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B978-3-437-41114-4.00003-6

10.1016/B978-3-437-41114-4.00003-6

978-3-437-41114-4

KnochenmarkKnochenmark im Rasterelektronenmikroskop. Leukozyten und Erythrozyten (blau bzw. rot eingefärbt) in den Ausbuchtungen des Knochenmarks. Das normale blutbildende Knochenmark besteht aus den hämatopoetischen Vorläuferzellen der Granulozyten (die meist dominierende Zellgruppe) und der Erythrozyten (etwa der Zahl der Granulozytenvorläufer), einigen Lymphozyten und Plasmazellen sowie einigen wenigen verstreuten MegakaryozytenMegakaryozyten. Die genannten Zellen nehmen etwa 60 % des blutbildenden Markraums ein, der Rest besteht aus Fettzellen, Blutgefäßen und Fibroblasten.

[X243]

Hämatopoetische hämatopoetische ZellreihenZellreihen.

[L190]

Erythropoetin und Erythropoese.

[L157]

Oxygeniertes und desoxygeniertes Hämoglobin(e):oxygeniertesHämoglobin:desoxygeniertesHämoglobin.

[L157]

Hämoglobin-Hämoglobin-SyntheseSynthese. Transferrin besetzt einen Oberflächenrezeptor eines sich entwickelnden Erythrozyten. Der Rezeptor-Transferrin-Eisen-Komplex wird in die Zelle aufgenommen. Transferrin und der Rezeptor werden, nachdem sich das Eisen gelöst hat, wieder ausgeschleust. Im Mitochondrium der Erythrozytenvorstufen bildet sich aus dem Eisen und ProtoporphyrinProtoporphyrin ein Häm-Molekül. Vier dieser Häm-Moleküle verbinden sich jeweils mit - oder -Globin-Ketten (die in den Ribosomen gebildet wurden) und formen dann das Hämoglobin.

[L157]

Eisenstoffwechsel.

[L157]

Zusammenhang von SerumeisenSerumeisen, FerritinFerritin und TransferrinTransferrin bei verschiedenen Erkrankungen.

[L157]

GranulopoeseGranulopoese: Bei einer Linksverschiebung (z. B. bei Entzündung) gelangen verstärkt stabkernige Granulozyten ins Blut. Eine Rechtsverschiebung (z. B. bei perniziöser Anämie:perniziöseAnämie, 3.3.4) ist mit einer Überalterung der Granulozyten (übersegmentierte Kerne) assoziiert. Eine myeloische Leukämie zeigt oft unreife Vorstufen im Blutbild.

[L190]

Knochenmark:HistologieKnochenmarkhistologie: Im Vergleich zum Normalbefund (links, [F278]) ist die Zelldichte bei der aplastischen Anämie:aplastischeAnämie (rechts, [E516]) stark vermindert.

Die häufigsten Ursachen der Anämie:UrsachenAnämie; weitere pathogenetische Faktoren sind in Tabelle 3.4 aufgeführt.

[A400]

Anämie:Differentialdiagnose Differentialdiagnose der Anämie mittels MCV, MCH, Eisen und Retikulozyten.

[L231]

Erythrozyten- und Plasmavolumen:AnämieAnämie:PlasmavolumenPlasmavolumen bei verschiedenen Krankheiten.Erythrozytenvolumen:AnämieAnämie:Erythrozytenvolumen

[L157]

Blasse Konjunktiven bei Eisenmangelanämie. Eisenmangelanämie:Konjunktiven, blasse

[E367]

Mundwinkelrhagaden:Eisenmangelanämie Eisenmangelanämie:Mundwinkelrhagaden Mundwinkelrhagaden bei Eisenmangelanämie.

[T212]

Ursachen der Eisenmangelanämie.

[L157]

Knochenmarkaspirat bei megaloblastärer Anämie. Typisch ist die aufgelockerte Chromatinstruktur der Megaloblasten ().

[E518]

Folsäure-Folsäure:MetabolismusMetabolismus. Die Abbildung skizziert die Koenzymfunktion der Folsäure bei der DNA-Synthese. Folsäure ist aber auch an vielen anderen Reaktionen als Lieferant für C1-Bruchstücke beteiligt.

[L157]

Geografische Verteilung der bedeutendsten Hämoglobinopathien.

[L157]

Pathogenese und Klinik der Sichelzellanämie. Sichelzellanämie/-krankheit:Pathogenese Sichelzellanämie/-krankheit:Klinik

[L157]

Sichelzellen:BlutausstrichSichelzellen im peripheren Blutausstrich. Neben den Sichelzellen sind zahlreiche Targetzellen und Erythrozyten mit Howell-Jolly-Körperchen sowie ein Normoblast (unten im Bild) zu sehen.

[E537]

Glukose-Stoffwechsel im Erythrozyten:Glukose-StoffwechselErythrozyten.

[L157]

Diagnostisches Vorgehen bei Panzytopenie:DiagnosePanzytopenie.

[L157]

Feinbau der Milz:FeinbauMilz.

[A400–190]

Häufigkeit und Altersverteilung akuter und Leukämie:akuteLeukämie:akutechronischer Leukämien.

[L141]

Leukämisches Hautinfiltrat im Gesicht eines Patienten mit AML.

[E316]

AML vom Typ FAB-M1. Blutausstriche mit Pappenheim-Färbung.

[M104]

Management der akuten Leukämie (Beispiel).

[L157]

Reed-Sternberg-Riesenzelle (RS-Zelle). Knochenmarkzytologie mit Pappenheim-Färbung bei Morbus Hodgkin.

[M104]

Lymphknotenregionen zum Hodgkin-Lymphom:StagingStaging des Morbus Hodgkin.

[L157]

45-jähriger Patient mit CLL. Zunächst fielen dem Patienten nur die Schwellungen im Hals- und Kieferbereich auf, bei der körperlichen Untersuchung zeigten sich aber auch vergrößerte Lymphknoten in der Achselhöhle und in der Leiste sowie eine vergrößerte Milz. Auch die Gesichtsfarbe ist aufschlussreich. Wegen einer begleitenden, durch Wärmeeagglutinine bedingten autoimmunen Hämolyse ist der Teint zitronengelb verfärbt.

[R229]

Blutausstrich bei CLL: Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Zu erkennen sind die starke Lymphozytose () sowie die Kernschatten (). Gumprecht-KernschattenLymphozytose:LeukämieLeukämie:chronisch-lymphatische (CLL) sind in geringer Zahl in jedem Blutausstrich nachweisbar. Bei der CLL entstehen sie, wenn bei der Anfertigung des Blutausstrichs die fragilen Lymphozyten zerplatzen.

[F279]

Serumelektrophorese beim IgG-produzierenden multiplen Myelom mit typischem M-Gradienten aus Paraprotein.

[A400]

Schrotschuss-Schädel beim multiplen Myelom. In der gesamten Kalotte wurde Knochensubstanz von Plasmazellen verdrängt. Die zahlreichen Osteolysen vermitteln den Eindruck eines Schrotschusses.

[T170]

Blutausstrich der Haarzell-Leukämie mit den typischen ausgefransten, haarigen Zellgrenzen.

[F280]

Modell der klonalen Anomalien der hämatologischen Neoplasien, mit den daraus resultierenden Krankheitsbildern.

[L231]

Modell zur Pathogenese der CML: Durch eine reziproke Translokation zwischen Chromosom 9 und Chromosom 22 entstehen ein extralanges Chromosom 9 sowie ein verkürztes Philadelphia-Chromosom. Das Philadelphia-Chromosom enthält das durch Verschmelzung des Protoonkogens abl (Abelson-Kinase von Chromosom 9) mit der Genregion bcr (breakpoint cluster region von Chromosom 22) entstehende bcr-abl-Fusionsgen. Dieses Fusionsgen führt zur kontinuierlichen Expression der bcr-abl-Tyrokinase, die für die starke Proliferation der Tumorzellen verantwortlich ist.

[L141].

Peripheres Blutbild bei CML. Links chronische Phase mit einer kontinuierlichen Linksverschiebung: Leukämie:chronisch-myeloische (CML)Vom Promyelozyten bis zum Segmentkernigen kommen alle granulozytären Reifungsstufen vor. Rechts CML im Blastenschub. Im Blutausstrich dominieren nukleolenhaltige, an ihrem großen Zellkern und dem geringen Zytoplasmaanteil zu erkennende Myeloblasten (Pfeil).

[links: E369, rechts: E515]

Polycythaemia vera:KnochenmarkhistologieKnochenmarkhistologie der Polycythaemia vera. Das Fettmark ist deutlich reduziert, die Erythropoese und die Megakaryopoese (die Pfeile bezeichnen die neuen Megakaryozyten) sind stark vermehrt.

[E516]

Blutstillung und Blutgerinnung.

[A400]

Thrombozyten während der Gerinnung. Die Thrombozyten:BlutstillungBlutstillung:ThrombozytenThrombozyten (blau eingefärbt) stülpen fingerartige Fortsätze aus, womit die Vernetzungsreaktion in Gang gesetzt wird (Fibrinfäden in Gelbgrün). Daneben sind Erythrozyten zu sehen.

[E539]

Schema der GerinnungskaskadeBlutgerinnung. *GT GewebsthromboplastinGewebsthromboplastin. Der gelb markierte Teil beschreibt die Schritte, durch die das eigentliche Gerinnungsgeschehen initiiert wird. Wie der gestrichelte Pfeil zeigt, hat die extrinsische Aktivierung auch eine direkte Aktivierung des intrinsischen Systems zur Folge, sodass die Trennung zwischen extrinsischem und intrinsischem System heute als artifiziell gilt.

[L231]

Gerinnungshemmende gerinnungshemmende MedikamenteMedikamente greifen an verschiedenen Stellen in die Gerinnungskaskade ein.

Fibrinolyse: physiologische und therapeutische Aktivatoren und Inhibitoren. *Das im Gegensatz zu StreptokinaseStreptokinase oder UrokinaseUrokinase selektiv auf Fibrin-gebundenes Plasminogen wirkende Thrombolytikum r-tPA (Alteplase) ist heute der Goldstandard zur Lysetherapie bei Myokardinfarkt, Phlebothrombose, Lungenembolie, Apoplex und pAVK.

[L231]

Petechien infolge einer Thrombozytopenie:PetechienPetechien:ThrombozytopenieThrombozytopenie.

[T127]

Zuordnung der wichtigsten GerinnungstestsGerinnungstests zu den Gerinnungsfaktoren. Aus didaktischen Gründen wurde hier die Trennung in intrinsisches vs. extrinsisches System beibehalten.

(vgl. Anmerkung auf S. 306) [L141]

ThrombelastogrammThrombelastogramm: Bestimmt wird die Reaktionszeit r (Zeit bis zum Gerinnungseintritt), die Thrombusbildungszeit k (Geschwindigkeit der einsetzenden Gerinnung) und die Maximalamplitude M

(Maß für die Thrombuselastizität).[L157]

Faktor-VIII-Komplex- Faktor-VIII-Komplex-Störungen Störungen bei Hämophilie A und Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom.

[L157]

Teleangiektasien an den Lippen und der Zunge beim Morbus Osler-Rendu.

[L157]

Pathogenese der Verbrauchskoagulopathie.

[L157]

Purpura fulminans bei Meningokokken-Meningokokken-Sepsis:Purpura fulminansSepsisPurpura:fulminans (Waterhouse-Friderichsen-Syndrom):Waterhouse-Friderichsen-Syndrom Durch Mikrothrombosierung von Hautgefäßen entstehen Hautblutungen mit zentraler Nekrose.

[M107]

Normwerte des BlutbildesThrombozyten:Normwerte im BlutRetikulozyten-IndexRetikulozyten:Normwerte im BlutbildMCV (mittleres korpuskuläres VolumenMCH (mittleres korpuskuläres Hb)MCHC (mittlere korpuskuläre Hb-Konzentration)Leukozyten:Normwerte im BlutbildHämoglobin:NormwerteHämatokrit:NormwerteErythrozyten:Volumen, durchschnittliches s. MCVErythrozyten:Hämoglobingehalt, durchschnittlicher s. MCHCErythrozyten:Normwerte im BlutbildBlutbild:Normwerte

Tab. 3.1
Erythrozyten F 4,1–5,1 1012/l (4,1–5,1/pl)
M 4,5–5,9 1012/l (4,5–5,9/pl)
Retikulozyten 0,8–2,5 % der Erythrozyten (entspricht einem Retikulozyten-Index von 1–3 %, Text)
Hämatokrit (Hkt) F 0,36–0,46 (36–46 %)
M 0,42–0,52 (42–52 %)
Hämoglobin (Hb) F 7,15–10,25 mmol/l
(11,5–16,5 g/dl)
M 8,05–11,15 mmol/l
(13,0–18,0 g/dl)
MCV (mittleres korpuskuläres Volumen) durchschnittliches Volumen eines Erythrozyten: Hkt (in %) 10, dividiert durch die Ery-Zahl (in 1012/l oder in Mio/l Blut)
Normalwert 80–96 m3 (80–96 fl)
MCH (mittleres korpuskuläres Hb) durchschnittliche Menge an Hb pro Erythrozyt: Hb (in g/dl), dividiert durch die Ery-Zahl/pl 10
Normalwert 28–33 pg
MCHC (mittlere korpuskuläre Hb-Konzentration) durchschnittliche Hb-Konzentration in den Erythrozyten: Hb (in g/dl) 100, dividiert durch Hkt (in %)
Normalwert 33–36 g/dl
Leukozyten 4,4–11,3 109/l
Thrombozyten 136–423 109/l
(altersabhängig)

Überblick über das Differenzialblutbild der myelopoetischen (weißen) Zellreihe

[Abb. aus O457]

Tab. 3.2
Mikroskopie Normbereich Verändert z. B. bei(: -ose; : -penie)
Leukozyten gesamt (Leukos) 4–10 109/l
(4.000–10.000/l)
Entzündungen, Leukämie
Knochenmarkstörungen, Virusinfektionen
Lymphozyten 1,0–4,8 109/l
(20–50 % der Leukos)
Virusinfektionen, maligne Lymphome
HIV-Infektion, Immunsuppression
Stabkernige neutrophile Granulozyten 0,1–0,5 109/l
(3–5 % der Leukos)
Infektionskrankheiten, Leukämien
Segmentkernige neutrophile Granulozyten 2–6,5 109/l
(50–70 % der Leukos)
Infektionen, Entzündung, Stress
Sepsis, Zytostatikatherapie, Virusinfektionen
Eosinophile Granulozyten < 0,45 109/l
(2–4 % der Leukos)
Allergien, Parasitose
akute Infekte, Stress
Basophile Granulozyten < 0,2 109/l
(< 0,5 % der Leukos)
bestimmte Leukämien, Polyzythämie
Monozyten 0,8 109/l
(ca. 4 % der Leukos)
Infektionen, Leukämien

Wichtige Störungen im DifferenzialblutbildThrombozytoseThrombozytopenieThrombozythämie, essentiellePanzytopenieMonozytoseLymphozytoseLymphopenieEosinophilieDifferentialblutbild:StörungenBasophilie

Tab. 3.3
Störung Mengenmäßige Veränderung Vorkommen
Eosinophilie eosinophile Granulozyten > 0,5 109/l
(500/l)
Erhöhung > 1 109/l (1.000/l) v. a. bei allergischen Erkrankungen und Wurminfestation
andere Ursachen: Vaskulitiden (z. B. Churg-Strauss-Syndrom), maligne Erkrankungen (z. B. Hodgkin Lymphom, myeloproliferative Erkrankungen), chronische eosinophile Pneumonie und NNR-Insuffizienz
Lymphozytose Lymphozytenvermehrung > 5 109/l
(5.000/l)
manche Infektionen (Tbc, virale Infektionen), aber auch akute und chronische lymphatische Leukämien
Lymphopenie Lymphozytenverminderung < 1,5 109/l
(1.500/l)
schwere Erkrankungen (Schock, Tumor, HIV-Infektion) oder maligne Lymphome
Monozytose Vermehrung der Monozyten
> 0,55 109/l (550/l)
viele Infektionen, insbesondere Tbc, systemische Pilzerkrankungen, bakterielle Endokarditis und bestimmte Protozoonosen
Basophilie Vermehrung der Basophilen > 0,2 109/l
(200/l)
häufigste Ursache: chronische myeloische Leukämie oder andere myeloproliferative Syndrome (MPS)
Panzytopenie Neutropenie mit Anämie und Thrombozytopenie Erkrankungen des Knochenmarks, v. a. myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Thrombozytopenie Abfall der Thrombozyten < 150 109/l
(150.000/l)
Tab. 3.19; mit einer Störung der Blutstillung ist erst bei < 30 109/l (30.000/l) zu rechnen
Thrombozytose
(die anhaltende Erhöhung wird auch als Thrombozythämie bezeichnet)
Erhöhung der Thrombozyten > 450 109/l
(450.000/l)
Infektionskrankheiten, chronische Entzündungen, Malignome, MPS; Stress-Thrombozytose (z. B. nach Blutung, Schock oder Operation)

Pathogenese der AnämienZieve-Syndrom:AnämieVitamin-B12-Mangel:AnämieKnochenmarkverdrängung:AnämieHämoglobin-Synthesestörung:AnämieHämoglobin-Defekte:angeboreneFolsäuremangelanämieFanconi-AnämieErythrozytenaplasie:isolierteerythrozytäre Enzymdefekte:AnämieErythropoetinmangel:AnämieDNA-Synthese-Störung:Anämiechronische Erkrankungen:AnämieBlutverluste:AnämieAnämie:Zieve-SyndromAnämie:Vitamin-B12-MangelAnämie:VerteilungsstörungenAnämie:renaleAnämie:relativeAnämie:PathogeneseAnämie:Membrandefekte, angeboreneAnämie:mechanisch bedingteAnämie:kongenitale, dyserythropoetischeAnämie:KnochenmarkverdrängungAnämie:Hämoglobin-SynthesestörungAnämie:FolsäuremangelAnämie:ErythrozytenaplasieAnämie:erythrozytäre EnzymdefekteAnämie:ErythropoetinmangelAnämie:DNA-Synthese-StörungAnämie:chronische ErkrankungenAnämie:BlutverlusteAnämie:aplastischeAnämie:antikörpervermittelteAnämie:AbetalipoproteinämieAbetalipoproteinämie:Anämie

Tab. 3.4
Pathogenese Anämieform
Verminderte Produktion
reine Aplasie der Erythrozytenreihe
  • angeboren: kongenitale dyserythropoetische Anämie (CDA), isolierte Erythrozytenaplasie

  • (

    Blackfan-Diamond-Anämie).

  • erworben: z. B. medikamentös-toxisch

aplastische Anämie (Aplasie mehrerer Zelllinien mit Panzytopenie)
  • angeboren: z. B. Fanconi-Anämie

  • erworben: 3.3.6

Knochenmarkverdrängung Leukämie, Tumoren, Speicherkrankheiten, myelodysplastische Syndrome (3.6.6)
Störung der DNA-Synthese Vitamin-B12-Mangel, Folsäuremangel
Störung der Hämoglobin-Synthese medikamentös-toxisch (z. B. Alkohol), Eisenmangel, Thalassämie
Erythropoetinmangel renale Anämie (10.13)
Gesteigerter Abbau
angeborene Membrandefekte hereditäre Sphärozytose, Elliptozytose, Stomatozytose, Akanthozytose, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
angeborene erythrozytäre Enzymdefekte z. B. Mangel an Pyruvatkinase, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase
angeborene Hämoglobin-Defekte z. B. Sichelzellanämie, Hämoglobin C, Thalassämien
antikörpervermittelt z. B. Wärme-/Kälte-Antikörper, Iso-/Autoantikörper, arzneimittelinduzierte Antikörper (z. B. Penicillin, -Methyldopa)
Infektionen z. B. Malaria
mechanisch z. B. Marschhämoglobinurie, mikroangiopathische hämolytische Anämie (z. B. hämolytisch-urämisches Syndrom), Anämie bei Kunstklappe, bei Hypersplenismus, Verbrauchskoagulopathie, bei kavernösen Hämangiomen
chemisch z. B. Kupfer-Intoxikation (selten)
Lipidstoffwechselstörung z. B. bei Zieve-Syndrom (7.1.6), Abetalipoproteinämie
Blutverlust
über Magen-Darm-Trakt, Urin, Vagina Anämie entsteht erst nach Erschöpfung der Eisenspeicher.
traumatisch in der Akutphase meist normales Hb und Hkt
Kombinierte Entstehungsmechanismen
bei entzündlicher Stimulation Anämie der chronischen Erkrankung (Entzündung, Infekt, Tumor)
Verteilungsstörung
Expansion des Blutvolumens relative Anämie bei Schwangerschaft oder bei Hypervolämie anderer Ursache (z. B. Herzinsuffizienz, Überwässerung)

Differenzialdiagnose wichtiger Anämieformen nach LaborwertenEisenmangel:DifferentialdiagnoseAnämie:DifferentialdiagnoseAnämie:hämolytischeAnämie:megaloblastäreAnämie:aplastische

Tab. 3.5
MCV Ferritin Hämolyseparameter (Bilirubin, LDH, Haptoglobin) Morphologie Retikulozyten
Eisenmangel n Anisozytose, Anulozyten, Target-Zellen
Akuter Blutverlust n n n n
Hämolytische Anämie n – n – Bili, LDH ; Haptoglobin meist n, bei intravasaler Hämolyse n oder spezifische Veränderungen
(z. B. Kugelzellen, Sichelzellen)
Megaloblastäre Anämie Bili, LDH ; Haptoglobin n Megaloblasten n oder
Aplastische Anämie n n n n

Differenzialdiagnose der mikrozytären hypochromen AnämieThalassämie:DifferentialdiagnoseEisenmangelanämie:DifferentialdiagnoseAnämie:mikrozytäreAnämie:chronische ErkrankungenAnämie:sideroblastische

Tab. 3.6
Parameter Normal Eisenmangel Anämie bei chronischer Erkrankung Thalassämie Sideroblastische Anämie
MCV [m3 fl] 80–99 variabel
(, n oder )
Serumeisen [mol/l] 11,6–31,3
(65–175 g/dl)
n–
Ferritin [g/l] 15–250 (F)
20–500 (M)
n– n–
Transferrin [g/l] ( totale Eisenbindungskapazität) 2–3,8 n–
Transferrin-Sättigung [%] 15–45 n– n–
sTfR 0,9–2,8 mg/l (stark laborabhängig) n
Eisenspeicher im Knochenmark (Eisenfärbung des KM-Aspirats) nachweisbar fehlt nachweisbar nachweisbar erhöht

Transferrin-Sättigung in % Serumeisen [g/dl] 71/Transferrin [mg/dl] Serumeisen [mol/l] 400/Transferrin [mg/dl]

sTfR löslicher Transferrin-Rezeptor (3.1.2)

Pathogenetische Klassifikation der megaloblastären AnämieVitamin-B12-Mangel:Anämie, megaloblastäreOrotazidurie:Anämie, megaloblastäremyelodysplastische Syndrome (MDS):Anämie, megaloblastäreLesch-Nyhan-Syndrom:Anämie, megaloblastäreFolsäuremangelanämie:megaloblastäreErythroleukämie:Anämie, megaloblastäreDi-Guglielmo-Syndrom:Anämie, megaloblastäreAnämie:megaloblastäreAnämie:megaloblastäreAnämie:megaloblastäre

Tab. 3.7
Prinzip Vorkommen
Cobalamin-(Vit. B12-)Mangel
Ungenügende Zufuhr selten, z. B. bei völligem Verzicht auf Fleisch, Milch- und Eiprodukte (veganische Diät)
Malabsorption
  • Mangel an Intrinsic-Faktor bei perniziöser Anämie, Gastrektomie, selten: angeborener Mangel

  • Erkrankungen des terminalen Ileums, z. B. Morbus Crohn, Zöliakie (einheimische Sprue), Morbus Whipple, tropische Sprue, Z. n. Resektion des terminalen Ileums

  • Konkurrenz um Cobalamin, z. B. Fischbandwurm, bakterielle Überwucherung (z. B. beim Syndrom der blinden Schlinge)

Gestörter Metabolismus gestörter Metabolismus, z. B. angeborener Transcobalamin-II-Mangel (Transcobalamin-II ist das Serum-Transportprotein für Vitamin B12)
Folsäuremangel
Ungenügende Zufuhr häufig bei Alkoholikern, selten auch bei einseitiger Ernährung
Erhöhter Bedarf Schwangerschaft, Kindheit, verstärkte Hämatopoese (z. B. bei Hämolyse), Tumor, Hämodialyse
Malabsorption tropische Sprue, Zöliakie, Medikamente (z. B. Phenytoin, Barbiturate, evtl. Alkohol)
Gestörter Metabolismus Inhibitoren der Dihydrofolat-Reduktase: z. B. Methotrexat, Pyrimethamin, Trimethoprim, Triamteren, Pentamidin, Alkohol
Andere Ursachen
Gestörter DNA-Metabolismus
  • Therapie mit Purin-Antagonisten: z. B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin

  • Therapie mit Pyrimidin-Antagonisten: z. B. 5-Fluorouracil

  • andere: z. B. Aziclovir, Zidovudin, Hydroxyurea

Weitere Di-Guglielmo-Syndrom (Erythroleukämie), angeborene Defekte (z. B. Lesch-Nyhan-Syndrom, Orotazidurie), myelodysplastische Syndrome

Einteilung der hämolytischen AnämienErythrozytenmembranstörungen:AnämieAnämie:hämolytischeAnämie:hämolytischeAnämie:hämolytische

Tab. 3.8
Defekt/Grundkrankheit Beispiel
Korpuskuläre hämolytische Anämien (fast immer angeboren)
Störung der Erythrozytenmembran
  • angeboren: Sphärozytose, Elliptozytose

  • erworben (selten): paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Störung des erythrozytären Stoffwechsels
  • Defekt in der Glykolyse (z. B. Pyruvatkinase-Mangel)

  • Enzymdefekte im Hexosemonophosphat-Zyklus (z. B. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel)

Störungen des Hämoglobins (Hämoglobinopathien) Thalassämie, Hämoglobin-Anomalien (z. B. Sichelzellanämie), Methämoglobinämie
Extrakorpuskuläre hämolytische Anämien (fast immer erworben)
Antikörper (immunhämolytische Anämien) M. haemolyticus neonatorum, Transfusionszwischenfälle, Medikamente (z. B. Penicillin, -Methyldopa, Chinidin), Kälte-/Wärme-Autoantikörper
Hypersplenismus z. B. bei Leberzirrhose (7.1.8)
Mechanisch (Fragmentationshämolyse) Mikroangiopathie (z. B. bei hämolytisch-urämischem Syndrom bzw. bei der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura; 10.8.3), Verbrauchskoagulopathie, Verbrennungen, Herzklappenersatz
Durch andere Faktoren bedingte Hämolyse Zieve-Syndrom (alkoholtoxischer Leberschaden, Hyperlipidämie, hämolytische Anämie), Infektionen (Malaria, Sepsis, Clostridium welchii), A--Lipoproteinämie, Urämie, Leberversagen, Schlangengifte

Wärme- und Kälteautoantikörper im VergleichWärmeautoantikörperWärmeautoantikörper:TherapieWaldenström-Syndrom:KälteautoantikörperRaynaud-Syndrom:KälteautoantikörperMycoplasma pneumoniae:KälteautoantikörperKältehämoglobinurie:paroxysmaleKälteautoantikörperKälteautoantikörper:TherapieKälteagglutininkrankheitIgG-Hämolysine:bithermischeAutoimmunerkrankungen:WärmeautoantikörperAkrozyanose:KälteautoantikörperAnämie:hämolytischeAnämie:hämolytische

Tab. 3.9
Wärmeautoantikörper (häufig) Kälteautoantikörper (selten)
Optimale Antikörperbindung bei Körpertemperatur bei < 10 C
Antikörpertyp IgG meist IgM (Titer bis 1 : 32 sind normal)
Ursachen idiopathisch (50 %); sekundär bei Autoimmunerkrankungen (z. B. SLE), Non-Hodgkin-Lymphomen, seltener bei Hodgkin-Lymphomen, Karzinomen, Medikamenten (z. B. -Methyldopa, Penizillin, Cephalosporinen) sehr selten idiopathisch (Kälteagglutininkrankheit); häufiger sekundär bei Infektionen (z. B. Mononukleose, Mycoplasma pneumoniae, Zytomegalievirus), Vaskulitis, lymphozytischem Lymphom (Morbus Waldenström), Multiplem Myelom (3.6.4), MGUS (3.6.4); paroxysmale Kältehämoglobinurie (bithermische IgG-Hämolysine, sehr selten)
Klinik Symptome der Anämie (3.3.1), evtl. hämolytische Krisen (Fieber, Ikterus, bierbrauner Urin); BSG massiv beschleunigt Symptome der Anämie (3.3.1), evtl. hämolytische Krisen (Fieber, Ikterus, bierbrauner Urin), bei hochtitrigen Kälteagglutininen Akrozyanose bei Kälteexposition (bei Morbus Raynaud dagegen initial blasse Akren); BSG massiv beschleunigt
Therapie Behandlung der Grundkrankheit; evtl. Glukokortikoide (Remission in ca. 30 %), evtl. Immunglobuline und Splenektomie bei chronischer Hämolyse (Remission in ca. 50–75 %) Schutz vor Kälte, in therapierefraktären Fällen Klimawechsel; postinfektiöse Formen verschwinden nach 1–3 Wochen oft spontan, ansonsten Therapie durch Immunsuppressiva

Die Kälteautoantikörper sind hier monoklonal (im Gegensatz zu den infektions- oder entzündungsbedingten Formen, die polyklonal sind. Gemischte Formen mit monoklonalen IgM- und polyklonalen IgG-Kälteautoantikörpern kommen bei manchen chronischen Infektionen und bei Vaskulitis vor).

Ursachen einer SplenomegalieSplenomegalie:UrsachenSplenomegalie:rheumatische ErkrankungenSplenomegalie:portale HypertensionSplenomegalie:MetastasenSplenomegalie:InfektionskrankheitenSplenomegalie:Hämolyserheumatische Erkrankungen:Splenomegalieportale Hypertension:SplenomegalieMetastasen:SplenomegalieInfektionskrankheiten:SplenomegalieHämolyse:SplenomegalieHämochromatose:Splenomegalieautoimmunhämolytische Anämie (AIHA):von-bisAmyloidoseAmyloidoseAIHA (autoimmunhämolytische Anämie):von-bisAnämie:autoimmunhämolytische (AIHA)

Tab. 3.10
Beispiele
Hämatologische Erkrankungen
  • maligne Erkrankungen: chronische Leukämien (fast immer mit Splenomegalie), akute Leukämie (selten mit Splenomegalie), Hodgkin-Lymphom, CLL (stärkste Milzvergrößerung) und andere Non-Hodgkin-Lymphome; chronisch-myeloproliferatives Syndrom (v. a. Polycythaemia vera, Osteomyelosklerose)

  • Hämolyse jeder Ursache (sekundäre Milzvergrößerung durch Arbeitshypertrophie, 3.3.5)

Infektionskrankheiten
  • bakterielle Ursachen: z. B. Sepsis (weiche Milzvergrößerung), Endokarditis; Morbus Bang (Bruzellose), Typhus, seltener Paratyphus (diese drei Infektionen gehen oft mit Leukopenie einher), Lues, Leptospirose

  • virale Ursachen: EBV (infektiöse Mononukleose), CMV, HIV, Hepatitisviren

  • andere: Malaria, Leishmaniosen, Toxoplasmose, Histoplasmose, Schistosomiasis, Tuberkulose (bei Milzbeteiligung)

Rheumatische Erkrankungen rheumatoide Arthritis (auch Still-Syndrom und Felty-Syndrom), SLE, Sarkoidose
Portale Hypertension
  • v. a. Leberzirrhose

  • seltener: Milzvenenthrombose, Pfortaderthrombose, Budd-Chiari-Syndrom (Lebervenenthrombose)

Speichererkrankungen
  • häufiger: Hämochromatose, Amyloidose

  • sehr selten: z. B. Morbus Gaucher (Zerebrosidspeicherkrankheit), Morbus Niemann-Pick (Sphingomyelinose), Morbus von Gierke (Glykogenspeicherkrankheit)

Andere Metastasen

Synopsis maligner hämatologischer ErkrankungenThrombozythämie, essentiellePolycythaemia veraPolycythaemia vera:AderlassOsteomyeloskleroseNon-Hodgkin-LymphomeMyelom, multiplesmultiples MyelomLeukämie:chronisch-myeloische (CML)Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphom:B-Symptomehämorrhagische Diathese:Thrombozythämie, essentiellehämatologische Erkrankungen:SynopsisB-Symptome:Hodgkin-LymphomAderlass:Polycythaemia veraLeukämie:akuteLeukämie:akute

Tab. 3.11
Erkrankung Klinik Wegweisende diagnostische Methode Differenzialdiagnose Therapie
Akute Leukämien (AML und ALL) Blutungsneigung, Infektzeichen, Hautblässe Blutbild, Knochenmarkpunktion Infekte (v. a. Mononukleose), aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom Polychemotherapie in spezialisierten Zentren, Knochenmarktransplantation
Morbus Hodgkin B-Symptome, Lymphadenopathie, Hepato- und Splenomegalie Lymphknotenexstirpation Tbc, Sarkoidose, Non-Hodgkin-Lymphome, Infekte (z. B. Mononukleose) Polychemotherapie oft in Kombination mit Bestrahlung (stadienabhängig)
Non-Hodgkin-Lymphome Lymphadenopathie, oft extranodale Manifestation, Hautbeteiligung Lymphknotenexstirpation alle Ursachen einer Lymphadenopathie Polychemotherapie und/oder Strahlentherapie (stadienabhängig)
CLL Splenomegalie, Lymphadenopathie Blutbild, Knochenmarkpunktion andere Non-Hodgkin-Lymphome Therapie abhängig von Risikoprofil, Patientenalter und Krankheitsstadium
Multiples Myelom Knochenschmerzen, erhöhte Infektanfälligkeit, BSG-Beschleunigung Immunelektrophorese (Serum und Urin), Skelett-Röntgen, Knochenmarkpunktion MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) Polychemotherapie, Strahlentherapie, autologe Stammzelltransplantation
Chronische myeloische Leukämie abdominelle Beschwerden durch massive Splenomegalie, Fieber, Gewichtsverlust Blutbild, Knochenmarkpunktion, Philadelphia-Chromosom physiologische Linksverschiebung, andere myeloproliferative Erkrankungen Tyrosinkinaseinhibitor (Imatinib, ggf. Nachfolgepräparate), KM-Transplantation
Polycythaemia vera Gesichtsplethora, periphere Zyanose, Zeichen der Hyperviskosität Erythrozytengesamtmasse (), JAK2-Kinase-Mutation Polyglobulie anderer Ursache, 3.4 Aderlässe, Thrombozytenaggregationshemmer, ggf. zytostatische Therapie
Essenzielle Thrombozythämie Thrombozytose, Thrombosen, hämorrhagische Diathese Blutbild, Knochenmarkpunktion reaktive Thrombozytose, andere myeloproliferative Erkrankungen Hydroxyurea, -Interferon, ggf. ASS
Osteomyelosklerose Splenomegalie, Anämie Blutbild, Knochenmarkpunktion andere myeloproliferative Erkrankungen, Knochenerkrankungen Hydroxyurea, -Interferon, allogene Stammzelltransplantation

B-Symptome: Fieber (> 38 C), Nachtschweiß (massiv), Gewichtsverlust (>10 % des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten)

zählen zu den Non-Hodgkin-Lymphomen

zählen zu den myeloproliferativen Erkrankungen

FAB-Klassifikation der AMLErythroleukämieFAB-Klassifikation:Leukämie, akuteLeukämie:akuteLeukämie:akuteLeukämie:akuteLeukämie:akuteLeukämie:akute

(FAB steht für French, American, British)

Tab. 3.12
Klassifikation (nach Differenzierungsrichtung und Reifegrad) Morphologische Beschreibung Häufigkeit Assoziierte Zytogenetik
M0 myeloblastäre Leukämie mit minimaler Differenzierung < 5 %
M1 myeloblastäre Leukämie ohne Ausreifung 20 %
M2 myeloblastäre Leukämie mit Ausreifung 30 % t[8; 21] (40 %) und t[6; 9] (1 %)
M3 promyelozytäre Leukämie 10 % t[15; 17] (98 %) und t[11; 17] (1 %)
M4 myelomonozytäre Leukämie 25 % 11q23 (20 %) und t[3; 3] (3 %)
M4eo myelomonozytäre Leukämie mit Eosinophilie < 5 % inv[16]
M5a monozytäre Leukämie ohne Ausreifung (Monoblasten) 15 % 11q23 (20 %) und t[9; 11]
M5b monozytäre Leukämie mit Ausreifung zu Monozyten
M6 Erythroleukämie < 5 %
M7 megakaryozytäre Leukämie < 5 %

Häufig Hautinfiltrate, Gingivahyperplasie, ZNS-Befall

Die M3-Leukämie ist oft assoziiert mit einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC; 3.7.7), welche durch die Therapie mit Blastenzerfall zunächst verstärkt werden kann. In 98 % der Fälle ist die Chromosomenaberration t[15;17] nachweisbar, die zu einer Translokation des Gens für den Retinolsäure-Rezeptor- (RAR-) mit Bildung des Fusionsgens PML-RAR- führt. Die M3-Leukämie wird deshalb anfänglich mit oraler All-trans-Retinolsäure behandelt: Hierdurch wird eine Differenzierung induziert, die auch die Gefahr der DIC reduziert. In Kombination mit Chemotherapie sind Langzeitüberlebensraten von bis zu 90 % zu erzielen.

Klassifikation der AML nach WHO-Kriterien (2008)Leukämie:akuteLeukämie:akuteWHO-Klassifikation:Leukämie, akute

Tab. 3.13
AML mit rekurrenten genetischen Anomalien, z. B. t[8;21];
inv[16], t[15;17]
AML mit myelodysplastischen Veränderungen
Therapieassoziierte(s) AML oder MDS
AML, not otherwise specified (NOS); heterogene Gruppe von AML, die keiner anderen Gruppe zugeordnet werden kann

Einteilung der ALL nach immunphänotypischen und zytogenetischen GesichtspunktenT-Linien-ALLthymische T-ALLT-ALL:thymischeT-ALL:reifeT-ALL:früherePro-B-ALLcommon ALLB-Vorläufer-ALLB-ALL, reifeLeukämie:akuteLeukämie:akute

Tab. 3.14
Klassifikation (nach Differenzierungsrichtung und Reifegrad) Häufigkeit Oberflächenmarker (Auswahl) Zytogenetik (Beispiele)
B-Vorläufer-ALL
Pro-B-ALL
Common ALL
Prä-B-ALL
72 %
11 %
49 %
12 %
CD19+, CD10/cy-IgM/s-IgM
CD19+, CD10+/cy-IgM/s-IgM
CD19+, cy-IgM+/s-IgM
t[4;11]
t[9;22]
t[1;19] und t[9;22]
Reife B-ALL 4 % CD19, s-IgM+ t[8;14]
T-Linien-ALL
frühere T-ALL
thymische T-ALL
reife T-ALL
24 %
6 %
12 %
6 %
CD2, CD3
CD2+, CD1a+
CD2+, CD1a
t[1;14]

Differenzialdiagnose der LymphknotenvergrößerungVirusinfektionen:LymphadenopathieTumorerkrankungen:LymphadenopathiePilzerkrankungen:LymphadenopathieParasitosen:LymphadenopathieLymphadenopathie:ParasitosenLymphadenopathie:medikamentös induzierteLymphadenopathie:KollagenosenLymphadenopathie:DifferentialdiagnoseLymphadenopathie:VirusinfektionenLymphadenopathie:TumorerkrankungenLymphadenopathie:PilzerkrankungenKollagenosen:LymphadenopathieInfektionskrankheiten:bakterielleLymphadenopathie:Infektionskrankheiten

Tab. 3.15
Erkrankungsart Beispiele
Virusinfektionen Mononukleose (EBV), Zytomegalie, HIV-Infektion, Röteln, Masern, Herpes zoster, virale Hepatitis
Bakterielle Infektionen alle pyogenen Bakterien (z. B. Streptokokken, Staphylokokken), Brucellen, Listerien, Yersinia pestis, Katzenkratzkrankheit, Chlamydien, Tbc, Lepra, Lues
Pilzerkrankungen, Parasitosen Trypanosomen, Toxoplasmose, Filarien, Aspergillose
Kollagenosen rheumatoide Arthritis, SLE, Dermatomyositis, Sarkoidose
Medikamente z. B. Phenytoin, Hydralazin
Malignome
  • Malignome des Immunsystems: Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphome, Hodgkin-Lymphom, Immunozytome, maligne Histiozytose

  • andere Malignome: z. B. Mamma-, Bronchial- und Gastrointestinalkarzinome

  • Metastasen

Andere Amyloidose, Speicherkrankheiten (z. B. Morbus Gaucher, Morbus Niemann-Pick), nach Impfungen

WHO-Klassifikation der myelodysplastischen SyndromeWHO-Klassifikation:myelodysplastische Syndrome (MDS)Ringsideroblasten:Zytopenie, refraktäreRingsideroblasten:Anämie, refraktäremyelodysplastische Syndrome (MDS):WHO-Klassifikationmyelodysplastische Syndrome (MDS):unklassifizierbare (MDS-UAuer-StäbchenAnämie:refraktäre (RA)5q-Anomalie(-SyndromAnämie:refraktäre (RA)Zytopenie:refraktäreZytopenie:refraktäreAnämie:refraktäre (RA)

Tab. 3.16
Name Abkürzung Beschreibung Anteil der Blasten [%] im Knochenmark
Refraktäre Anämie RA ausschließlich Dyserythropoese, d. h. nur eine Linie betroffen < 5
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten RARS nur eine Linie betroffen, > 15 % Ringsideroblasten im Knochenmark < 5
Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie RCMD mindestens zwei Linien betroffen < 5
Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie und Ringsideroblasten RCMD mindestens zwei Linien betroffen, > 15 % Ringsideroblasten im Knochenmark < 5
Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss 1 RAEB-1 eine oder mehrere Linien betroffen, keine Auer-Stäbchen 5–9
Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss 2 RAEB-2 eine oder mehrere Linien betroffen, evtl. Auer-Stäbchen 10–19
5q-Anomalie(-Syndrom) Teilverlust des langen Armes (q) von Chromosom 5 < 5
Unklassifizierbares MDS MDS-U passt nicht in die anderen Gruppen < 5

Bei einem Blastenanteil > 20 % im KM oder im Blut liegt nach WHO-Definition eine AML vor.

Differenzialdiagnose pathologischer Gerinnungstestsvon-Willebrand-Jürgens-SyndromVitamin-K-MangelVitamin-K-MangelÜberheparinisierungQuick-Wert:isoliert pathologischerQuick-Wert:pathologischerProthrombin-Zeit:isoliert verlängerteLupus-Antikoagulanshämorrhagische Diathese:DifferentialdiagnoseHämophilie BHämophilie AGerinnungstests:pathologische, DiferentialdiagnoseFaktor-VII-Mangel

Tab. 3.17
Erkrankung Weitere Differenzierung durch
Isoliert pathologischer Quick-Wert Mangel an Faktor VII, aber auch akuter Vitamin-KMangel und Lebererkrankungen (wegen der kurzen Halbwertszeit von Faktor VII ist bei den beiden letzteren Erkrankungen zunächst vor allem dieser Faktor erniedrigt) Einzelfaktorenanalyse
Isoliert verlängerte PTT Hämophilie A verminderte Aktivität von F VIII
Hämophilie B verminderte Aktivität von F IX
Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom F VIII:vWF erniedrigt, Ristocetin-induzierte Plättchenaktivität (3.7.5) vermindert, Blutungszeit verlängert
Lupus-Antikoagulans (12.9.2) Lupus-Antikoagulans-Test, Antikardiolipin-Antikörper-Bestimmung
Mangel an anderen Gerinnungsfaktoren des intrinsischen Systems z. B. F XI, F XII
Kombinierte Störung von Quick und PTT Vitamin-K-Mangel F II, VII, IX und X, Protein C, Protein S, evtl. Koller-Test (3.7.5)
Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten, z. B. Marcumar keine weiterführende Diagnostik
Überheparinisierung Thrombinzeit > 100 sec, PTT > 100 sec, Quick
disseminierte intravasale Gerinnung 3.7.7

DD bei hämorrhagischer Diathese mit normalen Befunden für Thrombozytenzahl, PTT, Quick und Fibrinogenhämorrhagische Diathese:Differentialdiagnose

Tab. 3.18
Bei dieser Konstellation
sind ausgeschlossen sind möglich
  • Thrombozytopenie

  • klinisch relevante Hämophilie A und B

  • Vitamin-K-Mangel

  • hepatogene Koagulopathie (durch Lebersynthesestörung)

  • Verbrauchskoagulopathie

  • Thrombozytopathie (Nachweis: induzierte Plättchenaggregation, Blutungszeitbestimmung)

  • Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (Nachweis durch Bestimmung des vWF und des F VIII:C)

  • Dysfibrinogenämie (Nachweis: Thrombinzeit)

  • Vasopathie (3.7.6)

  • 2-Plasmin-Inhibitor-Mangel

  • F-XIII-Mangel

Ein Mangel an F XIII (fibrinstabilisierendem Faktor) wird durch keinen Globaltest erfasst. Die Konzentration muss isoliert bestimmt werden.

Differenzialdiagnose der ThrombozytopenieVitamin-B12-Mangel:ThrombozytopenieVerdünnungskoagulopathie:ThrombozytopenieVerbrauchskoagulopathie:ThrombozytopenieThrombozytopenie:Vitamin-B12-MangelThrombozytopenie:OsteomyeloskleroseThrombozytopenie:medikamentös induzierteThrombozytopenie:HeparinThrombozytopenie:Differentialdiagnosethrombocytopenia with absent radius (TAR-Syndrom)TAR-Syndrom (thrombocytopenia with absent radius)Splenomegalie:ThrombozytopenieSepsis:ThrombozytopeniePurpura:thrombotisch-thrombozytopenischePosttransfusionsthrombozytopenieportale Hypertension:ThrombozytopenieOsteomyelosklerose:ThrombozytopenieMikroangiopathie:ThrombozytopenieMassivtransfusion:ThrombozytopenieImmunthrombozytopenieHypersplenismus:ThrombozytopenieHeparin(e):Thrombozytopeniehämolytisch-urämisches Syndrom (HUS):ThrombozytopenieAlkoholabusus:ThrombozytopenieAnämie:aplastischeThrombozytopenie:Anämie

Tab. 3.19
Ursache Auslöser Therapie
Bildungsstörung (aplastische Störung)
  • Knochenmarkschädigung (z. B. durch Zytostatika, Bestrahlung, Benzol, HIV-Infektion, Autoantikörper gegen Stammzellen)

  • Knochenmarkinsuffizienz (z. B. primär bei aplastischer Anämie, Osteomyelosklerose oder sekundär durch Infiltrationen bei Leukämie, Lymphom, Karzinommetastasen)

Gabe von Thrombozytenkonzentraten, Behandlung der Grundkrankheit, Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (Romiplostim, Eltrombopag)
Reifungsstörung der Megakaryozyten
  • Mangel an Vitamin B12 und/oder Folsäure

  • angeborener Defekt, z. B. bei TAR-Syndrom (thrombocytopenia with absent radius), Alport-Syndrom

3.3.4
Gesteigerter Verbrauch Verbrauchskoagulopathie, z. B. bei Sepsis 3.7.7
Medikamente (immunologisch vermittelt, daher potenziell fast alle Medikamente; häufiger u. a. durch Antibiotika, Ranitidin, Thiaziddiuretika, Chinidin) Absetzen möglicher Auslöser, Erholung nach 7–10 Tagen zu erwarten
Heparin (bei ca. 5 % der Patienten, die > 5 Tage v. a. mit UFH heparinisiert werden) Absetzen von Heparin; Alternativpräparate (S. 315)
autoimmun (Thrombozytenzerstörung durch Autoantikörper), v. a. idiopathisch (ITP) oder bei systemischem Lupus erythematodes, malignem Lymphom und HIV-Infektion Behandlung der Grundkrankheit, bei ITP ggf. Glukokortikoide, Immunglobuline
Posttransfusionsthrombozytopenie durch Induktion von Isoantikörpern (HLA-Antikörper); klinisch fehlender Anstieg nach Transfusion Gabe von HLA-identischen Thrombozyten
Vermehrte Sequestration bzw. Zerstörung in der Milz bei Splenomegalie (Hypersplenismus, 3.5.1) Steroide, Splenektomie
Mikroangiopathie (Zerstörung in entzündlich veränderten Kapillaren) bei thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP, 10.8), hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS, 10.8) Plasmapherese, evtl. Immunsuppression (Steroide und Heparin haben allerdings keinen sicheren Effekt)
an Fremdkörpern, z. B. durch künstliche Herzklappen, Herz-Lungen-Maschine mit extrakorporalem Kreislauf, Dialysefilter Thrombozytensubstitution
Kombinierte Störungen
  • z. B. bei Alkoholabusus und Leberschädigungen mit portaler Hypertension: Bildungsstörung, Reifungsstörung und vermehrter Abbau bei Hypersplenismus

  • Verdünnungskoagulopathie nach Massivtransfusion (per Def. >10 Ery-Konzentrate/24 h)

Weglassen der Noxe, Thrombozytengabe und/oder Gabe von Frischplasma (FFP)

mittleres Plättchenvolumen meist erniedrigt

mittleres Plättchenvolumen meist erhöht

aufgrund der Pathogenese können diese Formen als Immunthrombozytopenien verstanden werden, doch wird der Begriff Immunthrombozytopenie heute für die ITP reserviert.

5-er Faustregel bei Blutungen: ab dem 5. Erythrozytenkonzentrat zusätzlich FFP's im Verhältnis 1:1, dabei Thrombozyten > 50 109/l, Quick > 50 % und PTT < 50 s halten; ggf. 5 weitere Komponenten transfundieren: Gerinnungsfaktoren (PPSB, F VII), Fibrinogen, Desmopressin, Tranexamsäure.

Differenzialdiagnose der ThrombozytopathieWaldenström-Syndrom:Thrombozytopathievon-Willebrand-Jürgens-Syndrom:ThrombozytopathieUrämiegifte:ThrombozytopathieThrombozytopathie:NiereninsuffizienzThrombozytopathie:myeloproliferative SyndromeThrombozytopathie:medikamentös induzierteThrombozytopathie:erworbeneThrombozytopathie:DifferentialdiagnoseThrombozytopathie:DifferentialdiagnoseThrombozytopathie:angeboreneThrombozytopathie:Waldenström-SyndromThrombozytopathie:ParaproteinämieThrombasthenie Glanzmann-NaegeliParaproteinämie:ThrombozytopathieNiereninsuffizienz:Thrombozytopathiemyeloproliferative Erkrankungen:ThrombozytopathieMyelom, multiples:ThrombozytopathieGlanzmann-Naegeli-SyndromBernard-Soulier-Syndrom<03B4>-Storage-Pool-Disease<03B1>-Storage-Pool-DiseaseZyklooxygenase-Mangel:angeborener

Tab. 3.20
Ursache Pathogenese
Erworbene Thrombozytopathien (häufig)
Medikamente (häufigste Ursache) z. B. durch Hemmung der Zyklooxygenase oder durch Veränderung der Plättchenoberfläche (etwa durch Dextrane oder HAES)
Niereninsuffizienz durch Urämiegifte
Myeloproliferative Syndrome sekundäres Von-Willebrand-Syndrom durch Veränderung der Rezeptoren für F VIII und vWF auf den Thrombozyten
Paraproteinämie (multiples Myelom, Morbus Waldenström) verminderte Plättchenaggregation durch sog. Coating (Überzug aus monoklonalen Paraproteinen auf der Plättchenoberfläche) bei hohen Paraproteinkonzentrationen
Angeborene Thrombozytopathien (extrem selten)
Störung der Plättchenadhäsion an der Gefäßwand Bernard-Soulier-Syndrom: Aufgrund eines Defektes des Plättchenglykoproteins Ib/IX ist die Bindung an den endothelständigen vWF gestört.Klinik: petechiale BlutungenDiagnose: deutlich verlängerte Blutungszeit, meist auch Thrombozytopenie. Die Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation ist stark vermindert.
Störung der Plättchenaggregation Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli: Defekt des Glykoprotein-IIb/IIIa-Komplexes (Bindungsstelle für Fibrinogen). Dadurch ist die Plättchenaggregation über Fibrinogenintermediate gestört.Klinik: petechiale BlutungenLabor: normale Thrombozytenzahlen, Blutungszeit verlängert. Keine Plättchenaggregation durch ADP, Adrenalin, Kollagen, Thrombin und Thromboxan
Störungen der Plättchensekretion - und -Storage-Pool-Disease: Störung der Freisetzung der Granulainhaltsstoffe durch ATP/ADP-Mangel
Aspirin-like defect angeborener Zyklooxygenase-Mangel

Vererbungsmodus der angeborenen Koagulopathienvon-Willebrand-Jürgens-SyndromKoagulopathien:VererbungsmodusDysfibrinogenämie

Tab. 3.21
X-chromosomal-rezessiv Hämophilie A (F-VIII-Mangel), Hämophilie B (F-IX-Mangel)
Autosomal-dominant Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom, Dysfibrinogenämie
Autosomal-rezessiv Mangel an F I, II, V, VII, X, XI, XII und XIII, Mangel an 2-Antiplasmin, Präkallikrein, HMW-Kininogen

Beispiele für erforderliche Faktor-VIII-Aktivitäten

Tab. 3.22
Blutungslokalisation Erforderliche Aktivität für ein Sistieren der Blutung Therapiedauer in Tagen
Spontan in Gelenk, Muskel 5–20 % 2
Organbedrohende Blutung 20–40 % 5
Zahnextraktionen, kleine Operationen 20–40 % 5
Intrakraniell, intrathorakal, gastrointestinal, große Operationen 80–100 % (nie unter 50 % abfallen lassen) 2–3 Wochen

gilt im Prinzip für alle Gerinnungsfaktoren

Stadien der Verbrauchskoagulopathie

Tab. 3.23
Diagnostik Therapie
Stadium I: Aktivierungsphase
(klinisch: keine Symptome)
globale Gerinnungsmarker (Quick, PTT) noch im Normbereich, Thrombozyten noch normal, AT leicht erniedrigt Heparin 400 E/kg KG/d als Dauerinfusion
Stadium II: frühe Verbrauchsphase (klinisch: Blutungen, gestörte Organleistungen) Fibrinogen
Thrombozyten
Gerinnungsfaktoren ,
PPT , AT , Fibrin-Monomere
AT-Ersatz durch FFP oder AT-Konzentrat bei deutlicher Gerinnungsstörung nach AT-Bestimmung (z. B. 6 Einheiten FFP oder 2 1.500 IE AT).
Heparin umstritten
Stadium III: späte Verbrauchsphase und reaktive Fibrinolyse (klinisch: schwere Blutungen, schwere Organfunktionsstörungen) Fibrinogen
Thrombozyten
Quick , TZ
Fibrin-Spaltprodukte (D-Dimere)
Kein Heparin!
Substitution mit AT, PPSB, FFP und Thrombozyten; ggf. auch Tranexamsäure 3 500 mg/d i. v., wenn Blutung klinisch vor Organthrombosen steht

AT Antithrombin; FFP Fresh Frozen Plasma; TZ Thrombin-Zeit; PPSB Prothrombin-Komplex (Faktorkonzentrat, 3.7.5)

Ätiologie der Verbrauchskoagulopathie

Tab. 3.24
Ursachen Beispiele
Akute Umsatzstörungen
Sepsis Grundsätzlich nicht erregerabhängig. Sonderformen:
  • Waterhouse-Friderichsen-Syndrom: bei Meningokokken-Meningitis auftretende Nebennierenrindenblutung und Verbrauchskoagulopathie (Purpura fulminans, Abb. 3.50)

  • Toxic-Shock-Syndrom durch Staph. aureus (13.7.1)

Toxine Schlangen-/Spinnenbiss, Medikamente, Drogen (z. B. Amphetamine)
Geburtshilfliche Komplikationen Abruptio placentae, Fruchtwasserembolie, verhaltener Abort
Hämolytische Syndrome Transfusionszwischenfälle, hämolytische Anämien, hämolytisch-urämisches Syndrom
Trauma, Gewebeverletzung durch jede Form der Gewebeverletzung, inkl. Fettembolie, Organnekrosen (vor allem nekrotisierende Pankreatitis), ausgedehnte Weichteilverletzungen, postoperativ nach großen Operationen
Chronische Umsatzstörungen
Gefäßanomalien (oft lokal begrenzte Koagulopathie) z. B. kongenitale zyanotische Herzvitien, Riesenhämangiom, hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien, Aortenaneurysma
Metastasierende Karzinome v. a. Prostatakarzinom, Magenkarzinom, Pankreaskarzinom, maligne Erkrankungen des blutbildenden Systems

Blut und blutbildende Organe

B. Böll

R. Dickerhoff

M. Herling

F. Klein

  • 3.1

    Anatomie und Physiologie248

    • 3.1.1

      Hämatopoese248

    • 3.1.2

      Eisenstoffwechsel253

  • 3.2

    Diagnostisches Vorgehen255

    • 3.2.1

      Blutbild255

    • 3.2.2

      Untersuchung des Knochenmarks258

    • 3.2.3

      Spezialuntersuchungen der hämatologischen Routine258

  • 3.3

    Anämie259

    • 3.3.1

      Überblick259

    • 3.3.2

      Eisenmangelanämie263

    • 3.3.3

      Anämie bei chronischer Erkrankung266

    • 3.3.4

      Megaloblastäre Anämien266

    • 3.3.5

      Hämolytische Anämien269

    • 3.3.6

      Aplastische Anämie278

    • 3.3.7

      Sideroblastische Anämie279

  • 3.4

    Polyglobulie279

  • 3.5

    Milz280

    • 3.5.1

      Splenomegalie und Hypersplenismus280

    • 3.5.2

      Asplenie281

  • 3.6

    Maligne hämatologische Erkrankungen282

    • 3.6.1

      Übersicht282

    • 3.6.2

      Leukämien283

    • 3.6.3

      Hodgkin-Lymphom288

    • 3.6.4

      Non-Hodgkin-Lymphome292

    • 3.6.5

      Myeloproliferative Erkrankungen298

    • 3.6.6

      Myelodysplastische Syndrome (MDS)303

  • 3.7

    Gerinnungsstörungen304

    • 3.7.1

      Übersicht304

    • 3.7.2

      Physiologie der Blutstillung304

    • 3.7.3

      Diagnostisches Vorgehen bei hämorrhagischer Diathese308

    • 3.7.4

      Thrombozytäre hämorrhagische Diathese310

    • 3.7.5

      Koagulopathien315

    • 3.7.6

      Vaskuläre hämorrhagische Diathesen319

    • 3.7.7

      Störungen des Fibrinolysesystems320

  • 3.8

    Thromboseneigung (Thrombophilie)322

Das Fachgebiet der Hämatologie (abgeleitet vom griechischen Begriff haima Blut) befasst sich nicht nur mit der flüssigen und zellulären Phase des Blutes, sondern auch mit dem vorgeschalteten Blutbildungsorgan, d. h. dem Knochenmark, sowie den von Blutzellen besiedelten nachgeschalteten Organen Milz und Lymphknoten. Bisweilen wird von der Hämatologie die Hämostaseologie abgetrennt, welche sich mit der Blutgerinnung beschäftigt.

In letzter Zeit wurde vor allem das Knochenmark mit molekulargenetischen und immunologischen Techniken neu definiert. Dabei wurde erkannt, dass es sich beim Knochenmark keinesfalls nur um eine Erweiterung des Blutraums handelt, sondern vielmehr um ein solides Organ mit einer hochkomplexen Binnenstruktur und Gefäßversorgung. So wurden z. B. bei Leukämien weit höhere Spiegel an Angiogenesefaktoren gefunden als bei vielen soliden Tumoren. Dies unterstreicht das Konzept, dass Leukämien zunächst wie solide Tumoren durch Induktion einer eigenen Gefäßversorgung und Tumorarchitektur wachsen. Diese Abkehr vom alten Konzept des Blutkrebses könnte die Entwicklung neuer Therapieformen, etwa bei Leukämien, voranbringen.

Prüfungsschwerpunkte

+++Anämien (DD, Eisenmangel-, megaloblastäre, aplastische, perniziöse, Sichelzellen-, Kugelzellen-Anämie, Vitamin-B12-/Folsäuremangel), multiples Myelom (Röntgen: Schrotschussschädel, typ. Laborveränderungen), Hodgkin-Lymphom, Anomalien im Blutbild und deren DD
++AML und ALL, CML, Polycythaemia vera, Osteomyelosklerose, G-6-P-Dehydrogenase-Mangel, Pyruvatkinase-Mangel, Koagulopathien; Labor: Quick, INR, PTT; Medikamente: Cumarine, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer)
+CLL (Diagnostik), Verbrauchskoagulopathie (Ursachen), HIT, TTP

Anatomie und Physiologie

Das Blutvolumen beträgt beim Erwachsenen ca. 70 ml/kg und damit ca. 7 % des Körpergewichts. Die zellulären Bestandteile (Erythrozyten, Leukozyten, BlutvolumenThrombozyten) sind im Plasma bzw. Serum ( von Fibrin befreites und damit nicht mehr gerinnbares Plasma) suspendiert und machen bei der Frau 36 bis 45 %, beim Mann 42–50 % des Blutvolumens aus.
Eine Hämokonzentration bei Exsikkose oder eine Hämodilution bei Exsikkose:HämokonzentrationÜberwässerungHämokonzentration:Exsikkose kann eine Erhöhung oder Erniedrigung des Überwässerung:Hämodilutionzellulären Anteils vortäuschen.

Cave!

Bei akuter Blutung kann die pro Volumeneinheit gemessene Erythrozytenzahl anfänglich noch normal erscheinen, da sowohl Erythrozyten als auch Flüssigkeit verloren gehen.

Hämatopoese

Hämodilution:ÜberwässerungDie Proliferation und Differenzierung der Zellen von Blut und Knochenmark (Hämatopoese) wird durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren gesteuert und umfasst:
  • Hämatopoesedie Myelopoese: Bildung der (zumindest in ihren Vorläuferstadien) obligat markgebundenen Zellreihen: Granulozyten, Thrombozyten und Monozyten

  • Myelopoesedie Lymphopoese: Bildung der Lymphozytenreihe. Die Zellen dieser Reihe stammen zwar von einer knochenmarkgebundenen Stammzelle ab, wandern jedoch Lymphopoesefrühzeitig in Thymus, Milz und Lymphknoten aus, wo sie sich unter dem Einfluss humoraler Faktoren in die verschiedenen Immunzellen differenzieren.

  • die Erythropoese: Bildung der roten Blutkörperchen. Diese ist beim Erwachsenen (nicht aber beim Fetus) an das Knochenmark gebunden.

Entwicklung der Hämatopoese
ErythropoeseSchon während der 3. Woche der Embryonalentwicklung bilden sich Zellinseln im Dottersack (mesoblastischeHämatopoese:Entwicklung Hämatopoese). Diese produzieren Hämatopoese:mesoblastischeBlutzellen, die etwa in der 6. Gestationswoche in Leber und Milz wandern (hepatische mesoblastische HämatopoeseHämatopoese). Erst ab dem 7. Monat der Fetalentwicklung übernimmt das Hämatopoese:hepatischeKnochenmark den überwiegenden Teil der Blutbildung (myeloide hepatische HämatopoeseHämatopoese). Während beim Neugeborenen in fast allen Knochen Blut gebildet myeloide Hämatopoesewird, dienen beim Erwachsenen nur etwa 30 % des Hämatopoese:myeloideKnochenmarks der Hämatopoese (Abb. 3.1). Dieser Anteil wird auch als rotes Mark bezeichnet und liegt im Stammskelett (d. h. in den flachen Knochen des Kopfes, des Beckens und der Rippen sowie in den Knochenmark:rotesWirbelkörpern) und in den proximalen Anteilen der langen Röhrenknochen.
Nur bei chronisch erhöhtem Zellbedarf dehnt sich dieses rote Mark auf Kosten des gelben Fettmarks wieder aus. Bei bestimmten Erkrankungen (z. B. myeloproliferativen Erkrankungen, Thalassämien) kann selbst im Erwachsenenalter Blut wieder in Leber und Milz gebildet werden (extramedulläre Hämatopoese).
Die Lymphozytopoese findet dagegen nicht nur im Knochenmark, sondern auch in Lymphknoten, submukösen lymphatischen Geweben (z. B. Tonsillen, Lymphopoesedarmassoziiertes lymphatisches Gewebe [6.1.2]), in der Milz und – beim Kind – im Thymus statt.
Zelldifferenzierung
Alle peripheren Blutzellen stammen von wenigen pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen ab (Abb. 3.2). Bei deren Differenzierung bilden sich:
  • lymphatische StammzellenStammzellen:lymphatische, aus denen sich T-Lymphozyten und B-Lymphozyten Stammzellen:lymphatischeableiten

  • myeloische Stammzellenlymphatische Stammzellen, aus denen Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten und Stammzellen:myeloischeThrombozyten entstehen.

Gut zu wissen

Stammzellen

StammzellenStammzellen (SZ) sind Zellen, deren weitere Entwicklung noch nicht festgelegt ist und die sich zu verschiedenen Zelltypen differenzieren können. Die Differenzierung folgt endogenen und exogenen Signalen (z. B. durch genetische Faktoren, Wachstumsfaktoren, Ernährungsfaktoren). Aus omnipotenten ( totipotenten) Stammzellen:omnipotente ( totipotente)SZ können komplette Lebewesen, aus pluripotenten ( multipotenten) Stammzellen:pluripotente ( multipotente)SZ verschiedene Gewebetypen abgeleitet werden. Monopotente ( determinierte) Stammzellen:monopotente ( determinierte)SZ bilden spezifische Organgewebe.
Nach der Herkunft werden unterschieden:
  • embryonale SZ: Stammzellen:nicht-embryonaleStammzellen:embryonalepluripotente SZ aus der inneren Zellmasse der Blastozyste, gewonnen aus überzähligen Embryos (z. B. Embryoüberschuss bei künstlicher Befruchtung), aus abgetriebenen Feten oder durch therapeutisches Klonen (hierbei wird die entkernte Eizelle mit Erbgut einer Körperzelle gefüllt – wenn die Zelle dann zum Blastozystenstadium gereift ist, werden die SZ geerntet). In Deutschland dürfen embryonale SZ derzeit nicht hergestellt, sondern lediglich bereits vorhandene, aus definierten Linien abstammende embryonale SZ importiert werden.

  • nichtembryonale SZ werden zum einen aus der Stammzellen:NabelschnurNabelschnur:StammzellenNabelschnur gewonnen (Nabelschnur-SZ). Zum anderen Stammzellen:adultekönnen sog. adulte SZ bei Erwachsenen geerntet werden, wo sie natürlicherweise die Regeneration von Organen bis ins hohe Alter unterhalten. Ursprünglich als determiniert angesehen, sind adulte SZ möglicherweise multipotent.

Einsatzmöglichkeiten
Seit Jahrzehnten werden SZ aus dem Knochenmark zum Organersatz und zur Therapie bei Leukämien und Lymphomen eingesetzt (Knochenmarktransplantation – da die SZ heute meist aus dem peripheren Blut gewonnen werden, ist der Begriff etwas ungünstig; Genaueres Kasten in 3.6.3).
Weitere Einsatzgebiete, wie der Zellersatz erkrankter Organe, sind noch im Experimentalstadium.
Lymphatische und myeloische myeloische StammzellenStammzellen sind wiederum zur weiteren Differenzierung in der Lage, diese ist jedoch auf die oben genannten Zellreihen beschränkt. Sie werden deshalb determinierte Stammzellen genannt. Aus ihnen gehen die unmittelbaren Vorläuferzellen der einzelnen Zellreihen hervor Stammzellen:determinierte(Abb. 3.2).
Hämatopoetische Regulation
Proliferation und Differenzierung der Vorläuferzellen sowie die Funktion der reifen Blutzellen werden durch sog. hämatopoetische Hämatopoese:RegulationWachstumsfaktoren Wachstumsfaktoren:hämatopoetischereguliert, die zu den Zytokinen zählen. Die Regulation ist so komplex, dass meist mehr als ein hämatopoetische WachstumsfaktorenWachstumsfaktor an der Regulation einer Zellreihe beteiligt ist. Als Wachstumsfaktoren wirken
  • Erythropoetin sowie Thrombopoetin

  • Kolonie-stimulierende Faktoren Erythropoetin(engl. Thrombopoietincolony stimulating factors, CSF)

  • Kolonie-stimulierende FaktorenInterleukine (IL).

CSF (colony stimulating factors)Die colony stimulating factors (CSF)verschiedenen CSF und Interleukine werden aus T-Lymphozyten, Monozyten sowie Zellen des Knochenmarkstromas (z. B. Interleukine (IL)Fibroblasten, Endothelzellen, Retikulumzellen) freigesetzt, während Erythropoetin zu > 90 % in der Niere synthetisiert wird.
Viele Wachstumsfaktoren können inzwischen mittels rekombinanter DNA-Technik hergestellt werden. Im klinischen Einsatz befinden sich etwa Erythropoetin zur Behandlung der renalen Anämie (10.13), Granulozyten-CSF zur Verkürzung einer Neutropenie im Rahmen einer Chemotherapie, sowie Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten Granulozyten-CSFzur Behandlung von Thrombozytopenien etwa bei der ITP (3.7.4).
Erythropoese
Thrombopoietin-Rezeptor-AgonistenErythrozyten sind elastische, mit Hämoglobin gefüllte Scheiben von etwa 7 m ErythrozytenDurchmesser. Ihre Zellhülle besteht aus einem Netzwerk Erythropoese:von-bisaus Spektrin, dem sog. Zytoskelett. Erythrozyten werden im Knochenmark über die Vorläuferzellen Proerythroblasten, Erythroblasten und Retikulozyten gebildet (Abb. 3.2Proerythroblasten).
Retikulozyten
Die normale ErythroblastenEntwicklungsdauer vom Proerythroblasten bis zum Retikulozyten beträgt 5 Tage. Retikulozyten enthalten keinen Zellkern mehr, sie verfügen jedoch noch über ribosomale RNA, die Hämoglobin Retikulozytensynthetisieren kann. Diese RNA erscheint in der Färbung netzartig (retikulär). Retikulozyten werden nach 1–2 Tagen aus dem Knochenmark in die Blutbahn freigesetzt, wo sie nach weiteren 1–2 Tagen durch Verlust der RNA zu Erythrozyten reifen. Da sie die 24–48-stündige Knochenmarkproduktion widerspiegeln, korreliert die periphere Retikulozytenzahl grob mit der Geschwindigkeit der Erythropoese und ist damit ein Maß für die Knochenmarkaktivität. Knochenmarkaktivität:RetikulozytenNormalerweise machen Retikulozyten 0,8–2,5 % (bei Frauen) bzw. 0,8–4 % (bei Männern) Retikulozyten:Knochenmarkaktivitätder roten Blutzellen im peripheren Blut aus.

Cave!

Kernhaltige rote Zellen (z. B. Normoblasten)Normoblasten sind beim Erwachsenen im Blut nur bei extramedullärer Blutbildung oder bei bestimmten Knochenmarkerkrankungen, z. B. Leukämien, nachweisbar. Sie sind damit stets ein ernst zu nehmender Befund.

Ineffektive Erythropoese
Circa 10 % der Erythroblasten sterben auch bei normaler Blutbildung bereits im Knochenmark. Diese ineffektive Erythropoese ist bei Erythropoese:ineffektivebestimmten Erkrankungen (z. B. Thalassaemia major, megaloblastäre Anämie) pathologisch verstärkt.
Komponenten der Erythropoese
Zur Erythropoese werden benötigt:
  • Erythropoetin Erythropoese:Komponenten(10.10.1): wird in den Erythropoetin:Erythropoeseperitubulären Zellen der Niere (90 %) sowie in der Leber (10 %) Erythropoese:Erythropoetinproduziert und veranlasst die erythrozytären Vorläuferzellen zur Differenzierung sowie rascheren Proliferation. Die Erythropoetin-Bildung wird durch Sauerstoffmangel im Gewebe, z. B. durch Anämie (Abb. 3.3), stimuliert. Herz- oder Erythropoetin:BildungLungenerkrankungen, die mit einer Gewebehypoxie einhergehen, führen deshalb über eine Stimulation der Erythropoetin-Synthese zu einer Polyglobulie.

  • Eisen zur Hämoglobin-Synthese (Eisenmangel ist die Ursache Eisen:Erythropoesevon 80 % aller Anämien, 3.3.2)

  • Erythropoese:EisenVitamin B12 und Erythropoese:Vitamin B12Folsäure Vitamin B12:ErythropoeseCobalamin (Vitamin B12):Erythropoesezur DNA-Synthese (bei Mangel resultiert eine megaloblastäre Folsäure:ErythropoeseAnämie)

  • andere Vitamine:Erythropoese:Folsäure Vitamin B1 (Thiamin), B2 (Vitamine:ErythropoeseRiboflavin), B6 (Pyridoxin), Vitamin C und E

  • Erythropoese:VitamineSpurenelemente wie z. B. Zink und Kobalt.

Erythrozytenabbau
Spurenelemente:ErythropoeseDie normale Lebensdauer von Erythropoese:SpurenelementeErythrozyten beträgt ca. 120 Tage. Daraus folgt, dass etwa 1 % der Zellen Erythrozyten:Lebensdauerpro Tag abgebaut und durch Neuproduktion im Knochenmark Erythrozyten:Abbauersetzt wird. Die Erythrozyten werden überwiegend im Monozyten-Makrophagen-System der Milz abgebaut.
Bei splenektomierten Patienten übernimmt die Leber den Erythrozytenabbau. Einige Erythrozyten enthalten dann allerdings Kernreste (Howell-Jolly-Körper), ohne dass die Funktion dieser Howell-Jolly-Körperchen:ErythrozytenZellen beeinträchtigt wäre. Bei Splenomegalie werden dagegen vermehrt Zellen Erythrozyten:Howell-Jolly-Körperin der Milz gespeichert und abgebaut. In ausgeprägten Fällen kann dadurch ein sog. Hypersplenismus mit Panzytopenie resultieren (3.5.1).
Hämoglobine und ihre Funktion
Die Hypersplenismus:ErythrozytenabbauEntwicklung sauerstofftransportierender Proteine war einer der entscheidenden Schritte bei der Entwicklung komplexer Zellverbände. Neben dem Sauerstofftransport zum Gewebe dienen die Hämoglobine auch dem Kohlendioxidtransport vom Gewebe zur Lunge.
Hämoglobine sind aus vier Häm-Einheiten,Hämoglobin(e) die jeweils aus dem Protoporphyrin und einem Häm-Einheiten:Hämoglobinzweiwertigen Eisenatom (Fe2+) bestehen, und zwei paarigen Hämoglobin(e):Häm-EinheitenGlobin-Ketten zusammengesetzt (Abb. 3.4). Während Globin-Ketten:Hämoglobinalle Hämoglobine aus immer denselben Häm-Einheiten aufgebaut Hämoglobin(e):Globin-Kettensind, sind die Globin-Ketten in Länge und Aminosäuresequenz variabel.

Gut zu wissen

Übersicht über die Hämoglobine des Menschen

In der Embryonal- und Fetalperiode

  • vorwiegend in der Hämoglobin(e):Embryonal- und FetalperiodeEmbryonalzeit: Gower-Gower-2-HämoglobinGower-1-Hämoglobin1 (22), Gower-2 (22), Portland-HämoglobinPortland (22)

  • vorwiegend in der Fetalzeit: HbF (22: 80 % bei Geburt), HbA1 (22: 20 % bei Geburt).

Beim Erwachsenen

  • HbA2 (22: 2 %)

  • HbF (22: < 1 %)

  • HbA HbA1 (22: 97 %);Hämoglobin(e):beim Erwachsenen hiervon sind etwa 5 % glykosyliert (HbA1c, 9.1.5).

Pathologische Formen

  • mit abnormer quantitativer Hämoglobin(e):pathologischeGlobin-Synthese (Thalassämien):

    • Bei den meisten Thalassämien überwiegen physiologische Hämoglobine (z. B. HbF).HbF

    • Bei der -<03B1>-ThalassämieThalassämie können jedoch ansonsten nicht vorkommende Globin-Polymere entstehen: Hb-Hb-BartsBarts 4 und HbHHbH 4.

  • mit abnormer qualitativer Globin-Hämoglobin(e):Globin-Synthese, qualitative, abnormeSynthese:

    • HbSHbS (Sichelzellanämie/-krankheit: Substitution von Valin für Glutamin an Position 6 der -Kette)

    • HbCHbC (Substitution von Lysin für Glutamin an Position 6 der -Kette)

    • HbEHbE (Substitution von Lysin für Glutamin an Position 26 der -Kette)

    • seltene Hämoglobin-Varianten: Hierzu zählen instabile Hämoglobin(e):instabileHämoglobine (z. B. Hb-Zürich),Hb-Zürich Hämoglobine mit erhöhter Sauerstoffaffinität (z. B. Hb-Malmö),Hb-Malmö Hämoglobine mit reduzierter Sauerstoffaffinität (z. B. Hb-Kansas).Hb-Kansas

  • kombinierte Defekte der Globin-Synthese, z. B. Sichelzell--Thalassämie.

Globin-Ketten
Beim Menschen kommen physiologischerweise acht verschiedene Globin-Ketten vor (der Erwachsene exprimiert jedoch nur die vier Globin-Ketten , , und Globin-Ketten:Hämoglobin). Durch unterschiedliche Kombinationen ergeben sich beim Menschen Hämoglobin(e):Globin-Ketteninsgesamt 6 verschiedene Hämoglobine, die elektrophoretisch differenziert werden können (Kasten Übersicht über die Hämoglobine). Während die -Ketten-Produktion von 4 Genen (zwei von jedem Elternteil) auf Chromosom 16 kontrolliert wird, werden die anderen Ketten von jeweils zwei Genen gesteuert, die fast alle räumlich eng zusammen auf Chromosom 11 liegen.
Hämoglobin-Typen
Das wichtigste Hämoglobin des Erwachsenen besteht aus zwei - und zwei -Ketten (22) mit 141 bzw. 146 Aminosäuren und wird (Hämoglobin(e):Typenwillkürlich) als HbA1 (oft auch nurHämoglobin(e):adultesHämoglobin(e):fetales HbA) Hb s.a. Hämoglobin(e)bezeichnet. Daneben verfügt der Erwachsene noch über einen kleinen Hämoglobin(e):s.a. HbAnteil an HbA2, HbAbei dem anstelle der -Ketten -Ketten vorkommen (22). Neben den beiden erwachsenen Hämoglobinen sind beim Menschen HbA2noch vier weitere Hämoglobine beschrieben, nämlich die nur vorübergehend in der Embryonalphase vorkommenden Hämoglobine Portland, Gower-1 und Gower-2 sowie das sog. fetale Hämoglobin (HbF, Hämoglobin(e):fetalesStruktur: 22). Letzteres ist auch beim gesunden Erwachsenen in geringen Konzentrationen (< 1 %) nachweisbar.
Schon HbFder Austausch einer einzelnen Aminosäure an einer Globin-Kette kann zur Bildung von funktionell defekten Hämoglobinen (3.3.5) führen.
Häm
Die Häm-Synthese (Abb. 3.5) erfolgt in den Mitochondrien der Erythrozytenvorstufen. Häm-SyntheseProtoporphyrin, der Grundbaustein des Häm-Moleküls, wird aus Glycin über die Vorstufen -Aminolävulinsäure (-ALA),Erythrozytenvorstufen Porphobilinogen, Uroporphyrin <03B4>-Aminolävulinsäure (<03B4>-ALA),und Koproporphyrin Porphobilinogengebildet. Bei einer Störung der Häm-Synthese UroporphyrinKoproporphyrinentsteht eine Porphyrie (9.6).
Häm-Synthesestörung:PorphyrieDer geschwindigkeitslimitierende Schritt der Häm-Synthese ist die Porphyrie:Häm-SynthesestörungUmwandlung von Glycin in -ALA durch die ALA-Synthetase. Notwendiger Ko-Faktor für diese Reaktion ist das Vitamin B6. Im letzten Schritt wird durch Einbau des Eisens mittels der Ferrochelatase das Häm gebildet.
Rolle der Hämoglobine beim Sauerstoff- und Kohlendioxidtransport
Durch ihre bikonkave Gestalt bieten Erythrozyten eine große Oberfläche zur Aufnahme und Freisetzung von Sauerstoff und Kohlendioxid. In der Lunge erfolgt die Sauerstoffsättigung des Hb aufgrund des dort hohen Sauerstoffpartialdrucks und der dort stärkeren Affinität von Hb zum Sauerstoff. SauerstoffpartialdruckIm Gewebe erfolgt die Sauerstofftransport:HämoglobineSauerstoffabgabe aufgrund des hier niedrigen Sauerstoffpartialdrucks und der Hämoglobin(e):Sauerstofftransporthier schwächeren Sauerstoffaffinität des Hb. Die vier Häm-Einheiten geben Sauerstoffaffinität:Hämoglobindabei nacheinander O2 ab, die -Ketten werden dadurch Hämoglobin(e):Sauerstoffaffinitätauseinandergezogen, wodurch 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG) einströmen kann. Dieser Einstrom Kohlendioxidtransport:Hämoglobinebewirkt, dass die Sauerstoffaffinität des Hb sinkt, wodurch auch die Hämoglobin(e):Kohlendioxidtransportanderen Häm-Einheiten rasch den gebundenen Sauerstoff abgeben. Daher sind die meisten Hb-Moleküle entweder voll sauerstoffgesättigt oder völlig desoxygeniert (Abb. 3.4).
Aus der je nach dem Sauerstoffpartialdruck in der Umgebung unterschiedlichen Sauerstoffaffinität des Hämoglobins ergibt sich die eigentümliche S-Form der Sauerstoffdissoziationskurve (Abb. 5.14). Genaueres zur SauerstoffdissoziationskurveSauerstoffbindung 5.1.2.
Myelopoese
Die Entwicklung der Erythropoese:von-bisZellsysteme Granulozyten, Thrombozyten, Myelopoese:von-bisMonozyten und Granulozytendendritische Zellen Thrombozytenläuft im Knochenmark ab; sie ist in Abbildung 3.2Monozyten zusammengefasst. Hier sei lediglich darauf dendritische Zellenhingewiesen, dass sich Monozyten und neutrophile Granulozyten aus derselben Vorläuferzelle (CFU-GM) entwickeln. Dies erklärt, weshalb sich die Erholung des Knochenmarks – z. B. nach einer zytostatikabedingten Agranulozytose – durch eine Monozytose ankündigt.
Die Megakaryozyten machen im Gegensatz zu den anderen Zellreihen keine Zellteilungen, sondern endomitotische Kernteilungen durch (Endomitose: MegakaryozytenChromosomenverdoppelung ohne Auflösung der Kernmembran und ohne Ausbildung einer Mitosespindel). Es entstehen dadurch Riesenzellen Endomitose(Mega), aus denen mehrere tausend kernlose Thrombozyten reifen.
Die reifen Granulozyten und Thrombozyten sind nicht mehr Granulozyten:Verweildauer im Blutteilungsfähig. Die Verweildauer im Blut beträgt bei Thrombozyten ca. 10 Thrombozyten:Verweildauer im BlutTage, bei Granulozyten < 1 Tag.
Daher kommt es nach Knochenmarkschädigung, z. B. im Rahmen einer Chemotherapie, sehr rasch – d. h. innerhalb von 7–10 Tagen – zu einem Abfall von Thrombozyten und Granulozyten. Monozyten wandern ins Gewebe aus und differenzieren sich hier zu Makrophagen (z. B. Alveolarmakrophagen, Peritonealmakrophagen), Makrophagendie zur Teilung befähigt sind, also Alveolarmakrophagenlokal proliferieren können. Monozyten und Makrophagen bilden zusammen das PeritonealmakrophagenMonozyten-Makrophagen-System. Dieser Begriff hat die alte Bezeichnung retikulohistiozytäres System (RHS) abgelöst.

Gut zu wissen

Übersicht über den Eisenstoffwechsel (Abb. 3.6)

Umsatz

  • täglicher Bedarf: 1 Eisenstoffwechselmg (M), 2 mg (F), 3 mg (Schwangere)

  • Körpervorrat: 50 mg/Eisen:Bedarf, täglicherkg (M bei 70 kg ca. 3,5 g) bzw. 35 mg/kg (F bei 70 kg ca. 2,5 g).

Eisenbindung

Eisen kommt physiologischerweise praktisch Eisen:Proteinbindungnicht in freier Form vor. Es ist im Körper an folgende Proteine gebunden:
  • Funktionsproteine:eisenabhängigeeisenabhängige eisenabhängige FunktionsproteineFunktionsproteine:

    • Hämoglobin:EisengehaltHämoglobin (ca. 70 % des Gesamteisens): 1 g Hb enthält 3,4 mg Eisen, 100 ml Blut enthalten ca. 50 mg Eisen.

    • Myoglobin:EisengehaltMyoglobin (ca. 10 % des Gesamteisens)

    • Enzyme

  • Eisen-Eisen:SpeicherproteineSpeicherproteine: FerritinFerritin und HämosiderinHämosiderin (ca. 20 % des Gesamteisens). Die normale Serumkonzentration des Ferritins beträgt 30–260 mg/l (M) bzw. 30–120 mg/l (F). Es ist erniedrigt bei Eisenmangel:FerritinkonzentrationEisenmangel, erhöht bei Infekt- Infektanämie:Ferritinkonzentrationoder Tumoranämie:FerritinkonzentrationTumoranämie.

  • Eisen-Eisen:TransportproteineTransportproteine: fast ausschließlich TransferrinTransferrin (ca. 0,1 % des Gesamteisens). Die normale Transferrin-Konzentration im Serum beträgt 2,1–3,4 g/l (M) bzw. 2,0–3,1 g/l (F). Jedes Transferrin hat zwei Eisenbindungsstellen; normalerweise sind etwa 35 % der Bindungsstellen mit Eisen gesättigt.

Aufnahme

  • Der Eisen:Gehalt in der NahrungEisen:Aufnahmenormale Eisengehalt der Nahrung beträgt 10–20 mg pro Tag. Normalerweise werden < 10 % des in der Nahrung enthaltenen Eisens aufgenommen; dieser Wert kann bei Eisenmangel auf max. 30–40 % gesteigert werden. Die Hepcidin:EisenaufnahmeEisenaufnahmeEisen:Aufnahme wird über das in der Leber produzierte Hormon Hepcidin an den Bedarf angepasst.

  • Eisen:ResorptionEisen wird überwiegend im oberen Dünndarm resorbiert und dann an Transferrin gebunden. Nur zweiwertiges Eisen (Fe2+) wird enteral resorbiert; das in der Nahrung viel häufigere dreiwertige Eisen (Fe3+) wird teilweise im Magen zu Fe2+ reduziert. Gastrektomie kann deshalb zum Eisenmangel führen.

    • Eselsbrücke: Ferro Fe2+ orale Aufnahme möglich. Ferri Fe3+ nur intravenöse Gabe sinnvoll (Fe3+ ist damit nur therapeutisch bedeutsam).

  • An Häm:Eisen gebundenesEisen:HämgebundenesEisen:HämgebundenesHäm gebundenes Eisen (z. B. in Fleisch) wird besser aufgenommen als ungebundenes (z. B. in Gemüse). Magensäure und andere reduzierende Substanzen wie Ascorbinsäure oder Zitrat (z. B. in Zitrusfrüchten) halten Fe2+ in Lösung und erleichtern damit die Resorption, während Tannin (Gerbsäure, enthalten z. B. in Schwarztee) unlösliche Eisenkomplexe bildet, die nicht resorbiert werden können.

  • Schwermetalle wie Blei, Cadmium und Strontium konkurrieren um die Eisenaufnahme.

Verluste

Durch Zellverluste Eisen:Verluste(v. a. Haut, Darm, Harnwege) geht täglich ca. 1 mg Eisen, bei menstruierenden Frauen hochgerechnet zusätzlich ca. 0,7 mg Eisen pro Tag (also ca. 21 mg/Monat) verloren.
Lymphozytopoese
Im retikulohistiozytäres System (RHS)Gegensatz zur Myelopoese und Myelopoese:von-bisder physiologischen Erythropoese ist die Bildung der Lymphozyten nicht an das Knochenmark gebunden. Die LymphozytopoeseReifung der B-Lymphozyten erfolgt im Knochenmark und in den Lymphknoten; die differenzierten B-Lymphozyten – die Plasmazellen – sezernieren die B-LymphozytenImmunglobuline. Die funktionelle Differenzierung der T-Lymphozyten erfolgt dagegen im Thymus.

Eisenstoffwechsel

T-LymphozytenEisen bildet das zentrale Element für die Hämoglobin-Synthese und damit für den Sauerstofftransport (Kasten Übersicht über den Eisenstoffwechsel Eisenstoffwechselund Abb. 3.6). Es ist sowohl in Gemüse als auch in Fleisch vorhanden, in Letzterem jedoch besser verfügbar.
Wegen der regelmäßigen Eisenverluste (Menses) und des zeitweise erhöhten Bedarfs (Schwangerschaft, Stillzeit) ist ein Eisenmangel vor allem bei Frauen häufig; ob und ab welchem Ausmaß er pathologisch ist, ist allerdings umstritten.
Eisentransport im Blut
Transferrin
Eisen wird im Serum fast ausschließlich an das in der Leber Eisen:Transport im Blutgebildete -Globulin Transferrin gebunden transportiert; das im Blut:EisentransportSerum transportierte Eisen wird im klinischen Sprachgebrauch als Serumeisen bezeichnet.
Das an Transferrin gebundene Eisen wird über Transferrin-Rezeptoren Serumeisenins Zytoplasma von Erythroblasten und Retikulozyten aufgenommen, die auch im Serum messbar sind (sog. lösliche Transferrin-RezeptorenTransferrin-Rezeptoren soluble transferrin receptors, sTfR). Transferrin-Rezeptoren:löslicheIhre Zahl erhöht sich bei sTfR (soluble transferrin receptors)ungenügender Eisenversorgung sowie bei jeder Expansion der Erythropoese, etwa soluble transferrin receptors (sTfR)bei hämolytischer Anämie. Bei verminderter Erythropoese (etwa bei aplastischer Anämie) fallen die sTfR ab.
Eisenbindungskapazität
Da Transferrin das einzige nennenswerte Eisentransportprotein darstellt, korreliert dessen Konzentration mit der Eisenbindungskapazität des Blutes; diese ist normalerweise nur zu (20–45 %) ausgenutzt. Bei Eisenmangel steigt die Transferrin-EisenbindungskapazitätKonzentration und damit die Eisenbindungskapazität; hieraus folgt eine erniedrigte Transferrin-Sättigung (meist < 15 %). Hierdurch wird die Ausschöpfung des angebotenen Eisens z. B. aus der Nahrung erleichtert. Bei Transferrin-SättigungEisenüberladung, chronischer Entzündung, Hämolyse und Tumoranämie sinkt dagegen die Transferrin-Konzentration. Die Transferrin-Sättigung ist damit erhöht, was einen Schutz vor weiterer Eisenüberladung darstellen könnte (Abb. 3.7).
Die immunologisch bestimmte Transferrin-Konzentration korreliert eng mit der totalen Eisenbindungskapazität (TEBK). Da Transferrin jeweils zwei FeEisenbindungskapazität:totale (TEBK).-Bindungsstellen hat, entspricht die TEBK der doppelten Transferrin-TEBK (totale Eisenbindungskapazität)Konzentration, wenn beide Werte in mol/l angegeben werden. (Werden beide Werte in g/dl angegeben, ist der Umrechnungsfaktor 1,41 10–3.)
Eisenspeicher
Eisen wird – gebunden an Ferritin oder Hämosiderin – vor allem in der Leber (), im Knochenmark () und im Monozyten-EisenspeicherMakrophagen-System () gespeichert.
Ferritin
Ferritin ist ein wasserlösliches Eisenproteid, das aus einer Apoferritin-Schale und zentralen Eisenhydroxid-Oxid-Mizellen besteht. Es hat Ferritineinen Eisenanteil von ca. 20 % in Form von Fe3+.
Die Serumkonzentration korreliert gut mit dem Eisenvorrat des Körpers (1 mg/l Ferritin entspricht ca. 10 mg Speichereisen). Eine erniedrigte Ferritin-Konzentration weist daher auf einen Eisenmangel hin. Dabei kann Ferritin eine Erschöpfung der Eisenvorräte schon anzeigen, wenn noch keine Anämie vorliegt.

Cave!

Da Ferritin:Akute-Phase-ProteinAkute-Phase-Proteine:FerritinFerritin ein Akute-Phase-Protein ist, ist die Ferritin-Konzentration bei chronischer Entzündungen:FerritinEntzündung bzw. Tumoranämie:FerritinTumoranämie erhöht, ohne dass sich die Eisenvorräte verändern.

Hämosiderin
Das zweite eisenspeichernde Proteid, Hämosiderin, ist ein wasserunlösliches, im Serum nicht messbares Eisenproteid uneinheitlicher Zusammensetzung, das mittels Berliner-Blau-HämosiderinFärbung dargestellt werden kann. Hämosiderin entsteht, wenn Ferritinmoleküle an lysosomalen Membranen ausfallen. Der Eisengehalt des Hämosiderins beträgt über 30 %. Das gespeicherte Eisengehalt:HämosiderinEisen kann jedoch nur langsam und nicht kontrolliert Hämosiderin:Eisengehaltfreigesetzt werden; es dient also eher der Entsorgung überschüssigen Eisens. Bei Eisenüberangebot wird Hämosiderin im Monozyten-Makrophagen-System und in parenchymatösen Organen abgelagert.
Da Eisen gewebetoxisch ist, kann bei hohen Spiegeln eine Organschädigung resultieren: sog. Hämochromatose (9.7).
Eisenausscheidung
Hämochromatose:EisenübeschussDa selbst unter Eisenüberschuss:Hämochromatosephysiologischen Bedingungen der Eisenbedarf durch die Nahrungsaufnahme nur knapp gedeckt werden kann, wird Eisen Eisen:Ausscheidungphysiologischerweise nicht ausgeschieden. Durch Zellverluste (v. a. Haut, Darm, Harnwege) geht ca. 1 mg täglich verloren (bei menstruierenden Frauen zusätzlich ca. 21 mg/Monat).

Praxisbezug

Im Rahmen einer Schwangerschaft werden dem Körper ca. 900 mg Eisen entzogen (Fetus, Plazenta, Geburt). Dies hat bei guten Ernährungsbedingungen keine nachteiligen Folgen. Eine prophylaktische Eisensubstitution wird nur empfohlen, wenn Frauen zu Beginn der Schwangerschaft niedrige Eisenspeicher aufweisen (was hierzulande in etwa 15 % der Fall ist) oder eine klinisch relevante Anämie entwickeln.

Diagnostisches Vorgehen

Der periphere Blutraum ist durch Gefäßpunktion leicht zugänglich, Eisenstoffwechselund spiegelt die Leistung des hämatologischen Gesamtorgans meist ausreichend wider. Manche Bluterkrankungen können jedoch nur durch Punktion der zentralen Bildungsstätte (Knochenmark) diagnostiziert werden, da nicht alle Zellbestandteile (z. B. frühe hämatopoetische Reifungsstufen, Stromazellen) peripher ausgeschwemmt werden.

Blutbild

Kleines und großes Blutbild
Basisuntersuchungen bei der Beurteilung des BlutbildBlutes sind die quantitative Bestimmung von Blutbild:großesLeukozyten, Hämoglobin und Hämatokrit sowie Blutbild:kleinesThrombozyten (kleines Blutbild, Tab. 3.1). Bei besonderer Indikation werden die Leukozyten maschinell oder mikroskopisch weiter nach Untergruppen und Reifungsstadium differenziert: großes Blutbild bzw. Differenzialzellbild (Tab. 3.2).
Zellmorphologie
Die automatische Zelldifferenzierung in Zählmaschinen anhand optischer Erkennungsdaten ist zumeist ausreichend. Sie kann jedoch den Blutausstrich Blutbild:Zellmorphologiemit mikroskopischer Beurteilung dann nicht ersetzen, wenn nähere Informationen über die Zellmorphologie wichtig sind (z. BBlutausstrich. bei Leukämieverdacht oder in der Anämiediagnostik).
Indizes
Unter den aus Hämoglobin-Konzentration, Hämatokrit sowie der Anzahl und Größe von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten errechenbaren Indizes (Tab. 3.1) ist das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) für die Klassifikation der Anämien äußerst wichtig (3.3.1).
Pathologische Befunde
Leukozytose und Neutrophilie
Eine Vermehrung der weißen Blutkörperchen > 9 109/l im peripheren Blut wird als Leukozytose Blutbild:pathologische Befundebezeichnet. Ihr liegt eine reaktive Mehrbildung bzw. Ausschwemmung neutrophiler Granulozyten zugrunde (LeukozytoseNeutrophilie, Granulozytose). Ursachen sind meist bakterielle Infekte. Eine Leukozytose Neutrophilietritt jedoch auch bei Rauchern und bei Glukokortikoid-Behandlung auf (GranulozytoseKasten Ursachen einer Neutrophilie). Eine Leukozytenvermehrung > 40 109/l wird als leukämoide Reaktion bezeichnet. Eine solch massive Knochenmarkstimulation geht meist auf eine schwere Infektion, einen malignen Tumor leukämoide Reaktionoder eine Vaskulitis zurück, erfordert aber den Ausschluss einer Leukämie (3.6.5). Der Begriff Leukose wird in der Praxis oft für eine maligne hämatopoetische Erkrankung gebraucht.

Praxisbezug

Ursachen einer Neutrophilie

Leukose
  • Infektionen, akute oder chronische Entzündung (z. B. rheumatoide Arthritis, Vaskulitis)

  • Gewebenekrosen (z. B. Neutrophilie:UrsachenMyokardinfarkt, Verbrennungen), postiktal, nach Koliken

  • solider Tumor, myeloproliferative Syndrome

  • Z. n. Splenektomie

  • Medikamente (z. B. Glukokortikoide, Adrenalin, Lithium, G-CSF)

  • Blutung, Hämolyse, Rauchen, Stress, Schwangerschaft

Der Begriff Linksverschiebung Linksverschiebung:Blutbildbeschreibt eine Vermehrung unreifer (z. B. Blutbild:Linksverschiebungstabkerniger) neutrophiler Granulozyten. Die räumliche Bezeichnung Blutbild:Rechtsverschiebunglinks rührt von den früher verwendeten Zählgeräten her, bei denen die Tasten zur Eingabe von Stabkernigen und den anderen Granulozytenvorstufen auf der linken Seite angebracht waren. Eine Rechtsverschiebung tritt durch Überwiegen vielfach segmentierter (übersegmentierter) Granulozyten auf, z. B. beim Rechtsverschiebung:BlutbildVitamin-B12-Mangel sowie bei Lebererkrankungen Vitamin-B12-Mangel:RechtsverschiebungLebererkrankungen:Rechtsverschiebungoder Eisenmangel (Abb. 3.8Lebererkrankungen:Rechtsverschiebung).
Leukopenie, Neutropenie
Eine verminderte Zahl Eisenmangel:Rechtsverschiebungweißer Blutkörperchen wird als Leukopenie bezeichnet. Sie wird in der Regel durch eine Erniedrigung der neutrophilen Granulozyten (Neutropenie, LeukopenieGranulopenie) verursacht. Pathogenetisch liegt hier entweder Neutropenieeine verminderte Produktion im Knochenmark, ein vermehrter Umsatz (z. B. im Rahmen von GranulozytopenieAutoimmunerkrankungen), eine pathologische Verteilung (z. B. Hypersplenismus) oder eine Kombination dieser Faktoren zugrunde (zur Ätiologie Kasten Ursachen einer Neutropenie). Fallen die Neutrophilen unter 0,5 109/l, spricht man von einer Agranulozytose. Dabei besteht eine hochgradig erhöhte Infektgefährdung, inkl. Sepsis, v. a. durch Bakterien und Pilze. Weitere AgranulozytoseStörungen im Differentialblutlbild: Tabelle 3.3.
Abweichungen der Retikulozytenzahl
Die Bestimmung des Retikulozytenanteils ist Grundbestandteil der Anämiediagnostik, da dieser Parameter die Neubildung von Retikulozytenzahl:AbweichungenErythrozyten im Knochenmark widerspiegelt und damit die Differenzierung zwischen Umsatzstörung und Bildungsstörung erlaubt:
  • Ein erhöhter Retikulozytenanteil spricht für ein Retikulozytenzahl:erhöhtefunktionstüchtiges Knochenmark – die Ursache der Anämie liegt also in Retikulozytenzahl:erniedrigteeinem erhöhten Umsatz bzw. Verbrauch (und ist beispielsweise Folge einer Blutung oder Hämolyse).

  • ein erniedrigter Retikulozytenanteil spricht für eine eingeschränkte Erythrozytenbildung im Knochenmark, z. B. bei Eisenmangelanämie sowie Vitamin-B12- oder Eisenmangelanämie:RetikulozytenzahlFolsäuremangel (makrozytäre Vitamin-B12-Mangel:RetikulozytenzahlAnämie).

Der bei normaler Knochenmarkleistung zu erwartende Anteil der Retikulozyten im Folsäuremangel:RetikulozytenzahlBlut liegt normalerweise bei ca. 2 % der roten Blutzellen (genauer: 0,8–2,5 % bei Frauen und bei 0,8 bis 4 % bei Männern). Ein normaler Retikulozytenanteil lässt jedoch nicht in jedem Fall auf eine ausreichende Produktion schließen. Im Rahmen einer Eisenmangelanämie etwa sinkt die Zahl der zirkulierenden roten Blutkörperchen – der Retikulozytenanteil erscheint dann Eisenmangelanämie:Retikulozytenzahltrotz der verminderten Produktion normal. Um diese relative Verzerrung auszugleichen, wird zusätzlich zum Retikulozytenanteil der Retikulozyten-Index berechnet. Hierzu wird der Retikulozytenanteil mit dem gemessenen Hämatokriten multipliziert und dann durch den Retikulozyten-Indexnormalerweise zu erwartenden Hämatokriten geteilt. Normalerweise liegt dieser Wert bei 1–3 %.
Beispiel: gemessener Retikulozytenanteil: 1,2 %, bei einem Hkt von 25 % (normal: 45 %). Retikulozyten-Index: 1,2 25/45 0,66 (erniedrigt, dies spricht also für eine ineffiziente Bildung).

Praxisbezug

Ursachen einer Neutropenie

Verminderte Produktion und Ausreifung

  • Primär aplastisch bei Knochenmarksschädigung durch Chemikalien (z. B. Benzol), Strahlen oder zellteilungshemmende Medikamente (z. B. Neutropenie:UrsachenZytostatika – der Effekt ist dabei dosisabhängig)

  • Infiltration bzw. Verdrängung durch maligne Zellen (z. B. Multiples Myelom, Leukämie, MPS, Knochenmarkkarzinose)

  • Medikamente (v. a. Phenothiazine, Gold, Metamizol, Ticlopidin, Methimazol und Carbimazol, Penizilline und Sulfonamide) können auch dosisunabhängig über Autoimmunprozesse die Granulopoese vermindern (s. u.)

  • Ausreifungsstörungen der Vorstufen: v. a. bei myelodysplastischem Syndrom, Vitamin-B12- und Folsäuremangel, selten auch primär genetisch (z. B. angeborenes Kostmann-Syndrom bei Elastase-2-Defekt)

Verkürzte Überlebenszeit (oft kombiniert mit verminderter Produktion)

  • Im Rahmen bestimmter Grunderkrankungen können die Granulozyten über Immunprozesse geschädigt werden: sog. sekundäre Autoimmunneutropenien, z. B. bei Granulozyten:Überlebenszeit, verkürzteAutoimmunerkrankungen (z. B. SLE), HIV, Lymphome, postinfektiös sowie durch bestimmte Medikamente (s. o.)

Pathologische Verteilung

  • Hypersplenismus (Pooling, 3.5.1)

Gesteigerter Umsatz

  • schwere Infektion (z. B. Sepsis, schwere Pneumonie, Virusinfekte)

Untersuchung des Knochenmarks

Knochenmark kann zur weiteren Untersuchung mittels Knochenmarkpunktion Knochenmark:Untersuchunggewonnen werden. Je nach Indikation wird dabei
  • das Mark angesaugt (Aspirationszytologie) Knochenmarkpunktionund auf diese Weise Knochenmarkzellen als Einzelzellen für eine Vielzahl von Untersuchungen (3.2.3) Aspirationszytologie:Knochenmarkgewonnen.

  • Zudem lassen sich durch eine Knochenmarkstanze schlecht mobilisierbare Knochenmarkzellen gewinnen und im intakten histologischen Verband auf Dichte, relative KnochenmarkstanzeZusammensetzung und Verteilung beurteilen (Abb. 3.9).

Beides wird nach örtlicher Betäubung (z. B. am Beckenkamm oder am Brustbein) in einem Arbeitsgang durchgeführt. Die Knochenmarkpunktion liefert angesaugte Knochenmarkzellen als Einzelzellen für eine Vielzahl von Untersuchungen. Durch die KM-Stanze lassen sich schlecht mobilisierbare Knochenmarkzellen gewinnen und nach Dichte, relativer Zusammensetzung und Verteilung beurteilen. Auch lassen sich die Matrixstrukturen des Knochenmarks nach Architektur und Fasergehalt beurteilen.
Erste Hinweise ergeben sich teilweise schon bei der Punktion. So spricht eine Punctio sicca (trockene Punktion, eine Aspiration von Markzellen gelingt nicht) für ein aplastisches Knochenmark, z. B. bei aplastischer Anämie, Osteomyelosklerose oder MPS.

Praxisbezug

Indikationen für eine Knochenmarkpunktion

  • Diagnostik und Initialstaging sowie Verlaufskontrolle bei hämatologischen Neoplasien

  • unklare (Pan-)Zytopenien mit V. a. Knochenmarkpunktion:Indikationenaplastische oder megaloblastäre Anämie (s. u.), MPS oder anderweitige Knochenmarkfibrose, MDS, Metastasierung eines Karzinoms

  • Anämiediagnostik, v. a. bei erniedrigtem Retikulozytenindex

  • idiopathische thrombozytopenische Purpura (Nachweis einer kompensatorisch erhöhten Thrombopoese)

  • osteologische/metabolische Fragen: unklare Hyperkalzämie, Hyperparathyeoidismus, Morbus Paget, Osteomalazie, unklare pathologische radiologische Befunde, unklare Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Morbus Gaucher

  • V. a. Invasion von Parasiten (z. B. Leishmanien) oder Bakterien (z. B. bei Miliartuberkulose)

Spezialuntersuchungen der hämatologischen Routine

Mit immer besserem Verständnis der molekularen Pathogenese hämatologischer Erkrankungen wurden immer mehr Spezialuntersuchungen Teil der hämatologischen Stufendiagnostik, um hämatologische Erkrankungen:SpezialuntersuchungenZellmorphologie, Phänotyp und Genetik genauer zu beschreiben. Diese Methoden haben heute immense Bedeutung für Art und Zeitpunkt der Therapie, indem z. B. Prognosemarker gefunden werden können (z. B. Deletion am Chromosom 17p bei der CLL), therapeutische Zielstrukturen identifiziert werden können (z. B. BCR-ABL-Fusionsprotein als Angriffspunkt einer Behandlung mit Imatinib bei der CML, 3.6.5) oder der Therapieerfolg geprüft werden kann (z. B. Persistenz von Blasten oder deren t[8;21]/AML-ETO Aberration bei der minimalen Resterkrankung nach Induktionstherapie bei AML-M2).
  • Zytomorphologie: mikroskopische Zytomorphologie:KnochenmarkUntersuchung der Zellen aus gefärbten Ausstrichen des peripheren Blutes oder des Knochenmark:ZytomorphologieKnochenmarks (Myelogramm). Beurteilt werden Zellularität, relative Verteilungen, Reifungsstufen, Atypien etc.

  • Zytochemie: Nachweis bestimmter chemischerZytochemie:Knochenmark Zellbestandteile durch Spezialfärbungen: z. B. PAS (Nachweis von Knochenmark:ZytochemieGlykogenkomponenten), Berliner Blau (Eisenfärbung), Peroxidase oder unspezifische Esterase (z. B. bei FAB-Klassifizierung der AML, 3.6.2). Bei der Immunzytochemie erfolgt die FärbungImmunzytochemie:Knochenmarkdurch Markierung mit monoklonalen Antikörpern und anschließender enzymatischer Knochenmark:ImmunzytochemieVisualisierung von Linkerkomplexen (alkalische Phosphatase oder Peroxidase). Sie dient der genaueren Differenzierung der Zellreihe oder -reife sowie der Beurteilung von Monoklonalität.

  • Durchflusszytometrie (FACS fluorescence-activated cell sorting): DurchflusszytometrieImmunphänotypisierung von Zellen aus Suspensionsmaterial (Blut, Knochenmarkaspirat, Lymphknoten/FACS (fluorescence activated cell sorting)Tumoraspirat) durch Markierung oberflächlicher oder intrazellulärer Strukturen mit Antikörper-Fluorochrom-Konjugaten und anschließender Quantifizierung der simultanen laserinduzierten Lichtemission. Mithilfe der Durchflusszytometrie lassen sich sowohl der aberrante qualitative Aufbau (abnorme Färbemuster) als auch eine aberrante quantitative Verteilung von zellulären Subpopulationen erkennen. Sie ist damit eine der Ankermethoden der Lympom- und Leukämiediagnostik.

  • Zytogenetik: Im klassischen Zytogenetik:KnochenmarkMetaphasenkaryogramm Knochenmark:Zytogenetikerfolgt durch optische Analyse nach Bandenfärbung der Nachweis von v. a. numerischen und groben strukturellen Metaphasenkaryogrammchromosomalen Aberrationen (z. B. Translokationen, Inversionen). Eine molekularbiologische Erweiterung stellt die FISH-Technik dar, durch die visuell analysiert werden kann, ob und wo sich spezifische fluoreszenzmarkierte Gensonden an die Interphase-DNAFISH-Technik binden.

  • Molekularbiologische Methoden: Vor allem auf Basis der Polymerasekettenreaktion (PCR) Knochenmark:molekularbiologische Untersuchungenwird die isolierte Tumor- oder Keimbahn-DNA PCR (Polymerasekettenreaktion)auf Mutationen sowie Amplifikationen bzw. die RNA auf Polymerasekettenreaktion (PCR)Fusionstranskripte qualitativ und quantitativ untersucht. Dies erlaubt auch Analysen auf Monoklonalität oder des Grades einer minimalen Resterkrankung (also einer Leukämie, bei der nach Therapie noch maligne Zellen übrig geblieben sind).

Anämie

Überblick

Anämie ist eine Verminderung der Sauerstofftransportkapazität des Blutes aufgrund einer verminderten Erythrozytenzahl oder einer Anämie:von-bisverminderten Hb-Konzentration. Die Anämie (Blutarmut) ist also keine Diagnose, sondern ein Befund mit vielfältigen Ursachen.
Klinik
Die klinischen Erscheinungen der Anämie werden durch die pathophysiologischen Konsequenzen verständlich: Die verminderte Sauerstofftransportkapazität wird zunächst Anämie:Klinikdurch eine Steigerung des Herzzeitvolumens ausgeglichen, was zu Tachykardie, erhöhter Tachykardie:AnämieBlutdruckamplitude undAnämie:Tachykardie evtl. zu einem Herzgeräusch Blutdruckamplitude:AnämieAnämie:Blutdruckamplitudeführt. Hierdurch wird das Herz belastet, sodass es in Herzgeräusche:Anämieschweren Fällen zu Zeichen der Anämie:HerzgeräuscheHerzinsuffizienz kommen kann (Belastungsdyspnoe, Ödeme, Nykturie). Bei Herzinsuffizienz:Anämiehochgradiger Anämie entsteht eine Anämie:HerzinsuffizienzGewebehypoxie, die insbesondere bei vorbestehender Arteriosklerose ZNS-Gewebehypoxie:AnämieSymptome oder Angina pectoris nach sich ziehen kann.
Symptome
Anämie:Gewebehypoxie
  • Schwäche, Müdigkeit

  • Kopfschmerzen, Schwindel, Anämie:SymptomeOhrensausen, Anämie:BefundeSynkope

  • Atemnot (initial bei Belastung, Schwindel:Anämiespäter in Ruhe)

  • Angina pectoris, Synkope:AnämieHerzklopfen, Claudicatio intermittens.

Befunde
Angina pectoris:Anämie
  • Blässe, Claudicatio intermittens:Anämieerkennbar v. a. an der Konjunktivalschleimhaut und Blässe:Anämiedem Nagelbett (durch den Nagel kann das Kapillarbett auf Anämie:Blässeeinfache Weise beurteilt werden). Entspricht die Farbe der Handlinien bei gestraffter Haut der umgebenden Haut, ist der Hb häufig < 7,0 g/dl. Achtung: Die Blässe der Gesichtshaut ist ein unsicheres Zeichen, da diese durch viele Faktoren (v. a. Kapillarisierung, Pigmentierung) beeinflusst wird.

  • Tachykardie, erhöhte Blutdruckamplitude

  • Tachykardie:Anämiesystolisches Herzgeräusch, Anämie:Tachykardiedas nach Ausgleich der Anämie Herzgeräusche:Anämieverschwindet (funktionelles Herzgeräusch)

  • Zeichen der Anämie:HerzgeräuscheHerzinsuffizienz

  • selten Papillenödem undHerzinsuffizienz:Anämie Anämie:HerzinsuffizienzRetinablutung, v. a. nach akutem Blutverlust.

Die obenPapillenödem:Anämie genannten Symptome und Befunde sind Folge der mangelnden Retinablutung:AnämieSauerstoffversorgung und nicht spezifisch für einzelne Formen der Anämie. Es gibt aber einzelne Befunde, die mit bestimmten Anämieformen korrelieren, z. B. Ikterus bei hämolytischer Anämie oder die Hunter-Glossitis bei perniziöser Anämie (s. u. Diagnostisches Vorgehen).
Die klinische Präsentation der Anämie
Diese hängt von verschiedenen Faktoren ab:
  • Begleiterkrankungen: Eine Gefäßstenose, z. B. bei koronarer Herzerkrankung, kann durch eine Anämie symptomatisch werden. Anämie:BegleiterkrankungenAndere Beispiele sind: kritische Verschlechterung der Durchblutung bei pAVK, Schlaganfall bei vorbestehender Karotisstenose; auch bei vorbestehender Herzinsuffizienz wird eine Anämie wegen der kompensatorischen Mehrarbeit schlecht toleriert.

  • Geschwindigkeit der Anämieentwicklung: Bei langsam entstehender (chronischer) Anämie bleibt der Patient aufgrund Anämie:Entwicklungsgeschwindigkeitbiochemischer Adaptationsprozesse (v. a. Anstieg der DPG-Konzentration im Erythrozyten, 3.1.1) lange symptomlos; dies gilt selbst für schwere Anämien. Bei rasch entstehender Anämie, etwa im Rahmen einer akuten Hämolyse, entwickeln sich Symptome dagegen schon bei geringgradiger Anämie.

Cave!

Die klinischen Erscheinungen bei akutem Blutverlust (z. B. Trauma) sind eher auf den Volumenverlust als auf den Verlust an Sauerstoffträgern zurückzuführen.

  • Hämolyse:AnämieAusmaß der Anämie: Eine milde Anämie:HämolyseAnämie bleibt oft Anämie:mildeasymptomatisch; ggf. klagt der Patient über Schwäche, Anämie:AusmaßMüdigkeit, Dyspnoe und Herzklopfen (besonders nach Anämie:EinteilungBelastung). Bei einem Hb-Abfall unter 7,5 g/dl steigen Herzzeitvolumen, Herzfrequenz und Schlagvolumen selbst bei anderweitig gesunden Patienten.

Einteilung der Anämien
Anämien können zum einen morphologisch (Größe der Erythrozyten im peripheren Blut), chemisch (Hämoglobin-Gehalt der Erythrozyten) und pathogenetisch eingeteilt werden. Zum anderen werden bestimmte Anämieformen nach ihrem Knochenmarkbefund beschrieben (z. B. megaloblastäre Anämie, sideroblastische Anämie).
Einteilung nach Größe und Hb-Gehalt der Erythrozyten
Diese Einteilung hilft bei der ätiologischen Zuordnung:
  • Unterscheidung nach dem Anämie:ErythrozytenAnämie:ErythrozytenErythrozytenvolumen, d. h. MCV: mikro-, Hämoglobin-Konzentration:Anämienormo- oder makrozytär

  • Unterscheidung nach dem Erythrozytengröße:Anämieerythrozytären Hämoglobin-Gehalt, d. h. MCH: hypo-, normo- oder hyperchrom.

Beispiele:
  • hypochrome, mikrozytäre AnämieAnämie:mikrozytäre: am Anämie:mikrozytärehäufigsten durch Eisenmangel, sehr viel seltener durch eine Anämie:makrozytäreThalassämie verursacht

  • makrozytäre Anämie: z. Anämie:normozytäreB. bei Vitamin-B12-Mangel oder Folsäuremangel, chronischen Lebererkrankungen, myelodysplastischen Erkrankungen

  • Vitamin-B12-Mangel:Anämienormochrome, Anämie:normochromenormozytäre Anämie: v. a. bei Anämie der chronischen Erkrankung (Anämie:hypochromeEntzündung, Infekt, Tumor) und akutem Blutverlust.

Pathogenetische Einteilung (Abb. 3.10, Tab. 3.4)
Anämie:hyperchrome
  • Bildungsstörung: z. B. durch Verdrängung im Anämie:BildungsstörungKnochenmark (gestörte Zellbildung), durch Mangel an Vitamin B12, Folsäure oder Eisen (Anämie:Einteilunggestörte Zellreifung), durch Mangel an Erythropoetin (renale Anämie) oder durch Mangel an Stammzellen (z. B. aplastische Anämie)

  • Blutverlust: meist über Magen-Darm-Trakt, Uterus oderBlutverluste:Anämie durch Trauma; seltener über den Harntrakt (Makrohämaturie) oder die Anämie:BlutverlusteLunge (Hämoptysen)

  • vermehrter Abbau: v. a. durch Hämolyse, aber auch bei Hypersplenismus (3.5.1) oder traumatisch (z. B. künstliche Anämie:Erythrozytenabbau, vermehrterHerzklappen). Ein vermehrter Abbau führt zu einer verkürzten Erythrozytenüberlebenszeit und damit zu einer Umsatzstörung.

Diagnostisches Vorgehen
Strategie
Der Befund Anämie wird in drei Schritten abgeklärt:
  • Zuordnung der Anämie nach Erythrozytengröße und Hb-Gehalt: Hierdurch können die Anämie:Diagnosevielfältigen Ursachen in kleinere differentialdiagnostische Gruppen gebündelt werden (Abb. 3.11)

  • sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung (Kasten Anamnese und Befund bei Anämie)

  • endgültige Zuordnung mittels weiterführender Laboruntersuchungen.

Laboruntersuchungen
Blutbild
Das Blutbild ist für Blutbild:Anämiedie ätiologische Einteilung oft entscheidend, da es Anämie:Blutbildnicht nur die morphologische Struktur und den Anämie:LaboruntersuchungenHämoglobin-Gehalt der Erythrozyten aufdeckt, sondern auch die vorgeschaltete Knochenmarkaktivität widerspiegelt (z. B. Retikulozytenanteil).
Routinemäßig bestimmt werden:
  • Hämoglobin-Konzentration in mmol/l oder in g/dl im Blut

  • Hämoglobin-Konzentration:AnämieHämatokrit [%]Anämie:Hämoglobin-Konzentration

  • Retikulozyten [%]Hämatokrit:AnämieAnämie:Hämatokrit (Abb. 3.11): erniedrigt beiRetikulozyten:Anämie Bildungsstörung (z. B. aplastische Anämie), kompensatorisch erhöht beiAnämie:Retikulozyten vermehrtem Verlust (z. B. chronische Blutverluste, Hämolyse)

  • MCV [m3 fl]:

    • erniedrigt (mikrozytäre Anämie) bei Eisenmangel, Thalassämie sowie bei sideroblastischer Anämie.Anämie:mikrozytäre Auch eine Minderheit der Anämien bei chronischer Erkrankung Anämie:MCV/MCHverläuft (leicht) mikrozytär.

    • normal (normozytäre Anämie) z. B. bei Hämolyse, renaler Anämie, Anämie bei chronischer Erkrankung

    • erhöht (makrozytäre oder Anämie:normozytäremegalozytäre Anämie) bei Vitamin-B12- oder Folsäuremangel. Auch die meisten Anämien bei myelodysplastischen Erkrankungen verlaufen makrozytär.

  • MCH [pg]:

    • erniedrigt (hypochrome Anämie) v. a. bei Eisenmangel

    • normal (normochromeAnämie:hypochrome Anämie) z. B. bei Hämolyse, renaler Anämie, Anämie bei Anämie:normochromechronischer Erkrankung

    • erhöht (hyperchrome Anämie) z. B. bei Vitamin-B12-Mangel.

Merke

MCH und MCV sind meist gleichsinnig verändert.

  • Leukozyten- und ThrombozytenzahlAnämie:hyperchrome: erniedrigt bei aplastischer Anämie und bei Mangel an Vitamin B12 und/oder Folsäure

  • Anämie:Leukozyten- und Thrombozytenzahlmorphologische Beurteilung: Viele Formveränderungen des Erythrozyten weisen auf bestimmte Anämieformen hin. Beispiele sindAnämie:morphologische Beurteilung Kugelzellen (Kugelzellanämie) oder Fragmentozyten (KugelzellanämieAnämie:Kugelzellenhämolytisch-urämisches Syndrom oder andere Fragmentozyten:AnämieMikroangiopathien), basophile Tüpfelung (Anämie:Fragmentozytenbei Hämoglobinopathien, basophile Tüpfelung:Erythrozytensideroblastischen Anämien und Bleivergiftung). Auch die morphologische Beurteilung derErythrozyten:basophile Tüpfelung Leukozyten kann hilfreich sein (z. B. hypersegmentierte Neutrophile bei makrozytärer Anämie).

Weiterführende Labordiagnostik
Je nach Verdachtsdiagnose können weitere Untersuchungen hilfreich sein (vgl. Tab. 3.5):
  • Einschätzung der Knochenmarkproduktion: Die Bestimmung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl sowie der Retikulozytenzahl bzw. Anämie:Knochenmarkproduktion, Einschätzungdes Retikulozyten-Index (3.2.1) gibt einen ersten Anhaltspunkt. Die weitere Abklärung erfordert eine Knochenmarkpunktion.

  • Einschätzung des Eisenstoffwechsels: Die Bestimmung von Speicher- und Eisenstoffwechsel:AnämieTransporteisen (Ferritin und Transferrin, ggf. der sTfR 3.1.2) Anämie:Eisenstoffwechselbestimmungerlaubt die Zuordnung zu solchen Anämieformen, die mit Veränderungen im Eisenstoffwechsel oder der Eisenverwertung einhergehen (Eisenmangelanämie, Anämie der chronischen Erkrankung oder sideroblastische Anämie).

  • Ausschluss einer Hämolyse: Bei Hämolyse sind LDH/HBDH Hämolyse:Anämieaufgrund des erhöhten Anämie:HämolyseZelluntergangs meist erhöht; Haptoglobin wird bei intravasaler Hämolyse vermehrt verbraucht und ist Hämolyse:LDH/HBDHsomit bei schwerer Hämolyse erniedrigt (3.3.5). Die Retikulozytenzahl ist in der Regel erhöht (Tab. 3.5). Freies Hb im Serum und eine Hämoglobinurie sind nur bei schwerer Hämolyse nachweisbar. Das indirekte Bilirubin ist oft schon früh erhöht; bei schwerer Hämolyse kann auch das direkte Bilirubin wegen Interferenzen im Messverfahren erhöht sein. Weiterführende Diagnostik bei Hämolyse 3.3.5.

Gut zu wissen

Anamnese und Befund bei Anämie

Anamnese

  • Beginn der Symptome:

    • langsam über Anämie:AnamneseWochen zunehmend: typisch z. B. für chronischen Eisenmangel oder perniziöse Anämie

    • plötzlicher Beginn: typisch für Blutverlust

  • Diät: z. B. fleischfreie und damit eisenarme Diät des Vegetariers

  • Regelblutung: verstärkt oder verlängert, mögliche Schwangerschaft

  • Verfärbung von Stuhl oder Urin: Teerstuhl bei gastrointestinaler Blutung, bierbrauner Urin bei Hämolyse

  • Medikamente, Alkohol, Drogen

  • Vorerkrankungen: Gallensteine können auf eine hämolytische Anämie hinweisen (3.3.5)

  • Knochenschmerzen treten z. B. bei multiplem Myelom oder bei Knochenmetastasen auf. Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust (sog. B-Symptome)B-Symptome lassen eine Tbc oder einen malignen Tumor vermuten.

  • Familienanamnese, Herkunft (höhere Inzidenz von Hämoglobinopathien bei Mittelmeeranrainern).

Mögliche körperliche Befunde

  • Ikterus: V. a. Hämolyse.Anämie:körperliche Befunde Bei einer Kombination von Ikterus und Blässe nimmt die Haut eine Caf-au-Lait-Farbe an. Der Ikterus bei Hämolyse verläuft wegen der fehlenden Gallensäureerhöhung typischerweise ohne Hautjucken (Ikterus mit Hautjucken weist auf eine Cholestase hin).

  • Gefäßfehlbildungen: V. a. okkulte Blutungen

  • Hautblutungen: V. a. hämorrhagische Diathese

  • Zungenatrophie (atrophische Glossitis Hunter) und neurologische Auffälligkeiten (funikuläre Myelose): bei perniziöser Anämie (3.3.4)

  • Nagelveränderungen (z. B. brüchige Nägel oder Koilonychie eingesenkte Nagelplatte) und Mundwinkelrhagaden: z. B. bei Eisenmangel

  • Knochendeformitäten: bei schwerer chronischer Anämie, z. B. bei Thalassaemia major

  • Beinulzera: Sichelzellanämie

  • Zeichen der chronischen Entzündung: z. B. rheumatoide Arthritis

  • Splenomegalie: z. B. bei hämolytischer Anämie, Kollagenosen oder malignen Erkrankungen

  • schmutzig graues Hautkolorit: bei renaler Anämie.

Knochenmarkuntersuchung
Die Knochenmarkuntersuchung ist nur erforderlich, wenn die üblichen Knochenmarkuntersuchung:AnämieLaboruntersuchungen keine Klärung der Anämieursache erbringen. Im Anämie:KnochenmarkuntersuchungRahmen der Anämiediagnostik dient sie vor allem folgenden Zielen:
  • Quantifizierung des Eisenspeichers (Eisenfärbung)

  • Bestimmung der Zellularität: erniedrigt bei Bildungsstörung, erhöht bei Umsatzstörung

  • Beurteilung der Erythropoese: normoblastisch, megaloblastisch

  • Beurteilung der anderen Zelllinien: Diese sind z. B. bei aplastischer Anämie, bei Leukämien oder bei myelodysplastischen Erkrankungen mit betroffen.

  • Nachweis einer Knochenmarkinfiltration durch Metastasen oder bei Speicherkrankheiten

  • Spezialuntersuchungen: z. B. mikrobiologische Untersuchung zum Nachweis einer Miliartuberkulose; zytogenetische und zytochemische Marker.

Fehlerquellen bei der Beurteilung
Eine Anämie ist nicht immer eindeutig aus dem Blutbild abzulesen. Es gibt Zustände, die eine Anämie vortäuschen, obwohl dieAnämie:Beurteilung, Fehlerquellen Zahl der Sauerstoffträger ausreichend ist. Bei erhöhtem Plasmavolumen (z. B. in der Schwangerschaft) erniedrigt sich der Anteil korpuskulärer Blutbestandteile, obwohl die absolute Erythrozytenzahl gleich bleibt (sog. Pseudo-Anämie).
Andererseits kann eine Verminderung des Plasmavolumens (z. B. bei Dehydratation) zu einer scheinbaren Hb-Erhöhung führen und so Pseudo-Anämieeine Anämie kaschieren (sog. Pseudo-Polyglobulie, Abb. 3.12).
Bei akutem Blutverlust sind sowohl das Plasmavolumen als auch die Erythrozytenzahl erniedrigt. Der Erythrozytenanteil erscheint daher so lange normal, bis es durch einströmende Flüssigkeit aus dem extravasalen Kompartiment zur Normalisierung des Plasmavolumens mit Abfall des Anteils korpuskulärer Blutbestandteile kommt; dieser Prozess dauert etwa 3 Tage.

Eisenmangelanämie

Mehr als die Hälfte aller Anämien sind durch einen Eisenmangel bedingt. 80 % der Betroffenen sind Frauen, ca. 10 % Eisenmangelanämie:von-bisaller menstruierenden Frauen in Europa haben eine Anämie:EisenmangelEisenmangelanämie. Zur Physiologie des Eisenstoffwechsels 3.1.2.
Klinik
Das klinische Erscheinungsbild ist durch drei Faktoren geprägt:
  • Zeichen der Anämie wie blasse Haut und Schleimhäute (Abb. 3.13),Eisenmangelanämie:Klinik Leistungsminderung, Herzklopfen oder Belastungsdyspnoe (3.3.1)

  • Belastungsdyspnoe:EisenmangelanämieZeichen des Eisenmangels: in ca. 30 % Koilonychie (Eisenmangelanämie:BelastungsdyspnoeHohlnägel), trockene Haut, brüchige Fingernägel und Haare, Papillenatrophie mit Zungenbrennen (Koilonychie:EisenmangelanämieGlossitis), Stomatitis mit Zungenbrennen:EisenmangelanämieMundwinkelrhagaden (Abb. 3.14Stomatitis:Eisenmangelanämie)

  • Zeichen des chronischen Blutverlustes: Teerstuhl, Mundwinkelrhagaden:EisenmangelanämieMenorrhagien, selten Hämaturie, Hämoptoe, hämorrhagische Diathese.

Die Eisenmangelanämie und ihre klinischen Erscheinungen entwickeln sich langsam. Bevor sich einehämorrhagische Diathese:Eisenmangelanämie Anämie manifestiert, besteht oft monate- bis jahrelang ein funktioneller Eisenmangel mit eingeschränkter Erythropoese (iron-deficient erythropoesis, IDE). Letztere zeigt sich durch ein DIE (iron deficient erythropoesis)vermindertes Serumeisen, erhöhtes Transferrin mit verminderter iron deficient erythropoesis (IDE)Transferrinsättigung (< 20 %) sowie ein vermindertes Retikulozyten-Hämoglobin.
Sonderform Plummer-Vinson-Syndrom
Eisenmangelanämie mit hieraus resultierender Schleimhautatrophie undPlummer-Vinson-Syndrom schmerzhafter Schleimhautatrophie:EisenmangelanämieDysphagie. Eisenmangelanämie:SchleimhautatrophieUrsache der Schluckstörung sind ringförmig Dysphagie:Eisenmangelanämievorspringende Schleimhautfalten im oberen Ösophagus (post-cricoid websEisenmangelanämie:Dysphagie).
Ätiologie
Eine Eisenmangelanämie entsteht, wenn der Eisenbedarf für die Hämoglobin-Produktion die Kapazität des Körpers zur Eisenaufnahme Eisenmangelanämie:Ätiologieübersteigt, durch
  • Blutverluste: häufigste Ursache (caBlutverluste:Eisenmangelanämie. 80 %); Verlustquellen Abb. 3.15

  • Eisenmangelanämie:Blutverlusteerhöhten Eisenbedarf, z. B. in Schwangerschaft und Wachstum

  • mangelhafte Resorption, z. B. nach Gastrektomie, Malassimilation oder chronisch-Gastrektomie:Eisenmangelanämieentzündlicher Darmerkrankung

  • Malassimilation:Eisenmangelanämiemangelhafte Zufuhr, z. B. bei manchen Vegetariern.

Diagnostisches Vorgehen
Darmerkrankungen:chronisch-entzündlicheZiel der Diagnostik ist zum einen der Ausschluss anderer Formen der hypochromen Anämie, zum anderen die Abklärung der Ursachen eines Eisenmangels (z. B. Eisenmangelanämie:DiagnoseTumorsuche).
Anamnese und Befund
Schwerpunktmäßig werden Ernährungsgewohnheiten, Medikamenteneinnahme und eventuelle Blutverluste (z. B. Teerstuhl, Menorrhagien) erfragt. Nichtsteroidale Antiphlogistika können beispielsweise durch eine hämorrhagische Gastritis eine Anämie bedingen.
Blutbild
Morphologisch findet man eine hypochrome (Eisenmangelanämie:BlutbildMCH erniedrigt), mikrozytäre (MCV Anämie:hypochromeerniedrigt) Anämie mit AnisozytoseAnämie:mikrozytäre, ggf. mit Anulozyten Anisozytose:Eisenmangelanämieoder Target-Zellen (Eisenmangelanämie:AnulozytenAnulozyten:Eisenmangelanämiebeide beschreiben die durch den Target-Zellen:Eisenmangelanämiegeringen Hb-Gehalt entstehende breite, ringförmige Abblassung der Eisenmangelanämie:Target-ZellenErythrozyten). Die Erythrozytenzahl kann anfangs noch normal sein, da der Eisenmangel primär zu einer Störung der Hämoglobin-Synthese, nicht aber der Erythropoese führt.
Weitere Laborparameter
Serumeisen und Ferritin Serumeisen:EisenmangelanämieEisenmangelanämie:Serumeisensind erniedrigt, Transferrin Ferritin:EisenmangelanämieundEisenmangelanämie:Ferritin damit die Transferrin:EisenmangelanämieEisenbindungskapazität Eisenmangelanämie:Transferrindagegen erhöht. Die Eisenbindungskapazität:EisenmangelanämieTransferrin-Sättigung liegt unter 15 % und ist damit erniedrigt. Durch die Eisenmangelanämie:EisenbindungskapazitätFerritin-Bestimmung lassen sich die anderen Ursachen einer mikrozytären Anämie meist problemlos abgrenzen, bei welchen das Ferritin normal oder erhöht ist (Tab. 3.6).
Der Nachweis eines Eisenmangels ist klinisch allerdings in zwei Fällen schwierig: zum einen, wenn der Mangel akut entsteht (etwa in der Anfangsphase einer Behandlung mit Erythropoetin), zum anderen, wenn gleichzeitig eine Entzündungsreaktion vorliegt (Ferritin ist dann im Rahmen der akuten Entzündungsantwort erhöht, und das Transferrin kann als negatives Akute-Phase-Protein erniedrigt sein). In diesen Fällen (nicht jedoch in der Routinediagnostik) können folgende neuere diagnostische Marker hilfreich sein:
  • löslicher Transferrin-Rezeptor (3.1.2 Transferrin-Rezeptoren:EisenmangelanämieEisentransport im Blut): bei Eisenmangel erhöht

  • Retikulozyten-Eisenmangelanämie:Transferrin-RezeptorHämoglobin (Ret-Hb, normal 28–Retikulozyten-Hämoglobin:Eisenmangelanämie35 pg): bei Eisenmangel erniedrigt; diese Erniedrigung ist wegen der kurzen Eisenmangelanämie:Retikulozyten-HämoglobinReifungszeit der Retikulozyten schon nach wenigen Tagen nachweisbar.

  • % HYPO: Dieser Wert gibt den Anteil abnormal kleiner oder hämoglobinarmer Erythrozyten wieder (bei Eisenmangel ist der Wert auf Eisenmangelanämie:HYPO> 10 % erhöht – und zwar bevor Änderungen von MCV und MCH nachweisbar sind).

Ursachenklärung
Bei der Abklärung einer Eisenmangelanämie ist die rektale Untersuchung obligat. Eisenmangelanämie:UrsachenklärungBlut am Fingerling weist auf einen Blutverlust, z. B. durch ein Eisenmangelanämie:EisenpräparateRektumkarzinom, hin.
Die weitere Suche nach einer Blutungsquelle erfolgt durch eine Stuhluntersuchung auf okkultes Blut, durch Gastroskopie, Koloskopie (v. a. bei Männern und nichtmenstruierenden Frauen) sowie urologische und gynäkologische Untersuchung.

Pharma-Info: Eisenpräparate

Zweiwertiges Eisen

  • Eisen(II)-chlorid (Vitaferro)

  • Eisen(II)-fumarat (z. B. Eisenpräparate:Pharma-InfoFerrokapsul)

  • Eisen(II)-glukonat (z. B. Lösferron)Pharma-Info:Eisenpräparate

  • Eisen(II)-glycinsulfat (z. B. ferro sanol)

  • Eisen(II)-sulfat (z. B. Eryfer)

Dreiwertiges Eisen

  • Eisen(III)-Natrium-glukonat-Komplex (Ferrlecit Amp.)

  • Eisen(III)-Sorbitol-zitrat-Komplex (z. B. Jectofer Amp.)

  • Eisen(III)-hydroxid-Saccharose-Komplex (Venofer Amp.)

  • Eisen(III)-Carboxymaltose (Ferinject Amp.)

Indikationen

Eisensubstitution bei Eisenmangelanämie sowie Eisenmangel nach Blutverlusten, in der Schwangerschaft, bei Resorptionsstörungen.

Nebenwirkungen

Gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation), Schwarzfärbung des Stuhls. Bei flüssigen Präparaten Eisenpräparate:Nebenwirkungenkann es zur Verfärbung des Zahnschmelzes kommen.
Parenterale Gabe: Klinische Anwendung

Kontraindikationen

Eisenüberladung, Anämie anderer Genese.

Klinische Anwendung

  • Einnahme auf nüchternen Magen verbessert die Bioverfügbarkeit. Nicht mit Antazida, Tetrazyklinen oder Cholestyramin kombinieren (Resorptionshemmung)

  • Eisen(II)-Salze: Resorption im Duodenum und oberen Jejunum; schlechte Bioverfügbarkeit

  • Eisen(III)-Salze können nach oraler Gabe nicht resorbiert werden und werden deshalb i. v. gegeben. Die parenterale Gabe ist der oralen Gabe nur bei der Therapie einer renalen Anämie mit Erythropoetin überlegen. Mögliche Nebenwirkungen der i. v. Gabe sind Anaphylaxie (selten), Hitzegefühl, Venenreizung und Transaminasenanstieg, deshalb am besten als Kurzinfusion verabreichen.

Therapiekontrolle

Blutbild, Hämoglobin.
Bei guter Wirkung der Eisensubstitution steigt der Hb in den ersten 4 Wochen um etwa 0,1–0,2 g/dl pro Tag an. Schneller erfolgt der Antieg des Ret-Hb (bereits nach Tagen).
Therapie
Vor Therapiebeginn sollte die Ursache des Eisenmangels geklärt und – wenn möglich – beseitigt werden. Anschließend erfolgt die Eisensubstitution mit Eisenmangelanämie:Therapieoralen oder intravenösen Eisenpräparaten.
Bevorzugt wird die orale Gabe von zweiwertigem Eisen (Ausnahme: Therapie der renalen Anämie mit Erythropoetin, Eisenmangel bei der Herzinsuffizienz sowie Malabsorptions-Syndrom – hier wird intravenös mit dreiwertigem Eisen substituiert). Die orale Eisensubstitution muss langfristig durchgeführt werden (z. B. 3–6 Monate), um die entleerten Eisenspeicher wieder aufzufüllen. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie kommt es innerhalb von 3–4 Tagen zu einem Anstieg der Retikulozyten und des Retikulozyten-Hb; die Hb-Konzentration sollte um ca. 0,6 mmol/l ( 1 g/dl) pro Woche steigen. Das Serumferritin normalisiert sich.
Ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie ist meist auf eine mangelnde Tabletteneinnahme zurückzuführen, es ist jedoch auch an einen weiter bestehenden Blutverlust oder eine falsche Diagnose (z. B. Vorliegen einer Anämie bei chronischer Eisenmangelanämie:von-bisErkrankung) zu denken.

Anämie bei chronischer Erkrankung

Anämie:EisenmangelZweithäufigste Anämieform ist die eine chronische Erkrankung begleitende Anämie. Die meisten Patienten mit einer chronische Erkrankungen:Anämielänger als vier Wochen anhaltenden chronisch-entzündlichen Erkrankung Anämie:chronische Erkrankungenentwickeln eine solche Anämie, die mit Schwere und Dauer der zugrunde liegenden Erkrankung korreliert (Kasten Mögliche Grunderkrankungen).

Gut zu wissen

Mögliche Grunderkrankungen bei Anämie der chronischen Erkrankung

  • chronisch-entzündliche entzündliche Erkrankungen, chronische:AnämieAnämie:entzündliche Erkrankungen, chronischeErkrankungen: am häufigsten rheumatoide rheumatoide Arthritis:AnämieArthritis, SLE, Vaskulitiden, Sarkoidose, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)

  • chronisch-infektiöse Erkrankungen: z. B. Endocarditis lenta, Osteomyelitis, Tbc, Lungenabszess

  • Tumorerkrankungen:AnämieAnämie:TumorerkrankungenTumorerkrankungen.

Pathogenese
Bei Krankheiten mit systemischer entzündlicher Stimulierung wird die antiapoptotische Wirkung des Erythropoetins auf die Vorläuferzellen der Erythropoese gehemmt – es kommt zum vermehrten Zelluntergang der Vorläuferzellen. Bei ausreichender Eisenversorgung reifen die überlebenden Zellen jedoch noch zu normalen Erythrozyten aus. Dauert die Entzündung länger an, so kann zudem das Eisen im Knochenmark nicht mehr verwertet werden (Eisenverwertungsstörung). Trotz gefüllter Eisenreserven resultiert dann Eisenverwertungsstörung:Anämieeine mikrozytär-hypochrome Anämie. Zudem drosseln die Anämie:EisenverwertungsstörungEntzündungsmediatoren langfristig die Erythropoetin-Produktion in den Nieren (relativer Erythropoetin-Mangel).
Die Anämie kann durch zusätzliche Blutverluste, Mangelernährung, Chemotherapie, Bestrahlung und direkte Knochenmarkinfiltration durch einen Tumor verstärkt werden.
Diagnostisches Vorgehen
Die Verdachtsdiagnose kann meist schon durch die Anamnese gestellt werden, da die zugrunde liegende Erkrankung meist bekanntAnämie:chronische Erkrankungen ist. Die Bestimmung des CRP kann eine systemische Entzündung nachweisen.
Im Blutbild ist das Hb erniedrigt, die Erythrozyten sind in 75 % der Fälle normozytär und normochrom, können bei längerem Verlauf aber Anämie:chronische Erkrankungenmikrozytär und hypochrom sein. Die Retikulozyten sind vermindert. Das Serumeisen ist gewöhnlich erniedrigt, Ferritin dagegen meist erhöht (dies liegt daranRetikulozyten:chronische ERkrankungen, dass Ferritin an der Akute-Phase-Reaktion teilnimmt).
Die Abgrenzung von der Eisenmangelanämie ist bei den hypochromen Formen nicht ganz einfach. Hier können die Bestimmung des löslichen Eisenmangelanämie:DifferentialdiagnoseTransferrin-Rezeptors (erhöht bei Eisenmangel) und des Retikulozyten-Hämoglobins (erniedrigt bei Eisenmangel) weiterhelfen.
Die Hämoglobin-Konzentration liegt meist > 5,6 mmol/l (> 9 g/dl). Bei niedrigeren Hb-Werten sollte nach verstärkenden Faktoren gefahndet werden.
Therapie
Die Therapie der Grundkrankheit steht im Vordergrund und reicht meist aus, um das Blutbild zu normalisieren. Ist dies nicht möglich und Anämie:chronische Erkrankungenbeeinträchtigt die Anämie die Lebensqualität des Patienten stark, so kann nach vorheriger Bestimmung des Erythropoetin-Spiegels ein (sehr teurer) Substitutionsversuch mit Erythropoetin unternommen werden. Eine Eisensubstitution ist in der Regel sinnlos und nur bei nachgewiesenem begleitendem Eisenmangel gerechtfertigt.

Megaloblastäre Anämien

Megaloblastäre Anämien sind durch das Vorkommen vergrößerter Anämie:megaloblastäreErythroblasten (sogmegaloblastäre Anämie:von-bis. Megaloblasten; Abb. 3.16) im Knochenmark gekennzeichnet. Sie Erythroblasten:vergößertesind Folge einer DNA-Anämie:megaloblastäreSynthese-Störung (Kernreifungsstörung), die vor allem schnell proliferierende Megaloblasten:Anämie, megaloblastäreZellen (z. B. Vorläuferzellen der Hämatopoese, Zellen des Gastrointestinaltrakts) betrifft. Darüber hinaus werden die zu großen Erythrozytenvorläufer im Knochenmark vermehrt zerstört, sodass eine ineffektive Erythropoese resultiert.
Auch im peripheren Blut zeigt sich in der Regel eine Makrozytose. Eine begleitende Makrozytose:Anämie, megaloblastäreHypersegmentierung der Neutrophilen ist häufig. In schweren Fällen können eine Anämie:megaloblastäreThrombozytopenie und eine Leukozytopenie hinzutreten.
Ätiologie und Pathogenese
Hauptursachen der megaloblastären Anämie ist ein Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure (Kästen Übersicht Vitamin B12 und Übersicht Folsäure sowie Anämie:megaloblastäre Abb. 3.17). Seltenere Ursachen sind ein abnormer Anämie:megaloblastäreFolsäure-Metabolismus sowie eine anderweitige DNA-Synthese-Störung (z. B. bei bestimmten kongenitalen Enzymdefekten und bei Myelodysplasien). Tabelle 3.7 fasst die pathogenetischen Faktoren zusammen.
Eine periphere Makrozytose (also ohne Megaloblasten im Knochenmark) wird auch bei chronischen Lebererkrankungen, Myelodysplasien, multiplem Myelom und bei chronischem Alkoholabusus gesehen. Die Vitamin-B12- und Folsäure-Spiegel sind hier normal (bei schwerem Alkoholismus kann allerdings ein Folsäuremangel bestehen). Während der Neugeborenenzeit, in der Schwangerschaft und während der Erholungsphase einer schweren Anämie ist die Makrozytose physiologisch.

Gut zu wissen

Übersicht Vitamin B12

Serumnormalwert: 200–900 ng/l

Bedarf

  • täglich 1–2 g

  • Gespeichert sind 2–4 mg, v. a. in der Leber. Eine Entleerung dieses Speichers kann also 3 Jahre und länger dauern.

Aufnahme

Vitamin B12 (Vitamin B12 (Cobalamin):SerumwerteVitamin B12 (Cobalamin):BedarfCobalamin)Vitamin B12 (Cobalamin)Cobalamin (Vitamin B12) kann vom Menschen nicht synthetisiert werden. Cobalamin (Vitamin B12):BedarfDie Hauptquellen sind Fleisch und Milchprodukte.
Die Resorption im terminalen Ileum erfordert den Intrinsic-Faktor, der in den Parietalzellen des Magens synthetisiert wird. Er fehlt z. B. bei atrophischer Gastritis und nach Gastrektomie (6.4.3 und 6.4.76.4.36.4.7).

Funktion

Cobalamin ist ein essenzielles Vitamin B12 (Cobalamin):FunktionCobalamin (Vitamin B12):FunktionKo-Enzym in der DNA-Synthese. Das therapeutisch eingesetzte Cyanocobalamin wird im Körper in zwei biologisch aktive Formen umgesetzt:
  • MethylcobalaminMethylcobalamin: essenzieller Ko-Faktor bei der Umwandlung von Homozystein zu Methionin; ein Mangel führt zu einer Störung des Folsäure-Stoffwechsels mit resultierender megaloblastärer Hämatopoese (Abb. 3.17).

  • AdenosylcobalaminAdenosylcobalamin: Ein Mangel führt zu einer Störung der Umwandlung von Methylmalonyl-Coenzym-A (CoA) zu Succinyl-CoA. Es resultiert eine erhöhte Gewebekonzentration von Methylmalonyl-CoA und seinem Vorläufer Propionyl-CoA. Hierdurch werden unphysiologische Fettsäuren synthetisiert und in neuronale Lipide eingebaut. Folge ist ein defektes Myelin, das ZNS-Störungen hervorruft (funikuläre Myelose; Text).

Gut zu wissen

Übersicht Folsäure

FolsäureFolsäure:SerumnormalwertSerumnormalwert: 2,3–17 ng/ml

Bedarf

  • täglich 50–100 g, in der Schwangerschaft oder bei schwerer Erkrankung (z. B. Patienten auf der Intensivstation) deutlich erhöht

  • Nur ca. 5–20 mg liegen im Körper gespeichert vor, sodass diese Speicher nach etwa 4 Monaten, bei erhöhtem Bedarf sogar früher, erschöpft sein können.

Aufnahme

Folsäure:AufnahmeFolsäure wird über die Nahrung (v. a. Gemüse) vorwiegend als Polyglutamat aufgenommen, das im Dünndarm zum resorbierbaren Monoglutamat umgewandelt wird (Abb. 3.17). Diese Dekonjugation kann durch Medikamente (z. B. Phenytoin, orale Kontrazeptiva) gehemmt werden. Kochen zerstört 60–90 % der in der Nahrung enthaltenen Folsäure.

Funktion

Folsäure:FunktionFolsäure transferiert C1-Bruchstücke, z. B. für die Bildung von Purinen und für die DNA-Synthese. Eine Reihe von Medikamenten kann die Funktion der Folsäure hemmen (z. B. Methotrexat, weitere Medikamente sind in Tabelle 3.7 aufgeführt).
Klinik
Klinik bei Vitamin-B12-Mangel
Typische Trias aus Blutbildveränderung, ZNS- und Magen-Darm-Störungen:
  • Blut: Erste Anämiesymptome (3.3.1) tretenVitamin-B12-Mangel:Klinik schleichend und oft erst bei ausgeprägter Anämie (Hb < 4,3 mmol/l 7 g/dl) auf. Typisch ist die Caf-au-Lait-Hautfarbe durch Anämie und hämolytischen Ikterus. Letzterer spiegelt eine Vitamin-B12-Mangel:Caf-au-Lait-Hautfarbeintramedulläre Hämolyse als Folge der durch den Vitamin-B12-Mangel bedingten ineffektiven Erythropoese wider.

  • Nervensystem: Die neurologischen Störungen können der Anämie Caf-au-Lait-Hautfarbe:Vitamin-B12-Mangelvorausgehen, treten jedoch erst bei sehr niedrigen Vitamin-B12-Serumspiegeln auf (< 60 ng/l). Die Beschwerden sind bedingt durch eine Myelinbildungsstörung und werden als funikuläre Myelose bezeichnet (gleichnamigen Kasten). Die ZNS-Veränderungen können bei zu später Behandlung irreversibel sein.

Cave!

Bei unklaren neurologischen Störungen muss immer an einen Vitamin-B12-Mangel gedacht werden.

  • funikuläre Myelose:Vitamin-B12-MangelMagenMyelose, funikuläre:Vitamin-B12-Mangel-Darm-Trakt: Typisch ist eine atrophische Glossitis (Hunter-Glossitis) mit Vitamin-B12-Mangel:funikuläre Myeloseglatter, roter, Hunter-Glossitis:Vitamin-B12-Mangelschmerzhafter Zunge und Durchfall. Bei atrophischer Antrumgastritis kommt es Vitamin-B12-Mangel:Hunter-Glossitismanchmal zu Appetitlosigkeit. Diese Manifestationen am Gastrointestinaltrakt entstehen durch den schnellen Zellumsatz) des Epithels im Magen-Darm-Trakt.

Klinik bei Folsäuremangel
Antrumgastritis:Vitamin-B12-MangelDie Beschwerden ähnelnVitamin-B12-Mangel:Antrumgastritis denen bei Vitamin-B12-Mangel; typischerweise fehlen jedoch die ZNS-Symptome, da die Myelinsynthese nicht Folsäuremangel:Klinikgestört ist. Hinzu kommen Symptome der Grundkrankheit (z. B. Alkoholismus) und oft zusätzliche Mangelzustände (z. B. Vitamin-C-Mangel).

Gut zu wissen

Funikuläre Myelose

  • schmerzhafte Parästhesien Myelose, funikulärefunikuläre Myelosean Händen und Füßen (Polyneuropathie)

  • frühzeitiger Verlust der Tiefensensibilität

  • Gangunsicherheit (spinale Ataxie durch Markscheidenschwund der Hinterstränge)

  • Schwäche und im Spätstadium Zeichen der Spastik (durch Markscheidenschwund der Pyramidenbahn)

  • seltener Psychosen, Paraplegie, Demenz und Optikusatrophie.

Diagnostisches Vorgehen
Die Alkoholabusus:FolsäuremangelDiagnose der megaloblastären Anämie ist meist unproblematisch.
Anamnese und Befund
  • Ernährungsgewohnheiten (AlkoholabususAnämie:megaloblastäre?), OP (Gastrektomie?), Infekte, Medikamente (z. B. Azathioprin Folsäure-Antagonist)

  • Klinische Untersuchung: z. B. Ikterus mit Blässe, neurologische Auffälligkeiten.

Labor
  • Blutbild: makrozytäre, hyperchrome AnämieAnämie:megaloblastäre, d. h., MCV und MCH Anämie:megaloblastäresind erhöht (meist > 95 m3 bzw. > 34 pg). Häufig liegen gleichzeitig eine Leuko- Anämie:makrozytäreund Thrombozytopenie sowie übersegmentierte Granulozyten vor (charakteristisch sind Granulozyten mit mehr als 6 Segmenten). Das MCH ist nur proportional der Zellgröße gesteigert, MCHC ist deshalb normal (relative Hyperchromie).

  • Zeichen der Hämolyse: LDH erhöht, indirektes Bilirubin erhöht, Haptoglobin erniedrigt.

  • Konzentrationsbestimmung von Vitamin B12 und Folsäure: Folsäuremangelanämie:megaloblastäreAuffällig sind Vitamin-B12-Mangel:AnämieAnämie:megaloblastäreVitamin-B12-Werte < 100 ng/l und Anämie:megaloblastäreFolsäure-Werte < 4 g/l.

Merke

Serumproben Anämie:megaloblastärefür die Vitamin-B12-Bestimmung müssen lichtgeschützt transportiert werden, da es sonst zu falsch-niedrigen Werten kommen kann.

Knochenmark
Nicht jede Makrozytose ist auf eine megaloblastäre Anämie zurückzuführen (s. o.). Bestehen Zweifel an der Diagnose (z. Anämie:megaloblastäreB. bei normalen Folsäure- und Vitamin-B12-Spiegeln), sollte eine KM-Punktion erfolgen, die dann z. B. ein myelodysplastisches Syndrom oder ein Multiples Myelom ausschließt.
Bei der megaloblastären Anämie zeigen sich ein hyperplastisches Mark mit zahlreichen Megaloblasten (rote Vorläuferzellen mit breitem und intensiv basophil reagierendem Zytoplasma: blaues Mark) sowie eine Verschiebung des Verhältnisses von granulopoetischen zu erythropoetischen Zellen (normal 3 : 1) zugunsten der Erythropoese (Verhältnis 1 : 1). Auch die Thrombo- und Granulopoese sind gestört.
Weitere Untersuchungen
Zur Klärung der Ursache eines Vitamin-B12-Mangels Anämie:megaloblastäresollten Autoantikörper gegen Parietalzellen und Intrinsic-Faktor bestimmt werden. Wegen häufiger Vitamin-B12-Mangel:AnämieAssoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen (z. B. M. Addison, M. Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis) ist die Untersuchung der entsprechenden Autoantikörper sinnvoll. Eventuell kann auch ein Schilling-Test zum Anämie:megaloblastäreNachweis einer Vitamin-B12-Resorptionsstörung durchgeführt werden (6.2.3).
Schilling-Test:Anämie, megaloblastäreStets sollten eine Mangelernährung sowie Alkoholmissbrauch ausgeschlossen werden.
Therapie
Bei rechtzeitigem Behandlungsbeginn sind die neurologischen Ausfallserscheinungen reversibel.
  • Bei Vitamin-Anämie:megaloblastäreB12-Mangel (z. B. perniziöse Anämie): Substitution von Vitamin B12 1.000 g i. m. über 5 Tage, Anämie:megaloblastäredann 500 g, bis sich das Blutbild normalisiert hat. Danach erfolgt die Erhaltungstherapie mit 500 g i. m. alle 3 Monate lebenslang! Die Wirkung tritt bereits am 3.–5. Tag ein, am 5. Tag kommt es typischerweise zur Retikulozytenkrise, einemRetikulozytenkrise:Anämie, megaloblastäre massiven Retikulozytenanstieg im Blutbild. Da für die Hb-Neubildung vielAnämie:megaloblastäre Eisen erforderlich ist, sollte dieses mehrere Wochen lang substituiert werden.

Cave!

Bei normalen Folsäure-Spiegeln sollte keinesfalls Folsäure begleitend gegeben werden, da sich hierdurch die neurologischen Veränderungen verschlechtern können.

  • Bei Folsäuremangel: Anämie:megaloblastäreorale Substitution von Folsäure mit 5–10 mg täglich bis zur Normalisierung des Blutbilds, Anämie:megaloblastäredanach mit mindestens 150 g/d. Die Medikation wird beibehalten, solange der Mangelzustand fortbesteht (z. B. während der Schwangerschaft). Ein evtl. begleitender Vitamin-B12-Mangel ist immer zu behandeln.

  • Eine begleitende Hypovitaminose sollte diagnostiziert und ggfs. behandelt werden (Vit. B1 bei Alkoholabusus!)

Sonderform: perniziöse Anämie (Morbus Birmer)
Anämie:megaloblastäreDurch fehlende Sekretion des megaloblastäre Anämie:von-bisBirmer-Syndrom:von-bisIntrinsic-Faktor in der Magenmukosa bedingte Anämie:perniziöseselektive Malabsorption für Vitamin B12. Die perniziöse Anämie ist die perniziöse Anämie:von-bishäufigste Ursache der megaloblastären Anämie und die häufigste Ursache eines Vitamin-B12-Mangels in Deutschland; ihre InzidenzAnämie:perniziöse beträgt etwa 9/100.000 Einwohner jährlich. Frauen erkranken zweimal Vitamin-B12-Mangel:Anämiehäufiger als Männer, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren. Unbehandelt ist die Erkrankung tödlich (lat. perniciosus verderblich).
Ätiologie
Der Mangel an Intrinsic-Faktor ist meist durch eine Intrinsic-Factor-Mangel:Anämie, perniziöseAtrophie der Magenschleimhaut bedingt. Gastroskopisch findet sich häufig eineAnämie:perniziöse atrophische Antrumgastritis vom Typ A mit Achlorhydrie (6.4.3).
Die Inzidenz der perniziösen Anämie ist bei Patienten mit anderen immunologisch vermittelten Erkrankungen, wie Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Vitiligo und Hypoparathyreoidismus, deutlich erhöht.
  • In 90 % der Fälle sind Autoantikörper gegen Parietalzellen des Magens nachweisbar (nicht spezifisch, da Parietalzellen:AutoantikörperAutoantikörper auch bei ca. 50 % der Patienten mit atrophischer Autoantikörper:ParietalzellenGastritis ohne Perniziosa auftreten).

  • Bei ca. 60 % der Patienten finden sich Autoantikörper gegen Intrinsic-Faktor (spezifisch).

Diagnose und Intrinsic Factor:AutoantikörperTherapie sind zusammen mit den anderen Formen der megaloblastären Anämie Autoantikörper:Intrinsic Factorbesprochen (s. o.).

Hämolytische Anämien

Hämolyse Hämolyse:von-bisbezeichnet den vermehrten Abbau von Anämie:hämolytischeErythrozyten mit Verkürzung der durchschnittlichen Lebenszeit von normal 120 hämolytische Anämie:von-bisTagen auf 20–40 Tage (mäßige Hämolyse) bzw. 5–20 Tage (schwere Hämolyse). Eine Anämie resultiert, wenn die Geschwindigkeit der Zerstörung von Erythrozyten die der kompensatorisch gesteigerten Neubildung übersteigt.
Klinik
Im Vordergrund stehen die Zeichen der AnämieAnämie:hämolytischeAnämie:hämolytischeAnämie:hämolytische (3.3.1) sowie der Ikterus. Ikterus:AnämieBei länger bestehender Hämolyse kann eine Splenomegalie Splenomegalie:Anämiehinzutreten (3.5.1).
Letztere ist durch Mehrarbeit bedingt und wird auch als Arbeitshypertrophie bezeichnet. Sie muss vom Hypersplenismus abgegrenzt werden, der Ursache einer Hämolyse sein kann (3.5.1).
Bei schwerer chronischer Hämolyse, etwa bei angeborenen Hämoglobinopathien, kann es zur Markhyperplasie mit massiver Vermehrung aller roten Vorläuferzellen kommen, die zu einer Verdrängung der Kortikalis mit Knochendefekten führt. Auch können sich bei chronischer Hämolyse wegen der erhöhten biliären Bilirubin-Ausscheidung Gallensteine bilden.
Viele chronische hämolytische Erkrankungen wie z. B. Gallensteine:Hämolysedie Sphärozytose verlaufen schubweise. Hämolytische KrisenHämolyse:Gallensteine können durch Infekte, Operationen oder andere Erkrankungen ausgelöst werden und äußern sich in verstärktem Ikterus, hämolytische Krisemanchmal auch mit Fieber und Bauchschmerzen.
Komplikationen
Bei hämolytischen Anämien besteht ein erhöhtes Risiko fürAnämie:hämolytische aplastische Krisen mit Knochenmarkinsuffizienz Anämie:hämolytischeund dadurch bedingter Anämie, bisweilen auch Thrombopenie und Leukopenie. Auslöser für aplastische Krisenaplastische Krise:Anämie, hämolytische können u. a. Virusinfekte (oft Parvovirus B19, der Erreger der Ringelröteln) oder Medikamente sein.

Gut zu wissen

Aplastische Krisen sind auf Infekte zurückzuführen, die das Knochenmark zeitweilig unterdrücken. Letztere sind bei Patienten mit hämolytischer Anämie nicht häufiger als bei anderen Menschen, allerdings treten sie wegen der kürzeren Überlebenszeit der vorwiegend betroffenen Zellreihe (Erythrozyten) klinisch eher in Erscheinung.

Einteilung und Ätiologie
Die Einteilung der hämolytischen Anämien orientiert sich Anämie:hämolytischean der Ätiologie und Pathogenese. Man unterscheidet korpuskuläre Anämie:hämolytischeUrsachen von extrakorpuskulären Ursachen (Tab. 3.8).
  • Korpuskuläre Ursachen: Sie beruhen auf einer Anämie:hämolytischemangelhaften Struktur oder Funktion des Erythrozyten bzw. Hämoglobins. So sind Anämie:hämolytischeErythrozyten mit bestimmten Membrandefekten weniger leicht verformbar, funktionieren deshalb in dem engen Kapillarsystem nicht zufriedenstellend und werden früher eliminiert. Korpuskuläre Störungen sind fast immer angeboren.

  • Extrakorpuskuläre Ursachen: Sie sind fast ausschließlich erworben. Hierbei werden primär normale Erythrozyten gebildet, die dann vorzeitig zerstört und aus dem Kreislauf entfernt werden. Die häufigsten Formen der extrakorpuskulären Hämolyse entstehen durch pathologische Immunprozesse oder sind mechanisch bedingt.

Pathogenese
Bei milden Formen besteht gewöhnlich eine extravasale Hämolyse, d. h., die Erythrozyten werden außerhalb des Blutgefäßsystems, vor allem in der Anämie:hämolytischeMilz, abgebaut. Mit zunehmender Hämolyse sind dann auch Leber und Knochenmark beteiligt.
Bei schweren Formen kommt es zur intravasalen Hämolyse, wobei Hämolyse:intravasaleHämoglobin im Gefäßsystem freigesetzt wird. Dieses bindetHämolyse:extravasale sich zunächst an Haptoglobin. Die Haptoglobin-Hb-Hämolyse:kompensierteKomplexe werden ins Monozyten-Makrophagen-System aufgenommen, sodass die Haptoglobin-Konzentration im Serum fällt.
Erst wenn nicht mehr genügend Haptoglobin vorhanden ist, wird freies Hb im Serum messbar. Dieses nicht an Haptoglobin gebundene freie Hb wird glomerulär filtriert und nur teilweise tubulär rückresorbiert: Bei schwerer Hämolyse kommt es darum zu einer Hämoglobinurie.
Eine Erniedrigung von Haptoglobin ist der empfindlichste Parameter für eine intravasale Hämolyse. Bei leichter extravasaler Hämolyse ist die Haptoglobin-Konzentration dagegen nur selten erniedrigt.
Das Knochenmark reagiert mit einer kompensatorischen Steigerung der Erythropoese, die im Blutbild an einer Erhöhung der Retikulozytenzahl erkennbar ist. Bei leichter Hämolyse kann so die Hb-Konzentration normal sein (kompensierte Hämolyse). Meist entwickelt sich jedoch eine Anämie.
Diagnostisches Vorgehen
Die Hämolyse zeigt sich im Labor durch die im Kasten Hämolyse:Diagnosezusammengefassten Hämolysezeichen. Letztere ergeben sich aus der Anämie:hämolytischeUntersuchung des Serums, des Blutbilds und des Blutausstrichs. Eine Knochenmarkpunktion ist nur selten erforderlich.
Bisweilen fallen im Blutausstrich schon für eine bestimmte Anämieform spezifische Befunde auf (z. B. Sphärozyten; weitere Kasten Hämolysezeichen im Labor).
Zur weiteren ätiologischen Zuordnung sind dann – je nach Verdacht – weitere Untersuchungen erforderlich, z. B. Coombs-TestAnämie:hämolytischeAnämie:hämolytischeAnämie:hämolytische (Fragestellung: autoimmunhämolytische Anämie?), Hb-ElektrophoreseAnämie:hämolytische (Hämoglobinopathie?), SichelzelltestHb-Elektrophorese:Anämie oder Dicker TropfenSichelzelltest:Anämie (Malaria?).

Gut zu wissen

Hämolysezeichen im Labor

Zeichen des erhöhten Erythrozytenabbaus

  • vermindertes Hämolyse:LaboruntersuchungenAnämie:hämolytischeHaptoglobin im Serum

  • erhöhtes (indirektes) Bilirubin im Serum

  • erhöhtes Urobilinogen im Urin (Folge der intestinalen Bilirubin-Umwandlung mit Reabsorption und renaler Ausscheidung, Abb. 7.14)

  • erhöhtes Serum-LDH durch vermehrten Zelluntergang

  • erhöhtes freies Hämoglobin

  • Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) im Blutausstrich.

Zeichen der sekundären Knochenmarkstimulation

  • Retikulozytose

  • erythroide Hyperplasie des Knochenmarks.

Für bestimmte hämolytische Anämien spezifische Zeichen

  • SphärozytenSphärozyten (kugelförmige Erythrozyten)

  • SichelzellenSichelzellen (sichelförmige Erythrozyten)

  • ElliptozytenElliptozyten (elliptische Erythrozyten)

  • StomatozytenStomatozyten (der Innenteil des Erythrozyten erscheint schlitzförmig; selten bei spezifischen Membrandefekten, häufiger bei Alkoholintoxikation).

Störung der Erythrozytenmembran
Hereditäre Kugelzellanämie (Sphärozytose)
dicker Tropfen:AnämieHäufigste angeborene SphärozytoseKugelzellanämie:hereditäreAnämie:hämolytischehämolytische Anämie in Nordeuropa; die Prävalenz liegt bei etwa 1/5.000. Die Erkrankung Erythrozytenmembranstörungen:Anämiewird je nach Typ autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt, in ca. 5 % liegen Spontanmutationen zugrunde. Es werden defekte Proteine des Zytoskeletts (z. B. Spektrin, Ankyrin) gebildet, was zu einer erhöhten Permeabilität für Na+ (mit entsprechendem Wassereinstrom) führt und die Kugelform der Zelle erklärt. Die steife Kugelform behindert die Passage der Erythrozyten durch die Milz, was in einer verkürzten Erythrozytenüberlebenszeit resultiert. Die osmotische Resistenz ist vermindert.
Klinik
Die Erkrankung wird oft erst im Erwachsenenalter klinisch manifest mit den typischen Zeichen der hämolytischen Anämie (s. o.). Hämolytische Krisen sind nicht selten. Insbesondere bei einer Parvovirus-B19-Infektion kann es zu einer lebensbedrohlichen aplastischen Krise kommen.
Diagnostisches Vorgehen
Neben Parvovirus-B19-Infektion:Sphärozytoseder positiven Familienanamnese, dem typischen Blutbild und den Laborzeichen der Hämolyse ist die verminderte osmotische Resistenz der Kugelzellen beweisend. Sie wird durch Zugabe von unterschiedlich konzentrierter hypotoner NaCl-Lösung gemessen: Normale Kugelzellen:osmotische ResistenzErythrozyten platzen bei < 0,46-prozentiger Lösung, Kugelzellen bereits bei > 0,46 %.
Das Blutbild zeigt eine Retikulozytose und Sphärozytose mit Erhöhung der mittleren korpuskulären Hämoglobin-Konzentration (MCHC) auf 350–390 g/l bei normalem MCV.
Die Kugelzellen MCHC (mittlere korpuskuläre Hb-Konzentration):Sphärozytoseimponieren wegen ihrer Kugelform trotz des normalen MCV Kugelzellen:Sphärozytoseunter dem Mikroskop als kleine Erythrozyten, denen die bei Sphärozytose:Kugelzellennormalen roten Blutzellen auffallende zentrale Blässe fehlt.
Differenzialdiagnose
Kugelzellen treten auch bei immunhämolytischen Anämien und HypersplenismusAnämie:immunhämolytische auf. Zur Abgrenzung dienen die Familienanamnese, die Bestimmung der osmotischen Resistenz und Hypersplenismus:Differentialdiagnoseein direkter Coombs-Test (4.2).
Therapie
Therapie der Wahl für alle Patienten mit klinischen Symptomen ist die Splenektomie. Hierdurch wird zwar nicht die Zahl der Sphärozyten Splenektomie:Sphärozytoseverringert, ihr Abbau jedoch entscheidend verlangsamt, da es vor Sphärozytose:Splenektomieallem das Maschenwerk der Milz ist, das die Passage der Sphärozyten behindert. Zu den Komplikationen der Splenektomie 3.5.2.
Hereditäre Elliptozytose
Autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit einer Prävalenz von ca. 1/5.000. Ursache ist meist ein defektes Zellwandprotein, das zur Elliptozytose:hereditäreEllipsenform der Erythrozyten führt.
Klinik
Das klinische Bild ist ähnlich dem der Kugelzellanämie (Gallensteine, aplastische Krise bei Parvovirus-B19-Infektion, Hämolyse – diese allerdings nur bei 15 %, dann aber meist ausgeprägt).
Therapie
Nur in 10–15 Parvovirus-B19-Infektion:hereditäre% der Fälle ist eine Splenektomie notwendig.
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
Synonym: Marchiafava-Anämie
Sehr seltener, erworbener Membrandefekt. Marchiafava-AnämieZugrunde liegt eine Spontanmutation im PIG-A-Gen einer einzigen hämatopoetischen Hämoglobinurie:nächtliche, paroxysmaleStammzelle. In der Folge können viele Proteine nicht mehr richtig auf der Zelloberfläche der betroffenen Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten verankert werden, darunter auch Proteine, die die Komplementaktivierung kontrollieren. Hierdurch kommt es zur komplementvermittelten Lyse der Erythrozyten sowie zur komplementvermittelten Freisetzung von Gerinnungsaktivatoren aus Thrombozyten und damit Thrombose:Hämoglobinurie, nächtliche, paroxysmalezu Thrombosen, oft an ungewöhnlichen Orten.
Klinik
Sehr variables Hämoglobinurie:nächtliche, paroxysmaleKrankheitsbild mit nächtlicher Hämoglobinurie (dunkler Morgenurin), schubweisem Ikterus, mäßiger Hämoglobinurie:nächtliche, paroxysmaleSplenomegalie, evtl. Thrombo- und Leukopenie. Haupttodesursache sind Thrombosen z. B. der Ikterus:Hämoglobinurie, nächtliche, paroxysmaleLebervenen (Budd-Chiari-Syndrom), aber auch der Koronargefäße mit Myokardinfarkt. Die Diagnose wird durch Immunphänotypisierung (3.2.2) gestellt.
Therapie
In schweren Fällen sind Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und die Antikoagulation mit Kumarinen erforderlich. Die einzige kurative Therapie ist Knochenmarktransplantation:Hämoglobinurie, nächtliche, paroxysmaledie KM-Transplantation.
Hämoglobinopathien
Hämoglobinurie:nächtliche, paroxysmaleNeben den 6 beim Menschen physiologischerweise vorkommenden Hämoglobin-Varianten (3.1.1) sind derzeit etwa 600 weitere Variationen des Hämoglobinopathien:von-bisHämoglobins bekannt, welche fast alle auf Veränderungen in den Globin-Ketten des Hämoglobins zurückzuführen sind. Das Häm-Molekül ist dagegen bemerkenswert stabil, kann aber in seltenen Fällen – wie z. B. bei der hereditären Methämoglobinämie – von Veränderungen betroffen sein. Nur wenige Hämoglobin-Varianten führen zu Krankheitssymptomen; diese werden als Hämoglobinopathien bezeichnet (Abb. 3.18).
Angeborene Hämoglobinopathien sind die häufigsten genetischen Erkrankungen des Menschen, was dadurch erklärt wird, dass manche Hämoglobinopathien in ihrer heterozygoten Form einen Überlebensvorteil bieten (z. B. relative Malaria-Resistenz durch verminderten HbA-Gehalt, etwa bei Sichelzellanämie und bei bestimmten Formen der Thalassämie).
Globinkettenveränderungen
Die Gene für die Globinketten sind beim Globinkettenveränderungen:Anämie, hämolytischeMenschen auf den Chromosomen 16 und 11 lokalisiert. Durch Punktmutationen oder Anämie:hämolytischeDeletionen resultieren Veränderungen der Globinketten, welche qualitativer oder quantitativer Natur sein können.
Qualitative Hämoglobinopathien
Diese entstehen durch Veränderungen der Globinkettenstruktur; hierbei sind bestimmte Aminosäuren der Globinketten ausgetauscht. Bei Hämoglobinopathien:qualitativeden klinisch relevanten Hämoglobinopathien ist fast ausschließlich die -Kette betroffen.
  • Prototyp ist die Sichelzellanämie: Die veränderten Globin-Ketten neigen zur Klumpung (Aggregation), was zur Formveränderung der Erythrozyten, Hämolyse und SichelzellanämieGefäßokklusion führt. Details s. u.

  • Neben der Sichelzellanämie sind weltweit zwei weitere qualitative Hämoglobinopathien wichtig, die in der homozygoten Form mit leichter Anämie und Splenomegalie einhergehen, in Kombination mit anderen -Ketten-Veränderungen jedoch schwer verlaufen können (z. B. HbSC):

    • Hämoglobin C, kommt vor allem in Westafrika vor.

    • Hämoglobin CHämoglobin E, vor HbCallem HbEbei Patienten aus Südostasien.

  • Sehr selten sind instabile Hämoglobine (spontane oder Hämoglobin Estressinduzierte Denaturierung, z. B. Hb-Zürich), Hämoglobine mit erhöhter Sauerstoffaffinität (Gewebehypoxie mit sekundärer Polyglobulie, z. B. Hb-Malmö) sowieHb-Zürich Hämoglobine mit reduzierter Sauerstoffaffinität (Zyanose, z. B. Hb-Kansas).

Quantitative Hämoglobinopathien
Hb-MalmöBei diesen Erkrankungen kommt es durch eine Punktmutation (-Thalassämie) oder eine Hb-KansasDeletion (-Thalassämie) zur Verminderung oder zum völligen Fehlen der entsprechenden Globinkette. Die Hämoglobinopathien dieser Gruppe sind genetisch äußerst variabel (bisher sind mehrere hundert Genvarianten identifiziert) und werdenHämoglobinopathien:quantitative als Thalassämien bezeichnet. Details Kasten Überblick über die Thalassämien.
Veränderungen des Häms
  • Das ThalassämieEisenmolekül im Häm ist normalerweise im Anämie:hämolytischezweiwertigen Zustand, was die Sauerstoffbindung erleichtert. Durch Oxidation Häm-Veränderungen:Anämiezu dreiwertigem Eisen entsteht das sog. Methämoglobin, das auch beim Gesunden vorkommt, jedoch durch die intraerythrozytäre Methämoglobin-Reduktase unter 2 % des MethämoglobinGesamthämoglobins gehalten wird. Bei hereditärem Mangel an Methämoglobin-Reduktase kommt es zur Methämoglobinämie, bei der bis zu 50 % Methämoglobin vorliegen können. Hierdurch kann eine Zyanose auftreten. Die Erkrankung ist selten, der MethämoglobinämieVerlauf variabel und meist gutartig. Die tägliche Zufuhr von Ascorbinsäure kann die Menge des Methämoglobins verringern. Erworbene Methämoglobinämien können nach Einnahme von z. B. Sulfonamiden oder Nitroglyzerin auftreten.

Gut zu wissen

Überblick über die Thalassämien

Der Name ThalassämieThalassämie leitet sich von der Vorstellung ab, dass die Thalassämie eine Erkrankung der mediterranen Küstenbewohner sei (thalassa Meer). Das stimmt zum Teil für die -Thalassämie:<03B2>-ThalassämieThalassämie, die ursprünglich im östlichen Mittelmeerraum, im Mittleren Osten sowie in Nordafrika und Asien beheimatet ist. Die -Thalassämie ist dagegen vor allem im subsaharischen Afrika (ca. 20 % der Bevölkerung), auf der arabischen Halbinsel und in Südostasien häufig. In Deutschland leben ca. 500 Patienten mit einer klinisch schweren Thalassämie (Thalassaemia major).
Bei der Thalassämie kommt es zu einer quantitativen Störung der Hb-Synthese mit verminderter Bildung von -Ketten (-Thalassämie) oder -Ketten (-Thalassämie). Die normalerweise im Verhältnis 1 : 1 ablaufende Produktion der - und -Ketten gerät also aus der Balance. Dadurch kommt es zur Präzipitation der überwiegenden Globinketten in den roten Vorläuferzellen oder im reifen Erythrozyten. Je nachdem, welche Kette betroffen ist, wird unterschieden:

-Thalassämie

Jedes Allel des Chromosoms 11 trägt je einen -Globin-Locus. Je nachdem, ob eine Mutation die -Ketten-Produktion völlig oder nur teilweise unterdrückt, spricht man von einer - oder +-Mutation. Reaktiv wird bei verminderter -Ketten-Synthese die Produktion von - und -Ketten gesteigert. Einige -Ketten finden zur Bildung von HbA2 (22) und HbF (22) Verwendung. Die dann noch überschüssigen -Ketten bilden Tetraden (4), die für die Zelle so toxisch sind, dass es zur ineffizienten Erythropoese, d. h. zur Zerstörung der Erythrozytenvorstufen im Knochenmark, kommt.

-Thalassämie

Für die Produktion der -Thalassämie:<03B1>-ThalassämieKetten sind vier -Globin-Loci zuständig, je zwei auf jedem Allel des Chromosoms 16. Je nachdem, wie viele der vier Loci deletiert sind, kommt es zu einem mehr oder minder großen Überschuss an -Ketten. Die überschüssigen -Ketten bilden ebenfalls Tetraden, die man als HbHHbH bezeichnet. HbH ist zwar ein für den O2-Transport ungeeignetes Hämoglobin, für die Zelle aber weniger toxisch als die bei der -Thalassämie gebildeten -Tetraden. HbH führt zur Hämolyse der reifen Erythrozyten im peripheren Blut.

Klinik und Therapie

Der klinische Verlauf der Thalassämien hängt von der Art der jeweils zugrunde liegenden Mutation(en) ab:
  • Asymptomatische Thalassämie:asymptomatische TrägerTräger (silent carriers) gibt es nur bei der -Thalassämie, und zwar dann, wenn nur einer der vier -Globin-Loci deletiert ist. Klinik und Labor sind unauffällig, die Diagnose ist nur molekulargenetisch möglich.

  • Als Thalassaemia Thalassaemia:minorminor bezeichnet man den asymptomatischen bzw. minimal symptomatischen Verlauf (evtl. minimale Anämie). Dazu kommt es, wenn bei der -Thalassämie nur eine Mutation auf einem Allel vorhanden ist bzw. wenn bei der -Thalassämie lediglich zwei Deletionen vorliegen. Das Blutbild zeigt mikrozytäre Erythrozyten. Dennoch ist auch bei dieser Form eine genetische Beratung angezeigt.

  • Als Thalassaemia Thalassaemia:intermediaintermedia wird die mäßig schwere, nur gelegentlich transfusionspflichtige Thalassämie mit mikrozytärer Anämie und Splenomegalie bezeichnet. Zugrunde liegen bei der -Thalassämie drei deletierte Genloci (HbH-Krankheit); bei der -Thalassämie besteht meist eine Mutation auf beiden Allelen (Homozygotie oder Compound-Heterozygotie für eine der +-Mutationen). Die Thalassaemia intermedia wird meist erst nach dem 2. Lebensjahr diagnostiziert. Transfusionen sind – unabhängig vom Hb-Spiegel – indiziert bei Wachstumsstillstand und evtl. während einer Schwangerschaft.

  • Die schwerste Form, die Thalassaemia Thalassaemia:majormajor, zeigt sich als transfusionspflichtige -Thalassämie (hier liegt auf beiden Allelen jeweis eine -Mutation vor) bzw. bei der -Thalassämie als Hydrops Hydrops fetalis:<03B1>-Thalassämiefetalis (zugrunde liegen vier Deletionen, wodurch keine -Ketten und damit auch kein HbF gebildet werden können). Kinder mit Thalassaemia major fallen bereits im ersten Lebensjahr auf durch Blässe und Hepatosplenomegalie. Die Therapie besteht in einem lebenslänglichen Transfusionsregime, begleitet von einer Chelattherapie (das überschüssig anfallende Hämosiderin wird dadurch wasserlöslich, d. h. urin- bzw. stuhlgängig gemacht). In einigen Fällen kann durch die Splenektomie das Transfusionsvolumen verringert werden. Die einzige kurative Therapie ist die Stammzelltransplantation (Erfolgsrate ca. 80 %, Mortalität 5–10 % aufgrund einer Graft-versus-Host-Erkrankung, 4.5). Ohne Chelat-Therapie versterben die Patienten oft vor dem 20. Lebensjahr.

Diagnose

Auf eine asymptomatische Thalassämie:DiagnoseTrägerschaft weisen die kleinen Erythrozyten im Blutbild hin (niedriges MCV). Die Thalassämie:MikrozytoseMikrozytose:ThalassämieMikrozytose ist dabei recht homogen, was sie gegenüber der durch eine Anisozytose (ungleich große Erythrozyten) charakterisierten Mikrozytose bei Eisenmangel abgrenzt. Im Labor wird hierzu die EVB ( Erythrozyten-Verteilungsbreite bzw. RDW red cell distribution width)Thalassämie:RDW (red cell distribution width)RDW (red cell distribution width):Thalassämie analysiert: Sie ist bei der Thalassaemia minor normal (12–15 %), bei Eisenmangel aber erhöht (> 15 %). Die Diagnose der heterozygoten -Thalassämie:<03B2>-ThalassämieHb-Elektrophorese:<03B2>-Thalassämie<03B2>-Thalassämie:Hb-ElektrophoreseThalassämie wird mittels Hb-Elektrophorese über den Nachweis des erhöhten HbA2 gestellt, die der +-Thalassämie:<03B1>+-ThalassämieThalassämie wird molekulargenetisch gestellt.
Die Geburt kranker Kinder kann durch die pränatale Diagnostik, die in Ländern wie Italien und Griechenland und in Südostasien in großem Umfang durchgeführt wird, vermieden werden.
Sichelzellkrankheit
Methämoglobinämie:erworbeneDiese weltweit häufigste Hämoglobinopathie zeichnet sich durch die Bildung eines qualitativ veränderten Hämoglobins (HbS) aus. Sichelzellanämie/-krankheit:von-bisZugrunde liegt eine Punktmutation im -Globin-Gen, die zum Aminosäurenaustausch in Position 6 der -Kette führt (Valin statt HbSGlutaminsäure).
  • Im homozygoten Zustand sind beide -Globin-Gene defekt, sodass das <03B2>-Globin-Gene:Sichelzellkrankheitphysiologische HbA komplett durch HbS ersetzt ist (Sichelzellkrankheit, HbSS-Sichelzellanämie/-krankheit:<03B2>-Globin-GeneForm). Das Hämoglobin dieser Patienten besteht typischerweise zu 80 bis 95 % aus HbS und zu 2–20 % aus HbF; der HbA2Sichelzellanämie/-krankheit:HbSS-Form).-Anteil ist oft erhöht.

  • Die sog. compound-heterozygoten Formen sind Mischformen von Hämoglobin-Veränderungen: Von einem Elternteil stammt das HbS, vom anderen eine andere -Globin-Anomalie (z. B. HbS--Thalassämie, HbSC, HbSOArabHbS-<03B2>-Thalassämie). Das HbS Thalassämie:HbS-<03B2>-Thalassämieist immer > 50 %.

  • Im heterozygoten Zustand ( HbSCTrägerschaft für HbS) ist ein normales -Globin-Gen HbSOArabfunktionstüchtig, sodass nur ein Teil des HbA durch HbS ersetzt ist (engl. sickle cell trait, HbAS-Form). Das Hämoglobin dieser Patienten enthält zu 32–45HbS:Sichelzellkrankheit % HbS und zu 52–65 % HbA; der HbA2-Anteil kann erhöht Sichelzellanämie/-krankheit:HbAS-Formsein.

Während die heterozygote Form keinen Krankheitswert hat, verläuft der Sichelzellanämie/-krankheit:homozygote FormSichelzellanämie/-krankheit:heterozygote Formhomozygote und compound-heterozygote Zustand als sog. Sichelzellkrankheit immer mit akuten Sichelzellanämie/-krankheit:compound-heterozygote Formund chronischen Krankheitserscheinungen. Am schwersten verlaufen dabei die homozygote Erkrankung HbSS und die HbS--Thalassämie.
Klinik (Abb. 3.19)
Symptome treten ab dem 6. Lebensmonat auf, da vorher der hohe HbF-Spiegel die Sichelzellbildung verhindert. Die Sichelzellanämie/-krankheit:Symptomechronische hämolytische Anämie geht mit Hämatokrit-Werten zwischen 18 und 30 % einher und wird meist gut toleriert, da HbS eine niedrige O2-Affinität hat (erleichterte O2-Abgabe ins Gewebe). Probleme ergeben sich vor allem durch gefäßbedingte Komplikationen:
  • Milzsequestrationen: Durch Milzsequestrationen:Sichelzellanämie/-krankheitplötzliches Versacken eines Teils oder des ganzen Blutvolumens in die Sichelzellanämie/-krankheit:MilzsequestrationenMilzsinus kommt es – bei homozygoten Kindern bis zum 6. Lebensjahr, bei compound-heterozygoten Patienten bis ins Erwachsenenalter – zu Splenomegalie, extremer Blässe und Schock.

  • Im späteren Verlauf wird die Milz zunehmend durch Autoinfarkte zerstört (kleine, rudimentäre Milz). Durch die so entstehende funktionelle Asplenie drohen Infektionen durch Asplenie:Sichelzellanämie/-krankheitbekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae (z. B. Sichelzellanämie/-krankheit:AspleniePneumokokken-Sepsis), Salmonellen (z. B. Osteomyelitis) oder Haemophilus Streptococcus pneumoniae:Sichelzellanämie/-krankheitinfluenzae (3.5.2).

  • Wie bei allen Erkrankungen mit einem erhöhten Haemophilus influenzae:Sichelzellanämie/-krankheitErythrozytenumsatz sind die Patienten durch sog. aplastische Krisen im Rahmen von aplastische Krise:Sichelzellanämie/-krankheitParvovirus-B19-Infektionen bedrohtSichelzellanämie/-krankheit:aplastische Krise.

  • Schmerzkrisen (durch Parvovirus-B19-Infektion:Sichelzellanämie/-krankheitVasookklusion bedingte Knochenschmerzen) kommen in jedem Alter vor. Andere im Skelettsystem Sichelzellanämie/-krankheit:Schmerzkrisenlokalisierte Manifestationen sind aseptische Nekrosen des Hüftkopfes und Deckplatteneinbrüche der Wirbelsäule.

  • Für die Sichelzellkrankheit charakteristisch ist das akute Thoraxsyndrom (ATS). Thorax-Syndrom, akutes:Sichelzellanämie/-krankheitAusgelöst durch Fettembolien aus dem Knochenmark (bei oder nach einer Schmerzkrise), Sichelzellanämie/-krankheit:Thorax-Syndrom, akutesHypoventilation, Überwässerung oder Infektion kommt es zur Sequestration von Blut in erweiterten pulmonalen Gefäßen. Die Patienten haben Thoraxschmerzen, Tachy-/Dyspnoe, Husten, Fieber und Hypoxie. Im Röntgenbild sieht man flächige Verschattungen. Eine frühzeitige Transfusion ist indiziert. Das ATS ist die häufigste Todesursache erwachsener Sichelzell-Patienten.

  • Ca. 12 % aller Sichelzell-Patienten erleiden ZNS-Infarkte (vor ZNS-Infarkte:Sichelzellanämie/-krankheitallem Kinder) bzw. BlutungenBlutungen:intrazerebrale (vor Sichelzellanämie/-krankheit:ZNS-Infarkteallem Erwachsene).

  • Weitere Probleme sind Gallensteine, Priapismus, Sichelzellanämie/-krankheit:BlutungenUnterschenkelulzera und chronische Organschäden wie proliferative Retinopathie (vor allem bei HbSC-Patienten), pulmonaler Hypertonus sowie renale und kardiale Insuffizienz.

Ätiologie und Pathogenese
Die HbS-Mutation ist an mehreren Stellen in Sichelzellanämie/-krankheit:ÄtiologieZentralafrika sowie auf der Arabischen Halbinsel und in Indien entstanden. In Sichelzellanämie/-krankheit:PathogeneseDeutschland leben mind. 1.000–1.500 Sichelzell-Patienten, Migranten aus Ländern des östlichen Mittelmeerraums (Türkei, Süditalien, Griechenland, Mittlerer Osten, Nordafrika), Zentral- und Westafrika, Asien (Indien, Afghanistan) und Amerika. Circa 50 % der deutschen Sichelzell-Patienten kommen also aus nichtafrikanischen Ländern. In Afrika sind ca. 25–40 % Genträger. Die Vererbung erfolgt autosomal-kodominant.
Krankheitserscheinungen entstehen dadurch, dass dem HbS die Fähigkeit fehlt, bei Deoxygenierung im Erythrozyten in Lösung zu bleiben. Es polymerisiert zu Klumpen, die sich untereinander zu starren, langen Strängen verbinden. Diese zwingen wiederum den Erythrozyten, eine gestreckte, spitze, sichelähnliche Form anzunehmen (Abb. 3.20). Nach Reoxygenierung ist dieser Sichelzustand zwar reversibel; mehrere dieser Formwechsel schädigen jedoch die Membran so, dass es nach ca. 10–12 Tagen zur vorzeitigen Zerstörung des Erythrozyten, d. h. zur Hämolyse, kommt. Die Hämolyse stimuliert das Knochenmark, es kommt zur Retikulozytose, bei der der Retikulozytenanteil des Sichelzell-Patienten bis zu 20–50 % betragen kann. Retikulozyten aber haben noch Adhäsionsmoleküle auf der Membran, über die sie am Gefäßendothel haften bleiben. Dies führt zu einer Einengung des Gefäßlumens und zu einer Endothelschädigung – der Basis der für die Krankheit pathognomonischen Gefäßverschlüsse (Abb. 3.20).
Diagnostisches Vorgehen
Eine Sichelzellkrankheit sollte bei jedem Patienten aus Risikoregionen (s. o.) mit hämolytischer Anämie vermutet werden! Bei neu Sichelzellanämie/-krankheit:Diagnoseentdeckten Erkrankungen muss sich eine Familienuntersuchung anschließen. HbS-Trägern muss das Ergebnis der Hb-Analyse schriftlich mitgegeben werden und sie müssen über die genetische Bedeutung der Trägerschaft und die Möglichkeit der pränatalen Diagnostik informiert werden.
Blutbild: Bei Homozygoten besteht eine Sichelzellanämie/-krankheit:Blutbildnormozytäre (HbSS) bzw. mikrozytäre Anämie (HbS--Thal, HbSC) wechselnden Sichelzellanämie/-krankheit:TherapieAusmaßes (um 3,7–5 mmol/l 6–8 g/dl, Retikulozytose von > 10 %, Sichelzellen im Blutausstrich, Abb. 3.20). Der definitive Nachweis erfolgt durch die Hb-Analyse, in der typischerweise 80–95 % HbSS und 2–20 % HbF gefunden werden.
Therapie
Schmerzkrisen werden durch ausreichend dosierte Analgetika gelindert. Analgetika:Sichelzellanämie/-krankheitBluttransfusionen sind bei Milzsequestration, aplastischen Episoden und beim akuten Thoraxsyndrom erforderlich. Regelmäßige Transfusionen sind nach ZNS-Infarkt angezeigt. Die Splenektomie nach Milzsequestration kann weitere Ereignisse verhindern. Therapieempfehlungen werden unter www.haemoglobin.uni-bonn.de ständig aktualisiert. Die einzige kurative Therapie ist die Stammzelltransplantation (Stammzelltransplantation:Sichelzellanämie/-krankheitderzeit nur nach ZNS-Infarkt und bei schweren Verläufen indiziert). Es muß ein HLA-Sichelzellanämie/-krankheit:Stammzelltransplantationidentischer Familienspender vorhanden sein.
Prophylaxe
Bei gehäuften Schmerzkrisen bzw. gehäuftem akutem Thoraxsyndrom kann die Gabe von Hydroxycarbamid eine klinische Hydroxycarbamid:Sichelzellanämie/-krankheitBesserung bewirken (Hydroxycarbamid ist ein Ribonukleotid-Reduktase-Inhibitor, der u. aSichelzellanämie/-krankheit:Hydroxycarbamid. die HbF-Bildung stimuliert). Pneumokokken-Infektionen können durch Pneumokokken-Impfung und die tägliche Gabe von Penicillin bis zum 5. Geburtstag wirksam verhindert werden. Zur Verhütung von Schmerzkrisen wird das Meiden von Rauchen, Alkohol, Unterkühlung (kaltes Schwimmbad!) sowie Dehydrierung empfohlen.
Prognose
Die Prognose ist – wie bei vielen anderen Krankheiten – durch den Geburtsort bestimmt: In den Industrieländern versterben heute < 5 % in den ersten 10 Lebensjahren und eine Lebenserwartung > 40 Jahre ist nicht mehr außergewöhnlich. In den Entwicklungsländern versterben die meisten Patienten im Kindes- und Jugendalter. Bei optimaler Betreuung erreichen heute in Europa und den USA 85 bis 90 % aller Kinder mit Sichelzellkrankheit das Erwachsenenalter.
Störungen des Zellstoffwechsels
Sichelzellanämie/-krankheit:von-bisDer Erythrozyt benötigt Hämoglobinopathien:von-bisErythrozytenstoffwechselstörungen:Anämie, hämolytischeEnergie in Form von ATP für die Konstanterhaltung seines osmotischen Anämie:hämolytischeGleichgewichts (Aufrechterhaltung der Na+-K+-Pumpe), zur Konservierung des Hämoglobin-Eisens im zweiwertigen Zustand sowie zur Stabilisierung seiner Membran, deren elastische Verformbarkeit die Voraussetzung für die Passage des Erythrozyten durch das Kapillargeflecht ist.
Der reife Erythrozyt verfügt über mehr als 40 Enzyme, von denen viele der erythrozytenspezifischen Art der Energiegewinnung dienen: Der Erythrozyt ist nämlich nicht nur kernlos, er enthält auch keine Mitochondrien, sodass die ATP-Gewinnung nicht über die oxidative Phosphorylierung im Krebs-Zyklus ablaufen kann. Vielmehr setzt die Zelle die aufgenommene Glukose zu 90 % durch anaerobe Glykolyse in Milchsäure um (Embden-Meyerhof-Reaktion). 10 % der Glukose werden in einem speziellen Stoffwechselweg oxidativ metabolisiert (Pentosephosphat-Weg, Abb. 3.21).
Praktisch alle Enzyme dieser ATP-produzierenden Systeme können durch Mutationen in ihrer Wirkung beeinträchtigt sein; am häufigsten sind jedoch Defekte der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G-6-PD) und der Pyruvat-Kinase.
Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
Der G-6-PD-Mangel ist weltweit eine der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-MangelGlukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel:Anämie, hämolytischehäufigsten Erbkrankheiten, die Millionen Menschen betrifft.
Die auch als Anämie:hämolytischeFavismus bezeichnete Erkrankung ist am häufigsten in Afrika, Asien und den Mittelmeerländern (z. B. bei Einwohnern Sardiniens und bei Kurden in ca. Favismus40 %!). Das geografische Verteilungsmuster ähnelt dem der Sichelzellanämie (bei heterozygoten Frauen besteht, wie bei der Sichelzellanämie, eine gewisse Resistenz gegen Malaria falciparum).Malaria falciparum:Resistenz Die Erkrankung wird X-chromosomal-rezessiv vererbt, d. h., sie betrifftGlukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel:Malaria falciparum, Resistenz überwiegend Männer (alle betroffenen Männer, aber nur homozygot betroffene Frauen erkranken). Heterozygot betroffene Frauen haben zwei Populationen von Erythrozyten (eine erkrankte und eine normale) und sind meist, aber nicht immer gesund.
Pathogenese und Klinik
Wegen des Mangels an G-6-PD fehlt reduziertes Glutathion, das den Erythrozyten vor Oxidationsschäden schützt. Bei erhöhtem oxidativem Stress, z. B. im Rahmen einer Entzündung, kann es deshalb zu einer plötzlichen hämolytischen Krise kommen: Innerhalb von Stunden nach Exposition durch den potenziellen Auslöser treten Schmerzen, Schüttelfrost, Fieber und ein plötzlicher Hämatokrit-Abfall auf.
Hauptauslöser sind Medikamente (Kasten Auslöser einer Hämolyse bei G-6-PD-Mangel), aber auch Infektionen sowie der Genuss von Saubohnen (Favabohnen, besonders verbreitet auf Sardinien). Seltener verläuft die Erkrankung als chronische hämolytische Anämie.

Gut zu wissen

Auslöser einer Hämolyse bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

  • Infektionen

  • Hämolyse:Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-MangelGlukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel:HämolyseSaubohnen (Favabohnen)

  • Analgetika, z. B. ASS, Phenacetin

  • Antimalariamittel, z. B. Primaquin, Pyrimethamin, Chloroquin, Chinin

  • antibakterielle Substanzen, z. B. Sulfonamide (fast alle), Dapson, Chloramphenicol

  • andere Medikamente: Phenothiazine (Sulfonamid-Derivate!), Vitamin K, Probenicid, Chinidin, Nalidixinsäure.

Diagnostisches Vorgehen
Das Blutbild ist zwischen den Phasen akuter Hämolyse normal; bei Hämolyse finden sich eine Retikulozytose, Heinz-Innenkörper und eine Poikilozytose. Diagnostisch beweisend ist der Nachweis einer verminderten G-6-PD-Aktivität in Erythrozyten.
Therapie
Essenziell sind die Vermeidung aller potenziellen Noxen (Aufklärung, Notfallausweis) und eine frühzeitige Therapie von Infekten (keine Sulfonamide verwenden!). Die Splenektomie ist meist nutzlos. Bluttransfusionen können im Akutfall lebensrettend sein.
Pyruvatkinase-Mangel
Relativ seltener, autosomal-rezessiv vererbter Glykolysedefekt. Durch verringerte ATP-Synthese kommt es bei homozygoten Merkmalsträgern zu einer vermehrten Zellsteifigkeit der Erythrozyten mit Hämolyse und Pyruvatkinase-MangelSplenomegalie.
Im Blutausstrich sind Hämolyse:Pyruvatkinase-MangelAkanthozyten (Stechapfelform) und eine Retikulozytose nachweisbar. Pyruvatkinase-Mangel:HämolyseDiagnostisch beweisend ist die verminderte Aktivität der Pyruvat-Kinase in Erythrozyten (bei Homozygoten 5–20 %).
Die Therapie besteht aus Bluttransfusionen vor allem während Infektionen und Schwangerschaft. Eventuell ist eine Splenektomie notwendig. Vorher muss allerdings szintigrafisch nachgewiesen werden, dass die Erythrozyten tatsächlich vorwiegend in der Milz abgebaut werden (3.5.1).
Immunhämolytische Anämien
Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)
Erworbene extrakorpuskuläre hämolytische Anämie:immunhämolytischeAnämie immunhämolytische Anämie:von-bisautoimmunhämolytische Anämie (AIHA):von-bismit Anämie:autoimmunhämolytische (AIHA)gesteigerter Erythrozytenzerstörung durch Autoantikörper. Letztere sammeln sich entwederAIHA (autoimmunhämolytische Anämie):von-bis auf der Erythrozytenoberfläche an und leiten eine vorzeitige Zellzerstörung in der Milz ein, oder sie fixieren Komplement an der Zelloberfläche, wodurch die Erythrozyten intravasal zerstört werden. Die beteiligten Antikörper können mittels Coombs-Test erfasst werden:
  • Wärmeautoantikörper führen bei > 37 C zur Hämolyse und gehören zur IgG-Klasse (selten IgA).

  • Hämolyse:WärmeautoantikörperKälteantikörper (Wärmeautoantikörper:HämolyseKryoglobuline) bewirken eine Hämolyse bei Kälteantikörper:Hämolyseniedrigeren Temperaturen und gehören meist zur IgM-Klasse (Tab. 3.9).

  • Hämolyse:KälteantikörperBithermische Hämolysine: Diese Autoantikörper der Klasse IgG Hämolysine:bithermischespielen vor allem im Kindesalter im Rahmen von Infekten eine Rolle.

Die Autobithermische Hämolysine-AK werden durch Infektionen (z. B. Virusinfekte, Mykoplasmen-Infektionen), Medikamente (-Methyldopa, Penicillin, Chinidin) oder durch rheumatische oder lymphoproliferative Erkrankungen induziert. Viele Fälle sind jedoch idiopathisch.
Klinik
Bei idiopathischen Formen besteht oft eine chronische Anämie mit leichter Splenomegalie. Ansonsten entwickeln sich oft schlagartige Anämie:autoimmunhämolytische (AIHA)hämolytische Krisen mit Fieber, Ikterus und bierbraunem Urin (bedingt durch vermehrte renale Ausscheidung von Urobilinogen bei intravasaler Hämolyse). Hochtitrige Kälteagglutinine können zu einer Akrozyanose bis hin zu akralen Ulzerationen bei Kälteexposition führen.
Therapieprinzipien
  • Behandlung der Grundkrankheit; Tab. 3.10.

  • Beim Vorliegen von Wärmeautoantikörpern Anämie:autoimmunhämolytische (AIHA)sind Glukokortikoide:Anämie, autoimmunhämolytische (AIHA)Glukokortikoide sowie hoch dosierte intravenöse Anämie:autoimmunhämolytische (AIHA)Anämie:autoimmunhämolytische (AIHA)Immunglobuline wirksam.

  • Beim Vorliegen von Kälteautoantikörpern ist primär Immunglobuline:Anämie, autoimmunhämolytische (AIHA)Schutz vor Kälte wichtig; in schweren Fällen können Immunsuppressiva und/oder die Plasmapherese zur Entfernung der Auto-AK zum Einsatz kommen.

  • Bei chronischer Hämolyse ist eine Splenektomie zu erwägen.Splenektomie:Anämie, autoimmunhämolytische (AIHA) Vorher muss jedoch immer nachgewiesen werden, dass die Milz der Hauptabbauort Anämie:autoimmunhämolytische (AIHA)der Erythrozyten ist. Dieser Nachweis wird mittels Erythrozytenszintigraphie Erythrozytenszintigraphie:Anämie, autoimmunhämolytische (AIHA)durchgeführt.

  • Erythrozytenkonzentrate Anämie:autoimmunhämolytische (AIHA)werden Erythrozytenkonzentrate:Anämie, autoimmunhämolytische (AIHA)nur bei zwingender Indikation (z. B. Angina pectoris, Ruhedyspnoe) gegebenAnämie:autoimmunhämolytische (AIHA), da das Risiko einer Immunisierung mit einer weiteren Steigerung der Hämolyse besteht. Aus diesem Grund wird auf gewaschene Präparate möglichst von HLA-identischen Spendern zurückgegriffen und in Einzelfällen sogar eine Vormedikation mit Glukokortikoiden durchgeführt.

Alloimmunhämolytische Anämien
Erworbene Erkrankungen mit gesteigerter Zerstörung von eigenen oder fremden alloimmunhämolytische AnämieErythrozyten durch fremde oder eigene Antikörper. Anämie:alloimmunhämolytischeAlloimmunhämolytische Anämien kommen vor als:
  • M. haemolyticus neonatorum: Mütterliche Alloantikörper vom IgG-Typ gegen fetale Erythrozyten passieren die Plazenta und führen Morbus:haemolyticus neonatorumbeim Fetus zu einer Hämolyse. Die Reaktion bei AB0-Inkompatibilität (Mutter meist mit Blutgruppe 0, Fetus mit Blutgruppe A) ist meist mild, die bei Rhesus-AB0-Inkompatibilität:Morbus haemolyticus neonatorumInkompatibilität dagegen oft schwerwiegend (Mutter Rh-D-negativ, Rh-D-Sensibilisierung durch frühere Rhesus-Inkompatibilität:Morbus haemolyticus neonatorumSchwangerschaft, Fetus Rh-D-positiv).

  • Transfusionsreaktion (hämolytische Transfusionsreaktion): schwere Sofortreaktion nach Transfusionsreaktion:Anämie, alloimmunhämolytischeFehltransfusion im AB0-System. Bei Vorliegen von Antikörpern gegen die Spendererythrozyten fällt die Hämolyse weniger schwer aus (4.4.4).

  • Folge allogener Knochenmarktransplantation. Anämie:immunhämolytische

Aplastische Anämie

Knochenmarktransplantation:Anämie, alloimmunhämolytischeimmunhämolytische Anämie:von-bisHämolyse:von-bisAnämie:hämolytischeDie Vorläuferzellen des hämolytische Anämie:von-bisKnochenmarks können durch viele Faktoren und aplastische Anämie:von-bisgenetische Einflüsse geschädigt werden. Die Schädigung kann dabeiAnämie:aplastische die pluripotenten Stammzellen betreffen oder die bereits determinierten Stammzellen der verschiedenen Zelllinien oder beide. Hieraus resultiert entweder eine Unterproduktion mehrerer Zelltypen (Panzytopenie) oder eine mehr oder weniger isolierte Hypoplasie bestimmter Zelllinien. Ein Beispiel für eine isolierte Hypoplasie einer einzigenPanzytopenie Zelllinie ist die angeborene Blackfan-Diamond-Anämie, bei der ausschließlich die rote Zellreihe betroffen ist (sie wird deshalb auch als pure red cell aplasia – reineBlackfan-Diamond-Anämie Erythrozytenaplasie – bezeichnet).
Bei den aplastischen Anämien handelt es sich dagegen – anders, als der pure red cell aplasiaetwas unglückliche Begriff vermuten lässt – um Bildungsstörungen des Knochenmarks, die mehrere Zelllinien betreffen (Panmyelopathie). Ihre Kennzeichen sind die periphere Panzytopenie (verminderte Zellzahlen mehrererPanmyelopathie Zellreihen) sowie die Hypozellularität des Knochenmarks.
Aplastische Anämien sind meist durch Panzytopenieschädigende Einflüsse auf das Knochenmark erworben, sehr selten angeboren. Ihre Inzidenz beträgt ca. 0,3/100.000 Einwohner jährlich. Sie verlaufen fast immer schwer, die Letalität liegt unbehandelt bei 70 %.
Klinik
Durch den Mangel an Erythrozyten, Thombozyten und Leukozyten kommt es (oft schleichend) zu Anämie, Blutung und Infektion. Der Verlauf der Erkrankung Anämie:aplastischeist sehr variabel und reicht von schnellen Spontanremissionen bis hin zur progredienten Panzytopenie mit den entsprechenden Konsequenzen, welche unbehandelt tödlich sein können (Blutungen, Infektanfälligkeit, Herzinsuffizienz).

Gut zu wissen

Sekundäre Formen der aplastischen Anämie

  • Medikamente: z. Anämie:aplastische B. Chloramphenicol, NSAID (z. B. Phenylbutazon), Gold, Zytostatika (z. B. Busulphan, Doxorubicin) und viele andere

  • Chemikalien: z. B. Benzol, Insektizide

  • ionisierende Strahlen

  • Infektionen: z. B. Virushepatitis, Masern, Herpes

  • sehr selten Schwangerschaft Schwangerschaft:Anämie, aplastische(Autoimmunprozess?)

Ätiologie und Pathogenese
Aplastische Anämien sind selten angeboren, z. B. als sog. Anämie:aplastischekongenitale aplastische Anämie ( Fanconi-Anämie),Anämie:aplastische welcher ein genetischer Defekt in der DNA-Reparatur zugrunde liegt. Häufiger entstehen aplastische Anämien im Rahmen Fanconi-Anämiesekundärer Schädigungen der Vorläuferzellen des Knochenmarks, die im Kasten Sekundäre Formen der aplastischen Anämie zusammengefasst sind. Es wird vermutet, dass exogene Noxen bei entsprechender genetischer Disposition eine Autoimmunreaktion gegen hämatopoetisches Gewebe auslösen. Dafür sprechen das häufige Vorkommen von autoreaktiven, gegen hämatopoetische Stammzellen gerichteten T-Zellen sowie das gute Ansprechen auf Immunsuppressiva. In > 70 % bleibt der Auslöser im Dunkeln (idiopathische aplastische Anämien).
Diagnostisches Vorgehen
Das BlutbildAnämie:aplastische fällt durch eine Panzytopenie und das Fehlen von Retikulozyten auf.
Die KM-Zytologie und -Histologie Anämie:aplastischezeigen ein a- oder hypozelluläresAnämie:aplastische Knochenmark (leeres Mark): Es sind nur Lymphozyten und Plasmazellen nachweisbar; für alle anderenAnämie:aplastische Zellreihen fehlen sowohl Vorstufen als auch ausgereifte Zellen.
Die im Rahmen der aplastischen Anämie auftretende Panzytopenie muss gegenüber anderen Formen der Panzytopenie abgegrenzt werden, bei denen Vorläuferzellen im Knochenmark in normaler Menge vorliegen (normozelluläres oder hyperzelluläres Knochenmark); Kasten Differenzialdiagnose der Panzytopenie und Abb. 3.22.

Gut zu wissen

Differenzialdiagnose der Panzytopenie (Abb. 3.22)

  • aplastische Panzytopenie:DifferentialdiagnoseAnämie

  • Knochenmarkinfiltration bzw. -ersatz (Leukämien, Osteomyelosklerose, multiples Myelom, Lymphome, Metastasen, myelodysplastisches Syndrom)

  • megaloblastäre Anämie (Synthese- bzw. Ausreifungsstörung durch Vitamin-B12- oder Folsäuremangel)

  • Hypersplenismus (vermehrter Zellabbau)

  • Sepsis (vermehrter Verbrauch und Knochenmarkschädigung)

  • SLE (antikörperbedingter peripherer Zelluntergang)

  • andere: disseminierte Tbc, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (3.3.5)

Therapie
Therapieziele sind die Überbrückung der akuten Phase der Panzytopenie und die Restauration einer normalen Knochenmarkfunktion:
  • Supportive Therapie mit (gefilterten, leukozytenarmen) Blut- und Thrombozytentransfusionen. Vor Knochenmarktransplantation sollte Anämie:aplastischeallerdings möglichst wenig transfundiert sowie insbesondere eine Blutübertragung von potenziellen Knochenmarkspendern vermieden werden, um eine HLA-Immunisierung zu vermeiden.

  • Immunsuppression, z. B. mit Ciclosporin A und Antithymozytenglobulin (ATG). Hierunter bessern sich 50 % der Fälle.

  • Versuch der Knochenmarkstimulation: Erythropoetin, Thrombopoetin und G-CSF

  • Wenn möglich, Anämie:aplastischeKnochenmarktransplantation: Kann ein HLA-identischer Spender gefunden werden, so überleben 80 % langfristig.

Sideroblastische Anämie

Knochenmarktransplantation:Anämie, aplastische aplastische Anämie:von-bis Synonym: sideroachrestische Anämie
Sie ist Anämie:aplastischecharakterisiert durch eine Störung der sideroachrestische AnämieAnämie:sideroachrestischeErythropoese mit mangelnder Eisenverwertung und Nachweissideroblastische Anämie von Ringsideroblasten im Knochenmark (durch Eisenanhäufung in den Anämie:sideroblastischeErythroblasten entsteht ein Ring aus eisenhaltigen Granula um den Zellkern herum).
Auch bei der Anämie der chronischen Erkrankung (3.3.3) ist die Eisenverwertung oft gestört, sodass sich im Mark Eisen ansammelt. Da Ringsideroblasten fehlen, wird hier allerdings nicht von einer sideroblastischen Anämie gesprochen.
Formen
  • Hereditäre sideroblastische Anämie: sehr selten, meist X-chromosomal-rezessiv vererbt

  • Anämie bei Bleivergiftung: Blei hemmt die -Aminolävulinsäure-Dehydrogenase, ein Enzym <03B4>-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase-Hemmung:Bleider Häm-Synthese. Es resultiert eine hypochrome mikrozytäre Anämie mit Blei:<03B4>-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase-Hemmungcharakteristischer basophiler TüpfelungAnämie:mikrozytäre.

  • sideroblastische Anämie basophile Tüpfelung:Erythrozytendurch Medikamente: v. a. durch INH (dann Prophylaxe durch Gabe von Erythrozyten:basophile TüpfelungPyridoxin Vitamin B6 möglich)

  • maligne sideroblastische Anämien beim myelodysplastischen Syndrom (3.6.6).

Polyglobulie

Anämie:von-bisSynonym: Polyzythämie. Da PolyzythämiePolyzythämiePolyglobuliesich der BegriffPolyzythämie:s.a. Polyglobulie der Polyglobulie nur auf die rote Zellreihe bezieht, sollte besser von einer Polyglobulie:s.a. PolyzythämieErythrozytose gesprochen werden.
Vermehrung der Erythrozytenzahl mit entsprechender Steigerung des Hämatokriten (Abb. 3.14). Die ErythrozytosePolyglobulie ist fast immer durch einen erhöhten Erythropoetin-Spiegel bedingt; dieser kann Folge einer Hypoxämie sein (angemessene Erhöhung) oder unabhängig von einer Hypoxämie auftreten (Kasten Ätiologie der Polyglobulie). Bei der primären Form der Polyglobulie, der Polycythaemia vera (3.6.5), ist die Vermehrung der Erythrozyten allerdings unabhängig von Erythropoetin, das hierbei sogar erniedrigt ist.

Gut zu wissen

Ätiologie der Polyglobulie

Durch angemessenen Erythropoetin-Anstieg (d. h. bei O2-Mangel)

Polyglobulie:Ätiologie
  • große Höhe

  • Polyglobulie:Erythropoetin-AnstiegLungenerkrankungenErythropoetin:Anstieg (z. B. Schlafapnoesyndrom)

  • Herzerkrankungen (v. a. bei Rechts-links-Shunt)

  • Rauchen.

Durch pathologischen Erythropoetin-Anstieg (d. h. ohne O2-Mangel)

  • Nierenerkrankung (z. B. Zystennieren, Nierenarterienstenose)

  • Morbus Cushing

  • paraneoplastisch (v. a. bei Nierenzellkarzinom, Wilms-Tumor, hepatozellulärem Karzinom, Hämangioblastom).

Relative Polyglobulie bei Hämokonzentration

Polyglobulie:relative
  • Dehydratation

  • Verbrennungen.

Primäre Polyglobulie

Polyglobulie:primäre
  • Polycythaemia vera.

Klinik
Die Patienten entwickeln (typischerweise langsam) folgende Beschwerden:
  • Rötung von Gesicht und Extremitäten (PlethoraPolyglobulie:Klinik Blutfülle)

  • Zyanose v. a. bei einem Hkt > 55 %. Plethora:PolyglobulieDer Schwellenwert für das Auftreten einer Zyanose Polyglobulie:Plethoravon 5 g/dl an desoxygeniertem Hämoglobin wird bei Polyzythämie rascher, d. h. bei höheren Sauerstoffspannungen, erreichtZyanose:Polyglobulie als bei einem normalen Hkt oder gar bei Anämie.

  • Uhrglasnägel (Abb. 5.18): Mechanismus unklar

  • Kreislaufbeschwerden aufgrund der hohen Viskosität: z. B. Uhrglasnägel:PolyglobulieSchwindel, Ohrensausen, Sehstörungen, Atemnot, Angina pectoris, Nasenbluten, Hypertonie, Thrombose (v. a. bei Hämatokrit > 60 %).

Therapie
Die Behandlung konzentriert sich auf das Grundleiden. Bei einem Hämatokriten > 50 % können evtl. Aderlässe Komplikationen (v. a. Thrombosen, Herzinfarkt und Aderlass:PolyglobulieSchlaganfall) verhindern.

Milz

Anatomie
Polyglobulie:AderlassDie Milz (Abb. 3.23) ist ein 4 7 11 cm großes Milz:Anatomielymphatisches Organ (4711-Regel), das in den Blutkreislauf eingeschaltet ist. Sie ist nicht an das Milzerkrankungen:von-bisLymphgefäßsystem angeschlossen. Die Milz besteht aus:
  • roter Pulpa mit Sinus, endothelialen Makrophagen und Retikulumgewebe; sehr blutreich (deshalb rot)

  • weißer Pulpa Pulpa, rote/weiße, Milzbestehend aus einer periarteriellen Lymphscheide (PALS; überwiegend T-Lymphozyten) entlang den Zentralarterien sowie Lymphfollikeln und einer Marginalzone mit größtenteils B-Lymphozyten.

Nebenmilzen (d. h. zusätzliche kleinere Inseln von Milzgewebe) sind bei 10 % der Menschen nachweisbar, meist im Lig. gastrolienale.
Funktionen
  • Sequestration und Phagozytose: Normale, flexible Erythrozyten passieren die rote Pulpa in kurzer Zeit. Alte, starre oder defekte Zellen werden dagegen Milz:Funktionenphagozytiert.

  • Extramedulläre Hämatopoese: Hämatopoese:extramedullärePluripotente Stammzellen können bei bestimmten hämatologischen Erkrankungen (z. B. Milz:Hämatopoese, extramedulläreOsteomyelofibrose, hämolytische Anämie) in der Milz Blut bilden.

  • Immunologische Funktion: Lymphozytenaktivierung, Antigenpräsentation und Phagozytose von Antigen-Antikörper-Komplexen.

  • Blutspeicher: Eine große Menge an Thrombo- und Blutspeicher:MilzErythrozyten wird in der Milz gespeichert und kann rasch mobilisiert werden.

Splenomegalie und Hypersplenismus

Milz:BlutspeicherEs existieren verschiedene Definitionen, ab wann eine Milz als vergrößert gilt:
  • jede tastbare Milz (beim Erwachsenen)

  • oder: Splenomegaliesonografische Vergrößerung > 13 cm.

Da die Ursachen der Milzvergrößerung sehr vielfältig sind und die Milz selten isoliert erkrankt, muss immer gezielt nach anderen Krankheitssymptomen, z. B. Lymphknotenvergrößerungen, gefahndet werden. Zu den Ursachen der Splenomegalie Tab. 3.10.
Hypersplenismus
Beim Hypersplenismus ( Hyperspleniesyndrom) verursacht eine HypersplenismusSplenomegalie die vermehrte Speicherung und nachfolgende Sequestration von Blutzellen. Es Hyperspleniesyndrom s. Hypersplenismusresultiert eine Panzytopenie (Mangel an allen Blutzellen) oder ein Mangel einzelner Klassen von Blutzellen (häufig Thrombozytopenie, seltener Anämie) sowie eine Hyperplasie des Knochenmarks (Trias: Splenomegalie, Zytopenie, Knochenmarkhyperplasie).
Ätiologie
Jede Splenomegalie kann – unabhängig von ihrer Ursache – zum Hypersplenismus führen. Meist jedoch sind es hämatologische Erkrankungen, portale Hypertension oder die rheumatoide Arthritis (v. a. Felty-Syndrom, 12.6), die die Überfunktion der Milz auslösen.
Diagnostisches Vorgehen
Jede Splenomegalie sollte mittels Sonografie quantifiziert und dann ursächlich abgeklärt werden.
Im Blutbild fällt eventuell die Zytopenie auf, im Knochenmark eine kompensatorische Knochenmarkhyperplasie. Oft bestehen wegen des gesteigerten Zelluntergangs Zeichen der Hämolyse. Die Diagnose wird szintigrafisch gesichert: Mittels 51Cr-markierter Erythrozyten werden die Erythrozytenüberlebenszeit und der Hauptsequestrationsort bestimmt.
Therapie
Primär muss die Grunderkrankung therapiert werden, die für die Milzvergrößerung ursächlich ist. Bleibt die Zytopenie dennoch bestehen, kann in seltenen Fällen eine Splenektomie indiziert sein. Voraussetzung dafür ist der szintigrafische Nachweis, dass die Milz Hauptabbauort ist und dass in der Milz keine signifikante extramedulläre Blutbildung stattfindet. Zu den Problemen nach Splenektomie 3.5.2.

Asplenie

Der häufigste Grund für das Fehlen der Milz (Asplenie) ist eine therapeutische Splenektomie, z. B. nach einem Trauma mit Milzruptur (häufigste Ursache), bei Aspleniebestimmten hämolytischen Anämien (z. B. Sphärozytose)Anämie:hämolytischeAsplenie:Anämie oder bei einer schwer zu behandelnden idiopathischen Sphärozytose:Aspleniethrombozytopenischen Purpura (ITP). Sehr selten ist eine Asplenie:Sphärozytoseangeborene Asplenie. Eine funktionelle Asplenie kann hingegen z. B. bei Patienten mit einer Sichelzellanämie (aufgrund von Milzinfarkten; 3.3.5), oder bei Patienten mit einer Autoimmunkrankheit auftreten.
Das Blutbild nach Splenektomie weist Erythrozyten mit Zellkernfragmenten auf, die als Howell-Jolly-Körperchen bezeichnet werden.

Merke

Howell-Jolly-Körperchen müssen bei Howell-Jolly-Körperchen:AsplenieAsplenie:Howell-Jolly-KörperchenAsplenie obligat vorhanden sein! Ihr Fehlen weist auf die Existenz einer Nebenmilz hin, die bei der OP übersehen wurde.

Probleme nach Splenektomie
Akutprobleme
In den ersten Wochen nach Howell-Jolly-KörperchenSplenektomie besitzen Patienten eine erhöhte Thrombosegefahr und sollten eine Splenektomie:Komplikationen, postoperativeThromboseprophylaxe erhalten. Auch im weiteren Verlauf ist das Thromboseprophylaxe:SplenektomieRisiko für Thrombosen im Pfortadersytem bei Patienten mit Splenektomie:ThromboseprophylaxeSplenektomie erhöht und Patienten müssen dementsprechend aufgeklärt und ggf. mit niedermolekularem Heparin oder ASS behandelt werden.
Chronische Probleme
Splenektomierte Patienten sind durch die verminderte Synthese von IgG und IgM sowie durch eine verminderte Funktion des Monozyten-Phagozyten-Systems vermehrt infektgefährdet (Kasten Infektionsprophylaxe).
Es drohen besonders Infektionen mit Infektionsprophylaxe:Splenektomiebekapselten extrazellulären Bakterien (v. a. Streptococcus Splenektomie:nfektionsprophylaxepneumoniae, Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae:SplenektomieNeisseria meningitidis). Die Haemophilus influenzae:Splenektomieschwerste Form einer solchen Infektion ist die OPSI (overwhelming postsplenectomy infection) mit OPSI (overwhelming postsplenectomy infection):SplenektomieNeisseria meningitidis:SplenektomiePneumokokkensepsis und Verbrauchskoagulopathie. Etwa 1–5 % aller Splenektomie:OPSI (overwhelming postsplenectomy infection)Patienten mit Splenektomie erleiden im Laufe ihres Lebens eine OPSI. Daher sind die Infektionsprophylaxe und der umgehende Einsatz von geeigneten Antibiotika im Falle einer Infektion von entscheidender Bedeutung.
Wegen der erhöhten Infektionsgefahr wird eine Splenektomie, wenn möglich, erst nach dem 5. Lebensjahr durchgeführt.

Gut zu wissen

Infektionsprophylaxe bei Splenektomie

  • aktive Impfung mit polyvalentem Impfstoff gegen Streptococcus Streptococcus pneumoniae:Splenektomiepneumoniae, Haemophilus Haemophilus influenzae:Splenektomieinfluenzae und Meningokokken der Gruppe C möglichst 2–3 Wochen vor Splenektomie, Wiederholung nach 5–6 Jahren bzw. je nach Ergebnis einer Titerkontrolle

  • bei Patienten mit hohem Risiko (z. B. bereits stattgehabten OPSI oder Vorliegen einer hämatologischen Grunderkrankung) sollte in jedem Fall auch eine Antibiotikaprophylaxe (z. B. mit Amoxicillin) in Erwägung gezogen werden. Im Kindesalter sollte nach einer Splenektomie eine Antibiotikaprophylaxe für mindestens 3 Jahre erfolgen.

  • Zusätzlich müssten die Betroffenen bei fieberhaften Erkrankungen umgehend eine geeignete antibiotische Therapie verabreicht bekommen.

  • Ausstellung eines Notfallausweises.Milzerkrankungen:von-bis

Maligne hämatologische Erkrankungen

Übersicht

Etwa 7 % aller malignen Erkrankungen finden sich im Bereich der Hämatologie. Die Weiterentwicklung bewährter Therapien hämatologische Erkrankungen:malignesowie der Einsatz neuer Therapieformen (z. B. Antikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren) haben die Behandlung vieler maligner hämatologischer Erkrankungen deutlich verbessert. Von großer Bedeutung sind die zunehmenden molekulargenetischen Erkenntnisse, die oft für Diagnose und Therapie entscheidend sind.
Einen Überblick über maligne hämatologische Erkrankungen gibt Tab. 3.11.
Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist das klinische Bild recht unterschiedlich; häufiger anzutreffende gemeinsame Endstrecken sind die Lymphadenopathie, die Splenomegalie sowie die Verminderung der durch Infiltration des Knochenmarks verdrängten Zelllinien im peripheren Blut (v. a. Thrombozytopenie und Anämie).
Klassifikation
Die Einteilung der malignen hämatologischen Erkrankungen ist zum Teil noch immer schwer durchschaubar. Dies hat seinen Grund darin, dass die hämatologische Erkrankungen:maligneEinteilungsprinzipien historisch gewachsen sind und dass sowohl verschiedene pathologische als auch klinische Aspekte in die Diagnose mit einfließen. Die allermeisten Erkrankungen werden entweder den Leukämien, den malignen Lymphomen, den myeloproliferativen Erkrankungen oder den dysplastischen Syndromen zugeordnet.
  • Der Begriff Leukämie (weißes Blut) wurde 1845 von Rudolf Virchow geprägt und beschreibt die stark vermehrte Anzahl an Leukozyten im Blut (sichtbar als Leukämieverbreiteter Leukozytensaum nach Zentrifugation eines Blutröhrchens). Heute werden die Leukämien hinsichtlich der transformierten Ursprungszelle in lymphatische und myeloische Leukämien eingeteilt. Zudem werden sowohl der Reifungsgrad der Leukämiezellen als auch der natürliche klinische Verlauf, der akute von chronischen Leukämien unterscheidet, berücksichtigt. So können vier Formen von Leukämien unterschieden werden: die akute und chronische myeloische Leukämie (AML und CML) und die akute undLeukämie:akute chronische lymphatische Leukämie (ALL Leukämie:chronisch-myeloische (CML)und CLL). Dabei wird Leukämie:akutedie CLL formal den Non-Hodgkin-Lymphomen zugeordnet und die chronische Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)myeloische Leukämie (CML) den myeloproliferativen Erkrankungen.

  • Maligne Lymphome sind Neoplasien, die von lymphatischen Zellen ausgehen. Man unterscheidet das Hodgkin-Lymphom (mit Lymphome:maligneNachweis von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen) von derHodgkin-Zellen Hodgkin-Lymphomheterogenen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (Reed-Sternberg-Zellenfehlender Nachweis von Hodgkin und Reed-Sternberg-Zellen).

  • Bei der Gruppe der myeloproliferativen Non-Hodgkin-LymphomeErkrankungen kommt es zu einer Entartung einer hämatopoetischen Stammzelle und in der Folge zur Proliferation einer oder myeloproliferative Erkrankungenmehrerer hämatopoetischer Zellreihen. Hauptvertreter dieser Gruppe ist die chronische myeloische Leukämie (CML). Zudem gehören zu dieser Gruppe auch die Osteomyelofibrose, die Polycythaemia vera und die essenzielle Thrombozythämie.

  • Die myelodysplastischen Syndrome sind eine heterogene Gruppe von chronisch verlaufenden Differenzierungsstörungen der myelodysplastische Syndrome (MDS)hämatopoetischen Stammzelle, in deren Rahmen es zur klonalen Expansion von Vorläuferzellen aller blutbildenden Zellreihen kommen kann.

Merke

Die den myelodysplastischen Syndromen zugehörigen Erkrankungen zeigen unterschiedliche Verläufe und können in eine akute myeloische Leukämie übergehen.

Leukämien

Leukämien entstehen durch die maligne Entartung von myeloischen oder lymphatischen Leukozyten mit anschließender Proliferation im Leukämie:von-bisKnochenmark bzw. in lymphatischen Organen. In der Regel kommt es zu einer Ausschwemmung der Leukämiezellen ins periphere Blut.

Merke

Entgegen der wörtlichen Bedeutung des Begriffs Leukämie (weißes Blut) kann die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut normal oder erniedrigt sein (sog. aleukämischer Verlauf). Bei der akuten Leukämie betrifft dies etwa 25–40 % der Fälle.

Bei starker Proliferation der Leukämiezellen im Knochenmark kommt es zu einer Verdrängung normaler Blutzellen. Daraus können klinisch eine Anämie (Leistungsabfall, Müdigkeit, Blässe), eine Anämie:LeukämieThrombozytopenie (Leukämie:AnämiePetechien, Blutungen) und/oder eine Thrombozytopenie:LeukämieGranulozytopenie (Leukämie:ThrombozytopenieInfektionen, Fieber) resultieren. Zudem können durch Granulozytopenie:Leukämiedie Ausschwemmung von Leukämiezellen extramedulläre Organe (z. B. Leukämie:GranulozytopenieMilz, Leber, ZNS) infiltriert werden und entsprechende Symptome hervorrufen.
Einteilung
Die Leukämien werden unterschieden nach
  • klinischem Verlauf: akut Leukämie:klinischer VerlaufLeukämie:akuteoder chronisch

    • Akute Leukämie:chronischeLeukämien entstehen durch die Entartung unreifer (blastärer) Zellen Leukämie:Zelltypenim Knochenmark. Unbehandelt verlaufen sie innerhalb von Wochen tödlich. Die umgehende Behandlung mit einer zytostatischen Therapie ist daher für den Patienten lebenswichtig und führt in dem Großteil der Fälle zu einer Remission der Erkrankung.

    • Chronische Leukämien verlaufen über Jahre protrahiert; die Leukämiezellen weisen in der Regel einen höheren Differenzierungsgrad auf.

  • Zelltyp:

    • lymphatische Leukämien: betroffen sind Zellen der lymphatischen Reihe.

    • myeloische Leukämien: betroffen sind Zellen der myeloischen Reihe (aus der auch Erythrozyten und Megakaryozyten hervorgehen).

  • Leukozytenzahl im Blut:

    • leukämisch: die Leukämie:Leukozytenzahl im Blutperiphere Leukämie:leukämische FormLeukozytenzahl ist durch Ausschwemmung des entarteten Zellklons in die Blutbahn zum Teil Leukämie:aleukämische Formmassiv erhöht.

    • aleukämisch: im peripheren Blut sind keine Leukämiezellen nachzuweisen. Diese Verlaufsform kann nur bei akuten Leukämien beobachtet werden.

Wichtige Leukämieformen (Abb. 3.24)
  • Akute myeloische Leukämie (AML): v. a. Erwachsene (ca. 80 % aller akuten Leukämien im Leukämie:akuteErwachsenenalter); Inzidenz ca. 3/100.000 Einwohner pro Jahr, mit höherer Inzidenz bei älteren Patienten (> 65 Jahre: 12/100.000 pro Jahr).

  • Akute lymphatische Leukämie (ALL): häufigste Leukämieform bei Kindern (ca. 80 % aller akuten Leukämien im Leukämie:akuteKindesalter); Inzidenz ca. 1,5/100.000 Einwohner pro Jahr. In 70 % führt eine maligne Transformation unreifer B-Lymphozyten zur ALL (B-Vorläufer ALL). Seltener sind T-Vorläuferzellen betroffen (T-ALL, 25 %) oder reife B-Zellen entartet (B-ALL, 5 %).

  • Chronische myeloische Leukämie (CML): Inzidenz ca. 1–2/100.000 Einwohner pro Jahr. Die Entartung betrifft Leukämie:chronisch-myeloische (CML)hämatopoetische Stammzellen. Die CML wird zu den myeloproliferativen Erkrankungen gerechnet (3.6.5).

  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Häufigste Leukämie im Erwachsenenalter. Inzidenz 3/100.000 pro Jahr. Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Steigende Inzidenz mit dem Alter (30/100.000 bei über 80-Jährigen). Die Erkrankung entsteht durch die Entartung reifer B-Lymphozyten und zählt zu den niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen (3.6.4).

Akute Leukämien
Akute Leukämien kommen in allen Altersgruppen vor, wobei die ALL die häufigste maligne Erkrankung des Kindesalters ist. Die AML ist Leukämie:akuteetwa doppelt so häufig und tritt vor allem im Erwachsenenalter auf. Insgesamt sind die akuten Leukämien trotzdem selten (Inzidenz der AML 3/100.000 pro Jahr; Inzidenz der ALL 1,5/100.000 pro Jahr).

Merke

80 % der akuten Leukämien im Kindesalter sind ALL, 80 % der akuten Leukämien im Erwachsenenalter sind AML.

Die entarteten Zellklone leiten sich entweder von myeloischen Vorläuferzellen (AML) oder von myeloische Vorläuferzellen:Leukämielymphozytären VorläuferzellenLeukämie:akute (ALL) ab; nur ein lymphozytäre Vorläuferzellen:Leukämiekleiner Teil kann keiner Zelllinie zugeordnet werden (z. B. akute Leukämie:akuteundifferenzierte Leukämie, AUL).
Das klinische Bild der verschiedenen Formen ist ähnlich, da alle Formen letzten Endes die Funktion des Knochenmarks beeinträchtigen. Einzelne Formen gehen jedoch mit spezifischen klinischen Akzenten einher, und es bestehen große Unterschiede in der Therapierbarkeit und Prognose. Letztere kann selbst zwischen eng verwandten Subtypen stark differieren.
Ätiologie
Die Ursache einer akuten Leukämie kann im Einzelfall meist nicht geklärt werden. Das Risiko steigt durch genetische Belastungen (z. B. Down-Syndrom), Leukämie:akuteionisierende Strahlen und chemische Exposition (Benzol, Zytostatika, Pestizide). Der Einfluss von Viren ist zumindest für die in Japan und der Karibik endemische T-ALL (HTLV-1 und -2) gesichert.
Klinik
Im Vordergrund stehen die Symptome der Leukämie:akuteKnochenmarkinsuffizienzLeukämie:akute:
  • Anämie mit Blässe, Müdigkeit und Schwäche (3.3)

  • Knochenmarkinsuffizienz:Leukämie, akuteThrombozytopenie mit Petechien, Schleimhautblutungen, Epistaxis oder Hämatomen

  • Mangel an funktionstüchtigen Granulozyten mit Infektneigung (Pneumonien, Infektionen der Haut und Schleimhäute, aber auch opportunistische Infektionen).

Durch eine extramedulläre Organinfiltration der Leukämiezellen weisen einige Patienten eine Lymphadenopathie oder Hepatosplenomegalie auf (häufiger bei ALL). Andere Organe, wie zum Beispiel Haut (Abb. 3.25), Lunge und Hoden können ebenfalls betroffen sein. Eine Gingivahyperplasie ist typisch für bestimmte Formen der AML (monozytische AML-Subgruppen M4 und M5, Tab. 3.12). Besonders bei Patienten mit einer ALL kann es zu einem Befall des ZNS kommen (Meningeosis leucaemica, bei ca. 10 % der ALL-Patienten), der sich durch neurologische Symptome äußern kann (z. B. Kopfschmerzen, Meningeosis leucaemicaHirnnervenlähmungen) und als Rezidivquelle gefürchtet ist.
Durch die großen blastären Zellen der akuten Leukämien besteht bei einer hohen Leukozytenzahl (> 100.000/l) die Gefahr einer Leukostase (durch erhöhte Leukozytenzahl bedingte Leukämie:akuteFlussverminderung des Blutes). Dieses kann zu schweren neurologischen und Leukostase:Leukämie, akutepulmonalen Problemen führen und muss umgehend mit Zytostatika oder einer Leukapherese (3.6.5) behandelt werden.
Diagnostisches Vorgehen
Neben Klinik, Differenzialblutbild und peripherem Blutaustrich ist für die Sicherung der Diagnose vor allem die Untersuchung des Knochenmarks Leukämie:akuteentscheidend. Dazu werden dem Patienten einige Milliliter Knochenmark entnommen (meist durch eine Aspiration an der Spina iliaca posterior superior), dieses wird mittels unterschiedlicher Methoden analysiert (s. u. sowie 3.2). Die exakte Diagnose mit einer Analyse der molekulargenetischen Veränderungen bestimmt die Prognose und hat zentralen Einfluss auf die Behandlung.
Blutbild
Durch die Verdrängung der gesunden blutbildenden Knochenmarkzellen kommt es fast immer zu einer Thrombozytopenie und in der Regel auch zu einer Anämie. Leukämie:akuteDabei ist die Anämie, bedingt durch die lange Lebensdauer der Erythrozyten (ca. 120 Tage), meist weniger stark ausgeprägt (die Lebensdauer der Thrombozyten liegt bei nur 10 Tagen).
In der Regel (>90 %) sind im peripheren Blutausstrich charakteristische leukämische Blasten (d. h. unreife Vorstufen) nachweisbar. Entsprechend ihrem klonalen Charakter sind diese uniform, d. h., sie weisen in etwa dieselbe Größe und Morphologie auf (Abb. 3.26).
Aufgrund des gesteigerten Zellumsatzes finden sich bei den Patienten häufig erhöhte LDH- und Harnsäurewerte.

Merke

Die alleinige Betrachtung der Leukozytenzahl ist für die Diagnosestellung einer akuten Leukämie nicht wegweisend, da diese erhöht, normal oder erniedrigt sein kann. Bei normaler Zahl von Erythrozyten, Leukozyten und vor allem Thrombozyten ist eine akute Leukämie jedoch sehr unwahrscheinlich.

Knochenmark
Die Untersuchung des Knochenmarks ist für die Diagnose von Leukämie:akuteentscheidender Bedeutung und schließt neben der mikroskopischen Betrachtung (Zytomorphologie und Knochenmarkzytologie:Leukämie, akuteZytochemie) auch die Analyse von Markermolekülen an der Zelloberfläche (Immunphänotypisierung) und genetische Veränderungen der Leukämiezellen (Zytogenetik, Molekulargenetik) mit ein.
  • Zytomorphologie: Die Knochenmarkzytologie zeigt typischerweise eine erhöhte Zelldichte mit einem hohen Prozentsatz unreifer, pathologischer, uniformer Zellen (Blasten). Die Diagnose akute Leukämie kann gestellt werden, wenn im Knochenmark > 20 % (bei AML) bzw. > 25 % (bei ALL) blastäre Zellen identifiziert werden. Die Erythropoese und die Megakaryopoese sind dabei verdrängt. Bei der AML können die mittleren Entwicklungsstufen (z. B. Myelozyten oder Metamyelozyten) fehlen (Hiatus leucaemicus).

  • Zytochemie: verschiedene Zellfärbungen (PAS, Myeloperoxidase, -Naphthylacetatesterase) – vor allem für die Klassifizierung der AML relevant

  • Immunphänotypisierung: Mittels spezifischer Antikörper können Oberflächenantigene auf den Leukämiezellen identifiziert werden. Besonders für die Klassifizierung der ALL ist diese Methode entscheidend (Tab. 3.14)

  • Zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen: In einerLeukämie:akute Chromosomenanalyse (Karyogramm, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) können strukturelleLeukämie:akute Veränderungen der Chromosomen in den Leukämiezellen dargestellt werden. Viele dieser Chromosomenanomalien haben eine wichtige prognostische Bedeutung und bilden häufig die Grundlage bei der Auswahl der Therapie. Zum Beispiel geht die Chromosomentranslokation 9;22 [Philadelphia-Chromosom]Philadelphia-Chromosom:Leukämie bei der ALL (nicht aber bei der CML) mit einer besonders schlechten Prognose einherLeukämie:akute (3.6.5).

Merke

Um eine optimale Behandlung zu gewährleisten, muss heute jede akute Leukämie auf genetische Veränderungen untersucht werden!

Klassifizierung
Nachdem die Leukämien über lange Zeit vorwiegend nach zytomorphologischen Gesichtspunkten klassifiziert wurden (French-American-British Group, FAB-Klassifikation), werden heute in der aktuellen WHO-FAB-Klassifikation:Leukämie, akuteKlassifikation vorwiegend zytogenetische Veränderungen berücksichtigt,Leukämie:akute die insbesondere auch für die Prognose entscheidend sind. In der Praxis werden derzeit beide Klassifikationen benutzt.
Die AML wird nach der FAB-Klassifikation morphologisch und WHO-Klassifikation:Leukämie, akutezytochemisch in die Subtypen M0 bis M7 unterteilt (Tab. 3.12). In der WHO-Leukämie:akuteKlassifikation bilden zum Teil bestimmte Chromosomenaberrationen eine eigene Subgruppe (Tab. 3.13).
Die Klassifizierung der ALL stützt sich zum einen auf die Immunphänotypisierung der Leukämiezellen (also den Nachweis von bestimmten Molekülen auf und zum Teil auch in den Zellen, 3.2.2), zum anderen zunehmend auch auf den Nachweis bestimmter genetischer Aberrationen (Tab. 3.14).
Wie aus Tab. 3.14 ersichtlich, gehen die akuten lymphatischen Leukämien in ca. 75 % von B-Zellen (meistens unreife B-Zellen) aus; in 25 % von T-Zellen. Wie bei der AML haben auch bei der ALL die zytogenetischen Veränderungen die größte prognostische und therapeutische Relevanz. Bei 25 % aller akuten B-Zell-Leukämien (ALL) liegt eine Translokation der Chromosomen 9 und 22 vor (Philadelphia-Chromosom, 3.6.5B-Zell Leukämie), die zu einerPhiladelphia-Chromosom:B-Zell Leukämie Expression des Fusionsgens BCR-ABL führt. Dieser Subtyp der ALL hat eine B-Zell Leukämie:Philadelphia-Chromosombesonders schlechte Pro-gnose. Zusätzlich beeinflussen aber auch Leukozytenzahl, Lebensalter und initiales Therapieansprechen die Prognose der ALL.
Therapie
Die Therapie der akuten Leukämien richtet sich nach Subtyp und weiteren Leukämie:akuteRisikofaktoren (sog. risikogruppenadaptierte Therapie).
SäulenLeukämie:akute der Therapie:
  • Die zytostatische Therapie hat zum Ziel, die entarteten Leukämiezellen zu zerstören. Je nach Intensität der Therapie kann es gelingen, die Tumorzellen komplett zu vernichten (kurativer Therapieansatz mit dem Ziel der Heilung) oder zumindest zu reduzieren und eine weitere Ausbreitung zu verhindern (palliativer Therapieansatz mit dem Ziel einer Verbesserung der Lebensqualität und einer Verlängerung der Überlebenszeit). Vor Beginn muss das Ziel der Therapie (kurativ versus palliativ) in Abhängigkeit von Alter, Allgemeinzustand, Krankheitsstadium (Erstbehandlung versus Rezidiv) und den Wünschen des Patienten besprochen werden (Kasten Prinzipien der zytostatischen Therapie bei akuten Leukämien). Die Therapie akuter Leukämien erfolgt in der Regel im Rahmen von Studienprotokollen in spezialisierten Zentren. Bestimmte Formen der akuten Leukämie werden spezifisch behandelt. So wird bei der Promyelozytenleukämie (M3; Tab. 3.12) mit dem Nachweis des Fusionsgens PML/RAR- zusätzlich all-trans-Retinsäure (Vitamin-A-Säure) PML/RAR-<03B1>:Leukämie, akuteeingesetzt. Dadurch differenzieren die Leukämiezellen zu reifen Leukämie:akuteGranulozyten aus. Diese Kombination aus all-trans-Retinsäure und Chemotherapie ermöglicht bei der Promyelozytenleukämie ein sehr gutes Therapieansprechen. In Erprobung sind zur Zeit auch monoklonale Antikörper und Tyrosinkinseinhibitoren, die in Kombination mit klassischen Zytostatika eingesetzt werden.

  • Die symptomatische Therapie behandelt die Folgen der Knochenmarkverdrängung und des erhöhten Zellumsatzes. Diese stützt sich auf folgende Pfeiler:

    • Substitution von Erythrozyten und Thrombozyten bei Anämie bzw. Thrombozytopenie.

    • Behandlung und Vorbeugung von Infektionen: Sorgfältige Hygiene in keimarmer Umgebung. Beim Vorliegen einer Neutropenie (Neutrophile Granulozyten < 500/l) muss jedes Fieber abgeklärt und mit hoch dosierten Breitbandantibiotika umgehend therapiert werden. Aufgrund der bei Neutropenie fehlenden Immunantwort gegen pathogene Erreger (v. a. Bakterien und Pilze) besteht immer die Gefahr einer fulminanten Sepsis und sofortige antibiotische Behandlung ist erforderlich.

    • Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (11.5.4): Der vermehrte Abbau Tumorlyse-Syndrom:Leukämie, akutepathologischer Zellen lässt große Mengen an Purinen und damit auch Leukämie:akutean Harnsäure anfallen. Um der Gefahr eines Tumorlysesyndroms und einer Uratnephropathie zu begegnenTumorlyse-Syndrom:Uratnephropathie, werden die Gabe von Allopurinol, Uratnephropathie:Tumorlyse-Syndromausreichende Hydrierung und evtl. auch eine Allopurinol:Tumorlyse-SyndromAlkalisierung des Urins durch Natriumbikarbonat in der Tumorlyse-Syndrom:AllopurinolInfusionslösung empfohlen.

  • Die allogene Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation Leukämie:akutesoll Stammzelltransplantation:Leukämie, akutenach Leukämie:akuteVernichtung aller an der Blutbildung beteiligten Zellen (Myeloablation)Knochenmarktransplantation:Leukämie, eine neue, gesunde Knochenmarkfunktion durch Myeloablation:Leukämie, akuteein fremdes Spendermark ermöglichen (Kasten Knochenmark- bzw. StammzelltransplantationLeukämie:akute) und helfen, die dann als fremd erkannten Leukämiezellen zu bekämpfen.

Abb. 3.27 zeigt einen möglichen Therapieablauf am Beispiel einer akuten Leukämie.

Gut zu wissen

Prinzipien der zytostatischen Therapie bei akuten Leukämien

Man unterteilt die Therapie in mehrere Abschnitte:

Remissions- bzw. Induktionstherapie

Therapieziel ist die kompletteLeukämie:akuteLeukämie:akute Remission (Vollremission), die dadurch definiert ist, dass der Blastenanteil im Knochenmark unter 5 % liegt, sich die Zellzahl der peripheren Blutzellen normalisiert hat und die Symptome oder Zeichen der Erkrankung verschwunden sind. Dies bedeutet jedoch nicht, dass alle Tumorzellen zerstört sind: Man schätzt, dass zu diesem Zeitpunkt noch ca. 108–109 maligne Zellen im Körper existieren (vor Therapie 1011; das entspricht einer Verminderung um ca. 99,9 %).
Bei den akuten myeloischen Leukämien wird beispielsweise eine Kombination aus einem Anthrazyklin (z. B. Daunorubicin, Doxorubicin) und hoch dosiertem Cytosin-Arabinosid (Cytarabin) eingesetzt. Diese beiden Substanzen werden zum Teil mit einer weiteren Substanz (z. B. 6-Thioguanin) kombiniert. In der Induktionstherapie kommt es aufgrund der hoch dosierten Zytostatika zwangläufig zu einer Knochenmarkaplasie mit Agranulozytose und meist einer Thrombozytopenie.

Konsolidierungstherapie

Die Konsolidierung dient der Leukämie:akuteStabilisierung der durch eine Induktionstherapie erreichten Remission. Ziel ist die Vernichtung residualer Blasten. Hierzu wird eine intensive Polychemotherapie appliziert.

Erhaltungstherapie

Eine remissionserhaltende Leukämie:akuteChemotherapie ist niedriger dosiert und muss oft über einen längeren Zeitraum gegeben werden. Ziel ist die Proliferationshemmung und Zerstörung residualer Blasten. Die Erhaltungstherapie dauert bei der AML bis zu 3 Jahren.

Rezidivtherapie

Nach einem Rezidiv wird zunächstLeukämie:akute erneut eine Induktionstherapie eingeleitet (Re-Induktion). Das Erreichen einer kompletten Remission ist jedoch schwieriger als bei der Ersttherapie; Heilungen sind selten. Daher wird bei jungen Patienten, bei denen eine zweite komplette Remission erreicht werden kann, oft die Indikation zu einer allogenen Stammzelltransplantation gestellt. Bei älteren Patienten verfolgt man dagegen eher eine palliative Zielsetzung.

ZNS-Prophylaxe

Eine ZNS-Beteiligung Leukämie:akuteist bei der ALL besonders häufig und oft Quelle von Rezidiven. Deshalb wird bei der ALL sowohl eine Bestrahlung des ZNS als auch eine intrathekale, d. h. in den Liquorraum, applizierte Chemotherapie (z. B. mit Methotrexat) durchgeführt. Ziel ist dabei die Vernichtung von im ZNS befindlichen Blasten, die von einer Zytostatikatherapie aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nur unzureichend erreicht werden. Durch diese zusätzliche Behandlung konnte die Rate der ZNS-Rezidive drastisch gesenkt werden.
Prognose
Bei der ALL ist die Prognose vom Subtyp und weiteren Risikofaktoren abhängig; die Heilungschancen liegen je nach Subtyp zwischen 10 und Leukämie:akute60 %. Für alle Patienten gemittelt wird eine komplette Remission in 80–90 % der Fälle erreicht; die 5-Jahres-Überlebenzeit beträgt im Mittel etwa 30–40 %, bei Kindern jedoch bis zu 90 %.
Bei der AML wird eine erste komplette Remission bei 60 bis 80 % der Patienten erreicht. Leider kommt es häufig zu Rezidiven, sodass in Abhängigkeit von zytogenetischen Prognosefaktoren eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von ca. 35 % bei unter 60-jährigen Patienten ohne allogene Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation resultiert. Mit allogener Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation erreicht die Überlebenswahrscheinlichkeit etwa 55 %.

Hodgkin-Lymphom

Das Leukämie:akuteHodgkin-Lymphom (MorbusLeukämie:von-bis Hodgkin, Hodgkin-Lymphom:von-bisLymphogranulomatose) ist Morbus:Hodgkin s. Hodgkin-Lymphomeine in den Lymphknoten entstehende monoklonale Neoplasie, die in aller Regel von reifen Lymphogranulomatose:s. Hodgkin-LymphomB-Zellen des Keimzentrums ausgeht. Charakteristisch sind die ein- und mehrkernigen malignen Riesenzellen (Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen). Unbehandelt verläuft das Hodgkin-Lymphom tödlich. Durch Strahlentherapie und Polychemotherapie ist das Hodgkin-Lymphom heute aber selbst in fortgeschrittenen Stadien gut zu behandeln und gehört zu den Krebserkrankungen mit den besten Heilungschancen (ca. 90 %).
Die Ätiologie ist unklar. Eine Auslösung durch onkogene Viren (z. B. Epstein-Barr-Virus) erscheint zumindest für das klassische Hodgkin-Lymphom plausibel, da bei dieser Form häufig EBV-Virus-DNA in den H/RS-Zellen nachgewiesen wird.
Epidemiologie
Die Inzidenz liegt bei 3/100.000 jährlich; Männer sind häufiger betroffen. Im Gegensatz zu den Non-Hodgkin-Lymphomen sind vor allem Hodgkin-Lymphom:Inzidenzjunge Erwachsene betroffen (15–35 Jahre).
Histologie
Für das Hodgkin-Lymphom pathognomonisch sind mono- und multinukleäre Riesenzellen. Diese malignen Zellen kommen bei der klassischen Form des Hodgkin-Lymphom:HistologieHodgkin-Lymphoms (95 %) als einkernige Hodgkin-Zellen oder als mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen (H/RS-Hodgkin-ZellenZellen; Abb. 3.28) Reed-Sternberg-Zellen:Hodgkin-Lymphomvor. Die entarteten Zellen sind in den betroffenen Hodgkin-Lymphom:Reed-Sternberg-Zellenlymphatischen Geweben nur in geringer Zahl nachweisbar (0,1–10 % der Zellpopulation), sie sind aber jeweils von vielen nichtmalignen Zellen (bystander cells) – u. a. reaktiven T-Lymphozyten – umgeben.
Das Hodgkin-Lymphom wird nach histologischen Kriterien in zwei Formen unterteilt: das klassische Hodgkin-Lymphom (95 %) und das lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom (5 %). Das klassische Hodgkin-Lymphom kann histologisch in 4 Subtypen unterteilt werden:
  • noduläre Sklerose (60 %)

  • Mischtyp (25 %)

  • Hodgkin-Lymphom:noduläre Skleroselymphozytenreicher Typ (3–5 %)Hodgkin-Lymphom:Mischtyp

  • lymphozytenarmer Typ (< 1 Hodgkin-Lymphom:lymphozytenreicher Typ%).

Klinik
Im Hodgkin-Lymphom:lymphozytenarmer TypVordergrund steht die schmerzlose Lymphknotenvergrößerung (zum Zeitpunkt der DiagnoseHodgkin-Lymphom:Klinik in > 90 %), ggf. begleitet von einem allgemeinem Krankheitsgefühl, Juckreiz oder einer sogenannten B-Symptomatik (s. u.).
Lymphknotenvergrößerung
B-Symptome:Hodgkin-LymphomBetroffen sind vor allem zervikale (60 %), mediastinale (30 %), axilläreHodgkin-Lymphom:B-Symptome (20 %), abdominelle (15 %) oder inguinale (15 %) Lymphknoten. Palpatorisch sind die vergrößerten Lymphknoten meist nicht schmerzhaft und häufig von derber und gummiartiger Konsistenz.
Die Differenzialdiagnose der Lymphadenopathie zeigt Tab. 3.15. Zum VorgehenLymphadenopathie:Hodgkin-Lymphom zur Abklärung 13.5.2.

Gut zu wissen

Stammzelltransplantation

Bei ausgewählten Patienten Stammzelltransplantation:Hodgkin-LymphomHodgkin-Lymphom:Stammzelltransplantation(z. B. AML- und ALL-Patienten mit hohem Risiko oder Patienten in Remission nach einem Rezidiv) kann im Rahmen der Konsolidierungstherapie eine StammzelltransplantationLeukämie:akute Leukämie:akutedurchgeführt werden. Stammzelltransplantation:Leukämie, akuteHierzu werden entweder durch eine Stammzelltransplantation:KnochenmarkpunktionKnochenmarkpunktion:StammzelltransplantationKnochenmarkpunktion gewonnenes Mark (selten) oder aber durch eine Stammzelltransplantation:LeukaphereseLeukapherese:StammzelltransplantationLeukapherese (3.6.5) gewonnene periphere hämatopoetische Stammzellen (Regelfall) transplantiert. In einigen Fällen kann eine Transplantation auch mit Nabelschnurblut durchgeführt werden. Vor der Transplantation werden in der Regel zur Auslöschung der Leukämie nahezu alle blutbildenden Zellen des Patienten vernichtet (myeloablative Therapie). Dies wird mit einer Kombination aus intensiver Zytostatika- und Bestrahlungstherapie erreicht. Durch Infusion gesunder hämatopoetischer Stammzellen wird das Knochenmark danach neu besiedelt. Die Hämatopoese regeneriert sich anschließend innerhalb von ca. 10–20 Tagen.
Die Transplantation kann mit den patienteneigenen hämatopoetischen Stammzellen (autologe Transplantation) oder mit Spenderstammzellen (allogene Transplantation) durchgeführt werden.
  • Autologe Transplantation: Stammzelltransplantation:autologeVor der Zytostatikatherapie werden Stammzellen aus dem peripheren Blut oder Knochenmark des Patienten entnommen. Bei der peripheren Entnahme werden die Stammzellen durch die vorherige subkutane Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) in das Blut mobilisiert. Die Zellen werden dann durch Leukapherese (3.6.5) separiert. Um zu verhindern, dass mit den Stammzellen auch Tumorzellen entnommen (und später wieder reinfundiert) werden, sollte ein Knochenmarkbefall des Patienten ausgeschlossen sein. Ziel der autologen Transplantation ist die rasche Wiederherstellung der normalen Knochenmarkfunktion nach der Durchführung einer besonders hoch dosierten zytostatischen Therapie.

  • Allogene Transplantation:Stammzelltransplantation:allogene Voraussetzung ist ein gewebekompatibler Spender. Bei der allogenen Transplantation werden die hämatopoetischen Stammzellen des Patienten meist komplett durch Bestrahlung zerstört und anschließend HLA-identisch transplantiert, um eine Abstoßung bzw. Graft-versus-Host-Disease (GvHD, 4.5) zu verhindern. Neuerdings werden Patienten teilweise auch ohne vorhergehende myeloablative Therapie transplantiert. Bei diesen Konditionierungsschemata rechnet man vermehrt damit, dass die transplantierten Stammzellen und Leukozyten des Spenders die Leukämiezellen abtöten (Graft-versus-Leukämie-Effekt, GvL).Stammzelltransplantation:Graft-versus-Leukämie-Effekt (GvL)Graft-versus-Leukämie-Effekt (GvL):Stammzelltransplantation Treten Rezidive auf, so können diese mit Infusionen von Spenderleukozyten behandelt werden. Vorteil der nichtablativen Transplantation ist die geringere therapieassoziierte Mortalität, Nachteil die höhere Rate der Transplantatabstoßung.

Komplikationen der Transplantation

Die häufigsten Komplikationen nach Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation:KomplikationenStammzelltransplantation sind:
  • die unmittelbaren toxischen Effekte der ablativen Therapie. Im Vordergrund stehen hier die Entzündungen der Schleimhäute mit Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, hämorrhagischer Zystitis und Haarausfall sowie die organspezifischen Nebenwirkungen der Zytostatika (etwa Kardiomyopathie oder Venenverschlusskrankheit der Leber).

  • Stammzelltransplantation:SpätfolgenSpätfolgen der ablativen Therapie: sekundäre Malignome, Gonadeninsuffizienz und Wachstumsstörungen bei Kindern

  • Graft-versus-Host-Disease (GvHD,Stammzelltransplantation:Graft-versus-Host-Disease (GvHD)Graft-versus-Host-Disease (GvHD):Stammzelltransplantation 4.5): Die akute Form tritt innerhalb von drei Monaten nach Transplantation auf und betrifft Haut (Erythrodermie, makulopapulöses Exanthem), Darm (Enteritis) und Leber (Hepatitis). Vorbeugend wird z. B. mit Ciclosporin A und Methotrexat behandelt. Eine aufgetretene GvHD wird u. a. mit Glukokortikoiden behandelt. Ab 100 Tage nach Transplantation bezeichnet man die GvHD definitionsgemäß als chronisch.

  • Hier stehen vor allem Haut- und Schleimhautveränderungen im Vordergrund. Die Therapie erfolgt durch Glukokortikoide und andere Immunsuppressiva (Näheres zu den verwendeten Medikamenten 4.5).

  • Infektionen Stammzelltransplantation:InfektionskrankheitenInfektionskrankheiten:Stammzelltransplantationdrohen vor allem in den ersten drei Wochen nach Transplantation. Durch das Fehlen von immunkompetenten Zellen kann es zu schwersten, meist bakteriellen und mykotischen Infektionen kommen. Aber auch im weiteren Verlauf kann es wegen der immunsuppressiven Behandlung zu schweren Infektionen kommen. Gefürchtet sind opportunistische Infektionen wie etwa die interstitielle Pneumonie durch CMV.

Praxisbezug

Aus Patientensicht: Allogene Stammzelltransplantation

Für einen Patienten, der eine Stammzelltransplantation erhält, ist diese meist die letzte Hoffnung zu überleben. Der Patient ist häufig schon Stammzelltransplantation:allogenedurch die Grunderkrankung körperlich geschwächt und musste sich emotional mit seiner schweren, evtl. tödlich verlaufenden Erkrankung auseinandersetzen. Vielleicht hat er auch schon mehrere erfolglose und belastende Therapieversuche und damit ein Wechselbad aus Gefühlen wie Hoffnung und Verzweiflung hinter sich.
Die allogene Stammzelltransplantation ist für den Patienten risikoreich; er ist vor allem gefährdet durch:
  • Infektionen (besonders in den ersten zwei bis drei Wochen nach Transplantation, wenn die eigenen Zellen durch Chemotherapie und Bestrahlung zerstört sind, die Abkömmlinge der Spenderzellen aber noch nicht in ausreichender Zahl zur Verfügung stehen)

  • eine mögliche Graft-versus-Host-Reaktion (Abstoßungsreaktion der weißen Blutkörperchen des Transplantats gegen Zellgewebe des Empfängers).

Minderung der Infektionsgefahr

Der Patient ist in der ersten Zeit nach der Stammzelltransplantation:InfektionsprophylaxeTransplantation auch durch banale Keime extrem gefährdet. Ziel aller Infektionsprophylaxe:Stammzelltransplantationmedizinischen und pflegerischen Maßnahmen sind daher die Reduktion der Umgebungskeime, die Reduktion der körpereigenen Keime sowie die Früherkennung und Frühbehandlung bei auftretenden Infektionen.

Reduktion der Keime in der Umgebung des Patienten

Um den Patienten vor den Keimen seiner Umgebung und seiner Mitmenschen zu schützen, werden spezielle Isolationsmaßnahmen ergriffen wie:
  • Einzelzimmer mit Schleusen

  • Schutzkittel und Mundschutz für Ärzte, Pflegepersonal und Besucher

  • regelmäßige Zimmer- und Händedesinfektion, Sterilisation der Kleidung des Patienten

  • keimarme (bzw. in schweren Fällen sterilisierte) Nahrung

  • drastische Beschränkung der Besucherzahl (häufig sind nur zwei erlaubt, die gesund sein müssen, d. h. auch keine banalen Erkrankungen wie eine leichte Erkältung haben dürfen).

  • Zudem muss der Patient selbst besondere Hygienemaßnahmen beachten.

In besonders schweren Fällen wird der Patient in einem sog. Life Island untergebracht. Er ist hier Life Island:Stammzelltransplantationfast völlig von der Außenwelt getrennt. Sein Zimmer ist meist durch eine Stammzelltransplantation:Life IslandGlasscheibe abgetrennt, in die Untersuchungshandschuhe eingelassen sind. Mithilfe dieser Handschuhe können dann Untersuchungen und pflegerische Tätigkeiten ohne direkten Kontakt mit dem Patienten durchgeführt werden. Alle Gegenstände, die eingeschleust werden, zum Beispiel auch persönliche Gegenstände wie Bücher, müssen vorher sterilisiert werden. Die besondere Art der Luftströmung in diesen Zimmern (Laminar Flow) sorgt für einen ständigen Abtransport staub- und keimbelasteter Altluft.

Früherkennung von Infektionen

Patient, Arzt und Pflegepersonal Stammzelltransplantation:Infektionskrankheitenmüssen auf Anzeichen einer trotz aller Vorsichtsmaßnahmen eingetretenen Infektion achten, z. B. Stammzelltransplantation:Hilfestellungenauf:
  • Erhöhung der Körpertemperatur (wegen der häufig bestehenden Thrombozytopenie nicht rektal messen! Eine Verletzung könnte eine verlängerte Blutung auslösen.)

  • Erkrankungssymptome wie Husten, Schwitzen, Veränderungen beim Wasserlassen, Kopfschmerzen, Schüttelfrost

  • Haut und Schleimhautveränderungen.

Hilfestellungen

Der Patient muss sich psychisch zum einen mit seiner Grunderkrankung und mit den durch die allogene Stammzelltransplantation verbundenen Risiken und Hoffnungen auseinandersetzen. Zum anderen wird er durch die zu seinem Schutz getroffenen Maßnahmen in seiner Bewegungsfreiheit und seinen sozialen Kontakten extrem eingeschränkt. Er kann sich dadurch isoliert und abhängig fühlen und geht nicht selten durch Phasen der Depression und/oder Aggression. Wichtigste Hilfestellungen sind Information, Zuwendung und möglichst weitgehende Aufrechterhaltung sozialer Kontakte.

Information des Patienten

Der Patient sollte vor der Transplantation gut darüber aufgeklärt sein, was auf ihn zukommt. Bei allen Maßnahmen sind eine gute Mitarbeit Stammzelltransplantation:Patienteninformationund zum Teil auch hohe Eigenverantwortlichkeit des Patienten erforderlich (z. B. bei der Körperhygiene). Sinn und Zweck aller Maßnahmen müssen ihm daher, bei Bedarf auch wiederholt, erklärt werden. Günstiger als Formulierungen wie Sie dürfen nicht sind häufig Formulierungen wie Zu Ihrem Schutz sollten Sie .

Soziale Kontakte

Für den Patienten ist es wichtig, dass er soziale Kontakte aufrechterhalten kann. Dabei kann er beispielsweise unterstützt werden durch:
  • individuelle Besuchszeiten

  • Kontakte durch Briefe, Telefon und Internet, aber auch Information durch Zeitung und Fernsehen

  • Fantasie und Kreativität: Auch bei einem Patienten, der in einem Life Island ist, sind durch die Glasscheibe hindurch gemeinsame Aktivitäten möglich, z. B. ein gemeinsames Schachspiel, bei dem das Schachbrett auf der Besucherseite steht und der Patient die Züge ansagt.

Psychische Unterstützung

Der Patient ist schon räumlich isoliert. Deshalb sollten Arzt, Pflegepersonal und Besucher versuchen, ihm das Gefühl zu vermitteln, Stammzelltransplantation:psychische Unterstützungdass er trotzdem nicht allein ist, dass jemand da ist, dem er seine Gefühle, wie Trauer, Hoffnung, Verzweiflung, Depression und Aggressivität mitteilen kann. Aber genauso wichtig ist oft einfach nur eine kleine Unterhaltung über Ereignisse des Tages, das Wetter oder Sport.
B-Symptome
Hodgkin-Lymphom:LymphadenopathieBei ca. 30 % der Patienten (häufiger bei älteren Patienten und ausgedehntem Befall) bestehen sog. B-Symptome:
  • Fieber > 38 C, typischerweise – aber nicht häufig – als sog. Pel-Ebstein-Fieber mit wellenförmigem (Pel-Ebstein-Fieber:Hodgkin-Lymphomundulierendem) Verlauf; Fieber ist bei abdominellem Befall häufiger.

  • Hodgkin-Lymphom:Pel-Ebstein-FieberGewichtsverlust > 10 % des Körpergewichts in weniger als 6 Monaten

  • Nachtschweiß (Wechsel der Nachtwäsche erforderlich).

Andere Allgemeinsymptome
Schwäche, Juckreiz, Appetitverlust und alkoholinduzierter Schmerz in den betroffenen Lymphknoten (nur bei 2–5 % der Patienten). In Abhängigkeit von Stadium und Befall können eine Hepatosplenomegalie vorliegen, Symptome wie Husten, Dyspnoe (Lungenbefall) oder abdominelle Beschwerden (z. B. bei großen abdominellen Lymphomen).
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird gesichert durch eine Lymphknotenexstirpation und anschließende histologische Aufbereitung. Die Histologie wird nach der WHO-Klassifikation bewertet, Hodgkin-Lymphom:Lymphknotenexstirpationsie beeinflusst jedoch die initiale Therapieentscheidung nicht.
Da die Ausdehnung und Verteilung des Lymphknotenbefalls den wesentlichen prognostischen Faktor darstellen, kommt dem Staging besondere Bedeutung zu.
Staging-Untersuchungen
Sie klären die Frage, welche Lymphknotenstationen bzw. Organe betroffen sind, und bestimmen damit das Stadium der Erkrankung. Die Hodgkin-Lymphom:StagingStadieneinteilung folgt der modifizierten Ann-Arbor-Klassifikation (Ann-Arbor-Klassifikation:Hodgkin-Lymphomgleichnamigen Kasten). Neben der Anamnese (B-Symptome) ist die körperliche Untersuchung besonders Hodgkin-Lymphom:Ann-Arbor-Klassifikationder Lymphknotenstationen (Abb. 3.29) ein wichtiger Bestandteil des Stagings. Darüber hinaus sind unbedingt eine CT von Hals, Thorax und Abdomen erforderlich sowie ein Röntgenthorax und eine Knochenmarkbiopsie. Eine Leberbiopsie oder eine Bildgebung mit PET, Skelettszintigrafie oder MRT kann bei bestimmten Fragestellungen zusätzlich notwendig sein.
Weitere Untersuchungen
  • Die BSG kann normal oder beschleunigt sein. Eine beschleunigte BSG stellt einen ungünstigen prognostischen Faktor dar (s. u.).

  • WichtigHodgkin-Lymphom:BSG: Vor Beginn der Chemotherapie müssen immer auch ein EKG, eine Echokardiografie und eine Lungenfunktion durchgeführt werden, um eventuelle Organschäden zu erkennen. Zudem müssen Patienten über das Risiko einer dauerhaften Infertilität bei Chemotherapie aufgeklärt werden und bei Bedarf weitere Maßnahmen eingeleitet werden (z. B. Kryokonservierung von Sperma, fertilitätserhaltende bzw. -schützende Maßnahmen bei Frauen).

Gut zu wissen

Modifizierte Ann-Arbor-Klassifikation

  • I: Befall einer Hodgkin-Lymphom:Ann-Arbor-KlassifikationAnn-Arbor-Klassifikation:Hodgkin-LymphomLymphknotenregion (I, N) oder einer einzelnen extralymphatischen Region (I, E)

  • II: Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Zwerchfellseite (II, N) oder Beteiligung eines extralymphatischen Gewebes und einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II, E)

  • III: Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells: entweder 2 LK-Regionen auf beiden Seiten des Zwerchfells oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und LK-Befall so, dass ebenfalls ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt.

  • IV: disseminierter Befall von einem oder mehreren extralymphatischen Organen oder Geweben (z. B. Lunge, Leber, Knochen, Knochenmark), mit oder ohne Befall des lymphatischen Systems. Ein Befall der Leber, beider Lungenflügel oder ein Knochenmarkbefall wird immer als Stadium IV definiert.

Zusätze

B: mit B-Symptomen (Definition Text)
A: ohne B-Symptome
E: extranodal
Therapie
Bei allen Patienten sollte eine kurative Zielsetzung verfolgt werden. Die Therapie erfolgt streng nach Stadien (Kasten Modifizierte Ann-Arbor-Klassifikation) unter zusätzlicher Berücksichtigung der im Kasten zusammengefassten Risikofaktoren. Die stadiengerechte Therapie führt heute bei über 80 % der Patienten zu einer Heilung. Durch die Verbesserung bzw. Intensivierung der Chemotherapie ist zudem die Prognose der fortgeschrittenen Stadien nicht mehr wesentlich schlechter als die der lokalisierten Stadien.
Als besonders wirksame Zytostatika beim Hodgkin Lymphom gelten: Cyclophosphamid, Vincristin Hodgkin-Lymphom:Therapie( Oncoverin), Vinblastin,Cyclophosphamid:Hodgkin-Lymphom ProcarbazinVincristin:Hodgkin-Lymphom, Adriamycin, BleomycinVinblastin:Hodgkin-Lymphom, Etoposid,Procarbazin:Hodgkin-Lymphom Adriamycin:Hodgkin-LymphomPrednison und Bleomycin:Hodgkin-LymphomDacarbacin. Bei der Prednison:Hodgkin-LymphomEtoposid:Hodgkin-LymphomChemotherapie werden stets mehrere Dacarbacin:Hodgkin-LymphomZytostatika kombiniert. Entsprechend kommen je nach Stadium und anderen Faktoren Hodgkin-Lymphom:ChemotherapieKombinationen wie ABVD oder BEACOPP zum Einsatz.

Gut zu wissen

Risikofaktoren für einen prognostisch ungünstigeren Verlauf

Unabhängig vom Hodgkin-Lymphom:Verlauf, ungünstigerStadium und vom Vorliegen von B-Symptomen gelten folgende Risikofaktoren:
  • großer Mediastinaltumor (> 1/3 des max. Thoraxdurchmessers)

  • extranodaler Befall

  • massiver Milzbefall

  • drei oder mehr befallene Lymphknotenareale

  • deutliche BSG-Beschleunigung

Lokalisierte Stadien
( Stadien I und II ohne zusätzliche Risikofaktoren): kombinierte Chemo- (2 Zyklen ABVD) und Strahlentherapie des Hodgkin-Lymphom:Therapiebetroffenen Feldes.
Intermediäre Stadien
( Stadien IA, IB oder IIA mit mindestens einem Risikofaktor): kombinierte Chemo- und Strahlentherapie des betroffenen Feldes. Die Chemotherapie besteht aus 2 Zyklen BEACOPP in einer dosisintensivierten Variante (eskaliert) und 2 Zyklen ABVD.
Fortgeschrittene Stadien
( Stadium IIB mit großem Mediastinaltumor oder Extranodalbefall oder Stadium III bzw. IV): intensive Chemotherapie (8 BEACOPP eskaliert) mit zusätzlicher Strahlentherapie residueller Lymphome, die größer als 1,5 cm sind.
Rezidivtherapie
Wird keine Vollremission erreicht oder entsteht ein Frührezidiv (Remission < 12 Monate Dauer), so ist die Prognose deutlich schlechter.Hodgkin-Lymphom:Rezidivtherapie In diesen Fällen kommt eine intensivierte Chemotherapie auch in Kombination mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation in Betracht. Spätrezidive (Remission > 12 Monate) werden durch eine erneute Chemotherapie behandelt (Heilungschancen 50 %).
Prognose und Nachsorge
Derzeit werden 80–90 % aller Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom geheilt.
Die Nachsorge der Patienten ist wichtig, um Rezidive und Zweitneoplasien, die die wichtigste Spätkomplikation der Strahlen- und Chemotherapie darstellen, frühzeitig zu entdecken. Etwa 15 % der geheilt überlebenden Patienten entwickeln eine Zweitneoplasie.

Non-Hodgkin-Lymphome

Als Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) wirdHodgkin-Lymphom:von-bis eine heterogene Gruppe von malignen Non-Hodgkin-Lymphome:von-bisErkrankungen der Lymphozyten zusammengefasst, die sich zytologischNHL s. Non-Hodgkin-Lymphome durch das Fehlen von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen vom Hodgkin-Lymphom abgrenzen lassen. Sie gehen meist von B-, aber auch von T-Lymphozyten oder NK-Zellen (natürlichen Killerzellen) aus.
In der Vergangenheit wurden für die Non-Hodgkin-Lymphome unterschiedliche Klassifikationen (z. B. REAL, Kiel, Working Formulation) benutzt. Da dabei verschiedene Kriterien berücksichtigt wurden, war eine internationale Vergleichbarkeit nur schwer möglich. Seit 2001 (update 2008) gibt es eine einheitliche WHO-Klassifikation, die primär die WHO-Klassifikation:Non-Hodgkin-LymphomeZellzugehörigkeit (B, T, NK) und den Reifungsgrad der Lymphozyten berücksichtigt. Zudem Non-Hodgkin-Lymphome:WHO-Klassifikationwerden die NHL durch zytogenetische und morphologische Charakteristika näher bestimmt.
In der WHO-Klassifikation nicht berücksichtigt, jedoch in dem Alltag noch gängige und sinnvolle Unterscheidung ist die Einteilung nach dem Malignitätsgrad des NHL. Sie richtet sich nach der Wachstumsgeschwindigkeit des entarteten Zellklons und hat Einfluss auf die Wahl der Therapie. Hier stehen die langsam wachsenden (niedrig malignen oder indolenten) Tumoren den hoch malignen (aggressiven) Formen gegenüber. Zu den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen zählen u. a. das follikuläre Lymphom, die CLL und die Haarzell-Leukämie. Zu den aggressiven NHL zählen beispielsweise das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) und das Burkitt-Lymphom.
Epidemiologie
B-Zell-Lymphom:diffus-großzelligesInzidenz ca. 10/100.000 Einwohner jährlich, Burkitt-Lymphommit zunehmender Tendenz. Die Häufigkeit nimmt im Alter zu; Männer erkranken etwas häufiger als Frauen (M Non-Hodgkin-Lymphome:Epidemiologie: F 1,5 : 1).
Klinik
  • Lymphknotenschwellungen und B-Symptome

  • Ein extranodaler Befall B-Symptome:Non-Hodgkin-Lymphometritt Non-Hodgkin-Lymphome:B-Symptomehäufiger als beim Non-Hodgkin-Lymphome:extranodaler BefallHodgkin-Lymphom auf und Lymphadenopathie:Non-Hodgkin-Lymphomebetrifft vor allem:

    • die Haut mit papulösen Infiltraten und Non-Hodgkin-Lymphome:LymphadenopathieHautblutungen (überwiegend T-Zell-Lymphome, z. B. das Szary-Syndrom, s. u.)

    • den Magen-Darm-Trakt (überwiegend B-Zell-Lymphome)

    • Lunge, Leber und das ZNS.

  • Szary-SyndromKnochenmarkinfiltration (in 30–50 %): Im Blutbild resultieren z. B. eine Anämie und eine Thrombozytopenie/Leukopenie.

  • Non-Hodgkin-Lymphome:KnochenmarkinfiltrationSplenomegalie (in 20 %)

  • Selten: Befall derSplenomegalie:Non-Hodgkin-Lymphome Tränen- und Speicheldrüsen (Mikulicz-Syndrom), der Augen Non-Hodgkin-Lymphome:Splenomegalieund der Knochen.

Ätiologie
Mikulicz-Syndrom:Non-Hodgkin-LymphomeDie Ursache der überwiegenden Mehrzahl Non-Hodgkin-Lymphome:Mikulicz-Syndromder Erkrankungen ist unklar. Diskutiert werden unter anderem:
  • Viren/Bakterien: HTLV-1-Non-Hodgkin-Lymphome:KlinikViren wurden in T-Zell-Lymphomen in Japan nachgewiesen, Epstein-Barr-Viren werden als Non-Hodgkin-Lymphome:Bakterien/VirenAuslöser für das endemische Burkitt-Lymphom (s. u.) mitverantwortlich gemacht. Helicobacter pylori ist mit MALT-Lymphomen des Magens Helicobacter pylori:MALT-Lymphomassoziiert.

  • Chromosomenaberrationen: MALT-Lymphom:Helicobacter pyloriTranslokationen können auf verschiedene Weise gesunde Zellen zu Tumorzellen Non-Hodgkin-Lymphome:Chromosomenaberrationentransformieren; sie sind bei vielen NHL nachzuweisen.

  • Immunsuppression: Ein erhöhtes Risiko besteht bei AIDS, angeborenen Immundefekten, medikamentöser Non-Hodgkin-Lymphome:ImmunsuppressionImmunsuppression sowie nach Zytostatikatherapie.

Diagnostisches Vorgehen
Sicherung der Diagnose und Klassifizierung
Die Diagnose wird durch eine Lymphknotenexstirpation und deren histopathologische Aufarbeitung (einschließlich zytogenetischer und Non-Hodgkin-Lymphome:Diagnoseimmunzytologischer Charakterisierung) gesichert. Die genaue Diagnose ist sowohl für die Therapie als auch für die Prognose von entscheidender Bedeutung.
Staging
Die meisten NHL werden wie die Hodgkin-Lymphome nach der modifizierten Ann-Arbor-Konvention (3.6.3) Non-Hodgkin-Lymphome:Stagingin Ann-Arbor-Klassifikation:Non-Hodgkin-LymphomeStadien eingeteilt. Daneben existieren für einzelne Erkrankungen wie die CLL oder Non-Hodgkin-Lymphome:Ann-Arbor-Klassifikationdas multiple Myelom spezifische Stadieneinteilungen.
Therapie
Die Therapie der großen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome ist heterogen und onkologischen Zentren und Schwerpunktpraxen vorbehalten. Je nach Subtyp, Alter, Non-Hodgkin-Lymphome:TherapieBefall (nodal, extranodal), Tumorstadium und Allgemeinzustand kommen unterschiedliche Therapieregimes zum Einsatz. Wichtigste Säulen sind die Chemotherapie, die in der Regel mit einem monoklonalen Antikörper (z. B. dem CD20-Antikörper Rituximab) kombiniert wird, und die Bestrahlung. Zudem Rituximab:Non-Hodgkin-Lymphomewerden auch die autologe und in wenigen Fällen (v. a. junge Patienten Non-Hodgkin-Lymphome:Rituximabim Rezidiv) die allogene Knochenmarktransplantation zur Behandlung Knochenmarktransplantation:Non-Hodgkin-Lymphomeeingesetzt.
Eine bei den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen besonders häufig Non-Hodgkin-Lymphome:Knochenmarktransplantationangewandte Therapie ist R-CHOP. Diese kombiniert den Antikörper Rituximab mit Cyclophosphamid (C), Adriamycin (H), Vincristin Cyclophosphamid:Non-Hodgkin-Lymphome(O) und PrednisolonAdriamycin:Non-Hodgkin-Lymphome (P) und wird in derVincristin:Non-Hodgkin-Lymphome Regel 6-mal in einem Abstand von 3 bzw. 2 Wochen verabreicht.
Prognose
Die Prednisolon:Non-Hodgkin-LymphomePrognose ist vor allem abhängig vom histologischen Typ, von der Ausdehnung und Lokalisation, dem Vorliegen oder Fehlen von Risikofaktoren (z. B. hohe LDH) sowie dem Allgemeinzustand des Patienten.
Bei den häufig vorliegenden Non-Hodgkin-Lymphome:Klinikgeneralisierten Stadien der niedrig malignen NHL ist mit konventioneller Therapie keine Heilung zu erzielen; die mittlere Überlebenszeit beträgt 2–10 Jahre. Beim Vorliegen eines lokalisierten Stadiums (I oder II – zusammen 15 % der Fälle) kann dagegen eine alleinige Bestrahlung (z. B. beim follikulären Lymphom) in 30 % (Stadium II) bzw. 85 % (Stadium I) zur Heilung führen.
Die hoch malignen Non-Hodgkin-Lymphome führen ohne Behandlung innerhalb von Wochen bis Monaten zum Tod. Prinzipiell ist aber in allen Stadien eine Langzeitremission mit einer Polychemotherapie möglich. Die Behandlung mit R-CHOP führt in ca. 60 % zu einer Heilung. Aggressive Lymphome im Rezidiv haben eine sehr schlechte Prognose.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Die CLL ist ein leukämisch verlaufendes Non-Hodgkin-Lymphom, das durch eine Proliferation und Akkumulation von Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)reifen aber immuninkompetenten B-Lymphozyten charakterisiert ist. Die malignen Lymphozyten proliferieren relativ langsam, haben jedoch eine verlängerte Lebensdauer. Sie breiten sich in Knochenmark, Leber, Milz und Blut (daher leukämisch) aus. Da die Erkrankung nur langsam fortschreitet, gilt sie als niedrig maligne. In seltenen Fällen kann die Erkrankung aleukämisch verlaufen. In diesen Fällen Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)spricht man von einem lymphozytischen Lymphom (small lymphocytic lymphoma; SLL).
Die CLL ist eine in aller Regel nicht heilbare Erkrankung des höheren Lymphome:lymphozytischeLebensalters, kann jedoch oft über viele Jahre und sogar Jahrzehnte therapeutisch in Schach gehalten werden. Sie betrifft Männer häufiger als Frauen. Mit einer Inzidenz von ca. 3/100.000 Einwohner jährlich hat sie einen Anteil an allen Leukämien von ca. Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)30 % und ist damit die häufigste Leukämieform. Die Inzidenz steigt deutlich mit dem Lebensalter an (medianes Lebensalter 71 Jahre).
Aufgrund der Verdrängung immunkompetenter Zellen im Knochenmark und einer verminderten Antikörperantwort besteht eine erhöhte Infektanfälligkeit (Pneumonien, Sinusitiden, Herpes zoster).
Klinik
Bei 25 % der Patienten wird die Erkrankung zufällig entdeckt. Klinische Zeichen der Erkrankung sind eine zunehmende Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)generalisierte LymphknotenschwellungLeukämie:chronisch-lymphatische (CLL) (Abb. 3.30) und eine verminderte Leistungsfähigkeit. Aufgrund der Lymphadenopathie:LeukämieVerdrängung immunkompetenter Zellen im Knochenmark und einer verminderten Antikörperantwort besteht eine erhöhte Infektanfälligkeit (Pneumonien, Sinusitiden). Neben Herpes zoster und Candida-Infektionen treten auch andere Hauterscheinungen bei der CLL vermehrt auf (knotige Infiltrate, Erythrodermien, Pruritus, chronische Urtikaria). In fortgeschrittenen Stadien kommen B-Symptome Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)oder eine massive Splenomegalie vor. Neben der Milz kann im Verlauf praktisch jedes Organ B-Symptome:Leukämieinfiltriert werden.

Merke

Bei CML ist eine Lymphknotenschwellung selten, dafür besteht regelmäßig eine ausgeprägte Splenomegalie. EselsbrückeLeukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Splenomegalie:Leukämie: CLL Lymphknotenschwellung und Splenomegalie, CML Milzschwellung.

Bei ca. 10 % der Patienten besteht eine autoimmunhämolytische Anämie durch Wärmeantikörper (3.3.5). Auch eine monoklonale Gammopathie vom IgM-Typ (Bildung von IgM-Paraproteinen durch Störung der Lymphozytenregulation; 3.6.4) kann auftreten.

Merke

Bei 5 % der CLL-Patienten geht die Erkrankung in ein aggressives Lymphom über (Richter-Syndrom). Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Richter-Syndrom:Leukämie

Ätiologie
Die Vermehrung der reifen Lymphozyten resultiert aus einer verminderten Apoptose. Die Ursache der verminderten ApoptoseLeukämie:chronisch-lymphatische (CLL) wiederum ist unklar. Verschiedene Chromosomenaberrationen sind als Risikofaktoren beschrieben. Die familiäre Häufung legt weitere genetische Ursachen nahe (Kinder von CLL-Patienten haben ein dreifach erhöhtes Risiko).
Diagnose
Die Diagnose der CLL kann durch den Nachweis der Leukämiezellen im peripheren Blut gestellt werden. Zur Diagnose müssen > 5.000 B-Lymphozyten Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)im Blut nachgewiesen werden, die als CLL-Zellen identifiziert werden. Dies erfolgt in der Regel mit dem Nachweis der Oberflächenmarker CD5, CD19, CD20 und CD23. Im Blutausstrich stellen sich die Leukämiezellen als kleine und reif wirkende Lymphozyten dar, die beim Ausstreichen leicht zerplatzen. Dieses führt zu einer vermehrten Anzahl von Gumprecht-Kernschatten (Reste Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)zerstörter kernhaltiger Zellen; Abb. 3.31) im Blutausstrich. Ist die Diagnose nicht sicher durch die Analyse des peripheren Blutes zu stellen, sind eine Knochmarkuntersuchung und Lymphknotenhistologie zu erwägen.
Zudem ist eine zytogenetische Untersuchung der CLL-Zellen sinnvoll, da sich in > 80 % chromosomale Veränderungen nachweisen lassen. Diese haben oftmals prognostische Bedeutung und können daher auch für die Therapieentscheidung relevant sein.

Gut zu wissen

Stadieneinteilung (nach Binet)

  • Stadium A: < 3 LK-Stationen

    Leber und Milz gelten als jeweils eine LK-Station.

    Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Binet-Klassifikation:Leukämiebetroffen: Lebenserwartung > 10 Jahre (Hb > 10 g/dl; Thrombozyten > 100.000/l)

  • Stadium B: 3 LK-Stationen betroffen: Lebenserwartung ca. 5 Jahre (Hb > 10 g/dl; Thrombozyten > 100.000/l)

  • Stadium C: Anämie (Hb < 10 g/dl) oder Thrombozytopenie (< 100.000/l): Lebenserwartung ca. 2–3 Jahre.

Therapie
Aufgrund des langsamen Erkrankungsverlaufs werden die Patienten in der Regel möglichst spät behandelt. Leukämie:chronisch-lymphatische (CLL)Therapieindikationen sind Stadium C nach Binet oder Stadium A oder B beim Vorliegen von klinischen Symptomen oder anderen Kriterien, die für ein deutlich beschleunigtes Fortschreiten der Erkrankung sprechen (z. B. massive Splenomegalie, Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate etc.). Die Wahl der Therapie hängt dabei entscheidend vom Allgemeinzustand des Patienten ab (hier spielt nicht so sehr das kalendarische Alter eine Rolle als vielmehr das biologische). Die Klinik und das Risikoprofil sind für die Therapieentscheidung wesentlich wichtiger als die Lymphozytenzahl!
Mit der Kombination FCR (Fludarabin, Fludarabin:LeukämieCyclophosphamid:LeukämieCyclophosphamid und Rituximab) können Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand behandeltRituximab:Leukämie werden und zu einem Großteil in eine komplette Remission gebracht werden. Bei Patienten, denen keine intensive Chemotherapie zugemutet werden kann, kommt häufig das Zytostatikum Chlorambucil zum Einsatz. Die Behandlung mit einer allogenen Stammzelltransplantation ist nur bei Chlorambucil:Leukämiejungen Patienten mit einer schlechten Prognose (z. B. 17p Deletion) in Betracht zu ziehen.
Bei rezidivierenden Infekten aufgrund eines Antikörpermangelsyndroms sollten Immunglobuline substituiert werden.
Prognose
Antikörpermansyndrom:LeukämieDer Verlauf der CLL ist abhängig von dem Stadium und dem Vorliegen von Risikofaktoren. Als prognostisch ungünstig gilt eine Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate sowie bestimmte Chromosomenanomalien (z. B. del11q23, del17p).
Zudem gibt es Hinweise, dass eine erhöhte LDH, 2-Mikroglobulin und Thymidinkinase sowie eine Expression von CD38 und ZAP70 mit einem ungünstigen Verlauf einhergehen. Auch scheinen Mutationen in den Immunglobulingenen der CLL-Zellen einen Einfluss auf die Prognose zu haben. Je nach Stadium, Risikofaktoren und Allgemeinzustand des Patienten liegt die Überlebenszeit im Bereich von 2–20 Jahren. Die Hälfte der Patienten verstirbt an Infektionen.
Multiples Myelom, Plasmozytom

Merke

Das multiple Plasmozytom:von-bisMyelom, multiples:von-bisMyelommultiples Myelom:von-bis\"\"multiples Myelom ist der häufigste Tumor von Knochen und Knochenmark.

Plasmazellen sind ausdifferenzierteLeukämie:chronisch-lymphatische (CLL) B-Zellen, die für die Antikörperproduktion verantwortlich sind. Beim multiplen Myelom kommt es zur Proliferation eines maligne-transformierten Plasmazellklons im Knochenmark. Die Inzidenz liegt bei 4–5/100.000 jährlich und nimmt mit dem Alter zu. Vor dem 40. Lebensjahr tritt ein multiples Myelom nur selten auf.
Das multiple Myelom gehört zu den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen. Ein neoplastisch entarteter Klon von Plasmazellen breitet sich typischerweise diffus im Knochenmark aus. Seltener bildet sich ein solitärer (ossärer oder extraossärer) Tumor aus Plasmazellen; er hat eine günstigere Prognose und wird als solitäres Plasmozytom vom multiplen Myelom abgegrenzt (der Begriff Plasmozytom wird aber häufig synonym zum multiplen Myelom verwendet). Die entarteten Plasmazellen haben keine eigene osteolytische Aktivität, stimulieren aber Osteoklasten, sodass es zum Auftreten von Osteolysen kommt. Die malignen Zellen produzieren zudem ein nicht funktionsfähiges monoklonales Immunglobulin, das verschiedenen Immunglobulinklassen angehören kann (IgG, IgA, sehr selten auch IgD/IgE) oder aber als inkomplettes Immunglobulin lediglich aus Leichtketten vom - oder -Typ besteht. Sowohl bei solchen leichtkettenbildenden Myelomen als auch in 60 % der IgG- und IgA-bildenden Myelome können Leichtketten im Urin nachgewiesen werden (sog. Bence-Jones-Proteine).
Klinik
Myelom, multiples:Bence-Jones-ProteineDie Plasmozytom:Bence-Jones-Proteinedurch das multiple Myelom hervorgerufenen Symptome sind vielgestaltig. Häufig finden sich Bence-Jones-Proteine:Plasmozytomeine Anämie und Knochenschmerzen, die im Gegensatz zum Schmerz bei Knochenmetastasen nicht nachts, sondern bei Bewegung zunehmen. Hinzu kommen pathologische Frakturen durch Osteolysen. Daneben treten aber auch B-Symptome und häufig anämiebedingte Beschwerden auf. Weitere B-Symptome:Myelom, multiplesSymptome Kasten Symptome und Befunde beim multiplen Myelom.Myelom, multiples:B-Symptome

Merke

Im Gegensatz zur CLL besteht beim multiplen Myelom keine Lymphknotenvergrößerung.

Symptome und Befunde beim multiplen Myelom
  • Anämie (ca. 80 %): durch KM-Verdrängung, Nierenschädigung sowie tumor- oder Myelom, multiples:Anämieinfektbedingt. Meist sind die Erythrozyten normozytär und normochrom.

  • Anämie:Myelom, multiplesKnochenschmerzen (ca. 60 %), die bei Bewegung zunehmen

  • Myelom, multiples:Knochenschmerzenpathologische Frakturen durch Osteolysen. Letztere Knochenschmerzen:Myelom, multiplesentstehen durch Stimulation der OsteoklastenOsteolyse:Myelom, multiples durch sogenannte Myelom, multiples:OsteolyseOsteoklasten-Frakturen:pathologischeaktivierende Faktoren (OAF). Der Knochenabbau kann zur Hyperkalzämie (11.6.3) mit Myelom, multiples:Frakturen, pathologischeentsprechenden Symptomen führen.

  • erhöhte Infektanfälligkeit: Die gebildeten monoklonalen Immunglobuline sind nicht funktionstüchtig und führen zu einer Myelom, multiples:InfektanfälligkeitVerminderung der kompetenten Immunglobuline. Es resultiert ein Antikörpermangelsyndrom mit einem erhöhten Risiko vor allem für bakterielle Pneumonien und Pyelonephritiden.

  • B-Symptome: Gewichtsverlust, Fieber, B-Symptome:Myelom, multiplesNachtschweiß

  • Niereninsuffienz (ca. 25 %):Myelom, multiples:B-Symptome Ursachen sind meist eine Niereninsuffizienz:Myelom, multiplesHyperkalzämie oder eine tubuläre Schädigung durch die Ausscheidung von Myelom, multiples:NiereninsuffienzLeichtketten (Myelom-Nieren, AL-Amyloidose, 9.9). Zudem besteht die große Gefahr einer weiteren Nierenschädigung durch die Gabe von nephrotoxischen Medikamenten (z. B. NSAIDs bei Knochenschmerzen oder jodhaltigem Kontrastmittel bei radiologischer Diagnostik)

  • Hyperviskositätssyndrom (11.5.4) durch Hyperviskositätssyndrom:Myelom, multiplesErhöhung des Paraproteingehalts im Serum. Die verschlechterten Myelom, multiples:HyperviskositätssyndromFließeigenschaften können zu Synkopen, Hör- und Sehstörungen, peripherer Zyanose, Parästhesien und Durchblutungsstörungen in den Beinen führen.

Diagnostisches Vorgehen
Neben Anamnese und klinischer Untersuchung ergibt sich ein erster konkreter Hinweis aus dem sog. M-Gradienten in der Myelom, multiples:DiagnoseSerumeiweißelektrophorese, welcher auf eine M-Gradient:Myelom, multiplesmonoklonale Eiweißproduktion hinweist (Abb. 3.32). Myelom, multiples:M-GradientGleichzeitig ist das Gesamteiweiß vermehrt und die BSG häufig extrem beschleunigt (Sturzsenkung). Eventuell bestehen eine Hyperkalzämie und eine Kreatinin-Erhöhung. Im Blutbild findet sich eine Anämie.
Die definitive Myelom, multiples:SturzsenkungDiagnose des multiplen Myeloms stützt sich auf:
  • Nachweis einer Plasmozytose im Knochenmark (Plasmazellanteil > 10 %, Plasmozytose:Myelom, multiplestypischerweise als Plasmazellnester) oder der Nachweis eines PlasmozytomsMyelom, multiples:Plasmozytose.

  • mittels Immunelektrophorese im Serum oder Urin nachweisbaren monoklonalen Proteins

  • Nachweis osteolytischer Herde bzw. einer Osteoporose mit Wirbelkörperfrakturen und/oder das Vorliegen einer

    • Hyperkalzämie

    • Anämie (Hb-Wert <Hyperkalzämie:Myelom, multiplesMyelom, multiples:Hyperkalzämie 10 g/dl bzw. 2 g/dl unterhalb der Norm)

    • Anämie:Myelom, multiplesNiereninsuffizienz (Kreatinin-Myelom, multiples:AnämieWert > 173 mol/l oder Niereninsuffizienz:Myelom, multiples> 2 mg/dl).

Osteolysen finden sich am häufigsten in der Wirbelsäule,Myelom, multiples:Niereninsuffizienz in den Beckenknochen, in Oberschenkel- und Oberarmknochen und im Schädelknochen. Am Schädel spricht man bei multiplen Osteolysen vom Schrotschuss- oder Lochschädel (Abb. 3.33Schrotschuss- oder Lochschädel:Myelom, multiples).
Die Stadieneinteilung nach Salmon und Durie (Myelom, multiples:Schrotschuss- oder Lochschädelgleichnamigen Kasten) berücksichtigt neben der Konzentration der monoklonalen Immunglobuline im Serum und im Urin auch das Ausmaß der Anämie und der Hyperkalzämie sowie die Anzahl der Osteolysen.

Gut zu wissen

Stadieneinteilung des multiplen Myeloms (nach Salmon und Durie)

Stadium I (niedrige Tumorzellmasse)

Salmon-Durie-Klassifikation:Myelom, multiplesMyelom, multiples:StadieneinteilungMyelom, multiples:Salmon-Durie-Klassifikation
  • Hb > 10 g/dl

  • Serumkalzium normal

  • geringe Konzentration monoklonaler Immunglobuline: IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, Leichtketten im Urin < 4 g täglich

  • normales Skelett oder nur eine solitäre Osteolyse.

Stadium II

weder Stadium I noch Stadium III

Stadium III (hohe Tumorzellmasse)

  • Hb < 8,5 g/dl

  • Serumkalzium erhöht

  • hohe Konzentration monoklonaler Immunglobuline: IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, Leichtketten im Urin > 12 g täglich

  • mehrere Osteolysen.

Für jedes Stadium gibt es zusätzlich eine Unterteilung in A (Kreatinin < 177 mol/l 2 mg/dl) und B (Kreatinin > 177 mol/l 2 mg/dl).

Cave!

Bei Patienten mit multiplem Myelom sollte kein i. v. Urogramm durchgeführt werden. Jede Kontrastmittelbelastung bei diesen Patienten kann zu einem akuten Nierenversagen führen

Zusätzlich kann das Multiple Myelom mit dem International Staging System (ISS) in drei International Staging System (ISS):Myelom, multiplesprognostische Subgruppen eingeteilt werden. Dazu wird die Konzentration von Albumin und Myelom, multiples:International Staging System (ISS)2Mikroglobulin im Serum gemessen. Stadium I: 2-Mikroglobulin < 3,5 mg/l und Albumin > 3,5 g/dl; Stadium III: 2-Mikroglobulin > 5,5 mg/l; Stadium II: weder I noch III.
Therapie
Bei asymptomatischen Patienten besteht keine Therapieindikation. Da eine Heilung durch konventionelle Therapie nicht zu erreichen ist, folgt die Myelom, multiples:TherapieTherapie in der Regel einer palliativen Zielsetzung.
Eine Indikation zur Therapie findet sich bei allen symptomatischen Patienten mit myelombedingten Endorganschäden (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie und Knochenbeteiligung). Des Weiteren stellen auch B-Symptome, Infektionen, das Vorliegen eines Hyperviskositätssyndroms und andere Komplikationen eine Behandlungsindikation dar. Durch den erfolgreichen Einsatz neuerer Substanzen (z. B. Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib) konnten in den vergangenen Jahren die Ansprechraten weiter verbessert werden.
Therapieprinzipien
  • Patienten unter 70 Jahre in einem guten Allgemeinzustand können nach einer Induktionstherapie (z. B. mit Adriamycin, Dexamethason und Bortezomib) mit einer Dexamethason:Myelom, multiplesAdriamycin:Myelom, multiplesHochdosistherapie Melphalan und anschließender autologen Stammzelltransplantation behandelt werden.

  • Bei Bortezomib:Myelom, multiplesPatienten, für die keine autologe Stammzelltransplantation in Betracht kommt, Stammzelltransplantation:Myelom, multipleszeigen Kombinationen mit Melphalan, Prednisolon und einer neueren Substanz (z. B. Myelom, multiples:StammzelltransplantationThalidomid, Bortezomib) gute Ansprechraten.

  • Bestrahlung von frakturgefährdeten Knochen; ggf. operative oder mechanische Stützung von Frakturen (z. B. durch Korsett)

  • bei jüngeren Patienten evtl. allogene Stammzelltransplantation

  • Therapie der Komplikationen (Tumorlysesyndrom, Hyperkalzämie, Hyperviskositätssyndrom etc.; 11.5.4)

Bei allen Patienten muss auf eine suffiziente supportive Therapie geachtet werden. Darunter fallen u. a. eine adäquate Schmerztherapie, eine ausreichende Hydrierung zur Prävention einer Niereninsuffizienz, der Ausgleich einer Anämie sowie die Behandlung eines sekundären Antikörpermangels.
Alle Myelom-Patienten mit Osteolysen werden in der Regel mit Osteolyse:Myelom, multiplesBisphosphonatenMyelom, multiples:Osteolyse (8.5.6) behandelt, welche die Osteoklastenfunktion hemmen (wegen der Gefahr von Bisphosphonate:Myelom, multiplesbisphosphonatassoziierten Knochennekrosen im Kieferbereich ist vorher ein zahnärztliches Konsil durchzuführen).
Prognose
Nach dem Internationalen Staging System (ISS) wird die mittlere Lebenserwartung in den Stadien I, II und III mit 62, 44 und 29 Monaten angegeben.
Durch eine Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation sowie die Kombinationen mit neueren Substanzen konnte die Lebenserwartung deutlich verbessert werden. Zytogenetisch gehen eine Deletion von 17p und eine Deletion von Chromosom 13 mit einer schlechteren Prognose einher.
Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)
Myelom, multiples:von-bisMonoklonale Gammopathien sind Plasmozytom:von-bisMGUS (monoklonale Gammopathien unklarer Signifikanz)Erkrankungen, die mit einer Gammopathien:monoklonale unklarer Signifikanz (MGUS)vermehrten Sekretion von monoklonalen -Globulinen oder -Globulin-Bruchstückenmonoklonale Gammopathien (z. B. Leichtketten) einhergehen (z. B. bei multiplem Myelom, CLL, Amyloidose). Die häufigste Form ist die MGUS mit einer Prävalenz von 5 % aller über 70-Jährigen. Es kommt zu einer mäßigen Vermehrung der -Globuline, deren Ursache bisher nicht geklärt werden konnte. Meist handelt es sich um einen Zufallsbefund. Etwa 25 % der Patienten entwickeln jedoch innerhalb von 20 Jahren ein multiples Myelom oder eine andere lymphoproliferative Erkrankung, sodass sich der Krankheitswert der Gammopathie erst im Verlauf zeigt. Das Risiko für die Entwicklung eines multiplen Myeloms liegt bei etwa 1 % pro Jahr. Der Befund muss deshalb regelmäßig kontrolliert werden.
Kriterien, die die benigne Gammopathie vom multiplen Myelom abgrenzen, sind:
  • ein Gehalt an monoklonalem IgG im Serum von < 30 g/l

  • < 10 % Plasmazellen im Knochenmark, keine Atypien

  • Fehlen von Anämie, Niereninsuffizienz, Hyperkalzämie und typischen Knochenveränderungen

  • Ausschluss einer malignen hämatologischen Erkrankung.

Seltenere NHL
Immunozytom
Synonyme: Morbus Waldenström
Dieses nach der heutigen WHO-Klassifikation als lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) Non-Hodgkin-Lymphome:seltenebezeichnete NHL ist viermal seltener als das multiple Myelom und tritt fast Lymphome:lymphoplasmozytische (LPL)nur im höheren Lebensalter auf (Median im 7. Dezennium). ImmunozytomCharakteristisch ist die Bildung monoklonaler IgM-Globuline.
Waldenström-SyndromKlinisch stehen die Symptome der Lymphomausbreitung (Knochenmarkverdrängung und daraus resultierende Anämie) sowie durch die monoklonale Gammopathie bedingte Schädigungen im Vordergrund (3.6.4), insbesondere Hyperviskositätssyndrom, Neuropathien und hämorrhagische Diathesen. Im Gegensatz zum multiplen Myelom treten keine Osteolysen, sondern nur eine Osteoporose auf.
Im Serum hämorrhagische Diathese:Waldenström-Syndromlassen sich die monoklonalen IgM leicht nachweisen. Das Knochenmark zeigt lymphozytoide Zellinfiltrate.
Es existiert keine Standardtherapie. Beim Vorliegen eines Hyperviskositätsyndroms muss eine Plasmapherese zur Senkung der Viskosität durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten kann die Grunderkrankung z. B. mit einer Kombination aus Rituximab und einer Polychemotherapie behandelt werden (z. B. R-CHOP, 3.6.4).
Haarzell-Leukämie
Niedrig malignes NHL vom B-Zell-Typ. Der Name Haarzell-Leukämiebeschreibt die B-Zell-Typ:Non-Hodgkin-Lymphomecharakteristische Morphologie der Lymphozyten, die ausgefranste, haarige Zellgrenzen Non-Hodgkin-Lymphome:B-Zell-Typaufweisen (Abb. 3.34). Die Inzidenz beträgt 0.3/100.000 Personen. Betroffen sind vor allem Männer (80 %).
Klinik
Im Vordergrund stehen die Panzytopenie mit Abgeschlagenheit, Blutungen und Infektionen sowie die Splenomegalie. Seltener finden sich Hepatomegalie, Autoimmunphänomene und eine B-Symptomatik (3.6).
Therapie
Die Erkrankung ist gut behandelbar, die Therapie wird bei Auftreten von Symptomen bzw. Progredienz der Panzytopenie begonnen. Die Gabe neuerer Purin-Analoga (z. B. Cladribin) ermöglicht in 80 % lang anhaltende komplette Remissionen.
Mycosis fungoides
Niedrig malignes kutanes T-Zell-Lymphom, das vorwiegend im höheren Lebensalter Mycosis fungoidesauftritt. Die Erkrankung verläuft über Jahre bis Jahrzehnte. Die Haut T-Zell-Lymphom:kutanes, niedrigmaligneszeigt zu Beginn scharf begrenzte Erytheme mit Schuppung, bevor sich nach langem Verlauf Tumoren mit Ulzerationen zeigen können. In späten Stadien können Lymphknoten und Organe befallen sein. Das Szary-Syndrom (5 % der Mycosis fungoides-Fälle) stellt die generalisierte Form der Mycosis-fungoides dar und zeigt eine Trias aus Szary-Syndromgeneralisiertem Hautbefall, Lymphknotenschwellung und Ausschwemmung von Szary-Zellen (Synonym: Lutzner-Zellen kleine Szary-ZellenLymphozyten mit stark eingekerbtenLutzner-Zellen:Mycosis fungoides Kernen) ins Blut.
Therapie
Therapeutische Optionen Mycosis fungoides:Lutzner-Zellensind PUVA-Therapie (Gabe von Psoralen kombiniert mit UV-A-Bestrahlung), Photopherese (Psoralen-Gabe und extrakorporale UVA-Bestrahlung von Leukozyten) oder Ganzkörperbestrahlung. In höheren Stadien kann eine palliative Chemotherapie indiziert sein.
Prognose
Die Erkrankung verläuft im frühen Stadium oft jahrelang langsam. In den fortgeschrittenen Stadien kann es zu einer raschen Progredienz kommen.
Burkitt-Lymphom
Das Burkitt-Lymphom ist ein hoch malignes Non-Hodgkin-Lymphom, das von reifen B-Burkitt-LymphomZellen ausgeht und an dessen Entstehung in aller Regel eine Dysregulation des c-myc-Gens (Non-Hodgkin-Lymphome:hoch agressiveChromosom 8) beteiligt ist. Man kann drei Formen des c-myc-Gens:Burkitt-LymphomBurkitt-Lymphoms beobachten:
  • Das vor allem in Afrika Burkitt-Lymphom:c-myc-Genendemisch auftretende Burkitt-Lymphom, welches in 95 % der Fälle mit EBV assoziiert ist und an dem vor allem Kinder und Jugendliche erkranken. Oftmals finden sich die Tumoren an Kiefer- und Gesichtsknochen.

  • Das sporadische Burkitt-Lymphom ist nur in 15 % mit EBV assoziiert und ist häufiger im Burkitt-Lymphom:sporadischesBereich des Abdomens lokalisiert. Betroffen sind Kinder und Burkitt-Lymphom:endemischesErwachsene in allen Regionen (medianes Erkrankungsalter bei Erwachsenen ist 30 Jahre).

  • Zudem tritt das Burkitt-Lymphom gehäuft bei HIV-infizierten Patienten auf (Immundefizienz-assoziiertes Burkitt-Lymphom).

Typisch beim Burkitt-Lymphom ist die häufig extranodale Manifestation (beim sporadischen v. a. an Darm, Mesenterium, Leber, Niere, Ovarien, Mammae) undHIV-Infektion:Burkitt-Lymphom ein Befall des ZNS. Leukämische Verläufe kommen vor, und ab einer Knochenmarkinfiltration von > 25 % wird die Erkrankung als akute lymphatische Leukämie (ALL) bezeichnet.
Die Behandlung des Burkitt-Lymphoms ist ähnlich der einer ALL.
Aufgrund der hohen Teilungsrate der Zellen kann mit einer intensiven Chemotherapie stadiumabhängig ein sehr guter Therapieerfolg erzielt werden. In fortgeschrittenen Stadien ist eine Heilung in ca. 60 % der Fälle möglich, in frühen sogar bis 90 %.

Myeloproliferative Erkrankungen

Myeloproliferative ErkrankungenNon-Hodgkin-Lymphome:von-bis entstehen durch monoklonale Proliferation einer pluripotenten Knochenmarkstammzelle. Je nach betroffener myeloproliferative Erkrankungen:von-bisDifferenzierungsstufe proliferieren eine oder mehrere myeloische Zellreihen (Abb. 3.35). Nach der WHO-Klassifikation (2008) gehören zu der Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien:
  • chronische myeloische Leukämie (CML)

  • Polycythaemia vera (PV)

  • essenzielle Thrombozythämie (ET)

  • primäre Myelofibrose (PMF, Osteomyelofibrose, Osteomyelosklerose)

  • selten: chronische Eosinophilenleukämie und Neutrophilenleukämie, Mastozytose und die Gruppe der unklassifizierbaren myeloproliferativen Neoplasien.

Die Ursachen der myeloproliferativen Erkrankungen sind nach wie vor ungeklärt. Im Verdacht stehen ionisierendemyeloproliferative Erkrankungen:Ursachen Strahlen und Chemikalien wie Benzole oder Alkylanzien; meist ist jedoch kein Auslöser eruierbar. Welche Auslöser auch immer eine Rolle spielen – die Schädigung scheint über erworbene Chromosomenaberrationen zu führen. Schon lange ist das bei der CML meist nachweisbare Philadelphia-Chromosom bekannt, das aus einer Translokation der Chromosomen 9 und 22 resultiert. Neuerdings können bei den meisten Fällen von Polycythaemia vera und bei der Hälfte der Patienten mit essenzieller Thrombozythämie sowie mit Osteomyelofibrose Mutationen des Janus-Kinase-2-Gens (JAK2) Janus-Kinase-2-Gen (JAK2):myeloproliferative Erkrankungennachgewiesen werden.
Dies eröffnet neue Aussichten für die Therapie: Kann nämlich die myeloproliferative Erkrankungen:Janus-Kinase-2-Gen (JAK2)Tyrosinkinase-Aktivität dieser Onkogene gehemmt werden, so verlieren sie ihren Überlebensvorteil. Ein entsprechendes Therapieprinzip ist bei der CML mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib Tyrosinkinase-Hemmer:myeloproliferative Erkrankungenbereits mitmyeloproliferative Erkrankungen:Tyrosinkinase-Hemmer großem Erfolg Imatinib:myeloproliferative Erkrankungenrealisiert worden (s. u.). Entsprechende Inhibitoren für JAK2 befinden sich noch myeloproliferative Erkrankungen:Imatinibin klinischer Erprobung.
Eine klare Zuordnung zu den einzelnen myeloproliferativen Erkrankungen ist zu Beginn der Erkrankungen oft nicht möglich. Auch kommen Übergänge von einer Erkrankung in die andere vor (z. B. von der Polycythaemia vera in die Osteomyelosklerose). Die klinischen Gemeinsamkeiten der Erkrankungsgruppe sind im Kasten Gemeinsame Kennzeichen der myeloproliferativen Syndrome zusammengefasst.

Gut zu wissen

Gemeinsame Kennzeichen der myeloproliferativen Syndrome

  • häufig Splenomegalie:myeloproliferative ErkrankungenSplenomegalie

  • Im Initialstadium können alle drei Zelllinien vermehrt sein (Leuko-, Erythro- und Thrombozyten

  • chronischer Verlauf mit stetiger Progredienz

  • Tendenz zur Markfibrose (v. a. bei Osteomyelosklerose)Osteomyelosklerose:myeloproliferative Erkrankungenmyeloproliferative Erkrankungen:Osteomyelosklerose

  • evtl. extramedulläre Blutbildung (v. a. bei Osteomyelosklerose)

  • evtl. Übergang in einen meist tödlichen Blastenschub, der wie eine akute Leukämie verläuft (v. a. bei CML)

  • Typisch ist eine myeloproliferative Erkrankungen:BasophilieBasophilie:myeloproliferative ErkrankungenBasophilie im peripheren Blut.

Chronische myeloische Leukämie
Die CML kennzeichnet eine exzessive Produktion funktionstüchtiger Granulozyten aufgrund maligner Leukämie:chronisch-myeloische (CML)Entartung einer hämatopoetischen Stammzelle (monoklonale Stammzellentartung). In > 90 % wird das Philadelphia-Chromosom Leukämie:chronisch-myeloische (CML)nachgewiesen (s. u.). Die Inzidenz liegt bei etwa 1.5–2/100.000 Einwohner Philadelphia-Chromosom:Leukämiejährlich, mit einem Altersgipfel zwischen 50 und 60 Jahren.
Klinik
Die Krankheit durchläuft verschiedene Phasen:
Chronische Initialphase (stabile Phase)
Die Patienten sind weitgehend asymptomatisch. Eine chronische Leukozytose und Splenomegalie sind jedoch schon Leukämie:chronisch-myeloische (CML)nachweisbar, evtl. bestehen Müdigkeit und Nachtschweiß. Diese Phase dauert im Mittel fünf Jahre.
Akzelerationsphase
An die Initialphase Leukämie:chronisch-myeloische (CML)schließt sich für etwa ein Jahr die Akzelerationsphase an mit Fieber, Nachtschweiß, Leukämie:chronisch-myeloische (CML)Gewichtsverlust ( B-Symptomen), Leukämie:chronisch-myeloische (CML)zunehmender Milzgröße, Leukozytose, zunehmender Anämie und Thrombozytopenie. Im Blutbild B-Symptome:Leukämiefinden sich mehr als 10 % Blasten. Das Knochenmark expandiert; es kommt zu Knochenschmerzen und extramedullärer Infiltration.
Blastenschub
Der Blastenschub ist die Blastenschub:LeukämieEndphase der CML und verläuft ähnlich wie eine akute Leukämie mit weiter zunehmender Leukämie:chronisch-myeloische (CML)Anämie und Thrombozytopenie sowie einer steigenden Leukozytenzahl. Im Blutbild finden sich jetzt mehr als 30 % Blasten. Seltener endet die CML in einer Osteomyelosklerose mit zunehmender Knochenmarkinsuffizienz.
Pathogenese
In über 90 % liegt eine reziproke Translokation von Teilen des Chromosoms 22 auf das Chromosom 9 (t[9;22]) vor. Das daraus Leukämie:chronisch-myeloische (CML)entstehende Chromosom 22q wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet (Abb. 3.36). Durch die Translokation kommt es zu der Entstehung einesLeukämie:chronisch-myeloische (CML) bcr-abl-Philadelphia-ChromosomFusionsgens, dessen hohe und kontinuierliche Tyrosinkinaseaktivität BCR-ABL-Fusionsgen:Leukämieverantwortlich ist für die unkontrollierte Zellvermehrung. Der resultierende Wachstumsvorteil dieser Leukämiezellen gegenüber nichtpathologischen Zellen führt nach Jahren zu einem völligen Überwiegen des Leukämie:chronisch-myeloische (CML)Philadelphia-Chromosom-positiven malignen Zellklons und zur Unterdrückung der Philadelphia-Chromosom:Leukämienormalen Hä-matopoese. Bei 5–10 % der Patienten der CML ist kein Philadelphia-Chromosom nachweisbar, jedoch kann trotzdem ein bcr-abl-Fusionsgen entstehen.
Die Ätiologie ist überwiegend unklar, ionisierende Strahlen und Benzol erhöhen das Risiko.
Diagnose
Die Diagnose wird häufig während der chronischen Phase der Erkrankung gestellt, in vielen Fällen sogar als Zufallsbefund.Leukämie:chronisch-myeloische (CML) Neben Anamnese und klinischer Untersuchung sind entscheidend:
  • Blutbild (Abb. 3.37): Buntes Zellbild durch Granulozyten aller Reifungsstufen mit Nachweis von Vorläuferzellen der Myelopoese Leukämie:chronisch-myeloische (CML)inklusive Blasten (pathologische Linksverschiebung). Initial ist eine Thrombozytose möglich (30 %), die Thrombozyten sind evtl. zusätzlich in ihrer Funktion gestört ( Blutungen oder Thrombosen). Oft bestehen eine Leukämie:chronisch-myeloische (CML)Eosinophilie und eine Basophilie. Die CML Leukämie:chronisch-myeloische (CML)zeigtBasophilie:Leukämie sehr hohe Leukozytenzahlen (bis 500 109/l) und geht mit dem Risiko von Eosinophilie:Leukämieleukämischen Thrombosen – z. B. Milzinfarkten, Priapismus, Myokardinfarkt und Zentralvenenthrombose der Retina – einher.

  • Knochenmark: Hyperplasie der Myelopoese mit Linksverschiebung sowie oft auch eine Hyperplasie Leukämie:chronisch-myeloische (CML)der Megakaryopoese. Typisch sind ungewöhnlich kleine Megakaryozyten.

  • Zytogenetik: Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (in > 90 % nachweisbar) mittels FISH (Fluoreszenz-in-Leukämie:chronisch-myeloische (CML)situ-Hybridisierung) bzw. Nachweis des bcr-abl-Fusionsgens mittels RT-PCR.

  • Beweisend für die CML ist der Nachweis eines Philadelphia-Chromosoms oder der molekulargenetische Nachweis eines bcr-abl-Fusionsgens in myelopoetischen Stammzellen.Philadelphia-Chromosom:molekulargenetischer Nachweis Das Philadelphia-Chromosom wird allerdings auch bei 20 % der erwachsenen ALL-Patienten nachgewiesen (in B-Vorläufer-Zellen) und geht dort mit einer besonders schlechten Prognose einher (3.6.2).

  • andere Untersuchungen: LDH, Harnsäure (bei vermehrtem Zelluntergang erhöht), Sonografie des Abdomens (Hepatosplenomegalie), HLA-Typisierung des Patienten und der Verwandten für eine Knochenmarktransplantation, ggf. Fremdspendersuche.

Therapie
Die Therapie der BCR-ABL-positiven CML (90–95 % der CML Fälle) wurde durch den oralen Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec)Leukämie:chronisch-myeloische (CML) revolutioniert. Dieser hemmt spezifisch die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Hierdurch werdenImatinib:Leukämie in der chronisch-stabilen Phase in bis zu 98 % hämatologische Remissionen erreicht; zytogenetische Remissionen (d. h. kein Nachweis von Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen mehr) werden in dieser Phase in bis zu 90 % erreicht. Leukozytenzahlen und Splenomegalie normalisieren sich innerhalb von etwa 2 Monaten. Bei Intoleranz oder Resistenzentwicklung gibt es die Möglichkeit, neuere Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Dasatinib und Nilotinib) einzusetzen.
Trotz der großen Erfolge der Tyrosinkinase-Inhibitoren bleibt, nach heutigem Wissensstand, die einzige kurative Therapieoption die allogene Stammzelltransplantation; Leukämie:chronisch-myeloische (CML)sie wird aber im Zeitalter der Tyrosinkinase-Inhibitoren nur noch bei jüngeren Stammzelltransplantation:LeukämiePatienten mit geringem Transplantationsrisiko (z. B. mit HLA-kompatiblen Geschwisterspendern) in Erwägung gezogen.
Weitere Therapiemaßnahmen sind die Leukapherese, die bei sehr hohen Leukozytenzahlen mit Zeichen eines Hypervis-kositätssyndromsLeukämie:chronisch-myeloische (CML) (11.5.4) eingesetzt wird, sowie bei Bedarf eine Thrombozyten- und Hyperviskositätssyndrom:LeukämieErythrozytensubstitution. Die Leukapherese ist ein Verfahren, bei dem Blut aus einer großlumigen Vene ausgeleitet wird, die Leukozyten separiert werden und der verbleibende Rest dem Patienten über eine andere Vene wieder zugeführt wird.
Prognose
Die Prognose hat sich durch Imatinib stark verbessert. Ein progressionsfreies Überleben nach 6 Jahren ist bei 90 % der Patienten zu erwarten. Unter Therapie beträgt die durch eine CML bedingte Mortalität ca. 1 % pro Jahr (die Mortalität durch CML-unabhängige Ursachen beträgt ebenfalls 1 % pro Jahr).
Polycythaemia vera
Seltene Erkrankung der Leukämie:chronisch-myeloische (CML)myelopoetischen Stammzelle mit autonomer Proliferation aller drei Blutzellreihen, vor allem der Erythropoese. Zugrunde Polycythaemia vera:von-bisliegt in nahezu allen Fällen eine Mutation im Janus-Kinase-2-Gen (JAK2). Die Inzidenz Janus-Kinase-2-Gen (JAK2):Polycythaemia verabeträgt 0,5 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr, mit einem Polycythaemia vera:Janus-Kinase-2-Gen (JAK2)Häufigkeitsgipfel um 60 Jahre. Die Ätiologie ist unbekannt. In 20 % der Fälle geht die Erkrankung in eine Osteomyelosklerose über. Trotz Thrombozytose besteht aufgrund einer Thrombozytenfunktionsstörung häufig eine verstärkte Blutungsneigung.
Klinik
Im Vordergrund steht die Polyglobulie mit einer Polycythaemia vera:KlinikErythropoetin-unabhängigen Polyglobulie:Polycythaemia veraErythrozytose. Folgen sind zunächst eine Hautrötung (Plethora) und Polycythaemia vera:Polyglobulieeventuell eine Lippenzyanose. Bei einem HämatokritenPlethora:Polycythaemia vera > 55 % steigt die Blutviskosität deutlich an, sodass dann die Polycythaemia vera:PlethoraErscheinungen dominieren, die auf Mikrozirkulationsstörungen zurückzuführen sind: zerebrale Mangeldurchblutung (z. B. Kopfschmerzen, Schwindel bis hin zum Polycythaemia vera:MikrozirkulationsstörungenSchlaganfall) sowie periphere Durchblutungsstörungen (z. B. Akrozyanose, Angina pectoris bis hin zum Herzinfarkt). Als Folge des gesteigerten Blutvolumens kann eine Hypertonie auftreten.
Nach Jahren folgen Splenomegalie und Thrombosen bzw. Thromboembolien (arterielle Thrombosen, z. B. mit Myokardinfarkt, venöse Thrombosen, z. B. als tiefe Beinvenenthrombosen). Ab einem Hämatokriten von 60 % ist das Thromboserisiko deutlich erhöht.
Durch die oft begleitende Thrombopathie ist aber auch eine hämorrhagische Diathese möglich. Vor allem bei hämorrhagische Diathese:Polycythaemia verahohen Thrombozytenzahlen liegt zudem auch ein erhöhtes Blutungsrisiko vor. Manchmal Polycythaemia vera:hämorrhagische Diathesebesteht ein quälender, therapieresistenter Juckreiz.
Diagnostisches Vorgehen
Im Blutbild zeigt sich die charakteristische Erhöhung von Erythrozyten, Leukozyten (mit relativer Lymphopenie) und ThrombozytenPolycythaemia vera:Diagnose. Der Erythropoetin-Spiegel ist im Gegensatz zur reaktiven Polyglobulie erniedrigt (3.4). Das Knochenmark ist hyperzellulär und zeigt eine ausgeprägte Eisenverarmung (Abb. 3.38). Zytogenetisch kann das mutierte Janus-Kinase-2-Gen (JAK2) nachgeweisen werden.
Zur leichteren Diagnosefindung hat die WHO für die Polycythaemia vera Diagnosekriterien formuliert (Kasten WHO-Diagnosekriterien der Polycythaemia vera).

Gut zu wissen

WHO-Diagnosekriterien der Polycythaemia vera (PV)

Hauptkriterien

  • Hkt um mehr als 25 % Polycythaemia vera:WHO-Diagnosekriterienüber den mittleren Normalwert erhöht oder Hb > 18,5 g/dl (M) bzw. > 16,5 g/dl (F)

  • Nachweis der JAK2-V617F-Mutation oder einer funktionell ähnlichen Mutation am Janus-Kinase-2-Gen

Nebenkriterien

  • Das Knochenmark zeigt Hyperzellularität durch gesteigerte Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese

  • Der Erythropoetinspiegel im Serum ist erniedrigt

  • Nachweis von endogenen erythroiden Klonen in vitro

Die Diagnose einer PV wird gestellt, wenn die beiden genannten Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium plus zwei Nebenkriterien vorliegen.
Therapie
Die Polycythaemia vera ist nicht heilbar. Sie wird Polycythaemia vera:Therapiezunächst symptomatisch mit Aderlässen Polycythaemia vera:Aderlasstherapiert. Steigt die Aderlassfrequenz zu sehr an, ist eine Aderlass:Polycythaemia verazytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea oder Interferon- möglich. Therapien mit JAK2-Inhibitoren werden zur Zeit klinisch getestet.
Symptomatische Therapie
  • regelmäßige Aderlässe (je 250–500 ml): Ziel ist ein Hämatokrit < 45 %. Das durch die Aderlässe verlorene Eisen wird nicht substituiert, da der Eisenmangel – therapeutisch gewünscht – die Erythrozytenproduktion hemmt. Unter alleinigen Aderlässen ist die Thrombosegefahr erhöht.

  • Thrombozytenaggregationshemmer: Sie kommenThrombozytenfunktionshemmer:Polycythaemia vera zum Einsatz, um Thrombosen zu vermeiden. Bevor man sich zu dieser Polycythaemia vera:ThrombozytenaggregationshemmerTherapie entscheidet, sollte jedoch die Thrombozytenfunktion bestimmt werden, da oft gleichzeitig (besonders bei sehr hohen Thrombozytenzahlen > 1.000.000/l) eine Thrombopathie mit erhöhter Blutungsneigung vorliegt (3.7.4).

  • Allopurinol zur Behandlung einer ausgeprägten Allopurinol:Polycythaemia veraHyperurikämie aufgrund des erhöhten Zellumsatzes.

Zytoreduktive Therapie
Polycythaemia vera:AllopurinolHydroxyurea und Interferon- können dieHydroxyurea:Polycythaemia veraPolycythaemia vera:Hydroxyurea Polyglobulie bessern, sie werden Interferon-<03B1>:Polycythaemia verabei progredienter Myeloproliferation, hohem Risiko für Polycythaemia vera:Interferon-<03B1>thrombembolische Ereignisse oder fehlender Kontrolle von anderen klinischen Symptomen eingesetzt. Die einzige kurative Option ist die allogene Stammzelltransplantation, die bei JugendlichenStammzelltransplantation:Polycythaemia vera und jungen Erwachsenen in Betracht kommt.
Prognose
Polycythaemia vera:StammzelltransplantationTodesursachen sind vor allem Thrombembolien, Blutgerinnungsstörungen sowie eine Osteomyelofibrose. Ein Übergang in eine akute Leukämie Osteomyelofibrose:Polycythaemia veraist Polycythaemia vera:Osteomyelofibrosemöglich. Die mittlere Leukämie:akuteÜberlebenszeit beträgt mit Therapie 10–20 Jahre, ohne Behandlung etwa 2 JahrePolycythaemia vera:Leukämie. Wegen der oft vorliegenden Thrombopathie besteht ein erhöhtes OP-Risiko.
Essenzielle Thrombozythämie
Sehr seltene Erkrankung durch monoklonale, unkontrollierte Polycythaemia vera:von-bisProliferation der Thrombozyten.

Merke

Ungleich häufiger als die essenzielle Thrombozythämie, essentielleThrombozythämie, essentielleThrombozythämie sind reaktive Thrombozytose:reaktiveThrombozytosen, z. B. bei Entzündung, Blutung, Eisenmangel, Malignomen oder nach Splenektomie.

Klinik
Betroffen sind Menschen mittleren und höheren Lebensalters. Charakteristische Zeichen sind:
  • Mirkozirkulationsstörungen (v. a. Finger, Zehen, Gehirn)

  • mäßige Splenomegalie

  • Thrombosen Splenomegalie:Thrombozythämie, essentielle(häufigste Todesursache)

  • hämorrhagische Diathese Thrombose:Thrombozythämie, essentielledurch Bildung funktionsgestörter Thrombozyten (Thrombopathie).

Diagnostisches Vorgehen
hämorrhagische Diathese:Thrombozythämie, essentielleDie Diagnose wird anhand der aktuellen WHO-Kriterien gestellt:
  • Anhaltende Thrombozytenzahl > 450.000/l ohne Anhalt einer reaktiven Thrombozytose

  • Proliferation hauptsächlich der Megakaryozytenlinie (im Knochenmark)

  • Ausschluss einer CML, Polycythaemia vera, Megakaryozytenproliferation:Thrombozythämie, essentielleOsteomyelofibrose und eines MDS

  • Nachweis der JAK2-V617F-Mutation (50 %) oderJanus-Kinase-2-Gen (JAK2):Thrombozythämie, essentielle eines anderen klonalen Markers (z. B. MPL W515K/L). Findet sich kein klonaler Marker, mussThrombozythämie, essentielle:JAK2-V617F-Mutation für die Diagnose eine reaktive Thrombozythämie ausgeschlossen sein.

Therapie
Zur optimalen Therapie wird eine Risikostratifizierung durchgeführt, und danach werden Form und Intensität bestimmt. Risikofaktoren sind eine Thrombozytenzahl > 1,5 Mio./l, Alter > 60 Jahre sowie thrombembolische und Blutungskomplikationen. Zum Einsatz kommen generell zwei Therapieformen: die Thrombozytenaggregation (z. B. niedrig dosiertes ASS), und die zytoreduktive Therapie (Hydroxyurea, Interferon-, Anagrelid).
Prognose
Interferon-<03B1>:Thrombozythämie, essentielleTypisch ist ein langsamer Verlauf über 10–15 Jahre. Die meisten Patienten sterben an Anagrelid:Thrombozythämie, essentielleeiner thrombembolischen Komplikation.
Primäre Myelofibrose
Die primäre Myelofibrose ( Myelofibrose, primäreMyelofibrose, primäre:s.a. OsteomyelofibroseOsteomyelofibrose) ist eine sehr seltene Osteomyelofibrose:s.a. Myelofibrose, primäremyeloproliferative Erkrankung (Inzidenz ca. 0,2/100.000 jährlich) mit Beginn meist erst im 6. OsteomyelofibroseLebensjahrzehnt. Kennzeichen ist die zunehmende Markfibrose, später auch Marksklerose mit progredienter Knochenmarkinsuffizienz, die schließlich zur extramedullären Blutbildung mit Splenomegalie und Hepatomegalie führt.
Klinik
Es besteht in aller Regel eine massive Splenomegalie, zusätzlich oft eine Hepatomegalie und Zeichen Splenomegalie:Osteomyelofibroseder Anämie. Später kommt es zur Panzytopenie mit Hepatomegalie:Osteomyelofibrosehämorrhagischen Diathesen.
Diagnostisches Vorgehen
Panzytopenie:OsteomyelofibroseDie Diagnose wird durch Untersuchungen des Blutes und des Knochenmarkshämorrhagische Diathese:Osteomyelofibrose gestellt.
Blutbild
In der Frühphase findet man eine Leukozytose und Thrombozytose, später eine PanzytopenieLeukozytose:Osteomyelofibrose, wobei die Anämie im Thrombozytose:OsteomyelofibroseVordergrund steht. Typisch im peripheren Blutausstrich sind auch Dakryozyten und Panzytopenie:OsteomyelofibroseNormoblasten (leuko-Dakryozyten:Osteomyelofibroseerythroblastisches Blutbild). Differenzialdiagnostisch muss an andere Osteomyelofibrose:DakryozytenVerdrängungsmyelopathien (z. B. Knochenmarkkarzinose) gedacht werden.
Knochenmark
Bei der Knochenmarkaspiration wird typischerweise aufgrund der Markfibrose kein Material gewonnen (Punctio sicca). Entscheidend ist daher die Punctio sicca:OsteomyelofibroseKnochenmarkbiopsie mit histologischer Untersuchung. Hierbei zeigt sich im Frühstadium Osteomyelofibrose:Punctio siccaein faserarmes Mark, später eine zunehmende Markfibrose oder -sklerose.
Therapie
Einziger kurativer Ansatz ist die allogene Knochenmarktransplantation, die jedoch nur bei Patienten < 60 Jahren in Betracht kommt.
Die palliative Therapie stützt sich auf die Substitution von Erythrozyten und ggf. Thrombozyten. Hydroxyurea und Interferon- senken die in der Frühphase Hydroxyurea:Osteomyelofibroseerhöhten Leukozyten- und Thrombozytenzahlen. Der Transfusionsbedarf in der Spätphase Interferon-<03B1>:Osteomyelofibrosekann durch Thalidomid gesenkt werden. Eine Splenektomie wird nur bei Verdrängungserscheinungen oder Hypersplenismus empfohlen (3.5.1).
Prognose
Die mittlereSplenektomie:Osteomyelofibrose Überlebenszeit beträgt ca. 5–8 Jahre, zum Tod kommt es durch Panzytopenie oder Blastenschub (10 %).

Myelodysplastische Syndrome (MDS)

Die myelodysplastischen Syndrome myeloproliferative Erkrankungen:von-bissind eine heterogene Gruppe von klonalen Stammzellerkrankungen mit qualitativen und quantitativen myelodysplastische Syndrome (MDS):von-bisVeränderungen der Hämatopoese. Die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 4/100.000 Einwohner (ansteigend mit dem Lebensalter). Zugrunde liegen Ausreifungs- und Differenzierungsstörungen in der Hämatopoese von einer, zwei oder allen drei myeloischen Zellreihen (Abb. 3.35). Im peripheren Blut findet man in der Regel Zytopenien (fast immer ist eine Anämie vorhanden) der betroffenen Zellreihen, während die Zelldichte im Knochenmark meistens normal oder erhöht ist. Das Knochenmark zeigt dysplastische Veränderungen und in manchen Fällen einen erhöhten Anteil an Blasten (wichtige prognostische Bedeutung).
Unterschieden werden die primären (De-novo-)MDS von den sekundären MDS. Während erstere eine unklare Ursache haben, werden letztere u. a. durch vorangegangene Chemotherapie, Strahlentherapie oder Benzol induziert. Die WHO-Klassifikation der MDS ist in Tab. 3.16 wiedergegeben.

Gut zu wissen

Sowohl die myeloproliferativen Erkrankungen als auch die myelodysplastischen Syndrome beruhen auf einer Entartung hämatopoetischer Stammzellen. Bei den myeloproliferativen Erkrankungen steht die ungehemmte Proliferation eines Zellklons im Vordergrund, entsprechend zeigt das periphere Blut typischerweise eine Vermehrung ausdifferenzierter Zellen. Bei den myelodysplastischen Syndromen dagegen ist die Ausdifferenzierung gestört, typischerweise zeigt das periphere Blut deshalb eine Zytopenie.

Klinik
Im Vordergrund stehen die Anämie und die damit verbundenen Symptome (z. B. Schwäche, Belastungsdyspnoe). Daneben fallen Patienten durch eine vermehrte Infektanfälligkeit (Folge der Neutropenie) sowie eine erhöhte Blutungsneigung (Folge der Thrombozytopenie) auf.
Diagnostisches Vorgehen
Das Blutbild zeigt oft eine Panzytopenie und zellmorphologische Auffälligkeiten: Anisopoikilozytose (ungleiche Form und Größe) der ErythrozytenPanzytopenie:myelodysplastische Syndrome und der Thrombozyten sowie dysplastische Veränderungen der Granulozyten (z. B. Pseudo-Pelger-Formen). Typisch für die dysplastische Hämatopoese ist jedoch der Zytologiebefund des Knochenmarks:
  • Ausdruck der Dyserythropoese sind z. B. eine Sideroblastose, Ringsideroblasten, Kernfragmentierungen und -entrundungenDyserythropoese:myelodysplastische Syndrome.

  • Ausdruck der Dysgranulopoese sind u. a. Blastenvermehrungen.

  • Die Dysgranulopoese:myelodysplastische SyndromeDysmegakaryopoese zeigt sich u. a. durch Mikromegakaryozyten.

Der Blastenanteil im Knochenmark ist dabei der Dysmegakaryopoese:myelodysplastische Syndromewichtigste prognostische Faktor und wird deshalb zur Klassifikation herangezogen (Tab. 3.16): Je mehr Blasten im Knochenmark, desto ungünstiger die Prognose. Zudem spielt die Chromosomenanalyse eine wichtige Rolle. Bei der Hälfte aller MDS werden chromosomale Aberrationenmyelodysplastische Syndrome (MDS):Chromosomenanalyse gefunden, die zum Teil wichtige prognostische und therapeutische Implikationen haben (z. B. kann das 5q-Syndrom wirksam mit Thalidomid behandelt werden).
Therapie
Patienten mit niedrigem Risiko werden meist symptomatisch behandelt (Substitution von Blutprodukten, Gabe von Erythropoetin, Behandlung von Infektionen). Bei jüngeren Patienten mit fortschreitender Erkrankung und ungünstigem Risiko wird das MDS in der Regel wie eine AML behandelt, einschließlich der Behandlung mit einer allogenen Stammzelltransplantation.
Prognose
Die Prognose kann u. a. mithilfe eines Risikoscores (International Prognostic Scoring System, IPSS) eingeschätzt werden. Dabei werden der Blastenanteil, zytogenetische Veränderungen und die Anzahl der Zytopenien ermittelt. Bei Patienten mit einem niedrigen Risiko werden mittlere Überlebenszeiten von 5–6 Jahren angegeben. Patienten mit einem hohen Risiko haben ohne intensive Behandlung eine sehr schlechte Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von 5 Monaten.

Gerinnungsstörungen

Übersicht

hämatologische Erkrankungen:maligneDas myelodysplastische Syndrome (MDS):von-bisHämostasesystem umfaßt nicht nur die plasmatische Gerinnung und die Fibrinolyse als humorale Gegenspieler, sondern auch die Komponenten Gerinnungsstörungen:von-bisGefäßwand, Megakaryo- bzw. Thrombozyten sowie das retikuloendotheliale System. Bei einer Verletzung soll dieses extrem fein regulierte System von Aktivatoren und Inhibitoren das Blut rasch und lokal begrenzt in einen festen Zustand überführen, ansonsten aber seinen flüssigen Zustand gewährleisten. Erworbene oder angeborene Störungen führen entweder zu einer abnormen Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese) oder zur verstärkten Koagulabilität mit erhöhtem Thromboserisiko (Thrombophilie). Die hämorrhagische Diathese:GerinnungsstörungenThrombophilie ist dabei etwa 10-mal häufiger als eine hämorrhagische Diathese.
Koagulopathien bezeichnen ThrombophilieStörungen der plasmatischen Gerinnung bzw. Fibrinolyse. Ätiologisch unterschieden werden KoagulopathienDefektkoagulopathie (Mangel oder Fehlfunktion einzelner Faktoren), Verbrauchskoagulopathie (erhöhter Umsatz), Immunkoagulopathie (z. B. Autoantikörper bei SLE) und Hyperfibrinolyse.

Merke

Eine hämorrhagische hämorrhagische DiatheseDiathese ist definiert als eine über das normale Maß hinausgehende Blutungsneigung (zu stark, zu lange oder ohne adäquaten Anlass).

Einteilung hämorrhagischer Diathesen
Den vielen an der Blutstillung beteiligen Komponenten entsprechend kommen bei einer Blutungsneigung viele Ursachen infrage:
  • hämorrhagische Diathese:Einteilungthrombozytäre Störung (ca. 70 %): als Thrombopenie oder Thrombopathie; typisch sind petechiale (hämorrhagische Diathese:thrombozytäre Störungenflohstichartige) kutane Blutungen an hydrostatisch belasteten Partien und den Schleimhäuten

  • Koagulopathie (ca. 20 %): typisch sind Ekchymosen (kleinflächige KoagulopathienHautblutungen), Hämatome, Gelenkeinblutungen (Hämarthros), großflächige scharf umrandete Blutungen (Haut, Ekchymosen:KoagulopathieRetroperitoneum, Psoasloge) sowie Muskelblutungen

  • Vasopathie (ca. 10 %): zugrunde liegt eine pathologisch veränderte Gefäßstruktur; typisch sind Petechien (z. B. an den Knöcheln) bzw. nach VasopathieBlutstauung (Rumpel-Leede-Test, 3.7.3)

  • kombinierte Störungen: gemeinsames Vorliegen zweier der o. g. Störungen, z. B. bei Verbrauchskoagulopathie oder Von-Willebrand-Syndrom; Kombination aus petechialer und großflächiger Blutung

Physiologie der Blutstillung

VerbrauchskoagulopathieDer komplexe Ablauf der Blutstillung (Hämostase) erfordert Blutstillung:Physiologieeine Interaktion zwischen Gefäßwand, Thrombozyten und dem Hämostaseplasmatischen Gerinnungssystem (Abb. 3.39). Hämostase:physiologieLetzteres beinhaltet Gerinnungsaktivatoren und -inhibitoren sowie das Fibrinolysesystem. Die primäre Hämostase beinhaltet Vaskonstriktion und Bildung des Plättchenthrombus. Die Hämostase:primäresekundäre Hämostase bezeichnet die Blutgerinnung im engeren Hämostase:sekundäreSinne durch Aktivierung der plasmatischen Faktorenkaskade. Bereits jetzt initiiert die Freisetzung von tPA (tissue plasminogen activator) aus tPA (tissue plasminogen activator):HämostaseEndothelzellen die gegenregulatorische Fibrinolyse.
Das Hämostase:tPA (tissue plasminogen activator)Gefäßendothel bildet die Trennschicht zwischen den in der Gefäßwand vorliegenden Gerinnungsaktivatoren und dem Blut. Ist Fibrinolysedie Gefäßwand verletzt (exogen oder endogen) und das Endothel durchbrochen, wird die Gerinnung eingeleitet. Unter pathologischen Bedingungen kann es jedoch auch zu einer intravasalen Aktivierung der Gerinnung kommen.
Bei einer Störung der primären Hämostase setzt die übermäßige Blutung unmittelbar nach Verletzung ein, während Patienten mit Störungen der sekundären Blutstillung erst nach einem gewissen Zeitintervall abnorm bluten (z. B. postoperativ). Beim Von-Willebrand-Syndrom oder bei der Verbrauchskoagulopathie sind sowohl die primäre als auch die sekundäre Hämostase gestört.
Prinzipien der Blutstillung
Im Anschluss an die Verletzung des Endothels kommt es zu drei Prozessen, die letzten Endes alle der Blutstillung dienen (Abb. 3.39):
  • Vasokonstriktion: Sie tritt als Folge der Vasokonstriktion:BlutstillungEndothelverletzung auf und führt zur Drosselung des Blutflusses. Sie wird zum Blutstillung:Vasokonstriktioneinen reflektorisch, zum anderen durch die von den Blutplättchen abgegebenen Mediatoren Serotonin, ADP und Thromboxan A2 vermittelt (Details s. u.).

  • Thrombozytenpfropf: Dieser sog. weiße Thrombozytenpfropf:BlutstillungPlättchenthrombus bildet sich an der Läsion und dichtet die Gefäßwand provisorischBlutstillung:Thrombozytenpfropf ab. Seine Bildung verläuft in mehreren Schritten:

    • Plättchenadhäsion: Die verloren gegangene Integrität der Gefäßwand Plättchenadhäsion:Blutstillungführt zur Exposition von Kollagenfasern und anderen Proteinen Blutstillung:Plättchenadhäsionwie Fibronektin, Laminin und Vitronektin. An diese binden die thrombozytären Oberflächenrezeptoren (wie etwa GP Ib/IX) mithilfe von Intermediärmolekülen – v. a. dem Von-Willebrand-Faktor (vWF).

    • Thrombozytärer Gestaltwandel und Plättchendegranulation: Die durch Plättchendegranulation:Blutstillungdie Interaktion mit Zellwandkomponenten aktivierten Blutplättchen unterliegen nun Blutstillung:PlättchendegranulationFormänderungen (von Scheibe zu sphärisch) und geben die Speicherstoffe ihrer -Granula und Lysosomen ab (z. B. vWF, Platelet-derived Growth Factor, ADP, Serotonin, Hydrolasen) (Abb. 3.40).

    • Plättchenaggregation: Die abgegebenen Plättchenaggregation:BlutstillungInhaltsstoffe fördern die thrombozytäre Vernetzung durch das im Blut Blutstillung:Plättchenaggregationbereitliegende Fibrinogen und aktivieren außerdem Fibroblasten und glatte Muskelzellen.

  • Aktivierung der GerinnungsfaktorenGerinnungsfaktoren:Aktivierung: Die Gefäßverletzung aktiviert nicht nur die Thrombozyten, sondern auch Blutstillung:Gerinnungsfaktorendie plasmatischen Gerinnungsfaktoren (Kasten Gerinnungsfaktoren). Ihre kaskadenartige enzymatische Aktivierung an der Thrombozytenoberfläche führt letzten Endes zur Bildung von Thrombin, welches die im Blut gelöste Fibrin-Untereinheit Fibrinogen in das unlösliche Fibrin überführt. Dieses polymerisiert zwischen den Blutplättchen, wodurch es den Plättchenthrombus kontrahiert, stabilisiert und die Gefäßläsion dauerhaft verschließt. Hierbei entsteht aus dem ursprünglichen Thrombozytenpfropf ein Thrombozyten-Fibrin-Gerinnsel (wegen des Einschlusses von Erythrozyten auch roter Thrombus genannt). Dieser Thrombus wird durch den fibrinstabilisierenden Faktor XIII vor vorzeitiger Thrombolyse geschützt.

Gut zu wissen

GerinnungsfaktorenGerinnungsfaktoren sind i. d. R. Serinproteasen, aktivierte Faktoren werden generell mit dem Zusatz a versehen.

  • Faktor Faktor II FibrinogenFibrinogen

  • Faktor Faktor IIII ProthrombinProthrombin

  • Faktor Faktor IIIIII GewebethrombokinaseGewebethrombokinase/GewebsthromboplastinGewebsthromboplastin (tissue factor)

  • Faktor Faktor IVIV Kalzium:BlutstillungKalzium

  • Faktor Faktor VV ProaccelerinProaccelerin

  • Faktor Faktor VIVI aktivierter Faktor Faktor V:aktivierteraktivierter Faktor VV

  • Faktor Faktor VIIVII ProconvertinProconvertin

  • Faktor Faktor VIIIVIII Hämophilie-A-Hämophilie-A-FaktorFaktor oder antihämophiles Globulin, zirkuliert im Blut als ein aus 2 Teilen bestehender Komplex: dem koagulatorisch wirkenden Faktor VIII:C (antihämophiles Globulin A) und dem für die Thrombozytenaggregation bedeutenden Faktor VIII:vWF (von-Willebrand-Faktor oder vWF:Ag, Genaueres 3.7.5)

  • Faktor Faktor IXIX Hämophilie-B-Hämophilie-B-FaktorFaktor

  • Faktor Faktor XX Stuart-Prower-Stuart-Prower-FaktorFaktor

  • Faktor Faktor XIXI Rosenthal-Rosenthal-FaktorFaktor

  • Faktor Faktor XIIXII Hageman-Hageman-FaktorFaktor

  • Faktor Faktor XIIIFaktor I-XIII:BlutstillungXIII fibrinstabilisierender fibrinstabilisierender FaktorFaktor

Thrombozyten
Die Oberfläche der Thrombozyten ist mit einer Vielzahl spezifischer Rezeptoren ausgestattetThrombozyten:Blutstillung, die Adhäsion, Aktivierung, Aggregation und Blutstillung:ThrombozytenDegranulierung vermitteln. Das Zytoplasma der Thrombozyten enthält verschiedene Adhäsions- und Aggregationsfaktoren, z. B. ADP, vWF, Faktor V, Plättchenfaktor-4, etc. Der Inhalt der Granula wird nach Aktivierung freigegeben. Ebenso werden nach Aktivierung thrombozytenspezifische Prostaglandine gebildet und freigesetzt, vor allem das oxygenierte Arachidonsäure-Derivat Thromboxan A2. Dieses wirkt aggregationsfördernd und ist an der Gefäßkonstriktion beteiligt.

Cave!

Viele Medikamente hemmen die Thrombozytenaggregation:BlutstillungBlutstillung:ThrombozytenaggregationThrombozytenaggregation (Kasten Medikamente, die die Plättchenfunktion hemmen auf S. 313). Die durch ASS vermittelte Hemmung ist irreversibel, da ASS die durch die thrombozytäre Zyklooxygenase katalysierte Thromboxan-A2-Bildung bleibend unterdrückt.

Plasmatische Blutgerinnung
Die plasmatische Blutgerinnung ist für dieBlutgerinnung s. Gerinnung sekundäre Blutstillung und damit den endgültigen Gerinnung:plasmatischeDefektverschluss verantwortlich. Sie beinhaltet die plasmatische Blutgerinnungkaskadenartige und autoamplifizierte Aktivierung von Enzymvorstufen oder -kofaktoren (Gerinnungsfaktoren). Diese werden fast ausschließlich in der Leber synthetisiert (F VIII auch zusätzlich im Gefäßendothel). Sie liegen im Plasma in weit höheren Konzentrationen vor als für den Ablauf der Gerinnung erforderlich, sodass es bei Mangelerkrankungen meist erst nach Abfall der Faktorenaktivität auf wenige Prozent zu klinischen Symptomen kommt.
Aktivierung der Gerinnungskaskade
Traditionell wurde zwischen exogenem Gerinnungskaskade:Blutstillungund endogenem System Blutstillung:Gerinnungskaskadeunterschieden (Abb. 3.41). Es gilt jedoch als etabliert, dass eine Gerinnungskaskade:Aktivierungderartige Unterteilung artefiziell und lediglich noch aus didaktischen Gründen gerechtfertigt ist. Die plasmatische Blutgerinnung kann durch Verletzung aller Schichten der Gefäßwand oder nur des Endothels, aber auch ohne jegliche Gefäßbeteiligung aktiviert werden. Dazu kann der initiierende Faktor (sog. tissue factor [TF], auch als FIII bzw. Gewebethrombokinase/-plastin bezeichnet) sowohl aus der extrazellulären Matrix als auch aus Endothel oder Monozyten freigesetzt werden:
  • Bei größeren äußeren Verletzungen mit Einblutung in das umliegende Gewebe aktiviert sekundenschnell der dortige TF den F VII (extrinsisches System).

  • Wird Gerinnung:intrinsisches Systemextrinsisches System):Gerinnunglediglich das Endothel intrinsisches System):Gerinnunggeschädigt (intrinsische Kaskade), beginnt die Initiierung vorwiegend Gerinnung:extrinsisches Systemin der Umwandlung von F XII in seine aktive Form (Abb. 3.41).

  • Als gemeinsame Endstrecke wird mithilfe von Kalzium der F X in Kalzium:Blutgerinnungseine aktive Form (Gerinnung:plasmatischeXa) umgesetzt, welche wiederum zusammen mit Kofaktoren die Bildung von Gerinnung:plasmatischeThrombin katalysiert. Als zentrales Molekül sorgt Thrombin dafür, dass aus Fibrinogen zunächst lösliche und später durch den Einfluss von F XIII unlösliche Fibrinpolymere gebildet werden. Als Zwischenstufen werden dabei Monomere gebildet.

Heute ist allerdings bekannt, dass der TF/F-VII-Komplex sowohl den F X als auch den F IX aktiviert (in Abb. 3.41 als gestrichelter Pfeil markiert), sodass diese starre klassische Unterteilung nicht länger haltbar ist.
Inhibitoren der Koagulation
Das plasmatische Gerinnungssystem verfügt über ein antagonistisch wirkendes Inhibitorsystem, welches in der Lage ist, im Sinne eines Gerinnung:plasmatischeInhibitorenGleichgewichts die Blutgerinnung an mehreren Stellen abzuschwächen. Folgende Faktoren verhindern so die überschießende Blutgerinnung:
  • Antithrombin (AT; früher ATIII): greift an Antithrombin:Gerinnungssystem, plasmatischeszahlreichen Stellen der Gerinnungskaskade ein. Zentrale Bedeutung hat dieGerinnung:plasmatische Inaktivierung von Thrombin (Faktor IIa) und F Xa; gehemmt werden jedoch auch die Faktoren XIIa, XIa und IXa.

Merke

Heparine wirken über Aktivierung von endogenem AT. Deswegen ist bei AT-Mangel die Heparinwirkung eingeschränkt. Hirudine sind dagegen direkte Thrombininhibitoren.

  • Protein C (Vitamin-K-Gerinnung:plasmatischeProtein Cabhängig): wird durch das prokoagulatorische Thrombin zu Protein Ca aktiviertProtein C:Gerinnungssystem, plasmatisches. Dieses inaktiviert F VIII und F V und zusätzlich den bei der Regulation der Fibrinolyse wichtigen Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI1). Protein C bremst also zum einen die Blutgerinnung und induziert zum anderen die Fibrinolyse.

  • Protein S (Vitamin-K-Gerinnung:plasmatischeProtein Sabhängig): Ko-Faktor des Proteins C.

Fällt einer der o. g. Inhibitoren Protein S:Gerinnungssystem, plasmatischesaus, besteht ein erhöhtes Thromboserisiko (3.8 und 2.4.3). Pharmakologische Modulatoren der Gerinnung sind in Abb. 3.42 dargestellt.
Fibrinolyse
Das Fibrinolysesystem limitiert die Gerinnselbildung (Schutz vor überschießender Koagulation) und baut zudem die nach definitivem Wundverschluss funktionslosFibrinolyse gewordenen Blutgerinnsel ab, wodurch die Gefäßdurchlässigkeit sichergestellt wird (Abb. 3.43).
Aktivierung der Fibrinolyse
Die Spaltung von Plasminogen zu Plasmin als Fibrinolyse:Aktivierungzentraler Schritt der Fibrinolyse (Abb. 3.43) kann durch PlasminogenGerinnungsfaktoren wie z. B. F XII, aber vor allem durch den Plasminendothelialen Gewebeplasminogen-Aktivator tPA sowie die in der Niere synthetisierte Urokinase initiiert tPA (tissue plasminogen activator)werden. Plasmin bindet mit hoher Affinität an Fibrin und Urokinase:Fibrinolysebewirkt die Proteolyse von Fibrin-Polymeren in kleinere Fibrinolyse:UrokinaseFragmente (Fibrin-Spaltprodukte), die dann von Makrophagen phagozytiert werden können. Plasminogen und tPA wurden bereits im Zuge der Gerinnung in den Thrombus eingebaut. Hierdurch werden Fibrinthromben effektiv aufgelöst, was therapeutisch durch das fibrin-selektive r-tPA genutzt wird.

Merke

Bei überschüssiger Stimulierung baut Plasmin auch Fibrinogen ab, sodass besser von Fibrin-/Fibrinogen-Spaltprodukten gesprochen wird.

Inhibitoren der Fibrinolyse (Antiplasmine)
Auch die Fibrinolyse ist eng durch spezifische Inhibitoren reguliert. Diese hemmen die tPA-Fibrinolyse:Inhibitorenabhängige Bildung und Aktivität von Plasmin. Die Antiplasmineentsprechenden Inhibitoren sind der Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI) sowie der 2-Plasmin-Inhibitor. Dies hat Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI)Implikationen für die Praxis: PAI ist der natürliche Antagonist bei tPA-basierter Lysetherapie, und die auf den 2-<03B1>2-Plasmin-InhibitorPlasmin-Inhibitor wirkende Tranexamsäure ist das wichtigste therapeutische Antifibrinolytikum und somit Antidot bei Lysekomplikationen.

Diagnostisches Vorgehen bei hämorrhagischer Diathese

Die genaue Beachtung von Blutungstyp und -anamnese sind klinisch schnelle und informative Wegweiser.
Anamnese
  • hämorrhagische Diathese:DiagnoseZahl und Art früherer Blutungsereignisse: verstärkte Blutung nach Zahnextraktion, Bagatelltrauma, Geburt? Waren Transfusionen erforderlichhämorrhagische Diathese:Anamnese? Abnorme Monatsblutung (zu stark, zu lang, außerhalb der Regel)?

  • eingenommene Medikamente, v. a. ASS und andere NSAR?

  • Familienanamnese: Blutungsneigung bei anderen Familienangehörigen?

Cave!

Bis zu 50 % der Patienten mit Hämophilie haben eine negative Familienanamnese.

Blutungstypen als diagnostische Wegweiser
  • Petechien (Abb. 3.44): spontan auftretende,Petechien flohstichartige Blutpunkte, die sich mit dem Glasspatel nicht wegdrücken lassen; typisch für hämorrhagische Diathese:Blutungstypenthrombozytäre oder vaskuläre Blutungsübel.

  • Purpura: polymorphes Exanthem, bestehend aus Petechien und kleinflächigen Hautblutungen (Ekchymosen); weist auf Purpuraeine vaskuläre und/oder thrombozytäre Ursache.

  • Hämatome (BlutergussEkchymosen): Häufigste Ursache ist eine Störung der Hämatomeplasmatischen Gerinnung. Treten im frühen Kindesalter bei Jungen nach geringsten Bluterguss (Hämatom)Belastungen großflächige Haut- oder Schleimhautblutungen (Sugillation oder Suffusion), Weichteilhämatome, ein retroperitoneales Hämatom, Muskel- oderSugillation Gelenkblutungen (Hämarthros) auf, ist Suffusioneine Hämophilie A oder B hochwahrscheinlich. Bei älteren Leuten ist bei gleichem klinischem Bild dagegen ein Vitamin-K-Mangel bzw. Hämarthroseine therapeutische Antikoagulation anzunehmen.

  • Menorrhagien, Epistaxis (Nasenbluten) und Menorrhagien:von-Willebrand-SyndromEpistaxis (Nasenbluten):von-Willebrand-SyndromSchleimhautblutungen können Nasenbluten (Epistaxis)Anzeichen für ein Von-Willebrand-Syndrom sein.

Rumpel-Leede-Test
Einfacher Schleimhautblutungen:von-Willebrand-SyndromTest zum Auslösen von Petechien Rumpel-Leede-Test:hämorrhagische Diatheseals Hinweis auf Vasopathien (erhöhte Kapillarfragilität) oder hämorrhagische Diathese:Rumpel-Leede-TestThrombozytopenie. Es erfolgt eine Blutstauung am Oberarm für 5 Minuten auf 10 mmHg über dem diastolischen Blutdruck (Puls der A. radialis muss tastbar bleiben). Im positiven Fall Nachweis von mehr als 5 Petechien in der Ellenbeuge.

Merke

Petechiale und zugleich großflächige Blutungen weisen auf eine kombinierte Gerinnungsstörung hin (z. B. Verbrauchskoagulopathie, Von-Willebrand-Syndrom).

Laborwerte zur Überprüfung der Blutgerinnung
Thrombozytenzahl
Normal 140–440 109/l (140.000–440.000/l)
  • Bei normaler Thrombozytenfunktion ist die hämorrhagische Diathese:Blutgerinnung, Überprüfung, LaborwerteBlutungszeit erst verlängert, wenn die Thrombozytenzahl < 100 109/l beträgt.

  • hämorrhagische Diathese:ThrombozytenzahlSpontanblutungen treten erst bei < 50 109/l auf (zunächst alsThrombozytenzahl:hämorrhagische Diathese Purpura nach Trauma).

  • Die Gefahr von lebensbedrohlichen Spontanblutungen (z. B. intrazerebralen Blutungen) besteht meist erst bei einer Thrombozytopenie < 10 109/l.

Thromboplastin-Zeit (Quick-Wert)
engl.: prothrombin time, PT
Normal 70–120 %.
  • Globaltest des ehemals als Quick-Wert:hämorrhagische Diatheseextrinsischprothrombin time (PT):hämorrhagische Diathese bezeichneten Systems (Abb. 3.45). Sie wird gemessen, indem PT (prothrombin time):hämorrhagische DiathesePatientenplasma Thromboplastin (Thromboplastin-Zeit:hämorrhagische DiatheseTierhirnextrakt) und Kalzium zugesetzt werden.

  • Pathologisch erniedrigt ist der Quick-Wert vhämorrhagische Diathese:Thromboplastin-Zeit. a. bei Mangel an F VII und F V sowie bei einer Störung der gemeinsamen Endstrecke der humoralen Gerinnung (F X, F II und Fibrinogen), z. B. im Rahmen eines Vitamin-K-Mangels und bei Lebererkrankungen (Synthesestörung).

Merke

Bei Mangel an Faktor VIII, IX, XI und XII bleibt der Quick-Wert normal!

INR
Normal: 0,9–1,15.
Da der Quick-Wert vom verwendeten Thromboplastin abhängt und damit laborspezifisch ist, wird heute meist die INR (International Normalized Ratio) verwendet. INR (International Normalized Ratio):hämorrhagische DiatheseDiese ist laborunabhängig, da sie die gemessene Prothrombin-Zeit im Verhältnis zum sog. International Sensitivity Index (ISI) ausdrückt. Der ISI International Sensitivity Index (ISI):hämorrhagische Diathesewird durch den Vergleich kommerzieller Thromboplastine mit einem WHO-Standard hämorrhagische Diathese:International Sensitivity Index (ISI)ermittelt. Zielwert für die antikoagulatorische Therapie einer unkomplizierten Beinvenenthrombose ist z. B. ein INR von 2–3 (bei älteren Patienten auch von 1,5–2). Bei rezidivierenden Thrombembolien ist dagegen ein INR-Wert von 3–4,5 anzustreben.
Partielle Thromboplastin-Zeit (PTT)
Wird auch als aktivierte PTT (aPTT) Theomboplastinzeit, partielle (PTT):hämorrhagische Diathesebezeichnet.
  • Die PTT wird hämorrhagische Diathese:Thromboplastinzeit, partielle (PTT)gemessen, indem dem Patientenplasma ein Oberflächenaktivator (Kaolin), ein Phospholipid (als PTT s. Thromboplastinzeit, partielleThrombozytenersatz) und Kalzium zugeführt werden. Der Normalwert ist stark methodenabhängig.

  • Die PTT gilt als Globaltest des ehemalig als intrinsisch bezeichneten Systems (F XII, XI, IX und VIII) sowie der gemeinsamen Endstrecke (Abb. 3.45). Bei Mangel an F VII bleibt die PTT normal. Eine isoliert verlängerte PTT weist auf die in Tab. 3.17 zusammengefassten Erkrankungen hin.

Merke

In der Praxis stellt eine Heparin-Therapie die häufigste Ursache für eine PTT-Verlängerung dar.

Thrombin-Zeit (TZ)
Sie misst die Umwandlung von Fibrinogen hämorrhagische Diathese:Thrombin-Zeit (TZ)in Fibrin durch Thrombin-Zeit (TZ):hämorrhagische DiatheseZugabe von Thrombin zu Testplasma und erfasst einen Fibrinogen-Mangel, FibrinogenFibrin-FibrinPolymerisationsstörungen, aber auch eine gesteigerte Fibrinogen-MangelAT-Wirkung, z. B. im Rahmen einer Heparin-Therapie. In der Praxis dient sie z. B. der Fibrin-PolymerisationsstörungenÜberwachung einer Lyse-Therapie.
Fibrinogen
Normal 6–12 mmol/l (2–4 g/l); Eine Erniedrigung ist meist im hämorrhagische Diathese:FibrinogenFibrinogen:hämorrhagische DiatheseRahmen einer hämorrhagische Diathese:BlutungszeitHyperfibrinolyse oder einerBlutungszeit:hämorrhagische Diathese Hyperfibrinolyse:Fibrinogen, ErniedrigungVerbrauchskoagulopathie zu sehen. Selten kommt eine angeborene Hypo-, Dys- Verbrauchskoagulopathie:Fibrinogen, Erniedrigungoder DysfibrinogenämieAfibrinogenämie vor.
Blutungszeit
Normal < 6 Hypofibrinogenämiemin; sie ist ein guter Globaltest Afibrinogenämiezur Abschätzung eines hämorrhagische Diathese:Blutungszeitintraoperativen Blutungsrisikos bei Thrombozytopathien (insbesondere bei normalerBlutungszeit:hämorrhagische Diathese Thrombozytenzahl). Sie ist auch verlängert bei Von-Willebrand-Syndrom oder Vasopathien.
Spezifische Tests
Im Gegensatz zu den o. g. Globaltests dienen diese der Bestätigung eines definierten Hämostasedefekts, z. B. die Bestimmung der Fibrin-/Fibrinogen-Spaltprodukte, Tests der Fibrin-/Fibrinogen-Spaltprodukte:hämorrhagische DiathesePlättchenaggregation und Bestimmungen der Einzelfaktorenaktivitäten. Das hämorrhagische Diathese:Fibrin-/Fibrinogen-SpaltprodukteAuftreten von Blutungen bei normalen Globaltests deutet z. B. auf einen Mangel an F XIII, ggf. auch auf ein mildes Von-Willebrand-Syndrom, eine Subhämophilie oder einen 2-Plasmin-Inhibitor-Mangel.
Labordiagnostik bei hämorrhagischer Diathese
Obwohl Anamnese und Befund oft <03B1>2-Plasmin-Inhibitor Mangelschon eine grobe Zuordnung der Blutungsursache erlauben, kann der genaue Defekt oft erst durch hämorrhagische Diathese:LabordiagnostikAnalyse der einzelnen an der Gerinnung beteiligten Komponenten lokalisiert werden. Die Parameter zur Erfassung einer pathologischen Blutungsneigung sind im Kasten Laborwerte zur Überprüfung der Blutgerinnung erläutert; die differentialdiagnostische Zuordnung fassen die Tab. 3.17 und Tab. 3.18 zusammen. Im klinischen Alltag besitzt die sog. bleeding card (www.card.haemostase.info) große Beliebtheit.

Thrombozytäre hämorrhagische Diathese

Übersicht
Die mittlere Lebensdauer zirkulierender Thrombozyten beträgt ca. 10 Tage. hämorrhagische Diathese:thrombozytäreEtwa 40 % des Thrombozytenpools zirkulieren nicht, sondern wird in der Milz thrombozytäre hämorrhagische Diathesegespeichert. Dies erlaubt im Bedarfsfall eine Reserve, wobei beim Gesunden auch die Thrombozytopoese bis zum Fünffachen der Norm gesteigert werden kann. Thrombozytenstörungen sind entweder quantitativer (Thrombozytopenie) oder qualitativer Art (Thrombozytopathie). Sie treten häufig gemeinsam auf.
Thrombozytopenie

Merke

ThrombozytopenieThrombozytopenien sind die häufigste (60–80 %) Ursache hämorrhagischer Diathesen.

Sie resultiert entweder aus einer Bildungsstörung, z. B. bei Knochenmarkinsuffizienz oder aus einer Umsatzstörung mit vermehrtem Plättchenverbrauch (Tab. 3.19). Eine Vermin-derung unter ca. 50 109/l kann zu petechialen Blutungen an Haut und Schleimhäuten führen (Abb. 3.44). Bei Petechien:Thrombozytopenienoch niedrigeren Thrombozytenzahlen ist oft die BlutungszeitThrombozytopenie:Petechien (S. 309 Laborwerte) verlängert. Thrombozytensubstitutionen vor Eingriffen (z. B. Endoskopie) sind bei < 20 109/l indiziert; vor Punktionen, Biopsien oder Operationen i. d. R. bereits bei < 50 109/l. Pro transfundierte Einheit kommt es zu einem Thrombozytenanstieg von ca. 5–10 109/l. Aufgrund des Restgehaltes an Leuko- und Erythrozyten erfolgt die Spenderauswahl nach AB0-Kompatibilität wie bei Erythrozytenkonzentraten, jedoch ohne anschließenden Bedside-Test (4.6.3).
Pseudothrombozytopenie
Differenzialdiagnostisch gegenüber der echten Thrombozytopenie abzugrenzen ist die Pseudothrombozytopenie (bei ca. 0,3 % der Bevölkerung): Durch Plättchenverklumpung wird eine falsch niedrige Thrombozytenzahl in Blutproben vorgetäuschtPseudothrombozytopenie, die in EDTA-beschichteten Röhrchen gesammelt werden. Die Diagnose wird durch Kontrolle des Befundes in zeitgleich gewonnenem Zitrat-Blut gestellt (Zitrat hemmt die Plättchenverklumpung).
Thrombozytopathien
Die Thrombozytopathie beschreibt eine gestörte Thrombozytenfunktion; in der Thrombozytopathie:von-bisFolge ist die primäre Blutstillung trotz oft normaler Thrombozytenzahlen verlangsamt. Eine ThrombozytenfunktionsstörungUnterscheidung in erworbene und angeborene Ursachen ist sinnvoll (Tab. 3.20).
Diagnostisches Vorgehen bei thrombozytär bedingter Gerinnungsstörung
Neben der Thrombozytenzahl sind oft eine Gerinnungsstörungen:thrombozytäreerweiterte Diagnostik zur Abklärung der möglichen Ursachen (z. B. Lebererkrankung, Medikamente,thrombozytäre Gerinnungsstörungen:Diagnose Malignom) sowie Spezialuntersuchungen nötig.
Anamnese
Vorausgegangener Infekt? Vorerkrankungen? Medikamente (Kasten Medikamente, die eine Plättchenfunktionsstörung induzieren können)?
Labor
  • Thrombozytenzählung in EDTA- und ggf. in Zitrat-Blut (s. o.).

  • Beurteilung der Gerinnungsstörungen:thrombozytäreThrombozytengröße Gerinnungsstörungen:thrombozytäreim peripheren Blutausstrich: große Thrombozyten sprechen für ein thrombozytäre hämorrhagische Diathese:s.a. Gerinnungsstörungen, thrombozytäreaktiviertes Knochenmark, d. h. eine kompensatorisch gesteigerte Neubildung (typisch für Umsatzstörungen oder vermehrte Sequestration). Eine Thromboanisozytose (ungleich große Thrombozyten) besteht bei MDS (3.6.6), bei myeloproliferativen Erkrankungen und angeborenen ThromboanisozytoseThrombozytopathien.

  • Beurteilung der anderen Zellreihen im peripheren Blut: eine begleitende Anämie liegt bei vielen Bildungsstörungen sowie bei vermehrter Sequestration vor, eine Panzytopenie bei vielen Bildungsstörungen und systemischem Lupus erythematodes.

  • Beurteilung der Erythrozyten im peripheren Blutausstrich: Schistozyten (Fragmentozyten) sprechen für eine mechanische Zerstörung (z. B. HUS, TTP) bzw. Sequestration.

  • Knochenmarkpunktion: Gerinnungsstörungen:thrombozytärebei gesteigertem Thrombozytenabbau ist der Anteil von Megakaryozyten erhöht, bei Knochenmarkpunktion:Gerinnungsstörungengestörter Thrombopoese dagegen vermindert. Eventuell ist eine Knochenmarkinfiltration durch ein Malignom nachweisbar.

  • Vitamin B12 und Folsäure sollten bestimmt werden, wenn die Knochenmarkuntersuchung eine Reifungsstörung zeigt (perniziöse Anämie, 3.3.4).

  • Ursächliche Hinweise können auch Thrombozytenantikörper (bei V. a. Autoimmunthrombozytopenie) und Plättchenfaktor-4 als Maß für den Thrombozytenantikörper:GerinnungsstörungenThrombozytenumsatz geben (Erhöhung bei beschleunigtem Umsatz, Erniedrigung bei Bildungsstörung).

  • Thrombozytenfunktionstests: Gerinnungsstörungen:thrombozytäreBleibt die Genese einer hämorrhagischen Diathese unklar und liegt eine normale Thrombozytenfunktionstests:GerinnungsstörungenThrombozytenzahl vor, so kann die Funktion der Thrombozyten im Labor mittels spontaner und induzierter Thrombozytenaggregation sowie des Gerinnungsstörungen:thrombozytäreThrombelastogramms untersucht werden. Letzteres gibt einen Thrombozytenaggregation:GerinnungsstörungenGerinnungsstörungen:thrombozytäreÜberblick über den Ablauf der endogenen Gerinnung und Fibrinolyse (Abb. 3.46Thrombelastogramm:Gerinnungsstörungen).

Gut zu wissen

Medikamente, die die Plättchenfunktion hemmen

Therapeutisch erwünscht:
  • ASS Acetylsalicylsäure:Thrombozytenfunktionshemmungund ThrombozytenfunktionshemmerPlättchenfunktionshemmer s. Thrombozytenfunktionshemmerandere NSAID (3.7.2)

  • Clopidogrel:ThrombozytenfunktionshemmungClopidogrel: hemmt die ADP-Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche (ADP wirkt aggregationsfördernd)

  • Ticlopidin:ThrombozytenfunktionshemmungTiclopidin: hemmt den Prostaglandin-2-Rezeptor irreversibel, dadurch wird ADP gehemmt

  • Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten:ThrombozytenfunktionshemmungAntagonisten (GPIIb/IIIa-Hemmer), z. B. Tirofiban, Eptifibatid, Abciximab: verhindern die Bindung von Fibrinogen an den aktivierten IIb/IIIa-Rezeptor

Unerwünscht ( Thrombozytopathie):
  • z. B. Thrombozytopathie:medikamentös induzierteThrombozytopathie:KortikosteroideKortikosteroide:ThrombozytopathieKortikosteroide (ggf. temporärer Anstieg der Thrombozytenzahl durch Mobilisation aus dem KM), Theophyllin, Antibiotika (Penizilline, Cephalosporine, Nitrofurantoin, Miconazol); Heparin; Fibrinolytika (Streptokinase, Urokinase); Plasmaexpander: z. B. Dextran, Hydroxyethylstärke

  • Antihypertensiva:ThrombozytenfunktionshemmungAntihypertensiva: Kalzium-Antagonisten, Propranolol, Nitroprussid, Nitroglyzerin

  • trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Nortriptylin)

  • andere: Phenothiazine, Chinidin, Halothan, Antihistaminika, Röntgenkontrastmittel

  • Nahrungsmittelbestandteile: z. B. Fischöle, Zwiebelextrakte, Knoblauch

Andere Untersuchungen
Wenn ein Hypersplenismus (3.5.1) als Ursache der Hypersplenismus:ThrombozytopenieThrombozytopenie vermutet wird, kann vor einer geplanten Splenektomie eine Thrombozytopenie:HypersplenismusThrombozytensequestrations-Szintigrafie mit 51Cr-markierten Thrombozyten sinnvoll sein. Sie kann bei unklarer Umsatzstörung einen vermehrten Thrombozytensequestrations-SzintigrafieAbbau in Leber und Milz nachweisen.
Immunthrombozytopenie (ITP)
Thrombozytopathie:von-bisSynonyma: Morbus ThrombozytopathieWerlhof, früher Immunthrombozytopenie:von-bisidiopathische thrombozytopenische Purpura
Klinik
ITP s. ImmunthrombozytopenieWerlhof-SyndromLinsengroße petechiale Blutungen Purpura:idiopathische, thrombozytopenischean Haut und Schleimhäuten (Abb. 3.44) die meist erst ab einer Thrombozytenzahl < 10 109/l auftreten. Immunthrombozytopenie:KlinikIn schweren Fällen kommt es zu Nasenbluten, Menorrhagien, bis hin zuMenorrhagien:Immunthrombozytopenie Epistaxis (Nasenbluten):Immunthrombozytopenietödlichen zerebralen Blutungen. Die akute Form tritt meist bei Kindern nach einem Nasenbluten (Epistaxis):Immunthrombozytopeniebakteriellen oder viralen (Röteln) Infekt auf. Die chronische Form betrifft überwiegend Erwachsene (F : M 3 : 1). Ein Infekt ist anamnestisch meist nicht zu eruieren.

Merke

Lymphadenopathie und Splenomegalie sprechen gegen die Diagnose ITP und weisen eher auf eine maligne Erkrankung hin, z. B. Lymphom, CML.

Ätiologie und Pathogenese
Gegen Infektionserreger gerichtete, mit Plättchenoberflächenantigenen (meist GP Ib/IX oder GP IIb/IIIa) kreuzreagierende Autoantikörper führen zu einem vermehrten Plättchenabbau im Monozyten-Makrophagen-System (RES). Die Ätiologie der Autoantikörperbildung ist unbekannt; ein Helicobacter-pylori-Befall des Magens ist Helicobacter pylori:Immunthrombozytopenieeine wahrscheinliche Ursache.
Diagnostisches Vorgehen
Das Blutbild Immunthrombozytopenie:Helicobacterpylorizeigt eine isolierte Thrombozytopenie. Das Thrombozytenvolumen ist oft erhöht (> 10 fl). Im Knochenmark ist der Immunthrombozytopenie:DiagnoseMegakaryozytenanteil erhöht (> 0,5 % aller kernhaltigen Zellen) und nach links verschoben, d. h., es liegen überwiegend jugendliche Megakaryozyten vor. Der Nachweis von IgG-Thrombozytenantikörpern gelingt in > 80 %, ist Thrombozytenantikörper:Immunthrombozytopeniejedoch nicht spezifisch für eine ITP. Spezifischer ist der Nachweis von AntikörpernImmunthrombozytopenie:Thrombozytenantikörper gegen thrombozytäre Oberflächenantigene, wobei die Diagnostik durch niedrige Thrombozytenzahlen erschwert wird. Zur Differenzialdiagnose der ITP gleichnamigen Kasten.

Gut zu wissen

Differenzialdiagnose der ITP

  • Hypersplenismus (3.5.1): Immunthrombozytopenie:Differentialdiagnosedeutlich vergrößerte Milz mit meist milder Panzytopenie (bei ITP ist die Milzgröße normal und das restliche Blutbild unauffällig)

  • Knochenmarkinsuffizienz:DifferentialdiagnoseKnochenmarkinsuffizienz: aplastische Störung mit einer Verminderung der Megakaryozyten im Knochenmark

  • Verbrauchskoagulopathie: zusätzliche Verminderung plasmatischer Gerinnungsfaktoren (F I, AT bzw. Quick , PTT )

  • sekundäre Thrombozytopenie, z. B. bei SLE oder HIV

  • medikamentös induzierte Thrombozytopenie (3.7.4)

Therapie
Sie ist nur bei bedrohlichen Blutungen sowie bei Thrombozytopenien < 20 109/l erforderlich, da Spontanremissionen relativ häufig sind. Bei Immunthrombozytopenie:Therapiepositivem Befund für Helicobacter pylori der Magenschleimhaut wird eine probatorische antibiotische Eradikation eingeleitet (6.4.3).
Glukokortikoide
Sie hemmen den vermehrten Thrombozytenabbau, indem sie die Affinität der Milzmakrophagen gegenüber dem Fc-Teil der Antikörper auf den Thrombozyten verringern sowie die Bindung der Antikörper an die Thrombozytenmembran vermindern. Etwa 80 % der Patienten sprechen auf eine Therapie mit Glukokortikoiden an. Ein Absetzen der Therapie Glukokortikoide:Immunthrombozytopenieführt nicht selten zu Rezidiven; in diesen Fällen wird längerfristig mit der Immunthrombozytopenie:Glukokortikoidekleinstmöglichen Dosis behandelt.
Immunglobuline
Bei bedrohlichen Thrombozytopenien mit deutlichen klinischen Zeichen der hämorrhagischen Diathese sollten Immunglobuline in hoher Dosis (1 g/kg KG) gegeben Immunglobuline:Immunthrombozytopeniewerden. Während Glukokortikoide erst nach mehreren Tagen Wirkung zeigen, Immunthrombozytopenie:Immunglobulinesetzt der Effekt der Immunglobuline deutlich schneller ein. Immunglobuline sollen die Sequestration von Thrombozyten ins Monozyten-Makrophagen-System hemmen. Diese Therapie ist teuer, jedoch in 90 % wirksam. Neuerdings kann bei rhesuspositiven Patienten anstelle der unspezifisch wirkenden Immunglobuline der gegen den Rhesusfaktor gerichtete Antikörper Anti-D gegeben werden. Dieser bindet Erythrozyten an die Makrophagen, sodass diese bereits besetzt sind und damit nicht mehr gegen Thrombozyten wirksam werden.
Splenektomie
Sie ist indiziert, wenn trotz mehrmonatiger Glukokortikoidtherapie Rezidive auftreten, wenn die Glukokortikoid-Therapie nur in unvertretbar hoher Dosis wirksam ist oder wenn nicht beherrschbare Blutungen auftreten. Elektiv tritt sie jedoch zunehmend hinter neuen Ansätzen wie Immunglobulingaben oder Rituximabtherapie zurück. Der Erfolg einer Splenektomie ist anzunehmen, wenn die Erkrankung auf Immunglobuline anspricht. Eine Thrombozytensequestrations-Szintigrafie hingegen besitzt keine gute Vorhersagekraft. Immer ist nach Splenektomie an eine Pneumokokken-Impfung zu denken (3.5.2).
Neuere Behandlunsgverfahren der ITP
Etwa die Hälfte der Fälle sprechen auf die initiale Glukokortikoid-Therapie an. Bei einem Rezidiv wird zunächst erneut mit Glukokortikoiden, evtl. auch Immunglobulinen oder Anti-D behandelt. Weitere Möglichkeiten bestehen in der Gabe Anti-D:Immunthrombozytopenievon Immunsuppressiva, Zytostatika, dem CD20-Antikörpers Rituximab Immunthrombozytopenie:Anti-Dsowie Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten:ImmunthrombozytopenieRituximab:ImmunthrombozytopenieImmunthrombozytopenie:RituximabRomiplostim, Immunthrombozytopenie:Thrombopoietin-Rezeptor-AgonistenEltrombopag). Romiplostim:ImmunthrombozytopenieThrombozytentransfusionen werden nurEltrombopag:Immunthrombozytopenie Thrombozytentransfusionen:Immunthrombozytopenieals Ultima Ratio bei vital bedrohlichen Blutungen durchgeführt, da durch die Zufuhr von Immunthrombozytopenie:ThrombozytentransfusionenFremdantigenen der Autoimmunprozess noch weiter angekurbelt werden kann und ggf. zusätzlich Antikörper gegen körpereigene Thrombozyten (Iso-Antikörper) gebildet werden.
Prognose
In 70–80 % kommt es zur partiellen oder kompletten Remission. Die Letalität beträgt etwa 4 %, Hauptursache sind intrazerebrale Blutungen.
Arzneimittelbedingte thrombozytopenische Purpura
Ätiologie
Zugrunde liegt die Bildung von arzneimittelbedingte thrombozytopenische PurpuraFremdoberflächen entweder durch Anlagerung von Medikamenten bzw. Haptenen an die Purpura:thrombozytopenischeThrombozytenmembran (Haptentyp) oder durch Veränderung der Plättchenoberflächenstruktur durch Medikamenten- oder Metaboliteneinwirkung (Autoimmuntyp) mit der Folge eines verstärkten Thrombozytenabbaus vor allem in der Milz. Auslösende Medikamente sind im Kasten Thrombozytopenische Purpura zusammengefasst. Somit ist der Entstehungsmechanismus zwar immunthrombozytopenisch aber weniger idiopathisch als bei der eigentlichen ITP.

Gut zu wissen

Thrombozytopenische Purpura: auslösende Medikamente

Heparin, Chinidin, Chinin, Cotrimoxazol, Rifampicin, Paracetamol, Diclofenac, Paraaminosalicylsäure, Carbamazepin, Furosemid, Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Cimetidin, Ranitidin und Procainamid.
Therapie
Die Therapie besteht im Weglassen aller potenziell auslösenden Medikamente.
Sonderform: Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)
Heparine (Pharma-Info in 2.4.3) sind die HIT (Heparin-induzierte Thrombozytopenie)Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT)verbreitetsten prophylaktischen und therapeutischen Antikoagulanzien, weswegen die HIT ein Thrombozytopenie:Heparin-induzierte (HIT)wichtiges, durch die zunehmende Verwendung fraktionierter (niedermolekularer, LMW) Heparine jedoch seltener werdendes Krankheitsbild ist.
HIT Typ I (nicht-immunologische Form)
  • Klinik: häufigster HIT (Heparin-induzierte Thrombozytopenie):Typ 1Typ, früher Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT):Typ 1Beginn (Tag 1–5), milde Form, keine Blutungsneigung, spontane Besserung, geringe Thrombozytopenie:Heparin-induzierte (HIT)klinische Bedeutung

  • Ursache: vermehrte Thrombozytensequestration durch eine Heparin-induzierte Steigerung der Plättchenaggregation. Sie betrifft 1–5 % der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten, bei Behandlung mit fraktioniertem Heparin ist die Zahl deutlich geringer.

  • Labor: typische milde Thrombozytopenie um 100 109/l. Nach 1–5 Tagen kommt es meist zu einer spontanen Rückbildung,

  • Therapie: Wechsel auf niedermolekulare Heparine.

HIT Typ II (durch Antikörper bedingte Form)
  • Klinik: schwere Thrombopenie und arterielle oder venöse Thrombosen. Blutungen treten in etwa 5 % d. F. auf. Im Gegensatz Thrombozytopenie:Heparin-induzierte (HIT)zur HIT I später Beginn (Tag 5–20) mit Thrombozytenabfall auf < 100 109/l. Nach Re-Exposition kann der Abfall innerhalb von Stunden auftreten. Die Letalität beträgt bis 25 %.

  • Ursache: durch eine Immunreaktion werden Antikörper gegen einen Heparin-Protein-Komplex induziert. Dies führt zu einer Plättchenagglutination. Die HIT vom Typ II betrifft ca. 1 % der Patienten, die mit unfraktioniertem Heparin i. v. behandelt werden. LMW-Heparine (low molecular weight) sind ca. 30-mal seltener auslösend. Bei 40 % der Patienten sind venöse oder auch arterielle Gefäßverschlüsse nachweisbar (White-Clot-Syndrom), deshalb dürfen keine Thrombozyten gegeben werden (hierdurch könnten weitere Thrombosen entstehen).

  • Diagnostik: Allein bei Verdacht auf eine HIT Typ II (selbst bei noch fehlender Laborbestätigung) wird Heparin sofort abgesetzt und als Screening ein Plättchenaggregationstest (PAT) eingeleitet. Als Bestätigungstest wird der Heparin-induzierte Plättchenaktivierungs-Assay (HIPAA) verwendet.

  • Therapie: Bei weiterhin nötiger Antikoagulation werden nicht mit Heparin kreuzreagierende Antikoagulanzien eingesetzt: Hirudine (z. B. Refludan), Danaparoid (Orgaran) oder Argatroban (Argatra).

Merke

Bei jeder thrombembolischen Komplikation unter Heparin-Gabe an eine HIT denken!

Koagulopathien

Übersicht
Hirudine:Heparin-induzierte ThrombozytopenieGemeinsam ist den Koagulopathien die fehlende Aktivierbarkeit eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren. Dies ist zurückzuführen auf deren Fehlen (z. B. Koagulopathien:von-bisAfibrinogenämie), Verminderung (z. B. Hypofibrinogenämie) oder qualitativen Defekt (z. B. Dysfibrinogenämie). Man unterscheidet angeborene und erworbene Ursachen. Zu den angeborenen Ursachen zählen die Hämophilien A und B (Tab. 3.21). Zu den erworbenen Ursachen zählen die Verbrauchskoagulopathie und der Vitamin-K-Mangel.
Therapeutisches Prinzip
Therapie der Wahl ist die möglichst gezielte Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors nach Analyse der Einzelfaktorenaktivität, evtl. auch die Substitution von Frischplasma.
Hämophilie A und B
X-chromosomal-rezessiv vererbte Blutungsleiden mit Verminderung der Aktivitäten von F-VIII:C (Hämophilie A, Abb. 3.47Faktor-VIII-Mangel:Hämophilie AFaktor-IX-Mangel:Hämophilie A) bzw. F IX (Hämophilie B), die im Normalfall nur bei Hämophilie AMännern zur klinischen Ausprägung kommt. Die Klinik der Hämophilie Bbeiden Formen ist identisch.
Mit einer Häufigkeit von 1 auf 5.000 männliche Neugeborene ist die Hämophilie A der häufigste Defekt der sekundären Hämostase (3.7.2); die Hämophilie B ist mit 1/15.000 männlicher Neugeborener deutlich seltener.
Genetik
Das Gen für F VIII ist groß und besetzt etwa 0,1 % der Länge des X-Chromosoms. Mehrere Hämophilie A:GenetikGenmutationen sind beschrieben, in 50 % liegt eine Inversion des Introns 21 Hämophilie B:Genetikvor. Bis zu 30 % der Defekte sind auf Spontanmutationen zurückzuführen. Dies erklärt die oft negative Familienanamnese. Das Gen für F IX ist kleiner und liegt ebenfalls auf dem langen Arm des X-Chromosoms; auch hier kommen Spontanmutationen vor.
Klinik
Je nach Schweregrad treten bereits im frühen Kindesalter Blutungen auf, die im Hämophilie A:KlinikMissverhältnis zum auslösenden Trauma stehen:
  • Hämophilie B:KlinikEinblutungen in große Gelenke: dadurch ausgelöste entzündliche Veränderungen und Reparaturprozesse können so schwerwiegend sein, dass es zur Hämarthros:HämophilieInvalidisierung kommt

  • Einblutungen in Muskulatur und Weichteile: Gefahr des Kompartment-Syndroms mit Extremitätenverlust

  • abdominelle Blutungen: akutes Abdomen

  • lang anhaltende Hämaturien: Gefahr von Anämie bzw. postrenalem Nierenversagen durch Verlegung der ableitenden Harnwege

  • Hämaturie:Hämophilieintrakranielle Blutungen.

Cave!

Über 10 % der Hämophilen sterben an intrakraniellen Blutungen.

Je nach Restaktivität der Gerinnungsfaktoren bei den betroffenen männlichen Patienten spricht Blutungen:intrakranielleman von schwerer (Aktivität < 1 %), mittelschwerer (1–5 %) oder leichter (5–15 %) Hämophilie bzw. von Subhämophilie (15–50 %). Bei den lediglich heterozygot betroffenen Frauen (Konduktorinnen) liegt die Aktivität meist > 50 % und der Defekt hat selten Krankheitswert.
Diagnostisches Vorgehen
Leitdiagnostikum ist die isoliert verlängerte PTT bei normaler Blutungszeit und normalem Quick-Wert. Die Bestimmung Hämophilie A:Diagnoseder Gerinnungsaktivität der F VIII und IX sichert die DiagnoseHämophilie B:Diagnose.
Therapie
Gerinnungsfaktoren werden vorzugsweise i. v. substituiert (geringere Blutungsgefahr). Zum Einsatz kommen Hämophilie A:TherapieKonzentrate aus den jeweils fehlenden Faktoren, bei Hämophilie BHämophilie B:Therapie auch Prothrombin-Komplex-Konzentrat.
  • Bei bereits eingetretenen Blutungen werden frühestmöglich Faktorkonzentrate gespritzt, wegen der kurzen HWZ von ca. 8 Stunden etwa 3-mal täglich (Therapiedauer Tab. 3.22). Die Konzentratdosis richtet sich nach der Schwere der Blutung (Tab. 3.22).

Merke

Als Faustregel gilt: 1 E/kg KG hebt den Faktorspiegel im Blut um 1,5 %.

  • Bei leichten Blutungen und mittelschwerer bis leichter Hämophilie lassen sich diese auch durch das Hämophilie A:Desmopressinsynthetische ADH-Analogon DDAVP (DesmopressinHämophilie B:Desmopressin, Minirin) beherrschen; es stimuliert das Gefäßendothel zur Ausschüttung des dortigen Faktors VIII. DDAVP ist zur Desmopressin:HämophilieHeimbehandlung auch als Nasenspray verfügbar (Octostin).

  • Patienten mit schwerer Hämophilie und häufigen Blutungen werden regelmäßig, z. B. 3/Woche, prophylaktisch substituiert (Heimbehandlung). Eine Faktor-VIII-Aktivität von > 15 % bzw. eine Faktor-IX-Aktivität von > 20–25 % erfordert dagegen keine regelmäßige Therapie zur Vermeidung von Spontanblutungen. Substituiert wird hier nur bei spontanen Blutungen oder vor geplanten operativen Eingriffen. Dabei richtet sich die Konzentratdosis nach der Schwere des operativen Eingriffs (Tab. 3.22).

Nach wie vor werden aus gepooltem Plasma gewonnene Faktor-VIII-Präparate verwendet, da die neueren rekombinanten Produkte noch immer sehr teuer sind. Da die gepoolten Präparate heute hoch gereinigt und virusinaktiviert sind, ist das Risiko einer Infektion äußerst gering. Weitere Risiken sind Unverträglichkeitsreaktionen sowie die Induktion von Hemmkörpern gegen die fehlenden Gerinnungsfaktoren (Hemmkörperhämophilie, Kasten).

Gut zu wissen

Hemmkörperhämophilie

Durch die HemmkörperhämophilieFaktorsubstitution bei Hämophilie können hemmende Auto-AK gegen Gerinnungsfaktoren induziert werden. Durch die Faktor-Aktivitätsminderung kommt es zur hämorrhagischen Diathese. Sie tritt bei 10–20 % der Hämophilie-A- und 2–5 % der Hämophilie-B-Patienten auf. Sehr viel seltener kann sie auch primär ohne voran gegangene Exposition, also auch bei Patienten ohne Hämophilie, entstehen. Durch Plasma-Mischversuche kann der Hemmkörper diagnostiziert werden. Eine Fortführung der Substitution mit erhöhter Dosis kommt nur bei niedrigen AK-Titern in Betracht. In Hämophiliezentren kann versucht werden, durch Hochdosis-Infusionen des betreffenden Faktors Immuntoleranz zu erzielen. Auch durch teilaktivierte Prothrombin-Konzentrate (aktivierte F VII, IX und X) als sog. Bypass-Produkte wird versucht, den Defekt zu umgehen.
Von-Willebrand-Syndrom (vWS)
Überwiegend autosomal-dominant vererbte HemmkörperhämophilieBlutungsneigung mit Verminderung oder qualitativem Defekt des Von-Willebrand-Faktors (vWF, 3.7.2 sowie von-Willebrand-Jürgens-SyndromKasten Von-Willebrand-Faktor). Das vWS ist die häufigste angeborene von-Willebrand-Faktor (vWF)Gerinnungsstörung mit einer Inzidenz von etwa 1/1.000; leichte (subklinische) Formen kommen bei bis zu 1 % der Bevölkerung vor.
Entsprechend der Funktion des vWF ist bei einem Defekt nicht nur die humorale Gerinnung, sondern auch die Thrombozytenfunktion beeinträchtigt. Ein sekundäres (erworbenes) vWS kann bei Aortenklappenstenosen oder Kunstklappen (ursächlich spielen Scherkräfte am hochmolekularen vWF eine Rolle) sowie bei myeloproliferativen oder lymphatischen Neoplasien entstehen.

Gut zu wissen

Von-Willebrand-Faktor (vWF)

Der vWF ist ein in Plasma, von-Willebrand-Faktor (vWF)Endothelzellen, Basalmembranen der Gefäße und Thrombozyten vorkommendes Glykoprotein. Seine Synthese findet in Endothelzellen und Megakaryozyten statt. Er stabilisiert den Faktor-VIII (Abb. 3.47) und vermittelt die Interaktion des F-VIII-Komplexes mit dem Endothel. Seine Faktor-VIII:C-unabhängige Funktion ist die Vermittlung von Plättchenadhäsion und -aggregation. Fehlt der vWF, so sind also sowohl die plasmatische Gerinnung (verminderte Gerinnungsaktivität des F-VIII-Komplexes) als auch die Thrombozytenfunktion beeinträchtigt.
Der Faktor-VIII-Komplex besteht somit aus zwei funktionellen Untereinheiten:
  • dem für die plasmatische Gerinnung (aktiviert F X) verantwortlichen F VIII:C (dessen Mangel führt zur klassischen Hämophilie A)

  • dem Von-Willebrand-Faktor (vWF oder vWF:Ag); wenn dieser an den F-VIII-Komplex gebunden ist, schreibt man auch: F VIII:vWF.

Merke

In gesundem Plasma getestet, zeigen die Thrombozyten bei vWS eine normale Funktion.

Klinik
Die Manifestation der Erkrankung ist sehr variabel. Häufig sind Haut- und Schleimhautblutungen (z. B. Epistaxis, von-Willebrand-Jürgens-Syndrom:KlinikGingivablutungen, Ekchymosen) und Menorrhagien; petechiale Blutungen kommen vor allem bei den leichteren Formen vor. Oft fällt die Erkrankung durch verlängerte Blutungen nach Operationen (z. B. Zahnextraktion) auf. In schweren Fällen treten Einblutungen in die Gelenke (Hämarthros) und intramuskuläre Hämatome auf. Die Ursachen für die Variabilität liegen zum einen in der Heterogenität des zugrunde liegenden Gendefekts, zum anderen daran, dass die vWF-Plasmakonzentration von Blutgruppe, systemischer Entzündungsaktivität (vWF ist ein Akute-Phase-Protein), Schwangerschaft und anderen Begleiterkrankungen abhängig ist.

Merke

Das vWS zeigt klinisch einen Mischtyp aus plasmatischer und thrombozytärer Gerinnungsstörung.

Das Vorliegen eines vWF kann direkt in einem Immunoassay bestimmt werden; seine Funktion kann über die sog. Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation gemessen werden: Diese ist sowohl bei Verminderung des vWF als auch bei vWF-Funktionsstörungen vermindert, der Test wird deshalb z. T. als Screening-Test eingesetzt. Genetisch ist das vWS äußerst heterogen, mit resultierenden quantitativen und/oder qualitativen Veränderungen des vWF. Klinisch lassen sich daher mehrere Phänotypen unterschieden.
  • Typ I (häufigste Form, 80 %): Der an sich intakte vWF ist quantitativ reduziert. Je nach Aktivität des vWF besteht eine leichte oder mäßige von-Willebrand-Jürgens-Syndrom:Typ I-IIIBlutungsneigung.

  • Typ II (15 %): qualitativer Defekt des vWF mit gestörter Thrombozytenadhäsion. F VIII:C und vWF können vermindert oder normal sein. Je nach Pathomechanismus werden zwei Unterformen unterschieden:

    • Typ IIA ohne Thrombozytopenie

    • Typ IIB mit Thrombozytopenie (dies ist durch eine erhöhte Affinität des defekten vWF an einen Oberflächenrezeptor der Thrombozyten bedingt).

  • Typ III (5 %): völliges Fehlen des vWF, daher meist schwere hämorrhagische Diathese mit Schleimhautblutungen.

Merke

Die Klinik und der Schweregrad des vWS (nicht jedoch der Typ) können sich im Verlauf des Lebens ändern.

Labor
Auch die Laborbefunde sind variabel. Die PTT und die Blutungszeit sind meist verlängert, die Ristocetin-induzierte von-Willebrand-Jürgens-Syndrom:LaboruntersuchungenPlättchenaggregation ist oft stark vermindert. Der vWF ist in Abhängigkeit vom Typ normal bis fehlend. Dies gilt auch für die Thrombozytenzahl. Für die Unterscheidung der Subtypen ist die Multimer-Analyse mittels SDS-Elektrophorese in Speziallabors notwendig.
Therapie
Wie bei den Hämophilien ist die medikamentöse Therapie bei akuter Blutung und zur Blutungsprophylaxe vor und nach Operationen angezeigt:
  • von-Willebrand-Jürgens-Syndrom:TherapieLeichte Formen (vWF-Aktivität > 10 %): Eine DDAVP-Gabe ist ausreichend (Wirkprinzip s. o. Hämophilie A und B). DDAVP wirkt vor allem bei Patienten mit Typ-I-Erkrankung. Nach ca. 3-tägiger Therapie lässt die Wirkung wegen Desmopressin:von-Willebrand-Jürgens-SyndromEntleerung der Endothelreserven für vWF allmählich nach.

  • Eine Ausnahme stellt der (seltene) Typ IIB dar, hier darf DDAVP nicht gegeben werden, da dies eine Thrombozytenaggregation auslösen könnte.

  • Mittelschwere (vWF-Aktivität 1–10 %) und schwere (< 1 %) Formen: Hier ist die Gabe von F-VIII-Hochkonzentraten (v. a. HaemateHS) notwendig. Diese Konzentrate sind im Gegensatz zu den bei der Hämophilie A verwendeten Produkten nicht durch monoklonale Antikörper gereinigt und enthalten deshalb nennenswerte Mengen von vWF.

  • Kontrazeptiva wirken bei Menorrhagien; Tranexamsäre bei reinen Schleimhautblutungen

Cave!

Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS sind bei vWS kontraindiziert!

Prothrombin-Komplex-Mangel
Die Faktoren des Prothrombin-Komplexes (Prothrombin, Faktoren VII, IX und X) werden Vitamin-K-abhängig hepatisch synthetisiert (Kasten Vitamin K und die BlutgerinnungProthrombin-Komplex-Mangel). Der bei einem Mangel an Vitamin K auftretende Blutungstyp ähnelt dem bei Hämophilie. Aufgrund der Multimorbidität älterer Menschen ist bereits bei einem Quick-Wert unter 10 % mit bedrohlichen, auch zerebralen Blutungen zu rechnen.

Gut zu wissen

Vitamin K und die Blutgerinnung

Aufnahme: Vitamin Vitamin K:GerinnungssystemGerinnung:Vitamin KK ist ein fettlösliches Vitamin. Es wird überwiegend mit pflanzlicher Nahrung zugeführt (Vitamin K1) Vitamin K1bzw. im Darm durch Mikroorganismen gebildet (Vitamin K2) Vitamin K2und im terminalen Ileum und Kolon Gallensäure-abhängig resorbiert.
Funktion: Für die Synthese der Faktoren des Prothrombin-Komplexes (F II, VII, IX, X) sowie der Inhibitoren Protein C und S ist die Anwesenheit von Vitamin-K-Hydrochinon erforderlich.
Ätiologie und Pathogenese
Faktoren des Prothrombin-Komplexes können aus Prothrombin-Komplex-Mangel:Ätiologiedrei Gründen erniedrigt sein:
  • eingeschränkte Prothrombin-Komplex-Mangel:PathogeneseSyntheseleistung der Leber aufgrund eines Leberparenchymschadens (z. B. Leberzirrhose)

  • gesteigerter Umsatz: Vor allem bei der Verbrauchskoagulopathie kommt es zur Erniedrigung aller Gerinnungsfaktoren durch eine disseminierte Aktivierung der Gerinnung.

  • Vitamin-K-Mangel: Ursachen Vitamin-K-Mangel:Prothrombin-Komplex-Mangelhierfür sind eine verminderte Vitamin-K-Zufuhr mit der Nahrung (z. B. längere Prothrombin-Komplex-Mangel:Vitamin-K-Mangelparenterale Ernährung ohne Vitamin-K-Zusatz), eine verminderte Produktion von Vitamin K2 über Mikroorganismen durch eine längere breitbandantibiotische Therapie oder eine gestörte Vitamin-K-Resorption bei primären Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Sprue), Resektionen oder infolge einer Fett-Malabsorption (Pankreasinsuffizienz oder Gallensäuremangel). Auch Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Marcumar) bedingen eine Verminderung der hepatozellulären Vitamin-K-Hydrochinon-Bildung.

Diagnostisches Vorgehen
Diagnostisch richtungweisend ist der erniedrigte Quick-Wert bei nur gering Prothrombin-Komplex-Mangel:Diagnoseverlängerter PTT durch die Verminderung von Faktor IX. Die Einzelfaktorenanalyse zeigt eine Quick-Wert:Prothrombin-Komplex-MangelErniedrigung aller Vitamin-K-abhängigen Faktoren (F II, VII, IX, X sowie Protein C und S), während nicht-Vitamin-K-abhängige Faktoren normal sind. Zur Differenzierung eines Leberparenchymschadens von anderen Ursachen kann ein Koller-Test (gleichnamiger Kasten) durchgeführt werden.

Gut zu wissen

Koller-Test

Bestimmung des Quick-Wertes vor Prothrombin-Komplex-Mangel:Koller-TestKoller-Test:Prothrombin-Komplex-Mangelund nach i. v. Gabe von Vitamin K.
  • Fehlender Anstieg des erniedrigten Quick-Wertes spricht für eine Synthesestörung (z. B. Leberzirrhose).

  • Ein Anstieg um > 30 % spricht dagegen für einen Vitamin-K-Mangel bei Malnutrition, Darm-Fehlbesiedlung oder Resorptionsstörung, wie z. B. bei primärer Darmerkrankung.

Therapie
Prinzip: Bei bedrohlichen Blutungen werden die fehlenden Gerinnungsfaktoren substituiert. Sind die Blutungen nicht bedrohlich, wird Vitamin K Prothrombin-Komplex-Mangel:Therapiegegeben, um damit die körpereigene Faktorenbildung zu steigern.
Bei bedrohlichen Blutungen
Substitution der fehlenden Gerinnungsfaktoren des Prothrombin-Komplexes (z. B. in Form von PPSB Prothrombin II, Prokonvertin VII, Stuart-Prower-Faktor X, antihämophiles Globulin B [ F IX]). Bei Prothrombin-Komplex-Mangel:PPSBzusätzlicher Erniedrigung anderer Gerinnungsfaktoren, z. B. bei Leberparenchymschädigung (hepatogene Koagulopathie), ist der Ausgleich mittels Fresh Frozen Plasma (FFP) physiologischer (1 ml FFP enthält etwa 1 Einheit Gerinnungsfaktoren). Zusätzlich sollte Vitamin K Prothrombin-Komplex-Mange:Fresh Frozen Plasma (FFP)oral oder parenteral gegeben werden, da die Halbwertszeit von PPSB-Konzentraten begrenzt ist.

Merke

PPSB enthält herstellungsbedingt konzentrierte aktivierte Gerinnungsfaktoren. Eine Überdosierung kann daher zu lebensbedrohlichen Thrombembolien führen.

Bei nicht-bedrohlicher Blutung
Vitamin-K-Gabe. Die Applikationsform richtet sich nach der Vitamin K:Prothrombin-Komplex-MangelUrsache der Verminderung des Prothrombin-Komplexes:
  • In Prothrombin-Komplex-Mange:Vitamin KAbwesenheit einer Resorptionsstörung, z. B. bei Breitbandantibiotika-Therapie oder Antikoagulanzien-Überdosierung

  • führt die Gabe von 20 mg Vitamin K p. o. zu einem Anstieg des Quick-Wertes um ca. 30 % innerhalb von 12 Stunden.

  • Bei Resorptionsstörung (z. B. Verschlussikterus) muss Vitamin K parenteral gegeben werden; hierbei sind allerdings anaphylaktische Reaktionen vorgekommen.

Andere Gerinnungsfaktor-Mangelzustände
Faktor-XII-Mangel
Seltene autosomal-rezessive Erkrankung. Die Vorphase der Gerinnung ist extrem verlängert (PTT isoliert maximal verlängert). Der Faktor-XII-Mangel ist nicht durch Blutungskomplikationen, sondern durch thrombembolische Ereignisse aufgrund einer mangelnden Aktivierung der Faktor-XII-MangelFibrinolyse gekennzeichnet. Therapeutisch ist evtl. eine Antikoagulation erforderlich.
Faktor-XIII-Mangel
Selten angeborene, häufiger erworbene Blutungsneigung infolge erhöhten Faktorenumsatzes (z. B. bei Colitis ulcerosa oder Faktor-XIII-MangelVerbrauchskoagulopathie). Gebildetes Fibrin wird nicht ausreichend quervernetzt und ist daher brüchiger; es kommt dadurch typischerweise zu Nachblutungen nach primär unauffälliger Blutstillung und zu Wundheilungsstörungen. Die Therapie besteht in der Substitution von Faktor-XIII-Konzentrat.
Hypo- und Afibrinogenämie
Sehr seltene quantitative Koagulopathien:von-bisSynthesestörungen des Fibrinogens. Hämophilieähnliche Blutungen kommen vor.

Vaskuläre hämorrhagische Diathesen

AfibrinogenämieHypofibrinogenämieErhöhte Blutungsneigung durch lokalisierte vaskuläre hämorrhagische DiatheseGefäßwandveränderungen oder eine generell erhöhte Gefäßfragilität bei Strukturveränderungen der hämorrhagische Diathese:vaskuläreGefäßwandschichten (z. B. Ehlers-Danlos-Syndrom) oder des Endothels (z. B. bei Vaskulitis). Eine vaskulär bedingte hämorrhagische Diathese führt selten zu lebensbedrohlichen Blutungen. Die Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren sind meist normal, bei ausgedehnten Gefäßfehlbildungen oder einer schweren Vaskulitis ist jedoch eine Verbrauchskoagulopathie (3.7.7) möglich.
Purpura Schoenlein-Henoch
Erworbene Hypersensitivitätsvaskulitis vor allem Purpura:Schoenlein-Henochbei Kindern und (seltener) JugendlichenSchoenlein-Henoch-Purpura. Die Ätiologie ist unklar: infektiös-allergisch (häufig nach Hypersensitivitätsvaskulitisvorausgegangenem Infekt der oberen Atemwege, in ca. 50 % Influenza A) oder medikamentös-allergisch. Pathogenetisch liegt eine Typ-III-Immunreaktion (Arthus-Typ) mit subendothelialen Ablagerungen von Immunkomplexen und Komplementaktivierung vor.
Klinik
2–3 Wochen nach einem Infekt treten makulopapulöse, zum Teil hämorrhagische Effloreszenzen vor allem an den Streckseiten der Extremitäten und in Gelenknähe auf. Oft bestehen Fieber, Schwellungen der großen Gelenke (ca. 70 %) sowie abdominelle Schmerzen (50–80 %), Letztere oft mit GIT-Blutung. Bei 30 % der Patienten sind klinisch auch die Nieren beteiligt in Form einer IgA-Nephritis ohne Proteinurie (gute Prognose) oder mit Proteinurie (schlechtere Prognose). Bisweilen entwickelt sich auch eine Polyserositis (Pleuritis, Perikarditis) oder ZNS-Beteiligung (Kopfschmerzen, Verhaltensstörungen).
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird klinisch gestellt. Das Serum-IgA ist meist erhöht. Meist ist eine Erythrozyturie, seltener eine Proteinurie nachweisbar.
Therapie
Die Therapie ist symptomatisch, da die Erkrankung im Regelfall selbstlimitierend ist. Die Prognose ist gut, sofern sich keine chronische Glomerulonephritis entwickelt.
Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie
Synonym: Morbus Osler-Rendu
Autosomal-dominant vererbte Erkrankung Osler-Rendu-Syndrommit starker Teleangiektasie:hämorrhagische, hereditärePenetranz. Sie ist gekennzeichnet durch Gefäßerweiterungen und -brüche durch hämorrhagische Teleangiektasie, hereditäreVerlust kontraktiler Elemente in der Gefäßwand.
Klinik
Es finden sich sternförmige Teleangiektasien (deren rote Farbe verschwindet nach Druck mit einem Glasspatel) am Übergang der Arteriolen und Venolen, v. a. an Lippen, Zunge (Abb. 3.48) und Fingerspitzen, seltener in Lunge, Gastrointestinaltrakt und Leber. Darüber hinaus kommen petechiale Blutungen an Haut und Schleimhäuten, aber auch am Magen-Darm-Trakt vor, die oft klinisch relevant sind und mit höherem Lebensalter häufiger werden. In der Lunge können sich arteriovenöse Fisteln mit konsekutiver Hypoxämie entwickeln. Der Rumpel-Leede-Test (3.7.3) ist negativ. Die Therapie ist umstritten, evtl. können große Hämangiome embolisiert werden.
Weitere vaskuläre hämorrhagische Diathesen
Kasabach-Merritt-Syndrom
In großen vaskulären Tumoren (Riesenhämangiomen) kann es zur Aktivierung Kasabach-Merritt-Syndromder endogenen Gerinnung mit resultierender Thrombozytopenie und Riesenhämangiome:Kasabach-Merritt-SyndromVerbrauchskoagulopathie kommen. Dies wird dann als Kasabach-Merritt-Syndrom bezeichnet. Wenn möglich, wird eine chirurgische Resektion oder Bestrahlung des betroffenen Hämangioms angestrebt.
Hippel-Lindau-Syndrom
Retinozerebellare Angiomatose mit Netzhautablösung infolge multipler, ein- oder Hippel-Lindau-Syndrombeidseitig auftretender zystischer kapillärer Hämangiome. von-Hippel-Lindau-SyndromEin Befall tritt auch in Kleinhirn, Rückenmark, Pankreas, Leber und Niere auf. Die Erkrankung wird zu den Phakomatosen gezählt und ist wahrscheinlich dominant erblich.
Ehlers-Danlos-Syndrom
Erbliche Störung der Kollagen-Histogenese mit Hyperelastizität der Haut und des Bindegewebes, die zu erhöhter Verletzlichkeit der Haut mit Hyper- Ehlers-Danlos-Syndrombzw. Depigmentierung und Teleangiektasien besonders an den Extremitätenstreckseiten sowie Überstreckbarkeit der Gelenke führt. Oft kombiniert mit Herz- und Gefäßfehlbildungen.
Hereditäre Purpura simplex
Hauptsächlich Frauen betreffende, meist harmlose Purpura. Vor allem prämenstruell treten schmerzhafte, flächenhafte, aber harmlose Haut- und Schleimhautblutungen (Purpura:simplex, hereditäreTeufelsflecken) auf.
Stoffwechselbedingte Purpura
Eine Purpura kann z. B. bei Vitamin-C-Mangel (Skorbut: Purpura:stoffwechselbedingteerhöhte Kapillarfragilität durch Kollagensynthesestörung), Diabetes mellitus und bei Morbus Cushing auftreten.
Purpura senilis
Skorbut:PurpuraHäufige Störung mit kleinflächigen, harmlosen Hautblutungen (Ekchymosen) an Gesicht, Handrücken, Unterarmen und Beinen bei atrophischer Altershaut. Purpura:senilisAls Residuen bleiben braun pigmentierte Flecken.
Autoimmunerkrankungen bzw. Vaskulitiden
Zum Beispiel bei systemischem Lupus Purpura:AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen:Purpuraerythematodes, Panarteriitis nodosa, Morbus Wegener, SklerodermiePurpura:Vaskulitis, rheumatoider Arthritis. Details 12.
Medikamentös induzierte Purpura
Vaskulitis:PurpuraDas klinische Bild ist variabel. Bei Verdacht sollten die in Frage kommenden Medikamente abgesetzt werden; Kasten Medikamente, die eine vaskuläre Purpura induzieren können.Purpura:medikamentös induzierte

Gut zu wissen

Medikamente, die eine vaskuläre Purpura induzieren können

  • Schmerzmittel: z. B. ASS, Phenacetin

  • Antiarrhythmika: z. B. Atropin, Digoxin, Chinidin

  • Schlafmittel: z. B. Chloralhydrat, Barbiturate, Meprobamat

  • Antibiotika: z. B. Penizilline, Piperacillin, Sulfonamide, Isoniazid, Chloramphenicol, Chinin

  • Antidiabetika: z. B. Chlorpropamid, Tolbutamid

  • Antihypertensiva: z. B. Furosemid, -Methyldopa, Reserpin

  • andere: Allopurinol, Cumarine, Östrogene, Arsenika, Goldsalze, Iodid, Quecksilber.

Störungen des Fibrinolysesystems

Verbrauchskoagulopathie
Die Verbrauchskoagulopathie (disseminierte intravasale Gerinnung; engl. Verbrauchskoagulopathie:von-bisdisseminated intravascular coagulation, DIC) ist eine Fibrinolysestörungen:von-bisdisseminated intravascular coagulation s. DICkomplexe erworbene Gerinnungsstörung, bei der die Störung des DIC (disseminatierte intravaskuläre Gerinnung):von-bisFibrinolysesystems nur einen Teil des Gesamtgeschehens darstellt. Die DIC ist charakterisiert durch eine – von Entzündungsmediatoren eingeleitete – intravasale Blutgerinnung, die letztendlich den thrombotischen Verschluss kleiner Gefäße bedingt und damit die Organperfusion beeinträchtigt. Gleichzeitig kommt es im Rahmen des gerinnungsinduzierten Verbrauchs von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren zu einer hämorrhagischen Diathese mit Blutungen. Das an sich physiologische Bremsen und Gasgeben-Prinzip des Gerinnungssystems ist damit pathologisch auf die Spitze getrieben (Abb. 3.49) – die resultierenden Ausfallserscheinungen koexistieren.
Klinisch im Vordergrund stehen die oft ausgedehnten Blutungen. Thrombozyten, Quick-Wert und PTT können zunächst noch normal sein, das Fibrinogen ist stark erniedrigt und die Fibrin-Spaltprodukte (D-Dimere) sind erhöht (Tab. 3.23).
Klinik
Eine Verbrauchskoagulopathie verläuft oft DIC (disseminatierte intravaskuläre Gerinnung):Kliniklebensbedrohlich. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch ein Nebeneinander von Blutungen des Verbrauchskoagulopathie:Klinikthrombozytären (v. a. Petechien, Schleimhautblutung, Blutung aus Stichkanälen) und plasmatischen Typs (Ekchymosen, gefolgt von nekrotisierenden Hämorrhagien an Akren und Druckstellen).
Ätiologie und Pathogenese
Jede schwere Erkrankung mit DIC (disseminatierte intravaskuläre Gerinnung):ÄtiologieZusammenbruch der Verbrauchskoagulopathie:ÄtiologieGewebeintegrität (z. B. Trauma, schwere Hämolyse, Operationen an thrombokinasereichen Organen wie Prostata, DIC (disseminatierte intravaskuläre Gerinnung):PathogenesePankreas, Pulmo, Plazenta [4P]) oder jede systemische Entzündungsreaktion (Sepsis, toxinvermittelt) kann eine DIC induzieren (Tab. 3.24).

Merke

Deshalb überschneiden sich die Ursachen der DIC mit denen des Systemic inflammatory Response Syndrome (SIRS, 13.6).

Lokal begrenzte Formen kommen bei Gefäßanomalien und eher chronische Verläufe (smoldering DIC) bei Karzinomerkrankungen vor.
Bei der Aktivierung des Gerinnungssystems spielen zum einen Gewebefaktoren (z. B. Freisetzung von Thrombokinase, etwa bei Trauma), zum anderen proinflammatorische Zytokine (z. B. IL-6, Tumornekrosefaktor-, etwa bei Sepsis) eine entscheidende Rolle.
Diagnostisches Vorgehen
Kein einzelner Laborwert kann eine DIC beweisen. HinweisendVerbrauchskoagulopathie:Diagnose sind eine Thrombozytopenie (empfindlichster Parameter) mit Nachweis vonDIC (disseminatierte intravaskuläre Gerinnung):Diagnose Fibrin-Monomeren oder Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukten wie etwa D-Dimeren. Die Fibrin-Monomere zeigen dabei die intravasale Gerinnung an, Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukte (D-Dimere) sind Marker der später einsetzenden reaktiven Hyperfibrinolyse.
Fibrinogen und Antithrombin sind bereits früh vermindert. Alle Gerinnungsfaktoren fallen in ihrer Aktivität ab, die Globaltests PTT, Quick und Thrombin-Zeit fallen entsprechend pathologisch aus. Der Schweregrad der DIC korreliert mit dem Ausmaß der Erniedrigung von AT, Fibrinogen und Thrombozyten.
Therapie
Die Behandlung der DIC ist schwierig. Verbrauchskoagulopathie:TherapieDas wichtigste Therapieprinzip ist die Behandlung der auslösenden Ursache (z.DIC (disseminatierte intravaskuläre Gerinnung):Therapie B. Sepsis). Ist dies erfolglos, müssen im Falle manifester Blutungen Plasmafaktoren (FFP) und Blutplättchen ersetzt werden. Die Gabe von niedrig dosiertem Heparin zur Bremsung der Gerinnungsneigung zeigt nur im Stadium I einen (moderaten) Effekt. Hohe Dosen von AT-Konzentraten werden in schweren Fällen eingesetzt, um die Blutgerinnung zu hemmen, z. B. wenn die AT-Spiegel auf < 50 % der Norm Verbrauchskoagulopathie:von-bisabgefallen sind.

Thromboseneigung (Thrombophilie)

Fibrinolysestörungen:von-bisDie explosive Gerinnungsstörungen:von-bisprokoagulatorische Antwort auf eine Gefäßschädigung ist Thromboseneigungüberlebenswichtig. Genauso wichtig ist die räumliche und zeitliche Begrenzung Thrombophiliedieser Antwort durch inhibitorische Faktoren. In der Gerinnungskaskade sind im Wesentlichen drei Inhibitoren regulierend wirksam: Antithrombin (früher: Antithrombin III ATIII), Protein C und Protein S. Fällt einer von ihnen aus, wird das Gleichgewicht zwischen prokoagulatorischen Faktoren und gerinnungshemmenden Einflüssen zugunsten der Gerinnung verschoben, wodurch das Thromboserisiko steigt. Die durch mangelnde Wirkung des aktivierten Proteins C charakterisierte APC-Resistenz (s. u.) ist die häufigste Ursache der Thrombophilie.

Merke

Nicht nur eine (z. B. durch Mangel an Gerinnungsinhibitoren) gesteigerte Gerinnung kann eine Thrombophilie bedingen, sondern auch eine Fibrinolysehemmung (z. B. durch Plasminogen-Mangel oder Dysfibrinogenämie) und – gemäß der Virchow-Trias – auch eine überschüssige Plättchenaktivierung (z. B. Thrombozythämie), rheologische Störungen (z. B. Hyperviskositätssyndrom, 11.5.4) und Gefäßwandveränderungen (z. B. bei Vaskulitis, Herzklappenveränderungen, aber auch Hyperhomozysteinämie, s. u.).

Klinisch im Vordergrund stehen bei der Thrombophilie venöse oder APC-Resistenzarterielle Thrombosen, ggf. oft schon in früherem Lebensalter oder mit ungewöhnlicher Lokalisation (2.4.3).
Angeborene Ursachen der Thrombophilie
  • Angeborene APC-ResistenzThrombophilie:Ursachen: Etwa 90–95 % dieser Fälle werden durch eine Punktmutation verursacht, bei der am Faktor V in der Position 506APC-Resistenz:angeborene Arginin durch Glutamin ersetzt ist (Faktor-V-Leiden). Hierdurch wird die Spaltung (und damit Inaktivierung) des Faktor-V-Moleküls durch APC verhindert. Die homozygote APC-Resistenz betrifft nur etwa 0,02 % der Bevölkerung und geht mit einem sehr hohen Thromboserisiko (ca. 11-mal höher als bei Heterozygoten) einher. Aber auch die heterozygote Form der APC-Resistenz ist mit einem erhöhten Thromboserisiko verbunden. Die Prävalenz der heterozygoten Form der APC-Resistenz ist hoch (10 %). Bei ca. 25 % der Patienten unter 60 Jahren mit einer Thrombembolie ohne erkennbare Ursache (wie z. B. Tumorerkrankungen oder postoperative Immobilisierung) kann eine heterozygote APC-Resistenz gefunden werden. Die Thrombemboliegefahr steigt bei zusätzlichen Risiken (hohes Alter, Operationen, Einnahme von Ovulationshemmern) deutlich an.

  • Hereditäre Hyperhomozysteinämie: Die Plasmahomozystein-Konzentration bei der homozygoten Form beträgt > 100 mmol/l (normal < 16 mmol/l) Hyperhomozysteinämie:hereditäreund führt durch die Thromboseneigung zu einem erhöhten Risiko für KHK, Schlaganfall und pAVK. Auch die heterozygote Form (Plasmahomozystein-Konzentration 16–25 mmol/l), die ca. 5 % der Bevölkerung betrifft, geht mit einer mäßigen Thrombophilie einher. Ursache ist eine Aktivierung der Endothelzelle durch die erhöhte Homozystein-Konzentration.

  • Antithrombin-Mangel: Unterschieden werden ein quantitativer (Typ I: AT um etwa 50 % vermindert) und ein qualitativer Mangel (Typ II: Antithrombin-MangelKonfigurationsänderungen des AT-Moleküls). Ein homozygoter AT-Mangel ist mit dem Leben nicht vereinbar (Typ I) bzw. führt schon beim Neugeborenen häufig zu thrombembolischen Komplikationen. Ein heterozygoter AT-Mangel zeigt sich durch venöse Thrombosen oft schon vor dem 25. Lebensjahr.

  • Prothrombin-G20210A-Mutation: Diese führt zu einem erhöhten Plasma-Prothrombin-Spiegel und kann bei ca. 7 % aller Thrombosepatienten Prothrombin-G20210A-Mutationnachgewiesen werden.

  • Protein-C-Mangel: Analog zum Defekt bei hereditärem AT-Mangel werden ein quantitativer (Typ I) und ein qualitativer Mangel (Typ II) Protein-C-Mangelunterschieden. Klinisch dominieren Thrombosen schon in der ersten Lebenshälfte.

  • Protein-S-Mangel: Protein S ist ein Ko-Faktor des Proteins C. Beim Protein-S-Mangel werden drei Typen mit unterschiedlicher Aktivität Protein-S-Mangeldes Proteins unterschieden.

Erworbene Inhibitormängel
Die erworbene APC-Resistenz wird durch Antikörper ausgelöst, die die Wirkung von APC an seinen Substraten, den aktivierten Faktoren Va und VIIIaAPC-Resistenz:erworbene, hemmen.
Durch Eiweißverlust beim nephrotischen Syndrom oder Enteropathie kann es zu einem nephrotisches Syndrom:Thrombophiliesekundären AT-Mangel kommen. Therapie: Behandlung der Thrombophilie:nephrotisches SyndromGrunderkrankung, evtl. orale Antikoagulation. Das Chemotherapeutikum Asparaginase, insbesondere seine pegylierte Form, führt zum Abbau von AT und Fibrinogen, was Thrombophilie und/oder Blutungen verursachen kann. Beim Lupus-Antikoagulans oder Thrombophilie:Lupus-AntikoagulansAntiphospholipid-Syndrom können Lupus-Antikoagulans:ThrombophilieAntikörper gegen Anti-Phospholipid-Syndrom:Thrombophiliegerinnungsaktive Phospholipide nachgewiesen werden (mehr 12.9.2). Ein Thrombophilie:Anti-Phospholipid-Syndromvorübergehender, erworbener Mangel an Protein C und S kommt im Rahmen der DIC (3.7.7Protein-C-Mangel:erworbener) sowie in der Initialphase der Cumarintherapie vor.
Diagnostisches Vorgehen
Indikationen
Protein-S-Mangel:erworbenerEine weiterführende Abklärung ist indiziert bei tiefer Beinvenenthrombose, einer Lungenembolie oder arteriellen Thrombose bei Patienten < 45 Jahre, Thrombophilie:Diagnoserezidivierenden Thrombosen, Thrombosen in atypischer Lokalisation (z. B. intrakraniell), Thrombosen während der Schwangerschaft oder postpartal sowie bei Thrombose:rezidivierenderezidivierenden Spontanaborten. Auch eine positive Familienanamnese sollte eine Abklärung veranlassen.

Merke

Eine Thrombophilie-Diagnostik ist in der Akutphase einer Thrombose nicht sinnvoll (Gerinnungssystem im Aufruhr). Ausnahme: Bestimmung von HIT-Antikörpern (3.7.4), AT, Plasminogen und Lupus-Antikoagulans (12.9.2).

Thrombophilie-Screening
Ein Globaltest für Thrombophilie existiert nicht. In Kenntnis der möglichen Auslöser wird folgendes Minimalprogramm zusammengestellt:
  • GlobaltestsThrombophilie:Screening der Gerinnung: Thromboplastin-Zeit, PTT, TZ, Thrombozytenzahl

  • Einzeltests: funktioneller APC-Resistenz-Test, Lupus-Antikoagulans, AT, Protein C, Protein S, Fibrinogen, Homozystein im Plasma, bei entsprechender Klinik auch HIT-Diagnostik (3.7.4)

  • weiterführende Diagnostik in Speziallabors.

Praxisbezug

Die Blutabnahme zur Thrombophilie-Diagnostik sollte nicht in die Zeit der oft 3–12 Monate dauernden Marcumarisierung nach dem Thrombose-Erstereignis fallen. Sie erfolgt entweder vor der oralen Antikoagulation (Asservation von Zitrat-Plasma, das eingefroren für eine spätere Analyse zur Verfügung steht) oder kann nach Beendigung der Marcumar-Therapie geschehen bzw. wiederholt werden.

Therapie
Eine prophylaktische Substitution kommt nur für Patienten mit angeborenem AT-Mangel und bei homozygotem Protein-C-Mangel infrage. Bei Thrombophilie:Therapienachgewiesenem Thrombophilierisiko durch angeborene Inhibitormängel (AT, Protein C und Protein S) ist nach dem ersten thrombembolischen Ereignis evtl. eine lebenslange orale Antikoagulation erforderlich (Pharma-Info Orale Antikoagulanzien).

Pharma-Info: Orale Antikoagu- lanzien (Vitamin-K-Antagonisten)

Wirkstoffe

Thrombophilie:Antikoagulantien, orale
  • Phenprocoumon (z. B. Marcumar)

  • Warfarin (Coumadin)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

PhenprocoumonVitamin-K-Antagonisten WarfarinPharma-Info:Antikoagulantien, oraleAntikoagulantien, orale:Pharma-Infohemmen die Vitamin-K-Vitamin-K-Antagonisten:Pharma-Infovermittelte -Carboxylierung von Glutaminsäure in Gerinnungsfaktorvorstufen und Pharma-Info:Vitamin-K-Antagonistensomit die Synthese von Prothrombin (F II), den Faktoren VII, IX und X sowie von Protein C und S. Die Wirkung tritt mit einer Latenz von 1–3 Tagen ein. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 100 %. Bemerkenswert ist bei Phenprocoumon die hohe Plasmaeiweißbindung von über 99 % (wodurch zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten möglich sind)!

Indikationen

Langzeitprophylaxe thrombembolischer Erkrankungen, überlappend im Anschluss an eine Heparin-Behandlung:
  • Z. n. tiefer Bein- oder Beckenvenenthrombose

  • Lungenembolie

  • Herzerkrankungen mit erhöhtem Embolierisiko (Klappenfehler, Kardiomyopathie)

Nebenwirkungen

  • Multiple Blutungen (GIT, Harnblase, ZNS, Unterhautgewebe). Die Therapie besteht im Absetzen des Wirkstoffs, der Vitamin-K-Gabe und ggf. dem Antidot Prothrombin-Konzentrat

  • Allergie, Haarausfall, verzögerte Kallusbildung, Nausea, Erbrechen, Diarrhö, selten arzneibedingte Hepatitis

Absolute Kontraindikationen

Schwangerschaft, Hochrisiko-Aneurysmen, frischer apoplektischer Insult, unmittelbar postoperativ und posttraumatisch, floride Ulcera ventriculi/duodeni, Sepsis, Endokarditis, floride Tbc, höhergradige Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Relative Kontraindikationen

Hypertonie über 200/100 mmHg, fehlende Patienten-Compliance (z. B. Suchterkrankung), Stadien nach resezierten Ulcera ventriculi/duodeni, Nephrolithiasis, nekrotisierendes Tumorleiden, laufende myelosuppressive Chemotherapie.

Wechselwirkungen

  • Kombination mit Stoffen, die ebenfalls eine sehr starke Plasmaeiweißbindung aufweisen, besonders nicht-steroidale Antiphlogistika, führt zu einer erheblichen Wirkungsverstärkung durch Kompetition mit Phenprocoumon um die Plasmaeiweißbindung.

  • Wirkungsverstärkend durch Hemmung des Abbaus wirken Chloramphenicol, Chinidin, Paracetamol, Allopurinol

  • Wirkungsabschwächend wirken Barbiturate, Griseofulvin, Rifampicin

Probleme der klinischen Anwendung

Da Phenprocoumon neben den prokoagulatorischen Substanzen auch die Synthese von Protein C und S hemmt, kann durch unterschiedliche Halbwertszeiten der verschiedenen Faktoren in der Initialphase der Therapie die Blutgerinnbarkeit sogar gesteigert sein.
Cave: Die initiale Thrombophilieneigung unter Phenprocoumon erklärt auch die Gefahr der sog. Marcumar-Nekrose. Daher muss überlappend in der Initialphase immer auch Heparin gegeben werden!

Therapiekontrolle

Quick-Wert (Ziel bei strenger Antikoagulation: 15–25 %) bzw. INR (Ziele Kasten Laborwerte in 3.7.3).
Die INR kann neuerdings vom Patienten zu Hause an einem Blutstropfen selbst kontrolliert werden (analog der Blutzuckerselbstmessung).
  • Vorteil: bessere Einstellung, weniger Blutungskomplikationen

  • Nachteil: teure Teststreifen, nur bei ausgewählten Patienten praktikabel.

Passende Fragen unter
(Anleitung s. vordere Buchdeckel-Innenseite)

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