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B978-3-437-24811-5.00004-3

10.1016/B978-3-437-24811-5.00004-3

978-3-437-24811-5

Phylogenese von Karzinoidtumoren.

[L126]

Klassisches Bild eines Patienten mit einem Karzinoidsyndrom (bei Flush).

[M529]

Diagnose und Lokalisation neuroendokriner Tumoren des GEP und Thorax. SRS = Somatostatinrezeptorszintigrafie.

[L126]

Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems (GEP): Das Grading der NEN ist ein entscheidender Faktor für die Operationsindikation.

[M529]

NEN des Bronchialraums: Hämoptysen. Bronchoskopie: zentraler Tumor und Blutung Segment 3 OL re.

[M529]

Diagnostik und Operationsindikation des Insulinoms.

  • a)

    Flussdiagramm der Insulinom-Diagnostik.

  • b)

    Indikationen zur endoskopischen (minimalinvasiven) Chirurgie (MIC) des Insulinoms.

[L126]

Beispiel für eine offene Resektion eines Insulinoms aufgrund der Lage im Pankreaskopf-Hals-Übergang.

  • a)

    Makroskopisches Bild des Insulinoms.

  • b)

    Schematische Darstellung der Lage.

  • c)

    Präoperatives Endosonografie-Bild.

  • a)

    [M529]

  • b)

    [L106]

  • c)

    [M529]

Beispiel einer endoskopischen Resektion eines Insulinoms (Größe 1,3 × 0,5 × 0,3 cm) am Oberrand des Pankreasschwanzes in Nähe des Milzhilus.

[M529]

Operationsverfahren beim Insulinom.

[L108]

Das sog. Gastrinomdreieck mit bevorzugter Lokalisation von sporadischen Gastrinomen.

[L108]

Gastrinome des Duodenums: multiple submuköse Gastrinome im Duodenum bei MEN I.

[M529]

Bilder einer operativ entfernbaren funktionell inaktiven NEN des Pankreas (T4 N1 M1). Infiltration von Magen und Milz; Pfortaderthorombose (tumorfrei auch 2 ½ Jahre postoperativ).

[M529]

Typisches Bild einer kleinen primären NEN des Dünndarms (1,5 cm) mit großer Lymphknoten-Metastase.

[M529]

Historie der pathophysiologischen Betrachtungsweise neuroendokriner Tumoren – Karzinome.

Tab. 4.1
1888 Lubarsch Erstbeschreibung eines neuroendokrinen Karzinoms des Ileums
1890 Ranson Erstbeschreibung eines Patienten mit metastasiertem neuroendokrinem Karzinoms des Ileums
1907 Oberndorfer Unterscheidung neuroendokriner Karzinome des GEP-Systems von den Karzinomen, führt den Ausdruck „Karzinoide“ ein
1914 Gosset und Masson NEC-Tumoren werden mit Silber anfärbbar (argentoaffine Tumoren)
1938 Feyrter prägt den Ausdruck „diffuse endokrine epitheliale Organe“
1953 Lembeck Serotoninnachweis in „Karzinoidtumoren“
1954 Thompson prägt den Ausdruck „Karzinoidsyndrom“ (von Waldenström/Cassedy/Flush bei „intestinalem Karzinoid“)
1963 Williams und Sandler teilen die NEC in Forgut-/Midgut-/Hindgut-Tumoren ein
1969 Pearse entdeckt das APUD-System (amine precursor uptake and decarboxylation system)
1980 WHO fasst Tumoren des diffusen endokrinen Systems zusammen
1995 Capella führt eine Klassifikation der Tumoren durch
2006 ENET die europäische Gruppe stellt eine neue TNM-Klassifikation auf
2012 ENET ersetzt NET durch „(neuro)endokrine Neoplasie“ (NEN)

NEC: neuroendokrines Karzionom; NET: neuroendokriner Tumor; NEN: neuroendokrine Neoplasie.

ENETS-TNM-System neuroendokriner Tumoren des Verdauungstrakts (Rindi 2006).

Tab. 4.2
Tumor-Einteilung Größe in cm Grenzlamelle NET-Tumor
Tis < 0,5 cm Magen
T1 (a) < 1 cm Magen, Duodenum, (Dünndarm), Rektum
(b) < 2 cm Pankreas (Dünndarm)
T2 > 1 cm Muscularis propria Magen, Duodenum, Dünndarm, Rektum
2–4 cm Pankreas
T3 > 4 cm Pankreas
penetrierte Serosa Magen, Duodenum, Dünndarm, Rektum
T4 Invasion in Nachbargewebe Magen, Duodenum, Pankreas, Rektum
Die N- und M-Stadien werden für alle Tumoren einheitlich definiert:
Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen
Nx = nicht erfasst Mx = nicht erfasst
N0 = keine Lymphknotenmetastasen. M0 = keine Fernmetastasen
N1 = Lymphknotenmetastasen M1 = Fernmetastasen

WHO-Einteilung neuroendokriner Tumoren des Verdauungstrakts (Capella et al. 1995).

Tab. 4.3
NET/NEN gutartige neuroendokrine Tumoren
G1 Mitoserate < 2 %; Ki-67/Mib < 2 %
NET/NEN gut differenzierte niedrig maligne neuroendokrine Tumoren
G2 Mitoserate 2–20 % Ki-67/Mib 3–20 %
NEC Maligne neuroendokrine Karzinome
maligne/kleinzellige/großzellige neuroendokrine Karzinome (besondere Berücksichtigung der NEC des Pankreas und des Brochialbaums)
G3 Mitoserate > 20 Ki-67/Mib > 20 %

Unterschied von Prävalenz und chirurgischer Operationsfrequenz von NEC.

Tab. 4.4
Lokalisation Pathologie ∗∗ (Niederle 2010) Chirurgie GNET-Register 2011
Lunge 9 % 4 % 3 %
Pankreas 12 % 48 % 32 %
Dünndarm 21 % 29 % 28 %
Appendix 20 % 3 % 4 %
Dickdarm/Rektum 21 % 4 % 6 %
andere Orte 17 % 12 % 7 %

Neuss (2001–2012) (n = 214 Patienten);

∗∗

Österr. Sammelstatistik (n = 2.358 Sektionen)

NEN-Hormone und ihre klinischen Symptome/Syndrome.

Tab. 4.5
Erkrankungsart/-ort Ursprung/Zellen Hormon klinisches Syndrom
Pankreas-NEN
Insulinom B-Zellen Insulin
  • Hyperinsulinismus

Glukagonom A-Zellen Glukagon
  • Erythema necrolyticans migrans

Somatostatinom D-Zellen Somatostatin
  • Diabetes mellitus

  • Cholelithiasis

  • Steatorrhö

PP-om F-Zellen pankreatisches Polypeptid keine spez. Symptomatik
Gastrinom A-Zellen Gastrin
  • Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES)

Vipom ? vasoaktives intestinales Polypeptid
  • WDHA-Syndrom (watery diarrhoea, hypokaliaemia and achlorhydria, Verner-Morrison-Syndrom)

Andere Lokalisation
Dünndarm-NEN Midgut NEN Serotonin
  • Diarrhö, Karzinoidsyndrom

Fast alle NEN möglich Forgut-/Midgut-NEN ACTH
  • ektopes Cushing-Syndrom

?: unbekannter Ursprung.

Sezernierte Hormone und Neurotransmitter und ihre Symptome bei Karzinoiden.

Tab. 4.6
Substanz Effekt
Serotonin
  • Diarrhö

  • Fibrose

  • Bronchokonstriktion

  • Ödeme

Kallikrein/Bradykinin
  • Vasodilatation

  • Flushing

Tachykinin (Substanz P, Neurokinin A, Neuropeptid K)
  • Vasodilatation

  • Flushing

Prostaglandine
  • Diarrhö

  • Flushing

Histamine
  • Erythem

Katecholamine
  • Hypertonus

  • Tachykardie

ACTH, CRF
  • Cushing

ACTH: adrenokortikotropes Hormon; CRF: Kortikotropin-Releasing-Faktor

Grading der endokrinen Neoplasie (NEN).

Tab. 4.7
Grading Mitoseindex Ki67-Proliferationsindex
G1 < 2 < 2 %
G2 2–20 3–20 %
G3 > 20 > 20 %

Symptome bei neuroendokrinen Tumoren des Bronchialbaums (typische und atypische Karzinoide).

Tab. 4.8
Asymptomatisch 31 %
Pneumonie/Husten 30–50 %
Hämoptysen 15 %
Schmerzen 20 %
Hormonsyndrome, Cushing-Syndrom, Karzinoidsyndrom 4 %

Chirurgisches Vorgehen beim neuroendokrinen Tumor des Bronchialbaums (ohne kleinzellige Bronchialkarzinome).

Tab. 4.9
Operationsart Sammelstatistik Deutsche Thoraxchirurgie
n = 1874 n = 91
(erweiterte) Pneumonektomie 11 % 13 %
Lobektomie/Bilobektomie 59 % 70 %
Sleeve Resection 10 % 12 %
Segment Wedge 14 % 2 %
andere 6 % 3 %

Chirurgische Abteilung Lungenklinik Goßhansdorf

Klassifikation neuroendokriner Tumoren des Pankreas.

Tab. 4.10
Typ Häufigkeit Syndrom Symptome Familiarität Tumorlokalisation
Insulinom 90 % benigne MEN-I-Syndrom Whipple-Trias
  • Hypoglykämie

  • Besserung bei Glukosegabe (< 40 mg/dl)

  • neuroglykopenische Symptome

5–10 % Pankreas
Gastrinom sporadisch, singulär im Kopfbereich Zollinger-Ellison-Syndrom MEN-I-Syndrom rezidivierende Ulzera,
Diarrhö
25–40 % Pankreas und Duodenum
Glukagonom MEN-I-Syndrom Erythema necrolyticans migrans, Diabetes mellitus 3 % Pankreasschwanz
Somatostatinom Diabetes mellitus Cholezystolithiasis
Vipom Verner-Morrison-Syndrom (WDHH) Diarrhö, Hypokaliämie Hypochlorhydrie

Erfolgsraten der Lokalisationsdiagnostik von Insulinomen.

Tab. 4.11
Bildgebung Bildgebendes Verfahren Erfolgsrate
Sonografie Externe Sonografie 30–50 %
Endosonografie 70–90 %
Radiologie Dünnschicht-CT 60–80 %
64-Zeilen-MRT 60–80 %
SAVS 80–90 %
Nuklearmedizin SRS ca. 75 %

SAVS: selektive arterielle Kalziumstimulation mit portovenöser Blutentnahme von Insulin

SRS: Somatostatinrezeptorszintigrafie

Operative Therapie des benignen Insulinoms (Lukaskrankenhaus Neuss 2001–2012).

Tab. 4.12
Verfahren Patienten
Enukleation n = 83 (50 %)
Partielle Resektionen n = 55 (33 %)
Subtotale Pankreatektomie/Whipple-Traverso-OP n = 20 (12 %)
Pankreatektomie/erweiterte Pankreatektomie n = 9 (5 %)
Gesamt n = 167 (100 %)

Operative Therapie des malignen Insulinoms.

Tab. 4.13
  • onkologisch radikale Tumorexstirpation

  • Lymphadenektomie

  • Leberresektion

  • Tumor-Debulking

Symptome des Gastrinoms.

Tab. 4.14
abdominale Schmerzen 100 %
rezidivierende peptische Ulzera 90 %
Erbrechen 70 %
Diarrhö 60 %

Operationsverfahren beim Gastrinom.

Tab. 4.15
Sporadisches Gastrinom
  • Enukleation und Lymphknotendissektion

  • Pankreasteilresektion bei großem Tumor

familiäres-MEN-I-Syndrom
  • Duodenotomie mit submuköser Enukleation

  • Enukleation des Pankreastumors und Lymphknotendissektion

  • evtl. Pankreasteilresektion (Whipple/Traverso)

maligne Metastasenchirurgie
  • klassische Resektionsverfahren

  • anatomisch, extraanatomisch Leberteilresektion

Lymphknotenmetastasen und Tumorgröße bei gastrointestinalen NEN.

Tab. 4.16
Lokalisation Wahrscheinlichkeit (%) von Lymphknotenmetastasen bei Tumorgröße von Gesamt (%)
< 1 cm 1–2 cm > 2 cm
Dünndarm 44 77 85 60–80
Kolon 22 46 79 50–70
Rektum 7 k. A. 89 10–30
Appendix < 1 0,7 30 unter 1–7

Neuroendokrine Tumoren

Peter E. Goretzki

Aycan Akca

Bernhard J. Lammers

Katharina Schwarz

unter ehemaliger Mitarbeit von

Hans-Dietrich Röher

  • A Neuroendokrine Neoplasien – allgemeine Gesichtspunkte85

  • 4.1

    Historie und Definition85

  • 4.2

    Epidemiologie und Häufigkeitsverteilung87

  • 4.3

    Pathohistologie87

  • 4.4

    Diagnostik88

    • 4.4.1

      Anamnese, Klinik und Lokalisationsverteilung88

    • 4.4.2

      Diagnosestellung88

    • 4.4.3

      Spezifische Hormonaktivität und charakteristische Klinik89

    • 4.4.4

      Laboruntersuchungen90

    • 4.4.5

      Bildgebende Verfahren91

  • 4.5

    Operative Therapie91

    • 4.5.1

      Operation von Frühformen der NEN91

    • 4.5.2

      Operation regional umschriebener Tumoren91

    • 4.5.3

      Operation von NEN mit Fernmetastasen91

    • 4.5.4

      Resektion gering differenzierter NEC92

  • 4.6

    Nichtoperative Therapie93

    • 4.6.1

      Biologische Therapie mit Somatostatin-Analoga93

    • 4.6.2

      Nuklearmedizinische Therapieansätze93

    • 4.6.3

      Zielgerichtete medikamentöse Therapie93

    • 4.6.4

      Chemotherapie93

  • B Neuroendokrine Neoplasien – organspezifische Gesichtspunkte94

  • 4.7

    Neuroendokrine Neoplasien des Bronchialbaums und des Thymus94

    • 4.7.1

      Häufigkeit und Symptome94

    • 4.7.2

      NEN des Bronchialbaums und des Thymus im Rahmen einer MEN I94

    • 4.7.3

      Operation95

    • 4.7.4

      Prognose95

  • 4.8

    Neuroendokrine Neoplasien des Magens95

    • 4.8.1

      Verteilung und Diagnostik95

    • 4.8.2

      Therapie und Prognose95

  • 4.9

    Neuroendokrine Neoplasien des Pankreas96

    • 4.9.1

      Definition, Verteilung und Klinik96

    • 4.9.2

      NEN des Pankreas im Rahmen der MEN I96

    • 4.9.3

      Insulinproduzierende Neoplasien (Insulinom, Insulinomatose und Nesidioblastose)96

    • 4.9.4

      Gastrinom101

    • 4.9.5

      Seltene funktionell aktive NEN des Pankreas104

    • 4.9.6

      Funktionell nicht aktive NEN des Pankreas104

  • 4.10

    NEN des Dünndarms, der Appendix, des Dickdarms plus Rektum105

    • 4.10.1

      Klinik105

    • 4.10.2

      Labor und Bildgebung105

    • 4.10.3

      Operative Therapie106

A Neuroendokrine Neoplasien – allgemeine Gesichtspunkte

Historie und Definition

Ausgehend von den ersten Erfahrungen an Tumoren des Dünndarms wurden früher alle neuroendokrinen Tumoren:neuroendokrine\"\r\"NENTumoren (NET) des Neuroendokrine Neoplasien\"\r\"NENgastroenteropankreatischen Systems (GEP) und später auch die anderer Lokalisationen wie z. B. des Bronchialsystems als „Karzinoide“ bezeichnet. Als Grundlage der Definition „neuroendokriner Tumor“Neuroendokrine Tumoren, Definition und „neuroendokrine Neuroendokrine Neoplasien:DefinitionNeoplasie“ wird die immunhistochemische Darstellung von Chromogranin A (cGA) und Chromogranin A, neuroendokrine TumorenSynaptophysin im Tumor bzw. in Synaptophysin, neuroendokrine TumorenTumorzellverbänden gesehen, unabhängig von dem klinischen Bild der tumorbedingten Erkrankung, der sonstigen Erscheinungsform der Zellneubildung und der Lokalisation dieser Neoplasie im Körper. Die sehr unterschiedlichen Befunde in ein gemeinsames System zu integrieren ist weitaus schwieriger, als organbezogene Tumordefinitionen wie z. B. für den Magen oder das Pankreas zu schaffen. So waren die ersten Arbeiten hierzu auch reine Beschreibungen von Einzelfällen, für die Ende des 19. Jahrhunderts und im 20. Jahrhundert zunehmend gemeinsame pathophysiologisch begründete Systeme gesucht wurden (Tab. 4.1). Keiner dieser hypothetischen Ansätze (gemeinsame Ursprungszelle, Netzwerk gemeinsamer Zellverbände im Körper etc.) hat sich jedoch mit neueren Methoden (Genetik und Epigenetik der Tumoren) bestätigen lassen. Somit ist man auch davon abgerückt, für die Definition nach pathophysiologischen und genetischen Gemeinsamkeiten zu suchen, wie dies noch Feyrter und Kultschitzky taten. Kultschitzky ging davon aus, dass allen neuroendokrinen Tumoren eine gemeinsame Ursprungszelle zugrunde liege, und Feyrter sprach von einem Netz diffus verteilter neuroendokriner Zellen, die ebenfalls gemeinsamen Ursprungs sein sollten. Williams und Sandler teilten die Tumoren schließlich nach ihrer phylogenetischen Zugehörigkeit in drei Gruppen (Foregut-/Midgut-/Hindgut-Tumoren) ein. Mit Ausnahme der Midgut-Tumoren des Dünndarms sind auch hier Unterschiede in den Gruppen größer als sinnvolle Gemeinsamkeiten. Erst mit Pearse wurden Mitte des 20. Jahrhunderts wieder die reine Deskription und der immunhistochemische Funktionsnachweis (cells with ability of amine precurser storage and decarboxylation) als Basis der Definition benutzt.
2011/2012 hat sich die Europäische Neuroendokrine Tumor Society (ENETS) schließlich auf die Definition der neuroendokrinen Neoplasien (NEN) geeinigt, die semantisch exakter ist als die der neuroendokrinen Tumoren. Eine Definition also, die nur einen Überbegriff für all diese potenziell malignen Erkrankungsentitäten gibt. So sind zusätzliche Gruppenbildungen und Definitionen wie z. B. eine TNM-Klassifikation der Neoplasie und ein Grading der Zellen notwendig, die auch therapeutisch sinnvoll genutzt werden können.
Diese pathologisch geprägte Weiterverfolgung der rein deskriptiven Zusammenfassung von Zellhaufen bis zu Tumoren, die immunhistochemisch für cGA und Synaptophysin positiv sind, hat 2012 schließlich die zurzeit gültige Definition der „(neuro)endokrinen Neoplasie“ (NEN) geschaffen. Zugleich ist es so einfacher, Gruppen nach definiertem TNM-Stadium und solche nach dem Differenzierungsgrad der Tumorzellen zu schaffen und diese auf ihre Bedeutung für die Prognose der Patienten hin zu untersuchen (Tab. 4.2, Tab. 4.3). Dies ist Neuroendokrine Neoplasien:TNM-Klassifikationausgedehnt schon für die NEN des gastroenteropankreatischen Systems (GEP) geschehen, jedoch nicht für die des Bronchialsystems, die immer noch in „typische und untypische Karzinoide“ unterteilt werden.
Dennoch ist selbst mit diesem System keine uniforme Einteilung möglich und es werden organspezifische Variationen der Gruppenbildung vorgenommen, die aus klinischen Gründen unstrittig notwendig sind, die Übersichtlichkeit des Systems anderseits vermindern.
Neuroendokrine Neuroendokrine Neoplasien:Magen\t \"Siehe Magenkarzinom, neuroendokrinesTumoren des Magens gehen ausMagenkarzinom:neuroendokrines den entero-chromaffinen Zellen (ECL) hervor und werden in 4 Gruppen unterteilt, die pathophysiologisch (Typ 1 und Typ 2) oder pathologisch-deskriptiv (Typ 3 und Typ 4) definiert sind:
  • Typ 1: assoziiert mit atrophischer Gastritis und der Produktion von Gastrin-Releasing-Peptiden

  • Typ 2: im Rahmen des MEN-I-Syndroms entstanden

  • Typ 3: gut differenzierte Tumoren ohne spezifische Anamnese (atropische Gastritis; MEN I)

  • Typ 4: große Tumoren mit Durchdringen aller Magenwandschichten und fehlender spezifischer Anamnese wie Typ 3

Neuroendokrine Tumoren/Neoplasien des Pankreas Neuroendokrine Neoplasien:Pankreas\t \"Siehe Pankreastumor, neuroendokrinergehen aus den Langerhans-Inseln und endokrinen paraduktalen Zellen des Pankreas hervor. Sie werden zusätzlich nach der klinisch Pankreastumor:neuroendokrinerführenden Hormonproduktion in Insulinome, Gastrinome, Glukagonome, Vipome, Neurotensinome und hormoninaktive neuroendokrine Neoplasien unterteilt. Dabei sind die hormoninaktiven NEN gekennzeichnet durch ein fehlendes klinisches Syndrom/Bild trotz spezifischer Hormonüberproduktion von z. B. pankreatischem Polypeptid (PP-om) und oft Somatostatin (Somatostatinom).
Für die Diagnostik und Therapie dieser Tumoren ist es zudem sinnvoll, wie auch bei allen anderen neuroendokrinen Karzinomen außerhalb des Magens, die familiär gehäuften Tumoren speziell im Rahmen der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 1 von den sporadisch auftretenden Tumoren zu unterscheiden.
Die phylogenetische Unterteilung von neuroendokrinen Tumoren in solche des Neuroendokrine Neoplasien:PhylogeneseVorderdarms (Bronchus, Thymus, Magen, Duodenum, Pankreas), des Mitteldarms (Dünndarm, Appendix und rechtes Hemikolon) sowie des Hinterdarms (linkes Kolon, Rektum, Ovarien) ist in speziellen Fällen immer noch relevant (Abb. 4.1), da die unterschiedlichen Lokalisationen neuroendokriner Tumoren eine große Variationsbreite in ihrer Hormonaktivität und auch bei gleicher Größe und histologischer Differenzierung eine große Variation bezüglich der Prognose der Tumoren aufweisen. So fallen etwa 10 % der neuroendokrinen Karzinome des Mitteldarms mit bevorzugter Synthese von 5-Hydroxytryptophan (Serotonin) durch Durchfälle und durch die Flush-Symtomatik auf, die sich aufgrund der Sekretion von 5-Hydroxy-Indol-Essigsäure (5-HIES) und der unterschiedlicher Kinine erklärt. Tumoren des Hinterdarms (Rektum) weisen dagegen auch bei multihormoneller immunhistochemischer Charakterisierbarkeit kein typisches klinisches Bild zu dieser sekretorischen Aktivität auf.
Diese phylogenetisch begründete Vergleichbarkeit von Tumoren trifft aber nicht für die Prognose der Tumoren zu, die in Abhängigkeit von der Lokalisation unabhängig von der phylogenetischen Gruppe der Fore-, Mid- und Hindgut-NEN sehr unterschiedlich ausfällt. So wurden in einer flächendeckenden Analyse aller in der Pathologie registrierten NEN eines Jahres aus Österreich hochdifferenzierte NEN des Magens, der Appendix, des Duodenums und des Rektums meist als Metastasen frei gefunden. Dies gilt nicht in gleicher Weise für die NEN des Dünndarms, des Kolons und des Pankreas.
Auch ist die Anzahl von Lymphknotenmetastasen bei NEN der Appendix weitaus geringer, als dies für NEN anderer Teile des Dünn- und Dickdarms zutrifft, obwohl sich all diese Tumoren aus dem Hindgut entwickelt haben.

Epidemiologie und Häufigkeitsverteilung

Die Diagnose neuroendokriner Neoplasien und neuroendokriner Neuroendokrine Neoplasien:EpidemiologieTumoren hat sich in den letzten 20 Jahren von 1–2 Fällen pro 100.000 Einwohnern auf 5–7 Fälle pro 100.000 Einwohner verdreifacht. Dies betrifft Analysen aus den USA (SEER-Daten) wie auch aus europäischen Staaten.
So ist in den letzten Jahren neben einem allgemeinen Anstieg diagnostizierter neuroendokriner Neoplasien in den verschiedenen Organen besonders die Zunahme von NEN im Magen, im Duodenum und im Rektum zu nennen, was besonders auf die vermehrte endoskopische Diagnose kleiner Tumoren mit guter Prognose zurückzuführen ist. Im Fall der NEN des Rektums hat sich die Diagnosehäufigkeit z. B. in den USA von 1993 bis 2003 verzehnfacht.
Die Häufigkeitsverteilung der NEN in Neuroendokrine Neoplasien:Häufigkeitsverteilungunterschiedlichen Geweben und Organen ist neben der Frage der Zugänglichkeit abhängig davon, ob die Tumoren aufgrund klinischer Befunde diagnostiziert oder im Rahmen einer Sektion entdeckt werden. Doch selbst für Häufigkeitsverteilungen aufgrund klinischer Diagnosen der NEN müssen die Daten aus Spezialeinheiten von denen primär behandelnder Ärzte unterschieden werden.
So zeigen die Daten des Deutschen NET-Registers besonders die Erfahrungen von Spezialabteilungen mit einem Überwiegen der NEN des Pankreas und Dünndarms gegenüber denen der Appendix, des Magens und Rektums, wie sie epidemiologisch zu erwarten wären, sowie ein Überwiegen funktionell aktiver Tumoren gegenüber den histologisch als NEN klassifizierbaren, (immunhistochemisch) aber funktionell nicht aktiven NEN.

Pathohistologie

Charakteristisch für neuroendokrine Tumoren/neuroendokrine Karzinome Neuroendokrine Neoplasien:Pathohistologiesind das uniforme Neuroendokrine Karzinome:PathohistologieZellbild und die Anwesenheit neurosekretorischer Granula. Bei den unterschiedlichen morphologischen Wachstumsformen wird zwischen insulären, soliden, trabekulären, glandulären, atypischen und undifferenziert kleinzelligen Tumoren unterschieden. Die Relevanz dieser Einzelunterscheidungen ist teilweise fraglich. Konventionelle Färbungen nach Masson (argentaffin) und Grimelius (argyrophil) werden heute weitgehend durch immunhistochemische Färbungen mit Nachweis spezifischer Hormone sowie des cGA und des Synaptophysins abgelöst. Diese Peptide können gleichzeitig im Verlauf der Erkrankung als Tumormarker im Serum bestimmt werden, wobei sich besonders die Bestimmung des Chromogranin-A-Wertes als hilfreich heraus stellte.
Von Bedeutung ist die Unterscheidung zwischen hochdifferenzierten neuroendokrinen Tumoren (NEN) und wenig differenzierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC), zu denen auch kleinzellige entdifferenzierte Karzinome mit neuroendokriner Dedifferenzierung zählen. Diese Einteilung kann histologisch und mittels der Bestimmung der Teilungsrate der Zellen (Ki-67) vorgenommen werden. Die Mitoseaktivität und der Ki-67-Neuroendokrine Neoplasien:MitoseaktivitätProtein-Nachweis in Zellkernen entscheiden dabei über das Grading der Tumoren, das von Neuroendokrine Neoplasien:Gradingherausragender prognostischer Bedeutung ist (G1 = Ki-67 ≤ 2 %; G2 = 2–20 %; G3 = > 20 %). G1+G2 werden dabei als NEN und G3 als NEC bezeichnet. Genetische Untersuchungen der Chromosomenaberrationen haben bisher keine klinische Bedeutung erlangt, doch ist die Einteilung nach Ausbreitung des Tumorgeschehens (TNM-System) sinnvoll. Hierbei zeigen sich z. B. Unterschiede in den 5- bzw. 10-Jahres-Überlebensraten der pankreatischen Neuroendokrine Neoplasien:ÜberlebensratenNEN von 72 % und 60 % ohne Lebermetastasen sowie 35 % und 15 % bei bekannten Lebermetastasen. Wie bereits erwähnt, ist neben den o. g. Fakoren auch die Lokalisation des Primärtumors von prognostischer Bedeutung (tumorspezifische Mortalität von 21 % bei Dünndarm-NEN, aber nur 3 % bei NEN des Rektums sowie unter 1 % bei NEN der Appendix).
Die Klinik, Diagnose und Therapie sowie die Prognose der NEC ist von denen der differenzierten NEN gesondert zu betrachten.

Allein der immunhistochemische Nachweis von Chromogranin A (cGA) und Synaptophysin ist für die Definition einer neuroendokrinen Neuroendokrine Neoplasien:immunhistochemischer NachweisNeoplasie verpflichtend.

Diagnostik

Anamnese, Klinik und Lokalisationsverteilung

Die Diagnostik eines Neuroendokrine Neoplasien:Diagnostik\"\r\"NEN_Diagnostikneuroendokrinen Tumors wird schon präoperativ gestellt, wenn er spezielle hormonelle Aktivität aufweist, die zu Neuroendokrine Neoplasien:Hormonaktivitätdefinierten Symptomen und Syndromen führt (insgesamt etwa 20 % aller Diagnosen einer NEN). Die betrifft besonders neuroendokrine Pankreastumoren (Insulinom, Gastrinom, Glukagonom, Somatostatinom etc.), metastasierte NEN des Dünndarms (Karzinoidsyndrom) und neuroendokrine Tumoren, nach denen vor dem Hintergrund eines bekannten familiären Tumorgeschehens (MEN I) ganz spezifisch gesucht wurde. Andere neuroendokrine Tumoren wie z. B. die des Thymus, des Bronchialbaums und der Lunge können durch sog. paraneoplastische Syndrome (Cushing, Myasthenia gravis, Polycythaemia vera etc.) auffallen, die weit unspezifischer sind. Nicht selten werden sie jedoch erst durch tumorassoziierte Beschwerden wie z. B. Hämoptysen bei den gut durchbluteten NEN des Bronchialbaums auffällig. Für NEN des Gastrointestinaltrakts gilt Vergleichbares. Meist werden sie aufgrund unspezifischer Symptome (Obstipation, Ileus, Diarrhö etc.) oder rein zufällig (bei Routineendoskopie) entdeckt und seltener fallen sie durch chronische Diarrhöen oder gar durch ein klassisches Karzinoidsyndrom auf (< 20 %).
Die eingeschränkte Bedeutung hormoneller Aktivität in der Frühdiagnose von neuroendokrinen Karzinomen zeigt sich u. a. auch an der Diskrepanz zwischen der pathohistologischen Verteilung endokriner Karzinome im Rahmen von Neuroendokrine Karzinome:HormonaktivitätSektionsstatistiken gegenüber der Häufigkeitsverteilung von operativen Eingriffen zur Behandlung klinisch auffälliger neuroendokriner Karzinome. So stellt die Appendix die häufigste Lokalisation zufällig entdeckter und in Sektionsstatistiken nachweisbarer neuroendokriner Tumoren dar (45 %), doch werden operativ die meisten Patienten wegen klinisch auffälliger neuroendokriner Tumoren des Pankreas operiert. Dies erklärt sich hauptsächlich aus der Tatsache, dass NEN der Appendix selten eine Größe über 1–2 cm annehmen und in der Regel völlig symptomlos bleiben, wohingegen z. B. insulinproduzierende Tumoren des Pankreas schon ab einer Größe von unter 1 cm klinisch relevante Symptome wie Nüchternhypoglykämie etc. auslösen können. Somit kann von der grundsätzlichen Nachweisbarkeit und Verteilung der NEN nicht direkt auf ihre biologische und klinische Bedeutung rückgeschlossen werden (Tab. 4.4).

Diagnosestellung

Die neuroendokrinen Tumoren des Pankreas (Neuroendokrine Neoplasien:Symptomatikpankreatische NEN) zeigen hormonabhängige Symptome, die jeweils spezifisch für ein bestimmtes Hormon auch namensgebend für den Tumor sind (Insulinom, Gastrinom, Glukagonom, Somatostatinom, Vipom). Sie können zusätzlich familiär gehäuft in komplexeren Syndrom-Erkrankungen auftreten (MEN I, Von-Hippel-Lindau-Syndrom) und dann bei entsprechender Anamnese schon frühzeitig und teilweise vor dem typischen klinischen Erscheinungsbild im Rahmen festgelegter Kontrolluntersuchungen diagnostiziert werden. Von der hormonellen Aktivität abhängig entwickeln die neuroendokrinen Tumoren der Lunge und des Thymus teilweise ein Cushing-Syndrom, ein Karzinoidsyndrom und andere Paraneoplasien (ACTH, STH, Erythropoetin etc.). Die metastasierten neuroendokrinen Karzinome des Dünndarms zeigen das klassische Karzinoidsyndrom (ca. 20 % aller Dünndarm-NEN) und die des Pankreas die pankreasspezifischen hormonell bedingten Erkrankungen (Hypoglykämie, Zollinger-Ellison-Syndrom, etc.). Unabhängig von der hormonellen Wirkung werden einige Tumoren aufgrund ihrer Lokalisation durch Verlegung von Lumina auffällig (Papillen-NEN/Gelbsucht; Dünndarm-NEN/Ileus), durch Motilitätsstörungen des Darms aufgrund zunehmender Adhäsionen (Lymphknotenmetastasen) oder Verkürzungen des Dünndarm Mesenteriums mit Angina abdominalis (Fibrose und Sklerosierung des Dünndarm-Mesenteriums). Zusätzlich können diese gut durchbluteten Tumoren besonders im gesamten Magen-Darm-Trakt und bei Lokalisation im Bronchialraum durch spontane Blutungen auffallen.
Etwa 20 % der neuroendokrinen Tumoren werden als solche präoperativ gesichert, abhängig von der hormonellen Aktivität der NEN, den tumorassoziierten Beschwerden und auch abhängig von der Häufigkeit der NEN im Verhältnis zur Gesamtzahl der Tumoren in dem jeweiligen Gebiet. So machen NEN 20–40 % aller Dünndarmmalignome, 5–20 % der Pankreastumoren, 2 % der Bronchialtumoren und etwa 1 % der Magen- und Kolontumoren aus.

Spezifische Hormonaktivität und charakteristische Klinik

Charakteristische Symptome werden bei hormoneller Aktivität der Tumoren beobachtet (funktionelle Aktivität) und können Neuroendokrine Neoplasien:Hormonaktivitätwegweisend für die weitere Diagnostik sein. Dies trifft besonders für NEN des endokrinen Pankreas zu, die durch ihre klinisch effektive Hormonsekretion definiert werden, aber auch für andere neuroendokrine Tumoren des Bronchialbaums und Gastrointestinaltrakts. Eine Auswahl sezernierter Hormone und Neuropeptide und ihrer Leitsymptome ist in Tab. 4.5 wiedergegeben. Da nicht alle Substanzen klinische Symptome bedingen (z. B. pankreatisches Polypeptid, Kalzitonin etc.), wurden viele funktionell inaktive, aber hormonell aktive Tumoren oft nicht als solche erkannt. Als häufigste Symptome aller NEN des gastroenteropankreatischen Systems finden sich jedoch unspezifische Beschwerden wie Koliken und Diarrhö (50–70 %). Inwieweit diese immer hormonbedingt auftreten oder durch Subileuszustände bei großen mesenterialen Lymphknotenmetastasen der Dünndarm-NEN verursacht werden, ist klinisch oft nicht zu entscheiden.
Das klassische Karzinoidsyndrom (Abb. 4.2)Karzinoidsyndrom wird durch Neuroendokrine Neoplasien:KarzinoidsyndromSerotonin- und Bradykininfreisetzung verursacht und ist als Trias von Flush, Diarrhö und endomyokardialer Fibrose mit Herzklappenbeteiligung besonders der Trikuspidalklappe definiert (Tab. 4.6). Es tritt bei 10–30 % aller NEN des Mitteldarms und 2 % aller NEN des Bronchialbaums auf. Es weist häufig auf Tumorprogress mit mesenterialen Lymphknoten oder Lebermetastasierung hin.
Die kardiale Beeinträchtigung des Patienten durch eine hormonabhängig entstandene Endokardfibrose und Trikuspidalinsuffizienz ist oft prognosebestimmend.
Besondere Bedeutung hat auch die Detektion von spezifischen Hormonen und deren Expression in NEN-Zellen von Fernmetastasen bis dahin unbekannter Primärtumoren. So kann Neuroendokrine Neoplasien:Primärtumor, unbekannterbei Patienten mit z. B. Lebermetastasen einer NEN oder eines NEC ohne Kenntnis des Primärtumors (cancer of unknown primary – CUP) die Zuordnung zum Organsystem gelingen und für die Prognose und Therapie richtungsweisend werden (z. B. Lunge versus Pankreas versus Dünndarm). Die Rate der Patienten mit Metastasen, bei denen ein CUP vorlag und der Primärtumor nicht eruiert werden konnte, hat früher etwa 20 % ausgemacht und ist durch die Fortschritte in Immunhistochemie und Epigenetik auf etwa die Hälfte gesunken.

Laboruntersuchungen

Neuroendokrine Neoplasien:TumormarkerNeuroendokrine Neoplasien:LabordiagnostikNeben der Bestimmung Tumormarker:neuroendokrine Neoplasienspezifischer Hormone, deren Vorstufen oder Abbauprodukte (Insulin und Proinsulin, Serotonin und dessen Abbauprodukt 5-Hydroxyindolessigsäure etc.) wird besonders auf die Erhöhung von Chromogranin A (cGA) als allgemeinem Chromogranin A, neuroendokrine TumorenTumormarker neuroendokriner Karzinome Wert gelegt. Dieser Tumormarker ist sowohl immunhistochemisch als Differenzialdiagnostikum wie auch in der Langzeitbeobachtung der Patienten als diagnostischer und prognostischer Serummarker hilfreich. Synaptophysin, der zweite spezifische Synaptophysin, neuroendokrine TumorenMarker zur Definition einer NEN, ist dagegen nur immunhistochemisch zu benutzen. Daneben sind bei Verdacht auf eine spezifische Hormonsynthese und Hormonsekretion diese im Serum oder deren Abbauprodukte im Serum oder Urin zu bestimmen. Die Verfahren hierzu umfassen teilweise Routinemethoden, wie z. B. ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay), erweiterte Routinemethoden z. B. mittels Hochdruckflüssigkeitschromatografie (High-performance Liquid Chromatography, HLPC) und sehr aufwändige Untersuchungen wie z. B. die Gasspektrometrie etc., sodass heute auch minimale Hormonkonzentrationen z. B. im Serum nachweisbar sind.

Neuroendokrine Neoplasien und Tumoren können durch hormonelle Wirkung auffallen (funktionell aktive NEN), im Rahmen eines familiären Syndroms entstehen (z. B. MEN I) oder erst sekundär durch die pathologische Analyse entfernten Gewebes auffallen.

Bildgebende Verfahren

Der Nachweis von Neuroendokrine Neoplasien:bildgebende DiagnostikSomatostatin-Rezeptoren in NEN hat die radiologische und funktionsunabhängige Darstellung der NEN-Tumoren mittels Röntgendiagnostik oder Schnittbildverfahren wie MRT und CT entscheidend erweitert. Daneben haben sich verfeinerte endoskopische Verfahren sowie die Kombination aus endoskopischem Vorgehen und Ultraschalldiagnostik oder Endoskopie und Fotografie (Doppelballon-Endoskopie, Endosonografie, Kapselendoskopie) etabliert. Zusätzlich hat die Kombination aus spezifischer metabolisch abhängiger PET-PET-CT (Positronenemissionstomografie):Tumoren, neuroendokrineDiagnostik (68Ga-DOTATOC; 68Ga-DOTATATE; 18F-DOTATOC etc.) und einem CT bzw. MRT (PET-CT/PET-MRT) in der Darstellung von Fernmetastasen differenzierter NEN und wenig differenzierter NEC (18F-FDG) einen festen Stellenwert erlangt und zeigt eine höhere Sensitivität als alle anderen Verfahren, bei jedoch auch teilweise geringerer Spezifität. Nur prospektive Langzeituntersuchungen werden zeigen, bei welchem Tumor in welcher Ausdehnung welche Vorgehensweise den größten diagnostischen Wert darstellt und sich auch in einer Kosten-Nutzen-Analyse vertreten lässt (Abb. 4.3).

Operative Therapie

Operation von Frühformen der NEN

Wie für die meisten Tumoren gilt auch für neuroendokrine Tumoren, dass nur die vollständige chirurgische Entfernung eine Heilung ermöglicht. Bei Vorstufen und kleinen Neoplasien unter 1 cm und G1-Differenzierung kann z. B. im Magen und im Rektum die endoskopische Entfernung ausreichende Sicherheit vor einem Rezidiv beinhalten. Bei NEN der Appendix kann in vergleichbaren Fällen (Tumor < 1 cm, G1-Differenzierung, R0 und keine Infiltration des umgebenden Fettgewebes) die alleinige Appendektomie ausreichen, wie auch bei allen anderen Tumoren bis 1 cm und G1-Differenzierung ohne nachgewiesene Metastasierung die vollständige Tumorentfernung ohne Lymphknotendissektion als ausreichend gelten kann.

Operation regional umschriebener Tumoren

Auch alle klinisch lokal begrenzten NEN (G1 und G2) werden primär chirurgisch durch vollständige Tumorresektion und systematische lokoregionäre Lymphknotendissektion therapiert. Zeigen nachfolgende Tumormarker (z. B. cGA) und bildgebende Verfahren keine regionale oder Fernmetastasierung, kann auf eine weiterführende operative Therapie verzichtet werden. Bei positiven Lymphknoten und Nachweis von Somatostatin-Rezeptoren im Tumorgewebe sollte jedoch die prophylaktische Therapie mit Somatostatin-Analoga zur Verlängerung des progressionsfreien Intervalls diskutiert werden (Kap. 4.6.1).Neuroendokrine Neoplasien:Operative Therapie\"\r\"NEN_OP
Besteht der Verdacht auf mögliche Fernmetastasen oder Multilokalität des Tumors, ist eine umfassende Tumorsuche mit allen verfügbaren bildgebenden und laborchemischen Mitteln in die Wege zu leiten (Kap. 4.4.4). Die spezifischen Vorgehensweisen in Abhängigkeit von der Lokalisation werden in Teil B dieses Kapitels dargestellt.

Operation von NEN mit Fernmetastasen

Bei der Operationsindikation zur Neuroendokrine Neoplasien:Fernmetastasen, TherapieEntfernung des NEN-Primärtumors mit nachgewiesener Fernmetastasierung sind neben allgemeinen Gesichtspunkten (Alter des Patienten, Vorerkrankungen, zu erwartendes Risiko der Operation) auch das Ausmaß der Metastasierung, die Lokalisation der Metastasen und die hormonelle Aktivität des Primärtumors und der Metastasen von Bedeutung. Damit ist die Entscheidung weit komplexer und spezifischer, als es bei anderen Tumoren der Fall ist. Die spezifischen Vorgehensweisen in Abhängigkeit von der Lokalisation werden in Teil B dieses Kapitels dargestellt.
In etwa 50–65 % aller Patienten mit gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren entwickeln sich hepatische Fernmetastasen. Diese führen generell zu einer Verminderung der sonst relativ guten Prognose der Erkrankung und treten in der Mehrzahl als multiple Metastasen auf. Ohne therapeutisches Vorgehen ist bei hepatischer Metastasierung gastrointestinaler neuroendokriner Karzinome eine 5-Jahres-Überlebensrate von 20–40 % zu erwarten. Bei radikaler Entfernung werden 5-Jahres-Überlebensraten von über 70 % berichtet und gleichzeitig eine Verbesserung der oft zusätzlich vorhandenen endokrinen Symptomatik (Flush, Diarrhö, Angina abdominalis plus Herzinsuffizienz).
Ist eine vollständige chirurgische Resektion der Metastasen plus des Primärtumors möglich, sollte dies sicher unter den o. g. Kriterien angestrebt werden. Dies ist auch bei einseitigem Leberbefall oder wenigen isolierten Metastasen jedoch in weniger als 50 % der Patienten zu erwarten. So stellen alle bisherigen Daten einen Lebensvorteil der Patienten bei R0- und R1-Resektionen des Primärtumors plus der Metastasen bei metastasierten NEN fest, auch wenn eine langfristige Heilung selten ist (Abb. 4.4, Tab. 4.7).
Weiterhin wird jedoch diskutiert, ob bei hormonell aktiven Tumoren und Metastasen die reine chirurgische Reduktion (> 90 %) der Metastasen sinnvoll ist und ob bei nicht resektablen Metastasen der Primärtumor entfernt werden solle.
Ist die Neuroendokrine Neoplasien:Lebermetastasen, TherapieLeber einzige Lebermetastasen:neuroendokrine NeoplasienMetastasenlokalisation und der Primärtumor resektabel, wird von uns der Primärtumor mit angrenzenden und befallenen Lymphknotenstationen entfernt. Dies erlaubt dann eine Fokussierung der weiteren Therapie auf die Leber mit lokal ablativen Verfahren (transarterielle Embolisation [TAE], transarterielle Chemo-Embolisation [TACE], selektive intraarterielle Radiochemotherapie [SIRT]), ohne immer eine systemische zielgerichtete Therapie vornehmen zu müssen. Prospektive Studien zu all diesen Verfahren im Falle metastasierter NEN fehlen jedoch vollständig.
Sehr umstritten ist die Frage der Sinnhaftigkeit einer Lebertransplantation:neuroendokrine NeoplasienLebertransplantation bei radikal Neuroendokrine Neoplasien:Lebertransplantationentferntem Primarius und persistierenden, nicht radikal zu entfernenden Lebermetastasen. Retrospektive Analysen an über 100 Patienten konnten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 47 % ermitteln. Inwieweit damit die erwartete Lebenserwartung überschritten wurde, ist weiterhin fraglich. Diskutiert wird eine mögliche Indikation zur Lebertransplantation nur für Patienten mit hochdifferenzierter radikal entfernter NEN G1 (Ki-67–2 %), bei denen keine Lymphknotenmetastasen vorlagen, andere Fernmetastasen sicher ausgeschlossen sind und eine diffuse Lebermetastasierung vorliegt. Und selbst unter diesen Voraussetzungen konnte die retrospektive Analyse bisher vorliegender Fallsammlungen keinen Vorteil der Lebertransplantation gegenüber einer rein abwartenden Haltung mit best supportive care darlegen. Die Lebertransplantation ist damit eine viel zitierte und diskutierte Therapieoption, die zurzeit selbst für die kleine infrage kommende Untergruppe von Patienten keinen Überlebensvorteil nachweisen konnte.
Die Indikation zur Operation des Primärtumors bei persistierenden, nicht resektablen Fernmetastasen ist ebenfalls umstritten und kann nur für den Einzelfall entschieden werden. Je ausgedehnter die Metastasierung ist (z. B. Leber + Lunge oder Leber + Knochen), je schneller die Tumorprogression fortschreitet (Ki-67 über 5–10 %) und je geringer die funktionelle Aktivität des Tumors zu werten ist, umso geringer ist der Wert der Entfernung des Primärtumors bei persistierenden Metastasen einzuschätzen. Doch auch hier fehlen vergleichende prospektive Studien, die den Wert der Operation gegenüber anderen Therapieoptionen (z. B. nuklearmedizinische Yttrium/Lutetium-DOTATOC-Therapie) und gegenüber einer rein abwartenden Haltung abschätzen ließe.

Resektion gering differenzierter NEC

Die Operation gering Neuroendokrine Karzinome: gering differenzierte, Operationsindikationdifferenzierter NEC einschließlich der kleinzelligen Bronchialkarzinome (SCLC) war bis vor einigen Jahren aufgrund der schlechten PrognosePrognose der Patienten und der teilweise effektiven Chemotherapie völlig in den Hintergrund getreten und teilweise als obsolet eingestuft worden. Zunehmend werden jedoch frühe Befunde von Patienten mit NEC primär operiert und erst danach chemotherapiert. Mit diesem Vorgehen hat die retrospektive Analyse des deutschen NET-Registers einen Überlebensvorteil operierter NEC gegenüber nicht operativ behandelter NEC erbracht, ohne dass die Daten nach Stadien, Lokalisation oder Alter bereinigt worden sind. Eine prospektive Bestätigung steht ebenfalls noch aus. Dennoch sind die Daten vielversprechend und sollten die Voraussetzung für eine Evaluation zu der operativen Indikation von Patienten mit NEC darstellen.

Der Verzicht auf die Operation eines neuroendokrinen Tumors muss immer begründet werden, da nur die operative Therapie die Möglichkeit einer Heilung eröffnet

Nichtoperative Therapie

Biologische Therapie mit Somatostatin-Analoga

Lange Neuroendokrine Neoplasien:biologische Therapie (Somatostatin, Octreoid)Zeit waren synthetisches Somatostatin und Somatostatin-Analoga (Neuroendokrine Neoplasien:Somatostatin-(-Analoga-)TherapieOctreotid) bevorzugt in der Therapie funktionell aktiver NEN angewandt worden, allein um die Symptome der nicht radikal entfernbaren Tumoren zu kupieren. Die Therapie wurde schnell als Standard akzeptiert, da Nebenwirkungen gering (teilweise Bauchkrämpfe, Übelkeit), nicht lebensbedrohlich und nach Absetzen der Therapie schnell reversibel sind. Die prospektiv randomisierte PROMID-Studie zeigte 2009 einen Vorteil progressionsfreien Überlebens für Patienten mit Octreotiden gegenüber einer Kontrollgruppe und dies wurde später mit anderen Somatostatin-Analoga bestätigt. Der Vorteil erstreckte sich dabei auf alle funktionell aktiven wie auch funktionell nicht aktiven NEN des Gastrointestinaltrakts. Besonders ausgeprägt war der Unterschied beider Gruppen bei Patienten mit geringer Leberbelastung durch die Metastasierung. Ein Überlebensvorteil konnte aufgrund des Studiendesigns jedoch nicht bewiesen werden, da Patienten mit nachgewiesenem Progress der Erkrankung die Möglichkeit hatten, die Gruppe zu wechseln.

Nuklearmedizinische Therapieansätze

Mit Nachweis von Somatostatin-Neuroendokrine Neoplasien:RadiotherapieRezeptoren in NEN war die Möglichkeit eröffnet, eine tumor- bzw. rezeptorspezifische nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie vorzunehmen. Während für die Diagnostik eine Markierung des synthetischen Somatostatin-Analogons Octreotid mit wenig belastenden Gamma-Strahlen (99mTC) erfolgt, werden für die Therapie die alphastrahlenden Nuklide Yttrium und Lutetium verwendet. Vorteile der Therapie sind die Selektivität und hohe lokale Strahlenaktivität im Tumor. Nachteile sind die notwendige Voraussetzung spezifischer Somatostatin-Rezeptoren im Tumor und die mögliche Belastung anderer Organe und hier besonders der Nieren. Der Stellenwert dieser nuklearmedizinischen Therapie ist weiterhin nicht eindeutig geklärt und wird in den meisten Leitlinien (ENETS, GENET, NCCN) nur als Alternative nach Versagen anderer therapeutischer Ansätze akzeptiert. Prospektiv randomisierte Daten zum Nachweis des therapiebedingten verlängerten progressionsfreien Überlebens und zum Nachweis verlängerter tumorspezifischer Überlebenszeit liegen nicht vor.

Zielgerichtete medikamentöse Therapie

Die jüngste Gruppe spezifischer Neuroendokrine Neoplasien:medikamentöse Therapie/targeted therapyTherapieansätze in der Behandlung neuroendokriner Tumoren stellen die sogenannten zielgerichteten Therapien (targeted therapy) dar, unter denen z. B. die Therapie mit Antikörpern gegen Tyrosinkinase-Rezeptoren (Sunitinib, Sorafinib etc.), mit VEGF-Antagonisten und mit mTOR-Inhibitoren subsumiert werden.
So zeigt z. B. Sorafinib neben einer fraglichen Wirkung auf das progressionsfreie Überleben auch eine Hemmung der Hormonsynthese, was besonders im Fall seltener maligner Insulinome teilweise genutzt werden konnte. Insgesamt zeigen die bisherigen Ergebnisse sehr positive Ansätze in der Therapie differenzierter metastasierter und chirurgisch nicht heilbarer NEN, doch ob die nachgewiesene Verlängerung progressionsfreien Überlebens auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens nach sich zieht, bleibt weiterhin offen. Gegen die frühzeitige und unkritische Anwendung der targeted therapy sprechen die Nebenwirkungen (Hand-Fuß-Syndrom, Pneumonitis, Hypertonie etc.) und die dadurch entstehenden Kosten (zurzeit etwa 4.000 € pro Monat).

Chemotherapie

Klassische chemotherapeutische Ansätze werden fast Neuroendokrine Neoplasien:Chemotherapieausschließlich für Patienten mit wenig differenzierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC) diskutiert, die sich an die Therapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (SCLC) anlehnen. Inwieweit bei Patienten mit dedifferenzierten Rezidiven einer noch gut differenzierten NEN (Ki-67 > 5–20 %) bei nachweislicher Progression der Erkrankung, nachgewiesenem Verlust von Somatostatin-Rezeptoren und Unwirksamkeit der zielgerichteten Therapie eine Chemotherapie indiziert ist, muss im Einzelfall diskutiert und entschieden werden. Als zunehmend gebrauchte Substanzen werden neben 5-FU mit Leucoverin auch Temozolomid mit Capecitabin verwendet, die in 30–60 % partielle Remissionen bei NEN zu verzeichnen haben.

Die nichtoperative Therapie der NEN beginnt mit der am wenigsten belastenden Therapieform (Somatostatin-Analoga > targeted therapy/nuklearmedizinische/Strahlentherapie > Chemotherapie), die der NEC (Ki-67 >20 %) direkt mit der Chemotherapie.

B Neuroendokrine Neoplasien – organspezifische Gesichtspunkte

Neuroendokrine Neoplasien des Bronchialbaums und des Thymus

Häufigkeit und Symptome
2 % aller Bronchialtumoren werden als Bronchialtumor, neuroendokriner:Klinikdifferenzierte neuroendokrine Tumoren klassifiziert. Sie stellen im Gegensatz zu den kleinzelligen Bronchialkarzinomen meist operativ therapierbare Tumoren dar. Die Klinik dieser Tumoren ist durch unspezifische Symptome wie Pneumonie, Husten und Thoraxschmerzen bedingt. Etwa ein Drittel der Patienten ist völlig asymptomatisch und 4 % zeigen ein Hormonsyndrom (2 % Karzinoidsyndrom; 2 % Cushing-Syndrom) (Tab. 4.8).
Die NEC des Thymus sind extrem selten (weltweit Thymuskarzinom, neuroendokrinesweniger als 500 berichtete Fälle in der Fachliteratur). In mehr als der Hälfte der Fälle werden sie als Teil eines MEN-I-Syndroms erkannt und sind dann der prognosebestimmende Tumor. Sie werden bei weniger als 5 % aller Patienten mit MEN I diagnostiziert und treten fast ausschließlich bei Männern (98 %) auf. Spezifische Hormonsyndrome werden vor allem durch ACTH- und CRF-Produktion der Tumoren (Cushing-Syndrom) hervorgerufen.
Bei Verdacht auf einen Tumor im Bereich des Bronchialbaums sind die Bronchialtumor, neuroendokriner:DiagnostikEndoskopie und eine CT-Untersuchung im Lungenfenster sinnvoll. In etwa zwei Drittel der Fälle von neuroendokrinen Karzinomen zeigt sich ein zentrales endoluminäres Wachstum und die Patienten können endoskopisch mittels PE (cave: Blutung!) histologisch verifiziert werden (Abb. 4.5). Bei 10 % der typischen und 30–50 % der atypischen Bronchialkarzinoide ist bei Primärdiagnose im CT der Nachweis vergrößerter Lymphknoten als Ausdruck einer lokoregionären Metastasierung zu erwarten. Als sensitivste und spezifische Nachweismethode gilt heute die Somatostatinrezeptorszintigrafie (SRS), die über 80 % aller NEC des Bronchialbaums nachweisen kann.

NEN des Bronchialbaums und des Thymus im Rahmen einer MEN I

Etwa 5–10 % aller Patienten mit MEN I entwickeln im Bronchialtumor, neuroendokriner:SymptomeVerlauf ihrer Erkrankung neuroendokrine Tumoren des Bronchialbaums und des Thymus. Als Symptome werden Husten, Auswurf, Myasthenia gravis und das Karzinoidsyndrom genannt. Alle klinischen Erscheinungen treten relativ spät auf und etwa 50 % der Patienten weisen bei Diagnosestellung schon Fernmetastasen auf. Insgesamt sind die Tumoren für die Patienten prognosebestimmend. Vorhersagemöglichkeiten über das Auftreten dieser Tumoren sind für Thymuskarzinoide nicht möglich. Eine Besonderheit dieser Tumoren ist jedoch, dass über 90 % der Betroffenen männlichen Geschlechts sind. Der Grund dafür ist unbekannt. Ein Zusammenhang zwischen spezifischer MEN-I-Gen-Mutation und Auftreten der Tumoren konnte nicht nachgewiesen werden.

Operation

Gewebesparende Operationen haben sich besonders in der Therapie der NEC des Bronchialsystems bewährt, verbunden Bronchialtumor, neuroendokriner:Operationmit einer systematischen Lymphknotendissektion. Vollständige Lungenentfernung ist in weniger als 15 % der Fälle notwendig und können ggf. bei zentralem Tumorsitz durch bronchoangioplastische Maßnahmen umgangen werden (Tab. 4.9).

Prognose

Die Prognose neuroendokriner Tumoren des Bronchialbaums ist vor allem vom Bronchialtumor, neuroendokriner:PrognoseDifferenzierungsgrad des Tumors und von der vorhandenen Metastasierung des Tumors abhängig. Bei typischen Bronchialkarzinoiden ist die 5-Jahres-Überlebensrate bei fehlender Lymphknotenmetastasierung fast 100 %, bei Lymphknotenbefall 70–80 %. Die Prognose atypischer Karzinoide weist eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 80 % ohne und von 40–50 % mit Lymphknotenmetastasen auf. In beiden Fällen ist der Lymphknotenbefall somit von prognostischer Bedeutung. Dies steht im Gegensatz zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 10 % bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen mit immunhistochemisch nachweisbarer neuroendokriner Aktivität, die nur in seltenen Fällen (T1–2, N0, M0) eine Operationsindikation darstellen und frühzeitig hämatogen metastasieren.

Neuroendokrine Neoplasien des Magens

Verteilung und Diagnostik

Neuroendokrine Karzinome des Magens stellen weniger als 1 % Magenkarzinom:neuroendokrinesaller Magenmalignome. Sie werden in 3 Haupttypen unterteilt, die unterschiedliche Prognosen haben, aber auch unterschiedliche klinische Erscheinungsbilder verursachen.
Der häufigste Typ (Typ 1) ist durch eine Mikrokarzinose mehrerer unter 1 Magenkarzinom:neuroendokrinescm großer Knoten im Magenkorpus und Fundusbereich gekennzeichnet (> 60 %), die zusätzlich mit einer chronisch atrophischen Autoimmungastritis Magenkarzinom:neuroendokrineseinhergehen. Die Symptome der Patienten sind durch die atrophische Gastritis mit Verlust an Salzsäureproduktion und einer mäßigen Hypergastrinämie gekennzeichnet. Nur selten treten zusätzliche Symptome wie Diarrhö oder gar ein Karzinoidsyndrom auf, da die Patienten in weniger als 10 % Lymphknotenmetastasen und in weniger als 5 % Lebermetastasen aufweisen.
Als Typ-2-Magenkarzinoide können – unabhängig von einer atrophischen Autoimmungastritis oder anderen Nebenerkrankungen – sporadische neuroendokrine Tumoren des Magens entstehen, die bei Diagnose meist über 2 cm Größe angenommen haben und in über 50 % Lymphknotenmetastasen bzw. etwa 30 % Lebermetastasen bei Entdeckung des Tumors aufweisen. In bis zu 30 % Magenkarzinom:neuroendokrineskann bei diesen meist im Antrum (40 %) sitzenden Tumoren ein Karzinoidsyndrom mit Durchfallerkrankung, aber auch vermehrter Histaminproduktion (allergische Reaktionen) auftreten.
Der Typ 3 neuroendokriner Magenkarzinome ist dadurch gekennzeichnet, dass meist kleinere Tumoren unter 1 cm im Magenkorpus- und Fundusbereich mit einer ausgeprägten Hypergastrinämie und einem bekannten MEN-I-Syndrom bzw. Zollinger-Ellison-Syndrom assoziiert sind. Diese Tumoren machen etwa 5–10 % aller neuroendokrinen Magentumoren aus. Bei einer Tumorgröße über 2 cm wird eine Wahrscheinlichkeit für Lymphknotenmetastasen von etwa 15 % angegeben.
Unabhängig von diesen o. g. hochdifferenzierten neuroendokrinen Karzinomen des Magens können besonders bei älteren Patienten auch schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome bzw. kleinzellige Karzinome des Magens mit neuroendokriner Dedifferenzierung entstehen, die durch frühe lymphogene und hämatogene Metastasierung sowie eine schlechte Prognose charakterisiert sind. Die Häufigkeit dieser Tumoren wird mit unter 5 % aller neuroendokrinen Tumoren des Magens angegeben und sie werden teilweise als Typ 4 der neuroendokrinen Magenkarzinome bezeichnet.

Therapie und Prognose

Neuroendokrine Tumoren des Magens unter 1 cm (Magenkarzinom:neuroendokrinesTyp 1 und Typ 3) werden primär lokal endoskopisch entfernt und nur bei Infiltration der Muscularis ist eine Teilresektion des Magens bis hin zur Gastrektomie notwendig. Letztere Vorgehensweise betrifft besonders Patienten mit Rezidiven und nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen. Zusätzlich zur lokalen Therapie dieser Tumoren ist im Falle des Nachweises von Helicobacter-pylori-Besiedlung (über 50 %) eine Eradikationstherapie angezeigt und im Falle seltener nachgewiesener nichtresektabler Metastasen der Versuch einer Therapie mit Somatostatin-Analoga sinnvoll.
Die Therapie von neuroendokrinen Karzinomen des Magens Typ 3 mit Tumoren über 2 cm liegt in der subtotalen oder totalen Gastrektomie einschließlich Entfernung der lokoregionären und Lebermetastasen. Die 5-Jahres-Überlebensrate dieser Patienten liegt bei etwa 50 %. Gleich radikales Vorgehen gilt als adäquates Vorgehen bei wenig differenzierten neuroendokrinen Karzinomen des Magens ohne Fernmetastasen (Typ 4). Die Prognose von Patienten mit diffus metastasiertem neuroendokrinem Magenkarzinom Typ 4 ist insgesamt schlecht und es wird eine Chemotherapie vergleichbar zu der von kleinzelligen Bronchialkarzinomen empfohlen. Evidenzbasierte Daten zur Effizienz verschiedener Vorgehensweisen liegen für neuroendokrine Karzinome des Magens nicht vor.

Neuroendokrine Neoplasien des Pankreas

Definition, Verteilung und Klinik

Die neuroendokrinen Tumoren des Pankreas werden durch die Pankreastumor:neuroendokriner\"\r\"NEN_Pankreasklinisch führende Hormonaktivität definiert und bestimmt (Tab. 4.10).

NEN des Pankreas im Rahmen der MEN I

Nach dem primären Hyperparathyreoidismus, der bei 90 % aller Patienten mit MEN I vorhanden ist, stellen die neuroendokrinen Tumoren des PankreasPankreastumor:neuroendokrinerPankreastumor:neuroendokriner die zweithäufigste Tumorentität in diesem MEN:PankreastumorSyndrom dar. So zeigen zwei Drittel der Indexfälle (Erstauftreten der Erkrankung) und knapp die Hälfte der Patienten mit bekannter Familienanamnese im Verlauf ihres Lebens einen operationswürdigen neuroendokrinen Tumor des Pankreas, wohingegen neuroendokrine Tumoren des Bronchialbaums und des Thymus nur in etwa 10 % zu verzeichnen sind. Das Auftreten von funktionell aktiven und nicht aktiven NEN des Pankreas reduziert die Lebenserwartung beim MEN-I-Syndrom gleichermaßen, ausgenommenen die Insulinome, die keinen Einfluss auf die Lebenserwartung haben. Die Verteilung der MEN-I-assoziierten neuroendokrinen Neoplasien des Pankreas weist als häufigste Tumoren funktionell inaktive NEN auf, gefolgt von Gastrinomen und weniger Insulinomen. Vergleichende Untersuchungen früherer Daten sind jedoch kaum zu verwerten, da besonders die Frühdiagnose funktionell inaktiver NEN stark zugenommen hat. Selten werden Glukagonome oder andere hormonbildende Tumoren evident. Im Vergleich zu NEN des Bronchialbaums und des Thymus, die beim MEN-I-Syndrom sofort prognosebestimmend sind, sterben nur etwa 15 % der Patienten mit neuroendokrinen Pankreastumoren an diesen. Hier kann mit der Pankreasteilresektion (z. B. erweiterte Linksresektion mit Tumorenukleation aus dem Kopfbereich oder Whipple-Operation plus Tumorenukleation aus dem Schwanzbereich) heute eine effektive chirurgische Behandlung angeboten werden.
Bezüglich der MEN-Mutation (Frameshift-, Nonsense-, Missense-Mutation oder Splice-Variante) und des Auftretens verschiedener Tumoren lässt sich keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation darstellen. Dies trifft sowohl für die Pankreastumoren als auch für die Tumoren des Bronchialsystems und des Thymus zu. Damit ist jeder Patient mit nachgewiesener MEN I kontinuierlichen Untersuchungen zum Ausschluss oder Nachweis neuroendokriner Pankreastumoren (CT des Abdomens inkl. Pankreas, Gastrin- und Insulin- und PP-Bestimmung im Serum) zu unterziehen. Dies betrifft auch Patienten nach erfolgreicher Operation eines pankreatischen NEC bei MEN-I-Erkrankung.

Insulinproduzierende Neoplasien (Insulinom, Insulinomatose und Nesidioblastose)

Insulinome sind mit etwa 60–80 % die häufigsten endokrinen Pankreastumoren. Neuroendokrine Neoplasien:insulinproduzierende\t \"Siehe Insulinom, Insulinomatose, NesidioplastosePankreastumor:neuroendokrinerDie Ursache des Tumors liegt in einer nichtregulierten oder inadäquat regulierten Freisetzung von Insulin und Proinsulin. Häufig sind die Tumoren nur 1–2 cm groß und in über 90 % im Pankreas lokalisiert. Multizentrizität bis hin zur diffusen Hyperplasie des Inselzellorgans (Nesidioblastose), die für das Kleinkindesalter typisch ist, tritt bei Erwachsenen in 5–15 % der Fälle auf. Karzinome werden in etwa 10 % beobachtet und metastasieren frühzeitig lymphogen sowie hämatogen in die Leber. Die Dignität von Insulinomen ist schwierig zu beurteilen und kann meist nur durch Auftreten von Lymphknoten oder Fernmetastasen gesichert werden.
Klinik
Insulinome können in jedem Lebensalter in Erscheinung treten und sind durch die Whipple-Trias (spontane Hypoglykämie, neuroglykopenische Whipple-TriasSymptome, Besserung bei Glukosezufuhr) gekennzeichnet.
Neuroglykopenische Zeichen können generalisiert als Verwirrtheit, Sehstörungen, abnormes Verhalten oder Amnesie in Erscheinung treten und sind typischerweise mit Reaktionen wie Schweißausbruch, Tremor und Palpitationen verbunden.
Labordiagnostik
Die biochemische Diagnose des Insulinom:LabordiagnostikHyperinsulinismus beinhaltet den Nachweis Hyperinsulinismus, Labordiagnostikeiner spontanen oder postprandialen Hypoglykämie unter 40 mg% bei inadäquat fallendem (noch nachweisbarem!) Seruminsulin, Proinsulin und C-Peptid (Glukose-zu-Insulin-Quotient > 0,4). Der Ausschluss einer Glibenclamid- oder Metformineinnahme ist notwendig.
Der orale Glukose-Toleranztest (oGTT) mit 75 g Glc mit nachfolgendem Hungertest bis zum Erreichen einer Hypoglykämie ist als Basis-Labordiagnose anzusehen. Nur bei fehlendem Abfall auf unter 45 g% Glc im Serum ist die Ausdehnung bis zu einer Beobachtungszeit von 72 Stunden notwendig.
Endoskopische, radiologische und funktionelle präoperative Bildgebung
Einen Überblick über die bildgebenden Verfahren zur Lokalisationsdiagnstik und deren jeweilige Insulinom:bildgebende DiagnostikErfolgsraten zeigt Tab. 4.11.
Eine präoperative Lokalisationsdiagnostik ist bei Neugeborenen und Kleinkindern mit organischem Hyperinsulinismus und Nesidioblastose mittels MRT-Nesidioblastose:bildgebende DiagnostikUntersuchung des Pankreas indiziert. Bei etwa einem Drittel der frühkindlichen Nesidioblastosen handelt es sich um regionäre Nesidioblastosen. In diesen Fällen kann durch Nachweis der regionalen Inselzellhyperplasie – anders als bei diffuser Nesidioblastose – eine Teilresektion ohne notwendige Vier-Fünftel-Resektion vorgenommen und die Gefahr eines postoperativen Diabetes mellitus Typ 1 vermindert werden.

Demgegenüber ist die intraoperative Auffindungsrate von 95 % deutlich höher, sodass auch bei negativem Tumornachweis und biochemischem Beweis des Tumors die Operationsindikation gegeben ist.

Die präoperative Untersuchung mittels transabdominalem Ultraschall oder CT hat den Vorteil, dass bei positivem Nachweis und günstiger Lage des Tumors die endoskopische minimalinvasive Vorgehensweise planbar wird. In allen anderen Fällen sowie bei Rezidiven der Erkrankung wird durch Spiral-CT mit Kontrastmittelapplikation die Bildgebung besonders zum Nachweis oder Ausschluss von Lymphknoten und Fernmetastasen (Leber) vorgenommen (Abb. 4.6).
Intraoperative Diagnostik

Besondere Wichtigkeit für den intraoperativen Nachweis eines Insulinoms hat der intraoperative Ultraschall (IOU) Ultraschall\t \"Siehe SonografieSonografie:Pankreas, intraoperativerlangt. Er ist zum Nachweis nicht tastbarer Insulinome und zur Charakterisierung eines tastbaren Knotens als potenziell endokrinen Tumor (echoarm) verwendbar.

Die intraoperative Detektionsrate von Insulinomen kann durch Rundumfreilegung und Verwendung eines intraoperativen Ultraschalls auf über 95–98 % angehoben werden. Zusätzlich wird durch Nachweis der Lage des Tumors zum Pankreasgang das Risiko einer Pankreasfistel vermindert, wie auch der Nachweis multipler Pankreastumoren mittels intraoperativem Ultraschall möglich ist.
Operative Therapie
Die einzig kurative Behandlungsmethode eines Insulinoms besteht in der Insulinom:operative Therapie\"\r\"Insulinom_opoperativen Entfernung. Dies gelingt erfahrenen Operateuren in über 95 % im Ersteingriff (Abb. 4.7).
Bei maligner Grundkrankheit und nachgewiesenen Fernmetastasen (Leber) ist eine kurative Therapie allein auf chirurgischer Basis häufig nicht mehr möglich. Hier wird durch die Reduktion der Tumormasse (Zytoreduktion) die Effektivität anderer Behandlungsmaßnahmen wie z. B. Chemoembolisation der Leber, Somatostatin-Analoga-Therapie, Chemotherapie mit Streptozotocin etc. verbessert.
Sollte im Ersteingriff ein klassisches Insulinom Insulinom:Kalziumstimulation, selektive arteriellenicht nachweisbar Kalziumstimulation, selektive arteriellesein, ist durch die selektive arterielle Kalziumstimulation mit portovenöser Blutentnahme (SAVS, auch SACI- bzw. Imamura-Test genannt) die Regionalisierung der pathologischen Imamura-TestHormonsekretion möglich.

Entscheidend für die Indikationsstellung ist der einwandfreie biochemische Nachweis des endogenen Hyperinsulinismus, der das Auffinden und die Entfernung der organischen Ursache vom behandelnden Chirurgen zwingend erfordert.

Operationsvorbereitung
In der präoperativen Phase ist die Vermeidung von Hypoglykämien durch Insulinom:Operationsvorbereitungausreichende Nahrungszufuhr bzw. durch intravenöse Glukosezufuhr bei Nahrungskarenz wichtig. Glukoseinfusionen sollten 2–3 Stunden vor Narkosebeginn beendet werden, um intraoperativ unter entsprechendem Blutzucker-Monitoring nach Entfernung des Insulinoms den Erfolg der Operation anhand des Blutzuckeranstiegs objektivieren zu können. Alternativ kann heute durch Bestimmung des Insulins im Schnell-Assay die intraoperative Hormonanalyse den Erfolg der Operation ebenfalls nachweisen. Die Sensitivität dieser Methode ist jedoch noch nicht ausreichend evaluiert.
In die Aufklärung des Patienten sollte die Insulinom:PatientenaufklärungProblematik einer möglichen multiplen Adenomatose oder einer adulten Nesidioblastose aufgenommen werden, die ggf. zu einer erweiterten Resektion des Organs zwingt. Als typische Komplikationen sind Pankreasfisteln und Pseudozysten, Milzverletzung und Blutungsrisiken bei der Operation zu nennen.
Spezielle Operationstechnik
Bei Nachweis eines solitären Insulinoms kann heute die Operation laparoskopisch vorgenommen werden (Abb. 4.8) und der Erfolg kann durch eine intraoperative Glukose- und/oder Hormonanalyse des Insulinspiegels im Serum überprüft werden. Bisherige Untersuchungen der endoskopischen Vorgehensweise an wenigen Patienten (unter 100) zeigten jedoch mit einer Umstiegsrate von etwa 20 % und einer Fistelrate von 27 % nur teilweise Vorteile gegenüber dem bisherigen offenen Vorgehen.

Klassisches Verfahren ist die Enukleation des Insulinoms, die jedoch nur in 50–66 % der Fälle durchgeführt werden kann (Mehrfach-Tumoren; Lage des Tumors).

Die klassische Vorgehensweise bei isoliertem solitärem Insulinom:Enukleation, ZugangInsulinom schließt ein ausgedehntes Kocher-Manöver sowie die Eröffnung der Bursa omentalis zur vollständigen digitalen Palpation des Pankreaskopfes und die Lagebestimmung des Korpus und Schwanzes ein. Zusätzlich ist die Ultraschallabklärung des Gesamtorgans und des getasteten Tumors sinnvoll. Nur nach Ausschluss weiterer Tumoren ist die Enukleation eines nachgewiesenen Tumors als alleiniges Vorgehen zu akzeptieren.
So sollte die tumorwandnahe Entfernung des Insulinoms aus dem Pankreasparenchym bei tief liegenden Tumoren durch eine Teilresektion des Insulinom:PankreasteilresektionPankreas ersetzt werden, da sonst mit einer Pankreas:Teilresektionvermehrten Pankreasfistel- und Pseudozystenbildung zu rechnen ist. In der Regel hat dies eine Pankreaslinksresektion zur Folge mit Erhalt der Milz. Die Resektion kann dabei durch isoliertes Freilegen der A. und V. lienalis mit Ligatur oder Clippen der zum Pankreas führenden einzelnen Gefäße bis über die Pfortader hinaus ausgedehnt werden. Dies ist bei endoskopischer und offener Chirurgie gleichermaßen möglich. Eine unnötige Verletzung und Entfernung der Milz ist zu vermeiden (Abb. 4.9 und Tab. 4.12).
In den vergangenen Jahren ist die endoskopische Insulinomentfernung zum Standardverfahren für peripher gelegene Insulinome und Insulinome im Pankreasschwanz avanciert. Sie zeigt weniger postoperative Schmerzen, einen kürzeren Krankenhausaufenthalt und vergleichbare Fistelbildungen wie die offenen Verfahren. Ob dagegen die zusätzlich roboterassistierte Operation gegenüber der „klassischen MIC“ irgendeinen Vorteil aufweisen kann, bleibt sehr fraglich. Für Insulinome im Pankreaskopf, dem Pankreashals und solchen Tumoren, die sehr nahe dem Pankreasgang lokalisiert sind, gilt weiterhin das offene Verfahren mit zusätzlicher Sicherung des Resektionsrands (Magen, Anastomose, Lig. teres etc.) als „Goldstandard“. Im Falle von Tumoren im Korpusbereich des Pankreas, die nicht enukleiert werden können, sollte eine Konsolenresektion (Pankreas-Mittelresektion) überdacht werden, da sie im Pankreas:MittelresektionVergleich zu einer erweiterten Linksresektion eine bessere Insulinreserve (adäquate Insulinproduktion bei Belastung z. B. im oralen Glukosetoleranztest [OGTT]) erhält.
Multiple Tumoren, Insulinomatosen und Nesidioblastosen des Erwachsenen als Grundlage Nesidioblastose:Funktionsdiagnostikpankreatogener Hypoglyämie treten teilweise sporadisch und teilweise im Rahmen einer familiären Erkrankung (MEN-I-Syndrom) auf. In all diesen Fällen ist die Darstellung der Region mit funktionell überaktiven/deregulierten Inseln präoperativ anzustreben. Dies kann durch selektive intraarterielle pankreatische Kalziumstimulation (SACI-Test) zur Kalziumstimulation, selektive arterielleFreisetzung gespeicherter Insulindepots erfolgen oder bildgebend mit 18F-L-Dopa-PET/CT nachgewiesen werden. Bei Patienten mit multiplen Insulinomen im Rahmen des MEN-I-Syndroms kann primär nur mit o. g. Diagnostik zwischen funktionell inaktiven NEN und den Insulinomen unterschieden werden. Die Therapie besteht in der Entfernung der Insulinome ohne zusätzliche Ausdehnung des Befundes trotz möglicher Rezidive. Die Insulinomerkrankung hat im Gegensatz zu den anderen NEN des Pankreas keine Einschränkung der Lebenserwartung für MEN-I-Patienten zur Folge.
Die Patienten mit Insulinomatose und Nesidioblastose fallen bei bildgebender Diagnostik und intraoperativ durch ein völlig normal erscheinendes Organ mit einer pathologischen Kalziumstimulation der Insulinproduktion auf. Hier kann durch maximale Reduktion des Organs auf ¹∕₁₀ bis ¹∕₂₀ die teilweise spontane und speziell auch die postprandiale Hypoglykämie effektiv behandelt werden, doch sollte vorher die Region mit pathologischer Insulinproduktion bekannt sein. Im Gegensatz zu den Erkrankungen des Kindes haben bisherige Untersuchungen keine Mutationen darstellen können, die die pathophysiologische Insulinomatose und Nesidioblastose des Erwachsenen erklären könnten.

Eine totale Pankreatektomie ist weder bei multiplen Tumoren noch bei Nesidioblastose gerechtfertigt, da bei Persistenz der Erkrankung auch konservative Therapieverfahren (z. B. Diazoxid, Octreotide, Streptozotocin etc.) zur Verfügung stehen.

Maligne Insulinome werden intraoperativ durch den Insulinom:malignes, TherapieNachweis von regionären Lymphknoten- oder Lebermetastasen auffällig. Selten ist eine frühzeitige Operation möglich und häufig wird trotz ausgedehnter Resektion des Primärtumors mit lokalen Lymphknoten- und Lebermetastasen eine Persistenz der Erkrankung zu erwarten sein (Heilungsrate etwa ein Drittel). Weiterführende Behandlungsoptionen schließen die Chemoembolisation von Lebermetastasen, die Octreotid- und Glukagontherapie der Hormonsekretion sowie die Behandlung mit Rapamycin (Everolimus), einem mTOR-Inhibitor, ein. Dieser hat sowohl funktionell eine Verminderung der Insulinproduktion zur Folge, wie er auch das Wachstum der Insulinom-Zellen hemmt. Als operative Behandlungsmöglichkeiten sind onkologische radikale Tumorexstirpation mit Lymphadenektomie, Leberresektion und ggf. Lymphadenektomie:Insulinom, malignesTumordebulking (Tab. 4.13) zu diskutieren, die mit nun vorhandener Möglichkeit einer Rapamycin-Therapie an Bedeutung verloren haben. Bei alleiniger Lebermetastasierung und radikaler lokaler Tumorentfernung ist neben lokal destruierenden Verfahren (TAE, TACE, etc.) in Einzelfällen hier auch die Lebertransplantation zu diskutieren, da die Patienten mehr durch die funktionellen Probleme (dauerhafte Glukoseinfusion mit Mastfettsucht, kardialer Schädigung und möglichen infektiösen Problemen bis zur Sepsis) beeinträchtigt sind.
Postoperative Überwachung
Nach vollständiger Entfernung eines Insulinoms ist Insulinom:Blutzuckerüberwachung, postoperativepostoperativ eine Blutzuckerüberwachung wichtig, da sie einerseits als Qualitätskotrolle dient und sich andererseits nach beginnender Essenszufuhr zunächst eine unterschiedlich ausgeprägte, jedoch vorübergehende diabetische Stoffwechsellage einstellen kann. Serum-Blutzuckerwerte von 200–300 mg% werden in den ersten Tagen toleriert und sollten nicht sofort eine Gegensteuerung nach sich ziehen. Erst über diesem Wert ist die Gabe von Insulin zu empfehlen. Im Fall einer Insulinom-Resektion bei MEN I, einer Insulinomatose oder einer Nesidioblastose ist die jahrelange regelmäßige Kontrolle der Patienten unumgänglich, da hier mit Rezidiven gerechnet werden muss, die im Falle der Operation gutartiger sporadischer Insulinome unter 1–2 % anzusetzen sind.
Bei maligner Grundkrankheit und fehlender lokaler Therapierbarkeit bzw. Persistenz des organischen Hyperinsulinismus ist vor erneuter Operation die Einstellung des Blutzuckers mittels Diazoxid, Phenytoin und ggf. Somatostatin-Analoga (Octreotide, Lanreotide) oder Rapamycin vorzunehmen. Als Chemotherapeutikum bei maligner Insulinom:Chemotherapie, adjuvanteGrundkrankheit hat sich neben dem β-Zell-selektiven Streptozotocin die Behandlung mit 5-Fluorouracil durchgesetzt. Das Therapiekonzept ist jedoch rein palliativ und führt meist zum frühen Hypoglykämierezidiv.
Die Prognose der Erkrankung ist sehr variabel. Bei metastasiertem Leiden werden Überlebensraten von unter 2 Jahren bis über 10 Jahre berichtet mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 50 %.

Gastrinom

Verteilung und klinisches Bild
Der Gastrinom\"\r\"NEN_GastrinomGastrinom:KlinikZusammenhang Pankreastumor:neuroendokrinerzwischen Magenhypersekretion und peptischen Ulzerationen des Jejunums sowie dem Vorliegen eines nicht β-Zell-abhängigen (nicht Insulinom-produzierenden) Pankreastumors wurde erstmals 1955 an zwei Patienten von Zollinger und Ellison dargestellt. Gastrinome sind selten und sind bei etwa 0,1 % aller Patienten mit Magenulzera für die Erkrankung verantwortlich. Die Tumoren treten in einer Häufigkeit von bis zu 50 % multipel auf und sind in etwa 30 % mit dem MEN-I-Syndrom assoziiert (s. MEN-I-assoziierte NEC). Extrapankreatische Gastrinome, besonders im Duodenum gelegen, werden in bis zu 80 % der familiären Fälle beschrieben. Dagegen sind sporadische Gastrinome meist unifokale Tumoren. Für beide Tumortypen ist die frühzeitige lymphogene Metastasierung typisch, weshalb früher die Operationserfolge gering waren und die Indikation zur Operation sehr unterschiedlich eingeschätzt wurde. Heute wird dagegen selbst bei fehlendem Nachweis des Primärtumors und bei allen MEN-I-Patienten mit biochemisch nachgewiesenem Gastrinom die Operationsindikation gestellt und bei entsprechender Operationsstrategie eine Erfolgsrate von über 70–80 % biochemischer Heilung nachweisbar.
Patienten mit Gastrinomen, die alle als potenziell maligne Tumoren angesehen werden müssen, zeigen bei Lokalisation im Duodenum eine bessere Prognose als Patienten mit Gastrinomen im Pankreas.
Patienten mit Gastrinomen fallen meist durch Hypergastrinämie mit schweren und therapierefraktären HypergastrinämieUlzerationen des Magens auf (bei Magen-pH < 1). Zusätzlich bestehen häufig Schmerzen, Erbrechen und Diarrhö mit mehrfachen wässrigen Stühlen am Tag. Bei 10 % der Patienten ist die Diarrhö sogar das einzige Symptom der Erkrankung (Tab. 4.14).
Immer ist die mögliche Assoziation mit dem MEN Typ MEN:Gastrinom1 zu berücksichtigen und hier vor Gastrinom:MEN Iallem die Abklärung eines primären Hyperparathyreoidismus notwendig, der bei 90 % der Hyperparathyreoidismus:GastrinomMEN-I-Patienten zu verzeichnen ist. Inwieweit die chronische Erhöhung des Serumkalziums bei diesen Patienten – vergleichbar dem Kalzium-Infusionstest – zu einer vermehrten Ausschüttung von Gastrin und einer Verschärfung der Erkrankung (Zollinger-Ellison-Syndrom) führt, ist jedoch nicht eindeutig geklärt.
Labordiagnostik
Wesentliche Untersuchung ist die Bestimmung von Gastrin im Gastrinom:LabordiagnostikSerum mit Nachweis einer meist massiven Erhöhung um das 5- bis 10-Fache der Norm bei gleichzeitig bestehender Azidität des Magensafts (pH < 1). Bei fraglichen Werten kann die Sekretininfusion (9E/kg/h für eine Stunde) sinnvoll sein, da im Falle eines Gastrinoms mit z. B. Zollinger-Ellison-Syndrom ein schneller Anstieg des Gastrins im Serum zu verzeichnen ist, während dies bei allen anderen Ursachen einer Hypergastrinämie (atrophische Gastritis, Einnahme von Protonenpumpen-Inhibitoren etc.) zu einem vorübergehenden Abfall der Gastrinwerte im Serum führt.
Differenzialdiagnostisch ist die Hypergastrinämie zu Gastrinom:Differenzialdiagnosedifferenzieren bei:
  • perniziöser Anämie (Magen-pH > 4),

  • entferntem Antrum (Magen-pH > 4),

  • antraler G-Zell-Hyperplasie (Magen-PH < 2)

Zusätzlich zum Sekretintest kann ein Kalzium-Infusionstest (5 mg/kg/h für drei Stunden) vorgenommen werden, bei dem der Beweis eines Gastrinoms durch einen mehr als 2-fachen Anstieg des basalen Gastrinwerts im Serum erfolgt.
Bildgebende Verfahren
Die bildgebende Diagnostik zur Lokalisation von Gastrinom:bildgebende DiagnostikGastrinomen ist im Vergleich zu Insulinomen in ihrer Erfolgsrate deutlich schlechter. Größere Tumoren lassen sich mittels MRT, CT und endoskopischem Ultraschall gut darstellen. Als spezifisches und sensitives Verfahren hat sich die Somatostatinrezeptorszintigrafie (SRS) erwiesen, Somatostatinrezeptorszintigrafie:Gastrinomdie oft auch kleine extrapankreatisch gelegene Gastrinome nachweisen kann. Die kombinierte CT-PET-Untersuchung ist besonders bei metastasiertem Gastrinom zum Nachweis der verschiedenen Metastasen anderen bildgebenden Verfahren überlegen.
Invasive Diagnostik
Gastrinome lassen sich in einigen Fällen Gastrinom:invasive Diagnostikdurch selektive arterielle Kalziumstimulation, selektive arterielleKalziumstimulation und Gastrinom:Kalziumstimulisation, selektive arterielletranshepatische selektive Blutentnahme mittels Venenkatheter lokalisieren bzw. regionalisieren (SASI- oder Imamura-Test)Sekretin-Injektion, selektive arterielle/transhepatische. Hierbei werden Katheter in verschiedene Imamura-Testarterielle Stromgebiete eingeführt und selektiv Sekretin injiziert. Dann wird Blut aus der V. hepatica entnommen und Gastrin bestimmt, vergleichbar der Lokalisation pathologischer Inseln bei der Insulinomatose des Erwachsenen. Besonders hilfreich ist diese Untersuchung für bis dahin negative Bildgebung mit CT, Endosonografie, PET-CT zur besseren, zielgerichteten Operation. Dabei zeigt sich die Lokalisation der bis dahin unentdeckt gebliebenen Gastrinome in etwa 80–90 % im Gastrinoma-Dreieck, das sich vom Pankreaskopf über das Gastrinoma-Dreieckduodenale C bis zur Gallenblase und dem Lig. hepatoduodenale erstreckt (magic triangle, Abb. 4.10).
Intraoperative Diagnostik
Liegt das Gastrinom:intraoperative DiagnostikGastrinom Gastrinom:extrapankreatisches, Resektionsausmaßextrapankreatisch im Bereich von Duodenum und Lig. hepatoduodenale, ist teilweise eine Lymphknotenmetastase klinisch nicht vom primären Tumor zu unterscheiden. Der Versuch des Nachweises kleiner Gastrinome mittels Ultraschall ist wenig hilfreich. Eine entsprechend ausgedehnte Operation mit systematischer Lymphknotendissektion peripankreatisch ist damit indiziert. Die Hoffnung, durch Diaphanoskopie und Austasten der Duodenalwand von innen auch kleine submuköse Läsionen zu finden und vollständig entfernen zu können, hat sich langfristig nicht erfüllt, sodass wieder auf lokal begrenzte oder klassisch radikale (PPPD) Verfahren zurückgegriffen wird.
Operative Therapie

Wesentlich vor Operation eines MEN:GastrinomGastrinomsGastrinom:MEN I ist der Beweis oder Ausschluss eines MEN-I-Syndroms, das selbst bei fehlender Familienanamnese und normalem Kalzium durch genetische Analyse des MEN-I-Gens in über 90 % der Fälle gesichert werden kann.

Für die Entscheidung über das operative Vorgehen ist die Kenntnis notwendig, ob ein sporadisch oder ein im Rahmen des MEN I entstandenes Gastrinoms vorliegt. Zusätzlich ist das Wissen um eine mögliche Fernmetastasierung des Tumors zu fordern. Bei den Gastrinom:Fernmetastasierungsporadischen Tumoren im Bereich des Gastrinom-Dreiecks, das Duodenum, Pankreaskopf und Lig. Gastrinom:sporadischeshepatoduodenale einschließt (Abb. 4.10), ist die vollständige Entfernung des Pankreastumors und der abfließenden Lymphbahnen mit primären Lymphknotenstationen notwendig.
Sporadische Gastrinome treten meist als singuläre Tumoren mit früher Metastasenbildung (primär lymphogen, sekundär hämatogen, Leber) auf, während familiäre Gastrinome im Rahmen des MEN I primär als multiple kleine Tumoren im Duodenum (bis 80 %) und in Pankreas plus Duodenum zu verzeichnen sind (Abb. 4.11).
Für die Operationsentscheidung steht die Tumorbehandlung heute ganz im Vordergrund, die von prognostischer Bedeutung für die Patienten ist. Die hormonelle Symptomatologie einschließlich der Ulkusgenese und der Diarrhöen kann heute dagegen medikamentös gut beherrscht werden (Protonenhemmer, Somatostatin-Analoga) und führt nur noch selten zu lebensbedrohlichen Komplikationen (Blutung, Perforation).
Die Indikation zur Operation bedarf derGastrinom:MEN I sorgfältigen Abwägung aller erhobenen Befunde.

  • Bei solitärem sporadischem Tumor ist die Operation in jedem Fall indiziert.

  • Bei multipler endokriner Neoplasie Typ I ist die Entscheidung aufgrund der Größe des Primärtumors, der Beschwerden und der fraglichen Kurabilität kritischer zu stellen (ab Tumorgröße 1,5 cm versus erst bei Tumoren über 3 cm), doch die konsequente ausgedehnte chirurgische Resektion hat hier vermehrt auch biochemische Langzeitheilung erwirkt.

  • Liegt Malignität mit bewiesenen Fernmetastasen vor (z. B. Leber), ist eine individuelle Entscheidung über das operative Vorgehen unter Berücksichtigung der Tumorausdehnung und der möglichen konservativen Therapiemodalitäten notwendig.

Operationsstrategie und Technik
Im Gegensatz zum Insulinom ist beim Gastrinom der Tatsache Rechnung zu Gastrinom:Operationsverfahrentragen, dass die sporadischen Tumoren sehr früh lymphogen metastasieren und teilweise extrapankreatisch, z. B. im Duodenum, vorliegen können. Die MEN-I-assoziierten Tumoren sind primär als multipel auftretende Tumoren einzustufen, mit bis zu 80-prozentiger Verteilung im Duodenum, und werden durch Entfernung des Pankreaskopfes, des Duodenums und der peripankreatischen wie auch im Lig. hepatoduodenale befindlichen Lymphknoten therapiert.
Sporadisches Gastrinom
Die Operation beinhaltet die vollständige Gastrinom:sporadischesFreilegung des Pankreaskopfs mit Korpus, die Dissektion aller Lymphknoten am Pankreasrand plus Lig. hepatoduodenale und entlang dem Duodenum auf die A. mesenterica superior zu. Bei größeren Tumoren und lymphogener Metastasierung kann eine Cephalopankreatoduodenektomie (Whipple-Operation nach Traverso) mit Lymphknotendissektion indiziert sein.
Gastrinom im Rahmen der MEN I
Bei multipler endokriner Neoplasie sind die Rundumfreilegung des gesamten Pankreas und der intraoperative Ultraschall zum Nachweis Gastrinom:MEN Imöglicher Tumoren entlang dem gesamten Organ notwendig. Die Operation beinhaltet eine Teilentfernung des Pankreas im Sinne einer Whipple-Whipple-Operation, GastrinomOperation, mit der heute ein kurativer Gastrinom:Whipple-OperationAnsatz in 80 % gegenüber 30 % in früheren Jahren möglich ist. Die Indikation zu einer Operation mit großer Morbiditätswahrscheinlichkeit (abhängig von Alter, Körpergewicht, abdominalen Voroperationen, anderen Nebenerkrankungen etc.) sollte jedoch bei diesen Patienten, die eine meist sehr gute Prognose aufweisen, kritisch hinterfragt werden.
Bei metastasierten malignen Tumoren eines sporadischen oder familiären Gastrinoms, besonders bei Metastasierung in die Leber, ist ggf. die Tumorreduktion operativ angezeigt. Als Alternative können eine operative Entfernung des Primärtumors mit Lymphknotendissektion und die nachfolgende Chemoembolisation der Lebermetastasen (meist diffus) durchgeführt werden. Eine Zusammenfassung der Operationsverfahren zeigt Tab. 4.15.

Die früher geübte Gastrektomie mit Beseitigung des Zielorgans ist heute nicht mehr indiziert. Protonenpumpeninhibitoren (PPI) und Somatostatin gestatten eine effektive Säureblockade und Beherrschung der Ulkuserkrankung.

Postoperative Behandlung
Die postoperative Nachbehandlung orientiert sich in erster Linie am Erfolg der Operation, gemessen am Verlauf der postoperativen Gastrinwerte. Bei maligner Erkrankung ist eine biochemische Heilung nur in etwa 20–30 % langfristig zu erreichen. Zwei therapeutische Möglichkeiten zur Beherrschung der Symptome von Hypergastrinämie (Ulkuserkrankung, Diarrhö) stehen im Vordergrund: zum einen die Gabe von PPI mit einer effektiven, Gastrinom:Säureblockade, postoperativeannähernd 100-prozentigen Säureblockade und zum anderen die Therapie mit Somatostatin-Aanaloga (Octreotide, Gastrinom:Somatostatin-(Analoga-)TherapieLanreotide), die eine effektive Minderung der Gastrinsekretion erzielen lässt.
Die Prognose der malignen Gastrinome ist selbst nach eingetretener Fernmetastasierung relativ günstig.

Seltene funktionell aktive NEN des Pankreas

Vipom
Von Verner und Morrison wurde 1958 der Begriff WDHA-Syndrom (wässrige Durchfälle, Hypokaliämie, Achlorhydrie) geprägt. Sie fassten dazu die Krankheitsverläufe von 2 eigenen Patienten und 4 Patienten aus der Literatur zusammen. Der Tumor liegt in der Regel intrapankreatisch, ist selten multipel und zeigt eine bevorzugte Lokalisation von Pankreaskörper und -schwanz. Auch hier ist eine Assoziation mit dem MEN-I-Syndrom gegeben. Die führenden Symptome sind profuse wässrige, choleraähnliche Durchfälle mit Flüssigkeitsverlusten von bis zu 10 Litern pro Tag. Der massive Flüssigkeits- und Elektrolytverlust ist für die Patienten lebensbedrohlich und verlangt die primäre Rekompensation, bevor eine Therapie des Tumors angestrebt werden kann.Vipom
Diagnostik
Wegweisend ist neben dem Nachweis der Hypokaliämie, Achlorhydrie und einer häufig anzutreffenden Hyperkalzämie der Nachweis von erhöhtem vasoaktivem intestinalem Polypeptid (VIP). Als bildgebender Nachweis genügen in aller Regel der abdominale Ultraschall und eine Endosonografie oder ein CT, da die Tumoren meist über 2 cm groß messen.Pankreastumor:neuroendokriner
Therapie
Die Therapie des Verner-Morrison-Syndroms Verner-Morrison-SyndrombestehtPankreastumor:neuroendokriner in der chirurgischen Entfernung des Tumors mit Lymphknotendissektion. Bei Lebermetastasen ist die gleichzeitige Resektion und Tumorminimierung anzustreben, da die Patienten oft nur unzureichend auf eine Therapie mit Somatostatin-Analoga zur Hemmung der Hormonsekretion und Linderung der Symptome ansprechen.
Als Alternative können die Behandlung mit einer zielgerichteten Therapie (mTOR-Inhibitoren wie z. B. Rapamycin oder Tyrosinkinase-Rezeptor-Antikörper wie Sorafinib etc.) und die zusätzliche Chemotherapie mit Streptozotocin und 5-Fluorouracil oder Temozolomid vorgenommen werden.
Glukagonom
Die Erstbeschreibung eines glukagonproduzierenden Tumors geht auf Unger (1963) und McGavran (1966) zurück. Die typischen Symptome sind charakteristische Hauterscheinungen (Erythema necrolyticans migrans) und ein leichter Diabetes mellitus. Weitere Hautveränderungen sind Cheilitis, Glossitis und Nagelveränderungen. Da die Hautveränderungen jedoch nicht spezifisch sind und häufig fehldiagnostiziert werden, wird die Diagnose des Glukagonoms oft erst spät gestellt. In über 50 % liegt bereits eine metastasierte Erkrankung vor. Die chirurgische Tumorreduktion ist zur Symptomminimierung indiziert. Hoch spezifisch für die Chemotherapie der Tumoren ist Dacarbazin (DTIC).Glukagonom
Somatostatinom
1977 wurde von Larsson et al. und Ganada et al. dieser Tumor erstmalig beschrieben. Die typischen Symptome sind ein milder Diabetes mellitus, eine Steatorrhö und eine Cholezystolithiasis; mitunter fehlen klinisch auffällige Symptome. Zusätzlich werden verschiedene andere Hormone in ihrer Sekretion und Effektivität gehemmt, sodass die Krankheit auch als „inhibitorisches Syndrom“ nach Pollak (1975) bezeichnet wird.Pankreastumor:neuroendokrinerSomatostatinom
Die Pankreastumor:neuroendokrinerchirurgische Entfernung des Primärtumors und die Reduktion oft vorhandener Lebermetastasen (späte Diagnose des Tumors) stellen die Therapie der Wahl dar.

Funktionell nicht aktive NEN des Pankreas

Etwa 60 % aller neuroendokrinen Tumoren des Pankreas sind Pankreastumor:neuroendokrinerfunktionell inaktiv. Sie werden daher oft erst spät entdeckt, wenn entsprechende Tumorsymptome (Verdrängung, Schmerzen etc.) nachweisbar sind. Auch bei funktionell nicht aktiven Tumoren ist Chromogranin A im Serum meist erhöht und für die klinische Verlaufsbeobachtung verwendbar. Die Therapie der Tumoren richtet sich nach Tumorstadium, Differenzierungsgrad des Tumors und Alter des Patienten. Während MEN-I-assoziierte Tumoren (PP-ome) oft lokal kurabel sind, ist dies bei sporadischen Tumoren aufgrund der o. g. späten Diagnose häufig nur bedingt der Fall. Das mikroskopische Bild der Tumoren kann sehr variabel sein und zeigt trabekuläres und solides Wachstum, bei den NEC überwiegen die kleinzelligen Tumoren gegenüber großzelligen. Aufgrund der Seltenheit der Tumoren werden sie oft als „infauste Pankreaskarzinome“ verkannt. Nur eine entsprechende Markeranalyse (CA 19–9, Chromogranin A, NSE etc.) und ggf. eine notwendige Punktionszytologie lassen den Charakter dieser Tumoren eindeutig darstellen.
Die Resektion der funktionell inaktiven, aber hormonaktiven neuroendokrinen Karzinome (Abb. 4.12) folgt Prinzipien vergleichbar zu Resektionsverfahren, die für exokrine Pankreastumoren gelten. Zum Unterschied der exokrinen Pankreaskarzinome wachsen die Tumoren jedoch meist langsam, infiltrieren selten die arteriellen Gefäße (Ausnahme NEC) und zeigen eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 50 %. Bei Lebermetastasierung sinkt sie auf 20–30 %, kann aber durch chirurgische Metastasenresektion und/oder zielgerichtete Therapeutika (Everolimus, Sorafinib etc.) anscheinend verlängert werden. Bewiesen ist bisher die Verlängerung progressionsfreier Zeit, nicht jedoch die des Gesamtüberlebens.
Die Resektion einschließlich einer Tumordebulking-Operation erscheint auch bei weniger differenzierten neuroendokrinen Karzinomen des Pankreas sinnvoll. So können durch Zytoreduktion sowie eine additive und adjuvante Chemotherapie mit Streptozotocin und Doxorubicin oder eine peptidrezeptorvermittelte Radiotherapie mit 90Y-DOTATOC Remissionsraten von über 70 % erreicht werden. Besonders die 90Y-DOTATOC-Therapie weist bei einem Drittel der Patienten eine partielle Remission auf.

NEN des Dünndarms, der Appendix, des Dickdarms plus Rektum

Klinik

Die Prävalenz von neuroendokrinen Tumoren des Neuroendokrine Neoplasien:Dünndarm\t \"Siehe Dünndarmkarzinom, neuroendokrinesDünndarms beträgt etwa 0,5 Dünndarmkarzinom, neuroendokrines:KlinikFälle pro 100.000 Einwohner und Jahr. In 10–20 % der Fälle treten die Tumoren als multiple neuroendokrine Tumoren oder in gemeinsamem Vorliegen mit anderen malignen Tumoren auf. Das Karzinoidsyndrom als Zeichen einer weit fortgeschrittenen und meist in die Leber ausgedehnt metastasierten Erkrankung findet sich bei 20–30 % der Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien des Dünndarms. Bis zu 80 % der Patienten zeigen Diarrhöen und Flush-Bildung und 10 % auch Bronchospasmen.

Labor und Bildgebung

Wichtigste Untersuchungen stellen Dünndarmkarzinom, neuroendokrines:Labordiagnostikdie Bestimmung des Serotonins im Serum, dessen Metaboliten im Urin (5-HIES = 5-Hydroxyindolessigsäure) und die Bestimmung des Serum-Chromogranin-A (CgA) dar. Die Wertigkeit dieser Laborparameter ist sowohl in der Primärbestimmung des Tumors wie auch im Verlauf der Erkrankung bei weiterhin bestehenden neuroendokrin aktiven Tumoren und sekundär sich entwickelnder kardialer Symptomatik zu sehen. Verglichen mit der ausgezeichneten Prognose von > 80 % 5-Jahres-Überlebensrate bei lokalem Tumorgeschehen und etwa 70 % bei lokoregionären Metastasen ist die Prognose bei hormonell weiterhin aktiven persistierenden Lebermetastasen äußerst eingeschränkt und wird mit etwa 35 % angegeben.
Für die operative Therapie ist es mitentscheidend, schon präoperativ mögliche Lymphknotenmetastasen darzustellen. Dies kann heute durch Somatostatinrezeptorszintigrafie:Dünndarm, LymphknotenmetastasenSomatostatinrezeptorszintigrafie Dünndarmkarzinom, neuroendokrines:bildgebende Diagnostikoder sensibler durch 68Ga-DOTATOC-PET/CT erfolgen. Die Metastasierung verläuft dabei entlang den Lymphknotenbahnen in die zentralen Lymphknoten neben den Arteria mesenterica superior. Intraoperativ kann gerade in diesem Bereich in Fällen vermehrter intraabdominaler Fettansammlung kaum zwischen pathologisch vergrößerten Lymphknoten und knotigen lipiddurchsetzten Geweben unterschieden werden.
Sollten Patienten im Falle eines ausgedehnten NEN-Tumorgeschehens unter wiederkehrenden Subileus-Beschwerden und Diarrhöen leiden, ist klinisch kaum zwischen stenosebedingten und hormonell verursachten Beschwerden zu unterscheiden. Leider sind auch neue bildgebende Verfahren für die Detektion vergrößerter mesenterialer Lymphknoten wenig aussagekräftig, wenn nicht das klassische Bild einer „wagenradartigen“ Verschattung vorliegt, die aber nur bei ausgedehnten Befunden zu erwarten ist. Im Zweifelsfall ist deshalb bei biochemisch nachgewiesener CgA- und Serotonin-Erhöhung im Serum oder 5-HIES-Erhöhung im 24-Stunden-Urin die diagnostische Laparoskopie oder Laparotomie angezeigt.Dünndarmkarzinom, neuroendokrines:Laparoskopie, diagnostische Längerfristige Erhöhung des Serotonins und das wiederkehrende Karzinoidsyndrom führen in bis zu 20 % zu einer Herzschädigung (Hedinger-Syndrom) mit Trikuspidalinsuffizienz und besonderer Belastung des rechten Herzens.
Auch deshalb ist bei NEN des Dünndarms mit Dünndarmkarzinom, neuroendokrines:Operationsindikationnicht vollständig resektablen Lebermetastasen und anderen Fernmetastasen die Indikation zur Resektion des Primärtumors und der abdominalen Lymphknotenmetastasen weit zu stellen. Auch stören große Lymphknotenmetastasen die Motilität des Dünndarms und die zunehmende Fibrosierung des Peritoneums führt mit sekundärer Durchblutungsstörung zur Angina abdominalis. Im Spätzustand wird bei einem dann entstandenen frozen abdomen nach ausgedehnter Dünndarmresektion ein Kurzdarm resultieren. In früheren Tumorstadien lässt sich hingegen mit geeigneter Technik auch ohne große Darmresektion der Primärtumor mit Lymphknotenmetastasen entfernen, was funktionell vom restlichen Dünndarm meist kompensiert werden kann.
Für die NEN der Appendix Neuroendokrine Neoplasien:Appendix\t \"Siehe Appendixtumor, neuroendokrinergilt, dass eine Appendixtumor, neuroendokriner:Diagnostikspezifische präoperative Diagnostik nicht angeboten werden kann und in der überwiegenden Mehrzahl die NEN der Appendix als entzündliche Appendizitis imponieren und unter dieser Verdachtsdiagnose operiert werden. So stellen die NEN der Appendix in etwa 0,6–1 % aller Appendektomien die Grundlage der Erkrankung, werden aber meist erst postoperativ durch den Pathologen verifiziert.
Auch für die NEN des Dickdarms Neuroendokrine Neoplasien:Kolon\t \"Siehe Kolonkarzinom, neuroendokrinesgilt, dass sie Kolonkarzinom:neuroendokrinesentweder zufällig entdeckt oder, als klassisches Kolonkarzinom operiert, erst durch den Pathologen erkannt werden, da sie selten klassische Symptome neuroendokriner Tumoren aufweisen.
Die NEN des Rektums Neuroendokrine Neoplasien:Rektum\t \"Siehe Rektumkarzinom, neuroendokrineswerden heute Rektumkarzinom:neuroendokrinesaufgrund der vermehrten Vorsorge-Koloskopien häufiger schon in sehr frühem Tumorstadium diagnostiziert. Die rein endoskopische Entfernung ist für Tumoren bis 0,5 cm ausreichend und auch bei der Mehrzahl der Tumoren bis 1 cm Größe, wenn eine G1-Differenzierung (Ki-67 –2 %) und eine Beschränkung des Tumors auf die Mukosa und Submukosa nachgewiesen sind. Hormonelle Sekretion von CgA kann zur Diagnostik und als Screening-Verfahren in der postoperativen Verlaufsbeobachtung dieser Tumoren genutzt werden, doch fehlt diesen Tumoren des Hindgut eine funktionell wirksame Hormonsekretion.

Operative Therapie

NEN des Dünndarms und der Appendix
Primär wird für alle NEN die radikale Tumorentfernung angestrebt. Da sie primär lymphatisch metastasieren, wird bei Tumoren > 0,5 cm Größe (mit Ausnahme der Insulinome und der Typ-1-NEN des Magens) eine R0-Resektion im betroffenen Organ in Verbindung mit der Entfernung primärer Lymphknotenstationen empfohlen. Die meisten Patienten mit neuroendokrinen Karzinomen des Dünndarms weisen bei Dünndarmkarzinom, neuroendokrines:ResektionsausmaßDiagnosestellung des Tumors schon mesenteriale Lymphknotenmetastasen (Abb. 4.13) oder auch Lebermetastasen auf. Das macht insgesamt 60–70 % aller Patienten mit NEN des Dünndarms aus und in spezialisierten Zentren sogar 80–90 %. Das chirurgisch bevorzugte Vorgehen umfasst deshalb neben der Dünndarmresektion einschließlich der primären Lymphknotenstationen auch die Darstellung der A. mesenterica superior mit Präparation der zentralen Lymphknoten. Die am Gefäß orientierte Skelettierung des Mesos mit eingeschränkter segmentaler Dünndarmresektion kann trotz ausgedehnter Lymphknotenentfernung meist die Entstehung eines Kurzdarmsyndroms verhindern. Das gleiche Vorgehen hat sich auch für sehr seltene neuroendokrine Karzinome des Meckel-Divertikels als sinnvoll erwiesen. Zusätzlich wird eine Cholezystektomie:Dünndarmkarzinom, neuroendokrinesCholezystektomie empfohlen,Dünndarmkarzinom, neuroendokrines:Cholezystektomie da bei der selektiven internen Radiotherapie (SIRT) Gallenblasen-Wandnekrosen entstehen können und eine Therapie mit Somatostatin-Analoga dauerhaft zu einer Cholezystolithiasis und sekundär zur Cholezystitis führen kann.
In spezialisierten Zentren wird damit eine 5-Jahres-Überlebensrate bei metastatischen NEN des Dünndarms von über 50 % erreicht. Diese Lebenserwartung reduziert sich jedoch, wenn eine durch das Karzinoidsyndrom bedingte Herzerkrankung (Herzheimer-Syndrom) oder Lebermetastasen zu verzeichen sind.
Dagegen ist bei distal gelegenen NEN in der Appendixspitze (und im Appendixtumor, neuroendokriner:Resektionsausmaßdistalen Drittel) mit G1-Differenzierung sowie einer Beschränkung auf die Mukosa und Submukosa und einer Größe bis zu 2 cm die Appendektomie als ausreichend anzusehen. Nur bei Tumoren über 1,5–2 cm und auch kleineren Tumoren mit Infiltration der Mesoappendix oder umgebender Fettgewebe muss mit lokoregionären Lymphknotenmetastasen gerechnet werden, die eine Erweiterung der Operation zur Hemikolektomie rechtfertigen. Ob jedoch bei eingeschränkter Operationsradikalität die empfohlenen lebenslangen intensiven Kontrolluntersuchungen eine Auswirkung auf die Prognose der Patienten haben, bleibt weiterhin fraglich (frühe Tumordetektion persistierender oder rezidivierender NEN zur Prognoseverbesserung?).
Eine Sonderstellung in den NEN der Appendix nehmen die Appendixtumor, neuroendokriner:Goblet Cell TumorsPatienten mit Pflastersteinrelief-Tumoren (globlet cell tumors) ein, die oft einen Ki-67-Wert über 2 %, aber unter 20 % aufweisen (G2) und sich klinisch als relativ aggressiv erweisen. Bei diesen Patienten ist generell die Hemikolektomie plus lokale Peritonektomie und ggf. bei Frauen auch die gleichzeitige Adnexektomie zu diskutieren. Zusätzlich sollte eine CT des Abdomens und des Thorax zum Ausschluss von Fernmetastasen durchgeführt werden.
NEN des Kolons und Rektums
5–10 % aller neuroendokrinen Tumoren werden im Kolon und Kolonkarzinom:neuroendokrinesRektum nachgewiesen. Das Rektumkarzinom:neuroendokrinesmittlere Alter der Patienten ist mit 55–65 Jahren etwas jünger als das der Patienten mit Kolonkarzinomen. Die Klinik besteht meist in unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Meteorismus sowie Diarrhöen. Ein Karzinoidsyndrom tritt äußerst selten auf und prognostisch müssen diese Tumoren klar von wenig differenzierten kleinzelligen Kolonkarzinomen mit neuroendokriner Differenzierung unterschieden werden. Letztere imponieren durch oft große, schnell wachsende Tumoren mit einer insgesamt schlechten Prognose. Die Prognose aller Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien des Kolons zeigt eine 5-Jahres-Überlebensrate von 40–60 % und bei der Rektum-NEN von um 80 %. Bei Fehlen von Fernmetastasen und rein lokaler Ausdehnung liegt die 5-Jahres-Überlebensrate um 90 %. Eine Ausnahme stellen neuroendokrine Tumoren des Rektums dar, die oft schon als kleine submuköse Tumoren diagnostiziert werden.
Im FalleKolonkarzinom:neuroendokrines eines Tumors Rektumkarzinom:neuroendokrinesunter 1 cm, auf die Mukosa und Submukosa beschränkt, ist die lokale Entfernung mit nachfolgender endoskopischer Kontrolle als ausreichend anzusehen, wohingegen bei allen größeren Tumoren die lokoregionäre Mitentfernung der Lymphknoten im Sinne einer klassischen onkologischen Dickdarmoperation anzustreben ist (Tab. 4.16).
Zur postoperativen Verlaufsbeobachtung werden Laborwerte (CgA, Synaptophysin), Bildgebung (SRS, CT Kontrolle) und die lokale Untersuchung des Gesamtorgans Kolon (Koloskopie und Endosonografie) regelmäßig (halbjährlich) kontrolliert.

Literatur

[1]

M. Anlauf J. Bauersfeld A. Raffel Insulinomatosis. Am J Pathol 33 2009 339 346

[2]

V. Bernard C. Lombard-Bohas M.-C. Taquet Efficacy of everolimus in patients with metastatic insulinoma and refractory hypoglycemia Eur J Endocrinology 168 2013 665 674

[3]

G. Chan W. Kocha R. Reid Liver transplantation for symptomatic liver metastases of neuroendocrine tumours Curr Oncol 19 2012 217 332

[4]

L. Fernandez-Cruz L. Blanco R. Cosa Is laparoscopic resection adequate inn Patients with neuroendocrine pancreatic tumors? World J Surg 32 2008 904 917

[5]

A.C. Goede M.E. Caplin M.C. Winslet Carcinoid tumour of the appendix Br J Surg 90 2003 1.317 1.322

[6]

P. Goretzki A. Starke A. Akca Chirurgie neuroendokriner Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET) Der Internist 53 2012 152 160

[7]

A. Haug C.J. Auernhammer B. Wängler Intraindividual comparison of 68Ga-DOTA-TATE and 18F-DOPA Pet in patients with well differentiated metastatic neuroendocrine tumours Eur J Nucl Med Mol Imaging 36 2009 765 770

[8]

P. Hellmann T. Lundström U. Ohrvall Effect of surgery on the outcome of midgut carcinoid disease with lymph node and liver metastases World J Surg 26 2002 991 997

[9]

J.-S. Hung M.-C. Chang P.-H. Lee Is surgery indicated for patients with symptomatic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors and unresectable hepatic metastases? World J Surg 31 2007 2.392 2.397

[10]

K. Karabulut H.Y. Akyildiz G. Lance Multimodality treatment of neuroendocrine liver metastases Surgery 150 2011 316 325

[11]

O. Kress H.J. Wagner M. Wied Trans arterial chemoembolisation of advanced liver metastases of neuroendocrine tumors – a retrospective single-center analysis Digestion 68 2003 94 101

[12]

C.L. Lopez M. Falconi J. Waldmann Partial pancreaticoduodenectomy can provide cure for duodenal gastrinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 1 Ann Surg 257 2013 308 314

[13]

S.C. Mayo M.C. de Jong M. Bloomston Surgery versus intra-arterial therapy for neuroendocrine liver metastasis: a multicenter international analysis Ann Surg Oncol 18 2011 3.657 3.665

[14]

I.M. Modlin K.D. Lye M. Kidd A 5-decade analysis of 13.715 carcinoid tumors Cancer 97 2002 934 959

[15]

J.A. Norton D.L. Fraker H.R. Alexander Value of surgery in patients with negative imaging and sporadic Zollinger-Ellison Syndrome Ann Surg 256 2012 509 517

[16]

M. Olausson S. Friman C. Cahlin Indications and results of liver transplantation in patients with neuroendocrine tumors World J Surg 26 2002 998 1.004

[17]

M.L. Richards P. Gauger N.W. Thompson Regression of type II gastric carcinoids in MEN I patients with ZES after surgical excision of all gastrinomas World J Surg 28 2004 652 658

[18]

A. Sakurai M. Yamazaki S. Suzuki Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN consortium of Japan Endocrine J 59 2012 859 866

[19]

R. Salazar B. Wiedenmann P. Ruszienwski ENETS 2011 Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors Neuroendocrinology 95 2012 71 177

[20]

J.M. Sarmiento G. Heywood J. Rubin Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival J Am Coll Surg 197 2003 29 37

[21]

A. Starke C. Saddig L. Mansfeld Malignant metastatic insulinoma – postoperative treatment and follow-up World J Surg 29 2005 789 793

[22]

J. Yao M. Hassan A. Phan Hundert Jahre «Karzinoid»: Epidemiologie und prognostische Faktoren neuroendokriner Tumoren bei 35.825 Fällen in den Vereinigten Staaten J Clin Oncol 26 2008 3.063 3.072

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