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B978-3-437-24811-5.00014-6

10.1016/B978-3-437-24811-5.00014-6

978-3-437-24811-5

Typisches Erscheinungsbild der klassischen FAP mit mehreren 100 Adenomen.

[M896]

Ein flächiges, mesenteriales Desmoid bei einem Patienten mit einer FAP führt durch Zug zur Abknickung des Darms.

[M896]

Typischer hamartomatöser Polyp bei einem Patienten mit einem Peutz-Jeghers-Syndrom.

[M896]

Intraoperativer Befund einer Intussuszeption bei einem Patienten mit einem Peutz-Jeghers-Syndrom.

[M896]

Typische Pigmentation der Lippen bei einer jungen Patientin mit einem Peutz-Jeghers-Syndrom.

[M896]

Lebenszeitrisiken für Lynch-Syndrom-assoziierte Karzinome.

Tab. 14.1
Lebenszeitrisiko
KRK – Männer 54–74 %
KRK – Frauen 30–52 %
Endometriumkarzinom 28–60 %
Ovarialkarzinom 6–7 %
Magenkarzinom 6–9 %
Dünndarmkarzinom 3–4 %
Pankreaskarzinom < 1–4 %
Hepatobiliäres Karzinom 1 %
Urothelkarzinom 3–8 %
Gehirntumor 2–3 %
Blasenkarzinom 1–7,5 %
Seborrhoischer Hauttumor/Keratoakanthom 1–9 %

Früherkennungsuntersuchungen für Patienten mit Lynch-Syndrom, HNPCC sowie deren Hochrisikopersonen.

Tab. 14.2
S3-Leitlinie Mallorca-Gruppe
Intervall (Jahre) Untere Altersgrenze Intervall (Jahre) Untere Altersgrenze
Koloskopie 1 25 1–2 20–25
Gastroskopie 1 35 1–2a 30–35
Abdominaler Ultraschall 1 30–35
Gynäkologie TVU 1 25 1–2 35–40
EP 1 35 1–2 35–40
Genetische Beratung im Alter von 18 Jahren Urinzytologie und Ultraschall bei MSH2-Mutation (in Studien)

TVU = transvaginaler Ultraschall

EP = Pipelle-Endometriumbiopsie

a

wenn Magenkarzinome in der Familie aufgetreten sind, ab dem 25. Lebensjahr, Screening aller Mutationsträger auf eine Helicobacter-pylori-Infektion

Spigelman-Klassifikation zur Bestimmung des Schweregrades der duodenalen Polyposis.

Stadium 0: 0 Punkte; Stadium I: 1–4 Punkte; Stadium II: 5–6 Punkte; Stadium III: 7–8 Punkte; Stadium IV: 9–12 Punkte.

Tab. 14.3
1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte
Histologie Tubulär Tubulovillös Villös
Dysplasiegrad Gering Mäßig Schwer
Polypenzahl 1–4 5–20 >20
Polypengröße (mm) 1–4 5–10 >10

Lebenszeitrisiken für Peutz-Jeghers-Syndrom-assoziierte Karzinome [174].

Tab. 14.4
Lebenszeitrisiko Durchschnittliches Erkrankungsalter
Ösophaguskarzinom 0,5 % 67
Magenkarzinom 29 % 30,1
Dünndarmkarzinom 13 % 41,7
Kolonkarzinom 39 % 45,8
Pankreaskarzinom 36 % 40,8
Bronchialkarzinom 15 %
Hodenkarzinom 9 % 8,6
Mammakarzinom 54 % 37
Endometriumkarzinom 9 %
Ovarialkarzinom 21 % 28
Zervixkarzinom 10 % 34,4

Lynch-Syndrom, HNPCC und hereditäre Polyposis-Syndrome

Ralph Schneider

Claudia Schneider

Gabriela Möslein

  • 14.1

    Einleitung317

  • 14.2

    Lynch-Syndrom und hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC)317

    • 14.2.1

      Geschichte317

    • 14.2.2

      Terminologie317

    • 14.2.3

      Epidemiologie317

    • 14.2.4

      Klinisches Erscheinungsbild317

    • 14.2.5

      Histologische Merkmale318

    • 14.2.6

      Identifikation von Lynch-Syndrom-Patienten318

    • 14.2.7

      Molekulargenetik319

    • 14.2.8

      Immunohistochemie319

    • 14.2.9

      Mikrosatelliteninstabilität319

    • 14.2.10

      Früherkennungsempfehlungen320

    • 14.2.11

      Operatives Management320

    • 14.2.12

      Adjuvante Therapie321

    • 14.2.13

      Chemoprävention321

    • 14.2.14

      Nachsorge322

    • 14.2.15

      Das Muir-Torre-Syndrom322

    • 14.2.16

      Familial Colorectal Cancer Type X322

  • 14.3

    Klassische familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)322

    • 14.3.1

      Definition322

    • 14.3.2

      Geschichte322

    • 14.3.3

      Epidemiologie323

    • 14.3.4

      Klinisches Erscheinungsbild323

    • 14.3.5

      Molekulargenetik324

    • 14.3.6

      Früherkennungsempfehlungen324

    • 14.3.7

      Operatives Management325

    • 14.3.8

      Chemoprävention326

    • 14.3.9

      Nachsorgeuntersuchungen326

  • 14.4

    Attenuierte FAP326

    • 14.4.1

      Definition326

    • 14.4.2

      Geschichte326

    • 14.4.3

      Klinische Erscheinungsbild326

    • 14.4.4

      Molekulargenetik327

    • 14.4.5

      Früherkennungsempfehlungen327

    • 14.4.6

      Operatives Management327

    • 14.4.7

      Nachsorgeuntersuchungen327

  • 14.5

    MUTYH-assoziierte Polyposis328

    • 14.5.1

      Epidemiologie328

    • 14.5.2

      Klinisches Erscheinungsbild328

    • 14.5.3

      Molekulargenetik328

    • 14.5.4

      Früherkennungsempfehlungen328

    • 14.5.5

      Operatives Management328

  • 14.6

    Peutz-Jeghers-Syndrom328

    • 14.6.1

      Geschichte328

    • 14.6 2

      Epidemiologie328

    • 14.6 3

      Klinisches Erscheinungsbild329

    • 14.6 4

      Molekulargenetik329

    • 14.6 5

      Früherkennungsempfehlungen330

    • 14.6 6

      Operatives Management330

    • 14.6 7

      Chemoprävention330

  • 14.7

    Juvenile Polyposis331

    • 14.7.1

      Epidemiologie331

    • 14.7.2

      Klinisches Erscheinungsbild331

    • 14.7.3

      Molekulargenetik331

    • 14.7.4

      Früherkennungsempfehlungen331

    • 14.7.5

      Operatives Management331

  • 14.8

    PTEN-hamartomatöses Tumorsyndrom331

    • 14.8.1

      Molekulargenetik331

    • 14.8.2

      Cowden-Syndrom331

    • 14.8.3

      Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom332

    • 14.8.4

      Proteus-Syndrom332

    • 14.8.5

      Früherkennungsempfehlungen332

  • 14.9

    Hyperplastisches Polyposis-Syndrom332

    • 14.9.1

      Epidemiologie332

    • 14.9.2

      Klinisches Erscheinungsbild332

    • 14.9.3

      Molekulargenetik332

    • 14.9.4

      Früherkennungsempfehlungen332

Einleitung

Die Pathogenese des kolorektalen Karzinoms (KRK) kann in drei Kategorien eingeteilt werden: „sporadisch“, „familiär“ und „hereditär“ [1].Das „sporadische“ KRK, dem ca. 70 % aller KRK zugeordnet werden können, entsteht als Folge von im Laufe der Zeit erworbenen somatischen Mutationen und ist daher meist auch mit einem höheren Lebensalter assoziiert. Im Gegensatz dazu führen Polymorphismen und Gen-Loci mit einer niedrigen Penetranz in Kombination mit verschiedenen Umweltfaktoren zur Entstehung der „familiären“ (polygenen) KRK, die ca. 20–30 % aller KRK ausmachen [2]; [3]; [4]. Insgesamt etwa 5 % aller KRK sind „hereditären“ Ursprungs [3].
Die Identifizierung von Genen, deren Mutationen für die verschiedenen Formen des „hereditären“ Darmkrebses kausal sind, eröffnete eine neue Dimension in der Prädiktion und Prävention der Erkrankung.Kolorektales Karzinom:präventive Chirurgie Die Berücksichtigung molekulargenetischer Daten (Genotyp) bei erforderlichen prophylaktisch-chirurgischen Maßnahmen stellt die konsequente Weiterentwicklung der rein klinisch (Phänotyp-)basierten Indikationsstellung dar. Paradigmatisch für eine Indikationsstellung zu einer rein präventiven Operation ist die prophylaktische Thyreoidektomie im Kindesalter bei Nachweis des Vorliegens einer entsprechenden Mutation im RET-Protoonkogen (MEN-2-Syndrom). Für jedes hereditäre Prädispositionssyndrom ergibt sich eine individuell differenzierte Indikationsstellung bzgl. des Zeitpunktes und der Indikation zu einer prophylaktischen Organentfernung, die abhängig von der Penetranz und der Heterogenität des jeweiligen Syndroms ist.
Zu den „hereditären“ KRK zählen das Lynch-Syndrom, das hereditäre nicht-polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC), die klassische und attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), die MUTYH-assoziierte Polyposis, das Peutz-Jeghers-Syndrom, die juvenile Polyposis, das PTEN-hamartöse Tumor-Syndrom und das hyperplastische Polyposis-Syndrom. Im Folgenden werden epidemiologische Daten, die klinischen Erscheinungsbilder, die Möglichkeiten und Grenzen der molekulargenetischen Diagnostik, die empfohlenen Vor- und Nachsorgeempfehlungen ebenso wie die Indikationen der präventiven Chirurgie syndrombezogen dargestellt.

Lynch-Syndrom und hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC)

Geschichte

Die Erstbeschreibung des Lynch-Syndroms erfolgte 1913 durch Aldred S. Warthin, der den Stammbaum seiner in jungen Jahren an einem Endometriumkarzinom verstorbenen Schneiderin analysierte und herausfand, dass viele Familienmitglieder an Darm- und Unterleibskrebs verstorben waren [5]. Im Jahre 1966 wurden von Henry T. Lynch zwei weitere Familien mit gehäuft auftretenden KRK, Magen- und Endometriumkarzinomen beschrieben [6]. Diese Krebshäufungen wurden später als das sogenannte „Warthin-Lynch-Syndrom“ beschrieben.
In den folgenden Jahren erfolgte eine Unterscheidung in das Lynch-I-Syndrom, welches nur Familien mit KRK einschloss, und das Lynch-II-Syndrom, bei dem auch Familien mit zusätzlichen extrakolonischen Tumoren berücksichtigt wurden [7]. Neuere Studien konnten diese Differenzierung allerdings – vor allem unter Berücksichtigung der molekulargenetischen Daten – nicht bestätigen [8].

Terminologie

Kolorektales Karzinom:hereditäres nicht polypöses\t \"Siehe HNPCCHNPCC\t \"Siehe auch Lynch-SyndromHNPCC:DefinitionHereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom\t \"Siehe HNPCCInfolge des familiär gehäuften Auftretens und des fehlenden einheitlichen Phänotyps wurde in den 1980er Jahren das Syndrom als „hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC)“ bezeichnet, wobei „HNPCC“ und „Lynch-Syndrom“ oft synonym verwendet wurden. Da „HNPCC“ allerdings der Häufung extrakolonischer Tumoren nicht gerecht wird, wurde im Jahre 2004 der Terminus „Lynch-Syndrom“ als offizielle Bezeichnung für alle Familien mit nachgewiesener Mutation in einem der Mismatch-Reparatur-Gene (MMR)Mismatch-Reparatur-Genmutation\t \"Siehe MMR-Gen, Mutation festgelegt [9]. Familien, die die Amsterdam- oder Bethesda-Kriterien erfüllen, bei denen aber keine Mutation nachgewiesen werden kann, werden weiter als „HNPCC“-Familien bezeichnet [10].

Epidemiologie

Das Lynch-Lynch-Syndrom:EpidemiologieSyndrom, welches für ca. 1–3 % aller KRK und für 2 % aller Endometriumkarzinome verantwortlich ist, ist die häufigste Form der hereditären KRK [11], [12], [13]. Es ist die bislang häufigste bekannte monogenetische Erkrankung (1:350–500) und es wird davon ausgegangen, dass in Deutschland 160.000 Mutationsträger leben. Hiervon sind bislang im Rahmen des „Verbundprojekts Familiärer Darmkrebs“ der Deutschen Krebshilfe in den vergangenen 15 Jahren knapp 2.000 Mutationsträger mit pathogener Mutation identifiziert worden. Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von Lynch-Syndrom-assoziierten Lynch-Syndrom:KarzinomrisikoKarzinomen ist in Tab. 14.1 dargestellt [14]–[25].

Klinisches Erscheinungsbild

Lynch-Syndrom:KlinikDas durchschnittliche Erkrankungsalter für hereditäre KRK ist mit 45 Jahren deutlich früher als das sporadischer KRK, welches bei 60–66 Jahren liegt [26], [27]. Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass die Erstdiagnose eines Lynch-Syndroms auch bei älteren Patienten erfolgen kann und auch diese auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms gescreent werden sollten. Dies zeigte eine Studie mit 373 Patienten mit nachgewiesener MMR-Mutation, bei der das mittlere Alter einer KRK-Diagnose bei 61,2 Jahren lag [28].
Weitere Charakteristika sind ein mit 56–62 % gehäuftes Auftreten der Karzinome proximal der linken Flexur, wobei allerdings auch in bis zu 21 % Rektumkarzinome zum Tumorspektrum zählen [29], [30], [31].

Histologische Merkmale

Die KRK bei Lynch-Syndrom-Patienten entstehen zumindest zu einem Anteil ebenso wie die sporadischen KRK über die 1990 von Fearon und Vogelstein beschriebene „Adenom-Karzinom-Sequenz“HNPCC:Adenom-Karzinom-SequenzAdenom-Karzinom-Sequenz:HNPCC [32]. Allerdings wird diese beim Lynch-Syndrom nicht wie beim sporadischen KRK in 8–10 Jahren, sondern in 1–2 Jahren durchlaufen [30], [33]. Verantwortlich für diese erheblich beschleunigte Karzinogenese ist der inzwischen gut charakterisierte MSI-Pathway, auf den an dieser Stelle nicht detaillierter eingegangen wird. [34].
Die beim Lynch-HNPCC:HistopathologieSyndrom auftretenden Adenome sind oft villöser, weisen höhergradige Dysplasien, eine geringe Proliferationsrate und eine erniedrigte p53-Expression auf [30], [35]. Die Karzinome haben oft eine geringe Differenzierung mit soliden Zellarealen ohne tubuläre Anordnung und enthalten muzinöse Strukturen oder sind Siegelringzellkarzinome [36], [37], [38]. Weiterhin wird oft eine dem Morbus Crohn ähnliche Reaktion mit peritumorösen und tumorinfiltrierenden Lymphozyten in der Peripherie der Lynch-Syndrom-KRK beschrieben [39], [40].

Identifikation von Lynch-Syndrom-Patienten

Für die klinische Identifikation von Patienten mit Lynch-Syndrom ist die Erhebung einer detaillierten Familienanamnese essenziell.
Lynch-Syndrom:Amsterdam-KriterienAmsterdam-Kriterien, Lynch-SyndromUrsprünglich wurden die Amsterdam-Kriterien erstellt, um eine Studienkohorte zu definieren, in der nach einer zugrunde liegenden genetischen Alteration gefahndet werden sollte. Zunächst wurden die Amsterdam I-Kriterien definiert, die ausschließlich KRK berücksichtigten. Dieses Kollektiv führte kurz darauf zur Identifikation der Mutationen im Mismatch-Reparatursystem (MMR) als Grundlage für die Häufung der KRK. Im weiteren Verlauf wurden weltweit Familien detektiert, die diese Mutationen aufwiesen. Weitere Analysen belegten die hochsignifikant erhöhte Karzinomrate auch in anderen Organen, nämlich im Endometrium, in den ableitenden Harnwege und im Dünndarm. Auf dieser Basis wurden die Amsterdam-II-Kriterien definiert, die auch diese extrakolonischen Karzinome berücksichtigen und die für die klinische Identifikation von Mutationsträgern besser geeignet waren [41], [42].

Amsterdam-II-Kriterien

  • Mindestens drei Familienmitglieder mit Lynch-Syndrom-assoziierten Karzinomen (Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel [Ureter/Nierenbecken])

  • Mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen betroffen

  • Ein Familienmitglied erstgradig verwandt mit den beiden anderen

  • Ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre

  • Ausschluss einer familiären adenomatösen Polypose (FAP)

Da die Rate an Neumutationen, d. h. Patienten mit einem Lynch-Syndrom, die die ersten in der Familie mit dieser genetischen Alteration darstellen, ungewiss ist und diese Patienten nicht über die Erhebung einer Familienanamnese identifiziert werden können, wurden die Bethesda-Kriterien erstellt, welche im Verlauf überarbeitet wurden und die nun auch pathologische und morphologische Merkmale berücksichtigen [9].Lynch-Syndrom:Bethesda-KriterienBethesda-Kriterien, Lynch-Syndrom

Überarbeitete Bethesda-Kriterien

  • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr.

  • Diagnose von syn- oder metachronen kolorektalen oder anderen Lynch-Syndrom-assoziierten Tumoren (Kolon, Rektum, Endometrium, Magen, Ovar, Pankreas, Ureter, Nierenbecken, biliäres System, Gehirn, Haut [Talgdrüsenadenome und -karzinome, Keratoakanthome], Dünndarm) unabhängig vom Alter.

  • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 60. Lebensjahr mit typischer Histologie eines MSI-H-Tumors (tumorinfiltrierende Lymphozyten, Crohn's like lesions, muzinöse oder siegelringzellige Differenzierung, medulläres Karzinom).

  • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms bei mindestens einem erstgradigen Verwandten mit einem Lynch-Syndrom-assoziierten Tumor, davon Diagnose mindestens eines Tumors vor dem 50. Lebensjahr.

  • Diagnose eines kolorektalen Karzinoms bei zwei oder mehr erstgradigen Verwandten mit einem Lynch-Syndrom-assoziierten Tumor unabhängig vom Alter.

Bei Patienten, die die überarbeiteten Bethesda-Kriterien oder die Amsterdam-Kriterien erfüllen, sollte eine weiterführende Diagnostik eingeleitet werden [9]. Studien konnten jedoch zeigen, dass z. B. nur 44 % der Mutationsträger bei Diagnosestellung eines KRK jünger als 50 Jahre waren. Bei ausschließlicher Anwendung der revidierten Bethesda-Kriterien werden 10–37 % der Patienten mit Lynch-Syndrom übersehen [12], [19], [43], [44], [45].

Molekulargenetik

Dem Lynch-Lynch-Syndrom:MMR-MutationSyndromMMR-Gen, Mutation liegt ein autosomal-dominanter Erbgang mit einer Penetranz von 85–90 % zugrunde [23], [26], [46]. Es wird durch eine Mutation in einem der sogenannten DNA-Reparaturgene (mismatch-repair-Gene; MMR) verursacht. Diese MMR-Gene erkennen und reparieren die im Rahmen der Zellteilung entstehenden Basenfehlpaarungen der Nukleotide (Mismatches). Bislang konnten krankheitsverursachende genetische Alterationen in sechs MMR-Genen (hMSH2, hMLH1, hMLH3, hMSH6, hPMS2 und hPMS6) identifiziert werden [47], wobei die Mutation in über 90 % in den hMLH1- und hMSH2-Genen nachzuweisen ist [48]. Dabei ist anzumerken, dass insofern ein Selektionsbias besteht, als dass klinisch bislang vor allem nach diesem Phänotyp gefahndet wurde. Eine Keimbahnmutation betrifft dabei immer nur ein Allel. Das zweite intakte Allel synthetisiert MMR-Proteine und erst durch eine im Laufe des Lebens entstehende somatische Mutation in dem korrespondierenden Allel kommt es zu einer Karzinomentstehung [49].
Eine Mutation in der EPCAM-Region, welche unmittelbar vor dem hMSH2-Gen gelegen ist, kann ebenfalls zu einer Inaktivierung von hMSH2 führen [50]. Ein Assoziation mit dem Lynch-Syndrom ist zwischenzeitlich gesichert [51], [52], [53], [53].

Immunohistochemie

Mittels Immunohistochemie Lynch-Syndrom:Immunhistochemiekann durch ein standardisiertes Verfahren der Expressionsverlust der MMR-Gene auch in formalinfixierten Präparaten untersucht werden. Wenn ein Verlust eines der MMR-Gene nachgewiesen werden kann, sollte nach einer humangenetischen Beratung eine weiterführende molekulargenetische Diagnostik durchgeführt werden [54].
Eine besondere Situation liegt bei einem Nachweis eines Expressionsverlustes von hMLH1 vor, da in diesen Fällen als nächster Schritt zunächst eine BRAF-BRAF-Gen, MutationMutationLynch-Syndrom:BARF-Mutation, Ausschluss ausgeschlossen werden muss. Hierdurch können die sporadischen von den hereditären (Lynch-Syndrom-assoziierten) Karzinomen unterschieden werden. Die Mutation des BRAF-Gens führt über eine erworbene Promotor-Hypermethylierung zu einer Inaktivierung des hMLH1-Gens [55]. Diese Mutation konnte in Studien in bis zu 45 % der sporadischen MSI-H-Tumoren, aber nur extrem selten bei Lynch-Syndrom-assoziierten KRK nachgewiesen werden [56]. Daher wird bei einem immunohistochemischen Expressionsverlust von hMLH1 eine Mutationsanalyse des BRAF-Gens vor einer hMLH1-Mutationsanalyse grundsätzlich empfohlen [57], die seit Neuestem auch deutlich kostengünstiger und einfacher immunhistochemisch durchgeführt werden kann.
Da die Diagnose „Lynch-Syndrom“ auch entscheidenden Einfluss auf die chirurgische Strategie hat (Kap. 14.2.11), sollte mit der Diagnostik möglichst früh begonnen werden, am besten schon an dem Biopsiematerial, das im Rahmen der Koloskopie gewonnen wird. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass die immunohistochemischen Ergebnisse an präoperativ gewonnenen Biopsien zu 100 % mit den postoperativen immunohistochemischen Ergebnissen der chirurgischen Präparate übereinstimmten. Die Sensitivität der endoskopisch gewonnenen Biopsie in der Vorhersage einer MMR-Mutation betrug dabei 94,9 % [58], [59], [60]. Wichtig ist, dass genügend Biopsiematerial zur Verfügung steht und beim Rektumkarzinom die Biopsien vor Einleitung der neoadjuvanten Radiochemotherapie asserviert und untersucht werden.

Mikrosatelliteninstabilität

Lynch-Syndrom:MikrosatelliteninstabilitätRepetitive DNA-Sequenzen, welche besonders in nichtcodierender DNA vorkommen und für Fehler bei der DNA-Replikation prädisponieren, werden als Mikrosatelliten bezeichnet [61], [62], [63]. Kommt es im Tumorgewebe im Vergleich zum Normalgewebe zu einer Verlängerung oder Verkürzung dieser Sequenzen, spricht man von einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI)Mikrosatelliteninstabilität (MSI) [62].
Die MSI-Diagnostik erfolgt mittels PCR an frischem oder formalinfixiertem Gewebe, wobei ein standardisiertes Referenzpanel von 5 Markern (BAT25, BAT26, DSS346, D2S123, D17S250) untersucht wird [9], [64]. Bei einer Instabilität von 2 oder mehr Markern bezeichnet man das Gewebe als MSI-H (high), bei einer Instabilität von einem Marker als MSI-L (low) und bei fehlender Instabilität als MSS (mikrosatellitenstabil) [9], [64].
Aufgrund des höheren Aufwands einer MSI-Diagnostik im Vergleich zu einer immunohistochemischen Untersuchung wird die MSI-Diagnostik bei Patienten empfohlen, die die Bethesda- oder Amsterdam-Kriterien erfüllen, aber keinen immunohistochemischen Expressionsverlust in einem MMR-Gen aufweisen.

Früherkennungsempfehlungen

Bei Lynch-Syndrom-PatientenLynch-Syndrom:Früherkennungsempfehlungen und ihren nicht getesteten erstgradigen Verwandten sowie bei Patienten mit HNPCCHNPCC:Früherkennungsempfehlungen und ihren erstgradigen Verwandten sollten spezielle und intensivierte Früherkennungsuntersuchungen mit Nachdruck empfohlen werden. Sobald bei einer Risikoperson einer Lynch-Syndrom-Familie die Mutation in zwei getrennten Blutproben ausgeschlossen werden konnte, kann diese aus dem intensivierten Früherkennungsprogramm entlassen werden, da von einem bevölkerungsüblichen Krebserkrankungsrisiko ausgegangen werden kann.
Bei einem Drei-Jahres-Untersuchungsintervall konnten mit einer Koloskopie das KRK-Risiko mehr als halbiert und die Mortalität um 65 % reduziert werden [65]. Da allerdings auch bei einem Intervall von 2 Jahren weiterhin eine hohe Rate an metachronen KRK auftritt, werden Koloskopien in ein- bis zweijährigen Intervallen empfohlen [66].
Verschiedene internationale Leitlinien und Gesellschaften empfehlen unterschiedliche Früherkennungsuntersuchungen und -intervalle. In Tab. 14.2 sind die Empfehlungen der deutschen S3-Leitlinie und die 2013 veröffentlichten Empfehlungen der Mallorca-Gruppe dargestellt [67], [68].

Operatives Management

Kolorektales Karzinom:Therapieoptionen bei Lynch-SyndromBislang galt die Empfehlung der alten S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ bei einem Patienten mit Lynch-Syndrom und einem KRK zu einer onkologischen Resektion des betroffenen Darmabschnitts mit einer lebenslangen endoskopischen Nachsorge des verbleibenden Kolorektums [67]. In der aktuellen S3-Leitlinie wird festgelegt, dass die Option einer prophylaktisch-erweiterten Resektion zum Zeitpunkt der Diagnose eines KRK mit dem Patienten präoperativ besprochen werden sollte. Bei Fehlen von Studien mit einem hohen Evidenzgrad, die Vorteile oder Nachteile des einen oder des anderen operativen Vorgehens belegen, ist auf jeden Fall jetzt vorgesehen, dass Patienten präoperativ in diese wichtige Entscheidung eingebunden werden.
Patientenaufklärung
Lynch-Syndrom:PatientenaufklärungKolorektales Karzinom:Patientenaufklärung, Lynch-SyndromHNPCC:PatientenaufklärungDa das relative Risiko für die Entwicklung eines KRK bzw. eines Endometrium- oder Ovarialkarzinoms trotz Koloskopie, transvaginalen Ultraschalls und Endometriumbiopsie im Vergleich zu einer mutationsnegativen Kohorte 5,8-fach erhöht ist [69], muss die Option einer erweiterten Resektion, wie z. B. eine subtotale Kolektomie bei einem Kolonkarzinom, bzw. auch die Option einer prophylaktischen Hysterektomie oder/und Adnektomie zwingend mit jedem Lynch-Syndrom-Patienten bereits bei der Erstdiagnose eines Karzinoms diskutiert werden. Dabei ist jeder Betroffene ebenfalls darüber aufzuklären, dass in einer Studie bis zu 44 % der metachronen KRK auch bei einer unauffälligen Koloskopie innerhalb von 12 Monaten auftraten [70]. Im Falle eines Rektumkarzinoms und in Kenntnis der hohen Rate von metachronen Kolonkarzinomen trotz Früherkennungsuntersuchungen in einem recht kurzen Intervall sollte vorsichtig und mit Augenmaß über die Vor- und Nachteile einer restaurativen Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Anlage gegenüber einer onkologischen Resektion aufgeklärt werden. Kommuniziert werden muss, dass nach Auftreten eines Rektumkarzinoms das Risiko für ein metachrones Kolonkarzinom trotz jährlicher Endoskopie des Kolons 19 % nach 10 Jahren, 47 % nach 20 Jahren und 69 % nach 30 Jahren beträgt [71]. Unbedingt betont werden muss, dass jede prophylaktische Chirurgie, erst recht die ausgedehntere Maßnahme einer Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Anlage in die Hand des wirklich erfahrenen Chirurgen gehört, da eine hohe Morbidität bei dieser Indikationsstellung inakzeptabel ist.
Beim Kolonkarzinom müssen mit den Patienten das höhere Risiko metachroner KRK nach einer segmental-onkologischen Resektion und die erleichterte Nachsorge nach erweiterter Resektion (Sigmoidoskopie vs. Koloskopie) diskutiert werden. Es sollten aber auch Daten zur Lebensqualität (QOL) dargelegt werden, die nach neueren Studien im Vergleich der subtotalen Kolektomie mit ileorektaler Anastomose und einer onkologischen Resektion identisch sind. Nicht verschwiegen werden darf, dass dennoch mit einem schlechteren funktionellen Ergebnis nach erweiterter Kolektomie zu rechnen ist (ca. 3 Stuhlgänge/Tag), auch wenn diese Einschränkung in großen Studien nicht zu einer verschlechterten QOL führt.
Prophylaktische Chirurgie
Lynch-Syndrom:prophylaktische ChirurgieDie Durchführung einer rein prophylaktischen Chirurgie ohne Nachweis von neoplastischen Veränderungen wird beim Lynch-Syndrom generell nicht empfohlen. Argumentationsgrundlage ist die beim Lynch-Syndrom deutlich verminderte Penetranz der genetischen Veranlagung, infolge deren ca. 20 % aller Lynch-Syndrom-Patienten in ihrem Leben nie ein KRK entwickeln werden. Lynch schlägt dennoch die prophylaktische Kolektomie bei Patienten mit schlechter Compliance vor. Weitere Gründe für die Individualentscheidung einer prophylaktischen KolektomieKolektomie:prophylaktische (Resektion ohne Vorliegen eines manifesten Karzinoms) wären rezidivierende Adenome im Kolon bei Colon elongatum, schlechte Abführverhältnisse trotz intensivierter Abführmaßnahmen oder Z. n. Voroperationen, welche die Koloskopie erschweren und die Perforationsgefahr erhöhen. Diese Individualentscheidung ist in der neuen S3-Leitlinie nicht verankert, findet sich aber in internationalen Empfehlungen wieder.
Entsprechend den neuen S3-Leitlinie ist im Einklang mit den Leitlinien der Mallorca-Gruppe ebenfalls eine prophylaktische HysterektomieHysterektomie, prophylaktische, Lynch-Syndrom und Adnektomie bei geplanten kolorektalen Operationen mit den Patientinnen zu diskutieren, wenn die Familienplanung abgeschlossen ist oder die Patientinnen 40 Jahre oder älter sind. Zu empfehlen sind die Hysterektomie und AdnektomieAdnektomie, prophylaktische, Lynch-Syndrom in der Menopause auch unabhängig vom Vorliegen eines KRK. Konkret sind diese Maßnahmen auch isoliert aufgrund fehlender Effektivität der Früherkennung empfohlen – umso mehr sollte das Thema zu dem Zeitpunkt eines KRK immer diskutiert werden [44].

Adjuvante Therapie

HNPCC:adjuvante TherapieIn Studien konnte ein signifikanter Einfluss des MSI-Status auf das Überleben nachgewiesen werden. Dies gilt vor allem für Patienten im Stadium II [72]. Eine Studie, die eine 5-Fluorouracil-Monotherapie5-Fluorouracil-Therapie:Kolorektales Karzinom, HNPCC (5-FU) im Stadium II ohne Risikofaktoren testete, fand eine signifikant günstigere Prognose bei Patienten mit einem Kolonkarzinom und einer hochgradigen MSI [73]. Ältere Untersuchungen zeigen, dass Patienten mit MSI-Tumoren unter 5-FU ein schlechteres Überleben hatten [74]. Patienten mit Lynch-Syndrom-Karzinomen im Stadium II profitieren nicht von einer adjuvanten Therapie mit 5-FU [75]. Infolgedessen sollte bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im UICC-Stadium II ohne klinische Risikofaktoren und mit einer nachgewiesenen MSI die Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie kritisch überdacht werden.
Im UICC-Stadium III konnten diese Unterschiede dagegen nicht nachgewiesen werden, sodass hier eine Chemotherapie empfohlen wird. Diese sollte besser mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin als mit 5-FU allein durchgeführt werden [76].

Chemoprävention

Kolorektales Karzinom:Chemoprävention, AcetylsalicylsäureIn einer großen Metaanalyse [77] von Studien, in denen ASS primär zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse verabreicht wurde, konnte gezeigt werden, dass die regelmäßige Einnahme von ASS über eine Dauer von mindestens 2 Jahren sowohl die Inzidenz als auch die KRK-Mortalität des sporadischen KRK hochsignifikant senkt. Dieses Phänomen betraf allerdings nur Karzinome des rechten Kolons – hier konnte nach einer Einnahmedauer von mindestens 5 Jahren eine relative Risikoreduktion der Inzidenz von etwa 65 % erreicht werden. Diese Tatsache scheint darauf zu beruhen, dass rechtsseitige Karzinome häufig dem „serratierten Pathway“ folgen, der anscheinend durch ASS beeinflusst wird.
In einer weiteren Metaanalyse [78] zeigte sich, dass Aspirin das Rezidivrisiko von Patienten mit Adenom oder KRK in der Anamnese statistisch signifikant senken kann, mit einer relativen Risikoreduktion bezüglich Adenomrezidiven von 21 % bei einer Einnahmedauer zwischen 1 und 3 Jahren und einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 4 Jahren.
Unklar war auch lange Zeit die Frage der Dosierung. Während in früheren Arbeiten eine Dosis von etwa 500 mg/Tag propagiert wurde, konnte von Rothwell ein Nutzen auch bei einer Dosis von 75 mg ASS/Tag nachgewiesen werden, allerdings nicht in einer Dosierung von 30 mg/Tag [77].
Lynch-Syndrom:Chemoprävention, AcetylsalicylsäureDie CAPP2-Studie testete schließlich eine Dosis von 600 mg/Tag Aspirin und/oder 30 g/Tag resistenter Stärke bei 937 Patienten mit Lynch-Syndrom über einen Zeitraum von 4 Jahren. Dabei reduzierte Aspirin in einem mittleren Behandlungszeitraum von 29 Monaten zwar nicht das KRK-Risiko, jedoch zeigte die Protokollanalyse nach 4 Jahren mit Aspirin insgesamt eine Bilanz von 60 % weniger Krebserkrankungen (p = 0,02) [79].
Mit der CAPP3-Studie wird eine doppelblinde Studie zur Dosisinferiorität durchgeführt, die tägliche Dosierungen von 100, 300 oder 600 mg bei Lynch-Syndrom-Patienten vergleicht.
Aufgrund dieser Studien sollte man eine Empfehlung für Aspirin bei Patienten mit Lynch-Syndrom diskutieren und Patienten in die Entscheidung einbeziehen. Der karzinompräventive Effekt darf als gesichert angesehen werden, wobei nach Expertenmeinung davon ausgegangen wird, dass eine Dosis von 100 mg ASS täglich wahrscheinlich den gleichen Effekt, möglicherweise mit weniger Nebenwirkungen, herbeiführen wird. Auch wird zur Reduktion potenzieller Nebenwirkungen empfohlen, dass eine Helicobacter-pylori-Besiedlung des Magens vorher ausgeschlossen oder behandelt werden sollte, ebenso wie ein manifester Hypertonus.

Nachsorge

Lynch-Syndrom:TumornachsorgeHNPCC:NachsorgeBei an einem Karzinom erkrankten Mitgliedern einer Lynch-Syndrom-Familie sollten die oben aufgeführten Früherkennungsuntersuchungen (Kap. 14.2.10) neben den Nachsorgeempfehlungen der S3-Leitlinie auch als Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass diese Nachsorgeuntersuchungen – anders als beim sporadischen KRK – lebenslang durchgeführt werden müssen. Dies betrifft neben den Lynch-Syndrom-Patienten auch alle HNPCC-Patienten und alle Risikopersonen.

Das Muir-Torre-Syndrom

Das Muir-Torre-SyndromMuir-Torre-Syndrom wurde 1967 erstmal von Muir und 1968 von Torre beschrieben [80], [81]. Zur klinischen Diagnosestellung wird das Vorhandensein von mindestens einer kutanen NeoplasieNeoplasie, kutane, Muir-Torre-Syndrom mit Talgdrüsenmerkmalen und einem viszeralen malignen Tumor gefordert [82]. Zu den charakteristischen Talgdrüsenläsionen, die als Markerläsion gelten und bevorzugt im Gesicht, an den Extremitäten und am Rumpf auftreten [83], zählen das Talgdrüsenadenom, das Talgdrüsenepitheliom, das Basaliom mit Talgdrüsendifferenzierung, das Talgdrüsenkarzinom und das Keratoakanthom [84–89].
Als initiales Neoplasma wurden am häufigsten KRK (47 %), Karzinome des Urogenitaltrakts (21 %) und der Mamma (12 %) beschrieben [82]. Die viszeralen Tumoren manifestierten sich in der Regel 4 Jahre vor der kutanen Läsion, die durchschnittlich im 53. Lebensjahr auftritt und somit nur in lediglich 28–41 % vor oder gleichzeitig mit dem viszeralen Tumor [82], [90], [91]. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen [90]. Bei Patienten mit einem Muir-Torre-Syndrom treten die Mutationen gehäuft im MSH2-Gen und nur selten im MLH1-Gen auf [91]; [92].

Familial Colorectal Cancer Type X

Der Begriff „Familial Colorectal Cancer Type X“ Familial Colorectal Cancer Type Xwurde 2005 von Lindor erstmals für Familien verwendet, die die Amsterdam-Kriterien erfüllen, aber MSS-Tumoren haben [93]. Diese Patienten haben ein im Verhältnis zur Allgemeinbevölkerung erhöhtes KRK-Risiko, welches jedoch im Vergleich zu Familien mit MSI-H-KRK niedriger ist [94]. Außerdem besteht kein erhöhtes Risiko für extrakolonische Karzinome. Dem Familial Colorectal Cancer Type X scheint ein autosomal-dominanter Erbgang zugrunde zu liegen, pathogene Mutationen konnten jedoch bisher nicht identifiziert werden.

Klassische familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)

Definition

Die Diagnose einer klassischen FAP wird – unabhängig von der Familienanamnese – durch das Vorhandensein von mehr als 100 kolorektalen Adenomen gestellt (Abb. 14.1). Ohne Intervention haben diese Adenome eine Entartungstendenz von 100 %, sodass es sich bei der FAP um eine obligate Präkanzerose handelt.

Geschichte

Bereits im Jahre 1721 wurden von Menzel bei einem 15-jährigen Jungen, der an Diarrhö verstorben war, multiple Erhabenheiten im Dickdarm beschrieben [95]. Nachdem in den Folgejahren weitere Berichte folgten, wurde 1881 der erste histologisch bestätigte Fall einer adenomatösen Polyposis beschrieben [96]. 1925 wurde das erste Polyposis-Register etabliert [97]. Die Verbindung einer FAP mit Desmoiden, Osteomen und Epidermoidzysten, welche als Gardner-Syndrom bezeichnet wird, wurde 1951 erstmalig beschrieben [98]. Der Nachweis des genetischen Defektes im APC-Gen gelang 1987 [99], [100].

Epidemiologie

Die FAP wird autosomal-dominant vererbt und ist für etwa 0,5–1 % aller KRK verantwortlich, wobei in westlichen Industrieländern eine Häufigkeit von 1:10.000–13.000 angenommen wird [101], [102]. Da ca. 22–30 % aller FAP-Patienten Träger einer Neumutation sind [102], [103], [104], bleibt die Inzidenz der FAP trotz des Selektionsnachteils gleich.

Klinisches Erscheinungsbild

Kolorektum
Die kolorektale Manifestation und das drohende KRKFAP:klassischeKolorektales Karzinom:FAP stehen klinisch bei der FAP im Vordergrund. Kolorektale Adenome können im Alter von 15 Jahren bei ca. 50 % und im Alter von 35 Jahren bei ca. 95 % der Patienten nachgewiesen werden. Unbehandelt entstehen KRK im Mittel zwischen dem 35. und dem 43. Lebensjahr, sodass das Lebenszeitrisiko für KRK bei diesen Patienten bei 100 % liegt [101].
Duodenum
Duodenale AdenomeFAP:klassischeDuodenalkarzinom: FAP treten bei ca. 30–70 % aller FAP-Patienten auf, wobei vor allem die Pars descendens, die Pars horizontalis sowie die periampulläre Region betroffen sind [105, 106]. Der Schweregrad der duodenalen Polyposis wird nach der Spigelman-KlassifikationSpigelman-Klassifikation, duodenale Polyposis eingeteilt (Tab. 14.3) [105]. Stadium I entspricht dabei einer milden und Stadien III–IV entsprechen einer schweren Polyposis mit zunehmend hoher Entartungstendenz [105]. Die Stadien II und III liegen in ca. 70–80 % aller FAP-Patienten vor, ein Stadium I oder IV in jeweils 10–20 %. Bis zum 70. Lebensjahr haben 52 % aller FAP-Patienten eine duodenale Polyposis Stadium IV [105], [106], [107]. Duodenal- bzw. periampuläre Karzinome sind die zweithäufigste Todesursache bei FAP-Patienten nach den KRK, wobei das Risiko für Duodenalkarzinome im Vergleich zur Normalbevölkerung 100–330-fach erhöht ist und das kumulative Risiko bis zum 70. Lebensjahr bei 4–10 % liegt [106], [108], [109]. Das Risiko für die Entwicklung eines Duodenalkarzinoms ist bei Polypen in den Stadien II und III bei 2,3 % bzw. 2,4 %, im Stadium IV allerdings schon bei 36 % [107].
Magen
Im Gegensatz zu den Duodenalpolypen sind die MagenpolypenFAP:klassischeMagenpolypen, die bei etwa 50 % der FAP-Patienten auftreten, in aller Regel gutartig und am häufigsten im Fundus und Korpus lokalisiert [110]. Histologisch entsprechen diese meist zystisch dilatierten Zysten (Drüsenkörperzysten). Weitaus seltener treten in etwa 10 % der Fälle Magenadenome auf, die im gesamten Magen lokalisiert sein können [105], [106]. FAP-Patienten haben jedoch kein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome [109].
Extrakolische Manifestationen
Die von Gardner beschriebene Assoziation der kolorektalen Manifestation mit Desmoiden, Epidermoidzysten und Osteomen stellt nur eine der möglichen Kombinationsvarianten einer kolorektalen Polyposis mit extrakolischen Manifestationen dar. Heute weiß man, dass die Mehrzahl der FAP-Patienten extrakolische Manifestationen ausbildet, sodass eine Differenzierung im Sinne des Gardner-SyndromsFAP:klassischeGardner-Syndrom zugunsten der allgemeinen Bezeichnung FAP verlassen wurde und der Ausdruck der Trias eines Gardner-Syndroms keine Anwendung mehr findet.
FAP:klassischeDesmoideDesmoide:FAP treten bei ca. 20–30 % der FAP-Patienten vor allem intraabdominal im Dünndarmmesenterium (Abb. 14.2), aber auch in der Bauchwand oder in den Extremitäten auf. Die klinische Symptomatik richtet sich nach der Lokalisation und kann von einer schmerzlosen Raumforderung bis hin zum Ileus, zur Harnstauung infolge einer Ureterkompression und zur Darmperforation reichen. Das Risiko für die Entwicklung von Desmoiden ist bei FAP-Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung um den Faktor 852 erhöht [111], [112]. Auch wenn die Desmoide selbst kein malignes Potenzial besitzen, so sind sie doch oft durch ein lokal destruierendes und infiltrierendes Wachstum in Verbindung mit den perioperativen Komplikationen lebensbedrohlich [112]. Die chirurgisch therapierten DesmoideDesmoide:Rezidivrisiko, postoperatives scheinen mit Rezidivraten von über 80 % dabei durch das operative Trauma noch weitaus mehr zu aggressivem Wachstum angeregt zu werden [113], [114].
SchilddrüsenkarzinomeSchilddrüsenkarzinom:FAP, vor allem papilläre Schilddrüsenkarzinome, treten gehäuft im 3. Lebensjahrzehnt und bevorzugt bei Frauen auf. Das Lebenszeitrisiko liegt bei 2,1 % [115–118].
Das Lebenszeitrisiko für die Entstehung von Pankreaskarzinomen ist mit 1,7 % gering [116]. Hepatoblastome entstehen in 0,3 % aller FAP-Patienten in den ersten 7 Lebensjahren, wobei das Risiko dabei 800-fach im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht ist [119].
Weiterhin sind GallengangskarzinomeGallengangskarzinom:FAP mit der FAP assoziiert [120], [121]. Die Verbindung von Glioblastomen oder Medulloblastomen mit einer FAP wird als Turcot-Syndrom Turcot-Syndrombezeichnet [122], [123].
Häufige gutartige extraintestinale Manifestationen der FAP sind die kongenitale Hyperplasie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE), welche bei mehr als 90 % der FAP-Patienten auftritt [124], [125], und Osteome der Maxilla und Mandibula, die bei ca. 80 % der Betroffenen vorkommen [126].

Molekulargenetik

Das prädisponierende APC-APC-Gen, MutationGenFAP:klassischeFAP:klassische ist auf Chromosom 5q21 lokalisiert, ist ein Tumorsuppressorgen und codiert ein Protein aus 2.843 Aminosäuren [99]. Insgesamt sind bisher über 300 verschiedene Mutationen des APC-Gens – überwiegend Nonsense- oder Frameshiftmutationen – beschrieben, wobei Mutationen der klassischen FAP zwischen Codon 169 und 1.464 beschrieben sind. Mutationen zwischen Codon 1.250 und 1.464 sind mit einer besonders schweren Form mit > 1.000 kolorektalen Polypen vergesellschaftet [101], [127]. In 80–90 % aller FAP-Patienten kann eine Keimbahnmutation nachgewiesen werden [128], [129].
Während die molekulargenetische Diagnostik dem erkrankten FAP-Patienten keine für das klinische Management umsetzbaren Informationen bietet, eröffnet die Identifikation der eigentlichen Mutation allerdings die Möglichkeit der prädiktiven Diagnostik für die Verwandten.
Als weitere Methode zur Identifizierung von Mutationsträgern kann eine Augenhintergrundspiegelung aufgeführt werden. Diese hat zur Identifizierung einer kongenitalen Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) durch die prädiktive DNA-Testung zwar an Bedeutung verloren, allerdings ist der umgekehrte Diagnoseweg, nämlich die Identifikation der entsprechenden Augenhintergrundbefundes als Zufallsbefund und die Abklärung einer zugrundeliegenden FAP, zu fordern. Das Gleiche gilt für Osteome und Epidermoidzysten im Kindesalter, ebenso wie die Diagnose von Hepatoblastomen im frühen Kindesalter.

Bei Verwandten eines FAP-Patienten, die aufgrund des Stammbaums (autosomal-dominanter Erbgang) als Mutationsträger in Betracht kommen, sollte nach Identifikation der familieneigenen Mutation ab dem 10. Lebensjahr im Anschluss an eine humangenetische Beratung der Familie eine prädiktive molekulargenetische Diagnostik empfohlen werden.

Früherkennungsempfehlungen

FAP:klassischeDiese Früherkennungsempfehlungen gelten für alle Personen mit einer nachgewiesenen Mutation im APC-Gen sowie für Risikopersonen aus Familien, in denen es nicht gelungen ist, die Mutation zu identifizieren. Wenn die familieneigene Mutation bei einer Risikoperson ausgeschlossen wird, liegt bei ihr das bevölkerungsübliche Risiko für KRK vor, sodass auf die spezifischen jährlichen FAP-Früherkennungsuntersuchungen gänzlich verzichtet werden kann.
In der überwiegenden Mehrzahl der FAP-Patienten treten erste Polypensprossen im rektosigmoidalen Übergang im späten Kindesalter auf. Da KRK bei FAP-Anlageträgern vor dem 15. Lebensjahr außerordentlich selten sind [130], beginnt die Früherkennung im Alter von 10 Jahren, wobei zunächst ein informatives Gespräch gemeinsam mit Kind und Eltern stattfinden sollte [131], [132]. Hierbei werden die klinischen Erscheinungen der FAP, deren Bedeutung sowie die Früherkennungs- und Behandlungsstrategien erläutert. Im Einzelfall ist bei bestimmten Mutationen oder bei früher Manifestation in der Familie oder assoziierten Symptomen der Beginn der Früherkennung bereits zu einem früheren Zeitpunkt in Erwägung zu ziehen. In seltenen Fällen ist eine prophylaktische Proktokolektomie mit einer ileoanalen Pouch-Anlage aufgrund der stark ausgeprägten kolorektalen Manifestation mit häufigen Durchfällen, einer Enteropathie, Anämie und/oder einem nicht einschätzbaren Karzinomrisiko bereits vor dem Alter von 10 Jahren als individuelle Indikationsstellung notwendig.
Bei der klassischen Ausprägung einer FAP liegt eine sogenannte linksseitige Prädominanz der Polypen an Zahl und Größe vor. Für die ersten Früherkennungsuntersuchungen reicht daher die Durchführung der flexiblen RektosigmoidoskopieRektosigmoidoskopie, FAP-Früherkennung zunächst aus [133]. Diese Untersuchung sollte ab dem 10. Lebensjahr in Jahresabständen wiederholt werden, bis erste Polypen beobachtet werden. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt die klinische Sicherung der Diagnose durch Entnahme von Biopsien, um die adenomatöse Dignität zu verifizieren. In der Folge sind komplette Koloskopien bis zum Zeitpunkt der prophylaktischen Operation anzuraten.
Für Risikopersonen mit unbekanntem Mutationsstatus sinkt die Wahrscheinlichkeit, eine FAP geerbt zu haben, bei unauffälligen Rektosigmoidoskopien mit zunehmendem Alter. Allerdings sollten die jährlichen Rektosigmoidoskopien bis zum Alter von 35 Jahren beibehalten werden, um erst dann die Untersuchungsintervalle ggf. zu verlängern [134].
Eine ÖGDÖsophagogastroduodenoskopie:FAP-Früherkennung mit besonderer Inspektion der Papillenregion sollte spätestens ab dem 30. Lebensjahr alle 3–5 Jahre durchgeführt werden. Das Intervall sollte in Abhängigkeit vom Schweregrad vorhandener Adenome auf bis zu 1 Jahr verkürzt werden. Bewährt hat sich dabei die Klassifikation des Polypenbefalls des oberen Gastrointestinaltrakts nach Spigelman (Tab. 14.3). Bei den häufig zu beobachtenden Polypen des Magens handelt es sich fast ausschließlich um Drüsenkörperzysten, die weder pathognomonisch für eine FAP sind noch eine Krankheitsrelevanz besitzen.

Zusammenfassend erscheint hinsichtlich der Polypen des oberen Gastrointestinaltrakts das folgende Überwachungsprogramm sinnvoll, wobei es sicherlich jeweils der individuellen Situation angepasst werden sollte:

  • Spigelman I: Kontrolle alle 3 Jahre, ggf. Polypektomie

  • Spigelman II, ≤ 40 Jahre: Kontrolle alle 3 Jahre, ggf. Polypektomie

  • Spigelman II, > 40 Jahre: Kontrolle jährlich, ggf. Polypektomie

  • Spigelman III: Kontrolle jährlich, ggf. Polypektomie

  • Spigelman IV: Operation

Weitere extrakolische Manifestationen müssen ebenfalls bei der Früherkennung beachtet werden. Es sollte daher eine jährliche Sonografie des Abdomens und der Schilddrüse ab dem 10. Lebensjahr erfolgen.

Operatives Management

FAP:klassischeKolektomie:prophylaktischeDer molekulargenetische Nachweis einer APC-Mutation hat keinen Einfluss auf die Empfehlung zu der Art oder dem Zeitpunkt einer erforderlichen prophylaktischen Kolektomie. Die Indikation zur prophylaktischen Kolektomie wird nicht hiervon abhängig gemacht und bei noch nicht erfolgtem Mutationsnachweis nicht aufgeschoben, um dieses Ergebnis abzuwarten. Der OP-Zeitpunkt muss individuell nach Alter und Anamnese sowie endoskopischem und histologischem Befund (Zahl der Polypen und Dysplasiegrad) geplant werden [135], [136], [137].
Vor einigen Dekaden war der Standard der Prophylaxe eine FAP:klassischeProktokolektomieProktokolektomie:prophylaktische mit endständigem Ileostoma. Mitte der 1980er-Jahre wechselte dieser Standard hin zur Kolektomie mit ileorektaler Anastomose. Zu diesem Zeitpunkt folgten erste Beschreibungen einer sphinktererhaltenden totalen Proktokolektomie mit einem Neoreservoir. Richtlinien zur Behandlung der klassischen FAP sehen heute wegen des inzwischen bekannten erheblichen Rektumkarzinomrisikos nach einer Kolektomie die Durchführung einer prophylaktischen restaurativen Proktokolektomie vor [138]. In der Folge wurde dieses Verfahren durch Standardisierung und technischen Fortschritt mit immer besseren funktionellen Ergebnissen weiter perfektioniert. Heute ist die totale Proktokolektomie mit ileoanalem J-Pouch das Verfahren der Wahl für FAP-Patienten mit der klassischen Krankheitsausprägung [139], [140]. Allerdings erfordert die Operationstechnik spezielle Erfahrungen und Kenntnisse – zumal die Ergebnisse der Lebensqualität der noch jungen Patientenklientel bei prophylaktischen Eingriffen in den Vordergrund rücken – und sollte aus diesem Grund spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben, die sich gleichzeitig mit dem Management von intraabdominalen Desmoiden (aggressive Fibromatose) gut auskennen.

Patienten mit klassischer FAP sollten prophylaktisch – wann immer möglich, kontinenzerhaltend und, falls möglich laparoskopisch – proktokolektomiert werden, wenn vertretbar, erst nach Abschluss der Pubertät.

Wegen der besseren funktionellen Ergebnisse und der geringeren Komplikationsrate hat sich die Durchführung der Double-Staple-Technik bei der Proktokolektomie:Ileopouch-anale AnastomosePouch-Anlage:ProktolektomiePouch-Anlage:Ileopouch-anale AnastomoseIleopouch-analen Anastomose als vorteilhaft erwiesen. Hierbei soll die Anastomosenanlage so nah wie möglich an der Linea dentata erfolgen, um die Menge an verbleibender Rektummukosa so gering wie möglich zu halten. Choi et al. konnten zeigen, dass die funktionellen Ergebnisse durch die tiefe Naht nicht beeinträchtigt werden [141]. Sowohl bei der Mukosektomie und handgenähten Anastomose als auch bei der Double-Staple-Technik verbleiben Mukosareste des distalen Rektums, die potenziell zu einem Karzinom im Analkanal führen können. Auch aus diesem Grund (ergänzend zur Beobachtung von Neoplasien im Ileumpouch) sind jährliche Kontrolluntersuchungen lebenslang indiziert.
Bei einer duodenalen Polyposis im Stadium IV nach Spigelman wird heute die prophylaktische pankreaserhaltende DuodenektomieFAP:klassische empfohlen [110]. Dabei müssen natürlich Morbidität und Mortalität des chirurgischen Eingriffs gegen das Risiko der Entwicklung eines Duodenalkarzinoms gut abgewogen werden [106].
FAP:klassischeDesmoideDesmoide:Rezidivrisiko, postoperatives weisen eine hohe Rate an Rezidiven nach chirurgischer Exstirpation auf, wobei der unausweichliche prophylaktische kolorektale Eingriff bei diesen Patienten in aller Regel den Trigger für ein Desmoidwachstum darstellt. Dies hat zu der Empfehlung einer primär konservativen Vorgehensweise bei diesem Tumor veranlasst [142]. Sowohl Desmoide:Radio-/ChemotherapieRadiatio als auch Chemotherapie werden als Ultima Ratio bei inoperablen Desmoiden in Erwägung gezogen. Von Tyrosinkinaseinhibitoren wurden in Einzelfällen gute Erfolge berichtet. Aufgrund der geringeren Toxizität kann ein Therapieversuch mit Imatinib vor einer Chemotherapie angeraten sein. Als Folge des Nachweises von Östrogenrezeptoren wurden seit den 1980er-Jahren Desmoide mit hochdosierten Antiöstrogenen therapiert. In der TherapieDesmoide:konservative Therapie mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) sind für Sulindac die meisten Daten publiziert. In vielen Kliniken wird eine Kombination aus einem hochdosiertem Antiöstrogen und Sulindac angewandt, eine Empfehlung, die jetzt auch in der neuen S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ als Therapie der ersten Wahl niedergeschrieben ist.

Chemoprävention

FAP:klassischeIn Kurzzeitstudien für NSAIDs (COX-2-Inhibitoren)COX-II-Inhibitoren:FAP und in Langzeitstudien für Sulindac konnte eine Reduktion der Anzahl und Größe von kolorektalen Adenomen nachgewiesen werden [143], [144]. Auch wenn durch eine solche Chemoprävention die Entwicklung von Polypen und teilweise auch Karzinomen nicht dauerhaft verhindert werden konnte, so stellt der Ansatz einer medikamentösen Prävention (Chemoprävention) ein interessantes Forschungsfeld dar, das perspektivisch den Betroffenen zumindest einen Aufschub der prophylaktischen Operation des Kolorektums und evtl. eine Vermeidung der prophylaktischen Operationen des oberen Gastrointestinaltrakts ermöglichen könnte. Im Gegensatz zur der medikamentösen Chemoprävention bei Lynch-Syndrom-Patienten mit Aspirin konnte ein wesentlicher Einfluss auf eine Polypenentstehung im Kolorektum bei FAP durch ASS nicht nachgewiesen werden [145], [146], [147].

Nachsorgeuntersuchungen

FAP, klassische:Nachsorge nach (Prokto-)KolektomiePatienten, bei denen eine Kolektomie mit ileorektaler Anastomose durchgeführt wurde, müssen sich einer regelmäßigen und engmaschigen endoskopischen Kontrolle des Rektums unterziehen (Untersuchungsintervall 4–6 Monate). Das Rektumkarzinomrisiko ist auch bei regelmäßigen endoskopischen Kontrollen nicht zu unterschätzen und steigt im Alter > 50 Jahre deutlich an.
Theoretisch sollte nach einer restaurativen Proktokolektomie das kolorektale Karzinomrisiko beseitigt sein. Die Beobachtungen von Adenomen und sogar Adenokarzinomen im ileoanalen Pouch mehrere Jahre nach der Operation nehmen allerdings zu und verdienen Beachtung. In den meisten Fällen scheint es sich um ein neu erworbenes neoplastisches Potenzial der Ileummukosa zu handeln. In anderen Fällen kann die nicht vollständige Entfernung von Rektummukosa bei der Durchführung der restaurativen Proktokolektomie ursächlich für Adenokarzinome im Bereich der ileoanalen Anastomose verantwortlich gemacht werden. Aus den genannten Gründen muss die jährliche Nachsorge im Sinne einer Früherkennung nach dem operativen Eingriff weiter empfohlen werden. Diese beinhaltet neben der rektal-digitalen Austastung die endoskopische Untersuchung des Pouches, ggf. mit entsprechenden Polypabtragungen. Darüber hinaus sind die Empfehlungen, die in Kap. 14.3.6 als Früherkennungsempfehlungen erläutert werden, lebenslang anzuraten.
Als Folge der Vor- und Nachsorgeempfehlungen sowie der prophylaktischen Chirurgie hat sich die Lebenserwartung der FAP-Patienten signifikant verbessert. Die Haupttodesursachen dieser Patienten sind Karzinome der oberen Gastrointestinaltrakts, perioperative Komplikationen und Desmoide [148], [149].

Attenuierte FAP

Definition

Die attenuierte FAP (aFAP)FAP:attenuierte\"\r\"FAP_attenuiert ist klinisch durch das Vorhandensein von weniger als 100 adenomatösen Polypen im Kolorektum charakterisiert. Die Differenzialdiagnosen sind eine MUTYH-assoziierte Polyposis und auch das Lynch-Syndrom. Heute kann die genaue Diagnose oft molekulargenetisch differenziert und somit eindeutig geklärt werden.

Geschichte

Muto prägte 1985 erstmals den Begriff des flachen Adenoms (flat adenoma), um adenomatöse Veränderungen zu beschreiben, die eine rötliche Oberfläche, eine zentrale Einziehung, eine nur leichte Prominenz über die Mukosa und einen überraschend hohen Dysplasiegrad haben [150]. Eine große Familie, bei der betroffene Personen diese flachen Läsionen mit einer rechtsseitigen Verteilung und insgesamt zwischen 2 und 70 Polypen aufwiesen, wurde 1988 von Lynch beschrieben [38]. In weiteren Untersuchungen konnte schließlich nachgewiesen werden, dass in diesen Familien Mutationen des APC-Gens vorliegen, wodurch der Nachweis erbracht wurde, dass es sich bei diesem Krankheitsbild um eine phänotypische Variante einer FAP handelt.

Klinische Erscheinungsbild

FAP:attenuierteDiese Subgruppe der FAP-Patienten erkrankt in einem späteren Lebensalter und weist weniger Adenome auf [151]. In aller Regel befinden sich die Adenome rechtsseitig, proximal der Flexura lienalis. Die Diagnosestellung der kolorektalen Adenome erfolgt im Gegensatz zu einer klassischen FAP durchschnittlich erst im Alter von 44 Jahren. Unbehandelt wird eine Karzinomdiagnose durchschnittlich erst im Alter von 56 Jahren gestellt. Somit verläuft die Krankheit im Vergleich zur klassischen FAP etwa 15 Jahre später und ist insgesamt weniger aggressiv.
Typischerweise wird man auch hier einen Familienstammbaum mit einer Häufung von KRK und extrakolonischen Karzinomen vorfinden, sofern es sich nicht um eine Neumutation handelt. Alternativ können diese Patienten die Amsterdam-Kriterien erfüllen, obwohl sie eine aFAP haben. In diesen Familien gelingt die Differenzierung nur durch den molekulargenetischen Nachweis der zugrunde liegenden Mutation.
Bei der aFAP besteht eine beeindruckende Variabilität der klinischen Ausprägung auch innerhalb einer Familie, weshalb das Syndrom unterdiagnostiziert wird. Obere gastrointestinale Polypen stellen auch bei der aFAP die häufigste extrakolonische Manifestation dar, Drüsenkörperzysten liegen zu fast 100 % vor und werden oft schon vor den kolorektalen Adenomen beobachtet. Hingegen werden Osteome, CHRPE und Desmoidtumoren nur selten bei einer aFAP beschrieben.

Molekulargenetik

FAP:attenuierteHeute kann die attenuierte Variante einer FAP in aller Regel mit Mutationen am 5'-Ende des APC-APC-Gen, MutationGensFAP:attenuierte zwischen Codon 77 und 157 [152] und am 3'-Ende des APC-Gens [153] in Verbindung gebracht werden.

Bei Nachweis der pathogenen genetischen Alteration der Indexperson im APC-Gen sollte den Familienangehörigen – ebenso wie bei der klassischen Erkrankungsform – eine prädiktive Diagnostik angeboten werden.

Die molekulargenetische Diagnostik ist bei der klinischen Differenzialdiagnose einer aFAP gerade auch in der Abgrenzung zum Lynch-Syndrom und der MUTYH-assoziierten Polyposis beweisend. Bei einem Großteil der Patienten mit der klinischen Diagnose einer aFAP gelingt derzeit dennoch kein Mutationsnachweis, sodass von Mutationen in weiteren, bisher nicht identifizierten Genen ausgegangen werden muss.

Früherkennungsempfehlungen

FAP:attenuierteEine erste Koloskopie und Ösophagogastroduodenoskopie wird im Alter von 15 Jahren empfohlen [154]. Da hier die Läsionen im Darm meist rechtsseitig lokalisiert sind, muss die Durchführung einer totalen Koloskopie als Screeninguntersuchung (im Gegensatz zur klassischen FAP) bereits initial erfolgen. Falls sich der kolorektale Phänotyp zu diesem Zeitpunkt bereits ausgebildet hat, sollten die weiteren Früherkennungsuntersuchungen, entsprechend den Empfehlungen bei klassischer FAP, fortgeführt werden. Falls zu diesem Zeitpunkt noch keine kolorektalen Adenome vorliegen, sollte die nächste endoskopische Untersuchung im Sinne einer totalen Koloskopie im Alter von 20 Jahren erfolgen und danach jährlich wiederholt werden. Diese Vorgehensweise ist ab dem 20. Lebensjahr unabhängig davon zu empfehlen, ob Polypen festgestellt werden oder nicht. Falls die Polypen zu zahlreich sind, ist auch das operative Vorgehen im Sinne einer prophylaktischen Kolektomie wegen des deutlich erhöhten kolorektalen Karzinomrisikos zu empfehlen.
Die Empfehlungen für den oberen Gastrointestinaltrakt und andere extrakolonische Manifestationen sind mit denen der klassischen FAP identisch (Kap. 14.3.6).
Klinisch ist eine aFAP bei geringer Polypenausprägung nicht vom Lynch-Syndrom zu unterscheiden. Letzteres Syndrom kann diagnostisch durch die Untersuchung der MikrosatelliteninstabilitätMikrosatelliteninstabilität (MSI) (MSI) in den Adenomen weiter abgeklärt werden, denn bei Vorliegen einer MSI kann eine aFAP ausgeschlossen werden. Die hohe Inzidenz von Intervallkarzinomen bei Untersuchungsintervallen von weniger als zwei Jahren rechtfertigt bei beiden Syndromen die altersabhängige Empfehlung zu einer jährlichen Koloskopie bei allen Patienten, die den Phänotyp aufweisen, auch wenn die molekulargenetische Untersuchung nicht zielführend ist.

Operatives Management

FAP:attenuierteDas KRK-Risiko bei Vorliegen einer aFAP liegt ebenfalls unbehandelt praktisch bei 100 %. Gesichert ist, dass bei aFAP-Familien anders als bei der klassischen Form die KRK in einem höheren Lebensalter auftreten und im Gegensatz zur klassischen Ausprägung oft rechtsseitig lokalisiert sind. Bei der klassischen und auch der attenuierten Variante besteht eine hohe intrafamiliäre Heterogenität, sodass immer abhängig von Lebensalter, Verteilung, Größe und Histologie der Polypen eine Individualentscheidung in Bezug auf eine prophylaktische Chirurgie erfolgen sollte. Im Gegensatz zum Lynch-Syndrom ist die FAP:attenuierteAdenom-Karzinom-SequenzAdenom-Karzinom-Sequenz:FAP, attenuierte nicht beschleunigt, sondern entspricht dem Zehn-Jahres-Intervall der klassischen FAP.
Bei Patienten mit einer aFAP wird ebenfalls eine prophylaktische KolektomieKolektomie:prophylaktische, allerdings mit einer ileorektalen bzw. ileosigmoidalen Anastomose empfohlen. Das Rektum ist praktisch immer vom Polypenwachstum ausgespart. Manche Patienten weisen eine segmentale Polypenverteilung auf, sodass in Ausnahmefällen auch eine segmentale Kolektomie unter Beibehaltung der engmaschigen Koloskopieintervalle empfohlen werden kann.

Nachsorgeuntersuchungen

FAP:attenuierteEbenso wie bei der klassischen Variante sind jährliche körperliche Untersuchungen einschließlich Ultraschalluntersuchungen des Abdomens sowie endoskopische Kontrollen des verbleibenden Kolorektums (auch nach prophylaktischer Kolektomie) empfehlenswert.

MUTYH-assoziierte Polyposis

Epidemiologie

Die Häufigkeit der MUTYH-assoziierten Polyposis ist < 1:10.000 [155], wobei sie die wichtigste Differenzialdiagnose zur klassischen FAP und der aFAP darstellt [156]. Ca. 5 % aller Fälle mit < 100 Polypen könnten durch die MUTYH-assoziierte Polyposis erklärt werden und die Wahrscheinlichkeit einer Mutation in diesem Gen liegt bei Patienten mit 15–100 Adenomen bei etwa 30 % [157].Polyposis:MUTYH-assoziierte\"\r\"Polyposis_MUTYH

Klinisches Erscheinungsbild

Die MUTYH-assoziierte Polyposis ist charakterisiert durch das Auftreten von 5–750 Polypen, wobei im Schnitt 50 Polypen nachweisbar sind [158], [159]. Das mittlere Alter der Patienten bei Diagnosestellung liegt bei 45–48 Jahren [160], [161] und das Lebenszeitrisiko für KRK bei bis zu 70–80 % [162].
In einer großen Multicenterstudie konnte auch gezeigt werden, dass 17 % der Patienten Duodenalpolypen und 11 % Magenpolypen entwickeln, woraus sich ein Lebenszeitrisiko für Duodenalkarzinome von 5 % ergab [163]. Weiterhin ist eine gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhte Inzidenz von Talgdrüsentumoren beschrieben.
Die entsprechenden Karzinomrisiken von heterozygoten Anlageträgern werden derzeit noch kontrovers diskutiert, am ehesten liegt aber ein moderat erhöhtes Risiko vor [164], [165].

Molekulargenetik

Die MUTYH-assoziierte Polyposis wird anders als die anderen Polyposis-Syndrome autosomal-rezessiv durch eine biallelische Mutation im MUTYH-GenMUTYH-Gen, Mutation, welches auf Chromosom 1p35 lokalisiert ist, vererbt [155]. Bei einem Ausfall des MUTYH-Proteins, welches Bestandteil des Basen-Exzisions-Reparatursystems ist, kommt es durch die fehlende Korrektur der infolge von oxidativem Stress entstandenen Punktmutationen zu einer Anhäufung von somatischen Mutationen in anderen Genen, wie auch dem APC-Gen [155].

Früherkennungsempfehlungen

Patienten mit einer biallelischen Mutation sollten hinsichtlich der Früherkennungsempfehlungen klinisch in gleicher Weise wie bei Vorliegen einer aFAP (Kap. 14.4.5) beraten werden [162], [166].
Da bei Patienten mit einer MUTYH-assoziierten Polyposis oft ein späterer Beginn der Polyposis zu beobachten ist, wird von einigen Autoren ein Beginn der koloskopischen Überwachung ab einem Alter von 25 Jahren alle 1–2 Jahre und eine Gastroskopie ab einem Alter von 30 Jahren alle 1–3 Jahre empfohlen [167].
Heterozygote Anlageträger sollten sich im Alter von 25 Jahren koloskopieren lassen und im Falle des Nachweises von Polypen intensiv überwacht werden. Falls keine Polypen nachgewiesen werden können, sollte die Koloskopie alle 3–5 Jahre wiederholt werden [167].

Operatives Management

Bei einer endoskopisch nicht mehr zu kontrollierenden Anzahl an Polypen sollte eine prophylaktische KolektomieKolektomie:prophylaktische bzw. Proktokolektomie erwogen werden [168]. Dabei spielt auch hier der individuelle Polypenbefall in den verschiebenden Dickdarmabschnitten die entscheidende Rolle für das empfohlene Operationsverfahren.

Peutz-Jeghers-Syndrom

Geschichte

Die Erstbeschreibung der Peutz-Jeghers-SyndromsPeutz-Jeghers-Syndrom\"\r\"Peutz erfolgte 1895 durch J. R. T. Connor, der zwei 12-jährige Schwestern mit einer tintenschwarzen Pigmentierung der Lippen und des Mundes beschrieb [169]. Anhand von späteren Berichten lässt sich nachvollziehen, dass eine der Schwestern mit 20 Jahren an einem Ileus und die zweite mit 52 Jahren an Brustkrebs verstarb. Die Verbindung von mukokutaner Pigmentierung und intestinalen Polypen wurde 1921 von Peutz anhand einer Familie mit gehäuftem Auftreten von intestinalen und nasalen Polypen sowie Blasenpolypen aufgezeigt [170]. Eine erste detaillierte Beschreibung des Syndroms erfolgte schließlich 1949 durch Jeghers [171]. Im Jahre 1954 wurde schließlich das Eponym „Peutz-Jeghers-Syndrom“ eingeführt [172].

Epidemiologie

Die Häufigkeit des autosomal-dominant vererbten Peutz-Jeghers-Syndroms liegt bei etwa 1:120.000–150.000 [173]. Die Lebenszeitrisiken für die verschiedenen mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom assoziierten Karzinome sind in Tab. 14.4 dargestellt.Peutz-Jeghers-Syndrom:Karzinomrisiko, Lokalisationen

Klinisches Erscheinungsbild

Die Diagnose Peutz-Jeghers-Syndrom kann gestellt werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist [175]:

  • 1.

    ≥ 2 histologisch bestätigte Peutz-Jeghers-Polypen (Hamartome)Hamartom, Peutz-Jeghers-Syndrom

  • 2.

    Jede Anzahl von Peutz-Jeghers-Polypen (Hamartome), die bei einer Person diagnostiziert wurden, mit einer Familienanamnese des Peutz-Jeghers-Syndroms bei einem nahen Verwandten

  • 3.

    Charakteristische mukokutane Pigmentierung bei einer Person mit einer Familiengeschichte des Peutz-Jeghers-Syndroms bei einem nahen Verwandten

  • 4.

    Jede Anzahl an Peutz-Jeghers-Polypen (Hamartome) bei einer Person, die auch eine mukokutane Pigmentierung aufweist

Gastrointestinale Polypen
Das klinische führende Merkmal des Peutz-Jeghers-Syndroms ist die gastrointestinale Polypen:gastrointestinalePolyposisPolyposis:gastrointestinale (Abb. 14.3), welche bei einem Drittel der Patienten im ersten Lebensjahrzehnt und bei 50–60 % der Patienten bis zum 20. Lebensjahr klinisch manifest wird [171], [176]. Die klinischen Beschwerden dabei sind meist durch eine Obstruktion des Darmlumens, gastrointestinale Blutungen oder (kolikartige) Abdominalschmerzen als Folge eines Volvulus oder einer Intussuszeption (Abb. 14.4) geprägt. Die Polypen sind dabei in 64–96 % im Dünndarm (Jejunum > Ileum > Duodenum), in 27–53 % im Kolon, in 24–49 % im Magen und in 24–32 % im Rektum lokalisiert [177], [178], [179].
Hautpigmentierung
Bei 95 % der Patienten treten 1–5 mm große Pigmentflecken der Haut und Schleimhaut auf, welche meist schon in den ersten Lebensjahren manifest werden und im Verlauf bis zur Pubertät an Größe und Zahl zu- und danach wieder abnehmen [177]. Charakteristische Lokalisationen sind an den Lippen und um den Mund herum (Abb. 14.5), an den Händen, der Mundschleimhaut und den Füßen [180].Peutz-Jeghers-Syndrom:Hautpigmentierung
Karzinomrisiko
Das Karzinomrisiko beim Peutz-Jeghers-Syndrom ist nicht nur auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt und im Vergleich zur Normalbevölkerung 15-fach erhöht, sodass das kumulative Lebenszeitrisiko für Krebserkrankungen bis zum 65. Lebensjahr bei 93 % liegt [174] (Tab. 14.4).

Molekulargenetik

Die für das Peutz-Jeghers-Syndrom verantwortliche Mutation ist im Bereich der Seronin-Threonin-Kinase LKB/STK11 auf Chromosom 19p13.3 lokalisiert [181]. Eine Mutation dieser STK11-KinaseSTK11-Kinase, Mutation kann bei etwa 70–80 % aller Patienten nachgewiesen werden [182]. Es handelt sich dabei um ein Tumorsuppressorgen mit 10 Exons, wovon 9 ein Protein aus 433 Aminosäuren codieren [182].

Früherkennungsempfehlungen

Die Früherkennungsempfehlungen für Patienten mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom sind keine international validierten Empfehlungen, sondern basieren auf Expertenkonsens [175], [183]. Im Jahre 2006 wurden von Giardiello Früherkennungsempfehlungen zusammengefasst und im Jahr 2010 wurden die Empfehlungen der europäischen Expertengruppe publiziert, die zusammenfassend im Folgenden dargestellt werden [183], [184].Peutz-Jeghers-Syndrom:Früherkennungsempfehlungen
  • Von der Geburt bis zum 12. Lebensjahr sollte jährlich eine ausführliche Anamnese erhoben, eine Blutentnahme und eine körperliche Untersuchung mit besonderer Beachtung der Hoden durchgeführt werden. Eine Ultraschalluntersuchung der Hoden sollte alle 2 Jahre angeboten werden.

  • Im Alter von 8 Jahren sollten eine Ösophagogastroduodenoskopie sowie eine Kapselendoskopie des Dünndarms oder eine MR-Sellink-Untersuchung durchgeführt werden. Falls dabei Polypen festgestellt werden, sollte diese alle 2–3 Jahre wiederholt werden, bei unauffälligen Befund sollte die nächste Untersuchung mit 18 Jahren und dann regelmäßig alle 2–3 Jahre erfolgen.

  • Einige Autoren empfehlen, bereits im Alter von 8 Jahren eine komplette Koloskopie durchzuführen [175]. Giardiello empfiehlt die Koloskopie dagegen erst ab einem Alter von 18 Jahren im Abstand von 2–3 Jahren.

  • Frauen sollten ab einem Alter von 18 Jahren einmal monatlich ihre Brust selbst untersuchen und ab einem Alter von 21 Jahren einmal jährlich gynäkologisch untersucht werden, wobei auch ein PAP-Abstrich gemacht werden sollte.

  • Zur Brustkrebsfrüherkennung wird Frauen ab einem Alter von 25 Jahren eine halbjährliche ärztliche Brustuntersuchung und eine jährliche Mammografie empfohlen, wobei alternativ ein MRT durchgeführt werden kann. Ebenso sollten jährlich ein transvaginaler Ultraschall und eine Bestimmung des Tumormarkers CA125 erfolgen.

  • Ab einem Alter von 25 Jahren sollte alle 1–2 Jahre eine Endosonografie des Pankreas durchgeführt werden, wobei ergänzend eine Bestimmung des Tumormarkers CA19–9 und/oder eine Computertomografie optional angeboten werden sollte.

Anzumerken ist, dass gerade als chirurgisches Thema die Dünndarmintussuszeption, Peutz-Jeghers-SyndromDünndarmintussuszeptionenPeutz-Jeghers-Syndrom:Dünndarmintussuszeption bei Kindern unterschätzt werden. Dabei sind auch relativ häufig Kinder unter dem Alter von 8 Jahren betroffen, also jünger als das Alter, zu dem Früherkennungsuntersuchungen initiiert werden sollen. Grundsätzlich muss gelten, dass bei Kindern aus einer Familie mit Peutz-Jeghers-Syndrom, die über „Bauchschmerzen“ klagen oder die einen erniedrigten Hb-Wert haben, eine gezielte Suche nach Polypen im Dünndarm erfolgen muss, und zwar entweder als Kapselendoskopie oder als MR-Sellink-Untersuchung. Bei jeder Notfalloperation wegen einer Dünndarmintussuszeption muss an das Vorliegen eines Peutz-Jeghers-Syndroms gedacht und der Gastrointestinaltrakt entsprechend intraoperativ exploriert werden.

Operatives Management

Ab einer Größe von 1,0–1,5 cm sollten Polypen prophylaktisch entfernt werden [175], [185]. Wenn möglich, sollte eine Abtragung im Rahmen einer Doppelballon-Enteroskopie erfolgen [175]. Wenn dies nicht möglich ist, ist ein kombiniert chirurgisch-endoskopisches Vorgehen empfehlenswert, bei dem eine Dünndarmschlinge laparoskopisch vor die Bauchwand luxiert und über diese nach proximal und distal endoskopiert wird, wobei alle Polypen abgetragen werden [175].Peutz-Jeghers-Syndrom:Chirurgische Therapie
Prinzipiell sollte das Ziel eine konsequente Frühdiagnose der Polypen und die prophylaktische Entfernung derselben sein, um Operationen in Notfallsituationen mit konsekutivem Dünndarmresektionen zu vermeiden [175].

Chemoprävention

Infolge der in mehreren Studien nachgewiesenen Überexpression von COX-2 in mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom assoziierten Hamartomen und Karzinomen ist möglicherweise der Einsatz von COX-2-Peutz-Jeghers-Syndrom:ChemopräventionInhibitorenCOX-II-Inhibitoren:Peutz-Jeghers-Syndrom im Sinne einer Chemoprävention Erfolg versprechend [186]. Ein solches Vorgehen sollte derzeit allerdings aktuell nur im Rahmen von Studien erfolgen.
Ein weiterer Ansatz könnte der Einsatz von mTOR-InhibitorenmTOR-Inhibitoren, Peutz-Jeghers-Syndrom wie Rapamycin (Sirolimus) sein, die durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mechanistic target of Rapamycin) eine Reihe von Zytokin-vermittelten Signaltransduktionswegen inhibieren [187].

Juvenile Polyposis

Epidemiologie

Die juvenile Polyposis, die zu den hamartomatösen Polyposis-Syndromen zählt, tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1:100.000–160.000 auf [188], [189], [190]. Bei etwa 2 % aller Kinder unter 10 Jahren treten juvenile Polypen auf, wobei dies nicht mit einer juvenilen Polyposis zu verwechseln ist, bei der multiple Polypen auftreten [151], [191]. In 25–50 % aller Patienten mit einer juvenilen Poyposis handelt es sich um De-novo-Mutationen [151], [191].

Klinisches Erscheinungsbild

Patienten mit einer juvenilen Polyposis entwickeln multiple gastrointestinale Polypen, die vorwiegend im Kolon lokalisiert sind [192], [193]. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 18,5 Jahren [193]. Zu den typischen Symptomen gehören peranale Blutungen, Anämie, Abdominalschmerzen, Diarrhö, Intussuszeption und Prolaps von Polypen [194], [195]. Kolorektale Karzinome sind das am häufigsten mit der juvenilen Polyposis assoziierte Karzinom, wobei das Lebenszeitrisiko bei 40–50 % liegt [196]. Das Risiko für ein Magenkarzinom bei Vorliegen von multiplen Polypen liegt bei 21 % [197].

Die Diagnose einer juvenilen Polyposis kann gestellt werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist [198], [199]:

  • 1.

    Nachweis von mindestens 3–5 juvenilen Polypen im Kolon

  • 2.

    Nachweis von multiplen juvenilen Polypen im gesamten Gastrointestinaltrakt

  • 3.

    Nachweis von juvenilen Polypen, unabhängig von der Anzahl, bei einer Person mit einer Familiengeschichte einer juvenilen Polyposis

Molekulargenetik

Der juvenilen Polyposis liegt eine Mutation im SMAD4-, BMPR1A- oder ENG1-Gen zugrunde [188], [191]. Mutationen im SMAD4- und BMPR1A-Gen können dabei jeweils bei etwa 20 % der Patienten mit einer juvenilen Polyposis nachgewiesen werden [200]. Die Häufigkeit von ENG-Mutationen ist bisher unklar, jedoch scheinen diese für ein früheres Manifestationsalter zu prädisponieren [188]. In Genotyp-Phänotyp-Korrelationen konnte auch nachgewiesen werden, dass Patienten mit einer SMAD4-Mutation häufiger eine Polyposis des oberen Gastrointestinaltrakts haben als Patienten mit einer BMPR1A-Mutation [201], [202].

Früherkennungsempfehlungen

Falls keine früheren Symptome auftreten, sollten eine Koloskopie und eine Gastroskopie im Alter von 15 Jahren durchgeführt werden, welche im Falle des Nachweises von Polypen jährlich wiederholt werden sollte. Wenn keine Polypen nachgewiesen werden können, sollte eine endoskopische Kontrolle alle 2–3 Jahre erfolgen [189], [191].

Operatives Management

Wenn die Polypen endoskopisch nicht entfernt werden können, ist eine chirurgische Resektion indiziert [191]. Um im Falle von Dünndarmpolypen wiederholte Dünndarmresektion zu vermeiden, werden multiple Enterotomien mit Polypektomie und intraoperativer Endoskopie empfohlen [197].

PTEN-hamartomatöses Tumorsyndrom

Molekulargenetik

Der Begriff „PTEN-hamartomatöses Tumorsyndrom“ PTEN-hamartomatöses Tumor-Syndrom\"\r\"PTENumfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die alle durch Mutationen im Tumorsuppressorgen PTEN verursacht werden [203]. Dazu zählen neben dem Cowden-Syndrom auch das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom und das Proteus-Syndrom.

Cowden-Syndrom

Das Cowden-SyndromCowden-Syndrom, ist eine seltene, aber auch unterdiagnostizierte Erkrankung mit einer Häufigkeit von 1:200.000 [204].
Beim Cowden-Syndrom entwickeln 99 % aller betroffenen Patienten mukokutane Manifestationen, oft verruköse Papeln im Gesicht (Trichilemmome), Papillome mit kopfsteinpflasterartigen Erscheinungen an Lippenrot, Zahnfleisch und Mundschleimhaut und keratotische Papeln an Händen und Füßen.
Weiterhin treten bei 76 % der Frauen Läsionen der Brust auf. Diese sind am häufigsten eine fibrozystische Mastopathie, 30–50 % der Frauen entwickeln allerdings auch Mammakarzinome. In 3–10 % entstehen (follikuläre) SchilddrüsenkarzinomeSchilddrüsenkarzinom:Cowden-Syndrom, wobei Schilddrüsenveränderungen im Sinne einer multinodalen Struma bei 50–67 % aller Patienten beschrieben werden. Außerdem sind Makrozephalien (30 bis 40 %), urogenitale Veränderungen (44 %) wie Leiomyome des Uterus oder ein Uterus bicornis beschrieben [205].
Hamartomatöse Polypen, die bei 30 % aller Betroffenen beobachtet werden, entstehen erst im Laufe der 2.–3. Lebensdekade und sind in aller Regel klein, weshalb sie nur wenige Beschwerden verursachen.

Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom

Es gibt keine klaren Kriterien für die Diagnosestellung eines Bannayan-Riley-Ruvalcaba-SyndromsBannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom. Es wird postuliert, dass Patienten mit einer Kombination von Makrozephalie, Lipomatosis, multiplen Hämangiomen, gastrointestinalen Polypen und pigmentierten Hautflecken an der Glans penis als Betroffene zu betrachten sind [197]. Im Gegensatz zum Cowden-Syndrom ist die gastrointestinale Polyposis oft symptomatisch [206]. Brust-, Schilddrüsen- und Endometriumkarzinome werden auch als Teil des Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndroms betrachtet [206], [207].

Proteus-Syndrom

Das Proteus-SyndromProteus-Syndrom ist charakterisiert durch kongenitale Malformationen, eine Hemihypertrophie, hamartomatöse Wucherungen verschiedener Gewebe, Nävi und Hyperostosen. Die klinischen Manifestationen sind in der Regel schon bei Geburt vorhanden. Ein erhöhtes Karzinomrisiko wird nicht beobachtet [208].

Früherkennungsempfehlungen

Infolge des variablen Phänotyps gibt es keine generellen Früherkennungsempfehlungen hinsichtlich einer endoskopischen Überwachung. Es wird jedoch ab dem 35. Lebensjahr eine Koloskopie im Abstand von 3–5 Jahren in Abhängigkeit der Anzahl der Polypen empfohlen. Frauen wird ab einem Alter von 30–35 Jahren ein MRT-basiertes Screening der Brust angeraten. Außerdem sollte ab einem Alter von 35 Jahren einmal jährlich ein transvaginaler Ultraschall mit Endometriumbiopsie durchgeführt werden. Hinsichtlich der Schilddrüsenpathologika sollte ab dem Erwachsenenalter ein Ultraschall durchgeführt werden, der in Abhängigkeit des Befundes jährlich wiederholt werden sollte.

Hyperplastisches Polyposis-Syndrom

Epidemiologie

Das hyperplastische Polyposis-SyndromHyperplastisches Polyposis-Syndrom ist ein seltenes, meist sporadisch auftretendes Krankheitsbild, über welches nur wenige epidemiologische Daten vorliegen [155].

Klinisches Erscheinungsbild

Hyperplastische PolypenPolypen:hyperplastische (HP) werden oft im Rahmen von Koloskopien gefunden und wurden bisher als harmlos betrachtet [209]. In einigen kürzlich veröffentlichten Studien konnte jedoch nachgewiesen werden, dass auch diese Polypen über eine sogenannte „HP-serratierte Adenom-KRK-Sequenz“Adenom-Karzinom-Sequenz:Polypen, hyperplastische maligne entarten können [210–212]. Dabei sind es vor allem die rechtsseitig lokalisierten Polypen, die ein rasches Wachstum und über den „serratierten Pathway“ eine rasche maligne Progression aufweisen. Die Diagnose eines hyperplastischen Polyposis-Syndroms wird anhand der von Burt und Jass im Jahre 2000 definierten klinischen Kriterien gestellt [213]. Die Daten hinsichtlich des KRK-Risikos schwanken zwischen 0 und 84 %, was Folge der wenigen und klinisch inhomogenen Patientengruppen ist [155].

Die Diagnose einer hyperplastischen Polyposis-Syndroms kann gestellt werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist [213]:

  • 1.

    Nachweis von mindestens 5 hyperplastischen Polypen proximal des Sigmas, wobei mindesten 2 Polypen größer als 1 cm sind.

  • 2.

    Nachweis von mindestens 30 hyperplastischen Polypen im Kolon unabhängig von der Größe oder Lokalisation.

  • 3.

    Nachweis von hyperplastischen Polypen proximal des Sigmas bei einem erstgradigen Verwandten eines Patienten mit einem hyperplastischen Polyposis-Syndroms.

Molekulargenetik

Auch wenn ein genetischer Defekt vermutet wird, so konnte doch bisher noch keine pathogene Mutation identifiziert werden [209].

Früherkennungsempfehlungen

Patienten mit einem hyperplastischen Polyposis-Syndrom wird ab dem 20. Lebensjahr eine Koloskopie empfohlen, welche in Abhängigkeit vom Befund alle 1–3 Jahre wiederholt werden sollte.

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