreten. Symptome wie Verwirrtheit, Somnolenz bis Koma oder Krampfanfälle deuten auf eine zentralnervöse Beteiligung hin; auch ein Hirnödem ist möglich. Die kardiale Toxizität von Colchicin äußert sich insbesondere in Herzrhythmusstörungen (S-T-Strecken- und T-Wellen-Veränderungen, AV-Block oder kardiale Arreste), Ventrikeldilatation sowie negativ inotropen Effekten (Kap. 9). Als Folge besonders schwerer Vergiftungen entwickelt sich eine Herzinsuffizienz mit Lungenödem und/oder Pleuraerguss. Kardiale Komplikationen sind für zwei Drittel aller Todesfälle durch Colchicin verantwortlich.

Colchicin als Therapeutikum

Colchicin wird zur Behandlung der Gicht (Anhäufung von Harnsäure im Körper) eingesetzt, weil es die Fresszellen (Makrophagen) auf der Jagd nach Harnsäurekristallen lahmlegt. Durch diese Hemmung der Phagozytose werden Entzündungen im Gewebe vermieden. Therapeutische Colchicin-Serumspiegel liegen bei etwa 0,5–5 μg/L (0,5–2 h nach 1 mg Colchicin oral), d. h. deutlich unter dem hier beschriebenen potenziell tödlichen Colchicin-Spiegel von 26 μg/L 20 h nach Ingestion!

Therapie und Ausblick

Zunächst wird unter der Verdachtsdiagnose „schwere akute Gastroenteritis mit Dehydratation“ sofort unter intensivmedizinischer Überwachung eine Volumensubstitution eingeleitet, um das Flüssigkeitsdefizit des Körpers auszugleichen.
Nach Feststellung der Colchicin-Vergiftung wird umgehend eine Magenspülung zur Giftentfernung vorgenommen (solange seit der Intoxikation noch nicht zu viel Zeit vergangen ist), außerdem erhält der Patient stündlich 10 g Aktivkohle, um die Elimination des aufgenommenen Colchicins zu beschleunigen. Etwa 8 h nach Aufnahme muss der Patient wegen beginnender Linksherzinsuffizienz mit Lungenstauung intubiert und beatmet werden. Zur catecholaminergen Unterstützung von Herz und Kreislauf erhält er Adrenalin. Wegen des akuten Nierenversagens wird der Patient vorübergehend einer Hämodialyse (Kap. 1.2) unterzogen.
Unter dieser Therapie stabilisiert sich der Zustand des Patienten langsam; nach zwei Tagen kann die künstliche Beatmung beendet werden. Der Patient erholt sich in der Folgezeit und kann zehn Tage nach der Aufnahme nach Hause entlassen werden. Mithilfe des Dolmetschers werden er und seine Frau über die potenziellen Gefahren der in Deutschland wachsenden Giftpflanzen informiert.
Letale Colchicin-Vergiftungen sind heute selten. Wegen der hohen Toxizität dieses Gifts ist eine frühzeitige Diagnose lebensrettend

Physiologie im Fokus

  • zelluläre Transportvorgänge: passiv durch (erleichterte) Diffusion, aktiv durch primäre, sekundäre oder tertiäre Carrier-Mechanismen

  • Zelldynamik: Migration durch Polymerisation/Depolymerisation von Aktin und Bewegung von Motorproteinen entlang von Mikrotubuli oder Aktin

  • Zellorganisation: Funktion von Zellorganellen, Zytosol und dynamischem Zytoskelett

  • Transport in Zellen: Stoffaufnahme durch Endo-, Phago- und Pinozytose, Stoffausscheidung durch Exozytose und Sekretion, im Zusammenspiel mit Vesikeltransport

  • Zell-Zell-Kontakte und Transport über Zellverbände in Epithelien, Endothel und Glia

  • Steuerung der Zellvorgänge durch Botenstoffe über Membranrezeptoren, die die cAMP-, die IP3- oder die NO/cGMP-Signalkaskade in Gang setzen

  • Zelltod durch Apoptose: physiologischer, gesteuerter Prozess

  • Zelltod durch Nekrose: pathologischer Untergang durch Schädigung von außen

Stoffmenge und Konzentration

Stoffmenge

Die Stoffmenge einer Substanz wird in mol angegeben. Dabei gilt die Avogadro-Konstante:
1mol=6,022.1023Teilchen
Berücksichtigt man bei den Angaben der Stoffmenge die Wertigkeit (zi) der Substanz, verwendet man die Angabe in val:
1val=1mol.zi
Beispiel: 1 val Mg2+ entspricht 0,5 mol Mg2+.

Molekulare Masse

Die Größe von Molekülen wird als molekulare Masse mit der Einheit Kilodalton (kDa) in absoluten Werten angegeben oder als Verhältnis der molekularen Masse zur atomaren Masseneinheit relativ ausgedrückt (= relative Molekülmasse Mr). Beispiel: Mr [H2O] = 18 = 2 · 1 [H] + 1 · 16 [O].

Konzentration

Die biologischen Wirkungen einer gelösten Substanz werden durch die Konzentration bzw. Aktivität der Substanz bestimmt. Die Konzentration kann auf verschiedene Weise ausgedrückt werden (Tab. 1.1).
    • Die Massenkonzentration gibt die Masse eines Stoffs pro Volumeneinheit an. So beträgt die Massenkonzentration von Hämoglobin im Blut bei Frauen 120–130 g/L (12–13 g/dL).

    • Die Stoffmengenkonzentration (molare Konzentration) gibt die Stoffmenge pro Volumen an (Einheit: mol/L). So beträgt die Molarität einer physiologischen (0,9-prozentigen) Kochsalzlösung (NaCl) 154 mmol/L H2O (Tab. 1.2).

    • Die osmotisch wirksame Stoffmenge (= Konzentration) pro Liter Lösung (Einheit: osmol/L) bezeichnet man als Osmolarität.

    • Die molale Konzentration gibt die Stoffmenge pro Masse Lösungsmittel an (Einheit: mol/kg).

    • Die osmotisch wirksame Stoffmenge pro Kilogramm Lösungsmittel (Einheit: osmol/kg) bezeichnet man als Osmolalität.

Die molale Konzentration ist – anders als die volumenbezogene molare Konzentration – von Temperatur- und daraus resultierenden Volumenschwankungen unabhängig. Daher gibt man Konzentrationen osmotisch wirksamer Substanzen bevorzugt in molalen Einheiten an (z. B. Osmolalität von Blutserum: 290 mosmol/kg H2O).

Aktivität und Ionenstärke

Für die biologische Wirkung eines Ions ist maßgebend, welcher Anteil des gelösten Ions frei verfügbar ist und eine Reaktion eingehen kann.
Diesen Anteil bezeichnet man als Aktivität (A) mit
A=fi.ci
wobei fi der Aktivitätskoeffizient und ci die molare Ionenkonzentration ist. Der Aktivitätskoeffizient ist eine Funktion der Ionenstärke (μ) und bezeichnet den Anteil an gelöster Substanz, der für eine Reaktion zur Verfügung steht. Die Ionenstärke errechnet sich aus den Ionenkonzentrationen und deren jeweiligen Wertigkeiten. Für eine Lösung mit n verschiedenen Ionen gilt daher:
In 300 mmol/L NaCl-Lösung ist die Ionenstärke 0,3 mol/L; dagegen ist sie, weil Mg zweiwertig ist, in 300 mmol/L MgCl2-Lösung 0,9 mol/L.

pH-Wert

Die Konzentration von Wasserstoff-Ionen (H+) drückt man als negativen dekadischen Logarithmus der H+-Ionen-Konzentration (in mol/L) aus:
pH=log[H+]
Ein pH von 7,0 entspricht also einer H+-Konzentration von 10–7 mol/L.

Partialdruck

Der Partialdruck eines Gases ist der Druck, den dieses Gas in einem Gasgemisch ausübt. Besteht z. B. ein Druck von 100 kPa und besteht ein Gasgemisch zu 20 % aus O2, dann übt O2 einen Partialdruck von 20 kPa aus. Die Fraktion eines Gases ist der Anteil, den dieses Gas im Gasgemisch einnimmt, im genannten Beispiel also 0,2.

Löslichkeitskoeffizient

Das Volumen eines Gases (V), das sich physikalisch im Plasma löst, ist vom Partialdruck (p) und vom Bunsen-Löslichkeitskoeffizienten (α) des Gases (sowie von der Temperatur) abhängig:
V[mL/L]=α.p[kPa]/101,3.1000bzw.
V[mL/L]=a.p[mmHg]/760.1000
Die Kennzahl α entspricht der Menge eines Gases (in mL), die sich in 1 mL Flüssigkeit bei einem Druck von 101,3 kPa (bzw. 760 mmHg) löst; α nimmt mit zunehmender Temperatur ab, d. h., bei Erwärmung entweicht verstärkt Gas aus einer Flüssigkeit.
Für Blut bei einer Temperatur von 37 °C gilt:
α(O2)=0,024sowieα(CO2)=0,49
O2 ist im Blut also relativ schlecht löslich. Die Menge des im Blut physikalisch löslichen O2 entspricht nur rund 1,5 % des arteriellen O2 (Kap. 10.11)

Osmose und Wassertransport

Osmose

Im Gegensatz zur ungehinderten Diffusion von Teilchen (Abb. 1.1) nennt man die Diffusion von Lösungsmittel durch eine semipermeable (halbdurchlässige) Membran Osmose. Trennt man z. B. durch eine semipermeable Membran Wasser von einer Glucoselösung, strömen H2O-Moleküle entlang dem Konzentrationsgefälle in die Zuckerlösung (Abb. 1.2), während die größeren Glucosemoleküle an der Trennschicht zurückgehalten werden → das Volumen der Zuckerlösung steigt.
Das Prinzip der Osmose macht man sich u. a. bei der Hämodialyse (künstliche Blutwäsche) zunutze (Abb. 1.3): Dabei wird das Blut Nierenkranker (Kap. 11) von schädlichen Stoffen befreit.

Osmotischer Druck

Die nicht-diffusiblen Glucosemoleküle üben einen Druck auf die semipermeable Membran aus (Abb. 1.2), der als osmotischer Druck (Posm) bezeichnet wird. Der Posm hängt nicht von der chemischen Beschaffenheit der gelösten Teilchen, sondern nur von ihrer Anzahl (n) ab. Ist diese bekannt, kann Posm analog zur allgemeinen Gasgleichung (nach van't Hoff) berechnet werden (R = die allgemeine Gaskonstante):
Posm steigt also proportional zur Temperatur und zur Anzahl n der in einem Volumen V gelösten Teilchen. Die Parameter Osmolarität und Osmolalität (Kap. 1.1) sind direkt proportional zu Posm.
Der durch die Lösung erzeugte Posm entspricht der Tonizität. Lösungen mit gleichem Posm wie das Plasma (ca. 750 kPa bzw. 290 mosmol/kg H2O) nennt man isoton, solche mit höherem bzw. geringerem Posm als das Plasma hyperton bzw. hypoton.

Wassertransport

Wasser folgt einem osmotischen und einem hydrostatischen Druckgradienten (Δp). Der effektive osmotische Druckgradient (Δπ) wird durch die Konzentrationsdifferenz zwischen den Kompartimenten und dem Anteil an Teilchen, der von der Trennschicht zurückgehalten (= reflektiert) wird, bestimmt. Dieser Anteil wird durch den Reflexionskoeffizienten (σ) beschrieben und beruht darauf, dass eine Membran in der Regel nicht ideal semipermeabel (d. h. für gelöste Teilchen völlig undurchlässig) ist. Der Reflexionskoeffizient liegt zwischen 0 (Membran völlig durchlässig) und 1 (Membran nur für Wasser durchlässig). Für Δπ gilt in Erweiterung der Van't-Hoff-Gleichung:
Δπ=R.T. (σi.Δci)
wobei σi die jeweiligen Reflexionskoeffizienten der Teilchen und Δci die Differenz der molalen Ionenkonzentrationen jeder einzelnen osmotisch aktiven Substanz sind.
Bei Δci = 1 mosmol/kg H2O und völliger Undurchlässigkeit gelöster Teilchen ist der osmotische Druckgradient Δπ = 2,2 kPa.
Der osmotische Lφsungsmittelstrom kann auch kleinere gelφste Teile (z. B. Elektrolyte) mitreißen und durch die semipermeable Membran transportieren. Durch diesen „Solvent-Drag“-Effekt werden z. B. im proximalen Nierentubulus Na+-Ionen aus dem Primärharn rückresorbiert (Kap. 11).

Hydraulische Leitfähigkeit

Der Transport von Wasser ist nicht nur von den treibenden Kräften abhängig, sondern wird auch durch die hydraulische Leitfähigkeit der Trennschicht zwischen den Kompartimenten bestimmt. Die hydraulische Leitfähigkeit von Zellmembranen wird durch Wasserkanäle (Aquaporine) gesteigert. Durch den Einbau von Aquaporinen sind Zellmembranen oft sehr gut für H2O permeabel.

Onkotischer Druck

Der Anteil des osmotischen Drucks, der durch Makromoleküle (Kolloide), vor allem Proteine, hervorgerufen wird, heißt onkotischer oder kolloidosmotischer Druck. Er ist etwas größer als der Posm kleiner Moleküle gleicher Konzentration.
Der onkotische Druck ist wegen der relativ geringen Plasmaprotein-Konzentration im Vergleich zum gesamten osmotischen Druck des Plasmas (745 kPa; hauptsächlich wegen Na+ und Cl) sehr klein (3,3 kPa). Da aber die Proteine nicht einfach durch die Gefäßwände diffundieren können, spielt der onkotische Druck für die Flüssigkeitsverteilung im Organismus trotzdem eine große Rolle.
In den Blutgefäßen ist der Proteingehalt höher als in der interstitiellen Flüssigkeit, sodass der onkotische Druckgradient die H2O-Aufnahme ins Plasma fördert. Sinkt die Konzentration der Plasmaproteine (v. a. von Albumin, z. B. bei Nierenkranken), tritt vermehrt H2O aus dem Gefäßsystem in den interstitiellen Raum (Ödembildung)

Klinik

Bei Hypovolämie (z. B. durch starken Blutverlust) verwendet man zur Infusion manchmal keine isotonen Lösungen, sondern solche, die einen höheren onkotischen Druck als das Plasma haben (Plasmaexpander). Sie „saugen“ Flüssigkeit aus dem Gewebe und erhöhen so das Volumen der Gefäße, wodurch der Kreislauf stabilisiert wird.

Passiver Transport

In Gasen und Flüssigkeiten können sich gelöste Teilchen frei bewegen. Folgende Kräfte sind für den Stoffaustausch verantwortlich:
    • Konzentrationsunterschiede → Diffusion

    • Temperatur- oder Druckdifferenzen → Konvektion (= Stoffaustausch durch Strömung eines Gases bzw. einer Flüssigkeit).

Aufbau der Zellmembran

Im Organismus wird der freie Stofftransport durch Membranen behindert. Die Zellmembran (Plasmamembran) besteht aus einer ca. 5 nm dicken Lipiddoppelschicht, bei der die hydrophoben Fettsäurereste im Innern der Membran eine lipophile Phase bilden (Abb. 1.4). Die hydrophilen Phospholipid-Kopfgruppen sind dem Extra- bzw. Intrazellularraum zugewandt. In die Lipiddoppelschicht sind Transportproteine eingelagert, durch welche Ionen oder organische Substrate durchtreten. Zudem enthält die Zellmembran weitere integrale und periphere Proteine, die u. a. als Rezeptoren für Signalstoffe dienen.

Einfache Diffusion

Gelöste Gase (O2, CO2, N2) oder kleine lipophile Substanzen (z. B. Harnstoff) können frei durch die Plasmamembran diffundieren. Die Diffusion folgt dem Fick-Diffusionsgesetz. Danach ist die pro Zeiteinheit durch Diffusion transportierte Stoffmenge J [mol/s] direkt proportional zur Diffusionsfläche A [m2] und zur Konzentrationsdifferenz über der Membran Δc [mol/m3] sowie umgekehrt proportional zur Membrandicke d [m], d. h. zur Diffusionsstrecke Δx:
oder
D ist ein Diffusionskoeffizient, der vom Radius der diffundierenden Teilchen, der Viskosität des Lösungsmittels und der absoluten Temperatur abhängig ist (Stokes-Einstein-Gleichung).
Diffusionskoeffizient und Dicke der Membran fasst man zur Permeabilität P zusammen:
bzw.
P [m/s] gibt an, wie rasch eine bestimmte Substanz eine Membran passieren kann (Abb. 1.5). Die Lipidmembran ist z. B. kaum durchlässig für Ionen, da diese selbst bei geringer Größe (Na+ oder K+) wegen ihrer elektrischen Ladung an der Trennschicht zurückgehalten werden. Auch die Lipidlöslichkeit eines Stoffs ist für die Permeabilität wichtig: Hydrophile Substanzen lösen sich in der Membran wenig, lipophile stärker. Als ein Maß für die Lipidlöslichkeit dient der Öl-Wasser-Verteilungskoeffizient k, mit dem die Fick-Diffusionsgleichung erweitert werden kann:
oder

Nicht-ionische Diffusion

Von nicht-ionischer Diffusion spricht man, wenn die undissoziierte (ungeladene) Form einer schwachen Säure oder Base lipidlöslich ist und dadurch die Membran durch Diffusion überwinden kann.

Diffusion geladener Teilchen

Im Gegensatz dazu sind Ionen als dissoziierte (geladene) Teilchen für die Diffusion auf Ionenkanäle angewiesen (Abb. 1.6). Die Membranporen haben einen Durchmesser von unter 1 nm und sind durch die Molekülstrukturen in ihrer Wand meist relativ spezifisch für ein bestimmtes Ion (z. B. K+, Na+, Cl oder Ca2+). Die treibende Kraft für den Ionentransport sind neben Konzentrationsgradienten elektrochemische Potenzialdifferenzen. Chemischer und elektrischer Gradient können sich gegenseitig aufheben, wodurch ein elektrochemisches Gleichgewicht geschaffen wird (Nernst-Gleichung, Kap. 2.3).

Transportcharakteristik

Bei einfacher Diffusion nimmt mit zunehmender Konzentration des zu transportierenden Moleküls die Transportrate linear zu (Abb. 1.7a).

Erleichterte Diffusion

Sie wird über spezifische Transportproteine („Carrier“) vermittelt. Die Carrier transportieren kleine Moleküle wie Glucose, wobei die treibende Kraft des Stofftransports auch hier ein Konzentrationsgradient ist. Die Zelle muss also keine Transportenergie aufwenden. Erfolgt die erleichterte Diffusion nur in eine Richtung, spricht man von Uniport (z. B. Glucose-Transport in die Zelle). Die erleichterte Diffusion weist ebenso wie der aktive Transport (Kap. 1.4) eine Sättigungscharakteristik nach der Michaelis-Menten-Kinetik auf (Abb. 1.7b)

Klinik

Treten Störungen im Carrier-Transport auf, betreffen sie oft die Darm- und Nierenfunktion. Bei der erblichen Zystinurie führt z. B. ein Defekt des Carriers für basische Aminosäuren (Zystin, Arginin, Lysin, Ornithin) im proximalen Nierentubulus zur Ausbildung von Zystinsteinen.

Aktiver Transport

Im Gegensatz zum passiven kann der aktive Transport auch „bergauf“, also gegen einen Konzentrationsgradienten, erfolgen. Dazu ist der Einsatz von Energie in Form von ATP erforderlich. Folgende Merkmale unterscheiden den aktiven Transport von der einfachen, passiven Diffusion:
    • Strukturspezifität: Ein Transportsystem ist auf bestimmte Substanzen spezialisiert und kann nur diese transportieren.

    • Hemmbarkeit: Stoffe mit ähnlicher Struktur wie die physiologisch zu transportierende Substanz können die Transportproteine besetzen und so den Stofftransport blockieren.

    • Sättigung: Wegen der begrenzten Zahl der Transportproteine nähert sich die Transportrate JA mit zunehmender Konzentration c des zu transportierenden Stoffs einem Maximalwert Jmax an (Abb. 1.7b):

In dieser Michaelis-Menten-Gleichung, der Grundgleichung der Enzymkinetik, gibt die Michaelis-Konstante Km die Affinität des zu transportierenden Stoffs (Substrat) zum Transportprotein (Enzym) an: Sie bezeichnet die Substratkonzentration des Stoffs bei 50 % Jmax.

Primär aktiver Transport

Unter ATP-Spaltung werden Ionen durch Transport-ATPasen durch die Plasmamembran hindurchgepumpt. K+-Ionen sind intrazellulär deutlich höher konzentriert als extrazellulär (155 vs. 5 mmol/L). Bei den Na+-Ionen ist es umgekehrt (cint = 12 mmol/L; cext = 145 mmol/L). Diese Konzentrationsgradienten sind funktionell bedeutsam, würden sich ohne aktive Transportmechanismen aber schnell ausgleichen.

Na+-K+-Pumpe

Der wichtigste aktive Transportprozess läuft über die ubiquitäre Na+-K+-Pumpe (Abb. 1.8a), die etwa ein Drittel der verfügbaren Energie der Zelle beansprucht. Bei ATP-Spaltung werden auf der intrazellulären Seite der Na+-K+-Pumpe Bindungsstellen für 3 Na+-Ionen aktiviert und 3 Na+-Ionen entgegen dem Na+-Konzentrationsgradienten aus der Zelle heraustransportiert. Im Gegenzug gelangen 2 K+-Ionen gegen ihren Konzentrationsgradienten ins Zellinnere. Da die Na+-K+-Pumpe pro ATP-Molekül 3 Na+ gegen 2 K+ austauscht, verschiebt sie positive Ladung nach außen: Sie ist elektrogen.

H+- und Ca2+-Pumpen

Weitere physiologisch bedeutsame Transport-ATPasen sind die H+-K+-ATPase (Protonenpumpe), die z. B. H+-Ionen für die Bildung der Salzsäure im Magen liefert (Kap. 14.7), sowie die H+- und Ca2+-ATPasen (Abb. 1.9a). Letztere findet sich z. B. in der Plasmamembran von Herzmuskelzellen, wo sie Ca2+ aus der Zelle herauspumpt. Die in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums von Muskelzellen befindliche Ca2+-Pumpe transportiert Ca2+ in das intrazelluläre Speichersystem hinein (Kap. 4.3).

Sekundär aktiver Transport

Beim sekundär aktiven Transport wird ein Ionentyp passiv entlang seinem elektrochemischen Konzentrationsgradienten befördert, wobei die potenzielle Energie dieses Gradienten ausgenutzt wird, um andere Solute gegen deren Konzentrationsgradienten zu transportieren. Als Motor für solche Transportmechanismen dient v. a. der durch die Na+-K+-Pumpe aufgebaute elektrochemische Na+-Konzentrationsgradient. Man unterscheidet Anti- und Symporter (Abb. 1.8b, c).

Antiporter (= Countertransporter)

Ein zweites Substrat wird in entgegengesetzter Richtung zum treibenden Na+-Gradienten gefördert. Ein wichtiges Beispiel ist der Ca2+-Na+-Antiporter (Abb. 1.8b), der den Konzentrationsgradienten für Ca2+ an der Zellmembran aufrechterhält. Drei einströmende Na+-Ionen liefern die Energie für den Auswärtstransport eines Ca2+-Ions. Auch andere Ionen sowie organische Substrate werden mittels Antiporter transportiert (Abb. 1.9b).

Symporter (= Cotransporter)

Ein zweites Substrat wird in gleicher Richtung wie der treibende Na+-Gradient gefördert (Abb. 1.8c). Bekanntes Beispiel ist der Na+-Glucose-Symport in der Darmschleimhaut (Kap. 14) bzw. im proximalen Nierentubulus (Kap. 11). Auch Aminosäuren und viele andere Ionen werden über Symport-Mechanismen transportiert (Abb. 1.9c).

Tertiär aktiver Transport

Beim tertiär aktiven Transport wird der Konzentrationsgradient genutzt, den ein sekundär aktiver Transport auf der Basis eines primär aktiven Transports aufgebaut hat. Durch diese Form des aktiven Transports werden im Dünndarm z. B. Di- und Tripeptide aufgenommen.

Klinik

Protonenpumpeninhibitoren sind Wirkstoffe, die die Bildung von Magensäure durch Hemmung der H+-K+-ATPase in den Belegzellen des Magens unterdrücken. Sie werden zur Therapie und Prophylaxe von Ulkusleiden eingesetzt.

Zellorganisation

Zytosol

Von der Plasmamembran begrenzt (Abb. 1.4), fungiert das Zytosol im Zellinneren als wässriger Lösungsraum für Proteine. Hier finden Teile der Proteinbiosynthese statt, ferner laufen die Glykolyse, viele Schritte der Proteindegradation sowie Reaktionen des Intermediärstoffwechsels ab (z. B. Synthese und Abbau von Nukleotiden und Aminosäuren). Wegen der hohen Proteinkonzentration und starken Strukturierung durch das Zytoskelett hat das Zytosol eine gallertige Konsistenz. Zytosol und Zytoskelett bilden zusammen das Zytoplasma.

Zellorganellen

Im Zellinnern liegen die Organellen, deren Arbeitsräume durch ein- oder zweifache Doppellipidmembranen vom Zytosol getrennt sind (funktionelle Kompartimentierung,Abb. 1.10):
    • Im Zellkern befindet sich die genetische Information, die zur Proteinsynthese abgelesen wird (Transkription).

    • Das endoplasmatische Retikulum (ER) umgibt den Zellkern und ist ein Ca2+-Speicher (Kap. 4.3, Kap. 9.7). Das raue ER, aus dem die Kernhülle hervorgeht, ist anders als das glatte ER mit Ribosomen besetzt.

    • In den Ribosomen findet die Proteinsynthese entsprechend der Information der im Zellkern gebildeten Messenger-RNA statt (Translation).

    • Im Golgi-Apparat werden Proteine glykosyliert, bevor sie in Membranen eingebaut oder abgeschieden werden. Auch die Lipidmembranen von Sekretvesikeln werden hier gebildet.

    • In den Mitochondrien werden energiereiche Phosphate (ATP) unter Sauerstoffverbrauch (aerob) synthetisiert. Mitochondrien enthalten viele wichtige metabolische Enzyme.

    • Lysosomen bauen über Protonenpumpen ein saures Milieu auf, das den im Organell-Inneren gespeicherten proteinabbauenden Enzymen (Proteasen) eine optimale Aktivität garantiert.

    • Peroxisomen oxidieren phagozytierte Substanzen mithilfe von Peroxiden und machen sie so unschädlich. Das giftige H2O2 wird von einer Katalase in O2 und H2O umgewandelt.

Zytoskelett

Eukaryotische Zellen enthalten ein dynamisch auf- und abbaubares Zytoskelett. Es versetzt die Zellen in die Lage, ihre äußere Form, den Bewegungszustand, ihre Inneneinrichtung oder interne Transportvorgänge nach Bedarf unterschiedlichen Bedingungen anzupassen und sich zu teilen. Das Zytoskelett besteht aus Mikrotubuli, Aktin- und Intermediärfilamenten (Abb. 1.11).

Mikrotubuli

Diese langen, steifen Hohlzylinder (Durchmesser 25 nm) entstehen durch Polymerisation von Heterodimeren aus α- und β-Tubulin (Abb. 1.12). Die Polymerisation beginnt am Mikrotubuli-Organisationszentrum bzw. Zentrosom (aus 2 Zentriolen gebildet; Abb. 1.10). Die Tubuli sind in der Zelle sternförmig organisiert. Das Wachstum der Tubuli erfolgt durch schnelle Aggregation von GTP-bindendem Tubulin am Plus-Ende (Abb. 1.12). Mikrotubuli sind zusammen mit assoziierten Proteinen verantwortlich für:
    • Erhaltung und Veränderung der Zellform

    • Ausprägung von Zellpolarität

    • Beteiligung am intrazellulären Transport von Vesikeln und anderen Zellbestandteilen

    • Bildung der Mitose-Spindel bei Zellteilung

    • Strukturierung von Zentrosom und Zilien.

Aktinfilamente

Durch Polymerisation von Aktinmonomeren unter ATP-Einsatz entstehen Aktin-Doppelhelices mit 7 nm Durchmesser. In der Zelle sind sie überall zu finden, gehäuft jedoch in netzartigen Strukturen nahe der Zellmembran und in Membranausbuchtungen (Abb. 1.11), wo sie rasch auf- und abgebaut werden können. Zu ihren Aufgaben gehört:
    • Stabilisation der äußeren Form der Zelle

    • Vermittlung von Zellfortbewegung

    • Fixierung membranständiger Proteine

    • Beteiligung an der Ausbildung von Zell-Zell-Kontakten (fokale Adhäsions-Kontakte)

    • Vermittlung von „Kurzstreckentransporten“ in der Zelle und Muskelkontraktionen durch Interaktion mit dem Motorprotein Myosin.

Intermediärfilamente

Unter diesem Begriff fasst man einige bestimmte Typen von Proteinsträngen zusammen, die sich seilartig (Dicke 10 nm) und als weitmaschiges Netzwerk durch die Zelle ziehen (Abb. 1.11). Die Intermediärfilamente dienen u. a.:
    • der mechanischen Stabilisierung der Zellen, da sie hohe Zugkräfte aushalten können

    • der Bildung der die DNA schützenden Kernlamina (Kernhüllen-Innenseite) (Abb. 1.10)

    • der Kommunikation über Zellgrenzen hinweg (Epithelzellen), da sie in bestimmte Zellverbindungen einstrahlen (Desmosomen).

Klinik

Der Einsatz von Colchicin bei der Gichttherapie (Fallbeispiel) gründet sich auf die Hemmung der Polymerisation von Mikrotubuli.

Zellmigration und intrazelluläre Bewegung

Zellwanderung (Migration)

Die meisten Zelltypen im Organismus besitzen (zumindest prinzipiell) die Fähigkeit zur Fortbewegung. Die Zellwanderung (Migration) ist wichtig für die Aufrechterhaltung vieler physiologischer Funktionen. Sie ermöglicht z. B.:
    • in der Embryogenese das kriechende Zurücklegen weiter Wege von Zellen der Neuralleiste

    • den Zellen des Immunsystems, Fremdkörper zu finden und unschädlich zu machen

    • den Fibroblasten, Wunden zu schließen und beschädigtes Gewebe zu ersetzen.

Zellmigration ermöglicht aber auch Tumorzellen, ihre schädigende Wirkung durch Einwanderung in diverse Gewebe zu entfalten (Metastasierung).

Tretmühlenbewegung von Aktin

Initiierend für die Migration wirkt die Polymerisation von Aktin (Abb. 1.13a) im Aktin-Netzwerk am Leitsaum einer wandernden Zelle (Abb. 1.13b). Die Polymerisation erfolgt ATP-abhängig und wird von akzessorischen Proteinen reguliert. Das am Aktin-Monomer gebundene ATP wird beim Einbau in das Aktinfilament zu ADP und Phosphat (P) hydrolysiert (Abb. 1.13a). Die Affinität des ATP-Aktins zur nächsten Untereinheit ist höher als die des ADP-Aktins. Daher wächst das Aktinfilament am Plus-Ende, das ATP trägt, während die verringerte Affinität von ADP-Aktin das Minus-Ende destabilisiert.

Mechanismus der Zellmigration

Die Zelle muss sich zur Migration an benachbarten Zellen oder Komponenten der extrazellulären Matrix „festhalten“. Wandernde Fibroblasten verwenden als Haftstellen sog. fokale Kontaktpunkte (Abb. 1.13b). Dabei handelt es sich um komplexe Proteinstrukturen (enthalten z. B. Integrin, Talin und Paxillin), die an der Innenseite der Zellmembran mit Bündeln von Mikrofilamenten (Stressfasern) verbunden sind, welche größtenteils aus Aktin bestehen.
Die Wanderung erfolgt durch ein kompliziertes Wechselspiel verschiedener Prozesse:
    • Am Vorderende der Zelle (Leitsaum) kommt es unter Mitwirkung von Profilin und dem Arp2/3-Komplex (Aktinvernetzungsprotein) zur Aktinpolymerisation, wodurch die Plasmamembran nach vorne gestülpt wird (Protrusion) und Zellausläufer, die Lamellipodien und Filopodien, gebildet werden (Abb. 1.13b).

    • Diese Zellausläufer heften sich z. B. an die relativ steife extrazelluläre Matrix; neue fokale Kontaktpunkte werden geknüpft.

    • Am Hinterende der Zelle kommt es durch Zusammenspiel von Stressfasern (Depolymerisation von Aktin!) und Myosin zur aktiven Kontraktion; die Zell-Matrix-Kontakte lösen sich, der Zellschwanz wird eingezogen (Retraktion) und der Zellkörper nach vorn geschoben.

    • Membranteile und Elektrolyte werden während dieses Prozesses aufgenommen und wieder abgeschieden.

Durch konzertiertes Anhaften und Loslassen an den Kontaktpunkten bewegt sich die Zelle vorwärts. Die Bewegungsrichtung wird durch Signalstoffe vorgegeben, die an Oberflächen-Rezeptoren binden.

Motorproteine

Intrazelluläre Transportprozesse und Bewegungen werden durch Motorproteine gesteuert. Diese Mechanoenzyme wandeln die Bindungsenergie im ATP in mechanische Energie (Kraft) um.
    • Dyneine (Abb. 1.14a) wandern entlang von Mikrotubuli bevorzugt von Plus- in Minus-Richtung (mit bis zu 14 μm/s). Sie transportieren Vesikel (z. B. retrograder axonaler Transport in Nervenzellen) und ermöglichen in Atemwegsepithelien den Zilienschlag.

    • Kinesine (Abb. 1.14b) bewegen sich „watschelnd“ (lange Hebelarmregion!) entlang von Mikrotubuli bevorzugt von Minus- in Plus-Richtung (mit bis zu 5 μm/s). Sie sind u. a. für die Chromosomenbewegung bei Zellteilung zuständig, können aber auch Mikrotubuli oder Organellen transportieren (schneller axonaler Transport vom Zellkörper weg in Neuronen).

    • Die ATP-Synthase ist ein wichtiger Rotationsmotor der Atmungskette in Mitochondrien.

    • Myosine interagieren mit Aktinfilamenten (Abb. 1.15). In Muskelzellen bildet Myosin Filamente aus, bei denen die Kopfdomänen seitlich herausragen und bei der Kontraktion zyklisch an Aktin binden (Kap. 4.2). Die funktionelle Vielfalt der Myosine (mindestens 18 Klassen) ist z. B. daran zu erkennen, dass Mutationen in Myosin-Genen Ursache für bestimmte Formen von vererbter Taubheit, Albinismus oder Wundheilungsstörungen sind.

Klinik

Phalloidin, ein Gift des Grünen Knollenblätterpilzes, hemmt die Aktindepolymerisation. Da es die Zellmembran nicht durchdringen kann, ist es aber nicht für die tödliche Wirkung des Pilzes verantwortlich; diese beruht auf dem leberschädigenden Amanitin.

Exozytose, Endozytose und Transport in Zellen

Der Zelle stehen verschiedene Mechanismen zum Transport von Teilchen zur Verfügung:
    • Transport am Zytoskelett (Kap. 1.6)

    • Transport über Membranen

    • Transport in Vesikeln.

Vesikelentstehung und -transport

Intrazelluläre Transportvesikel bestehen aus einer Lipiddoppelschicht, die der Zellmembran oder dem endoplasmatischen Retikulum (ER) entstammt. Die an den Ribosomen des rauen ER synthetisierten Proteine (Abb. 1.16) erhalten z. B. eine Lipidhülle vom ER. Die entstehenden Vesikel schnüren sich vom ER ab, gelangen zum Golgi-Komplex und verschmelzen mit den Zisternen des Golgi-Apparats (Golgi-Stapel). Hier können Proteinmodifikationen, z. B. Glykosylierungen, vorgenommen werden. Im trans-Golgi-Netzwerk werden die Vesikel dann einem „Sorting“ unterworfen (Abb. 1.16). Dabei handelt es sich um Sortierungs- und Weiterverteilungsprozesse zum gezielten Einbau von Proteinen in bestimmte Kompartimente bzw. Membranabschnitte.

Exozytose und Sekretionswege

Der Transport von Stoffen aus der Zelle heraus erfolgt durch Exozytose (Abb. 1.16). Man unterscheidet eine konstitutive von einer Rezeptor-vermittelten (regulierten) Exozytose (Sekretion):
Die konstitutive Exozytose läuft in praktisch allen Zellen ab und ist ein ständiger Strom von Vesikeln aus dem trans-Golgi-Netzwerk, die mit der Plasmamembran verschmelzen. Sie dient der Versorgung der Membran mit neuen Lipiden und Proteinen, aber auch der Sekretion von Proteinen.
Die regulierte Exozytose findet man bevorzugt in Zellen, die Hormone, Schleim oder Verdauungsenzyme produzieren. Proteine werden in sekretorische Vesikel verpackt, die nach Abschnüren vom Golgi-Netzwerk vorübergehend von einem Protein-Maschenwerk (meist Clathrin) umgeben werden. Eine Verschmelzung der Vesikel mit der Plasmamembran erfolgt erst nach einem stimulierenden Signal, das über die Bindung von Hormonen oder Neurotransmittern an Rezeptoren in der Plasmamembran sowie über Second Messenger (z. B. Ca2+, IP3, Kap. 1.9) vermittelt wird.

Endozytose

Zellen können Flüssigkeiten und darin gelöste Substanzen, Makromoleküle oder Nahrungsteilchen aufnehmen, indem sie ihre Plasmamembran einstülpen, die Stoffe in Vesikel verpacken und sich einverleiben (Endozytose,Abb. 1.16). Bei der Membraneinstülpung und Vesikelabschnürung hilft Clathrin. Nach dessen Entfernung entsteht ein frühes Endosom, von dem Membranrezeptor-haltige Teile recycelt und in die Plasmamembran eingebaut werden können (Rezeptor-Recycling). Auch späte Endosomen können Membranteile durch Austausch mit Vesikeln aus dem Golgi-Apparat wiederverwerten (Clathrin-abhängig). Der Inhalt von Endosomen sowie von Autophagosomen (Vesikel, die zelleigene Strukturen „fressen“) wird zu den Lysosomen transportiert, in denen Makromoleküle „verdaut“ werden.

Pinozytose

Die (unspezifische) Aufnahme sehr kleiner (100 bis 200 nm großer) Partikel in winzigen Flüssigkeitstropfen nennt man Pinozytose. Die meisten Zellen sind dazu in der Lage; besonders schnell und in großem Umfang können es jedoch die Makrophagen (Fresszellen, Kap. 8.4).

Phagozytose

Durch diese Sonderform der Endozytose (Abb. 1.16) werden relativ große Strukturen (z. B. Bakterien, Zellen, Gewebsstücke) in die Zelle aufgenommen. Nur wenige Zelltypen sind zur Phagozytose fähig; dazu gehören v. a. Gewebsmakrophagen und weiße Blutzellen (Kap. 8.4).

Mitochondrialer Transport

Ein wichtiger Transportmechanismus auf Membranebene findet sich in den Mitochondrien (Abb. 1.17). An der inneren Mitochondrienmembran sind die Enzyme der Atmungskette lokalisiert, die H+-Ionen vom mitochondrialen Matrixraum in den Spalt zwischen innerer und äußerer Mitochondrienmembran transportieren. Dadurch baut sich ein Protonengradient über der inneren Mitochondrienmembran auf, der eine dort lokalisierte ATP-Synthase antreibt. Der energiefreisetzende Rückstrom der Ionen in die Matrix ermöglicht die Synthese von ATP aus ADP.

Klinik

Bei einer Blausäurevergiftung werden Enzyme der Atmungskette inaktiviert und dadurch der Sauerstoff- und Elektronentransfer blockiert. Es kommt zum „inneren Ersticken“. Da das Gewebe kein O2 mehr aufnimmt, weist das venöse Blut einen dem arteriellen Blut vergleichbar hohen O2-Gehalt auf; die Haut färbt sich typisch rot. Neben einer Beatmungstherapie und der Gabe von Aktivkohle zur Entgiftung behandelt man Patienten mit Hämoglobinbildnern und Natriumthiosulfat, das die Blausäure (Cyanid) in einen ungefährlichen Stoff (Rhodanid) umwandelt.

Zell-Zell-Verbindungen

In Vielzellern sind übergeordnete Trennstrukturen zur Abgrenzung verschiedener Funktionsbereiche notwendig. Diese Barrieren müssen dennoch einen Stofftransport erlauben. Solche Trennschichten sind die Epithelien in der Haut, im Atemtrakt und im Gastrointestinaltrakt, das Endothel von Blutgefäßen und die Glia im ZNS.

Epithelien

Diese Barrieren grenzen den allgemeinen Extrazellularraum von Räumen mit innerem Milieu ab (Abb. 1.18) oder trennen zwei innere Flüssigkeitsräume voneinander, z. B. in den Nierentubuli oder im Magen. Dabei transportieren sie Wasser und gelöste Teilchen (transepithelialer Transport).
    • Beim transzellulären Transport werden die Stoffe direkt durch die Zelle (passiv oder aktiv) transportiert, und zwar über Exo- und Endozytose bzw. rezeptorvermittelten Transport.

    • Beim parazellulären Transport werden die Stoffe durch den Interzellularspalt und durch sog. Tight Junctions (s. u.) transportiert.

Epithelien besitzen eine polare Struktur (Abb. 1.18): An der apikalen Seite bilden sich häufig fingerartige Ausstülpungen, die Mikrovilli (Bürstensaummembran im Darm). Basolateral liegen die der Blutseite zugewandte Basallamina sowie die den Interzellularspalt bildenden lateralen Zellmembranen. Dort findet man die nachfolgend beschriebenen vier Typen von Zell-Zell-Kontakten (Abb. 1.19).

Tight Junction (Schlussleiste)

Die Tight Junction ist ein schmales Band aus zahlreichen Proteinen (Abb. 1.19a), das die Epithelzellen umgürtet und mit den Bändern von Nachbarzellen in enger Verbindung steht. Dadurch verschließen diese Strukturen den Zellzwischenraum und bilden eine Diffusionsbarriere (parazelluläre Barriere), die den Fluss von Molekülen über das Epithel kontrolliert. Die Schlussleisten halten auch die Polarität der Epithelzellen aufrecht: Sie verhindern, dass Membrankomponenten von apikal nach lateral diffundieren und umgekehrt. Tight Junctions kommen z. B. in Harnblasen- und Darmepithel vor. In den Endothelzellen der Hirnkapillaren verhindern sie den Durchtritt von im Blut gelösten Elektrolyten und Proteinen oder Zellen (Blut-Hirn-Schranke und Blut-Liquor-Schranke).

Gap Junction

Gap Junctions (Nexus) sind kanalbildende Proteinkomplexe, welche die zytoplasmatischen Kompartimente benachbarter Zellen miteinander verbinden (Abb. 1.19b). Sie bestehen aus zwei Halbkanälen (Konnexone aus sechs Untereinheiten, den Konnexinen), wobei jede Zelle einen Halbkanal beisteuert. Die Gap Junctions erlauben den Transport (Diffusion) von geladenen (Ionen) und ungeladenen Substanzen (Nukleotide, Aminosäuren, H2O, Glucose). Die Kanäle können auch geschlossen werden, z. B. um bei starkem pH-Abfall in einer Zelle die Nachbarzellen nicht zu schädigen. Gap Junctions kommen u. a. in glatten Muskelzellen (Kap. 4.9) und im Herzen (Kap. 9.2) vor.

Adherens Junction

Die Zonula adherens ist ein unterhalb der Schlussleiste gebildeter Gürtel aus Adherens Junctions (Abb. 1.18). Adherens Junctions (Abb. 1.19c) stellen unter Beteiligung mehrerer Proteine (Cadherin, Vinculin, Catenin, α-Aktinin) Kontakte zwischen den Aktinfilamenten zweier Zellen her und verstärken die Zellen mechanisch.

Desmosomen

Diese scheibenartigen Kontaktstellen (Abb. 1.19d) findet man besonders in Epithelien mit intensiver mechanischer Belastung sowie im Herzmuskel und in der glatten Muskulatur. Die Desmosomen verbessern den mechanischen Zusammenhalt zwischen den Zellen durch Verknüpfung der Intermediärfilamente (Epithelien: Keratine; Muskel: Desmin) benachbarter Zellen. Die Anheftung an der Zellmembran wird durch weitere Proteine (Cadherin, Desmoplakin, Plakoglobin) ermöglicht. Hemidesmosomen (Abb. 1.18) haben eine ähnliche Struktur und verbinden die Zelle basal mit der extrazellulären Matrix.

Endothelzellen

Endothelien kleiden Blutgefäße aus; die Dichtheit der Tight Junctions zwischen den Zellen bestimmt die Durchlässigkeit des Endothels. Endothelien haben neben der Barrierefunktion andere wichtige Aufgaben, z. B. bei der Signalübertragung zwischen und innerhalb von Zellen (Kap. 1.9).

Gliazellen

Im ZNS sind Neuronen von weitaus zahlreicheren Gliazellen (Astroglia, Oligodendroglia und Mikroglia) umgeben. Die Gliazellen bilden die Myelinscheiden der Axone und regulieren Elektrolyt- und Transmitterkonzentrationen im Gehirn.

Klinik

Der Erreger der Borreliose, Borrelia burgdorferi, der durch Zeckenbiss übertragen wird, kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden, was schwerste Schäden des Nervensystems zur Folge hat. Diese führen, wenn die Therapie nicht rechtzeitig erfolgt, zum Tod.

Second Messenger und zelluläre Signalkaskaden

„First Messenger“ sind Rezeptorliganden wie z. B. Hormone, die die Zellmembran nicht passieren können und zur Entfaltung ihrer Wirkungen intrazelluläre Botenstoffe benötigen, die „Second Messenger“. Dazu zählen zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3), Ca2+-Ionen, zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und Stickstoffmonoxid (NO).

cAMP-Signalkaskade

Sie umfasst folgende Schritte (Abb. 1.20):
  • 1.

    Durch die Bindung eines Hormons an seinen spezifischen Rezeptor (R) ändert sich der Konformationszustand des Rezeptors.

  • 2.

    Dadurch wird an der Innenseite der Zellmembran ein G-Protein aktiviert, wobei ein Molekül GDP (Guanosindiphosphat) am G-Protein durch GTP (Guanosintriphosphat) ersetzt wird. Das G-Protein besitzt entweder selbst GTPase-Aktivität oder benötigt einen aktivierenden Hilfsfaktor (GTPase-aktivierendes Protein).

  • 3.

    Das aktivierte G-Protein reagiert mit einer ebenfalls an der Membran-Innenseite lokalisierten Adenylatcyclase (AC), die cAMP aus ATP bildet. Die G-Proteine kommen in zwei Varianten vor: stimulierende G-Proteine (GS) aktivieren die AC und steigern die Hormonwirkung, hemmende G-Proteine (Gi) bremsen die AC.

  • 4.

    Der Second Messenger cAMP aktiviert eine im Zytosol befindliche Proteinkinase A (PKA).

  • 5.

    Die PKA phosphoryliert verschiedene Zielproteine, welche dann die jeweils spezifischen Hormonwirkungen in der Zelle vermitteln. Beispielsweise setzt Adrenalin in der Leber, vermittelt über die cAMP-Kaskade, Glucose durch Glykogenolyse frei. In Herzmuskelzellen aktiviert Noradrenalin β-Rezeptor-vermittelt den Ca2+-Einstrom (β-adrenerge Signalkaskade, Kap. 9.7).

Bei Deaktivierung von cAMP entsteht 5'-AMP unter Wirkung der Phosphodiesterase (Abb. 1.20), eines Enzyms, das durch Theophyllin und Koffein gehemmt wird. Diese in Tee und Kaffee natürlich vorkommenden Stoffe befördern also den cAMP-Signalweg und seine physiologischen Wirkungen.

IP3-Signalkaskade

Ein anderer Signalweg, über den viele Hormone wirksam sind, verwendet IP3 und Ca2+-Ionen als Second Messenger (Abb. 1.21). Die Übermittlung der Hormonwirkung verläuft wie folgt:
  • 1.

    Das Hormon bindet an seinen Rezeptor, der daraufhin seine Konformation ändert.

  • 2.

    Dadurch wird ein G-Protein an der Innenseite der Plasmamembran durch Bindung von GTP aktiviert. Im Gegensatz zur cAMP-Kaskade gibt es in der IP3-Kaskade keine hemmenden G-Proteine.

  • 3.

    Das aktivierte G-Protein aktiviert seinerseits das ebenfalls an der Plasmamembran-Innenseite lokalisierte Enzym Phospholipase C (PLC).

  • 4.

    PLC spaltet das in Plasmamembranen enthaltene Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) in Diacylglycerol (DAG) und IP3.

  • 5.

    IP3 setzt aus dem ER Ca2+-Ionen frei, die selbst der Regulation vieler Zellfunktionen dienen. Ca2+-Bindung an Calmodulin (CaM) aktiviert die Ca2+-CaM-abhängige Kinase (CaMK).

  • 6.

    DAG aktiviert eine plasmamembranständige Proteinkinase C (PKC).

  • 7.

    CaMK und PKC phosphorylieren Zielproteine, wodurch die spezifische Hormonantwort ausgelöst wird. Die Aktivierung der Kinasen kann auch Veränderungen der Genexpression hervorrufen.

NO/cGMP-Signalkaskade

Das kleine gasförmige Stickstoffmonoxid (NO) dient im Zusammenspiel mit cGMP der Signalübertragung zwischen und innerhalb von Zellen (Abb. 1.22). In Endothelzellen von Blutgefäßen (und einigen anderen Zelltypen) können Reize wie Ca2+-Anstieg oder erhöhte Schubspannung (vorbeifließendes Blut!) die NO-Synthase stimulieren (vermittelt über Ca2+-CaM). Bei der Umwandlung von Arginin zu Citrullin entsteht NO, das aus der Endothelzelle herausdiffundieren kann. Im Gefäßlumen hemmt NO die Thrombozytenaggregation. In benachbarten glatten Muskelzellen aktiviert NO eine Guanylatcyclase, die cGMP aus GTP herstellt, wodurch Proteinkinase G (PKG) aktiviert wird (Abb. 1.22). PKG-Stimulation bewirkt eine Ca2+-Desensitivierung der kontraktilen Proteine (Kap. 4.10); die Gefäße erschlaffen (Vasodilatation).

Klinik

Choleratoxin ist das von den Bakterien Vibrio cholerae hergestellte Gift, das beim Menschen eine schwere Durchfallerkrankung, die Cholera, auslösen kann. Es entfaltet seine Wirkung, indem es die hydrolytische Inaktivierung des GTP-aktivierten stimulierenden G-Proteins (durch Ribosylierung einer Untereinheit des G-Proteins) verhindert (Abb. 1.20). Die Hemmung der GTPase-Aktivität führt zur Daueraktivierung der AC in Zellen des Darmepithels und zu einer chronisch erhöhten cAMP-Konzentration. Dies bewirkt eine ständige Abgabe von Cl, HCO3 und Wasser über den Darm. Die Folgen sind Dehydrierung durch Wasserverlust (mehrere L/d) und der Verlust von wichtigen Elektrolyten.

Zelluntergang

Es gibt zwei Formen des Zelluntergangs:
    • Wenn eine Zelle das Ende ihrer natürlichen Lebensspanne erreicht, ruft sie aktiv ein intrazelluläres Selbstmordprogramm auf. Dieser programmierte Zelltod (Apoptose) ist Teil des Zellstoffwechsels und ein physiologischer Prozess.

    • Im Gegensatz dazu kann der Zelltod auch durch äußere Bedingungen (z. B. akute Verletzungen) erzwungen werden; dann kommt es zur Nekrose (pathologischer Prozess).

Morphologische Unterscheidung von Nekrose und Apoptose

Kennzeichen nekrotischer Zellen (Abb. 1.23):
    • Schwellung

    • Schädigung und Verlust der Organellen

    • Verlust der Membranintegrität (Ruptur)

    • Abbau der DNA durch Nukleasen

    • lokale Entzündungsprozesse, da Zytoplasma und Zellorganellen in den Extrazellularraum freigesetzt und durch Makrophagen (Fresszellen) beseitigt werden.

Merkmale apoptotischer Zellen (Abb. 1.23):
    • weiterhin intakte Zellmembran

    • Schrumpfung der Zelle

    • Organellen bleiben noch für längere Zeit intakt

    • Zellkern enthält Fragmente von kondensiertem Chromatin

    • Abbau der DNA durch Endonukleasen; es entstehen DNA-Fragmente (als DNA-Leiter mittels Elektrophorese nachweisbar)

    • Fragmentierung der Zelle

    • Bildung von apoptotischen Körperchen (Zellabschnürungen mit intakter Zellmembran)

    • keine Schädigung des Nachbargewebes.

Funktion der Apoptose

Im Embryo ist die Apoptose unerlässlich zur Organentwicklung. Im Laufe der Entwicklung des Nervensystems stirbt z. B. die Hälfte der ursprünglich angelegten Zellen durch Apoptose wieder ab.
Die Apoptose ist ebenso wichtig für mannigfaltige Prozesse im adulten Organismus:
    • Kontrolle von Zellzahl und Größe von Geweben (durch Apoptose sterben jede Stunde Milliarden von Blut- und Darmepithelzellen)

    • Verjüngung von Geweben (z. B. Riechepithel)

    • Selektion und Abbau unnötiger oder potenziell schädlicher Zellen des Immunsystems

    • Eliminierung entarteter Zellen

    • Plastizität des zentralen Nervensystems

    • Selektion von Keimzellen (ca. 95 % der Keimzellen gehen apoptotisch unter, bevor sie reif sind).

Apoptotische Signalwege

Der programmierte Zelltod kann über zwei unabhängige Wege ausgelöst werden (Abb. 1.24):
    • Stressor-Stimulation (intrinsischer oder mitochondrialer Signalweg)

    • Rezeptor-Stimulation (extrinsischer oder Todesrezeptor-Signalweg).

Stressor-Stimulation

Stressreize wie UV-Licht, Hitze, Zytostatika oder ionisierende Strahlung können zur Apoptose führen (Abb. 1.24). Auch eine geschädigte DNA kann als Auslöser fungieren; Zellen mit Mutationen (Gendefekten) werden so eliminiert. Es kommt zur Einlagerung von proapoptotischen (z. B. Bax) und antiapoptotischen (z. B. Bcl-2) Proteinen in die Mitochondrien. Diese Proteine wirken als direkte Gegenspieler, deren Wechselspiel über die Lebensspanne einer Zelle entscheidet. Aus den Mitochondrien wird Cytochrom C ausgeschleust und aktiviert nacheinander verschiedene Proteinasen aus der Familie der Caspasen, die als Effektoren der Apoptose wirken (Abb. 1.24).

Rezeptor-Stimulation

Extrazelluläre Liganden binden an Transmembranrezeptoren („Todesrezeptoren“) (Abb. 1.24). Dies geschieht physiologisch durch Zytokine (z. B. TNF-α) und Oberflächenmoleküle benachbarter Zellen (z. B. Fas-Ligand). Die Bindung der Liganden an die jeweiligen Rezeptoren triggert eine intrazelluläre Signalkaskade, die über Aktivierung verschiedener Caspasen zur Apoptose führt. Apoptotische Effektor-Caspasen sind Caspase-3, -6 und -7 (Abb. 1.24). Caspase-3 vermittelt z. B. direkt oder indirekt die Spaltung vieler zellulärer Proteine, DNA-Fragmentierung, Zytoskelett-Veränderungen und eine Desintegration der Zelle.

Klinik

Onkogene („Krebs-Gene“) sind Teile des Erbguts einer Zelle, die durch Mutationen in Genen entstehen, die für das normale Zellwachstum, die Zellteilung und -differenzierung wichtig sind. Es kann sich auch um virale Gene handeln, die in die Wirtszellen eingebracht wurden. Sie fördern den Übergang vom normalen Wachstumsverhalten der Zelle zu ungebremstem Tumorwachstum. Onkogene tragen zur Tumorentwicklung bei, weil sie zelluläre Proliferation fördern und den apoptotischen Zelltod verhindern.

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