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B978-3-437-29695-6.50024-8

10.1016/B978-3-437-29695-6.50024-8

978-3-437-29695-6

Darstellungen von Bild und Spiegelbild.

Stereoselektive Reduktion von Brenztraubensäure (Pyruvat) mit dem Enzym-NADH-Komplex. Angriff des Hydrid-Ions von unten liefert (–)-Milchsäure (Lactat), Angriff von oben (+)-Milchsäure (Lactat).

Isomerie organischer Moleküle.

Beispiel für die Priorität von Substituenten.

Tab. 18/1
Verbindung höchste niedrigste Priorität
1 > 2 > 3 > 4
Milchsäure OH COOH CH3 H
Glycerinaldehyd OH CHO CH2OH H
Alanin NH2 COOH CH3 H

Stereochemie

Orientierung

Von vielen dreidimensionalen Körpern existiert ein Spiegelbild, das sich mit dem ursprünglichen Bild nicht zur Deckung bringen lässt. Die beiden Fotos in Abbildung 18/1 zeigen solche Situationen: Die Porzellankatzen sind ebenso wie die abgebildeten Hände nicht gleich, es stehen sich Bild und Spiegelbild gegenüber. Ähnliche Situationen gibt es in der Natur z. B. bei Schneckenhäusern oder Kletterpflanzen, in der Technik z. B. bei Gewindeschrauben oder in der Architektur z. B. bei Wendeltreppen, die links oder rechts herum hochgehen. Die zugrunde liegende Spiegelsymmetrie bestimmt auch den Körperbau und die Umgebung des Menschen. Es ist keineswegs gleichgültig, wie herum Sie im Winter Ihre Handschuhe anziehen. Nur einer der Handschuhe passt auf die rechte Hand.

Spiegelsymmetrie ist nicht allein eine Eigenschaft makroskopischer Gebilde, sie existiert auch auf der Ebene der Moleküle, z. B. dort, wo sich tetraedrische Kohlenstoffatome ihre Umgebung schaffen. Dies kann man mit den Augen nicht unmittelbar sehen, es lassen sich jedoch die Eigenschaften von Substanzen, die aus spiegelsymmetrischen Molekülen aufgebaut sind, und deren Wechselwirkungen z. B. mit Enzymen studieren. Wir schauen dies aus dem Blickwinkel der Chemie an, indem wir Molekülmodelle verwenden und uns auf diesem Weg die molekularen Grundlagen für das erarbeiten, was man als Chiralität (= Händigkeit, von griech. cheir = Hand) bezeichnet.

Antwort erhalten Sie u. a. auf folgende Fragen:

  • Wann ist ein Molekül chiral?

  • Was bedeutet es, wenn eine Substanz als optisch aktiv bezeichnet wird?

  • Was sind Enantiomere und Diastereomere?

  • Wie kennzeichnet man Chiralität im Namen einer Substanz?

  • Was bedeutet das Schlüssel-Schloss-Prinzip im Wechselspiel zwischen chiralen Substanzen und Enzymen?

Verbindungen mit einem Chiralitätszentrum

Grundbegriffe

Enantiomere.
Moleküle erstrecken sich in alle drei Raumrichtungen, sie werden am besten durch raumerfüllende Molekülmodelle dargestellt ( Kap. 11.2.3). Von einigen der bisher besprochenen Verbindungen wollen wir solche Modelle genauer betrachten. Dabei können wir Entdeckungen mit weitreichenden Konsequenzen machen. So lassen sich z. B. von der Milchsäure zwei verschiedene Formen aufbauen, wenn man von der Konstitutionsformel ausgeht. Die eine Form ist das Spiegelbild der anderen, und wir können beide durch Drehen und Wenden nicht zur Deckung bringen. Man bezeichnet die beiden Formen als Enantiomere.

Enantiomere

Chiralitätszentrum.
Die beiden enantiomeren Milchsäure-Moleküle verhalten sich zueinander wie unsere linke und rechte Hand. Man bezeichnet deshalb Moleküle, von denen es ein nicht deckungsgleiches Spiegelbild gibt, auch als chiral. In der Milchsäure ist das C-Atom in Position 2 sp3-hybridisiert (tetraedrisch) und mit vier verschiedenen Substituenten verbunden. Dieses C-Atom ist ein Chiralitätszentrum, es ist für die Chiralität (Händigkeit) des Moleküls verantwortlich. Ein vierfach verschieden substituiertes C-Atom wird auch als asymmetrisches C-Atom bezeichnet.

chiral

Chiralitätszentrum

Ein sp3-C-Atom mit vier verschiedenen Substituenten bezeichnet man als Chiralitätszentrum (asymmetrisches C-Atom, stereogenes Zentrum).

Prochiralität

Prochiralität.
Betrachten wir als Nächstes ein Modell der Brenztraubensäure. Hier stehen drei verschiedene Substituenten an einem trigonalen sp2-C-Atom. Es gibt kein Chiralitätszentrum, das Molekül ist achiral, d. h., Bild und Spiegelbild des Moleküls sind deckungsgleich. Das Molekül hat aber zwei verschiedene Seiten, denn wenn wir uns von rechts dem Carbonyl-C-Atom nähern, haben wir ein anderes Bild vor uns (CH3 rechts, COOH links), als wenn wir uns von links nähern (CH3 links, COOH rechts). Ein geeigneter Reaktionspartner (z. B. ein Enzym) kann die beiden Seiten unterscheiden.
Ähnlich sind die Verhältnisse bei der Propionsäure. In Position 2 befindet sich ein tetraedrisches sp3-C-Atom, das nur drei verschiedene Substituenten trägt (die H-Atome sind doppelt vorhanden). Damit ist Propionsäure achiral. Dennoch können wir die beiden H-Atome der CH2-Gruppe in Position 2 unterscheiden. Je nachdem, ob wir das Molekül von rechts oder von links anschauen, ist die räumliche Anordnung des jeweils vorderen H-Atoms zu den Substituenten COOH und CH3 verschieden.
Brenztraubensäure und Propionsäure sind Beispiele für achirale Verbindungen, bei denen man jedoch eine rechte und linke Molekülseite unterscheiden kann. Bei der CH2-Gruppe der Propionsäure genügt es, ein H-Atom z. B. gegen OH auszutauschen, um ein Chiralitätszentrum zu erhalten, bei der Carbonylgruppe der Brenztraubensäure genügt die Addition von Wasserstoff. Man bezeichnet das tetraedrische C-Atom der CH2-Gruppe bzw. das trigonale C-Atom der Carbonylgruppe als prochiral oder spricht von einem Prochiralitätszentrum. Der Begriff „prochiral” bezieht sich vornehmlich auf einzelne C-Atome, nicht auf ganze Moleküle.

prochiral

Das Aceton-Molekül ist wie Brenztraubensäure achiral, hat jedoch eine höhere Symmetrie als diese. Neben einer Symmetrieebene durch die drei C-Atome verfügt es zusätzlich über eine zweizählige Drehachse, d. h., durch Drehung um 180° um die angegebene Achse erhält man ein deckungsgleiches Molekül. Im Aceton lassen sich die rechte und linke Molekülseite nicht mehr unterscheiden, deshalb ist das Carbonyl-C-Atom – anders als in der Brenztraubensäure – nicht mehr prochiral.

Optische Aktivität

Die reinen Enantiomere einer Verbindung (z. B. der Milchsäure) haben dieselben physikalischen Eigenschaften wie z. B. Schmelzpunkt, Siedepunkt, Löslichkeit, IR-Spektrum oder NMR-Spektrum. Unterscheiden kann man sie nur mit Hilfe einer chiralen physikalischen Messmethode. Solche Methoden bauen auf polarisiertem Licht auf.
Polarimeter.
In einem Polarimeter wird der Winkel α gemessen, um den die Schwingungsebene des linear polarisierten Lichts beim Durchtritt durch die Lösung einer chiralen Substanz gedreht wird. Der Wert hängt von der Konzentration der Lösung (c) und der Struktur der Substanz ab. Aber auch die Länge der Messzelle, die Wellenlänge des Lichts sowie Temperatur und Lösungsmittel spielen eine Rolle. Um vergleichen zu können, hat man die spezifische Drehung, den sog. Drehwert, als Standard für die optische Aktivität einer Verbindung eingeführt. Eine Drehwertangabe sieht z. B. wie folgt aus:

spezifische Drehung

Angabe einer spezifischen Drehung:[α]D25= + 155,5 (c = 0,75, Wasser)

Die Messlösung, die zu diesem Wert führte, befand sich in einer Messzelle von 10 cm (= 1 dm) Länge, hatte eine Temperatur von 25 °C und wurde mit polarisiertem Licht der D-Linie (λ = 589 nm) einer Natriumlampe durchstrahlt. Die Substanz lag in Wasser gelöst vor, die Konzentration betrug 0,75 g in 100 mL. Die Ebene des polarisierten Lichtes drehte sich im Uhrzeigersinn (+, rechts). Die spezifische Drehung einer chiralen Verbindung gehört wie Schmelz- und Siedepunkt zu den physikalischen Konstanten.
Optische Aktivität.
Eine Substanz, die eine spezifische Drehung aufweist, wird als optisch aktiv bezeichnet. Enantiomere einer Verbindung, z. B. der Milchsäure, sind beide optisch aktiv. Ihre Lösungen drehen die Ebene des polarisierten Lichts um denselben Betrag, jedoch in verschiedener Richtung, d. h., die Drehwerte tragen einmal „+” und einmal „–” als Vorzeichen. Sie sind optische Antipoden. Zur genauen Charakterisierung von Enantiomeren wird häufig das Vorzeichen ihrer spezifischen Drehung vor den Namen gesetzt, z. B. (+)-Milchsäure oder (–)-Glycerinaldehyd.

Antipoden

Neben der spezifischen Drehung wird auch der Circulardichroismus (CD) herangezogen, bei dem das Licht zusätzliche Auskünfte über die Chiralität eines Moleküls geben kann. Das Licht enthält chirale Elemente, die im Polarimeter oder CD-Spektrometer die Basis für die Messung sind. Wie chirale Lichtanteile mit chiralen Molekülen wechselwirken, ist unklar. Umgekehrt kann man fragen, ob die Bevorzugung einer bestimmten molekularen Chiralität auf der Erde (z. B. bei Aminosäuren und Zuckern) nicht Auswirkungen des Lichtes sein könnten. Man weiß heute, dass ohne Einwirkung von Chiralität aus der Umgebung beim Aufbau von Molekülen immer nur Racemate ( Kap. 18.2.2) entstehen.

Chirale Erkennung und Stereoselektivität

Wie sich die Enantiomere einer chiralen Verbindung bei einer chemischen Reaktion verhalten, hängt allein vom Reaktionspartner ab. Dabei gibt es zwei Möglichkeiten:
  • 1.

    Der Reaktionspartner ist achiral, die Enantiomere reagieren gleich.

  • 2.

    Der Reaktionspartner ist chiral, die Enantiomere reagieren sehr unterschiedlich. Im Extremfall wird nur eines der Enantiomeren umgewandelt, das andere bleibt unverändert.

Enzyme, die in allen Lebenszusammenhängen wirksamen Biokatalysatoren auf Proteinbasis, sind chirale Moleküle, die zwischen den Enantiomeren eines chiralen Substrates oder der linken bzw. rechten Seite prochiraler C-Atome in einem Molekül unterscheiden können. Enzyme ermöglichen eine chirale Erkennung. Dieser Vorgang ist für das Leben auf der Erde von größter Bedeutung, damit nur das zueinanderfindet, was auch zueinander passt. So können die biochemischen Prozesse geordnet ablaufen und in der „Molekülsuppe” einer lebenden Zelle wird kein chemisches Reaktionschaos angerichtet.

chirale Erkennung

Stereoselektivität.
Dass eine Verbindung wie Pyruvat ein Prochiralitätszentrum enthält, spielt erst dann eine Rolle, wenn dieses Molekül auf ein Enzym trifft. Für die Reduktion des Pyruvats an der Ketogruppe bedeutet das: Die Lactatdehydrogenase (LDH) im Muskel gibt nur von oben Wasserstoff (als Hydrid-Ion H) an das Carbonyl-C-Atom ab, es entsteht (+)-Milchsäure (Fleischmilchsäure) (Abb. 18/2). Das entsprechende Enzym der Milchsäurebakterien lagert nur von unten Wasserstoff an das Carbonyl-C-Atom des Pyruvats an, man erhält (–)-Milchsäure (Gärungsmilchsäure). Beide Lactatdehydrogenasen arbeiten somit stereoselektiv, da sie nur eines der beiden enantiomeren Milchsäure-Moleküle aufbauen. Die Selektivität beträgt jeweils 100 %. Reduziert man die Ketogruppe der Brenztraubensäure dagegen mit einem achiralen chemischen Reagenz (z. B. NaBH4), so entsteht ein 1 : 1-Gemisch der Enantiomere der Milchsäure, ein Racemat. Für achirale Reagenzien gibt es an der Brenztraubensäure keine Vorzugsrichtung.

stereoselektiv

Man kann beide Lactatdehydrogenasen auch nehmen, um Milchsäure wieder zu Brenztraubensäure zu oxidieren (= dehydrieren). Das Enzym aus dem Muskel setzt nur die (+)-Milchsäure um, das Enzym aus Milchsäurebakterien nur die (–)-Milchsäure. Milchsäure ist in beiden Fällen das Substrat der Enzyme. Um genau zu sein, muss man also angeben oder wissen, für welches der Enantiomere ein bestimmtes Enzym zuständig ist.

Enzyme sind chirale Biokatalysatoren. Sie können zwischen chiralen Reaktionspartnern auswählen oder die Bildung von Metaboliten mit definierter Chiralität steuern.

Eine Reaktion verläuft stereoselektiv, wenn von den beiden möglichen Enantiomeren nur eines entsteht, z. B. bei der Reduktion der Brenztraubensäure zur Milchsäure. Enzyme arbeiten im doppelten Sinn stereoselektiv, sowohl bei der Produktbildung als auch bei der Substratauswahl, wie die Rückreaktion von der Milchsäure zum Pyruvat zeigt. Nun gibt es für chemische Reaktionen zusätzlich noch den Begriff „stereospezifisch”. Eine Reaktion verläuft stereospezifisch, wenn ein stereochemisch einheitliches Edukt in ein stereochemisch einheitliches Produkt umgewandelt wird. Diesen Fall haben wir bei der SN2-Reaktion ( Kap. 13.6.3) kennen gelernt. Ein Nucleophil sorgt durch den Rückseitenangriff an einem Chiralitätszentrum für eine Umkehr der Konfiguration (Inversion), d. h., ein enantiomerenreines Edukt liefert ein enantiomerenreines Produkt. Die Reaktion ist stereoselektiv. Hier bestimmt jedoch ein in geregelten Bahnen ablaufender Reaktionsmechanismus die Produktbildung, was durch den Begriff „stereospezifisch” zum Ausdruck gebracht wird. Eine stereospezifisch ablaufende Reaktion ist somit zugleich stereoselektiv. Aber nicht umgekehrt.

stereospezifisch

Kinetische Kontrolle.
Zunächst ist es vielleicht überraschend, dass von den beiden Formen (Bild und Spiegelbild) der Milchsäure immer nur eine in Abhängigkeit vom Enzym oxidiert wird. Es treffen zwei chirale Partner zusammen, was im Alltag der Erfahrung entspricht, dass nur der rechte Fuß in den rechten Schuh passt und eben nicht in den linken. Mit anderen Worten: Wenn die Lactatdehydrogenase des Muskels mit (+)-Milchsäure reagiert, dann ist Gibbs-Aktivierungsenergie ΔG# für den Übergangszustand sehr viel geringer als mit (–)-Milchsäure. Das bedeutet, wenn Enzym und Substrat zueinander passen, läuft die Reaktion sehr schnell ab, im anderen Fall so langsam, dass praktisch keine Umsetzung eintritt. Die bevorzugte Bildung oder Umsetzung eines Enantiomers in Gegenwart von Enzymen unterliegt somit einer kinetischen Kontrolle ( Kap. 12.2.3).

Chirale Erkennung mit der Nase

Der Mensch kann mit seiner Nase Gerüche und Düfte aus verschiedenen Quellen wahrnehmen und unterscheiden. Auch bei geschlossenen Augen lassen sich viele Früchte und Pflanzenöle an ihrem Geruch erkennen. Häufig sind es die sog. Terpene, aus Isopren-Einheiten aufgebaute Naturstoffe, die die Geruchswahrnehmung bestimmen. (–)-Limonen z. B. riecht herb nach Pampelmuse, während (+)-Limonen fein süßlich an Orangenschalen erinnert. Noch unterschiedlicher ist es beim Carvon, die (–)-Form riecht nach Minze, die (+)-Form nach Kümmel.
Im Fall der Pampelmuse und Orange signalisiert die Nase, dass zwei verschiedene Substanzen da sein müssen, die den Geruch bestimmen. Überraschenderweise findet man jedoch in beiden Fällen nur Limonen, d. h., Summenformel, Konstitutionsformel und physikalische Eigenschaften des geruchsaktiven Naturstoffs sind gleich, egal aus welcher Frucht man es isoliert. Der einzige Unterschied besteht in der dreidimensionalen Molekülstruktur und damit in der optischen Aktivität. Gleiches gilt für das Carvon.
Die Geruchsrezeptoren der Nase haben unterschiedliche Empfangsantennen, die selbst chiral sind. Wie die beiden Beispiele zeigen, kommt es zur chiralen Erkennung. Es ist ein erstaunliches Phänomen, dass einzelne Substanzen durch ihre Chiralität Sinneseindrücke modellieren können und dadurch zur Orientierung des Menschen in der Natur beitragen.

Schreibweise und Nomenklatur chiraler Verbindungen

Konfiguration.
Um sich in der Chemie über den Aufbau von Molekülen zu verständigen, bedarf es bestimmter Abmachungen, die zur chemischen Formelsprache führen. Nicht jedem Formelbild lassen sich alle Informationen entnehmen, die für die exakte Beschreibung eines Moleküls notwendig sind. Man muss wissen, welcher Darstellung welche Information entnommen werden kann. In der Chemie wird zunächst die Konstitutionsformel verwendet, die deutlich macht, welche Atome durch welchen Typ von Bindung wie miteinander verbunden sind. Bei der Milchsäure hatten wir gesehen, dass diese Formel nicht ausreicht, um Enantiomere zu beschreiben. Dazu haben wir auf Molekülmodelle zurückgegriffen, in denen die räumliche Anordnung der vier Substituenten um ein sp3-C-Atom herum festgelegt ist, man beschreibt die Konfiguration an diesem C-Atom. Perspektivische oder Keilstrich-Formeln dienen der Darstellung der Konfiguration von chiralen Verbindungen.

Konfiguration

Die Konfiguration an einem Chiralitätszentrum gibt über die räumliche Anordnung der vier verschiedenen Substituenten Auskunft.

Fischer-Projektion

Fischer-Projektion.
Bei größeren Molekülen ist die Zeichnung von Keilstrich-Formeln manchmal schwierig. Eine Vereinfachung bringt die Fischer-Projektion. Diese Schreibweise wurde von dem deutschen Chemiker Emil Fischer etwa um 1900 eingeführt, um die Chiralitätszentren von Zuckermolekülen leichter und übersichtlicher erfassen zu können.
Folgende Regeln sind beim Aufschreiben einer Formel in der Fischer-Projektion einzuhalten:
  • 1.

    Die längste C-Atom-Kette des Moleküls wird senkrecht angeordnet.

  • 2.

    Das am höchsten oxidierte C-Atom der Kette steht oben (COOH > CHO > CH2OH > CH3).

  • 3.

    Die senkrecht stehende Kette wird so gedreht, dass vom betrachteten Chiralitätszentrum aus die C-Atome der Kette nach hinten weisen (vom Betrachter weg); die beiden anderen Substituenten nach vorn (zum Betrachter hin). Ebnet man das Molekül in Gedanken ein, entsteht die Projektionsformel, in der die C-Atom-Kette senkrecht und die ehemals nach vorn weisenden Substituenten waagerecht angeordnet sind.

Für die enantiomeren Milchsäuren, deren vereinfachte Molekülmodelle nochmals angegeben sind, ergeben sich in der Fischer-Projektion die untenstehenden Formeln. Dort, wo senkrechte und waagerechte Bindungslinien sich kreuzen, ist das Chiralitätszentrum zu denken.

d,l-Nomenklatur

d,l-Nomenklatur.
Für die Unterscheidung von Enantiomeren bedarf es einer Nomenklatur, aus der die räumliche Anordnung der Substituenten, die Konfiguration am Chiralitätszentrum, hervorgeht. Hierzu verwendete man früher die Buchstaben d und l. Bezugspunkt war der (+)-Glycerinaldehyd. Alle chiralen Verbindungen, die sich auf ihn zurückführen ließen, gehörten zur d-Reihe, die anderen zur l-Reihe. Bei diesem Verfahren konnte man die chiralen Moleküle nur relativ einander zuordnen, weil nicht bekannt war, welche Konfiguration das Chiralitätszentrum im (+)-Glycerinaldehyd tatsächlich hatte. Die exakte Zuordnung wurde erst möglich, als mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse für eine Verbindung dieser Reihe die tatsächliche (= absolute) Konfiguration bestimmt werden konnte. Glücklicherweise stimmte die von E. Fischer willkürlich in seinen Formeln festgelegte Konfiguration mit der Realität überein.
Beim Aufschreiben der Fischer-Projektion von Glycerinaldehyd, Milchsäure oder Alanin kommt man in die d-Reihe, wenn die OH- bzw. NH2-Gruppe am Chiralitätszentrum nach rechts weist. Die Konfigurationsbezeichnung d oder l hat jedoch nichts mit dem Vorzeichen der spezifischen Drehung einer Verbindung zu tun, z. B. ist d-Milchsäure in Wasser linksdrehend und d-Glycerinaldehyd rechtsdrehend. Voraussagen zur Drehrichtung sind nicht ohne weiteres möglich. Vorzeichenwechsel kann es bei ein und derselben Verbindung allein durch Wechsel des Lösungsmittels geben.
R,S-Nomenklatur.
Die d,l-Nomenklatur ist insbesondere für die Zucker und Aminosäure eingeführt worden und wird bis heute in der Biochemie beibehalten. Diese Nomenklatur hat sich für kompliziertere chirale Moleküle jedoch als unbrauchbar erwiesen und wurde durch die R,S-Nomenklatur ersetzt, die heute in der Chemie als Standard dient.

R,S-Nomenklatur

Wir betrachten zunächst die oben erwähnten Verbindungen Milchsäure, Glycerinaldehyd und Alanin. Man gibt den Substituenten am jeweiligen Chiralitätszentrum eine Priorität (1 > 2 > 3 > 4), die wie folgt bestimmt wird (Tab. 18/1):
  • 1.

    Bei den direkt am Chiralitätszentrum stehenden Atomen wächst die Priorität mit der Ordnungszahl (8O > 7N > 6C > 1H).

  • 2.

    Bei gleichen Atomen in erster Nachbarschaft entscheidet die Ordnungszahl der Atome, die als zweite kommen, wobei doppelt gebundene Atome zweimal zählen und mehr Gewicht haben als ein gleichartiges, einfach gebundenes Atom (CHO > CH2OH).

Diese Prioritätsregeln gelten auch für die E/Z-Nomenklatur der Olefine und zur Festlegung der Seiten (rechts = Re, links = Si) in prochiralen Molekülen.
Nun wird das Molekül so gedreht, dass man vom chiralen C-Atom auf den Substituenten mit der niedrigsten Priorität (4) blickt. In den drei genannten Beispielen ist dies das H-Atom. Die anderen Substituenten werden dann in Richtung fallender Priorität (13) betrachtet, dabei ergibt sich eine Kreisbewegung im Uhrzeigersinn (R) oder entgegen (S).
Die Buchstaben R und S kennzeichnen die Konfiguration eindeutig. Aufgrund der unterschiedlichen Regeln ist es jedoch nicht zwangsläufig, dass ein d-konfiguriertes Chiralitätszentrum in der anderen Nomenklatur R-Konfiguration hat. In unserem Beispiel entsprechen sich d- und R-Glycerinaldehyd. Dies muss jedoch in jedem Einzelfall genau geprüft werden. Das Nebeneinander der Nomenklatursysteme ist verwirrend, aber es ist wie im Leben: Auch wenn das Neue besser ist, verdrängt es nicht automatisch das Alte.

Verbindungen mit zwei Chiralitätszentren

Enantiomere und Diastereomere

Chiralitätszentren im Threonin.
Eine einfache Verbindung mit zwei chiralen C-Atomen ist die Aminosäure Threonin (vgl. Kap. 19.1). C-2 und C-3 können jeweils R- oder S-Konfiguration besitzen. Um die möglichen Stereoisomere in der Fischer-Projektion zu erfassen, betrachten wir die beiden Chiralitätszentren zunächst getrennt.
Das am höchsten oxidierte C-Atom, die Carboxylgruppe, steht oben. Wenn C-2 in der Zeichenebene liegt, weisen die beiden C-Atome der Kette nach hinten, die beiden anderen Substituenten (–H und –NH2) nach vorn. Priorität der Substituenten: NH2 > COOH > CHOH > H. Analog verfahren wir bei C-3. Jetzt stehen C-2 und C-4 hinten, die Substituenten –H und –OH davor. Priorität der Substituenten: OH > CHNH2 > CH3 > H.
Konfigurationsisomere.
Fügen wir die Formeln zusammen, ergeben sich für Threonin vier Moleküle mit jeweils gleicher Konstitution, aber verschiedener Konfiguration, denn keines der Moleküle kann mit einem der anderen durch Drehen und Klappen zur Deckung gebracht werden. Es existieren vier Konfigurationsisomere, die allgemein auch als Stereoisomere bezeichnet werden. Die R,S- bzw. d,l-Bezeichnung ist unter den Formeln jeweils angegeben. Dem natürlich vorkommenden (–)-Threonin entspricht Formel 1. Hier handelt es sich um das l-Threonin. C-2 wird mit den anderen Aminosäuren, wie z. B. l-Serin oder l-Alanin, konfigurativ in Beziehung gebracht. Bei den Aminosäuren bestimmt die Konfiguration von C-2, welche Reihe vorliegt ( Kap. 19.1.2).

Konfigurationsisomere

Von den vier Konfigurationsisomeren des Threonins sind 1/2 und 3/4 Enantiomerenpaare. 1 ist das Spiegelbild von 2, 3 das von 4, weil beide Chiralitätszentren jeweils entgegengesetzte Konfiguration haben. Physikalisch unterscheidet sich 1 von 2 bzw. 3 von 4 nur im Verhalten gegenüber linear polarisiertem Licht, analog wie die Enantiomere der Milchsäuren. Die Enantiomere 1/2 mit entgegengesetzter Konfiguration von C-2 und C-3 bezeichnet man als threo-Form, das Paar 3/4 mit jeweils gleicher Konfiguration als erythro-Form.

threo-/erythro-Form

In der Fischer-Projektion stehen die Substituenten an benachbarten Chiralitätszentren entweder auf derselben Seite (= erythro) oder auf entgegengesetzten Seiten (= threo).

Vergleicht man Verbindung 1 mit 3 oder 2 mit 3, so ergibt sich, dass diese Verbindungen keine Enantiomere sind, sie unterscheiden sich in der spezifischen Drehung sowie in allen anderen physikalischen Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkt, Löslichkeit, Spektren) und zusätzlich bei chemischen Reaktionen. Der Grund dafür ist die verschiedene räumliche Umgebung der OH-Gruppe und der NH2-Gruppe. Die Moleküle lassen sich durch Drehen und Klappen nicht zur Deckung bringen und sie verhalten sich auch nicht wie Bild und Spiegelbild zueinander. Solche Konfigurationsisomere (Stereoisomere) heißen Diastereomere.

Diastereomere

Konfigurationsisomere, die keine Enantiomere sind, werden als Diastereomere bezeichnet.

Diastereomere treten auf, wenn eine Verbindung zwei oder mehr Chiralitätszentren besitzt. Die Gesamtzahl der möglichen Konfigurationsisomere einer Verbindung beträgt 2n (n = Zahl der Chiralitätszentren). Von einer Verbindung mit fünf Chiralitätszentren gibt es 32 Stereoisomere, bei zehn Chiralitätszentren sind es schon 1024. Die Chiralität am tetraedrischen C-Atom zeigt ein Bauprinzip, das zur Strukturbegabung des Kohlenstoffs beiträgt ( Kap. 11.1.5) und im Stoffwechsel die Unterscheidung und Auswahl von Metaboliten ermöglicht.

Die Zahl möglicher Konfigurationsisomere einer Verbindung ergibt sich aus der Formel 2n, wobei n die Zahl der Chiralitätszentren bedeutet.

Racemat und Racematspaltung

Racemat

Racematspaltung

Ein 1 : 1-Gemisch der Enantiomere einer Verbindung bezeichnet man als Racemat. Will man eine Racematspaltung erreichen, d. h. die Enantiomeren trennen, geht dies nicht so einfach, weil ihre physikalischen Eigenschaften bis auf die spezifische Drehung gleich sind. Man muss dazu erst eine chirale Umgebung schaffen, wofür es einen alten „Trick” gibt: Man derivatisiert die im Gemisch vorliegenden Enantiomere vorübergehend mit einer chiralen Verbindung einheitlicher Konfiguration. Das Reaktionsprodukt der Enantiomere mit dem Hilfsreagenz ist dann ein Diastereomerenpaar, das sich z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie leicht trennen lässt. Ist dies erreicht, wird die Stammverbindung wieder freigesetzt und liegt nun optisch einheitlich vor, das jeweils andere Enantiomere ist nicht mehr beigemengt.
Die Racematspaltung einer Carbonsäure mit Hilfe eines chiralen Amins ist oben schematisch dargestellt. Alle anderen Umsetzungen mit einem Racemat sind erlaubt, sofern sich das chirale Hilfsreagens problemlos wieder entfernen lässt. Besonders einfach ist die Trennung, wenn man das Racemat an einem chiralen Trägermaterial chromatographiert. Kommt es am Trägermaterial zur chiralen Erkennung, haben Enantiomere verschiedene Retentionszeiten ( Kap. 5.6).
Alternativ lässt sich die Fähigkeit von Enzymen zur chiralen Erkennung nutzen ( Kap. 18.1.3). Enzyme arbeiten in der Regel stereoselektiv, sie setzen nur ein Enantiomer des Racemats um; das andere bleibt unverändert und kann in optisch einheitlicher Form, d. h. enantiomerenrein isoliert werden. Die Stereoselektivität hängt mit der räumlichen Anordnung der Substituenten im Substrat und mit der Chiralität im aktiven Zentrum des Enzyms zusammen. Nur wenn die Anordnung passt, wird das Substrat gebunden und umgesetzt. Hier wird auch das Bild von Schlüssel (Substrat) und Schloss (Enzym) verwendet. Nachteil der enzymatischen Racematspaltung ist, dass man nur ein Enantiomer erhält und zwar das, welches das Enzym nicht umsetzt, das andere geht verloren.

Schlüssel-Schloss-Prinzip

meso-Weinsäure

Ein Sonderfall tritt bei den Konfigurationsisomeren der Weinsäure auf. Hier sind C-2 und C-3 chiral, tragen aber die gleichen Substituenten (Priorität: OH > COOH > CHOH > H).

meso-Form

In Anlehnung an das Threonin erwarten wir zunächst vier Konfigurationsisomere (1 – 4) mit der angegebenen Konfiguration der Chiralitätszentren. Beim genauen Vergleich zeigt sich, dass die Formeln 3 und 4 durch einfaches Drehen um 180° zur Deckung gebracht werden können, also übereinstimmen. 3 und 4 verhalten sich nur auf dem Papier wie Bild und Spiegelbild. Sie besitzen zwei Chiralitätszentren mit identischen Substituenten, aber entgegengesetzter Konfiguration. Es liegt gewissermaßen ein „inneres Racemat” vor. Solche Verbindungen sind nicht chiral und werden als meso-Form bezeichnet.
Somit gibt es von der Weinsäure nur drei Konfigurationsisomere: ein Enantiomerenpaar (1/2) und eine meso-Form (3 = 4). Die meso-Form ist ihrerseits diastereomer zu den Enantiomeren der Weinsäure. Die 2n-Regel gilt also nicht, wenn von Molekülen mit zwei oder mehr Chiralitätszentren meso-Formen existieren. Die meso-Weinsäure ist hinsichtlich der optischen Aktivität von racemischer Weinsäure zu unterscheiden. Erstere ist optisch inaktiv, weil das Molekül nicht chiral ist; letztere, weil im Racemat gleiche Mengen der optischen Antipoden vorliegen. Das Racemat könnte man in die Enantiomere spalten, was bei der meso-Form nicht geht.

Zur Struktur organischer Moleküle

Arten der Isomerie

Bei der Besprechung organischer Verbindungen sind wir wiederholt auf Isomere gestoßen. Das bisher Gesagte soll nochmals zusammengefasst werden.
Konstitutionsisomerie.
Ein organisches Molekül wird zunächst durch seine Konstitution charakterisiert, durch die ein ganz bestimmtes Bindungsmuster für die beteiligten Atome festgelegt wird. Konstitutionsisomere treten auf, wenn Verbindungen dieselbe Summenformel haben, sich im Bindungsmuster jedoch unterscheiden.

Konstitutionsisomere

Beispiel : Ethanol H 3 C - CH 2 - OH und Dimethylether H 3 C - O - CH 3 ( Summenformel C 2 H 6 O )

Stereoisomerie.
Isomere, bei denen das Bindungsmuster gleich ist, aber andere Unterschiede zu Tage treten, die die räumliche Anordnung der Atome betreffen, heißen ganz allgemein Stereoisomere (Abb. 18/3). Es gibt Stereoisomere, die sich durch Rotation um C–C-Einfachbindungen ineinander umwandeln, das sind z. B. die Konformere eines Cyclohexanderivates ( Kap. 11.3). Allgemein spricht man von Konformationsisomeren. Kennzeichen dieser Verbindungen ist, dass sich Konformere bei Raumtemperatur nicht trennen lassen, weil sie sich rasch ineinander umwandeln.

Stereoisomere

Stereoisomere, bei denen eine Umwandlung ineinander durch Rotation um C–C-Einfachbindungen nicht möglich ist, heißen Konfigurationsisomere. Zu ihnen gehören die geometrischen Isomere (z. B. cis/trans-2-Buten), die cis/trans-Isomere von Cyclohexanderivaten (z. B. cis/trans-Decalin, Kap. 11.3.3) und die oben besprochenen Verbindungen mit Chiralitätszentren (Enantiomere, Diastereomere).

Konfigurationsisomere

Wer sich genauer mit der Chiralität beschäftigt, wird feststellen, dass Cyclohexanderivate auch chiral sein können und es Enantiomere und meso-Formen gibt. Ferner existieren chirale Moleküle ohne Chiralitätszentren, realisiert ist dies z. B. in einer Helix, die links- oder rechtsgängig sein kann.

Konstitution, Konfiguration und Konformation

Die Konstitutionsformel einer komplizierten organischen Verbindung reicht nicht aus, um das Molekül vollständig zu beschreiben. Sind Chiralitätszentren vorhanden, sollte auch deren Konfiguration angegeben werden. Enthält ein Molekül außerdem z. B. Cyclohexanringe, so sollte aus der Strukturformel auch deren bevorzugte Konformation erkennbar sein. Erst wenn alle Informationen vorliegen, ist die Beschreibung des Moleküls umfassend und man verwendet den Begriff Struktur. In einer planar gezeichneten Verbindung deutet die unterbrochene Bindung an, dass der Substituent hinter der Papierebene steht, der verstärkte Keilstrich, dass er davor steht. H-Atome am Chiralitätszentrum werden in Keilstrichformeln häufig weggelassen, sie sind sinngemäß zu ergänzen, d. h., sie weisen auf die jeweils andere Molekülseite.

Struktur

Ein anspruchsvolles Beispiel für eine vollständige Strukturbeschreibung ist das Cholesterin ( Kap. 13.1.4), das im Ringgerüst sieben Chiralitätszentren enthält (mit Stern markiert) und außerhalb noch ein achtes. Von dem Molekül gibt es theoretisch 256 (28) Stereoisomere, von denen nur ein einziges die Funktionen im Stoffwechsel erfüllt. Die drei angegebenen Formeln entwickeln die Struktur des Moleküls wie im vorigen Beispiel. Konstitution, Konfiguration und Konformation (3K-Regel) lassen sich für das Ringsystem nur aus der letzten Formel entnehmen. Für die Seitenkette, die ein weiteres Chiralitätszentrum aufweist, ist die Zickzack-Konformation angegeben.

3K-Regel

Chiralität bei Arzneimitteln

Viele Arzneimittel sind organische Verbindungen mit einem oder mehreren Chiralitätszentren. Betrachten wir eine bestimmte Verbindung, so existieren von dieser Konfigurationsisomere entsprechend der 2n-Regel. Man weiß heute, dass häufig nur eines der Konfigurationsisomere die gewünschte Wirkung entfaltet. Im günstigsten Fall sind die anderen Konfigurationsisomere unwirksam, im ungünstigsten Fall haben sie Nebenwirkungen. Chirale Arzneistoffe wirken durch Anlagerung z. B. an ein Enzym oder einen Rezeptor, deren Bindungsstelle ebenfalls chiral ist. Eine Bindung am Wirkort findet nur statt, wenn Konstitution, Konfiguration und Konformation des Arzneistoffs dem Wirkort angepasst sind (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Da die anderen Stereoisomere unter Umständen an anderen Stellen im Organismus binden und Ursache für unerwünschte Wirkungen sein können, folgt zwingend, dass Arzneistoffe nur enantiomerenrein eingesetzt werden sollten. Die Realität sieht jedoch so aus, dass weit mehr als die Hälfte der synthetischen Arzneistoffe mit Chiralitätszentren als Racemate im Handel sind, lediglich bei den von chiralen Naturstoffen abgeleiteten Pharmaka sind es weniger als 5 %.

Schlüssel-Schloss

Kennt man die räumlichen Gegebenheiten am Wirkort (Enzym, Rezeptor), kann man den Bindungsraum dreidimensional auf dem Bildschirm darstellen und einen potenziellen Wirkstoff rechnerunterstützt dort einpassen („molecular modelling”). Daraus ergeben sich Anregungen, ein gegebenes Molekül z. B. durch chemische Synthese gezielt abzuwandeln und damit die Wirkung zu optimieren („drug design”).

Die Contergan©-Katastrophe

Thalidomid (= Contergan®) ist ein hervorragendes Beruhigungs- und Einschlafmittel. Es wurde 1957 eingeführt. Im Verlauf der Anwendung stellte sich heraus, dass es während der ersten Schwangerschaftsmonate u. a. Fehlbildungen an den Gliedmaßen der Kinder hervorruft, also teratogen wirkt. Thalidomid enthält ein Chiralitätszentrum und wurde als Racemat in den Handel gebracht. Die genauere Prüfung ergab, dass nur das R-(+)-Enantiomer die gewünschte Wirkung besaß, das S-(–)-Enantiomer hingegen die verheerenden Nebenwirkungen. Bei dieser Sachlage würden Sie vom Arzneimittelhersteller jetzt sicher fordern, er solle eine Racematspaltung durchführen. Richtig! Dies hätte hier jedoch keinen Erfolg, weil sich die Enantiomere des Thalidomids im Körper ineinander umwandeln, die teratogene Komponente also immer wieder nachgebildet wird. Thalidomid wurde 1961 vom Markt genommen. Inzwischen weiß man, dass es ein hochwirksames Präparat gegen Lepra ist und in der Therapie gute Dienste leistet, wenn ausgeschlossen wird, dass schwangere Frauen dieses Mittel erhalten. Ferner hat Thalidomid immunmodulatorische Wirkungen und wird zur Behandlung einer bestimmten Art von Blutkrebs (multiples Myelom) eingesetzt.

Checkliste

Folgende Bezeichnungen/Begriffe sollten Sie erklären oder definieren (s. a. Glossar) und – wo möglich – Beispiele, Gleichungen oder Formeln angeben können:

Chiralitätszentrum – chiral/prochiral – optische Aktivität – spezifische Drehung – chirale Erkennung – Konfiguration – Konfigurationsisomere – Stereoisomere – Enantiomere – Diastereomere – meso-Form – Racemat – Racematspaltung – d,l-Nomenklatur – R,S-Nomenklatur – Schlüssel-Schloss-Prinzip.

Aufgaben

  • 1.

    Welche der folgenden Gegenstände des täglichen Lebens sind chiral?

    Fußball – ein Schuh – Gabel – Messer – Schöpfkelle mit Ausfluss – Gewindeschraube – Schiffspropeller – Dosenöffner – Auto.

  • 2.

    Die Wasserlöslichkeit von l-Alanin bei 25 °C beträgt 127 g/L. Welche Wasserlöslichkeit hat d-Alanin?

  • 3.

    Welche Konfiguration (d,l- und R,S-Nomenklatur) haben

  • 4.

    Zeichnen Sie in der Fischer-Projektion:

    • d-Glycerinaldehyd

    • (S)-2-Hydroxy-bernsteinsäure (= Äpfelsäure; die Salze heißen Malate)

    • meso-2,3-Dibrom-bernsteinsäure

    • threo-2,3-Dihydroxy-buttersäure (beide Enantiomere)

  • 5.

    Der Neurotransmitter Adrenalin (Konstitutionsformel Kap. 13.4.4) wirkt nur als R-(–)-Enantiomer. Geben Sie die Formel unter Berücksichtigung der Konfiguration an!

  • 6.

    Die Biosynthese der Steroide läuft über die Mevalonsäure. Aus ihr entsteht als Baustein die Isopren-Einheit ( Kap. 11.5.4).

    Ist das abgebildete Molekül chiral? Welche Konfiguration hat C-3? Sind C-2 und C-4 prochiral?

  • 7.

    Ein C-Atom der nachfolgenden abgebildeten Verbindungen wurde beziffert. Bei welchem der Beispiele ist dieses C-Atom prochiral?

  • 8.

    (R)-Glycerin-3-phosphat ist Vorstufe bei der Biosynthese der Phospholipide. Schreiben Sie die Verbindung so auf, dass man die angegebene Konfiguration erkennt. Wie sieht das Molekül in der Fischer-Projektion (Phosphatester unten) aus (l oder d)?

  • 9.

    (R)-Glycerin-3-phosphat entsteht durch enzymatische Reduktion von Dihydroxyacetonphosphat. Wie würden Sie die Reaktion hinsichtlich der Stereokontrolle bezeichnen?

  • 10.

    Wiederholen Sie nochmals, was Konstitutionsisomere, Konformere und Konfigurationsisomere sind!

  • 11.

    Hat das Produkt einen Drehwert, wenn Sie Brenztraubensäure mit NaBH4 reduzieren? Begründen Sie die Antwort!

  • 12.

    Sie lesen in der Apotheke die Beipackzettel zweier Arzneimittel. Sie stellen fest, dass beide den gleichen Wirkstoff enthalten, einmal enantiomerenrein, einmal als Racemat. Die Dosierung ist im ersten Fall halb so hoch wie im zweiten. Das racemische Präparat kostet nur 20 % vom anderen. Wie würden Sie sich entscheiden und warum?

  • 13.

    Morphin ist ein Beispiel dafür, dass im menschlichen Organismus häufig nur ein Enantiomer einer chiralen Verbindung eine Wirkung zeigt. (+)-Morphin ist u. a. ein starkes Schmerzmittel (Analgetikum) und macht süchtig, (–)-Morphin ist unwirksam.

    Wie viele Chiralitätszentren enthält das abgebildete (+)-Morphin? Welche Angaben zur Struktur lassen sich der Formel entnehmen?

  • 14.

    Oben abgebildet finden Sie die Konstitutionsformel des Clenbuterols, eines verbotenen Dopingmittels mit leistungssteigernden (anabolen) Eigenschaften. Im Handel ist ein Racemat, obwohl nur das (–)-(R)-Clenbuterol die gewünschte Wirkung hat.

    Benennen Sie die funktionellen Gruppen und zeichnen die Formel des aktiven Enantiomers!

  • 15.

    Wie viele Konfigurationsisomere sind vom Morphin denkbar? Da in der Natur nur eines vorkommt, ist hinsichtlich der Biosynthese des Morphins im Schlafmohn eine Schlussfolgerung möglich. Welche?

  • 16.

    Zwei Stereoisomere (1 und 2) der Verbindung 2-Methyl-1,3-butandiol sind abgebildet. Wie viele Stereoisomere sind noch denkbar? Zeichnen Sie diese daneben!

    Stereoisomer 1 hat eine spezifische Drehung von [α]D = + 15 und siedet bei 180 – 182 °C. Für Stereoisomer 2 betragen die Werte [α]D = + 26 und 163 – 165 °C. Geben Sie an, welche Werte für die anderen, von Ihnen gezeichneten Stereoisomere gelten!

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