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B978-3-437-41918-8.00002-6

10.1016/B978-3-437-41918-8.00002-6

978-3-437-41918-8

Ionenkonzentration

Tab. 2.1
Ion Intrazellulär Extrazellulär
Na+ 12 mmol/L 140 mmol/L
K+ 155 mmol/L 4 mmol/L
Ca2+ 10–5–10–4 mmol/L 2 mmol/L
Cl 4 mmol/L 120 mmol/L
HCO3 8 mmol/L 27 mmol/L
A 145 mmol/L 5 mmol/L

makromolekulare Anionen

Zellerregung und Neurophysiologie

Kasuistik

Der fünfjährige Andreas K. erwacht eines Morgens mit dem Gefühl, einen elektrischen Schlag zu bekommen. Es folgen kurze, weniger als eine Sekunde dauernde Muskelzuckungen am ganzen Körper. Andreas erholt sich danach schnell wieder, und dieamilie versucht, den Vorgang zu vergessen.
In den nächsten Monaten wiederholen sich solche Anfälle jedoch mehrmals. Andreas' Mutter bemerkt einmal, dass ihr Sohn für einige Sekunden abwesend erscheint und nicht auf Ansprache reagiert. Er kann sich danach an den Vorfall nicht mehr erinnern. Seine Mutter sucht mit ihm den Kinderarzt auf, der ihn zur weiteren Abklärung zum Neurologen überweist.

Patientendaten

  • Allgemeine Daten: Alter: 5 Jahre, Größe: 1,12 m, Gewicht: 19 kg

  • körperlicher und neurologischer Status: altersgerecht entwickelter Junge; körperliche und neurologische Untersuchung unauffällig

  • Anamnese: Andreas hat als Kleinkind häufig unter Fieberkrämpfen gelitten. Seine Mutter hat in ihrer Jugend ebenfalls ähnliche Symptome gehabt. Dabei habe es sich z. T. um reine Muskelzuckungen (konvulsive Anfälle), z. T. um kurzfristige Bewusstseinsverluste (nicht-konvulsive Anfälle) gehandelt.

  • Elektroenzephalogramm (EEG): Das EEG ist ein elektrisches Messverfahren, das Spannungen zwischen zwei Elektroden, die auf der Oberfläche des Kopfes befestigt werden, ableitet. Diese Spannungen geben die elektrische Aktivität von Neuronen wieder (Kap. 6.2).

Epileptische Anfälle führen zu charakteristischen Veränderungen im EEG: Die synchronen elektrischen Aktivitäten von Neuronengruppen erzeugen Wellen mit großer Amplitude, von denen bei einem fokalen Anfall nur Abschnitte des Gehirns betroffen sind (Abb. 2.A oben), während sie sich bei einem generalisierten Anfall in allen zeigen (Abb. 2.A unten). Bei Andreas weist das EEG auf eine generalisierte Epilepsie hin.

Weiterer Verlauf

Bildgebende Verfahren wie Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) erbringen keinen Hinweis auf strukturelle Veränderungen des zentralen Nervensystems.
Die Tatsache, dass auch Andreas' Mutter in ihrer Kindheit an ähnlichen Symptomen gelitten hat, deutet auf eine familiäre Disposition hin. Der Neurologe stellt die Diagnose einer generalisierten Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+). Dieses Krankheitsbild umfasst Epilepsien mit unterschiedlichen Arten von Anfällen.

Klassifikation von Epilepsien

Ein epileptischer Anfall ist eine anfallsartige Funktionsstörung des zentralen Nervensystems. Bei einem solchen Anfall beginnen ganze Gruppen von Neuronen im Gehirn synchron elektrisch aktiv zu sein (paroxysmale synchrone Entladungen). Man spricht von einer Epilepsie, wenn Anfälle rezidivierend auftreten. Epilepsien sind häufig; man geht davon aus, dass etwa jeder Zwanzigste an dieser Erkrankung leidet.
Es gibt eine Vielzahl von unterschiedlichen Epilepsieformen, die man nach der klinischen Symptomatik oder nach ihrer Pathogenese klassifizieren kann. Man unterscheidet konvulsive Anfälle, bei denen es zum Sturz oder zu Muskelzuckungen kommt, von nicht-konvulsiven Anfällen, bei denen nur das Bewusstsein gestört ist. Bei myoklonischen Anfällen treten unregelmäßig wiederholte Zuckungen einzelner Muskelgruppen auf.
Bei einem fokalen Anfall beginnt das Anfallsgeschehen in einer bestimmten Region des Gehirns. Es kann später zur Beteiligung der restlichen Hirnrinde kommen (sekundäre Generalisierung). Beim generalisierten Krampfanfall dagegen gibt es keinerlei Hinweise auf eine anatomisch begrenzte Lokalisation.
Epilepsien können durch morphologische Veränderungen im Gehirn verursacht werden, beispielsweise als Folge embryonaler Entwicklungsstörungen und Fehlbildungen, von Tumoren oder entzündlichen oder atrophischen Veränderungen des Gehirns (symptomatische Epilepsien). Im Gegensatz dazu sind idiopathische Epilepsien nicht durch andere Krankheiten bedingt. Sie sind angeboren und haben keine erkennbare Ursache. Eine familiäre Disposition kommt vor. Oft ist die Zuordnung zu einer dieser beiden Gruppen nicht möglich. Man behilft sich dann mit dem Begriff der kryptogenen Epilepsie.

Pathogenese

Eine genetische Untersuchung zeigt, dass Andreas und seine Mutter eine Mutation in einem Gen aufweisen, das für einen spannungsabhängigen Natriumkanal kodiert. Dieser Natriumkanal ist ein membranständiges Protein, das Na+-Ionen durch die Membran transportieren und damit die Ladung der Zellmembran umkehren kann (Kap. 2.2). Natriumkanäle sind in Ruhe geschlossen und öffnen sich erst, wenn das Membranpotenzial einen bestimmten Schwellenwert erreicht. Ihr Öffnen löst einen sich selbst verstärkenden Prozess aus, das Aktionspotenzial (Kap. 2.3). Nach einer kurzen Zeit, in der der Kanal Na+ leitet, geht er in einen inaktiven Zustand über. Die Inaktivierung von Natriumkanälen führt zur Beendigung des Aktionspotenzials.
Natriumkanäle weisen vier verwandte Domänen mit jeweils sechs Transmembranhelizes auf. Die Mutation, die Andreas' Erkrankung auslöst, führt zum Austausch eines Argininmoleküls durch Histidin in einer Transmembrandomäne des Kanals (R1648H, Abb. 2.B).
Diese Mutation stört das Inaktivierungsverhalten des Natriumkanals: Während sich die Kanäle ohne krankheitsverursachende Mutation nach Depolarisation rasch dauerhaft schließen, können sich die mutierten Kanäle nach Inaktivierung wieder öffnen. Die Neuronen werden übererregbar, da die Dauer des Aktionspotenzials verlängert ist. Diese Übererregbarkeit verursacht eine synchrone elektrische Aktivität der Neuronen.
Die Tatsache, dass die Veränderung eines Ionenkanals eine Epilepsie verursachen kann, zeigt die Bedeutung dieses Ionenkanals für die normale und gestörte Erregungsbildung in Neuronen.

Therapie und Prognose

Andreas wird nach Diagnosestellung mit einem Medikament behandelt, das spannungsabhängige Natriumkanäle blockiert. Dies reduziert den späten Strom durch nicht-inaktivierte Natriumkanäle und verhindert die synchrone Aktivierung von Neuronen. Die Prognose der Erkrankung ist gut. Die meisten Patienten werden unter der Therapie symptomfrei; manchmal kann später ganz auf Medikamente verzichtet werden.

Physiologie im Fokus

  • Zellen bilden Aktionspotenziale als elektrische Signale.

  • Alle Informationen werden als Aktionspotenzialmuster verschlüsselt.

  • Aktionspotenziale werden durch das geordnete Öffnen und Schließen von spannungsabhängigen Natrium- und Kaliumkanälen gebildet.

  • Schon geringfügige Veränderungen von Öffnungs- und Schließvorgängen in diesen Kanälen können zur Übererregbarkeit von Neuronen führen.

  • In peripheren Zellabschnitten – wie beispielsweise dem Axon – erlauben Aktionspotenziale die Weiterleitung von elektrischen Signalen über lange Strecken.

  • Die Weitergabe von Aktionspotenzialen an benachbarte Zellen geschieht an elektrischen oder chemischen Synapsen.

Aufbau und Funktion der Zellmembran

Alle Zellen sind von einer Zellmembran umgeben. Sie definiert die Zelle als Einheit und ist die Kontaktfläche zu anderen Zellen. Ihre besonderen elektrischen Eigenschaften führen zum Aufbau des Membranpotenzials, einer elektrischen Spannung zwischen Intra-(IZR) und Extrazellularraum (EZR). Die Änderung dieses Membranpotenzials ist ein Signal für viele zelluläre Vorgänge. Die hohe Geschwindigkeit, mit der ein elektrisches Signal gebildet und weitergeleitet wird, erlaubt einen schnellen Informationsaustausch zwischen Zellen und Zellabschnitten.
Das Grundgerüst der Zellmembran ist eine Lipiddoppelschicht (Kap. 1.3). Ionen sind in wässrigen Medien von einer Hydrathülle umgeben, die unter Energieaufwand von dem Ion entfernt werden muss, damit es die Zellmembran durchqueren kann. Da elektrischer Strom die Bewegung von Ionen durch die Zellmembran erfordert, ist die Lipiddoppelschicht deshalb ein elektrischer Isolator (Abb. 2.1). Als solcher kann die Membran eine Ladungsdifferenz und damit eine elektrische Spannung zwischen Zellinnerem und -äußerem aufrechterhalten.

Ionentransport durch Ionenkanäle

Der Transport von polaren Substanzen und Ionen durch die Zellmembran erfordert spezialisierte Membranproteine. Man kann diese nach dem Transportmechanismus in zwei Gruppen einteilen (Kap. 1.3):
    • Kanäle bilden eine wassergefüllte Pore, durch die das Ion von einer Seite auf die andere Seite diffundieren kann, ohne dass eine Konformationsänderung erforderlich ist.

    • Transporter (= Carrier) können von einer Seite das Substrat aufnehmen, sind dann allerdings zur anderen Membranseite hin geschlossen. Erst die Konformationänderung ermöglicht die Abgabe des Substrats auf der anderen Membranseite. Pumpen sind besondere Carrier, die ihre Konformationsänderung an die Hydrolyse von ATP koppeln und so Ionen gegen ihre Triebkraft transportieren können (Kap. 1.4).

Die Bewegung des Ions durch die Membran entlang einer Ionenkanalpore ist nicht an eine Konformationsänderung gebunden. Deshalb ist die pro Zeiteinheit transportierte Zahl von Ionen (Transportrate) in Ionenkanälen normalerweise höher als für Transporter und Pumpen.
Fast alle Ionenkanäle sind selektiv, d. h., sie können zwischen verschiedenen Ionenarten unterscheiden. Es gibt Ionenkanäle, die nur Anionen und Kationen unterscheiden können. Andere sind dagegen hoch selektiv. Kalium- oder Natriumkanäle lassen praktisch kein anderes in biologischen Flüssigkeiten vorkommendes Ion passieren.
Die Triebkraft für die Bewegung eines Ions ist sein elektrochemischer Gradient ΔG:
R: allgemeine Gaskonstante, T: absolute Temperatur, ci bzw. ce: intra- bzw. extrazelluläre Konzentration des Ions, z: Ladung bzw. Wertigkeit des Ions, F: Faraday-Konstante, U: Spannung
Der elektrochemische Gradient ändert sich mit der Spannung, daher sind auch die Geschwindigkeit und die Richtung der Ionenbewegung durch die Membran spannungsabhängig. Bei negativen Spannungen, das heißt, wenn das Zellinnere eine negativere Ladung trägt als das Zelläußere, fließen positiv geladene Ionen in die Zelle hinein; bei positiven Spannungen strömen sie aus der Zelle heraus. Es gibt eine Spannung, an der kein Strom fließt. Diese Spannung wird Umkehrpotenzial genannt. Negativ geladene Ionen fließen in die umgekehrte Richtung, d. h. negativ zum Umkehrpotenzial aus der Zelle heraus.
Der Strom durch einen einzigen Ionenkanal kann mit der „Patch-clamp“-Technik direkt gemessen werden (Abb. 2.2). Dabei wird mit einer Glaspipette ein feiner Membranfleck („Patch“) angesaugt. Die elektrisch dichte Verbindung zwischen Pipette und Patch lässt es zu, den durch einen dort vorhandenen Kanal fließenden Strom zu messen. Solche Messungen zeigen, dass Kanäle offen (in diesem Fall fließt ein Strom) oder geschlossen sein können.
Der Strom, der in einem bestimmten Zeitraum durch einen Ionenkanal fließt, wird durch die Offenwahrscheinlichkeit des Kanals und die Einzelkanalstromamplitude, d. h. die Größe des Stroms durch den einzelnen Ionenkanal, bestimmt (Abb. 2.2). Normalerweise wechseln Ionenkanäle häufig zwischen offenen und geschlossenen Zuständen. Die Offenwahrscheinlichkeit gibt den prozentualen Anteil der Zeit an, in dem der Kanal geöffnet ist (0: Kanal immer geschlossen; 1: Kanal immer offen).
Die Offenwahrscheinlichkeit von Ionenkanälen kann durch bestimmte Reize verändert werden:
    • durch Spannung (Abb. 2.3a)

    • durch intra- oder extrazelluläre chemische Reize (Liganden, Abb. 2.3b, c)

    • durch mechanische Reize (Abb. 2.3d).

Wie funktionieren Ionenkanäle?

Für elektrische Prozesse an der Zellmembran sind drei Eigenschaften von Ionenkanälen bedeutsam: spannungsabhängiges oder ligandengesteuertes Öffnen und Schließen sowie die Fähigkeit, zwischen verschiedenen Ionen zu unterscheiden.

Spannungsabhängige Ionenkanäle

Spannungsabhängige Na+-, K+- und Ca2+-Kanäle (spannungsabhängige Kationenkanäle) funktionieren in ganz ähnlicher Weise. Die Veränderung der Membranspannung setzt bei diesen Ionenkanälen eine Kaskade von Konformationsänderungen in Gang. Sie beginnt am Spannungssensor, der viele positiv geladene Aminosäureseitenketten aufweist. Ändert sich die Membranspannung, verlagert der Spannungssensor seine Position. Auf die Bewegung des Spannungssensors folgen eine oder mehrere weitere Konformationsänderungen, welche die Ionenpore öffnen oder verschließen (Abb. 2.4). Viele spannungsabhängige Kationenkanäle weisen drei Hauptzustände auf: Sind sie offen, können Ionen hindurchtreten. Sie können aber auch geschlossen oder inaktiviert sein und dann keine Ionen mehr durch die Membran leiten (Abb. 2.4).
Spannungsabhängige Na+- und K+-Kanäle sind bei negativen Spannungen geschlossen. Ab einem bestimmten Schwellenpotenzial finden Übergänge in den offenen Zustand statt, die mit zunehmend positivem Membranpotenzial wahrscheinlicher werden. Vom offenen Zustand aus kann der Kanal inaktiviert werden. Im inaktivierten Zustand kann der Kanal weder Ionen leiten noch sich wieder öffnen. Erst bei negativen Potenzialen treten wieder Übergänge vom inaktivierten in den geschlossenen Zustand auf. Die Inaktivierung ist ein spannungsabhängiger Prozess, er wird mit positiveren Membranspannungen wahrscheinlicher. Hält man die Membran auf einem konstanten Wert positiv zum Schwellenpotenzial, öffnen sich die Kanäle zunächst und inaktivieren dann. Dies führt zunächst zu einem Anstieg der Stromamplitude, gefolgt von einem Abfall (Abb. 2.4).

Ligandengesteuerte Ionenkanäle

Ligandengesteuerte Ionenkanäle besitzen einen Bindungsplatz, der selektiv bestimmte Substanzen binden kann. Sie öffnen sich nur, wenn ein chemisches Signal, der Ligand (z. B. ATP, Acetylcholin, Glyzin etc.), an seinem Bindungsplatz andockt. Die Bindung des Liganden verursacht Konformationsänderungen, die zur Öffnung des Kanals führen. Nach Dissoziation des Liganden kann der Kanal wieder schließen (Abb. 2.5). Allerdings kann der Kanal auch schließen, wenn der Ligand gebunden bleibt, ganz ähnlich der Inaktivierung spannungsabhängiger Kationenkanäle. Man nennt dies Desensitisierung. Nach Loslösung des Liganden geht der Kanal wieder in seinen geschlossenen Zustand zurück, von dem er durch Ligandenbindung wieder aktiviert werden kann. Die Desensitisierung verhindert eine lang andauernde oder überschießende synaptische Übertragung. Appliziert man eine bestimmte Konzentration des Liganden über eine lange Zeit, nimmt der Strom zunächst sehr schnell zu und danach, bedingt durch die Desensitisierung, wieder ab (Abb. 2.5).

Selektivität von K+- und Na+-Kanälen

Die Plasmamembranen praktisch aller lebenden Zellen sind unter Ruhebedingungen für K+-Ionen weit besser durchlässig als für Na+-Ionen (Abb. 2.6). Die Ursache dafür sind Ionenkanäle, die K+-Ionen nahezu perfekt erkennen können. Diese K+-Kanäle bestehen aus vier Untereinheiten, die um die Ionenpore angeordnet sind (tetramere Struktur, Abb. 2.6a). Jede Proteinuntereinheit besitzt zwei Helizes, die die ganze Membran durchqueren, sowie eine kurze Porenhelix, die mit einem weiteren Proteinabschnitt die engste Stelle der Kanalpore, den sog. Selektivitätsfilter, bildet (Abb. 2.6b). Alle vier K+-Porenhelizes tragen im Selektivitätsfilter die Aminosäurensequenz Glyzin-Tyrosin-Glyzin (GYG-Motiv, Abb. 2.6c). Jeweils ein Carbonylsauerstoff der Tyrosinseitenkette und einer der inneren Glycinseitenkette jeder Untereinheit ersetzen die Hydrathülle des K+-Ions perfekt. Die Bindung anderer Ionen, die kleiner als das K+-Ion sind, stellt nicht genügend Energie bereit, um sie aus der Hydrathülle herauszulösen. Da die Engstelle der Pore deutlich enger ist als der Durchmesser eines Ions mit Hydrathülle, ist sie für die Na+- und Li+-Ionen (Abb. 2.6d) impermeabel, während K+ trotz seines größeren Durchmessers durchtreten kann.
Der Selektivitätsfilter ist immer gleichzeitig von zwei bis drei K+-Ionen besetzt. Die Bindung von K+-Ionen innerhalb des Selektivitätsfilters ist sehr stark. Ein einzelnes K+-Ion würde daher dauerhaft gebunden bleiben. Der Eintritt eines weiteren K+-Ions in den Selektivitätsfilter schwächt diese Bindung ab, da sich Ionen mit gleicher Ladung abstoßen. Dies erlaubt die Dissoziation des äußersten, auf der anderen Seite gebundenen Ions.
Wie Na+-Kanäle Na+ von K+ unterscheiden, ist noch nicht vollständig verstanden. Es scheint, dass der Selektivitätsfilter von spannungsabhängigen Na+-Kanälen viel flexibler als der von K+-Kanälen ist und so Na+ mit höherer Affinität als K+ binden kann. Ca2+ binden sehr stabil innerhalb des Na+-Kanal-Selektivitätsfilters. Sie bleiben gebunden und werden daher nicht effektiv von Na+-Kanälen geleitet.

Elektrische Signale (1)

Membranpotenzial

Sticht man mit einer feinen Glaspipette in eine Zelle ein, kann man eine elektrische Spannung messen, die zwischen dem Inneren und dem Äußeren aller lebenden Zellen anliegt: das Membranpotenzial (MP, Abb. 2.7a). Diese Spannung ist ein Diffusionspotenzial, das entsteht, wenn eine Membran für ein bestimmtes Ion selektiv permeabel und dieses Ion ungleich über einer Membran verteilt ist (Konzentrationsgradient, Tab. 2.1). Unter diesen Bedingungen diffundiert das Ion entlang seinem Konzentrationsgradienten durch die Membran, lässt aber die entgegengesetzt geladenen Ionen, die die Membran nicht passieren können, zurück. Diese Ladungstrennung erzeugt einen Spannungsunterschied.
Da die intrazelluläre K+-Konzentration [K+]i mit 155 mmol/L deutlich höher ist als die extrazelluläre ([K+]e, 4 mmol/L), strömt K+ entlang diesem Konzentrationsgefälle aus der Zelle heraus. K+-Kanäle sind nur für K+-Ionen durchlässig (Kap. 2.2) und daher entsteht intrazellulär ein negativer Ladungsüberschuss. Er ist die Triebkraft für spannungsgetriebene Ionenbewegungen, die der konzentrationsgetriebenen Diffusion entgegengesetzt sind. Der Prozess erreicht ein Gleichgewicht, wenn das Membranpotenzial so groß ist, dass die elektrische Triebkraft die chemische Triebkraft ausgleicht, d. h., wenn das elektronische Potenzial 0 wird. Man nennt dieses Potenzial das Gleichgewichtspotenzial. Am Gleichgewicht diffundieren pro Zeiteinheit ebenso viele K+-Ionen von innen nach außen wie von außen nach innen.
Dieses Ruhemembranpotenzial pendelt sich in den meisten Zellen bei etwa –80 mV ein (Abb. 2.7). Das Membranpotenzial einer ideal selektiven Membran ist eine konstante Größe, solange sich die Ionenkonzentrationen nicht ändern und kein Strom von außen an die Zelle gelegt wird. Sie lässt sich direkt aus der Beziehung für den elektrochemischen Gradienten bestimmen. Das Diffusionspotenzial ist die Spannung, bei der der elektrochemische Gradient (ΔG) gleich 0 ist:
Dabei gilt die Nernst-Gleichung (Abb. 2.7d):
R: allgemeine Gaskonstante, T: absolute Temperatur, U: Membranpotenzial, F: Faraday-Konstante, Urev: Umkehrpotenzial (Potenzial, bei dem kein Strom fließt.)
Die Nernst-Gleichung berechnet das Membranpotenzial nur dann korrekt, wenn wirklich nur ein einziges Ion durch die Membran durchtreten kann. Viele Zellmembranen sind auch unter Ruhebedingungen noch für weitere Ionen durchgängig. Dies führt zu einer Abweichung der gemessenen Potenzialwerte (Symbole) von den Werten der Nernst-Gleichung (Abb. 2.7b).
Das Kaliumdiffusionspotenzial beruht auf zwei Transportprozessen (Abb. 2.7c):
    • primär aktive intrazelluläre K+-Anreicherung durch die Na+-K+-ATPase (Kap. 1.4)

    • passiver Kaliumstrom durch eine besondere Klasse von Kaliumkanälen, die auch bei negativen Spannungen geöffnet sind. Diese Kanäle heißen „einwärtsgleichrichtende“ Kaliumkanäle, da sie der Bewegung von K+-Ionen von außen nach innen geringeren Widerstand entgegensetzen als in umgekehrter Richtung.

Aktionspotenzial

Das Aktionspotenzial (AP) ist eine vorübergehende Änderung des Membranpotenzials, ausgelöst durch einen Reiz, der die Zelle über ein Schwellenpotenzial hinaus depolarisiert. Der zeitliche Verlauf des Aktionspotenzials lässt sich in mehrere Phasen unterteilen (Abb. 2.8):
    • Initiationsphase (Überwindung des Schwellenpotenzials durch ein elektrisches Signal, 1)

    • Depolarisation (Aufstrich und Overshoot, 2)

    • Repolarisation (3)

    • Nachhyperpolarisation (bei manchen Zelltypen, 4 Abb. 2.8b).

Nach Erreichen des Schwellenwerts (≈ –60 mV) ändert sich das Membranpotenzial während der Depolarisationsphase innerhalb weniger Millisekunden auf einen stark positiven Wert (+30 mV). Danach sinkt das Membranpotenzial wieder auf das Ruhemembranpotenzial (Abb. 2.8a). Das AP wird durch zeitlich sich verändernde selektive Membranleitfähigkeiten verursacht. Während die Membran im Ruhezustand hoch selektiv für K+-Ionen ist, ist sie während des Aufstrichs durchlässig für Na+-Ionen.

Elektrische Signale (2)

Phasen des Aktionspotenzials

In der Initationsphase (Abb. 2.8 [1]) verschiebt ein äußerer Reiz das Membranpotenzial bis zum Schwellenpotenzial in depolarisierende/positive Richtung. Das Schwellenpotenzial ist das negativste Membranpotenzial, bei dem Na+-Kanäle sich öffnen können. Unterhalb des Schwellenpotenzials sind alle Na+-Kanäle geschlossen. Die Öffnung einzelner Na+-Kanäle führt zum Einstrom von Na+-Ionen. Dadurch wird das Membranpotenzial positiver, man nennt dies Depolarisation (2). Zunächst führt ein positiveres Membranpotenzial zum Anstieg des Anteils offener Natriumkanäle (Abb. 2.9).
Da das Gleichgewichtspotenzial für Na+-Ionen bei positiven Werten liegt, geht der Wert des Membranpotenzials über 0 mV hinaus. An diese Aufstrich- und Überstrichphase (Overshoot) schließt sich dann die Repolarisationsphase (3) an, in der das Membranpotenzial auf seinen Ursprungswert zurückkehrt.
Die Grundlage der Membranrepolarisation ist die Inaktivierung der Natriumkanäle (Abb. 2.4). Solange das Membranpotenzial positiv ist, gehen Natriumkanäle vom offenen Zustand in den inaktivierten Zustand über. Von diesem können sie nur bei negativen Membranspannungen wieder in den geschlossenen und damit wieder aktivierbaren Zustand übertreten. Durch die Inaktivierung reduziert sich die Anzahl offener Natriumkanäle. Außerdem wird in dieser Phase des Aktionspotenzials ein spannungsabhängiger Kaliumkanal aktiviert, wodurch die Anzahl offener Kaliumkanäle in der Repolarisationsphase zunimmt (Abb. 2.9).
In einigen erregbaren Zellen kommt es nach der Repolarisationsphase zur Nachhyperpolarisation. Dies ist nur dann möglich, wenn das Ruhemembranpotenzial positiv zum Gleichgewichtspotenzial für K+ ist, d. h., wenn die Zellmembran am Ruhemembranpotenzial nicht nur für K+, sondern auch Na+ durchlässig ist. In einer solchen Zelle bestimmt das Verhältnis der Permeabilitäten für K+ und für Na+ den Wert des Membranpotenzials in Ruhe. Eine derartige Ruheleitfähigkeit für Na+ kommt durch besondere Kanäle zustande, die – anders als der spannungsabhängige Na+-Kanal – auch bei negativen Spannungen aktiv sind und Na+ und andere Ionen leiten können. Öffnen sich während des Aktionspotenzials die spannungsabhängigen K+-Kanäle oder beispielsweise Ca2+-aktivierte K+-Kanäle, wird das Membranpotenzial für eine kurze Zeit negativer als das Ruhemembranpotenzial (Abb. 2.8b).
Die Veränderungen des Membranpotenzials beruhen auf dem spannungsabhängigen Öffnen und Schließen von Ionenkanälen. Dabei ändern sich die Ionenkonzentrationen nur minimal. Der primär aktive Transport von Ionen ist für die Repolarisation ohne Belang.

Refraktärzeit

Reizt man einen Nerv mit zwei aufeinander folgenden elektrischen Reizen, so kann ein neues Aktionspotenzial nur dann ausgelöst werden, wenn ein zeitlicher Mindestabstand zwischen den beiden Reizen eingehalten wird (Abb. 2.10). Erfolgt der zweite Reiz zu rasch auf den ersten, wird kein neues Aktionspotenzial ausgelöst. Man nennt die Mindestdauer, in der nach einem Aktionspotenzial kein weiteres auslösbar ist, die absolute Refraktärzeit. Ihr folgt die relative Refraktärzeit, während deren durch einen erneuten Reiz nur ein reduziertes Aktionspotenzial induziert werden kann.
Die Refraktärzeit beruht auf der Inaktivierung des Natriumkanals während des ersten Aktionspotenzials:
    • Während der absoluten Refraktärzeit sind alle Natriumkanäle inaktiviert. Sie können daher nicht öffnen, auch wenn das Schwellenpotenzial durch einen Reiz überschritten wird. Es wird kein neues Aktionspotenzial ausgelöst.

    • In der relativen Refraktärzeit sind erst einige Natriumkanäle in den Ruhezustand zurückgekehrt, aber noch nicht alle. Da sich während des Aktionspotenzials weniger Natriumkanäle öffnen, ist der Maximalwert des Membranpotenzials reduziert (Abb. 2.10).

    • Die absolute Refraktärzeit ist ungefähr so lange wie das Aktionspotenzial. Die relative Refraktärzeit beträgt 2–3 ms.

„Alles-oder-Nichts“-Gesetz

Elektrische Stimuli, die das Membranpotenzial nur auf Werte unterhalb des Schwellenpotenzials depolarisieren, lösen kein Aktionspotenzial aus. Sobald das Schwellenpotenzial jedoch überschritten wird (außerhalb der Refraktärzeit), führen alle Stimuli – unabhängig von ihrer Intensität – zu einem in Form und maximaler Amplitude ähnlichen Aktionspotenzial.
Das Aktionspotenzial ist ein sich selbst verstärkender Prozess. Es wird ausgelöst durch die Öffnung einer bestimmten Anzahl von Natriumkanälen. Der Einstrom von Natrium depolarisiert die Membran weiter. Ab einem bestimmten Potenzial werden die Natriumkanäle inaktiviert. Dies leitet die Repolarisation ein. Unabhängig davon, wie viele Natriumkanäle durch den äußeren Reiz geöffnet wurden, führt diese Selbstverstärkung am gleichen Neuron immer zur gleichen Aufstrichgeschwindigkeit und zu dem gleichen maximalen Potenzial während der Depolarisation.

Weiterleitung von elektrischen Signalen (1)

Elektrische Signale werden an einem bestimmten Ort einer Zelle durch einen lokalisierten Ein- oder Ausstrom von Ionen generiert. Vom Ort ihrer Erzeugung werden sie in andere Abschnitte der Zelle weitergeleitet. Dies geschieht durch elektrische Stromflüsse entweder innerhalb oder außerhalb der Zelle oder durch Ströme durch die Zellmembran (Abb. 2.11). Da viele Zellen im menschlichen Körper eine komplexe Morphologie aufweisen, ist die Weiterleitung von elektrischen Signalen von großer physiologischer Relevanz. Manche Nervenzellen besitzen Axone, die mehrere Zentimeter bis hin zu einem Meter lang sind. Elektrische Signale dürfen sich über diese Strecke kaum abschwächen, um eine sichere Informationsausbreitung zu garantieren.
Die Weiterleitung eines elektrischen Signals hängt von den elektrischen Eigenschaften der Zellmembran ab. Ein elektrisches Signal erzeugt eine elektrische Spannung zwischen dem Ort, an dem das Signal erzeugt wird, und anderen Abschnitten. Diese Spannung verursacht einen Ionenstrom zwischen Extra- und Intrazellularraum, der von den Widerständen von Intra- (RI) und Extrazellularraum (RE) und der Membran (RM) sowie von der Membrankapazität CM abhängt (Abb. 2.12).
Membranpotenziale verändern sich mit zeitlicher Verzögerung. Die Ursache dafür ist, dass für eine bestimmte Änderung des Membranpotenzials eine bestimmte Ladung von einer Seite der Membran auf die andere gebracht werden muss (Abb. 2.12a). Die Kapazität der Membran (CM), die proportional der Membranfläche ist, bestimmt, wie viele Ladungen (Q) notwendig sind, um eine bestimmte Spannungsänderung (U) hervorzurufen (Q = C ∙ U). Wie schnell der Übertritt von Ladungen durch die Membran ist, hängt vom Widerstand der Membran (RM) ab. Je kleiner die Kapazität und je kleiner der Membranwiderstand, umso schneller wird die Membran umgeladen (Abb. 2.12b).

Elektrotonische Erregungsweiterleitung

Ein Axon, das kein Aktionspotenzial bilden kann, würde ein elektrisches Signal passiv, d. h. wie ein elektrisches Kabel, weiterleiten (elektrotonische Weiterleitung). Die passive Erregungsausbreitung führt zu einer Abschwächung des elektrischen Signals. Man kann dies messen, indem man in eine Zelle an einem bestimmten Ort einen Strom injiziert und mit verschiedenen Pipetten, die in unterschiedlichen Abständen in das Axon eingestochen wurden, die sich aus dieser Strominjektion ergebende Veränderung des Membranpotenzials bestimmt (Abb. 2.13a).
Mit zunehmender Entfernung vom Ort der Signalentstehung nimmt die Amplitude des Signals exponentiell ab. Das Signal, das man in einem bestimmten Abstand x messen kann, hängt von dem Ursprungssignal U0, dem Abstand x, und der Längskonstante (λ) ab.
U(x)=U0ex/l
Die Längskonstante ist damit der Abstand, in dem das Signal auf 37 % (1/e; e = Basis des natürlichen Logarithmus = 2,72) seines Ausgangswerts gefallen ist. Sie hängt von den Widerständen des Axons ab.
Je größer der Membranwiderstand ist, desto weniger Strom fließt durch die Membran und desto langsamer fällt das Signal ab. Die Längskonstante wird damit größer. Umgekehrt reduziert sich die Längskonstante, je höher der Innen- und Außenwiderstand sind, da die elektrotonische Weiterleitung einen Stromfluss durch Zytoplasma und Zelläußeres benötigt und dieser Stromfluss zu einem Spannungsabfall führt.

Erregungsweiterleitung durch Aktionspotenziale

Beim Menschen betragen die Längskonstanten von Axonen in der Regel einige Millimeter. Daher reicht die elektrotonische Weitergabe nicht aus, um ein Signal über mehrere Zentimeter oder sogar Meter weiterzuleiten. Deshalb sind Aktionspotenziale zur Weiterleitung von elektrischen Signalen notwendig. Ein Kabel, dessen Membran in der Lage ist, Aktionspotenziale zu bilden, kann das elektrische Signal immer wieder regenerieren. Zwischen zwei Membranabschnitten, die Aktionspotenziale bilden können, erfolgt die Erregungsweiterleitung elektrotonisch. Das elektrische Signal fällt zwar während dieser Strecke ab. Aufgrund des „Alles oder nichts“-Prinzips wird aber, wenn es nicht unter die Reizschwelle absinkt (überschwelliges Signal), ein Aktionspotenzial mit voller Amplitude gebildet. Die Bildung von Aktionspotenzialen erlaubt also, ein Signal über unbegrenzte Strecken weiterzuleiten, ohne dass sich die Amplitude abschwächt (Abb. 2.13b). Die Inaktivierung des Na+-Kanals und die sich daraus ergebende Refraktärzeit stellen sicher, dass sich ein Signal nur in eine Richtung bewegen kann.

Weiterleitung von elektrischen Signalen (2)

Saltatorische Erregungsweiterleitung

Die Regeneration des elektrischen Signals durch die Bildung von Aktionspotenzialen kostet Zeit und Energie. Während des Aktionspotenzials kommt es zur Umverteilung von Ionen, die durch aktive Transportprozesse wieder in den Ausgangszustand zurückversetzt werden müssen.
In peripheren myelinisierten Nerven wird das Axon von einer Gliazelle, der sog. Schwann-Zelle, in mehreren Windungen umwickelt (Abb. 2.14). Die Schwann-Zelle fungiert als Isolierung des Axons. Wo zwei Schwann-Zellen aufeinandertreffen, entsteht eine isolationsfreie, ringförmige Einschnürung, der sog. Ranvier-Schnürring. Nur im Bereich der Ranvier-Schnürringe verfügt das myelinisierte Axon über Na+- und K+-Kanäle, daher können nur hier Aktionspotenziale gebildet werden. Die Zwischenräume zwischen zwei Ranvier-Schnürringen bezeichnet man als Internodien (Abb. 2.15). Sie sind 300–2.000 μm lang. Hier ist die Zellmembran sehr effektiv elektrisch isoliert, wodurch sich der Membranwiderstand stark erhöht. Die Erregung wird passiv und mit einer wesentlich höheren Geschwindigkeit weitergeleitet als im Ranvier-Schnürring – sie „springt“ quasi von einem Schnürring zum nächsten (saltatorische Erregungsweiterleitung, Abb. 2.16b), anstatt sich kontinuierlich an der Axonmembran entlang auszubreiten (Abb. 2.16a).
Das Internodium darf maximal so lang sein, dass das elektrische Signal den nachfolgenden Ranvier-Schnürring noch überschwellig erregen kann. Die Längskonstante ist im myelinisierten Axon jedoch deutlich höher als im nicht-myeliniserten, da der Membranwiderstand größer ist.
Die Myelinisierung erhöht die Nervenleitgeschwindigkeit daher auf zweierlei Weise: Die Isolierung durch die Schwann-Zelle erhöht die Längskonstante und reduziert so die notwendige Anzahl der Aktionspotenziale pro Strecke. Wichtiger ist jedoch der zweite Mechanismus: Die Schwann-Scheide umgibt das Axon mit einem lipophilen Medium, das eine niedrige Dielektrizitätskonstante besitzt. Dadurch reduziert sich die Membrankapazität und damit die Anzahl der Ionen, die notwendig sind, um die Membran auf einen bestimmten Spannungswert umzuladen. Die deutliche Reduktion der Umladungszeit erhöht die Leitungsgeschwindigkeit.

Axondurchmesser

Die Erregungsleitungsgeschwindigkeit hängt nicht nur von der Myelinisierung, sondern auch vom Durchmesser des Axons ab (Tab. 2.2). Je dicker das Axon, desto geringer ist der Innenwiderstand. Die Membranlängskonstante wird deshalb größer und die Weiterleitung von elektrischen Signalen schneller.
Aufgrund ihrer unterschiedlichen Eigenschaften hat man die Nervenfasern in verschiedene Klassen eingeteilt, die sich in ihrem Durchmesser, ihrer Myelinisierung, ihrer Leitungsgeschwindigkeit und ihrer Funktion unterscheiden (Tab. 2.2).

Klinik

Die multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, bei der es zum Zerfall von Myelinscheiden im zentralen Nervensystem kommt. Die Beschädigung der Markscheide führt zur Abnahme des Membranwiderstands und damit zur Verkürzung der Längskonstante. Dadurch werden Signale, die bei einer intakten Markscheide noch überschwellig wären, nun so schwach, dass sie kein Aktionspotenzial mehr auslösen können; die Erregungsausbreitung wird unterbrochen.

Die Demyelinisierung erhöht die Membrankapazität und reduziert die Umladungsgeschwindigkeit der Axonmembran. Hochfrequente Aktionspotenzialfolgen können deshalb nicht mehr übertragen werden.

Die Myelinscheide isoliert auch Nervenfasern voneinander. In demyelinisierenden Erkrankungen kann es daher zu einer Erregungsübertragung von einem Neuron zum anderen kommen.

Diese Veränderungen verursachen verschiedenartige Krankheitssymptome wie Sehstörungen, Lähmungen der Extremitäten, Störungen der Bewegungskoordination wie Ataxie und Spastik (Kap. 5) und intellektuelle Einschränkungen.

Aufbau des Nervensystems

Das Nervensystem des Menschen lässt sich in zwei Abschnitte teilen:
    • das zentrale Nervensystem (ZNS), das Gehirn und Rückenmark umfasst

    • das periphere Nervensystem (PNS), das das ZNS mit den peripheren Organen verbindet.

Das Nervensystem besteht aus Nervenzellen (Neuronen) und Gliazellen (Abb. 2.17).

Nervenzellen

Nervenzellen sind erregbare Zellen. Sie können elektrische Signale generieren und an andere Zellen weitergeben. Diese Zellpopulation ist für die Verarbeitung von Informationen verantwortlich und schafft so die Grundlage für komplexe Leistungen wie Lernen und Gedächtnis (Kap. 6).
Der zentrale Teil einer Nervenzelle ist der Zellkörper (Soma). Der Zellkörper hat verschiedene Fortsätze: Axon und Dendriten. In der Regel besitzt eine Nervenzelle ein einzelnes Axon. Manchmal besitzt es einige wenige Verzweigungen, die Axonkollateralen. Das Axon tritt über sog. Synapsen mit anderen Zellen in Kontakt. Die Dendriten sind oft weit verzweigt und besitzen je nach Neuronentyp eine ganz spezifische Architektur. Im Axon werden die elektrischen Signale der Nervenzelle weitergegeben; von den Dendriten werden Informationen aufgenommen.

Gliazellen

Gliazellen umgeben die neuronalen Strukturen und umhüllen sie. Dadurch verändern sie die passiven elektrischen Eigenschaften von Axonen und die Erregungsausbreitung (Kap. 2.6). Darüber hinaus kontrollieren Gliazellen die extrazelluläre Ionenzusammensetzung und modulieren die synaptische Übertragung. Sie exprimieren Neurotransmitter-Transporter, die Neurotransmitter aus dem Extrazellularraum in Gliazellen transportieren. Außerdem finden die Synthese und biochemische Modifikation vieler Neurotransmitter in diesen Zellen statt.
Im ZNS kann man drei verschiedene Typen von Gliazellen unterscheiden: Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen (Abb. 2.17).
    • Astrozyten kontrollieren das extrazelluläre Ionenmilieu.

    • Oligodendrozyten bilden Markscheiden im ZNS und übernehmen damit die Aufgaben der Schwannzellen im peripheren Nervensystem.

    • Mikrogliazellen proliferieren bei ZNS-Schädigungen. Sie phagozytieren Zellabbauprodukte und spielen eine Rolle bei Immunreaktionen.

Gliazellen als K+-Puffersystem

Während der Repolarisationsphase des Aktionspotenzials strömen K+-Ionen aus. Da der Extrazellularraum im ZNS oft sehr klein ist, kann es bei gleichzeitiger Aktivität vieler Neuronen zu einem relativ ausgeprägten Kaliumanstieg kommen. Da die extrazelluläre Kaliumkonzentration das Ruhemembranpotenzial bestimmt, muss ein Pufferungssystem für K+-Ionen existieren.
Gliazellen weisen eine hohe Kaliumleitfähigkeit auf und sind untereinander durch elektrische Synapsen (Gap Junctions, Kap. 1.8) verbunden. Diese beiden Eigenschaften verleihen ihnen die Fähigkeit, die Kaliumkonzentration in ihrer Umgebung zu puffern (Abb. 2.18a). Bei Erhöhung der extrazellulären Kaliumkonzentration dringen K+-Ionen in die Gliazellen ein und depolarisieren diese. Die Depolarisation treibt über elektrische Synapsen K+-Ionen von einer Gliazelle zur nächsten. K+-Ionen verteilen sich damit über viele Zellen. Deshalb können zusätzliche K+-Ionen in die Gliazelle einströmen. Gliazellen puffern über diesen Mechanismus die extrazelluläre Kaliumkonzentration.

Gliazellen bei der synaptischen Übertragung

Gliazellen befinden sich in enger Nachbarschaft von Synapsen (Abb. 2.18b). Sie besitzen eine Vielzahl von Transportsystemen für Neurotransmitter, z. B. für γ-Aminobuttersäure (GABA), Serotonin und Glutamat, mit deren Hilfe sie die extrazellulären Transmitterkonzentrationen kontrollieren. Da Glutamat eine neurotoxische Wirkung haben kann, sind Glutamat-Transporter nicht nur für die synaptische Übertragung, sondern auch für das Überleben der benachbarten Neurone wichtig. Außerdem verfügen Gliazellen über eine Reihe von Enzymen, die die Umwandlung von Neurotransmittern katalysieren: GABA wird unter Wirkung der GABA-Transaminase zu Glutamat und Ammoniumionen (NH4+) abgebaut. Glutamat wird durch die Glutamin-Synthetase zu Glutamin umgeformt. Glutamin wird dann von den Gliazellen in das Neuron überführt, wo es ebenfalls durch Glutamin-Synthetase wieder zu Glutamat zurückgebaut wird. Aus Glutamat wird in GABA-ergen Neuronen durch die Glutamat-Decarboxylase wieder GABA gebildet.

Zell-Zell-Kommunikation (1)

Die Übertragung elektrischer Signale zwischen Neuronen ist die Grundlage komplexer Hirnfunktionen, wie Planung von Bewegungsabläufen, Denken und Emotionen. Elektrische Signale werden an spezialisierten Zell-Zell-Kontakten, den Synapsen, übertragen. Man unterscheidet chemische und elektrische Synapsen (Kap. 1.8, Abb. 2.19). Der Aufbau der elektrischen Synapse ist sehr einfach: Es gibt eine Kontaktstruktur zwischen der präsynaptischen und der postsynaptischen Zelle, die Strom leiten kann. Durch diesen Strom kommt es zu einem Ausgleich von Membranpotenzialunterschieden zwischen den beiden Zellen.
Die chemische Synapse ist sehr viel komplexer. Die präsynaptische Nervenzelle setzt eine chemische Substanz (Transmitter) frei. Diese diffundiert durch den synaptischen Spalt und bindet an einen postsynaptischen, ligandengesteuerten Ionenkanal, der ein postsynaptisches Signal generiert. Die chemische Synapse wird zwischen einem präsynaptischen Axon und verschiedenen Abschnitten der postsynaptischen Zelle gebildet. Es gibt Synapsen zwischen Axon und Dendrit, zwischen Axon und Soma und zwischen den beiden Axonen (Abb. 2.20).

Elektrische Synapse

Die Kontaktstruktur zwischen zwei Zellen in einer elektrischen Synapse wird Gap Junction genannt. Gap Junctions weisen wassergefüllte Poren auf, die die Zellmembran beider in Kontakt stehenden Zellen durchqueren. Sie bestehen aus zwei Halbkanälen (Konnexonen) zweier benachbarter Zellen. Ein Konnexon wird durch die Assoziation von sechs Untereinheiten (Konnexinen) gebildet.
Da die elektrische Synapse zwei Intrazellularräume mit ähnlichen Ionen-Konzentrationen miteinander verbindet, ist die Triebkraft für einen Ionenstrom durch die Gap Junction allein die Potenzialdifferenz zwischen den beiden Zellen. Weist eine der Zellen ein positiveres Membranpotenzial als die gekoppelte Zelle auf, fließt so lange ein Ionenstrom, bis die Potenziale sich angeglichen haben (Abb. 2.21). Konnexone haben einen großen Innendurchmesser und transportieren nicht nur Ionen, sondern auch kleine organische Moleküle wie beispielsweise ATP, cAMP und IP3. Es kommt dadurch zum Austausch von chemischen Signalmolekülen – also nicht nur zu einer elektrischen, sondern auch zu einer metabolischen Kopplung zwischen den beiden Zellen. Die gekoppelten Zellen bilden damit ein funktionelles Synzytium.
Elektrische Synapsen vermitteln die elektrische Kopplung zwischen Herzmuskelzellen (Kap. 9.2) und bestimmten glatten Muskelzellen (Kap. 4.9). Im ZNS synchronisieren sie die elektrische Aktivität in Neuronenverbänden. Mutationen in Konnexin-Genen verursachen verschiedene genetische Erkrankungen (s. u.).

Klinik

Die Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie ist eine X-chromosonal vererbte motorisch-sensible Neuropathie. Betroffene Männer leiden unter einer langsam voranschreitenden axonalen Neuropathie, während Frauen meist nur milde oder gar keine Symptome haben. Die Krankheit beginnt mit dem Erlöschen der Muskeleigenreflexe (Kap. 5.4) der unteren Extremität. Es kommt zu symmetrischen atrophierenden Paresen, die als typische „Storchenbeine“ in Erscheinung treten. Auch Sensibilitätsstörungen treten auf, sind jedoch weniger ausgeprägt. Die Krankheit beginnt meist im Kindes- und Jugendalter und wird fast immer vor dem 30. Lebensjahr symptomatisch.

Bei einem Teil der Patienten sind Mutationen im Connexin-32-Gen für die Erkrankung verantwortlich. Dieses Gen kodiert für Konnexone in Schwann-Zellen, die wie andere Gliazellen (Abb. 2.18) notwendig sind für die Kontrolle der extrazellulären K+-Konzentration. Mutationen können zu einer Störung der K+-Konzentration und des Ruhemembranpotenzials führen. Einzelne Schichten von Schwann-Zellen in der Schwann-Scheide sind sehr dünn. Der effektivste Weg für Nährstoffe oder Signalmoleküle ist die Diffusion durch Konnexone von einer Schicht zur anderen. Bei Patienten mit Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie ist der Stoffaustausch zwischen den Abschnitten der Schwann-Zelle behindert; es kommt zum Untergang der Myelinscheide und zu der typischen neurologischen Symptomatik.

Die elektrische Übertragung ist sehr schnell und erfolgt meist in beide Richtungen. Es gibt kaum Regulationsmöglichkeiten. Intrazelluläre Signalkaskaden (Kap. 1.9) können die Offenwahrscheinlichkeit der Gap Junctions verändern und so den Ausgleichsstrom reduzieren. Elektrische Synapsen übertragen alle Potenzialveränderungen unabhängig davon, ob sie unter- oder überschwellig sind. Die Änderung des Membranpotenzials ist dabei immer gleichsinnig, das heißt, die Depolarisation einer Zelle führt zur Depolarisation der gekoppelten Zelle. Eine aktive Hemmung ist durch die elektrische Übertragung nicht möglich.

Zell-Zell-Kommunikation (2)

Chemische Synapse

Die synaptische Übertragung an einer chemischen Synapse beginnt mit der Freisetzung eines Überträgerstoffs, des Neurotransmitters, aus der präsynaptischen Nervenendigung (Abb. 2.22). Dieser diffundiert dann durch den synaptischen Spalt und bindet an einen Rezeptor in der postsynaptischen Membran. Es gibt zwei Arten von Neurotransmitter-Rezeptoren:
Ionotrope Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle. Die Selektivität des Ionenkanals bestimmt die Wirkung auf die postsynaptische Zelle (Abb. 2.22). Ionotrope Rezeptoren erzeugen innerhalb weniger Millisekunden ein postsynaptisches Signal. Sie sind deshalb für die schnelle synaptische Übertragung verantwortlich. Die Überträgerstoffe sind kleine polare Substanzen, wie z. B. Aminosäuren und Aminosäurederivate (Glutamat, Glycin, GABA), ATP oder Acetylcholin.
Metabotrope Rezeptoren aktivieren Signalkaskaden in der postsynaptischen Zelle. Die von ihnen generierten elektrischen Signale entstehen viel langsamer. Die Hauptaufgabe metabotroper Rezeptoren ist die Modulation und Regulation der schnellen synaptischen Übertragung. Im Folgenden werden nur ionotrope Rezeptoren besprochen.
Die Freisetzung von Neurotransmittern an der präsynaptischen Membran beginnt mit dem Eintreffen eines Aktionspotenzials in der präsynaptischen Nervenendigung. Das Aktionspotenzial öffnet spannungsabhängige Ca2+-Kanäle und erhöht so die intrazelluläre Ca2+-Konzentration. Dieses chemische Signal löst die Exozytose von synaptischen Vesikeln aus, die hochkonzentriert Neurotransmitter enthalten. Die Neurotransmitter öffnen an der postsynaptischen Membran ionotrope Neurotransmitter-Rezeptoren und führen zum Ioneneinstrom. Bei einer exzitatorischen Synapse führt eine synaptische Aktivität zur Öffnung eines unselektiven Kationenkanals und zur Depolarisation der postsynaptischen Membran (exzitatorisches postsynaptisches Potenzial, EPSP, Abb. 2.22a).
Inhibitorische Neurotransmitter aktivieren ligandengesteuerte Anionenkanäle. In Zellen mit niedriger Chloridkonzentration kommt es zum Chlorideinstrom und zur Zellhyperpolarisation (inhibitorisches postsynaptisches Potenzial, IPSP, Abb. 2.22b).
Anschließend werden die Neurotransmitter chemisch inaktiviert und/oder durch Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt entfernt.

Präsynaptische Vesikel

Präsynaptische Vesikel entstehen durch Abschnürung und Spezialisierung von Membranvesikeln aus dem Golgi-Apparat (Abb. 2.23a). Es entsteht dabei zunächst ein Endosom (Kap. 1.7), aus dem spezialisierte Vesikel wie Lysosomen, Clathrin-Vesikel und synaptische Vesikel entstehen. Synaptische Vesikel haben einen sehr sauren pH (≈ 5,4). Der niedrige pH in synaptischen Vesikeln wird durch eine Protonenpumpe (primär aktiver Transportprozess, Kap. 1.4) aufrechterhalten.
Da im Zytoplasma ein pH von ungefähr 7,2 besteht, herrscht ein auswärtsgerichteter Protonen-Gradient über der vesikulären Membran. Dieser Gradient ist die Triebkraft für den Transport von Neurotransmittern in das Vesikel. Sekundär aktive Neurotransmitter-Transporter (Kap. 1.4) benutzen den elektrochemischen Gradienten für Protonen, um Neurotransmitter gegen seinen elektrochemischen Gradienten in den Vesikel hinein zu transportieren. Verschiedene Transporter benutzen unterschiedliche Mechanismen der energetischen Kopplung. Für viele Neurotransmitter gibt es H+-Neurotransmitter-Antiporter. Andere Transporter, wie beispielsweise der vesikuläre Glutamat-Transporter, benutzen den elektrischen Gradienten, der durch die Protonenpumpe generiert wird.
Da der H+-Konzentrations-Unterschied zwischen Zytoplasma und Vesikel sehr groß ist, kann über einen gekoppelten Transport der Neurotransmitter im Vesikel stark angereichert werden (bis zu einer Konzentration von 0,3 mol/L). Über solche Transportprozesse können die synaptischen Vesikel auch nach der Entleerung wieder befüllt und erneut zur Freisetzung verwendet werden. Es gibt verschiedene Neurotransmitter-Transporter mit unterschiedlich ausgeprägter Transmitter-Spezifität.
Es gibt abseits der Synapse Anreicherungen von Vesikeln, in denen reife und fusionsfähige Vesikel gespeichert werden. Vor der Vesikelfusion läuft ein „Priming“ ab, in dem das Vesikel sich an die synaptische Membran anlagert. Danach fusionieren die Vesikel mit der oberflächlichen Membran, und dies führt dann zur Freisetzung des Neurotransmitters. Bei der Exozytose von Neurotransmittern scheinen zwei Mechanismen eine Rolle zu spielen (Abb. 2.23b): Bei der klassischen Fusion fusioniert das Vesikel vollständig mit der oberflächlichen Membran. Diese Form der Exozytose scheint im ZNS zu überwiegen. In einigen Synapsen läuft stattdessen der Kiss-and-run-Mechanismus ab. Dabei lagert sich ein Vesikel an die Plasmamembran an, öffnet sich nur wenig, setzt seinen Inhalt frei und kann sich dann wieder abschnüren. Es ist deshalb möglich, dass synaptische Vesikel mehrfach ohne Energie verbrauchende Modifikationen hintereinander verwendet werden.

Zell-Zell-Kommunikation (3)

Freisetzung von Neurotransmittern

Die Freisetzung von Neurotransmittern im synaptischen Spalt muss zeitlich und örtlich genau reguliert sein. Darüber hinaus muss sie sehr schnell ablaufen, um mit hoher Zuverlässigkeit und Effektivität die Kommunikation zwischen Zellen zu ermöglichen. Dies wird durch die Interaktion einer Reihe von Proteinen in der Membran synaptischer Vesikel bzw. in der präsynaptischen Membran erreicht (Abb. 2.24). Dazu werden die Vesikel zunächst von ihren Vorratsplätzen in die Nähe der synaptischen Membran gebracht (1). In einem nächsten Schritt bildet sich dann ein Komplex zwischen den helikalen SNARE-Proteinen Synaptobrevin, Syntaxin und SNAP25. Sie vernetzen die synaptische und die vesikuläre Membran miteinander und bilden einen Komplex, bei dem sich das distale Ende von Synaptobrevin um Syntaxin und SNAP25 windet (2). Diese drei SNARE-Proteine bilden ein festes Bündel, das das Vesikel an die Zellmembran annähert (3).
Daran schließt sich die Ca2+-abhängige Fusion von Vesikeln mit der oberflächlichen Membran an. Der Calciumsensor in diesem Prozess ist ein einzelnes Protein, Synaptotagmin. Erhöht sich die intrazelluläre Calciumkonzentration, bindet Synaptotagmin Ca2+-Ionen, und es kommt zur Fusion (4). Nach der Exozytose wird der SNARE-Komplex unter ATP-Verbrauch von α-SNAP und der ATPase NSF (N-Ethylmaleimid-sensitives Fusionsprotein) aufgelöst (5). Das Vesikel schnürt sich wieder ab; die SNARE-Proteine werden wiederverwertet (6). Dieser Mechanismus gilt für alle Formen der Neurotransmitter-Exozytose.

Postsynaptische Wirkung

Nach Freisetzung diffundiert der Transmitter durch den synaptischen Spalt und bindet an ionotrope Neurotransmitter-Rezeptoren. Diese ligandengesteuerten Ionenkanäle sind in der Abwesenheit des Transmitters geschlossen und öffnen schnell nach Bindung des Transmitters. Nach Beendigung der elektrischen Aktivität der Präsynapse nimmt die Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt wieder ab, da keine weitere Transmitterfreisetzung mehr erfolgt. Die im Spalt befindlichen Neurotransmitter werden über spezialisierte Transporter aus der Synapse entfernt, und die Ionenkanäle schließen sich wieder. Postsynaptische Potenziale sind aus diesem Grund immer transiente, vorübergehende elektrische Signale.

Klinik

Bakterielle Proteine können synaptische Proteine spalten und so die Transmitterfreisetzung verhindern. Tetanustoxin und Botulinumtoxin sind zwei bakterielle Toxine, die die synaptische Übertragung stören. Beide Toxine spalten SNARE-Proteine. Ihre Spaltung verhindert die Fusion des synaptischen Vesikels und damit die Neurotransmitter-Freisetzung.

Trotz identischer Funktion der beiden Toxine ist die klinische Symptomatik von Tetanus und Botulismus unterschiedlich:

  • Botulismus beginnt mit vegetativen Symptomen, wie trockenem Mund, Erbrechen oder Diarrhö. Danach setzen neuromuskuläre Symptome ein, wie Schwäche, Lähmung der Extremitäten und Atemlähmung.

  • Tetanustoxin wird von einem verwandten Bakterium produziert: Clostridium tetani. Es wird meist durch Verletzungen aufgenommen. Beim Tetanus ist die synaptische Wirkung von hemmenden Interneuronen (Kap. 5.3) gestört. Daher kommt es zu einer Dauerkontraktion. Der Tod tritt durch Atemlähmung ein.

Die unterschiedliche klinische Symptomatik bei praktisch identischer molekularer Pathophysiologie beruht auf den verschiedenartigen Eintrittspforten in den Organismus. Das Botulinumtoxin wird von Clostridium botulinum gebildet und meist mit hausgemachten Speisen durch den Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Deshalb interferiert es zunächst mit der synaptischen Übertragung im Gastrointestinaltrakt und beeinträchtigt erst in einem späteren Stadium auch die neuromuskuläre Synapse (→ Atemlähmung!).

Das Tetanustoxin wandert an den peripheren Nerven des Rückenmarks entlang, und hier beginnt auch seine toxische Wirkung, die als Dauerkontraktion sichtbar wird.

Zell-Zell-Kommunikation (4)

Exzitatorische Synapsen

In der schnellen Signalübertragung sind Glutamat, Acetylcholin und ATP die wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im ZNS. Alle ionotropen Rezeptoren dieser Neurotransmitter sind unselektive Kationenkanäle. Sie lassen Na+, K+ und z. T. auch Ca2+ passieren. Der Einstrom von Kationen in die Zelle depolarisiert die Zelle und führt zu einem exzitatorischen postsynaptischen Potenzial (EPSP, Abb. 2.22a).
Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im menschlichen ZNS. Es gibt eine Vielzahl ionotroper Glutamatrezeptoren mit unterschiedlichen Eigenschaften. Aufgrund pharmakologischer Eigenschaften unterscheidet man drei Klassen: AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure)-, Kainat- und NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptoren (Abb. 2.25). Diese Substanzen kommen in unserem Körper nicht vor, können aber im Experiment Glutamatrezeptoren spezifisch aktivieren.
Die Aktivierung von AMPA- und Kainat-Rezeptoren durch präsynaptisch freigesetztes Glutamat erfolgt unabhängig vom postsynaptischen Membranpotenzial Vm. Anders die NMDA-Rezeptoren: Extrazelluläre Mg2+-Ionen blockieren den NMDA-Rezeptor bei negativem Membranpotenzial – er bleibt trotz Glutamatfreisetzung geschlossen (Abb. 2.25a). Je weniger negativ das Vm postsynaptisch ist, desto schwächer wird dieser Block (Abb. 2.25b). NMDA-Rezeptoren können daher nur an aktiven Synapsen Strom leiten, d. h., wenn die postsynaptische Membran durch die gleichzeitige Aktivität einer anderen Synapse der gleichen Zelle depolarisiert ist.

Neuromuskuläre Synapsen

Die neuromuskuläre Synapse ist eine exzitatorische Synapse zwischen der präsynaptischen Nervenendigung des α-Motoneurons und der Muskelfaser (Kap. 4.1). Der Überträgerstoff ist Acetylcholin. Nach Freisetzung von Acetylcholin aus der Nervenendigung diffundiert es durch den synaptischen Spalt und aktiviert die Acetylcholin-Rezeptoren in der motorischen Endplatte. Es kommt zu einer transienten Depolarisierung der Endplatte und der umliegenden Membranabschnitte, die eine Vielzahl spannungsabhängiger Natriumkanäle besitzen. Depolarisiert das Endplattenpotenzial diese Membranabschnitte über das Schwellenpotenzial hinaus, wird ein Aktionspotenzial ausgelöst. Das Aktionspotenzial wandert entlang der Muskelfaser (Kap. 4.3) und kann so die gesamte Oberfläche der (u. U. sehr langen) Muskelfaser depolarisieren (Kap. 4.3).

Klinik

Bei Myasthenien kommt es zu Störungen der neuromuskulären Übertragung. Patienten beschreiben eine verminderte Muskelkraft und Doppelbilder (Diplopie) nach längerem Lesen oder Fernsehen. Es gibt sowohl erworbene Myasthenien (Kap. 4.4) als auch erbliche Formen. Verschiedene Krankheitsgene sind für die erblichen Formen identifiziert worden. Dazu gehören Mutationen in der Acetyltransferase, die in der präsynaptischen Nervenendigung Acetylcholin produziert, in einem neuronalen Natriumkanal und in Rapsyn. Rapsyn ist ein postsynaptisches Protein, das Acetylcholinrezeptoren in der neuromuskulären Endplatte verankert. Außerdem gibt es Mutationen im Acetylcholinrezeptor selbst. All diese Mutationen führen dazu, dass die Endplattenpotenziale reduziert sind. Es kommt damit zu einer Störung der neuromuskulären Übertragung und zu den beschriebenen Symptomen.

Inhibitorische Synapsen

An einer inhibitorischen Synapse führt die Freisetzung des Neurotransmitters zur Öffnung eines Anionen-selektiven Kanals und normalerweise zum Einstrom von Anionen in die Zelle. Dieser inhibitorische postsynaptische Strom verursacht das inhibitorische postsynaptische Potenzial (IPSP, Abb. 2.22b).
GABA- und Glyzin-Rezeptoren erlauben nur den Durchtritt von Chlorid und Bicarbonat. Diese Selektivität hat zur Folge, dass die GABA- und Glycinwirkung von der intrazellulären Chlorid- und Bicarbonat-Konzentration abhängt. Ist die intrazelluläre Cl-Konzentration niedrig, führt die GABA- und Glycin-Freisetzung zu einer Membranhyperpolarisation und damit zur Inhibition (Abb. 2.26a). Bei hoher intrazellulärer Cl-Konzentration fließt nach Ligandenbindung durch GABA- und Glycin-Rezeptoren am Ruhemembranpotenzial ein exzitatorischer Anionenstrom aus der Zelle heraus (Abb. 2.26b). Die intrazelluläre Cl-Konzentration ist, anders als Na+- und K+-Konzentrationen, recht variabel. Von besonderer Wichtigkeit für eine niedrige Cl-Konzentration in Neuronen ist ein K+-Cl-Cotransporter (KCC2). Er benutzt die Triebkraft von K+, um Cl aus der Zelle herauszutransportieren. Bei hoher externer K+-Konzentration ([K+]e) ist seine Transportrate eingeschränkt, weshalb es unter dieser Bedingung zu einem Anstieg der intrazellulären Cl-Konzentration [Cl]i kommt.

Zell-Zell-Kommunikation (5)

Beendigung der synaptischen Übertragung

Die synaptische Übertragung wird durch die Entfernung der Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt beendet. Dies kann prinzipiell in zwei Prozessen erfolgen:
    • durch chemische Inaktivierung des Neurotransmitters (Spaltung von Acetylcholin durch Acetylcholinesterase an der neuromuskulären Synapse).

    • durch Aufnahme in Neuronen oder Gliazellen durch sekundär aktive Neurotransmitter-Transporter (alle anderen Neurotransmitter außer Acetylcholin, Abb. 2.27). All diese Transporte nutzen den bestehenden elektrochemischen Gradienten für Natrium aus, um den Neurotransmitter gegen seinen elektrochemischen Gradienten in die Zelle zu transportieren.

Für die exzitatorische Übertragung sind Glutamattransporter von besonderer Bedeutung. Diese haben eine sehr komplexe Transport-Stöchiometrie: Sie transportieren drei Na+-Ionen und ein Proton zusammen mit einem Glutamat-Ion in die Zelle hinein und befördern gleichzeitig ein K+-Ion aus der Zelle heraus.
Der Transport von Glutamat mit verschiedenen Ionen zusammen erlaubt die Einstellung eines sehr steilen Glutamatkonzentrationsgradienten über der Membran. Der Transporter bringt so lange Glutamat aus dem Extrazellularraum in die Zelle, bis die Triebkraft für Glutamat null ist. In einem gekoppelten Transporter errechnet sich die Gesamttriebkraft für den Transport als Summe der elektrochemischen Gradienten aller transportierten Ionen:
Der Transport hört deshalb erst auf, wenn:
Man kann aus dieser Beziehung die minimale externe Glutamatkonzentration ([Glu]e) berechnen, bei der noch eine Glutamataufnahme stattfindet. Sie hängt von den Na+-Innen- und -Außenkonzentrationen ([Na+]i und [Na+]e), den K+-Innen- und -Außenkonzentrationen ([K+]i und [K+]e), den Protonen-Innen- und -Außenkonzentrationen ([H+]i und [H+]e) sowie dem Membranpotenzial (U) und der Glutamat-Innenkonzentration ([Glu]i) ab.
R: allgemeine Gaskonstante, T: absolute Temperatur, F: Faraday-Konstante
Da ein Glutamatmolekül mit insgesamt fünf anderen Ionen transportiert wird, kann der Transporter eine sehr niedrige extrazelluläre Glutamatkonzentration einstellen. Da in Gliazellen Glutamat sofort verstoffwechselt wird, lässt sich die intrazelluläre Glutamatkonzentration hier besonders niedrig halten.
Eine niedrige extrazelluläre Glutamatkonzentration ist wichtig, da Glutamat eine toxische Wirkung haben kann. Eine extrazelluläre Glutamatkonzentration von 1 μmol/L führt durch den Calciumeinstrom durch Ca2+-permeable Glutamatrezeptoren zu einer Zellschädigung (Glutamatexzitotoxizität).

Praxistipp

Bei ungenügender Sauerstoffversorgung des Gehirns (Gehirnischämie) kommt es durch ATP-Mangel zur Reduktion des Membranpotenzials sowie zum Anstieg der extrazellulären K+- und zum Abfall der extrazellulären Na+-Konzentration. Dies verändert die Triebkraft für den Glutamattransport so, dass unter Umständen sogar Glutamat durch die Transporter freigesetzt werden kann (Abb. 2.28). Ein Transportsystem, das optimiert für die Einstellung einer sehr niedrigen extrazellulären Glutamatkonzentration ist, setzt damit unter pathologischen Bedingungen neurotoxisches Glutamat frei. Die Glutamatfreisetzung durch den umgedrehten Glutamattransport scheint eine Rolle im Zelluntergang beim Apoplex zu spielen.

Glutamat wird dabei überwiegend aus Neuronen freigesetzt. In Gliazellen wird Glutamat schnell in Glutamin umgewandelt, sodass gliale Glutamattransporter keine Rolle für die Glutamatfreisetzung spielen können.

Postsynaptische Verrechnung und Interaktion von Synapsen

Postsynaptische Verrechnung

Neuronen wandeln eintreffende synaptische Signale in Serien von Aktionspotenzialen mit einer bestimmten Frequenz und einer bestimmten Dauer in ein neues Signal um. Dies geschieht am Axonhügel, wo die Dichte von Natriumkanälen im Unterschied zu Soma und den meisten Dendriten sehr hoch ist (Abb. 2.29).
Ein überschwelliges elektrisches Signal führt zur Depolarisation dieses Membranabschnitts über das Schwellenpotenzial hinaus und zur Bildung von Aktionspotenzialen. Das Ausmaß der Depolarisation bestimmt, ob nur ein Aktionspotenzial oder eine ganze Serie davon gebildet werden. Die neuen Aktionspotenziale werden über das Axon zur nächsten Synapse weitergeleitet.

Interaktion von Synapsen

Abhängig von der Geometrie des Neurons, den elektrischen Eigenschaften der Dendriten und des Somas führt ein postsynaptisches Potenzial zu einer bestimmten Potenzialänderung am Axonhügel. Abb. 2.29 gibt ein Beispiel für die Verrechnung von eintreffenden Signalen im postsynaptischen Neuron. Eine einzelne synaptische Aktion am Axonhügel führt nur zu einer unterschwelligen Reizung dieses Neurons und nicht zur Bildung eines neuen Aktionspotenzials (Abb. 2.29a). Werden hingegen zwei oder mehr Synapsen gleichzeitig aktiv, addieren sich die weitergeleiteten postsynaptischen Potenziale am Axonhügel (räumliche Summation, Abb. 2.29b, c). Je höher dabei das Potenzial am Axonhügel wird, desto mehr Aktionspotenziale werden initiiert.
Bei einer zeitlichen Summation, d. h. der Aufeinanderfolge von zwei oder mehr synaptischen Aktionen in einem engen zeitlichen Abstand, erfolgt am Axonhügel ebenfalls eine Summation (Abb. 2.29d). Dabei nimmt das Axonhügel-Potenzial mit jedem eintreffenden Reiz zu. Erst bei der dritten elektrischen Aktivität wird eine überschwellige Reizung des Axonhügels erreicht und eine Serie von Aktionspotenzialen gebildet.
Im Axon gibt es nur die weitergeleiteten Aktionspotenziale. Die unterschwelligen postsynaptischen Potenziale werden durch die elektrotonische Weiterleitung so schnell abgeschwächt, dass sie im Axon nicht mehr sichtbar sind.
Synaptische Signale werden am Axonhügel verrechnet. Aus diesem Grunde bestimmen auch die Lage der Synapse und die passiven Eigenschaften von Dendriten und Soma, wie einkommende Signale verrechnet werden. Abb. 2.30 zeigt ein Neuron, das mit zwei Neuronen ähnlicher Morphologie zwei exzitatorische axo-dendritische Synapsen bildet.
Für beide Synapsen ist das EPSP sehr ähnlich. Allerdings sind die Längskonstanten der Dendriten, entlang deren das Signal zum Axonhügel wandert, unterschiedlich. Aus diesem Grunde kommt es in einem Neuron zur Bildung von Aktionspotenzialen, im anderen dagegen nicht (λ = Längskonstante).
Man kann sich an diesem Beispiel eine weitere Auswirkung einer inhibitorischen axo-somatischen Synapse klarmachen: Die Aktivierung dieser inhibitorischen Synapse öffnet GABA- oder Glycin-Rezeptoren, die den Membranwiderstand und damit die Längskonstante reduzieren. Die verkürzte Längskonstante verringert das von einer gleichzeitig aktiven exzitatorischen Synapse verursachte Signal am Axonhügel.

Präsynaptische Hemmung, Interneurone

Eine besondere Form synaptischer Interaktion ist die präsynaptische Hemmung an einer Synapse zwischen zwei Axonen. Die präsynaptische Hemmung ist eine typische Funktion von Interneuronen. Als Interneurone bezeichnet man Nervenzellen im zentralen Nervensystem, die zwischen zwei oder mehr Neuronen geschaltet sind (Kap. 5.3). Sie verfügen nicht über lange Axone, sondern geben empfangene Impulse direkt an benachbarte Nervenzellen weiter.
Die Aktivität des Interneurons führt zur Öffnung von Chlorid- oder Kaliumkanälen in der präsynaptischen Nervenendigung. Dies führt zur Hyperpolarisation der Präsynapse. Dadurch reduziert die Aktivität der Interneurone den Calciumeinstrom und damit die Transmitterfreisetzung aus der präsynaptischen Nervenendigung (Abb. 2.31). Die Reduktion der Transmitterfreisetzung führt zu einem verringerten postsynaptischen Potenzial.
Es können sowohl exzitatorische als auch inhibitorische Synapsen präsynaptisch gehemmt werden.

Modulation der synaptischen Übertragung

Eine besonders wichtige Eigenschaft der chemischen Synapse ist, dass das übertragene Signal nicht nur eine Funktion des präsynaptischen Signals ist, sondern sich an die Aktivität der Synapse anpasst. Ein klassisches Beispiel dafür ist die synaptische Bahnung (Abb. 2.32a). Wird eine Synapse mit einer bestimmten Frequenz (ca. 20 Reize/s) gereizt, nimmt das postsynaptische Potenzial mit der Zeit zu. Nach einer derartigen Bahnung muss man eine Weile warten, bis das postsynaptische Potenzial wieder auf den Ausgangswert zurückgegangen ist. Man unterscheidet verschiedene Formen von synaptischen Anpassungsprozessen (Abb. 2.32b): Bahnung, Potenzierung, Depression und Habituation.
Bei Bahnung und Potenzierung nimmt die Reizantwort zu, bei der Depression und der Habituation ab. Potenzierung und Bahnung unterscheiden sich in der Dauer der synaptischen Modulation. Während die synaptische Bahnung innerhalb von wenigen Sekunden wieder auf ihren Ausgangswert zurückgeht, kann eine Potenzierung u. U. über Stunden anhalten. Die sog. Langzeitpotenzierung (long-term potentiation) scheint für Lern- und Gedächtnisvorgänge wichtig zu sein.

Synaptische Bahnung

Die synaptische Bahnung wird durch präsynaptische Modifikationen verursacht (Abb. 2.33). Der synaptischen Bahnung liegt ein Anstieg der Calciumkonzentration in der präsynaptischen Nervenendigung zugrunde. Calcium kann durch spannungsabhängige oder ligandengesteuerte Calciumkanäle von außen in die Präsynapse einströmen. Außerdem kann Ca2+ aus intrazellulären Speichern freigesetzt werden. Es wird durch primär aktiven Transport in das endoplasmatische Retikulum (Ca2+-ATPase), durch Aufnahme in Mitochondrien oder durch einen sekundär aktiven Transport durch Na+-Ca2+-Austauscher (Kap. 1.4) in den Extrazellularraum entfernt (Abb. 2.33).
Während repetitiver Reizung strömt Calcium schneller ein, als es aus der Zelle hinaus- oder in die intrazellulären Kompartimente hineintransportiert werden kann. Als Folge steigt die intrazelluläre Calciumkonzentration und führt zu einer vermehrten Freisetzung synaptischer Vesikel.

Langzeitpotenzierung

Die Langzeitpotenzierung ist ein lang andauernder synaptischer Anpassungsprozess. Dabei kann ein kurzfristiges elektrisches Signal das postsynaptische Potenzial für längere Zeit erhöhen. Langzeitpotenzierung tritt auf, wenn in einer aktiven Synapse, die mit einer bestimmten Frequenz ein Signal überträgt, das postsynaptische Neuron kurzfristig depolarisiert wird. Dies kann in realen Zellen durch eine gleichzeitig aktive exzitatorische Synapse erfolgen oder im Experiment durch die Injektion eines Stroms in die postsynaptische Zelle. Das postsynaptische Potenzial wird gesteigert, und diese Steigerung kann für mehr als eine Stunde erhalten bleiben, obwohl die zugrunde liegende Depolarisation des postsynaptischen Neurons nur kurzfristig war.
Die Langzeitpotenzierung hat eine Reihe von Ursachen (Abb. 2.34). Von besonderer Bedeutung scheint die Existenz von Ca2+-permeablen NMDA-sensitiven Glutamatrezeptoren zu sein. Die kurzfristige Depolarisation öffnet NMDA-Rezeptoren (da der Mg2+-Block reduziert wird, Kap. 2.11) und erlaubt den Ca2+-Einstrom durch diese Klasse von Glutamatrezeptoren. Dadurch erhöht sich die intrazelluläre Ca2+-Konzentration, und es kommt zur Aktivierung Ca2+/Calmodulin-abhängiger Kinasen (sog. CaM-Kinasen) und der Proteinkinase C (PKC, Kap. 1.9). Diese Kinasen phosphorylieren unter Beteiligung der aktivierten Adenylatcyclase postsynaptische Proteine (Kap. 6.6). Dadurch wird das postsynaptische Potenzial bei gleicher Transmitterfreisetzung verändert. Die Erhöhung der cAMP-Konzentration führt zur Aktivierung der Proteinkinase A, die dann die CaM-Kinasen und nachfolgend intranukleäre CREB-Proteine phosphoryliert. CREB(cAMP-responsive-element-bin-ding)-Proteine sind Transkriptionsfaktoren, die an CRE-Sequenzen (cAMP-responsive elements) der DNA binden. Es kommt so über die Modifikation von Transkriptionsprozessen zu längerfristigen Veränderungen, die auch sichtbar sind: Während Lernvorgängen ändert sich die Struktur von Neuronen.

Depression

Bei der Depression reduziert sich das postsynaptische Potenzial während Serien synaptischer Aktivitäten. Die physiologischen Grundlagen der synaptischen Depression sind sehr vielfältig. Bei repetitiver Erregung der präsynaptischen Nervenendigung kann es zur Depletion des Transmitters oder zur Inaktivierung von Calciumkanälen kommen. Präsynaptische Rezeptoren können den freigesetzten Transmitter binden und die Transmitterfreisetzung selbst behindern. Postsynaptisch kann eine Desensitisierung der ionotropen Rezeptoren stattfinden. Die synaptische Depression führt dazu, dass bestimmte synaptische Signale, die erstmals auftreten, eine stärkere Wirkung haben als ihre Wiederholung. Dieser Prozess stellt eine Art Gewöhnungs- oder Ermüdungsvorgang dar.

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