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B978-3-437-29695-6.50027-3

10.1016/B978-3-437-29695-6.50027-3

978-3-437-29695-6

Ausschnitt aus der Kette einer Ribonucleinsäure (RNA) und Desoxyribonucleinsäure (DNA).

Ausschnitt der DNA-Doppelhelix. Die blauen Kugeln markieren die Basen, die gelben das Zuckerphosphat-Rückgrat der beiden Stränge.

Heterocyclen

Orientierung

Carbocyclen enthalten ausschließlich Kohlenstoffatome im Ring. Beispiele sind Cyclohexan als gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoff oder Benzol als Stammverbindung der Aromaten. Heterocyclen enthalten außer Kohlenstoffatomen noch Atome anderer Elemente, z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei fünf- oder sechsgliedrige Ringe am häufigsten sind. Auch bei den Heterocyclen unterscheidet man aliphatische und aromatische Ringsysteme. Letztere stehen in diesem Kapitel im Mittelpunkt, weil die Natur mit ihrer Hilfe Strukturen und Funktionen realisiert, die z. B. bei der Vererbung, im Stoffwechsel, im Nerven-Sinnes-System und für den Herzrhythmus eine Rolle spielen. So verwundert es nicht, dass Heterocyclen als Bausteine komplexer Moleküle weit verbreitet sind. Man findet sie z. B. bei den Nucleinsäuren (DNA, RNA), bei Vitaminen und Coenzymen (z. B. Häm, Thiamin, Riboflavin, NADH), Alkaloiden (z. B. Nicotin) und Neurotransmittern (z. B. Serotonin). Durch die Heteroatome, die elektronegativer sind als Kohlenstoff, erhalten die Ringsysteme eine Orientierung und Polarisierung. Hierdurch werden spezifische Wechselwirkungen mit der Umgebung möglich.

Antwort erhalten Sie u. a. auf folgende Fragen:

  • Warum ist Pyrrol ein Heteroaromat?

  • Welche Bedeutung hat das Tetrapyrrol-System?

  • Wie unterscheiden sich Pyrimidin- und Purinbasen?

  • Aus welchen Bausteinen setzen sich die Nucleinsäuren zusammen?

  • Was sind Alkaloide?

Fünfgliedrige Heterocyclen

Mit den Verbindungen Pyrrol, Furan und Thiophen lernen wir die drei kleinsten Heteroaromaten mit einem Heteroatom im Ring kennen. Die zwei Doppelbindungen im Ring sind jeweils mit einem freien Elektronenpaar am Heteroatom konjugiert. So entsteht das für die Aromatizität notwendige 6π-Elektronen-System. Die π-Elektronen sind wie im Benzol über alle Ringatome delokalisiert, die deshalb alle in einer Ebene liegen. Da sich 6π-Elektronen auf nur fünf Atome verteilen, ist der Fünfring elektronenreicher als das Benzol und damit der elektrophilen aromatischen Substitution leicht zugänglich ( Kap. 11.7.2). Das N-Atom im Pyrrol ist durch die Delokalisierung der Elektronen nur noch sehr schwach basisch, eher reagiert die NH-Gruppe als Säure, wobei Pyrrol dann zum Anion wird. Im Folgenden beschäftigen wir uns zunächst mit den Pyrrolderivaten.

Heteroaromat

Fügt man vier Pyrrolringe, die mit Essigsäure- und Propionsäureketten substituiert sind, über CH2-Gruppen zu einem Ring zusammen, dann erhält man das Uroporphyrinogen-III (Urogen-III). Die Pyrrolringe tragen die Säureketten alternierend, im Ring D ändert sich die Reihenfolge jedoch, dadurch verliert das Tetrapyrrolsystem seine Symmetrie. Urogen-III ist der Biosynthesevorläufer von Häm (roter Blutfarbstoff), Chlorophyll (grüner Blattfarbstoff), den Cytochromen der Atmungskette und Vitamin B12.

Tetrapyrrolsystem

Hämoglobin
Häm entsteht aus dem Urogen-III durch Veränderungen in den Seitenketten und durch Dehydrierung. Das Tetrapyrrolsystem enthält nach dieser Umwandlung konjugierte Doppelbindungen und ist ein hervorragender Chelator für Fe2-Ionen. Die vier Stickstoffatome (davon zwei als Anionen) besetzen mit ihren freien Elektronenpaaren vier Ligandenplätze am Fe2-Ion, der entstehende Chelatkomplex ist das Häm. Da Fe2 die Koordinationszahl 6 hat, können noch zwei weitere Liganden gebunden werden. Dies sind im Hämoglobin (Häm + Protein) das N-Atom der Aminosäure Histidin aus dem Protein und ein Sauerstoffmolekül (O2). Hämoglobin ist für den Sauerstofftransport im Blut verantwortlich. Der Komplex ist in Kapitel 10.6 ( Abb. 10/3) gezeigt. Mit Sauerstoff im Komplex ist Hämoglobin scharlachrot gefärbt (UV-Spektrum: Kap. 22.2) und diamagnetisch, ohne Sauerstoff (venöses Blut) dunkel-purpur und paramagnetisch. Der Wechsel der magnetischen Eigenschaften wird bei MRT-Untersuchungen des Gehirns genutzt ( Kap. 22.4). Kohlenmonoxid (CO) hat eine 200-fach größere Affinität zum Hämoglobin als Sauerstoff, es ist ein Atemgift. Fazit: Das Eisen(II)-Ion im Hämoglobin akzeptiert molekularen Sauerstoff als Liganden, es ist in dieser Umgebung jedoch nicht redoxaktiv.

Hämoglobin

Cytochrom c.
Im Cytochrom c wird an die beiden Doppelbindungen in den Seitenketten des Häms je ein Cystein des Proteins addiert. Die beiden freien Ligandenplätze am Fe2 sind durch das N-Atom eines Histidins und das Schwefelatom eines Methionins besetzt. Cytochrom c bindet keinen Sauerstoff, das komplexierte Fe2 ist jedoch redoxaktiv, d. h., es geht unter Abgabe eines Elektrons (Oxidation) in Fe3 über. Dieser Prozess ist reversibel. Aufgrund ihres Redoxverhaltens sind die Cytochrome am Elektronentransport in der Atmungskette beteiligt. Bei einer Blausäurevergiftung wird der Elektronentransport gehemmt, weil das Cyanid-Ion (CN) mit Fe3 komplexiert und dessen Reduktion zurück zum Fe2 verhindert.

Cytochrom c

Eisen im Organismus.
Der Mensch ist auf das Eisen angewiesen: Äußerlich, weil es als Metall die Basis für die heutige Maschinentechnik bildet; innerlich, weil es einerseits für die Aufnahme und Verarbeitung von Sauerstoff, andererseits für den Elektronentransport in der Atmungskette benötigt wird. Eisen gehört zu den Spurenelementen ( Kap. 2.5) und muss täglich mit der Nahrung aufgenommen werden – natürlich nicht als Metall, sondern als Eisen-Ionen (Fe2 und Fe3). Diese liegen jedoch nicht frei vor, sondern sind an Speicher oder Transportproteine gebunden (z. B. Ferritin), werden im Häm als Zentralion fixiert oder tauchen als Bestandteil von Eisen-Schwefel-Proteinen auf. Im Zentrum des Tetrapyrrolsystems (s. o.) ist Platz für ein Eisen-Ion, d. h. der Chelator umhüllt die Eisen-Ionen und aktiviert sie für ihre Funktion, z. B. im Hämoglobin, in den Cytochromen oder in der Katalase (Häm-Eisenproteine).
Nur für den Elektronentransport hat die Natur jedoch ein zweites, vermutlich älteres System entwickelt, die Eisen-Schwefel-Proteine. Diese enthalten fest eingebaut einen anorganischen Fe/S-Cluster mit der Komplexstruktur [2Fe + 2S] oder [4Fe + 4S]. An den Eisen-Ionen wird die jeweils dritte bzw. vierte Koordinationsstelle (mit Pfeil markiert) durch Thiolatgruppen von Cystein-Seitenketten des umgebenden Proteins besetzt. Bildlich gesprochen wird Eisen vom Schwefel, dem größeren Bruder des Sauerstoffs, eingehüllt und so vor dem Zugriff von Sauerstoff abgeschirmt. In dieser Clusterstruktur behalten die Eisen-Ionen jedoch ihre Fähigkeit zum Wertigkeitswechsel, d. h., es können Elektronen, die vom NADH oder FADH2 kommen, in der Atmungskette weitergeleitet werden, das jeweilige Redoxpotenzial der Fe/S-Proteine ist von der Umgebung des Clusters abhängig.

Bei Eisen gibt es ein Zuwenig und ein Zuviel

Der gesunde Erwachsene verfügt über 3 – 5 g Gesamteisen, von dem ca. 60 % im Hämoglobin gebunden sind. Eisen wird mit der Nahrung aufgenommen und im Duodenum (pH = 2) als Bestandteil des Hämeisens oder direkt als Fe3 resorbiert. Wird zu wenig aufgenommen oder geht z. B. durch Blutungen zu viel verloren, wird zunächst der Eisenspeicher in Anspruch genommen, dann tritt eine eisendefizitäre Erythropoese auf, die in die Eisenmangelanämie mündet. Der Patient ist blass, müde, leistungsvermindert, kälteempfindlich, zeigt Haut- und Schleimhautschädigungen und wird infektanfällig. Therapeutisch gilt es, Resorptionshindernisse zu beseitigen, Blutungen zu stoppen und Eisen parenteral oder oral zuzuführen.
Eisen zeigt auch das andere „Gesicht”. Dieses erscheint, sobald Eisen im oberen Dünndarm aufgrund von Enzymdefekten vermehrt resorbiert wird (bis zu 40 g Gesamteisen). Das überschüssige Eisen lagert sich in der Haut und verschiedenen Organen ab, unbehandelt führt die sog. Hämochromatose zum Tod.

Chlorophyll

Chlorophyll.
Beim Chlorophyll a ist die Peripherie von Urogen-III stärker als beim Häm verändert. Als Zentral-Ion im Chelatkomplex dient Mg2, dadurch wird das System grün. Der lipophile Alkohol Phytol, mit dem die Carboxylgruppe am Ring D des Tetrapyrrolsystems verestert ist, verankert das Chlorophyll in der Thylakoidmembran der Chloroplasten. Chlorophyllmoleküle absorbieren sichtbares Licht ( Kap. 22.2), sammeln die Energie (Photonen) und leiten sie in das Photosynthese-Reaktionszentrum.

Vitamin B12

Vitamin B12.
Ein stark verändertes Tetrapyrrolsystem enthält Vitamin B12, das u. a. als Schutzfaktor gegen perniziöse Anämie (gefährliche Blutarmut) erkannt wurde. Auch hier ist Urogen-III der Vorläufer. Allerdings wurden einige der Pyrrol-Doppelbindungen durch Anlagerung von Methylgruppen und H-Atomen aufgehoben. Dadurch ist das System konjugierter Doppelbindungen im Tetrapyrrol kleiner als beim Häm und auf die Innenseite des Moleküls begrenzt. Außerdem fehlt zwischen Ring A und D ein C-Atom. Durch diese Veränderungen passt nur noch Co3 als Zentral-Ion in den Chelator. Die beiden restlichen Ligandenplätze am Co3 (Koordinationszahl 6) werden durch das N-Atom eines Heteroaromaten am Ende einer Seitenkette und durch ein Cyanid-Ion besetzt (Cyanocobalamin), das bei der Isolierung von Vitamin B12 in Gegenwart von KCN die natürlichen Liganden (z. B. OH, CH3 oder 5’-Desoxyadenosyl) von ihrem Platz verdrängt.
Prolin und Nicotin.
Die Hydrierung der beiden Doppelbindungen im Pyrrol führt zum gesättigten, aliphatischen Heterocyclus Pyrrolidin, der sich wie ein sekundäres Amin verhält. Die Pyrrolidin-2-carbonsäure ist das Prolin (Pro), die einzige der proteinogenen Aminosäuren mit einer sekundären Aminogruppe. In Peptiden steht am Stickstoffatom des Prolins kein Wasserstoff mehr, d. h., von diesem N-Atom kann keine Wasserstoffbrückenbindung ausgehen. Prolin stört daher bei Peptiden die Ausbildung einer α-Helix. Nicotin enthält neben dem noch zu besprechenden Pyridin- einen Pyrrolidinring. Es gehört zu den pharmakologisch wirksamen basischen Pflanzenstoffen, die man als Alkaloide bezeichnet.

Prolin

Nicotin

Alkaloide

Nicotin – zwischen Pflanzenschutz und Krebs

Columbus hatte bei den Indianern in Amerika den Gebrauch von Tabakpflanzen bei verschiedenen Riten beobachtet und die Pflanze nach Europa mitgebracht, wo dann Jean Nicot am Hofe der Katharina von Medici ihren Anbau und ihre Verwendung vorantrieb. Die Tabakpflanze ist nur eine von vielen Pflanzen (z. B. Bärlapp- und Schachtelhalmarten), die Nicotin enthalten. Schon im 18. Jh. wurde Nicotin wegen seiner Giftwirkung auf bestimmte Schädlinge als Pflanzenschutzmittel eingesetzt.
Im Tabakrauch sind neben Nicotin, Kohlenmonoxid und Teer ca. 3000 – 4000 Substanzen enthalten, von denen ca. 40 kanzerogen wirken. Der Nicotingehalt einer Zigarette beträgt bis zu 20 mg, von denen aber nur ein Teil in den Rauch gelangt (etwa 0,4 – 1,2 mg). In der Glutzone der Zigarette (ca. 900 °C) kommt es zur Pyrolyse und zum Verdampfen der Inhaltsstoffe des Tabaks. Es gelangen etwa 90 % des im Rauch enthaltenen Nicotins über die Lunge ins Blut und von dort ins Gehirn, ohne vorher die Leber passiert zu haben. Alternativ kann Nicotin auch perkutan oder intestinal aufgenommen werden.
Nicotin wirkt über Nicotinrezeptoren erregend, in höheren Dosen lähmend auf die vegetativen Ganglien. Folgen der akuten Giftwirkung sind z. B. Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen, Koliken, Brady- bis Tachykardie sowie Hyper- oder Hypotonie mit Sehstörungen. Für den Erwachsenen ist eine Dosis von 40 – 60 mg Nicotin tödlich, für einen Säugling oder ein Kleinkind ist schon der Verzehr einer Zigarettenkippe bedrohlich. Krebserzeugend (kanzerogen) sind vor allem die aus dem Nicotin gebildeten Nitrosamine. Die Abhängigkeit vom Tabakrauchen hat eine stoffliche (Nicotin) und eine psychische Komponente, deren Anteile unterschiedlich bewertet werden.
Histidin.
Imidazol ist ein Beispiel für einen fünfgliedrigen aromatischen Heterocyclus mit zwei N-Atomen im Ring. Die NH-Gruppe des Imidazols ist sauer, während das andere N-Atom als Base fungieren kann. Genutzt wird dieser amphotere Charakter bei Proteinen, die die Aminosäure Histidin (His) im aktiven Zentrum enthalten und Reaktionen katalysieren, bei denen die Protonierung/Deprotonierung eine Rolle spielt ( Kap. 19.1.7). Auch das Thyreostatikum Thiamazol, das die Hormonbildung der Schilddrüse unterdrückt, ist ein Imidazolderivat.

Histidin

Vitamin B1.
Thiazol ist zusammen mit dem noch zu besprechenden Pyrimidinring im Vitamin B1 (Thiamin) enthalten. Das durch Pfeil markierte C-Atom 2 wird nach Deprotonierung nucleophil und kann dann z. B. das elektrophile Zentrum einer Carbonylgruppe angreifen. Als Thiaminpyrophosphat (TPP) ist es Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung, z. B. durch die Pyruvat-Dehydrogenase (Pyruvat zu Acetyl-CoA).

Vitamin B1 (Thiamin)

Sechsgliedrige Heterocyclen

Pyridin.
Ersetzt man im Benzol eine CH-Gruppe durch Stickstoff, bleibt die Aromatizität des Ringes erhalten, es ist das Stickstoffanalogon des Benzols entstanden, das Pyridin (Azabenzol). Da das N-Atom noch über ein freies Elektronenpaar verfügt, reagiert Pyridin basisch. Der Aromat ist aufgrund der Elektronegativität des N-Atoms elektronenärmer als Benzol.

Pyridin

Nicotinamid

Nicotinamid.
Das Amid der Pyridin-3-carbonsäure, das sog. Nicotinamid, ist das wichtigste Pyridinderivat im Stoffwechsel. Es ist Baustein des Coenzyms NAD (vollständige Formel Aufgabe 15), das bei Redoxreaktionen eine Rolle spielt, die mit einer Wasserstoffübertragung einhergehen. Im NAD ist der Pyridin-Stickstoff quarternisiert, d. h., der Aromat ist noch elektronenärmer als das Pyridin selbst und kann mit einem Nucleophil reagieren. Als Nucleophil tritt im aktiven Zentrum der Dehydrogenasen das Hydrid-Ion (H) auf, das sich wie angegeben anlagert. Die katalysierte Reaktion, eine Dehydrierung, verläuft formal unter Abspaltung von zwei Wasserstoffatomen, z. B. aus dem Ethanol. Dies bedeutet, dass der Übertragung eines Hydrid-Ions die Freisetzung eines Protons folgt (NAD + 2 H → NADH + H).

Pyrimidin

Pyrimidin enthält zwei Stickstoffatome im aromatischen Sechsring. Es ist wie Pyridin giftig. Die wichtigsten Derivate dieser Base sind Cytosin (C), Thymin (T) und Uracil (U), die als Bausteine in den Nucleinsäuren eine Rolle spielen. Die Carbonylgruppe zwischen den beiden Verbindungen verwandelt den linken Molekülteil in ein Harnstoffderivat, wodurch die Toxizität des Pyrimidins aufgehoben wird. Auch die als Schlafmittel und Narkotika verwendeten Barbiturate ( Kap. 17.1) sind Pyrimidinderivate.

Mehrkernige Heterocyclen

Indol.
Viele heterocyclische Verbindungen enthalten mehrere Ringe, man spricht von mehrkernigen Heterocyclen. Im Indol z. B. sind Pyrrol und Benzol durch eine gemeinsame Seite miteinander verbunden, es liegt ein anelliertes Ringsystem vor. Das Indolsystem ist in der proteinogenen Aminosäure Tryptophan (Trp) enthalten. Die meisten Indolderivate findet man bei den Alkaloiden, den basischen Pflanzen- und Pilzinhaltsstoffen, die durch vielfältige pharmakologische Wirkungen auffallen. Indol-Alkaloide entstehen im Sekundärstoffwechsel der Organismen aus Tryptophan. Beispiele sind das extrem bitter schmeckende, giftige Strychnin aus der Brechnuss und die Mutterkorn-Alkaloide aus einem Pilz, die z. B. gefäßkontrahierend wirken (Bsp.: Ergotamin) und bei deren Hydrolyse Lysergsäure entsteht. Das Diethylamid der Lysergsäure ist das Halluzinogen LSD.

Tryptophan

Serotonin und Melatonin. Nachtarbeit als Diabetes-Risiko?

Serotonin

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) greift als Gewebshormon und Neurotransmitter über verschiedene 5-HT-Rezeptoren an mehreren Stellen in den Stoffwechsel ein und führt dosisabhängig zu Vasodilatation bzw. Vasokonstriktion, regt die Peristaltik an und wird beim Dünndarmkarzinoid verstärkt freigesetzt. Die Pathogenese der Migräne wird auf eine unausgewogene Regulation der 5-HT-Rezeptoren im ZNS zurückgeführt. Nicht-tricyclische Antidepressiva sind als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer im synaptischen Spalt im Einsatz.
Serotonin entsteht aus der essenziellen Aminosäure Tryptophan durch Hydroxylierung an C-5 und Decarboxylierung. In der Epiphyse des ZNS kann Serotonin durch N-Acetylierung und anschließende O-Methylierung in Melatonin verwandelt werden. Diese Reaktion ist lichtabhängig, d. h., sie läuft bevorzugt nachts ab, Tageslicht blockiert sie. Man vermutet schon lange, dass Melatonin den zirkadianen Rhythmus, d. h. die innere „biologische Uhr”, des Menschen steuert. Als Medikament verabreicht, hilft es z. B. bei Schlafstörungen und um den „Jet Lag” nach Flugreisen abzumildern.

Melatonin

Wie vielfältig Gewebshormone und Neurotransmitter im menschlichen Körper vernetzt sind und wie wenig die Zusammenhänge bisher durchschaut werden, zeigt ein neueres Forschungsergebnis. Das Gen für einen bestimmten Melatonin-Rezeptor ist im Genom dicht an einer Punktmutation lokalisiert, die ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes ( Kap. 19.2.6) darstellt. Da dieses Rezeptorgen in den β-Zellen des Pankreas exprimiert wird, vermutet man, dass Melatonin in die Regulation der Insulin-Biosynthese eingreifen kann. Eine reduzierte Melatoninbildung als Folge von Nachtarbeit unter Licht könnte bei entsprechend genetischer Disposition das Diabetes-Risiko erhöhen.
Purin.
Jetzt lernen wir ein Ringsystem kennen, das zwei anellierte aromatische Heterocyclen (Pyrimidin und Imidazol) enthält. Diese Base trägt den Namen Purin. Wichtige Purinbasen sind Adenin (A) und Guanin (G), die als Bausteine der Nucleinsäuren eine Rolle spielen. Ein anderes Purinderivat ist das Coffein, ein Alkaloid aus der Reihe der Methylxanthine. Beim Coffein sind drei der Stickstoffatome methyliert und der Pyrimidinring trägt zwei Sauerstoffatome, die Teil eines Säureamid-Systems sind. Auch die Harnsäure ( Kap. 17.1) ist ein Purinderivat.

Purin

Coffein macht munter

Coffein, eine in Kaffeebohnen, Teeblättern, Kolanüssen und Mateblättern enthaltene Purinbase, wirkt u. a. anregend auf die Großhirnrinde. Dort blockiert Coffein Adenosinrezeptoren, die sonst von Adenosin besetzt werden. Adenosin sammelt sich normalerweise während der Wachphasen an und bewirkt durch Bindung an die Rezeptoren, dass wir uns zunehmend müde fühlen. Auch Baldrian ist in der Lage, sich an diese Rezeptoren zu binden, und wirkt synergistisch zum Adenosin. Der Gegenspieler Coffein macht wach und kann bei Überdosierung, dem „Coffeinismus”, zu zentraler Erregung mit Tachykardie und Schlaflosigkeit führen.

Nucleinsäuren

Die Information für Wachstum und Vermehrung sowie viele andere Eigenschaften eines Lebewesens werden durch zwei Typen von Nucleinsäuren vermittelt: Desoxyribonucleinsäure (DNA) als eigentliche Erbsubstanz im Zellkern und Ribonucleinsäure (RNA), die benötigt wird, um die Information der Erbsubstanz in die Proteinbiosynthese einzubringen. Wir haben inzwischen alle Bausteine kennen gelernt, die in den Nucleinsäuren vorkommen: Nucleinbasen vom Purin- und Pyrimidintyp, Zucker aus der Reihe der Pentosen (d-Ribose, 2-Desoxy-d-ribose) und Phosphorsäure, die als Phosphorsäurediester die Zucker verbindet. Das Aufbauprinzip der Polynucleotide verdeutlicht folgendes Schema:

DNA, RNA

Nucleinbasen

Polynucleotide

Aus Adenin wird mit d-Ribose Adenosin (Nucleosid) und durch Phosphorylierung an 5’-OH Adenosinmonophosphat (AMP, Nucleotid). Beim Cytosin lautet die Reihe: CytosinCytidinCytidinmonophosphat (CMP). Thymin verbindet sich nur mit 2-Desoxy-d-ribose und wird zum Desoxythymidin (dT) und weiter zum Desoxythymidinmonophosphat (dTMP). Verbinden sich die anderen Nucleinbasen der DNA mit 2-Desoxy-d-ribose, lauten die Abkürzungen der Nucleoside dG, dA und dC.

DNA

Polynucleotide.
In der DNA (engl. deoxyribonucleic acid, Abb. 21/1) liegt 2-Desoxy-d-ribose als Furanose vor, und viele dieser Bausteine sind in 3’- und 5’-Stellung über Phosphorsäurediester-Gruppen zu langen Ketten verknüpft. Ausgangspunkt für die Verknüpfung der Nucleoside sind die jeweiligen Nucleosidtriphosphate, die unter Abspaltung von Pyrophosphat die Verknüpfung zur 3’-OH-Gruppe herstellen. So entsteht das Rückgrat der DNA. Am anomeren C-1’ der Zucker sind die vier Nucleinbasen Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T) β-N-glykosidisch gebunden (violett markiert). Die Basen verankern durch ihre Aufeinanderfolge (Sequenz) an der Zuckerphosphatkette die genetische Information, die bei Bedarf abgerufen werden kann.
Die RNA (engl. ribonucleic acid, Abb. 21/1) ist analog gebaut. Der Zuckerbaustein ist hier jedoch d-Ribose, d. h., im Vergleich zur DNA kommt die OH-Gruppe an C-2’ dazu, und bei den Nucleinbasen ist Thymin durch Uracil (U) ersetzt. Die Messenger-RNA (mRNA) z. B. dient als Matrize bei der Proteinbiosynthese, immer drei aufeinander folgende Basen (Triplett-Code) liefern die Information für eine bestimmte Aminosäure im Protein.

RNA

Die Basen zweier DNA-Ketten bilden untereinander Wasserstoffbrückenbindungen aus, und zwar treten Adenin mit Thymin und Guanin mit Cytosin in Wechselwirkung. Die Basen erkennen sich gegenseitig. Eine optimale Zahl von H-Brücken gibt es, wenn die zweite Kette zur ersten komplementär ist, dass also jeder Base in Kette 1 der passende Partner in Kette 2 gegenübersteht.

Basenpaarung

Doppelhelix

Solchermaßen „gepaarte”, doppelsträngige DNA-Ketten sind ineinander verdreht und bilden die sog. Doppelhelix (Abb. 21/2), in deren Inneren die Basen stehen und durch die hydrophilen, bei pH = 7 negativ geladenen Phosphorsäurediester-Gruppen gegen das Lösungsmittel Wasser abgeschirmt werden. Die Masse der gesamten DNA des Menschen beträgt etwa 1010 Da, was 3,2 · 109 Basenpaaren entspricht. Das größte Chromosom des Menschen als Einzelmolekül besteht nur aus 247 199 719 Basenpaaren (= 247 Mbp = 2,47 108 bp). Die RNA-Ketten sind überwiegend einzelsträngig, können aber mit Basen derselben Kette oder anderen Ketten in Wechselwirkung treten.
Genetischer Code.
Die Nucleinbasen sind wie die Buchstaben einer Sprache, die die Natur zur Informationsübertragung entwickelt hat. Der genetische Code bedeutet, dass drei aufeinander folgende Basen (Triplett) für eine bestimmte Aminosäure (z. B. GCA = Alanin) eines Proteins stehen. Es gibt auch Tripletts, die als Start- oder Stopp-Codon dienen. Die Sequenzierung des Humangenoms mit 3,2 · 109 Basenpaaren war ein Meilenstein der Genomforschung im Jahre 2001. Die eigentliche Arbeit beginnt nun jedoch erst, weil die 20 000 – 40 000 Gene des Menschen bisher auch nicht annähernd in ihrer Funktion zugeordnet sind und auch keineswegs verstanden wird, wie sie reguliert werden oder wie aus einer linearen Informationskette die dreidimensionale Gestalt eines Menschen mit den unterschiedlichen individuellen Zügen, der Intelligenz und des Charakters entstehen kann.

Triplett-Code

Nucleinsäuren als Angriffsorte für Arzneimittel

Die Neusynthese der DNA bei der Zellteilung (Replikation) bzw. die Umsetzung von DNA in mRNA (Transkription) auf dem Weg zu den Proteinen sind zwei wichtige Prozesse, die dem Erhalt eines Lebewesens dienen und die keine Störung vertragen. Es gibt Arzneimittel, mit denen diese Störung gezielt angestrebt wird, um bei Krankheiten zu helfen. Es handelt sich hier häufig um heterocyclische Verbindungen.
5-Fluorouracil (5-FU) verhindert den Einbau von Thymidin in die DNA und wird als „falscher Baustein” in die RNA aufgenommen. Dies wird in der Krebs-Chemotherapie genutzt, um Tumorzellen zum Absterben zu bringen. Da auch gesunde Zellen beeinträchtigt werden, treten erhebliche Nebenwirkungen auf.

AZT

Azidothymidin (AZT) verhindert bei Retroviren (z. B. HIV = Human-Immundefizienz-Virus) das Umschreiben von RNA in DNA (reverse Transkription). Es verzögert die Ausbreitung von HIV nach der Infektion, wirkt jedoch weder vorbeugend, noch kann es die einmal eingetretene HIV-Infektion heilen. AZT hat als Thymidin-Analogon erhebliche Nebenwirkungen.
Aciclovir, ein Guaninderivat, wirkt auf Herpes-simplex-Viren (HSV). Es verhindert die DNA-Replikation vornehmlich in den Körperzellen, die von HSV infiziert sind. Aciclovir wird in diesen Zellen durch Kinasen in ein Triphosphat umgewandelt und in die wachsende DNA anstelle von Desoxyguanosin eingebaut, dies führt zum Kettenabbruch.
Norfloxacin gehört zu den Fluorchinolonen, es ist antibakteriell wirksam und wird z. B. bei Harnwegsinfektionen eingesetzt. Das Antibiotikum ist ein Hemmstoff der bakteriellen DNA-Gyrase (Gyrasehemmer). Gyrasen können die Zuckerphosphatbindungen öffnen und wieder schließen, um durch Verdrillung der DNA eine kompaktere Packung im Chromosom zu ermöglichen. Da dieser Vorgang beim Menschen keine Rolle spielt, ist Norfloxacin meist gut verträglich.

Riboflavin und Folsäure

Riboflavin.
Das gelbe Riboflavin (Vitamin B2) enthält ein tricyclisches Ringsystem, das Isoalloxazin (Flavin), das am mittleren Ring einen N-Ribityl-Rest (reduzierte d-Ribose) trägt. In der Formel ist R = H, d. h., am Ende der Zuckerkette steht eine primäre OH-Gruppe. Zum Coenzym der Flavoproteine wird Riboflavin erst, wenn die endständige OH-Gruppe entweder mit Phosphorsäure zum FMN (= Flavin-mononucleotid) verestert oder mit Adenosindiphosphat (ADP) zum FAD (Flavin-adenin-dinucleotid) verknüpft worden ist. Das Flavin ist ein Redoxsystem, das bei vielen Dehydrogenasen ähnlich NAD/NADH und als Teil der Atmungskette ( Kap. 9.13) eine wichtige Rolle spielt. FADH2 ist die reduzierte Form von FAD.

Isoalloxazin

Folsäure

Folsäure.
Die Folsäure ist Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure (FH4). Sie ist an der Übertragung von C1-Resten im Stoffwechsel beteiligt. Folsäure gehört zu den Vitaminen und wird von Bakterien und Pflanzen gebildet. Unter den in der Formel angegebenen Bausteinen ist die p-Aminobenzoesäure (PAB) von besonderem Interesse, sie wird von vielen Bakterien als Wuchsstoff benötigt.

Pteridin

In Gegenwart von Sulfonamiden als Arzneistoffen ( Kap. 17.3) wird der Einbau der p-Aminobenzoesäure in die Folsäure der Bakterien gehemmt, die Bakterien wachsen nicht weiter. Falls es sich um Krankheitserreger handelt, wird deren Ausbreitung gestoppt. Der Patient gewinnt Zeit, körpereigene Abwehrstoffe zu bilden.

Checkliste

Folgende Bezeichnungen/Begriffe sollten Sie erklären oder definieren (s. a. Glossar) und – wo möglich – Formeln, Gleichungen oder Beispiele angeben können:

Heterocyclen – aliphatische/aromatische Heterocyclen – Tetrapyrrolsystem – Alkaloide – mehrkernige Heterocyclen – Nucleinbasen – Nucleosid – Nucleotid – Polynucleotid – Purin – Pyrimidin – DNA – RNA – Basenpaarung – Doppelhelix.

Aufgaben

  • 1.

    Welche Struktur haben a) Tetrahydrofuran, b) Imidazol, c) Pyridin-3-carbonsäure?

    Welche der Heterocyclen sind aromatisch?

  • 2.

    Welche Konstitutionsisomere des Pyrimidins sind denkbar? (Anordnung der N-Atome im Ring ändern!)

  • 3.

    Worin unterscheiden sich Prolin und Pyrrol-2-carbonsäure?

  • 4.

    Erklären Sie, warum Prolin in einer Peptidkette die Ausbildung einer α-Helix stört!

  • 5.

    Vergleichen Sie Pyrrol und Pyridin! Welche Verbindung ist die stärkere Base?

  • 6.

    Wie viele Chiralitätszentren enthält Strychnin (Formel S. 387)?

  • 7.

    Welche Heterocyclen enthält Nicotin? Warum ist es toxisch?

  • 8.

    Welche Rolle spielt das Eisen beim Cytochrom c? Wird es in seiner Funktion durch Kohlenmonoxid beeinträchtigt?

  • 9.

    Geben Sie die Summenformel von Adenin an und in der Formel des Adenins alle freien Elektronenpaare!

  • 10.

    Geben Sie die vollständige Formel für die Nucleotide AMP und dCMP an!

  • 11.

    Cyclo-AMP entsteht, wenn der Phosphorsäurerest im AMP mit der 3’-OH-Gruppe zum Phosphorsäurediester reagiert. Geben Sie die Formel an!

  • 12.

    Was ist der genetische Code?

  • 13.

    Was könnte der Grund sein, warum DNA 2-Desoxy-d-ribose und nicht d-Ribose als Zuckerbaustein enthält?

  • 14.

    Geben Sie die vollständige Formel für FAD an!

  • 15.

    Nachfolgende Verbindung ist das NAD (Nicotinamid-adenin-dinucleotid), das an der durch Pfeil markierten Stelle ein Hydrid-Ion übernehmen kann und als Coenzym bei Redoxreaktionen eine Rolle spielt (s. Kap. 21.3). Geben Sie die Strukturelemente des Moleküls vollständig an!

Bedeutung für den Menschen

Heterocyclen

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