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B978-3-437-24811-5.00010-9

10.1016/B978-3-437-24811-5.00010-9

978-3-437-24811-5

GIST treten in der Regel als gut begrenzte runde Strukturen auf. Der abgebildete Tumor befindet sich in der Magenwand (A). Makroskopisch sind GIST solide, manchmal zystisch, teilweise mit Einblutungen und Ulzerationen der bedeckenden Mukosa.

[T730]

Mikroskopisch zeigen GIST entweder eine spindelförmige (a, Hämatoxylinfärbung [HE]) oder epithelioide Morphologie (b, HE). Eine positive immunhistochemische Färbung auf CD117 (KIT) ist charakteristisch. Die Färbung auf PDGFRA ist in der Regel bei spindelförmiger Differenzierung (c) schwächer als bei epithelioiden GIST (d).

[T730]

Risikobeurteilung von GIST

nach Miettinen at al. 2006.

Tab. 10.1
Risiko der Progression
Mitoserate Tumorgröße (cm) Magen Jejunum oder Ileum Duodenum Rektum
≤ 5/50 HPF ≤ 2 kein Risiko kein Risiko kein Risiko kein Risiko
> 2 ≤ 5 sehr niedrig niedrig niedrig niedrig
> 5 ≤ 10 niedrig moderat hoch hoch
> 10 moderat hoch
> 5/50 HPF ≤ 2 kein Risiko hoch n. a. hoch
> 2 ≤ 5 moderat hoch hoch hoch
> 5 ≤ 10 hoch hoch hoch hoch
> 10 hoch hoch

HPF: high power fields

n. a.: aufgrund der wenigen Patienten nicht definiert

Definiert durch Metastasierung oder tumorbedingten Tod

Niedrige Fallzahlen

Kombinierte Studien mit niedrigen Fallzahlen

UICC-Klassifikation, 7 Auflage 2010.GIST (gastrointestinale Stromatumoren):UICC-Klassifikation

Tab. 10.2
UICC Stadium
Mitoserate Tumorgröße (cm) T N M GIST des Magens Intestinale GIST
niedrig ≤ 2 1 0 0 IA I
> 2 ≤ 5 2 0 0 IA I
> 5 ≤ 10 3 0 0 IB II
> 10 4 0 0 II IIIA
hoch∗∗ ≤ 2 1 0 0 II IIIA
> 2 ≤ 5 2 0 0 II IIIB
> 5 ≤ 10 3 0 0 IIIA IIIB
> 10 4 0 0 IIIB IIIB
jede jedes 1 0 IV IV
jedes jedes 1 IV IV

≤ 5/50 HPF

∗∗

> 5/50 HPF

Gastrointestinale Stromatumoren

Alexander Beham

B. Michael Ghadimi

  • 10.1

    Einleitung260

  • 10.2

    Definition260

  • 10.3

    Epidemiologie260

  • 10.4

    Pathogenese und Genetik261

  • 10.5

    Biologisches Verhalten und Prognoseabschätzung262

  • 10.6

    Diagnostik263

  • 10.7

    Therapieprinzipien263

    • 10.7.1

      Chirurgie263

    • 10.7.2

      Tyrosinkinase-Hemmer264

    • 10.7.3

      Neoadjuvante Therapie264

    • 10.7.4

      Adjuvante Therapie264

    • 10.7.5

      Palliative Therapie265

  • 10.8

    Nachsorge265

Einleitung

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)Tumoren:gastrointestinale\t \"Siehe GISTStromatumoren, gastrointestinale\t \"Siehe GISTGIST (gastrointestinale Stromatumoren)\"\r\"GIST repräsentieren ein weites Spektrum an Tumoren unterschiedlicher Dignität, die im gesamten Gastrointestinaltrakt auftreten können. Typischerweise sind die Tumoren in der Submukosa von Magen, Dünn- oder Dickdarm lokalisiert und wurden weiterhin im Ösophagus, am großen Netz und an den Appendices epiploicae beschrieben. In der Literatur vor 1983 wurden diese Tumoren als Leiomyome, zelluläre Leiomyome, Leiomyoblastome und Leiomyosarkome [4] bezeichnet, wenngleich Anfang der 1960er-Jahre elektronenmikroskopische Untersuchungen das Fehlen einer glatten Muskelzelldifferenzierung in diesen Tumoren aufzeigten [102]. Als Folge wurden 1983 Leiomyome, die ultrastukturell keine Zeichen von glatten Muskelzellen und darüber hinaus die immunhistochemischen Kennzeichen von Schwann-Zellen, also das Fehlen von S-100-Protein, aufwiesen, als gastric stromal tumors durch Mazur und Clark [59] klassifiziert. Der Herkunftsnachweis dieser Tumoren aus intestinalen Cajal-Zellen [40], die im submukosalen und myenterischen Plexus lokalisiert sind, führte dann zur schlussendlichen Nomenklatur der GIST, welche auf alle mesenchymalen Tumoren angewandt wird, die aus der Submukosa des Gastrointestinaltrakts entstehen. Folglich ist davon auszugehen, dass in Publikationen, die vor 1993 glatte Muskelzelltumoren aus Magen und Dünndarm beschreiben, oftmals von GIST die Rede ist [3], [29], [88]. Die genetische Basis des Wachstums von GIST bilden Mutationen des KIT- oder PDGFRA-Gens, die zu einer konstitutiven Aktvierung von Rezeptor-Tyrosinkinasen führen. Dies wird als Determinante des Tumorwachstums vermutet und besitzt somit sowohl diagnostische als auch therapeutische Relevanz.
Eine wesentlich Säule der Therapie bildet neben der chirurgischen Entfernung die Therapie mit KIT-Kinase-Hemmern. Gegen Bestrahlung und Chemotherapie sind GIST dagegen in der Regel refraktär. Ein kurativer Therapieansatz ist nur bei kompletter Tumorexzision gewährleistet, wobei das Rezidivrisiko sowohl von operativen Faktoren wie inkompletter Entfernung, Blutung und Tumorruptur als auch von tumorbiologischen Faktoren wie Größe, Lokalisation und Mitoserate abhängt. Dies ermöglicht eine Risikoeinschätzung und definiert die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie. Für nicht resektable GIST kann durch Imatinib Mesylat oder andere Tyrosinkinase-Inhibitoren in bis zu 80 % ein Ansprechen erreicht bzw. ein weiteres Tumorwachstum verhindert werden.

Definition

GIST (gastrointestinale Stromatumoren):DefinitionGastrointestinale Stromatumoren (GIST) präsentieren sich in der Regel als runde, scharf begrenzte Tumoren, die von der Submukosa des Gastrointestinaltrakts ausgehen (Abb. 10.1). Sie bestehen aus spindelförmigen, epithelioiden, manchmal pleomorphen mesenchymalen Zellen, die in der Regel KIT-Protein (CD117, Stammzellfaktor-Rezeptor) exprimieren (Abb. 10.2). Der Ursprung dieser Tumoren sind Cajal-Zellen [40] oder stammzellartige KIT-positive Zellen, die um den myenterischen Plexus lokalisiert sind [40], [49], [65]. Etwa 70 % der GIST sind KIT-positiv und können histologisch in acht Untertypen, bezogen auf die spindelzellförmige, epithelioidförmige oder gemischtzellige Differenzierung [64], unterteilt werden. Auch andere Tumorentitäten wie Melanommetastasen, kleinzellige Lungenkarzinome, Angiosarkome, Ewing-Sarkome, Mastozytome und Seminome weisen unter Umständen eine positive Expression von KIT auf. Diese werden jedoch nicht als GIST klassifiziert [5], [70], [74], [75]. Des Weiteren werden Muskelzelltumoren wie Leiomyome und Leiomyosarkome, Schwannome sowie Neurofibromatosen von dieser Definition ausgeschlossen.GIST (gastrointestinale Stromatumoren):Tumormarker Nicht alle Tumoren, die morphologisch den GIST entsprechen, exprimieren KIT. In diesen Fällen können PKC theta [76], PDGFRA [94] oder DOG-1 [104] zur Diagnosestellung herangezogen werden. Einige GIST (gastrointestinale Stromatumoren):Null-PhänotypeTumoren sind auch für andere Marker negativ, die zur Diagnosestellung von GIST herangezogen werden, wie CD34, PDGFRA, Smooth Muscle Actin (SMA), Desmin und S-100-Protein. Diese Tumoren werden „Null-Phänotype“ genannt, wobei derzeit die Klassifikation noch diskutiert wird.

Epidemiologie

GIST (gastrointestinale Stromatumoren):EpidemiologieDas jährliche Auftreten von GIST wird auf 10–20:1 Mio. Einwohner geschätzt, wobei etwa 20–30 % der Patienten mit Erstdiagnose GIST schon Metastasen aufweisen. GIST treten typischerweise jenseits des 50. Lebensjahrs auf [33], [48], [69], [98], mit einem medianen Alter von 55 bis 65 Jahren. GIST können sporadisch bei Kindern auftreten und sind unter 40 Jahren extrem selten. Die Geschlechtsverteilung ist in einigen Studien gleich, in anderen überwiegt das männliche Geschlecht [53], [69], [74], [101].
Etwa 60–70 % der Fälle treten im Magen auf, gefolgt vom Dünndarm (20–30 %), Kolon und Rektum (5 %) und Ösophagus (< 5 %). Des Weiteren sind selten Fälle von primären GIST im Omentum majus und im Mesenterium beschrieben [68], wobei unter Umständen die primäre Lokalisation nicht genau definiert werden konnte.
In der Regel treten GIST sporadisch auf; genaue epidemiologische Daten sind jedoch nicht verfügbar [19], [67], [73]. Nur wenige Fälle von Familien mit GIST wurden seit 1998 mit einem autosomal-dominanten GIST (gastrointestinale Stromatumoren):autosomal dominanter ErbgangErbgang dokumentiert [15], [50], [81], [97], [106], wobei kürzlich Keimbahnmutationen in den Succinat-Dehydrogenase-Untereinheiten B, C und D (SDHB, SDHC, SDHD)SDHB-/SDHD-Mutation als Ursache der familiären Häufung identifiziert wurden [57]. Zusätzlich treten GIST in Assozisation mit anderen Tumorsyndromen wie der Neurofibromatose Typ 1 [47], [61], [96] auf. Die Neurofibromatose-assoziierten GIST (gastrointestinale Stromatumoren):Neurofibromatose-assoziierteGIST sind in der Regel im Dünndarm anzutreffen [47], [61], [96]. Aidan Carney berichtete als Erster von der Vergesellschaftung von Leiomyosarkomen des Magens, extraadrenalen Paragangliomen und Chondromen der Lungen, was unter dem Begriff Carney-GIST (gastrointestinale Stromatumoren):Carney-TriadeCarney-Triade, GISTTriade [10] zusammengefasst wird. In jüngster Zeit gibt es Überlegungen, ob adrenokortikale Tumoren und ösophageale Leiomyome zur Carney-Triade gezählt werden können [12], [25], 51] und ob ein vererbbares Tumorsyndrom aus GIST und Paragangliomen (Carney-Stratakis-Syndrom)Carney-Stratakis-Syndrom, GIST von der Carney-Triade zu unterscheiden sei [11].

Pathogenese und Genetik

Das zentrale Ereignis in der Pathogenese von GIST (gastrointestinale Stromatumoren):Pathogenese/GenetikGIST sind die exklusiven Mutationen im KIT-oder PDGFRA-Gen. Das KIT-KIT-Rezptor-TyrosinkinaseKIT-Gen, Mutation (GIST)GIST (gastrointestinale Stromatumoren):KIT-MutationGen codiert ein Protein, das als Rezeptor für den Wachstumsfaktor Stammzellfaktor (SCF) dient, wobei die intrazelluläre Domäne eine Tyrosinkinase beinhaltet. Mutationen im Gen resultieren in der Regel in der konstitutiven Aktivierung dieser Kinase, was wiederum zur mitotischen Teilung der Zelle und somit zur erhöhten Zellproliferation führt [40]. Die Mutationen können prinzipiell in primäre und sekundäre Mutationen eingeteilt werden, wobei Letztere während der Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern auftreten und in der Folge zur Resistenz führen. Die häufigsten Mutationen treten im Exon 11 (juxtamembranäre Domäne) des KIT-Gens auf. Bei GIST des Magens sind Duplikaturen in der 3. Region des KIT-Exon 11 am häufigsten, wobei Tumoren mit Deletionen agressiver wachsen als solche mit Punktmutationen [55]. Patienten mit KIT-Mutationen in den Codons 557–558 haben ebenfalls eine schlechtere Prognose [41]. In GIST des Magens kommen PDGFR-Mutationen in bis zu 20 % vor [73], während Mutationen der KIT-Kinase-Domäne (Exon 13, 14, 17) eher selten sind und unterschiedliche Sensitivität für Kinase-Inhibitor-Therapien aufweisen. Das ist insofern interessant, weil sekundäre Mutationen in der Regel in diesen Domänen auftreten und oftmals mit einer Resistenz gegen Kinase-Inhibitoren einhergehen. In GIST ohne KIT-Mutationen treten PDGFRA-PDGFRA-Gen, Mutation (GIST)Mutationen in etwa 30–40 % auf, was vor allem bei den GIST des Magens zur primären Kinase-Inhibitor-Kinase-Inhibitor-Resistenz (GIST)GIST (gastrointestinale Stromatumoren):Kinase-Inhibitor-ResistenzResistenz führt [17].
Zusammengefasst lässt sich sagen, dass die Mutationsanalyse in GIST nicht nur der diagnostischen Sicherung dient, sondern auch Bedeutung bezüglich Prognose und eventueller Therapieresistenz hat [38], [39], [55].

Biologisches Verhalten und Prognoseabschätzung

Das Rezidivrisiko eines komplett resezierten primären GIST (gastrointestinale Stromatumoren):Rezidivrisiko nach ResektionGIST kann durch die Evaluation von Mitoserate, Tumorgröße und Lokalisation definiert werden (Tab. 10.1) [31], [66]. Fletcher et al. veröffentlichten im Jahr 2002 eine Klassifikation zur Risikoeinschätzung [31], die lediglich auf Mitoserate und Tumorgröße basierte. Diese wurde dann 2006 von Miettinen et al. modifiziert, welche die Bedeutung der Tumorlokalisation für die Risikostratifizierung erkannten. Dies führte letztlich zur derzeit gebräuchlichen UICC-Klassification (Tab. 10.2) [66].
Bezüglich der ösophagealen GIST (gastrointestinale Stromatumoren):ösophagealeGIST ist anzumerken, dass aufgrund des extrem seltenen Auftretens eine definitive Risikostratifizierung derzeit noch nicht vorliegt. Die Tumoren treten typischerweise im unteren Drittel auf, sind in der Mehrheit größer als 5 cm und haben > 5 Mitosen pro 50 High-Power-Fields (HPF) [48], [71].
Am häufigsten treten GIST im Magen auf [80], [98]. Die Größe der Tumoren variiert zwischen wenigen Millimetern und mehr als 40 cm bei einer durchschnittlichen Größe von etwa 6 cm [73]. Im Magen sind die GIST häufiger epithelioid aufgebaut und PDGFRA-positiv als an anderen Lokalisationen [64] und haben eine bessere Prognose als im Dünndarm bei vergleichbarer Größe und Mitoserate. So haben GIST mit ≤5 Mitosen pro 50 HPF und einer Größe ≤ 10 cm weniger als 5 % Risiko für Fernmetastasen verglichen mit Dünndarmtumoren, bei denen bereits bei gleicher Größe und Mitoserate ein hohes Risiko besteht [73]. GIST des GIST (gastrointestinale Stromatumoren):MagenMagens mit einer Größe von 2 bis ≤ 5 cm und > 5 Mitosen pro 50 HPF sind durch ein langsames Wachstum gekennzeichnet, ähnlich wie Tumoren > 10 cm und ≤ 5 Mitosen pro 50 HPF.
Nur etwa 4–5 % der GIST sind im GIST (gastrointestinale Stromatumoren):duodenaleDuodenum lokalisiert [36], [63]. Die meisten dieser Tumoren sind spindelzellförmig differenziert und die Prognose der Tumoren von ≤ 2 cm mit ≤ 5 Mitosen pro 50 HPF ist exzellent. Tumoren mit einer Größe von > 2 bis ≤ 5 cm haben ein hohes Risiko der klinischen Progression auch mit ≤5 Mitosen pro 50 HPF und Tumoren > 5 cm oder > 5 Mitosen pro 50 HPF sind durch eine hohe tumorassoziiere Mortalität gekennzeichnet.
Der weitere Dünndarm stellt die zweithäufigste Lokalisation von GIST (gastrointestinale Stromatumoren):DünndarmGIST dar, wobei die GIST des Dünndarms im biologischen Verhalten deutlich maligner sind [67]. Dort treten die Tumoren, die meist spindezellförmig differenziert sind (95 %), im mittleren Alter von 59 Jahren auf mit einer leichten Bevorzugung des männlichen Geschlechts. Bemerkenswert ist die schlechte Prognose der epithelioiden Differenzierung, was diese GIST von denen des Magens unterscheidet [67].
Nur etwa 1–2 % der GIST (gastrointestinale Stromatumoren):KolonGIST sind im Kolon lokalisiert. Abhängig von der Mitoserate sind diese Tumoren mit einer guten oder schlechten Prognose vergesellschaftet [72], [99], [100]. GIST des Rektums treten in 4 % der Fälle auf und variieren von kleinen Befunden bis zu Tumoren, die fast das gesamte Becken ausfüllen. Kleine Tumoren (< 2 cm) mit niedriger Mitoserate (< 5 pro 50 HPF) zeigen in der Regel keine Hinweise für eine klinische Progression, während Tumoren mit einer Mitoserate von > 5 pro 50 HPF in 50 % der Fälle bereits metastasiert sind [62].
Außerhalb des Gastrointestinaltrakts sind GIST (gastrointestinale Stromatumoren):extragastrointestinale (EGIST)GIST selten und stellen unter Umständen Metastasen von GIST aus dem Gastrointestinaltrakt dar [1]. Diese Tumoren werden in der Regel als extragastrointestinale GIST (EGIST) bezeichnet [68], [87], [107] und zeichnen sich durch eine gute Prognose aus [87], [107]. Dies spricht eigentlich gegen die Ansicht, dass es sich hierbei um Metastasen eines primären GIST handle. Aufgrund der geringen Fallzahlen ist eine endgültige Risikoabschätzung nicht möglich. Neben EGIST im großen Netz, im Mesenterium und im Retroperitoneum sind einige Fälle von EGIST im rektovaginalen Raum, der Blase, des Pharynx und der Gallenblase beschrieben [60], [78], [82], [108].
Zusammengefasst kann das Risiko einer klinischen GIST (gastrointestinale Stromatumoren):klinische Progression, RisikobestimmungProgression (z. B. das Risiko von Metastasen), eines Tumorrezidivs und der tumorabhängigen Mortalität anhand von der Größe, Mitoserate und Lokalisation bestimmt werden (Tab. 10.1) [60], [62], [63], [67], [73].

Diagnostik

GIST (gastrointestinale Stromatumoren):DiagnostikDie primäre Diagnostik sollte ein CT des Abdomens und des Beckens darstellen [92]. Da Lungenmetastasen extrem selten auftreten, ist ein Thorax-CT nicht angezeigt. Endoskopischer Ultraschall kann ebenfalls zur Diagnosesicherung beitragen [9], vor allem bei GIST des Magens. Eine Biopsie ist nur dann notwendig, wenn andere Tumoren wie z. B. Lymphome auszuschließen sind oder eine neoadjuvante Therapie angedacht ist. Die Biopsien können endoskopisch oder als Nadelbiopsie (ultraschall- oder CT-gesteuert) erfolgen.

Therapieprinzipien

Chirurgie

Die chirurgische Entfernung des GIST (gastrointestinale Stromatumoren):chirurgische TherapieGIST ist nach wie vor die einzige kurative Option. GIST metastasieren extrem selten lymphogen [6], [34], [35], [84], sodass eine Lymphadenektomie nicht notwendig ist. Zudem ist ein organerhaltendes Vorgehen onkologisch ausreichend und sollte angestrebt werden. Primäres Ziel einer operativen Entfernung ist die Resektion im GIST (gastrointestinale Stromatumoren):ResektionsausmaßGesunden; hierfür sprechen 5-Jahres-Überlebensraten von 42 % bei tumorfreien Resektionsrändern versus 9 % bei inkompletter Entfernung [84]. In der Regel können GIST vom umgebenden Gewebe abgehoben werden. Daher ist oftmals eine laparoskopische Resektion möglich, die in der Literatur dem offenen Vorgehen vergleichbare Ergebnisse zeigt [7], [56], [79], [82]. Sollte der Tumor andere Organe infiltriert haben, ist die En-bloc-Resektion angezeigt, wobei eine Ruptur oder Blutungen aus dem Tumor, die mit einem Rezidivrisiko von fast 100 % einhergehen, unbedingt zu vermeiden sind [21], [41], [91]. Für das chirurgische Vorgehen ist dies umso mehr von Bedeutung, da die GIST oftmals weich und fragil sind und somit einer sehr umsichtigen intraoperativen Behandlung bedürfen.

Tyrosinkinase-Hemmer

Im KIT- und PDGFRA-Gen betreffen die Mutationen in der Regel vier (Exon 9, 11, 13, 17) oder drei Exons (Exon 12, 14, 18) [52], was zur konstitutiven Aktivität der Tyrosinkinase führt. Tyrosinkinase-Hemmer sind in der Lage, die aktive Stelle des Enzyms zu besetzen und somit die Aktivität und damit die Zellteilung zu unterbinden [89]. Dadurch ist eine spezifische Therapie von GIST mit Tyrosinkinase-Hemmern wie z. B. Imatinib Mesylat (IM, Gleevec®, Novartis) möglich. Neben Imatinib Mesylat stehen weitere Tyrosinkinase-Hemmer wie Sunitinib, Nilotinib, Masatinib, Mosetanib, Sorafenib, Regorafinib und Dasatinib [2] zur Verfügung, wobei sich die einzelnen Substanzen in ihrer Fähigkeit, eine oder mehrere Tyrosinkinasen zu hemmen, unterscheiden.
Nebenwirkungen
Generell ist die Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern sicher und wird vom Patienten gut toleriert. Dennoch kann es zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kommen, vor allem mit Wirkstoffen, die durch Zytochrom P-450 Isoform 3A4 verstoffwechselt werden. Nebenwirkungen stellen Ödeme (hauptsächlich periorbital), Muskelkrämpfe und gastrointestinale Beschwerden dar sowie erniedrigte Hb- und Leukozytenwerte. Im Allgemeinen können die Nebenwirkungen symptomatisch behandelt werden, ohne dass die Therapie abgesetzt werden muss [9].

Neoadjuvante Therapie

GIST (gastrointestinale Stromatumoren):neoadjuvante Therapie (Imatinib)Eine neoadjuvante Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern sollte in Erwägung gezogen werden, um eventuell eine R0-Resektion zu erleichtern, z. B. bei duodenalen GIST [54]. Durch die Reduzierung der Tumorgröße und der Vaskularisation lässt sich unter Umständen das Risiko der intraoperativen Tumorruptur und der peritonealen Aussaat minimieren [14], [27], [28].
Mehrere Studien mit präoperativer Gabe von Imatinib zur Therapie von GIST sind veröffentlicht. Dabei werden Tumorreduktionen von etwa 34 % berichtet, was eine folgende Resektion offenbar erleichtert [30]. Andere Studien klassifizieren neoadjuvant vorbehandelte Imatinib:Responder/Non-Responder (GIST)GIST in „Responder“ (ca. 79 %), Patienten mit stable disease und Patienten mit progressivem Tumorleiden [26], wobei der Erfolg vom primären KIT- und PDGFRA-Mutationsstatus abhängt. Eine frühe und regelmäßige bildgebende Befundkontrolle ist bei der Durchführung einer neoadjuvanten Therapie wichtig, um Patienten, die nicht primär ansprechen, frühzeitig zu identifizieren. Umgekehrt haben Patienten, die ansprechen, eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine R0-Resektion und ein längeres krankheitsfreies Überleben [26]. Letzteres liegt in den durchgeführten Studien zwischen 83 und 77 % [27]. Dennoch ist festzustellen, dass die Dauer der neoadjuvanten Therapie nicht eindeutig festgelegt ist. So wird von einigen Autoren vorgeschlagen, eine neoadjuvante Therapie im Falle eines Ansprechens für 3 bis 6 Monate durchzuführen [28], da unter Therapie naturgemäß sekundäre Mutationen auftreten können, die dann eine sekundäre Therapieresistenz zur Folge hätten [26], [54]. In den 2011 veröffentlichten NCCN-Leitlinien wird eine 3- bis 6-monatige neoadjuvante Therapie für GIST empfohlen, die grenzwertig resektabel sind oder mit einer hohen Morbidität einhergehen [42]. Die Tumoren, die nicht ansprechen, sollten entsprechend den Leitlinien für fortgeschrittene Tumoren behandelt werden (Kap. 10.7.5).

Adjuvante Therapie

GIST (gastrointestinale Stromatumoren):adjuvante Therapie (Imatinib)Das Risiko eines postoperativen Rezidivs ist, wie in Tab. 10.1 dargestellt, bei entsprechender Mitoserate, Größe und Lokalisation des Tumors hoch [66]. So lagen in einer Studie das krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben ohne adjuvante Therapie mit Kinase-Inhibitoren bei 35 % und die 5-Jahres-Überlebensrate in metastasierten Patienten bei 54 % [19]. Die Hochrisikopatienten [66] haben eine Rate von bis zu 66 % für das Wiederauftreten des GIST [80], was die Notwendigkeit der adjuvanten Therapie aufzeigt und deutlich macht, dass die chirurgische Sanierung keine ausreichende Therapie in diesem Kollektiv darstellt. Eine lebensverlängernde Auswirkung der Imatinib-Therapie wurde erstmals in der einarmigen Phase-II-Open-Label-Studie Z9000 der American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) im Vergleich mit historischen Daten gezeigt [20]. In der Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie ACOSOG Z9001 [16] wurde gezeigt, dass mit Imatinib nach einem Jahr das rezidivfreie Überleben 98 % betrug, verglichen mit 83 % in der Placebo-Gruppe. Im Gesamtüberleben zeigten sich allerdings keine signifikanten Unterschiede [18]. Die SSG-XVIII/AIO-Studie zeigte für die adjuvante Therapie bei einer Therapiedauer von drei Jahren eine rezidivfreie Überlebensrate von 65,6 % gegenüber 47,9 % bei Therapiedauer von zwölf Monaten. Daher muss eine Dauer von drei Jahren bei der Durchführung der adjuvanten Therapie empfohlen werden [45]. Ob Patienten von einer lebenslangen adjuvanten Therapie mit Kinase-Hemmern profitieren, wird diskutiert, ist aber derzeit nicht mit Studien belegt.
Zusammenfassend wird für einen limitierten GIST im Falle eines wahrscheinlichen Rezidivs eine adjuvante Therapie empfohlen. Das Rezidivrisiko wird bewertet anhand Mitoserate, Tumorgröße und Lokalisation (Tab. 10.1), wobei eine intraoperative Ruptur oder Blutung als metastasierter GIST eingeschätzt werden muss. Die Dosierung und Art des Kinase-Hemmers ist von der Art der Mutation abhängig zu machen.

Palliative Therapie

GIST (gastrointestinale Stromatumoren):palliative TherapieDie klinischen Leitlinien (NCCN, ESMO) empfehlen die Gabe von Imatinib bei Patienten mit peritoneal oder in die Leber metastasiertem GIST [46]. Patienten, die unter Imatinib eine Tumorprogression zeigen, sollten erneut chirurgisch beurteilt werden. Falls eine Resektion nicht möglich erscheint, kann entweder die Dosis von Imatinib erhöht werden oder es können andere Kinase-Inhibitoren (z. B. Sunitinib) gegeben werden [23], [32], [105]. Sollte die Therapie nicht ansprechen, können Substanzen wie Nilotinib [22], orale Multikinase-InhibitorenMultikinasehemmer wie Sorafenib [37], [43], Masatinib, Dasatinib [95], der oral aktive Angiogenese-Angiogenese-InhibitorInhibitor Vatalanib [44], mTOR-Inhibitoren wie RAD 001 und Rapamycin [93] oder der Proteinkinase-C-Proteinkinase-C-InhibitorInhibitor PKC 412 [103] diskutiert werden. Unter Umständen können Kombinationen von Chemotherapeutika wie Doxorubicin in Kombination mit Imatinib einegesetzt werden [58]. Die Rolle der Chirurgie in einer metastasierten Situation ist derzeit noch Gegenstand der Diskussion, wobei die Studienlage limitiert ist [8], [24], [77], [85], [90]. So treten einige Autoren für eine chirurgische Tumorreduktion in selektierten Patienten ein [24], [77], [85]. Dennoch scheint die chirurgische Intervention beim metastasierten GIST begrenzt sinnvoll und in der Regel nicht indiziert [24], [85].

Nachsorge

GIST (gastrointestinale Stromatumoren):NachsorgeDerzeit existieren keine ausreichenden Studien, um die optimale Zeitdauer für ein Nachbehandlungsschema zu definieren (ESMO-Guidelines, 2010) [13]. GIST metastasieren in der Regel in die Leber oder peritoneal [13], wobei das Intervall bis zum Auftreten des Rezidivs unter Umständen von der Mitoserate abhängt. Die Risikoabschätzung anhand der oben aufgeführten Kriterien kann daher bei der Festlegung eines individuellen Nachsorgeplans nützlich sein. Da GIST in der Regel innerhalb von zwei bis drei Jahren rezidivieren, sollten laut NCCN-Empfehlungen in diesem Zeitraum entsprechende CT- oder MRT-Untersuchungen erfolgen [86]. Die ESMO-Empfehlungen sehen für Patienten mit intermediärem Risiko ein Routine-CT alle drei bis vier Monate für drei Jahre und dann alle sechs Monate bis zum fünften Jahr und für Patienten mit niedrigem Risiko CT-Untersuchungen alle sechs Monate für fünf Jahre vor [13]. Nach fünf Jahren sollte eine jährliche Untersuchung erfolgen.
GIST (gastrointestinale Stromatumoren):Metastasen, DiagnostikLebermetastasen können in der Regel gut durch Ultraschalluntersuchungen dargestellt werden und das Auftreten von peritonealen Metastasen manifestiert sich oftmals durch Symptome eines Ileus oder Subileus. Eine PET-CT-Untersuchung kann diskutiert werden, falls die Beurteilbarkeit peritonealer Metastasen durch CT- oder MRT-Untersuchungen limitiert ist. Die PET-CT kann zur Identifikation früher Metastasen sowie zur besseren Unterscheidung zwischen aktiven Tumoren und hyalinen Tumorresten beitragen.

Literatur

[1]

A. Agaimy P.H. Wunsch Gastrointestinal stromal tumours: a regular origin in the muscularis propria, but an extremely diverse gross presentation. A review of 200 cases to critically re-evaluate the concept of so-called extra-gastrointestinal stromal tumours Langenbecks Arch Surg 391 4 2006 322 329

[2]

N.P. Agaram M.P. Laquaglia B. Ustun Molecular characterization of pediatric gastrointestinal stromal tumors Clin Cancer Res 14 10 2008 3.204 3.215

[3]

O.E. Akwari R.R. Dozois L.H. Weiland O.H. Beahrs Leiomyosarcoma of the small and large bowel Cancer 42 3 1978 1.375 1.384

[4]

H.D. Appelman Mesenchymal tumors of the gut: historical perspectives, new approaches, new results, and does it make any difference? Monogr Pathol 31 1990 220 246

[5]

D.A. Arber R. Tamayo L.M. Weiss Paraffin section detection of the c-kit gene product (CD117) in human tissues: value in the diagnosis of mast cell disorders Hum Pathol 29 5 1998 498 504

[6]

F. Autelitano G. Santeusanio A. Mauriello [Latent pathology of the thyroid: an epidemiological and statistical study of thyroids sampled during 507 consecutive autopsies] Ann Ital Chir 63 6 1992 761 781

[7]

E.L. Bedard J. Mamazza C.M. Schlachta E.C. Poulin Laparoscopic resection of gastrointestinal stromal tumors: not all tumors are created equal Surg Endosc 20 3 2006 500 503

[8]

S. Bonvalot H. Eldweny C.L. Pechoux Impact of surgery on advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) in the imatinib era Ann Surg Oncol 13 12 2006 1.596 1.603

[9]

S. Cameron G. Ramadori Gastrointestinal stromal tumors: diagnostics, therapy and beyond? Minerva Gastroenterol Dietol 55 4 2009 409 423

[10]

J.A. Carney S.G. Sheps V.L. Go H. Gordon The triad of gastric leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma and pulmonary chondroma N Engl J Med 296 26 1977 1.517 1.518

[11]

J.A. Carney C.A. Stratakis Familial paraganglioma and gastric stromal sarcoma: a new syndrome distinct from the Carney triad Am J Med Genet 108 2 2002 132 139

[12]

J.A. Carney Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney Triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence Mayo Clin Proc 74 6 1999 543 552

[13]

P.G. Casali J.Y. Blay Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 5 21 Suppl 2010 v98 102

[14]

V. Catania A. Consoli A. Cavallaro The neo-adjuvant treatment in gastrointestinal stromal tumor Eur Rev Med Pharmacol Sci 14 8 2010 727 730

[15]

A. Chompret C. Kannengiesser M. Barrois PDGFRA germline mutation in a family with multiple cases of gastrointestinal stromal tumor Gastroenterology 126 1 2004 318 321

[16]

C.L. Corless K.V. Ballman C. Antonescu Relation of tumor pathologic and molecular features to outcome after surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): Results of the intergroup phase III trial ACOSOG Z9001 J Clin Oncol 28 15 2010 10006

[17]

C.L. Corless A. Schroeder D. Griffith PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib J Clin Oncol 23 23 2005 5.357 5.364

[18]

R.P. Dematteo K.V. Ballman C.R. Antonescu Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet 373 9669 2009 1.097 1.104

[19]

R.P. DeMatteo J.J. Lewis D. Leung Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival Ann Surg 231 1 2000 51 58

[20]

R.P. DeMatteo K. Owzar C.R. Antonescu Efficacy of adjuvant imatinib mesylate following complete resection of localized, primary gastrointestinal stromal tumor (GIST) at high risk of recurren The U. S Intergroup phase II trial ACOSOG Z9000 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium 2008

[21]

G.D. Demetri S. Antonia R.S. Benjamin Soft tissue sarcoma J Natl Compr Canc Netw 8 6 2010 630 674

[22]

G.D. Demetri P.G. Casali J.Y. Blay A phase I study of single-agent nilotinib or in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors Clin Cancer Res 15 18 2009 5.910 5.916

[23]

G.D. Demetri A.T. van Oosterom C.R. Garrett Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial Lancet 368 9544 2006 1.329 1.338

[24]

I. Deshaies J. Cherenfant N.J. Gusani Gastrointestinal stromal tumor (GIST) recurrence following surgery: review of the clinical utility of imatinib treatment Ther Clin Risk Manag 6 2010 453 458

[25]

J. Diment E. Tamborini P. Casali Carney triad: case report and molecular analysis of gastric tumor Hum Pathol 36 1 2005 112 116

[26]

V. Dudeja L.H. Armstrong P. Gupta Emergence of imatinib resistance associated with downregulation of c-kit expression in recurrent gastrointestinal stromal tumor (GIST): optimal timing of resection J Gastrointest Surg 14 3 2010 557 561

[27]

B.L. Eisenberg J. Harris C.D. Blanke Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665 J Surg Oncol 99 1 2009 42 47

[28]

B.L. Eisenberg K.D. Smith Adjuvant and neoadjuvant therapy for primary GIST Cancer Chemother Pharmacol 1 67 Suppl 2011 S3 S8

[29]

H.L. Evans Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract. A study of 56 cases followed for a minimum of 10 years Cancer 56 9 1985 2.242 2.250

[30]

M. Fiore E. Palassini E. Fumagalli Preoperative imatinib mesylate for unresectable or locally advanced primary gastrointestinal stromal tumors (GIST) Eur J Surg Oncol 35 7 2009 739 745

[31]

C.D. Fletcher J.J. Berman C. Corless Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach Int J Surg Pathol 10 2 2002 81 89

[32]

S. George J.Y. Blay P.G. Casali Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure Eur J Cancer 45 11 2009 1.959 1.968

[33]

W.G. Goettsch S.D. Bos N. Breekveldt-Postma Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: results of a nation-wide study Eur J Cancer 41 18 2005 2.868 2.872

[34]

J.S. Gold R.P. Dematteo Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model Ann Surg 244 2 2006 176 184

[35]

J.S. Gold M. Gonen A. Gutierrez Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis Lancet Oncol 10 11 2009 1.045 1.052

[36]

J.R. Goldblum H.D. Appelman Stromal tumors of the duodenum. A histologic and immunohistochemical study of 20 cases Am J Surg Pathol 19 1 1995 71 80

[37]

T. Guo N.P. Agaram G.C. Wong Sorafenib inhibits the imatinib-resistant KITT670I gatekeeper mutation in gastrointestinal stromal tumor Clin Cancer Res 13 16 2007 4.874 4.881

[38]

M.C. Heinrich C.L. Corless G.D. Demetri Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 21 23 2003 4.342 4.349

[39]

M.C. Heinrich K. Owzar C.L. Corless Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup phase III trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group J Clin Oncol 26 33 2008 5.360 5.367

[40]

S. Hirota K. Isozaki Y. Moriyama Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors Science 279 5350 1998 577 580

[41]

P. Hohenberger U. Ronellenfitsch O. Oladeji Pattern of recurrence in patients with ruptured primary gastrointestinal stromal tumour Br J Surg 97 12 2010 1.854 1.859

[42]

P. Hohenberger E. Wardelmann [Surgical considerations for gastrointestinal stroma tumor] Chirurg 77 1 2006 33 40

[43]

H. Huynh J.W. Lee P.K. Chow Sorafenib induces growth suppression in mouse models of gastrointestinal stromal tumor Mol Cancer Ther 8 1 2009 152 159

[44]

H. Joensuu F. De Braud P. Coco Phase II, open-label study of PTK787/ZK222584 for the treatment of metastatic gastrointestinal stromal tumors resistant to imatinib mesylate Ann Oncol 19 1 2008 173 177

[45]

H. Joensuu M. Eriksson K. Sundby Hall One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial Jama 307 12 2012 1.265 1.272

[46]

H. Joensuu P.J. Roberts M. Sarlomo-Rikala Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor N Engl J Med 344 14 2001 1.052 1.056

[47]

D.Y. Kang C.K. Park J.S. Choi Multiple gastrointestinal stromal tumors: Clinicopathologic and genetic analysis of 12 patients Am J Surg Pathol 31 2 2007 224 232

[48]

K.M. Kim D.W. Kang W.S. Moon Gastrointestinal stromal tumors in Koreans: it's incidence and the clinical, pathologic and immunohistochemical findings J Korean Med Sci 20 6 2005 977 984

[49]

L.G. Kindblom H.E. Remotti F. Aldenborg J.M. Meis-Kindblom Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal Am J Pathol 152 5 1998 1.259 1.269

[50]

E.P. Kleinbaum A.J. Lazar E. Tamborini Clinical, histopathologic, molecular and therapeutic findings in a large kindred with gastrointestinal stromal tumor Int J Cancer 122 3 2008 711 718

[51]

S. Knop M. Schupp E. Wardelmann A new case of Carney triad: gastrointestinal stromal tumours and leiomyoma of the oesophagus do not show activating mutations of KIT and platelet-derived growth factor receptor alpha J Clin Pathol 59 10 2006 1.097 1.099

[52]

J. Lasota M. Miettinen KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) Semin Diagn Pathol 23 2 2006 91 102

[53]

E. Lerma E. Oliva D. Tugues J. Prat Stromal tumours of the gastrointestinal tract: a clinicopathological and ploidy analysis of 33 cases Virchows Arch 424 1 1994 19 24

[54]

L.F. Lopes C.E. Bacchi Imatinib treatment for gastrointestinal stromal tumour (GIST) J Cell Mol Med 14 1–2 2010 42 50

[55]

J. Martin A. Poveda A. Llombart-Bosch Deletions affecting codons 557–558 of the c-KIT gene indicate a poor prognosis in patients with completely resected gastrointestinal stromal tumors: a study by the Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS) J Clin Oncol 23 25 2005 6.190 6.198

[56]

B.D. Matthews R.M. Walsh K.W. Kercher Laparoscopic vs open resection of gastric stromal tumors Surg Endosc 16 5 2002 803 807

[57]

L. Matyakhina T.A. Bei S.R. McWhinney Genetics of Carney triad: recurrent losses at chromosome 1 but lack of germline mutations in genes associated with paragangliomas and gastrointestinal stromal tumors J Clin Endocrinol Metab 92 8 2007 2.938 2.943

[58]

J. Maurel A.S. Martins A. Poveda Imatinib plus low-dose doxorubicin in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors refractory to high-dose imatinib: a phase I-II study by the Spanish Group for Research on Sarcomas Cancer 116 15 2010 3.692 3.701

[59]

M.T. Mazur H.B. Clark Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis Am J Surg Pathol 7 6 1983 507 519

[60]

A. Mekni I. Chelly H. Azzouz Extragastrointestinal stromal tumor of the urinary wall bladder: case report and review of the literature Pathologica 100 3 2008 173 175

[61]

M. Miettinen J.F. Fetsch L.H. Sobin J. Lasota Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases Am J Surg Pathol 30 1 2006 90 96

[62]

M. Miettinen M. Furlong M. Sarlomo-Rikala Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the rectum and anus: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 144 cases Am J Surg Pathol 25 9 2001 1.121 1.133

[63]

M. Miettinen J. Kopczynski H.R. Makhlouf Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas, and leiomyosarcomas in the duodenum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 167 cases Am J Surg Pathol 27 5 2003 625 641

[64]

M. Miettinen J. Lasota L.H. Sobin Gastrointestinal stromal tumors of the stomach in children and young adults: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 44 cases with long-term follow-up and review of the literature Am J Surg Pathol 29 10 2005 1.373 1.381

[65]

M. Miettinen J. Lasota Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics Pol J Pathol 54 1 2003 3 24

[66]

M. Miettinen J. Lasota Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites Semin Diagn Pathol 23 2 2006 70 83

[67]

M. Miettinen H. Makhlouf L.H. Sobin J. Lasota Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up Am J Surg Pathol 30 4 2006 477 489

[68]

M. Miettinen J.M. Monihan M. Sarlomo-Rikala Gastrointestinal stromal tumors/smooth muscle tumors (GISTs) primary in the omentum and mesentery: clinicopathologic and immunohistochemical study of 26 cases Am J Surg Pathol 23 9 1999 1.109 1.118

[69]

M. Miettinen M. Sarlomo-Rikala J. Lasota Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology Hum Pathol 30 10 1999 1.213 1.220

[70]

M. Miettinen M. Sarlomo-Rikala J. Lasota KIT expression in angiosarcomas and fetal endothelial cells: lack of mutations of exon 11 and exon 17 of C-kit Mod Pathol 13 5 2000 536 541

[71]

M. Miettinen M. Sarlomo-Rikala L.H. Sobin J. Lasota Esophageal stromal tumors: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 17 cases and comparison with esophageal leiomyomas and leiomyosarcomas Am J Surg Pathol 24 2 2000 211 222

[72]

M. Miettinen M. Sarlomo-Rikala L.H. Sobin J. Lasota Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcomas in the colon: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 44 cases Am J Surg Pathol 24 10 2000 1.339–1.152

[73]

M. Miettinen L.H. Sobin J. Lasota Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1,765 cases with long-term follow-up Am J Surg Pathol 29 1 2005 52 68

[74]

M. Miettinen L.H. Sobin M. Sarlomo-Rikala Immunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT) Mod Pathol 13 10 2000 1.134 1.142

[75]

K.T. Montone P. van Belle R. Elenitsas D.E. Elder Proto-oncogene c-kit expression in malignant melanoma: protein loss with tumor progression Mod Pathol 10 9 1997 939 944

[76]

A. Motegi S. Sakurai H. Nakayama PKC theta, a novel immunohistochemical marker for gastrointestinal stromal tumors (GIST), especially useful for identifying KIT-negative tumors Pathol Int 55 3 2005 106 112

[77]

C. Mussi U. Ronellenfitsch J. Jakob Post-imatinib surgery in advanced/metastatic GIST: is it worthwhile in all patients? Ann Oncol 21 2 2010 403 408

[78]

K. Nasu T. Ueda S. Kai Gastrointestinal stromal tumor arising in the rectovaginal septum Int J Gynecol Cancer 14 2 2004 373 377

[79]

S.Q. Nguyen C.M. Divino J.L. Wang S.H. Dikman Laparoscopic management of gastrointestinal stromal tumors Surg Endosc 20 5 2006 713 716

[80]

B. Nilsson P. Bumming J.M. Meis-Kindblom Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era-a population-based study in western Sweden Cancer 103 4 2005 821 829

[81]

T. Nishida S. Hirota M. Taniguchi Familial gastrointestinal stromal tumours with germline mutation of the KIT gene Nat Genet 19 4 1998 323 324

[82]

Y.W. Novitsky K.W. Kercher R.F. Sing B.T. Heniford Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumors Ann Surg 243 6 2006 738 745 discussion 745–747

[83]

I.D. Peerlinck T.T. Irvin P.T. Sarsfield J.M. Harington GIST (gastro-intestinal stromal tumour) of the gallbladder: a case report Acta Chir Belg 104 1 2004 107 109

[84]

J.P. Pierie U. Choudry A. Muzikansky The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors Arch Surg 136 4 2001 383 389

[85]

C.P. Raut M. Posner J. Desai Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors J Clin Oncol 24 15 2006 2.325 2.331

[86]

P. Reichardt J.Y. Blay M. Mehren Towards global consensus in the treatment of gastrointestinal stromal tumor Expert Rev Anticancer Ther 10 2 2010 221 232

[87]

J.D. Reith J.R. Goldblum R.H. Lyles S.W. Weiss Extragastrointestinal (soft tissue) stromal tumors: an analysis of 48 cases with emphasis on histologic predictors of outcome Mod Pathol 13 5 2000 577 585

[88]

T.L. Robinson K. Sircar B.R. Hewlett Gastrointestinal stromal tumors may originate from a subset of CD34-positive interstitial cells of Cajal Am J Pathol 156 4 2000 1.157 1.163

[89]

B.P. Rubin J.A. Fletcher C.D. Fletcher Molecular insights into the histogenesis and pathogenesis of gastrointestinal stromal tumors Int J Surg Pathol 8 1 2000 5 10

[90]

P. Rutkowski Z. Nowecki P. Nyckowski Surgical treatment of patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate J Surg Oncol 93 4 2006 304 311

[91]

P. Rutkowski Z.I. Nowecki W. Michej Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection of primary gastrointestinal stromal tumor Ann Surg Oncol 14 7 2007 2.018 2.027

[92]

K. Sandrasegaran A. Rajesh D.A. Rushing Gastrointestinal stromal tumors: CT and MRI findings Eur Radiol 15 7 2005 1.407 1.414

[93]

P. Schöffski P. Reichardt J.Y. Blay A phase I-II study of everolimus (RAD001) in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors Ann Oncol 21 10 2010 1.990 1.998

[94]

A. Sevinc C. Camci M. Yilmaz H. Buyukhatipoglu The diagnosis of C-kit negative GIST by PDGFRA staining: clinical, pathological, and nuclear medicine perspective Onkologie 30 12 2007 645 648

[95]

N.P. Shah F.Y. Lee R. Luo Dasatinib (BMS-354825) inhibits KITD816V, an imatinib-resistant activating mutation that triggers neoplastic growth in most patients with systemic mastocytosis Blood 108 1 2006 286 291

[96]

Y. Takazawa S. Sakurai Y. Sakuma Gastrointestinal stromal tumors of neurofibromatosis type I (von Recklinghausen's disease) Am J Surg Pathol 29 6 2005 755 763

[97]

A. Thalheimer M. Schlemmer M. Bueter Familial gastrointestinal stromal tumors caused by the novel KIT exon 17 germline mutation N822Y Am J Surg Pathol 32 10 2008 1.560 1.565

[98]

G. Tryggvason H.G. Gislason M.K. Magnusson J.G. Jonasson Gastrointestinal stromal tumors in Iceland, 1990–2003: the icelandic GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study Int J Cancer 117 2 2005 289 293

[99]

J.A. Tworek J.R. Goldblum S.W. Weiss Stromal tumors of the abdominal colon: a clinicopathologic study of 20 cases Am J Surg Pathol 23 8 1999 937 945

[100]

J.A. Tworek J.R. Goldblum S.W. Weiss Stromal tumors of the anorectum: a clinicopathologic study of 22 cases Am J Surg Pathol 23 8 1999 946 954

[101]

T. Ueyama K.J. Guo H. Hashimoto A clinicopathologic and immunohistochemical study of gastrointestinal stromal tumors Cancer 69 4 1992 947 955

[102]

P. Walker A.M. Dvorak Gastrointestinal autonomic nerve (GAN) tumor. Ultrastructural evidence for a newly recognized entity Arch Pathol Lab Med 110 4 1986 309 316

[103]

E. Weisberg R.D. Wright J. Jiang Effects of PKC412, nilotinib, and imatinib against GIST-associated PDGFRA mutants with differential imatinib sensitivity Gastroenterology 131 6 2006 1.734 1.742

[104]

R.B. West C.L. Corless X. Chen The novel marker, DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status Am J Pathol 165 1 2004 107 113

[105]

J.H. Winer C.P. Raut Management of recurrent gastrointestinal stromal tumors J Surg Oncol 104 8 2011 915 920

[106]

A. Wozniak P. Rutkowski R. Sciot Rectal gastrointestinal stromal tumors associated with a novel germline KIT mutation Int J Cancer 122 9 2008 2.160 2.164

[107]

H. Yamamoto Y. Oda K. Kawaguchi c-kit and PDGFRA mutations in extragastrointestinal stromal tumor (gastrointestinal stromal tumor of the soft tissue) Am J Surg Pathol 28 4 2004 479 488

[108]

W. Zhang Z. Peng L. Xu Extragastrointestinal stromal tumor arising in the rectovaginal septum: report of an unusual case with literature review Gynecol Oncol 113 3 2009 399 401

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