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B978-3-437-24811-5.00005-5

10.1016/B978-3-437-24811-5.00005-5

978-3-437-24811-5

Adenom-Karzinom-Sequenz des kolorektalen Karzinoms. Neben spezifischen chromosomalen Alterationen sind auch genetische Veränderungen bekannt, die bei der Karzinogenese eine entscheidende Rolle spielen.

[L127]

Metastasierung solider Tumoren als Vielschrittprozess.

[F672]

Prinzip der En-bloc-Resektion eines Sigmakarzinoms.

[L108]

Tumormarker endokriner Tumoren.

Tab. 5.1
Organ Tumorart Tumormarker klinische Relevanz
Schilddrüse Schilddrüsenkarzinom (follikulär, papillär) Thyreoglobulin nicht spezifisch, aber im Follow-up wichtig
medulläres Karzinom Kalzitonin spezifisch
Nebenschilddrüse Hyperparathyreoidismus Parathormon sensitiv und spezifisch
Nebennierenmark Phäochromozytom Katecholamine, Metanephrine sensitiv und spezifisch
Pankreasinseln Gastrinom Gastrin spezifisch
Insulinom Insulin sensitiv und spezifisch
Glukagonom Glukagon spezifisch
VIPom VIP spezifisch
Pankreas neuroendokriner Tumor (NET) Serotonin im Serum, 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin, Chromogranin, Synaptophysin sensitiv und spezifisch

TNM-Klassifikation nach UICC für das Pankreas- und Rektumkarzinom.

Tab. 5.2
Pankreaskarzinom Rektumkarzinom
pT – Primärtumor
Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 kein Anhalt für Primärtumor kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ Carcinoma in situ
T1 Tumor begrenzt auf Pankreas, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung Tumor infiltriert Submukosa
T2 Tumor begrenzt auf Pankreas, mehr als 2 cm in größter Ausdehnung Tumor infiltriert Muscularis propria
T3 Tumor breitet sich jenseits des Pankreas aus, jedoch ohne Infiltration des Truncus coeliacus oder der A. mesenterica superior Tumor infiltriert bis in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perirektales Gewebe
T4 Tumor infiltriert den Truncus coeliacus oder die A. mesenterica superior Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum
pN – regionäre Lymphknoten
Nx regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 keine regionären Lymphknoten keine regionären Lymphknoten
N1 regionäre Lymphknotenmetastasen Metastasen in 1–3 regionären Lymphknoten
N2 Metastasen in 4 oder mehr reginären Lymphknoten
pM – Fernmetastasen
Mx das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0 kein Hinweis auf Fernmetastasen kein Hinweis auf Fernmetastasen
M1 Nachweis von Fernmetastasen Nachweis von Fernmetastasen

Onkologische Resektionsprinzipien.

Tab. 5.3
  • „No-Touch-Isolation“-Technik

  • zentrale Gefäßdissektion

  • systematische lokoregionäre Lymphadenektomie

  • ausreichender Sicherheitsabstand (dreidimensional)

  • En-bloc-Resektion

Onkologische Resektion – Kolonkarzinom.Kolonkarzinom:onkologische Resektion

Tab. 5.4
Maßnahme Ziel
  • 1.

    Exploration

Ausschluss von Lebermetastasen oder Peritonealkarzinosen
  • 2.

    zentrale Gefäßdissektion

Vermeiden von Tumorzelldissemination
  • 3.

    Mobilisation des Darms

Resektionsvorbereitung
  • 4.

    Resektion des Darms mit Sicherheitsabstand

Ausmaß durch Gefäßdissektion bedingt

Resektion gastrointestinaler Karzinome.Gastrointestinaltumoren:Resektionsausmaß, Nomenklatur

Tab. 5.5
Eingriffsdefinition
  • lokale Therapie

  • limitierte Resektion

  • radikale konventionelle Resektion

  • radikale erweiterte Resektion

  • multiviszerale Resektion

Prognostische Relevanz des tumorfreien Resektionsrandes.

Tab. 5.6
Publikation Tumorart prognostische Relevanz bei R0- und R1-/R2-Resektion Evidenzniveau
Yeo et al. 1995 [57] Pankreaskarzinom 5-Jahres-Überleben bei R0: 26 % 3
5-Jahres-Überleben bei R1: 8 %
Hermanek et al. 1994 [29] kolorektale Karzinome 5-Jahres-Überleben bei R0 (alle Stadien): > 60 % 3
5-Jahres-Überleben bei R1/2 (alle Stadien): 3 %
Stojadinovic et al. 2002 [46] Weichgewebssarkome 5-Jahres-Überleben bei R0: 83 % 3
5-Jahres-Überleben bei R1: 75 %
Smitt et al. 1995 [44] Mammakarzinom 10 Jahre lokale Rezidivfreiheit bei R0: 98 % 3
10 Jahre lokale Rezidivfreiheit bei R1: 87 %
Mariette et al. 2003 [29] Ösophaguskarzinom mediane Überlebenszeit bei R0: 36 Monate 3
mediane Überlebenszeit bei R1: 11 Monate

Auflistung von Studien zur Relevanz der Lymphadenektomie (LAE) bei soliden Tumoren.

Tab. 5.7
Publikation Tumorart Aussage bezüglich LAE Evidenzniveau
Robertson et al. 1994 [38] Magenkarzinom D3-LAE erhöht die Morbidität, aber nicht die Überlebensrate 1
Siewert et al. 1998 [43] D2-LAE bietet Überlebensvorteil ohne erhöhte Morbidität 3
Bonenkamp et al. 1999 [7] D2-LAE ohne Überlebensvorteil, aber mit erhöhter Morbidität und Mortalität 1
Cuschieri et al. 1999 [10] D2-LAE ohne Überlebensvorteil 1
Songun et al. 2010 [45] D2-LAE mit niedrigerer Lokalrezidiv- und krebsspezifischer Todesrate (Langzeit-Ergebnisse Bonenkamp et al. 1999)
MacFarlane et al. 1993 [28]Kapitejin et al. 2002 [24] Rektumkarzinom TME erniedrigt die Lokalrezidivrate 2
TME verbessert die Langzeitprognose ohne Erhöhung der Morbidität 2
Henne-Bruns et al. 2000 [19] Pankreaskarzinom ausgedehnte LAE bringt keine Prognoseverbesserung 3
Yeo et al. 2002 [58] radikale LAE erhöht die Morbidität ohne Verbesserung der Überlebensrate 1

TME: totale mesorektale Exzision

Relevanz des „Hospital- und Surgeons-Volume“ für die chirurgische Qualität.

Tab. 5.8
Publikation Patientengruppe Fragestellung Ergebnis (Zielparameter) Evidenzniveau
Meyerhardt Intergroups 0114 Study (2004) [34] Rektumkarzinom
n = 1.330
hospital volume Komplettierung der adjuvanten Therapie 2
Marusch, Magdeburg (2001) [31] Rektumkarzinom
n = 1.463
hospital volume Sphinktererhaltung
Morbidität
2
Schrag, MSKCC, New York (2002) [42] Rektumkarzinom
n = 2.815
surgeon volume Letalität 2
Martling, Karolinska, Stockholm (2002) [30] Rektumkarzinom
n = 652
surgeon volume Einfluss des Trainings-Rezidivrate
Überleben
2
Hodgson, Toronto (2003) [22] Rektumkarzinom n = 7.257 hospital volume Sphinktererhaltung
Überleben
2
Harmon, Baltimore (1999) [17] kolorektales Karzinom
n = 9.739
hospital volume
surgeon volume
Letalität 2
Birkmeyer, USA (2002) [6] Krebsoperationen
n = 350.000
hospital volume Letalität 2
Hillner, USA (2000) [21] Krebserkrankungen
Review
hospital volume
Spezialisierung
Letalität
Überleben
2

Chirurgische Onkologie

Marian Grade

B. Michael Ghadimi

unter ehemaliger Mitarbeit von

Heinz Becker

  • 5.1

    Einleitung112

  • 5.2

    Tumorbiologie und Genetik112

    • 5.2.1

      Chromosomale Instabilität112

    • 5.2.2

      Genveränderungen113

  • 5.3

    Tumormetastasierung114

    • 5.3.1

      Zell-Zell-Adhäsion114

    • 5.3.2

      Zell-Matrix-Interaktion115

    • 5.3.3

      Matrixproteolyse115

    • 5.3.4

      Tumorzell-Endothel-Interaktion115

    • 5.3.5

      Angiogenese116

  • 5.4

    Tumormarker116

    • 5.4.1

      Qualitätskriterien von Tumormarkern116

    • 5.4.2

      Klinische Tumormarker bei gastrointestinalen Malignomen117

  • 5.5

    Stadieneinteilung118

  • 5.6

    Diagnostik und Staging118

  • 5.7

    Prinzipien der chirurgischen Therapie119

    • 5.7.1

      Individuelles Risikoprofil des Patienten119

    • 5.7.2

      Tumorchirurgie mit kurativer Intention119

    • 5.7.3

      Tumorchirurgie mit palliativer Intention122

    • 5.7.4

      Tumorreduktion123

    • 5.7.5

      Risiko und Prognose der Operation123

Einleitung

Onkologie, chirurgische\"\r\"Onkologie Die chirurgische Resektion stellt nach wie vor die effektivste Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren dar. Auch wenn es in den letzten Jahren große Fortschritte im Bereich der adjuvanten und neoadjuvanten Therapiestrategien gegeben hat, bietet in der Regel die chirurgische Therapie den einzigen kurativen Ansatz in lokalisierten Malignomstadien. Dieser Anspruch an die Chirurgie kann häufig nur im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte realisiert werden, die eine Vielzahl von Fachdisziplinen involviert. Neben dem Chirurgen sind hier Strahlentherapeuten, medizinische Onkologen, Pathologen, Nuklearmediziner, Radiologen und bei den hereditären Formen auch Humangenetiker beteiligt. Da diese komplexen Therapiekonzepte heutzutage im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards besprochen werden, ist neben der Kenntnis über Prinzipien der Diagnostik sowie die chirurgischen und nichtchirurgischen Techniken auch ein fundiertes Basiswissen über tumorbiologische Aspekte essenziell für jeden onkologisch tätigen Chirurgen, dem eine zentrale Rolle in der Therapieplanung und der Patientenbetreuung zukommt.

Tumorbiologie und Genetik

Krebs Tumorbiologie/-genetik\"\r\"Onkologie_Genetikist eine multifaktorielle Erkrankung, deren Entstehung auf genetischen und epigenetischen Veränderungen somatischer Zellen beruht. Tumorzellen zeichnen sich daher durch eine Vielzahl charakteristischer Eigenschaften aus, die sie vom Normalgewebe unterscheiden [15], [16]. Entgegen der ursprünglichen Lehrmeinung, die eine strenge zeitliche Abfolge der einzelnen Veränderungen beschrieb, weiß man heute, dass die Karzinogenese viel Karzinogeneseflexibler ist und dass neben multiplen genetischen und epigenetischen Veränderungen in aller Regel ein hohes Maß an chromosomaler Instabilität vorliegt (Abb. 5.1).

Chromosomale Instabilität

Die Mehrzahl der soliden Tumoren:ChromosomenalterationenTumoren weist Veränderungen in der Zahl und Struktur von Chromosomen auf [1]. Man unterscheidet einen normalen DNA-Gehalt (diploid) von einem veränderten DNA-Gehalt (aneuploid), wobei letzterer durch entweder zu viel oder zu wenig DNA im Zellkern charakterisiert ist. So weisen z. B. lediglich 10 bis 15 % der kolorektalen Karzinome einen diploiden DNA-Gehalt auf. Aneuploidie, TumorgenetikAneuploidie resultiert in aller Regel aus numerischen Chromosomenalterationen. Diese können durch molekulare Techniken wie z. B. FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), CGH (komparative genomische Hybridisierung)Hybridisierung, komparative genomische (CGH) oder SKY (spektrale Karyotypisierung)Karyotypisierung, spektrale (SKY) routinemäßig und meist auch in archiviertem Material analysiert werden. Zunehmende Bedeutung gewinnt auch die Sequenzierung von Teilen des Genoms, die durch technische Fortschritte schnell, günstig und vor allem genau geworden ist [25]. Hierdurch können auch bisher nicht bekannte Mutationen entdeckt werden. Es hat sich gezeigt, dass solide Tumoren ein wiederkehrendes und tumorspezifisches Muster an chromosomalen Veränderungen aufweisen. Das Pankreaskarzinom:ChromosomenalterationenPankreaskarzinom z. B. zeigt häufig Verluste der Chromosomen 8p, 9p, 17p, 18q, 19p und 21, während Zugewinne die Chromosomen 3q, 5p, 7p, 8q, 12p und 20q betreffen. Diese Loci korrelieren zudem überraschend gut mit denen bekannter Onkogene oder Tumorsuppressorgene wie z. B. 18q für DPC4, 9p für p16, 17p für p53, 12p für K-ras.

Genveränderungen

Tumoren:GenveränderungenVereinfacht unterscheidet man zwei Klassen von Genen, die für Tumorentstehung und Tumorprogression verantwortlich sind: Onkogene und Tumorsuppressorgene. Protoonkogene Protoonkogenecodieren in der Regel für Proteine, die physiologischerweise in Signaltransduktionsketten für die zelluläre Proliferation und Differenzierung wichtig sind. Im Falle einer Überfunktion, wie z. B. durch Genamplifikation oder Überexpression hervorgerufen, werden diese als Onkogene bezeichnet. Tumorsuppressorgene definieren sich über eine hemmende Wirkung auf Zellproliferation und Karzinogenese. Der Funktionsverlust erfolgt in aller Regel durch biallelische Inaktivierung (chromosomaler Allelverlust, kombiniert mit inaktivierender Mutation).
Durch die Akkumulation von Veränderungen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen kommt es zu Störungen im Zellzyklus, in der Transkriptionskaskade, TumorzellenTranskriptions- und Signaltransduktionskaskade, TumorzellenSignaltransduktionskaskade sowie mannigfaltiger phänotypischer Merkmale, die zur Transformation einer normalen Zelle in eine Tumorzelle führen [50].
Onkogene
K-ras
Die ras-Gene codieren für plasmamembranständige, monomerische Guanin-Nukleotid-bindende Proteine mit intrinsischer GTPase-Aktivität (G-Proteine) und zählen zu den am häufigsten mutierten Onkogenen in humanen Tumoren überhaupt. Durch aktivierende Punktmutationen kommt es zur dauerhaft verstärkten Signaltransduktion, die nicht mehr der physiologischen Regulation unterworfen und auch ohne Ligandenbindung aktiv ist. Ein Großteil aller Pankreas- und kolorektalen Karzinome weist Mutationen von K-ras auf. Von großer Bedeutung für die moderne Tumortherapie war die Beobachtung, dass das Ansprechen kolorektaler Karzinome auf Inhibitoren des EGF-Rezeptors (Epidermal Growth Factor) vom Mutationsstatus, also dem Ort der Genmutation und dem spezifischen Aminosäurenaustausch, abhängt [3].OnkogeneK-ras-Gen, Mutation
HER-2/neu (ERB B2)
HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Human Epidermal Growth Factor ReceptorHER-2/neu (ERB B2), GenamplifikationReceptor) besitzt als wesentliche funktionelle Einheit eine Rezeptor-Tyrosinkinase-Domäne. Genamplifikationen von HER-2/neu finden sich in ca. 25–35 % aller Mammakarzinome und sind zumeist mit einer Prognoseverschlechterung korreliert. Sie können aber auch in anderen soliden Tumoren nachgewiesen werden. Auf der Basis dieser Untersuchungen wurde mit Trastuzumab (Herceptin®), einem monoklonalen Antikörper gegen HER-2/neu, eine zusätzliche Therapieoption beim Mammakarzinom etabliert [23]. Zudem stellt Trastuzumab eine mögliche Therapieoption beim fortgeschrittenen, metastasierten HER-2-positiven Magen- bzw. Kardiakarzinom dar [4].
c-kit
Das c-kit-Gen codiert für einen Tyrosinkinase-Rezeptor. Mehr als 60 % der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) weisen eine Gain-of-Function-Mutation (GOF) des c-kit-Gens auf. Daraus resultieren eine Dauerstimulation des Tumorzellwachstums sowie das unkontrollierte Aussenden antiapoptotischer Signale. Die klinische Relevanz dieser Mutation liegt darin, dass mit der Entdeckung des Tyrosinkinase-Inhibitors STI-Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib)c-kit-Gen, Mutation571 (Imatinib:c-kit-Aktivität, BlockadeImatinib) die enzymatische Aktivität von c-kit blockiert werden kann. Wie schon bei K-ras ist auch hier die Art der Mutation von großer Relevanz für sowohl Prognose als auch Ansprechen auf eine Therapie mit Imatinib [5].
Tumorsuppressorgene
APC-Gen
Das APC-Gen (Adenomatous Polyposis Coli) codiert für ein zytoplasmatisches Inhibitorprotein des kanonischen Wnt-Signalweges, dem eine zentrale Rolle in der Embryogenese und beim Zellwachstum zukommt [26]. APC bindet physiologischerweise in Abwesenheit von Wnt-Liganden an Axin, dies führt zu einer Phosphorylierung von β-Catenin und damit zu dessen proteasomischer Degradation. Ein Verlust oder eine inaktivierende Mutation von APC führt daher zu einer Anreicherung von β-Catenin im Zytoplasma. Nachfolgend bindet β-Catenin an Mitglieder der LEF/TCF-Familie und transloziert in den Zellkern, wo die Transkription diverser Gene beeinflusst wird. Etwa 60–80 % der sporadischen kolorektalen Karzinome weisen Mutationen oder Deletionen von APC auf. Durch Keimbahnmutationen von APC entsteht das Krankheitsbild der familiären adenomatösen Polyposis (FAP)TumorsuppressorgeneFamiliär adenomatöse Polyposis\t \"Siehe FAPAPC-Gen, Mutation. FAP:APC-MutationDiese Patienten entwickeln schon in jungen Jahren Hunderte Adenome im gesamten Dickdarm mit einer Entartungswahrscheinlichkeit von annähernd 100 %.
p53
Das p53-Gen spielt eine zentrale Bedeutung in der Regulation der DNA-Integrität [51]. So führen DNA-Schäden in gesunden Zellen zu einem p53-vermittelten Arrest in der G1-Phase des Zellzyklus, um Fehler zu beheben und die genetische Integrität aufrechterhalten zu können. Im Falle irreparabler Schäden induziert p53 die Apoptose der Zelle. Aus Veränderungen des p53-Gens resultieren somit eine zunehmende genetische Instabilität und das Überleben von Zellen mit DNA-Schäden. In der humanen Karzinogenese zählen Mutationen oder Deletionen des p53-Gens zu den häufigsten Veränderungen überhaupt. Zudem sind Keimbahnmutationen von p53 mit dem Li-Fraumeni-Syndrom assoziiert. Diese angeborene Erkrankung mit einem autosomal-dominanten Erbgang ist gekennzeichnet durch das Auftreten von Weichteilsarkomen, Osteosarkomen oder Brustneoplasien, die sich bereits im frühen Kindes- bzw. Jugendalter manifestieren.p53-Gen, Mutation
BRCA1/2
Etwa 45 % der Patientinnen mit erblichem Brustkrebs und 80 % der Patientinnen mit erblichem Brust- und Ovarialkrebs zeigen Mutationen von BRCA1. Zudem gibt es ein zweites BRCA-Gen, das ebenfalls in mutierter Form für die Entstehung von erblichen Brust- und Ovarialkarzinomen von Bedeutung ist. Beide Tumorsuppressorgene codieren für nukleäre Proteine, die an der homologen Rekombination und der Korrektur von Doppelstrangbrüchen beteiligt sind. Neben der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität spielen BRCA1 und BRCA2 zudem eine Rolle in der Regulation der Transkription. Letztendlich resultieren aus der Genmutation die Bildung eines veränderten Proteins und eine Dysregulation der Zellproliferation. Die medizinischen Konsequenzen, die sich aus dem Nachweis eines Gendefekts für die betroffenen Patientinnen ergeben, sind noch nicht endgültig geklärt [48].BRCA1/2-Gen, Mutation

Tumormetastasierung

Die synchrone wie metachrone Tumormetastasierung\t \"Siehe MetastasierungMetastasierung\"\r\"Onkologie_MetastasenMetastasierung ist nach wie vor wesentlicher Prognosefaktor solider Tumoren und die häufigste Todesursache. Die Tumormetastasierung beruht auf einer Kaskade von komplexen und interagierenden, genetischen und phänotypischen Einzelschritten [8], [13].
Die Metastasierung beginnt mit der Loslösung von Karzinomzellen aus dem epithelialen Verband durch Verlust der Zell-Zell-Adhäsion, gefolgt von der Invasion der extrazellulären Matrix durch Proteolyse und Eintritt von Karzinomzellen ins Blut- bzw. Lymphsystem. Hier müssen die Tumorzellen der Immunabwehr durch Escape-Tumoren:Escape-MechanismenMechanismen entgehen und im Gefäßbett des Metastasierungsorgans am Endothel adhärieren. Dort verlassen sie das Gefäßsystem, invadieren in das Zielorgan und es kommt durch Tumorzellproliferation zur Expansion und Ausbildung einer Tochtergeschwulst. Die Angiogenese übernimmt dann die weitere Versorgung der wachsenden Metastase. Metastasierung ist somit ein Multistep-Prozess, der vieler Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen, immunologischer Escape-Mechanismen und Neoangiogenese bedarf, um erfolgreich Metastasen in primärtumorfernen Organen zu etablieren (Abb. 5.2).

Zell-Zell-Adhäsion

Zell-Zell-AdhäsionMetastasierung:Zell-Zell-AdhäsionDie epitheliale Integrität und Differenzierung somatischer Zellen wird neben zelleigenen Mechanismen auch durch die Kontrolle benachbarter Zellen durch die interzelluläre Adhäsion aufrechterhalten. Die Adhäsion epithelialer Zellen erfolgt über dafür spezialisierte Strukturen, die sog. Zonulae adhaerentes. Diese sind aus einem Komplex interagierender Proteine wie E-Cadherin E-Cadherin, Zell-Zell-Adhäsionsowie α-, β- und γ-Catenin zusammengesetzt. E-Cadherin ist ein kalziumabhängiges, transmembranäres Protein, das über die zytoplasmatische Domäne mit den α-, β- und γ-Cateninen interagiert und dadurch letztlich eine Bindung von E-Cadherin an das Zytoskelett ermöglicht. Beim Verlust der E-Cadherin-Expression sowie inaktivierender Mutation finden sich eine zunehmende Zell-Dedifferenzierung und eine gesteigerte Metastasierungsrate. Daher wird E-Cadherin auch als Invasions- und Metastasierungssuppressor Metastasierungssuppresor (E-Cadherin)Invasionssuppressor (E-Cadherin)bezeichnet. Eine Funktionsstörung der Zonulae adhaerentes kann auch durch Veränderungen der Catenine auftreten. Andere Adhäsionsmoleküle aus der Immunglobulinsuperfamilie, wie ICAM-1 und ICAM-2 (Intercellular Adhesion Molecules) und das DCC (Deleted in Colon Cancer), spielen bei der Zell-Zell-Adhäsion eine große Rolle. Auch hier kann es durch eine Dysregulation zu einer Verminderung der homotypischen Adhäsion und damit zur Loslösung aus dem epithelialen Verband kommen. Die Sialylierung von Proteinen oder Lipiden wird ebenfalls mit Adhäsions- und Metastasierungseigenschaften in Verbindung gebracht. Sialinsäure ist auch an der Adhäsion von Tumorzellen an Endothelzellen durch Sialyl-LeX- oder Sialyl-LeA-bindende Selektine und an der Adhäsion von Tumorzellen an der extrazellulären Matrix beteiligt.

Zell-Matrix-Interaktion

Zell-Matrix-InteraktionMetastasierung:Zell-Matrix-InteraktionDie Invasion von Tumorzellen durch die Basalmembran und extrazelluläre Matrix sowie das Einschwemmen in die Blut- und Lymphgefäße werden durch die Aktivität extrazellulärer Proteinasen reguliert. Im Weiteren spielen die Zell-Matrix-Rezeptoren (Integrine)Integrine, Metastasierung eine wichtige Rolle, die für die Migration metastatischer Zellen auf der Matrix verantwortlich sind. Integrine sind eine große Rezeptorfamilie, die ubiquitär in den meisten Zellen vorkommt. Eine Reihe von Integrinen bindet an Tripeptidsequenzen (RGD-Sequenzen), die in einigen Matrixproteinen wie Fibronectin und Vitronectin zu finden sind. Durch synthetische RGD enthaltende Peptide kann diese Interaktion gestört und können dadurch die In-vitro-Invasion und die In-vivo-Metastasierung gehemmt werden. Auch die Koppelung von Tumorzellen an Endothelien, als wichtiger Schritt der Metastasierungskaskade, erfolgt u. a. über Integrine.

Durch eine Störung der Funktion der Integrine durch Blockade mit monoklonalen Antikörpern oder RGD-Sequenzen kann eine Metastasierung zumindest im Tiermodell verhindert werden. Ein solcher therapeutischer Ansatz konnte jedoch bisher nicht auf den Menschen übertragen werden.

Matrixproteolyse

Metastasierung:MatrixproteolyseMatrixproteolyseDie enzymatische Proteolyse der extrazellulären Matrix ist eine wichtige Voraussetzung, um Tumorzellmigration und -invasion zu ermöglichen. Dabei wird durch das Gleichgewicht der proteolytischen Aktivität zwischen degradierenden Enzymen, wie z. B. Serin- oder Metalloproteinasen, und ihren Inhibitoren, wie z. B. Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) oder Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMP), reguliert.
Serinproteinasen
Das für die Tumorinvasion und -metastasierung wichtige Urokinase-Typ-Plasminogenaktivator(u-PA)-Urokinase-Typ-Plasminogenaktivator (uPA)SerinproteinasenSystem besteht aus der Serinprotease Plasmin, ihren Aktivatoren t-PA und u-PA sowie den Inhibitoren α2-Anti-Plasmin, PAI-1 und PAI-2. Plasmin hat ein breites Substratspektrum und degradiert viele extrazelluläre Matrixproteine, wie Fibronectin, Vitronectin und Fibrin. Außerdem aktiviert es verschiedene Metalloproteinasen, die wiederum die extrazelluläre Matrix verdauen. Die Aktivierung von Plasmin durch u-PA wird durch die Inhibitoren PAI-1 und PAI-2 reguliert. Proteolyse, effiziente Tumorzellinvasion und Metastasierung sind somit vom Gleichgewicht dieser Moleküle abhängig. Dies zeigt sich in einer großen Anzahl von klinischen Studien, bei denen ein hoher u-PA- und PAI-1-Level im Tumorgewebe einen prognostisch ungünstigen Faktor darstellt.
Metalloproteinasen
Matrixmetalloproteinasen (MMP) sind maßgeblich am Umbau extrazellulärer Matrixproteine, wie Kollagen, Proteoglykan, Elastin, Laminin und Fibronectin beteiligt. Diese werden in drei Hauptgruppen unterteilt:
  • Metalloproteinaseninterstitielle Kollagenasen,

  • Gelatinasen,

  • Stromelysin.

Ähnlich wie die Serinproteasen werden die Metalloproteinasen für den Aufbau der extrazellulären Matrix und damit für Tumorzellinvasion und -metastasierung verantwortlich gemacht. Neben einer Modulation der Genexpression sowie der nötigen Aktivierung des Enzyms aus dem Proenzym gibt es bei den Metalloproteinasen sehr potente endogene Inhibitoren. Außer allgemeinen Proteasehemmern wie α2-Makroglobulin existieren zur Hemmung spezifische Gewebsinhibitoren der Metalloproteinasen (= TIMP)Tissue Inhibitor of Metalloproteases (TIMP). Unter physiologischen Bedingungen (z. B. Wundheilung) ist die Regulation dieser Enzyme essenziell für den programmierten extrazellulären Matrixumbau. Bei Tumoren kann die Regulation dieser Enzyme gestört sein und so zu einer verstärkten Expression der Metalloproteinasen bzw. zu einem Verlust der TIMP führen. TIMP zeigen durch Blockade der Proteasen eine antiinvasive Wirkung in vitro und in vivo. In Tiermodellen ist für TIMP auch ein antimetastatischer Effekt nachgewiesen worden. Neben dieser antiinvasiven und antimetastatischen Wirkung zeigen TIMP eine ausgeprägte antiangiogene Wirkung, was durch eine Beteiligung von Metalloproteinasen bei der Invasion von proliferierenden Endothelien in das Stroma zu erklären ist. Aufgrund der wichtigen Funktion im Bereich der Matrixproteolyse besteht weiterhin die Hoffnung, dass eine Modulation des u-PA-Systems zur antiinvasiven und antimetastatischen Therapie genutzt werden kann.

Tumorzell-Endothel-Interaktion

Tumorzell-Endothel-InteraktionMetastasierung:Tumorzell-Endothel-InteraktionDie Extravasation metastatischer Zellen im Zielorgan ist ein komplexer Prozess, bei dem Adhäsionsmoleküle wie Selektine, Mitglieder der Immunglobulinsupergenfamilie, Integrine, CD44 und andere beteiligt sind.
Die initiale Annäherung der Tumorzelle an das Endothel des Zielorgans wird als sog. Rollen bezeichnet. Diese erste, allerdings noch schwache Adhäsion wird, wie bei der Leukozytenextravasation, durch die Selektine übernommen. Dabei Selektinehandelt es sich um drei verschiedene zuckerbindende, transmembranäre Proteine, die nach den Zelltypen benannt sind, auf denen sie zuerst entdeckt wurden: L-Selektin für Lymphozyten, E-Selektin für Endothel und P-Selektin für Plättchen. Diese werden entweder auf den zirkulierenden Zellen und/oder auf dem Endothel exprimiert. Als Liganden sind Zelloberflächenoligosaccharide wie z. B. Sialyl-Lewis-X beschrieben. Bei Entfernung von Fucose oder Sialylsäure aus der Sialyl-Lewis-X wird die E-Selektin-vermittelte Adhäsion reduziert. Das Rollen am Endothel kann durch Gabe von spezifischen Selektinantikörpern verhindert werden. Es ist schon lange bekannt, dass Tumorzellen erhöhte Levels an sialysierten/fucosylierten Glykoproteinen auf ihrer Oberfläche haben, sodass Selektine in der metastatischen Kaskade möglicherweise eine wichtige Rolle spielen.

Angiogenese

Tumor-AngiogeneseMetastasierung:AngiogeneseSobald proliferierendes Gewebe eine Größe von 1–2 mm3 überschreitet, werden die Diffusionsstrecken für Sauerstoff und Nährstoffe zu groß, sodass Neoangiogenese Neoangiogenesedas weitere Wachstum gewährleisten muss. Neben diesem Perfusionseffekt ist auch die bidirektionale parakrine Stimulation des Endothelwachstums durch die Tumorzellen und des Tumorwachstums durch proliferierende Endothelien ein wichtiger Effekt der Tumorangiogenese. Das Gleichgewicht von positiven und negativen Regulatoren entscheidet darüber, ob Endothelien in einer vaskulären Homöostase verbleiben oder ob Neovaskularisation einsetzt. Zu den wichtigsten Induktoren von Angiogenese zählen z. B. Wachstums- und Motilitätsfaktoren, matrixdegradierende Enzyme und Matrixrezeptoren. Es ist sowohl durch In-vitro- als auch durch In-vivo-Experimente gezeigt, dass der Übergang zum angiogenen Phänotyp Tumoren:angiogener Phänotypeines Tumors durch verstärkte Synthese und Export dieser Moleküle auf ganz unterschiedliche Art und Weise bewirkt wird. Endogen synthetisierte Substanzen wie der basische Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF, Basic Fibroblast Growth Factor)Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) oder der Gefäß-Endothel-Wachstumsfaktor (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)wirken über die entsprechenden auf Endothelien exprimierten Rezeptoren als Mitogene. Systemische Gabe von bFGF führt auch bei bFGF-Rezeptor-negativen Tumoren zunächst zu einer Zunahme der Gefäßdichte und nachfolgend zu einer Zunahme der Tumorgröße. Durch Gabe von bFGF- oder VEGF-spezifischen monoklonalen Antikörpern zeigt sich eine Reduktion der Gefäßdichte mit nachfolgender Verkleinerung des Tumors. Neben diesen Mitogenen gibt es noch andere Angiogeneseinduktoren, z. B. matrixdegradierende Substanzen wie die MMP oder Zelloberflächenmoleküle wie Integrine. Neben dem rein nutritiven Effekt einer Tumorperfusion durch Neoangiogenese wurde auch ein wachstumsfördernder parakriner Effekt von den Endothelien auf die Tumorzellen gefunden. Endotheliale Zellen sezernieren Wachstumsfaktoren, die Tumorzellwachstum stimulieren, wie z. B. der plättchenderivierte Wachstumsfaktor (PDGF, Platelet-Derived Growth Factor), Insulin-Like Growth Faktor Typ 1 und Typ 2 (IGF-1/IGF-2) sowie Zytokine wie IL-1, IL-6, IL-8 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF). Selbst in vitro wachsen Tumorzellen bevorzugt entlang endothelialer Kanäle, die keinen Blutfluss aufweisen, was die These unterstützt, dass eine parakrine bidirektionale Stimulation zwischen Endothelien und Tumorzellen existiert. Neben diesen wachstumfördernden Effekten der Angiogenese auf Primärtumor und Metastase hat sich gezeigt, dass Metastasierung ebenfalls durch eine verstärkte Tumorgefäßdichte begünstigt wird.

Tumormarker

Als Tumormarker\"\r\"Onkologie_MarkerTumormarker bezeichnet man Substanzen, die im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten von Patienten mit einer malignen Grunderkrankung nachweisbar sein können. Allerdings sind diese Substanzen nicht zwangsläufig spezifisch für einen bestimmten Tumor und können auch bei benignen Erkrankungen bzw. bei gesunden Menschen erhöht sein. Folglich ist ein Tumormarker-Screening bei Gesunden nicht sinnvoll [52].
Tumormarker können nach Funktion, biochemischen Eigenschaften sowie Detektionssystemen in die Gruppe der Tumorantigene, Enzyme und Hormone eingeteilt werden. Tumorantigene sind entweder onkofetalen Ursprungs oder werden durch antikörperbasierte Systeme klassifiziert. In diese Gruppe gehören das karzinoembryonale Antigen (CEA), das alpha-Fetoprotein (AFP) und das prostataspezifische Antigen (PSA). Weitere tumorassoziierte Antigene, die hauptsächlich durch monoklonale Antikörper nachgewiesen werden, sind die Serummarker CA 125, CA 19–9, CA 15–3 und CA 27–29. Zur Klasse der Enzyme bzw. Hormone gehören die neuronspezifische Enolase (NSE), die Laktatdehydrogenase (LDH) sowie das Hormon humanes Choriongonadotropin (HCG).

Qualitätskriterien von Tumormarkern

Ein idealer Tumormarker sollte folgende Kriterien erfüllen:
  • Spezifität: Er sollte nur von Tumorzellen produziert und sezerniert werden; bei gesunden Menschen oder bei benignen Erkrankungen sollten möglichst keine erhöhten Werte nacheisbar sein;

  • Sensitivität: Er sollte möglichst bei allen Patienten mit einer bestimmten Tumorerkrankung nachweisbar sein;

  • Monitoring der Tumorlast durch einen Tumormarker: Dabei sollte ein idealer Tumormarker den malignen Tumor bereits vor einer klinischen Symptomatik detektieren (Screening), parallel mit zunehmender Tumorlast ansteigen, nach chirurgischer Resektion abfallen und im weiteren Verlauf ermöglichen, die Tumorlast bei Lokalrezidiven und Metastasierung unter systemischer Therapie zu monitoren.

Trotz aller technischer Fortschritte sowie großer klinischer Studien gibt es, gemessen an diesen Qualitätsanforderungen, keinen „idealen“ Tumormarker. Im Folgenden sollen ausgewählte Tumormarker des Gastrointestinaltrakts diskutiert werden.

Klinische Tumormarker bei gastrointestinalen Malignomen

Karzinoembryonales Antigen (CEA)
Tumormarker:GastrointestinaltumorenTumormarker:CEA (Karzinoembryonales Antigen)Gastrointestinaltumoren:TumormarkerCEA CEA (karzinoembryonales Antigen)ist der am weitesten verbreitete Tumormarker im Bereich des Gastrointestinaltrakts und wird trotz niedriger Sensitivität und Spezifität häufig bestimmt, vor allem beim kolorektalen Karzinom, Pankreas-, Magen-, Mamma- und medullären Schilddrüsenkarzinom. CEA ist ein onkofetales Glykoprotein, das bereits während der fetalen Phase exprimiert und sezerniert wird. Es gehört zur Klasse der Immunglobuline und wird ubiquitär in epithelialen Geweben des Gastrointestinaltrakts, der Vagina und in sezernierenden drüsigen Organen gefunden. Im Kolon wird CEA luminal auf der Zelloberfläche exprimiert. Physiologisch scheint es eine Rolle als Adhäsionsmolekül zu spielen, die genaue Funktion ist allerdings nach wie vor offen. Erhöhte CEA-Serumwerte können bei verschiedenen benignen Krankheiten gefunden werden. So werden bei Patienten mit Leberzirrhose, entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Hepatitis und Pankreatitis erhöhte CEA-Werte in bis zu 30 % beschrieben. Auch bei Rauchern sowie bei Patienten mit chronischer Bronchitis zeigen sich erhöhte Werte.
alpha-Fetoprotein (AFP)
Tumormarker:AFP (<03B1>-Fetoprotein)AFP (<03B1>-Fetoprotein)AFP ist ebenfalls ein onkofetales Protein, das physiologisch während der Fetalentwicklung exprimiert wird. Es ist der Tumormarker für hepatozelluläre Karzinome der Leber (HCC) und gonadale Keimzelltumoren wie z. B. Dottersacktumoren (Seminome und reife Teratome ausgeschlossen). Es kann allerdings auch bei benignen Grunderkrankungen wie aktiver und chronischer Hepatitis und auch Leberzirrhose erhöht sein. Bis zu 40 % der Patienten mit einem HCC können zudem normale AFP-Serumwerte aufweisen, was v. a. die Bedeutung von AFP zum Tumor-Screening deutlich einschränkt. AFP kann allerdings zum Tumor-Monitoring bei Patienten mit bekannten AFP-sezernierenden hepatozellulären Karzinomen eingesetzt werden.
Carbohydratantigen 19–9 (CA 19–9)
Tumormarker:CA 19–9 (Carbohydratantigen 19–9)CA 19–CA 19–9 (Carbohydrat-Antigen)9 ist der am häufigsten bestimmte Tumormarker beim Pankreaskarzinom. Er gehört zur Gruppe der Tumormarker, die sich vom Lewis-Blutgruppensystem ableiten. Es ist nicht tumorspezifisch und kann auch bei benignen Erkrankungen wie z. B. einer Cholangitis, chronischer und akuter Pankreatitis sowie Ikterus deutlich erhöht sein. Serumwerte über 1.000 U/ml sind in aller Regel beweisend für ein Pankreaskarzinom [41]. Diese Resultate haben nur eine bedingte Relevanz, da sich die Resektabilitätsrate mit steigendem CA 19–9 deutlich reduziert, sodass bei Werten > 1.000 U/ml lediglich 4 % der Patienten noch einer Resektion zugeführt werden können. Das CA 19–9 kann auch zum Tumor-Monitoring eingesetzt werden.
5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)
Tumormarker: 5-HIES (5-Hydroxyindolessigsäure)5-HIES (5-Hydroxyindolessigsäure)Die meisten neuroendokrinen Tumoren (NET) produzieren Serotonin. Es ist häufig für die Symptome dieser Tumoren verantwortlich. Das Serotonin wird in der Leber von Monoaminooxidasen zu 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) abgebaut und dient daher bei Karzinoiden des Gastrointestinaltumoren:TumormarkerGastrointestinaltrakts als Tumormarker. Es wird hauptsächlich im gesammelten 24-Stunden-Urin des Patienten nachgewiesen. Das Sammeln des Urins ist notwendig, da Karzinoide eine sehr wechselhafte und periodische Sekretion von Serotonin aufweisen. Eine weitere Störgröße bei der Bestimmung des 5-HIES ist die Zusammensetzung der eingenommenen Nahrungsmittel. Es ist bekannt, dass serotoninhaltige Speisen, wie z. B. Bananen, Tomaten, Pflaumen, Walnüsse, Ananas, Melonen und Stachelbeeren, die Urinwerte von 5-HIES verändern können. Aus diesem Grund sollten solche Speisen 2 Tage vor der Bestimmung nicht mehr eingenommen werden. Falsch-negative Werte können bei Medikamenteneinnahme auftreten, wie z. B. bei ASS, Paracetamol, L-Dopa und MAO-Hemmern. Die Normalwerte bei der 5-HIES liegen zwischen 2 und 12 mg/24 Stunden.
Für die endokrinen Endokrine Tumoren, TumormarkerTumoren existiert eine große Anzahl von weiteren Tumormarkern, die in Tab. 5.1 aufgeführt sind.

Stadieneinteilung

Onkologie, chirurgische:TumorstagingDie Tumorstagingmöglichst exakte Stadieneinteilung (Staging) maligner Tumoren hat unmittelbaren Einfluss auf die Therapie und stellt einen relevanten Prognosefaktor dar. Die Entwicklung neoadjuvanter Therapiekonzepte bei einer Vielzahl solider Tumoren wie z. B. beim Rektum-, Ösophagus-, Kardia- und Magenkarzinom erfordert deshalb ein möglichst exaktes präoperatives Staging. Letztendlich kann aber nur nach erfolgter Resektion und histopathologischer Aufarbeitung das Tumorstadium endgültig bestimmt werden. In Übereinkunft mit der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) wird das Stadium eines Tumors aufgrund folgender Kriterien determiniert [55] und dadurch international standardisiert und vergleichbar:TNM-Klassifikation:Codierung
  • T: Größe und Ausdehnung (Infiltration) des Primärtumors;

  • N: Fehlen oder Vorhandensein und Ausdehnung von regionären Lymphknotenmetastasen;

  • M: Fehlen oder Vorhandensein von Fernmetastasen.

Durch Hinzufügen der Ziffern 0–4 bzw. „is“ für die Vorstufen und „x“ bei nicht möglicher Beurteilung wird für die einzelne Tumorentität das Ausmaß der Erkrankung innerhalb der T-Kategorie objektiviert und durch gemeinsame Aufführung aller drei Kategorien das Tumorstadium beschrieben.
Durch die Ergänzung der Buchstaben „a–d“ zur T-Kategorie kann eine noch genauere Beschreibung der Tumorgröße bzw. -infiltration für einzelne Tumorarten erreicht werden.
Die pathohistologische Stadieneinteilung wird durch ein „p“, die endosonografische Stadieneinteilung durch ein „u“ und die CT- bzw. MRT-basierte Stadieneinteilung durch ein „c“ gekennzeichnet. Nach einer vorangegangenen neoadjuvanten Therapie wird ein „y“ hinzugefügt und, sofern es sich um ein Tumorrezidiv handelt, ein „r“. In Tab. 5.2 wird exemplarisch für das Pankreas- bzw. das Rektumkarzinom die TNM-Klassifikation aufgeführt.TNM-Klassifikation:RektumkarzinomTNM-Klassifikation:PankreaskarzinomRektumkarzinom:TNM-KlassifizierungPankreaskarzinom:TNM-Klassifikation

Diagnostik und Staging

Onkologie, chirurgische:Diagnostik/StagingDer prätherapeutischen Einschätzung des Tumorstadiums (Staging) kommt in der chirurgischen Onkologie eine zentrale Rolle zu. Dies resultiert insbesondere aus der Tatsache, dass die Tumortherapie durch multimodale Konzepte zunehmend individualisiert wird und der Einsatz neoadjuvanter Ansätze primär von einem exakten prätherapeutischen Staging abhängig ist. Zudem kommt im Falle des Nachweises von Fernmetastasen bei den meisten Tumorentitäten eine onkologische Resektion nicht mehr infrage. Von entscheidender Bedeutung für die prätherapeutische Onkologie, chirurgische:bildgebende DiagnostikBildgebung sind hier, je nach Primärtumor, vor allem die Endosonografie, die (Kontrastmittel-gestützte) Sonografie, die Computertomografie, die Magnetresonanztomografie und in ausgewählten Fällen auch die Positronenemissionstomografie in Kombination mit der Computertomografie. Aufgrund der Komplexität und des Umfangs der Materie ist eine detaillierte Darstellung an dieser Stelle nicht möglich.
Eine Sonderstellung nimmt die diagnostische Onkologie, chirurgische:Laparoskopie, diagnostischeLaparoskopie ein, der in vielen chirurgischen und zunehmend auch gastroenterologischen Zentren eine wichtige Rolle im Staging zukommt. Insbesondere bei Karzinomen des oberen Gastrointestinaltrakts (distales Ösophagus-, Kardia-, Magen- und Pankreaskarzinom) mit häufig fortgeschrittenen Befunden wird sie vielfach eingesetzt, um eine Peritonealkarzinose bzw. Lebermetastasierung auszuschließen oder zu sichern [27], [36]. Die chirurgische Laparoskopie ermöglicht außerdem eine Exploration der Bursa omentalis, eine intraoperative Sonografie der Leber sowie eine Lymphknotenbiopsie. Dadurch kann unter Umständen eine lediglich explorative Laparotomie vermieden werden. Zudem kommt der Staging-Laparoskopie eine große Bedeutung im Kontext neoadjuvanter Therapiestrategien zu, die in der Regel nur ohne Nachweis von Fernmetastasen bzw. Peritonealkarzinose durchgeführt werden. Insbesondere bei Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts hat sich gezeigt, dass die chirurgische Laparoskopie der bildgebenden Diagnostik inkl. Ultraschall und CT überlegen ist. Allerdings muss die Bedeutung der Laparoskopie zum Ausschluss einer lokalen Irresektabilität bzw. Metastasierung in Zentren mit spezialisierter Diagnostik relativiert werden.

Prinzipien der chirurgischen Therapie

Die Zielsetzung der chirurgischen Tumorchirurgie\"\r\"Onkologie_ChirurgieOnkologie, chirurgische:Tumorchirurgie, Prinzipien\"\r\"Onkologie_ChirurgieTumortherapie ist von der Tumorart und -lokalisation, dem Tumorstadium, dem Zustand des betroffenen Patienten sowie den zur Verfügung stehenden multimodalen Therapiekonzepten abhängig. Aufgrund dieser Einflussfaktoren und der daraus abgeleiteten Indikationsstellung sowie der adäquaten Verfahrenswahl sollte für den Patienten in jedem Fall eine Prognoseverbesserung bzw. verbesserte Lebensqualität resultieren. Erst dadurch sind invasive und z. T. mutilierende chirurgische Eingriffe gerechtfertigt.
Es existieren verschiedene Aspekte der chirurgischen Onkologie bei Krebspatienten: prophylaktische Tumorchirurgie (vgl. zur Polyposis coli Kap. 14, zum MEN-Syndrom Kap. 4 und zur Colitis ulcerosa Kap. 12), kurative und palliative Chirurgie, Tumor-Debulking und Diagnosestellung sowie Staging. In die Entscheidungsfindung bezüglich der alleinigen chirurgischen Therapie mit dem indizierten Resektionsausmaß sowie multimodaler Therapieansätze geht außerdem maßgeblich das individuelle Risikoprofil des Patienten ein.

Individuelles Risikoprofil des Patienten

Tumorchirurgie:PatientenrisikoprofilDie Entscheidung bezüglich primärer bzw. alleiniger chirurgischer Resektion und multimodaler Therapieansätze wird auch durch das individuelle Risikoprofil des Patienten mitbestimmt. Im Besonderen gilt dies für die Wahl der chirurgischen Therapie: lokale Verfahren versus radikale und multiviszerale Verfahren bzw. sphinktererhaltende versus sphinkteropfernde Resektionen des Rektums. Folgende Kriterien müssen bei der Entscheidungsfindung für die bestmögliche Therapie, v. a. bei älteren Patienten, berücksichtigt werden:
  • operatives und postoperatives Risiko,

  • Langzeitprognose,

  • klinischer Allgemeinzustand und Motivation.

Eine detaillierte Analyse zu den operativen Risiken von etwa 3.700 Patienten mit einem kolorektalen Kolorektales Karzinom:RisikofaktorenKarzinom wurde von der deutschen Studiengruppe Kolon/Rektum im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie publiziert [31]. Dabei zeigte sich, dass vermeintliche Risikofaktoren wie Adipositas, Diabetes mellitus und Nikotinabusus nicht mit einer erhöhten Letalität korrelieren. Ein signifikant erhöhtes Risiko stellten aber ein höheres Lebensalter und ein zunehmender ASA-Score dar. Das numerische Alter ist keine Kontraindikation gegen größere resezierende Eingriffe. In der Multicenterstudie kam operativen Komplikationen wie z. B. dem Auftreten einer Anastomoseninsuffizienz eine entscheidende Rolle zu, da diese die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten negativ beeinflussen.
Die Operationsletalität hat multifaktorielle Ursachen. Prinzipiell besteht beim alten Menschen genau der gleiche Anspruch auf Radikalität wie bei jungen Patienten. Auf der anderen Seite sollte die Wahl der individuellen chirurgischen Therapie unter Berücksichtigung der Komorbidität des Patienten, der verbleibenden Lebensqualität und der körperlichen Integrität getroffen werden.

Tumorchirurgie mit kurativer Intention

Die Prognose von Patienten mit gastrointestinalen Karzinomen wird nach wie vor von der Qualität der onkologischen Tumorresektion bestimmt. Der Chirurg wird damit zum wesentlichen prognosebestimmenden Faktor in der Behandlung gastrointestinaler Tumoren.

Die Kenntnis onkologischer Grundprinzipien der operativen Behandlung, ihre konsequente Umsetzung in der eigenen Operationsausführung, aber auch die Durchsetzung einer einheitlichen Klinikstrategie sind Voraussetzungen für eine onkologisch adäquate Operation. Der Chirurg als relevanter Faktor bestimmt neben der Morbidität und Letalität eines Eingriffs ganz wesentlich die onkologische Prognose durch systematische Vermeidung der intraoperativen Tumorzelldissemination, durch die Festlegung des Resektionsausmaßes und die Rate der R0-Resektionen und damit die Chance auf eine Heilung des Tumorleidens. Die kurative Intention eines Eingriffs aufgrund des vorliegenden Stagings findet Beachtung in der Respektierung onkologischer Operationsprinzipien.
Vermeiden der Tumorzelldissemination
TumorzelldisseminationTumorchirurgie:Tumorzelldissemination, VermeidungJede intraoperative Manipulation eines tumortragenden Organs beinhaltet die Möglichkeit der Dissemination von Tumorzellen:
  • intraperitoneal,

  • intraluminal,

  • hämatogen,

  • lymphogen.

Eine onkologisch adäquate Tumorchirurgie:Resektionsprinzipien, onkologischeResektion beinhaltet die Beachtung verschiedener Grundprinzipien. Die in Tab. 5.3 aufgeführten Maßnahmen sind nur zum Teil evidenzbasiert, finden ihre Berechtigung jedoch durch die jetzt schon jahrzehntelangen guten Ergebnisse von Einzelkliniken, die systematisch diese Prinzipien beachtet haben. Aber auch in Studien, die eine qualitätsgesicherte Chirurgie durchgesetzt haben, wie z. B. die CAO/ARO/AIO-04-Studie [39], zeigen sich sehr gute chirurgische Ergebnisse. Diese onkologischen Operationsschritte sind vor allem für die Chirurgie des kolorektalen Karzinoms gesichert, gelten aber im Prinzip für alle Tumorentitäten, obwohl hier einzelne Prinzipien nicht adäquat umzusetzen sind (z. B. Ösophaguskarzinom – keine Möglichkeit zur zentralen Gefäßdissektion).
Diese Maßnahmen werden sinnvollerweise schrittweise durchgeführt, wie das Beispiel einer Kolonresektion zeigen soll (Tab. 5.4).
Die in der Tabelle beschriebenen Operationsschritte bezeichnet man als „No-Touch-Isolation“-Technik. Das Ausmaß der lokoregionären Lymphadenektomie:systematische lokoregionäreLymphadenektomie und das Resektionsausmaß werden durch die zentrale Gefäßdissektion bestimmt. Damit ergeben sich automatisch ausreichende Sicherheitsabstände nach distal und proximal. Es wird aber auch deutlich, dass die Entscheidung über das Resektionsausmaß in der Regel präoperativ erfolgen muss und somit Bestandteil der Operationsstrategie ist.
En-bloc-Resektion
Ein wesentlicher onkologischer Gesichtspunkt ist das Beherrschen einer organüberschreitenden Tumorpräsentation (z. B. Zökumkarzinom mit Adhärenz zum Peritoneum, Sigmakarzinom mit Adhärenz zur Blase oder einer Dünndarmschlinge [Abb. 5.3], Magenkarzinom mit Kontakt zum Pankreasschwanz).Tumorchirurgie:En-bloc-ResektionEn-bloc-Resektion, Tumorchirurgie
Die Auflösung dieser Adhärenzen mit der Folge eines Tumoraufbruchs erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Peritonealkarzinose oder eines lokoregionären Rezidivs und verschlechtert die Prognose des Patienten deutlich.

Aus diesem Grund kommt der sog. En-bloc-Resektion eine große Bedeutung zu. Grundsätzlich werden tumoradhärente Strukturen, wenn möglich, mit dem Primärtumor en bloc reseziert. Das Ausmaß und die Frequenz von En-bloc-Resektionen ist ein onkologisches Qualitätsmerkmal chirurgischer Kliniken.

Der Chirurg als Prognosefaktor
Betrachtet man unter diesen Gesichtspunkten die chirurgische Tumorchirurgie:QualitätQualität, so zeigen sich deutliche Unterschiede, nicht nur bei Betrachtung von Komplikationen und Sterblichkeit, sondern auch in der onkologischen Prognose der Patienten. Diese Qualitätsunterschiede lassen sich sowohl für Institutionen als auch für Einzeloperateure feststellen. Nach der SGKRK-Studie zum kolorektalen Karzinom, in der mehrere Kliniken nach einem festgelegten Standard operierten, zeigten sich relevante Unterschiede in der onkologischen Prognose. Das Auftreten eines lokoregionalen Rezidivs als direkter Ausdruck der chirurgischen Qualität schwankte zwischen 4 und 24 % zwischen den Kliniken mit offensichtlicher Auswirkung auf das Überleben (35–71 %) [20].
Diese Unterschiede lassen sich nur durch die unterschiedliche Beachtung und Beherrschung onkologischer Operationsprinzipien erklären. Auch für den Einzeloperateur konnte dies bereits 1991 durch McArdle und Hole aufgezeigt werden [33], die unter ausgebildeten Chirurgen wiederum große Unterschiede im Auftreten lokoregionärer Rezidive und dann auch mit direkter Auswirkung auf das Patientenüberleben feststellten.
Resektionsausmaß
Einen weiteren Faktor chirurgisch-onkologischer Qualität stellt die präoperative Festlegung des Resektionsausmaßes dar. Klassische Beispiele sind die mitunter schwierige Festlegung des Resektionsausmaßes beim Kardiakarzinom mit der Entscheidung zwischen Ösophagusresektion oder erweiterter Gastrektomie oder der Kombination beider Eingriffe. Beim Kolonkarzinom wurde eine Prognoseverschlechterung durch Lage im Colon transversum nachgewiesen, sodass der frühere Operationsstandard (z. B. Transversumresektion oder grundsätzlich konventionelle Hemikolektomie) überarbeitet wurde. Eine Transversumresektion gilt heutzutage als obsolet.Tumorchirurgie:Resektionsausmaß
Tab. 5.5 zeigt die onkologisch adäquate Benennung des Resektionsausmaßes.
R0-Resektion
Die Intention einer kurativen Tumorchirurgie:R0-ResektionResektion liegt in der vollständigen Entfernung des Primärtumors mit adäquaten Sicherheitsabständen in allen drei Dimensionen (oral, aboral und in der dritten, zirkumferenziellen Dimension). Nur sie ermöglicht die tatsächliche Heilung des Patienten. Ziel ist es daher, keinen Residualtumor zurückzulassen und damit eine R0-Resektion zu erreichen. Demgegenüber werden R1-Resektionen (mikroskopischer Tumornachweis) und R2-Resektion (makroskopischer Tumorrest) in der Regel als palliative Eingriffe angesehen. Diese Klassifikation besitzt unmittelbare prognostische Relevanz (Tab. 5.6).
Die Möglichkeit bzw. die Fähigkeit, eine R0-Resektion zu erreichen, ist natürlich abhängig vom Wachstumsmuster und von der Ausdehnung des Tumors, aber auch von der onkologisch adäquaten Operationsradikalität. Entscheidend für die Rate von R0-Resektionen ist die histopathologische Aufarbeitung. Dies gilt vor allem für die Aufarbeitung des zirkumferenziellen Resektionsrandes eines TME-Präparats beim Rektumkarzinom [35], [37], aber auch für die dorsale Resektionsfläche (Mesopankreas) beim Pankreaskopfkarzinom, wo überproportional häufig eine R1-Resektion nachgewiesen werden kann [12], [49].
Lymphadenektomie
Die Lymphadenektomie:onkologische Radikalität (D1–D3)Lymphadenektomie (LAE) gehört nach wie vor bei der Mehrzahl der soliden Tumoren zum onkologischen Konzept, um ein exaktes Staging sowie eine reale Chance für eine R0-Resektion zu erreichen. Das postoperative Staging hat eine unmittelbare therapeutische Konsequenz, wie z. B. eine adjuvante Chemotherapie beim nodal positiven Kolonkarzinom. Die LAE umfasst die regionären Lymphknotenstationen, die entsprechend den anatomischen Gegebenheiten klar definiert sind. Trotz des Ziels einer radikalen LAE existieren kaum kontrollierte Daten, mit denen eindeutig der Wert bzw. das Ausmaß der radikalen LAE in prospektiv randomisierten Studien bewiesen ist. Beim Magenkarzinom kristallisiert sich entgegen früherer Ergebnisse heraus, dass eine radikale LAE (D2-Dissektion) einen Überlebensvorteil gegenüber einer limitierten LAE (D1-Dissektion) erbringt. Insgesamt geht die ausgedehntere Resektion allerdings mit einer erhöhter Morbidität und Mortalität einher [27]. Demgegenüber zeigt sich beim Rektumkarzinom, dass das Konzept der totalen mesorektalen Exzision zu einer signifikanten Reduktion der Lokalrezidive geführt hat [28] (Tab. 5.7).

Tumorchirurgie mit palliativer Intention

Die Intention eines palliativen chirurgischen Eingriffs liegt primär in der Linderung tumorassoziierter Symptome, z. T. aber auch in einer Prognoseverbesserung bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden.

Der palliative Eingriff ist dadurch definiert, dass keine Residualtumorfreiheit angestrebt wird bzw. erzielt werden kann. Die häufigsten Symptome fortgeschrittener Tumoren sind die luminale Obstruktion, Schmerzen durch Nerveninfiltration sowie die Perforation von Hohlorganen oder in Hohlorgane. Die Indikation zum chirurgischen Eingriff muss sorgsam gegenüber nichtinvasiven Therapiealternativen abgewogen werden, die häufig ebenfalls eine Symptombesserung ermöglichen. In diese Entscheidungsfindung müssen neben dem Allgemeinzustand des Patienten vor allem Ausmaß und Effektivität des chirurgischen Eingriffs und die erwartete Überlebenszeit des Patienten einbezogen werden. Eine wesentliche Anforderung an palliative Eingriffe ist eine möglichst geringe Komplikationsrate, da es kaum gerechtfertigt erscheint, dass die verbleibende Lebensqualität von Patienten mit limitierter Überlebenserwartung durch postoperative Komplikationen beeinträchtigt wird.
Die häufigste Indikation für einen palliativen Eingriff ist die Obstruktion von Hohlorganen mit konsekutiver Passagestörung. Bei singulären Darmobstruktionen wird in aller Regel die Resektion des tumortragenden Darmabschnitts angestrebt. Bei multifokalen Tumoren bzw. weit fortgeschrittenem Tumorleiden wie z. B. einer Peritonealkarzinose kann häufig lediglich ein Bypass bzw. Stoma angelegt werden.
Ein anderes klinisches Problem ist der tumorbedingte Ikterus, bei dem neben chirurgischer Palliation auch endoskopische und perkutane Verfahren zur Verfügung stehen. Bei Patienten mit limitierter Lebenserwartung wird die endoskopische Stent-Implantation favorisiert, die in randomisierten Studien eindeutig den perkutanen Verfahren überlegen ist. Im Vergleich mit der Anlage einer biliodigestiven Anastomose schneiden die endoskopischen Verfahren in randomisierten Studien im Bezug auf Morbidität, Kosten und Krankenhausaufenthaltsdauer besser ab. Der große Nachteil der Stents liegt allerdings darin, dass diese nach einem Zeitintervall gewechselt werden müssen und mit zunehmender Liegedauer das Risiko einer Cholangitis ansteigt. Bei Patienten mit längerer Restüberlebenszeit sollte dem chirurgischen Bypass der Vorzug gegeben werden [14].
Andere Indikationen für einen palliativen chirurgischen Eingriff sind z. B. die Tumorblutung, die in aller Regel eine Resektion notwendig macht, sowie die tumorbedingte Hohlorganperforation beim Magen- sowie Kolonkarzinom, bei der ein Notfalleingriff indiziert ist. Bei Ösophagusperforationen besteht die Möglichkeit einer Stent-Implantation.
Tumorschmerzen entziehen sich einer chirurgischen Therapie und werden durch Analgetika sowie in ausgewählten Fällen durch Nervenblockade oder Radiatio behandelt.

Tumorreduktion

Das Konzept der Tumorreduktion (Debulking) spielt bei Adenokarzinomen des Gastrointestinaltrakts keine wesentliche Rolle. Debulking-Tumorchirurgie:Tumorreduktion/Tumor-DebulkingDebulking-Operation, IndikationenOperationen stellen vor allem beim Ovarialkarzinom und beim Pseudomyxoma peritonei eine therapeutische Option dar [9], [18]. Selbst Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom und hepatischen oder extraabdominalen Metastasen profitieren von einer Tumorreduktion und anschließender Chemotherapie. Zudem wird auch bei ausgewählten Patienten mit einem peritoneal metastasierten kolorektalen Karzinom die Kombination aus Tumordebulking und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) eingesetzt [2], [11].
Das Tumordebulking hat in den letzten Jahren aufgrund von Fortschritten in der palliativen medikamentösen Therapie an Bedeutung verloren.

Risiko und Prognose der Operation

Tumorchirurgie:LetalitätsrisikoDie Möglichkeit der Standardisierung einer Krebsoperation hat einen entscheidenden Einfluss auf die postoperative Sterblichkeit und die onkologische Prognose. Für viele sog. große Eingriffe ist der Zusammenhang zwischen der Anzahl der Operationen und der Eingriffsletalität offensichtlich. Das Risiko, an einer Operation zu sterben, sinkt von Krankenhäusern mit nur geringer Anzahl von Eingriffen (Low Volume Hospital) bis zu Kliniken mit hohen Eingriffszahlen (High Volume Hospital) kontinuierlich ab [6] (Tab. 5.8):
  • Kolonresektion (Letalität 7,4 % vs. 5,4 %);

  • Gastrektomie (Letalität 13,0 % vs. 8,7 %);

  • Ösophagusresektion (Letalität 23,1 % vs. 8,1 %);

  • Pankreasresektion (Letalität 17,6 % vs. 3,8 %).

Mit der Komplexizität des Eingriffs steigt die Differenz signifikant an, was für die bessere Infrastruktur (interdisziplinäres Umfeld, Intensivmedizin, Erfahrung des Operationsteams etc.) spricht. Hinsichtlich der onkologischen Tumorchirurgie:LangzeitprognoseLangzeitprognose sind die Ergebnisse nicht so eindeutig, vielmehr spielt hierbei neben der Eingriffszahl die Rate der vollständigen Komplettierungen der multimodalen Therapie die entscheidende Rolle, was für die Erfahrung und Routine der Gesamtinstitution spricht [34]. Besonders in der hochstandardisierten Therapie des Rektumkarzinoms zeigt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Eingriffsanzahl und weiteren Zielparametern: Sphinktererhaltung [31], [42], Lokalrezidivrate [30] und Überlebensrate [22].
Diese Ergebnisse sprechen für ein standardisiertes spezielles Training des Chirurgen in der Ausführung onkologisch adäquater Krebsoperationen, aber auch für die Konzentration großer onkologischer Eingriffe in Zentren mit hoher interdisziplinärer onkologischer Kompetenz [17], [21]. Dieser Sachverhalt wird jedoch weiterhin sehr kontrovers diskutiert [47], [56].

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