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B978-3-437-29695-6.50023-6

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978-3-437-29695-6

Aggregation von Phospholipiden in wässriger Umgebung. a: Vereinfachte Darstellung eines Phospholipids (zwei Fettsäureketten und ein polarer Kopf); b: Mizelle; c: Lipid-Doppelschicht (Bilayer); d: Liposom.

Gibbs-Energie (ΔG0') der Hydrolyse für einige Säurederivate.

Tab. 17/1
Ausgangsstoff (Edukt) Produkte ΔG0' (kJ/mol)
Acetanhydrid 2 Acetat - 91
Phosphoenolpyruvat Pyruvat + Phosphat - 62
Acetylphosphat Acetat + Phosphat - 42
Acetyl-SCoA Acetat + Thiol (Coenzym A) - 33
Pyrophosphat 2 Phosphat - 33
ATP ADP + Phosphat - 30
ATP AMP + Pyrophosphat - 30
Essigsäureethylester Acetat + Ethanol - 20
Glycerin-3-phosphat Glycerin + Phosphat - 9

Derivate anorganischer Säuren

Orientierung

Kohlensäure (H2CO3), Phosphorsäure (H3PO4) und Schwefelsäure (H2SO4) bzw. deren Anionen spielen im Stoffwechsel eine Rolle. Die OH-Gruppen der genannten Säuren gleichen der Carboxyl-OH-Gruppe von Carbonsäuren. Durch den elektronenziehenden Einfluss der Nachbargruppe sind die Wasserstoffatome acide. Man erhält mit Basen die entsprechenden Anionen. Andererseits können die OH-Gruppen formal gegen andere Substituenten ausgetauscht werden. Man erhält Derivate dieser Säuren.

Während sich Kohlensäure bevorzugt des Stickstoffs annimmt und Amide bildet, agiert die Phosphorsäure in gebundener Form als Mono- oder Diester. Der Auf- und Abbau von Kohlenhydraten ist ohne Phosphorsäure nicht denkbar. Ferner findet man sie als Baustein z. B. in der Zellmembran (Phospholipide), in der Erbsubstanz (DNA) oder in einigen Coenzymen (NADH, Pyridoxalphosphat, Coenzym A). Ihre Bedeutung im Energiestoffwechsel erreicht sie durch die Fähigkeit, energiereiche Anhydride zu bilden, z. B. im universellen Energieträger Adenosintriphosphat (ATP). Dagegen ist Schwefelsäure ein seltener Baustein. Sie vermittelt als Sulfatester die Wasserlöslichkeit organischer Verbindungen und ist in den Sulfonamiden versteckt.

Antwort erhalten Sie u. a. auf folgende Fragen:

  • Wie schützen wir uns vor dem Zellgift Ammoniak?

  • Wie unterscheiden sich Phosphorsäureester von Phosphorsäureanhydriden?

  • Was sind „energiereiche Verbindungen” und wie kann die gespeicherte Energie im Stoffwechsel genutzt werden?

  • Was sind Phospholipide und wie entsteht eine Zellmembran?

  • Was sind Sulfonamide und welche Bedeutung haben sie?

Kohlensäure und Harnstoff

Kohlensäurederivate.
Kohlensäure selbst ist wenig stabil und zerfällt leicht in CO2 und Wasser. Aus der Strukturformel geht hervor, dass zwei saure OH-Gruppen an einer Carbonylgruppe gebunden sind ( Kap. 8.10.7). Kohlensäurederivate sind denen der Carbonsäuren z. T. sehr ähnlich. Kohlensäuredichlorid (Phosgen) ist sehr reaktiv und hydrolysiert mit Wasser zu Kohlensäure und Salzsäure. Phosgen wurde im Ersten Weltkrieg als Kampfgas eingesetzt, nach dem Einatmen wirkt die in der Lunge gebildete Salzsäure stark ätzend. Reagiert Phosgen mit einem Überschuss an Ammoniak, dann ändert der Stickstoff seine Qualität (blau = basisch, grün = neutral). Es entsteht das Diamid der Kohlensäure, der Harnstoff.

Harnstoff

Harnstoff.
Harnstoff ist farblos, wasserlöslich und reagiert wie alle Säureamide in wässriger Lösung neutral. Seine Hydrolyse zu Kohlensäure und Ammoniak gelingt in Gegenwart starker Säuren oder Basen oder durch das Enzym Urease, das z. B. bei Darmbakterien vorkommt. 20 – 50 g Harnstoff werden innerhalb von 24 Stunden im Harn des Menschen ausgeschieden. Harnstoff findet z. B. in der Kosmetik Verwendung und ist Baustein der Harnsäure, der Barbiturate (Schlafmittel, Narkotika) und von Kunststoffen (Harnstoff/Formaldehyd-Harze).

Harnsäure, Barbiturate

Dem Harnstoff verwandt ist das Guanidin, es ist ein Iminoderivat des Harnstoffs. Es reagiert wie alle Verbindungen, die Guanidylreste enthalten, stark basisch, beim Anlagern eines Protons entsteht ein mesomeriestabilisiertes Kation. Eine Guanidylgruppe ist in der Aminosäure Arginin enthalten ( Kap. 19).
Bei der Hydrolyse von Verbindungen, die Guanidylgruppen enthalten, entsteht Harnstoff. Im Stoffwechsel des Menschen ist die Hydrolyse des Arginins zu Harnstoff und Ornithin durch das Enzym Arginase (1) der letzte Schritt bei der Umwandlung stickstoffhaltiger Verbindungen im Harnstoffzyklus. Hierbei greift Wasser das C-Atom der Guanidylgruppe nucleophil an und im zweiten Schritt wird die Aminosäure Ornithin eliminiert. Vögel und Reptilien scheiden überschüssigen Stickstoff als Harnsäure aus, die Harnstoff als Strukturelement enthält, jedoch im Stoffwechsel nicht aus ihm hervorgeht.
Der Mensch scheidet pro Tag ca. 0,8 g Harnsäure im Urin aus. Sie stammt aus den Purinnucleotiden Adenosin und Guanosin ( Kap. 21.5), die beim Abbau von DNA und RNA entstehen. Harnsäure bzw. deren Salze (Urat) sind schlecht wasserlöslich (ca. 70 mg/L), d. h. bei übermäßiger Anhäufung im Stoffwechsel bilden sich leicht Ablagerungen (Uratkristalle), die z.B. Gicht oder Nierensteine verursachen.
074 Fallbeispiel Hyperurikämie

Ammoniak ist ein Zellgift

Würde sich beim Abbau stickstoffhaltiger Verbindungen im menschlichen Körper freies Ammoniak bilden, hätte das eine empfindliche Störung des Säure-Base-Haushaltes der Zellen zur Folge. Die Umwandlung des überschüssigen Stickstoffs, z. B. aus eiweißreicher Nahrung, in wasserlöslichen, neutralen Harnstoff ist somit ein überaus sinnvoller Umweg, obwohl er mehrere enzymatische Schritte umfasst und dabei Energie verbraucht wird. Kommt es z. B. infolge einer Störung des Harnstoffzyklus in der Leber zu einer erhöhten Ammoniakbildung im Blut (Hyperammonämie), führt dies rasch zu Veränderungen des Bewusstseinszustandes (Leberkoma).

Phosphorsäure

Phosphorsäureester

Phosphorsäureester.
Wie Carbonsäuren bildet Phosphorsäure mit Alkoholen Ester (violett markiert). Die Veresterung kann stufenweise erfolgen, in der Natur spielen die Mono- und Diester eine Rolle.
Bei den üblichen pH-Werten der Zelle liegen die Mono- und Diester der Phosphorsäure als Anionen vor (blau markiert). Aus diesem Grund werden die Ester auch als Phosphate bezeichnet. Bei pH = 7,2 ist das erste Proton des Phosphorsäurerestes vollständig und das zweite nur bei der Hälfte der Moleküle dissoziiert ( Kap. 8.10.5). Man formuliert die Monoester in der Regel als Dianion und die Diester als Monoanion.
Die negative Ladung am Phosphorsäurerest verhindert die rasche nichtenzymatische Hydrolyse der Phosphorsäureester. Nucleophile wie H2O oder OH können gegen die vorhandene negative Ladung schwer angreifen. Die Ladung trägt somit erheblich zur Stabilität der Ester in wässriger Lösung bei. Erst Enzyme (Phosphatasen, Phosphodiesterasen) hydrolysieren Phosphorsäureester wirkungsvoll.
Beispiele für Phosphorsäuremonoester sind Glycerin-3-phosphat, Glycerinaldehyd-3-phosphat und Phosphoenolpyruvat (PEP), wobei letzteres ein „energiereicher” Enolester ist ( Kap. 14.4).
Ein Phosphorsäurediester verbirgt sich im Lecithin, das Glycerin und Cholin als Alkoholkomponenten enthält. Glycerin ist außerdem mit höheren Fettsäuren verestert, analog wie bei den Triacylglycerinen ( Kap. 16.2.4). Bei der vollständigen Hydrolyse aller Esterbindungen erhält man Glycerin, zwei Moleküle Fettsäure, Phosphorsäure und Cholin. Auch cyclische Phosphorsäurediester existieren (cyclo-AMP), im Beispiel sind zwei Hydroxygruppen eines Zuckerbausteins verestert. Auch das Rückgrat der DNA besteht aus Phosphorsäurediestern, durch die Phosphatreste werden die Zuckerbausteine verbrückt ( Kap. 21.4).
Phospholipide.
Lecithin gehört zu den Phospholipiden, die für den Aufbau und die Funktion von Zellmembranen wichtig sind. Diese Moleküle haben einen hydrophilen Kopf, bestehend aus der quartären Ammoniumgruppe und dem negativ geladenen Phosphatrest sowie zwei hydrophoben Kohlenwasserstoffketten (a). Man bezeichnet solche Moleküle als amphipathisch (amphiphil). In wässriger Lösung bildet Lecithin in der Regel keine Mizellen (Abb. 17/1b) wie die Seifen ( Kap. 16.1.3), sondern Lipid-Doppelschichten (Bilayer), die einen Innenraum gegen einen Außenraum als Membran abgrenzen können (Abb. 17/1c).

Lipid-Doppelschicht

Die Fähigkeit zur Membranbildung hängt mit der Struktur der Phospholipide zusammen. Die Triebkraft dafür ist die hydrophobe Wechselwirkung zwischen den Fettsäureketten. Die Fluidität (Beweglichkeit) einer Membran hängt von der Temperatur und dem Anteil ungesättigter, cis-konfigurierter Fettsäuren in den Phospholipiden ab. Je tiefer die mittlere Umgebungstemperatur, desto mehr ungesättigte Fettsäuren sind erforderlich, um eine normale Membranfunktion zu gewährleisten.
Ein von einer Doppelschicht umgebenes Bläschen (kugelförmige Doppelschichten) mit einem wassergefüllten Innenraum nennt man Liposom (Abb. 17/1d). Liposomen dienen u. a. als Modellsysteme für Membranenstudien oder als Transportvehikel für Arzneistoffe.

Liposom

Phosphorsäureanhydride

Phosphorsäureanhydride.
Die Phosphorsäureanhydride sind die eigentlichen Energielieferanten im Stoffwechsel ( Kap. 17.4). Die Phosphorsäure kann dabei mit sich selbst verbunden sein (Pyrophosphat, Diphosphat, PPi) oder mit einer Carbonsäure in einem gemischten Anhydrid (z. B. Acetylphosphat). Glycerinsäure-1,3-bisphosphat trägt den unteren Phosphatrest als Monoester, den oberen als gemischtes Anhydrid. Die Anhydridbindung ist lila markiert. Zur Vereinfachung der Formelbilder wird die geladene Phosphatgruppe auch durch ℗ abgekürzt.
Phosphorsäureanhydride auf Pyrophosphatbasis findet man in der Natur häufig angekoppelt an Zuckerbausteine, z. B. Ribose. Vom Zucker ausgehend, ist der erste Phosphatrest als Ester gebunden, der zweite als Anhydrid, es entsteht ein Diphosphat. Wird ein dritter Phosphatrest als Anhydrid angehängt, kommt man zum Triphosphat (z. B. Adenosintriphosphat, ATP, Kap. 11.1 und 17.4). Auch Di- und Triphosphate sind durch ihre negativen Ladungen vor einer raschen nichtenzymatischen Hydrolyse geschützt.

Schwefelsäure

Schwefelsäureester

Schwefelsäureester.
Schwefelsäure bildet Mono- und Diester. Monoester reagieren sauer und können, wenn ein lipophiler Alkohol umgesetzt wurde, diesen wasserlöslich machen. Im Stoffwechsel des Menschen spielt dies eine Rolle, um nicht abbaubare Phenole und Alkohole über die Nieren ausscheiden zu können. Der Sulfatrest wird in einer Anhydridbindung aktiviert (PAPS = 3’-Phospho-adenosin-5’-phosphosulfat) und von dort auf die OH-Gruppe eines Alkohols übertragen. Es bildet sich ein Schwefelsäuremonoester.
Sulfonsäuren.
Eine andere Substanzklasse, die sich von der Schwefelsäure ableitet, sind die Sulfonsäuren ( Kap. 11.7.2), bei denen der organische Rest durch eine C–S-Bindung direkt mit dem Schwefel verbunden ist. Es bleibt nur noch eine OH-Gruppe der Schwefelsäure übrig, die stark acide ist und analog zur OH-Gruppe in Carbonsäuren reagiert. Mit einem Chlorierungsmittel (PCl5) entsteht das Sulfonsäurechlorid, das mit Ammoniak in das Sulfonsäureamid übergeht.
Sulfonamide.
Zu den antibakteriell wirksamen Chemotherapeutika, die bei Infektionskrankheiten eingesetzt werden, gehören die sog. Sulfonamide (= Sulfonsäureamide). Die wirksame Grundstruktur ist das p-Amino-benzolsulfonsäureamid. Die einzelnen Verbindungen unterscheiden sich durch die Substituenten am Amid-N-Atom. Beispiele sind Sulfamethoxazol und Sulfadiazin.

Sulfonamide

Sulfonamide

Die Sulfonamide, 1935 entdeckt, waren die ersten Verbindungen, die bei Infektionskrankheiten erfolgreich eingesetzt wurden. Sie werden durch chemische Synthese hergestellt und gehören zu den sog. Chemotherapeutika. Wegen fortschreitender Resistenzentwicklung bei Bakterien und unerwünschter Nebenwirkungen wurden die Sulfonamide nach dem Zweiten Weltkrieg zunehmend durch besser wirksame Antibiotika (z. B. Penicillin, Erythromycin) ersetzt. Heute werden nur noch solche Sulfonamide therapeutisch genutzt, die sich zur Kombination mit anderen Wirkstoffen (z. B. Pyrimethamin) eignen. Das Wirkungsspektrum solcher Präparate beschränkt sich auf einige Bakterien (z. B. Streptokokken, Pneumokokken, Nocardien) und Protozoen (z. B. die Erreger der Toxoplasmose und Malaria). Sulfonamide wirken bakteriostatisch (nicht bakterizid), indem sie bei Bakterien p-Aminobenzoesäure kompetitiv verdrängen und damit die bakterielle Folsäure-Biosynthese hemmen ( Kap. 21.5). Der Mensch muss Folsäure als Vitamin mit der Nahrung aufnehmen, ist also von dem beschriebenen Antagonismus nicht betroffen. Die Dosierung der Sulfonamide liegt bei 0,5 – 4,0 g täglich. Sie werden bei oraler Gabe vollständig resorbiert und über die Nieren ausgeschieden.

Gibbs-Energie der Hydrolyse

In Kapitel 6.4.4 hatten wir gesehen, dass die Änderung der Gibbs-Energie (ΔG) eine wichtige thermodynamische Größe ist, die über die Triebkraft einer chemischen Reaktion Auskunft gibt. Nur wenn ΔG unter den gegebenen Bedingungen negativ ist, läuft eine Reaktion freiwillig ab.
Für eine Reaktion unter Standardbedingungen wird ΔG0 angegeben. In der Biochemie hat es sich eingebürgert, die Änderung von Gibbs-Energie unter Standardbedingungen auf pH = 7 zu beziehen, was eher den physiologischen Gegebenheiten entspricht. Auf die biochemischen Standardbedingungen bezogen, definiert man ΔG0’-Werte.
Für einige wichtige Hydrolyse-Reaktionen sind in Tabelle 17/1 die ΔG0’-Werte angegeben. Die Werte sind ein Maß für die Reaktivität eines bestimmten Eduktes gegenüber Wasser. Man sieht, dass alle Hydrolysen exergon sind, besonders bei den Anhydriden, dem Phosphoenolpyruvat und Acetyl-SCoA. Die meisten Reaktionen laufen jedoch ohne Katalysator nicht ab, d. h., die Edukte sind kinetisch stabil. Dies ist insbesondere bei den Phosphaten von Bedeutung und hängt mit deren negativer Ladung zusammen, die einen nucleophilen Angriff des Wassers verhindert.

Gibbs-Energie der Hydrolyse

Gekoppelte Reaktionen.
In der Natur ist die Stabilität der „energiereichen” Phosphatverbindungen von großem Nutzen, da die „gespeicherte” Energie durch Kopplung von Reaktionen dort eingesetzt werden kann, wo sie für den Aufbau von Biomolekülen benötigt wird. Das Leben auf der Erde hätte sich nicht so entwickeln können, wenn die in den Verbindungen enthaltene Energie unkontrolliert durch Hydrolyse freigesetzt und damit vergeudet würde.
Verwendet man die Werte aus Tabelle 17/1, so ergibt sich, dass Acetylphosphat mit ADP zu ATP und Acetat reagieren kann:
AcetylphosphatAcetat + PhosphatΔG0' = - 42 kJ/mol
ADP + PhosphatATPΔG0' = + 30 kJ/mol
Acetylphosphat + ADPAcetat + ATPΔG0' = - 12 kJ/mol
Die Gesamtreaktion ist exergon, kann also in Anwesenheit geeigneter Enzyme stattfinden. Ein Teil der Energie, die im Acetylphosphat steckt, ist dann im ATP gespeichert. In der ATP-Formel ist nur die neu entstandene Anhydridbindung markiert.
Da die Übertragung von Phosphatresten von einer zur anderen Verbindung im Stoffwechsel eine große Rolle spielt, schreibt man den Phosphaten ein „Phosphatgruppen-Übertragungspotenzial” zu. Dieses ist umso größer, je negativer die Gibbs-Energie der Hydrolyse ist. Phosphoenolpyruvat hat ein hohes Übertragungspotenzial, gefolgt von den Phosphorsäureanhydriden (z. B. ATP). Bei den normalen Phosphorsäureestern (z. B. Glycerin-3-phosphat) ist das Übertragungspotenzial klein. Die Richtung der Übertragung lässt sich anhand der thermodynamischen Daten vorhersagen.

Phosphor ist ein „anfeuerndes Element”

Organische und anorganische Phosphate sind ein wesentlicher Bestandteil aller Organismen. Phosphorreich sind Gehirn, Nervenzellen, Muskeln, Sperma und Blut. Die Hauptmenge des Körperphosphats (80 – 85 %) befindet sich im Knochen (Hydroxyapatit). Es gibt einen Phosphatstoffwechsel, d. h., es muss täglich etwa 1 g Phosphat aufgenommen werden, eine entsprechende Menge wird über Darm und Nieren ausgeschieden.
Der Phosphor als Element wurde ausgangs des 17. Jahrhunderts aus Urin hergestellt (später aus Knochen). Der weiße Phosphor leuchtet (Phosphoreszenz) und ist giftig. Er wird unter Wasser aufbewahrt, weil er sich an der Luft entzündet. Der Name „Phosphor” (vom griechischen Lichtträger) charakterisiert das Element. Phosphor und seine Verbindungen lenken die Aktivität des Stoffwechsels. ATP ist der universelle Energieträger, ohne Phosphat gäbe es keinen Zuckerstoffwechsel, für die Funktion von Gehirn- und Nervenzellen spielen Phospholipidmembranen eine wichtige Rolle, Enzyme werden über angehängte Phosphatreste reguliert und alle Nucleinsäuren (DNA, RNA) benötigen Phosphat als Gerüstbaustein.
Der Phosphatrest zeigt im Zellstoffwechsel größte Beweglichkeit, ohne sich selbst dabei zu verwandeln. Verändert werden der Ladungszustand und die Bindungsenergie in unmittelbarer Nähe. Der Phosphatrest wird zwischen Molekülen verschiedener Substanzklassen hin- und hergereicht in Prozessen des Knüpfens und Lösens kovalenter Bindungen am Phosphatrest. Dieser Tatbestand im Materiellen spiegelt sich in der Aktivität des Menschen, seiner Beweglichkeit und Tatkraft wider. Zu viel Phosphor fördert Überaktivität, zu wenig Phosphor (Hypophosphatämie) ruft rasch schwere klinische Symptome hervor durch Veränderungen im Zentralnervensystem, im Blut und in den Muskeln – alles Bereiche, die mit der inneren und äußeren Aktivität des Menschen verbunden sind.

Checkliste

Folgende Bezeichnungen/Begriffe sollten Sie erklären oder definieren (s. a. Glossar) und – wo möglich – Beispiele, Gleichungen oder Formeln angeben können:

Harnstoff – Harnsäure – Phosphorsäureester – Lipid-Doppelschicht – Phosphorsäureanhydride – ATP – Phosphatgruppen-Übertragungspotenzial – Schwefelsäureester – Sulfonamide – Gibbs-Energie der Hydrolyse – gekoppelte Reaktionen.

Aufgaben

  • 1.

    Was hat Phosgen mit Phosphor zu tun?

  • 2.

    Welche Verbindung entsteht bei der Umsetzung von Phosgen mit a) Ethanol und b) Cyclohexylamin?

  • 3.

    Harnstoff reagiert mit Malonsäurediethylester in Gegenwart von Natriumethanolat unter Abspaltung von zwei Molekülen Ethanol zu einer cyclischen Verbindung. Formulieren Sie diese!

  • 4.

    Warum ist Harnstoff in wässriger Lösung neutral?

  • 5.

    Benennen Sie die Strukturelemente eines Phospholipids am Beispiel des Lecithins! Warum sind Phospholipide amphiphil?

  • 6.

    Welche Strukturen haben a) Cholinphosphat, b) Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP) und c) Dihydroxyacetonphosphat (DHAP)?

  • 7.

    Formulieren Sie, ausgehend von einem primären Alkohol (R–CH2OH), ein Triphosphat!

  • 8.

    Warum werden Phosphorsäureester und -anhydride in den Zellen nicht durch das anwesende Wasser hydrolysiert?

  • 9.

    Warum ist Gibbs-Energie der Hydrolyse (ΔG0’) beim Phosphoenolpyruvat (PEP) größer als beim ATP, obwohl im ersten Fall nur ein Phosphorsäureester, im zweiten ein Phosphorsäureanhydrid gespalten wird?

  • 10.

    Der Thioester Acetyl-Coenzym A ( Kap. 16.2.5) ist etwa so energiereich wie ATP. Vergleichen Sie die ΔG0’-Werte aus Tabelle 17/1. Was könnte der Grund sein?

  • 11.

    Ist die Reaktion von Acetyl-CoA mit Cholin ( Kap. 16.2.5) endergon oder exergon?

  • 12.

    Formulieren Sie den Schwefelsäuremonoester des Cholesterins! Wie beurteilen Sie seine Löslichkeit im Vergleich zum Cholesterin?

  • 13.

    Schreiben Sie p-Aminobenzoesäure und p-Amino-benzolsulfonsäureamid nebeneinander auf und formulieren Sie jeweils das Anion! Dazu müssen Sie wissen, dass die NH2-Gruppe des Sulfonamids acide ist. Vergleichen Sie die Anionen!

  • 14.

    Wie viel Phosphat muss der Mensch täglich aufnehmen? Wo befindet sich die Hauptmenge im Körper?

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