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B978-3-437-42258-4.00002-1

10.1016/B978-3-437-42258-4.00002-1

978-3-437-42258-4

Verteilung des GesamtkörperwasserGesamtkörperwassers.

[L106]

Unterschiede der Osmolalität und daraus resultierende Wasserbewegungen in Flüssigkeitskompartimenten des Körpers. Die Osmolalität muss auf beiden Seiten der Membran gleich sein. Durch Diffusion des Wassers (Osmose) zum Kompartiment höherer Osmolalität wird dieser Ausgleich auf Kosten unterschiedlicher Volumina erreicht.

[L231]

Wasserhaushalt.

[L141]

Natriumhaushalt.

[L141]

Regulation des Wasser- und Natriumhaushalts am Beispiel eines erniedrigten EZV. EABV = effektives intraarterielles Blutvolumen, RAAS = Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, ADH = antidiuretisches Hormon, ANP = atriales natriuretisches Peptid.

[M588]

Ursachen der Hyponatriämie.

[M588]

Ursachen der Hypernatriämie.

[M588]

Nicht wegdrückbares ÖdemÖdem. Das Eindrücken der Haut für ein paar Sekunden hinterlässt eine Delle, die erst nach einiger Zeit wieder verschwindet.

[E934]

Verringerter Hautturgor. Im Alter ist dieses Zeichen wegen der geringeren Hautelastizität häufig unzuverlässig, bei Jüngeren jedoch Merkmal einer schweren Dehydratation mit Flüssigkeitsverlusten aus dem EZV.

[E934]

Kaliumhaushalt.

[L157]

Zusammenhang zwischen Hyperkaliämie und Azidose.

[L157]

Typische EKG-Veränderungen bei Hyperkaliämie und Hypokaliämie. Auffällig ist die zeltförmige, spitze T-Welle bei Hyperkaliämie. Die Hypokaliämie ist durch eine abgeflachte T-Welle und eine prominente U-Welle gekennzeichnet.

[A400]

Volumensubstitution mit Glukose-, Salz- und Kolloidlösungen sowie Blutprodukten und deren Verteilung auf die Wasserkompartimente.

[M588, L141]

Bikarbonatretention, Protonensekretion und Urinpufferung der Niere.

a) Glomerulär filtriertes Bikarbonat wird abhängig von einem Natriumgradienten ins Blut rückresorbiert.

0b) Protonensekretion ins Tubuluslumen.

c) Pufferung der sezernierten Protonen durch sekundäres Phosphat (HPO42−) und Ammoniak (NH3).

[L106]

Kompensationsmechanismen bei metabolischen und respiratorischen Störungen.

Rot = Störung; grün = Kompensationsmechanismus; orange = Teilkompensation.

[M588]

Gerät zur Blutgasanalyse.

[V543]

Algorithmus zur Beurteilung des Säure-Basen-Status.

[M588]

Säure-Basen-Nomogramm.

[L106]

Sauerstoffbindungskurve des Blutes.

[L106]

Ventilation und Partialdrücke unter physiologischen Bedingungen.

[M588]

Veränderungen der Blutgase unter pathologischen Bedingungen. a) Normal, b) gestörte Ventilation, c) gestörte Perfusion, d) gestörte Diffusion.

[L141]

Serumelektrophorese.

a) Normalbefund mit den Gipfeln von Albumin, α1-, α2-, β- und γ-Globulinen (von rechts nach links). b) Paraproteinbande in der γ-Globulin-Fraktion. c) α1-Antitrypsin-Mangel.

[E934]

Serumelektrophoresen bei unterschiedlichen Erkrankungen.

  • a)

    Normalbefund mit den Peaks von Albumin, α1-, α2-, β- und γ-Globulinen (von links nach rechts).

  • b)

    Akute Entzündung: Erhöhung der α1-, α2-, β-Globuline (Akute-Phase-Proteine).

  • c)

    Leberzirrhose: relative Erhöhung der γ-Globuline.

  • d)

    Nephrotisches Syndrom: Erniedrigung der Albuminbande, relative Erhöhung der α1-, α2-Globuline.

  • e)

    Agammaglobulinämie: fehlende γ-Globuline.

  • f)

    Paraproteinämie: schmalgipfliger γ-Globulin-Peak.

[L106]

Regulation des Glukosestoffwechsels.

[L157]

Insulinsynthese.

[L157]

Pathobiochemische Veränderungen bei Diabetes mellitus.

[L157]

Verlauf des Plasmaglukosespiegels nach oraler Glukosebelastung bei Gesunden und Diabetikern.

[E934]

Quantitative Glukosebestimmung mit enzymatischen Tests. a) Glukoseoxidase-(GOD-)Methode b) Hexokinase-(HK-)Methode.

[M588]

Möglichkeiten retrospektiver Diagnostik bei HyperglykämieHyperglykämie.

[M588]

Pathogenese der Ketoazidose.

[L157]

Differenzialdiagnose der Hypoglykämie.

[M588]

Lipoproteinstruktur.

[L157]

Lipoproteinstoffwechsel.

[L106]

Rezeptorvermittelte Endozytose des LDL-Rezeptors.

[O522]

Serumproben nach Kühlschranktest. a) Normales Serum. b) Serum bei Hyperchylomikronämie (Typ I).c) Serum bei Hypertriglyzeridämie (Typ IV).

[E934]

Inspektionsbefunde bei HyperlipoproteinämieHyperlipoproteinämien.

  • a)

    Xanthelasma.

  • b)

    Eruptive Xanthome.

  • c)

    Arcus lipoides corneae.

  • a)

    [E847]

  • b)

    [E935]

  • c)

    [E426]

Abbau der Purinbasen zu Harnsäure.

[L141]

Einflussgrößen auf den Harnsäurespiegel im Blut.

[M588]

a) Gichttophi. b) Radiologische Veränderungen am Fuß.

[a: E420, b: E283]

Prinzip der PCRPCR.

[L112]

Southern Blot.

[L141]

Indirekter Mutationsnachweis (Kopplungsanalyse) in einer Familie mit einer X-chromosomal-rezessiven Erkrankung.

[L106]

Direkter Mutationsnachweis für die autosomal-rezessiv vererbte Sichelzellanämie.

βS = β-Globin-Gen bei Sichelzell-Hämoglobin (HbS), βA = β-Globin-Gen bei HbA. AA bzw. SS = homozygoter Genotyp, AS = heterozygoter Genotyp.

[L106]

Nachweis einer Trisomie 21 (rot) mittels FISH.

[F485]

Myelopoese.

[L190]

Retikulozyt. Die netzartige Struktur entspricht aggregierten Ribosomen.

[T459]

Schematische Darstellung verschiedener Erythrozytenformen.

[L157]

Erythrozytenformen im peripheren Blutausstrich. a) Hypochrome, mikrozytäre Anämie bei Eisenmangel. b) Megalozyten. c) Sphärozyten. d) Sichelzellanämie. e) Schizozyten bzw. Fragmentozyten. f) Targetzellen. g) Howell-Jolly-Körperchen. h) Heinz-Körper.

[T459]

Leukozyten im Blutausstrich. a) und b) Normaler Blutausstrich mit neutrophilem (1), eosinophilem (2) und basophilem (5) Granulozyt, Lymphozyt (3), Monozyt (4), c) Entwicklungsstufen der neutrophilen Granulozyten mit Promyelozyt (1), Myelozyt (2), Metamyelozyt (3) und stabkernigem Granulozyt (4), d) stimulierte Lymphozyten (Lymphoidzellen) bei infektiöser Mononukleose mit einzelnem, großem Immunoblasten (x).

[T459]

Leukämien im Blutausstrich. a) Chronische myeloische Leukämie (CML), b) chronische lymphatische Leukämie (CLL) mit Gumprecht-Kernschatten (Pfeil), c) akute myeloische Leukämie (AML) mit Auer-Stäbchen (Pfeil), d) saure phosphatasepositive akute lymphatische Leukämie (ALL).

[T459]

Plasmatische GerinnungskaskadeGerinnungskaskade und ihre Inhibitoren.

[L106]

Fibrinolyse und Inhibitoren. Abkürzungen siehe Text.

[L106]

Bedside-Bedside-TestTest. Die Agglutination zeigt die Blutgruppe an. Hinweis: Die meisten Bedside-Testkärtchen sind nur mit Anti-A- und Anti-B-Antikörpern beschichtet.

[L190]

Direkter und indirekter Coombs-Test.

[L157]

Nephronaufbau. Elektrolyttransport (schwarze Pfeile): proximaler Tubulus: Na+; Henle-Schleife: Na+, K+, Cl; distaler Tubulus: Na+, Cl; Wassertransport (blaue Pfeile).

[L106]

Zusammenhang von Serumkreatininkonzentration und Kreatinin-Clearance.

[L157]

Klassifikation der Proteinurien, Pfeildicke entspricht der Proteinmenge.

[M588]

Urinbestandteile. „Organisierte“ Urinbestandteile (links): Zylinder, Epithelzellen, Leukozyten, Erythrozyten, Bakterien, Hefen, Spermien. „Nichtorganisierte“ Urinbestandteile (rechts): alle Kristalle (Harnsäure, Oxalat, Tyrosin, etc.).

[L190]

Klinische Manifestationen bei chronischer Niereninsuffizienz.

[L157]

Verlauf von CK-MB, Troponin, Myoglobin bei Myokardinfarkt.

[O639]

Myokardmarker und die jeweils nachweisbare minimale Infarktmasse.

[L141]

Diagnostischer Algorithmus bei akutem Brustschmerz (nach Hamm).

[O639]

Ursachen der Malassimilation.

[O639]

Osmotische Lücke: Die Osmolalität des Stuhls ist konstant (290 mosmol/kg). Sie wird beim Gesunden und bei sekretorischer Diarrhö überwiegend durch die Elektrolyte (Na+ und K+ mit ihren jeweiligen Anionen Cl und HCO3) bestimmt. Daher lässt sie sich anhand der doppelten Konzentration von Na+ und K+ im Stuhl abschätzen (grün). Als osmotische Lücke wird der Unterschied zwischen diesem Schätzwert und der gemessenen Stuhlosmolalität bezeichnet (normal: < 50 mosmol/kg). Bei der osmotischen Diarrhö wird ein größerer Anteil durch nichtresorbierte Substanzen (rot) ersetzt.

[R132]

Leberfunktionen, vergrößert: Hepatozyt.

[L141]

Ikterus.

[E273]

Ursachen für Ikterus.

[E934]

Symptome bei Lebererkrankungen (Auswahl).

[L190]

Serologie von Hepatitis A (a) und B (b).

[A400]

Kalzium wird täglich in den genannten Mengen zwischen EZV, Darm, Knochen und Niere ausgetauscht.

[E934]

PTH-Wirkungen.

[E934]

Diagnostische Strategie bei Hypokalzimie.

[L231]

Trousseau-Zeichen.

[O639]

Hyperkalzimiesymptome.

[O639]

Diagnostisches Vorgehen bei Hyperkalzmie.

[L231]

Akroosteolysen bei primrem Hyperparathyreoidismus.

[E467]

Bisphosphonattherapie: Effekt einer einmaligen Pamidronatgabe auf eine tumorinduzierte Hyperkalzmie.

[L231]

Ursachen der Hyper- und Hypophosphatmie.

[O639]

Phasen des Knochen-Remodeling (lichtmikroskopische Aufnahme): osteoklastre Resorptionsphase (a), Umschaltphase (b), osteoblastre Knochenneuformation (c), fertige BSU (bone structural unit) (d).

[E936]

Steuerung zellulrer Funktionen. [O639]

Grnde fr variable Serumspiegel.

[L231]

Hypothalamus-Hypophysen-System.

[O639]

TRH-Test. a) Bei Hyperthyreose. b) Zur Differenzierung zwischen primärer und sekundärer Hypothyreose.

[O639]

Orale Glukosebelastung, oraleGlukosebelastung.

[L106]

Hypothalamus-Hypophysen-Achsen.

[O639]

Hypophysentumoren und Hormonsekretion.

[E934]

Kombinierter dynamischer Funktionstest des HVL.

[E934]

Perzentilenkurven für die Wachstumsgeschwindigkeit: a) Mädchen, b) Jungen.

[O889]

Regulation des Wachstumshormons.

[L231]

Klinisches Bild der Akromegalie.

[E508]

Struktur von T4, T3, rT3.

[O639]

Schilddrüsenfollikel einer aktiven Schilddrüse.

[F486]

Herkunft von T3 und T4.

[L141]

Entstehung der Struma.

[L106]

Patient mit Hypothyreose (links), wenige Wochen nach Beginn der Thyroxinsubstitution (rechts).

[T127]

Strategie laborchemischer Untersuchungen bei klinischem Verdacht auf Hypothyreose.

[L231]

T3 und rT3 bei schwerer Erkrankung. Bei schweren Krankheitszuständen wird oft beobachtet, dass der Körper in den Zielzellen T4 vermehrt zu rT3 anstatt zu T3 umwandelt. Möglicherweise wird dadurch versucht, Energie zu sparen (T4/T3 steigert den Grundumsatz!). Steigt der T3-Wert dann wieder an, ist dies prognostisch ein günstiges Zeichen.

[L231]

Strategie laborchemischer Untersuchungen bei klinischem Verdacht auf Hyperthyreose.

[L231]

Beziehungen zwischen szintigrafischem Technetium-Uptake (als Maß der Autonomie), TSH und Serumkonzentration der Schilddrüsenhormone T3 und T4 am Beispiel der latenten und manifesten Hyperthyreose.

[L106]

Anatomie der Nebennierenrinde.

[L141]

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse.

[L157]

Synthese der NNR-Hormone.

  • 1

    = 17-Hydroxylase.

  • 2

    = 17,20-Lyase.

  • 3

    = 21-Hydroxylase (am häufigsten beim adrenogenitalen Syndrom defekt).

  • 4

    = 11-Hydroxylase (wird durch Metopiron gehemmt).

  • 5

    = Dieser Schritt wird durch Angiotensin II stimuliert.

[O639]

Ursachen der NNR-Insuffizienz.

[E934]

ACTH-Kurztest.

[O639]

Cushing-Syndrom.

[E273]

Ursachen der NNR-Überfunktion.

[L231]

Dexamethason-Suppressionstest.

[O639]

HT-HVL-Hoden-Achse.

[nach L157]

Menstruationszyklus.

[O639]

Algorithmus bei Hirsutismus.

[L231]

Algorithmus bei weiblicher Infertilität.

[L231]

CRP-Verlauf bei postoperativem Bauchabszess.

[E934]

Reiber-Reiber-SchemaSchema.

[L106]

Veränderungen klinischer Parameter bei Störungen des Wasserhaushalts.Meningitis

Tab. 3.1
Parameter Dehydratation Hyperhydratation
Puls Erhöht Normal
Blutdruck Erniedrigt Normal, evtl. erhöht
Halsvenenfüllung Erniedrigt Erhöht
Hautturgor Erniedrigt Erhöht
Augapfel Weich, eingesunken Normal
Schleimhäute Trocken Normal
Lunge Normal Feuchte RG
Diurese Erniedrigt Normal oder erniedrigt
Bewusstsein Erniedrigt Erniedrigt

Laborchemische Konstellation bei Natriummangel und SIADH.

Tab. 6.1
Natriummangel SIADH
Symptome Oft; Schwindel, Kollaps Eher selten
Klinische Zeichen Oft; Abb. 6.1; beweisen Natriummangel Eher selten, Ödeme grenzen DD ein
Klinischer Verlauf Schnell Langsam
Serumosmolalität Niedrig Niedrig
Urinosmolalität Hoch Hoch
Natriumausscheidung (Urin) Niedrig bei Verlust über Haut/Darm Variabel bei renalen Verlusten Variabel, meistens erhöht
Volumenstatus Zu niedrig Zu hoch
Natriumstatus Zu niedrig Normal zu hoch, falls Ödeme
Therapie Natriumsubstitution Wasserrestriktion Natriurese bei Ödemen

Normalwerte des Säure-Basen-Haushalts.

Tab. 9.1
pH-Wert 7,36–7,44 bzw. 36–44 nmol/l H+-Ionen
pCO2 35–45 mmHg
Aktuelles Bikarbonat 22–28 mmol/l; Berechnung aus pH und pCO2 nach der Henderson-Hasselbach-Gleichung; stark pCO2-abhängig!
Standardbikarbonat 20–26 mmol/l; In-vitro-Messung unter Standardbedingungen, d. h. pCO2 40 mmHg, volloxygeniertes Vollblut → Erfassung der metabolischen Komponente einer Säure-Basen-Störung
Basenüberschuss (BE) 0 ± 2 mmol/l; Abweichung vom Normalwert aller Pufferbasen

Ursachen der metabolischen Azidose.

Tab. 10.1
Additionsazidose Produktion ↑ von H+ Laktat-, Ketoazidose; Salizylatintoxikation Anionenlücke ↑
Retentionsazidose Ausscheidung ↓ von H+ Schwere Niereninsuffizienz Anionenlücke ↑
Subtraktionsazidose Verlust ↑ von HCO3 Diarrhö; renal-tubuläre Azidose Anionenlücke normal

Ursachen der metabolischen Alkalose.

Tab. 10.2
Verlustalkalose Ausscheidung ↑ von H+ Verlust von Magensaft (Erbrechen, Sonde) Diuretikatherapie mit Hypokaliämie Hyperaldosteronismus
Additionsalkalose Zufuhr ↑ von HCO3 Überkorrektur einer Azidose mit HCO3-Infusionen

Ursachen der respiratorischen Azidose.

Tab. 10.3
Mechanismus Beispiel
Lungenerkrankungen COPD, Pneumonie, Lungenödem
Störung der Atemmechanik Rippenfrakturen, Pneumothorax
Neuromuskuläre Störung Myopathien, Elektrolytstörungen
Depression des Atemzentrums Medikamente (Opioide), organische Läsionen

Ursachen der respiratorischen Alkalose.

Tab. 10.4
Mechanismus Beispiel
Stimulation des Atemzentrums Psychogen, organische Läsionen, Medikamente (Salizylate), hormonell (Thyroxin), Fieber, Sepsis
Stimulation peripherer Chemorezeptoren Hypoxie
Stimulation intrathorakaler Rezeptoren Lungenembolie, Lungenparenchymerkrankungen
Mechanische Hyperventilation

Veränderungen primärer Säure-Basen-Parameter. Kompensatorische Veränderungen in Klammern.

Tab. 11.1
pH [HCO3] pCO2 Störung Kompensation
(↓) Metabolische Azidose Alveoläre Hyperventilation
(↑) Metabolische Alkalose Alveoläre Hypoventilation
(↑) Respiratorische Azidose Renale Bikarbonatausscheidung ↓
(↓) Respiratorische Alkalose Renale Bikarbonatausscheidung ↑

Klinische Beispiele zur Beurteilung des Säure-Base-Status.

Tab. 11.2
Anamnese pH [HCO3] pCO2 Störung
Chronische Bronchitis 7,36 39 mM 70 mmHg Kompensierte respiratorische Azidose
Akuter Asthmaanfall 7,62 20 mM 20 mmHg Unkompensierte respiratorische Alkalose
Erbrechen seit 24 h 7,57 48 mM 54 mmHg Teilkompensierte metabolische Alkalose
Gastroenteritis seit 2 Wochen 7,20 8 mM 21 mmHg Teilkompensierte metabolische Azidose

Veränderung der Blutgase bei respiratorischer Insuffizienz.

Tab. 12.1
pO2 (65–100 mmHg) pCO2 (35–45 mmHg) Sauerstoffsättigung (90–100 %)
Resp. Partialinsuffizienz n
Resp. Globalinsuffizienz

Auswahl einiger Plasmaproteine.

Tab. 13.1
Protein Funktion Indikation für Bestimmung
Albumin Onkotischer Druck Ödeme
Coeruloplasmin Transport von Cu2+ Morbus Wilson
Thyroxin bindendes Globulin Transport von T3/T4 Schilddrüsenerkrankungen
Haptoglobin Transport von Hämoglobin Hämolyse
Transferrin Transport von Fe2+ Eisenstatus
Lipoproteine Transport von Lipiden Fettstoffwechselstörungen
Fibrinogen Blutgerinnung Gerinnungsstörung, DIG
Plasminogen Fibrinolyse DIG
α1-Antitrypsin Proteaseinhibitor V. a. α1-Antitrypsin-Mangel
C1-Inhibitor Hemmung von C1 Angioneurotisches Ödem
CRP Unspezifische Immunabwehr Akute Infektionen
Komplementfaktoren Unspezifische Immunabwehr Autoimmunerkrankungen
Immunglobuline Spezifische Immunabwehr Infektionen

Wichtige Beispiele der Enzymdiagnostik.

Tab. 13.2
Enzym Organschaden
Alaninaminotransferase (ALAT; syn. GPT) Leberschädigung
Aspartataminotransferase (ASAT; syn. GOT) Leber-, Herzmuskelschädigung
Alkalische Phosphatase (AP) Knochenerkrankungen, Cholestase
Amylase, Lipase Akute Pankreatitis
Kreatinkinase (CK) Herzmuskelschädigung

Wesentliche Merkmale des Typ-1- und Typ-2-Diabetes.

Tab. 14.1
Typ-1-Diabetes Typ-2-Diabetes
Hauptmanifestationsalter < 30 Jahre > 40 Jahre
Beginn Rasch Langsam
Körperbau Asthenisch Adipös
Pathogenese Untergang der β-Zellen ⇒ absoluter Insulinmangel Insulinsekretionsstörung Insulinresistenz
Manifestationsfaktoren Viruserkrankung Adipositas
Neigung zu Ketoazidose Stark Gering
HLA-Assoziation Ja Nein
Autoantikörper Ja Nein
Genetische Disposition Schwach Stark
Insulinpflichtigkeit Ja Bei Erschöpfung der Reserven

Blutzuckerdiagnostik bei Verdacht auf Diabetes mellitus. Die angegebenen Werte beziehen sich auf venöses Plasma.Blutzuckerdiagnostik

Tab. 15.1
Nüchternblutzucker Gelegenheitsblutzucker Oraler Glukosetoleranztest (OGTT)
Normal < 6,1 mmol (110 mg/dl) 2-h-Wert < 7,8 mM (140 mg/dl)
Diabetes > 7,0 mmol (126 mg/dl) > 11,1 mM (200 mg/dl) und Symptome eines Diabetes 2-h-Wert > 11,1 mM (200 mg/dl)
IGT, IGF 6,1–7,0 mmol (110–126 mg/dl) 2-h-Wert 7,8–11,1 mM (140–200 mg/dl)

Unterscheidungsmerkmale zwischen diabetischer Ketoazidose und hyperosmolarem Koma.

Tab. 16.1
Ketoazidose Hyperosmolares Koma
Plasmaglukose > 15 mM bzw. 300 mg/dl > 30 mM bzw. 600 mg/dl
Ketonkörper Hoch Normal
Azidose Ja Nein
Hyperventilation Ja Nein
Dehydratation Ja Ja

Hypoglykämiesymptomatik in Abhängigkeit vom Blutglukosespiegel.

Tab. 16.2
Glukose ≥ 3,5 mM ≥ 2,5 mM ≥ 2,0 mM ≥ 1,0 mM < 1,0 mM
Symptome Normal Schwitzen, Unruhe, HF ↑, Schwäche Bewusstseinsstörungen EEG-Veränderungen Koma

Differenzialdiagnose der diabetischen Komaformen.

Tab. 16.3
Coma diabeticum Hypoglykämisches Koma
Entwicklung Langsam (Tage) Plötzlich (Minuten)
Hunger Nein Ja
Durst Ja Nein
Muskulatur Hypoton Tremor
Haut Trocken Feucht
Atmung evtl. Azidoseatmung Normal
Augenbulbi Weich Normal
Sonstiges Fieber, Bauchschmerzen evtl. neurologische Ausfälle
Therapie Siehe dort Glukose oral (5–20 g) oder per Infusion (40 % Dextrose), ggf. Glukagon i. m.

Funktion der Apolipoproteine. LPL = Lipoproteinlipase, LCAT = Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase.

Tab. 17.1
Apoprotein Syntheseort Funktion
A-I Darm, Leber Aktivierung der LCAT
A-II Darm, Leber Aktivierung der hepatischen LPL
B100 Leber Lipidtransport im VLDL, Bindung an LDL-Rezeptor
Darm Lipidtransport in Chylomikronen
C-I Leber Aktivierung der LCAT
C-II Leber Aktivierung der LPL
C-III Leber Hemmung der LPL
E Darm, Leber Bindung an hepatischen APO-E-Rezeptor und zelluläre LDL-Rezeptoren

Lipoproteinklassen. VLDL = very-low-density liporotein, LDL = low-density lipoprotein, HDL = high-density lipoprotein.

Tab. 17.2
Mobilität in Elektrophorese Hauptsächliche Apolipoproteine Funktion
Chylomikronen Auftragstelle B48, A-I, C-II, E Transport der Nahrungsfette vom Darm zur Leber
VLDL Prä-β B100, C-II, E Transport endogener Triglyzeride von der Leber zu extrahepatischen Organen
LDL β B100 Cholesterintransport von der Leber zu extrahepatischen Organen
HDL α A-I, A-II Cholesterintransport von extrahepatischen Organen zur Leber

Genetische Ursachen einiger Lipidstoffwechselstörungen.

Tab. 18.1
Erkrankung Genetischer Defekt Fredrickson Klinische Folgen
Familiäre Hypercholesterinämie LDL-Rezeptoren ↓ IIa oder IIb KHK
Familiäre Hypertriglyzeridämie Uneinheitlich; evtl. LPL-Defekt (?) IV oder V Sehnenxanthome
Chylomikronämie-Syndrom APO-C-II-Mangel I Sehnenxanthome
Abetalipoproteinämie Fehlen von APO-B Normal Neurologische Störungen

Einteilung nach Fredrickson. CM = Chylomikronen, n = normal.

Tab. 18.2
I IIa IIb III IV V
Lipoproteine CM LDL LDL + VLDL IDL VLDL VLDL + CM
Cholesterin n ↑↑ n bis ↑ n bis ↑
Triglyzeride ↑↑ n ↑↑ ↑↑
Serum Lipämisch Klar Trüb
Rahmschicht Ja (klarer Unterstand) Nein Nein Nein Nein Ja (trüber Unterstand)
Häufigkeit Sehr selten Häufig Häufig Selten Häufig Selten

Referenzwerte für LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin.

Tab. 18.3
Kein Risiko Kontrollbedürftig Behandlungsbedürftig
LDL-Cholesterin (Männer und Frauen) < 3,9 mM bzw. 150 mg/dl 3,9–4,9 mM bzw. 150–190 mg/dl > 4,9 mM bzw. 190 mg/dl
HDL-Cholesterin (Männer) > 1,4 mM bzw. 54 mg/dl 1,4–0,9 mM bzw. 54–35 mg/dl < 0,9 mM bzw. 35 mg/dl
HDL-Cholesterin (Frauen) > 1,7 mM bzw. 66 mg/dl 1,7–1,2 mM bzw. 66–46 mg/dl < 1,2 mM bzw. 46 mg/dl

Arterioskleroserisiko der Lipoproteinfraktionen. CM = Chylomikronen.

Tab. 18.4
CM VLDL CM- und VLDL-Remnants LDL Lp(a) HDL
Risiko 0 + +++ ++++ ++++ Vermindert

Ursachen der Hyperurikämie.

Tab. 19.1
Produktion an Harnsäure ↑ Renale Harnsäureausscheidung ↓
Primäre Hyperurikämie Lesch-Nyhan-Syndrom (HGPRT-Mangel) Idiopathisch (Störung der tubulären Sekretion)
SekundäreHyperurikämie Purinreiche ErnährungErhöhter Turnover an Nukleinsäuren (Leukämien, Zytostatikatherapie) NiereninsuffizienzLaktat-, Ketoazidose Medikamente: Thiazide, Acetylsalicylsäure
Harnsäure im Urin Erhöht Erniedrigt

Referenzwerte für Erythrozytenzahl, Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozytenindizes.

Tab. 21.1
Erythrozytenzahl (T/l) Hämatokrit (%) Hämoglobin (g/dl) MCV (fl) MCH (pg) MCHC (g/dl)
Frauen 3,8–5,2 35–47 12,0–15,5 81–100 27–34 31,4–35,8
Männer 4,4–5,9 40–52 14,0–17,5 81–100 27–34 31,5–36,3

Differenzialdiagnose und Laborbefunde der Anämien.

Tab. 22.1
MCH (pg) MCV (fl) MCHC (g/dl) Retikulozyten Bemerkungen
Störungen der Erythropoese
Eisenmangel ↓↓ ↓↓ Ferritin ↓
Thalassämie Normal Normal bis ↑ Ferritin normal bis ↑
Sideroachrestische Anämie Normal bis ↑ Ferritin ⇈
Vit.-B12-, Folsäuremangel Normal LDH ⇈, Ferritin ↑, Megalozyten
Infekt- und Tumoranämie Normal bis ↑ Normal bis ↑ Normal bis ↑ Ferritin ↑, Serumeisen ↓
Aplastische Anämie Normal Normal Normal ↓↓ Ferritin ↑
Hämolytische Anämien
Sphärozytose = Kugelzellenanämie Normal Normal Osmotische Resistenz ↓, Sphärozyten
Enzymdefekte, z. B. G6PDH-Mangel Normal Normal Normal LDH ↑, indir. Bilirubin ↑, Heinz-Innenkörper
Immunhämolyse Normal Normal Normal LDH ↑, indir. Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓
Blutverluste
Akut (Stunden bis Tage n. Blutung) Normal Normal Normal Nach 2–3 Tagen ↑
Chronisch ↓↓ Normal Ferritin ↓ je nach Dauer

Normalwerte des Differenzialblutbilds.

Tab. 23.1
Zelltyp Prozent Leukozyten (G/l)
Neutrophile 40–75 2,5–7,5
Eosinophile 1–6 0,04–0,4
Basophile 0–1 0–0,1
Monozyten 2–8 0,2–0,8
Lymphozyten 20–45 1,5–3,5

Quantitative Veränderungen im Differenzialblutbild.

Tab. 23.2
Veränderung Vorkommen
Eosinophilie Beginnende Ausheilung einer Infektion; Allergien, parasitäre Erkrankungen, Kollagenosen; regelmäßig bei CML
Basophilie Selten; chronisch-myeloproliferative Erkrankungen
Monozytose Erholungsphase nach bakteriellen Infektionen; Tbc, Lues, subakute bakterielle Endokarditis; Monozytenleukämie
Monozytopenie Selten; Haarzellleukämie
Lymphozytose Virusinfektionen; Lymphoidzellen bei Mononukleose (Abb. 23.2)
Lymphozytopenie Zu Beginn einer Infektion; Glukokortikoide; Hodgkin-Lymphom

Thrombophiliediagnostik.

Tab. 24.1
Marker Mechanismus Ursachen
Antithrombin-(ATIII-)Mangel Inaktivierung von Xa und Thrombin, verstärkt durch Heparin Hereditär, Leberfunktion ↓, Verlust über Niere (nephrotisches Syndrom), DIG
Protein-C, -S-Mangel Spaltung von Va und VIIIa; profibrinolytisch Hereditär, Leberfunktion ↓, Vit.-K-Mangel, DIG
APC-Resistenz (Faktor V Leiden) Resistenz gegen aktiviertes Protein C Punktmutation im Faktor V; Prävalenz 2–15 % der kaukasischen Bevölkerung
Prothrombin-20210A-Mutation Erhöhte Prothrombinkonzentration Regulatorische Mutation im Prothrombingen
Anti-Phospholipid-Syndrom Antikörper gegen Phospholipide Häufigste erworbene Koagulopathie („Lupusantikoagulanzien“)
Hyperhomozysteinämie Schädigung der Endothelfunktion Störungen im Methioninstoffwechsel, schwerer Vit.-B6-, -B12-, Folsäuremangel

Charakteristika der klassischen Antikoagulanzien.

Tab. 24.2
Cumarine Hochmolekulares Heparin Niedermolekulares Heparin
Synonyme Vitamin-K-Antagonisten Unfraktioniertes HeparinHigh-molecular-weight Heparin (HMWH) Fraktioniertes HeparinLow-molecular-weight Heparin (LMWH)
Bsp. Wirkstoffe Phenprocoumon Heparin Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Tinzaparin
Bsp. Handelsname Marcumar® Liquemin® Monoembolex®, Fragmin®, Clexane®, Innohep®
Applikation Oral Subkutan, intravenös, perkutan Subkutan
Wirkung Synthesehemmung Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X, Protein C und S) Verstärkung der AT-III-Wirkung um den Faktor 1.000: Inhibierung von Faktor Xa und Thrombin (Faktor II), in geringerem Umfang auch IX, XI und XII Mechanismus wie bei HMWH, allerdings nur geringe Thrombinhemmung → kaum Verlängerung der PTT
Wirkeintritt Nach 2–3 Tagen Sofort Etwas verzögert gegenüber HMWH
Halbwertszeit 96 h: einmalige Gabe pro Tag ausreichend Je nach Dosis 1–5 h: 3-mal tägliche Gabe notwendig Längere HWZ als HMWH: 1- bis 2-mal tägliche Gabe ausreichend
Therapiekontrolle Material: Zitratblut (vollständig füllen, nach Abnahme mischen!)
INR (Norm 1,0) aPTT (Norm 28–40 s) Ggf. Anti-Xa-Assay (Norm 0 IE/ml)
Therapiebereich 2,0–3,0 Verlängerung 1,5–2,5fach Full-dose: 0,40–0,80 IE/mlLow-dose: 0,15–0,35 IE/ml
Antidot Vitamin K Protaminsulfat Nicht vorhanden
Risiko HIT Keine Höher als bei LMWH Niedriger als bei HMWH

Selektive Inhibitoren der Gerinnungskaskade.

Tab. 24.3
Rivaroxaban/Apixaban Dabigatran Fondaparinux
Handelsname Xarelto®/Eliquis® Pradaxa® Arixtra®
Applikation Oral Oral Subkutan
Hemmung Faktor Xa Faktor IIa Faktor Xa
Ausscheidung v. a. renal/hepatisch v. a. renal v. a. renal
Therapiemonitoring In der Routine nicht erforderlich (Ausnahmen: siehe Text)
Anti-Xa Modifizierte Thrombinzeit; Anti-IIa Anti-Xa
Antidot Nicht vorhanden
Risiko HIT Keines

AB0- und Rh-Kompatibilität.

Tab. 25.1
Patient (Empfänger) Erythrozytenkonzentrat (Spender)
A A, 0
B B, 0
AB A, B, AB, 0
0 0
Rh(D)-positiv Rh(D)-negativ oder -positiv
Rh(D)-negativ Rh(D)-negativ

Richtlinien zur Transfusionsindikation.

Tab. 25.2
Hb-Wert (g/dl) Indikation (EK)
< 10,0 KHK, zerebrale Perfusionsstörungen
< 8,0 Hämato-onkologische Patienten
< 6,0–8,0 Chronische Anämie je nach Klinik
variabel Akute Blutungen, perioperativ
Thrombozyten/μl Indikation (TK)
< 10.000 Substitution (außer ITP ohne Blutung)
< 20.000 Fieber, Sepsis, > 60 Lj., Blutungskomplikationen
< 40.000 Lumbalpunktion, Biopsien, ZVK-Anlage
< 100.000 Neurochirurgische und ophthalmologische OPs

Plasmapräparate. FFP = Fresh Frozen Plasma; PPSP = Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes (II, VII, IX, X) + Protein C/S + AT III (z. T.); SCID = Severe Combined Immunodeficiency; DIC = Disseminierte Intravasale Gerinnung.

Tab. 25.3
FFP PPSP Humanalbumin Immunglobuline
Methodik Einzelspender; Lagerung −30 °C Ionen-Austausch-Chromatografie aus Plasma Humanes Poolplasma als 5-prozentige oder 20-prozentige Lösung Pool von mindestens 100 Spendern mit ca. 90-prozentigen Ig-Anteil
Indikation Zufuhr bei Verlust- oder Verdünnungskoagulopathien (TTP, DIC, Faktor-V- und -XI-Mangel)
Nicht: Volumen-, Eiweißersatz!
Mangel an Gerinnungsfaktoren, z. B. bei Leberversagen, Vitamin-K-Mangel Hypalbuminämie, Hypovolämie
  • Primäre Immundefekte (z. B. SCID)

  • Antikörpermangel bei malignen Lymphomen; HIV bei Kleinkindern

  • Autoimmunkrankheiten (z. B. ITP)

Kontraindikation Volumenüberladung,
IgA-Mangel-Syndrom,
Unverträglichkeit
DIC, Heparininduzierte Thrombopenie (HIT) Hypervolämie IgA-Mangel-Syndrom
Sonstiges Klinischer Effekt meist nach 4–6 Einheiten; Bedside-Test (Abb. 25.1); rasches Auftauen Cave: Thrombogenität! Cave: Infektionsrisiko! Als komplette AK, ohne Fc-Teil oder spezifisches Hyper-Ig verfügbar

Transfusionsreaktionen. HPA= Humanes Plättchen Antigen.

Tab. 25.4
Transfusionsreaktion Ursache/Klinik Therapie/Prophylaxe
Hämolytische Transfusionsrekation (Soforttyp) AB0-inkompatible Transfusion: sofortige Hämolyse Intensivmedizinische Therapie (Gerinnung, Ausscheidung, Schock)Prophylaxe: Identität prüfen, Bedside-Test
Hämolytische Transfusionsrekation (verzögerter Typ) Antikörper gegen unbekannte Blutgruppen-Antigene: Hämolyse 5–14 Tage nach Transfusion Symptomorientierte ÜberwachungProphylaxe: Irreguläre Blutgruppen-Antikörper immer in Blutgruppen-Ausweis eintragen und beachten!
Febrile, nicht-hämolytische Transfusionsreaktion (FNHTR) Freisetzung von Zytokinen während Herstellung und Lagerung durch antileukozytäre Antikörper des Empfängers Antipyretika
Allergische Transfusionsreaktion IgE-, IgA-Antikörper gegen Plasmaproteine Stadienbezogene BehandlungProphylaxe: Antihistaminika, gewaschene EK und TK bei Patienten mit IgA-Mangel
Posttransfusionelle Purpura Thrombozytenspezifische Allo-AK: Thrombozytopenie nach ca. 1 Woche Hochdosiert i. v. ImmunglobulineProphylaxe: HPA-kompatible EK und TK
Graft-versus-Host-Disease (GvHD) T-Lymphozyten im Präparat gerichtet gegen immuninkompetenten Empfänger, v. a. Haut, Leber, Darm; 4–30 Tage nach Transfusion In der Regel tödlicher AusgangProphylaxe: Bestrahlung gemäß Indikation
TRALI („transfusion related acute lung injury“) Leukozytäre Antikörper im Spender- oder Empfängerplasma: Bild eines ARDS während oder bis 6 h nach Transfusion mit Blutdruckabfall Sicherstellung VitalfunktionenProphylaxe: Suche nach AK bei Spender und Empfänger
TACO („transfusion associated cardiac overload“) Hydrostase/Osmose: Bild eines akuten Lungenödems während oder bis 12 h nach Transfusion mit Blutdruckanstieg Sicherstellung VitalfunktionenProphylaxe: langsame Transfusion
Sepsis Bakterielle Kontamination Ausschluss einer hämolytischen Transfusionsreaktion; BlutkulturenSchockbehandlung, Antibiose

Einteilung akuter Transfusionsreaktionen nach dem Schweregrad.

Tab. 25.5
Grad Klinik Wahrscheinlichste Ursache Diagnostisches Vorgehen
I Urtikaria, Pruritus Allergische Reaktion Keine weitere Abklärung notwendigTransfusion nach Besserung fortsetzen
II + Fieber, Tachykardie, Angst, leichte Dyspnoe, Kopfschmerzen FNHTRBakterielle Kontamination Hämolyse ausschließen; Bedside-Test wiederholen; BlutkulturenTransfusion fortsetzen falls dringende Indikation
III + Hypotonie bzw. hypertensive Krise, Sättigungsabfall, Angina pectoris, Schock; Urinverfärbung ohne pulmonale Symptomatik: Hämolyse, Anaphylaxie, septischer Schockmit pulmonaler Symptomatik: TRALI, TACO Hämolyse ausschließen; Bedside-Test wiederholen; Blutkulturen; Immunhämatologie (Empfänger und Spender!)Transfusion abbrechen

Ursachen von Urintrübungen.

Tab. 27.1
Optischer Eindruck Ursache
Hell Massenhaft Leukozyten, Bakterien, Hefen
Rotbraun Erythrozyten
Hell (nach Stehenlassen) Phosphate/Karbonate (alkalisch), Urate/Harnsäure (sauer)
Wolkig (nach Stehenlassen) Bakterien, Nubekula (Muzine, Epithelien)

Ursachen von Urinfärbungen.

Tab. 27.2
Farbe Ursache
Wasserklar Polyurie (Diabetes insipidus, Polydipsie)
Gelborange Bilirubin/Urobilin bei stark konzentriertem Urin, Fieber
Gelbgrün Biliverdin, Pseudomonas-Infektion
Rot Erythrozyten, Hämoglobin, Myoglobin, Porphyrine, rote Bete
Braunschwarz Methämoglobin, Homogentisinsäure (Alkaptonurie), L-Dopa

Teststreifenuntersuchungen. GN = Glomerulonephritis, PN = Pyelonephritis, Hb = Hämoglobin, Tbc = Tuberkulose, SLE = systemischer Lupus erythematodes, HWI = Harnwegsinfekt, n. n. = nicht nachweisbar.

Tab. 27.3
Parameter Indikation Bemerkung
pH Harnwegsinfekte
Azidose/Alkalose
Norm 5,0–7,0
pH ↑: vegetarische Ernährung, Harnstoff spaltende Bakterien
pH ↓: fleischreiche Ernährung
Glukose Diabetes mellitus Norm < 15 mg/dl;
Nierenschwelle bei 180 mg/dl Plasmaglukose
Glukosurie auch in der Schwangerschaft, postprandial, renale Glukosurie (tubuläre Glukosetransporter ↓)
Proteine Nierenerkrankungen Norm < 150 mg/d
Falsch negativ bei Bence-Jones-Proteinurie, falsch positiv bei stark alkalischem Urin (s. Tubuläre Funktion, Kap. 26)
Erythrozyten Hämaturie Norm < 5/μl
Mikrohämaturie: nur mikroskopisch oder chemisch nachweisbar;
Makrohämaturie: bei > 1 ml Blut/l Urin sichtbar
Ursachen: Durchblutungs-, Gerinnungsstörungen; GN, PN, Tumoren, Tbc, SLE, Steinleiden, Entzündungen
Hämoglobin Hämoglobinurie Norm: n. n.; renale Rückresorptionskapazität 1 g/l
Ursachen: intravasale Hämolyse und Erschöpfung der Rückresorption;
Hämolyse im Urin bei hypotonem Urin und längerem Stehenlassen
Leukozyten Entzündungen der Niere und ableitenden Harnwege Norm < 10/μl
Leitsymptom der akuten und chronischen Pyelonephritis;auch bei GN, HWI, Tbc (sterile Leukozyturie)
Ketone Diabetes mellitus Norm: n. n.Frühsymptom des diabetischen Komas; auch nachweisbar bei Nulldiät und Schwangerschaft
Bilirubin Hepatopathie, obstruktive Gallenwegserkrankungen Norm: praktisch n. n.
Serumbestimmung vorrangig; Erhöhung bei Parenchym- und Verschlussikterus
Urobilinogen DD des Ikterus Norm < 1 mg/dl
↑ bei prä- (Hämolyse) und intrahepatischem (Hepatitis etc.) Ikterus
↓ bei posthepatischem (Verschluss-)Ikterus
Nitrit Harnwegsinfektionen Norm: n. n.
Positiv, falls Erreger Nitrat reduzieren können (ca. 80 %), ausreichend Nitrat und Zeit (4 h) für Reduktion vorhanden sind!
Spez. Gewicht Konzentrierleistung Messung über Na+- und K+-Konzentration
Aminosäuren V. a. Aminoazidurie Phenylketonurie, (Homo-)Zystinurie

Phasen des akuten Nierenversagens (ANV).

Tab. 28.1
Stadium Dauer Diurese Symptomatik Komplikationen
I Schädigung Stunden bis Tage > 500 ml Extrarenale Grunderkrankung
II Oligo-/Anurie 9–11 Tage < 500 ml/d Protein-, Hämaturie, Isosthenurie K+ ↑, pH ↓, Anämie, Überwässerung
III Polyurie 2–3 Wochen > 2.000 ml/d Isosthenurie Exsikkose, K+ ↓, Infektionen
IV Restitution Wochen bis Monate Normal Evtl. Defektheilung

Differenzialdiagnose der Oligurie anhand des Urinstatus.

Tab. 28.2
Urinbefunde Funktionelle Oligurie ANV
Spezifisches Gewicht (g/l) > 1.025 < 1.015
Osmolalität (mosmol/kg) > 1.000 < 600
Harnstoff (mg/dl) > 1.000 < 1.000
Natrium (mmol/l) < 30 > 35
Urin-/Serumharnstoff > 10 < 5

Stadieneinteilung der chronischen Niereninsuffizienz.

Tab. 28.3
Stadium Kreatinin Klinische Merkmale
I Latenzstadium Normal Ausreichende Nierenfunktion bei bestehender und fortschreitender Grunderkrankung
II Kompensierte Retention < 6 mg/dl Beginnende Abnahme der GFR und Zunahme der Retentionsparameter; beginnende Minderung der endokrinen Funktion (Anämie); Hypertonie
III Präterminale Niereninsuffizienz 6–10 mg/dl Natrium- und Wasserretention; urämische Gastroenteritis und periphere Polyneuropathie
IV Terminale Niereninsuffizienz > 10 mg/dl Urämie: zusätzlich urämischer Fötor, motorische Neuropathie, Blutungsneigung, Koma, Tod; dialysepflichtig! Ggf. Nierentransplantation

Rolle der Leberfunktionstests.

Tab. 32.1
Gallenwegsobstruktion (Cholestase) Bilirubin ↑, ALP ↑, GGT ↑
Akuter Leberzellschaden Aminotransferasen ↑
Chronische Lebererkrankung Albumin ↓, Cholinesterase ↓, Quick-Wert ↓

Differenzialdiagnose des Ikterus.

Tab. 33.1
Prähepatisch Intrahepatisch Posthepatisch
Hämolyse Leberzellschaden Cholestase
Bilirubin meist < 75 μmol/l Bilirubin ↑ später Bilirubin kann ↑↑↑
Kein ↑ Bilirubin im Urin
ALP ↑ später ALP ↑↑
ASAT, ALAT ↑↑ ASAT, ALAT ↑
Hb ↓
Haptoglobin ↓
Retikulozytose
Direktes Bilirubin < 20 % Direktes Bilirubin > 50 %

Laborparameter bei Leberversagen.

Tab. 34.1
Laborparameter
Glukose
Prothrombinzeit
Harnstoff
Albumin
Bilirubin ↑↑
ALP
ALAT
Ammoniak ↑↑

Laborkonstellationen bei Knochenerkrankungen.

Tab. 38.1
Erkrankung Serumwerte Urinwerte
Ca PO4 ALP PTH (25)-OH-D3 Ca PO4 DPYRI
Osteoporose
Prim. Hyper PTH ↑↑ (↓) (↑) ↑↑
Osteomalazie (Vit.-D-Mangel) (↓) (↓) ` (↑) ↑↑
Renale Osteopathie (Niereninsuffizienz) (↑) ↑↑
Hypo PTH
Morbus Paget ↑↑ ↑↑

DPYRI = Desoxypyridinolin

Kennparameter

Medikamente und Schilddrüsenhormone.

Tab. 43.1
Medikament Mechanismus Effekt
Aspirin (hochdosiert) Verdrängt T4 von Bindungsproteinen Freies T4
Heparin Steigert die Freisetzung von Lipoproteinlipase → freie Fettsäuren ↑, diese verdrängen T3/T4 von Bindungsproteinen Freies T4
Freies T3
Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) Verdrängen T3/T4 von Bindungsproteinen Freies T4
Freies T3
Lithium Hemmt Jodaufnahme in Schilddrüse
Hemmt Sekretion von T3/T4
Struma
Hypothyreose
Amiodaron Kann Sekretion von T3/T4 steigern oder hemmen Hyperthyreose
Hypothyreose

Schilddrüsenlabor bei Schwangerschaft.

Tab. 45.1
Klinik T4 T3 TSH TBG fT4
Euthyreose
Schwanger, Euthyreose
Schwanger, Hyperthyreose

Akute-Phase-Proteine.Akute-Phase-Proteine

Tab. 50.1
Steigen bei Akute-Phase-Antwort Sinken bei Akute-Phase-Antwort
CRP Albumin
Fibrinogen Präalbumin
Haptoglobin Transferrin
α1-Antitrypsin Antithrombin III
Coeruloplasmin
C3, C4 (Komplementfaktoren)

Für die Diagnose SIRS müssen zwei der vier Kriterien erfüllt sein.

Tab. 50.2
T > 38 °C oder < 36 °C
HF > 90
AF > 20 oder paCO2 < 32 mmHg
Leukos > 12 oder < 4/nl

Klinisch wichtige Autoantikörper.

Tab. 50.3
Antikörper Krankheitsbild
dsDNA SLE
p-ANCA Mikroskopische Polyangiitis
c-ANCA Morbus Wegener
TRAK Morbus Basedow
AchRA Myasthenia gravis
PCA Perniziöse Anämie

Klinisch relevante Tumormarker und ihre Organzuordnung. CEA = karzinoembryonales Antigen, SCC = Squamous-Cell-Carcinoma-Antigen, AFP = alpha-Fetoprotein, hCG = humanes Choriongonadotropin, TG = Thyreoglobulin, HCT = Kalzitonin, NSE = neuronenspezifische Enolase, PSA = prostataspezifisches Antigen, PAP = prostataspezifische saure Phosphatase.

Tab. 51.1
Tumor CEA CA 15–3 CA 19–9 CA 125 SCC AFP HCG Andere
HNO (Plattenepithelkarzinome, auch Ösophagus!) ++
SD anaplastisch +
SD diffus TG∗∗∗
SD C-Zell/MEN + HCT
Lunge: Adeno-Ca ++
Lunge: kleinzellig + NSE∗∗
Lunge: Plattenepithel + CYFRA 21–1
Mamma + ++ MCA
Pankreas + ++
Leber: hepatozelluläres Ca ++
Lebermetastasen anderer Tumoren +
Gallenwege + ++
Magen + + CA 72–4
Kolorektales Ca ++
Uterus: Plattenepithel-Ca (Zervix/Vulva) ++
Uterus: Adeno-Ca (Endometrium-Ca) + +
Uterus: Chorion-Ca +
Trophoblasttumoren ++ ++
Ovar: epitheliale Tumoren + + CA 72–4
Ovar: Keimzelltumor ++ ++
Hoden: Nonseminom ++ ++
Hoden: Seminom ++
Prostata + PAP, PSA
Blase +

++ Marker erster Wahl

+ Markereinsatz möglich

Kalzitonin

∗∗

neuronenspezifische Enolase

∗∗∗

Thyreoglobulin

Aszitesmerkmale.

Tab. 52.1
Transsudat Exsudat
Gesamtproteingehalt < 30 g/l > 30 g/l
Serum-Aszites-Albumin-Gradient > 11 g/l < 11 g/l

Spontane bakterielle Peritonitis und sekundäre Peritonitis.

Tab. 52.2
SBP Sekundäre Peritonitis
Glukose (mmol/l) > 2,8 < 2,8
LDH Normal Erhöht
Protein (g/l) < 10 > 10

Typische CSF-Befunde bei Meningitis.

Tab. 52.3
Akut eitrig Nichteitrig Tuberkulös Normal
Zellzahl > 1.000/μl 30–1.000/μl 3–1.000/μl < 5/μl
Zellart Granulozyten Initial gemischt, dann lymphoplasmazellulär Gemischt, vorwiegend lymphozytär Lymphozyten, Monozyten
Eiweiß > 100 mg/dl < 100 mg/dl > 100 mg/dl 15–45 mg/dl
Glukose (CSF-Serum-Quotient) < 0,5 > 0,5 < 0,5 > 0,5
Laktat > 3,5 mmol/l < 3,5 mmol/l > 3,5 mmol/l 1,5–2 mmol/l

Trgerproteine.

Tab. 39.1
Trgerprotein Ligand
TBG (Thyroxin bindendes Globulin) T3, T4
CBG (Kortison bindendes Globulin) Glukokortikoid
SHBG (sexualhormonbindendes Globulin) strogene,Androgene
Albumin Unspezifisch

Hufig verwendete Akronyme in der Endokrinologie.

Tab. 40.1
ACTH Adrenokortikotropes Hormon
AVP Arginin-Vasopressin
CRH Corticotropin-Releasing-Hormon
FSH Follikelstimulierendes Hormon
GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon
GH Wachstumshormon
GHRH Wachstumshormon-Releasing-Hormon
HT Hypothalamus
HVL Hypophysenvorderlappen
LH Luteinisierendes Hormon
NNR Nebennierenrinde
PRL Prolaktin
PTH Parathormon
TSH Thyroideastimulierendes Hormon
TRH Thyrotropin-Releasing-Hormon
T4 Thyroxin
T3 Trijodthyronin

Spezieller Teil

    Diagnostik nach Stoffklassen
  • 3

    Wasser und Elektrolyte: Grundlagen8

  • 4

    Wasser und Natrium: Regulation10

  • 5

    Hypo- und Hypernatriämie: Pathophysiologie12

  • 6

    Hypo- und Hypernatriämie: Klinik14

  • 7

    Störungen des Kaliumhaushalts16

  • 8

    Volumensubstitution18

  • 9

    Säure-Basen-Haushalt: Grundlagen20

  • 10

    Säure-Basen-Haushalt: Pathophysiologie22

  • 11

    Säure-Basen-Haushalt: Diagnostik und Therapie24

  • 12

    Respiratorische Insuffizienz26

  • 13

    Plasmaproteine und Enzyme28

  • 14

    Diabetes mellitus: Pathophysiologie30

  • 15

    Diabetes mellitus: Diagnostik32

  • 16

    Diabetes mellitus: Akute Komplikationen34

  • 17

    Lipoproteine36

  • 18

    Lipidstoffwechselstörungen38

  • 19

    Nukleotide: Harnsäure und Gicht40

  • 20

    Nukleinsäuren: Molekularbiologische Diagnostik42

    Diagnostik nach Organsystemen
  • 21

    Hämatologische Labordiagnostik45

  • 22

    Erythrozytenmorphologie und Anämien47

  • 23

    Leukozyten und Differenzialblutbild50

  • 24

    Hämostase52

  • 25

    Transfusionstherapie55

  • 26

    Nierenfunktion58

  • 27

    Urinstatus60

  • 28

    Nierenversagen62

  • 29

    Herzinfarkt64

  • 30

    Malabsorption: Pathophysiologie66

  • 31

    Malabsorption: Diagnostik68

  • 32

    Leberfunktionstests70

  • 33

    Ikterus72

  • 34

    Lebererkrankungen74

  • 35

    Kalziumregulation und Hypokalziämie76

  • 36

    Hyperkalzämie78

  • 37

    Phosphat und Magnesium80

  • 38

    Knochenerkrankungen82

  • 39

    Endokrine Regulation84

  • 40

    Dynamische Funktionstests86

  • 41

    Hypophysenfunktion88

  • 42

    Wachstumsstörungen90

  • 43

    Schilddrüse92

  • 44

    Hypothyreose94

  • 45

    Hyperthyreose96

  • 46

    Nebennierenrindenfunktion98

  • 47

    Nebennierenrindenunterfunktion100

  • 48

    Nebennierenrindenüberfunktion102

  • 49

    Gonadenfunktion104

    Spezielle Diagnostik
  • 50

    Entzündung106

  • 51

    Maligne Erkrankungen108

  • 52

    Körperflüssigkeiten110

Wasser und Elektrolyte: Grundlagen

Das wässrige Milieu des Organismus ist Grundlage sämtlicher biochemischer Reaktionen, deren Ablauf von der Homöostase der Elektrolyte und des pH-Werts abhängt. Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts haben daher weitreichende Konsequenzen für den Wasserhaushaltgesamten Organismus.

Wasserkompartimente

Ungefähr 60 % des Körpergewichts bestehen aus Wasser (Abb. 3.1). Davon befinden sich zwei Drittel im Intrazellulärraum (IZR bzw. IZV) und ein Drittel im Extrazellulärraum (EZR bzw. EZV). Der EZR setzt sich aus dem interstitiellen Raum (ISR bzw. ISV) und dem Intravasalraum (IVR bzw. IVV) zusammen. Der sog. transzelluläre Raum, der die Flüssigkeiten der Körperhöhlen und Hohlorgane (Liquor, Pleurahöhle etc.) umfasst, sei an dieser Stelle vernachlässigt.
Verluste in den Wasserkompartimenten machen sich auf unterschiedliche Art und Weise bemerkbar. Intrazelluläre Flüssigkeitsverluste beeinträchtigen die zelluläre Funktion und führen zu zentralnervösen Symptomen wie Lethargie, Konfusion oder Koma. Im Gegensatz dazu kommt es bei Verlusten aus dem EZR, z. B. bei Blutungen, zu Kreislaufkollaps, Nierenversagen und Schock. Die gute Permeabilität von Wasser, die mit einer gleichmäßigen Verteilung auf die Kompartimente verbunden ist, kann dazu führen, dass klinische Zeichen des Flüssigkeitsverlusts nicht gleich erkennbar werden.
Der Wasserbestand des Organismus kann anhand klinischer Parameter beurteilt werden, deren Veränderungen bei Überwässerung (Hyperhydratation) oder Wassermangel (Dehydratation) in Tabelle 3.1 zusammengefasst sind.
Das EZV kann durch Bestimmung der Plasmaeiweißkonzentration und des Hämatokrits (Anteil des Erythrozytenvolumens am Vollblutvolumen) abgeschätzt Hyperhydratationwerden. Eine Erhöhung der Plasmaeiweißkonzentration bzw. des Hämatokrits kann auf ein vermindertes EZV hindeuten. Jedoch sollten Laborwerte nie isoliert vom klinischen Bild und ohne Anamnese beurteilt werden.

Elektrolyte

Die ionische Zusammensetzung von Extra- und Intrazellulärraum zeigt deutliche Unterschiede (für Normwerte s. Anhang). Natrium (Na+) ist das Hauptkation des EZR im Gegensatz zu Kalium (K+) auf intrazellulärer Seite. Diese Verteilung wird Elektrolythaushaltdurch aktive Transportprozesse der Na+-K+-ATPase (Abb. 3.1) erreicht und ist für viele physiologische Vorgänge (Aktionspotenzial, Glukoseaufnahme etc.) von fundamentaler Bedeutung. Auf Seite der Anionen überwiegen extrazellulär Bikarbonat (HCO3) und Chlorid (Cl), im Zellinneren Proteine und Phosphat (HPO42−).
Im Allgemeinen beinhaltet eine Serumelektrolytbestimmung die Konzentrationsbestimmung von Natrium, Kalium, Bikarbonat und Chlorid. Harnstoff und Kreatinin sind keine Elektrolyte, werden aber häufig gemeinsam mit den Serumelektrolyten bestimmt, um Hinweise auf die Nierenfunktion zu erlangen: Erhöhte Konzentrationen deuten auf eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate hin (Kap. 26).

Konzentration

Die Konzentration eines in Wasser gelösten Stoffes setzt seine Stoffmenge in Verhältnis zum Wasservolumen. Daraus ergibt sich die Einheit mol/l. Eine Konzentrationsänderung kann also durch Veränderung der beiden Variablen Stoffmenge und Volumen zustande kommen. Eine Abnahme der Natriumkonzentration im Plasma von 140 mmol/l auf 130 mmol/l beruht demnach entweder auf einer Abnahme der Natriummenge oder einer Zunahme des Plasmavolumens (Kap. 5).
Osmose ist die Diffusion von Wasser. Triebkraft hierfür ist ein Konzentrationsunterschied osmotisch wirksamer Teilchen zwischen zwei Kompartimenten. Osmotisch wirksam ist ein Teilchen dann, wenn es Wasser „anzieht“, z. B. Ionen oder polare, ungeladene Moleküle Osmosewie Glukose. Obwohl die Konzentrationen der verschiedenen Ionen von Kompartiment zu Kompartiment unterschiedlich sind, ist die Summe aller osmotisch wirksamen Teilchen identisch.
Die Kompartimente werden durch semipermeable Membranen voneinander abgegrenzt, durch welche Wasser frei diffundieren kann. Das geschieht so lange, bis auf beiden Seiten der Membran der gleiche osmotische Druck herrscht. Für eine Zelle kann dies unter Umständen zum Wasserverlust und somit zur Zellschrumpfung führen (Abb. 3.2). Physiologischerweise ist die Osmolalität des IZR gleich der des EZR, beide Kompartimente enthalten also isotonische Lösungen.
Die Osmolalität wird als Stoffmenge der gelösten Teilchen in mosmol pro kg Lösungsmittel (Wasser) angegeben. Sie beträgt normalerweise für alle OsmolalitätKörperflüssigkeiten (Ausnahme: Urin) zwischen 280 und 290 mosmol/kg. Der Begriff Osmolarität gibt die Menge osmotisch wirksamer Teilchen pro Volumen (Einheit: mosmol/l) an. Für stark verdünnte Lösungen können Osmolalität und Osmolarität gleichgesetzt werden.
Die OsmolaritätSerumosmolalität kann direkt gemessen oder bei Kenntnis der Natrium-, Glukose- und Harnstoffkonzentration berechnet werden:
Von einer osmotischen Lücke spricht man, wenn die Differenz zwischen der gemessenen und errechneten Osmolalität mehr als Serumosmolalität5 mosmol/kg beträgt.

Onkotischer Druck

Intravasales und interstitielles Kompartiment sind durch die Kapillarmembran voneinander getrennt. Die kleinen Moleküle des Plasmas (Elektrolyte, Glukose, Harnstoff) können sie nahezu ungehindert passieren und ziehen Wasser nach, v. a. im onkotischer Druckarteriellen Schenkel des Gefäßsystems. Im Gegensatz dazu bleiben die Plasmaproteine im Intravasalraum „gefangen“, sie können die Gefäßwand nicht passieren. Da die Proteinkonzentration im interstitiellen Raum deutlich geringer ist, wird so ein kolloidosmotischer Druck erzeugt. Dieser sog. onkotische Druck hält das Wasser im Gefäß. Das Zusammenspiel von onkotischem und hydrostatischem Druck an der Kapillarmembran entscheidet schließlich über die Nettobewegung von Wasser in das Interstitium bzw. Gefäßlumen (Kap. 13). Letzteres spielt bei der Ödembildung eine entscheidende Rolle.

Diffusion von Wasser über die Zellmembran führt zur Zellexpansion oder zur Zellschrumpfung. Im Gehirn hat das in beiden Fällen neurologische Zeichen und Symptome, z. B. Bewusstseinsstörungen, zur Folge.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Das Gesamtkörperwasser verteilt sich auf zwei Hauptkompartimente: den Intrazellulärraum (IZR) und den Extrazellulärraum (EZR).

  • Das Volumenverhältnis IZR : EZR beträgt 2 : 1.

  • Überwässerung führt zu einem Volumenanstieg des IZR und EZR, Wasserverlust führt zu einer Volumenabnahme des IZR und EZR.

  • Natrium ist das Hauptkation des EZR, Kalium das Hauptkation des IZR.

  • Der Volumenstatus eines Patienten wird durch Anamnese und klinische Untersuchung abgeschätzt.

  • Die Serumosmolalität kann direkt gemessen oder mithilfe der Serumkonzentrationen von Natrium, Glukose und Harnstoff berechnet werden.

Wasser und Natrium: Regulation

Der Organismus ist für Veränderungen der Wasserkompartimente sehr anfällig. Es gibt eine Reihe homöostatischer Mechanismen, die diese verhindern bzw. minimieren. Verluste des EZV führen zur Erniedrigung der Mikrozirkulation. Der Mangel an Wasserhaushalt:RegulationSauerstoff und Glukose einerseits und der fehlende Abtransport von Stoffwechselendprodukten (CO2, H+) andererseits führt so rasch zur Gewebsnekrose.
Gleiches gilt für die Elektrolytkonzentrationen, die durch regulatorische Mechanismen in engen Grenzen gehalten werden.

Wasserhaushalt

Das Gleichgewicht zwischen Wasseraufnahme und -verlust ist in Abbildung 4.1 dargestellt. Einer weitgehend von sozialen Gewohnheiten abhängigen Wasseraufnahme steht eine ähnlich variable Wasserabgabe über die Niere gegenüber. Eine komplette Einstellung der Urinproduktion bei extremem Wassermangel ist jedoch nicht möglich. Zusätzliche Wasserverluste erfolgen über Haut und Lunge (insensitiver Verlust) sowie im Rahmen von Erkrankungen, z. B. bei Diarrhö, chronischem Erbrechen oder Fisteln. Das Gesamtwasservolumen bleibt dabei trotz enormer Fluktuationen des Wasserumsatzes bemerkenswert konstant. An der Kontrolle der Wasserausscheidung ist v. a. das antidiuretische Hormon (ADH) beteiligt (s. u.).

Natriumhaushalt

Der gesamte Natriumbestand des Körpers beträgt ungefähr 3.700 mmol (Abb. 4.2). Etwa ein Viertel ist Bestandteil von Knochen und beteiligt sich nicht am Natriumaustausch. Der NatriumhaushaltGroßteil des Natriums befindet sich im EZR und ist rasch Elektrolythaushalt:Natriumaustauschbar. Die extrazelluläre Natriumkonzentration von 140 mmol/l unterliegt strengen Regulationsmechanismen, die v. a. durch das Steroidhormon Aldosteron vermittelt werden.
Die Niere passt die Natriumausscheidung an die Natriumaufnahme an. Auf diese Weise können auch Schwankungen in der Natriumaufnahme von unter 5 mmol bis zu über 750 mmol pro Tag kompensiert werden. Trotzdem kann die Natriumausscheidung bei Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts erheblich ansteigen. Das spielt in der klinischen Praxis vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern eine wichtige Rolle, bei denen schwere Diarrhö zu Wasser- und Natriummangel und nicht selten zum Tod führen kann.

Regulation des Wasser- und Natriumhaushalts

Eine intakte Volumen- und Osmoregulation ist Voraussetzung für die Aufrechterhaltung eines ausreichend großen, isotonischen EZV. Dabei ist zu beachten, dass Volumen und Osmolalität gegenseitig reguliert werden. So reagiert der Organismus bei Volumenmangel mit einer Erhöhung der Natriumretention. Umgekehrt wird bei erhöhter Plasmaosmolalität die Wasserresorption über ADH gesteigert.

Sensoren der Volumen- und Osmoregulation

Mechanorezeptoren registrieren Druck- und Dehnungsreize, die wiederum volumenabhängig sind. Das effektive intraarterielle Blutvolumen (EABV), welches durch Rezeptoren des Hochdrucksystems (Karotissinus, Aortenbogen, juxtaglomerulärer Apparat in der Niere) gemessen wird, ist eine besonders empfindliche Messgröße des EZV. Bei Abfall des EABV werden effektives intraarterielles Blutvolumen (EABV)entsprechende gegenregulatorische Maßnahmen getroffen (Abb. 4.3).
Die Osmorezeptoren sind im Hypothalamus lokalisiert. Diese spezialisierten Zellen vergleichen intra- mit extrazellulärer Osmolalität und passen dementsprechend die Sekretion von ADH im Hypophysenhinterlappen an. Eine erhöhte Osmolalität fördert, eine erniedrigte OsmorezeptorenOsmolalität verringert die ADH-Ausschüttung (Abb. 4.3).

Effektoren der Volumen- und Osmoregulation

Wie in Abbildung 4.3 am Beispiel eines erniedrigten EZV zu erkennen ist, wird die Natriumausscheidung durch Aldosteron und ANP gesteuert. Die Wasserresorption wird durch ADH reguliert.
Aldosteron steigert die Natriumretention im Nierentubulus auf Kosten von Kalium und Wasserstoffprotonen. Der Hauptstimulus für die Aldosteronsekretion sind Volumenschwankungen des Plasmavolumens. Bei fallendem Blutdruck wird in der Niere das Enzym Renin Aldosteronfreigesetzt, welches eine Aktivierungskaskade (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, RAAS) in Gang setzt, an deren Ende die Sekretion von Aldosteron in der Nebennierenrinde steht.
Das atriale natriuretische Peptid (ANP) wird in den Vorhöfen gebildet und bei Vorhofdehnung freigesetzt. Es fördert die Natriurese und senkt dadurch das EZV.
Das antidiuretische Hormon (ADH)atriales natriuretisches Peptid (ANP), syn. Vasopressin, erhöht die Wasserrückresorption im distalen Tubulus der Niere. Sekretionsreiz ist ein Anstieg der Osmolalität des EZV. Durch Regulation der antidiuretisches Hormon (ADH)Wasserausscheidung bzw. -retention werden so die Elektrolytkonzentrationen konstant gehalten. Zusätzlich Vasopressinkann der Sympathikus die ADH-Freisetzung steigern, z. B. bei Stress oder erniedrigtem EABV. Dies geschieht unabhängig von der Osmolalität (nonosmolale ADH-Sekretion).
Für das Verständnis der Volumenregulation sollte man sich die folgende wichtige Tatsache vor Augen führen: Wasser wird nur durch die osmotische Kraft der darin befindlichen Moleküle (Ionen, Glukose etc.) im EZR gehalten. Da Natrium mehr oder weniger auf den EZR beschränkt ist und in hoher Konzentration vorliegt, bestimmt die Menge an Natrium das Volumen dieses Kompartiments. Bei Verlust extrazellulärer Flüssigkeit wird daher zunächst die Natriumretention gesteigert, worauf eine erhöhte Wasserresorption folgt.
Ein Beispiel soll diese Zusammenhänge verdeutlichen: Ein Patient mit Diarrhö und heftigem Erbrechen infolge einer Gastroenteritis verliert Wasser und Natrium. Der Körper reagiert durch eine Gegenregulation. Zunächst führt die Hypovolämie zum Blutdruckabfall, und Aldosteron wird ausgeschüttet, die Natriumreabsorption steigt. Durch die Zunahme der Natriummenge steigt die Osmolalität, was wiederum die ADH-Sekretion fördert, die Wasserretention in der Niere steigt (Abb. 4.3). Aldosteron und ADH bewerkstelligen so eine Normalisierung des EZV, die therapeutisch verabreichten Infusionen, bestehend aus Wasser und Kochsalz, gehen nicht verloren.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der Organismus verliert Wasser über die Niere sowie obligatorisch über Haut und Lunge (insensitiver Verlust).

  • Natrium geht über Niere und Darm (verstärkt bei Diarrhö, chronischem Erbrechen oder Fisteln) verloren.

  • Mechanorezeptoren im Hochdrucksystem registrieren Änderungen des EZV.

  • Osmorezeptoren im Hypothalamus registrieren Änderungen der Plasmaosmolalität.

  • Aldosteron und ANP regulieren das EZV über die renale Natriumausscheidung.

  • ADH reguliert die Plasmaosmolalität über die Wasserscheidung der Niere.

  • Bei Volumenmangel wird zunächst die Natriumretention erhöht, und die Plasmaosmolalität steigt. In der Folge kommt es zur Wasserrückresorption durch ADH.

Hypo- und Hypernatriämie: Pathophysiologie

Wasser- und Natriumbestand sind eng miteinander verknüpft. Änderungen des Wasserbestandes verteilen sich gleichmäßig auf IZV und EZV und ziehen Veränderungen des Serumnatriums nach sich, da sich Natrium überwiegend extrazellulär befindet. Hypo- und Hypernatriämie sind daher meistens Ausdruck eines veränderten Wasserbestandes. Störungen des Natriumbestandes werden in der Regel durch Wasserverschiebungen ausgeglichen, was mit Änderungen des EZV einhergeht. Das Plasma ist daher meist isoton.

Hyponatriämie

Unter Hyponatriämie versteht man den Abfall des Serumnatriums unter 135 mmol/l. Natriummenge (in mmol) und Wasservolumen (in l) bestimmen die Serumkonzentration, sodass sich Natriumverlust oder Wasserretention als zwei mögliche Ursachen Hyponatriämie:Pathophysiologieeiner Hyponatriämie ergeben (Abb. 5.1).

Wasserretention (Verdünnungshyponatriämie)

Eine gesteigerte Wasserretention verdünnt die Bestandteile des EZR einschließlich Natrium. Wird die Natriummenge nicht an das ansteigende Volumen angepasst, führt dies zu einer hypotonen WasserretentionHyperhydratation. Eine häufige Ursache hierfür ist Verdünnungshyponatriämiedas sog. Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), das z. B. bei Infektionen, Tumoren oder Verletzungen auftreten kann. Auch Medikamente können SIADH induzieren. Nicht das Serumnatrium, sondern nichtosmotische Stimuli wie Hypovolämie und/oder Hypotonie, Hypoglykämie und Schmerzen sind in diesem Fall für die ADH-Sekretion verantwortlich. Die Ausschüttung von ADH ist unter den genannten Umständen durch seine zusätzlichen physiologischen Funktionen erklärbar, nämlich Vasokonstriktion, Glykogenolyse und Kortisolfreisetzung über ACTH.

Natriumverlust (Verlusthyponatriämie)

Bei Hyponatriämie sollten primäre Natriumverluste immer in Betracht gezogen werden, wenngleich die Verlusthyponatriämie weitaus seltener als die Verdünnungshyponatriämie ist. Bei signifikanten NatriumverlustNatriumverlusten geht Wasser ebenfalls verloren (Verlusthyponatriämiehypotone Dehydratation). In der Regel handelt es sich um gastrointestinale Verluste (v. a. Erbrechen, Diarrhö). Renale Verluste sind entweder Folge eines Mangels an Mineralokortikoiden oder werden durch Aldosteronantagonisten, z. B. Spironolacton, begünstigt.
Der Verlust an Natrium geht anfangs mit einem Verlust an Wasser einher, und die Natriumkonzentration des Plasmas bleibt konstant. Im weiteren Verlauf nimmt das EZV stetig ab, und es kommt, trotz normaler Osmolalität, zu einer hypovolämisch bedingten Ausschüttung von ADH. Die daraus resultierende gesteigerte Wasserretention führt zur Hyponatriämie. Letztlich bedingt also auch hier der Verdünnungseffekt die Hyponatriämie.
Nicht alle Patienten, die Natrium verlieren, sind auch hyponatriämisch. Wenn bei osmotischer Diurese mehr Wasser als Natrium verloren geht, kommt es zur Hypernatriämie (hypertone Dehydratation). Lebensbedrohlicher Natriummangel kann also auch bei normalen Natriumkonzentrationen vorhanden sein. Die Natriumkonzentration allein sagt also nichts über den Natriumbestand des Organismus aus. Anamnese und klinische Untersuchung sind somit auch hier unerlässlich.

Pseudohyponatriämie

Bei Patienten mit schwerer Hyperproteinämie oder Hyperlipidämie ist die Natriumkonzentration gelegentlich erniedrigt. In solchen Fällen nehmen Proteine und Lipide mehr Plasmavolumen ein, und der Lösungsraum für Elektrolyte, das Plasmawasser, wird Pseudohyponatriämiekleiner. Bezogen auf das Plasmawasser ist die Natriumkonzentration normal. Da einige analytische Methoden dies nicht berücksichtigen, wird die Natriumkonzentration fälschlich zu niedrig bestimmt. Eine Pseudohyponatriämie sollte immer dann in Betracht gezogen werden, wenn die bestimmte Natriumkonzentration mit der bestehenden Symptomatik nicht in Einklang zu bringen ist, z. B. bei einem Patienten mit einer Natriumkonzentration von 110 mmol/l, der komplett asymptomatisch ist. Proteine und Lipide lösen sich bei der Osmolalitätsbestimmung nicht im Plasmawasser und tragen daher auch nicht zur Osmolalität bei. Eine normale Serumosmolalität bei schwerer Hyponatriämie ist somit ein deutlicher Hinweis auf eine Pseudohyponatriämie.

Hypernatriämie

Eine Hypernatriämie liegt vor, wenn die Serumnatriumkonzentration oberhalb der oberen Referenzgrenze von 145 mmol/l liegt. Wasserverlust und/oder eine Erhöhung des Natriumbestands können zur Hypernatriämie führen (Abb. 5.2).

Wasserverlust

Hypernatriämie:PathophysiologieEine verringerte Wasseraufnahme findet man häufig bei älteren Patienten, die bewusst oder unbewusst (z. B. nach einem Schlaganfall) wenig Wasser zu sich nehmen. Übersteigt die Wasserabgabe über Haut und Niere die Wasseraufnahme, kommt es zur WasserverlustHypernatriämie.
Beim Diabetes insipidus liegt eine Störung der ADH-Sekretion (zentraler Diabetes insipidus) bzw. -Funktion (renaler Diabetes insipidus) vor. Hier resultiert die Hypernatriämie aus einer verringerten, ADH-vermittelten Wasserreabsorption in der Niere.
Bei gleichzeitigen Natrium- und Wasserverlusten, beipielsweise bei osmotischer Diurese oder schweren Diarrhöen, kann sich ebenfalls eine Hypernatriämie entwickeln, wenn mehr Wasser als Natrium verloren geht. Für gewöhnlich führt dies jedoch zur Hyponatriämie.

Zunahme des Natriumbestands

Exogene Natriumzufuhr und erhöhte renale Reabsorption können den Natriumbestand erhöhen.
Ersteres wird z. B. bei der Therapie lebensbedrohlicher Azidosen mit Natriumbikarbonatinfusionen beobachtet. Zudem kann natriumreiche Ernährung die Entwicklung einer Hypernatriämie bei Kleinkindern fördern. Bereits ein Teelöffel Kochsalz erhöht die Serumnatriumkonzentration eines Neugeborenen um 70 mmol/l.
Der primäre Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) ist durch eine abnorme Aldosteronsekretion aufgrund eines Nebennierenrindenadenoms gekennzeichnet, was eine Erhöhung der Natriumreabsorption im Nierentubulus nach sich zieht. Auch beim Cushing-Syndrom, bei dem die Kortisolfreisetzung gesteigert ist, kann der Natriumspiegel aufgrund einer schwachen mineralokortikoiden Wirkung des Kortisols zunehmen. In beiden Fällen steigt die Natriumkonzentration selten über 150 mmol/l.

Patienten, die nicht trinken oder ihren Bedarf an Wasser nicht kommunizieren können (z. B. im Koma), werden oft hypernatriämisch. Zur Wasserbilanzierung muss neben der Urinausscheidung auch an die insensitiven Verluste gedacht werden, die ebenfalls substituiert werden müssen!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Störungen des Wasserbestandes führen zu Hypo- bzw. Hypernatriämie, Störungen des Natriumbestandes zu Änderungen des EZV bei isotonem Plasma.

  • Hyponatriämie aufgrund von Wasserretention ist die häufigste Elektrolytveränderung in der klinischen Praxis. In den meisten Fällen wird die ADH-Sekretion durch nichtosmotische Regulationsmechanismen erhöht, in der Folge wird Wasser in der Niere verstärkt zurückgehalten.

  • Hyponatriämie kann bei Patienten mit gastrointestinalen oder renalen Flüssigkeitsverlusten auftreten, die einen Verlust an Natriumionen nach sich ziehen. Die daraus resultierende Hypovolämie stimuliert die ADH-Sekretion, Wasser wird verstärkt rückabsorbiert, und die Natriumkonzentration fällt.

  • Die häufigste Ursache einer Hypernatriämie ist Wasserverlust aufgrund verringerter Wasseraufnahme.

  • Weitere Ursachen einer Hypernatriämie können sein: Diabetes insipidus, Conn-Syndrom, massive Natriumzufuhr durch Infusionen.

  • Gleichzeitige Wasser- und Natriumverluste, z. B. durch osmotische Diurese bei diabetischer Ketoazidose, können ebenfalls eine Hypernatriämie verursachen, führen aber meist zur Hyponatriämie.

Hypo- und Hypernatriämie: Klinik

Hyponatriämie

Bei Vorliegen einer Hyponatriämie sollten folgende Fragestellungen angegangen werden:

Ist die Hyponatriämie lebensbedrohlich?

Parameter zur Einschätzung des Risikos von Morbidität und Mortalität bei hyponatriämischen Patienten sind:
  • Hyponatriämie:KlinikNatriumkonzentration im Serum: Bei Serumwerten unter 120 mmol/l steigt das Risiko deutlich an.

  • Geschwindigkeit des Konzentrationsabfalls: Der (willkürliche) Schwellenwert von 120 mmol/l sollte mit Vorsicht angewendet werden. Ein Patient, dessen Natriumspiegel innerhalb von 24 h von 145 mmol/l auf 125 mmol/l fällt, schwebt möglicherweise bereits in Lebensgefahr.

  • Klinische Zeichen und Symptome: Hyponatriämie-bedingte Symptome spiegeln neurologische Fehlfunktionen wider, die aus einer zerebralen, intrazellulären Überwässerung infolge der Hypoosmolalität des Plasmas resultieren. Diese Symptome sind unspezifisch und äußern sich in Form von Übelkeit, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Lethargie und Bewusstseinsstörungen. Krämpfe, Koma und fokal-neurologische Zeichen treten ab Konzentrationen unter 110–115 mmol/l auf.

  • Anzeichen für Natriumverluste: Bei Hinweisen auf Natriumverluste (s. u.) besteht ein hohes Mortalitätsrisiko, wenn nicht sofort eine Therapie eingeleitet wird.

Liegt Natriumverlust oder Wasserretention vor?

Die Anamnese liefert erste Hinweise zur Klärung dieser Frage. Flüssigkeitsverluste, z. B. aus Niere oder Darm, deuten auf Natriumverluste hin, die sich möglicherweise bereits durch Schwindel und NatriumverlustSchwäche äußern. Umgekehrt ist Wasserretention als WasserretentionUrsache für eine Hyponatriämie wahrscheinlich, wenn sich anamnestisch keine Flüssigkeitsverluste eruieren lassen. Dabei sollte gezielt nach möglichen Ursachen eines SIADH gefragt werden, z. B. Schüttelfrost bei Infektionen oder Gewichtsverlust bei malignen Erkrankungen.
Auf klinische Zeichen eines erniedrigten EZV (Tab. 3.1) sollte immer geachtet werden. Bei Patienten mit Hyponatriämie weisen sie auf einen Mangel an Natrium hin. Sind sie im Ruhezustand vorhanden, liegt ein schwerwiegender, lebensbedrohlicher Natriummangel vor, der eine sofortige Therapie erfordert. Im Gegensatz dazu zeigt eine gesteigerte Wasserretention oft ein klinisch weniger auffälliges Bild. Das liegt zum einen an der langsamen Entwicklung über Wochen bis Monate hinweg, zum anderen an der gleichmäßigen Wasserverteilung auf IZV und EZV; Letzteres steigt daher nur moderat an.
Anamnese und klinischer Untersuchung kommen bei Hyponatriämie besondere Bedeutung zu, da sich Natriummangel und Wasserretention in ihrer laborchemischen Konstellation (Tab. 6.1) ähneln. Niedrige Serum- und erhöhte Urinosmolalität spiegeln Hyponatriämie bzw. erhöhte ADH-Sekretion wider.
Ödeme sind Flüssigkeitsansammlungen im interstitiellen Raum und stellen ein wichtiges differenzialdiagnostisches Kriterium dar. Bei ambulanten Patienten äußern sie sich als nicht wegdrückbare Ödeme an den unteren Extremitäten (Abb. 6.1), bei bettlägerigen Patienten oberhalb des Sakrums. Durch ein Ungleichgewicht zwischen hydrostatischem Druck („drückt“ Wasser ins Interstitium) und onkotischem Druck („hält“ Wasser im Gefäß) kommt es zu einer Nettobewegung von Wasser ins Gewebe, z. B. bei Herzinsuffizienz oder Hypoalbuminämie. Das zirkulierende Blutvolumen nimmt ab, was wiederum die Aldosteronsekretion fördert (sekundärer Hyperaldosteronismus). In der Folge wird Natrium (und Wasser) renal reabsorbiert, das EZV steigt. Trotz der gesteigerten Natriumresorption kommt es dennoch zur Hyponatriämie, da auch die ADH-Sekretion zunimmt und dadurch zusätzlich Wasser zurückgewonnen wird (Abb. 4.3).
Therapie
Bei hypovolämischen Patienten ist Natrium- und Wassersubstitution indiziert. Bei normovolämischen Patienten mit Hyponatriämie sollten Flüssigkeitsgaben eingeschränkt werden. Der Natrium- und Wasserüberschuss bei ödematösen Patienten wird mit Hyponatriämie:TherapieDiuretika und Wasserrestriktion behandelt. Bei Natriumkonzentrationen unter 110 mmol/l kann die Gabe hypertoner Infusionen notwendig werden.

Hypernatriämie

Klinik
Hypernatriämien sind seltener als Hyponatriämien. Auch hier ist der klinische Zusammenhang besonders wichtig. Ein offensichtlich dehydrierter Patient (Abb. 6.2) mit leichtem Natriumanstieg bis 150 mmol/l verliert vermutlich Wasser und Hypernatriämie:KlinikNatrium, wobei der Wasserverlust leicht überwiegt. Für reinen Wasserverlust spricht eine höhere Natriumkonzentration (150–170 mmol/l) bei im Verhältnis zur Natriumkonzentration leicht ausgeprägten klinischen Zeichen. Hier verteilt sich der Wasserverlust gleichmäßig auf IZV und EZV bei gleich bleibender Natriummenge des EZV. Bei Natriumwerten über 170 mmol/l sollte eine erhöhte exogene Natriumzufuhr in Betracht gezogen werden, wenn keine oder nur wenige Anzeichen für eine Dehydratation bestehen.
Therapie
Reine Wassergabe ist bei überwiegendem Wasserverlust (z. B. beim Diabetes insipidus) sinnvoll und kann oral oder als 5-prozentige Glukoselösung verabreicht werden. Bei zusätzlichem Natriumverlust sollte Natrium substituiert werden. Bei Hypernatriämie:TherapieNatriumüberschuss ist Natriurese mit gleichzeitiger Wassersubstitution indiziert. Vorsicht mit Glukoselösungen: Patienten mit Natriumüberschuss haben bereits ein erhöhtes EZV und neigen zu Lungenödemen.

Weitere Störungen der Osmolalität

Neben Natrium können auch Harnstoff (bei Nierenerkrankungen), Glukose (Diabetes mellitus) oder Ethanol die Serumosmolalität erhöhen. Die Berechnung der osmotischen Lücke (Kap. 3) kann hier wegweisend sein. Von den oben genannten drei Beispielen verursacht einzig Glukose signifikante Wasserverschiebungen, da sie nicht frei in alle Zellen diffundieren kann. Intrazelluläre Dehydratation bei Hyperglykämie ist die Folge.

Ödeme sind nicht nur Folge systemischer Veränderungen (z. B. bei Hyperaldosteronismus). Auch lokale Faktoren, z. B. Entzündungen oder ein gestörter venöser Rückfluss, können die Ödembildung fördern.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Bei hyponatriämischen Patienten ohne Ödeme mit erniedrigtem EZV liegt Natriummangel vor. Therapie: Wasser- und Natriumsubstitution.

  • Bei hyponatriämischen Patienten ohne Ödeme mit normalen EZV liegt ein Wasserüberschuss vor. Therapie: Wasserrestriktion.

  • Bei hyponatriämischen Patienten mit Ödemen sind Gesamtkörpernatrium und -wasser gleichermaßen erhöht. Therapie: Diuretika, Wasserrestriktion.

  • Bei Hypernatriämie lässt der Natriumspiegel Rückschlüsse auf die Ursache zu: Wasser- und Natriumverlust (< 150 mM), reiner Wasserverlust (150–170 mM) und exogene Natriumzufuhr (> 170 mM). Die Therapie richtet sich nach dem klinischen Bild.

  • Glukose, Harnstoff und Ethanol sind häufig Ursache einer erhöhten Plasmaosmolalität.

Störungen des Kaliumhaushalts

Kaliumstoffwechsel

Der Kaliumgehalt des Organismus beträgt ca. 50 mmol/kg KG, wovon sich 98 % in leicht mobilisierbarer Form im IZR befinden; auf den EZR entfallen 2 %. Die Kaliumausscheidung wird der täglich aufgenommenen Menge (50–200 mmol) angepasst und erfolgt Kaliumhaushaltüberwiegend über die Niere (Abb. 7.1). Kalium wird glomerulär filtriert und praktisch vollständig proximal-tubulär reabsorbiert. Die Exkretion des distalen Tubulus bestimmt (im Austausch gegen Natrium) die Kaliumausscheidung, ein für die Pathophysiologie wichtiger Umstand. Die Kaliumausscheidung über den Stuhl ist vergleichsweise gering (5 mmol/Tag), kann aber bei gastroenteralen Erkrankungen stark ansteigen, z. B. bei Diarrhöen und Adenomen.

Serumkalium

Im Serum befinden sich nur 0,4 % des Körperkaliums. Änderungen des Wasserbestandes beeinflussen die Serumkonzentration (4,5 mmol/l) nur unwesentlich, da Kalium relativ frei zwischen IZV und EZV ausgetauscht werden kann. Im Gegensatz dazu verursachen kleine Serumkaliumund plötzliche Kaliumverschiebungen zwischen IZR und EZR, wie sie bei Veränderungen des Blut-pH auftreten, große Veränderungen der Kaliumkonzentration bzw. des Kaliumgehalts des Plasmas. Bei Azidose wird Kalium zur Wahrung der Elektroneutralität im Austausch gegen Protonen in den EZR transportiert (Abb. 7.2). Umgekehrte Prozesse spielen sich bei einer Alkalose ab. Auch unter Insulinwirkung gelangt Kalium in den IZR. Veränderungen der Protonenkonzentration haben also einen deutlichen Einfluss auf die Kaliumkonzentration. Bei normalem Säure-Basen-Status kann bei Hypo- bzw. Hyperkaliämie von einem Kaliumdefizit- bzw. -überschuss ausgegangen werden.
Wegen seiner guten Membranpermeabilität bestimmt Kalium das Ruhemembranpotenzial. Für erregbare Zellen wie Nerven- und Muskelzellen haben deswegen Veränderungen des Kaliumspiegels unter Umständen lebensbedrohliche Konsequenzen.

Hyperkaliämie

Hyperkaliämie (Serumkalium > 5,5 mmol/l) ist die gefährlichste Elektrolytstörung. An der quergestreiften Muskulatur kommt es zu Lähmungserscheinungen und Parästhesien, bei Konzentrationen über 7 mmol/l kann Herzstillstand auftreten. Die EKG-Veränderungen Hyperkaliämiebei Hyperkaliämie (Abb. 7.3) können aber auch andere Erkrankungen, z. B. Herzinfarkt, imitieren. Daher ist die Bestimmung der Kaliumkonzentration bei Herzstillstand dringend erforderlich.
Ursachen einer Hyperkaliämie können sein (Abb. 7.2):
  • Verminderte Ausscheidung: Bei Niereninsuffizienz wird durch die erniedrigte GFR weniger Kalium ausgeschieden. Ein Mangel an Mineralokortikoiden (Aldosteronantagonisten, ACE-Hemmer, Morbus Addison) verringert die distal-tubuläre Kaliumausscheidung.

  • Umverteilung: Bei Azidose kommt es zur Kaliumverlagerung vom IZR in den EZR. Aufgrund des hohen intrazellulären Kaliumgehalts kann die Serumkonzentration bei Zelluntergang stark ansteigen (Rhabdomyolyse, Hämolyse, Zytostatikatherapie).

  • Vermehrte Zufuhr (übermäßige orale Substitution).

Die Therapie besteht in der Gabe von Kalziumglukonat i. v., das als Kaliumantagonist wirkt. Insulin und Glukose transportieren Kalium in den IZR. Bei schweren Hyperkaliämien ist eine Dialyse häufig unumgänglich. Kationenaustauscher fördern die Ausscheidung.

Pseudohyperkaliämie

Unter Pseudohyperkaliämie versteht man den Anstieg der gemessenen Kaliumkonzentration im Serum während oder nach der Blutabnahme. Übermäßiges Stauen und sog. Pumpen (Faustschluss und -öffnung während der Blutabnahme) sind meistens die Ursache. Da PseudohyperkaliämieKalium auch durch Leukozyten und Thromboyten während der Blutgerinnung freigesetzt wird, kann die Kaliumkonzentration bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien auf bis zu 9 mmol/l ansteigen. Rasche Weiterverarbeitung der Proben bzw. Abnahme im Zitratröhrchen umgeht dieses Problem. In Plasmaproben verhindern Antikoagulanzien die Blutgerinnung. An eine Pseudohyperkaliämie sollte gedacht werden, wenn keine offensichtlichen Ursachen für eine Hyperkaliämie bestehen und der EKG-Befund unauffällig ist.

Hypokaliämie

Eine Hypokaliämie (Serumkalium < 3,5 mmol/l) äußert sich klinisch an quergestreifter (Muskelschwäche, Hyporeflexie), glatter (Blasenatonie, Ileus) und Herzmuskulatur (Arrhythmien). Die Insulinsekretion ist vermindert. Es zeigen sich typische EKG-HypokaliämieVeränderungen (Abb. 7.3). Die Empfindlichkeit gegenüber Digoxin ist erhöht, und selbst schwere Hypokaliämien können asymptomatisch sein, wenn sie sich langsam entwickeln.
Ursachen einer Hypokaliämie können sein:
  • Vermehrte Ausscheidung, v. a. gastrointestinal (Erbrechen, Diarrhö, Adenome, Fisteln) und renal (Diuretika, Hyperaldosteronismus, Kortikosteroide)

  • Umverteilung bei Alkalose und Hyperinsulinismus

  • Verminderte Zufuhr bei parenteraler Ernährung ohne Kalium, Alkoholismus, Anorexie

Leichte Hypokaliämien werden therapeutisch mit Kaliumtabletten ausgeglichen. Bei schwerem Kaliummangel über 500 mmol sind Kaliuminfusionen indiziert.
Cave: Intravenös sollte Kalium nicht schneller als 20 mmol/h infundiert werden, außer in besonders schweren Fällen und unter EKG-Kontrolle!

Voraussetzung für die renale Kaliumausscheidung ist ein ausreichender tubulärer Fluss. Eine tägliche Diurese von 1 l verhindert daher in der Regel die Entstehung einer Hyperkaliämie.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Kalium ist das Hauptkation des IZR und bestimmt das Ruhemembranpotenzial von Muskel- und Nervenzellen.

  • Änderungen der Kaliumkonzentration können durch Veränderung der Gesamtkaliummenge oder durch Verschiebungen zwischen IZR und EZR bedingt sein.

  • Eine Hyperkaliämie ist potenziell lebensgefährlich. Auch ohne klinische Warnzeichen kann es zum tödlichen Herzstillstand kommen. EKG-Monitoring!

  • Ursachen einer Hypokaliämie sind gewöhnlich renale oder gastrointestinale Verluste.

Volumensubstitution

Der Ersatz von verloren gegangenen Körperflüssigkeiten ist eine einfache und wirksame Therapie, die bei vielen Indikationen zum Einsatz kommt. Beim hypovolämischen Schock z. B. ist sie die einzig lebensrettende Maßnahme. Daher sollte jeder Arzt mit Volumensubstitutionden Grundfragen der Volumensubstitution vertraut sein:
Wie wird welche Flüssigkeit in welcher Menge mit welcher Geschwindigkeit gegeben? Welche Überwachungsmaßnahmen treffe ich?

Wie wird Flüssigkeit substituiert?

Die orale Substitution ist einfach und effektiv. Bei infektiösen Durchfallerkrankungen sind Salz- und Glukoselösungen die wichtigsten Therapiemaßnahmen. Viele Situationen erfordern jedoch eine intravenöse Substitution. Entweder sind die Patienten nicht in der Lage zu trinken (Koma, postoperativ, wiederholtes Erbrechen), oder Flüssigkeitsverluste müssen schnell bzw. unter kontrollierbaren Bedingungen ausgeglichen werden, z. B. bei Elektrolytstörungen.

Welche Flüssigkeit wird gegeben?

Prinzipiell lassen sich die zahlreichen zur Verfügung stehenden Lösungen, Mittel und Konzentrate durch ihre Verteilung auf die drei Wasserkompartimente des Körpers unterscheiden (Abb. 8.1). Die Zuordnung der Präparate in die jeweilige Gruppe erleichtert das Verständnis für deren Einsatz je nach Indikation.
  • Substitution mit Wasser: Ein Defizit an Gesamtwasser, z. B. bei Hypernatriämie, muss mit Wasser (ohne Elektrolyte) ausgeglichen werden. Allerdings würde eine reine Wasserinfusion zur Hämolyse führen. Daher wird hier auf 5-prozentige Glukoselösungen (Glukose) zurückgegriffen, die isoton zum Plasma sind. Die Glukose wird rasch verstoffwechselt, und das Wasser verteilt sich gleichmäßig intravasal, interstitiell und intrazellulär.

  • Substitution mit isotonischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCl): Die sog. Kristalloide haben die Osmolalität des Plasmas und bleiben auf den EZR, also IVR und ISR, beschränkt. Indikation ist ein reduziertes EZV, z. B. bei Natriummangel.

  • Substitution mit Plasma, Vollblut und Plasmaexpandern: Plasmaexpander, auch Kolloide genannt, haben einen höheren onkotischen Druck als Plasma und führen zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den Intravasalraum, da sie die Kapillarmembran nicht passieren können. Zu ihnen zählen Hydroxyethylstärke (HES), Dextran sowie körpereigene kolloidale Lösungen (Fresh Frozen Plasma = FFP). Sie kommen gemeinsam mit Erythrozytenkonzentraten bei Defiziten des Plasmavolumens, d. h. Blutungen jedweder Ursache, zum Einsatz.

Wie viel Flüssigkeit soll gegeben werden?

Für diese Entscheidung müssen sowohl bereits bestehende als auch erwartete Verluste innerhalb der nächsten 24 h miteinbezogen werden.
Vorausgegangene Verluste lassen sich z. B. bei Blutungen aufgrund von Frakturen – abhängig von der Lokalisation – abschätzen. Häufig sind sie allerdings nicht berechenbar. Dies ist jedoch nicht immer entscheidend, da eine allzu rasche Substitution nicht unter allen Umständen wünschenswert ist (s. Hyponatriämie). Neben dem Wasserdefizit müssen in jedem Fall auch die Elektrolyte berücksichtigt werden.
Der voraussichtliche tägliche Flüssigkeitsbedarf beträgt normalerweise 2–3 l Wasser, 100–200 mmol Natrium und 20–200 mmol Kalium. Diese Werte schließen Verluste über Haut und Lunge ein, sind aber je nach Begleitumständen erheblichen Schwankungen unterworfen (starkes Schwitzen, künstliche Beatmung).

Wie schnell soll substituiert werden?

Die Geschwindigkeit der Volumensubstitution variiert stark. Ein Patient mit Diabetes insipidus verliert beispielsweise bis zu 15 l Flüssigkeit pro Tag. Die Bedeutung der Substitutionsrate sollen die beiden folgenden Beispiele erläutern.
Ein Patient unterzieht sich einer elektiven Operation. Man könnte diese perioperative Situation bezüglich des Flüssigkeitshaushalts als „normal“ betrachten und folgenden Therapieplan aufstellen: 2–3 l isotonische Flüssigkeit einschließlich 1 l isotonischer NaCl-Lösung (enthält ca. 155 mmol Natrium) mit zusätzlicher Kaliumsubstitution. Allerdings wird hier außer Acht gelassen, dass der Organismus auf den Stressstimulus Operation u. a. mit einer verstärkten (nichtosmotischen) ADH-Sekretion reagiert. Wasserretention ist die Folge. Zusätzlich wird stressbedingt weniger Natrium reabsorbiert und weniger Kalium ausgeschieden. Dementsprechend wäre eine Therapie, bestehend aus 1–1,5 l Flüssigkeit mit 30–50 mmol Natrium, aber ohne Kalium, angemessen.
Schwere Hyponatriämien müssen langsam ausgeglichen werden. Steigt das Serumnatrium zu schnell, besteht die Gefahr einer osmotisch bedingten Schrumpfung der Myelinscheiden, welche die Axone umwickeln. Vor allem im Bereich des Pons des Hirnstamms treten derartige Demyelinisierungen häufiger auf (zentrale pontine Myelinolyse). Sie führen nicht selten zu schweren neurologischen Störungen und zum Tod. Die Natriumkonzentration sollte deswegen um nicht mehr als 10–12 mM pro Tag angehoben werden.

Wie sollte der Patient überwacht werden?

Um den Wasser- und Elektrolythaushalt eines Patienten zu beurteilen, bedarf es neben der biochemischen Interpretation natürlich auch klinischer Fähigkeiten. Erst die Zusammenschau mehrerer Informationen erlaubt die vollständige Einschätzung des Patientenstatus. Zu diesen Informationen zählen:
  • Patientenakte (Anamnese, Untersuchungen)

  • Klinische Untersuchung (Puls, Blutdruck, zentralvenöser Druck; Vorhandensein von Ödemen, Lungengeräuschen; Beurteilung des Hautturgors)

  • Kurve (Puls, Blutdruck, Temperatur, Flüssigkeitsbilanz)

  • Magensonde, Wunddrainage, Blasenkatheter mit Beutel

  • Infusionstherapie (Art, Menge)

  • Umgebungstemperatur

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Volumensubstitution korrigiert nicht nur Flüssigkeitsverluste, sondern auch Elektrolytschwankungen.

  • Bei infusionsbedürftigen Patienten muss der Herz- und Nierenfunktion besondere Beachtung geschenkt werden.

  • Die verschiedenen Präparate zur Volumensubstitution unterscheiden sich in ihrer Verteilung auf die Wasserkompartimente: Plasmaexpander („Kolloide“) erhöhen das Plasmavolumen, isotone Salzlösungen („Kristalloide“) das EZV und Glukoselösungen das Gesamtkörperwasser.

  • Bei der Bestimmung der infundierten Flüssigkeitsmenge müssen bestehende und bevorstehende Verluste berücksichtigt werden.

  • Bei der Bestimmung der Infusionsgeschwindigkeit sind die klinischen Begleitumstände maßgebend.

  • Die Volumensubstitution bedarf einer sorgfältigen Überwachung.

Säure-Basen-Haushalt: Grundlagen

pH-Wert und Puffer

Der pH-Wert ist das Maß für die freie Wasserstoffprotonenkonzentration (H+). Das Referenzintervall des pH liegt zwischen 7,36 und 7,44, was einer Säure-Basen-HaushaltProtonenkonzentration von 36–44 nmol/l entspricht. Der pH-Wertmathematische Zusammenhang zwischen pH und [H+] lautet:Puffer
Es gilt: je höher die Protonenkonzentration, desto niedriger der pH.
Pro Tag werden im Organismus ca. 60 mmol Protonen gebildet. Zu ihrer Produktion tragen flüchtige Säuren, zu denen praktisch nur CO2 zählt, und nichtflüchtige Säuren, z. B. Milchsäure, Ketosäuren und Schwefelsäure beim Abbau von schwefelhaltigen Aminosäuren, bei.
Ein konstanter pH-Wert ist Voraussetzung vieler physiologischer Vorgänge, z. B. der Enzymaktivität. Um dies zu gewährleisten, werden die gebildeten Protonen zunächst an Pufferbasen gebunden, um dann im nächsten Schritt über die Lunge in Form von CO2 oder über die Niere in Form von Phosphat und Ammonium (s. u.) ausgeschieden zu werden. Ein Puffersystem besteht aus einer schwachen Säure und ihrer zugehörigen Base (Salz). Die Aufgabe eines Puffers ist die Konstanthaltung des pH nach „oben“ und „unten“, er muss also auch Hydroxylionen (OH) eliminieren. Allerdings werden im Organismus deutlich mehr Säuren als Basen gebildet. Daher kommt den Pufferbasen besondere Bedeutung zu.
Zu den Pufferbasen des Blutes zählen Bikarbonat (HCO3), Plasmaproteine, sekundäres Phosphat (HPO42−) und im Erythrozyten das Hämoglobin. Im Blut ist das Bikarbonatsystem am wichtigsten. Es ist zu 65 % an der Gesamtpufferkapazität beteiligt. Neben der effektiven Pufferung ist der entscheidende Vorteil des Bikarbonatsystems, dass durch Protonenbindung über die Bildung von Kohlensäure (H2CO3) flüchtiges CO2 entsteht, welches über die Lunge abgeatmet werden kann. Die Abspaltung von CO2 aus Kohlensäure wird dabei durch das Enzym Karboanhydratase katalysiert:

Protonenausscheidung über die Niere

Neben der Lunge ist auch die Niere an der Protonenausscheidung beteiligt. Zusätzlich sorgt sie dafür, dass die Bikarbonatkonzentration des Plasmas konstant bleibt (Abb. 9.1). Hierbei sind verschiedene Vorgänge voneinander abzugrenzen. Zunächst Protonenausscheidungwird das glomerulär filtrierte Bikarbonat aus dem Primärharn ins Blut rückresorbiert (Bikarbonatretention, Abb. 9.1a). Dieser Transport ist abhängig von dem Vorhandensein eines nach intrazellulär gerichteten Natriumgradienten, der durch die Na+-K+-ATPase aufrechterhalten wird. In einem zweiten Schritt werden Protonen in das Tubuluslumen sezerniert (Abb. 9.1b), die bei der Reaktion aus physikalisch gelöstem CO2 und Wasser über die Karboanhydratase entstehen. Das gebildete Bikarbonat wird ins Blut abgegeben. Schließlich müssen die freien Protonen im Harn gepuffert werden, um ein Absinken des pH-Werts unter 4,5 zu verhindern (Abb. 9.1c). Dafür stehen glomerulär filtriertes sekundäres Phosphat (HPO42−) und Ammoniak (NH3) zur Verfügung. Ammoniak wird in den Tubuluszellen aus Glutamin abgespalten (Enzym: Glutaminase). Die im Stoffwechsel gebildeten Protonen werden also in Form von Ammonium (NH4+) und primärem Phosphat (H2PO4) ausgeschieden.

Beurteilung des Säure-Basen-Status

Zu der quantitativen Bedeutung des Bikarbonatsystems kommt hinzu, dass seine Komponenten einfach zu messen sind. Zu einer Beurteilung des Säure-Basen-Status kann die Henderson-Hasselbalch-Gleichung verwendet werden, die eine Umformung des Massen-Wirkungs-Gesetzes darstellt:
Die Normwerte für pH, Bikarbonatkonzentration und CO2-Partialdruck sind in Tab. 9.1 aufgelistet. Der pK-Wert ist konstant (pK = 6,1), Henderson-Hasselbalch-Gleichungdaraus folgt, dass sich der pH proportional zum Quotienten aus Pufferbase und Puffersäure verhält:
Zu einem pH-Abfall kommt es also bei einer Erniedrigung der Bikarbonatkonzentration und/oder einer Erhöhung des pCO2. Umgekehrt lassen eine hohe Bikarbonatkonzentration und/oder ein erniedrigter pCO2 den pH-Wert steigen.

Störungen des Säure-Basen-Haushalts

Man unterscheidet metabolische Störungen, die durch Änderungen der Bikarbonatkonzentration hervorgerufen werden, und respiratorische Störungen, die auf vermehrte oder verminderte Abatmung von CO2 zurückzuführen sind. Auch gemischte Säure-Basen-Haushalt:StörungenStörungen können auftreten. Auf ihre Genese wird auf den folgenden Seiten genauer eingegangen.
Die Begriffe Azidose (pH < 7,36) und Alkalose (pH > 7,44) bezeichnen die primäre Veränderung des pH-Wertes aufgrund der oben genannten Ursachen. Bei einer metabolischen Azidose ist primär die Bikarbonatkonzentration erniedrigt, bei einer respiratorischen Azidose der pCO2 erhöht.
Zur Aufrechterhaltung eines konstanten pH-Werts treten Kompensationsmechanismen des Organismus in Kraft. Dabei gilt, dass metabolische Störungen respiratorisch kompensiert werden und umgekehrt. Liegt beispielsweise eine metabolische Azidose vor (HCO3 ↓), kommt es gegenregulatorisch zur Hyperventilation, und der pCO2 fällt.
Im Gegensatz dazu wird bei respiratorischen Störungen die Bikarbonatkonzentration über die Niere gesteuert. Die kompensatorische Veränderung ist also immer gleichsinnig zur ursächlichen Veränderung: Ein Abfall des Bikarbonats wird durch Abfall des pCO2 kompensiert. Auf diese Weise wird der Base/Säure-Quotient in Richtung Normwert verschoben. Prinzipiell kommt die respiratorische Kompensation (Lunge) schneller in Gang als die metabolische (Niere), trotzdem wird dadurch selten der Normal-pH erreicht (unvollständige Kompensation). Bei vollständiger Kompensation (7,36 < pH < 7,44) liegt dennoch eine Säure-Basen-Störung vor, da pCO2 und Bikarbonat außerhalb ihres Referenzbereichs liegen. Ein normaler pH ist nicht mit einem normalen Säure-Basen-Haushalt gleichzusetzen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Anfallende Protonen werden durch die Pufferbasen des Blutes (Bikarbonat, Plasmaproteine, Phosphat, Hämoglobin) abgefangen und in Form von CO2 (Lunge) oder Phosphat und Ammonium (Niere) ausgeschieden.

  • Das Bikarbonatsystem ist das wichtigste Puffersystem des Organismus. Seine beiden Komponenten Bikarbonat und pCO2 bestimmen den Blut-pH, der sich mithilfe der Henderson-Hasselbalch-Gleichung berechnen lässt.

  • Azidose: Der Blut-pH fällt durch [HCO3] ↓ und/oder pCO2 ↑.

  • Alkalose: Der Blut-pH steigt durch [HCO3]↑ und/oder pCO2 ↓.

  • Metabolische Störungen entstehen durch Veränderung der Bikarbonatkonzentration.

  • Respiratorische Störungen entstehen durch Veränderung des pCO2.

  • Durch Kompensationsmechanismen (Lunge, Niere) versucht der Organismus, den pH-Wert zu normalisieren. Dies gelingt in der Regel nur teilweise (unvollständige Kompensation).

Säure-Basen-Haushalt: Pathophysiologie

Metabolische Störungen

Metabolische Störungen gehen primär auf eine Veränderung der Bikarbonatkonzentration zurück. Bei solchen Patienten kommt es gewöhnlich rasch zu einer respiratorischen Kompensation (pCO2 ⇅) im Sinne von Hypo- bzw. Hyperventilation, Säure-Basen-Haushalt:Pathophysiologiedie allerdings meist unvollständig ist.

Metabolische Azidose

Bei der metabolischen Azidose sinkt die Bikarbonatkonzentration aufgrund der Pufferfunktion (vermehrte Protonenbildung und verringerte Protonenausscheidung) oder durch erhöhte Verluste (Tab. 10.1). Besonders die häufige Laktatazidose kann als Azidose:metabolischeschwere Azidose auftreten. Der Laktatspiegel steigt bei Sauerstoffmangel und/oder gestörter Gewebeoxygenierung bzw. mitochondrialer Dysfunktion (Schock, Leberversagen, Alkoholintoxikation etc.).
Die sog. Anionenlücke umfasst sämtliche Anionen, die laborchemisch nicht erfasst werden (Proteinat, Sulfat, Phosphat, organische Anionen). Bei metabolischen Azidosen unklarer Genese kann ihre Berechnung zur Klärung hilfreich sein:
AnionenlückeLiegt die Anionenlücke trotz Azidose im Normbereich, wird der HCO3-Verlust durch Cl ausgeglichen („hyperchlorämische Azidose“). Dies ist bei der Verlustazidose der Fall. Eine Zunahme der Anionenlücke über 16 mM („normochlorämische Azidose“) spricht für eine Zunahme an Protonen, wie es bei der Additions- und Retentionsazidose der Fall ist.
Kompensatorisch kommt es zu einer schnellen, vertieften Atmung (Kußmaul-Atmung), die zu einem Abfall des pCO2 führt. Einem zu starken pH-Abfall wird so entgegengewirkt (Abb. 10.1). Allgemein begünstigt der pH-Abfall die Entwicklung einer Hyperkaliämie (Cave: Herzstillstand!). Die Reaktivität der Gefäßmuskulatur auf Katecholamine ist vermindert (Cave: kardiogener Schock, Minderdurchblutung der Niere!).

Metabolische Alkalose

Die metabolische Alkalose ist durch eine Zunahme der Bikarbonatkonzentration gekennzeichnet. Überwiegend liegt eine vermehrte Protonenausscheidung vor (Tab. 10.2).
Der Bikarbonatabfall wird respiratorisch durch Hypoventilation Alkalose:metabolischekompensiert (Abb. 10.1). Allgemeine Rückwirkungen auf den Organismus bei Alkalose bestehen in der Entwicklung einer Hypokaliämie (Herzrhythmusstörungen) und einer Verminderung des freien Kalziums im Blut (Krämpfe).

Respiratorische Störungen

Respiratorischen Störungen liegt ein Ventilations- und/oder Diffusionsproblem zugrunde, das zu einer Veränderung des pCO2 führt. Die renale Kompensation entwickelt sich langsam.

Respiratorische Azidose

Ursache der respiratorischen Azidose ist eine alveoläre Hypoventilation unterschiedlicher Genese (Tab. 10.3) mit einem primären Anstieg des pCO2.
Eine akute respiratorische Azidose entwickelt sich innerhalb von Minuten bis Azidose:respiratorischeStunden und wird wegen der langen Adaptationszeit der Niere nur unvollständig kompensiert. Der Anstieg des pCO2 (Hyperkapnie) führt zu einer intrakraniellen Drucksteigerung, die mit Verwirrtheitszuständen und Koma einhergeht. Die Hypoventilation bedingt zusätzlich einen Abfall des pO2 (Hypoxämie). Tachykardie und pulmonale Hypertonie sind die Folge. Eine chronische respiratorische Azidose liegt häufig bei COPD (chronische Bronchitis, Emphysem) vor. Die maximale renale Kompensation (Abb. 10.1) ermöglicht nicht selten eine vollständige Kompensation, d. h. eine Normalisierung des Blut-pH.

Respiratorische Alkalose

Eine respiratorische Alkalose entsteht durch alveoläre Hyperventilation und ist mit einem primären Abfall des pCO2 verbunden (Tab. 10.4).
Die häufigste Ursache ist die psychogene Hyperventilation, die akut auftritt und daher nicht Alkalose:respiratorischekompensiert wird. Bei länger bestehender Hypokapnie sinkt die renale Protonenausscheidung (Abb. 10.1) kompensatorisch.

Kombinierte Störungen

Von einer kombinierten metabolischrespiratorischen Störung kann ausgegangen werden, wenn der pH niedriger als 7,2 oder höher als 7,6 ist. Im Fall einer Azidose wird ein erhöhter pCO2 von einem erniedrigten Bikarbonatspiegel begleitet, bei Alkalose verhält es sich umgekehrt. Die folgenden Beispiele erläutern die Entstehung kombinierter Störungen:
  • Eine respiratorische Azidose bei COPD (Hypoventilation → pCO2 ↑) kann durch die metabolische Komponente (pO2 ↓ → Laktatazidose) verstärkt werden.

  • Ein Patient, der künstlich beatmet wird und eine Magensonde hat, ist anfällig für eine respiratorisch-metabolische Alkalose (mechanische Hyperventilation und Protonenverlust über die Sonde).

ZUSAMMENFASSUNG

  • Bei der metabolischen Azidose liegt eine primäre Erniedrigung des [HCO3] vor. Der pCO2 fällt kompensatorisch (Hyperventilation).

  • Die häufigsten Ursachen der metabolischen Azidose sind Niereninsuffizienz, Laktat- und Ketoazidose. Die Berechnung der Anionenlücke kann zur Klärung der Genese beitragen.

  • Die metabolische Alkalose ist durch erhöhtes [HCO3] gekennzeichnet. Der pCO2 steigt kompensatorisch (Hypoventilation). Häufigste Ursache ist wiederholtes Erbrechen.

  • Der respiratorischen Azidose liegt ein Anstieg des pCO2 zugrunde. Da die renale Kompensation (Bikarbonatretention und vermehrte Protonenausscheidung) langsam in Kraft tritt, ist die akute respiratorische Azidose ein Notfall (z. B. Exazerbation einer COPD).

  • Chronische respiratorische Azidosen sind meist vollständig kompensiert.

  • Respiratorische Alkalosen sind selten und überwiegend psychogen bedingt.

  • Metabolische und respiratorische Störungen können auch gemeinsam auftreten.

Säure-Basen-Haushalt: Diagnostik und Therapie

Blutgasanalyse

Bei der Blutgasanalyse (BGA) werden pH-Wert und pCO2 gemessen. Die Bikarbonatkonzentration wird mithilfe der Henderson-Hasselbalch-Gleichung berechnet. Gewöhnlich werden zusätzlich pO2 Säure-Basen-Haushalt:Diagnostikund Basenüberschuss (BE = „base excess“) mitbestimmt.
Für die BGA Blutgasanalysebestimmtes Blut muss arteriell abgenommen werden. Da Arterienpunktionen (A. radialis, A. femoralis) technisch schwieriger sind, wird meist arterialisiertes Kapillarblut aus dem Ohrläppchen oder der Fingerbeere entnommen. Hierfür sollte die Entnahmestelle vorher mit feuchter Wärme oder Finalgon®-Salbe hyperämisiert werden, um zuverlässige Befunde zu erhalten. Bei zentralisiertem Kreislauf ist Kapillarblut nicht geeignet. Folgende Punkte sollten bei der Entnahme beachtet werden:
  • Das Blut muss luftblasenfrei abgenommen werden.

  • Massieren oder Quetschen der Entnahmestelle kann das Messergebnis verfälschen (Hämolyse, Verdünnung mit Interstitialflüssigkeit).

  • Als Antikoagulans sollte Heparin verwendet werden.

  • Die Proben müssen schnell, d. h. innerhalb weniger Minuten, untersucht werden (Abb. 11.1), da der Erythrozytenstoffwechsel (anaerobe Glykolyse) zu einem pH- und pO2-Abfall führt. Proben, die auf Eiswasser gelagert werden, können noch 30 min nach Entnahme ausgewertet werden.

Interpretation der BGA

Bei der Interpretation der BGA empfiehlt es sich, systematisch vorzugehen (Abb. 11.2). Folgende Fragen sollten zur vollständigen Beurteilung des Säure-Basen-Status beantwortet werden:
  • Azidose oder Alkalose? → Betrachtung des pH-Werts.

  • Metabolische oder respiratorische Störung? → Betrachtung des pCO2 bzw. der Bikarbonatkonzentration.

  • Kompensation? → pCO2 und [HCO3] sind gleichsinnig verändert. Auf eine vollständige Kompensation weisen veränderte pCO2 und [HCO3]-Werte bei normalem pH hin.

  • Kombinierte Störung? → pCO2 und [HCO3] sind gegensätzlich verändert.

Die sich daraus ergebenden Befundkonstellationen (Tab. 11.1) sind in Tabelle 11.2 anhand einiger klinischer Beispiele dargestellt. Mihilfe des Säure-Basen-Nomogramms (Abb. 11.3) lassen sich diese Ergebnisse besser einordnen. Die markierten Bezirke repräsentieren die sog. einfachen Störungen. Eine kombinierte Störung ist anzunehmen, wenn die Werte außerhalb liegen.

Therapie

In den meisten Fällen sind Säure-Basen-Störungen Folge eines anderen Defekts. Daher ist, solange kein Notfall vorliegt, die Behandlung der Grunderkrankung das primäre Therapieziel. Typische Ursachen und deren Behandlung sind:
  • Säure-Basen-Haushalt:TherapieMetabolische Azidose: Ketoazidose (Volumentherapie, Insulin), Laktatazidose (Schocktherapie)

  • Metabolische Alkalose: chronisches Erbrechen (Volumentherapie, Kaliumsubstitution)

  • Respiratorische Azidose: Behandlung der COPD, evtl. Beatmung

  • Respiratorische Alkalose: meist psychogen (Beruhigung, Plastikbeutelrückatmung)

Die akute metabolische Azidose mit einem pH < 7,2 oder einem [HCO3] < 15 mM ist ein Notfall, der mit NaHCO3-Infusionen behandelt wird:
Die Indikation zur Bikarbonatzufuhr sollte mit Bedacht gestellt werden, insbesondere bei rasch reversiblen bzw. leicht behebbaren Grunderkrankungen. Bei respiratorischer Azidose ist Bikarbonat kontraindiziert, da das gebildete CO2 nicht abgeatmet werden kann. Eine Überkompensation ist möglich.

Durch die klinisch-chemische Bestimmung von pH, pCO2 und [HCO3] lässt sich das Ausmaß einer Säure-Basen-Störung quantifizieren. Für eine adäquate Beurteilung und Therapie müssen die gemessenen Werte jedoch im klinischen Kontext (Anamnese, klinische Untersuchung) betrachtet werden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Blutgasanalyse wird mit arteriellem und luftblasenfreiem Blut durchgeführt. Die Messung sollte rasch erfolgen.

  • Das Blutgasanalysegerät misst pH und pCO2. Die Bikarbonatkonzentration wird berechnet.

  • Die Einteilung einer Säure-Basen-Störung erfolgt systematisch nach pH-Wert (Azidose/Alkalose), Mechanismus (metabolisch/respiratorisch) und Kompensation (unkompensiert/teilkompensiert/vollständig kompensiert).

  • Zur Beurteilung des Säure-Basen-Status müssen BGA und klinischer Kontext betrachtet werden.

  • Die Therapie der Säure-Basen-Störungen richtet sich in erster Linie nach der Grunderkrankung. Die akute metabolische Azidose (pH < 7,2) ist ein Notfall und wird ggf. mit NaHCO3-Infusionen behandelt.

Respiratorische Insuffizienz

Sauerstofftransport

Sauerstoff wird physikalisch gelöst (2 %) oder an Hämoglobin gebunden (98 %) im Blut transportiert. Beide Größen zusammen ergeben den Blutsauerstoffgehalt. Der physikalisch gelöste Anteil ist direkt proportional zum arteriellen Sauerstoffpartialdruck (SauerstofftransportpO2; normal: 65–100 mmHg), der die physikalische Oxygenierung („Arterialisierung“) des Blutes in der Lunge widerspiegelt. Er beeinflusst die Sauerstoffsättigung, d. h. den Anteil des oxygenierten Hämoglobins (Oxyhämoglobin) am Gesamthämoglobin, als Maß für die Sauerstoffversorgung des Gewebes (normal: > 90 %). Auch pH-Wert, Temperatur und Hämoglobinzusammensetzung (HbA, HbF) sind wichtige Einflussgrößen auf die Sauerstoffsättigung (Abb. 12.1). Ein niedriger pH-Wert führt zur Linksverschiebung der Sauerstoffbindungskurve, also zu einer Abnahme der Sauerstoffaffinität des Hämoglobins. Die Sauerstoffabgabe an das Gewebe wird dadurch erleichtert.
Neben dem Blutsauerstoffgehalt wird die Sauerstoffversorgung des Gewebes durch die Gewebeperfusion als Funktion von Herzminutenvolumen und peripherem Widerstand beeinflusst. Zur weiteren Beurteilung der Gewebeoxygenierung kann die Bestimmung von Laktat nützlich sein: Bei Sauerstoffmangel wird durch die anaerobe Glykolyse vermehrt Laktat produziert.

Atmungsphysiologie

Die Belüftung der Lungenalveolen nennt man alveoläre Ventilation. Kohlendioxid diffundiert trotz des geringen Druckgradienten zwischen Alveole und Kapillare leicht ins Blut (Abb. 12.2). Der pCO2 in Alveole und Arterie ist identisch, weswegen der Atmungsphysiologiearterielle pCO2 als Maß der alveolären Ventilation herangezogen werden kann. Sauerstoff passiert die alveoläre Membran weitaus schlechter. Der für eine effiziente Diffusion notwendige Gradient kommt in der alveoloarteriellen Druckdifferenz (AaDO2) zum Ausdruck:
Der pO2 arteriell wird direkt gemessen, der pO2 alveolär berechnet:
Der respiratorische Quotient (RQ) bezeichnet das Verhältnis aus abgegebenem CO2 und aufgenommenem O2 und alveoloarterielle Druckdifferenz (AaDO2)beträgt normalerweise 0,8. Nimmt die AaDO2 zu (> 25 mmHg), liegt ein gestörter Gasaustausch vor.
Der Atemantrieb wird vor allem durch CO2 gesteuert. Eine Zunahme des arteriellen pCO2 steigert die Ventilation. Ein Abfall des pH führt ebenfalls zur Hyperventilation. Die regulatorische Funktion des arteriellen pO2 tritt erst bei Werten unter 60 mmHg in Kraft. Bei Patienten mit chronisch erhöhtem pCO2 kann der pO2 allerdings der wichtigste Atemantrieb sein (s. Sauerstofftherapie).

Respiratorische Insuffizienz

Bei einem isolierten Abfall des pO2 spricht man von respiratorischer Partialinsuffizienz (Tab. 12.1). Kommt es zusätzlich zu einem Anstieg des pCO2, liegt eine respiratorische Globalinsuffizienz vor.
Die respiratorische Insuffizienzphysiologischen Funktionen der Lunge (Ventilation, Diffusion, Perfusion) müssen in allen Lungenabschnitten gleichmäßig ablaufen, um eine regelrechte Arterialisierung des Blutes bzw. eine effiziente Abatmung von CO2 zu gewährleisten. Sind Ventilation und Perfusion nicht aufeinander abgestimmt, kommt es zur Verteilungsstörung. In der Regel verursachen Diffusions- und Verteilungsstörungen eine Partialinsuffizienz, wohingegen Ventilationsstörungen eine Globalinsuffizienz nach sich ziehen (Abb. 12.3).
  • Diffusionsstörungen: Durch Flüssigkeitsansammlung (Lungenödem) oder Verdickung der Alveolarwand (Lungenfibrose) wird die Sauerstoffdiffusion beeinträchtigt. Der pCO2 ist meist normal (Abb. 12.3b).

  • Verteilungsstörungen: Perfundierte, aber nichtventilierte Alveolen nehmen nicht am Gasaustausch teil. Die belüfteten Areale kompensieren diesen Ausfall durch vermehrte Ventilation, der pCO2 bleibt normal bzw. fällt leicht ab. Allerdings kann die Hyperventilation den pO2 nicht erhöhen, solange normale Raumluft eingeatmet wird (Abb. 12.3c). Verteilungsstörungen können primär ventilatorisch (z. B. Lobärpneumonie) oder primär zirkulatorisch (z. B. Lungenembolie) bedingt sein.

  • Ventilationsstörungen: Wird die gesamte Lunge minderbelüftet (Hypoventilation), kann CO2 nicht mehr abgeatmet werden, und es entwickelt sich eine Globalinsuffizienz (Abb. 12.3d). Man unterscheidet obstruktive (z. B. COPD) und restriktive (z. B. Lungenfibrose) Ventilationsstörungen.

Sauerstofftherapie

Bei chronischer Hyperkapnie ist der CO2-Atemantrieb so weit abgeschwächt, dass der erniedrigte pO2 den wichtigsten Ventilationsstimulus darstellt. Unkontrollierte Sauerstoffgabe bedeutet in diesem Fall Lebensgefahr, da dem Patienten der letzte SauerstofftherapieAtemantrieb genommen wird. Sie erfordert kontrollierte Beatmung unter BGA-Kontrolle.

Die Pulsoxymetrie ist eine nichtinvasive, einfache und schnelle Methode zur Bestimmung der Sauerstoffsättigung. Dabei wird ein Clip am Zeigefinger angebracht, der Licht einer bestimmten Wellenlänge durch die Fingerkuppe emittiert. Wegen der unterschiedlichen Absorptionsspektren von Oxy- und Desoxyhämoglobin für diese Wellenlänge kann aus dem Signal die Sauerstoffsättigung berechnet werden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der Sauerstoffpartialdruck ist ein Maß für die Oxygenierungsfähigkeit der Lunge. Die Sauerstoffsättigung ist ein Maß für die Sauerstoffversorgung des Gewebes.

  • Man unterscheidet die respiratorische Partialinsuffizienz (pO2 ↓, pCO2 normal) von der respiratorischen Globalinsuffizienz (pO2 ↓, pCO2 ↑).

  • Diffusions- und Verteilungsstörungen der Lunge führen in der Regel zu einer Partialinsuffizienz.

  • Die Globalinsuffizienz wird meist durch Ventilationsstörungen verursacht.

Plasmaproteine und Enzyme

Plasmaproteine

Die Plasmaproteine erfüllen vielfältige Aufgaben, zu denen u. a. Volumenaktivität, Transport- und Pufferfunktion sowie Immunabwehr zählen (Tab. 13.1). Die Leber ist Hauptsyntheseort, Ausnahme sind die Immunglobuline, die durch Plasmazellen synthetisiert Plasmaproteinewerden. Den größten Anteil am Gesamtproteingehalt von ca. 70 g/l Plasma hat Albumin. Gewöhnlich werden Gesamtprotein und Albumin bestimmt und deren Differenz als Globulinfraktion bezeichnet.
Abweichungen des Gesamtproteins können einerseits relativer Natur sein. Sie sind auf Veränderungen des Plasmavolumens bei Störungen des Wasserhaushalts zurückzuführen (Pseudohypo- bzw. Pseudohyperproteinämie). In diesen Fällen ist der Hämatokrit gleichsinnig verändert. Andererseits beruhen absolute Veränderungen praktisch immer auf einer Erniedrigung des Albumingehalts oder einer Erhöhung der Immunglobuline.

Serumelektrophorese

Plasmaproteine lassen sich elektrophoretisch hauptsächlich ihrer Größe nach auftrennen (Abb. 13.1a). Auch Ladungsunterschiede der Proteine spielen eine Rolle. Aufgrund seiner geringen Molekülgröße wandert Albumin am weitesten in Richtung Anode (SerumelektrophoresePluspol). In der Plasmaelektrophorese kommt die Fibrinogenbande als diskreter Gipfel (Peak) zwischen β- und γ-Bande zum Vorschein. Sie fehlt bei der Serumelektrophorese.
Die Serumelektrophorese ist eher ein Suchtest bei Dysproteinämien als ein quantitatives Messverfahren. Sie dient der Diagnostik und Verlaufskontrolle bei Entzündungen (Kap. 50, Entzündungsmarker), Nieren- und Lebererkrankungen, spezifischem Proteinmangel und Malignomen (Abb. 13.1b und c, Abb. 13.2).

Albumin

Albumin wird in der Leber gebildet und hält den onkotischen Druck des Plasmas aufrecht. Bei Hypoalbuminämie überwiegt der hydrostatische Druck, der Wasser in das Interstitium „presst“, es kommt zur Ödembildung. Ursachen einer Hypoalbuminämie sind verringerte AlbuminSynthese (Mangelernährung, Malabsorption, Leberzirrhose), vermehrte Ausscheidung/Abbau (nephrotisches Syndrom, Proteinverlustenteropathien, Verbrennungen) oder Verdünnung (Hyperhydratation durch Infusionen, Schwangerschaft).

Immunglobuline

Immunglobuline werden von Plasmazellen synthetisiert und vermitteln die spezifisch-humorale Immunabwehr. Sie bilden in der Elektrophorese die γ-Bande.
Mögliche Ursachen einer Hypergammaglobulinämie sind Infektionen und Autoimmunerkrankungen. Sie führen zu Immunglobulineeiner „polyklonalen“ Immunantwort, bei der „viele“ Plasmazellklone ihren spezifischen Antikörper produzieren. Dies äußert sich als diffuse Erhöhung der γ-Bande. Demgegenüber kommt es bei „monoklonaler“ Antikörperproduktion zu einem diskreten, schmalgipfligen γ-Globulin-Peak (Abb. 13.2f), auch Paraproteinämie genannt. Paraproteine kommen bei Malignomen (z. B. multiples Myelom) vor. Sie stellen funktionell inaktive Immunglobuline dar, die von den Tumorzellen auf exzessive Art und Weise produziert werden. Prinzipiell kann jede Ig-Klasse (G, M, A, E oder D) gebildet werden, allerdings sezerniert ein Tumorzellklon immer einen bestimmten Antikörper. Teilweise kommt es zur Überproduktion der leichten Ketten des Ig-Moleküls, welches über die Niere ausgeschieden wird (Bence-Jones-Proteinurie).
Hypogammaglobulinämien treten im Rahmen genetischer (Bruton-Agammaglobulinämie) oder erworbener (Malignome, Infektionen, Immunsuppression) Erkrankungen auf.

Enzyme

Der Nutzen der Enzymdiagnostik liegt in der Lokalisierung von Krankheitsherden und der Verlaufskontrolle von Erkrankungen. In der Regel wird nicht die Enzymmenge, sondern die Enzymaktivität, d. h. der Substratumsatz (μmol) pro Zeit (min), gemessen. Man unterscheidet Enzymefolgende Enzyme:
  • Plasmaspezifische Enzyme haben ihren physiologischen Wirkort im Plasma (Gerinnungsfaktoren, Cholinesterase).

  • Sezernierte Enzyme sind exokriner Herkunft, z. B. Amylase aus dem Pankreas. Sie sind bei Schädigung des Herkunftsorgans im Plasma erhöht.

  • Zellenzyme sind intrazellulärer Herkunft und gelangen bei mehr oder weniger schweren Organschäden in das Blut, z. B. Transaminasen und LDH.

In Tabelle 13.2 sind einige für die Diagnostik wichtige Enzyme zusammengefasst. Auf sie wird in den entsprechenden Organkapiteln näher eingegangen. Zur genauen Lokalisation einer Organschädigung kann die Isoenzymdiagnostik hilfreich sein. Isoenzyme kommen in mindestens zwei Formen vor und haben ähnliche Substratspezifität, unterscheiden sich aber in ihrer Struktur und Substrataffinität. Ihre unterschiedliche Expression in verschiedenen Geweben kann man sich diagnostisch zunutze machen. Beispiele sind die Laktatdehydrogenase (LDH), die Kreatinkinase (CK) und die alkalische Phosphatase (AP).

ZUSAMMENFASSUNG

  • Eine Abnahme des Albumingehalts im Plasma (Hypoalbuminämie) führt aufgrund des verringerten onkotischen Drucks zu Ödemen.

  • Hypoalbuminämie ist die häufigste Ursache eines verminderten Gesamtproteins im Plasma. Als Ursachen kommen Synthesestörungen (Leberzirrhose) und vermehrte Ausscheidung (nephrotisches Syndrom) infrage.

  • Ein erhöhtes Gesamtprotein ist hauptsächlich auf eine gesteigerte Antikörperproduktion bei chronischen Infekten (bis 90 g/l) oder monoklonalen Gammopathien (Paraproteinämie bis 140 g/l) zurückzuführen.

  • Die Serumelektrophorese dient der Diagnostik und Verlaufskontrolle von Dysproteinämien.

  • Erhöhte Aktivitäten intrazellulärer Enzyme deuten auf Zellschädigung oder gesteigerte Zellproliferation hin.

  • Die Zuordnung erhöhter Enzymaktivitäten zu spezifischen Organschäden wird durch die Isoenzymdiagnostik erleichtert.

Diabetes mellitus: Pathophysiologie

Glukosemetabolismus

Die Leber ist das zentrale Organ des Glukosestoffwechsels. Sie nimmt ca. zwei Drittel der über die V. portae angelieferten Nahrungsglukose auf und überführt sie entweder in die Diabetes mellitus:PathophysiologieSpeicherform Glykogen oder verstoffwechselt sie zu Fettsäuren, die in Form von GlukosestoffwechselTriglyzeriden zum Fettgewebe weitertransportiert werden (Abb. 14.1). Bei abfallendem Blutzucker stellt die Leber Glukose durch Glykogenolyse und Glukoneogenese für das Blut bereit. Das periphere Gewebe, das Glukose zur Energiegewinnung in Form von ATP benötigt, wird so konstant mit Substrat versorgt. Das gilt vor allem für das ZNS, das auf Glukose – und nach einer Adaptationszeit auch Ketonkörper – angewiesen ist, da es keine Fettsäuren abbauen kann.

Insulin

Insulin wird als Peptidhormon in den Langerhans-Zellen (β-Zellen) des Pankreas synthetisiert. Das aktive Hormon besteht aus A- und B-Kette, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Das sog. C-Peptid, das noch intrazellulär aus Proinsulin abgespalten wird, Insulinwird ebenfalls sezerniert und dient als Marker für die endogene Insulinsynthese (Abb. 14.2).
Zielorgane des Insulins sind in erster Linie Leber, Muskel und Fettgewebe. Allgemein gesagt fördert Insulin alle Stoffwechselvorgänge, die den Blutzuckerspiegel senken und die aufgenommene Glukose in Speicherformen überführen. Diese sind im Einzelnen:
  • Förderung der Glukoseaufnahme (gemeinsam mit Kalium) in Fett- und Muskelgewebe

  • Förderung der Glykogensynthese, Fettsäure-, Triglyzerid- und Cholesterinsynthese, Proteinsynthese, Aktivierung der hepatischen Glykolyse

  • Hemmung der Glukoneogenese, Glykogenolyse, Lipolyse und Ketogenese

Gegenspieler des anabolen Hormons Insulin sind die katabolen „Stresshormone“ Glukagon, Adrenalin, Noradrenalin, Kortisol und Wachstumshormon.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus ist die häufigste endokrine Erkrankung. Aufgrund eines absoluten (Typ 1) oder relativen (Typ 2) Insulinmangels kommt es zur Hyperglykämie und einer Reihe von pathobiochemischen Veränderungen (Abb. 14.3), deren akute Komplikationen und Spätfolgen sowohl Morbidität als auch Mortalität erhöhen.
Neben der ätiologischen Einteilung (Typ 1 vs. Typ 2) ist auch eine Einteilung nach klinischem Schweregrad in insulinabhängigen (IDDM) und insulinunabhängigen (NIDDM) Diabetes möglich. Der Typ-1-Diabetes ist immer ein IDDM, während der Typ-2-Diabetes als NIDDM beginnt, im Verlauf aber insulinpflichtig (IDDM) werden kann.
Vom Typ-1-Diabetes (15 % aller Diabetiker) sind vor allem Kinder und Jugendliche betroffen. Ihm liegt eine autoimmunologische Zerstörung der β-Zellen des Pankreas zugrunde, die zu einem absoluten Insulinmangel führt. Häufig geht eine Virusinfektion voraus. Antikörper gegen Inselzellen und Insulin sowie weitere Antikörper sind regelmäßig nachweisbar.
Der Typ-2-Diabetes (85 % aller Diabetiker) ist eine Erkrankung des mittleren und höheren Alters, wird aber auch bei jungen Menschen beobachtet (MODY = maturity-onset diabetes of the young). Überernährung und Adipositas fördern als entscheidende Manifestationsfaktoren die periphere Insulinresistenz. Der Typ-2-Diabetes geht auch mit Insulinsekretionsstörungen einher. Tabelle 14.1 fasst wesentliche Merkmale beider Diabetesformen zusammen.
Sekundäre Diabetesformen treten z. B. bei Pankreaserkrankungen, Hyperkortisolismus (Morbus Cushing, Glukokortikoidtherapie) und in der Schwangerschaft (Gestationsdiabetes) auf.
Komplikationen
Neben der akuten Symptomatik der Hyperglykämie (Polydipsie, Polyurie, Muskelschwäche, Visusstörungen, Gewichtsabnahme) kommt es bei Diabetes zu ernst zu nehmenden Komplikationen, die in erster Linie die Gefäße betreffen und sich über Jahre Diabetes mellitus:Komplikationenhinweg entwickeln.
  • Die Mikroangiopathie ist Folge einer nichtenzymatischen Glykosylierung kapillärer Basalmembranproteine und konsekutiver Verdickung der Gefäßwände. Besonders betroffen sind die Gefäße der Retina (bis zur Erblindung), Niere (Niereninsuffizienz) und des Nervensystems (autonome MikroangiopathieNeuropathie, „diabetischer Fuß“).

  • Die Makroangiopathie umfasst arteriosklerotische Veränderungen der großen Arterien, die vermutlich auf dem gestörten Lipidmetabolismus basieren. Betroffen sind die Zerebral- (Schlaganfall), Koronar- (Herzinfarkt) und Iliakalarterien (pAVK).

  • Diabetes schwächt dasMakroangiopathie Immunsystem. Resistenzminderung gegenüber bakteriellen Haut- und Harnwegsinfekten ist die Folge.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Leber ist das zentrale Regulationsorgan des Glukosestoffwechsels.

  • Insulin fördert die Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen, um sie in Speicherformen (Glykogen, Triglyzeride) zu überführen.

  • Beim Typ-1-Diabetes kommt es aufgrund autoimmunologischer Zerstörung der β-Zellen des Pankreas zu einem absoluten Insulinmangel. Er tritt vor allem bei Jugendlichen auf und ist immer insulinpflichtig (IDDM).

  • Der Typ-2-Diabetes geht mit einer Störung der Insulinsekretion und einer Insulinresistenz der Zielorgane einher. Betroffen sind überwiegend adipöse Erwachsene mittleren und höheren Alters.

  • Der Typ-2-Diabetes wird primär diätetisch und evtl. medikamentös (Sulfonylharnstoffe) behandelt (NIDDM). Insulinpflichtigkeit kann sich jedoch entwickeln.

  • pätkomplikationen des Diabetes mellitus sind auf Schädigungen der Blutgefäße (Mikro- und Makroangiopathie) zurückzuführen. Zu ihnen zählen Niereninsuffizienz, Blindheit und Herzinfarkt.

Diabetes mellitus: Diagnostik

Die medizinischen und sozialen Konsequenzen, die mit der Diagnose Diabetes mellitus verbunden sind, erfordern eine sehr sorgfältige Diagnostik. Ihr Ausgangspunkt sind die Leitsymptome Polydipsie, Polyurie und unklarer Gewichtsverlust. Die Bestimmung Diabetes mellitus:Diagnostikder Blutglukosekonzentration steht im Zentrum der Untersuchungen.

Blutglukose

Diagnostische Kriterien

Der Bestimmung des Nüchternblutzucker (NBZ) ist der entscheidende Test für die Diagnose eines Diabetes mellitus. Die Blutentnahme sollte nach 8-stündigem Fasten erfolgen. Werte über 7 mmol/l (126 mg/dl) sind als pathologisch anzusehen (Tab. 15.1).
Ein Gelegenheitsblutzucker über 11,1 mmol/l (200 mg/dl) spricht für einen Diabetes, wenn gleichzeitig Symptome vorhanden sind. Eine wiederholte Messung mit Nüchternblut ist empfehlenswert, insbesondere bei grenzwertigen Befunden oder gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten (Glukokortikoide, Thiaziddiuretika).
Der orale Glukosetoleranztest (OGTT) ist bei unklaren Fällen und bei der Abklärung des Schwangerschaftsdiabetes von Bedeutung, wird aber für die Routinediagnostik nicht empfohlen. Vor der Durchführung müssen die Patienten 3 Tage lang kohlenhydratreiche Nahrung (> 250 g/d) zu oraler Glukosetoleranztest (OGTT)sich nehmen. Nach mindestens 10 h Fasten wird der NBZ als Referenzwert bestimmt. Die orale Belastung erfolgt mit einer Trinklösung, die 75 g Glukose enthält. Nach 2 h wird der Blutzucker erneut gemessen (Abb. 15.1). Ein 2-h-Wert über 11,1 mmol/l (200 mg/dl) spricht für einen Diabetes. Bei Werten zwischen 7,8 und 11,1 mmol/l (140 bzw. 200 mg/dl) liegt eine pathologische Glukosetoleranz („impaired glucose tolerance“ = IGT) bzw. eine gestörte Glukosehomöostase („impaired fasting glucose“ = IFG) vor, die keine eigenständigen Krankheitsbilder darstellen. Sie sind vielmehr Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes (1–5 % pro Jahr) und kardiovaskulärer Erkrankungen. Sie lassen sich nur durch den OGTT feststellen.

Untersuchungsmaterial

Bei der Interpretation der Blutglukosekonzentration muss besonderes Augenmerk auf das Untersuchungsmaterial gerichtet werden, aus dem der Befund erhoben wurde. Es bestehen nämlich Konzentrationsunterschiede zwischen arteriellem (arterialisiertes Kapillarblut) und venösem Blut (Differenz ca. 10 % bei oraler Belastung) einerseits sowie Plasma und Vollblut (Differenz 10 %) andererseits:
Um eine falsch niedrige Glukosebestimmung zu vermeiden, werden die zur Blutentnahme verwendeten Röhrchen mit Glykolysehemmer, z. B. Natriumfluorid (NaF), versetzt. Bei Venenblut kommt es trotz NaF zu einer 10-prozentigen Abnahme der Glukosekonzentration innerhalb der ersten Stunde. Danach bleibt die Konzentration für 24 h. konstant. Daher sollte die Verarbeitung einer venösen Probe rasch erfolgen.

Bestimmungsmethoden

Die Blutglukose kann durch enzymatische Testverfahren quantitativ bestimmt werden. Das Prinzip besteht in der Kopplung einer Glukose verbrauchenden Reaktion (Messreaktion) mit einer Indikatorreaktion, die zu einer Extinktionsänderung führt. Als Indikatoren dienen Chromogene (Farbbildner, z. B. p-Aminophenazon) oder Reduktionsäquivalente (z. B. NADPH). Die Glukoseoxidase-(GOD-)Methode (Abb. 15.2a) ist sehr spezifisch, unterliegt aber Störeinflüssen (z. B. Ascorbinsäure). Die Hexokinase-(HK-)Methode ist ebenfalls spezifisch für Glukose (Glukoseoxidase-(GOD-)MethodeAbb. 15.2b). Allerdings enthält der Erythrozyt etwas Glukose-6-Phosphat, sodass die Blutglukose leicht zu hoch bestimmt wird.

Glukose im Urin

Die Glukoseausscheidung im Urin Hexokinase-(HK-)Methodeist ein wichtiger Diabetessuchtest. Die normale Nierenschwelle für Glukose liegt bei 8–10 mmol (145–180 mg/dl). Bei Überschreiten der Nierenschwelle wird Glukose im Urin ausgeschieden (Glukosurie), wobei Werte bis 0,8 mmol (15 mg/dl) physiologisch sind. Konzentrationen über 2,2 mmol (40 mg/dl) sollten abgeklärt werden. Die Nierenschwelle ist bei Schwangeren und bei tubulären Funktionsstörungen (verminderte Glukoserückresorption) erniedrigt, sodass es zur normoglykämischen Glukosurie kommt. Im Gegensatz dazu kann bei diabetischer Nephropathie die Nierenschwelle auf bis zu 300 mg/dl erhöht sein. Ein Fehlen von Glukose im Harn schließt also einen Diabetes nicht aus.
Als Untersuchungsmaterial dienen Spontan-, Morgen- oder 24-h-Urin. Die Messung erfolgt nach dem Prinzip der GOD-Methode (Abb. 15.2a) und sollte innerhalb von 2 h stattfinden. Die Glukosekonzentration lässt sich durch unterschiedliche Farbabstufungen des Teststreifens ablesen, die untere Nachweisgrenze beträgt 1,6 mmol (30 mg/dl). Erhöhte Konzentrationen an Ascorbinsäure führen zu falsch negativen Werten.
Die zur Blutzuckerselbstkontrolle von Diabetikern verwendeten Teststreifen und Handmessgeräte beruhen ebenfalls auf der GOD-Methode. In letzter Zeit finden vermehrt Messgeräte auf elektrochemischer Grundlage ohne Farbbildung Verwendung (AccuCheck®).

HbA1c und Fructosamin

Glukose kann sich in einer nichtenzymatischen Reaktion an den N-Terminus von Proteinen anlagern (Proteinglykierung) und stabile Ketiminbindungen bilden, was bei der Pathogenese der Mikroangiopathie von Bedeutung ist. Dies geschieht ständig (auch beim Gesunden), was Fructosaminman sich diagnostisch zunutze machen kann. Der Anteil des glykierten HbA1 (HbA1c) am Gesamthämoglobin spiegelt die Blutglukosekonzentration der letzten 8 Wochen wider (Abb. 15.3) und ist somit ein wichtiger Parameter zur Beurteilung der Diabeteseinstellung. Es gelten folgende Richtwerte: optimale Einstellung (< 8 %), befriedigende Einstellung (< 10 %), unbefriedigende Einstellung (< 12 %) und dekompensierter Diabetes (≥ 12 %). Der HbA1c-Anteil hängt von der Erythrozytenüberlebenszeit ab und ist daher bei hämolytischen Anämien erniedrigt. Umgekehrt werden bei Niereninsuffizienz falsch erhöhte Werte beobachtet. Die Hämoglobinglykierung an sich besitzt keinen Krankheitswert, d. h., sie schränkt die Hämoglobinfunktion nicht ein.
Die Fruktosaminkonzentration gibt Aufschluss über die Blutzuckerwerte der letzten 1–3 Wochen. Erfolge bei Therapieänderungen können so kurzfristiger überprüft werden.

Spätkomplikationen

Die Erkennung und Behandlung diabetischer Folgeerkrankungen ist von entscheidender prognostischer Bedeutung. Zu ihnen zählen Mikroalbuminurie (30–300 mg im 24-h-Urin), ein gestörtes Vibrationsempfinden und Veränderungen des Augenhintergrunds.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Ein Diabetes liegt vor, wenn der Nüchternblutzucker über 7 mmol/l (126 mg/dl) liegt.

  • In unklaren Fällen kann der orale Glukosetoleranztest (OGTT) herangezogen werden.

  • Konzentrationsunterschiede zwischen arteriellem und venösem Blut bzw. Vollblut und Plasma müssen bei der Befundinterpretation berücksichtigt werden.

  • Die Glukoseausscheidung im Urin hängt von der Nierenschwelle ab. Sie ist bei Schwangeren erniedrigt und bei diabetischer Nephropathie oft erhöht.

  • HbA1c ist ein wichtiger Langzeitparameter der Diabeteseinstellung.

  • Im Rahmen der Diagnostik muss auch auf Frühsymptome diabetischer Folgeerkrankungen (Nephro-, Neuro- und Retinopathie, kardiovaskuläres System) geachtet werden.

Diabetes mellitus: Akute Komplikationen

Ketoazidotisches, hyperosmolares und hypoglykämisches Koma sind drei wichtige akute diabetische Komplikationen. Während die Ketoazidose Folge des Insulinmangels und in einem von vier Fällen die Erstmanifestation eines Diabetes ist, sind Diabetes mellitus:KomplikationenHypoglykämien meist Folge einer Insulinüberdosierung.

Diabetische Ketoazidose

Die diabetische Ketoazidose ist ein medizinischer Notfall. Insulinmangel (absolut oder relativ) führt einerseits zu verstärkter Lipolyse und Bildung von Ketonkörpern, die die verminderte Glukoseaufnahme im Muskel- und Fettgewebe kompensieren sollen. Ketoazidose:diabetischeDadurch entwickelt sich eine Azidose. Andererseits kommt es zu einer hyperglykämisch bedingten osmotischen Diurese. Beide Faktoren führen über Hypotonie und Schock zu einer verstärkten Ausschüttung von Stresshormonen, die die bestehende Symptomatik weiter verschlechtern (Abb. 16.1). Bei Diabetikern, die bereits mit Insulin behandelt werden, stellen Infektionen (Pneumonie, Harnwegsinfekte) die häufigste auslösende Ursache dar.
Neben der klinischen Schocksymptomatik ist die Bestimmung von Ketonkörpern und Glukose in Blut und Urin diagnostisch wegweisend (Tab. 16.1). Serumelektrolyte, Harnstoff und Kreatinin als Parameter der Nierenfunktion und die BGA vervollständigen die Diagnostik. Charakteristisch ist die sog. Kussmaul-Atmung der Patienten, die sich durch abnorm tiefe Atemzüge zur Kompensation der Azidose auszeichnet.
Die Therapie erfolgt auf der Intensivstation und umfasst:
  • Engmaschige Laborkontrollen (Blutzucker stündlich, K+ und BGA alle 2 h.)

  • Korrektur der Dehydratation mit physiologischer Kochsalzlösung. Der Flüssigkeitsbedarf innerhalb der ersten 8 h beträgt 6–8 l.

  • Korrektur der Hyperglykämie mit Insulin über eine Dosierpumpe. Der Blutzucker sollte nicht schneller als 100 mg/dl pro Stunde gesenkt werden.

  • Kaliumsubstitution in Abhängigkeit von der Serumkonzentration. Insulin verschiebt Kalium in den IZR. Eine anfängliche Hyperkaliämie kann in eine Hypokaliämie umschlagen. Aufgrund der Dehydratation ist i. d. R. auch der Kaliumbestand erniedrigt.

  • Eine Korrektur der Azidose wird normalerweise durch die Insulingabe erreicht. In schweren Fällen kann vorsichtig Bikarbonat gegeben werden.

Hyperosmolares Koma

Das hyperosmolare Koma tritt überwiegend beim Typ-2-Diabetes auf. Im Gegensatz zur Ketoazidose, die typisch für den Typ-1-Diabetes ist, entwickelt es sich schleichend und ohne Bildung von Ketonkörpern. Im Vordergrund stehen die extrem hohen Blutglukosewerte (> Koma:hyperosmolares30 mM bzw. 600 mg/dl) und die damit verbundene osmotische Diurese. Wesentliche Abgrenzungskriterien zur Ketoazidose sind in Tabelle 16.1 aufgelistet. Therapeutisch wird wie bei der Ketoazidose vorgegangen.

Hypoglykämisches Koma

Erste Symptome eines erniedrigten Blutglukosespiegel sind Folge der gegenregulatorischen Mechanismen, die durch Katecholamine und Glukagon vermittelt werden, z. B. Tachykardie und Tremor. Da das ZNS auf Glukose als Brennstoff angewiesen ist, kommt es bei Koma:hypoglykämischesfortschreitender Hypoglykämie zu neuroglykopenischen Symptomen wie Konzentrationsschwäche, fokalen Ausfällen bis hin zum Koma (Tab. 16.2).
Eine Hypoglykämie liegt vor, wenn die sog. Whipple-Trias erfüllt ist. HypoglykämieBlutzucker < 2,5 mM (bzw. 45 mg/dl) plus hypoglykämische Symptome plus Symptombesserung unter Glukosegabe.
Generell lassen sich ätiologisch zwei Gruppen unterscheiden:
  • Hypoglykämien im nüchternen Zustand (Nüchternhypoglykämien) Whipple-Triaskommen bei insulinproduzierenden Tumoren (Insulinome), verminderter Glukoneogenese (Leber- und Nierenerkrankungen), Ausfall kontrainsulinärer Hormone (Morbus Addison) und angeborenen Stoffwechselstörungen (Glykogenosen) vor.

  • Reaktive Hypoglykämien sind Folgen eines Stimulus. Sie treten bei der Überdosierung von Medikamenten (Insulin, Sulfonylharnstoff, β-Blocker), bei Alkoholabusus (Mangelernährung, Hemmung der Glukoneogenese) und beim postprandialen Dumpingsyndrom nach Magenresektion (Hyperinsulinismus nach schlagartiger Magenentleerung und Glukoseresorption) auf.

  • Auslösende Faktoren bei Diabetikern sind: verminderte Kohlenhydratzufuhr, Insulin- bzw. Sulfonylharnstoff-Überdosierung, erhöhte körperliche Aktivität und Alkohol.

Für die Differenzialdiagnose der Hypoglykämie ist die Insulinbestimmung während einer symptomatischen Phase (Abb. 16.2) entscheidend. Ein erhöhtes C-Peptid spricht dabei für eine endogene Insulinsynthese (Abb. 14.2).
Ist ein Diabetiker bereits komatös, muss das hypoglykämische Koma vom Coma diabeticum (Ketoazidose bzw. hyperosmolares Koma) abgegrenzt werden (Tab. 16.3). Im Zweifelsfall ist therapeutisch zunächst Glukose indiziert, da sie eine Hypoglykämie leicht behebt und das Coma diabeticum kaum beeinflusst.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die diabetische Ketoazidose ist Folge eines Insulinmangels und führt über verschiedene pathophysiologische Mechanismen zum Schock. Sie tritt typischerweise beim Typ-1-Diabetes auf. Der wichtigste Auslöser sind Infektionen. Die Therapie (Insulin, Flüssigkeit, Kaliumsubstitution) erfolgt auf der Intensivstation.

  • Das hyperosmolare Koma beruht ebenfalls auf einem Insulinmangel und kommt typischerweise beim Typ-2-Diabetes vor. Eine massive Hyperglykämie ist charakteristisch.

  • Hypoglykämien entwickeln sich plötzlich und sind bei Diabetikern Folge verminderter Kohlenhydrataufnahme, Insulinüberdosierung oder erhöhten Alkoholkonsums.

Lipoproteine

Der Begriff Lipide umfasst eine Gruppe von Stoffklassen, die sich durch ihre schlechte Löslichkeit in Wasser (hydrophober Charakter) auszeichnen. Man unterscheidet:
  • Cholesterin und Cholesterinester

  • Glyzeride (Triglyzeride, Phosphoglyzeride)

  • Lipoproteine Fettsäuren

  • Sphingolipide

  • Terpene (Vit. A, E, K)

Lipoproteinstruktur und -klassifikation

Aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit werden Lipide im Blut in Form von Lipoproteinen transportiert, die sphärische Partikel bilden (Abb. 17.1). In ihrem hydrophoben Kern befinden sich Triglyzeride und Cholesterinester. Die „Hülle“ besteht aus freiem Cholesterin und Phospholipiden, die mit ihren hydrophilen Gruppen nach außen ragen, sowie den sog. Apolipoproteinen. Die Apolipoproteine sind für die strukturelle Integrität des Lipoproteins, für die Regulation der zwei Schlüsselenzyme des Lipoproteinstoffwechsels (LPL, LCAT) sowie für die Erkennung von Rezeptoren verantwortlich (Tab. 17.1). Nach ihren physikochemischen Eigenschaften werden die Lipoproteine in vier Hauptklassen eingeteilt (Tab. 17.2).

Lipoproteinstoffwechsel

Der Stoffwechsel der Lipoproteine lässt sich in einen exogenen und einen endogenen Zyklus unterteilen (Abb. 17.2).
  • Exogener Zyklus: Die Nahrungsfette werden im Dünndarm resorbiert und in Chylomikronen verpackt. Sie gelangen über die Lymphe in den Blutkreislauf. Die transportierten Triglyzeride werden v. a. im Muskel- und Fettgewebe durch die Lipoproteinlipase (LPL), ein membranständiges Enzym des Kapillarendothels, zu Glyzerin und Fettsäuren abgebaut und in die Zellen aufgenommen. Die Überreste („remnants“) werden in der Leber verstoffwechselt, z. B. zu Gallensäuren, die der Fettemulgierung im Darm dienen und die einzig relevante Ausscheidungsform von Cholesterin darstellen.

  • Endogener Zyklus: Von der Leber gelangen endogene Triglyzeride als VLDL zu den extrahepatischen Organen, die sich durch die LPL mit Lipiden versorgen. Dabei ändert sich die Lipidzusammensetzung des VLDL, das sich über das „intermediate-density lipoprotein“ (IDL) zu LDL umbaut. LDL wird rezeptorvermittelt durch hepatische und extrahepatische Zellen aufgenommen. Auch sog. Schaumzellen („scavenger cells“), die an der Bildung atheromatöser Plaques beteiligt sind, nehmen LDL auf. Dieser Mechanismus liegt vermutlich der arteriosklerosefördernden Wirkung des LDL zugrunde. HDL werden in Darm und Leber gebildet. Sie transportieren Cholesterin in Form von Cholesterinester von den extrahepatischen Organen zur Leber. Das Enzym Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase (LCAT) ist Bestandteil von HDL und katalysiert die Cholesterinesterbildung. Man nimmt an, dass HDL auch aus Schaumzellen Cholesterin entfernt und so antiarteriosklerotisch wirkt.

LDL-Rezeptor

LDL-Rezeptoren befinden sich an der Oberfläche aller Zellen. Nach Bindung des LDL an den Rezeptor, die durch die Apolipoproteine B100 und E erfolgt, wird das gesamte LDL von der Zelle internalisiert (rezeptorvermittelte Endozytose) (Abb. 17.3). Der Rezeptor LDL-Rezeptorgelangt nach Trennung vom LDL zurück zur Plasmamembran. Das freie Cholesterin wird in der Zelle durch das Enzym Acyl-CoA-Cholesterin-Acyl-Transferase (ACAT) verestert. Das intrazelluläre Cholesterin ist ein wichtiger Regulator des Cholesterinstoffwechsels. Ein hoher intrazellulärer Cholesterinspiegel hemmt einerseits die LDL-Rezeptor-Synthese und andererseits die endogene Cholesterinsynthese (HMG-CoA-Synthase).

Die rezeptorvermittelte Endozytose von LDL ist bei Fehlen des LDL-Rezeptors (familiäre Hypercholesterinämie) oder bei Mutation im B100-Protein (familiär defektes Apolipoprotein B100) gestört. Die damit verbundenen hohen LDL-Spiegel führen bereits im jungen Erwachsenenalter zu KHK und Herzinfarkt.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Lipide werden im Blut in Form von Lipoproteinen transportiert. An ihrer Außenhülle befinden sich Apolipoproteine, die strukturelle, regulatorische und Erkennungsfunktionen übernehmen.

  • Lipoproteine unterscheiden sich in Dichte, Aufbau und Funktion.

  • Chylomikronen transportieren die Nahrungsfette zur Leber.

  • VLDL und LDL transportieren Triglyzeride und Cholesterin zu extrahepatischen Organen.

  • HDL transportiert Cholesterin zurück zur Leber.

  • LDL fördert, HDL hemmt die Entstehung arteriosklerotischer Plaques.

Lipidstoffwechselstörungen

Klassifizierung

Bei den Hyperlipoproteinämien unterscheidet man zwischen primären und sekundären Störungen.
Primäre Störungen sind genetisch bedingt. Eine Einteilung nach den genetischen Ursachen (Tab. 18.1) gestaltet sich aufgrund der Fülle der verschiedenen LipidstoffwechselstörungenMutationen zunehmend komplexer und ist für den klinischen Alltag häufig unpraktisch. Daher hat sich die Einteilung nach Fredrickson durchgesetzt, die sich an den Plasmakonzentrationen der Lipoproteine orientiert (Tab. 18.2). Diese Klassifizierung berücksichtigt weder genetische Ursachen noch sekundäre Störungen. Jedoch lässt sich durch Bestimmung des Gesamtcholesterins und der Triglyzeride der Großteil der Lipidstoffwechselstörungen erkennen.
Zur weiteren Differenzierung kann der sog. Kühlschranktest durchgeführt werden. Dazu wird Nüchternserum bei 4 °C mindestens 12 h stehen gelassen und anschließend begutachtet (Abb. 18.1). Trübes Serum spricht für eine Erhöhung der Triglyzeride (Typ IIb–V), klares Serum für normale Triglyzeridwerte. Ein erhöhter Cholesterinwert lässt sich nicht erkennen (Typ IIa). Bei Chylomikronenerhöhung bildet sich ein weißer Ring am oberen Rand des Röhrchens, das Serum ist „lipämisch“. Dies kann mit unauffälligen (Typ I) oder auffälligen Triglyzeridwerten (Typ V) verbunden sein.
Sekundäre Hyperlipoproteinämien sind Folge anderer Erkrankungen oder werden durch äußere Einflüsse verursacht:
  • Eine Erhöhung der Triglyzeride findet sich bei Diabetes mellitus, chronischem Nierenversagen, Alkoholabusus und Verabreichung bestimmter Medikamente, z. B. Thiaziden.

  • Erhöhungen des Gesamtcholesterins sind vor allem ernährungsbedingt, kommen aber auch bei nephrotischem Syndrom, Hypothyreose und Cholestase vor.

Normwerte

Cholesterin wird – ähnlich wie Glukose (Glukosebestimmung, Kap. 15) – in einem enzymatischen Test mit dem Messenzym Cholesterinoxidase bestimmt. Die Normwerte sind stark alters- und Lipoproteine:Normwertegeschlechtsabhängig, was bei der Befundinterpretation zu berücksichtigen ist. Im CholesterinAllgemeinen kann eine Gesamtcholesterinkonzentration unter 220 mg/dl als normal betrachtet werden, wobei präventivmedizinisch Werte unter 200 mg/dl wünschenswert sind.
Der Gesamtcholesterinwert kann weiter in HDL- und LDL-Cholesterin unterteilt werden. Die direkte Bestimmungsmethode ist gut für Analyseautomaten geeignet, jedoch kostenintensiv. Bei der indirekten Methode wird zunächst die HDL-Konzentration durch Ausfällen von LDL und VLDL im Plasma bestimmt. Bei Kenntnis der Triglyzeride und des Gesamtcholesterins kann das LDL-Cholesterin berechnet werden (Friedewald-Formel):
Das Arterioskleroserisiko hängt weniger vom Gesamtcholesterin als vom Verhältnis LDL-Cholesterin zu HDL-Cholesterin ab. LDL hat eine atherogene Wirkung, die durch HDL antagonisiert wird. Die Referenzwerte für LDL und HDL sind in Tabelle 18.3 aufgeführt. Bei Vorliegen einer KHK oder bei Z. n. Herzinfarkt sind die therapeutischen Zielwerte niedriger.
Die Bestimmung der Triglyzeride erfolgt ebenfalls enzymatisch. Das Messenzym ist Glycerinkinase, die Glyzerin nach dessen hydrolytischer Freisetzung aus den Triglyzeriden umsetzt. Auch hier unterliegen die Normwerte großen Schwankungen in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei Werten über 200 Triglyzeridemg/dl spricht man von Hypertriglyzeridämie. Die Triglyzeridkonzentration im Serum ist besonders von den Ernährungsgewohnheiten abhängig. Daher ist es nicht verwunderlich, dass sekundäre Hypertriglyzeridämien einen der häufigsten Nebenbefunde bei Laboruntersuchungen darstellen.

Arterioskleroserisiko

Die klinische Bedeutung der Hyperlipoproteinämien liegt in einem erhöhten Risiko für Arteriosklerose, v. a. der Koronararterien. Die verschiedenen Lipoproteine tragen dazu in unterschiedlichem Maße bei (Tab. 18.4). Bei Lp(a) handelt es sich um ein Lipoprotein, dasArteriosklerose sowohl an LDL-Rezeptoren als auch an Fibrin binden kann. Dadurch wird einerseits die Aufnahme von LDL vermindert und andererseits die Plasminwirkung gehemmt. Lp(a)-Werte über 30 mg/dl stellen daher einen unabhängigen Risikofaktor für Arteriosklerose dar.

Neben der Anamnese können auch inspektorische Befunde den Verdacht auf eine Lipidstoffwechselstörung lenken. Xanthelasmen finden sich im Bereich der Augenlider (Abb. 18.2a) und treten im jungen Alter bei familiärer Hypercholesterinämie auf. Eruptive Xanthome (Abb. 18.2b) kommen bei Hypertriglyzeridämie vor. Der Arcus lipoides corneae, Syn. Arcus senilis (Abb. 18.2c), wird bei Jugendlichen in Zusammenhang mit Fettstoffwechselstörungen beobachtet, ist im höheren Alter jedoch häufig unabhängig von den Serumlipiden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Primäre Hyperlipidämien sind genetisch bedingt und werden entsprechend den erhöhten Lipoproteinfraktionen eingeteilt (Klassifikation nach Fredrickson).

  • Sekundäre Hyperlipidämien sind Folge anderer Erkrankungen, z. B. Diabetes mellitus.

  • Die Normwerte für Cholesterin und Triglyzeride sind abhängig von Alter und Geschlecht.

  • Für die Beurteilung des Cholesterinwerts ist das LDL/HDL-Verhältnis entscheidend.

  • Hohe LDL- und Lp(a)-Werte sind mit einem erhöhten Arterioskleroserisiko verbunden.

Nukleotide: Harnsäure und Gicht

Harnsäure

Ein Nukleotid setzt sich aus Ribose (bzw. Desoxyribose in der DNA), Phosphat und einer organischen Base zusammen. Adenin und Guanin sind Purinbasen, Thymin und Cytosin sind Pyrimidinbasen. Die Purinbasen werden zu Harnsäure Nukleotideabgebaut (Abb. 19.1).
Der HarnsäureHarnsäurespiegel im Blut wird durch drei Komponenten beeinflusst (Abb. 19.2):
  • Harnsäurebildung: Fallen vermehrt Purinbasen an, z. B. ernährungsbedingt oder bei starkem Zelluntergang, steigt die Harnsäurekonzentration im Plasma an.

  • „Salvage pathway“: Der Großteil der freien Purinbasen wird nicht zu Harnsäure abgebaut, sondern wiederverwertet, d. h. in die Synthese neuer Nukleotide geleitet. Ein Schlüsselenzym der Purinwiederverwertung ist die Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT).

  • Harnsäureausscheidung: In der Niere wird Harnsäure aktiv im proximalen Tubulus sezerniert und hauptsächlich in den distalen Abschnitten reabsorbiert. Über den Darm wird ca. ein Drittel der Harnäure ausgeschieden.

Sowohl Harnsäure als auch Urat weisen eine relativ schlechte Löslichkeit im wässrigen Milieu auf, wobei die Löslichkeit für Urat – bedingt durch die negative Ladung – besser ist. Die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von Harnsäurekristallen ist neben der Harnsäurekonzentration auch vom pH-Wert abhängig. Harnsäure liegt aufgrund des pK-Werts bei physiologischem pH zu über 95 % als (besser lösliches) Urat vor:
Je saurer das Milieu, desto mehr Urat wird in Harnsäure umgewandelt und desto höher ist das Risiko für die Bildung von Harnsäurekristallen.
Die Harnsäurebestimmung erfolgt enzymatisch mit Urikase als Mess- und Aldehyddehydrogenase als Indikatorenzym. Drei Tage vor der Blutabnahme sollten purinreiche Kost und schwere Muskelarbeit vermieden werden.

Hyperurikämie

Bei einem Anstieg der Serumharnsäure über 380 μmol/l (6,4 mg/dl) liegt eine Hyperurikämie vor. Männer sind weitaus häufiger betroffen als Frauen. Hyperurikämien treten häufig im Rahmen des sog. metabolischen Syndroms gemeinsam mit Diabetes mellitus (Typ 2), HyperurikämieHyperlipoproteinämien und Hypertonie auf. Man unterscheidet primäre Hyperurikämien, die genetischer Ursache sind, und sekundäre Hyperurikämien (Tab. 19.1). Ein Harnsäureanstieg im Blut kann auf eine vermehrte Bildung oder eine verminderte Ausscheidung von Harnsäure zurückzuführen sein. Die Bestimmung der Harnsäure im Urin ist zur Klärung dieser Frage hilfreich.

Gicht

Beim akuten Gichtanfall kommt es zum Ausfall von Harnsäurekristallen in der Synovialflüssigkeit der Gelenke, die daraufhin von polymorphkernigen Leukozyten phagozytiert werden. Diese setzen ihrerseits Entzündungsmediatoren und proteolytische Enzyme frei. Eine stark Gichtschmerzhafte Arthritis, typischerweise des Großzehengrundgelenks, ist die Folge. Das Risiko eines Gichtanfalls steigt mit dem Harnsäurespiegel. Bei Werten über 535 μmol/l (9 mg/dl) beträgt die Inzidenzrate ca. 5 % pro Jahr. Wichtige Triggerfaktoren sind Alkoholexzesse und purinreiche Ernährung sowie Stress und körperliche Belastung.
Die chronische Gicht wird heute nur noch selten beobachtet. Es kommt zu Uratablagerungen („Tophi“) in Weichteilen und Knochen (Abb. 19.3). Renale Manifestationen sind Nephrolithiasis, Uratnephropathie (abakterielle interstitielle Nephritis) und selten die akute Harnsäurenephropathie. Ein plötzlicher Anfall großer Harnsäuremengen, z. B. bei Zytostatikatherapie, führt zur Verstopfung der Tubuli und damit zu akutem Nierenversagen.

Eine Hyperurikämie ist während des akuten Gichtanfalls nicht obligat. Anamnese, Klinik und ein rasches Ansprechen auf Colchicin sind wichtige diagnostische Wegweiser. Gegebenenfalls muss die Diagnose durch eine Synovialanalyse gesichert werden. Im akuten Anfall kommen therapeutisch Entzündungshemmer (Indometacin, Colchicin; kein Aspirin!) zum Einsatz. Eine langfristige Normalisierung des Harnsäurespiegels kann durch das Urikostatikum Allopurinol (Hemmung der Xanthinoxidase) und das Urikosurikum Probenecid (Steigerung der renalen Ausscheidung) erreicht werden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Harnsäure ist das Abbauprodukt der Purinbasen.

  • Der Harnsäurespiegel wird durch den Anfall von Purinen (exogen oder endogen), die Purinwiederverwertung („salvage pathway“) und die Harnsäureausscheidung beeinflusst.

  • Primäre (genetisch bedingte) Hyperurikämien sind zu 99 % idiopathisch. Sekundäre Hyperurikämien sind v. a. ernährungsbedingt.

  • Medikamente (Thiazide, ASS) konkurrieren mit Harnsäure um die tubuläre Sekretion und senken dadurch die renale Harnsäureausscheidung.

  • Hohe Harnsäurekonzentrationen und ein niedriger pH-Wert fördern die Bildung von Uratkristallen in Gelenken (akuter Gichtanfall). Wichtige Auslösefaktoren sind hoher Alkoholkonsum und purinreiche Ernährung.

Nukleinsäuren: Molekularbiologische Diagnostik

Jede kernhaltige Zelle enthält die komplette genetische Information des Organismus in Form von DNA. Je nach Gewebe- bzw. Zelltyp wird ein Teil der genetischen Information in mRNA umgeschrieben (Transkription), sodass für jeden möglichen Funktions- und NukleinsäurenEntwicklungszustand einer Zelle ein spezifisches mRNA-Muster existiert. Verschiedene Regulationsfaktoren, z. B. Hormone, bestimmen, welche Gene abgelesen und welche Proteine somit synthetisiert (Translation) werden.

Anwendungsgebiete

Die Arbeit mit Nukleinsäuren umfasst neben der Diagnostik, Typisierung und Identifizierung auch die Isolierung und Amplifikation von DNA. Molekularbiologische Methoden werden für folgende Fragestellungen herangezogen:
  • Nachweis körperfremder Nukleinsäuren: z. B. bei der Diagnostik bakterieller und viraler Infektionen. Bei Viren ist darauf zu achten, ob das virale Genom aus DNA (HBV) oder RNA (HCV) besteht. In diesen Bereich fällt auch der Nachweis von Tumor-DNA zur Frühdiagnostik, Therapie- und Verlaufskontrolle.

  • Nachweis von Mutationen genomischer DNA: Sequenzabweichungen in der körpereigenen DNA spielen eine Rolle bei Erbkrankheiten (Mukoviszidose, familiäre Hypercholesterinämie), bei polymorphen Merkmalen (HLA-Typisierung) und bei der Charakterisierung von somatischen Mutationen in Tumorzellen (BCR-ABL bei CML).

  • Der Nachweis von Unterschieden in der Genexpression dient der Charakterisierung und Therapieempfindlichkeitsbestimmung von Tumoren.

Molekularbiologische Methoden

Zu den wichtigsten molekularbiologischen Methoden zählen PCR (polymerase chain reaction), Restriktionsenzyme und die Southern-Blot-Technik.
Die PCR ermöglicht eine rasche Vervielfältigung kleinster DNA-Mengen. Der Ablauf der PCR ist in Abbildung 20.1 dargestellt. Die sog. Primer sind Oligonukleotide, die zu einem bestimmten Abschnitt des Genoms komplementär sind, was voraussetzt, dass Sequenzabschnitte des zu vervielfältigenden Genombereichs bekannt sind. Nach Strangauftrennung (Denaturierung) erfolgen Anlagerung der Primer („Annealing“) und DNA-Synthese (Elongation). Als DNA-Polymerasen werden hitzestabile Enzyme, z. B. die Taq-Polymerase, verwendet, da die Strangauftrennung bei 94 °C stattfindet. Der Replikationszyklus wird in der Regel 30-mal wiederholt, sodass man am Ende ca. 230 ≈ 109 Kopien des ursprünglichen DNA-Strangs erhält. Da dafür schon ein Nukleinsäuremolekül ausreicht, ist die PCR von unschätzbarem Wert, v. a. für die Infektiologie, pränatale Diagnostik und Rechtsmedizin.
Restriktionsenzyme sind bakterielle Enzyme, die bestimmte Basensequenzen erkennen und spalten. Meistens handelt es sich um eine Abfolge von 6 Basen, deren komplementäre Sequenz – in 5'3'-Richtung gelesen – identisch ist („Palindrom“), z. B. CCATGG. Die unterschiedlich großen DNA-Fragmente werden nach der Restriktion elektrophoretisch auf Agarosegelen aufgetrennt und sichtbar gemacht (Abb. 20.4).
DNA-Fragmente mit bekannter Sequenz können nach gelelektrophoretischer Auftrennung und Transfer auf eine Membran (Southern Blot) durch markierte Sonden sichtbar gemacht werden (Abb. 20.2). Northern Blot bezeichnet dieselbe Technik mit RNA-Fragmenten; Western Blot mit Proteinen.

Indirekter Nachweis von Mutationen

Die Vererbung von Defekt- oder Southern BlotNormalgenen kann mit Kopplungsanalysen untersucht werden (Abb. 20.3). Sie kommen dann zum Einsatz, wenn das krankheitsauslösende Gen noch nicht ausreichend charakterisiert ist. Bei der Kopplungsanalyse werden polymorphe Marker, z. B. CA-Sequenzwiederholungen, eingesetzt, die in Kopplungsanalysenunmittelbarer Nähe des krankheitsauslösenden Gens liegen. Abbildung 20.3 zeigt das Beispiel einer Familie mit Auftreten einer X-chromosomal-rezessiven Erkrankung, bei der das Allel 2 des polymorphen Markers gekoppelt mit der Erkrankung vererbt wird. Nach PCR und gelelektrophoretischer Auftrennung zeigt sich, dass eine gesunde Schwester des Betroffenen Konduktorin ist.

Direkter Nachweis von Mutationen

Mit der RFLP-(Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus-)Analyse können Mutationen in bekannten Genabschnitten nachgewiesen werden. Ist die Erkennungssequenz für ein Restriktionsenzym verändert oder deletiert, kann keine Spaltung erfolgen, und das Fragmentmuster in der Gel-Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP)Elektrophorese ändert sich. In Abbildung 20.4 ist der direkte Nachweis der autosomal-rezessiv vererbten Sichelzellanämie dargestellt. Durch eine Mutation im Codon 6 des β-Globin-Gens (βS) verschwindet eine Schnittstelle für das Restriktionsenzym Mst II. Dadurch entsteht nach Verdauung durch Mst II ein längeres Fragment als beim normalen β-Globin-Gen (βA), das durch Mst II im Codon 6 geschnitten werden kann. Nach Restriktionsverdau, elektrophoretischer Auftrennung und Southern-Blot-Analyse zeigen sich Banden unterschiedlicher Länge.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Mit der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) können ganze Chromosomen bis hin zu kleinsten chromosomalen Abschnitten farbig dargestellt werden. Dazu werden spezifische, mit Fluoreszenzfarbstoffen markierte DNA-Proben an bestimmte Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH)Zielsequenzen gebunden. Anwendung findet die FISH vor allem in der Prä- und Postnataldiagnostik zum Nachweis von numerischen Chromosomenabberationen wie der Trisomie 21 (Abb. 20.5) oder Mikrodeletionen sowie in der Tumorzytogenetik zum Nachweis von Translokationen, z. B. das sog. Philadelphia-Chromosom t(9;22) bei der chronisch-myeloischen Leukämie.

DNA ist relativ stabil und lässt sich unter Umständen noch nach Jahren untersuchen. RNA-Proben sind dagegen sehr instabil und sollten rasch verarbeitet werden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Molekularbiologische Methoden finden bei der Suche nach fremder DNA bzw. RNA (Infektionen, Tumoren) und beim Nachweis von Mutationen (Erbkrankheiten) Anwendung.

  • Mit der PCR (polymerase chain reaction) lassen sich sehr geringe DNA-Mengen rasch und einfach vervielfältigen.

  • Mutationen können indirekt mit Kopplungsanalysen oder direkt mit RFLP-(Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus-) und Southern-Blot-Analysen nachgewiesen werden.

  • Zum Nachweis struktureller chromosomaler Aberrationen kommen das klassische Karyogramm und die FISH zum Einsatz.

Hämatologische Labordiagnostik

Das „Blutbild“

Das Blutbild ist Bestandteil jeder Eingangsdiagnostik. Neben den primär hämatologischen Erkrankungen gehen auch die meisten systemischen und Organerkrankungen mit sekundären hämatologischen Veränderungen einher.
Das kleine Blutbild umfasst die Erythrozyten-, Leukozyten- und BlutbildThrombozytenzahl, Hämoglobin (Hb), Hämatokrit (Hkt) und die Erythrozytenindizes (MCV, MCH, MCHC). Es wird nahezu ausschließlich mit Automaten bestimmt. Bei der Bewertung des Blutbilds ist zu beachten, dass nicht jede Erhöhung oder Erniedrigung der Blutzellzahl mit einer hämatologischen Erkrankung gleichzusetzen ist. Beispielsweise kann es bei Überwässerung zur relativen Anämie und bei vermehrter Leukozytenspeicherung durch Milz und Lymphknoten zur relativen Leukopenie kommen. Im Differenzialblutbild (Kap. 23) werden 100 Leukozyten durch Morphologie und Färbeverhalten den Granulozyten (stab- und segmentkernige Neutrophile, Basophile und Eosinophile), Lymphozyten und Monozyten zugeordnet. Dies kann manuell im Blutausstrich unter dem Mikroskop oder maschinell erfolgen. Die Kenntnis der Myelopoese (Abb. 21.1) ist bei der Befundung von Blut- und Knochenmarksausstrichen eine wichtige Voraussetzung.
Untersuchungsmaterial für hämatologische Untersuchungen ist mit EDTA versetztes Vollblut. Andere Gerinnungsinhibitoren können zu Veränderungen des Zellvolumens und zu Thrombozytenverlusten führen.

Erythrozyten

Erythropoese

Aus dem Proerythroblast (Abb. 21.1) entsteht nach 4 Zellteilungen der Normoblast. Der während der Erythropoese zunehmende Hämoglobingehalt lässt das Zytoplasma in der Pappenheim-Färbung rosa erscheinen. Umgekehrt nimmt Erythrozytendie Basophilie (RNA und endoplasmatisches ErythropoeseRetikulum) des Zytoplasmas ab. Nach Abstoßung des Kerns entsteht der Retikulozyt, der noch Ribosomen enthält. Diese lassen sich nach Brillantkresylblau-Färbung als feinpunktierte, netzartige Struktur darstellen (Abb. 21.2). Sie verlieren die Reste ihrer RNA ca. 1–2 Tage nach Ausschwemmung in das periphere Blut, die Erythropoese ist damit Retikulozytenabgeschlossen. Die Retikulozytenzahl im peripheren Blut (normal 0,8–2,5 %) ist ein wichtiges Maß für die Effektivität der Erythropoese.

Messgrößen

Die Bestimmung von Erythrozytenzahl, Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozytenindizes ist bei der Diagnostik und Verlaufskontrolle von hämatologischen und Tumorerkrankungen von großer Bedeutung. Die Normwerte sind in Tabelle 21.1 zusammengefasst.
Der Hämatokrit (Hkt) gibt den Volumenanteil der Erythrozyten am Gesamtblutvolumen in Prozent an. Alternativ ist eine Angabe als Dezimalzahl mit der Einheit l/l möglich. Dies ist bei der Berechnung der Erythrozytenindizes zu beachten. Der Hämatokrit korreliert gut mit dem Hämatokrit (Hkt)Hämoglobinwert (Hb), der definitionsgemäß die Messgröße für die Diagnose Anämie ist. Auch die Erythrozytenzahl korreliert fast immer mit dem Hämoglobinwert, sodass erniedrigte Erythrozyten in der Regel gleichbedeutend mit einer Anämie sind. Unklare Blutbildbefunde können mit Hämoglobinwert (Hb)der sog. Dreierregel auf ihre Plausibilität überprüft werden:
  • Erythrozytenzahl × 3 = Hämoglobin

  • Hämoglobin × 3 = Hämatokrit

Das mittlere Zellhämoglobin (MCH) wurde früher als Hämoglobingehalt des Einzelerythrozyten (HbE) bezeichnet. Bei Werten unter 27 pg (= 10–12 g) spricht man von Hypochromasie, bei Werten über 34 pg von Hyperchromasie. Erythrozyten mit MCV-Werten unter 80 fl (= 10–15 l) werden als mikrozytär, über 100 fl als Hypochromasiemakrozytär bezeichnet.
Veränderungen der Hyperchromasiebeschriebenen Messgrößen spielen bei der Differenzialdiagnose von Anämien (Verminderung des Hämoglobins und der Erythrozytenzahl) eine mikrozytärherausragende Rolle und werden in Kap. 22 ausführlich behandelt. Eine Erhöhung der makrozytärErythrozytenzahl wird als Polyglobulie (erythropoetininduziert) bzw. Polyzythämie (autonome Proliferation im Knochenmark) bezeichnet. Beide Entitäten sind von der sekundären Polyglobulie bei Exsikkose Polyglobulieabzugrenzen.

Laktatdehydrogenase (LDH)

Die PolyzythämieIsoenzyme der LDH weisen als Tetramere, die sich aus den 2 Untereinheiten H (Herz) und M (Muskel) zusammensetzen, eine typische Organverteilung auf. ExsikkoseWährend LDH 1 und 2 im Herzen und in den Erythrozyten lokalisiert sind, findet man LDH 4 und 5 in Leber und Laktatdehydrogenase (LDH)Skelettmuskel. Die LDH-Bestimmung ist jedoch in erster Linie zur Verlaufskontrolle von Erkrankungen geeignet und weniger zur Lokalisation des Krankheitsgeschehens. Bei megaloblastären Anämien und bei intravasalen hämolytischen Anämien findet man die höchsten LDH-Werte. Bei der akuten myeloischen und lymphatischen Leukämie (AML, ALL) eignet sich die LDH-Bestimmung zur Verlaufskontrolle der zytostatischen Therapie und der Remissionsphase. LDH ist als Glykolyseenzym in allen Organen vorhanden und daher nicht als Tumormarker geeignet.

Eisen, Transferrin und Ferritin

Eisen kommt in Form seines zweiwertigen Kations (Fe2+) vor allem im Hämoglobin, aber auch im Myoglobin, in Katalasen und einigen Cytochromen vor. Der Eisentransport im Blut Eisenerfolgt durch Transferrin. Eisen wird in Milz, Leber Transferrinund Knochenmark in Form von leicht Ferritinmobilisierbarem Ferritin oder bei Eisenüberschuss in Form von wasserunlöslichem Hämosiderin gespeichert.
  • Die Eisenkonzentration im Serum erlaubt nur eine unsichere Aussage über den Eisenstatus. Werte < 7 μmol/l sind Zeichen eines Eisenmangels, Werte > 36 μmol/l einer Eisenüberladung.

  • Die Transferrinsättigung sichert die Verdachtsdiagnose Eisenmangel und errechnet sich aus dem Quotienten Serumeisen (μM)/Transferrin (g/l) × 3,98. Bei Eisenmangel ist die Transferrinsättigung auf unter 16 % erniedrigt, bei pathologisch vermehrter Eisenresorption (z. B. hereditäre Hämochromatose) auf über 45 % erhöht.

  • Mit der Bestimmung von Ferritin lässt sich das mobilisierbare Speichereisen überprüfen. Dies ist ein wichtiges Kriterium zur Sicherung der Verdachtsdiagnose Eisenmangel bzw. für die DD Tumor-/Infektanämie (Ferritin ↑) vs. Eisenmangelanämie (Ferritin ↓ auf unter 15 μg/l).

  • Der lösliche Transferrinrezeptor (sTfR) ist bei ungestörter hämatopoetischer Regeneration ein Parameter des Funktionseisenpools, der von chronisch-entzündlichen Erkrankungen nicht beeinflusst wird und bei Eisenmangel stark ansteigt.

Bei Eisenmangel steigt die Retikulozytenzahl nach Eisensubstitution nach ca. 2–3 Tagen an und kann Werte bis 30 % erreichen. Ein Nichtanstieg spricht für eine ineffektive Erythropoese, wie sie bei Knochenmarkaplasie oder Erythropoetinmangel vorkommt.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der Großteil aller Erkrankungen führt zu sekundären hämatologischen Veränderungen. Daher sollte das „kleine Blutbild“ Bestandteil jeder Eingangsdiagnostik sein.

  • Wichtige Messgrößen der roten Blutreihe sind Erythrozytenzahl, Hämatokrit, Hämoglobin und die Erythrozytenindizes (MCV, MCH, MCHC).

  • Die Retikulozytenzahl im peripheren Blut spiegelt die Effektivität der Erythropoese wider.

  • Bei V. a. Eisenmangel sichern Ferritin und Transferrinsättigung die Diagnose.

Erythrozytenmorphologie und Anämien

Erythrozytenmorphologie

Die Erythrozytenmorphologie im peripheren Blutausstrich ist vielseitig. Normale Erythrozyten erscheinen rund mit zentraler Aufhellung und einem Durchmesser von 7 μm. Charakteristische pathologische Erscheinungsformen und ihr Vorkommen sind in Abbildung 22.1 Erythrozyten:Morphologiedargestellt. Abbildung 22.2 zeigt einige Beispiele unter dem Mikroskop.

Anämie

Als Anämie wird ein Hämoglobingehalt des Blutes unter 12 g/dl bei Frauen bzw. unter 14 g/dl bei Männern definiert. Sie geht in aller Regel mit einer Abnahme der Erythrozytenzahl einher. Ausnahme: Bei der Thalassämie können normale Erythrozytenzahlen vorliegen.
Typische AnämienSymptome der Anämie sind Schleimhautblässe, Müdigkeit, Leistungsminderung, Belastungsdyspnoe und Tachykardie. Ihr Auftreten hängt vom Grad der Hämoglobinverminderung, aber auch von der zeitlichen Dynamik der Entwicklung ab. Patienten mit chronischer Anämie können teilweise Hämoglobinwerte um 6 g/dl ohne besondere Symptomatik tolerieren.
Die Einteilung der Anämien kann zum einen morphologisch erfolgen. Erythrozytengröße und Hämoglobingehalt des Einzelerythrozyten werden als Kriterien herangezogen (Abb. 22.2):
  • Mikrozytäre, hypochrome Anämie (z. B. Eisenmangel, Thalassämie)

  • Normozytäre, normochrome Anämie (z. B. akuter Blutverlust, Knochenmarkinsuffizienz)

  • Makrozytäre, hyperchrome Anämie (z. B. Vitamin-B12-, Folsäuremangel)

Zum anderen lassen sich die Anämien nach Ätiologie und Pathogenese klassifizieren. Im Wesentlichen werden dabei Störungen der Erythropoese, eine verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten (hämolytische Anämien) und Blutverlust voneinander unterschieden. Die entsprechenden labordiagnostischen Befunde sind in Tabelle 22.1 aufgeführt. Vereinfacht lässt sich sagen, dass MCV und MCH in der Regel gleichsinnig verändert sind, bei hämolytischen Anämien und akuten Blutverlusten sind sie unverändert. Das MCHC ist nur bei der hereditären Sphärozytose und der Sichelzellanämie erhöht, während es bei mikrozytären Anämien erniedrigt ist. Bei allen übrigen Anämien ist das MCHC normal.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Beurteilung der Erythrozytenmorphologie im peripheren Blutausstrich ist ein wertvolles diagnostisches Hilfsmittel, v. a. in der Anämiediagnostik.

  • Die Anämie ist durch einen verminderten Hämoglobingehalt im Blut definiert.

  • Anämien lassen sich morphologisch in mikrozytär-hypochrome, normozytär-normochrome und makrozytär-hyperchrome Formen unterteilen.

  • Ätiologisch können Störungen der Erythropoese, Hämolyse (verkürzte Lebenszeit der Erythrozyten) und/oder Blutverluste einer Anämie zugrunde liegen.

Leukozyten und Differenzialblutbild

Leukozytenzahl

Eine Vermehrung der Leukozyten, d. h. Leukozytenzahl > 10 G/l, kann entweder reaktiv-symptomatisch („-zytose“) oder primär-neoplastisch („-ämie“) bedingt sein. Reaktive Leukozytosen erreichen für gewöhnlich Werte bis 30 G/l. Eine Abgrenzung zur Leukämie durch die LeukozytenLeukozytenzahl allein ist jedoch nicht möglich. Hier hilft das Differenzialblutbild weiter (s. u.).
Eine Leukozytose ist meist durch eine absolute Erhöhung der Neutrophilenzahl bedingt. Häufige Ursachen einer neutrophilen Leukozytose sind:
  • Infektionen (v. a. bakteriell)

  • Malignome (z. B. CML bis 500 G/l)

  • Iatrogen (Glukokortikoide!)

  • Schock, Trauma, Koma, akute Blutungen, Hämolyse

  • Stoffwechselbedingt (Diabetes, Gicht, Azidose)

  • Physischer oder emotioneller Stress

Eine Leukopenie (< 4 G/l) wird bei fulminanten Infektionen (z. B. Typhus), Knochenmarkdepression (toxisch, neoplastisch) und bei erhöhtem Leukozytenabbau (Splenomegalie) beobachtet. Auch immunologische Vorgänge (z. B. bei Lupus erythematodes) können zur Leukopenie führen. Bei LeukopenieVirusinfektionen kommt es durch Verschiebung der Leukozyten in den sog. Randpool, d. h. die Gefäßwände, zur Leukopenie. In den meisten Fällen handelt es sich um eine Granulozytopenie. Fallen die neutrophilen Granulozyten unter 0,5 G/l, spricht man von Neutropenie. Eine Neutropenie kann auch bei normalen oder erhöhten Leukozytenwerten vorliegen, wenn sie durch Leukämiezellen verdeckt wird oder die Granulopoese im Besonderen (z. B. nach Zytostatikatherapie) gestört ist. Bei hochgradiger Verminderung bzw. völligem Fehlen der NeutropenieNeutrophilen kann sich eine Agranulozytose entwickeln, ein hoch akutes Krankheitsbild, das mit Fieber und Angina tonsillaris einhergeht. Ihr liegt häufig eine Allergie vom zytotoxischen Typ zugrunde, die durch bestimmte Medikamente (Analgetika, Sedativa, Goldpräparate) ausgelöst wird.

Differenzialblutbild

AgranulozytoseDas Differenzialblutbild, im klinischen Jargon auch als „Diff“ bezeichnet, ist eine wichtige hämatologische Standarduntersuchung, die am fixierten und gefärbten Blutausstrich durchgeführt wird. Dabei werden mindestens hundert kernhaltige Zellen, d. h. DifferenzialblutbildGranulozyten, Lymphozyten, Monozyten und pathologische Zellformen (unreife Vorstufen, kernhaltige Erythrozyten, Riesenthrombozyten u. Ä.), gezählt und prozentual zugeteilt (Tab. 23.1). Auch Erythrozyten (s. Erythrozytenmorphologie) und Thrombozyten (s. Hämostaseologie) werden im „Diff“ untersucht. Der Differenzierungsbereich liegt meist im dünneren Drittel des Ausstrichs und ist an seiner gleichmäßigen Verteilung intakter Erythrozyten zu erkennen.
Neben der prozentualen Verteilung müssen auch qualitative Veränderungen, z. B. atypische Kerne oder Granulationen, beschrieben werden. Unter Linksverschiebung versteht man das Auftreten jugendlicher Vorstufen der Neutrophilen im peripheren Blut. Sie tritt v. a. bei akuten Infektionen auf. Das Ausmaß der Linksverschiebung ist von differenzialdiagnostischer Bedeutung, da das Auftreten neutrophiler Vorläuferzellen über Myelozyten hinaus (Promyelozyten und Blasten) für eine primäre hämatologische Erkrankung spricht. Toxische Granulationen erscheinen dunkelviolett im Zytoplasma und treten bei schweren Infektionen und unter Zytostatikatherapie auf.
Ursachen für quantitative Veränderungen sind in Tabelle 23.2 zusammengefasst, Abbildung 23.1 zeigt die Morphologien der verschiedenen Leukozytenformen.

Leukämien

Häufigste Vertreter der chronischen Leukämien sind die chronische myeloische Leukämie (CML) und die chronische lymphatische Leukämie (CLL). Sie sind durch stark erhöhte Leukozytenwerte Leukämiengekennzeichnet und lassen sich aufgrund ihrer morphologischen Charakteristika relativ leicht diagnostizieren. Bei der CML (Abb. 23.2a) finden sich typischerweise alle Reifungsstufen der chronische lymphatische Leukämie (CLL)Granulopoese. Der Nachweis des sog. Philadelphia-Chromosoms (Ph) bzw. der BCR-ABL-Translokation mittels FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) oder PCR sichert die Diagnose und wird auch zur Verlaufskontrolle herangezogen. Die CLL imponiert durch kleine Lymphozyten mit dazwischenliegenden zerquetschten Kernen, den Gumprecht-Kernschatten (Abb. 23.2b).
Die akuten Leukämien gehen meist mit Anämie und Thromboztopenie einher, zeigen aber unterschiedlich hohe Leukozytenwerte. Bei jedem vierten Patienten sind die Leukozyten erniedrigt. Da hier oft der Nachweis von Blasten (undifferenzierte leukämische Zellen) im peripheren Blut nicht gelingt, sind Knochenmarkausstriche zur Diagnose obligat. Die sog. Auer-Stäbchen, rötliche stäbchenförmige Einschlüsse im Zytoplasma, sind für die akute myeloische Leukämie (AML) pathognomonisch (Abb. 23.2c). Die AML-Zellen zeigen eine positive Peroxidasereaktion und lassen sich dadurch von der heterogenen Gruppe der akuten lymphatischen Leukämien (ALL) akute myeloische Leukämie (AML)abgrenzen (Abb. 23.2d), für deren Diagnose die Immunphänotypisierung eine wichtige Rolle spielt. Beispiele für immunologische Marker sind CD4 und CD8 (T-Zellen), CD20 (B-Zellen) und CD56 (NK-Zellen).

ZUSAMMENFASSUNG

  • Das Differenzialblutbild dient der weiteren Diagnostik von Leukozytosen und Leukopenien sowie der Verlaufskontrolle von hämatologischen und malignen Erkrankungen. Neben der prozentualen Verteilung der Leukozyten sind auch qualitative Veränderungen, z. B. Kernatypien, zu beachten.

  • Leukozytosen sind in aller Regel auf eine Vermehrung der Neutrophilen zurückzuführen und treten bei Infektionen, Tumorerkrankungen und medikamentenassoziiert auf.

  • Zur Diagnosesicherung der Leukämien sind Blut- bzw. Knochenmarkausstriche obligat.

Hämostase

Der akute lymphatische Leukämien (ALL)Begriff der Hämostase (Blutungsstillung) umfasst alle Mechanismen, mit deren Hilfe sich der Organismus vor Blutverlusten schützt. Dabei spielen vaskuläre, zelluläre (gemeinsam primäre Hämostase) und plasmatische (sekundäre Hämostase) Vorgänge zusammen:
  • HämostaseVasokonstriktion (vaskulär) durch Freisetzung von u. a. Serotonin und Thromboxan A2

  • Thrombozytenadhäsion an die Gefäßwand und Thrombozytenaggregation (zellulär)

  • Aktivierung der Gerinnungsfaktoren (plasmatisch) und Bildung eines Fibringerinnsels

Zur Untersuchung des Gerinnungsstatus wird Venenblut mit Na-Zitrat versetzt. Dabei muss das Mischungsverhältnis von Blut zu Antikoagulans von 9 : 1 eingehalten werden, z. B. 4,5 ml Blut und 0,5 ml Antikoagulans (sofort mischen!). Die Weiterverarbeitung sollte rasch, d. h. innerhalb von 30 min, erfolgen. Für spezielle Untersuchungen (Thrombozytenfunktion, Fibrinolyse) müssen die ersten 1–2 ml Blut verworfen werden. Bei der Indikationsstellung und Interpretation von gerinnungsphysiologischen Untersuchungen sind anamnestische Informationen (Art und Dauer von Blutungen, Medikamenten- und Familienanamnese, Begleiterkrankungen) von besonderer Wichtigkeit.

Thrombozyten

Die Thrombozytenzahl (normal 150–400 G/l) wird aus EDTA-Blut bestimmt. Eine Erniedrigung der Thrombozytenzahl unter 100 G/l wird als Thrombozytopenie bezeichnet. In der Regel kommt es ab Werten unter 30 G/l zu Blutungssymptomen (petechiale Hauteinblutungen, ThrombozytenZahnfleisch- und Nasenbluten), lebensgefährliche Blutungen treten bei Werten unter 10 G/l auf. Als Ursachen kommen Bildungsstörungen des Knochenmarks (Neoplasien, Zytostatika) oder ein erhöhter Verbrauch (akute bzw. chronische Immunthrombozytopenie = ITP, Verbrauchskoagulopathie, Splenomegalie) in Betracht. Nicht selten wird eine durch EDTA in vitro induzierte Pseudothrombozytopenie beobachtet, die durch erneute Messung mit Zitratblut erkannt werden kann und klinisch bedeutungslos ist. Eine Erhöhung der Thrombozytenzahl (Thrombozytose bzw. Thrombozythämie) wird bei myeloproliferativen und entzündlichen Erkrankungen, unter Steroidtherapie und nach Splenektomie beobachtet und kann in einigen Fällen zu thromboembolischen Ereignissen führen.
Neben der Thrombozytenzahl ist auch die Thrombozytenfunktion für eine intakte primäre Hämostase von Bedeutung. Mithilfe spezieller Diagnostik können Defekte, die zu gestörtem Adhäsions- und Aggregationsverhalten (z. B. bei Urämie, Einnahme von ASS, Von-Willebrand-Erkrankung, Paraproteinämien, kongenitale Thrombozytopathien) führen, aufgedeckt werden.
Die Bestimmung der Blutungszeit kann als orientierender Suchtest für Störungen der primären Hämostase verwendet werden. Dabei wird z. B. mit einer Lanzette in das Ohrläppchen gestochen und die Zeit bis zum Sistieren der Blutung gemessen (normal: 2–7 min).

Plasmatische Gerinnung

Der Ablauf der plasmatischen Gerinnungskaskade ist in Abbildung 24.1 dargestellt. Das extrinsische System wird durch Gewebethromboplastin („tissue factor“, TF) aktiviert, welches aus verletzten Zellen freigesetzt wird. Im intrinsischen System kommt es zur Kontaktaktivierung des Faktors XII (Hageman-Faktor). Beide Wege münden über Faktor X (Stuart-Faktor) in eine gemeinsame Endstrecke, an deren Ende die Bildung von Fibrin steht. In einigen zentralen Reaktionen binden sich die Gerinnungsfaktoren über Ca2+ an Phospholipide auf der Oberfläche aktivierter Thrombozyten, die dem Komplex als Matrix dienen. Die Gerinnungsaktivierung wird durch Inhibitoren (Antithrombin III, Protein C und S, „tissue factor pathway inhibitor“) kontrolliert.
Klinisch äußern sich Störungen der Blutgerinnung (Koagulopathien) durch Gelenkblutungen, Muskelhämatome und großflächige Hauteinblutungen nach (inadäquaten) Traumen. Folgende Suchtests werden zur Abklärung hämorrhagischer Diathesen, aber auch zur Überwachung antikoagulativer Therapien sowie zur Abklärung des präoperativen Gerinnungsstatus eingesetzt:
  • Die Thromboplastinzeit (TPZ, Quick-Test) erlaubt Aussagen über das extrinsische System und die gemeinsame Endstrecke. Da die Synthese der Faktoren II, VII, IX und X Vitamin-K-abhängig ist, eignet sich der „Quick“-Wert zur Überwachung der oralen Antikoagulanzientherapie mit Kumarinderivaten. Die Thromboplastinzeit wird entweder als Prozent der Norm (normal 70–130 %) oder als INR (international normalized ratio) angegeben. Bei der INR (normal 0,9–1,15) wird der Quotient aus der Thromboplastinzeit der Patientenprobe und der TPZ eines Normalplasmapools gebildet und mit dem sog. ISI-Wert (international sensitivity index) potenziert. Da die eingesetzten Thromboplastine von Labor zu Labor variieren, wird mit Angabe der INR eine bessere Vergleichbarkeit der Ergebnisse erreicht.

  • Die partielle Thromboplastinzeit (PTT) ist bei Störungen des intrinsischen Systems (Hämophilie, Lebersynthesestörungen) bzw. der gemeinsamen Endstrecke und unter Heparintherapie verlängert. Normalerweise beträgt sie 35–40 s und kann in vitro durch Zugabe von Oberflächenaktivatoren, z. B. partielle Thromboplastinzeit (PTT)Kaolin, beschleunigt werden (aPTT). Niedermolekulare Heparine führen nicht zu einer Verlängerung der PTT.

  • Bei der Plasmathrombinzeit (PTZ) wird die Fibrinbildung durch Zugabe von Thrombin induziert (normal 15–20 s). Sie ist bei Fibrinogenmangel und Vorhandensein von Fibrinspaltprodukten oder unfraktioniertem Heparin verlängert und wird daher zur Kontrolle der fibrinolytischen Therapie (s. u.) Plasmathrombinzeit (PTZ)bestimmt.

  • Die Konzentration von Fibrinogen ist bei Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung, DIG) und Hypofibrinogenämien erniedrigt. Als Akute-Phase-Protein steigt Fibrinogen bei Entzündungen, Herzinfarkt und nach Traumen schnell an.

Fibrinolyse

Die Fibrinolyse (Abb. 24.2) erfolgt durch Plasmin, welches durch Aktivatoren (z. B. tPA = „tissue plasminogen activator“) aus Plasminogen entsteht. Eine unkontrollierte Fibrinolyse wird durch Inhibitoren wie α2-Antiplasmin verhindert. Als Marker für eine sekundär Fibrinolyseaktivierte Fibrinolyse sind die sog. D-Dimere als Fibrinspaltprodukte von Bedeutung. Sie sind bei Entzündungen, Operationen, Thromboembolien und Tumoren erhöht, haben aber einen hohen negativen prädiktiven Wert und sind damit zum Ausschluss einer TVT bzw. Lungenembolie geeignet.

Thrombophiliediagnostik

Einige angeborene und/oder erworbene Gerinnungsstörungen gehen mit einem erhöhten Thromboserisiko einher. Die zur Abklärung notwendigen Untersuchungen (Tab. 24.1) sind bei auffälligen bzw. ungewöhnlichen Konstellationen wie rezidivierender, spontan Thrombophiliediagnostikauftretender tiefer Venenthrombosen (TVT) oder Lungenembolie in jungen Jahren indiziert. Marcumar sollte hierfür abgesetzt sein.

Klassische Antikoagulanzien

Die Mechanismen der Blutstillung können auf vielfältige Weise beeinflusst werden. Hierbei müssen Substanzen zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, z. B. Acetylsalicysäure oder Clopidogrel, von Inhibitoren der Gerinnungskaskade abgegrenzt werden. Letztere spielen für die Antikoagulanzienklassische Gerinnungsdiagnostik in der klinischen Chemie eine wichtige Rolle und werden daher an dieser Stelle – insbesondere vor dem Hintergrund der „neuen“ oralen Antikoagulanzien – zusammengefasst.
Zur Antikoagulation werden bisher im Wesentlichen die Cumarine sowie hochmolekulares und niedermolekulares Heparin eingesetzt. Eigenschaften und Aspekte der Therapiekontrolle sind in Tabelle 24.2 aufgeführt. Daneben sind auch das im Blutegel vorkommende Hirudin mit direkter, AT-III-Cumarineunabhängiger Wirkung sowie das Heparinoid Orgaran®, das die Wirkung von Faktor Xa inhibiert, zu Heparinberücksichtigen. Beide Substanzen werden in der Therapie der heparininduzierten Thrombopenie Typ II (HIT II) eingesetzt.

Selektive Hemmung der Gerinnungskaskade

Die sog. „neuen“ Antikoagulanzien stellen direkte Inhibitoren von Gerinnungsfaktoren dar (Tab. 24.3). Sie beeinflussen kurzfristig Quick und aPTT sowie weitere Gerinnungsparameter. Daher sollte die Blutabnahme im Talspiegel erfolgen und ein Hinweis an das Labor gegeben werden. Nierenfunktion und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind zu berücksichtigen. Im Allgemeinen liegen stabile Plasmaspiegel vor, sodass ein Routine-Monitoring nicht erforderlich ist. Allerdings können in bestimmten Situationen orientierende (aPTT) bzw. spezifische Untersuchungen, z. B. Anti-Xa-Assays, notwendig werden:
  • V. a. Überdosierung, Compliance-Kontrolle

  • Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen

  • Notoperationen

  • Auftreten von Thrombosen bzw. Blutungen

Vorteilhaft sind neben der Nicht-Notwendigkeit regelmäßiger Blutabnahmen die gute Verträglichkeit, die orale Applikation sowie der schnelle Wirkeintritt, sodass eine überlappende Therapie wie bei Heparin/Marcumar nicht notwendig ist. Als Nachteile sind die fehlende Antagonisierbarkeit, die hohen Kosten und die bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrung zu nennen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Thrombozytenzahl und -funktion repräsentieren die zelluläre Hämostase.

  • Die Thromboplastinzeit (Quick-Wert) gibt Aufschluss über das extrinsische System und wird zur Überwachung der oralen Antikoagulanzientherapie (Marcumar!) eingesetzt.

  • Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) gibt Aufschluss über das intrinsische System und wird zur Überwachung der Heparintherapie eingesetzt.

  • D-Dimere haben einen hohen negativen prädiktiven Wert zum Ausschluss einer Venenthrombose oder Lungenembolie.

  • Bei jungen Patienten mit häufigen bzw. ungewöhnlichen Thrombosen sollte eine Thrombophiliediagnostik durchgeführt werden.

  • Die klassischen Antikoagulanzien (Cumarine, hoch- und niedermolekulare Heparine) sind indirekte Inhibitoren der Gerinnungskaskade. Die niedermolekularen Heparine bedürfen in der Regel keines Therapie-Monitorings.

  • Die „neuen“ Antikoagulanzien hemmen die Gerinnungskaskade direkt über Faktor IIa bzw. Faktor Xa. Ein Routine-Monitoring ist nicht erforderlich.

Transfusionstherapie

Unter Transfusionstherapie versteht man die gezielte Substitution einzelner Blutbestandteile. Sie umfasst sowohl zelluläre (Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate) als auch plasmatische Bestandteile (gefrorenes Frischplasma, Gerinnungsfaktoren, Immunglobuline, Albumin). Alle Transfusionhumanen Blutprodukte unterliegen dem Arzneimittel- und Transfusionsgesetz und sind verschreibungs- sowie dokumentationspflichtig!

Erythrozytenkonzentrate

Erythrozytenkonzentrate (EK) werden aus Einzel-Vollblutspenden hergestellt und haben einen Restplasmagehalt unter 15 %. Der Hämatokrit liegt bei 60 %. Inzwischen ist die sog. Leukozytendepletion, d. h. die weitestgehende Abtrennung von Spenderleukozyten auf unter 106 Zellen pro Einheit (Erythrozytenkonzentrate (EK)300 ml), in Deutschland gesetzlich vorgeschrieben. In einigen Fällen, z. B. bei schweren allergischen Reaktionen nach Fremdeiweißgabe, sind leukozytenfreie, „gewaschene“ EK mit einem Plasmagehalt unter 1 % indiziert. Serologische Verträglichkeitstests vor geplanter Transfusion erfolgen als:
  • Majorprobe: obligater Test zwischen Empfängerserum und Spendererythrozyten

  • Minorprobe: fakultativer Test zwischen Empfängererythrozyten und Spenderserum (heute ersetzt durch Antikörperscreening beim Spender)

Blutgruppenantigene und Antikörper

Das AB0-System umfasst die Antigene A, B und 0 sowie die Antikörper („Isoagglutinine“) Anti-A und Anti-B, die in den ersten Lebensjahren gebildet werden und vorwiegend vom IgM-Typ sind. Es stellt das wichtigste BlutgruppenantigeneAntigensystem bei Transfusionen dar, da je nach Blutgruppe bereits AB0-Systempräformierte, natürliche („reguläre“) Antikörper vorliegen können, z. B. Anti-A und Anti-B bei Blutgruppe 0 (Landsteiner-Regel). Bei Majorinkompatibilität kann es so zu schweren hämolytischen Transfusionszwischenfällen kommen. Zu den Rhesus(Rh)-Antigenen zählen das D/d-Antigen als stärkstes Blutgruppenimmunogen sowie die Antigene C/c und E/e. Antikörper gegen das Rh-System werden in der Regel erst nach Immunisierung gebildet („irregulär“) und sind vom IgG-Typ, sodass sie plazentagängig sind. Die Kompatibilität zwischen Rhesus(Rh)-AntigeneSpender und Empfänger ist in Tabelle 25.1 zusammengefasst. Bei Mangel an Rh(D)-negativen Konserven ist bei vitaler Indikation eine Transfusion mit Rh(D)-positivem Blut möglich, sollte aber bei vorbestehender Immunisierung und bei Frauen vor bzw. im gebärfähigen Alter wegen des Risikos des Morbus haemolyticus neonatorum vermieden werden! Ebenfalls muss bei Transfusionen das Kell-System (K = Kell, k = Cellano) aufgrund seiner Immunogenität beachtet werden, wobei nur 9 % der kaukasischen Rasse das K-Antigen tragen. Weitere Blutgruppenantigene mit geringer Immunogenität sind z. B. das Kidd- und das Duffy-System.

Thrombozytenkonzentrate

Thrombozytenpräparate werden entweder als Einzelspenderapheresat (TAK, Gehalt 2–4×1011 pro Einheit in 300 ml Plasma), als Einzelspenderkonzentrat (TK, 5–8×1010 pro Einheit in 50 ml Plasma) oder als gepooltes Konzentrat mehrerer Spender (Pool-TK, Thrombozytenkonzentrateleukozytendepletiert) hergestellt. Die Lagerung erfolgt unter ständiger Agitation bei Raumtemperatur. Prinzipiell sollte AB0-kompatibel transfundiert werden, da Thrombozyten AB0-Antigene tragen. Bei Majorinkompatibilität ist der Transfusionserfolg um ca. 40 % vermindert, klinische Begleiterscheinungen bleiben dabei aber meist aus. Eine Immunisierung bei Rh(D)-Inkompatibilität ist unwahrscheinlich und nur bei Verunreinigung durch Erythrozyten möglich. Zur Sicherheit sollte jedoch bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Anti-D-Prophylaxe (100 μg i. v.) erfolgen!

Transfusionsindikation

Die Richtlinien zur Transfusionsindikation für EK und TK sind in Tabelle 25.2 zusammengefasst. Im Allgemeinen richtet sich die Indikation bei EK nach der Klinik, asymptomatische Verluste sind in der Regel nicht substitutionsbedürftig. Pro EK sollte der Hb um 1,0–1,5Transfusion:Indikationen Punkte ansteigen. Bezüglich der Thrombozyten besteht ab einer Zellzahl < 10.000–20.000/μl ein erhöhtes Blutungsrisiko. Allerdings kann unter bestimmten Begleitumständen wie Splenomegalie oder antithrombozytärer Therapie (ASS) die Schwelle höherliegen! Ein Apherese-TK sollte zu einem Anstieg um 20.000–30.000 Thrombozyten/μl führen.

Besonderheiten in der Hämato-Onkologie

Bei hämato-onkologischen Patienten ist neben oben genannter Indikationsstellung auf folgende Besonderheiten zu achten:
  • Die Verwendung von CMV-Antikörper-freien („CMV-negative“) Präparaten bei CMV-negativen Empfänger wird nicht mehr empfohlen.

  • Bestrahlung zellhaltiger Konserven und damit Zerstörung immunkompetenter Lymphozyten zur Prävention einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) nach allogener Stammzelltransplantation, aber auch bei schweren Immundefekten und Non-Hodgkin-Lymphomen

  • Nach allogener Stammzelltransplantation ändert sich unter Umständen die Blutgruppe!

Plasmapräparate

Neben den zellulären Bestandteilen kommen in der Transfusionsmedizin auch Plasmabestandteile zum Einsatz (Tab. 25.3).

Wichtige Tipps zur praktischen Durchführung einer Bluttransfusion:

  • Voraussetzung: Indikation, Form festlegen (Dringlichkeit), korrekte Beschriftung der Blutprobe (häufigste Ursache für Fehltransfusion!), Patientenaufklärung

  • Konserve: Datenabgleich (Konserve/Patient), ggf. Erwärmung (v. a. bei Massentransfusionen); bei 2–4 °C max. 6 h haltbar

  • Bedside-Test (Abb. 25.1): Überprüfung der AB0-Identität des Empfängers

  • Transfusion: separater Zugang; Einleitung unter ärztlicher Aufsicht mit 250–500 ml/h, langsamer bei reduziertem kardiopulmonalem Status; Chargendokumentation!

  • Cave: Transfusionsreaktion: Schüttelfrost/Fieber, Schmerzen, Anaphylaxie (Schock!)

Transfusionsnebenwirkungen

Transfusionen können zu Plasmapräparateeiner Reihe von Nebenwirkungen bzw. Reaktionen führen, die in Tabelle 25.4 zusammengefasst sind. Von allen (gemeldeten!) Reaktionen ist die AB0-inkompatible Transfusionsreaktion am häufigsten. Klinisch lassen sich 3 Schweregrade Transfusion:Nebenwirkungenunterscheiden (Tab. 25.5), wobei die Letalität bei Schweregrad III um die 70 % liegt.
Bei V. a. Transfusionsreaktionen sollte ab Grad II folgende Diagnostik zum Ausschluss bzw. Nachweis einer Hämolyse bzw. bakteriellen Kontamination durchgeführt werden:
  • Blutkulturen

  • Freies Hämoglobin in Plasma und Urin

  • Immunhämatologie (Coombs-Test)

  • Hämolyse: LDH ↑, Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓

  • Meldung an den Blutspendedienst und das Paul-Ehrlich-Institut nicht vergessen!

Coombs-Test

In der Immunhämatologie unterscheidet man zwischen zwei Antikörperarten. Komplette Antikörper gehören der Klasse IgM an und können aufgrund ihrer Größe mit ihren Bindungsstellen den physiologischen Abstand zwischen zwei Erythrozyten überwinden und Erythrozyten agglutinieren. Coombs-TestInkomplette Antikörper gehören der Klasse IgG an, sind wesentlich kleiner und können daher den Abstand von 2 Erythrozyten nicht ohne Hilfe überwinden, sodass trotz Antigen-Antikörper-Bindung keine Agglutination erfolgt. Zum Nachweis solcher Antikörper wird der sog. Coombs-Test (Antihumanglobulin-Test) eingesetzt.
Dessen Prinzip beruht darauf, dass mit inkompletten Antikörpern beladene Erythrozyten mit einem Serum versetzt werden, welches Antikörper gegen menschliche Immunglobuline enthält. Dieses sog. Coombs-Serum wird durch Sensibilisierung von Kaninchen mit menschlichen Immunglobulinen gewonnen. Zu unterscheiden sind der direkte und der indirekte Coombs-Test. Im direkten Coombs-Test werden IgG nachgewiesen, welche an Erythrozyten haften, z. B. bei der Autoimmunhämolyse: durch Bindung des Coombs-Serums an die menschlichen, Erythrozyten-gebundenen IgG kommt es zur Agglutination (Abb. 25.2); der Test ist dann „positiv“. Der indirekte Coombs-Test entspricht dem Antikörpersuchtest und dient dem Nachweis von ungebundenen Antikörpern gegen fremde Erythrozyten, z. B. bei Rhesus-Inkompatibilität, und erfolgt in 2 Schritten (Abb. 25.2). Zunächst wird das Patientenserum mit definierten Test-Erythrozyten inkubiert. Sind Antikörper im zu untersuchenden Serum vorhanden, kommt es zur Bindung an die Test-Erythrozyten, aber nicht zur Agglutination. Erst die Zugabe von Coombs-Serum im zweiten Schritt führt zur Agglutination. Der indirekte Coombs-Test ist auch Bestandteil der Blutgruppenbestimmung.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Das AB0-System ist das wichtigste Antigensystem in der Transfusionstherapie.

  • Das Rh(D)-Antigen ist das stärkste Blutgruppenimmunogen.

  • Die Indikation zur Substitution von Blutprodukten ist sorgfältig zu stellen (Arzneimittel- und Transfusionsgesetz!).

  • Der Bedside-Test zur Feststellung der AB0-Identität ist vor jeder Bluttransfusion obligat!

  • Komplette Antikörper (IgM) können im Gegensatz zu inkompletten Antikörpern (IgG) Erythrozyten aggluttinieren.

  • Der direkte Coombs-Test detektiert inkomplette Antikörper, die an der Erythrozytenmembran haften (Bsp.: irreguläre Antikörper bei Autoimmunhämolyse).

  • Der indirekte Coombs-Test detektiert freie, ungebundene inkomplette Antikörper im Serum (Bsp.: Rhesus-Antikörper).

  • Transfusionsnebenwirkungen werden klinisch in 3 Schweregrade eingeteilt.

  • Klinisch-chemische Diagnostik ab Grad II: Coombs-Test, LDH, Bilirubin, Haptoglobin, Blutkulturen.

  • Die häufigste Transfusionsreaktion ist die akute Hämolyse bei AB0-Inkompatibilität.

  • Die häufigste letale Transfusionsreaktion ist die TRALI.

Nierenfunktion

Die Messung der Stoffwechselleistungen der Niere spielt im klinischen Alltag eine herausragende Rolle. Die Niere ist das wichtigste Organ für die Homöostase des Wasser-, Elektrolyt- und Säuren-Basen-Haushalts und ermöglicht als einziges Organ die Ausscheidung stickstoffhaltiger Metaboliten des Protein- und Nukleotidstoffwechsels (Harnstoff, Harnsäure). Bewerkstelligt werden diese Aufgaben durch die funktionelle Einheit der Niere, das sog. Nephron (Abb. 26.1). Zudem übernimmt die Niere endokrine Funktionen (z. B. Vitamin-D-Synthese), ist aber gleichzeitig auch hormoneller Regulation unterworfen (antidiuretisches Hormon = ADH, Aldosteron, Parathormon = PTH).

Glomeruläre Funktion

Physiologisch werden in den Glomeruli pro Tag ca. 180 l Plasma filtriert. Das ergibt eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 125 ml/min. Makromoleküle (Proteine) und korpuskuläre Elemente werden dabei nicht filtriert.

Clearanceuntersuchungen

Zur Abschätzung der GFR werden glomeruläre Filtrationsrate (GFR)Clearanceuntersuchungen herangezogen. Unter Clearance versteht man das pro Minute von einer bestimmten Substanz befreite Plasmavolumen. Die Clearance eines Stoffes entspricht dann der GFR, wenn dieser 1. frei filtriert, 2. tubulär weder Clearanceuntersuchungensezerniert noch resorbiert und 3. nicht metabolisiert wird.
Das körpereigene Kreatinin, das aus dem Energiespeicher Kreatinphosphat des Muskelgewebes entsteht, erfüllt diese Voraussetzungen. Zum besseren Verständnis der Berechnung der Kreatinin-Clearance ist es hilfreich, sich klarzumachen, dass die pro Zeiteinheit filtrierte Kreatininmenge im Urin und im von ihm befreiten Plasmavolumen gleich ist. Da sich die Stoffmenge (n) aus dem Produkt Konzentration (c) × Volumen (V) ergibt, gelangt man durch wenige UmformungenKreatinin-Clearance zur gewünschten Gleichung:
VUrin ist das sog. Urinminutenvolumen und ergibt sich aus dem während 24 h (1.440 min) gesammelten Urinvolumen. Dabei ist unbedingt auf eine korrekte Sammlung (häufigste Fehlerquelle!) zu achten. Die Kreatinin-Clearance ist von der Körperoberfläche abhängig und soll auf 1,73 m2 normiert werden. Unter Berücksichtung der Einheiten, die von Labor zu Labor variieren (!), ergibt sich also:

Serumkreatinin, Harnstoff und Cystatin C

Die Bestimmungen von Kreatinin und Harnstoff im Serum werden als Suchtests zur Überprüfung der Nierenfunktion eingesetzt. Sie dienen zudem als Kontrollparameter bei Dialysepatienten und bei der Gabe nephrotoxischer Medikamente wie Zytostatika (Cisplatin) und Antibiotika (SerumkreatininAminoglykoside). Der Harnstoffspiegel ist hierfür aber nur bedingt geeignet, da er wesentlich von Proteinzufuhr und Proteinmetabolismus beeinflusst wird. Da die Rückresorption von Harnstoff vom Tubulus in das Blut von der Nierenperfusion und der ausgeschiedenen Urinmenge abhängt, ist der Serumharnstoff ein wichtiger Verlaufsparameter einer Niereninsuffizienz, insbesondere bei drohendem akutem Nierenversagen. Eine Erhöhung des Serumharnstoffs wird als Azotämie bezeichnet.
Bezüglich der Filtrationsleistung der Niere ist das Serumkreatinin der bessere Kontrollparameter. Die Kreatininkonzentration im Serum steigt erst dann an, wenn die GFR bereits auf 50 % und weniger reduziert ist, sodass geringfügige Einschränkungen der GFR sich nichtAzotämie am Serumkreatinin ablesen lassen (Abb. 26.2). Der Kreatininwert ist zur Muskelmasse proportional, was bei der Interpretation erhöhter Serumwerte zu berücksichtigen ist. Die Referenzwerte sind deutlich methodenabhängig und variieren nach Alter und Geschlecht.
Der Proteaseinhibitor Cystatin C hat die höchste diagnostische Sensitivität, eine reduzierte GFR anzuzeigen – auch im sogenannten „kreatininblindenden“ Bereich. Vorteilhaft ist zudem, dass seine Konzentration nicht durch Entzündungen, konsumierende Erkrankungen oder Muskelmasse beeinflusst wird.

Tubuläre Funktion

Cystatin CDie Aufgabe des Tubulussystems besteht in der Rückgewinnung für den Körper wichtiger Bestandteile wie Wasser, Elektrolyte, Aminosäuren und Glukose aus dem Primärharn. Ungefähr 99 % des glomerulären Filtrats werden rückresorbiert.

Urinosmolalität und Durstversuch

Die Messung der Urinosmolalität im Vergleich zur Serumosmolalität ist ein wichtiger Marker der Konzentrierfähigkeit der Niere und damit der Tubulusfunktion. Bei Werten über 600 mosmol/kg ist die tubuläre Funktion für gewöhnlich Urinosmolalitätintakt. Niedrige Osmolalitätsquotienten von Urin/Serum Durstversuchsprechen für eine verringerte bzw. nicht vorhandene (Quotient ~ 1) Wasserrückresorption. Bei unklarer Genese der Polyurie kann der sog. Durstversuch weiterhelfen. Dabei werden nach mindestens 12-stündigem Dursten Urinproben entnommen und die Urinosmolalität bestimmt. Der Osmolalitätsquotient sollte bei intakter ADH-Sekretion bzw. -Funktion auf > 3,0 ansteigen (Cave: Abbruch bei Blutdruckabfall, Tachykardie, Fieber!). Als Differenzialdiagnose kommen bei fehlendem Anstieg Diabetes insipidus, schwere Pyelonephritiden, Nephrokalzinose, Gichtniere und tubuläre Syndrome in Betracht.

Proteinuriediagnostik

Das vermehrte Auftreten von Proteinen im Urin wird als Proteinurie bezeichnet und kann neben glomerulären und tubulären auch prä- und postrenale Ursachen haben (Abb. 26.3). Die sog. Leitproteine weisen dabei den Weg zur Diagnose, z. B. Albumin bei glomerulären sowie α1- und β2-Mikroglobuline bei tubulären Schädigungen.

Die benigne Proteinurie (tägliche Eiweißausscheidung > 100 mg) tritt bei körperlicher Belastung sowie häufig orthostase-bedingt bei Kindern und Jugendlichen auf.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann mithilfe der Kreatinin-Clearance abgeschätzt werden. Das Serumkreatinin ist der empfindlichste Routineparameter für eine eingeschränkte GFR, steigt jedoch erst ab einer 50-prozentig eingeschränkten GFR an.

  • Der Vergleich von Urin- und Serumosmolalität erlaubt Aussagen über die Konzentrierfähigkeit der Niere.

  • Bei der Proteinuriediagnostik lassen sich mittels Leitproteinen prä- und postrenale bzw. glomeruläre und tubuläre Schädigungen voneinander differenzieren.

Urinstatus

Makroskopische Beurteilung

ProteinurieDer Urin kann makroskopisch nach Menge, Klarheit, Farbe und Geruch beurteilt werden. Die normale Urinausscheidung pro Tag liegt bei 600–1.800 ml. Oligurie bezeichnet eine tägliche Urinausscheidung < 400 ml (Dehydratation, UrinstatusNierenerkrankungen), bei Anurie liegt sie unter 100 ml (Nierenversagen, obstruktive Harnabflussstörung). Eine erhöhte Urinausscheidung über 2.500 ml/d nennt man OliguriePolyurie (u. a. bei Diabetes insipidus). Unter Pollakisurie versteht Anurieman häufiges Wasserlassen in kleinen Portionen (Harnwegsinfekte), Nykturie bezeichnet vermehrtes WasserlassenPolyurie während der Nacht (Herzinsuffizienz).
Weitere wichtige Kriterien sind Klarheit (Tab. 27.1) und PollakisurieFarbe (Tab. 27.2) des Urins. Normaler Urin ist klar. Jede Trübung von frischem Urin ist als pathologisch anzusehen. Einen auffälligen NykturieUringeruch findet man bei der Ausscheidung von Ketonen (Diabetes, Hunger), Medikamenten (B-Vitamine) und nach Genuss bestimmter Nahrungsmittel (Zwiebel, Spargel, Kaffee). Bakterielle Zersetzung von Harnstoff führt zu einem stark ammoniakalischen Geruch.

Teststreifenuntersuchungen

Eine Teststreifenuntersuchung sollte mit frischem Urin innerhalb von 2 (max. 4) h nach Entnahme durchgeführt werden. Dabei ist darauf zu achten, dass der Teststreifen nur kurz (max. 1 s) in den Urin eingetaucht wird, da sonst die Testreagenzien ausgeschwemmt werden können. Nach Teststreifenuntersuchungvorgeschriebener Zeit können dann die Reaktionszonen mit den Farbskalen auf den Testbehältern verglichen werden. Die daraus resultierenden Befunde sind zuverlässig, wenn das Untersuchungsmaterial korrekt gewonnen wurde. Die Teststreifenanalytik ist ein einfaches und probates Mittel zur Primärdiagnostik, Verlaufs- und Therapiekontrolle vieler Erkrankungen. Die mit Teststreifen erfassbaren Parameter, deren Indikation sowie Störeinflüsse sind in Tabelle 27.3 zusammengefasst.

Mikroskopische Beurteilung

Mikroskopische Urinuntersuchungen werden meist gezielt bei positiven Teststreifenergebnissen durchgeführt. Auch hier sollte die Spontanurinprobe innerhalb von 4 h untersucht werden. Dabei kommen 3 verschiedene Methodiken zur Anwendung:
  • Bei der Untersuchung des Sediments wird der Urin zunächst zentrifugiert, und das Sediment wird auf den Objektträger aufgetragen. Pro Gesichtsfeld gelten < 2 Erythrozyten, < 5 Leukozyten, vereinzelte hyaline Zylinder und < 15 Plattenepithelien als normal. Mehr als 20 Erythrozyten/Gesichtsfeld werden als „zahlreich“, über 50 als „massenhaft“ bezeichnet.

  • Bei der semiquantitativen Urinzellzählung wird der unzentrifugierte Urin in eine Zählkammer gefüllt. Referenzwerte: < 5 Erythrozyten/μl und < 10 Leukozyten/μl.

  • Beim sog. Addis-Count wird der Urin während einer definierten Zeitspanne (z. B. 4 h) unter forcierter Diurese gesammelt und dann gezählt. Referenzwerte: < 2.000 Erythrozyten/min und < 4.000 Leukozyten/min.

Bei der Beurteilung wird generell zwischen „organisierten“, d. h. zellulären, und „nichtorganisierten“, d. h. kristallinen, Bestandteilen unterschieden (Abb. 27.1). Das Auftreten von Zylindern, die Ausgussmodelle der distalen Tubuli und Sammelrohre darstellen, hat besondere pathognomonische Bedeutung. Sie können erst bei hohem Zell- und Proteingehalt entstehen und sind immer ein starker Hinweis auf eine Nierenparenchymschädigung. Hyaline Zylinder, die homogen-glasig erscheinen, sprechen für eine Proteinurie, z. B. bei Glomerulo- und Pyelonephritis. Granuläre Zylinder entstehen durch Zelldetritus aus Epithelzylindern.

Der Keimnachweis bei Verdacht auf eine Harnwegsinfektion bleibt dem mikrobiologischen Labor vorbehalten. Dabei ist auf eine sterile Entnahme (Mittelstrahlurin!) und rasche Verschickung an das Labor zu achten.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der Urinstatus sollte Bestandteil jeder klinischen Untersuchung sein. Er setzt sich aus makro- und mikroskopischer Beurteilung sowie Teststreifenuntersuchungen zusammen.

  • Teststreifenuntersuchungen sind einfach durchführbar und haben nicht nur für renale Erkrankungen große Bedeutung.

  • Mikroskopische Untersuchungen sind v. a. bei positiven Teststreifenergebnissen indiziert.

Nierenversagen

Beim akuten Nierenversagen (ANV) kommt es zu einem abrupten Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mit Oligo- bzw. Anurie und Anstieg der Retentionsparameter (Kreatinin, Harnstoff). Es ist in der Regel reversibel. Die chronische Niereninsuffizienz entwickelt Nierenversagen, akutes (ANV)sich über Monate bis Jahre und ist die Folge einer irreversiblen Verminderung der glomerulären, tubulären und endokrinen Funktionen beider Nieren.

Akutes Nierenversagen

Ätiologie
Ätiologisch lassen sich prä-, intra- und postrenales ANV voneinander unterscheiden:
  • Prärenales ANV: ischämische Nierenschädigung bei Blutdruckabfall, Hypovolämie, Schock verschiedenster Genese

  • Intrarenales ANV: Nierenerkrankungen unterschiedlicher Genese, u. a. medikamentös-toxisch (NSAR, Aminoglykoside, Cisplatin, Kontrastmittel), akute interstitielle Nephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), tubuläre Verstopfungen (Bence-Jones-Proteinurie)

  • Postrenales ANV: Abflussbehinderung der ableitenden Harnwege (Tumor, Steine)

Klinik
Das ANV durchläuft klassischerweise 4 Phasen (Tab. 28.1), wobei ca. 15 % der Fälle normo- oder polyurisch verlaufen und das Leitsymptom Oligurie fehlt. Da zu Beginn des ANV keine oder nur unspezifische Symptome (Übelkeit, rasche Ermüdbarkeit) bestehen, ist die Überwachung der Retentionsparameter bei Erkrankungen, die zum ANV prädisponieren, von enormer Wichtigkeit.
Klinische Chemie
Diagnostisch sind zunächst prä- und postrenale Ursachen auszuschließen, da sie sich häufig schnell korrigieren lassen, z. B. Volumensubstitution oder Steinentfernung (Sono!).
Im Serum ist Harnstoff im Verhältnis zu Kreatinin stärker erhöht, da seine Rückdiffusion in das Blut perfusionsabhängig ist. In der oligurischen Phase finden sich außerdem eine Hyperkaliämie und eine metabolische Azidose, die sowohl auf einer gestörten Protonenausscheidung als auch auf einer verminderten Bikarbonatretention beruht. Differenzialdiagnostisch kann mit Hilfe des Urinbefundes zwischen funktioneller Oligurie, z. B. nach langem Dursten, und ANV unterschieden werden (Tab. 28.2).

Chronische Niereninsuffizienz

Ätiologie
Das gesamte Spektrum renaler Erkrankungen kann letztlich zur chronischen Niereninsuffizienz führen. Die 3 häufigsten Ursachen sind diabetische Nephropathie (35 %), Hypertonie (25 %) und chronische Glomerulonephritiden (10 %).
Klinik
Unabhängig von der Niereninsuffizienz, chronischeÄtiologie hat die chronische Niereninsuffizienz mehrere pathophysiologische Auswirkungen, deren klinische Manifestationen in Abbildung 28.1 zusammengefasst sind:
  • Störungen im Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt

  • Toxische Organschäden durch Retention harnpflichtiger Substanzen

  • Endokrine Störungen: verminderte Sekretion von Erythropoetin, Renin, Kalzitriol

Klinische Chemie
Der Verlauf des Retentionsparameters Kreatinin im Serum ist entscheidender Bestandteil der Stadieneinteilung der chronischen Niereninsuffizienz (Tab. 28.3). Die Kreatinin-Clearance nimmt dabei konstant ab. Der Verlauf der Serumelektrolyte ist wesentlich von der Klinik abhängig (u. a. Diarrhö, Erbrechen). Bei sekundärem Hyperparathyreoidismus infolge verminderter Kalzitriol-(Vitamin-D-)Synthese sind typischerweise Parathormon (PTH), Serumphosphat und alkalische Phosphatase (AP) erhöht. Im Blutbild ist eine normochrome Anämie Ausdruck der verminderten Erythropoetinsekretion.

Therapeutische Grundsätze des akuten und chronischen Nierenversagens sind:

  • Behandlung der Grunderkrankung: Schockbehandlung, Absetzen nephrotoxischer Medikamente, Behandlung eines Harnabflusshindernisses; bei chronischer NI auf Blutdruck- und Diabeteseinstellung achten!

  • Symptomatische Behandlung: Flüssigkeitsbilanzierung, ggf. Schleifendiuretika; ausreichend hohe Kalorienzufuhr, dabei Eiweißrestriktion nur bis zum unteren Grenzwert des Stickstoffgleichgewichts (0,5 g/kg KG/d)

  • Überwachung des Wasser-, Elektrolyt- und Säuren-Basen-Haushalts

  • Dosisanpassung renal eliminierter Medikamente

  • Indikation zur Dialyse: Serumharnstoff > 100–150 mg/dl, Serumkreatinin > 8–10 mg/dl; Oligoanurie < 300 ml/24 h; konservativ nicht beherrschbare Hyperkaliämie oder Azidose; klinische Urämiesymptome; Lungen-/Hirnödem.

  • Gegebenenfalls besteht bei fehlenden Kontraindikationen (Malignome, Psychosen, chronische Infektionskrankheiten etc.) und Vorhandensein eines passenden Spenders die Möglichkeit zur Nierentransplantation. Cave: langfristige postoperative Immunsuppression mit Ciclosporin, welches selbst nephrotoxisch ist!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Das akute Nierenversagen (ANV) entwickelt sich über Stunden bis Tage und geht mit einer Erhöhung von Kreatinin und Harnstoff im Serum einher. Das klassische Leitsymptom Oligo- bzw. Anurie kann dabei fehlen!

  • Prä-, intra- und postrenale Faktoren können zum ANV führen. Dabei kann die zügige Identifizierung und Behebung prä- bzw. postrenaler Ursachen die Entwicklung einer akuten Tubulusnekrose verhindern.

  • Häufigste Ursachen einer chronischen Niereninsuffizienz sind die diabetische und hypertoniebedingte Nephropathie.

  • Es kommt dabei zur fortschreitenden, irreversiblen Zerstörung des Nierenparenchyms, die unbehandelt (Dialyse, Transplantation) zum Tod des Patienten führt.

  • Sowohl beim akuten als auch beim chronischen Nierenversagen sind Kontrollen der Serumelektrolyte (Hyperkaliämie!), des Wasser- (Überwässerung!) und des Säuren-Basen-Haushalts (Azidose!) unerlässlich.

Herzinfarkt

Ein Infarkt ist definiert als Gewebeuntergang (Nekrose) infolge fehlender Durchblutung (Ischämie). Der Herzinfarkt ist eine der häufigsten Todesursachen in Industrienationen.
Zugrunde liegender Prozess ist die Arteriosklerose der Herzkranzgefäße: Entzündliche Veränderungen der Gefäßwand in HerzinfarktForm von Plaques verengen das Gefäßlumen, dies führt zu Minderdurchblutung mit Angina pectoris als klinischem Korrelat. Wenn eine solche Plaque reißt, werden prothrombotische Faktoren freigesetzt; der Thrombus verschließt das Herzkranzgefäß: Der Herzinfarkt tritt ein.
Diagnostik
Die Diagnose Herzinfarkt erfordert den Nachweis spezifischer Labormarker zusammen mit einem der folgenden Zeichen:
  • Typischer Brustschmerz > 20 min (auch Arm-, Magenschmerz)

  • Infarktzeichen im EKG (ST-Hebung, Q-Welle)

  • Myokardialer Funktionsverlust in der Bildgebung

Herzenzyme

Die sog. Herzenzyme Kreatinkinase (CK), Alaninaminotransferase (ALAT), Aspartataminotransferase (ASAT), Laktatdehydrogenase (LDH1) wurden früher routinemäßig zur Infarktdiagnostik verwandt. Aufgrund ihres relativ späten Anstieges und ihrer mangelhaften Spezifität sind sie mittlerweile Herzenzymeaus der Routinediagnostik verdrängt worden. Heute müssen bei Verdacht auf Herzinfarkt drei Tests durchgeführt werden: CK-MB, Myoglobin und Troponin (Abb. 29.1).

CK-MB

Die CK kommt im menschlichen Körper in drei Isoformen vor: CK-MM, CK-MB und CK-BB. Im Herzmuskel nimmt die CK-MB einen weit höheren Anteil der Gesamt-CK ein als im Skelettmuskel. Ein Anstieg der CK-MB ist also spezifischer für Herzmuskelgewebe als ein CK-Anstieg und deshalb in der Diagnostik CK-MBwertvoller. Die CK-MB beginnt schon in den ersten 3 h nach dem Infarkt zu steigen, was sie zum frühesten spezifischen Marker macht.
Um die Abgrenzung von einem Skelettmuskelschaden zu verbessern, misst man auch den CK-MB-Quotienten, also den prozentualen Anteil der CK-MB an der insgesamt freigesetzten CK. Trotzdem müssen gleichzeitig eine intramuskuläre Injektion, schwere körperliche Arbeit sowie degenerative Muskelerkrankungen ausgeschlossen werden: Bei Polymyositis/Dermatomyositis wird teilweise ein CK-MB-Quotient erreicht, der über dem eines Herzinfarkts liegt.
Wenn die CK-MB initial nicht erhöht ist, muss bei klinischem Verdacht die Messung nach ca. 6 h wiederholt werden. 12 h nach dem klinischen Ereignis kann bei normaler CK-MB ein Myokardinfarkt ausgeschlossen werden. Der Serumspiegel normalisiert sich nach 36–48 h, sodass ein erneuter Infarkt mit der CK-MB zeitig nachgewiesen werden kann. Aus dem gleichen Grund eignet sich die CK-MB auch, um den Erfolg einer Thrombolysetherapie zu sehen („washout“).

Troponin

Troponin kommt im Sarkomer der Herzmuskelzelle als Bestandteil der dünnen Filamente vor. Troponin I ist absolut herzspezifisch. Troponin T wird auch im Skelettmuskel exprimiert, jedoch nur in der Embryonalphase, weshalb beide Moleküle gleichermaßen für die Labordiagnostik geeignet sind. TroponinAufgrund der hohen Spezifität ist Troponin der beste Marker für Myokardschäden in Situationen, in denen gleichzeitig ein Skelettmuskelschaden vorliegt, z. B. perioperativ. Dies und die hohe Sensitivität macht Troponin zum wichtigsten aller Myokardmarker (Abb. 29.2).
Der Anstieg erfolgt 4–6 h nach dem Infarkt, also etwas später als jener der CK-MB. Auch ein initial normales Troponin muss nach ca. 6 h wiederholt gemessen werden. 12 h nach dem klinischen Ereignis kann bei normalem Troponin auch ein kleiner Myokardinfarkt ausgeschlossen werden. Die Halbwertszeit ist relativ lang, sodass ein Re-Infarkt erst nach zwei Wochen am Troponinanstieg sichtbar wird. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen für ein erhöhtes Troponin bei Brustschmerz sind Lungenembolie (akute Rechtsherzbelastung) und Myokarditis.

Myoglobin

Myglobin (Mb) ist ein früher, jedoch unspezifischer Marker für den Untergang von Muskelgewebe. Es steigt noch vor der CK-MB an, weshalb sich eine CK-MB-Messung bei normalem Mb erübrigt. Aufgrund der hohen Sensitivität kann ein normaler Mb-Wert bereits 6 h nach dem klinischen Ereignis einenMyoglobin Myokardinfarkt zu 95 % ausschließen.

Akutes Koronarsyndrom

Für die Klinik bedeutsam ist nicht nur der transmurale Herzinfarkt, der sich im EKG durch ST-Hebung und Q-Welle manifestiert, sondern auch seine Vorstufen, welche ebenso der therapeutischen Intervention bedürfen.
Unter dem Begriff akutes Koronarsyndrom werden akutes Koronarsyndromzusammengefasst:
  • Q-Wave-Myokardinfarkt

  • Non-Q-Wave-Myokardinfarkt

  • Instabile Angina pectoris

Bei Non-Q-Wave-Infarkt und instabiler Angina pectoris kommt dem Troponin besondere Bedeutung zu: Ein grenzwertiger Anstieg (oberhalb des Normalwertes, aber unterhalb des Grenzwertes für einen Herzinfarkt) reflektiert eine kleine Myokardläsion (Abb. 29.2). Außerdem bedeutet ein solches erhöhtes Troponin eine höhere Wahrscheinlichkeit, in den nächsten Wochen einen Myokardinfarkt zu erleiden. Dadurch können Hochrisikopatienten identifiziert werden und ggf. einer Therapie mit z. B. GPIIb/IIIa-Antagonisten (Plavix®) zugeführt werden.

Klassisches Symptom des Herzinfarkts ist der akute Brustschmerz (Abb. 29.3), häufig in den linken Arm ausstrahlend. Oft verläuft er jedoch „stumm“, v. a. bei Diabetikern. Auch im EKG ist ein Herzinfarkt in bis zu 30 % der Fälle nicht zu erkennen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Diagnose Herzinfarkt ist gegeben, wenn ein Anstieg von Myokardmarkern nachgewiesen ist und 1 von 3 Kriterien erfüllt sind:

    • Starker Brustschmerz

    • Infarktzeichen im EKG

    • Infarktzeichen in der Bildgebung

  • Das CK-Isoenzym CK-MB ist spezifischer für den Herzmuskel als CK. Es kann in den ersten Stunden nach dem Infarkt im Serum nachgewiesen werden.

  • Troponin ist ein spezifischer Myokardmarker bei Herzinfarkt und instabiler Angina pectoris.

  • Myoglobin dient vor allem zum raschen Ausschluss eines Myokardinfarkts.

Malabsorption: Pathophysiologie

Definitionen
Eine gestörte Aufnahme von Nahrungsstoffen wird allgemein als Malassimilation bezeichnet. Maldigestion bedeutet die gestörte Spaltung der Nahrung in die resorbierbaren Untereinheiten, z. B. Kohlenhydrate zu Monosacchariden und Proteine zu Aminosäuren. Ursache ist meist das Malabsorption:PathophysiologieFehlen von pankreatischen Enzymen oder von Gallensäuren. Malabsorption ist eine Störung der Aufnahme eben dieser Untereinheiten in die Darmmukosa und die Blutbahn. Die primäre Malabsorption geht auf einen kongenitalen Defekt eines spezifischen Enzyms oder Transporters der Bürstensaummembran des Dünndarms zurück, ohne dass eine morphologische Veränderung besteht. Die sekundäre Malabsorption beruht auf einer Vielzahl von Dünndarmerkrankungen mit morphologischen Veränderungen (Abb. 30.1). Maldigestion und Malabsorption sind jedoch oft eng miteinander verknüpft, und im klinischen Alltag wird der Begriff Malabsorption anstelle von Malassimilation als Sammelbegriff für beide benutzt.

Maldigestion

Gastrogen

Bei einer Schädigung der Magenschleimhaut durch z. B. atrophische Gastritis produziert diese nicht mehr ausreichend Intrinsic Factor (IF), welcher essenziell für die Resorption von Vit. B12 ist, es entsteht eine perniziöse Anämie.
Ist die Salzsäuresekretion des Magens verringert, Maldigestionkann Eisen nicht mehr resorbiert werden, und es kommt zu einem Eisenmangel (Kap. 22, Anämie).
Beim Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom) werden übergroße Volumina von Magensekret produziert. Dadurch werden die Gallensäuren so stark verdünnt, dass sie keine Mizellen zur Fettemulgierung ausbilden können, das Resultat ist Fettmalabsorption.
Nach einer Magenresektion gelangt der Speisebrei zu schnell in den Dünndarm: Die verspätete hormonelle Aktivierung des Pankreas führt dazu, dass Pankreassekret und Galle der Nahrung „hinterherlaufen“. Dies kann mit der Lundh-Testmahlzeit demonstriert werden (Kap. 31, Pankreasfunktionstests).

Pankreatogen

Eine exokrine Pankreasinsuffizienz, also das Unvermögen, genügend Verdauungsenzyme zu sezernieren, z. B. bei chronischer Pankreatitis, ist die häufigste Ursache für Maldigestion.

Biliär

Ein gestörter Gallensäurefluss in den Darm bei Cholestase führt zu Fettmalabsorption. Bei Morbus Crohn verursacht die Entzündung des terminalen Ileums mangelnde Rückresorption der Gallensäuren, und es kommt zum enteralen Gallensäurenverlust. Im Kolon werden Gallensäuren bakteriell dekonjugiert zu toxischen Metaboliten. Diese bewirken eine chologene wässrige Diarrhö und erhöhen die Darmpermeabilität, welche wiederum die Resorption von Oxalat steigert und somit die Bildung von Oxalatharnsteinen begünstigt.

Bakteriell

Im Gegensatz zum Dickdarm, der 1012 Keime/ml aufweist, ist der Dünndarm kaum besiedelt. Wichtig für die natürliche Dekontamination des Dünndarms ist die Nüchternmotilität. Ist diese gestört, z. B. bei diabetischer Neuropathie oder durch Tumoren, kommt es zu einer bakteriellen Überbesiedlung im Dünndarm. Die dadurch entstehenden bakteriellen Fermentationsprodukte der Nahrung führen zu Diarrhö und zu erhöhter H2-Bildung (positiver H2-Atemtest, Kap. 30, Diagnostik). Vit. B12 wird bakteriell zu unwirksamen Metaboliten gewandelt, daraus resultiert Vit.-B12-Mangel.

„Intestinal hurry“

Infektionen führen zu beschleunigter Darmpassage, akut z. B. durch Salmonellen, chronisch bei tropischer Sprue. Es bleibt nicht genügend Zeit für eine effektive Digestion.

Primäre Malabsorption

Häufigste Form ist die Laktoseintoleranz. Durch einen Mangel an Laktase kann Laktose nicht in Glukose und Galaktose gespalten werden.
Analog führt ein Mangel an Saccharase zu Saccharoseintoleranz. Die Disaccharide werden dadurch nicht resorbiert, sondern bakteriell metabolisiert Malabsorption:primäremit resultierender Diarrhö und positivem H2-Atemtest.

Folgen der Malabsorption.

[O639]

Bei der Glukose-Galaktose-Intoleranz fehlt der Glukose-Carrier.

Sekundäre Malabsorption

Sprue

Sie entsteht durch eine inadäquate Immunreaktion gegen Gluten (in Weizen) bei genetisch disponierten Menschen. Es kommt zu Zottenatrophie und Verlust intestinaler Oberfläche als Ursache für Malabsorption. Beim Vollbild werden fast alle Malabsorption:sekundäretypischen Malabsorptionsparameter im Routinelabor (Kap. 31, SprueDiagnostik) beobachtet. Die Darmpermeabilität ist gesteigert, der Xylosetest ist pathologisch. Aufgrund sekundären Laktasemangels ist auch der Laktosetoleranztest pathologisch. Diagnostisch sehr sensitiv und spezifisch ist der Nachweis von IgA-Antikörpern gegen Endomysium und Gewebstransglutaminase, entscheidend ist jedoch die Biopsie.

Morbus Whipple

Diese Infektion mit Tropheryma whippelii kann fast alle Organe befallen. Die Dünndarmzotten sind infiltriert von Makrophagen mit PAS-positiven Einschlusskörperchen. Endoskopie und Biopsie sind diagnostisch.

Intestinale Lymphangiektasie

Dies ist eine Morbus WhippleFehlbildung der intestinalen Lymphgefäße mit Lymphabflussstörung. Folge ist ein enteraler Eiweißverlust mit Hypoproteinämie und Ödemen. Der Eiweißverlust lässt sich nachweisen mit Tc-markiertem Albumin oder der α1-Antitrypsin-Clearance. Im Labor finden Lymphangiektasie, intestinalesich vermindertes Eiweiß, Albumin und Lymphozyten (werden auch über den Darm verloren). Da Eiweißverlust an sich unspezifisch ist, erfolgt die Diagnose durch Endoskopie und Biopsie.

Kurzdarmsyndrom

Durch Resektionen oder Ischämie des Dünndarmes kommt es zu einer Verringerung der Resorptionsfläche. Fast alle Nährstoffe werden im oberen Dünndarm (Jejunum) resorbiert, Vit. B12 und Gallensäuren werden jedoch nur im unteren Dünndarm (Ileum) resorbiert. Eine Resektion des Jejunums führtKurzdarmsyndrom daher zu genereller Malabsorption. Dabei kann interessanterweise der untere Dünndarm adaptiv die Funktionen des oberen übernehmen, nicht jedoch umgekehrt. Bei fehlendem terminalem Ileum kommt es zu Vit.-B12-Mangel und enteralem Gallensäurenverlust mit seinen Folgen Fettmaldigestion, chologene Diarrhö und Hyperoxalurie (Kap. 30, biliäre Maldigestion!).

Malabsorption: Diagnostik

Osmotische Lücke des Stuhls

Bei Malabsorption tritt typischerweise eine osmotische Diarrhö auf, bedingt durch den Verbleib von osmotisch wirksamen Molekülen im Darmlumen. Um diese von der sekretorischen Diarrhö (z. B. bei akuten gastrointestinalen Infekten) zu unterscheiden, kann man die osmotische Malabsorption:DiagnostikLücke des Stuhls berechnen. Sie ist bei osmotischer Diarrhö erhöht (Abb. 31.1).

Stuhlanalyse

Malabsorption von Monosacchariden führt über osmotische Effekte zu großvolumigen wässrigen Stühlen. Voluminöse fettige Stühle (Steatorrhö) von > 300 g/d weisen auf Maldigestion hin.

Routinelabor

Eine Reihe von Routinelaborparametern gibt Hinweise auf Malabsorption: Anämie, Stuhlanalyseverringerte Werte für Kalzium, Gesamteiweiß, Albumin, β-Karotin, Quick-Wert, Vit. B12, Folsäure, Eisen, Ferritin.

Dünndarmfunktionstests (Malabsorption)

  • Xylose-Test (Suchtest für Jejunum): Xylose wird p. o. verabreicht und dann in Serum und Urin gemessen. Xylose benutzt den gleichen Carrier wie Glukose und Galaktose. Verringerte Messwerte finden sich bei gestörter DünndarmfunktionstestsAbsorption im Jejunum. Fehlerquellen sind z. B. Divertikel (verstärkter bakterieller Xylose-TestAbbau der Xylose) und Niereninsuffizienz.

  • Schilling-Test (Vit.-B12-Resorptionstest, Suchtest für Ileum): Man verabreicht radioaktiv markiertes Vit. B12 oral. Vit. B12 wird zusammen mit IF (stammt aus Parietalzellen des Magens) im terminalen Ileum resorbiert und im Urin ausgeschieden und gemessen. Fällt der Test erniedrigt aus,Schilling-Test muss er wiederholt werden, diesmal unter Zugabe von IF, um einen IF-Mangel (z. B. bei chronisch-atrophischer Gastritis) als Ursache auszuschließen. Fällt er immer noch pathologisch aus, spricht das für eine gestörte Resorption im terminalen Ileum. Bakterien zersetzen sowohl Vit. B12 als auch IF. Daher ist eine Normalisierung des Tests durch Antibiotikagabe diagnostisch für bakterielle Überbesiedlung.

  • H2-Atemtest: Der H2-Gehalt der ausgeatmeten Luft steigt, wenn Kohlenhydrate durch Bakterien fermentiert werden und dabei entstehender H2 über die Blutbahn in die Lunge gelangt. Dies ist entweder bei bakterieller Überbesiedlung des Dünndarms oder beim Anfluten nichtresorbierter Kohlenhydrate H2-Atemtestin den Dickdarm der Fall. Basal erhöhte Werte findet man bei Sprue, ein starker Anstieg postprandial liegt bei Laktoseintoleranz vor. Findet der postprandiale Anstieg schon nach 30–60 min statt, spricht das für bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms (weil die Nahrung dann den Dickdarm noch nicht erreicht hat).

  • Laktosetoleranztest: Laktose wird p. o. gegeben und dann die Blutglukose sowie der Atemluft-H2 gemessen. Bei Laktasemangel wird die Laktose erst im Kolon gespalten, nämlich bakteriell. Die Folgen sind osmotische Diarrhö, verringerter Blutzuckeranstieg und erhöhter H2 im Atem. Analoges LaktosetoleranztestVorgehen bei Saccharasemangel.

  • SeHCAT-Test: Dieser weist den enteralen Gallensäurenverlust nach. Nach Gabe von Tc-markierter Gallensäure (SeHCAT) wird deren Verbleib im Körper durch eine Gammakamera sichtbar gemacht.

  • Butterfett-Test: Nach einer StandardSeHCAT-Test-Fettmahlzeit wird das Plasma auf Chylomikronen untersucht. Sind sie vorhanden, so muss eine gewisse Fettdigestion und -absorption stattgefunden haben.

  • α1-Antitrypsin-Clearan Sie wird Butterfett-Testanalog zur Kreatinin-Clearance aus Stuhl- und Serumkonzentrationen des α1-Antitrypsins bestimmt und ist erhöht bei gesteigertem enteralen Eiweißverlust.

Pankreasfunktionstests (Maldigestion)

Darunter 1-Antitrypsin-Clearanceversteht man die enterale Messung von Pankreasenzymen.
  • Tests der ersten Wahl sind die Bestimmung von Elastase und Chymotrypsin im Stuhl. Die Chymotrypsinmessung ist zwar preiswerter, aber weniger Pankreasfunktionstestssensitiv als die Elastasemessung.

  • Sekretin-Pankreozymin-MaldigestionTest: Nach Gabe von Sekretin und Pankreozymin (Stimulatoren der Pankreassekretion) erfolgt im Duodenalsekret die Messung von Bikarbonat und der Pankreasenzyme Chymotrypsin, Trypsin, Carboxypeptidase A und B, Amylase und Lipase. Dieser aufwendige Test gilt als Sekretin-Pankreozymin-TestReferenzverfahren bei exokriner Pankreasinsuffizienz.

  • Lundh-Test: Nach einer Standard-Mahlzeit statt künstlicher Stimulation wird analog zum o. g. Test vorgegangen. Dieser ist nützlich zum Nachweis der verspäteten Pankreasaktivierung bei Z. n. Magenresektion (Kap. 30, gastrogene Maldigestion)

  • Pankreolauryl®-Test: Oral Lundh-Testverabreichtes Fluorescein-Dilaurat (Pankreolauryl®) wird von der pankreatischen Sterinesterase hydrolysiert, resorbiert und im Urin ausgeschieden, wo die Fluoreszenz gemessen wird.

Weitere Tests

  • Intestinale Permeabilität: Nach oraler Pankreolauryl®-TestAufnahme von biologisch inerten Polymeren werden diese im Urin gemessen. Erhöhte Werte sind ein Zeichen für eine geschädigte Barrierefunktion der Darmschleimhaut (z. B. durch nichtsteroidale Antiphlogistika oder entzündliche Darmerkrankungen).

  • Magensaftanalyse vor und nach maximaler Sekretionsstimulation der Parietalzellen durch Pentagastrin: Die gebildete Säuremenge ist der funktionsfähigen Parietalzellmenge proportional. Ein Ausbleiben (Achlorhydrie) findet man bei perniziöser Anämie. Ist die Säuremenge schon basal erhöht, weist das auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom) hin.

  • Serumgastrin: Ein stark erhöhter oder mäßig erhöhter, aber durch Sekretin überschießend stimulierbarer Wert spricht für ein Zollinger-Ellison-Syndrom. Gastrin ist auch bei Magenulzera und bei Achlorhydrie erhöht.

Bei einer reinen Maldigestion (biliopankreatische Störung) ist die Kohlenhydratresorption kaum beeinträchtigt, da auch der Mundspeichel Amylasen enthält.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Hinweise auf Malabsorption finden sich bereits in Routinelaborwerten.

  • Spezielle Labortests prüfen die Pankreassekretion und die Resorptionsfähigkeit des Dünndarms.

  • Fast alle Nährstoffe werden im oberen Dünndarm resorbiert, während Vit. B12 und Gallensäuren nur im terminalen Ileum aufgenommen werden.

  • Wichtige Phänomene im Zusammenhang mit Malabsorption sind enterale Gallensäurenverluste, enterale Eiweißverluste, bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms sowie bakterielle Fermentation nichtresorbierter Substanzen im Kolon.

Leberfunktionstests

Die Leber ist das metabolische Kraftwerk des Menschen und die zentrale Schaltstelle für die Protein-, Kohlenhydrat- und Lipidhomöostase. So vielfältige Stoffwechselwege wie Krebszyklus, Aminosäurensynthese und -abbau, oxidative Phosphorylierung werden alle in den Hepatozyten Leberfunktionstests (LFT)durchlaufen. Diese beziehen die dazu nötige Energie aus einer sehr hohen Anzahl von Mitochondrien. Die Leber erfüllt eine wichtige Entgiftungsleistung, indem sie wasserlösliche Endprodukte aus dem Stoffwechsel der Nährstoffe sowie der Toxine (z. B. Ammoniak, Medikamente) in den Gallenweg sezerniert (Abb. 32.1).

Rolle der Leberfunktionstests

Die sog. Leberfunktionstests (LFT oder „Leberwerte“) können keinesfalls quantitativ die Leistung der Leber in ihren oben genannten Funktionen messen. LFT bestimmen lediglich im Serum vorkommende Stoffe, deren Konzentrationen nur einen Hinweis auf Vorhandensein, Ausmaß und Art einer Leberschädigung liefern. In der klinischen Routine versteht man darunter Bilirubin, Aminotransferasen, alkalische Phosphatase (ALP) und Gammaglutamattranspeptidase (GGT) sowie den Quick-Test. Die Bestimmung von Serumalbumin und Cholinesterase ist ebenfalls nützlich bei Lebererkrankungen. Anhand dieser Parameter kann man die in Tabelle 32.1 aufgeführten Schädigungen unterscheiden.

Bilirubin

Bilirubin entsteht als Abbauprodukt aus Hämoglobin. Da es sehr schlecht wasserlöslich ist, kommt es im Plasma nur an Albumin gebunden vor. Die Leberzellen nehmen Bilirubin auf und konjugieren es zu Mono- und Diglukuroniden, welche viel besser wasserlöslich sind. Konjugiertes Bilirubin stelltBilirubin zusammen mit den Gallensalzen, die essenziell für die Verdauung von Nahrungsfetten sind, den Hauptbestandteil der Galle. Im terminalen Ileum wird konjugiertes Bilirubin bakteriell in den Stuhlfarbstoff Sterkobilinogen umgewandelt und mit dem Stuhl ausgeschieden. Ein Teil wird jedoch reabsorbiert (enterohepatischer Kreislauf), ein weiterer Teil erscheint als Urobilinogen im Urin.
Sind die Gallenwege blockiert, so kann Bilirubin nicht mehr ausgeschieden werden, und die Serumkonzentration steigt: Der Patient wird ikterisch (Kap. 33, Ikterus).

Aminotransferasen (GOT, GPT)

Die Aspartataminotransferase (ASAT = Glutamatoxalacetattransaminase oder GOT) und die Alaninaminotransferase (ALAT = Glutamatpyruvattransaminase oder GPT) kommen hauptsächlich in Hepatozyten, außerdem in Herz, Muskel und Niere vor und sind deshalb sensitive, jedoch unspezifische AminotransferasenMarker für Leberzellschäden.
Marginal erhöhte Werte ohne klinische Relevanz sind in der Bevölkerung recht häufig und vermutlich auf Alkoholkonsum und Medikamenteneinnahme zurückzuführen. Extrem hohe Werte kommen bei toxischer oder schwerer viraler Hepatitis sowie beim Schock vor. Serielle Bestimmungen der Aminotransferasen sind wichtig zur Verlaufskontrolle solcher Erkrankungen.
Die GPT ist vorwiegend im Zytosol lokalisiert, die GOT findet sich auch in den Mitochondrien (Merke: GOTT ist überall). Deshalb ist der De-Ritis-Quotient (= GOT/GPT) bei schweren Zellschäden erhöht (GOT/GPT > 0,7).

Die höchsten Werte – bis zum Zehnfachen des Normalwertes – für Aminotransferasen finden sich bei toxischer oder schwerer viraler Hepatitis.

Alkalische Phosphatase (AP)

Eine erhöhte Aktivität der ALP bei Lebererkrankungen weist auf eine intra- oder extrahepatische Cholestase hin. Außer in der Leber kommt ALP vor allem im Knochen, aber auch in Darm, Niere und Plazenta vor. Daher ist sie das Leitenzym bei Knochenerkrankungen und auch im letzten alkalische Phosphatase (AP)Trimenon der Schwangerschaft physiologischerweise erhöht.
Zur Bestätigung der hepatischen Herkunft einer ALP-Erhöhung sollte stets auch die GGT bestimmt werden.

Gammaglutamattranspeptidase (GGT)

Eine erhöhte GGT wird verursacht durch Cholestase, Leberzellschaden oder Enzyminduktion. Die GGT hat dabei die höchste Sensitivität aller cholestaseanzeigenden Enzyme. Beim akuten Leberzellschaden ist ihr Verlauf parallel zu dem der Aminotransferasen. Eine Induktion diesesGammaglutamattranspeptidase (GGT) mikrosomalen Enzyms bewirken Medikamente wie z. B. Phenytoin und Barbiturate sowie Alkoholkonsum, auch ohne erkennbaren Leberschaden. Auch die GGT ist kein organspezifischer Marker, erhöhte Werte kommen ebenfalls bei Herzinfarkt, Pankreaserkrankungen und Nierenerkrankungen vor.

Cholinesterase

Ihre Serumaktivität hängt von der Leberparenchymmenge ab. Sie ist ein Indikator für die Proteinsyntheseleistung der Leber und dient als Verlaufsparameter bei chronischer Lebererkrankung.

Ammoniak

Ammoniak entsteht als giftiger CholinesteraseMetabolit durch bakterielle Zersetzung von Proteinen im Darm, wird in der Leber in Harnstoff umgewandelt (Harnstoffzyklus) und über den Urin ausgeschieden. Seine Serumkonzentration ist erhöht bei starkem Leberparenchymschaden. Auch beim Vorliegen von portokavalen AmmoniakShunts gelangt Ammoniak ohne Entgiftung in der Leber direkt in die Blutbahn und schädigt das Gehirn, bis hin zum „Leberkoma“.

Plasmaproteine

Albumin ist das hauptsächliche von der Leber produzierte Protein. Es hat eine lange Halbwertszeit im Plasma (20 Tage) und ist erniedrigt bei fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung.
Alphafetoprotein (AFP) wird von der fetalen Leber produziert und ist erhöht bei hepatozelluläremPlasmaproteine Karzinom und bei Keimzelltumoren.
Auch α1-Antitrypsin und Caeruloplasmin sind wichtig zur Diagnostik spezifischer Lebererkrankungen (Kap. 34, Lebererkrankungen).

Thromboplastinzeit/Quick-Test

Die meisten Gerinnungsfaktoren haben eine sehr kurze Halbwertszeit (Stunden bis Tage); eine verlängerte Thromboplastinzeit (verringerter Quick-Wert) kann daher der früheste Indikator einer reduzierten Syntheseleistung der Leber sein.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Leberfunktionstests, d. h. Bilirubin, Aminotransferasen, ALP, GGT, Cholinesterase und Quick-Test, stellen die Basis der Diagnostik von Lebererkrankungen dar.

  • Erhöhte Aminotransferasen zeigen einen Leberzellschaden an.

  • Erhöhte Werte von ALP, GGT und Bilirubin zeigen eine Cholestase an.

  • Serielle Messungen der Leberfunktionstests zeigen ein Fortschreiten oder einen Rückgang der Lebererkrankung an.

  • GGT wird induziert durch Alkoholkonsum und bestimmte Medikamente und bestätigt die hepatische Herkunft einer erhöhten ALP.

Ikterus

ThromboplastinzeitDas Symptom Quick-TestIkterus (Gelbsucht) entsteht immer dann, wenn die Bilirubinkonzentration im Plasma erhöht ist. Dabei muss der obere Grenzwert (1,1 mg/dl) deutlich überschritten werden (ab ca. 3 mg/dl), bevor die Gelbfärbung von Haut, Schleimhaut und IkterusSkleren (Abb. 33.1) sichtbar wird. Die wichtigsten Ursachen des Ikterus sind
  • Gelbsucht Hämolyse (prähepatischer Ikterus)

  • Leberzellschaden (intrahepatischer Ikterus)

  • Gallenwegsobstruktion (meist posthepatischer Ikterus)

Laboruntersuchungen

Indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin wird durch die Hepatozyten in direktes (konjugiertes) Bilirubin umgewandelt, das wasserlöslich ist. Dementsprechend überwiegt bei prähepatischem Ikterus das indirekte Bilirubin im Plasma.
Das bei der Hämolyse frei werdende Hämoglobin bindet an Haptoglobin, weshalb ein erniedrigter Haptoglobinspiegel ein Indikator für Hämolyse ist.
Wenn direktes Bilirubin nicht mehr den Verdauungstrakt erreicht, sondern stattdessen in größerem Ausmaß in die Blutbahn reabsorbiert wird, erscheint der Stuhl mangels Sterkobilinogen hell und der Urin durch den erhöhten Bilirubingehalt dunkel. Diese Konstellation ist typisch für die posthepatische Gallenwegsobstruktion, z. B. durch ein Pankreaskarzinom. Urobilinogen, das zunächst durch bakteriellen Abbau aus Bilirubin im Darm entsteht und erst dann per Blutbahn über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei solchen Erkrankungen hingegen im Urin erniedrigt.

Differenzialdiagnose des Ikterus

In Abbildung 33.2 sind die hauptsächlichen Ursachen des Ikterus zusammengefasst. Für differenzialdiagnostische Überlegungen im klinischen Alltag stellt Tabelle 33.1 die wichtigsten laborchemischen Muster gegenüber.

Prähepatischer Ikterus

Der Konjugationsmechanismus der Leberzellen ist normalerweise nur zu 25 % ausgelastet. Bei Hämolyse, ineffektiver Erythropoese (z. B. Thalassämie) oder Resorption ausgedehnter Hämatome flutet jedoch eine große Menge Hämoglobin an, das im retikuloendothelialen System zu indirektem Bilirubin abgebaut wird. Dies führt zu Ikterus, und zwar besonders schnell beim Neugeborenen, dessen unreife Leber noch nicht ihre volle Konjugationskapazität erreicht hat. Eine engmaschige Überwachung des Bilirubinspiegels bei Neugeborenen ist deshalb unabdingbar. Werte über 20 mg/dl führen dazu, dass sich das wasserunlösliche indirekte Bilirubin nicht mehr nur an Albumin, sondern auch an Proteine der Stammhirnkerne anlagert und eine irreversible Hirnschädigung (Kernikterus) verursacht. Dies kann durch Phototherapie (Bilirubin zerfällt im UV-Licht) oder in schweren Fällen durch Austauschtransfusionen verhindert werden.

Posthepatischer Ikterus

Die häufigsten Ursachen für posthepatischen Ikterus sind Gallensteine, Cholezystitis sowie raumfordernde Tumoren entlang den Gallenwegen. Neben Bilirubin ist hierbei auch die alkalische Phosphatase (AP) erhöht. Urobilinogen ist im Urin erniedrigt.
Bei nur teilweiser Gallenwegsobstruktion (z. B. durch die raumfordernde Wirkung einer Lebermetastase) kann Bilirubin durchaus im Normbereich sein, in diesem Fall spiegelt die Konzentration der ALP das Ausmaß der Obstruktion wider.
Begleitsymptome des posthepatischen Ikterus können Juckreiz (auf Kratzspuren achten!) sowie Xanthome oder Xanthelasmen sein, wenn neben der Ausscheidung von Bilirubin auch die von Gallensäuren und Cholesterin gestört ist.

Intrahepatischer Ikterus

Dieser nimmt eine Mittelstellung ein und macht eine saubere Trennung v. a. vom posthepatischen Ikterus schwierig.
Die häufigsten Ursachen für akuten Ikterus im Erwachsenenalter sind Virushepatitiden und Paracetamolvergiftungen. Beide führen zu einem akuten Leberzellschaden und erhöhten Werten von Bilirubin, ALP, aber auch Aspartataminotransferase (ASAT) und Alaninaminotransferase (ALAT).
Die Konjugation des Bilirubins durch die Leberzelle erfolgt in drei Schritten:
  • 1. Aufnahme des indirekten Bilirubins

  • 2. Konjugation zu direktem Bilirubin

  • 3. Ausscheidung in die Gallenwege (Canaliculi)

Je nachdem, welcher Schritt gestört ist, resultieren daraus unterschiedliche laborchemische Muster. Bei einigen angeborenen, seltenen Stoffwechselstörungen (z. B. Gilbert-Syndrom) ist nur Schritt 1 defekt, woraus ein Anstieg des indirekten Bilirubins resultiert. Bei anderen ebenfalls seltenen und angeborenen Stoffwechselstörungen ist nur Schritt 3 gestört, weshalb das direkte Bilirubin ansteigt.
Auch eine Gallenwegsobstruktion kann intrahepatisch auftreten: Leberzirrhose, Leberzellkarzinom und Infektionen können zu einer Verstopfung der Canaliculi führen, wodurch direktes Bilirubin ansteigt.
Abschließend sei bemerkt, dass eine Vielzahl von Medikamenten zur sog. medikamentenbedingten Hyperbilirubinämie führen kann, welche als intrahepatische Cholestase aufgefasst wird.

Die ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie) dient der weiterführenden Diagnostik bei Gallenwegsobstruktionen. Werden dabei Gallensteine gefunden, können sie oftmals in derselben Sitzung minimalinvasiv entfernt werden.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der ikterische Patient hat einen erhöhten Bilirubinspiegel im Serum.

  • Beim Erwachsenen ist Cholestase die häufigste Ursache für Ikterus, erkennbar am Anstieg von Bilirubin und ALP.

  • Beim Neugeborenen muss der indirekte Bilirubinspiegel überwacht werden, um die richtige Therapie zu wählen.

Lebererkrankungen

Akute Lebererkrankung

Die drei häufigsten Ursachen für akute Lebererkrankungen sind:
  • Vergiftung

  • Infektion

  • Minderdurchblutung.

Ein Anstieg der Aminotransferasen zeigt dabei den Leberzellschaden an, während Bilirubin und ALP auf Cholestase hinweisen.
Häufig sind Paracetamol Lebererkrankungenoder Tetrachlorkohlenstoff für eine Lebervergiftung verantwortlich. Auch manche Pilzgifte (z. B. des Knollenblätterpilzes) führen zu einer massiven Leberzellnekrose mit bis zu 20-fach erhöhten Aminotransferasespiegeln. Einige Medikamente wie Valproat (Antiepileptikum) und Halothan (Anästhetikum) wirken in dafür anfälligen Individuen leberzelltoxisch.
Jede akute Lebererkrankung kann drei mögliche Folgen haben:
  • Ausheilung (was meistens der Fall ist)

  • Leberversagen

  • Chronifizierung

Leberversagen

Leberversagen ist ein akut lebensbedrohlicher Notfall (Abb. 34.1)! Da kein anderes Organ die vielfältigen Leistungen der Leber kompensieren kann, hat es weitreichende Folgen:
  • Elektrolytstörungen (v. a. Hyponatriämie, Hypokalziämie)

  • Säure-Basen-Störungen (v. a. LeberversagenAlkalose)

  • Hypoglykämie (durch verminderte Bereitstellung von Glukose aus Glykogen)

  • Nierenversagen (Toxine erreichen die Niere ohne hepatische Entgiftung)

  • Hyperammonämie (führt zu Enzephalopathie)

  • Hypalbumnämie (mit Ödemen, Aszites)

  • Blutungen (verminderte Synthese von Gerinnungsfaktoren)

Typische Laborwerte sind in Tabelle 34.1 dargestellt. Serielle Leberfunktionstests zeigen ein Fortschreiten oder eine Erholung an.

Chronische Lebererkrankung

Unabhängig von der Art der Erkrankung ist das gemeinsame Endstadium eines chronischen Leberschadens die Zirrhose. Die drei häufigsten Ursachen der Leberzirrhose sind:
  • Alkohol

  • Chronische Hepatitis B, C

  • Autoimmunerkrankungen

Bei der Leberzirrhose treten ein fibrotischer Umbau der Leberarchitektur sowie ein Verlust an funktionsfähigen Hepatozyten auf. Sie ist grundsätzlich irreversibel (im Gegensatz zur alkoholischen Fettleber).
Beim Morbus Wilson akkumuliert Kupfer durch gestörte Ausscheidung im Lebergewebe (und Gehirn), charakteristische Befunde sind stark erniedrigtes Serumkupfer sowie Caeruloplasmin. Bei der Hämochromatose sammelt sich Eisen durch vermehrte Resorption im Lebergewebe (und Pankreas) an, Ferritin und Transferrinsättigung sind typischerweise stark erhöht.
Da sich viele Ursachen einer chronischen Lebererkrankung der Labordiagnostik und Bildgebung entziehen, ist oft erst eine Biopsie wegweisend.

Virushepatitis

Die häufigsten Virushepatitiden werden verursacht durch die Hepatitisviren A, B und C.

Hepatitis A

Die Erkrankung hat einen Verlauf, der vielen anderen Virusinfektionen gleicht. Nach der Infektion beginnt eine wochenlange subklinische Phase, danach treten zunächst unspezifische HepatitisSymptome wie Abgeschlagenheit und Appetitlosigkeit auf, der beginnende Ikterus wird oft übersehen. Ungefähr 2–4 Wochen nach der Infektion beginnt die Antikörperproduktion, wobei Anti-HAV-IgM im Verlauf der nächsten 6 Monate verschwinden, Anti-HAV-IgG jedoch jahrelang oder lebenslang persistieren.
Bei Verdacht auf Hepatitis A wird zunächst ein kombinierter Test auf IgM und IgG durchgeführt. Fällt er negativ aus, ist eine durchgemachte Infektion bereits ausgeschlossen. Eine frische Infektion ist jedoch möglich (serologisches Fenster), weshalb die Untersuchung in 2–3 Wochen wiederholt wird. Ist der Test auf IgM und IgG jedoch positiv, wird ein spezifischer Test auf IgM nachgeschaltet: Ein Nachweis von Anti-HAV-IgM deutet auf eine frische Infektion hin, ein Fehlen von Anti-HAV-IgM zeigt eine durchgemachte Infektion an (Abb. 34.2).

Hepatitis B

Zur Diagnostik der Hepatitis B stehen mehrere Antigen- und Antikörpertests zur Verfügung. An der Oberfläche des Virus liegt das HBs-Antigen (s = surface), im Kern das HBc-Antigen (c = core) sowie das HBe-Antigen. Gegen alle drei Antigene werden im Verlauf der Erkrankung Antikörper gebildet. Der Basistest weist HBsAg, Anti-HBs sowie Anti-HBc nach. Sind alle drei negativ, wurde keine HBV-Infektion durchgemacht. Sind Anti-HBs und Anti-HBc positiv, spricht das für eine abgelaufene Infektion. Ist nur Anti-HBs nachweisbar, so wurde der Patient geimpft, oder es liegt beim Neugeborenen ein sog. Leihtiter von der Mutter vor. Ist hingegen HBsAg positiv, erfolgt eine weitergehende Diagnostik zur Unterscheidung von akuter, chronisch-aktiver und chronisch-persistierender Infektion. Zusätzlich sollte die Viruslast durch Nachweis der HBV-DNA mittels PCR bestimmt werden. Die serologischen Verlaufsparameter sind in Abbildung 34.2 dargestellt.

Hepatitis C

Sie zeichnet sich durch eine relativ späte Antikörperbildung (mehrere Monate nach der Infektion) aus, d. h., das serologische Fenster ist sehr breit. Außerdem besitzt der serologische Test auf Anti-HCV eine relativ geringe Spezifität, weshalb hier die Viruslastbestimmung mit PCR geeignet ist.

Die Hepatitis A verläuft nicht chronisch, während Hepatitis B und C z. T. als chronische Infektion fortbestehen und zur Leberzirrhose und sogar zum Leberzellkarzinom führen können.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Eine akute Lebererkrankung entsteht durch Schock, Toxine oder Infektion.

  • Bei einer akuten Lebererkrankung liegen sowohl ein Leberzellschaden als auch eine intrahepatische Cholestase vor.

  • Leberzirrhose ist das gemeinsame Endstadium chronischer Lebererkrankungen.

  • Der Nachweis von HBsAg spricht für eine HBV-Infektion und erfordert weitere Diagnostik.

Kalziumregulation und Hypokalziämie

Der menschliche Körper enthält 1–2 kg Kalzium, davon sind über 99 % im Knochen gespeichert. Im Serum bindet es etwa zu einem Drittel an Albumin. Entscheidend für die biologischen (und klinischen!) Effekte des Kalziums ist jedoch nur die Konzentration des ionisierten Anteils im Serum. Deshalb muss die im Labor gewöhnlich gemessene Gesamtkalziumkonzentration (Normalwert = 2,2–2,6 mmol/l) bei niedrigen Albuminwerten korrigiert werden: Für je 1 g/dl, um welches der Albuminwert unterhalb 4 g/dl liegt, muss zum gemessenen Gesamtkalzium 0,2 mmol/l addiert werden, um den korrigierten Kalziumwert zu erhalten. Die Bindung des Kalziums an Proteine ist nicht nur von der Proteinkonzentration, sondern auch vom pH-Wert abhängig. Bei einer Hyperventilation kommt es zur respiratorischen Alkalose (s. Säure-Basen-Haushalt, Kap. 9), dadurch werden an den Proteinmolekülen mehr negativ geladene Bindungsstellen für Kalziumionen frei (s. Lipoproteine, Kap. 17): Das freie ionisierte Kalzium sinkt, und es entstehen die klassischen Symptome der Hypokalziämie, die sich nach Normalisierung der Atmung jedoch wieder verflüchtigen.

Kalziumhomöostase

Der Serumkalziumpool wird ständig durch Zufuhr aus Darm und Knochen gespeist und durch Ausscheidung über Darm und Niere gesenkt (Abb. 35.1). Eine Schlüsselrolle bei der Kalziumhomöostase spielt das Parathormon (PTH), welches in den Nebenschilddrüsen als Antwort auf erniedrigtes (Kalziumhomöostaseionisiertes!) Kalzium freigesetzt wird. Abbildung 35.2 zeigt, wie PTH eine niedrige Kalziumkonzentration normalisiert. PTH fördert die Ca-Freisetzung aus Knochen, die Ca-Rückresorption in der Niere sowie die renale Synthese des aktiven Vitamin D3, welches wiederum die Ca-Resorption aus dem Darm steigert. Den Nebeneffekt der Phosphatfreisetzung aus dem Knochen kompensiert PTH, indem es gleichzeitig in der Niere die Phosphatausscheidung erhöht und somit zu hohe Phosphatspiegel vermeidet.

Hypokalziämie

Ein erniedrigtes Serumkalzium führt zu einer gesteigerten neuromuskulären Erregbarkeit mit den Symptomen Parästhesien, Muskelkrämpfe bis zur Tetanie, Laryngospasmus, Diarrhö sowie zu verminderter kardialer Kontraktilität mit den Zeichen der QT-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz. Abbildung 35.3 zeigt einen diagnostischen Algorithmus. Die Vielzahl der Ursachen lässt sich für den klinischen Alltag einteilen in die Hauptproblempunkte: Niere, Medikamente, Endokrinium, Darm (Merke „Niere macht endlich D3“):

Endokrine Ursachen

Magnesiummangel ist die häufigste Ursache bei hospitalisierten Patienten: Er hemmt die PTH-Freisetzung aus der Nebenschilddrüse.
Hypoparathyreoidismus, also die gestörte Funktion der Nebenschilddrüsen, ist meistens iatrogen durch Operationen an der Schilddrüse verursacht und sehr selten als Di-George-Syndrom (= Aplasie von Thymus und Nebenschilddrüsen) anzutreffen. Neben vermindertem Ca2+ und PTH ist ein erhöhtes Phosphat typisch (PTH fördert die renale Phosphatausscheidung).
Der Pseudohypoparathyreoidismus ist eine seltene familiäre Erkrankung mit einem Defekt des PTH-Rezeptors, die zu einer Endorganresistenz und erhöhtem PTH führt. Im Ellsworth-Howard-Test ist nach Gabe von PTH der Phosphatanstieg im Urin pathologisch vermindert.

Resorptionsbedingte Ursachen

Ein erniedrigtes Albumin kann Hinweis auf ein klassisches Malabsorptionssyndrom (z. B. Zöliakie) sein.
Mangelnde Resorption von Ca aus dem Darm ist auch Folge eines Vit.-D3-Mangels. Vit. D3 (= Kalzitriol) entsteht in der Haut unter Lichteinwirkung, wird in der Leber zu 25-OH-D3 hydroxyliert und dann in der Niere zu 1,25-(OH)2-D3, dem biologisch aktiven Vit.-D3-Metaboliten, hydroxyliert. Störungen auf allen Ebenen dieses Syntheseweges (z. B. Lichtmangel, Lebererkrankung, Niereninsuffizienz) führen zu Mangel an aktivem Vit. D3. Da Vit. D3 die Resorption von Ca2+ und Phosphat im Darm fördert, ist auch Phosphat erniedrigt. Durch den Ca2+- und Phosphatmangel ist die Osteoblastenaktivität ineffektiv und die Mineralisation des Knochens gestört. PTH ist erhöht.
Bei der akuten Pankreatitis kommt es durch Ablagerung von schwer resorbierbaren Kalkseifen im Entzündungsgebiet zur Hypokalziämie.

Renale Ursachen

Bei chronischer Niereninsuffizienz ist das Restparenchym irgendwann nicht mehr in der Lage, ausreichend aktives Vit. D3 zu synthetisieren (s. o.).
Die renale tubuläre Azidose führt zu Ca2+-Verlust über die Niere.

Medikamentöse Ursachen

Schleifendiuretika erhöhen die renale Ca2+-Ausscheidung. Antiepileptika bewirken durch Enzyminduktion einen verstärkten Vit.-D3-Abbau in der Leber.

Das Trousseau-Zeichen (Abb. 35.4) ist der beste klinische Indikator für eine latente Tetanie. Eine Blutdruckmanschette wird übersystolisch aufgepumpt und über mindestens 2 min die Reaktion der Hand beobachtet: Typisch ist ein Karpalspasmus, der sich wenige Sekunden nach Ablassen der Blutdruckmanschette wieder entspannt.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der Wert des Gesamtkalziums gibt nur in Verbindung mit Albumin und Säure-Basen-Status Aufschluss über den Kalziumstatus eines Patienten.

  • Hypoparathyreoidismus ist ein Mangel an PTH und führt zu Hypokalziämie.

  • Wenn trotz erhöhtem PTH eine Hypokalziämie vorliegt, dann ist die Ursache meist ein Vit.-D3-Mangel, z. B. bei Niereninsuffizienz.

Hyperkalzämie

Bei 1 % aller Patienten im Krankenhaus liegt eine Hyperkalzämie vor. Da dies oft ein Zufallsbefund ist und die klinischen Symptome unspezifisch sind (Abb. 36.1), kommt der Labordiagnostik eine besondere Bedeutung bei der Abklärung zu.
Klinik
  • Lethargie, HyperkalzämieVerwirrtheit bis Psychose

  • Muskelschwäche (Ca wirkt membranstabilisierend)

  • Unspezifische gastrointestinale Beschwerden: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Obstipation

  • Nierensteine

  • Polyurie, Polydipsie (= renaler Diabetes insipidus)

  • Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, QT verkürzt

  • Osteodystrophia fibrosa cystica (bei Hyperparathyreoidismus, Abb. 36.3)

Diagnostik
Die initiale diagnostische Vorgehensweise ist in Abbildung 36.2 dargestellt.
Die häufigsten Ursachen sind:
  • Tumorassoziierte Hyperkalzämie (60 %): Viele Tumoren sezernieren ein Protein mit PTH-ähnlichen Eigenschaften, das sog. PTH-related protein (PTHrP). Man spricht auch vom paraneoplastischen Hyperparathyreoidismus. PTHrP kann im Serum gemessen werden. Außerdem führen Knochenmetastasen oft zu einem verstärkten Knochenumbau, dabei ist auch das Serumphosphat und die Ausscheidung von Kalzium und Phosphat im Urin erhöht. Die Aktivierung der Osteoklasten erkennt man an der erhöhten alkalischen Phosphatase.

  • Primärer Hyperparathyreoidismus (20 %): Meist handelt es sich um ein solitäres Adenom der Nebenschilddrüsen, welches autonom – d. h. unabhängig vom Ca-Spiegel – PTH sezerniert. PTH im Serum ist erhöht.

Weitere, seltenere Ursachen sind:
  • Überdosierung von Ca oder Vit. D (gesteigerte intestinale Ca-Resorption)

  • Milch-Alkali-Syndrom bei Einnahme von Ca und Bikarbonat (in Antazida enthalten)

  • Thiazid-Diuretika (renaler Ca-Verlust)

  • Sarkoidose: Hier wird vermehrt aktives Vit. D3 gebildet. Auch ACE (Angiotensin-converting-enzyme) ist im Serum erhöht.

  • Immobilisierung (v. a. bei jungen Patienten)

  • Chronische Nierenerkrankung

  • Hyperthyreose (erhöhter Knochenumbau)

  • NNR-Insuffizienz (vermehrte intestinale Absorption)

  • Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH): Dieses seltene Syndrom muss dem Kliniker geläufig sein, um unnötige Operationen zu vermeiden. Ein autosomal-dominanter Defekt des Ca-Sensors in den Nebenschilddrüsen interpretiert einen erhöhten Serumkalziumspiegel als normal und drosselt daher die PTH-Sekretion nicht. Ca ist erhöht, PTH ist nachweisbar (Abb. 36.2). Im Gegensatz zu den meisten oben erwähnten Erkrankungen ist die Ca-Ausscheidung im Urin erniedrigt. Es bestehen keine Hyperkalziämiesymptome und keine Therapienotwendigkeit (so mancher FHH-Patient wurde schon unter Verdacht auf primären Hyperparathyreoidismus einer Halsoperation unterzogen!).

Therapie
Bei Ca-Werten über 3,5 mmol/l besteht Lebensgefahr, und eine sofortige Intervention ist nötig. Zunächst muss die Diurese forciert werden (5 l/Tag und mehr) durch NaCl-Infusion und Furosemidgabe (keine Thiazid-Diuretika!). Dabei überwacht man den Wasser- und Elektrolythaushalt und substituiert ggf. Kalium. Mittel der Wahl bei tumorassoziierter Hyperkalzämie sind Bisphosphonate (Hemmung der Osteoklasten, Abb. 36.4). Nebenschilddrüsenadenome werden operativ entfernt. Bei Vit.-D-bedingter Hyperkalzämie werden Glukokortikoide angewendet, die antagonistisch zu Vit. D wirken.

Ein sekundärer oder tertiärer Hyperparathyreoidismus wird durch chronische Nierenerkrankungen verursacht (beachte die Begriffsverwendung im Gegensatz zu den hypothalamisch-hypophysär-glandulären endokrinen Systemen). Produziert die chronisch insuffiziente Niere nicht ausreichend aktives Vit. D3, so sinkt das Ca, und daraufhin steigt das PTH: Man spricht vom sekundären Hyperparathyreoidismus. Besteht dieser über eine längere Zeit, so können die chronisch stimulierten Epithelkörperchen beginnen, PTH autonom zu sezernieren, d. h. unabhängig vom Kalziumspiegel. Dies nennt man tertiären Hyperparathyreoidismus. Eine chronische Nierenerkrankung kann also sowohl zu Hypokalziämie (sekundärer Hyperparathyreoidismus) als auch zu Hyperkalzämie (tertiärer Hyperparathyreoidismus) führen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die zwei häufigsten Ursachen der Hyperkalzämie sind primärer Hyperparathyreoidismus (PTH erhöht) und tumorassoziierte Hyperkalzämie (PTH nicht nachweisbar).

  • Ca-Werte über 3,5 mmol/l sind lebensbedrohlich und verlangen sofortige Intervention.

  • Bisphosphonate senken durch Hemmung der Osteoklasten erhöhte Kalziumspiegel in wenigen Tagen in den Normalbereich und sind Mittel der Wahl bei tumorassoziierter Hyperkalzämie.

Phosphat und Magnesium

Phosphat

Klinisch relevante Störungen des Phosphathaushalts sind selten. Dennoch ist die Phosphatbestimmung bei allen Untersuchungen des Kalziumhaushalts obligat. Es lohnt sich also, die Gründe für Änderungen des Phosphatspiegels zu kennen.
Phosphat ist das wichtigste intrazelluläre Anion und nicht nur BestandteilPhosphat von z. B. DNA, RNA und ATP, sondern auch an der Regulation enzymatischer Vorgänge über Phosphorylierung und Dephosphorylierung (s. Enzyme, Kap. 13) beteiligt, und überdies ein wichtiger Puffer im Harn. 85 % des Phosphates sind im Knochen gebunden. Im Plasma gelöst kommt es als Monohydrogenphosphat (HPO42−) und Dihydrogenphosphat (H2PO4) vor; beides zusammen wird im Labor gemessen, und im klinischen Alltag (sowie in diesem Buch) nennt man die Summe „Phosphat“ oder „Phosphor“, unter Vernachlässigung des tertiären Phosphates. Nur 10 %, also im Gegensatz zum Kalzium ein zu vernachlässigender Anteil, bindet an Plasmaproteine.
Der Normalwert beträgt 0,8–1,4 mmol/l. Der Phosphatspiegel schwankt zirkadian um bis zu 50 % und nimmt postprandial ab, daher sollte er immer nüchtern morgens bestimmt werden. Der wichtigste Regulator des Phosphatspiegels ist PTH (fördert die renale Ausscheidung). Bei Hyper- oder Hypoparathyreoidismus verhält sich Phosphat gegensinnig zum Kalzium, bei Knochenerkrankungen und Vit.-D-Stoffwechselstörungen jedoch gleichsinnig.

Hypophosphatämie

Die drei Hauptursachen sind verminderte enterale Absorption, vermehrte renale Ausscheidung (am häufigsten!) und Umverteilung nach intrazellulär (Abb. 37.1).
Verminderte Absorption
  • Einnahme von phosphatbindenden Antazida (z. B. Aluminiumhydroxid)

  • Hypophosphatämie Malnutrition (v. a. bei Alkoholikern)

  • Generelle Malabsorption

Vermehrte renale Ausscheidung
  • Hyperparathyreoidismus (auch durch Vit.-D-Mangel bedingt, s. Hyperkalzämie, Kap. 36)

  • Renale tubuläre Reabsorptionsstörungen: z. B. Fanconi-Syndrom (generalisierter Tubulusdefekt), hypophosphatämische Rachitis (X-chromosomal-dominant vererbt, spezifischer Tubulusdefekt)

  • Onkogene Hypophosphatämie (manche Tumoren produzieren unbekannte phosphaturische Faktoren)

Umverteilung nach intrazellulär
Dazu kommt es z. B. bei einer respiratorischen Alkalose sowie bei anaboler Stoffwechsellage, wenn die in die Zelle geschleuste Glukose durch Phosphorylierung dort „gefangen“ wird. Dies ist der Fall bei:
  • Parenteraler Ernährung (ohne ausreichende Phosphatzufuhr)

  • Therapie der diabetischen Ketoazidose mit i. v. Insulingabe

  • Rekonvaleszenz einer schweren Mangelernährung („refeeding syndrome“)

Außerdem kommt es bei verstärkter Remineralisierung des Knochens, z. B. nach Entfernung eines PTH sezernierenden Nebenschilddrüsenadenoms, zur Hypophosphatämie („hungry bone syndrome“).
Diagnostisch hilfreich ist die Bestimmung der Phosphatausscheidung im 24-h-Urin: Beträgt sie unter 1,3 mmol/l bei einem Serumspiegel von < 0,7 mmol/l, so ist ein renaler Verlust als Ursache ausgeschlossen. Liegt sie darüber, so muss auf Hyperparathyreoidismus untersucht werden (mit Bestimmung von Kalzium, PTH, Vit. D). Eine renal-tubuläre Ursache lässt sich anhand der Messung der Aminosäurensekretion (erhöht bei generalisierter Tubulusschädigung, nicht bei spezifischer) genauer charakterisieren. Schwere Hypophosphatämie (< 0,3 mmol/l) führt zu Muskelschwäche bis hin zu Atemlähmung und bedarf sofortiger Therapie mit Phosphatinfusion (nicht über 0,5 mmol/l, nicht bei Niereninsuffizienz!).

Hyperphosphatämie

Spiegelbildlich zur Hypophosphatämie sind die Hauptursachen vermehrte enterale Zufuhr, gestörte renale Ausscheidung (am häufigsten!) und Phosphatfreisetzung aus Zellen. Da die Niere ein effektives „Überlaufventil“ für Phosphat darstellt, kommt es praktisch nur bei Niereninsuffizienz Hyperphosphatämiezur Hyperphosphatämie.
Vermehrte Absorption (bei Niereninsuffizienz)
  • Orale Phosphatzufuhr, phosphathaltige Laxanzien

  • Vit.-D-Überdosierung

Gestörte renale Ausscheidung
  • Fortgeschrittene Niereninsuffizienz, etwa ab einer GFR von < 25 ml/min

  • Hypoparathyreoidismus, Pseudohypoparathyreoidismus (s. Hyperkalzämie, Kap. 36)

Umverteilung nach extrazellulär
  • Hämolyse

  • Tumornekrose

  • Rhabdomyolyse

Diagnostisch ist meist die Untersuchung der Nierenfunktion (Kreatinin, Harnstoff). Cave: PTH ist bei Niereninsuffizienz aufgrund des sekundären Hyperparathyreoidismus erhöht! Beträgt die GFR > 30 ml/min, muss weitere Diagnostik erfolgen (erhöhte Phosphatzufuhr? Zelluntergang?). Chronische Hyperphosphatämie führt zu extraossären Verkalkungen, z. B. an Herzklappen und atheromatösen Plaques. Therapeutisch sind orale Phosphatbinder und ggf. eine Dialyse nötig.

Magnesium

Erhöhte oder erniedrigte Magnesiumwerte gehen meist mit gleichsinnigen Veränderungen des Kalziums einher und haben ähnliche Symptome. Magnesium wird in der Niere wie Kalzium reabsorbiert, PTH fördert seine Reabsorption. Mg ist notwendiger Kofaktor sehr vieler Enzyme und bei allen ATP-abhängigen ReaktionenMagnesium. 99 % sind in Knochen und Muskeln gebunden, 1 % liegt im Plasma vor, ein Viertel davon an Proteine gebunden. Magnesium besetzt dieselben Bindungsstellen an Plasmaproteinen wie Kalzium. Der Normalwert beträgt 0,8–1,2 mmol/l.

Hypomagnesiämie

Sie verursacht ähnliche Symptome wie Hypokalziämie (Muskelkrämpfe, Herzrhythmusstörungen, QT verlängert). Schwerer Magnesiummangel hemmt die PTH-Sekretion. Die Ursachen sind:
  • Verminderte enterale Absorption bzw. enterale Verluste: Mangelernährung, Malabsorption, entzündliche HypomagnesiämieDarmerkrankungen, Erbrechen bzw. Verlust über Magensonde

  • Erhöhte renale Ausscheidung: osmotische Diurese bei Diabetes mellitus, Schleifendiuretika, Cisplatin (hemmt renale Absorption), Ciclosporin

  • Intrazellulärer Shift bei i. v. Gabe von Glukose und Insulin

  • Erhöhter Bedarf (Schwangerschaft)

Die Magnesiumbestimmung im 24-h-Urin liefert wertvolle diagnostische Hinweise: Beträgt sie mehr als 1 mmol/l, so liegt eine vermehrte renale Ausscheidung als Ursache vor.
Orale Magnesiumsubstitution reicht als Therapie meist aus, allerdings kann sie zu Diarrhö führen (Magnesium wird als Laxativ verwendet!). Parenterale Magnesiumgaben sind bei ausgeprägtem Defizit und klinischen Symptomen nötig, z. B. bei Präeklampsie. Bei normalen Serumwerten kann dennoch ein intrazellulärer Magnesiummangel vorliegen, daher wird bei Herzrhythmusstörungen oft durch Anhebung der Kalium- und Magnesiumspiegel auf hochnormale Werte eine klinische Besserung erreicht.

Hypermagnesiämie

Sie ist selten und tritt fast nur bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) auf. Weitere Ursache ist Laxanzienabusus (sind z. T. magnesiumhaltig). Durch Blockade der Erregungsübertragung kann sie zu Herz- und Atemstillstand führen. (Merke: Mg macht laxe Muskeln und laxen Darm.) Milde HypermagnesiämieHypermagnesiämie bedarf keiner Therapie. Ausgeprägte Hypermagnesiämie mit fehlenden Muskeleigenreflexen (= klinischer Indikator) erfordert eine parenterale Therapie: Kalziumglukonat hebt die inhibitorischen Effekte von Magnesium auf. Die Gabe von Glukose und Insulin i. v. führt zu einer Umverteilung nach intrazellulär.

Intravenöse Magnesiumgabe ist die Therapie der Wahl bei deutlicher Präeklampsie, um Krampfanfälle zu vermeiden und den Blutdruck zu senken. Dies beruht auf der Eigenschaft des Magnesiums als „natürlicher Ca-Antagonist“: Es blockiert den ionenkanal-abhängigen Eintritt von Kalzium in die glatte Gefäßmuskulatur und die Herzmuskelzelle.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Wichtigste Ursachen der Hypophosphatämie sind renaler Phosphatverlust und parenterale Ernährung.

  • Hyperphosphatämie beruht gewöhnlich auf fortgeschrittener Niereninsuffizienz.

  • Häufigste Ursache für Hypomagnesiämie sind enterale Verluste und erhöhte renale Ausscheidung.

  • Erst ein deutlicher Magnesiummangel macht sich durch erniedrigte Serumwerte bemerkbar.

Knochenerkrankungen

Veränderungen des Kalziumspiegels gehen nicht immer mit Knochenerkrankungen einher. Immer wenn jedoch eine Störung des Kalzium-Phosphat-Haushalts oder des Knochenapparates besteht, kann diese mit einigen einfachen Laboruntersuchungen genauer charakterisiert werden.
Knochen besteht zu 50 % aus Knochenerkrankungeneiner festen mineralisierten Phase, zu 25 % aus Wasser und zu weiteren 25 % aus organischer Matrix. Letztere enthält 90 % Typ-1-Kollagen (sehr reich an Hydroxyprolin), die Proteine Osteokalzin, Osteopontin und weitere Stoffe. Osteokalzin ist nötig zur Mineralisation, es bindet an Kalzium und Hydroxylapatit.
Der Stoffwechsel des Knochens ist durch einen ständigen Umbau („Remodeling“) gekennzeichnet (Abb. 38.1). Bei diesem zyklischen Vorgang werden Osteoklasten und Osteoblasten zeitlich gekoppelt nacheinander aktiviert. Osteoblasten synthetisieren die organische Matrix (Osteoid) und verbleiben dann als Osteozyten in der mineralisierten Knochensubstanz. Die Steuerung des Knochenumbaus erfolgt durch PTH, Vit. D3 und Kalzitonin. Vit. D3 stimuliert die Osteoblasten, während PTH die Osteoklasten aktiviert. Das Hormon Kalzitonin stammt aus den C-Zellen der Schilddrüse und hemmt die Osteoklasten und damit die Knochenresorption. Stärkster Stimulus für Kalzitoninfreisetzung ist eine akute Erhöhung des Serumkalziums.
Den Kliniker interessiert vor allem, ob im Organismus der Knochenaufbau oder der Knochenabbau überwiegt. Hierfür stehen einige Knochenumsatzmarker zu Verfügung: ALP ist in großen Mengen in Osteoblasten enthalten und in Phasen verstärkten Knochenaufbaus erhöht. Dies erklärt, warum wachsende Kinder höhere Normalwerte für ALP haben. Osteokalzin wird von Osteoblasten synthetisiert und z. T. ins Serum abgegeben, wo es als Marker für die Osteoblastenaktivität gemessen werden kann. Bei der Resorption des Knochens durch Osteoklasten werden Spaltprodukte des Typ-1-Kollagens, z. B. Desoxypyridinolin (DPYRI), frei und mit dem Urin ausgeschieden. DPYRI hat sich als Marker bewährt, da es knochenspezifisch ist und wenig durch Nahrungsaufnahme beeinflusst wird.

  • Knochenaufbau: ALP ↑, Osteokalzin ↑

  • Knochenabbau: DPYRI ↑ im Urin

Osteoporose

Osteoporose ist definiert als eine reduzierte Knochenmasse pro Volumen. Dabei ist das Verhältnis von Knochenmatrix und Mineralsalzgehalt normal. Die Kortikalis ist ausgedünnt, die Trabekel sind kleiner und weniger verzweigt. In 95 % der Fälle handelt es sich um eine primäre Osteoporose: Sie entsteht durch OsteoporoseÖstrogenmangel bei Frauen in der Menopause und ist eine Ausschlussdiagnose. Bei 5 % der Patienten findet sich eine konkrete Ursache für den Verlust an Knochenmasse, man spricht dann von sekundärer Osteoporose. Ursachen sind:
  • Langzeittherapie mit Kortison oder Heparin

  • Immobilisierung

  • Chronischer Alkoholabusus

  • Cushing-Syndrom (Kortisol hemmt intestinale Kalziumaufnahme)

  • Hypogonadismus (Östrogene und Testosteron fördern Knochenneubildung)

  • Hyperthyreose (Schilddrüsenhormon fördert die Knochenresorption)

  • Gastrointestinale Erkrankungen: Malabsorption führt zu Vit.-D-Mangel → Störung des Kalzium-Phosphat-Haushalts → gestörte Mineralisierung, hier sind die Grenzen zur Osteomalazie fließend, es kommt zur „Poromalazie“.

Diagnostisch wichtig sind in erster Linie die bildgebenden Verfahren sowie Knochendichtemessungen. Eine primäre Osteoporose kann die klinische Chemie nicht diagnostizieren. Bei der Identifikation von Ursachen der sekundären Osteoporose spielt sie jedoch eine wichtige Rolle (v. a. bei Cushing-Syndrom, Hyperthyreose, Hypogonadismus), außerdem bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zu anderen Knochenerkrankungen (Tab. 38.1) sowie in der Therapiekontrolle anhand der Knochenumsatzmarker.
Neben Bewegung und Nikotinkarenz werden in der Therapie v. a. Vit. D3 plus Kalzium (wegen latenten Kalzium- und Vit.-D3-Mangels) sowie Bisphosphonate (hemmen Osteoklasten, erhöhen Knochendichte) eingesetzt.

Osteomalazie und Rachitis

Osteomalazie ist eine mangelnde Knochenmineralisierung, Osteoid liegt im Überschuss vor. Dadurch verbiegen sich die Knochen leichter („O-Beine“). Rachitis bezeichnet die kindliche Form. Pathogenetische Ursache ist ein Vit.-D3-Mangel. Der hauptsächliche im OsteomalazieSerum messbare Metabolit des Vit. D3 ist 25-OH-RachitisCholecalciferol (25-OH-D3). Bei Vit.-D3-Mangel ist außerdem das Kalzium erniedrigt, PTH und ALP sind erhöht. Es gibt mehrere mögliche Ursachen hierfür:
Vit.-D-Mangel
Eine Minderversorgung mit Vit. D3 (v. a. in Seefisch enthalten) beruht auf mangelnder Zufuhr, Lichtmangel (Vit. D3 entsteht in der Haut unter Lichteinwirkung) oder Malabsorption (z. B. bei Sprue, chronischer Pankreatitis).
Vit.-D-Stoffwechselstörung
Auch der weitere metabolische Weg kann an unterschiedlichen Stellen blockiert sein. Bei einer Leberzirrhose ist die 25-Hydroxylierung in der Leber gestört, während eine Niereninsuffizienz oder die seltene Vit.-D-abhängige Rachitis, ein Defekt der renalen 1α-Hydroxylase, die 1α-Hydroxylierung in der Niere beeinflusst. Antiepileptika beschleunigen den Vit.-D-Abbau in der Leber.
Phosphopenische Osteomalazien
Bei diesen seltenen Erkrankungen kommt er zu einer Hypophosphatämie, welche die PTH-Ausschüttung hemmt und somit zu Mangel an aktivem Vit. D3 führt (Kap. 37, Hypophosphatämie). Zu ihnen gehören:
  • Phosphatdiabetes (= hypophosphatämische Rachitis): kongenitaler Defekt des renal-tubulären Phosphattransporters

  • Onkogene Osteomalazie (= erworbener Phosphatdiabetes): renaler Phosphatverlust durch Tumoren, die phosphaturische Faktoren produzieren

  • Fanconi-Syndrom (generalisierte renale Tubulusschädigung)

Die Therapie besteht in einer Vit.-D3-Substitution, bei einem gestörten Vit.-D-Stoffwechsel muss man das biologisch akive 1,25-(OH)2-Vit. D3 geben. Der Kalziumspiegel sollte dabei überwacht werden, um Hyperkalzämie mit all ihren Folgen zu vermeiden (Kap. 36).

Morbus Paget (Ostitis deformans)

Nach Osteoporose ist dies die zweithäufigste Knochenerkrankung. Sie tritt lokalisiert auf und führt oft zu starken Knochenschmerzen. Ursache ist eine massiv erhöhte Osteoklastenaktivität mit einer sekundär erhöhten Osteoblastenaktivität.Morbus Paget Die Osteoblasten produzieren jedoch mechanisch Ostitis deformansminderwertigen Knochen. Die ALP ist stark erhöht und ein guter Aktivitätsmarker. Bei gleichzeitiger Lebererkrankung sollte auch die knochenspezifische Isoform der ALP gemessen werden (Kap. 32, Leberfunktionstests). Urindesoxypyridinolin ist hier ebenfalls ein nützlicher Verlaufsparameter. Therapie der Wahl sind Bisphosphonate, sie können Knochendeformierungen verhindern.

Andere Knochenerkrankungen

  • Knochenmetastasen: besonders bei Mamma-, Prostata- und Bronchialkarzinomen. Sie sind meistens osteolytisch, beim Prostatakarzinom jedoch sklerotisch. Die Knochenumsatzmarker sind erhöht. Kalzium und Phosphat können beliebig verändert sein, PTH ist meist erhöht, ALP kann erhöht sein. Tumorsuche!

  • Primäre Knochentumoren sind selten. Beim Plasmozytom sind Serumelektrophorese und Proteinurie wegweisend.

  • Osteopetrosis (defekte Knochenresorption)

  • Hypophosphatasie: Defekt der ALP und somit der Osteoblasten

  • Osteogenesis imperfecta: defekte Typ-1-Kollagen-Synthese (kongenital, 1/20.000 Geburten), klinisch erkennbar an Blaufärbung der Skleren

Laboruntersuchungen

Die obligaten Routineparameter sind Kalzium, Albumin, Phosphat, ALP. Im Rahmen der Abklärung sind außerdem hilfreich: PTH, Magnesium, 25-(OH)-D3, Osteokalzin, Urinkalzium, Urindesoxypyridinolin. Tabelle 38.1 gibt eine Übersicht über wichtige Laborwerte bei Knochenerkrankungen.

Jede 4. Frau und jeder 20. Mann über 60 Jahren erleidet irgendwann eine osteoporosebedingte Knochenfraktur. Typisch sind Frakturen des distalen Radius, des Schenkelhalses und der Wirbelkörper. Letztere können langsam und relativ schmerzlos entstehen. Die häufigsten Ursachen einer sekundären Osteoporose sind Immobilisierung und Langzeit-Kortisontherapie.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Bei erhöhtem Knochenabbau ist Desoxypyridinolin im Urin erhöht. Bei erhöhtem Knochenaufbau sind ALP und Osteokalzin im Serum erhöht.

  • Osteoporose stellt sich im Labor unauffällig dar.

  • Laborchemisches Kennzeichen der Osteomalazie mit Vit.-D-Mangel ist ein sekundärer Hyperparathyreoidismus: Kalzium ist erniedrigt, PTH und ALP sind erhöht.

  • Typisch für Morbus Paget ist eine stark erhöhte ALP als Ausdruck des vermehrten Knochenumsatzes.

Endokrine Regulation

Endokrinologie ist die Lehre von den Hormonen. Hormone werden von Zellen in die Blutbahn abgegeben, um andere Zellen an entfernten Stellen des Körpers zu steuern. Wirkt eine Zelle über Botenstoffe nur auf ihre Nachbarzellen, so spricht man von parakriner Regulation, bei Selbststeuerung von endokrine Regulationautokriner Regulation (Abb. 39.1).

Struktur der Hormone

Hormone werden drei Hauptstoffklassen zugeordnet:
  • Peptide/Proteine: Dazu gehören die meisten Hormone, z. B. das Hypothalamushormon Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH), ein Peptid aus drei Aminosäuren, sowie die Hypophysenvorderlappen-Gonadotropine (LH, FSH), große Glykoproteine mit mehreren Untereinheiten.

  • Aminosäurederivate: Beispiele sind die SchilddrüsenhormoneTrijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) sowie Adrenalin.

  • Steroide: Sie leiten sich vom Cholesterinmolekül ab, z. B. Glukokortikoide und Sexualhormone.

Untersuchung der endokrinen Regulation

Die Untersuchung der Hormone gestaltet sich aus drei Gründen schwierig:
  • Niedrige Konzentrationen: Die Hormonkonzentrationen bewegen sich meist im Bereich von pmol/l oder nmol/l. Dies erschwert eine zuverlässige quantitative Messung. Die Verwendung von Immunoassays mit monoklonalen Antikörpern hat hier in den letzten Jahrzehnten einen großen Fortschritt gebracht.

  • Hohe Variabilität: Selbst wenn es gelingt, eine Hormonkonzentration präzise zu messen, so ist eine Einzelmessung oft wertlos. Viele Faktoren führen zu beträchtlichen Schwankungen der Hormonspiegel, z. B. der zirkadiane Rhythmus des Kortisols oder die pulsatile Ausschüttung des Wachstumshormons (GH), welches auch beim Gesunden zu manchen Zeitpunkten gar nicht nachweisbar ist (Abb. 39.2).

  • Bindung an Trägerproteine: Eine Reihe von Hormonen bindet an spezifische Proteine (Tab. 39.1), z. B. die Schilddrüsenhormone. In solchen Fällen müssen immer sowohl das freie (= aktive) als auch das gebundene Hormon bestimmt werden. Die Bestimmung des Gesamthormons (= frei + gebunden) allein ist sinnlos: Steigt z. B. in der Schwangerschaft das Thyroxin bindende Globulin (TBG) an, bedeutet dies auch einen erhöhten Gesamthormonspiegel. Der klinisch relevante Anteil jedoch, das freie T4, bleibt unverändert.

Aus diesen Gründen ist es oft nötig, dynamische Funktionstests durchzuführen (Kap. 40, Dynamische Funktionstests), um sinnvolle Aussagen treffen zu können.

Mechanismen der endokrinen Regulation

Das endokrine System ist wie ein Krankenhaus hierarchisch strukturiert (obwohl bei Letzterem die Rückkopplung noch in den Kinderschuhen steckt). Der übergeordnete Hypothalamus steuert die Hypophyse und diese wiederum die peripheren Drüsen (Abb. 39.3).
  • Negative Rückkopplung: Der grundlegende Mechanismus der negativen Rückkopplung ist in Abbildung 39.3 dargestellt und soll am Beispiel der Schilddrüsenachse erklärt werden: Wie ein Thermostat regelt der Hypothalamus das System durch Ausschüttung eines bestimmten TRH-Spiegels, welcher via TSH in einer bestimmten T4-Konzentration resultiert. Eine Abweichung vom idealen T4-Spiegel wird dem Hypothalamus durch negative Rückkopplung mitgeteilt, woraufhin dieser die TRH-Sekretion anpasst. Eine Änderung der TRH-Konzentration wiederum führt zu einer Änderung der TSH-Sekretion in der Hypophyse (TRH = Thyrotropin-Releasing-Hormon, TSH = glandotropes Hormon, T4 = peripheres Hormon).

  • Positive Rückkopplung: Die negative Rückkopplung herrscht in der Endokrinologie eindeutig vor, aber auch durch positive Rückkopplung werden wichtige Prozesse gesteuert. Im menstruellen Zyklus sezerniert der Hypothalamus das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH), worauf die Hypophyse follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) ausschüttet. FSH wiederum regt den Follikel zur Östrogenproduktion an. Die negative Rückkopplung von Östrogen auf LH schlägt zu einem bestimmten Zeitpunkt im Zyklus in eine positive Rückkopplung um. Dies führt zum LH-Peak, der schließlich die Ovulation auslöst.

Diagnostische Fallstricke

  • Immunoassay-Interferenz: Ein beträchtlicher Anteil der Bevölkerung hat Antikörper

    Beispiele fr Endokrinopathien.

    Tab. 39.2
    Ort der StrungMechanismusKlinik
    Hormonbildende ZelleAutoimmunologische DestruktionHypothyreose bei Hashimoto-Thyreoiditis
    HormontransportAntikrperbildung gegen InsulinHyperglykmie, erhhter Insulinbedarf
    ZielzelleStrung des Second-MessengerHypokalzimie bei PTH-Resistenz (Pseudohypoparathyreoidismus)
    im Serum, die entweder mit dem zu messenden Hormon oder den Antikörpern im Testansatz interferieren und damit zu falsch hohen oder falsch niedrigen Messergebnissen führen. Da diese Interferenzen spezifisch für den jeweiligen Patienten sind, können sie nicht vermieden werden. Vielmehr muss bei Befunden, die völlig der klinischen Erwartung widersprechen, an diese Möglichkeit gedacht werden. Wohl bekannt ist dieses Problem z. B. bei Thyreoglobulin und Prolaktin.

  • Logarithmische Dosis-Wirkungs-Beziehungen: Auf einen Anstieg des TRH reagiert TSH mit einem dazu exponentiellen Anstieg. Daraus folgt, dass eine Zunahme des TSH-Spiegels von 1 auf 2 mU/l dieselbe biologische Bedeutung hat wie eine Zunahme von 10 auf 20 mU/l. Dies trifft auch auf alle anderen Trophine des Hypophysenvorderlappens zu.

Hormone werden selten auch von primär nichthormonbildendem Gewebe exprimiert. So kann z. B. ein Bronchialkarzinom außerhalb der Regelkreise ACTH sezernieren.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Hormone sind biochemische Regulatoren, die in die Blutbahn sezerniert werden, um Organe an anderen Stellen des Körpers zu steuern.

  • Hormonkonzentrationen unterliegen mannigfaltigen Schwankungen.

  • Um Störungen der Hormonsekretion zu erkennen, sind deshalb oft dynamische Funktionstests nötig.

Dynamische Funktionstests

Die klinische Endokrinologie beschäftigt sich größtenteils mit Über- oder Unterfunktionen hormonbildender Organe. Die in der Diagnostik unverzichtbaren dynamischen Funktionstests (DFT) basieren auf folgendem Prinzip: Eine bestimmte Hormonachse wird entweder stimuliert oder supprimiert und die endokrine FunktionstestsReaktion des Organismus anhand verschiedener Messparameter beobachtet. Im Folgenden werden wichtige DFT erklärt. Um häufiges Blättern zu vermeiden, sind in Tabelle 40.1 alle hier benutzten Abkürzungen aufgeführt.

Insulin-Hypoglykämie-Test

Dieser Test wird auch Insulinstresstest oder Insulintoleranztest genannt und bei V. a. Hypophysenvorderlappen-(HVL-)Insuffizienz durchgeführt. Durch Insulingabe wird hypoglykämischer Stress ausgelöst, wobei der Blutzucker unter 40 mg/dl fallen sollte. Damit wird die Fähigkeit des HVL geprüft, auf Insulin-Hypoglykämie-TestHypoglykämie adäquat mit Steigerung der ACTH- und GH-Sekretion zu reagieren. Die resultierenden GH- und ACTH-Konzentrationen werden im Verlauf einer Stunde mehrfach gemessen. Der wichtigste Messwert ist die maximal erreichte GH- und ACTH-Konzentration. Zu geringe Maximalwerte sprechen für eine HVL-Insuffizienz. Stellvertretend für das ACTH kann auch der Kortisonanstieg bestimmt werden (unter der Voraussetzung einer normalen NNR-Funktion).

TRH-Test

Auf intravenöse Gabe eines TRH-Bolus reagiert der HVL normalerweise mit einem raschen Anstieg von TSH und PRL, d. h., hier wird die hypophysäre Reservekapazität durch Messung von TSH und PRL über 60 min nach TRH-Gabe getestet. Auch eine Hypothalamusschädigung kann festgestellt werden: In diesem Fall erfolgt die TRH-TestTSH-Antwort auf TRH typischerweise verspätet. Schließlich wird der Test auch bei Verdacht auf Hypo- oder Hyperthyreoidismus angewandt. Nach einer längeren Periode des negativen Feedbacks durch Hyperthyreoidismus fällt der TSH-Anstieg abgeflacht aus, während er bei Hypothyreoidismus überschießend erfolgt (Abb. 40.1).

GnRH-Test

Dieser Test wird bei klinischen Anzeichen von Hypogonadismus eingesetzt, v. a. wenn der erwartete kompensatorische Anstieg der Ausgangsspiegel von FSH und LH fehlt. Getestet wird die Fähigkeit des HVL, auf GnRH mit einem FH- und FSH-Anstieg zu reagieren. Bei primärem Hypogonadismus (Gonadeninsuffizienz) GnRH-Testerfolgt ein überschießender Anstieg, bei sekundärem Hypogonadismus (HVL-Insuffizienz) bleibt dieser aus.

Insulinhypoglykämietest, TRH-Test und GnRH-Test können auch simultan als kombinierter HVL-Funktionstest durchgeführt werden.

Orale Glukosebelastung

Diese Untersuchung ist bei Verdacht auf Wachstumshormon-(GH-)Überschuss durch autonome Sekretion (z. B. Akromegalie) indiziert. Nach oraler Gabe eines Glukosebolus misst man die GH-Konzentration über 90 min. Beim Gesunden führt die Hyperglykämie zu einer Suppression von GH: Ein Absinken des GH-Spiegels unter 1 μg/l schließt eine autonome GH-Sekretion aus (Abb. 40.2).

ACTH-Tests

  • ACTH-Kurztest: Dies ist einer der am häufigsten durchgeführten DFT und bei V. a. NNR-Insuffizienz indiziert. Dabei wird ein ACTH-Analogon (Synacthen®) i. v. verabreicht, das beim Gesunden die NNR zur Kortisolproduktion stimuliert. Ein Kortisolanstieg auf das Doppelte schließt eine NNR-ACTH-TestsInsuffizienz aus.

  • ACTH-Langtest: Fällt der Kurztest pathologisch aus, ist noch nicht geklärt, ob die NNR-Insuffizienz primärer oder sekundärer Natur ist. Eine häufige Ursache für sekundäre NNR-Insuffizienz ist die Langzeit-Kortikoideinnahme. Liegt diese vor, kann bei Wiederholung des Kurztests nach Gabe einer weit größeren Synacthen®-Dosis (ca. 1 mg) eine normale Antwort erreicht werden, was die Verdachtsdiagnose bestätigt.

Dexamethason-Suppressionstests

Er kommt bei V. a. auf Überfunktion der HT-HVL-NNR-Achse im Sinne eines Cushing-Syndroms zum Einsatz. Es wird der hemmende Effekt von Kortison auf die ACTH-Ausschüttung geprüft.
  • Low-Dose-Dexamethason-Suppressionstest: Nach einer abendlichen oralen Gabe von 1 mg Dexamethason wird Dexamethason-Suppressionstestsbeim Gesunden am nächsten Morgen ein supprimierter Kortisolspiegel gemessen. Ein Wert unter 2,0 μg/dl schließt ein Cushing-Syndrom aus.

  • High-Dose-Dexamethason-Suppressionstest: Fällt der obige Test pathologisch aus, kann dies z. B. 1. an einem ACTH sezernierenden HVL-Adenom (Morbus Cushing) oder 2. an einer ektopen ACTH-Produktion (meist maligne) oder 3. an einer primären NNR-Überfunktion liegen. Durch die Gabe von 8 mg Dexamethason kann 1. von 2. unterschieden werden: Die ACTH-Sekretion des HVL-Adenoms lässt sich durch die hohe Dosis oft supprimieren, die maligne ACTH-Produktion jedoch nicht.

Bei der insulininduzierten Hypoglykämie muss ständig ein Arzt anwesend sein. Möglicherweise benötigt der Patient i. v. Zufuhr von Glukose, um einen hypoglykämischen Schock abzuwenden. In einem solchen Fall ist sicherlich ein ausreichender hypoglykämischer Stress gegeben, und die gemessenen GH- und Kortisolwerte sind aussagekräftig.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die dynamischen Funktionstests untersuchen Hormonachsen durch deren gezielte Stimulation oder Suppression und Verlaufsbeobachtung der resultierenden Hormonspiegel.

  • DFT sind oft komplex und erfordern ein exaktes Timing sowie sorgfältige Probengewinnung.

Hypophysenfunktion

Die Hypophyse besteht aus 2 Teilen: dem Hypophysenvorderlappen (HVL) und dem Hypophysenhinterlappen (HHL). Der HVL wird durch Releasing-Hormone aus dem Hypothalamus (HT), welche die Hypophyse über ein Pfortadersystem erreichen, zur Sekretion von trophen Hormonen angeregt (Abb. 41.1). Der HHL hingegen Hypophysenfunktionspeichert lediglich im Hypothalamus produzierte Hormone in den Endigungen von Nerven, welche vom HT in den HHL ziehen, und setzt sie aus ihren Granula frei.

HVL-Hormone

Der HVL produziert 6 Hormone:
  • TSH: TSH stimuliert die Schilddrüse zur Sekretion der Schilddrüsenhormone T3, T4.

  • ACTH: ACTH bewirkt in der Nebennierenrinde (NNR) die Ausschüttung von Kortisol und in geringerem Maße von Aldosteron.

  • LH, FSH (= Gonadotropine): Sie HVL-Hormonefördern in den Gonaden die Sekretion der Sexualhormone sowie beim Mann die Spermatogenese und bei der Frau die Entwicklung des Follikels und die Ovulation.

  • GH (= Wachstumshormon): GH beeinflusst eine Vielzahl von Geweben und ist für das Wachstum notwendig. Es fördert den anabolen Stoffwechsel und wirkt teils direkt, teils über den in der Leber produzierten „Insulin-Like-Growth-Faktor“ (IGF). GH wird pulsatil sezerniert (v. a. nachts), weshalb in der Diagnostik dynamische Funktionstest nötig sind.

  • PRL (Prolaktin): Als einziges HVL-Hormon wird es vom HT nicht positiv, sondern negativ gesteuert: Dopamin aus dem HT hemmt die PRL-Freisetzung. PRL wirkt in der Mamma und fördert deren Entwicklung sowie die Milchproduktion. Außerdem hemmt es die Gonadotropinsekretion.

Hyperprolaktinämie

Eine Hyperprolaktinämie ist in der Klinik sehr häufig anzutreffen. Sie führt zum sekundären Hypogonadismus, außerdem bei Frauen zu Galaktorrhö und bei Männern zu Gynäkomastie. Da oft ein Hypophysentumor die Ursache ist, kann wegen der Nähe zum Chiasma opticum auch ein Gesichtsfeldausfall das Hyperprolaktinämieerste Symptom sein. In der Diagnostik müssen zunächst hypophysenferne Ursachen ausgeschlossen werden:
  • Stress (oft allein durch die Blutentnahme!)

  • Medikamente (Metoclopramid, α-Methyldopa, Östrogene, Phenothiazine)

  • Krampfanfälle

  • Primärer Hypothyreoidismus (das dadurch erhöhte TRH fördert die PRL-Sekretion)

Es bleiben als Differenzialdiagnosen:
  • Prolaktinom (der häufigste Hypophysentumor)

  • Idiopathische Hypersekretion (vermutlich verringerte Dopaminfreisetzung aus HT)

Sehr hohe PRL-Werte (> 250 ng/ml) sind praktisch beweisend für ein Prolaktinom. In allen anderen Fällen stützt sich die Diagnose auf die Bildgebung und dynamische Funktionstests: Eine TRH-Gabe führt bei idiopathischer Hypersekretion zu einem PRL-Anstieg, jedoch nicht beim Prolaktinom.

HHL-Hormone

In den Granula der terminalen Nervenendigungen speichert der HHL 2 Hormone:
  • ADH (antidiuretisches Hormon) = AVP (Arginin-Vasopressin): ADH führt in der Niere zu Wasserretention und Urinkonzentration. Seine Ausschüttung wird erhöht bei

    • steigender Osmolalität (über hypothalamische HHL-HormoneOsmorezeptoren im HT)

    • starkem Volumenmangel (über kardiale Barorezeptoren)

    • Stress

Wie jeder Oktoberfestbesucher schon leidvoll erfahren musste, senkt Alkohol die ADH-Sekretion. Ein Mangel an ADH (z. B. durch die raumfordernde Wirkung eines HVL-Tumors) führt zum Diabetes insipidus. Im Durstversuch (12-stündiges Dursten) fehlt dann der Anstieg der Urinosmolalität. Eine Übersekretion liegt beim SIADH (Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion) vor.
  • Oxytocin wird durch die Dehnung des Uterus oder den Saugreiz an der Brustwarze vermehrt freigesetzt und bewirkt eine Kontraktion der Uterusmuskulatur sowie der Milchgänge in der Brustdrüse. Oxytocin wird auch therapeutisch zur Einleitung der Wehen benutzt.

Hypophysentumoren

Diagnostik
Hypophysentumoren werden in hormonsezernierende und -nichtsezernierende Tumoren eingeteilt (Abb. 41.2). Je nach betroffenem Hormon kann es dadurch z. B. zu Akromegalie (GH), Cushing-Syndrom (ACTH) oder Hyperprolaktinämie (PRL) kommen. Ein HVL-Tumor kann jedoch auch eine HVL-Insuffizienz verursachen.Hypophysentumoren Um zu erkennen, welche Teilfunktionen der Hypophyse betroffen sind, wird der kombinierte dynamische Funktionstest durchgeführt (Abb. 41.3). Auf langsam steigenden Druck durch einen Tumor reagiert die GH-Sekretion meist am empfindlichsten.

Ausfall der HVL-Hormone in der Reihenfolge: Schlimme (STH = GH) Fehler (FSH) töten (TSH) alle (ACTH).

Da es beim Insulin-Hypoglykämie-Test zum Schock kommen kann, werden heute teilweise statt Insulin die Releasing-Hormone CRH und GHRH gegeben.
Therapie
  • Medikamentös: Beim Prolaktinom ist die Gabe des Dopaminagonisten Bromocriptin sehr effektiv. Er wird auch präoperativ eingesetzt, um eine Schrumpfung des Tumors zu erreichen.

  • Chirurgisch: Standardeingriff ist die transsphenoidale Hypophysektomie. Da hierbei naturgemäß ein Teil der Hypophyse beschädigt wird, bekommt der Patient perioperativ Kortikoide, um trotz ACTH-Ausfall auf Stress reagieren zu können. Einige Zeit nach der Operation wird dann im dynamischen Funktionstest die Restfunktion der Hypophyse genau untersucht.

  • Bestrahlung: Auch diese schädigt die Hypophyse. Nach Bestrahlung sind regelmäßige DFT nötig, um ggf. eine therapeutische Substitution der HVL-Hormone einzuleiten.

HVL-Insuffizienz

Sie tritt nicht häufig auf und hat eine Vielzahl von Ursachen, z. B. Tumoren, Infarkt (Sheehan-Syndrom), kongenital, Trauma, hypothalamische Schädigung. Das klinische Bild ist stark altersabhängig:
  • Kleinkind: Minderwuchs

  • Junge Erwachsene: Amenorrhö (Frau), Libidoverlust (Mann)

  • HVL-InsuffizienzÄltere Erwachsene: Hypoglykämie (ACTH-Mangel), Hypothermie (TSH-Mangel)

Da Tumoren häufig für hypophysäre Funktionsstörungen verantwortlich sind, ist hier neben der Labordiagnostik eine exakte Bildgebung unverzichtbar.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Jedes einzelne HVL-Hormon kann durch ein Adenom übersezerniert werden.

  • 30 % der Hypophysentumoren sezernieren keine Hormone.

  • Hyperprolaktinämie ist häufig: Nach Ausschluss hypophysenferner Ursachen sind dynamische Funktionstests und Bildgebung indiziert.

  • Hypophyseninsuffizienz ist relativ selten, ihre klinische Manifestation ist altersabhängig.

Wachstumsstörungen

Normales Wachstum

Wachstum geschieht in drei Phasen (Abb. 42.1). Das schnellste Wachstum erfolgt in den ersten beiden Lebensjahren und wird v. a. von den Bedingungen in utero sowie der Ernährung beeinflusst. Im nächsten Jahrzehnt ist die Wachstumsrate weitgehend stabil und v. a. vom Wachstumshormon (GH) Wachstumsstörungenkontrolliert. Bei GH-Mangel kann die Wachstumsrate auf die Hälfte verringert sein, und das Kind bleibt kleinwüchsig (hypophysärer Minderwuchs). Der pubertäre Wachstumsschub ist von den Sexualhormonen und GH abhängig. Auch andere Hormone wie IGF, T4, Kortison und Insulin sind am Wachstumsprozess beteiligt.

Wachstumshormonmangel

Fällt ein Kind durch eine kleine Statur unterhalb des 3. Perzentils auf, so ist eine diagnostische Evaluation notwendig. Ursachen für Minderwuchs sind:
  • Konstitution (Eltern auch klein?)

  • Angeborene Stoffwechselerkrankungen (z. B. Achondroplasie)

  • Mangelernährung

  • WachstumshormonmangelChronische Systemerkrankungen (Zöliakie wird oft übersehen!)

  • Psychische Deprivation

  • Hormonstörungen

Nur selten ist ein GH-Mangel Ursache des verminderten Längenwachstums. Dennoch ist die Diagnose wichtig, denn durch die rechtzeitige Therapie (Substitution mit rekombinantem GH) kann eine normale Körpergröße erreicht werden.

Tests auf Wachstumshormonmangel

Eine Reihe von dynamischen Funktionstests wird verwendet, um einen GH-Mangel aufzudecken (Abb. 42.2). Nach Stimulation durch körperliche Belastung, Schlaf, Insulin, Clonidin (Cave: Hypotonie!) wird jeweils der GH-Spiegel gemessen. Für eine adäquate GH-Antwort ist die Gegenwart von Sexualhormonen notwendig. Deshalb wird bei präpubertären Kindern für diesen Test Östrogen bzw. Testosteron zugeführt.
Als Screeninguntersuchungen eignen sich die Messung von GH im Urin sowie von IGF-1 im Serum, da der IGF-1-Spiegel mit dem GH-Spiegel korreliert ist.

Gigantismus

Bei Kindern führt ein Übermaß an GH zu Gigantismus (Riesenwuchs). Ursache für die seltene GH-Hypersekretion ist meist ein Hypophysentumor. Andere Gründe für Riesenwuchs sind:
  • Hyperthyreoidismus: Die Wachstumsrate ist erhöht und das Knochenalter fortgeschritten (im Gegensatz zum GH-Mangel).

  • GigantismusKlinefelter-Syndrom (Karyotyp 47, XXY): Durch Testosteronmangel tritt der Verschluss der Wachstumsfugen verspätet ein.

  • Kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH): kann bei Androgenexzess auch mit Minderwuchs einhergehen.

Akromegalie

GH-Überschuss nach Verschluss der Wachstumsfugen führt nicht zu gesteigertem Längenwachstum, sondern zu Akromegalie. Es kommt zum vermehrten Wachstum der noch nicht verknöcherten Zonen in den Akren, z. B. Nase, Kinn, Finger. Ursache ist meist ein GH produzierendes Hypophysenadenom (Abb. 42.3).
Klinik
  • Plumpe AkromegalieGesichtszüge, dicke Lippen und Zunge

  • Prognathie, Karpaltunnelsyndrom

  • Diabetes mellitus (GH wirkt auch insulinantagonistisch)

  • Viszeromegalie

  • Gesichtsfeldausfall (Druck des Tumors auf Chiasma opticum)

Diagnostik
Der orale Glukosetoleranztest ist diagnostischer Standard: Der Akromegaliepatient vermag unter Hyperglykämie nicht den GH-Spiegel zu senken (Abb. 40.2, Dynamische Funktionstests). Auch die IGF-1-Bestimmung im Serum ist von großem Wert. Da die IGF-Sekretion bei weitem nicht so stark schwankt wie die des GH, sind Einzelmessungen aussagekräftig. Ein erhöhter IGF-1-Wert korreliert mit erhöhtem GH und weist in der Verlaufsbeobachtung der Akromegalie auf Hormonaktivität des Adenoms hin.
Therapie
  • Chirurgisch: Die transsphenoidale Resektion des Hypophysentumors ist die Therapie der Wahl.

  • Bestrahlung: Sie kommt zum Einsatz, wenn nach Resektion die GH-Sekretion persistiert.

  • Medikamentös: Das Somatostatinanalogon Octreotid ist effektiv, jedoch teuer und mit Nebenwirkungen behaftet. Das individuelle Ansprechen auf Octreotid muss geprüft werden (Octreotid-Suppressionstest).

„Insulin-like-growth factors“ (IGF) wirken gemeinsam mit Wachstumshormon (GH) am Längenwachstum der Knochen mit. Die afrikanischen Pygmäen z. B. unterscheiden sich von normalwüchsigen Völkern nicht im GH-, sondern im IGF-1-Spiegel.

ZUSAMMENFASSUNG

  • GH-Mangel ist eine seltene Ursache für Kleinwuchs bei Kindern. Die Diagnose wird durch fehlenden GH-Anstieg nach Stimulation gestellt.

  • Ein GH sezernierender Hypophysentumor führt beim Kind zu Gigantismus, beim Erwachsenen zu Akromegalie.

  • Diagnostisches Kriterium der Akromegalie ist eine fehlende Suppression von GH im oralen Glukosebelastungstest.

  • IGF-1-Spiegel sind für Diagnostik und Verlaufskontrolle bei Akromegalie wertvoll.

Schilddrüse

Schilddrüsenfunktion

Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) sind die Schilddrüsenhormone. Die Synthese erfolgt durch Jodierung und Kopplung von zwei Tyrosinmolekülen. Während der Synthese und der Speicherung in den Follikeln (Abb. 43.2) bleibt das Hormon an das Protein Thyreoglobulin gebunden. Im peripheren Gewebe Schilddrüsedejodieren die Zielzellen T4 teilweise zu T3 (biologisch aktiver als T4) und teilweise zu reversem T3 (rT3, biologisch inaktiv). Durch Einstellung dieses T3/rT3-Gleichgewichts können Zielzellen ihren biologisch aktiven Schilddrüsenhormonstatus sozusagen feinabstimmen (Abb. 43.1 und Abb. 43.3).

Hormonwirkungen

Fast jede Zelle im Körper besitzt Rezeptoren für Schilddrüsenhormone. Diese sind für den Metabolismus und die Reifung aller Gewebe wichtig. Die bedeutende Rolle bei körperlichem Wachstum und Reifung des Nervengewebes kommt dramatisch beim kongenitalen Hypothyreoidismus zum Ausdruck, der zu Kretinismus führt. Aus diesem Grund wird in Deutschland bei jedem Neugeborenen ein TSH-Screening durchgeführt.
Schilddrüsenhormone heben den Grundumsatz an. Eine der Wirkungen auf den Lipidmetabolismus kann man auch laborchemisch erkennen, wenn bei hypothyreoten Patienten der Cholesterinspiegel erhöht ist: Das erniedrigte T4 führt zu einer Down-Regulation von hepatischen LDL-Rezeptoren, wodurch die Cholesterinausscheidung sinkt.

Hormonbindung

T4 und T3 sind im Plasma an Proteine gebunden, v. a. an Thyroxin bindendes Globulin (TBG) und Albumin. Nur 0,03 % liegt in freier Form vor, dieser kleine Anteil ist jedoch entscheidend für die biologische Aktivität (Kap. 39, Endokrine Regulation). Nur mit diesem Wissen ist es möglich, Laborergebnisse richtig zu interpretieren: Beispielsweise steigt in der Schwangerschaft die TBG-Konzentration an; dies führt zu einer erhöhten Gesamthormonmenge, jedoch unveränderten freien T4-Spiegeln.

Regulation

Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse besteht aus TRH, TSH und T4/T3. Der TSH-Wert unterliegt der negativen Feedbackkontrolle durch freies T4 (nicht T3).

  • Wenn die Schilddrüse eines Patienten zu viel T4/T3 produziert, ist der TSH-Spiegel gesenkt!

  • Wenn die Schilddrüse eines Patienten zu wenig T4/T3 produziert, ist der TSH-Spiegel erhöht, um die Schilddrüse zur Sekretion zu stimulieren!

Schilddrüsenwerte

Bei jeder Schilddrüsenerkrankung werden zunächst TSH und T4 (gesamt oder frei) bestimmt.
  • TSH reagiert exponentiell auf einen TRH-Anstieg, es ist daher ein sehr sensitiver Marker für Schilddrüsenstörungen und dient als Screeningwert. Vor jeder Computertomografie mit (jodhaltigem) KontrastmittelSchilddrüsenwerte erfragt der Radiologe vom Stationsarzt den TSH-Wert, um eine Schilddrüsenautonomie auszuschließen. TSH-Messungen sind auch zur Kontrolle der Substitutionstherapie mit Thyroxin indiziert. Ungeeignet ist der TSH-Wert natürlich bei Vorliegen einer HVL-Insuffizienz.

  • Definitionsgemäß bedeutet erhöhtes freies T4 Hyperthyreose, erniedrigtes freies T4 Hypothyreose. Während einer Substitutionstherapie mit T4 wird oft die Dosierung geändert. TSH benötigt dann ca. 8 Wochen, bis es sich an den neuen Wert angepasst hat. In dieser Zeit kann der Schilddrüsenhormonstatus nur am T4-Wert abgelesen werden.

  • T3 hat eine kürzere Halbwertszeit als T4 und ist vor allem bei Entstehung einer Hyperthyreose diagnostisch wertvoll. Da es stärker ansteigt als T4, ist es damit möglich, eine Thyreotoxikose früher zu erkennen. Bei manchen Patienten steigt sogar nur T3 an, während T4 im Normbereich bleibt (T3-Toxikose).

  • Autoantikörper sind hilfreich bei Diagnose und Verlaufsbeobachtung von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse. Bei der Hashimoto-Thyreoiditis (meist Hypothyreose) sind Anti-Thyroidea-Peroxidase-(TPO-)Antikörper und Anti-Thyreoglobulin-(TG-)Antikörper nachweisbar. Der Morbus Basedow (Hyperthyreose) ist mit stimulierenden Anti-TSH-Rezeptor-Antikörpern vergesellschaftet.

  • Thyreoglobulin ist Marker für Schilddrüsenkarzinome.

  • Kalzitonin wird von den C-Zellen der Schilddrüse produziert und ist der Marker für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (s. Maligne Erkrankungen, Kap. 51)

Schilddrüsenwerte werden von Medikamenten beeinflusst; die wichtigsten sind in Tabelle 43.1 erläutert.

Jodmangel

Während der Eiszeit wurden Jodvorkommen in großen Teilen Deutschlands von den Gletschern ausgewaschen, sodass Jodmangel hierzulande endemisch ist. Die in den Follikeln gespeicherte Jodmenge reicht zwar für ca. 2 Monate, bei chronischem Jodmangel reagiert die Schilddrüse jedoch mit Hyperplasie und Hypertrophie (Abb. 43.4Jodmangel): Es bildet sich eine Struma (Kropf).
Therapeutisch nutzt man das negative Feedback von T4 auf TSH: Durch Gabe von T4 sinkt das TSH, die Struma wird nun weniger stimuliert und schrumpft.

Die Größe einer Schilddrüse sagt nichts über ihre Funktion aus!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die Sekretion der Schilddrüsenhormone wird durch das hypophysäre TSH kontrolliert.

  • Zirkulierendes T3/T4 ist an Plasmaproteine gebunden. Nur ein kleiner Anteil liegt in freier Form vor, dieser jedoch ist für die biologische Funktion entscheidend.

  • Chronischer Jodmangel führt zur Entstehung der Struma (Kropf).

  • Auch schwere Schilddrüsenerkrankungen, wie eine ausgedehnte Struma oder Schilddrüsenkarzinome, können mit normaler hormoneller Funktion einhergehen.

Hypothyreose

Eine Hypothyreose entwickelt sich meist langsam und wird daher oft übersehen. Bei akuter Hypothyreose kann der Patient ins Koma fallen.
Klinik
  • Müdigkeit, Kälteempfindlichkeit, Gewichtszunahme (trotz mangelnden Appetits) (Abb. 44.1)

  • Trockene Haut und Haare

  • HypothyreoseHeiserkeit, Myxödem

  • Bradykardie, Pleuraerguss

  • Verstopfung

  • Unfruchtbarkeit, Galaktorrhö

  • Muskelsteifheit, Karpaltunnelsyndrom

Ursachen
90 % sind Folge von
  • Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto)

  • Behandlung mit Radiojod oder Schilddrüsenresektion.

Seltener sind:
  • Medikamente (Lithium)

  • TSH-Mangel (HVL-Insuffizienz)

  • Kongenitale Erkrankungen (Synthesestörung oder Endorganresistenz)

  • Schwerer Jodmangel

Diagnostik
Primäre Hypothyreose ist eine Störung der Schilddrüse selbst und eines der häufigsten endokrinologischen Krankheitsbilder. Ein erhöhtes TSH ist grundsätzlich diagnostisch. Sekundäre Hypothyreose, also ein Mangel an TSH, ist selten und kann bei jeder Art von Hypophysenerkrankung vorkommen. Meist sind dann auch andere HVL-Hormone betroffen, was sich auch klinisch bemerkbar macht. Der TRH-Test (Kap. 40, DFT) deckt die Unfähigkeit der Hypophyse auf, TSH zu sezernieren. Zur diagnostischen Strategie Abbildung 44.2.
Therapie
Mittel der Wahl ist die Substitution mit T4 (T3 hat eine zu kurze Halbwertszeit). Die lebenslange Therapie muss durch regelmäßige TSH-Bestimmungen überwacht werden (veränderter Hormonbedarf? Compliance?).

Neugeborenen-Screening

Eine angeborene Hypothyreose hat katastrophale Folgen (Kretinismus, geistige Retardierung). Wird sie jedoch frühzeitig entdeckt und behandelt, kann sich das Kind normal entwickeln. Deshalb wird in Deutschland bei jedem Neugeborenen der TSH-Spiegel untersucht: Ein erhöhtes TSH ist praktisch beweisend für Neugeborenen-Screeningprimäre Hypothyreose. Störungen der Hypophyse werden dabei nicht erkannt.

Schilddrüsenhormone bei schwerer Krankheit

Im Rahmen von schweren Allgemeinerkrankungen ist die Regulation von TSH, T3 und T4 gestört. T4 wird in vermehrtem Ausmaß zu rT3 anstelle von T3 dejodiert (s. a. Kap. Schilddrüsenfunktion). Die Transportproteine sind vermindert. Erhöhte freie Fettsäuren verdrängen T4/T3 von den Bindungsproteinen. Aufgrund dieser Veränderungen haben schwer kranke Patienten häufig niedrige bis niedrignormale Werte für TSH, T3, T4.
Sind T3 erniedrigt, T4 und TSH jedoch im Normbereich (Low-T3-Syndrom), liegt das praktisch immer an einer schweren Allgemeinerkrankung (Abb. 44.3). Daraus folgt: Bestimmungen von Schilddrüsenwerten sollten bei diesen Patienten entweder auf die Zeit nach der akuten Erkrankung verschoben werden bzw. nur dann erfolgen, wenn triftige Gründe dafür sprechen, dass eine zugrunde liegende Hypothyreose einen wichtigen Teil zu ihrer Erkrankung beiträgt.

Bei Patienten mit schwerer Hypothyreose sollte die Therapie mit Thyroxin einschleichend beginnen, anfangs nur 25 μg/d. Höhere Dosen bergen das Risiko, einen Herzinfarkt auszulösen!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Hypothyreose tritt häufig auf und wird meistens durch Autoimmunthyreoiditis, Schilddrüsenresektion oder Radiojodtherapie verursacht.

  • Primäre Hypothyreose wird durch erhöhtes TSH bestätigt.

  • Sekundäre Hypothyreose wird mit dem TRH-Test untersucht.

  • Die Therapie erfolgt durch orale Gabe von Thyroxin und muss durch regelmäßige TSH-Bestimmungen kontrolliert werden.

  • Patienten mit schweren Erkrankungen, die nicht die Schilddrüse betreffen, weisen häufig das Low-T3-Syndrom auf.

Hyperthyreose

Das klinische Bild der Wirkung erhöhter Schilddrüsenhormone auf die Zielorgane nennt man Hyperthyreose.
Klinik
Folgende Symptome können bei der Hyperthyreose auftreten:
  • Erregtheit, Tremor

  • Wärmeempfindlichkeit

  • Gewichtsabnahme (trotz gesteigerten Appetits), HyperthyreoseHyperglykämie

  • Feuchte Haut, weiche Haare

  • Tachykardie, Vorhofflimmern (wegen gesteigerter Sensibilität für Katecholamine), Angina pectoris, Herzinsuffizienz

  • Exophthalmus

  • Durchfall

  • Struma

  • Muskelschwäche

Ätiologie
Morbus Basedow
Bei dieser Autoimmunerkrankung zirkulieren Anti-TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK), welche die Schilddrüse ähnlich wie TSH – jedoch unkontrolliert! – zur Hormonbildung stimulieren. Die Augensymptome (Exophthalmus, Doppelbilder) korrelieren hierbei nicht mit dem Schilddrüsenhormonstatus, vielmehr beruhen sie auf Morbus Basedoweiner Ausdehnung des Autoimmunprozesses auf das retroorbitale Bindegewebe und die Augenmuskeln (durch ähnliche Autoantigene). Diese endokrine Orbitopathie kann auch isoliert auftreten.
Schilddrüsenautonomie
Sie ist in Jodmangelgebieten die häufigste Ursache einer Hyperthyreose. Auch in der gesunden Schilddrüse kommen vereinzelt Zellen vor, die autonom – also nicht durch TSH reguliert – Hormone produzieren (Kap. 39, Endokrine Regulation). Wenn die Anzahl dieser Zellen steigt, z. B. bei chronischem JodmangelSchilddrüsenautonomie, äußert sich das irgendwann als manifeste Hyperthyreose. Je nach Verteilungsmuster dieser Zellverbände unterscheidet man
  • Unifokale Autonomie (= autonomes Adenom)

  • Multifokale Autonomie

  • Disseminierte Autonomie

Seltenere Ursachen der Hyperthyreose sind Thyreoiditis, Überdosierung von Schilddrüsenhormonen sowie TSH-sezernierendes Hypophysenadenom.
Diagnostik
Erhöhte Schilddrüsenhormone bei erniedrigtem TSH sind diagnostisch. Oft ist TSH so stark supprimiert, dass es nicht mehr nachgewiesen werden kann. In einigen Fällen (z. B. beginnende Hyperthyreose) ist nur T3 erhöht, nicht aber T4. Die Interpretation der Laborbefunde kann durch veränderte Konzentrationen des TBG erschwert werden: Dies ist erhöht bei Schwangerschaft, oraler Antikonzeption, nephrotischem Syndrom und erniedrigt beim seltenen kongenitalen TBG-Mangel (Tab. 45.1). Die diagnostische Strategie ist in Abbildung 45.1 zusammengefasst.
Therapie
Je nach Grunderkrankung werden Thyreostatika, Radiojod oder Schilddrüsenresektion eingesetzt. Bei allen Therapieformen kommt es häufig zur Hypothyreose, welche dann substituiert werden muss. Um dies zu erkennen, muss regelmäßig TSH kontrolliert werden. Beachte: Es dauert mehrere Wochen, bis sich Zielgewebe sowie TSH auf veränderte T4/T3-Spiegel einstellen.

Latente Hyperthyreose

Bei der Entstehung einer Schilddrüsenautonomie wird ein Zwischenstadium durchlaufen: die latente Hyperthyreose (Abb. 45.2). Sie kommt meistens dann auf, wenn dem Körper vermehrt Jod zugeführt wird (z. B. bei Kontrastmittelgabe): Das autonome Schilddrüsengewebe reagiert auf erhöhte Jodzufuhr mit erhöhter Hormonsekretion (im Gegensatz zum gesunden Gewebe, s. a. Schilddrüsenfunktion, Kap. 43). Dabei kann es auch zur thyreotoxischen Krise kommen. Deshalb muss vor jeder Kontrastmittelgabe eine TSH-Bestimmung durchgeführt werden!

Thyreotoxische Krise

Diese ist ein lebensbedrohlicher Notfall und muss auf der Intensivstation behandelt werden! Durch stark erhöhte T4/T3-Konzentrationen kommt es zu Tachykardie mit Herzrhythmusstörungen, Fieber, Dehydratation, Agitation und schließlich zum Koma.

Bei älteren Patienten verläuft eine Hyperthyreose zunächst oligosymptomatisch. Einziges Zeichen kann ein Vorhofflimmern sein, deshalb: bei isoliertem Vorhofflimmern nicht die Schilddrüsenwerte vergessen!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Schilddrüsenautonomie und Autoimmunerkrankung (Morbus Basedow) sind die häufigsten Ursachen der Hyperthyreose.

  • Erniedrigtes TSH und erhöhtes T4 sind diagnostisch, in schwierigen Fällen müssen auch fT4, T3 und TBG bestimmt werden.

  • In einigen Fällen ist nur T3, nicht T4 erhöht.

  • Während und nach der Therapie einer Hyperthyreose müssen die Schilddrüsenwerte regelmäßig überwacht werden, um eine Hypothyreose zu erkennen.

Nebennierenrindenfunktion

Die Nebennierenrinde wird in thyreotoxische Krisedrei anatomisch und funktionell unterschiedliche Abschnitte eingeteilt (Abb. 46.1). Hauptprodukt der Zona glomerulosa ist das Mineralokortikoid Aldosteron, in der Zona fasciculata wird das Glukokortikoid Kortisol gebildet, Androgene werden in der Zona reticularis freigesetzt. NebennierenrindenfunktionDies ergibt sich aus der unterschiedlichen Enzymausstattung der verschiedenen Schichten der Nebennierenrinde (Abb. 46.3). Im Nebennierenmark, das sich vom sympathischen Nervensystem ableitet, werden Katecholamine wie Adrenalin und Noradrenalin gebildet.
Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse besitzt einen klassischen negativen Rückkopplungsmechanismus (Abb. 46.2). ACTH – der entscheidende Regulator der Kortisolproduktion – wirkt vor allem auf die Zona fasciculata (Kortisol) und die Zona reticularis (Androgene) positiv ein.

Kortisol

Wie die anderen NNR-Hormone (= Kortikoide) entsteht Kortisol aus dem gemeinsamen Vorläufer Cholesterin. Die beteiligten Enzyme sind vor allem Cytochrom-P450-Mischoxygenasen, die eine Reihe von Hydroxylierungen katalysieren. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Kortisolsynthese, der von ACTH reguliert wird, ist die KortisolUmwandlung von Cholesterin in Pregnenolon.
Für eine Reihe von Enzymen des Syntheseweges der Kortikoide sind genetische Defekte bekannt. Diese resultieren je nach betroffenem Enzym in einem Mangel des nachgeschalteten Hormonprodukts und einer Übersekretion der vorgeschalteten Hormonprodukte (s. a. Adrenogenitales Syndrom).
Kortisol hemmt im Sinne einer negativen Rückkopplung die Ausschüttung von CRH und ACTH. Im Serum ist Kortisol an CBG gebunden (s. a. Dynamische Funktionstests, Kap. 40). Aufgrund seiner vom Cholesterin „geerbten“ lipophilen Eigenschaften diffundiert es über die Zellmembran der Zielzellen, dockt dort an seinen zytosolischen Rezeptor an und bindet mit diesem an bestimmten DNA-Abschnitten (den „glucocorticoid-responsive elements“), um die Transkription von Proteinen zu regulieren.
Die Kortisolwirkungen sind mannigfaltig und lassen sich am besten mit dem Bild einer Stressreaktion des Körpers zusammenfassen: Es wirkt
  • Eiweißkatabol: vermehrter Proteinabbau, führt zu Muskelschwäche, Hautatrophie

  • Lipolytisch: Anstieg freier Fettsäuren im Serum

  • Diabetogen: Ankurbelung der Glukoneogenese

  • Antiphlogistisch: Hemmung des Immunsystems

Außerdem steigert Kortisol die Empfindlichkeit adrenerger Rezeptoren und führt über parakrine Regulation (Kap. 39, Endokrine Regulation) zu vermehrter Katecholaminausschüttung im Nebennierenmark. Kortisol hat auch eine geringe mineralokortikoide Wirkung. Die künstlich erzeugten und therapeutisch breit angewendeten Glukokortikoide stellen Varianten des Kortisolmoleküls dar, die eine stärkere glukokortikoide und schwächere mineralokortikoide Wirkung als Kortisol haben.

Androgene

Dehydroepiandrostendion (DHEA) wird ausschließlich in der NNR produziert und gilt deshalb als typisches NNR-Androgen. Androstendion stammt sowohl aus der NNR als auch aus den Gonaden. Beide stellen Präkursoren dar und entfalten ihre Wirkung nach Umwandlung zu Testosteron in der Peripherie. Sie sind bei Frauen eine wichtige AndrogeneQuelle des körpereigenen Testosterons (40 %), eine Überproduktion führt zu Hirsutismus, Akne und Amenorrhö. Bei Männern spielen sie im Vergleich zu den Androgenen aus den Gonaden eine geringe Rolle (5 %).

Aldosteron

Aldosteron ist das klassische Mineralokortikoid. Es wird nicht durch ACTH (Abb. 46.2) sondern vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert. Es führt in der Niere zu Natriumretention und Kaliumexkretion. Deshalb hat ein Aldosteronüberschuss Hypertonie, Hypokaliämie sowie ein vermehrtes extrazelluläres AldosteronVolumen (Kap. 4, Wasser- und Elektrolythaushalt) zur Folge.

Adrenogenitales Syndrom (AGS)

Hier liegt ein angeborener Defekt eines Enzyms im Syntheseweg der Kortikoide vor, der unerkannt zum frühen Tod des Säuglings führen kann. In 95 % der Fälle ist die 21-Hydroxylase betroffen. Dies führt zu einem Kortisolmangel (Abb. 46.2), wodurch wegen der fehlenden negativen Rückkopplung der adrenogenitales Syndrom (AGS)ACTH-Spiegel steigt und die Synthese der übrigen Kortikosteroide angekurbelt wird. Der stark erhöhte Spiegel des 17-Hydroxyprogesterons (= Ausgangsmetabolit der durch die 21-Hydroxylase katalysierten Reaktion) gilt als diagnostisch für das AGS und führt zur vermehrten Bildung von Androgenen über alternative Synthesewege. Dadurch kommt es bei weiblichen Neugeborenen zu einer Virilisierung der Genitalien, bei Jungen zu einer Pubertas praecox. Die späte Form des AGS, der ein Mangel des Enzyms zugrunde liegt, manifestiert sich erst im Jugend- oder Erwachsenenalter. Meist geht ein AGS auch mit einer verminderten Sekretion von Aldosteron einher, was zum potenziell tödlichen Salzverlust führt.

Stress ist der wichtigste Stimulus für die ACTH-Ausschüttung. Er führt zu 10fach erhöhten Kortisolspiegeln und dominiert über die negative Rückkopplung. Daher ist es unverzichtbar, dass Patienten während der diagnostischen Untersuchungen einen stabilen Schlaf-Wach-Rhythmus haben und nicht unter Stress stehen.

ZUSAMMENFASSUNG

  • In der Nebennierenrinde produziert die Zona glomerulosa Aldosteron, die Zona fasciculata Kortisol und die Zona reticularis Androgene.

  • Glukokortikoide wie Kortisol wirken eiweißkatabol, diabetogen und immunsupprimierend.

  • Mineralokortikoide wie Aldosteron fördern die renale Rückresorption von Natrium und die Ausscheidung von Kalium.

  • Das adrenogenitale Syndrom ist potenziell letal. Meist ist die 21-Hydroxylase defekt, ein stark erhöhtes 17-Hydroxyprogesteron ist diagnostisch.

Nebennierenrindenunterfunktion

Die Nebennierenrinden-(NNR-)Unterfunktion ist ein ernst zu nehmendes Krankheitsbild, die akute Insuffizienz (= Addison-Krise) kann letal verlaufen. Sie manifestiert sich bei Belastungen des H2O-/Elektrolythaushalts auf dem Boden einer chronischen Nebenniereninsuffizienz.

Klinik

Leitsymptome der NNR-NebennierenrindenunterfunktionUnterfunktion sind:
  • Schwäche, rasche Ermüdbarkeit

  • Hyperpigmentierung

  • Dehydratation

  • Arterielle Hypotonie

Im Stadium der akuten Dekompensation (= Addison-Krise) kommen hinzu:
  • Exsikkose, Schock

  • Akutes Abdomen

  • Erbrechen, Durchfälle

  • Hypoglykämie, metabolische Azidose

Die NNR-Unterfunktion kann primärer (Morbus Addison) oder sekundärer (HVL-Insuffizienz) Natur sein. Die häufigste (80 %) Ursache der primären NNR-Insuffizienz ist eine Autoimmunadrenalitis, weitere sind Tuberkulose und AIDS, Metastasen, Amyloidose oder Meningokokkensepsis (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom).
Bei der primären Form mangelt es sowohl an Kortison als auch an Aldosteron. Grund für die Hyperpigmentierung ist ein ACTH-Überschuss (dieser wirkt partiell wie melanozytenstimulierendes Hormon) aufgrund der mangelnden negativen Rückkopplung durch Kortisol.
Bei der sekundären Form hingegen ist die Haut blass (ACTH-Mangel) und Aldosteron meist im Normalbereich, da dies primär durch das RAAS gesteuert wird. Die weitaus häufigste Ursache ist die therapeutische Einnahme von Kortison. Sie verursacht durch die verstärkte negative Rückkopplung auf das ACTH auf Dauer eine NNR-Atrophie sowie die Unfähigkeit des hypothalamisch-hypophysären Systems, auf Stresssituationen zu reagieren. Auch andere Medikamente können zur NNR-Unterfunktion führen, so hemmt z. B. Ketoconazol die Syntheseenzyme.
Abbildung 47.1 illustriert die Schädigungsmuster von NNR-Mark und -Rinde in Abhängigkeit vom Pathomechanismus.

Flüssigkeits-/Elektrolythaushalt

Die Kombination aus Hyponatriäme, Hyperkaliämie und erhöhtem Harnstoff kann auf eine NNR-Unterfunktion hinweisen. Ein Hypoaldosteronismus führt zu erhöhtem Reninspiegel. Die Hyponatriämie entsteht durch zwei hauptsächliche Mechanismen: Einerseits führt Hypoaldosteronismus direkt über renalen Natriumverlust zur Hyponatriämie. Andererseits bewirkt dies einen Volumen- und Blutdruckabfall, welcher über ADH die Wasserretention steigert und somit das Na+ weiter verdünnt. Insgesamt ist der Wassergehalt im Vergleich zum Gesunden jedoch vermindert, was am erhöhten Harnstoff sichtbar ist.

Kortisol

Die Kortisoleinzelmessung im Serum oder Urin muss immer zu einer definierten Uhrzeit (z. B. Basalwert um 8 Uhr) erfolgen. Lediglich sehr hohe oder sehr niedrige Werte erlauben eine Aussage über die NNR-Funktion.

DHEA

Dehydroepiandrostendion (DHEA) ist das typische NNR-Androgen: Im Gegensatz zum Androstendion stammt es ausschließlich aus der NNR. DHEA ist erhöht beim AGS sowie bei Morbus Cushing und erniedrigt bei Morbus Addison (primäre NNR-Insuffizienz).

ACTH-Kurztest

Zur formalen Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz gehört ein pathologischer ACTH-Kurztest (Abb. 47.2). Der basale Kortisolspiegel schwankt stark, daher sind die aussagekräftigen Parameter der erreichte absolute Kortisolwert nach Stimulation sowie die Differenz zwischen 30-Minuten-Wert und Basalwert des Kortisols.

ACTH-Langzeittest

Bei der sekundären, jedoch nicht bei der primären NNR-Insuffizienz reagiert die NNR im Langzeittest mit normaler maximaler Kortisolproduktion auf den ACTH-Stimulus. Wenn jedoch bei pathologischem ACTH-Kurztest zusätzlich eine eindeutig erhöhte ACTH-Konzentration im Serum vorliegt, ist dies diagnostisch für die primäre NNR-Unterfunktion, und man kann auf den ACTH-Langzeittest verzichten.

NNR-Autoantikörper

Antikörper gegen zytoplasmatische Antigene der steroidproduzierenden Zellen der Nebenniere werden beim Morbus Addison in 50–80 % der Fälle nachgewiesen. Sie treten schon jahrelang vor den klinischen Symptomen auf und sind krankheitsspezifisch.

Relative NNR-Insuffizienz

Sie tritt als Begleiterscheinung bei schweren Krankheitszuständen (z. B. Sepsis) auf und geht mit einer schlechten Prognose für den Patienten einher. Das basale Kortisol ist erhöht, der Anstieg im ACTH-Test fällt jedoch sehr flach aus.

Isolierter Hypoaldosteronismus

Dieses seltene Syndrom trifft man z. B. bei primärem Reninmangel bei nierenlosen Patienten an.

Die primäre NNR-Unterfunktion hat oft einen schleichenden Beginn. Erst wenn etwa 90 % der NNR-Funktion ausgefallen sind, macht sie sich klinisch bemerkbar. Anfangs kann eine isolierte Hyponatriämie oder Hyperkaliämie vorliegen. Charakteristisch ist die Hyperpigmentierung der palmaren Hautfalten. Bei jedem Patienten mit Hyperkaliämie ohne Niereninsuffizienz muss man an Morbus Addison denken!

ZUSAMMENFASSUNG

  • Die NNR-Insuffizienz ist selten, aber lebensbedrohlich.

  • Häufigste Ursachen sind Autoimmunerkrankungen oder Tumorinfiltrationen.

  • Die primäre NNR-Unterfunktion bestätigt sich im ACTH-Test.

  • Die HVL-Unterfunktion als Ursache für sekundäre NNR-Unterfunktion wird im Insulinstresstest erkannt.

  • Die Therapie fußt auf ausreichender Natriumzufuhr und Hormonsubstitution.

Nebennierenrindenüberfunktion

Die Überfunktion der Nebennierenrinde (NNR) lässt sich gut anhand der Überproduktion ihrer Hauptprodukte darstellen: Kortisol, Androgene, Aldosteron.

Hyperkortisolismus

Hyperkortisolismus führt zur Ausprägung einer Reihe von Symptomen, die Nebennierenrindenüberfunktionzusammen als Cushing-Syndrom bekannt sind (Abb. 48.1). Cave: Der Morbus Cushing hingegen bezeichnet eine ganz bestimmte Ursache des Cushing-Syndroms, nämlich eine hypophysäre ACTH-HyperkortisolismusÜberproduktion. Sobald der Verdacht auf Cushing-Syndrom besteht, werden zwei Fragen an die klinische Chemie gestellt:

Handelt es sich wirklich um ein Cushing-Syndrom?

Als Screeninguntersuchung wird Morbus Cushingdas freie Kortisol im Urin bestimmt, entweder im 24-h-Sammelurin oder als Kortisol/Kreatinin-Quotient im Morgenurin. Liegt dreimal ein normaler Wert vor, so ist ein Cushing-Syndrom ausgeschlossen. Außerdem ist beim Cushing-Syndrom die zirkadiane Rhythmik des Kortisolspiegels weniger ausgeprägt, d. h., die Differenz zwischen 8-Uhr-Wert und 22-Uhr-Wert ist geringer als beim Gesunden. Führt im Dexamethason-Suppressionstest die Gabe von 1 mg Dexamethason („low dose“) nicht zur Suppression von Cushing-SyndromKortisol, weist dies auf ein Cushing-Syndrom hin. In der insulininduzierten Hypoglykämie benötigt der Patient mit Cushing-Syndrom eine höhere Dosis Insulin zum Erreichen der Hypoglykämie und reagiert mit einem schwächeren Kortisolanstieg als der Gesunde.

Was ist die Ursache des Cushing-Syndroms?

Die Hauptursachen und ihre Auswirkungen auf die HT-HVL-NNR-Achse sind in Abbildung 48.2 dargestellt.
Der ACTH-Spiegel ist typischerweise nicht nachweisbar bei NNR-Tumoren, (normal)hoch beim Morbus Cushing und stark erhöht bei ektoper ACTH-Produktion.
Auch der Dexamethason-Suppressionstest gibt Aufschluss über die Ursache des Cushing-Syndroms (Abb. 48.3).
Bei hypophysären Ursachen ist die Bildgebung unverzichtbar, bei Verdacht auf ektope ACTH-Produktion kann eine selektive venöse ACTH-Messung mittels Katheter den Ort der ACTH-Produktion eingrenzen.
Im CRH-Test (Kap. 41) steigert die CRH-Gabe die ACTH- und Kortisolsekretion, wenn ein hypophysäres Cushing-Syndrom vorliegt. Bei Kortisolproduktion durch NNR-Tumoren oder ektopes Gewebe jedoch sind beide Hormone nicht durch CRH stimulierbar. Der Metopiron-Test untersucht die Funktionsreserve des HT-HVL-NNR-Systems beim Wegfall des negativen Feedbacks durch Kortisol: Metopiron blockiert die 11β-Hydroxylase (Kap. 46, Nebennierenrindenfunktion) und damit die Kortisolsynthese. Ähnlich wie beim AGS steigt dadurch das ACTH und infolgedessen die Sekretion von Kortisolvorstufen, deren Synthese nicht gehemmt ist, z. B. 11-Desoxykortikosteron. Bei hypophysärem Cushing-Syndrom ist dieser Anstieg von 11-Desoxykortikosteron pathologisch hoch, aber bei Kortisolproduktion durch ektopes Gewebe oder NNR-Tumoren fällt er aus (wie auch bei sekundärer NNR-Insuffizienz!).

Hyperandrogenämie

Beim sekundären Hyperkortisolismus mit vermehrter ACTH-Produktion und beidseitiger NNR-Hyperplasie – sowie bei Karzinomen der NNR – werden zusätzlich auch die Androgene übersezerniert. DHEAS, Androstendion, Testosteron sind im Serum erhöht; klinisch führt dies zu Hirsutismus und Virilisierung der Patientinnen, Hyperandrogenämieähnlich wie beim AGS (Kap. 46).

Hyperaldosteronismus

Der primäre Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) ist selten und in der Regel auf ein solitäres NNR-Adenom zurückzuführen. Typisch ist die hypokaliämische Hypertonie. Außerdem kommt es zu Polyurie, Polydipsie, Muskelschwäche, metabolischer Alkalose und HyperaldosteronismusTetanie. All diese Symptome – außer Hypertonie – sind auf die Hypokaliämie zurückzuführen! Die weiteren Conn-SyndromLaborparameter sind erniedrigtes Renin sowie erhöhtes Aldosteron, Serumnatrium und Kalium im Urin. Der Renin-Aldosteron-Orthostase-Test bestätigt die Diagnose: Renin und Aldosteron werden jeweils vor und nach einer zweistündigen Orthostase gemessen. Entscheidend ist dabei der Aldosteron/Renin-Quotient. Beim Conn-Syndrom ist er stark erhöht.
Der sekundäre Hyperaldosteronismus ist weitaus häufiger. Im Serum sind sowohl Aldosteron als auch Renin erhöht. Ursachen sind Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotisches Syndrom, die zu einer Abnahme des zirkulierenden Blutvolumens und damit zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führen.

Klinische Notiz

Alkoholabusus kann zu einem dem Cushing-Syndrom ähnlichen Bild führen, mit Hypertonie, Stammfettsucht, Plethora und Akne. Kortisol kann dabei erhöht sein und auf Dexamethason nicht mit Supprimierung reagieren. Nach einigen Wochen Abstinenz verschwinden jedoch die laborchemischen Kennzeichen des Cushing-Syndroms.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Beim Hyperkortisolismus ist der Kortisol/Kreatinin-Quotient im Morgenurin erhöht, der zirkadiane Rhythmus des Kortisols fehlt, ebenso der Kortisolanstieg beim Insulin-Hypoglykämie-Test, und Kortisol wird nicht im Low-Dose-Dexamethason-Test supprimiert.

  • Die Ursache des Cushing-Syndroms wird identifiziert mittels High-Dose-Dexamethason-Test, CRH-Test, Metopiron-Test und ACTH-Messung.

  • Hyperandrogenismus als Begleitsymptom ist häufiger beim sekundären Hyperkortisolismus.

  • Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) ist selten und gewöhnlich Manifestation eines NNR-Adenoms.

Gonadenfunktion

Sexualhormone

Testosteron ist das hauptsächliche Androgen und wird beim Mann in den Hoden produziert. Es ist verantwortlich für die Ausprägung männlicher sekundärer Geschlechtsmerkmale. Weibliches Plasma enthält auch geringe Testosteronkonzentrationen, sie stammen je zur Hälfte aus den Ovarien und aus der peripheren Umwandlung von DHEA Sexualhormoneund Androstendion aus der Nebenniere (Kap. 46, Nebennierenfunktion).
Östradiol stammt aus den Ovarien und bewirkt die Ausprägung sekundärer weiblicher Geschlechtsmerkmale und die endometriale Proliferation. Andere Steroide mit östradiolähnlicher Wirkung heißen Östrogene. Progesteron entstammt auch dem Ovar, es wird vom Corpus luteum gebildet und fördert die endometriale Sekretion.
Testosteron und Östradiol sind im Plasma an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) gebunden. Ein erhöhtes SHBG verstärkt bei Frauen und Männern die Östradiolwirkungen, während ein erniedrigtes SHBG die Androgeneffekte verstärkt.

Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse

Das pulsatil sezernierte GnRH stimuliert die Produktion der Gonadotropine FSH und LH in der Hypophyse. Diese wiederum steuern die Sexualhormonproduktion und die Gametogenese in den Ovarien und Hoden (Abb. 49.1).

Männliche Gonadenfunktion

In den Hoden sezernieren die LeydigHypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse-Zellen das Testosteron, während die Sertoli-Zellen für die Spermienbildung zuständig sind. Leydig-Zellen reagieren auf LH, Sertoli-Zellen auf FSH. Testosteron verursacht männlichen Haarwuchs, eine tiefe Stimme und Muskelwachstum. Der Testosteronspiegel schwankt zirkadian um ungefähr 30 % mit einem Maximum am Morgen. Die Hodenfunktionen nehmen nach dem 50. Lebensjahr ab, ohne jedoch auch im hohen Alter vollständig zu erlöschen. Eine gestörte männliche Gonadenfunktion führt zu beeinträchtigter sexueller Entwicklung und Differenzierung, Hypogonadismus, Infertilität (Spermiogramm!) und Gynäkomastie (kann Folge von seltenen hCG produzierenden Hodentumoren sein!). Bei der Spermienanalyse gelten die Mindestwerte: 10 Mio. Spermatozoen/ml, 50 % mit normaler Motilität, 60 % mit normaler Form und Länge.

Hypogonadismus

Damit bezeichnet man das klinische Bild eines Mangels an Sexualhormonen. Liegt die Störung in den Hoden, so spricht man vom primären Hypogonadismus (= hypergonadotroper Hypogonadismus). Seine Ursachen sind:
  • Kongenitale Störungen wie Klinefelter-Syndrom, testikuläre Agenesie

  • Erworbene Störungen wie HypogonadismusInfektion (Mumps-Orchitis!), Bestrahlung, Chemotherapie

Beim sekundären (hypogonadotropen) Hypogonadismus sind die Gonadotropine vermindert. Ursachen sind:
  • Hypophysentumoren

  • Hypothalamische Störungen, z. B. Kallmann-Syndrom (= GnRH-Mangel und Hyposmie)

Zur Differenzialdiagnose ist der GnRH-Test nützlich (Kap. 41, Hypophysenfunktion): Beim Gesunden steigen LH und FSH mindestens 2fach an. Bei primärem Hypogonadismus erfolgt ein überschießender, bei sekundärem Hypogonadismus ein geringer Anstieg.

Störung der sexuellen Differenzierung

Eine isolierte Differenzierungsstörung ist selten. Bei der testikulären Feminisierung liegt ein Androgenrezeptordefekt vor (Endorganresistenz), weshalb die Zielgewebe nicht auf Stimulation durch Testosteron reagieren können. Sowohl Testosteron als auch die Gonadotropine sind hier erhöht.

Weibliche Gonadenfunktion

Östrogene sind verantwortlich für:
  • Ausprägung sekundärer weiblicher Geschlechtsmerkmale

  • Follikelwachstum

  • Aufbau des Endometriums

Vor der Pubertät und nach der Menopause sind die Östrogenkonzentrationen im Vergleich zur reproduktiven Phase deutlich niedriger. Im Gegensatz zu den Hoden folgen die Ovarien in ihrer Funktion einem streng regulierten Menstruationszyklus (Abb. 49.2). Am Beginn des Zyklus wird FSH freigesetzt, welches das Follikelwachstum in Gang setzt. Zur Zyklusmitte führt eine verstärkte Östradiolbildung aus dem wachsenden Follikel über eine positive Rückkopplung (Kap. 39, Endokrine Regulation) zum LH-Peak. Dieser verursacht die Ovulation des Follikels, und das daraus entstehende Corpus luteum produziert nun Progesteron und Östradiol, welches das Endometrium auf die Implantation vorbereitet. Ohne Befruchtung verkümmert das Corpus luteum und mit ihm die Hormonproduktion zum Zyklusende hin.

Störungen der weiblichen Sexualhormone

Diese äußern sich in:
  • Oligomenorrhö, Amenorrhö, Infertilität: Im Gegensatz zu Männern sind bei Frauen endokrine Störungen eine häufige Ursache für Infertilität. Eine fehlende Ovulation erkennt man am erniedrigten Progesteron am Tag 21 des Zyklus. Bei anovulatorischen Zyklen, OligomenorrhöAmenorrhö oder Oligomenorrhö sind weitere Hormonmessungen indiziert (Abb. 49.4).

  • AmenorrhöHirsutismus: Dies ist eine vermehrte Behaarung mit männlichem Verteilungsmuster. Häufige Ursachen für Hirsutismus und Infertilität sind Adipositas und Insulinresistenz (hier liegt jeweils eine beidseitige NNR-Hyperplasie mit mäßig gesteigerter Androgenproduktion vor) sowie das Syndrom der polyzystischen Ovarien. Es ist Hirsutismusdabei wichtig, Tumoren der Nebennieren oder Ovarien nicht zu übersehen (Abb. 49.3).

  • Virilisierung: Eine deutliche Erhöhung des Testosterons führt zusätzlich zu tiefer Stimme, Klitorishypertrophie und Brustatrophie. Sie muss immer abgeklärt werden, da oft Tumoren die Ursache des Hyperandrogenismus sind. Zur Differenzialdiagnostik ist die DHEA-Bestimmung wichtig, da dieses Androgen im Gegensatz zu Androstendion Virilisierungnur in den Nebennieren, nicht in den Ovarien produziert wird. Ein erhöhtes Testosteron macht sich auch durch ein erniedrigtes SHBG bemerkbar, da Testosteron in der Leber die SHBG-Synthese hemmt.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Testosteron wird unter LH-Kontrolle im Hoden produziert und ist verantwortlich für die Ausprägung männlicher sekundärer Geschlechtsmerkmale.

  • Östradiol stammt aus dem Ovar und bewirkt die Entwicklung weiblicher sekundärer Geschlechtsmerkmale, das Wachstum des Follikels und die Proliferation des Endometriums.

  • Mit dem GnRH-Test unterscheidet man den primären vom sekundären Hypogonadismus beim Mann.

  • Gonadale Funktionsstörungen bei der Frau führen zu Amenorrhö, Infertilität, Hirsutismus und Virilisierung.

Entzündung

Drei der häufigsten Fragestellungen an die klinische Chemie sind: Liegt eine Entzündung vor? Um welche Art von Entzündung handelt es sich? Wie stark ist sie ausgeprägt?
In der Initialphase einer Entzündung werden zunächst durch bestimmte Moleküle Entzündungszellen an den Ort des Geschehens rekrutiert. Dies Entzündungsreaktiongeschieht z. B. durch die Interaktion von LPS (gramnegative Bakterien), Peptidoglykan (grampositive Bakterien), HLA-Molekülen (Viren), freien Kollagenfasen (Verletzung) mit Rezeptoren auf Zellen des Immunsystems. Außerdem wird das Komplementsystem aktiviert: entweder durch LPS (alternativer Weg) oder durch Immunkomplexe (klassischer Weg).
Nach der Initialphase folgt die Akute-Phase-Antwort. Die Freisetzung von Zytokinen, z. B. IL-1, IL-6, TNF bewirkt eine verstärkte De-novo-Synthese der Akute-Phase-Proteine. Manche dieser Proteine dienen zur Eindämmung des Entzündungsprozesses wie z. B. Proteaseinhibitoren, Gerinnungsfaktoren oder Komplementfaktoren. Andere Proteine wiederum sinken in der Konzentration (Albumin! Tab. 50.1).
Weitet sich der Entzündungsprozess auf mehrere vitale Organsysteme aus, spricht man vom „Systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS, Tab. 50.2). Für die Diagnose einer Sepsis wird zusätzlich zum SIRS der Nachweis einer Infektion als Ursache gefordert. Sepsis ist jedoch eine klinische Diagnose, die laborchemisch nur gestützt wird!

Entzündungsparameter

Neben den klassischen Laborparametern Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP) kann sich der Kliniker in bestimmten Fällen einiger neuer, jedoch auch teurer Bestimmungen bedienen.

BSG

Die BSG ist bei Entzündungen aller Art erhöht, ihrEntzündungsparameter Anstieg erfolgt frühestens nach 24 h, sie bleibt auch Tage nach Abklingen der Entzündung hoch. Für eine Verlaufskontrolle eignet sich ein wöchentlicher Rhythmus. Eine Sturzsenkung (> 80 mm/h) findet sich typischerweise bei der Arteriitis temporalis und beim Plasmozytom.

CRP

Das CRP BSGstammt aus der Leber und steigt von allen Akute-Phase-Proteinen bei bakteriellen Entzündungen am schnellsten (innerhalb von Stunden) und am stärksten an. Viren verursachen einen eher geringen CRP-Anstieg. CRP ist ähnlich unspezifisch wie BSG, Fieber oder Leukozytenzahl; sein Vorteil ist jedoch der schnelle und starke Anstieg (Abb. 50.1CRP).

Interleukin-6 (IL-6)

IL-6 stammt aus Monozyten/Makrophagen und dem Endothel und ist ein Initiator der Akute-Phase-Antwort, welcher die Leber zur Produktion von Akute-Phase-Proteinen stimuliert. IL-6 steigt bereits nach 2–4 h an (CRP erst nach 6–12 h), ist jedoch unspezifisch.

Lipopolysaccharidbindendes Protein (LBP)

Interleukin-6 (IL-6)LBP wird von der Leber bei bakteriellen – nicht bei viralen – Infekten innerhalb weniger Stunden produziert.

Prokalzitonin

Beim Infekt stammt Prokalzitonin nicht aus der Schilddrüse, sondern wahrscheinlich aus der Leber. Seinlipopolysaccharidbindendes Protein (LBP) starker Anstieg ist spezifisch für systemisch verlaufende Infektionen mit Bakterien, Pilzen und Protozoen. Bei viralen oder autoimmun bedingten Entzündungen steigt es nur schwach an. Einige nichtinfektiöse Erkrankungen gehenProkalzitonin ebenfalls mit stark erhöhtem Prokalzitonin einher: Polytrauma, kardiogener Schock, medulläres Schilddrüsenkarzinom.

Immunglobuline und Paraproteine

Hypoimmunglobulinämie

Die primäre (hereditäre) Hypoimmunglobulinämie wird meist im Kindesalter durch die erhöhte Infektanfälligkeit entdeckt. Die häufigste Form ist der hereditäre IgA-Mangel. Sekundäre Hypoimmunglobulinämien treten bei Immunglobulineverschiedenen Erkrankungen auf: Proteinverluste Paraproteinebei schwerem nephrotischem Syndrom, verminderteHypoimmunglobulinämie Proteinsynthese bei Tumorerkrankungen, schwerer Infekt, Chemotherapie, vermehrter Ig-Abbau bei Hyperthyreose.

Hyperimmunglobulinämie

Polyklonal
Eine polyklonale Vermehrung der Immunglobuline (Ig) ist die normale Antwort des Organismus auf Infekte. Ein IgM-Anstieg findet sich v. a. bei Infektionen durch Viren und tropische Parasiten (z. B. Malaria). Chronische bakterielle Infektionen führen zu einer Vermehrung aller Immunglobulinklassen, vor allem Hyperimmunglobulinämieder IgG, was sich bei der Serumelektrophorese in der erhöhten Fraktion der Gammaglobuline niederschlägt. IgA-Erhöhungen sind typisch für infektiöse Prozesse in Haut, Darm, Niere und Respirationstrakt. Ein erhöhtes IgE findet man bei allergischen Erkrankungen, atopischer Prädisposition und Parasitosen.
Monoklonal (Paraproteinämie)
Die monoklonale Vermehrung eines bestimmten Immunglobulins führt in der Serumelektrophorese zur Ausbildung von Peaks (= M-Gradient). Im hohen Alter ist ein solcher M-Gradient oft ohne Krankheitswert (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz = MGUS). Es können dabei überwiegend leichte Ketten oder schwere Ketten produziert werden. Die im Urin ausgeschiedenen leichten Ketten bezeichnet man als Bence-Jones-Proteine. Sie flocken typischerweise beim Erhitzen auf 50 °C zunächst aus, gehen jedoch bei höheren Temperaturen wieder in Lösung.
Die häufigsten malignen Gammopathien sind:
  • IgG-Plasmozytom (M-Gradient im γ-Globulin-Bereich, daher Gammopathie)

  • IgA-Plasmozytom (M-Gradient im β-Globulin-Bereich)

  • Bence-Jones-Myelom (anfangs kein M-Gradient, aber starke Ausscheidung von leichten Ketten im Urin, da diese nierengängig sind)

  • Makroglobulinämie Waldenström (M-Gradient im anodischen Teil der γ-Globuline).

Antistreptolysin-O (ASL-O)
ASL-O sind Antikörper gegen Toxine der Gruppe-A-Streptokokken und C- und G-Streptokokken. Ihr Anstieg erfolgt 1–3 Wochen nach der Infektion. Diagnostisch wichtig sind sie bei rheumatischem Fieber, Endokarditis und Chorea minor. Die Sensitivität beträgt allerdings nur 50–80 %.

Autoantikörper

Wenn die Toleranz Antistreptolysin-O (ASL-O)des Immunsystems gegen die körpereigenen Zellen gestört wird, entsteht eine Autoimmunerkrankung. Für fast jede Autoimmunerkrankung kennt man mittlerweile assoziierte Autoantikörper. Sie schwanken jedoch stark in ihrer Spezifität und Sensitivität, und ihre Bestimmung ist zwar oft als Verlaufsparameter, Autoantikörperdiagnostisch jedoch nur in Verbindung mit Anamnese und klinischem Bild sinnvoll (Tab. 50.3).
Rheumafaktoren
Rheumafaktoren sind IgM-Antikörper, die gegen den Fc-Teil von IgG-Molekülen gerichtet sind. Man findet bei vielen Krankheiten des rheumatischen Formenkreises eine deutliche Erhöhung, aber auch bei zahlreichen nichtrheumatischen Erkrankungen eine leichte Erhöhung. Besonders stark korreliert sind sie mit rheumatoider Arthritis undRheumafaktoren Sjögren-Syndrom (Sensitivität jeweils 70–90 %).
Antinukleäre Autoantikörper (ANA)
Dies ist der Überbegriff für Autoantikörper gegen Zellkernantigene und ein wichtiger Befund bei allen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Besonders häufig sind sie bei systemischem Lupus erythematodes, arzneimittelinduziertem Lupus erythematodes und Mischkollagenosen (jeweils fast 100 %) sowie bei Sjögren-Syndrom und Felty-Syndrom (jeweils 60–95 %). Das Fluoreszenzmuster (homogen, gesprenkelt, nukleär, zentromer) der ANA und ihre Differenzierung in eine Reihe verschiedener Zellkernantigene erlauben eine genauere diagnostische Zuordnung: Beispielsweise sind Anti-SS-A und Anti-SS-B typisch für das Sjögren-Syndrom, während Anti-dsDNA mit SLE assoziiert sind.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Aufgrund seines schnellen Anstiegs und der geringen Kosten ist der CRP-Wert neben BSG und Leukozytenzahl der wichtigste Entzündungsparameter.

  • IL-6 steigt schneller an als CRP, Prokalzitonin ist besser geeignet zur Differenzierung bakterieller von viralen Infektionen.

  • Bei V. a. Paraproteinämien sind in erster Linie die Serumelektrophorese sowie die Proteinbestimmung im Urin (Urin-Teststreifen sind nicht geeignet!) durchzuführen.

  • Autoantikörper sind mit einer großen Anzahl von Autoimmunerkrankungen assoziiert. Klassische Beispiele sind Rheumafaktoren bei rheumatoider Arthritis, Anti-dsDNA bei SLE und Anti-SS-A/B bei Sjögren-Syndrom.

Maligne Erkrankungen

Beeinflussung klinischchemischer Messgrößen durch Tumoren

Tumorwachstum ist mit lokalen und systemischen Auswirkungen auf den Organismus verbunden. Nicht selten führen diese zu Veränderungen laborchemischer Parameter, die – bei fehlender Symptomatik – der erste Hinweis auf das Vorliegen einer Tumorerkrankung sein können:
  • Eine Obstruktion der Gallenwege, z. B. beim Pankreaskarzinom, hat einen Anstieg der Cholestaseparameter (Bilirubin, γ-GT, AP) zur Folge.

  • Auch Lebermetastasen gehen häufig mit erhöhten γ-GT- und AP-Werten einher. Eine Erhöhung der Aminotransferasen GPT und GOT zeigt eine vermehrte Zelldestruktion an.

  • Schnelles Tumorwachstum äußert sich in erhöhten LDH-Werten, z. B. bei Leukämien und Lymphomen.

  • Ein Morbus Addison entwickelt sich bei einem tumorbedingten Ausfall der Nebennierenrinde.

  • Einige Tumoren sezernieren Hormone, und zwar unabhängig davon, ob sie sich aus endokrinem Gewebe entwickeln. Das kleinzellige Bronchialkarzinom ist häufig mit einer erhöhten ACTH-Sekretion vergesellschaftet, die zu Hyperkortisolismus und damit zu Hypokaliämie, Alkalose und Hyperglykämie führt. Andere Tumoren sezernieren das sog. parathyreoid related peptide (PTHrP), das zur Hyperkalzämie führt. Viele Tumorerkrankungen bedingen eine nichtosmotische ADH-Sekretion des Hypophysenhinterlappens, was eine verstärkte Wasserrückresorption und Hyponatriämie zur Folge hat.

  • Ursachen für ein akutes Nierenversagen können tumor- bzw. therapieassoziiert sein. Zu ihnen zählen Hyperkalzämie, Bence-Jones-Proteinurie, Obstruktion der ableitenden Harnwege und eine Therapie mit Zytostatika wie Cisplatin.

Tumormarker

Tumormarker sind Stoffe, die von Tumoren gebildet oder induziert werden und sich im normalen Gewebe nicht bzw. nur gering nachweisen lassen. Dabei kann es sich um Hormone (z. B. HCG), Enzyme (z. B. NSE), Serumproteine (z. B. Thyreoglobulin) oder onkofetale bzw. tumorassoziierte Antigene (z. B. CEA) handeln. Die Normwerte variieren jeTumormarker nach Labormethode, sodass die Bestimmungen zur Verlaufsüberwachung und Kontrolle möglichst im gleichen Labor erfolgen sollten.

Indikation

Die Indikation zur Bestimmung von Tumormarkern sollte wohl überlegt gestellt werden. Zum einen ist die Markerdiagnostik an sich schon kostenintensiv, zum anderen folgen dem Screening oft nicht indizierte Untersuchungen, die Belastungen für den Patienten und weitere Kosten verursachen und oft eher zur Verwirrung als zur Klärung des klinischen Sachverhalts beitragen.
Die wichtigste Indikation zur Bestimmung von Tumormarkern ist die Überwachung von Krankheitsverläufen und Therapien. Vor Therapiebeginn (OP, Chemo-, Strahlen- oder Hormontherapie) sollte ein geeigneter, deutlich erhöhter Marker ausgewählt und sein Verlauf nach Therapiebeginn dokumentiert werden. Je nach Halbwertszeit erfolgt die erste Kontrolle ca. 10–20 Tage nach Therapiebeginn, danach alle 3 Monate im 1. und 2. Jahr bzw. alle 6 Monate im 3.–5. Jahr. Ein Wiederanstieg spricht für ein Rezidiv bzw. Metastasen, wobei erst Differenzen ab 30 % als echte Abweichungen zu sehen sind. Bei Unterschieden bis 30 % sollten Verlaufskontrollen erfolgen.
Im Allgemeinen sind Tumormarker zum Screening und zur Primärdiagnostik unbrauchbar. In Einzelfällen kann bei Verwandten von Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom eine Screeninguntersuchung auf Kalzitonin sinnvoll sein. Bei Verdacht auf Keimzelltumoren haben die Bestimmung von hCG und AFP diagnostische Bedeutung. Gleiches gilt für PSA beim Prostatakarzinom. Gelegentlich lassen sich Tumormarker zur Prognoseeinschätzung heranziehen, z. B. CEA beim kolorektalen Karzinom, AFP und hCG bei Keimzelltumoren und β2-Mikroglobulin beim multiplen Myelom.

Klinisch relevante Tumormarker

In Tabelle 51.1 sind einige Tumormarker und ihre Organzuordnung zusammengefasst. Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist dabei der einzige „organspezifische“ Tumormarker. Es liegt entweder an Antichymotrypsin gebunden oder frei (fPSA) im Plasma vor. Das Verhältnis von fPSA zum gesamten PSA (tPSA) ist von differenzialdiagnostischer Bedeutung, da bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) überwiegend freies PSA vorliegt. Ein Quotient fPSA/tPSA < 0,1 spricht für das Vorliegen eines Karzinoms. PSA kann auch bei Prostatitis oder nach manueller Prostatauntersuchung erhöht sein. Da die im Handel verfügbaren Tests unterschiedliche Sensitivitäten aufweisen, müssen zur Verlaufskontrolle bei ein und demselben Patienten zuverlässig vergleichbare Testkits benutzt werden.
Andere häufig verwendete Tumormarker sind das humane Choriongonadotropin (hCG) und alpha-Fetoprotein (AFP), die bei der Diagnostik und Verlaufskontrolle von Keimzelltumoren zum Einsatz kommen. Der Nachweis von hCG ist daneben auch Grundlage des Schwangerschaftstests, AFP spielt in der Pränataldiagnostik zur Aufdeckung von Neuralrohrdefekten eine Rolle. Es ist außerdem beim primären Leberzellkarzinom erhöht.
Der Tumormarker CEA (karzinoembryonales Antigen) wird bevorzugt zur Verlaufskontrolle von kolorektalen und Mammakarzinomen eingesetzt. Insbesondere Lebererkrankungen führen zu leicht erhöhten CEA-Werten, Raucher hingegen weisen bis zu 5fach (!) erhöhte Werte auf. In der Regel kann bei einem Überschreiten des Grenzwertes auf das 4fache von einer malignen Erkrankung ausgegangen werden.

Der Tumormarker CA 19–9 findet v. a. bei Pankreas- und Gallenwegskarzinomen Anwendung. Patienten mit der Blutgruppe Lewis-a/b-negativ (3–7 % der Bevölkerung) sind jedoch immer CA 19–9-negativ, da ihnen das für die Expression von CA 19–9 wichtige Enzym Sialyltransferase fehlt.

ZUSAMMENFASSUNG

  • Lokale und systemische Effekte von Tumorwachstum können sich laborchemisch widerspiegeln.

  • Die Bestimmung von Tumormarkern ist in erster Linie zur posttherapeutischen Verlaufskontrolle und zur Rezidiverkennung sinnvoll.

  • Tumormarker sind nicht tumorspezifisch und können durch Rauchen, Schwangerschaft und entzündliche oder toxische Erkrankungen beeinflusst werden.

  • AFP und hCG haben bei V. a. Keimzelltumoren, PSA beim Prostatakarzinom diagnostische Bedeutung.

Körperflüssigkeiten

Aszites

Eine Flüssigkeitsansammlung im Peritoneum bezeichnet man als Aszites. Dabei sollte zunächst geklärt werden, ob es sich um ein Transsudat oder ein Exsudat handelt. Dies gelingt mithilfe des Proteingehalts des Aszites sowie der Differenz zwischen den Albuminkonzentrationen im Serum und im Aszites (Serum-Aszites-Albumin-Gradient, Tab. 52.1Aszites).
Ein Transsudat entsteht durch erhöhten hydrostatischen Druck in den Portalvenen oder erniedrigten onkotischen Druck im Plasma, z. B. bei Leberzirrhose mit portaler Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom mit Hypalbuminämie. Ein Exsudat hingegen liegt bei Entzündungen wie Peritonitis und Pankreatitis oder bei peritonealen Tumoren vor.
Maligne Zellen im Aszites sprechen für Peritonealkarzinose. Erhöhte Lymphozytenzahlen weisen auf Tuberkulose oder Lymphome hin. Erhöhte Amylase und Lipase treten bei Pankreatitis auf.

Peritonitis

Patienten mit Aszites sind besonders gefährdet, eine Peritonitis zu entwickeln. Geschieht dies ohne erkennbaren Fokus, so spricht man von spontaner bakterieller Peritonitis (SBP). Im Gegensatz dazu führt z. B. eine Darmperforation zu sekundärer Peritonitis. Durch Aszitesanalyse kann der Kliniker frühzeitig eine SBP erkennen und siePeritonitis von einer sekundären Peritonitis unterscheiden. Risikofaktoren für die Entstehung einer SBP sind erniedrigtes Protein (bei < 10 g/l ist die Schutzfunktion der Makrophagen gehemmt), erhöhtes Serumbilirubin und erniedrigte Thrombozyten. Der beste prognostische Faktor ist jedoch eine erhöhte Neutrophilenzahl im Aszites: Patienten mit > 0,5 × 109/l Neutrophilen sollten behandelt werden, als hätten sie eine SBP. Eine sekundäre Peritonitis verläuft meist schwerer (Tab. 52.2): Neutrophile und Bakterien konsumieren Glukose, anaerober Stoffwechsel senkt den pH und erhöht Laktat, der Untergang der Neutrophilen erhöht die LDH und den Proteingehalt.

Pleuraerguss

Darunter versteht man eine Ansammlung von Flüssigkeit im Pleuraraum, dem normalerweise mit nur wenigen ml Flüssigkeit „geschmierten“ Spaltraum zwischen parietalem und viszeralem Pleurablatt. In Analogie zum Aszites unterscheidet man
  • Transsudat (bei Herzinsuffizienz, Hypoproteinämie): Protein < 30 g/l, LDH < 200 U/l bzw.Pleuraerguss LDH < 60 % der Serum-LDH

  • Exsudat (bei Entzündung, Tumorinfiltration): Protein > 30 g/l, LDH > 200 U/l bzw. LDH > 60 % der Serum-LDH

  • Hämatothorax: blutig, Hb > 50 % des Vollblut-Hb

  • Hämorrhagischer Pleuraerguss: blutig, jedoch Hb < 50 % des Vollblut-Hb

  • Chylothorax: Lymphe im Pleuraraum, Triglyzeride > 110 mg/dl

Ein erniedrigter pH-Wert und Glukosespiegel deuten auf Infektionen hin. Erhöhte Werte von Amylase liegen bei Pankreatitis vor. Bei rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematosus werden im Pleuraerguss Autoantikörper gefunden.

Liquor cerebrospinalis (CSF)

Die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis („cerebrospinal fluid“, CSF) ist die wichtigste laborchemische Methode in der Neurologie. CSF wird durch eine Lumbalpunktion gewonnen. Dabei sollte auf Zeichen des erhöhten Hirndrucks (= Kontraindikation!) sowie die simultane Abnahme einer Serumprobe (zur Berechnung von CSF-Liquor cerebrospinalisSerum-Quotienten) geachtet werden.

Blutung

Ursache einer Subarachnoidalblutung ist meist die Ruptur eines Hirnarterienaneurysmas. Die Frühzeichen sind im CSF zu sehen, bevor sie in der CT erscheinen.
Zur Unterscheidung einer echten Blutung von einer durch die Punktionstechnik verursachten Blutbeimengung im CSF sind 2 Tests nützlich: Bei der 3-Gläser-Probe wird der CSF portioniert in drei Gefäßen aufgefangen. Die artifizielle Blutung erkennt man daran, dass die zweite und dritte Portion weniger blutig sind als die erste. Durch Zentrifugation setzen sich die Erythrozyten am Boden ab, und der Überstand ist xanthochrom (gelblich) bei älterer Blutung, rosa bei frischer Blutung, jedoch stets klar bei artifizieller Blutung. Bei makroskopisch sichtbarer Blutbeimengung im CSF sind weitere Analysen (Zellzahl, Proteine) sinnlos, da Blut um viele Zehnerpotenzen mehr Zellen und über hundertmal höhere Proteinkonzentrationen enthält als CSF.

Zellen

Normal ist das Vorkommen von bis zu 5 Zellen/μl, bestehend aus Lymphozyten und Monozyten. Höhere Zellzahlen (= Pleozytose) sowie der Nachweis von Granulozyten, Plasmazellen oder Tumorzellen erfordern eine weitere Abklärung. Über 800 Zellen/μl verleihen dem CSF ein trübes Aussehen. Bei bakterieller Meningitis werden bis zu 20.000 Zellen/μl gezählt, auch eine virale Meningitis kann mit über 1.000 Zellen/μl einhergehen. Eine geringe oder mäßige Pleozytose findet sich bei vielen anderen ZNS-Erkrankungen.

Proteine

Normalerweise beträgt der Proteingehalt des CSF 15–45 mg/dl, also hundertmal weniger als im Serum. Er ist erhöht bei einer Störung der Blut-Hirn-Schranke. Bei bakterieller Meningitis z. B. werden bis zu 100 mg/dl gemessen. Bei einer Schrankenstörung tritt zuallererst Albumin als sehr kleines Serumprotein verstärkt in den CSF über. Größere Moleküle wie Immunglobuline (Ig) steigen nur in geringerem Maße an, es sei denn, sie werden intrathekal (im Liquorraum) produziert, wie dies bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen der Fall ist. Durch quantitative Auswertung der Konzentrationen von Albumin und IgG im CSF und im Serum kann eine Schrankenstörung von einer entzündlichen ZNS-Erkrankung unterschieden werden:
Beträgt er > 0,7, so spricht das für eine autochthone IgG-Bildung im ZNS. Das sog. Reiber-Schema veranschaulicht diese Beziehung grafisch (Abb. 52.1).
Durch isoelektrische Fokussierung können im CSF sog. oligoklonale Banden (OKB) nachgewiesen werden. Dies sind eng verwandte IgG-MoleküleDelpech-Lichtblau-Quotient, welche infolge der Auseinandersetzung des humoralen Immunsystems mit pathogenen Keimen oder Autoantigenen innerhalb des CSF produziert werden. Ihr Nachweis ist zwar wenig spezifisch, jedoch in fast 100 % bei multipler Sklerose, in ca. 30 % der ZNS-Infektionen und bei den meisten chronisch-entzündlichen ZNS-Erkrankungen anzutreffen. Ihr größter diagnostischer Beitrag ist daher ihr negativer prädiktiver Wert bei der multiplen Sklerose.
Im CSF lassen sich auch erregerspezifische Antikörper messen; damit kann man durch Berechnung von CSF-Serum-Quotienten bestimmte Infektionen im ZNS nachweisen, z. B. die Neuroborreliose.

Glukose und Laktat

Normal für den CSF ist ein Glukosewert von > 50 % des Serumglukosewertes. Glukoseverbrauch im CSF geht mit einer Erhöhung des Laktats einher. Entsprechend ist bei akuter bakterieller Meningitis Glukose erniedrigt und Laktat stark erhöht, wohingegen bei akuter viraler Meningitis beides unauffällig bleibt. Eine Laktaterhöhung tritt außerdem bei ischämischem Insult und nach epileptischem Anfall auf.

Meningitis

Je nach Ursache unterscheidet man charakteristische CSF-Befunde (Tab. 52.3).

Bei Frakturen oder Operationen an der Schädelbasis ist es zuweilen nötig, die Anwesenheit von Liquor cerebrospinalis in Sekreten (Rhinorrhö oder Otorrhö) zu bestimmen. Dies geschieht durch den Nachweis des CSF-spezifischen Tau-Proteins (= Isoform von β-Transferrin).

ZUSAMMENFASSUNG

  • Der Serum-Aszites-Albumin-Gradient (SAAG) korreliert direkt mit dem Portalvenendruck: Erhöhter SAAG zeigt portale Hypertonie an.

  • Erhöhte Lipase und Amylase in Aszites oder Pleuraerguss weist auf Pankreatitis hin

  • Im Liquor cerebrospinalis lassen sich Blutungen, Infektionen sowie nicht infektiöse entzündliche ZNS-Erkrankungen nachweisen.

  • Eine akute eitrige Meningitis zeigt eine granulozytäre Pleozytose > 1.000 Zellen/μl bei erniedrigter Glukose im CSF. Nichteitrige lymphozytäre Meningitis zeigt eine mäßige Pleozytose mit 20–300 Zellen/μl bei normaler Glukose im CSF.

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