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B978-3-437-41114-4.00007-3

10.1016/B978-3-437-41114-4.00007-3

978-3-437-41114-4

OberbauchorganeOberbauchorgane (ohne Magen) in der Vorderansicht.

[L190]

Unterseite der Leber.

[L190]

LeberläppchenLeberläppchen. Im Zentrum des Leberläppchens wird das Blut über die Zentralvene in die V. cava inferior abgeleitet. Am Rande befinden sich die PeriportalfelderPeriportalfelder.

[L190]

LebersinusoideLebersinusoide, Disse-Diss-RaumRaum, GallenkapillarenGallenkapillaren.

[L190]

Zentrale Bedeutung der Leber am Beispiel des Cholesterin- bzw. Lipoproteinstoffwechsel:LeberLeber:LipoproteinstoffwechselLipoproteinstoffwechsels. Wird CholesterinCholesterin durch die Leber im Überschuss produziert oder ist der LDL-Rezeptor LDL-Rezeptor-Defektdefekt, wird LDL vermehrt in Endothelzellen abgelagert, die dadurch zu Schaumzellen degenerieren und zu Schaumzellen:AtheroskleroseAtherosklerose:SchaumzellenAtherosklerose führen (s. Pathogenese der Atherosklerose, 2.5.1). CETP Cholesterylester-Cholesterylester-Transferprotein (CETP)CETP (Cholesterylester-Transferprotein)Transferprotein; IDL (intermediate density lipoproteins)IDL Intermediate-Density-Lipoprotein; TG TriglyzerideTriglyzeride; LRP LDL-Rezeptor-LDL-Rezeptor-ähnliches Protein (LRP)ähnliches Protein; SR-A Scavenger-Rezeptor Scavenger-Rezeptor A (SR-A)A; SR-BI Scavenger-Rezeptor Scavenger-Rezeptor BI (SR-BI)BI; RUA rezeptorunabhängige Aufnahme; ABCA1 ATP-binding cassette transporter ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1)A1; O Sauerstoff-Radikal.

[L141]

GallensäurenkreislaufGallensäurenkreislauf.

[L190]

Sonografischer Normalbefund einer Leber im Längsschnitt in der Medioklavikularlinie (linkes Bild). Im Vergleich dazu der Befund bei Fettleberhepatitis (rechtes Bild). Das Organ ist vergrößert und das Echomuster verdichtet (heller).

[M181]

Pathogenese der Cholestase.

[L157]

Auswirkungen der Cholestase.

[L157]

Ätiologie und Morphologie der Leberzirrhose. Leberzirrhose:MorphologieLeberzirrhose:ÄtiologieDie alkoholisch bedingte Zirrhose ist meist mikronodulär, die hepatitisbedingte Zirrhose überwiegend makronodulär. Ein sicherer Rückschluss von der Morphologie auf die Ätiologie ist aber nicht möglich.

[L157]

Umgehungskreisläufe bei Pfortaderhochdruck.

[L190]

Mögliche Lokalisationen der portale Hypertension:Strömungshindernisse, LokalisationStrömungshindernisse (schwarz) bei portaler Hypertension.

[L157]

Ikterus bei Virushepatitis:IkterusIkterus:VirushepatitisVirushepatitis mit typischer Gelbfärbung der Haut und Bindehaut (Sklerenikterus).

[T209]

Bilirubin-Bilirubin-StoffwechselStoffwechsel.

[L190]

Klassifikation des Ikterus.

[L157]

Ausgeprägter Aszites (Trommelbauch) bei einer alkoholischen Leberzirrhose. Die verstärkte Venenzeichnung der Bauchhaut (Caput medusae) ist Zeichen eines Pfortader-Umgehungskreislaufs. Ikterus und Zeichen der allgemeinen Kachexie bei Leberzirrhose

[T209]

Symptome bei Lebererkrankungen:SymptomeLebererkrankungen (Auswahl).

[L190]

Spider-Spider-Nävi:LebererkrankungenNävi. Die Läsionen lassen sich typischerweise wegdrücken.

[T209]

Palmarerythem:LeberzirrhoseLeberzirrhose:PalmarerythemPalmarerythem bei einem Patienten mit Leberzirrhose.

[T209]

Übersicht über die Laborkonstellationen bei verschiedenen Lebererkrankungen. TG Triglyzeride.

[L157]

Lebererkrankungen:ImmunglobulineImmunglobuline:LebererkrankungenImmunglobuline in der Serumelektrophorese bei chronischen Lebererkrankungen.

[L157]

Schematische Darstellung typischer Leberbefunde in der Sonografie.

[L215]

Drei horizontale CT-Schnitte durch die Leber. Zur besseren Abgrenzbarkeit ist der Darm durch oral applizierte Kontrastmittelflüssigkeit angefüllt und erscheint daher hyperintens (weiß).

[M500]

Normale ERCP. Pankreasgang (P) und Gallenwege (B) stellen sich regelrecht dar. Endoskop, Darstellung des Pankreasgangs mit tumorbedingtem Abbruch

[S008–4]

Blick auf eine normale Papilla Vateri.

[M466]

Ätiologie der akuten Hepatitis.

[L157]

Ätiologie der chronischen Hepatitis. Hepatitis:chronischeVirushepatitis:chronischeAlkohol und die chronischen Virushepatitiden sind für ca. 50 % der chronisch-aktiven Hepatitiden verantwortlich.

[A400]

Typisches histologisches Bild einer chronisch-aktiven Hepatitis mit lymphozellulärer Infiltration der Portalfelder und Penetration der Lymphozyten durch die Grenzlamelle des Portalfeldes in das Parenchym (Mottenfraßnekrosen).

[E498]

Diagnostischer Algorithmus zur Klärung der Ursache einer chronischen Hepatitis. Ein toxischer oder medikamentenbedingter Leberschaden ist in der Regel eine Ausschlussdiagnose.

[L141]

Leberzellkarzinom bei chronischer Virushepatitis im Kontrastmittel-CT. Oben: Mehrere hypervaskularisierte, hyperdense (helle) Tumormassen sind zu erkennen. Unten: Zentrale Teile Leberzirrhose:Hepatitis, chronischedes Tumors sind nekrotisch Hepatitis:chronischeVirushepatitis:chronischeeingeschmolzen und stellen sich hypodens (dunkel) dar.

[E211–100]

Hepatitis-A-Serologie. Hepatitis A:Serologie

[A400]

Aufbau des Hepatitis-B-Virus mit Lokalisation der diagnostisch wichtigen Antigene.

[L190]

Verlaufsmöglichkeiten der HBV-Infektion beim Erwachsenen. Bei Infektion im Kindesalter ist der Anteil chronischer Verläufe deutlich höher. Er liegt bei perinataler Infektion bei bis zu 95 %.

[L157]

Serologie der akuten Hepatitis B.

[A400]

Serologie der chronischen Hepatitis B bei hoch replikativem Verlauf mit persistierendem HBe-Ag und hohen HBV-DNA-Titern.

[L157]

Serologie der chronischen Hepatitis C:SerologieHepatitis-C-Infektion.

[L157]

Serologie der Hepatitis D.

[L157]

Serologie der Hepatitis E.

[L157]

Durchschnittlicher Alkoholgehalt verschiedener Alkoholgehalt:GetränkeGetränke.

[A400]

Pathogenese der Leberzirrhose:AlkoholabususFettleber:AlkoholabususAlkoholabusus:LeberzirrhoseAlkoholabusus:Fettleberalkoholischen Fettleber und Zirrhose.

[L157]

Verlaufsmöglichkeiten der alkoholischen Fettleberhepatitis.

[L157]

ERCP-Befund bei PSC. Kaliberschwankungen und Stenosierungen der intrahepatischen Gallenwege, die in der Peripherie verdämmern. DHC Ductus hepaticus communis.

[M181]

Sonografischer Aspekt einer zirrhotischen und einer normalen Leber.

[M181]

Pathogenese von Aszites, Verdünnungshyponatriämie und hepatorenalem Syndrom bei Leberzirrhose.

[L141]

Aszites im CT.

[B159]

Stadien der hepatischen Enzephalopathie.

[L157]

Streichholz-Streichholz-Test:Enzephalopathie, hepatischeTestEnzephalopathie:hepatische bei hepatischer Enzephalopathie. Der Patient leidet unter konstruktiver Apraxie und kann einfache Formen nicht nachlegen.

[L141]

Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie (HE) bei chronischen Lebererkrankungen. Verschiedene Enzephalopathie:hepatischeEnzephalopathie:hepatischeFaktoren führen zu einer leichtgradigen chronischen Astrogliaschwellung, die sekundär die neuronale Funktion beeinträchtigt.

[L141]

Formale Pathogenese des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Am häufigsten entwickelt sich das HCC über eine chronische Virushepatitis:LeberzellkarzinomLeberzellkarzinom:VirushepatitisVirushepatitis mit nachfolgender Leberzirrhose.

[L141]

Echinokokkose in der Sonografie:EchinokokkoseEchinokokkose:SonografieSonografie. Typisch für die Infektion mit E. multilocularis (Fuchsbandwurm) sind mehrfach gekammerte, wabenartige Leberzysten mit sklerosiertem Randsaum (Pfeil).

[M473]

Riesenhämangiom:LeberRiesenhämangiom der Leber im CT. Vor Kontrastmittelapplikation stellt sich das Hämangiom als hypodense Raumforderung dar (oben); nach Kontrastmittelinjektion färbt sich der Tumor von der Peripherie her an.

[B159]

Solitäre Leberzyste im CT.

[B159]

Lebermetastasen im CT.Lebertumoren:maligne

[F263]

Indikationen zur Lebertransplantation:IndikationenLebertransplantation bei 370 Patienten am Klinikum Großhadern der LMU, München von 1997 bis 2009. HCC hepatozelluläres Karzinom; PBC primär biliäre Zirrhose; PSC primär sklerosierende Cholangitis.

[L231]

Verlauf der Gallenwege:VerlaufGallenwege und des Pankreasgangs.

[L190]

Verschiedene Gallensteine:gemischteGallensteine. Cholesterinsteine sind hellgelb und kugelig-oval, Bilirubinsteine sind schwarz und klein. Die übrigen Steine sind gemischte Steine.

[T173]

Mögliche Komplikationen der Cholezystolithiasis.

[L190]

Sonografischer Befund bei Cholezystolithiasis. Man erkennt multiple, wenige Millimeter große Konkremente, die sich im Gallenblasenhals sammeln. Die Morphologie der Gallenblasenwand ist unauffällig, es liegen keine Zeichen einer Cholezystitis (Verdickung, Dreischichtung) vor.

[M181]

Sonografisches Bild einer akuten Cholezystitis im Oberbauchlängenschnitt rechts.

[M488]

Operationspräparat einer steingefüllten steingefüllte GallenblaseGallenblase. Kleine Konkremente können sich in den Gallengang mobilisieren und dort zu kolikartigen Schmerzen und zum Gallenstein führen.

[E545]

Singulärer Choledochusstein (Pfeil) in der ERCP.

[F264]

Gallensteine:EntfernungGallensteinentfernung aus dem Ductus choledochus mittels Dormia-Körbchen (s).

[E546]

Gallenblasenpolypen in der Sonografie:GallenblasenpolypenGallenblasenpolypen:SonografieSonografie. Polypen haben im Gegensatz zu Gallensteinen keinen Schallschatten (Abb. 7.22).

[F265]

Cholangiokarzinom in der Gallengangskarzinom:ERCPERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie):GallengangskarzinomCholangiokarzinom:ERCPERCP. Der Ductus choledochus ist unregelmäßig stenosiert.

[E211–100]

Embryonalentwicklung des Pankreas.

[L157]

Regulierung der Pankreassekretion. CCK Pankreassekretion:CholezystokininCholezystokinin:PankreassekretionCholezystokinin.

[L157]

Pankeaskarzinom in der Pankreaskarzinom:EndosonografieEndosonografie:PankreaskarzinomEndosonografie. Großer echoinhomogener Tumor (T) am Übergang Pankreaskopf zu -korpus. Nach dorsal stellt sich die Pfortader (PV) dar.

[F266]

Normale ERCP der Gallenwege und des Pankreasgangs. Pankreasgang (P) und Gallenwege (B) stellen sich regelrecht dar.

Endoskop, Darstellung des Pankreasgangs mit tumorbedingtem Abbruch.

[S008–4]

Pankreasverkalkungen:AbdomenübersichtsaufnahmePankreasverkalkungen in der Abdomenübersicht.

[E420]

Verlaufsformen der Pankreatitis.

[L157]

Cullen-Zeichen. Einblutungen in den Nabel vom Retroperitonealraum her bei akuter hämorrhagischer Pankreatitis. Durch zirkulierende Lipase sind zusätzlich intrakutane Fettnekrosen oberhalb des Nabels entstanden.

[M186]

Grey-Turner-Grey-Turner-Zeichen:Pankreatitis, akuteZeichenPankreatitis:akute. Einblutungen in die Flanken sind typisch für eine hämorrhagisch nekrotisierende PankreatitisPankreatitis:nekrotisierende.

[M186]

Komplikationen der akuten Pankreatitis.

[L157]

Nekrotisierende Pankreatitis. Pankreatitis:nekrotisierendenekrotisierende PankreatitisOP-Präparat: Die schwarz-grünlichen Bereiche sind nekrotische Areale.

[F284]

Pathogenetische Vorgänge bei einer akuten Pankreatitis.

[L157]

Akute Pankreatitis im Kontrastmittel-CT.Pankreatitis:akute Im Kopfbereich sind partielle Nekrosen zu erkennen, Korpus und Schwanz zeigen noch normal durchblutete Parenchymanteile.

[M187]

Pankreaspseudozysten:CTPankreaspseudozyste im CT (schwarzer Pfeil).

[E499]

Chronische Pankreatitis in der Endosonografie:Pankreatitis, chronischeEndosonografiePankreatitis:chronische. Die Schallsonde liegt der dorsalen Magenwand an. Dargestellt ist ein Pankreas mit inhomogenem Parenchym und vereinzelten kleinen Verkalkungen mit dorsalem Schallschatten, Der Pankreasgang (Markierungen) ist stark unregelmäßig verbreitert.

[E500]

Chronische Pankreatitis in der ERCP. Diese Pankreatitis hat sich als Folge eines Abflusshindernisses (bei einem Gallensteinleiden) entwickelt. Der Pankreasgang ist erweitert und geschlängelt.

[M466]

Pankreaskarzinom im Pankreaskarzinom:CTCT. Die Pfeile in A zeigen auf ein kleines Pankreaskopfkarzinom, das zu einem Aufstau und einer Dilatation der intrahepatischen Gallenwege geführt hat (B).

[E211–100]

Pankreaskarzinom in der Pankreaskarzinom: ERCPERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie):PankreaskarzinomERCP. Die Gallenwege sind erweitert, lassen sich aber auf ganzer Länge darstellen. Der Pankreasgang ist jedoch nur im Kopfbereich darstellbar, dann bricht das Kontrastmittel wegen des Karzinoms im Pankreasschwanz ab.

[R229]

Gastrinom im CT und MRT. Oben: MRT. Das Gastrinom (x) stellt sich signalintensiv retroduodenal dar. Unten: Spiral-CT. Deutliche Kontrastmittelaufnahmen im Gastrinom.

[M 187]

Differenzialdiagnose des IkterusPankreaserkrankungen:von-bisIkterus:Differentialdiagnose

Tab. 7.1
Prähepatisch Intrahepatisch Posthepatisch
Ursache Hämolyse Parenchymschäden Cholestase
Serumwerte
  • indirektes Bilirubin

  • direktes Bilirubin

  • GOT und GPT

  • AP und -GT

  • normal

  • normal

  • normal

  • normal bis

  • ()

Urin
  • Bilirubin

  • Urobilinogen

  • Urinfarbe

  • normal

  • dunkel

  • dunkel

Stuhlfarbe dunkel hell bis dunkel hell
Juckreiz nein evtl. ja

Differenzialdiagnose des Aszites anhand des Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (SAAG)Aszites:Differentialdiagnose

Tab. 7.2
1,1 < 1,1
z. B. Leberzirrhose, Alkoholhepatitis (Fettleberhepatitis), Leberversagen, Lebermetastasen, Pfortaderthrombose, Budd-Chiari-Syndrom, Herzinsuffizienz, Schwangerschaftsfettleber, Myxödem z. B. Peritonealkarzinose, pankreatischer oder biliärer Aszites, nephrotisches Syndrom, Polyserositis (z. B. bei SLE), Ileus, Mesenterialinfarkt, Peritoneal-Tbc

Charakteristika der Hepatitiden A–GVirushepatitis:Infektiositätsindikator(en)Virushepatitis:ErregerHGV-RNAHepatitis G:CharakteristikaHepatitis E:CharakteristikaHepatitis D:CharakteristikaHepatitis C:CharakteristikaHepatitis B:CharakteristikaHepatitis A:CharakteristikaHCV-RNAHBV-DNAHBs-AgHBe-AgAnti-HDV-IgMAnti-HCV-AKAnti-HBc-IgM

Tab. 7.3
Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Hepatitis G
Erreger HAVPicornavirus HBVHepadnavirus HCVFlavivirus HDVViroid HEVCalcivirus GBV-C, HGV, Flavivirus
Bevorzugte Jahreszeit Herbst/Winter Regenzeit
Hauptübertragungsweg fäkal-oral parenteral, sexuell, perinatal parenteral parenteral, sexuell fäkal-oral parenteral, sexuell
Inkubationszeit 2–6 Wochen 1–6 Monate 2–10 Wochen 4–7 Wochen 2–8 Wochen unklar
Infektiositätsindikator(en) bis 12 Wo. nach Auftreten der ersten Symptome Anti-HAV-IgM positiv HBs-Ag, HBe-Ag, HBV-DNA und Anti-HBc-IgM positiv HCV-RNA-Nachweis unklar unklar unklar
Serologische Routinediagnostik Anti-HAV-IgM HBs-Ag, HBe-Ag, Anti-HBc-IgM, (HBV-DNA) Anti-HCV (erst nach 3–6 Monaten positiv), HCV-RNA Anti-HDV-IgM Antigennachweis mittels ELISA HGV-RNA-Nachweis mittels PCR
Immunitätsindikator Anti-HAV-IgG positiv Anti-HBs-Ag > 10 IE/l unbekannt unbekannt unbekannt unbekannt
Fulminanter Verlauf 0,2 % 1 % < 1 % 2–10 % bei Schwangeren bis 20 % unklar
Chronischer Verlauf keiner 5–10 % ca. 55 % bis 70 % keine unklar
Prognose im Kindesalter gut, mit zunehmendem Alter schlechter mit zunehmendem Alter schlechter mäßig oft schlecht gut (Ausnahme: Schwangere)
Impfung passiv und aktiv passiv und aktiv nicht möglich Schutz durch Impfung gegen Hepatitis B nicht möglich
Therapie symptomatisch bei akuter Hepatitis nur symptomatisch. Bei chronischer Hepatitis Interferon und Virustatika Interferon und Virustatika (z. B. Ribavirin) Interferon als Therapieversuch symptomatisch unklar

Labor zur Differenzialdiagnostik der chronischen HepatitisHepatitis-B-DNAHCV-RNAHBs-AgHBe-AgAnti-HDV-AKAnti-HCV-AKAnti-HBs-AKAnti-HBe-AKAnti-HBc-AK<03B1>1-Antitrypsin-MangelHepatitis:chronischeVirushepatitis:chronische

Tab. 7.4
Labor Erkrankung
HBs-Ag, Anti-HBs-AK, Anti-HBc-AK, HBe-Ag, Anti-HBe-AK, Hepatitis-B-DNA chronische Hepatitis B
Anti-HCV-AK, HCV-RNA (PCR) chronische Hepatitis C
Anti-HDV-AK chronische Hepatitiden D und B
ANA, Anti-LKM-AK, LMA, SLA chronische Autoimmunhepatitis
AMA, Immunglobulinvermehrung primär-biliäre Zirrhose (7.1.7)
Ferritin Hämochromatose (9.7)
Kupfer, Coeruloplasmin Morbus Wilson (9.8)
1-Antitrypsin 1-Antitrypsin-Mangel (7.1.9)

Typische Verlaufsformen medikamenteninduzierter LebertoxizitätLebertoxizität:ArzneimittelArzneimittel:lebertoxischeArzneimittel:lebertoxische

Tab. 7.5
Zytotoxische Verlaufsform
(GPT-Erhöhung)
Mischtyp
(GPT- und AP-Erhöhung)
Cholestatische Verlaufsform
(AP- und Bilirubin-Erhöhung)
  • Allopurinol

  • Baclofen

  • Halothan

  • INH

  • Ketoconazol

  • MTX

  • NSAR

  • Omeprazol

  • Paracetamol

  • Valproinsäure

  • Statine

  • Tetrazyklin

  • Antiretrovirale Substanzen

  • ACE-Hemmer

  • Amitriptylin

  • Azathioprin

  • Carbamazepin

  • Phenobarbital

  • Phenytoin

  • Sulfonamide

  • Cotrimoxazol

  • Verapamil

  • Amoxicillin/Clavulansäure

  • anabole Steroide

  • Chlorpromazin

  • Clopidogrel

  • Phenothiazin

  • trizyklische Antidepressiva

Vergleich primär-sklerosierende Cholangitis und primär-biliäre ZirrhoseUrsodeoxycholsäure:Leberzirrhose, primär-biliäreSjögren-Syndrom:Leberzirrhose, primär-biliärerheumatoide Arthritis:Leberzirrhose, primär-biliärep-ANCA:Cholangitis, primär-sklerosierendeMottenfraßnekrosen:Leberzirrhose, primär-biliäreMottenfraßnekrosen:Cholangitis, primär-sklerosierendeLeberzirrhose:Cholangitis, primär-sklerosierendeHypercholesterinämie:Leberzirrhose, primär-biliäreHashimoto-Thyreoiditis:Leberzirrhose, primär-biliäreCrohn-Krankheit:Cholangitis, primär-sklerosierendeCREST-Syndrom:Leberzirrhose, primär-biliäreColitis ulcerosa:Cholangitis, primär-sklerosierendeAnti-M2-Antikörper:Leberzirrhose, primär-biliäreAntikörper:Cholangitis, primär-sklerosierendeCholangitis:primär-sklerosierendeCholangitis:primär-sklerosierendeLeberzirrhose:primär-biliäreCholangitis:primär-sklerosierendeCholangitis:primär-sklerosierendeCholangitis:primär-sklerosierendeLeberzirrhose:primär-biliärLeberzirrhose:primär-biliäreLeberzirrhose:primär-biliäre

Tab. 7.6
Primär-sklerosierende Cholangitis (PSC) Primär-biliäre Zirrhose (PBC)
Manifestationsalter M : F 3 : 1; 25.–45. Lebensjahr niemals im Kindesalter, selten vor dem 30. Lebensjahr, 90 % der Patienten sind Frauen ab dem 40. Lebensjahr
Antikörper p-ANCA in 30–85 % Anti-M2-Antikörper (AMA) in 95 %
Assoziation mit anderen Erkrankungen > 80 % entzündliche Darmerkrankungen, v. a. Colitis ulcerosa, seltener Morbus Crohn z. B. CREST-Syndrom, Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Hypercholesterinämie
Histologie Portalfeldverbreiterung, zwiebelschalenartige Fibrose um die Gallengänge mit Vernarbung, Mottenfraßnekrosen, Leberzirrhose epitheloidzellige Granulome, Proliferation der kleinen Gallengänge, Mottenfraßnekrosen, Leberzirrhose
Lokalisation intra- und extrahepatische Manifestation intrahepatische Manifestation
Diagnose Klinik, Antikörper, perlenschnurartiges Bild in der ERCP Klinik, Antikörper und Leberpunktion, ERCP normal
Therapie Immunsuppressiva ohne Effekt auf Erkrankung, parenterale Supplementation fettlöslicher Vitamine, Pruritusbehandlung mit Cholestyramin, Ursodeoxycholsäure, Lebertransplantation Ursodeoxycholsäure (UDCA) allein und in Kombination mit Budenosid. Evtl. Colchicin oder Methotrexat. Cholestyramin bei Pruritus, parenterale Supplementation fettlöslicher Vitamine, Lebertransplantation
Prognose bei intra- und extrahepatischer Manifestation schlechte Prognose (4–10 Jahre Überlebenszeit); in 9–15 % Übergang in ein Cholangiokarzinom Verlauf variabel: bei asymptomatischem Verlauf keine Einschränkung der Lebenserwartung; bei Ikterus weniger als zwei Jahre Lebenserwartung, hepatozelluläres Ca in 5–7 %

Child-Pugh-Score zur Prognoseabschätzung bei Leberzirrhose

Tab. 7.7
1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte
Albumin [g/l] > 35 28–35 < 28
Aszites fehlend gering ausgeprägt
Bilirubin [mg/dl] (mol/l) < 2 ( 34) 2–3 (34–51) > 3 ( 51)
Quick-Wert > 70 40–70 < 40
Enzephalopathie keine leicht Präkoma, Koma
Child A: 5–6 Punkte, Child B: 7–9 Punkte, Child C: 10–15 PunkteLetalität nach einem Jahr bei Child A gering, bei Child B 20–40 %, bei Child C 40–60 %

Verschiedene chronische Lebererkrankungen und ihr Risiko zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC)Leberzellkarzinom:AlkoholabususAlkoholabusus:Leberzellkarzinom

Tab. 7.8
Lebererkrankung HCC-Risiko
Hepatitis C 65 %
Hepatitis B und D 50 %
Hämochromatose 35 %
Alkoholabusus 25 %
primär biliäre Zirrhose 7 %
Morbus Wilson 4 %

GallensteinePigmentsteine:schwarzeLeberzirrhose:PigmentsteineAdipositas:Cholesterinsteine

Tab. 7.9
Cholesterinsteine Gemischte Steine Schwarze Pigmentsteine Braune Pigmentsteine
Zusammensetzung Cholesterin Cholesterin (> 50 %) und Pigment Calciumbilirubinat > 50 % Cholesterin Bilirubin-Pigment ca. 50 % Cholesterin
Morphologie gelb-graue Solitärsteine, glatte Oberfläche, kristallin, Bruchfläche radiärstrahlig multiple Steine, höckerige Oberfläche, auf der Bruchfläche jahresringartiges Muster schwarz, multipel, hart braun, weich, zerbrechlich
Häufigkeit 80 % 20 %
Wichtigste Ursachen
  • Adipositas

  • weibliche Geschlechtshormone

  • Schwangerschaft

  • Ileumerkrankung

  • höheres Alter

  • Gallenblasenhypokontraktilität

  • genetische Faktoren

  • chronische Hämolyse

  • Leberzirrhose

  • höheres Alter

  • bei Gallenblaseninfektion: Hydrolyse des konjugierten Bilirubins

  • Assoziation mit sklerosierender Cholangitis

Röntgendichte 15 % 60 % 60 %
Therapie
  • akut bei nachgewiesenem Stein im Gallengang

  • im Intervall (ca. 6–8 Wochen) nach Gallenkolik und weiteren Steinen in der Gallenblase oder bei rezidivierenden Entzündungen

wie bei Cholesterinsteinen Galle oft nicht steril, evtl. Cholezystektomie zur Fokussanierung

Pankreashormone und ihre FunktionSomatostatinpankreatisches PolypeptidInsulinGlukagon

Tab. 7.10
Hormon Funktion
Glukagon (9.1.1) erhöht den Glukose-Spiegel im Serum
Insulin (9.1.1) senkt den Glukose-Spiegel im Serum, wirkt anabol
Pankreatisches Polypeptid hemmt Gallefluss, Darmmotilität und exokrine Pankreassekretion
Somatostatin (8.6.5) hemmt die Sekretion von Insulin und Glukagon

Pankreasenzyme und ihre FunktionTrypsinSterinesterhydrolase:FunktionRibonukleasePhospholipase BPhospholipase APhosphodiesterasen:FunktionPankreasenzyme:FunktionLipase:FunktionKallikreinExopeptidasen:FunktionEndopeptidasen:FunktionElastaseDeoxyribonukleaseChymotrypsinCarboxypeptidase BCarboxypeptidase AAminopeptidase<03B1>-Amylase:Funktion

Tab. 7.11
Enzym Funktion
In aktiver Form sezernierte Enzyme
-Amylase spaltet Stärke und Glykogen zu Oligo- und Disacchariden
Lipase spaltet Esterbindungen, z. B. Triglyzeride zu Monoglyzeriden und Fettsäuren
Phosphodiesterasen:Deoxyribonuklease, Ribonuklease spalten Nukleinsäuren in Oligonukleotide
Sterinesterhydrolase spaltet Sterine, z. B. Cholesterin
In inaktiver Form sezernierte Enzyme
Endopeptidasen:Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Kallikrein spalten Proteine
Exopeptidasen:Carboxypeptidase A und B, Aminopeptidase spalten Aminosäuren von den Endabschnitten der Proteine ab
Phospholipase A und B spalten Phospholipide, Lezithin, Kephalin

Häufigkeit von Symptomen bei akuter PankreatitisIkterus:Pankreatitis, akutePankreatitis:akuteGummibauch:PankreatitisPankreatitis:akutePankreatitis:akute

Tab. 7.12
Symptom Häufigkeit
Schmerzen > 90 %
Ausstrahlung in den Rücken 50 %
Übelkeit, Erbrechen 75 %
Meteorismus, Darmparese 75 %
Gummibauch (elastische Bauchdeckenspannung) 50 %
Fieber 50 %
Schockzeichen 50 %
Anurie, Oligurie 20 %
Ikterus 20 %

Wichtige Differenzialdiagnosen einer akuten PankreatitisReizmagen:DifferentialdiagnoseReizdarm:DifferentialdiagnosePneumonie:DifferentialdiagnosePleuritis:DifferentialdiagnoseMesenterialinfarkt:DifferentialdiagnoseMagengeschwür:Differentialdiagnoseketoazidotisches Koma:DifferentialdiagnoseHinterwandinfarkt:DifferentialdiagnoseHerzinfarkt:DifferentialdiagnoseGallenerkrankungen:DifferentialdiagnoseDuodenalulkus:DifferentialdiagnosePorphyrie:akuteBleivergiftung:chronischeKoma:ketoazidotisches

Tab. 7.13
Erkrankung Typischer Befund Diagnostisches Vorgehen
Magen-Darm-Ulkus
  • Schmerzen im Oberbauch, oft abhängig von Nahrungsaufnahme

  • häufig Übelkeit, gelegentlich Erbrechen

  • Risikofaktoren: z. B. NSAR, Stress, Rauchen

Vorsicht: bei Penetration eines Ulkus in das Pankreas Begleitpankreatitis
  • Ösophagogastroduodenoskopie

  • bei V. a. Perforation Rö-Thorax: evtl. Luftsichel unter dem Zwerchfell

Gallenerkrankungen
  • Cholezystitis: Schmerzen im rechten Oberbauch, evtl. in die rechte Schulter ausstrahlend, Fieber

  • Cholelithiasis: von leichtem Unbehagen bis zum Vollbild einer Kolik mit sich steigernden, an- und abschwellenden Schmerzen

Vorsicht: Ein Gallengangsverschluss kann zu einer biliären Pankreatitis führen.
  • sorgfältige abdominelle Untersuchung

  • Sonografie, bei V. a. Choledocholithiasis (Gallengangsteine) ERC

  • Labor: Entzündungsparameter, Leber- und Gallenwerte

Mesenterialinfarkt
  • akuter Verschluss eines großen Gefäßes: plötzliche, heftige Schmerzen mit Übelkeit, oft stilles Intervall 4–12 h nach Beginn, rascher Verfall

  • Verschluss kleinerer Gefäße mit ischämischer Nekrose: geringere Schmerzen, blutiger Stuhl, Peritonitis

  • chronischer Verschluss: anamnestisch postprandiale Schmerzen (Angina abdominalis), bei Nekrose je nach Ausdehnung lokalisierte bis generalisierte Peritonitis und ggf. rascher Verfall

Vorsicht: oft erhöhte Pankreasenzyme
  • bei Verdacht sofort Doppler-Sonografie oder Angiografie, um Verschluss der Gefäße auszuschließen. Oft kann über den Angiografiekatheter z. B. mit einer lokalen Lyse therapiert werden.

  • im Zweifelsfall oder wenn die Diagnostik sich verzögert, rasche Probelaparotomie, da sich die Prognose rapide verschlechtert

Reizmagen,Reizdarm
  • wechselnde Beschwerden, oft belastungsabhängig, Schlaf nicht gestört

  • Reizmagen: epigastrische Schmerzen, Appetitlosigkeit

  • Reizkolon: Schmerzen v. a. im Bereich der Kolonflexuren, Obstipation und Diarrhö, Schleimbeimengungen im Stuhl

Organische Ursachen müssen ausgeschlossen werden, v. a.:
  • Verwachsungen nach Bauchoperationen

  • Pankreaspseudozyste

  • Laktose-Intoleranz, Sprue

  • akute intermittierende Porphyrie, chronische Bleivergiftung

Herzinfarkt, speziell Hinterwandinfarkt
  • Todesangst, Brustenge, Atemnot

  • Schmerz strahlt evtl. in den linken Arm oder Hals aus

  • v. a. bei Hinterwandinfarkt: Erregungsleitungsstörungen mit Sinusbradykardie oder AV-Block

Vorsicht: bei Hinterwandinfarkt oft nur abdominelle Schmerzen, bei einer Pankreatitis strahlen Schmerzen evtl. in die linke Schulter. Herzenzyme, EKG
Basale Pneumonie, Pleuritis
  • oft plötzlich einsetzende atemabhängige Schmerzen

  • in der Anamnese häufig vor kurzem Erkältung

  • sorgfältig abhören

  • Rö-Thorax

Akute Porphyrie
  • diffuse Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen

  • psychische und neurologische Symptome, z. B. Paresen, Sensibilitätsstörungen, Kopfschmerzen, Psychosen

  • Dunkelfärbung des Urins

  • Obstipation

  • anamnestisch als Auslöser: Medikamenteneinnahme, Infektion, Alkoholkonsum, Fasten

  • Labor: im Urin Porphobilinogen und -Aminolävulinsäure erhöht

Chronische Bleivergiftung
  • heftige, plötzliche Koliken im Bauchraum, Maximum oft um Nabel, Meteorismus

  • Anämie, grauer Bleisaum am Zahnfleisch

  • Anorexie, Kopfschmerzen, Polyneuropathie

  • erhöhte Bleiwerte in Urin und Serum

  • -Aminolävulinsäure und Koproporphyrin im Urin erhöht

Ketoazidotisches Koma
  • Polyurie, Polydipsie, Exsikkose

  • Übelkeit, Erbrechen

  • Hyporeflexie, Somnolenz

  • Kussmaul-Atmung

Labor: Blutzucker im Serum, Blutgasanalyse, Ketonkörper im Urin
Störungen im Bereich der Brustwirbelsäule
  • Schmerzen, die sich im Bereich eines oder mehrerer Dermatome ausbreiten und lageabhängig sind

  • keine vegetativen Begleitsymptome

  • Schmerzprovokation durch Druck auf eine Rippe oder einen Wirbelsäulenabschnitt oder Husten

  • Röntgenaufnahme der Brustwirbelsäule

Häufigkeit von Symptomen bei chronischer PankreatitisSteatorrhö:Pankreatitis, chronischeIkterus:Pankreatitis, chronischeDiabetes mellitus:Pankreatitis, chronischePankreatitis:chronischePankreatitis:chronischePankreatitis:chronischePankreatitis:chronischePankreatitis:chronische

Tab. 7.14
Symptom Häufigkeit
Schmerzen > 90 %
Gewichtsabnahme 70 %
Steatorrhö 70 %
Übelkeit, Erbrechen 50 %
Diabetes mellitus 20 %
Ikterus 15 %
Verkalkungen 15 %

Häufigkeit der Symptome bei Pankreaskopf- und Pankreaskörper- bzw. -schwanzkarzinomThrombophlebitis:PankreaskarzinomPankreasschwanzkarzinom:SymptomePankreaskopfkarzinom:SymptomePankreaskarzinom:ThrombophlebitisPankreaskarzinom:SymptomePankreaskarzinom:IkterusPankreaskarzinom:Courvoisier-ZeichenIkterus:PankreaskarzinomCourvoisier-Zeichen:Pankreaskarzinom

Tab. 7.15
Symptom bei Diagnosestellung Häufigkeit beim Pankreaskopfkarzinom Häufigkeit beim Pankreaskörper- oder Pankreasschwanzkarzinom
Gewichtsverlust 90 % 80 %
Schmerzen 80 % 80 %
Verdauungsstörungen 70 % 30 %
Ikterus 70 % 10 %
Courvoisier-Zeichen 50 % selten
Thrombophlebitis 5 % 5 %

Leber, Galle, Pankreas

A. Brüning

N. Homann

R. Preuss

P. Wellhöner

  • 7.1

    Leber576

    • 7.1.1

      Anatomie und Physiologie576

    • 7.1.2

      Pathophysiologische Reaktionen der Leber581

    • 7.1.3

      Leitsymptome588

    • 7.1.4

      Diagnostik bei Lebererkrankungen593

    • 7.1.5

      Hepatitis599

    • 7.1.6

      Toxisch-bedingte Leberschäden613

    • 7.1.7

      Cholestatische Lebererkrankungen617

    • 7.1.8

      Leberzirrhose und ihre Komplikationen620

    • 7.1.9

      Stoffwechselkrankheiten der Leber631

    • 7.1.10

      Leberbeteiligung bei Allgemeinerkrankungen633

    • 7.1.11

      Lebertumoren636

    • 7.1.12

      Therapie von Lebererkrankungen im Umbruch639

  • 7.2

    Gallenblase und Gallenwege641

    • 7.2.1

      Anatomie und Physiologie641

    • 7.2.2

      Gallenblasensteine (Cholezystolithiasis)643

    • 7.2.3

      Akute Cholezystitis646

    • 7.2.4

      Choledocholithiasis und Cholangitis647

    • 7.2.5

      Gallenblasenpolypen und -adenome650

    • 7.2.6

      Gallenblasenkarzinom650

    • 7.2.7

      Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom)651

  • 7.3

    Pankreas652

    • 7.3.1

      Anatomie und Physiologie652

    • 7.3.2

      Diagnostisches Vorgehen654

    • 7.3.3

      Akute Pankreatitis657

    • 7.3.4

      Chronische Pankreatitis662

    • 7.3.5

      Pankreaskarzinom665

    • 7.3.6

      Neuroendokrine Tumoren (NET) des gastroentero-pankreatischen Systems667

    • 7.3.7

      Pancreas divisum, Pancreas anulare, ektopes Pankreasgewebe669

Obwohl durch Gangsysteme mit dem Darmrohr verbunden und wohl deshalb häufig als Anhangsdrüsen des Magen-Darm-Trakts bezeichnet, geht die Rolle von Leber und Pankreas weit über ihre auxiliäre Funktion bei der Verdauung hinaus. In der Tat gibt es praktisch kein Organsystem, das nicht von den Leistungen insbesondere der Leber abhängt, welche nicht nur eine zentrale Stellung im Stoffwechsel der Kohlenhydrate, Eiweiße, Fette und Metalle einnimmt, sondern zudem in so unterschiedliche physiologische Funktionen eingreift wie:

  • Gerinnung: Bildung von Gerinnungsfaktoren

  • Blutbildung: extramedulläre Hämatopoese des Fetus

  • Kreislauf: Bildung von Albumin und damit Aufbau des plasmaonkotischen Drucks

  • Immunsystem: Produktion von Komplement und Akute-Phase-Proteinen, Phagozytose von Antigenen durch die Kupffer-Zellen

  • endokrines System: Produktion von Bindungsproteinen, Abbau von Hormonen

  • Nervensystem: Abbau neurotoxischer Metaboliten und Verstoffwechselung von Medikamenten.

Vulnerabilität der Leber
Während das Pankreas gegenüber metabolischen Einflüssen und Infektionen relativ resistent ist, ist die Leber in doppelter Hinsicht Leber:Vulnerabilitätvulnerabel:
Schädigung durch Noxen
Die Leber ist – bedingt Leberschäden/-schädigung:Noxendurch ihre Filter- und Entgiftungsfunktion – durch enteral aufgenommene Noxen (vom Ethylalkohol bis zu Pilzgiften) leicht zu schädigen, da diese Noxen in der Leberzelle eine im Vergleich u. a. zur Nervenzelle weitaus höhere Konzentration erreichen.
Zielorgan zahlreicher Erreger
Die Leber wird außerdem von einer ganzen Gruppe von zytotoxischen und immunogenen Viren, aber auch von Protozoen wie den Malaria-Erregern für deren Replikation und Latenzphase genutzt. Leberinfektionen gehören deshalb Leberinfektionen:Erregerweltweit zu den häufigsten Infektionskrankheiten.
Ihre Übertragung wird einerseits durch mangelnde Hygiene und Armut gefördert (z. B. Hepatitis A) und ist andererseits Folge des sexuellen Mit- und Durcheinanders (z. B. Hepatitis B), weshalb die Infektionserkrankungen ohne Impfungen nur schwer einzudämmen sind.

Prüfungsschwerpunkte

+++Leberzirrhose (Ursachen, Folgen, Child), portale Hypertension (klinische Zeichen, Therapie), Syntheseleistung der Leber und deren Störungen (Laborparameter, Gerinnungsstörungen), HCC (Ursachen, AFP), Ikterus (Ursachen), Gallensteine, Cholezystitis, Courvoisier-Zeichen, Störungen der endokrinen und exokrinen Pankreasfunktionen (Diabetes mellitus), akute und chronische Pankreatitis, Hepatitis (Serologie, Übertragung, Therapie), cholangiozelluläres Karzinom,
++Aszitis, Leberhautzeichen, Fettleberhepatitis, Pankreaskarzinom (CT, Tumormarker, paraneoplastisch: Thrombophlebitis migrans)
+hepatische Enzephalopathie, Gallenblasen-Empyem, PSC (assoz. mit Colitis ulcerosa), Echinokokkose (CT), Amöben-Leberabszess (Symptome), Morbus Gilbert-Meulengracht

Leber

Anatomie und Physiologie

Anatomie
Topografie
Die Leber:von-bisLeber:TopografieLeber als das größte und Leber:Anatomiestoffwechselaktivste menschliche Organ (1.200–1.500 g) liegt unter der Zwerchfellkuppel im rechten Oberbauch in enger Nachbarschaft zu Gallenblase, Gallengang, Pankreas und den Hohlorganen des Oberbauchs (Magen, Duodenum, Kolon) (Abb. 7.1).
Blutversorgung
Die Leber wird über zwei Gefäßsysteme Leber:Blutkreislaufversorgt:
  • systemischer Kreislauf über Aorta, Truncus Aortacoeliacus und A. Truncus:coeliacushepatica (25 % des Zustroms)

  • Arteria(-ae):hepaticaportaler Kreislauf:portalerKreislauf über venöse PortalkreislaufSplanchnikusgefäße und SplanchnikusgefäßePfortader (75 % des Zustroms).

Insgesamt Pfortaderfließen 25 % des Herzminutenvolumens (1,4 bis 1,9 l/min) durch die Leber.
Die beiden Gefäßsysteme verlaufen zusammen zwischen den Leberläppchen in den Portalfeldern und vereinigen sich dann in den Sinusoiden (Abb. 7.4). Die doppelte Blutversorgung erklärt, warum die Leber in viele primär nichthepatische Erkrankungen mit einbezogen wird – beispielsweise durch Lebermetastasen bei gastrointestinalen Tumoren oder durch Aufnahme von toxischen Substanzen aus dem Magen-Darm-Trakt.
Aufbau
Die Leber wird oberflächlich durch das Lig.Leber:Aufbau falciforme und das Lig. Ligamentum(-a):falciformeteres hepatis in den größeren Ligamentum(-a):teres hepatisrechten und den linken Leberlappen geteilt (Abb. 7.2Leberlappen). Von der Leberpforte wölbt sich nach ventral der Lobus Leberpfortequadratus vor, nach dorsal der Lobus caudatus. Eine derbe Kapsel, durchzogen von sensiblen Nerven, umgibt die Leber und ist verantwortlich für die Schmerzempfindung bei Kapseldehnung durch Lebervergrößerung.
Die innere anatomische Struktur wird durch die Aufzweigung der Lebergefäße vorgegeben. Hierdurch bilden sich Lebersegmente, die eine segmentale Lebersegmentechirurgische Resektion von Leberanteilen ermöglichen.
Leberpforte
In der Leberpforte, die am Unterrand der Leber Leberpfortegelegen ist, treten über das Lig. hepatoduodenale die Ligamentum(-a):hepatoduodenalePfortader, die A. hepatica, Lymphgefäße und Nerven in die Leber ein. Der Ductus hepaticus, der nach Einmündung des Ductus:hepaticusDuctus cysticus zum Ductus Ductus:cysticuscholedochus wird, zieht von hier zum Ductus:choledochusPankreaskopf und ins Duodenum.
Feinbau der Leber
Bestandteile des Lebergewebes sind (Abb. 7.3 Leber:Feinbauund Abb. 7.4):
  • Blutgefäße:LeberBlutgefäße: Gefäße des Leber:BlutgefäßePfortadersystems, Arteriolen der A. hepatica, Sinusoide und Zentralvenen. Die Endothelzellen kleiden die Gefäße aus, die Kupffer-Zellen liegen in der Wand der Kupffer-ZellenSinusoide. Die Endothelzellen sind zusammen mit den spindelförmigen Kupffer-Zellen Teile des Monozyten-Makrophagen-Systems.

  • Monozyten-Makrophagen-System:Kupffer-ZellenHepatozyten: Sie besitzen eine polare HepatozytenAnordnung: Die eine Seite ist gegen den Disse-Raum gerichtet, die andere Seite bildet die Begrenzung des Kanalikulus, d. h. des gallesammelnden extrazellulären Raums, der sich zu den Gallengängen vereinigt.

  • Gallengänge: Die GallengängeGallenkapillaren (Canaliculi biliferi) Gallenkapillarenliegen zwischen den Hepatozyten. Über sie gelangt die von den Hepatozyten produzierte Galle entgegen der Richtung des Blutstroms zum Periportalfeld in die interlobularen PeriportalfelderGallengänge (Ductus Gallengängeinterlobulares). An der Ductus:interlobulares (Leber)Leberpforte vereinigen sich die intrahepatischen Gallengänge dann zum extrahepatischen Gallengang (Ductus hepaticus). In ihn mündet über den Ductus:hepaticusDuctus cysticus die in der Gallenblase eingedickte Galle. Der gemeinsame Gang, Ductus choledochus, mündet an der Papille in Ductus:choledochusdas Duodenum.

  • Hepatische Leber:SternzellenSternzellen (Ito-Zellen):Sternzellen:LeberIto-Zellen:Leber Fibroblastenähnliche, im Leber:Ito-ZellenDisse-Raum gelegene Zellen, die im Ruhezustand Vitamin A speichern und im aktivierten Zustand die wesentlichen Effektorzellen der Leberfibrogenese (Bindegewebebildung, etwa im Rahmen einer Leberzirrhose) darstellen.

  • Lymphgefäße, Bindegewebe und Nerven.

Leberläppchen
Das Leberläppchen bildet die Leberläppchen:Anatomieanatomische Untereinheit der Leber mit einem Durchmesser von 1,0–1,3 mm und einer Höhe von 2 mm. Es ist ein Vieleck, in dessen Ecken die Periportalfelder mit den Glisson-PeriportalfelderTriaden (dreiteilige Gefäßbündel, Glisson-Triadsbestehend aus Portalvenenast, Ast der A. hepatica und Gallengang) liegen. Im Zentrum der Leberläppchen verlaufen die Zentralvenen, die das Blut über die Lebervenen in die V. cava inferior zum rechten Herzen führen (Abb. 7.3).
Leberazini
Funktionell bilden dagegen die Hepatozyten zusammen mit den Periportalfeldern im Zentrum eine Einheit als Leberazinus: Das Azinus-Zentrum wird Leberazinusaus dem Periportalfeld mit A. hepatica, Portalvene und Gallengang (also der Glisson-Trias) gebildet, die Azinus-Peripherie von der Zentralvene, über die das Blut die Leber verlässt.
Sinusoide
Von den Periportalfeldern zur Zentralvene verlaufen die LebersinusoideLebersinusoide (Abb. 7.4), Sinusoide:Leberdie durch Reihen von Hepatozyten getrennt werden. In den Sinusoiden vereinigt sich das von der A. hepatica und der V. porta herangeführte Blut. Die Sinusoide sind von Endothelzellen ausgekleidet, die aber im Gegensatz zu anderen Endothelzellen keine Basalmembran besitzen und große Poren zwischen den Zellen offen lassen. Hierdurch entsteht eine unmittelbare Verbindung zwischen den Sinusoiden und dem Disse-Raum, der zwischen den Endothelzellen Diss-Raumund den Hepatozyten liegt. Die Poren sind für Flüssigkeit, aber nicht für Zellen durchlässig. So wird eine Aufteilung in korpuskuläre und nichtkorpuskuläre Blutbestandteile erreicht. Letztere liegen der sinusoidalen, mit Mikrovilli ausgekleideten Membran der Hepatozyten an, sodass ein optimaler Stoffaustausch gewährleistet ist.
Heterogenität der Hepatozyten
Die Hepatozyten sind metabolisch Hepatozyten:Heterogenitätheterogen: In der unmittelbar periportalen Zone besteht ein hohes Substrat- und Sauerstoffangebot. Hier finden der oxidative Energiestoffwechsel, die Glukoneogenese, der Glykogen-Abbau, die Fettsäureoxidation und der Aminosäurenabbau statt. In der perivenösen Zone erfolgen Glykolyse, Glykogen-Synthese, Liponeogenese, Glutamin-Synthese und die Biotransformation (Cytochrom P450). Hier besteht Substrat- und Sauerstoffarmut.
Hieraus ergibt sich, dass die periportalen Areale, die zuerst mit dem Pfortaderblut in Kontakt kommen, besonders anfällig für toxische Substanzen sind (z. B. Tetrachlorkohlenstoff-Intoxikation), während die zentrolobulären Bezirke empfindlich für Minderdurchblutung und Sauerstoffmangel sind (z. B. Schock).
Funktionen der Leber
Die zentrale physiologische Bedeutung der Leber zeigt sich u. a. daran, dass Leber:Funktionenes bei Lebererkrankungen zu vielfältigen Fernwirkungen wie Aszites, Splenomegalie bis hin zu Gerinnungsstörungen oder hepatischem Koma kommt.
Stoffwechselfunktion
Über die Lebersinusoide treten die Leber:StoffwechselfunktionenHepatozyten großflächig mit dem nährstoffreichen Pfortaderblut in Kontakt und nehmen an der Verstoffwechselung der darin enthaltenen Stoffe teil:
  • Kohlenhydratstoffwechsel:LeberKohlenhydratstoffwechsel: Glykogen-Leber:KohlenhydratstoffwechselSynthese, Glykogensynthese:LeberGlykogenolyse, Glykogenolyse:LeberGlukoneogenese v. a. aus Aminosäuren, Glukoneogenese:Leberaber auch aus Laktat, Pyruvat und Glyzerin; Speicherung von Glykogen (Glykogengehalt der Leber: 80 g); Umwandlung von Fruktose und anderen Austauschzuckern wie Sorbit oder Xylit in Glukose. Bei Leberinsuffizienz:LaktatazidoseLeberinsuffizienz kommt es zur Laktatazidose:LeberinsuffizienzUmwandlung dieser Austauschzucker in Laktat; diese sind deshalb bei schweren Leberschäden kontraindiziert (Gefahr der Laktatazidose). Durch ihre vielfältigen Wirkungen im Kohlenhydratstoffwechsel trägt die Leber andererseits entscheidend zur Aufrechterhaltung eines konstanten Blutzuckerspiegels bei.Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, z. B. bei Leberzirrhose:HypoglykämieLeberzirrhose, haben eine Hypoglykämie:LeberzirrhoseNeigung zu Hypoglykämien (9.2).

  • Proteinstoffwechsel: Die Leber:ProteinstoffwechselLeber ist der Proteinstoffwechsel:LeberHauptsyntheseort für alle zirkulierenden Proteine außer den -Globulinen, die von aktivierten B-Zellen sezerniert werden. Die Leber synthetisiert somit Albumin (12 g täglich), Transportproteine:LeberTransportproteine (z. B. Transferrin, Leber:TransportproteineCoeruloplasmin), Akute-Phase-Proteine (z. B. CRP), Gerinnungsfaktoren (bis auf Faktor VIII, welcher auch im Gefäßendothel produziert wird), Komplementfaktoren sowie weitere Proteine wie die Cholinesterase (Markerenzym für die Lebersyntheseleistung:CholinesteraseLebersyntheseleistung), 1-Cholinesterase:LebersyntheseleistungAntitrypsin und -Fetoprotein. Auch der Proteinabbau durch Transaminierung oder oxidative Desaminierung erfolgt vorwiegend in der Leber unter Bildung von Ammoniak.Da fast alle Gerinnungsfaktoren von der Leber:GerinnungsfaktorenLeber produziert werden, Gerinnungsfaktoren:Leberkommt es bei Leberinsuffizienz zur Blutungsneigung.

  • Fettstoffwechsel:LeberFettstoffwechsel: Je nach Angebot von Leber:FettstoffwechselNahrungs-Triglyzeriden werden in der Leber entweder Triglyzeridefreie Fettsäuren neu gebildet oder bestehende Fettreserven im Rahmen der Lipolyse abgebaut (oxidiert). Weiterhin werden LipolyseCholesterin und Phospholipide synthetisiert. PhospholipideCholesterin wird in Form von VLDL-CholesterinPartikeln ins Blut VLDL (very low density lipoproteins)abgegeben. Atherogene LDL-Partikel können dagegen LDL (low density lipoproteins)dem Blutstrom entzogen werden. Das in ihnen enthaltene Cholesterin wird in Gallensäuren:CholesterinGallensäuren umgewandelt und über Cholesterin:Gallensäurendie Gallenwege ins Duodenum ausgeschieden (Abb. 7.5).

Speicherfunktion
Durch Speicherung in der Leber kann das zyklische Leber:SpeicherfunktionNährstoffangebot an den kontinuierlichen Bedarf der Körperzellen angepasst werden. Glukose wird dabei in Form von Glykogen gespeichert, Fette in Form von Triglyzeriden; daneben dient die Leber auch als Vitaminspeicher der Vitamine A, D, E sowie B12.
Biotransformation
Durch die Fähigkeit zur Biotransformation:LeberBiotransformation sorgt die Leber für Leber:Biotransformationdie Entgiftung von Fremdstoffen (z. B. Pharmaka oder Alkohol; Kasten First-Pass-Effekt der Leber) sowie für die Inaktivierung von Hormonen (z. B. Steroidhormone oder Glukagon); umgekehrt ist sie auch für die Aktivierung bestimmter Hormone zuständig, z. B. Umwandlung von Thyroxin in Trijodthyronin.

GUT ZU WISSEN

First-Pass-Effekt der Leber

Nach der Resorption durch die Leber:First-Pass-EffektFirst-Pass-Effekt:LeberDarmwand gelangen Medikamente in hoher Konzentration über das Pfortaderblut zu den Hepatozyten. Hierdurch kann es schon bei der ersten Passage durch Metabolisierung zu einem z. T. ausgeprägten Wirkungsverlust der Medikamente kommen (z. B. bei Propranolol, Lidocain, Imipramin). Das kann – z. B. bei bestimmten Glukokortikoidabkömmlingen wie Budesonid – sogar erwünscht sein, weil dadurch die systemischen Nebenwirkungen vermindert werden.
Exkretionsfunktion
Diese besteht in der Exkretionsfunktion:LeberAusscheidung Leber:Exkretionsfunktiongelöster Stoffe über die Galle (sog. gallepflichtige Stoffe, z. B. gallepflichtige StoffeBilirubin, Gallensäuren, Cholesterin, BilirubinPhospholipide, Steroidhormone, Thyroxin, viele Medikamente). Bei Cholestase kommt es zum Anstieg der gallepflichtigen Substanzen im Blut.
Harnstoffsynthese
Das im Eiweißkatabolismus anfallende neurotoxische Ammoniak (NH3) wird im sog. Harnstoffzyklus:LeberHarnstoffzyklus in ungiftigen Leber:HarnstoffzyklusHarnstoff umgewandelt und dann über die Nieren ausgeschieden. Zur verminderten Harnstoffsynthese mit NH3-Anstieg im Blut (Hyperammonämie) kommt es
  • Hyperammonämiebei Ausfall Leber:Harnstoffsyntheseder Leberfunktion, z. B. Harnstoffsynthese:Leberim Endstadium der Leberzirrhose oder beim fulminanten LeberzirrhoseLeberversagen

  • bei Leberversagen:fulminantesUmgehung der Leber durch Kollateralen zwischen Pfortadersystem und Körperkreislauf (portosystemischer Kollateralkreislauf, z. B. bei Leberzirrhose, 7.1.8) oder bei künstlich angelegten portokavalen Shunts zur Reduktion einer portalen Hypertonie

  • bei portale Hypertensionangeborenen Störungen der Enzyme des Harnstoffzyklus, des Aminosäuremetabolismus, der Fettsäureoxidation sowie bei mitochondrialen Störungen.

Die Bestimmung des NH3 im Serum ist jedoch, technisch NH3:Bestimung im Serumbedingt, relativ ungenau. Zudem korreliert die Höhe des NH3 nicht gut mit dem Schweregrad der als Folge eines Leberversagens auftretenden hepatischen hepatische Enzephalopathie s.unter EnzephalopathieEnzephalopathie:hepatischeEnzephalopathie (7.1.8).
Leberenzyme
Die in den Hepatozyten gebildeten Enzyme sind in den Leberenzymeeinzelnen Zonen des Leberläppchens ungleich verteilt (metabolische Heterogenität, s. o.). Aber auch innerhalb der Leberzelle sind sie unterschiedlich lokalisiert. Frei im Zytoplasma vorkommende Enzyme (GPT, LDH, teilweise auch GOT) treten schon bei einfachen Membranpermeabilitätsstörungen in das Plasma über, während in Zellorganellen, z. B. in Mitochondrien, liegende Enzyme (GLDH, GOT – Letzteres ist zu im Zytosol gelegen) erst bei Zelluntergang im Plasma nachweisbar sind. Hieraus lässt sich das Ausmaß eines Leberschadens abschätzen.
Die in der Klinik am häufigsten bestimmten Enzyme sind (Kasten Leberenzyme):
  • die Transaminasen GPT ( ALT) und GOT ( AST) als TransaminasenAnzeiger für Zellmembranfunktionsstörungen (GPT) bzw. Zelluntergang (GOT). Beide Enzyme benötigen Pyridoxin-5-Phosphat als Kofaktor.Dies erklärt, weshalb die Transaminasenerhöhung im Rahmen der alkoholischen Hepatitis:alkoholischeHepatitis oft weniger Alkoholabusus:Hepatitisdramatisch ausfällt als erwartet. Viele Alkoholiker haben einen Mangel an Vitamin B6 ( Pyridoxin).Vitamin-B6-Mangel:Alkoholabusus

  • Alkoholabusus:Vitamin-B6-MangelCholinesterase (CHE) als Indikator für die Lebersyntheseleistung

  • -GT <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Cholestaseund alkalische Phosphatase (AP), die u. a. bei Cholestase erhöht sind.

Immunologische Funktion
Die Leber beteiligt sich Leber:immunologische Funktionan der unspezifischen Abwehr durch Reichtum an Makrophagen (Kupffer-Zellen), Kupffer-Zellen:immunologische FunktionProduktion von Komplementfaktoren und Akute-Phase-Proteinen.
Bei allen chronischen Lebererkrankungen kommt es zu einer polyklonalen Vermehrung der -Globuline im Serum; zu deren differenzialdiagnostischer Bedeutung in der Serum-Immunelektrophorese 7.1.4.
Säure-Base-Regulation
Die pH-abhängige Säure-Base-Regulation:Leberleberspezifische Leber:Säure-Base-RegulationHarnstoffsynthese verläuft unter Bikarbonat-Verbrauch und dient damit der Regulation des Säure-Base-Haushalts (11.10.1). Bei einer metabolischen metabolische Azidose:HarnstoffsyntheseAzidose wird Azidose:metabolischedie Harnstoffsynthese Harnstoffsynthese:Azidose, metabolischegedrosselt, sodass mehr Bikarbonat für die Pufferung der Azidose zur Verfügung steht.

GUT ZU WISSEN

Leberenzyme

Transaminasen

Aufgrund ihres Leberenzymezytoplasmatischen Ursprungs steigen TransaminasenTransaminasen bei vielen Lebererkrankungen an, etwa bei Fettleber, Cholestase oder Ischämie. Sehr hohe Transaminasenspiegel (Erhöhung auf mehr als das 15-Fache des oberen Normbereichs) werden jedoch nur bei Leberzelluntergang (Zellnekrose) gesehen.
  • GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase Alanin-Amino-Transferase, ALT)GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase Alanin-Amino-Transferase, ALT)Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT Alanin-Amino-Transferase, ALT)ALT (Alanin-Amino-Transferase Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT)Alanin-Amino-Transferase (ALT Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GPT) liegt in löslicher Form im Zytoplasma v. a. der periportalen Hepatozyten vor, sodass schon leichte Störungen der Membranpermeabilität zu einem Anstieg der Serumkonzentration führen.

  • GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transferase Aspartat-Amino-Transferase, AST)GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transferase Aspartat-Amino-Transferase, AST)Glutamat-Oxalacetat-Transferase (GOT Aspartat-Amino-Transferase, AST)AST (Aspartat-Amino-Transferase Glutamat-Oxalacetat-Transferase, GOT)Aspartat-Amino-Transferase (AST Glutamat-Oxalacetat-Transferase, GOT) ist zu einem Drittel im Zytosol, zu zwei Dritteln in den Mitochondrien lokalisiert.

  • De-Ritis-Quotient:De-Ritis-Quotient Die Bestimmung des Verhältnisses GOT/GPT ist bei manchen Erkrankungen hilfreich. Normalerweise ist der Quotient < 1,0, weil die GPT (ALT) leichter aus der Zelle austritt als die GOT (AST). Bei alkoholbedingten Lebermetastasen:De-Ritis-QuotientLeberschädenLeberschäden/-schädigung:alkoholbedingte und Lebermetastasen ist das Verhältnis jedoch > 1,0. Die GOT kommt auch in der Herz- und Skelettmuskulatur vor.

  • GLDH (Glutamat-Dehydrogenase)Glutamat-Dehydrogenase (GLDH)GLDH (Glutamat-Dehydrogenase) liegt ausschließlich in den Mitochondrien v. a. der perivenös gelegenen Hepatozyten vor; sie steigt deshalb bei Zellnekrose, kardialer Stauung und Alkoholschäden an. Die GLDH wird heute kaum noch bestimmt.

  • LDH (Laktat-Dehydrogenase)LDH (Laktat-Dehydrogenase)Laktat-Dehydrogenase (LDH) findet sich in der Leber ausschließlich im Zytosol der periportalen Zellen. LDH kommt jedoch auch in vielen anderen Zellen (Muskelzellen, Erythrozyten) vor, sodass die differenzialdiagnostische Bestimmung bei Leberschäden wenig Bedeutung hat.

Ektoenzyme

Als Leberenzyme:EktoenzymeEktoenzyme:LeberEktoenzyme bezeichnet man die in den Leberzellen und Gallengangsepithelien gebildeten Enzyme, die in die Galle ausgeschieden werden: alkalische Phosphatase, -<03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):CholestaseGT, Leucin-Amino-Leucin-Amino-PeptidasePeptidase. Bei einem Gallestau s. CholestaseGallestau (CholestaseCholestase, 7.1.2) kommt es zum Anstieg dieser sog. Cholestase-EnzymeCholestase-Enzyme und zu entsprechender Erhöhung ihrer Serumspiegel.
  • Alkalische Phosphatase (AP)AP s. Alkalische Phosphatasealkalische Phosphatase kommt in mehreren Formen (Isoenzymen) in Leber und Gallenwegen, Darm, Knochen und Plazenta vor. Sie ist bei hepatobiliären (cholestatischen) Erkrankungen, Knochenveränderungen und in der Schwangerschaft erhöht. Eine Organzuordnung der AP ist durch die Bestimmung der Isoenzyme möglich.Zur AP-Erhöhung im Rahmen der Cholestase kommt es durch die Wirkung der ungenügend ausgeschiedenen Gallensäuren, welche die AP aus der Plasmamembran lösen sowie deren Synthese steigern.

  • -GT (Gamma-Glutamyl-Transferase)Gamma-Glutamyl-Transferas (<03B3>-GT)<03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase) kommt in Leber, Niere und Pankreas vor. Sie steigt schon bei geringer Störung der Zellintegrität, geringer Cholestase oder chronischem Alkoholkonsum durch Enzyminduktion an, nicht aber bei Knochenerkrankungen oder Gravidität.

Cholinesterase (CHE)

Diese wird CholinesteraseCHE s. Cholinesterasein der Leber synthetisiert (Halbwertszeit: 10 Tage) und ist bei Verminderung der Lebersyntheseleistung, z. B. bei Leberzirrhose:CholinesteraseLeberzirrhose, erniedrigt. Weitere Ursachen für eine CHE-Erniedrigung sind Zytostatika-Therapie, Einnahme von Kontrazeptiva, E-605-Intoxikation, Muskelerkrankungen und Mangelernährung. Die CHE ist erhöht bei Cholinesterase:AdipositasAdipositas:CholinesteraseAdipositas, nephrotischem nephrotisches Syndrom:CholinesteraseSyndrom, exsudativer exsudative Enteropathie:CholinesteraseEnteropathie und alkoholischer FettleberAlkoholabusus:FettleberFettleber:alkoholische.

GUT ZU WISSEN

Physiologie der Gallenfunktion

Aufgaben der Galle

  • Emulgierung Gallensekretion:PhysiologieGalle:Aufgabenvon Lipiden im Dünndarm durch Bildung von Mizellen

  • Aktivierung der Pankreaslipase

  • Ausscheidung von überflüssigem Cholesterin, Phospholipiden und fettlöslichen Medikamenten in Form von Mizellen: Gallensäuren umhüllen hydrophobe Substanzen und richten dabei ihren eigenen hydrophilen Teil nach außen. Dadurch ist die Mizelle im wässerigen Milieu der Galle löslich.

  • Hemmung der Magensekretion und der Cholesterin-Synthese im Dünndarm.

Zusammensetzung

Galle:ZusammensetzungGalle ist eine wässrige Lösung von GallensäurenGallensäuren (67 %), Phospholipide:GallePhospholipiden (22 %), Proteinen (4,5 %), Cholesterin:GalleCholesterin (4 %), konjugiertem Bilirubin:GalleBilirubin (0,3 %) und Elektrolyten.

Bildung

Galle:BildungGalle wird in einer Menge von 600 ml pro Tag in den Hepatozyten gebildet. Die Gallensäuren entstehen dabei in einem mehrstufigen Prozess:
In der Leber wird Cholesterin zu den primären Gallensäuren:sekundäreGallensäuren:primäreGallensäuren (ChenodesoxycholsäureChenodesoxycholsäure und CholsäureCholsäure) abgebaut und durch ein zytoplasmatisches Enzym mit Taurin und Glycin konjugiert. Sie werden im Darm von Bakterien zu sekundären Gallensäuren umgewandelt (DeoxycholsäureDeoxycholsäure, LithocholsäureLithocholsäure und 7-Keto-7-Keto-LithocholsäureLithocholsäure). Die tertiären Gallensäuren:tertiäreGallensäuren entstehen durch Umwandlung der sekundären Gallensäuren in der Leber oder im Darm (SulfolithocholsäureSulfolithocholsäure und UrsodeoxycholsäureUrsodeoxycholsäure).
Geschwindigkeitsbestimmender Schritt in der Synthese der Gallensäuren ist die Hydroxylierung des Cholesterins in der 7-Position durch eine Cytochrom-P450-abhängige, mischfunktionelle Oxidase der Hepatozyten. Deren Aktivität wird durch die über das Pfortaderblut zur Leber zurückfließende Menge der Gallensäuren reguliert; durch dieses negative Feedback wird der Gallensäurepool relativ konstant gehalten.

Sekretion

Die in den Hepatozyten produzierte Galle:SekretionGalle wird in die Kanalikuli sezerniert (kanalikuläre Galle) und dort durch Rückresorption von Wasser, Gallensalzen und Zufuhr von duktulär gebildeter Galle modifiziert. Nachfolgend wird sie in der Gallenblase auf das Fünf- bis Zehnfache konzentriert.

Enterohepatischer Kreislauf

Der Gallensäurepool von ca. 2–5 g durchläuft den enterohepatischen Kreislauf:enterohepatischerenterohepatischer KreislaufKreislauf drei- bis zehnmal täglich (Abb. 7.6). Nach der Dekonjugation der Gallensäuren:DekonjugationGallensäuren durch Bakterien erfolgt eine fast vollständige Resorption im terminalen Ileum und Aufnahme in die Leber aus dem Pfortaderblut. Nur ca. 0,5 g täglich werden über den Stuhl ausgeschieden und müssen deshalb neu synthetisiert werden.
Verdauungsfunktion
Die Leber produziert Leber:VerdauungsfunktionGallensäuren, die einerseits die GallensäurenFettverdauung im Darm unterstützen (Abb. 6.11) und andererseits durch Mizellenbildung ermöglichen, fettlösliche Stoffe (z. B. fettlösliche Medikamente) aus dem systemischen Kreislauf in den Darm abzuführen (Kasten Physiologie der Gallenfunktion). Korrekterweise müsste man von Gallensalzen sprechen, da die GallensalzeGallensäuren bei dem pH-Wert der Galle nicht als freie Säuren, sondern als Natrium- oder Kaliumsalze vorliegen. Die von den Hepatozyten gebildete Galle wird in die zwischen ihnen verlaufenden Canaliculi biliferi sezerniert (kanalikuläre Galle). kanalikuläre GalleGalle:kanalikuläreGalle:duktuläreDie Galle läuft zum duktuläre GallePeriportalfeld und von hier zwischen den Läppchen in den Ductus interlobulares (duktuläre Galle). Hier finden Resorptions- und Sekretionsprozesse mit Modifizierung der Galle statt. In der Gallenblase wird die Galle nochmals Gallenblasekonzentriert und bevorratet (Blasengalle). Die Ausscheidung in den Darm Blasengalleerfolgt dann nach physiologischen Reizen (Nahrungsaufnahme), z. B. unter Vermittlung von Cholezystokinin (CCK).CCK s. Cholezystokinin

Pathophysiologische Reaktionen der Leber

CholezystokininLeber:von-bisDie Leber reagiert Leber:pathophysiologische Reaktionenbei den verschiedenen Erkrankungen mit relativ einheitlichen und unspezifischen pathophysiologischen Mustern:
Verfettung
Es handelt sich wohl um den häufigsten Leberschaden in den westlichen Industrienationen: 20 % der deutschen Bevölkerung sind adipös (BMI > 30 kg/m2), davon liegt bei 70 % eine Fettleber vor. Nach histologischem Schweregrad Fettleberwird eingeteilt in
  • Leberverfettung: histologisch Leberverfettungnachweisbare Verfettung von mehr als 5 % der Hepatozyten

  • Fettleber (Steatosis hepatis): Verfettung von mehr als 50 % Steatosis hepatisder Hepatozyten

  • Fettleberhepatitis:Fettleberhepatitis großtropfige Hepatitis:FettleberVerfettung mit histologisch nachweisbaren portalen und lobulären Entzündungsinfiltraten mit oder ohne Mallory-Körperchen.Mallory-Körperchen:Fettleberhepatitis Die Fettleberhepatitis:Mallory-KörperchenFettleberhepatitis kann entweder bei chronischem Alkoholabusus (alkoholische SteatohepatitisASH (alkoholische Steatohepatitis)Steatohepatitis:alkoholische (ASH), ASH) oder Alkoholabusus:Steatohepatitisauch ohne Alkoholabusus als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH)nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis)Steatohepatitis:nicht-alkoholische (NASH) – auch nichtalkoholische Fettleber (NAFL) nicht-alkoholische Fettleber (NAFL)NAFL (nicht-alkoholische Fettleber)Fettleber:nicht-alkoholische (NAFL)genannt – vorkommen.

Lichtmikroskopisch kann man zwischen einer fein- und einer grobtropfigen Verfettung unterscheiden (je größer die Tropfen, desto ausgeprägter ist die Verfettung).
Ätiologie und Pathogenese
Die häufigste Ursache ist das Leberverfettung:Ätiologie/Pathogenesemetabolische Syndrom metabolisches Syndrom:Leberverfettung(mit Insulin-Resistenz und Diabetes mellitus, Hyperlipoproteinämie und Adipositas), gefolgt von chronischem Alkoholismus, Alkoholabusus:LeberverfettungEiweißmangel (z. B. Proteinmangel:LeberverfettungUnterernährung bei Kwashiorkor Kwashiorkor:Leberverfettungmit verminderter Arzneimittel:LeberverfettungSynthese von Lipoproteinen), toxischen Medikamentenwirkungen (Glukokortikoide, Glukokortikoide:LeberverfettungTetrazykline, Tetrazykline:LeberverfettungMethotrexat), langfristiger Methotrexat:Leberverfettungparenteraler Ernährung, Schwangerschaft und selten jejuno-ilealem Bypass.
Die Verfettung wird ausgelöst durch ein Ungleichgewicht zwischen der Aufnahme von Fetten in Form von LDL und Chylomikronen, der Fettsäureoxidation, der verstärkten Synthese von Lipiden und Fettsäuren (z. B. bei Alkoholismus) und der Ausschleusung neu synthetisierter VLDL-Proteine.
Da die Fettleber gegenüber Noxen sehr empfindlich ist, kann es im Rahmen einer sekundären Schädigung (Second-Hit-Hypothese) zu einer Entzündungsreaktion kommen. Leberverfettung:EntzündungsreaktionDiskutiert werden genetische Faktoren, z. B. Variationen des Cytochroms P450, bakterielle Endotoxine aus dem Darm und oxidativer Stress bei Störungen des Fettsäurestoffwechsels.
Klinik
Die nichtalkoholische SteatohepatitisSteatohepatitis:nicht-alkoholische (NASH) (NASH) manifestiert sich um das 50. Lebensjahr und betrifft in der Fälle Frauen mit Übergewicht. In 33 % besteht ein manifester Diabetes mellitus.
Beschwerden fehlen häufig. Die Leberverfettung ist die häufigste Leberverfettung:KlinikUrsache von asymptomatischen Leberwerterhöhungen. Manche Patienten klagen über uncharakteristische Oberbauchbeschwerden, die Oberbauchbeschwerden:Leberverfettungdurch die palpatorisch nachweisbare Lebervergrößerung mit Kapseldehnung bedingt sind.
Diagnose
Die Sonografie Leberverfettung:Sonografieist das beste Sonografie:Leberverfettungnichtinvasive Verfahren (Sensitivität ca. 90 %, Spezifität 80 %); sie zeigt charakteristischerweise eine Hepatomegalie mit vermehrter Hepatomegalie:LeberverfettungEchodichte des Leberparenchyms (Abb. 7.7). Einen weiteren Hinweis kann eine unklare Leberwerterhöhung im Blut geben. Bei der einfachen Fettleber ist typischerweise isoliert die -GT <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Leberverfettungerhöht. Bei einer Leberverfettung:<03B3>-GTFettleberhepatitis Fettleberhepatitis:Transaminasenkommt es Transaminasen:Fettleberhepatitiszusätzlich zu Transaminasenerhöhungen.
Andere Ursachen der Hepatitis (Alkohol, Virusinfektion, Medikamente, Autoimmunhepatitis) müssen ausgeschlossen werden. In Zweifelsfällen muss die Diagnose durch eine histologische Klärung gesichert werden. In ca. 35 % findet sich in der Histologie eine Fibrose oder Zirrhose.
Therapie
Im Vordergrund der Therapie steht bei der Leberverfettung:TherapieLeberverfettung:s.a. FettleberFettleber:s.a. LeberverfettungFettlebererkrankung die Lebensstiländerung: Aufgabe des Alkoholkonsums, vermehrte körperliche Aktivität und langsame, kontrollierte Gewichtsabnahme.
Ursodeoxycholsäure Ursodeoxycholsäure:Leberverfettungkann die Leberverfettung:UrodeoxycholsäureLaborparameter verbessern, eine histologische Veränderung konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Für Metformin und den Insulin-Sensitizer Pioglitazon gibt es Hinweise, dass sie einen günstigen Effekt auf den Verlauf einer Fettlebererkrankung bei Typ-2-Diabetes Typ-II-Diabetes:Leberverfettunghaben. Für die Leberverfettung:Typ-II-DiabetesGlitazone muss jedoch die eigene Lebertoxizität beachtet werden.
Prognose
Noch gibt es wenige Erkenntnisse über den Langzeitverlauf. Je nach Studie schwankt man zwischen Panik vor einer Fettleberepidemie und Verharmlosung. Patienten mit reiner Fettleber ohne histologische Zeichen einer Entzündung (Hepatitis) oder Fibrose haben eine gute Prognose. Patienten mit einer Fettleberhepatitis haben ein ca. 6-fach erhöhtes Risiko für eine Leberzirrhose Leberzirrhose:Fettleberhepatitisund ein ca. 4-Fettleberhepatitis:Leberzirrhosefach erhöhtes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom.Leberzellkarzinom:Fettleberhepatitis Etwa Fettleberhepatitis:Leberzellkarzinom10 % der Betroffenen versterben an leberassoziierten Ursachen. Patienten mit chronischem Alkoholabusus und Typ-2-Diabetiker sind am stärksten betroffen.
Sonderfall Reye-Syndrom
Schwere akute Enzephalopathie Enzephalopathie:Reye-Syndromund fettige Degeneration der Reye-Syndromviszeralen Organe. Die Pathogenese ist unklar; diskutiert wird eine generelle Funktionsstörung der Mitochondrien, evtl. auf Basis erblicher Stoffwechseldefekte. Betroffen sind Kinder zwischen 4 und 12 Jahren. Als Auslöser scheinen Virusinfektionen sowie Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure:Reye-Syndromeine Rolle zu Reye-Syndrom:Acetylsalicylsäurespielen. Seit Kinder zur Fiebersenkung nicht mehr mit Acetylsalicylsäure behandelt werden, ist das Reye-Syndrom selten geworden. Klinisch steht die Enzephalopathie mit Krampfanfällen und zunehmendem Koma im Vordergrund. Die Letalität beträgt bis zu 50 %. Eine kausale Therapie existiert nicht. Die Patienten werden symptomatisch und intensivmedizinisch betreut und bei LeberversagenLeberversagen:akutes ggf. Reye-Syndrom:Leberversagen, akutestransplantiert.
Cholestase
Als Cholestase bezeichnet man die Cholestase:von-bisEinschränkung oder gänzliche Unterbrechung des Galleabflusses mit Rückstau von gallepflichtigen Substanzen ins Blut. Unterschieden werden (Abb. 7.8) :
  • intrahepatische Cholestase (Cholestase:intrahepatischenichtobstruktive Cholestase): Hier ist die Ausscheidung von Galle aus den Hepatozyten gestört, z. B. durch Entzündung (infektiöse oder Fettleberhepatitis, primär-biliäre Zirrhose), Arzneimittel (z. B. anabole und kontrazeptive Steroide, Chlorpromazin, Erythromycin) oder Hypoxie (z. B. bei Sepsis, Schockleber).

  • posthepatische Cholestase Cholestase:posthepatische(obstruktive Cholestase:(nicht)obstruktiveCholestase) durch mechanische Abflusshindernisse, z. B. Gallengangsstein, Pankreaskarzinom, Cholangitis, Cholangiokarzinom.

Klinik
Leitsymptome der Cholestase sind (Abb. 7.9Cholestase:Klinik) :
  • Ikterus:Ikterus:Cholestase Dieser Begriff Cholestase:Ikterusbezeichnet die Gelbverfärbung zunächst der Konjunktiven, später auch der Haut und aller inneren Organe durch einen Anstieg des Bilirubins (cholestatischer Ikterus, 7.1.3).

  • Braunverfärbung des UrinsUrin:Braunverfärung sowie Cholestase:Urin, Braunverfärungentfärbter, lehmfarbener StuhlStuhl:lehmfarbener: Die Cholestase:Stuhl, lehmfarbenerBraunverfärbung des Urins ist durch das aus den Leberzellen ins Blut überlaufende und nun renal ausgeschiedene konjugierte Bilirubin bedingt; die Braunfärbung kann bei nichtkomplettem Verschlussikterus zudem auch durch das aus dem Darm reabsorbierte Urobilinogen bedingt sein (Abb. 7.14). Die Entfärbung des Stuhls ist durch die fehlende biliäre Ausscheidung der Gallebestandteile Urobilin und Sterkobilin bedingt, welche physiologischerweise für die Färbung des Stuhls verantwortlich sind; sie kommt nur bei der kompletten intra- oder extrahepatischen Cholestase vor.

  • Pruritus Pruritus:Cholestase(Juckreiz): Dieser Cholestase:Pruritusentsteht durch Rückstau von Gallensäuren und deren Ablagerung in der Haut.

Weitere Symptome können sich hinzugesellen:
  • Xanthelasmen Xanthelasmen:Cholestase(gelbliche, bis Cholestase:Xanthelasmenfingernagelgroße, durch verminderte Cholesterin-Exkretion bedingte Einlagerungen von Cholesterin in der Haut, v. a. am inneren Augenwinkel)

  • Störung der Fettverdauung mit Steatorrhö Steatorrhö:Cholestase(Fettstühle), Cholestase:SteatorrhöMeteorismus und Gewichtsverlust

  • verminderte Resorption von fettlöslichen Vitaminen (E, D, K, A) mit Vitaminmangelerscheinungen und Inappetenz.

Als Spätfolge einer fortbestehenden Cholestase kann sich sekundär eine biliäre Zirrhose entwickeln.Leberzirrhose:primär-biliäre
Diagnostisches Vorgehen
Cholestase:Leberzirrhose, primär biliäreDie Cholestase lässt sich im Labor Cholestase:Diagnosedurch die Erhöhung des konjugierten (direkten) Bilirubins, der alkalischen Phosphatase alkalische Phosphatase:Cholestasesowie der Cholestase:alkalische Phosphatase-GT <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Cholestasenachweisen. Bei kompletter Cholestase:<03B3>-GTCholestase fehlt Urobilinogen im Urin, da dieses eine enterale Deglukuronidierung von Bilirubin voraussetzt (7.1.3).
Schwieriger, jedoch für die ätiologische Abklärung entscheidend ist die topografische Zuordnung der Cholestase:
  • Ist diese intrahepatisch bedingt, so ist Cholestase:intrahepatischehäufig wegen der noch erhaltenen biliären Ausscheidung von Gallensäuren kein Juckreiz vorhanden (Ausnahme: primär-biliäre Zirrhose), und der Stuhl ist wegen der noch teilweise möglichen Exkretion von Galle nicht entfärbt. Da die intrahepatische Cholestase häufig im Rahmen von hepatozellulären Schädigungen entsteht, ist sie oft von einer Leberzellstörung begleitet: Es bestehen klinische Zeichen der Entzündung, Fibrose oder Zirrhose (s. u.) sowie das Labormuster der zellulären Schädigung (stark erhöhte Transaminasen, erniedrigtes Albumin oder verlängerte Prothrombin-Zeit) und oft auch eine typische Anamnese (Auslandsaufenthalt, intravenöser Drogenkonsum, Blutübertragungen, vorbestehende Lebererkrankung, Alkoholismus).

  • Ist sie extrahepatisch bedingt, so Cholestase:extrahepatischestehen klinisch oft der Juckreiz und die Stuhlentfärbung im Vordergrund, da es hier zu einer völligen Obstruktion des Galleflusses kommt. Die Serumtransaminasen sind nur mäßig erhöht (< 5- bis 10fach des oberen Normbereichs), während die AP meist um mehr als das 2–3-Fache erhöht ist. Anamnestisch sollte auf Angaben wie rezidivierende Oberbauchschmerzen mit Übelkeit (Verdacht auf Gallensteine) sowie Gewichtsverlust und epigastrische Schmerzen (Verdacht auf Pankreaskopfkarzinom) geachtet werden.

Die Unterscheidung zwischen der nichtobstruktiven und der obstruktiven Cholestase gelingt häufig durch die Sonografie:Sonografie:Cholestase Bei obstruktiver Cholestase:SonografieCholestase wird eine Erweiterung der intra- und Cholestase:Diagnoseextrahepatischen Gallenwege gesehen, evtl. kann das Abflusshindernis nachgewiesen werden (z. B. Cholezysto- und Choledocholithiasis oder Tumor). Zur weiteren Diagnostik dient die MR-Cholangiografie. Eine ERCP (7.1.4) ist nur bei obstruktiver Cholestase und bei unklaren Befunden indiziert.
Therapie
Bei obstruktiver Cholestase wird das Abflusshindernis durch Endoskopie (z. B. Papillotomie mit nachfolgender Steinextraktion oder Stent-Einlage) oder chirurgisch beseitigt (z. B. Entfernung eines Pankreaskopftumors).
Bei nichtobstruktiver Cholestase wird der Auslöser, wenn Cholestase:Therapiemöglich, eliminiert (z. B. Medikamente abgesetzt, 7.1.6) bzw. die verursachende Grundkrankheit behandelt (z. B. eine primär-biliäre Cholestase:von-bisZirrhose oder eine primär-sklerosierende Cholangitis, 7.1.7).
Entzündung
Auslöser einer Entzündung:Leber s. HepatitisLeberentzündung (Hepatitis) Leberentzündung s. Hepatitiskönnen verschiedene virale und Hepatitisnichtvirale Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Medikamente (z. B. Paracetamol, Paracetamol:HepatitisTetrazykline, Tetrazykline:HepatitisMethotrexat) sowie toxische Methotrexat:HepatitisSubstanzen (z. B. Alkohol) sein (7.1.5).
Klinik
Durch entzündliche Infiltration und Ödem entwickelt sich eine Hepatomegalie mit Schmerzen, die Hepatomegalie:Hepatitisdurch die zunehmende Kapselspannung bedingt sind.
Pathogenese
Die oben genannten Noxen führen zu einer Größenzunahme der Parenchymzellen (Ballonierung), lymphohistiozytären Infiltraten, Vergrößerung des Sinusoidalraums durch gestörten venösen Abfluss infolge einer Kompression der kleinen Lebervenen sowie zu einer durch periportale Infiltrate bedingten Galleabflussstörung.
Diagnostisches Vorgehen
Infolge der gestörten Leberzellintegrität werden intrazelluläre Enzyme freigesetzt, die sich im Blut nachweisen lassen (GOT, GPT, GLDH). Transaminasen:HepatitisDurch eine Hepatitis:Transaminasenintrahepatische Abflussbehinderung der Galle steigen die Cholestaseenzyme (-GT, AP) an.
Fibrose, Zirrhose
Die Fibrose Fibrose:Leber s. Leberfibrosebezeichnet Zirrhose:Leber s. Leberzirrhoseeine Bindegewebevermehrung Leberfibrose(Fibrogenese durch LeberzirrhoseFibroblastenaktivierung mit Steigerung der Synthese von Kollagen) bei erhaltener Läppchenstruktur.
Bei der Zirrhose kommt es zusätzlich zu Leberzellnekrosen und Zerstörung der regulären Läppchenstruktur. Jeder längerfristig bestehende schädigende Einfluss (Entzündung, Cholestase, Verfettung) kann einen fibrotischen Umbau mit nachfolgender Zirrhose induzieren.
Klinik
Pathogenese
Primärereignis
Das Primärereignis in der Pathogenese der Zirrhose ist die Nekrose. Leberzirrhose:PathogeneseDiese führt zur Aktivierung des Gerinnungssystems mit nachfolgender Stimulierung von leberresidenten Makrophagen (Kupffer-Zellen) und Rekrutierung von Monozyten, Granulozyten und Thrombozyten aus dem Blut. Diese und die Hepatozyten setzen Zytokine frei, die wiederum die hepatischen Sternzellen (Ito-Zellen, 7.1.1) aktivieren und zu fibroblastenähnlichen Zellen umwandeln. TGF-1 (Transforming Growth Factor-1),TGF-<03B2>1 (Transforming Growth Factor-<03B2>1):LeberzirrhoseLeberzirrhose:TGF-<03B2>1 (Transforming Growth Factor-<03B2>1) der aus den Entzündungszellen freigesetzt wird, führt zu einer vermehrten Bindegewebesynthese und gleichzeitig zu einem verminderten Bindegewebeabbau.
Regeneration des Lebergewebes
Die Regeneration des Lebergewebes erfolgt unkoordiniert Lebergewebe:Regenerationund führt nicht zum Wiederaufbau der ursprünglichen Läppchenstruktur mit radiärer Anordnung der Hepatozyten, sondern durch Ausbildung bindegewebiger Septen zu sogenannten Regeneratknoten.Regeneratknoten:Leber Diese können Leber:Regeneratknotenmikronodulär (Regeneratknotengröße < 3 mm, v. a. bei chronischem Alkoholismus), makronodulär (Regeneratknotengröße 3 mm bis 3 cm, v. a. bei Virushepatitis) sowie gemischtknotig sein (Abb. 7.10).
Auch wenn eine bestimmte Morphologie der Regeneratknoten gehäuft bei bestimmten Erkrankungen vorkommt, ist ein sicherer Rückschluss von der Morphologie auf die Ätiologie nicht möglich.
Durch den Parenchymuntergang kommt es schließlich zur Leberinsuffizienz und durch Zerstörung der Gefäßstrombahn zur portalen Hypertension.
Akutes (fulminantes) Leberversagen
Dies ist der extreme Verlauf derLeberversagen:akutes hepatischenLeberversagen:fulminantes Zellschädigung und kann durch Entzündungen (akute Virushepatitis, alkoholische Fettleberhepatitis, Cholangitis), Aufnahme hepatotoxischer Substanzen (z. B. Paracetamol, INH, Halothan, Tetrachlorkohlenstoff oder bestimmte Pilzgifte) sowie im Rahmen des Reye-SyndromsReye-Syndrom:Leberversagen, akutes (s. o.) undLeberversagen:akutes der akuten Schwangerschaftsfettleber (7.1.10) auftreten. Auch eine Reihe vermeintlich harmloser Kräuterextrakte wie Kava-Kava und Johanniskraut oder chinesische Teemischungen sind als seltene Verursacher von akutem Leberversagen bekannt geworden.
Pathogenetisch liegt entweder eine entzündungs- oder toxinvermittelte Zellschädigung mit Nekrosen vor, oder aber (beim Reye-Syndrom und bei der Schwangerschaftsfettleber) eine massive feintropfige Leberverfettung mit nachfolgendem Ausfall der Zellfunktion.
Klinik
Das akute Leberversagen ist definiert Leberversagen:akutesdurch die Kombination aus
  • akuter Leberfunktionsstörung mit Ikterus und Gerinnungsstörung

  • hepatischer Enzephalopathie

  • Ausschluss einer vorbestehenden chronischen Lebererkrankung.

Je nach Zeitintervall zwischen Auftreten von Ikterus und ersten enzephalopathischen Symptomen kann man zur Einschätzung der Prognose noch unterteilen in ein fulminantes Leberversagen innerhalb von 7 Tagen, ein akutes Leberversagen mit Enzephalopathie Enzephalopathie:Leberversagen, akutesinnerhalb von 4 Wochen und ein subakutes Leberversagen mit Eintreten Leberversagen:subakutesenzephalopathischer Symptome erst nach mehr als vier Wochen Verlauf. Eine vorbestehende chronische Lebererkrankung, z. B. eine chronische Hepatitis B, muss dabei ausgeschlossen sein, um der präzisen Definition des akuten Leberversagens zu genügen. Im letzteren Falle spricht man vom akut-auf-chronischen Leberversagen.
Symptome am ZNS
  • Hepatische EnzephalopathieEnzephalopathie:hepatischeEnzephalopathie:Leberversagen, akutes: Diese Leberversagen:akutesist durch den Ausfall der Entgiftungsfunktion der Leberzellen bedingt und kann sich mit einer Vielzahl von ZNS-Symptomen bis hin zum Koma manifestieren. Sie tritt auf, wenn ca. 75 % der Leberzellen ausgefallen sind. Details 7.1.8.

  • HirnödemLeberversagen:akutesEnzephalopathie:hepatische:Hirnödem:Enzephalopathie, hepatische Dieses tritt bei schwereren Formen der hepatischen Enzephalopathie auf und ist ebenfalls durch die Zeichen der ZNS-Dysfunktion gekennzeichnet (Aggressivität bis hin zum Koma). Es ist die Haupttodesursache beim fulminanten Leberversagen.

Begleitende Akutkomplikationen
  • Hypoglykämie Hypoglykämie:Leberversagen, akutesdurch Leberversagen:akutesAusfall der hepatischen Glykogenolyse und Glukoneogenese.

  • Gastrointestinale BlutungGastrointestinalblutung:Leberversagen Leberversagen:akutesdurch Abfall der in der Leber produzierten Gerinnungsfaktoren Gerinnungsfaktorenmangel:Leberversagen, akutesLeberversagen:akutessowie durch stressbedingte Ulzeration der Magenschleimhaut und portale Hypertension.

  • Respiratorische InsuffizienzLeberversagen:akutesrespiratorische Insuffizienz:Leberversagen, akutes infolge eines interstitiellen Lungenödems bei gesteigerter Gefäßpermeabilität und Ausbildung intrapulmonaler Shunts (sog. hepatopulmonales Syndrom, 7.1.8).

  • Infektionen Infektionen:Leberversagen, akutessind in bis Leberversagen:akuteszu 10 % Todesursache. Die erhöhte Infektanfälligkeit beruht auf einer gestörten phagozytären Funktion der Kupffer-Zellen und einer verminderten Aktivität des Komplementsystems.

Pathogenese
Bei raschem Anstieg von Ammoniak (Leberversagen:akutesNH3) im Rahmen eines akuten Leberversagens kommt es im Gehirn durch Abbau des Ammoniaks zur Akkumulation von Glutamin. Dieses führt zur osmotisch bedingten Zellschwellung und zum Hirnödem.
Bei langsamem Anstieg von NH3 tritt wegen osmotischer Kompensationsmechanismen nur eine Enzephalopathie auf. Die hepatische Enzephalopathie entsteht durch den fehlenden Abbau von Neurotoxinen und Zytokinen, wodurch es zur Astrozytenschwellung mit Störung der Gliafunktion kommt. Zusätzlich steigt der Neurotransmitter GABA (-Aminobuttersäure)Enzephalopathie:hepatischeGABA (<03B3>-Aminobuttersäure):Enzephalopathie, hepatische im Gehirn an, der den Einstrom von Chlorid-Ionen in die Neurone fördert und zu verminderter Erregbarkeit führt.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnostik stützt sich auf die Kombination Transaminasen:Leberversagen, akutesvon akuter Leberversagen:akutesLebererkrankung (Transaminasenerhöhung, IkterusIkterus:Leberversagen, akutes), ZNS-Symptomen Leberversagen:akutesund Zeichen des Leberversagens (z. B. verlängerte Prothrombin-Zeit, NH3-Anstieg).
Therapie
Neben allgemeiner intensivmedizinischer Therapie und Behandlung Leberversagen:akutesder auslösenden Faktoren steht die Behandlung der Enzephalopathie und des Hirnödems im Vordergrund. Hierzu dienen eiweißreduzierende MaßnahmenLeberversagen:akutes (7.1.8) sowie die orale Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren, die die Aufnahme neurotoxischer Aminosäuren in das ZNS durch Konkurrenz um den aktiven Transport über die Blut-Hirn-Schranke vermindern können. Durch Gabe von OrnithinOrnithin:Leberversagen, i. v. erreicht Leberversagen:akutesman eine Verbesserung der Harnstoffsynthese und Ammoniak-Elimination. Die Mortalität des akuten Leberversagens ist unter konservativer Therapie sehr hoch. In vielen Fällen ist nur eine Lebertransplantation erfolgversprechend (7.1.12). Geeignete Patienten sollten daher frühzeitig in ein Transplantationszentrum verlegt werden. Infrage kommt neben der orthotopen Lebertransplantation Lebertransplantation:Leberversagen, akutes(Leberversagen:akutesnach Entnahme der eigenen Leber) auch die Einpflanzung zusätzlicher Fremdleberteile (auxiliäre Lebertransplantation). Hierdurch ist ein Zeitgewinn möglich, da sich die eigene Leber in zwei Dritteln der Leberversagen:akutesFälle Leberversagen:fulminanteserholen kann, falls der Patient die akute Phase überlebt.
Portale Hypertension
Dem portale Hypertension:von-bisPfortaderhochdruck Pfortaderhochdruck s. portale Hypertensionliegt eine Einschränkung der portalen Flussbahn und damit eine Zunahme des Gefäßwiderstandes im Pfortadersystem zugrunde. Die Einschränkung kann in allen Abschnitten des Pfortaderverlaufs liegen, d. h. prähepatisch, intrahepatisch oder posthepatisch sein. Eine portale Hypertension liegt vor, wenn der Druck im portalvenösen System > 6 mmHg beträgt.
Klinik
Die Hypervolämie Hypervolämie:portale Hypertensionder portale Hypertension:KlinikSplanchnikusgefäße führt zusammen mit weiteren Faktoren zur verstärkten Transsudation und damit zur Aszitesbildung. Je nach Ausmaß des Pfortaderhochdrucks kommt es zu einer Verlangsamung, bisweilen sogar zu einer Umkehr des Blutflusses in der Pfortader: Aus dem physiologischen hepatopetalen wird ein hepatofugaler Fluss (hepatofugal: von der Leber weg). Durch die Druckerhöhung in der Pfortader entwickeln Aszites:portale Hypertensionsich portale Hypertension:AszitesKollateralkreisläufe portale Hypertension:KollateralkreisläufeKollateralkreisläufe:portale Hypertensionzwischen V. portae und den Vv. cavae inferiores und superiores (Abb. 7.11) :
  • Klinisch am wichtigsten ist das Kollateralsystem im Bereich des proximalen Magens und des Ösophagus mit Ausbildung von Ösophagusvarizen Ösophagusvarizen:portale Hypertensionund portale Hypertension:ÖsophagusvarizenFundusvarizen.Fundusvarizen:portale Hypertension Diese portale Hypertension:Fundusvarizenkönnen ab einem Pfortaderdruck von etwa 12 mmHg rupturieren. Zusätzlich kommt es zum Blutstau in der Magenschleimhaut (portale Gastropathie).

  • Gastropathie:portaleIm Bereich portale Gastropathiedes Plexus haemorrhoidalis kann das Blut über die V. iliaca Anschluss an das Vena-cava-inferior-System finden. Hierbei kann es zu hämorrhoidenähnlichen Veränderungenhämorrhoidenähnliche Veränderungen:portale Hypertensionportale Hypertension:hämorrhoidenähnliche Veränderungen im Bereich des Rektums kommen.

  • Durch Wiedereröffnung der im Lig. teres hepatis gelegenen V. umbilicalis entstehen umbilikale Kollateralen mit Ausbildung eines Caput medusae.Caput medusae:portale Hypertension

  • portale Hypertension:Caput medusae Im Bereich von Milz und Niere kann es zur Ausbildung von splenorenalen Shunts splenorenaler Shunt:portale Hypertensionportale Hypertension:splenorenaler Shunts(venösen Kurzschlussverbindungen zwischen Milz- und linker Nierenvene) mit nachfolgender Proteinurie kommen.

Pathogenese
Die Zerstörung der Gefäßstruktur, portale Hypertension:Pathogenesezportale Hypertension:Leberzirrhose. B. im Leberzirrhose:portale HypertensionRahmen einer Zirrhose, führt zu einer Reduzierung des Gesamtquerschnitts der Pfortadergefäße in der Leber und erhöht damit den Portalgefäßwiderstand. Dieser wiederum bewirkt nach dem Ohm'schen Gesetz bei gleichbleibendem Fluss einen erhöhten Gefäßdruck (portale Hypertension).
Auch kann es im Rahmen des zirrhotischen Umbaus zur Bildung von intrahepatischen Shunts zwischen den Ästen der A. hepatica und den Portalvenen mit nachfolgender Minderperfusion des Lebergewebes und dadurch ausgelöster hypoxischer Leberfibrose:portale HypertensionFibrose portale Hypertension:Leberfibrosekommen, welche den Abflusswiderstand weiter erhöht.

MERKE

Ein Sonderfall ist die portale Hypertension bei portale Hypertension:Herzinsuffizienzportale Hypertension:ÄtiologieHerzinsuffizienz:portale HypertensionHerzinsuffizienz: Da im portalvenösen System keine Venenklappen vorhanden sind, überträgt sich eine Druckerhöhung vor dem rechten Herzen zurück bis zur Kapillarperipherie, z. B. im Mesenterialbereich.

Ätiologie
Je nach Lokalisation der Verengung im Pfortadersystem unterscheidet man drei Typen, die bestimmten Krankheiten zugeordnet werden können (Kasten Ursachen der portalen Hypertension und Abb. 7.12):
  • prähepatischer Block

  • intrahepatischer Block (75 % der Fälle)

  • posthepatischer Block.

GUT ZU WISSEN

Ursachen der portalen Hypertension

Prähepatischer Block

Beim prähepatischen prähepatischer Block:portale Hypertensionportale Hypertension:prähepatischer BlockBlock liegt die Engstelle vor Eintritt der Pfortader in die Leber. Die Verengung kann entstehen durch:
  • Thrombose der V. lienalis oder der V. portae: z. B. im Rahmen einer Pankreatitis oder Peritonitis, eines myeloproliferativen Syndroms oder bei Paraneoplasie

  • septische Thrombose bei Nabelschnurinfektion des Neugeborenen

  • Pfortaderkompression oder Infiltration durch Tumoren

  • Trauma.

Intrahepatischer Block

Diese häufigste portale Hypertension:intrahepatischer Blockintrahepatischer Block:portale HypertensionBlockform ( der Fälle) ist durch eine Verengung der Pfortaderstrombahn nach Eintritt in die Leber bedingt. Die Verengung kann dabei vor, in oder hinter den Sinusoiden liegen:
  • Präsinusoidaler präsinusoidaler Block:portale Hypertensionportale Hypertension:präsinusoidaler BlockBlock: Strömungshindernis in den intrahepatischen Portalvenen vor den Sinusoiden, z. B. in den Portalfeldern. Diese Form liegt vor bei primär-biliärer Zirrhose, bei Morbus Wilson sowie bei der Schistosomiasis, die in den Tropen die häufigste Ursache für einen Pfortaderhochdruck darstellt.

  • Sinusoidaler sinusoidaler Block:portale Hypertensionportale Hypertension:sinusoidaler BlockBlock: Hindernis in den Sinusoiden, z. B. durch Kollagenablagerungen im Disse-Raum, Einengung der Sinusoide durch Vergrößerung der Hepatozyten oder durch Regeneratknoten. Diese Form liegt bei der chronisch-aktiven Hepatitis und bei der Leberzirrhose vor.

  • Postsinusoidaler postsinusoidaler Block:portale Hypertensionportale Hypertension:postsinusoidaler BlockBlock (häufigster Blocktyp): Hindernis in den Zentralvenen und mittelgroßen Lebervenen. Ursache ist in der Regel die Leberzirrhose; seltener ein Venenverschluss-Venenverschluss-Syndrom:portale Hypertensionportale Hypertension:Venenverschluss-SyndromSyndrom (veno-occlusive disease),veno-occlusive disease:portale Hypertension bei dem die kleinen abführenden Venen – z. B. paraneoplastisch oder nach Radiatio – durch Thromben verschlossen sind.

Posthepatischer Block

Hier liegt die Einschränkung des posthepatischer Block:portale Hypertensionportale Hypertension:posthepatischer BlockPfortaderflusses hinter der Leber; es kommt zu einem Rückstau des Blutes durch die Leber hindurch in das Pfortadersystem. Die häufigste Ursache ist die chronische Rechtsherzinsuffizienz:portale HypertensionRechtsherzinsuffizienz (1.7.3).
Selten ist das sogenannte Budd-Chiari-portale Hypertension:Budd-Chiari-SyndromBudd-Chiari-Syndrom:portale HypertensionSyndrom durch Verschluss der großen Lebervenen im Rahmen einer Thrombose, durch Tumorkompression bzw. -infiltration oder durch angeborene Gefäßveränderungen. Klinisch finden sich Oberbauchbeschwerden:Budd-Chiari-SyndromOberbauchbeschwerden, Zeichen der Leberzirrhose, ausgeprägte Ösophagusvarizen:Budd-Chiari-SyndromAszites:Budd-Chiari-SyndromÖsophagusvarizen und Aszitesbildung. Das Budd-Chiari-Syndrom hat eine schlechte Prognose.
Diagnostisches Vorgehen
Die portale Hypertension kann nur über portale Hypertension:Diagnoseindirekte Zeichen nachgewiesen werden:
  • In der Sonografie können Sonografie:portale HypertensionSplenomegalie, Aszites und Leberzirrhose nachgewiesen werden.

  • Die Duplexsonografie Duplexsonografie:portale Hypertensionbeweist den verminderten oder retrograden Fluss in der Pfortader.

  • Die Gastroskopie Gastroskopie:portale Hypertensionzeigt evtl. Ösophagus- und Fundusvarizen sowie die portale hypertensive Gastropathie.

Leitsymptome

Ikterus
Gelbverfärbung Ikterus:von-bisvon Gelbverfärbung:s. IkterusGewebe (Lebererkrankungen:LeitsymptomeHaut, Schleimhäuten, Organen) und Serum durch verminderte Ausscheidung von Bilirubin und damit Zunahme des Bilirubin-Spiegels im Blut (Abb. 7.13). Zugrunde liegt ein Missverhältnis zwischen dem Anfall von Bilirubin im Stoffwechsel, der Aufnahme und Glukuronidierung von Bilirubin in der Leber sowie dessen Ausscheidung über das Gallesystem.
Hiervon unterschieden wird ein falscher Ikterus, der durch medikamentös oder Ikterus:falscherdiätetisch bedingte Farbstoffablagerungen in der Haut – z. B. durch Pikrinsäure oder Karotten – entsteht.
Bilirubin-Stoffwechsel (Abb. 7.14)
Täglich fallen ca. 300 mg Bilirubin an; dieses entsteht zu 80 % aus Häm durch Abbau des Hämoglobins im RES und in der Milz, zu 20 % aus Leberenzymen und Myoglobin. Bilirubin wird an Albumin gebunden in die Leber transportiert (indirektes, nicht wasserlösliches und damit weder über Urin noch über Galle ausscheidbares Bilirubin).
Glukuronidierung
Nach der Carrier-vermittelten Aufnahme durch die sinusoidale Membran in die Leberzelle erfolgen im endoplasmatischen Retikulum die Konjugation an ein komplexes Zuckermolekül, die Glukuronsäure (Glukuronidierung) und dieBilirubin-Stoffwechsel:Glukuronidierung Ausscheidung des jetzt wasserlöslichen Bilirubin-Diglukuronids über die Galle in den Darm. Nur bei erhöhten Plasmaspiegeln wird dieses direkte oder konjugierte Bilirubin auch über den Urin ausgeschieden. Das Schlüsselenzym der Bilirubin-Konjugation ist die UDP(Uridindiphosphat)-Glucuronyl-Transferase.
UDP-Glucuronyl-Transferase:Bilirubin-StoffwechselBilirubin-Stoffwechsel:UDP-(Uridindiphosphat-)Glucuronyl-TransferaseIst die biliäre Ausscheidung des Bilirubins gestört, so kommt es zum Überlaufen des direkten Bilirubins aus den Hepatozyten ins Plasma. Es wird dort wie das indirekte Bilirubin reversibel an Albumin gebunden. Ein Teil wird auch kovalent an Albumin gebunden. So kann ein durch eine direkte Hyperbilirubinämie ausgelöster Ikterus bisweilen auch nach Beseitigung der Ursache noch länger fortbestehen und verschwindet erst nach 2–3 Wochen, wenn das Albumin abgebaut wird.
Deglukuronidierung
Im terminalen Ileum undBilirubin-Stoffwechsel:Deglukuronidierung im Deglukuronidierung:Bilirubin-StoffwechselKolon wird das Bilirubin durch bakterielle Enzyme de-glukuronidiert (dekonjugiert) und in die sogenannten Urobilinogene (Urobilinogen und UrobilinogeneSterkobilinogen bzw. deren Abbauprodukte Urobilin und Sterkobilin) umgewandelt. Ein kleiner Teil dieser Urobilinogene ( 20 %) wird wieder resorbiert und über die Pfortader zur Leber transportiert (enterohepatischer Kreislauf).
Die wasserlöslichen Stoffe – das direkte Bilirubin und Urobilinogen – werden auch renal eliminiert und finden sich somit in geringen Konzentrationen im Urin. Eine vermehrte Braunfärbung des Urins durch Urobilinogen liefert somit wichtige diagnostische Hinweise.
Ätiologie und Pathogenese
Je nachdem, ob der Ikterus Ikterus:Ätiologiedurch vermehrten Ikterus:PathogeneseBilirubin-Anfall, durch unzureichende hepatische Umwandlung oder durch inadäquate biliäre Sekretion bedingt ist, werden drei Formen unterschieden (Abb. 7.15):
Prähepatischer Ikterus (Überproduktionsikterus)
Fällt vermehrt indirektes prähepatischer IkterusBilirubin aus dem Ikterus:prähepatischerBlutabbau an, kann die hepatische Konjugations- und Sekretionskapazität überschritten werden, z. B. bei
  • Hämolyse (Differenzialdiagnose 3.3.5)

  • Resorption großer Hämatome

  • dyserythropoetischem Ikterus dyserythropoetischer Ikterusbei Störung der Ikterus:dyserythropoetischerErythropoese mit Untergang von Erythrozyten im Knochenmark (sog. Shunt-Hyperbilirubinämie, z. B. bei Shunt-Hyperbilirubinämie:Ikterusperniziöser Anämie).

Intrahepatischer Ikterus
Hier liegt die Störung im Bereich der intrahepatischer IkterusHepatozyten; dabei Ikterus:intrahepatischerkönnen die zelluläre Aufnahme, die Konjugation oder die zelluläre Ausscheidung gestört sein:
  • Störung der Bilirubin-Aufnahme in die Zelle bei Morbus Meulengracht (7.1.9) oder durch Medikamente (z. B. Rifampicin oder Röntgen-Kontrastmittel)

  • Störung der Konjugation bei angeborenen Glukuronidierungsdefekten mit verminderter UDP-Glukuronyl-Transferase-Aktivität, z. B. beim Crigler-Najjar-Syndrom (Crigler-Najjar-Syndrom:Ikterussehr selten), Ikterus:Crigler-Najjar-Syndromaber auch bei Morbus Meulengracht. Eine Sonderform ist der bei fast allen Neugeborenen zu beobachtende Neugeborenenikterus, Ikterus:Neugeborenewelcher zum Neugeborenenikteruseinen durch den physiologisch vermehrten Bilirubin-Anfall, zum anderen durch die ebenfalls physiologische Unreife der UDP-Glukuronyl-Transferase UDP-Glukuronyl-Transferase-Mangel:Ikterusbedingt ist.

  • Störung der Bilirubin-Ausscheidung Bilirubin-Ausscheidungsstörungen:Ikterusvon derIkterus:Bilirubin-Ausscheidungsstörungen Zelle in die intrahepatischen Gallengänge (sog. intrahepatische Cholestase:intrahepatischeCholestase, Kasten Ikterus und Cholestaseintrahepatische Cholestase), z. B. bei hepatozellulären Erkrankungen (akute oder chronische Hepatitis, dekompensierte Zirrhose, Stauungsleber bei Rechtsherzinsuffizienz, Infiltration durch maligne Zellen), bei Sepsis und postoperativ (beide multifaktoriell bedingt), bei primär-biliärer Zirrhose, selten auch bei familiären Exkretionsstörungen (Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom, 7.1.9), Schwangerschaftscholestase (7.1.10) oder medikamenteninduziert (z. B. durch Phenothiazine oder orale Kontrazeptiva).

Ist die Bilirubin-Verarbeitung vor der Glukuronidierung gestört, so kommt es zum Aufstau von indirektem, d. h. unkonjugiertem Bilirubin; liegt die Störung hinter der Glukuronidierung, kommt es zum Aufstau von direktem, d. h. konjugiertem Bilirubin.

MERKE

Bei schweren Lebererkrankungen kommt es häufig zu Störungen mehrerer Schritte, sodass dann sowohl eine indirekte als auch eine direkte Bilirubin-Erhöhung vorliegen kann.

Posthepatischer Ikterus
Diese Form des Ikterus Ikterus:posthepatischerist durch einen posthepatischer Ikteruspartiellen oder kompletten Verschluss der extrahepatischen Gallenwege bedingt (extrahepatische Cholestase) und kommt zum Beispiel bei Gallensteineinklemmung, Pankreaskopfkarzinom, Gallengangtumoren, chronischer Pankreatitis mit Gallengangkompression oder Gallengangstrikturen vor.

GUT ZU WISSEN

Ikterus und Cholestase

Zu dem im Rahmen der extrahepatische CholestaseCholestase:extrahepatischeCholestase auftretenden Ikterus:CholestaseCholestase:IkterusIkterus (cholestatischer Ikterus) kann es auf zwei Wegen kommen:
  • durch eine zelluläre Exkretionsstörung mit ungenügender Ausscheidung des Bilirubins (und anderer gallepflichtiger Stoffe) in die intrahepatischen Gallenwege (intrahepatische Cholestase)intrahepatische CholestaseCholestase:intrahepatische

  • durch eine Verlegung der extrahepatischen Gallenwege (extrahepatische Cholestase).

In beiden Fällen ist die direkte Bilirubin-Fraktion erhöht.
Diagnostisches Vorgehen bei Ikterus
Ikterus ist nicht nur Leitsymptom bei Ikterus:DiagnoseHämolyse, Hämolyse:Ikterussondern auch bei Ikterus:HämolyseLeberfunktionsstörungen und bei Cholestase. Die Strategie beruht darauf herauszufinden, ob sich begleitende Hinweise auf Hämolyse, Leberzellstörung oder Cholestase finden lassen. (Tab. 7.1)
Erster Schritt: Liegt ein cholestatischer Ikterus vor?
Entscheidender Parameter bei der Ikterus:CholestaseUnterscheidung Cholestase:Ikterushämolytischer und cholestatischer Prozesse ist das Bilirubin. Liegt überwiegend indirektes Bilirubin vor, so ist eine hämolytische Störung zu vermuten, liegt vorwiegend direktes Bilirubin vor, so ist ein cholestatischer Prozess zu vermuten. Darüber hinaus sind die Begleitumstände wichtig:
  • begleitende Hinweise auf Hämolyse (3.3.5): Anämie, Ikterus:Hämolyseerhöhte Retikulozytenzahl, erniedrigtes Haptoglobin, freies Hämoglobin im Serum (bei Überschreiten der Transportkapazität für Hämoglobin), erhöhte LDH, ggf. Splenomegalie

  • begleitende Hinweise auf Cholestase (7.1.2): dunkler Urin, Stuhlentfärbung durch fehlende biliäre Exkretion von Sterkobilin und Urobilin; Juckreiz durch Rückstau von Gallensäuren ins Blut; zusätzlich Laborzeichen der Leberparenchymerkrankung (erhöhte Transaminasen, 7.1.1, 7.1.4) sowie der Cholestase (erhöhte AP, -GT).

Zweiter Schritt: Ist der cholestatische Ikterus intrahepatisch oder extrahepatisch bedingt?
Zur Beantwortung dieser Frage wird wie bei der diagnostischen Abklärung der Cholestase vorgegangen:
  • Für eine extrahepatische Cholestase extrahepatische Cholestasesprechen Juckreiz undCholestase:extrahepatische Stuhlentfärbung, da es hier zu einer Obstruktion des Galleflusses kommt. Anamnestische Angaben wie rezidivierende Oberbauchschmerzen mit Übelkeit können auf Gallensteine hinweisen, Gewichtsverlust und epigastrische Schmerzen auf ein Pankreaskopfkarzinom. Die Serumtransaminasen sind bei extrahepatischer Cholestase typischerweise nur mäßig erhöht (weniger als das 5–10-Fache des oberen Normbereichs), während die AP meist um mehr als das 2–3-Fache erhöht ist.

  • Ein dunkler Urin durch Ausscheidung von direktem Bilirubin oder Urobilinogen ist dagegen bei allen cholestatischen Ikterusformen möglich.

  • Juckreiz kann auch bei der (durch intrahepatische Cholestase bedingten) primär-biliären Zirrhose bestehen.

  • Für eine hepatozelluläre Störung und damit intrahepatische Cholestase Cholestase:intrahepatischesprechen intrahepatische Cholestaseanamnestische Risikofaktoren wie Auslandsaufenthalt, intravenöser Drogenkonsum, Blutübertragungen, vorbestehende Lebererkrankungen oder Alkoholismus. Die Serumtransaminasen sind bei hepatozellulärer Verletzung typischerweise stark erhöht (mehr als das 10–15-Fache des oberen Normbereichs), während die AP meist um alkalische Phosphatase:Cholestaseweniger als das 2–3-Fache erhöht ist. Auch die anderen Parameter der Leberzellschädigung (z. B. erniedrigtes Albumin oder verlängerte Prothrombin-Zeit) sowie die klinischen Zeichen der hepatozellulären Schädigung (7.1.2, 7.1.4) liegen meist vor. Spezifische Hinweise ergeben sich aus der Hepatitis-Serologie und der Bestimmung von Autoantikörpern (z. B. antimitochondriale AntikörperLeberzirrhose:primär-biliäreAntikörper:antimitochondriale (AMA)Antikörper:antimitochondriale (AMA) bei primär-biliärer Zirrhose).

Dritter Schritt: Definition des anatomischen Defekts durch bildgebende Verfahren
Hierbei ist die Sonografie Sonografie:Ikterusdie wichtigste Ikterus:SonografieUntersuchung: Sie Ikterus:anatomischer Defekt, Definitionermöglicht die Unterscheidung zwischen posthepatischen und den anderen Ikterusformen. Bei einem posthepatischen Ikterus findet man einen erweiterten Gallengang und ggf. die der Obstruktion zugrunde liegende Ursache, z. B. Gallengangsteine, Pankreaskopf- oder Gallengangkarzinom: Die intrahepatischen Gallengänge, die normalerweise nicht sichtbar sind, sind in diesem Falle als zweites Lumen neben den Pfortaderästen darstellbar (Doppelflintenphänomen).
Bei unklarer Ursache können die Endosonografie, die Computertomografie des Abdomens, die MR-Tomografie und die ERCP (7.1.4) hilfreich sein. Manchmal ist eine Leberbiopsie indiziert.
Aszites
Aszites bezeichnet die pathologische Aszites:von-bisAnsammlung von Flüssigkeit in der freien Bauchhöhle.
Klinik
Die Patienten bemerken als Erstes eine Zunahme des Bauchumfangs und des Gewichts. Fast immer besteht auch Meteorismus, der dem Aszites vorangehen kann (Erst kommt der Wind, dann der Regen). Bei ausgeprägtem Aszites wird durch einen Zwerchfellhochstand die Atmung Zwerchfellhochstand:Aszitesbehindert. Bei vorbestehenden Schwachstellen der Bauchwand kommt es zu aszitesgefüllten Hernien (Abb. 7.16).
Ätiologie
Häufigste Ursache ist die dekompensierte LeberzirrhoseLeberzirrhose:dekompensierte (ca. 80 Aszites:Leberzirrhose%, schlechte Prognose: 2-Jahres-Überlebensrate 50 %).Aszites:Ätiologie Aber auch andere Ursachen müssen differenzialdiagnostisch bedacht werden: maligner Aszites bei Peritonealkarzinose Peritonealkarzinose:Aszitesoder massiver Aszites:PeritonealkarzinoseLebermetastasierung (Lebermetastasen:Aszites10 %), Aszites:LebermetastasenRechtsherzinsuffizienz und Rechtsherzinsuffizienz:Asziteskonstriktive Perikarditis (3 %), Perikarditis:konstriktiveschweres nephrotisches Syndrom sowie nephrotisches Syndrom:Aszitesentzündlicher Aszites bei Peritonitis oder Peritonitis:AszitesPankreatitis (3 %).
Pathogenese
Pankreatitis:AszitesBei gesunden Männern ist normalerweise keine intraperitoneale Aszites:PathogeneseFlüssigkeit nachzuweisen, bei Frauen können abhängig vom Menstrualzyklus bis zu 20 ml gefunden werden.
Aszites kann entweder als Folge eines erkrankten Peritoneums entstehen oder bei einer Vielzahl von Erkrankungen, bei denen das Peritoneum jedoch intakt bleibt (Kasten Pathogenetische Einteilung des Aszites). Der Aszites entsteht entweder als
  • Transsudat (Transsudat:AszitesPeritoneum intakt) durch Aszites:Transsudaterhöhten hydrostatischen oder erniedrigten kolloidosmotischen Druck und damit bei allen Formen der portalen Hypertension (7.1.2), am häufigsten im Rahmen einer Leberzirrhose, oder als

  • Exsudat (Exsudat:AszitesPeritoneum erkrankt), z. B. beiAszites:Exsudat entzündlichen oder malignen Prozessen des Peritoneums.

GUT ZU WISSEN

Pathogenetische Einteilung des Aszites

Normales Peritoneum

  • Portale portale Hypertension:AszitesAszites:portale HypertensionAszites:PathogeneseHypertension:

    • Leberstauung:AszitesLeberstauung: Rechtsherzinsuffizienz:AszitesRechtsherzinsuffizienz, konstriktive PerikarditisPerikarditis:konstriktive, Budd-Chiari-Budd-Chiari-Syndrom:AszitesSyndrom

    • Lebererkrankungen: Leberzirrhose:AszitesZirrhose, akutes Leberversagen, alkoholische HepatitisHepatitis:alkoholischeAszites:Hepatitis, massive Lebermetastasen:AszitesLebermetastasen

    • Pfortaderthrombose:AszitesPfortaderverschluss (z. B. durch Thrombose).

  • Hypoalbuminämie:AszitesAszites:HypoalbuminämieHypalbuminämie:

    • nephrotisches nephrotisches Syndrom:AszitesSyndrom

    • Mangelernährung

    • exsudative Enteropathie.

  • Andere Erkrankungen:

    • Unterbrechung von intraabdominellen Gangsystemen: chylöser Aszites:chylöserAszites (Lymphsystem), pankreatischer Aszites:pankreatischerAszites (Pankreasgänge), Aszites:galligergalliger Aszites (Gallenwege), Urin

    • Erkrankungen der Ovarien.

Erkranktes Peritoneum

  • Infektionen:AszitesInfektionen: Peritonealerkrankungen:Aszitesbakteriell, tuberkulös, durch HIV oder Pilzerkrankung bedingt

  • maligne Erkrankungen: PeritonealkarzinosePeritonealkarzinose, Peritonealmesotheliom:AszitesPeritonealmesotheliom, massive hepatische Metastasen, hepatozelluläres Leberzellkarzinom:AszitesKarzinom

  • andere Erkrankungen: Pankreatitis:AszitesPankreatitis, familiäres Mittelmeerfieber, familiäres:AszitesMittelmeerfieber, Polyserositis:AszitesPolyserositis im Rahmen des SLE, Vaskulitis, eosinophile oder granulomatöse Peritonitis:AszitesPeritonitis.

Aszites bei Leberzirrhose
Maligner und entzündlicher Aszites
Der Aszites Aszites:entzündlicherentsteht durch eine Aszites:malignergesteigerte Kapillarpermeabilität und eine gesteigerte Lymphproduktion. Bei Peritonealkarzinose Peritonealkarzinose:Asziteskommt eine Aszites:PeritonealkarzinoseLymphabflussbehinderung hinzu.
Sonderform: chylöser Aszites
Es handelt sich um einen trüben, milchigen Aszites aufgrund von Lymphabflussstörungen bei Trauma, Tumor oder Infektionen (Tuberkulose, Filariasis) im Bereich der abdominellen oder thorakalen Lymphabflusswege oder bei intestinaler Lymphangiektasie. Selten (1 %) ist jedoch auch der zirrhosebedingte Aszites chylös.
Diagnostisches Vorgehen
chylöser AszitesAszites:chylöserDie klinische Untersuchung des Abdomens kann Aszitesmengen ab Aszites:Diagnose500 ml nachweisen. Empfindlichstes Verfahren ist die Sonografie, Sonografie:Asziteswelche Aszites schon ab 100Aszites:Sonografie ml nachweisen kann. Bei unklarer Genese kann eine Punktion des Aszites mit klinisch-chemischer, zytologischer und mikrobiologischer Untersuchung des Aspirats hilfreich sein.
Die ätiologische Zuordnung des Aszites über den Proteingehalt im Aszites allein ist nicht möglich, d. h., die grobe Regel, dass beim Transsudat ein niedrigerer Proteingehalt als beim Exsudat gemessen wird, gilt nur mit Einschränkungen. Aussagekräftiger ist die Berechnung des Serum-Aszites-Albumin-Gradienten SAAG (Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (SAAG)SAAG (Serum-Aszites-Albumin-Gradienten)Aszites:Serum-Aszites-Albumin-Gradienten (SAAG)Serum-Albuminkonzentration geteilt durch Aszites-Albuminkonzentration). Alle durch portale Hypertension portale Hypertension:Aszitesentstehenden Aszites:portale HypertensionAszitesformen haben einen SAAG von 1,1; alle anderen Formen einen SAAG von < 1,1 (Tab. 7.2).
Eine weitere ätiologische Abgrenzung ist möglich durch:
  • Bestimmung der Triglyzeride: Triglyzeride:Aszites, chylöserbei chylösem Aszites:chylöserAszites erhöht, oft > 1.000 mg/dl

  • Bestimmung der Amylase: bei pankreatischem AszitesAszites:pankreatischer erhöht

  • Amylase:AszitesCholesterin-Cholesterin:Aszites, malignerBestimmung: bei Aszites:malignermalignem Aszites oft > 45 mg/dl

  • CEA-Bestimmung: bei malignem Aszites meist > 2,5 ng/ml

  • Gram-Färbung und Kultur sowie zytologische Untersuchung auf maligne Zellen und Leukozyten: bei entzündlichem Aszites erhöht.

Die Diagnostik wird komplettiert durch die Leberfunktionsparameter im Serum (Albumin, Cholinesterase, Quick-Wert), Serumelektrolyte (Hyponatriämie? Hypokaliämie?), Retentionswerte (eingeschränkte Nierenfunktion?) sowie Natrium- und Proteinausscheidung im 24-h-Sammelurin (hepatorenales Syndrom? Ausschluss eines nephrotischen Syndroms, 10.5.1). Die Endoskopie des oberen Verdauungstrakts charakterisiert das Ausmaß von Ösophagusvarizen. Bei ätiologisch unklarer Lebererkrankung sollte evtl. eine Leberbiopsie erwogen werden.
Therapie
7.1.8Aszites:von-bis.
Hepatomegalie
Größenzunahme der Leber (> 12 cm in der HepatomegalieMedioklavikularlinie).
Klinik
Typische Symptome sind ein Spannungsgefühl im rechten Oberbauch, Inappetenz und ein Druckschmerz durch Kapselspannung.
Ätiologie
Die Hepatomegalie ist ein unspezifisches Zeichen für eine Lebererkrankung und wird bei einer Vielzahl von Leberleiden beobachtet. Die häufigste Ursache liegt in einer Fettleber. Auch bei einer Hepatitis, einer Leberstauung oder bei Tumoren der Leber kann die Leber vergrößert sein. Eine seltene Ursache stellen Speichererkrankungen, Eisen- und Kupferstoffwechselerkrankungen, 1-Antitrypsin-Mangel, <03B1>1-Antrypsin-Mangel:HepatomegalieLebervenenthrombose oder eine Lebervenenthrombose:Hepatomegalieextramedulläre Hämatopoese dar.
Pathogenese
Die Hepatomegalie kann durch die Hepatomegalie:PathogeneseZunahme zellulärer und extrazellulärer Anteile der Leber entstehen:
  • Zunahme zellulärer Elemente: hydropische Schwellung der Hepatozyten (akute Hepatitis); Speicherung abnormer Mengen an Glykogen, Proteinen, Lipiden, Kupfer oder Eisen; Proliferation von Leberzellen und Nicht-Parenchym-Zellen (Fibrose, Zirrhose); extramedulläre Blutbildung; Infiltration mit malignen oder entzündlichen Zellen

  • Zunahme des extrazellulären Raums: gesteigerte Blutfülle (Rechtsherzinsuffizienz, Lebervenenthrombose), gestörter Lymphabfluss (bei Obstruktion der Lymphabflusswege infolge Tumor, Trauma oder Infektion), gestörter Gallefluss (cholestatische Lebererkrankungen), Zunahme der extrazellulären Matrix (Kollagene, Elastin, Glykoproteine z. B. bei Leberzirrhose).

Eine umschriebene Lebervergrößerung entsteht durch einen Tumor oder große Zysten.
Diagnostisches Vorgehen
Die Anamnese liefert Hinweise auf die Hepatomegalie:DiagnoseÄtiologie. Die körperliche Untersuchung zeigt eine evtl. druckschmerzhafte, tastbare Leber. Sonografisch lassen sich diffuse oder lokalisierte Prozesse sowie eine kardiale Stauung differenzieren. Mithilfe des Labors können Hepatitiden, Grunderkrankungen, die zu einer Fettleber führen, sowie Speichererkrankungen erkannt werden. Gegebenenfalls muss die histologische Untersuchung (Leberpunktion oder Laparoskopie) zur definitiven Klärung beitragen.

Diagnostik bei Lebererkrankungen

Befunderhebung
Anamnese
Lebererkrankungen:LeitsymptomeHepatomegalieDie Anamnese muss Lebererkrankungen:Anamneseneben den aktuellen Lebererkrankungen:DiagnoseBeschwerden vor allen Dingen klären, inwiefern im Vorfeld leberschädigende Einflüsse am Werke waren.
Im Zentrum stehen dabei Fragen nach:
  • Alkoholkonsum (Was, wie viel und wie lange?)

  • Früheren Erkrankungen der Leber und anderen Vorerkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Krebserkrankungen)

  • Beruflicher Tätigkeit (z. B. Umgang mit Tetrachlorkohlenstoff, Vinylchlorid oder Phosphor)

  • Medikamenteneinnahme (Tetrazykline, Methotrexat, INH, Rifampicin, Azathioprin)

  • Bluttransfusionen

  • Auslandsaufenthalten

  • Sexueller Promiskuität (evtl. Übertragung von Virushepatitiden)

  • Drogenmissbrauch

  • Familienanamnese (z. B. familiäre Stoffwechselstörungen wie Morbus Wilson oder 1-Antitrypsin-Mangel)

Bei der aktuellen Anamnese richtet sich das Augenmerk auf: Gewichtsabnahme (z. B. bei Tumor), Gewichtszunahme (z. B. bei Herzinsuffizienz oder Aszites), Bauchumfangsvermehrung, Appetitlosigkeit, Speisenunverträglichkeit und Völlegefühl (z. B. bei Cholezystolithiasis), Farbe von Stuhl und Urin zur Differentialdiagnose bei Ikterus, Ödeme (durch Hypalbuminämie sowie Salz- und Wasserretention), Teerstühle und Bluterbrechen (Hinweis auf Ösophagusvarizen).
Die Angabe einer vermehrten Blutungsneigung kann dabei Ausdruck einer bereits fortgeschrittenen Lebersynthesestörung sein (Abnahme der in der Leber gebildeten Gerinnungsfaktoren).
Körperliche Untersuchung
Viele Lebererkrankungen zeigen sich anLebererkrankungen:körperliche Untersuchung der Körperoberfläche und sind deshalb ohne technischen Aufwand zu diagnostizieren (Abb. 7.17).
Inspektion
  • Sog. Leberhautzeichen Lebererkrankungen:Inspektion(LeberhautzeichenInspektion:LebererkrankungenSpätveränderungen an der Lebererkrankungen:InspektionHaut bei Leberzirrhose): Spider-Nävi (Abb. 7.18Spider-Nävi:Lebererkrankungen), Weißnägel, Lackzunge, Weißnägel:LebererkrankungenLackzunge:LebererkrankungenHautatrophie (Geldscheinhaut), Hautatrophie:LebererkrankungenPalmarerythem (Abb. 7.19Palmarerythem:Lebererkrankungen), Kollateralvenen um den Bauchnabel (Caput medusae: Hinweis auf portale Hypertension), portale Hypertension:Caput medusaeStriae, Caput medusae:portale HypertensionPetechien, fehlende männliche Sekundärbehaarung (Bauchglatze durch verminderten Bauchglatze:LebererkrankungenAbbau von Östrogenen).

  • Ikterus: Ikterus:Lebererkrankungenzuerst Gelbfärbung der Lebererkrankungen:IkterusSkleren (ab einem Serum-Bilirubin-Wert > 1,5 mg/dl bzw. > 26 mmol/l)

  • grobschlägiges Zittern der Hände (flapping tremor) bei hepatischer Flapping Tremor:LebererkrankungenEnzephalopathie

  • Kratzeffloreszenzen bei Pruritus, ggfKratzeffloreszenzen:Lebererkrankungen. mit Superinfektion

  • Xanthome/Xanthelasmen Xanthelasmen:Lebererkrankungenals Folge erhöhter Xanthome:LebererkrankungenCholesterin-Konzentrationen bei Cholestase (Abb. 9.32)

  • Hautblutungen (Hautblutungen:LebererkrankungenEkchymosen) als Zeichen einer Ekchymosen:LebererkrankungenGerinnungsstörung

  • Foetor hepaticus: Foetor hepaticus:Lebererkrankungenleberartiger Mundgeruch bei akutem Leberversagen

  • Ödeme: Salz- und Wasserretention beiÖdeme:Lebererkrankungen sekundärem Hyperaldosteronismus, Hypalbuminämie durch eingeschränkte Syntheseleistung der Leber

  • vermehrter Bauchumfang bei Hepatomegalie oder Aszites

  • Hodenatrophie, Hodenatrophie:LebererkrankungenGynäkomastie durch verminderten Gynäkomastie:LebererkrankungenAbbau von Östrogenen

  • Dupuytren-Kontraktur bei chronischem Dupuytren-Kontraktur:LebererkrankungenAlkoholabusus (allerdings unspezifisch)

  • Kayser-Fleischer-Kornealring: Wilson-Syndrom:Kayser-Fleischer-KornealringKayser-Fleischer-Kornealring:Wilson-Syndromgrünlich-braune Ablagerungen von Kupfer am Irisrand bei Morbus Wilson (Abb. 9.37)

  • Bewusstseinsstörungen, zBewusstseinsstörungen:Enzephalopathie, hepatische.Enzephalopathie:hepatische B. bei hepatischer Enzephalopathie.

Perkussion
  • Bestimmung der Lebergröße (inLebererkrankungen:Perkussion der Perkussion:LebererkrankungenMedioklavikularlinie, normal beim Erwachsenen: ca. 12 cm): Vergrößerung z. B. bei akuter Entzündung oder bei Herzinsuffizienz; Verkleinerung z. B. bei zirrhotischer Schrumpfung.

  • Prüfung auf Aszites:

    • laterale Dämpfung, die sich in Seitenlage oder Knie-Ellenbogen-Lage in die jeweils abhängigen Partien verschiebt

    • Wellenschlag-Phänomen: Durch Perkussion der lateralen Bauchwand wird eine Welle ausgelöst, die auf der anderen Bauchseite zu palpieren ist.

Palpation
  • Abstand des Lebererkrankungen:PalpationLeberunterrandes vom Palpation:LebererkrankungenRippenbogen

  • Untersuchung auf Druckschmerz und Abwehrspannung

  • Konsistenz und Oberfläche der Leber:

    • groß und weich: V. a. Fettleber

    • klein und hart: V. a. Zirrhose

    • kleinknotig: V. a. nutritiv-toxische Zirrhose

    • großknotig: V. a. posthepatitische Zirrhose

    • solitärer Knoten: V. a. Metastase, Tumor, Abszess

  • Palpation der Milz (Vergrößerung z. B. bei portaler Hypertension).

Labor und Funktionstests
Da die Leber ein Lebererkrankungen:Leberzellintegrität, ÜberprüfungLebererkrankungen:LaboruntersuchungenLebererkrankungen:Funktionstestszentrales Stoffwechselorgan ist, lassen sich ihre Synthese- und Entgiftungs- bzw. Ausscheidungsleistungen klinisch-chemisch genau erfassen (Abb. 7.20; 7.1.1):
Überprüfung der Leberzellintegrität
  • Bei Schädigung der Zellmembran treten die vor allem zytoplasmatisch lokalisierten Transaminasen Transaminasen:LebererkrankungenGlutamat-Pyruvat-Lebererkrankungen:TransaminasenTransaminase (GPT ALT, Alanin-Amino-Transferase) und Glutamat-Oxalazetat-Transferase (GOT AST, Aspartat-Amino-Transferase) ins Serum über. Normale Transaminasen schließen eine Hepatitis weitgehend aus.

MERKE

Bei viraler Hepatitis ist der GPT-Wert höher als der GOT-Wert, bei alkoholischer Hepatitis umgekehrt (De-Ritis-Virushepatitis:De-Ritis-QuotientDe-Ritis-Quotient:VirushepatitisQuotient, 7.1.1).

  • Bei Zellnekrose kommt es auch zur Erhöhung der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Lebererkrankungen:Glutamat-Dehydrogenase (GLDH)die Glutamat-Dehydrogenase (GLDH):Lebererkrankungenallerdings heute nur noch selten bestimmt wird. Dieses mitochondriale Enzym ist vor allem in den perivenös gelegenen Hepatozyten lokalisiert und bei Hypoxie infolge Leberstauung oder Schock stark erhöht.

Abschätzen der Syntheseleistung
Bei Leberzellschaden sind dieLebererkrankungen:Syntheseleistung, Abschätzung in der Leber synthetisierten Produkte Albumin (12 g/d, HWZ 20 d),Albumin:Lebererkrankungen Cholinesterase (CHE, HWZ 10 d), Cholinesterase:LebererkrankungenCholesterin und viele Cholesterin:LebererkrankungenGerinnungsfaktoren (Kasten In der Leber synthetisierte GerinnungsfaktorenGerinnungsfaktoren:Lebererkrankungen) erniedrigt.
Überprüfung der Entgiftungsfunktion
Die Fähigkeit zur Entgiftung (z. B.Lebererkrankungen:Entgiftungsfunktion, Überprüfung Konjugation, Biotransformation, Harnstoffzyklus) kann durch die Bestimmung von Bilirubin und Ammoniak im Serum überprüft werden; Letzteres ist ein brauchbarer Parameter in der Differenzialdiagnose der hepatischen Enzephalopathie (7.1.8). Als Verlaufsparameter der hepatischen Enzephalopathie eignet sich die Plasmaammoniakkonzentration jedoch nicht, da Spiegel und Schwere der Enzephalopathie nur ungenügend miteinander korrelieren.

GUT ZU WISSEN

In der Leber synthetisierte Gerinnungsfaktoren

  • Vitamin-K-Vitamin-K-abhängige GerinnungsfaktorenGerinnungsfaktoren:Vitamin-K-abhängigeabhängig: Faktoren II, VII, IX, X; Proteine C und S. Dieser Teil der Gerinnungsfaktoren wird nur in Anwesenheit von Vitamin K synthetisiert. Sie sind deshalb nicht nur bei Leberzellschaden, sondern auch bei Malabsorption, Verschlussikterus oder bei durch Antibiotika gestörter Darmflora vermindert.

  • Nicht Vitamin-K-Nicht-Vitamin-K-abhängige GerinnungsfaktorenGerinnungsfaktoren:nicht-Vitamin-K-abhängigeabhängig: Faktoren I, V, XI, XII, XIII; AT III.

Der beste Gerinnungstest zur Untersuchung der leberabhängigen Gerinnungsfaktoren ist die Prothrombin- bzw. Thromboplastin-Zeit (Quick-Wert),Quick-Wert:LebererkrankungenLebererkrankungen:Quick-Wert da diese wegen der kurzen Halbwertszeit der Faktoren II und VII (Stunden) rasch auf eine veränderte Proteinsynthesefunktion reagiert.
Die Differenzierung zwischen leichtem und schwerem Leberschaden ist durch Bestimmung von Faktor V möglich, der nur bei schwerer Schädigung erniedrigt ist.
Störungen der biliären Exkretion
Die Erhöhung der Lebererkrankungen:biliäre Exkretionsstörungenbiliäre Exkretionsstörungen:Lebererkrankungenmembranständigen -GT (Vorkommen in Leber, Niere, Pankreas) ist der empfindlichste Parameter bei Cholestase und bei durch Alkohol bedingten Leberschäden. Bei intra- oder extrahepatischer Cholestase ist zusätzlich die alkalische Phosphatase (AP, typischerweise um das 3–5-Fache) erhöht. Zusätzlich kommt es zur Erhöhung von direktem, d. h. bereits konjugiertem Bilirubin; in schweren Fällen steigt jedoch auch das indirekte Bilirubin an.
Weitere Laboruntersuchungen
  • Serumelektrophorese (Abb. 7.21Lebererkrankungen:Serumelektrophorese): Je nach Art der Leberschädigung sind unterschiedliche Eiweißfraktionen verändert: Bei chronischen Lebererkrankungen besteht sowohl eine Hypalbuminämie (Hypalbuminämie:Lebererkrankungenniedrige -Lebererkrankungen:HypalbuminämieFraktion) als auch eine Hypergammaglobulinämie (hohe und breite -Fraktion).Die Hypergammaglobulinämie Hypergammaglobulinämie:Lebererkrankungenist induziert Lebererkrankungen:Hypergammaglobulinämiedurch gastrointestinale Antigene, d. h. Proteinabbauprodukte von Mikroorganismen aus dem Darm oder der Nahrung, die bei schlechter Leberfunktion nicht aus dem Pfortaderblut entfernt werden können und in der Milz die B-Lymphozyten zur Immunglobulinbildung stimulieren.Die Aufschlüsselung in der Immunelektrophorese gibt diagnostische Hinweise: Bei der primär-biliären Zirrhose kommt es zu einer IgM-Erhöhung (7.1.7), bei Cholestase zur IgA-Erhöhung. Bei alkoholischen Leberschäden sind sowohl IgG als auch IgA erhöht, bei chronisch-aggressiver Hepatitis dagegen lediglich IgG.

  • -Fetoprotein (AFP): Lebererkrankungen:<03B1>-Fetoprotein (AFP)<03B1>-Fetoprotein (AFP):LebererkrankungenErhöhung bei hepatozellulärem Karzinom (Sensitivität 90 % bei Leberzellkarzinom:<03B1>-Fetoproteingeringer Spezifität). AFP kann auch bei akuter und chronisch-aggressiver Hepatitis, Leberzirrhose und embryonalen Tumoren erhöht sein.

  • Virusserologie: Virusserologie:LebererkrankungenLebererkrankungen:VirusserologieAntikörperuntersuchungen auf Hepatiden A–E und andere Viren, Virus- bzw. Antigennachweis bei Hepatitiden B und C (7.1.5)

  • immunologische Lebererkrankungen:DiagnoseDiagnostik: ANA (antinukleäre Antikörper), Antikörper:Lebererkrankungenanti-SMA (Smooth-Muscle-Lebererkrankungen:AntikörperAntikörper), anti-LKM (Liver-Kidney-Microsomes-Antikörper) und anti-SLA/LP (soluble liver antigen/liver pancreas antigen-Antikörper) finden sich bei autoimmuner Hepatitis. AMA (antimitochondriale Antikörper) sind pathognomonisch bei primär-biliärer Zirrhose (90 %).

Bildgebende Verfahren
Sonografie
Durch die relativ einfache Sonografie:LebererkrankungenUntersuchungstechnik und dieLebererkrankungen:Sonografie hohe Aussagekraft steht die Ultraschalluntersuchung in der bildgebenden diagnostischen Stufenleiter an erster Stelle (Abb. 7.22); sie ermöglicht die Beurteilung von Lebergröße und Leberparenchymstruktur (z. B. diffuse Echogenitätsvermehrung bei Steatose oder Zirrhose), den Nachweis herdförmiger Prozesse wie z. B. Adenome, Hämangiome (häufig echoreich), Zysten (echofrei mit Schallverstärkung) oder Metastasen, die Beurteilung der intra- und extrahepatischen Gallenwege und der Gallenblase, einer Leberstauung und intraabdomineller Veränderungen infolge von Lebererkrankungen (z. B. Splenomegalie, Aszites).
Doppler-Sonografie
Der Fluss in der Pfortader Doppler-Sonografie:Lebererkrankungenkorreliert Lebererkrankungen:Doppler-Sonografieumgekehrt proportional mit dem Ausmaß der portalen Hypertension. Er lässt sich in der Duplex- und Doppler-Sonografie einfach, nichtinvasiv und gut reproduzierbar darstellen. Im Extremfall erkennt man eine Flussumkehr in der Pfortader mit retrogradem Blutfluss von der Leber weg. Auch die bei portaler Hypertension rekanalisierten Umbilikalvenen können sichtbar gemacht werden.
Endosonografie
Durch den sehr engen Kontakt des Endosonografie:Lebererkrankungenendoskopischen Lebererkrankungen:EndosonografieSchallkopfs zwischen Magen und Duodenum einerseits und Oberbauchorganen andererseits wird die Darstellung pathologischer Strukturen auch bei schlechten Schallbedingungen der konventionellen Sonografie (z. B. infolge von Meteorismus) möglich. Zudem kann direkt mit einer endosonografisch gesteuerten Feinnadelpunktion Gewebe zur histologischen Untersuchung gewonnen werden.
CT
Falls bei der Sonografie keine eindeutige Lebererkrankungen:CT/MRTDiagnose gelingt sowie als Staging-Untersuchung bei malignen Erkrankungen ist ein CT – am besten ein Spiral-CT – indiziert. Bei diffusen Lebererkrankungen (z. B. Fettleber oder Hämochromatose) ist meist ein Nativ-Scan ausreichend (Abb. 7.23). Fokale Läsionen lassen sich jedoch nach Kontrastmittelgabe häufig besser darstellen. Bei mehrfacher Darstellung eines Schnittes in schneller Folge lässt sich z. B. ein Hämangiom nachweisen (unterschiedliche Füllung – sog. Irisblenden-Phänomen).
MRT
Die MRT ist das Mittel der Wahl zum Nachweis von Hämangiomen; auch Abszesse und Metastasen lassen sich mit ausreichender Sicherheit darstellen und die Diagnose und Verlaufsbeurteilung von Eisenablagerungen ist möglich. Zunehmend wird das MRT auch zur nichtinvasiven diagnostischen Darstellung des biliären Systems herangezogen (sog. Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie, Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie s. MRCPMRCP, 7.3.2).
Prinzip
Die Protonen des im Körper vorherrschenden Wasserstoffatoms richten sich in einem starken Magnetfeld gleichmäßig aus. Durch zusätzliche Einstrahlung definierter Abfolgen eines hochfrequenten Wechselmagnetfeldes werden die Wasserstoffprotonen in Schwingung versetzt und nehmen an unterschiedlichen Stellen je nach Wasserstoffdichte eine unterschiedliche Resonanzfrequenz an, die bildlich dargestellt werden kann. Neben der Protonendichte wird das Relaxationsverhalten nach Abschalten des Wechselmagnetfeldes analysiert – d. h. der Energieaustausch mit der Umgebung (sog. T1-Relaxation) oder zwischen den Wasserstoffatomen (sog. T2-Relaxation). Die Relaxationszeiten sind gewebespezifisch und können dadurch in zusätzliche Bildinformationen umgesetzt werden.
Szintigrafie
Die früher Szintigrafie:Lebererkrankungenangewandten statischen Lebererkrankungen:SzintigrafieVerfahren sind weitgehend durch Sonografie und CT ersetzt. Die Leberfunktionsszintigrafie (hepatobiliäre LeberfunktionsszintigrafieSequenzszintigrafie) Sequenzszintigrafie:hepatobiliäremit 99mTc-hepatobiliäre Sequenzszintigrafiemarkierten Lidocain-Derivaten erlaubt Aussagen über die hepatobiliäre Funktion und die Galleabflussverhältnisse und dient darüber hinaus der Differenzierung von solitären Leberherden.
Die fokal-noduläre Hyperplasie lässt sich so z. B. durch die biliäre Ausscheidung der Trägersubstanz von einem Adenom – bei dem wegen fehlender Gallengänge die Ausscheidung unterbleibt – differenzieren.
Invasive Verfahren
Angiografie
Die direkte Arteriografie der A. Lebererkrankungen:Angiografiehepatica dient der Angiografie:Lebererkrankungenpräoperativen Gefäßdarstellung und dem Nachweis von gefäßreichen Tumoren.
Bei der indirekten Splenoportografie wird Kontrastmittel in die A. mesenterica superior injiziert und der Abfluss über die V. portae dokumentiert. Dieser Gefäßstatus kann z. B. vor großen Eingriffen im Oberbauch für den Chirurgen wichtig sein.
ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie)
Sie ist die sensitivste bildgebende Lebererkrankungen:ERCPERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie)Cholangiopankreatografie, endoskopisch-retrograde s. ERCPMethode bei der Diagnostik des biliären Systems (Abb. 7.24). Nach endoskopischem Aufsuchen der Papilla Vateri (Abb. 7.25) wird der Ductus choledochus sondiert und retrograd Kontrastmittel injiziert; hierdurch gelingt die Darstellung der extra- und intrahepatischen Gallenwege und des Pankreasgangs. Wichtigste Indikation ist die Differenzierung und Behandlung einer posthepatischen Cholestase, 7.1.2. Aufgrund der verbesserten nicht-invasiven Untersuchungsverfahren (MRCP, s. o.) wird sie heute zumeist nur noch bei gleichzeitig bestehender therapeutischer Indikation durchgeführt.

MERKE

Die ERCP bietet die Möglichkeit für einen endoskopisch-interventionellen Eingriff, z. B. die Spaltung der Papille und Extraktion eines eingeklemmten Gallensteins oder eine Gallengangsdrainage durch Einlage eines Plastik- oder Metall-Stents bei obstruierendem Tumor.

Komplikationen
Häufig kommt es zu einer leichten, vorübergehende Pankreatitis (Amylase-Anstieg), in 1 % zu einer Pankreatitis:ERCPschweren, anhaltenden Pankreatitis.
PTC (perkutane transhepatische Cholangiografie)
Perkutane Injektion von nierengängigemLebererkrankungen:Cholangiografie PTC (perkutane transhepatische Cholangiografie)PTC (perkutane transhepatische Cholangiografie):LebererkrankungenKontrastmittel mit der Chiba-Nadel (0,7 mm dicke Feinnadel) in einen intrahepatischen Gallengang. Seit Einführung der ERCP ist dieses Verfahren nur noch bei Nichtdurchführbarkeit der ERCP (z. B. bei nichtsondierbarer Papille oder nichtpassierbarer Gallengangsstenose oder auch bei Zustand nach Magenteilresektion nach Billroth II) oder bei unklaren Ergebnissen der ERCP (z. B. ungenügende Darstellung proximal einer Obstruktion) indiziert.
Komplikationen
Komplikationen treten in 2–5 % (!) der Fälle auf: gallige Peritonitis, arteriovenöse Fistel, Fehlpunktion der Pfortader oder Lebervene.
Leberpunktion
Auch heute noch lassen sich viele Lebererkrankungen Lebererkrankungen:Leberpunktionletztendlich nur Leberpunktion:Lebererkrankungendurch die histologische Untersuchung sichern. Zudem ist die Leberhistologie mitentscheidend für die Indikation zur Interferon-Therapie bei chronischer Virushepatitis.
  • Bei diffusen Leberparenchymerkrankungen wird die Leber mit oder ohne sonografische Kontrolle punktiert (Leberblindpunktion; Aspirationsbiopsie mit der Menghini-LeberblindpunktionNadel). Die Letalität liegt bei 0,01 %, die Komplikationsrate, z. B. Verletzungen der Leber mit nachfolgendem subkapsulärem Hämatom oder Blutung in die Bauchhöhle, beträgt 0,5 %.

  • Bei umschriebenen Leberläsionen wird eine sonografisch gesteuerte Leberstanzbiopsie (z. B. TruCut-Biopsiesystem) mit einem halbautomatischen Schussapparat oder eine gezielte, sonografisch gesteuerte Feinnadelpunktion durchgeführt.

Das Biopsat muss mindestens 1,5 cm Länge und 1,2–1,8 mm Durchmesser aufweisen. Nach sofortiger Fixation in 6,25- bis 10-prozentigem Formalin wird es histopathologisch auf Ätiologie, Chronizität, Staging und Grading untersucht (7.1.5).
Laparoskopie
Diese ist bei unklaren Befunden von Lebererkrankungen:LaparoskopieSonografie, CT/MRT und Laparoskopie:Lebererkrankungentranskutaner Leberbiopsie indiziert. Nach Eingehen in die Peritonealhöhle mit einem Trokar vom Nabel aus und CO2-Insufflation zur Anhebung der Bauchdecken wird die Leber direkt inspiziert. Die Makromorphologie wird beurteilt und Biopsien werden entnommen, z. B. bei chronischer Hepatitis, primär-biliärer Zirrhose und chronischer, nicht-eitriger destruierender Cholangitis. Die Komplikationsrate liegt bei 2,5 %, die Letalität bei 0,3 %. Durch feineres Instrumentarium (Mini-Laparoskopie) erfährt diese Methode in letzter Zeit deutlichen Aufschwung. Vorteil ist die höhere diagnostische Sicherheit durch gezielte Biopsatgewinnung.Lebererkrankungen:Diagnose

Hepatitis

Eine Entzündung der Leber kann als Resultat einer ganzen Hepatitis:von-bisVielzahl von zellschädigenden Einflüssen – wie Viren, Toxinen, Medikamenten oder inadäquaten Immunprozessen – entstehen. Die gemeinsame pathologische Endstrecke dieses gegen die Leberzelle gerichteten Angriffs ist die hepatozelluläre Nekrose mit nachfolgender Infiltration des Lebergewebes mit Entzündungszellen. Die Nekrose kann dabei fokal oder disseminiert sein und auch die Entzündungsreaktion reicht von einer auf die Portalfelder begrenzten Reaktion bis hin zur Infiltration des gesamten Leberparenchyms.
Die den Hepatitiden zugrunde liegende Zellschädigung kann entweder auf direkten zytopathischen Effekten beruhen (z. B. toxinvermittelte Nekrose) oder in der Folge der Wirtsreaktion gegen den schädigenden Einfluss (z. B. Virushepatitiden) auftreten. Klinisch verläuft die Hepatitis extrem variabel – von der schleichenden, nur durch Laborunregelmäßigkeiten zu diagnostizierenden Beteiligung bis hin zum akuten Leberversagen.
Einteilung
Die Einteilung der Hepatitiden kann nach Hepatitis:Einteilungverschiedenen Kriterien erfolgen:
  • Nach dem klinischen Verlauf unterscheidet man die akute Hepatitis (weniger als 6 Monate bestehende Hepatitis) von der chronischen Hepatitis (anhaltender Entzündungsprozess von über 6 Monaten Dauer).

  • Histologisch unterscheiden sich akute und chronische Form durch Nachweis einer fibrösen Vernarbung mit Aufhebung der lobären Architektur bei der chronischen Hepatitis.

  • Nach der Ätiologie lassen sich infektiöse, toxische, autoimmunologische und hereditäre Hepatitiden unterscheiden.

  • Nach histologischen Kriterien: Abschnitt Ätiologie und Pathogenese

Akute Hepatitis
Die beiden häufigsten Ursachen für eine akute HepatitisVirushepatitis:akute sind die alkoholische Hepatitis:akuteFettleberhepatitis (7.1.6) und dieAlkoholabusus:Fettleberhepatitis Virushepatitiden. Viele andere infektiöse und Virushepatitis:akutetoxische Ursachen sind jedoch bekannt (Abb. 7.26).
Auch eine Vielzahl von Medikamenten kann infolge toxischer Schädigung eine akute Hepatitis auslösen, zum Teil mit lebensbedrohlichem Verlauf. Berüchtigt diesbezüglich sind u. a. Halothan und Paracetamol (7.1.6).
Akute Virushepatitis im Überblick
Paracetamol:Hepatitis, akuteSie ist eine Virushepatitis:s.a. HepatitisHepatitis:s.a. Virushepatitissystemische Virusinfektion, dieVirushepatitis:akute überwiegend die Leber betrifft und hier zu einer diffusen, nichteitrigen Entzündung führt. Im engeren Sinne versteht man unter Virushepatitis eine Infektion durch Hepatitis A, B, C, D oder E (Überblick Tab. 7.3). Die Virushepatitiden gehören weltweit zu den häufigsten Infektionskrankheiten. Auch andere Viren – wie Epstein-Barr- Epstein-Barr-Virus:Hepatitisoder Herpes-simplex-Hepatitis:Epstein-Barr-VirusVirus – Hepatitis:Herpes-simplex-Viruskönnen die Leber Herpes simplex:Hepatitismitbefallen, sie ist dabei aber nicht zentraler Manifestationsort der Erkrankung. Erkrankung und Tod durch Virushepatitis sind meldepflichtig.

GUT ZU WISSEN

Klinische Verlaufsformen der akuten Virushepatitis

  • Anikterischer Verlauf: Virushepatitis:akuteBei bis zu 50 % der Hepatitiden – vor allem bei Hepatitis C – tritt kein Ikterus auf; nicht selten ist der Verlauf komplett inapparent (asymptomatisch).Die Hepatitis wird dann Virushepatitis:akutezum Teil nur retrospektiv durch den Nachweis von Antikörpern diagnostiziert.

  • Cholestatischer Verlauf: Bei ca. 5 % der Patienten (meist bei Hepatitis A) kommt es für die Dauer von 6–12 Ikterus:Virushepatitis, akuteCholestase:Virushepatitis, akuteWochen zurVirushepatitis:akute Entfärbung des Stuhls und Dunkelfärbung des Urins infolge einer intrahepatischen Cholestase. Bilirubin und die Cholestase-Enzyme (-<03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):HepatitisGT, AP)Transaminasen:HepatitisHepatitis:Transaminasen steigen stark an. Die Patienten sind durch eine erhebliche Reduktion des Allgemeinzustands schwer krank. Außer bei Hepatitis A kommen cholestatische Verläufe auch bei der Hepatitis B vor.

  • Fulminante Hepatitis: Virushepatitis:fulminanteHepatitis:fulminanteDiese Verlaufsform tritt bei den verschiedenen Virushepatitiden mit sehr unterschiedlicher Häufigkeit auf: Hepatitis A < 0,5 %, Hepatitiden B und C 0,5–1 %, Hepatitis D 3 %, Hepatitis E 2–20 % (v. a. bei Schwangeren). Für mehr als 50 % der fulminanten Hepatitiden ist die Hepatitis B verantwortlich. Es kommt zu einer schweren nekrotisierenden Leberentzündung mit histologisch brückenbildenden Nekrosen und progredientem LeberversagenLeberversagen:Hepatitis. Klinisch entwickeln sich innerhalb von Wochen die Zeichen des akuten Leberversagens (s. 7.1.2). Sonografisch ist die Leber klein und schrumpft im Verlauf. Die Letalität ist mit 60–80 % extrem hoch; es besteht daher häufig die Indikation zur Lebertransplantation.

  • Chronische Hepatitis: Virushepatitis:chronischeHepatitis:chronischeDiese kann sich aus der akuten B-, C- oder D-Hepatitis entwickeln und ist durch eine über mehr als 6 Monate bestehende Transaminasenerhöhung gekennzeichnet. Zugrunde liegt eine persistierende Entzündungsreaktion. Die Hepatitis B kann jedoch auch ohne begleitende Entzündungsreaktion und damit ohne Transaminasenerhöhung persistieren (asymptomatische Träger).Hepatitis B:asymptomatische Träger

  • Rezidivierende Hepatitis: Bei 15–20 % der Patienten kommt es nach scheinbarer Ausheilung der Virushepatitis:VerlaufVirushepatitis:rezidivierendeHepatitis:rezidivierendeHepatitis zu einem Rezidiv. Die Symptome sind ähnlich wie bei der akuten Hepatitis; differenzialdiagnostisch sind eine Neuinfektion durch andere Erreger (es besteht keine Kreuzimmunität zwischen den Hepatitiden A–E), eine Reaktivierung durch Immunsuppression sowie toxische Schäden (z. B. durch Alkohol) zu berücksichtigen.

Klinik
Der klinische Verlauf ist für alle Virushepatitis:akuteVirushepatitiden ähnlich, Hepatitis:akutevariiert jedoch von Patient zu Patient (Kasten Klinische Verlaufsformen der akuten Virushepatitis). Eine ätiologische Zuordnung aufgrund der Klinik ist nicht möglich, auch wenn bei bestimmten Hepatitisformen einige Verlaufsformen gehäuft vorkommen.
Prodromalstadium
Dieses Stadium dauert Tage bis Virushepatitis:akuteWochen mit Hepatitis:akuteuncharakteristischen und mehr oder weniger stark ausgeprägten Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Inappetenz, Fieber, Oberbauchschmerzen und Arthralgien bzw. Myalgien. Fast regelhaft bestehen bei genauem Nachfragen Störungen des Geschmacks- und Geruchsempfindens (Raucher z. B. entwickeln typischerweise eine Aversion gegen Zigaretten).
Organmanifestation in der Leber
Danach beginnen Virushepatitis:akuteHepatitis:akuteleberspezifische Symptome (Dauer 2 bis 8 Wochen): Leberdruckschmerz durch Hepatomegalie, Ikterus derHepatomegalie:Hepatitis Konjunktiven und der Haut, Ikterus:HepatitisEntfärbung des Stuhls sowie Juckreiz durch Gallensäure-Ablagerungen in der Haut.
Mit Beginn der ikterischen Phase bessert sich meist das Befinden der Patienten.

MERKE

Wahrscheinlich verläuft die Mehrzahl der akuten Virushepatitiden ohne Gelbsucht (anikterisch) und wird dann sowohl vom Patienten als auch vom Arzt meist als Grippe fehlgedeutet.

Extrahepatische Manifestationen
Komplizierende extrahepatische Manifestationen der akuten Virushepatitis sind insgesamt selten, können Virushepatitis:akute aber Hepatitis:akuteschwerwiegend sein.
  • Bei ca. 20 % der Patienten treten eine zusätzliche Splenomegalie sowie Lymphknotenschwellungen Splenomegalie:Hepatitisvorwiegend im Halsbereich durch Lymphknotenbefall auf.

  • Vor allem bei Hepatitis B werden extrahepatische Erscheinungen infolge einer Immunkomplexbildung beobachtet: makulopapulöses Exanthem, Exanthem:Hepatitis BPolyarthritis, Polyarthritis:Hepatitis BPanarteriitis nodosa, membranöse oder Panarteriitis nodosa:Hepatitis Bmembranoproliferative GlomerulonephritisGlomerulonephritis:membranoproliferative, membranöse Glomerulonephritis:Hepatitis Bmembranoproliferative Glomerulonephritis:Hepatitis BGuillain-Glomerulonephritis:membranöseBarr-Syndrom, Guillain-Barr-Syndrom:Hepatitis BKryoglobulinämie.

  • Direkt Kryoglobulinämie:Hepatitis Bvirusinduzierte Manifestationen sind extrem selten: Pankreatitis, Myokarditis und aplastische Anämie (durch Hepatitiden B und C).

Ätiologie und Pathogenese
Außer den fünf bekannten spezifischen Virushepatitis:akuteHepatitisviren Hepatitis:akute(Hepatitiden A–E) wurden weitere Hepatitis-Viren (Hepatitiden F und G) nachgewiesen. Bis auf das Hepatitis-B-Virus (DNA) handelt es sich um RNA-Viren, die aus fünf unterschiedlichen Familien stammen und sich in ihren biologischen Merkmalen, der Übertragungsart und der Gefahr einer Chronifizierung unterscheiden. Klinisch ist eine Differenzierung jedoch nicht möglich. Infektionen mit TT-, SANBAN-, TTV-like Mini-, SEN- und Sentinel-Viren befallen ebenfalls die Leberzellen, führen aber nicht zu klinisch manifesten Erkrankungen.
Während die Hepatitiden A und E fast ausschließlich fäkal-oral übertragen werden, werden die anderen Hepatitiden vor allem durch Schleimhaut- und Blutkontakt übertragen.
Neben den spezifischen Hepatitisviren können auch andere Viren gelegentlich eine akute Hepatitis auslösen (z. B. Zytomegalie-Virus, Epstein-Barr-Virus, Herpes-simplex-Viren).
Pathogenese der Leberzellschädigung
Hepatitisviren haben wahrscheinlich bis Virushepatitis:akuteauf das Hepatitis-Hepatitis:akuteC-Virus und bestimmte Mutationen des Hepatitis-B-Virus selbst keinen direkten zellschädigenden Effekt auf die Leberzellen; die Gewebeschädigung ist vielmehr immunologisch ausgelöst: zytotoxische CD8+-T-Zellen erkennen an der Oberfläche der Hepatozyten exprimierte Virusantigene und zerstören die Zelle. Nach Befunden bei mit Virushepatitis infizierten Schimpansen gibt es auch einen primär nicht zellzerstörenden Mechanismus der Viruselimination, bei dem von CD8+-Zellen die immunmodulatorischen Substanzen Interferon- und Tumornekrosefaktor- freigesetzt werden und eine Viruselimination ohne Zytolyse stattfindet. Jeder Versuch des Immunsystems, das Virus zu eliminieren, geht jedenfalls mit einer Entzündungsreaktion in der Leber einher, die sich als akute Hepatitis manifestiert und im chronischen Verlauf zur Leberzirrhose führen kann.
Die extrahepatischen Manifestationen dagegen sind immunkomplexvermittelte Entzündungsreaktionen.
Histologie
Bei der akuten Hepatitis Virushepatitis:akutefindet man eine Hepatitis:akuteProliferation der Kupffer-Zellen, Einzelzellnekrosen (Councilman Bodies), ballonierte Councilman Bodies:Hepatitis, akuteHepatozyten sowie lymphozytäre und makrozytäre Infiltrationen. In den Hepatozyten ist vermehrt abgelagertes Gallepigment nachzuweisen. Findet man sog. brückenbildende Nekrosen, liegt eine fulminante Hepatitis vor. Zur Histologie bei der chronischen Hepatitis 7.1.5.
Diagnostisches Vorgehen
Leitbefund einer akutenVirushepatitis:akute Hepatitis ist der Hepatitis:akuteTransaminasenanstieg, häufig auf mehr alsVirushepatitis:akute das 15-Fache des Hepatitis:akuteoberen Normbereichs (Kasten Laborbefunde bei akuter HepatitisTransaminasen:Virushepatitis, akute). Typischerweise ist die GPT (ALT) höher als die GOT (AST). Gesichert wird die Diagnose durch den Nachweis von Antikörpern gegen Hepatitisviren bzw. deren Bestandteile in der Serologie. Auch eine begleitende Virämie lässt sich heute sensitiv und spezifisch durch Direktnachweis von Virusgenom mittels PCR nachweisen.
Sonografie
Die sonografischenVirushepatitis:akute Befunde sind unspezifischHepatitis:akute; meist sieht man eine Sonografie:Hepatitisnormale oder verminderte Echogenität bei vergrößerter Leber sowie evtl. vergrößerte Lymphknoten im Bereich des Leberhilus. Bei chronischer Hepatitis im Spätstadium bestehen evtl. Zirrhosezeichen.
Serologie und PCR
Diagnostisch entscheidendVirushepatitis:akuteHepatitis:akuteVirushepatitis:akute ist der Nachweis von Antikörpern Hepatitis:akutegegen die einzelnen Hepatitisviren bzw. ihre Bestandteile (Abb. 7.32). Dabei ist die Kenntnis des zeitlichen Auftretens der verschiedenen Antikörper in Relation zur Infektion für die Interpretation insbesondere der Hepatitis B entscheidend.
Für die Hepatitiden A, B, C, D und E steht heute auch der Direktnachweis einer Virämie durch die PCR zur Verfügung. Damit besteht die Möglichkeit der Frühdiagnostik, wenn noch keine Antikörperbildung erfolgt ist. Außerdem ist der Nachweis von Virusbestandteilen im Blut ein Marker der Aktivität und Kontagiosität der Erkrankung. Daher wird die PCR auch als Verlaufsparameter unter Therapie der (chronischen) Hepatitiden B und C eingesetzt.
Da sich eine Autoimmunhepatitis (s. u.) klinisch nicht abgrenzen lässt, werden zudem die entsprechenden Autoantikörper Autoantikörper:Hepatitis, akutebestimmt: Virushepatitis:akuteantinukleäre Antikörper (ANA), Antikörper:antinukleäre (ANA)antimitochondriale Antikörper (AMA), Antikörper:antimitochondriale (AMA)Lebermembran-Antikörper (LMA), Liver-Lebermembran-Antikörper (LMA),:Hepatitis, akuteKidney-microsomal-Antikörper (LKM-AK), Liver-Kidney-microsomal-Antikörper (LKM-AK):Hepatitis, akuteSoluble-Liver-Antigen-Antikörper (SLA/LP).
Therapie
Soluble-Liver-Antigen-Antikörper (SLA/LP):Hepatitis, akuteCa. 40 % der klinisch manifestenVirushepatitis:akute Virushepatitiden sind Hepatitis:akutebehandlungsbedürftig. Als Therapieoptionen kommen Interferon und Virustatika, z. B. Ribavirin infrage. Bei fulminantem Verlauf mit progredient abfallender Leberfunktion muss zügig mit einem Transplantationszentrum Kontakt aufgenommen werden. Bei fulminanter Hepatitis ist die Mortalität sehr hoch, und häufig kann nur eine zeitgerechte High-Urgency-Lebertransplantation das Leben des Patienten retten.

GUT ZU WISSEN

Laborbefunde bei akuter Hepatitis

Leitbefund ist der Virushepatitis:akuteHepatitis:akuteTransaminasenanstiegTransaminasen:Hepatitis auf Werte zwischen 400 und 4.000 U/l. Das Gesamtbilirubin im Serum ist meist stark erhöht (bis zu 400 mol/l), dabei sind direktes und indirektes Bilirubin etwa zu gleichen Anteilen betroffen. Urobilinogen und Bilirubin im Urin steigen ebenfalls stark an.
Die GPT (ALT) ist dabei typischerweise stärker erhöht als die GOT (AST). Die -GT und die AP sind meist nur gering erhöht (Ausnahme: cholestatische Verläufe).
Weitere (unspezifische) Laborbefunde:
  • Erhöhtes Virushepatitis:akuteHepatitis:akuteSerumeisen durch Eisenfreisetzung aus den Hepatozyten. Im Blutbild findet sich häufig eine vorübergehende Neutropenie mit Lymphopenie, gefolgt von einer relativen Lymphozytose. Die BSG ist normal bis leicht erhöht. Die Elektrophorese zeigt erhöhte Gammaglobuline.

  • Bei fulminantem Verlauf Zeichen derVirushepatitis:fulminanteHepatitis:fulminante Leberinsuffizienz mit verminderter Synthese (niedrige CHE, Albumin und Quick-Wert) und Entgiftung (erhöhtes NH3).

Die sonstige Therapie ist symptomatisch. Eine Behandlung in der Klinik ist nur bei starkem Krankheitsgefühl mit heftigem Erbrechen sowie bei schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen erforderlich. Außer bei fulminanter Hepatitis, die intensivmedizinisch behandelt wird, gelten folgende Therapieprinzipien:
  • Eine strikte Bettruhe ist nicht notwendig.

  • Diät: Alkoholkarenz fürVirushepatitis:akute etwa sechs Monate, mindestens Hepatitis:akutejedoch bis zur Normalisierung der Leberwerte. Wunschkost (meist halten die Patienten von sich aus eine fettarme, kohlenhydratreiche Diät). Eine spezifische Diät bietet keine Vorteile.

  • Medikamente: Virushepatitis:akuteWeglassen aller nicht Hepatitis:akutedringend benötigten, vor allem der potenziell hepatotoxischen Medikamente (7.1.6). Bei starkem Juckreiz – z. B. bei cholestatischer Hepatitis – können Antihistaminika eingesetzt werden.

  • Glukokortikoide sind kontraindiziert, da sie die Viruselimination verhindern und chronische Verläufe begünstigen.Hepatitis:akuteVirushepatitis:akute

Chronische Hepatitis
Hepatitis:akuteEine HepatitisHepatitis:chronische wird dann als Virushepatitis:chronischechronisch bezeichnet, wenn laborchemische und histopathologische Leberveränderungen im Sinne einer Hepatitis länger als 6 Monate bestehen. Am häufigsten führt die Hepatitis C zur chronischen Virushepatitis.
Neben viralen B-, C- und D-Hepatitiden neigen auch Autoimmunhepatitis, alkoholische Hepatitis und medikamentöse Hepatitis zum chronischen Verlauf. Auch die hepatischen Stoffwechselstörungen (1-Antitrypsin-Mangel, Hämochromatose, Morbus Wilson) verlaufen wie eine primär-chronische Hepatitis.
Im Gegensatz zur akuten Hepatitis ist bei der chronischen Verlaufsform ein auslösendes Agens oft nicht (mehr) sicher nachzuweisen. Es kann dann nur spekuliert werden, ob es sich um autoimmune Phänomene, medikamenteninduzierte Schädigungen, Antikörper-negative Virushepatitiden oder gar um Folgen zuvor unerkannter cholestatischer Lebererkrankungen wie etwa einer primär-sklerosierenden Cholangitis oder primär-biliären Zirrhose handelt (Abb. 7.27). Wegen dieser diagnostischen Unsicherheit, aber auch um eine prognostische Aussage treffen zu können, ist bei einer chronisch verlaufenden Hepatitis in der Regel eine Leberbiopsie zur Klärung indiziert.
Klinik
Die Patienten beklagen meist eine Hepatitis:chronischeLeistungsminderung, Virushepatitis:chronischeMüdigkeit, Appetitlosigkeit, Leberdruckschmerz, Arthralgien und intermittierenden Durchfall. Patienten mit histologisch geringer entzündlicher Aktivität können jedoch auch asymptomatisch sein. Vorübergehende akute entzündliche Schübe kommen vor. In diesem Fall sind die Patienten ikterisch, die Leber ist vergrößert und bei der Palpation derb. Die Milz kann vergrößert sein.
Typischerweise finden sich bei den Patienten mit bioptisch hochgradiger entzündlicher Aktivität LeberhautzeichenHepatitis:chronische (Abb. 7.17, Abb. 7.18, Abb. 7.19Virushepatitis:chronischeVirushepatitis:chronischeVirushepatitis:chronische) sowie Zeichen der eingeschränkten Stoffwechselleistung: bei Frauen Regelstörungen und sekundäre Amenorrhö, bei Männern Hodenatrophie, Lichen ruber:Hepatitis, chronischeHodenatrophie:Hepatitis, chronischeGynäkomastie:Hepatitis, chronischeBauchglatze:Hepatitis, chronischeGynäkomastie und Gianotti-Syndrom:Hepatitis, chronischeFehlen der männlichen Sekundärbehaarung (Bauchglatze). Zur Pathogenese dieser Symptome 7.1.4.
Je nach immunologischer Aktivität – insbesondere bei Immunkomplexbildung aus Virusmaterial und Antikörpern – können zum Teil gravierende extrahepatische Begleiterkrankungen auftreten wie Kryoglobulinämie, Panarteriitis nodosa:Hepatitis, chronischeKryoglobulinämie:Hepatitis, chronischeGlomerulonephritis:membranösePanarteriitis nodosa, membranöse Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis:Hepatitis, chronischePolyarthritis, makulopapulöse Hauterscheinungen (Lichen ruber, Gianotti-Syndrom), Uveitis oder Autoimmunthyreoiditis.
Einteilung
Nach histologischen Gesichtspunkten Hepatitis:chronischewurden früher Virushepatitis:chronischeeine chronisch-persistierende Hepatitis, eine chronisch-aktive Hepatitis und eine chronisch-lobuläre Hepatitis unterschieden, welchen jeweils eine eigene Prognose zugeordnet wurde. Diese noch zum Teil gebräuchliche Einteilung wurde abgelöst durch die aktuelle histologische Klassifikation, die differenzierter Ätiologie, Ausmaß der entzündlichen Aktivität (Grading) und der chronischen Fibrosierung (Staging) beurteilt (Kasten Histologische Klassifikation der chronischen Hepatitis).

Pathologie-Info

Histologische Klassifikation der chronischen Hepatitis

Die histologische Hepatitis:chronischeVirushepatitis:chronischeUntersuchung der Leber dient der Diagnose einer Hepatitis sowie zur Gewinnung von Aussagen über deren Chronizität, Ätiologie (Abb. 7.27, z. B. Nachweis von Virusantigen), entzündliche Aktivität (Grading) und das Ausmaß der Fibrose (Staging).
  • Grading: Der GradHepatitis:chronischeVirushepatitis:chronische der entzündlichen Aktivität wird durch den entzündlichen Gewebeschaden definiert und anhand von Score-Systemen (z. B. nach Desmet) in Schweregrade (minimal, geringgradig, mittelgradig, hochgradig) eingeteilt. Dabei werden die portale Entzündungszellinfiltration, Einzel- oder Gruppenzellnekrosen sowie die Infiltration der parenchymatösen Grenzlamelle (Interface- oder Grenzzonenhepatitis – früher als Mottenfraßnekrosen bezeichnet) beurteilt (Abb. 7.28).

  • Staging: Die Hepatitis:chronischeVirushepatitis:chronischeFaservermehrung wird nach dem Score-System von Desmet in fünf Schweregrade (keine Fibrose, gering-, mittel-, hochgradige Fibrose und Zirrhose) eingeteilt.

Diagnostisches Vorgehen
Zum einen müssen die Diagnose sowie das Hepatitis:chronischeAktivitätsstadium (Virushepatitis:chronischeGrading) und das Ausmaß der chronischen Fibrosierung (Staging) gesichert werden. Hierzu dient die histologische Untersuchung, die die typischen Befunde einer chronischen Hepatitis erbringt (s. o.).
Zum anderen ist die zugrunde liegende Ursache zu klären, um möglichst spezifisch und kausal therapieren zu können. Hierzu dienen Anamnese (Alkohol, Medikamenteneinnahme), Labor und ERCP. Auch einige spezifische histologische Merkmale können Hinweise auf einzelne Erkrankungen geben, sodass die Biopsie auch zur ätiologischen Klärung einer chronischen Hepatitis hilfreich ist, beispielsweise beim Morbus Wilson (9.8), bei dem die ausgeprägten Kupferablagerungen in der Leber nachgewiesen werden können. Für eine Autoimmunhepatitis spricht andererseits z. B. eine deutliche plasmazelluläre Infiltration des Lebergewebes. Bei der chronischen Hepatitis B finden sich Hbs- und Hbc-Antigene in der Immunperoxidase-Anfärbung.
Labor
Häufig findet sich eine Hepatitis:chronischeVirushepatitis:chronischeHepatitis:chronischedauerhafte Virushepatitis:chronischeErhöhung der Transaminasen, die im Mittel Transaminasen:Hepatitiszwischen 100 und 300 U/l liegen. Meist ist die GPT (ALT) höher als die GOT (AST), bei manifester Zirrhose übersteigt die GOT (AST) jedoch häufig die GPT (ALT). Während eines entzündlichen Schubes sind die Bilirubin-Werte erhöht und es findet sich eine Cholestase mit Erhöhung der -GT und der AP. Durch die Milzvergrößerung kann es zu einem Hypersplenismus mit Leuko- und Thrombozytopenie kommen. In späten Stadien finden sich alle Zeichen der Leberzirrhose mit verminderter Synthesekapazität und Entgiftungsfunktion (7.1.4).
Zur Differenzialdiagnose dienen die Virusantikörper (chronische Virushepatitiden B, C, D), der Direktnachweis von Virusgenom in der PCR-Reaktion, die Autoimmunantikörper bei chronischer Autoimmunhepatitis und primär-biliärer Zirrhose, Kupferspiegel und Coeruloplasmin (Morbus Wilson), das Ferritin (Hämochromatose) und 1-Antitrypsin bei angeborenem 1-Antitrypsin-Mangel (Tab. 7.4).
Sonografie
<03B1>1-Antitrypsin-MangelDie Leber erscheint manchmal Hepatitis:chronischeVirushepatitis:chronischevergrößert und in der Sonografie:HepatitisStruktur verdichtet, kann aber auch normal sein. Die Sonografie ist nur zum Nachweis von umschriebenen Leberveränderungen (z. B. einem Leberzellkarzinom) und Komplikationen einer chronischen Hepatitis bzw. Leberzirrhose wertvoll, zur Stellung der Diagnose ist sie ungeeignet. Die Milz kann als Ausdruck der chronischen Infektion oder schon aufgetretener portaler Hypertension vergrößert sein.
Weitere Diagnostik
Bei unklaren cholestatischen Verlaufsformen der chronischen Hepatitis können die MRCP oder die ERCP zusätzlich hilfreich sein, um zum Beispiel eineHepatitis:chronische primär-Virushepatitis:chronischesklerosierende Cholangitis von einer primär-biliären Zirrhose abzugrenzen (7.1.7).
Abb. 7.29 zeigt einen möglichen diagnostischen Algorithmus zur Abklärung der Ursache einer chronischen Hepatitis.
Therapie der chronischen Hepatitis
Wichtige Grundvoraussetzung zur Hepatitis:chronischeTherapie ist die Virushepatitis:chronischeMeidung aller potenziell lebertoxischen Substanzen, die den Krankheitsverlauf weiter negativ beeinflussen könnten. Dazu gehören Alkohol, Nikotin und alle irgendwie verzichtbaren Medikamente.
Zur Behandlung der chronischen Virushepatitiden B und C wird humanes rekombinantes Interferon-, insbesondere bei der Hepatitis C auch die pegylierte Variante PEG-Interferon- eingesetzt. Kombiniert wird mit einem Nukleosid-Analogon zur Hemmung der Virusreplikation. Lamivudin kommt dazu bei der Hepatitis B zum Einsatz, Ribavirin ist bei Hepatitis C effektiv. Generelles Problem der Therapie der chronischen Virushepatitis ist, dass häufig keine vollständige Eradikation des Virus erreicht wird, sondern nur eine Replikationshemmung.
Verlauf und Prognose
Drohende Komplikationen einer chronischen Hepatitis sind die Leberzirrhose Leberzirrhose:Hepatitis, chronischeLeberzellkarzinom:Hepatitis, chronischeund Leberzellkarzinom:Hepatitis, chronischedas Leberzellkarzinom (hepatozelluläres Karzinom HCC; Abb. 7.30Leberzellkarzinom:Hepatitis, chronische).
Am häufigsten führen Alkoholabusus und die Hepatitis C in ihrem chronischen Verlauf zur Leberzirrhose. Besonders hoch ist das Risiko bei Kombination beider Erkrankungen, die leider nicht selten ist.
Die chronische Virushepatitis ist in Europa in 50 % der Fälle Ursache des hepatozellulären Karzinoms (HCC; 7.1.11). Das Hepatitis-B-Virus hat direkte onkogene Eigenschaften. Insbesondere in Asien und Afrika werden viele Fälle von HCC bei perinatal mit Hepatitis B infizierten Kindern gesehen. Eine Impfung gegen Hepatitis B ist somit auch eine potenzielle Impfung gegen das HCC! Entsprechende Impfprogramme in Taiwan konnten die Inzidenz des HCC um 60 % senken. Hepatitis:chronische
Hepatitis A
Virushepatitis:chronischeCa. 20 % aller Virushepatitiden sind auf HAV s. Hepatitis AHepatitis-A-Viren (HAV) Hepatitis Azurückzuführen.
Die Hepatitis-A-Viren (HAV)Hepatitis A ist in Mitteleuropa eine typische Tourismuserkrankung nach Reisen in südeuropäische und tropische Länder. Sie tritt gehäuft im Herbst und Winter auf. Während in ärmeren Ländern bis zu 70 % der Bevölkerung Immunität gegen die Erkrankung besitzen, da sie als asymptomatische Infektion im Kindesalter durchgemacht wurde, sind in Industrieländern nur etwa 30 % der erwachsenen Bevölkerung immun. Das ist relevant, da die Erkrankung im Erwachsenenalter einen deutlich schwerwiegenderen Verlauf nimmt als im Kindesalter. Die Inkubationszeit beträgt 14–45 Tage.
Übertragung
Das HAV wird fast ausschließlich fäkal-oral übertragen. In mehr alsHepatitis A:Übertragung 30 % wird die Erkrankung auf Reisen erworben. Gefährdet sind vor allem Urlauber in ländlichen Regionen der Endemiegebiete der Hepatitis A mit schlechten hygienischen Bedingungen für Essen und Trinken. Leitungswasser, Eiswürfel, Rohkost und ungekochte Meeresfrüchte stellen die größte Übertragungsgefahr dar. Es trifft der für die Reisemedizin allgemeingültige Satz zu: Cook it, peel it or forget it!
Schule, Kindergarten, Haushalt oder auch i. v. Drogenkonsum machen jeweils rund 10 % des HAV-Übertragungsweges aus. In seltenen Fällen ist eine Übertragung durch Hepatitis A:BluttransfusionBluttransfusionen beschrieben.
Klinik
Bluttransfusion:Hepatitis ACa. 50 % der Infektionen verlaufen asymptomatisch, vor allem im Hepatitis A:KlinikKindesalter. Insbesondere bei Erwachsenen kommt es jedoch nach einer bis zu zweiwöchigen Prodromalphase zur klinischen Manifestation der akuten Virushepatitis (s. o.). Die fulminante Verlaufsform ist sehr selten und betrifft vorwiegend ältere Erwachsene. Hier ist die Mortalität von 1–2 % allerdings nicht zu unterschätzen. Die höchste Kontagiosität besteht 1–2 Wochen vor Ausbruch des Ikterus. Sie hält bis zu 12 Wochen nach Krankheitsbeginn an.
Diagnostisches Vorgehen
Die Anti-HAV-IgM-AK Anti-HAV-IgM-AK:Hepatitis Asind bereits nach 2 bis 3 Hepatitis A:Anti-HAV-IgM-AKWochen nach der Infektion Antikörper:Hepatitis Anachweisbar und beweisend für eineHepatitis A:Antikörper frische Infektion. Einige Tage später treten IgG-AK auf, die lebenslang persistieren können (Abb. 7.31). Der Nachweis von HAV im Stuhl gelingt mittels PCR ab der Prodromalphase bis zu maximal drei Monaten nach der Infektion, ist jedoch nur von wissenschaftlichem Interesse.
Therapie
Eine spezifische Therapie existiert nicht. Kleinkinder und stuhlinkontinente Personen werden isoliert; bei den anderen Patienten reichen das Tragen von Handschuhen beim Umgang mit Bettpfannen und Stuhl sowie allgemeine hygienische Maßnahmen aus. Eine wirksame Prophylaxe besteht in der frühzeitigen Impfung vor Reisebeginn (Kasten Hepatitis-A-Prophylaxe).

GUT ZU WISSEN

Hepatitis-A-Prophylaxe

Entscheidende Impfungen:Hepatitis AHepatitis A:ProphylaxeHepatitis A:ImpfungenAnsteckungsprophylaxe sowohl im Krankenhaus als auch im häuslichen Umfeld sind das regelmäßige Händewaschen und die Impfung.
  • Aktive Impfung: Diese erfolgt mit einem Totimpfstoff:Hepatitis AHepatitis A:TotimpfstoffTotimpfstoff; sie ist indiziert bei Reisen in Länder mit hoher Inzidenz von Hepatitis A sowie bei exponiertem medizinischem Personal und Kanalarbeitern. Es resultiert ein Impfschutz von 90–95 % für die ersten 5 Jahre.

  • Passive Impfung: Diese ist nur noch selten indiziert und wird mit i. m. verabreichten Immunglobulinen durchgeführt. Präexpositionell ist sie bei Reisen in tropische Länder oder beim Umgang mit Primaten indiziert, falls die Zeit für eine aktive Impfung fehlt (plötzliche Anstellung als Zoowärter ). Postexpositionell wird sie beispielsweise für die Haushaltskontakte eines an Hepatitis A Erkrankten empfohlen, ist jedoch meist nicht erfolgreich, da die Ansteckung schon stattgefunden hat.

Prognose
Die Hepatitis A heilt bei 90 % der Patienten innerhalb von drei Monaten folgenlos aus. In ca. 10 % der Fälle ist eine 6 bis 9 Monate andauernde, protrahierte cholestatische Verlaufsform zu beobachten. Sehr selten kommt es zu einer fulminanten Hepatitis. Wie für alle fulminant Hepatitis A:fulminanteverlaufenden Formen der akuten Hepatitis gilt dann: bei progredienter Verschlechterung der Leberfunktion frühzeitige Kontaktaufnahme zu einem Lebertransplantationszentrum, spätestens bei Abfall des Quick-Wertes unter 50 %.
Hepatitis B
Die Hepatitis-B-Infektion HBV s. Hepatitis Bist Hepatitis-B-Virus (HBV)weltweit die häufigste Ursache derHepatitis B:von-bis Virushepatitis. Mehr als 400 Millionen chronische HBs-Ag-Träger bilden ein immenses Erregerreservoir. NachHBs-Ag-Träger Angaben der WHO machen ein Drittel der Weltbevölkerung (2 Mrd. Menschen) während ihres Lebens eine Hepatitis-B-Infektion durch. 5 % sind chronisch infiziert. Das Virus ist verantwortlich für mehr als 300.000 Fälle von hepatozellulärem Karzinom Leberzellkarzinom:Hepatitis Bjährlich und eine Hepatitis B:Leberzellkarzinomebenso große Anzahl gastrointestinaler Blutungen und Aszites bei LeberzirrhoseLeberzirrhose:Hepatitis B infolge einer Hepatitis B:chronischechronischen Hepatitis B.
In Deutschland kommen 35 Neuinfektionen auf 100.000 Einwohner/Jahr, das sind 55 % aller Virushepatitiden. Die Prävalenz der chronischen Hepatitis B beträgt in Deutschland 0,5 %, liegt in China und in Zentralafrika jedoch bei bis zu 20 %, bedingt vor allem durch vertikale Infektion von der Mutter auf das Kind.
Übertragung
Hepatitis B wird perinatal, parenteral und Hepatitis B:Übertragungsexuell übertragen, die Inkubationszeit beträgt ein bis sechs Monate. Besonders gefährdete Personenkreise sind im Kasten Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko aufgelistet.

MERKE

Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko für Hepatitis B

  • Empfänger von Blut und Hepatitis B:Infektionsrisiko, erhöhtesBlutprodukten(Bevor sensitive Antikörpertests zur Verfügung standen, erfolgte die Infektion meist durch Hepatitis B:BluttransfusionBluttransfusion:Hepatitis BBluttransfusion. Heute ist das Risiko pro Konserve kleiner als 0,04 %.)

  • Hepatitis B:HämophilieHämophilie:Hepatitis BHämophile (Faktor-VIII-Substitution)

  • ungeschützter Geschlechtsverkehr bei promiskuitiven Hetero- (26 %) und Homosexuellen

  • i. v. Hepatitis B:DrogenabhängigeDrogenabhängigkeit:Hepatitis BDrogenabhängige

  • Kinder HBs-Ag-positiver Mütter

  • Hepatitis B:DialyseDialyse:Hepatitis BDialysepatienten

  • medizinisches Personal

Weltweit der häufigste Übertragungsweg ist der perinatale: 90 % der Neugeborenen von HBs-Ag-positiven Müttern infizieren sich, falls keine prophylaktischen Maßnahmen zum Zuge kommen (s. u.). Bei 30 % der Infizierten lässt sich der Übertragungsweg nicht eindeutig nachvollziehen.
Das Virus (Kasten Virusaufbau und Antikörper) wurde in nahezu allen Körperflüssigkeiten nachgewiesen, z. B. in Tränen, Speichel, Liquor, Urin, Magensaft oder Muttermilch. Die Infektiosität des Hepatitis-B-Virus ist viel höher als von HIV und Hepatitis C. Schon weniger als 1 l Blut kann für eine Übertragung ausreichend sein.

MERKE

Das Risiko einer Ansteckung mit Hepatitis B nach einer Nadelstichverletzung:Hepatitis BHepatitis B:NadelstichverletzungNadelstichverletzung beträgt etwa 30 %.

GUT ZU WISSEN

Virusaufbau und Antikörper

Das Hepatitis-B-Virus (HBV)Hepatitis-B-Virus (HBV):AufbauHepatitis-B-Virus (HBV):AntikörperAntikörper:Hepatitis B gehört zur Familie der Hepadnaviridae. Es existieren 7 HBV-Genotypen (A bis G), die weltweit mit unterschiedlicher Prävalenz vorkommen. Das komplette Hepatitis-B-Virus (auch als Dane-Hepatitis-B-Virus (HBV):Dane-PartikelDane-Partikel:Hepatitis-B-Virus (HBV)Partikel bezeichnet) besteht aus mehreren antigen wirksamen Komponenten (Abb. 7.32):
  • einer oberflächlichen Hülle (Hepatitis-B-Surface-Antigen HBs-Ag)Hepatitis-B-Surface-Antigen s. HBs-Ag \"HBs-Ag\"

  • einem Kern aus zirkulärer DNA (HBV-DNA)

  • DNA-Polymerase

  • Hepatitis-B-Core-Antigen (HBc-Ag)Hepatitis-B-Core-Antigen s. HBc-Ag

  • Hepatitis-B-Envelope-Antigen (HBe-Ag).Hepatitis-B-Envelope-Antigen s.HBe-A

HBe-Ag wird während der Replikation ins Plasma sezerniert und ist deshalb ein Marker für die Infektiosität. Auch das HBs-HBs-AgAg kann im Serum entweder als Bestandteil des kompletten Virus oder aber als freie Komponente vorkommen und ist bei einer akuten oder chronischen Infektion nachweisbar. HBc-HBc-AgAg ist nie im Serum nachweisbar. HBs-Ag, HBe-Ag und HBc-Ag lösen jeweils eine eigene Wirtsantwort aus; dieses Phänomen wird im Rahmen der serologischen Diagnostik und Verlaufsbeurteilung ausgenutzt.
Klinik und Verlauf
Das typische klinische Bild der akuten Hepatitis (7.1.5) zeigen etwa ein Drittel der infizierten Patienten, mehr als zwei Drittel bleiben Hepatitis B:Klinikasymptomatisch. Extrahepatische Hepatitis B:VerlaufManifestationen wie Hepatitis:extrahepatische ManifestationenArthritiden, Panarteriitis Arthritis:Hepatitis Bnodosa, membranöse Panarteriitis nodosa:Hepatitis BGlomerulonephritis membranöse Glomerulonephritis:Hepatitis Boder Glomerulonephritis:membranöseDermatitiden sind immunkomplexvermittelte Phänomene und daher von der Menge an Virusgenom im Serum (Viruslast) und Immunreaktion des Wirtes abhängig. Sie kommen im Stadium der akuten Hepatitis, aber auch in der Phase einer hoch replikativen, chronischen Hepatitis B vor (s. u.).
Für den Verlauf der Hepatitis B ist charakteristisch, dass die Gefahr eines chronischen Verlaufs bei Infektion direkt unter der Geburt am größten ist und bis ins Erwachsenenalter stetig abnimmt (Abb. 7.33).
  • Bei Erwachsenen heilen 90 % der Infektionen spontan und folgenlos aus.

  • Bei Kindern mit perinataler Infektion dagegen kommt es in 95 % zu einem chronischen Verlauf.

  • Bei weniger als 1 % kommt es zu einer fulminanten Hepatitis; Klinik 7.1.5.

  • Hepatitis B:fulminanteBei etwa 1 % der Infizierten entwickelt sich über eine chronische Hepatitis eine Leberzirrhose oder ein primäres Leberzellkarzinom (v. a. bei Kofaktoren wie Alkoholabusus und zusätzlicher Hepatitis-C-Infektion). Bei der hohen weltweiten Durchseuchung geht dieser kleine Prozentanteil dennoch mit etwa 1 Mio. Toten jedes Jahr infolge der Hepatitis B einher.

Pathogenese
Das Hepatitis-B-Virus selbst ist nicht zytopathogen. Hepatitis B:PathogeneseKlinischer Verlauf, Entzündung und Leberzellschädigung werden ausschließlich durch die Immunreaktion des Wirtes bestimmt (7.1.5). Gelingt die Viruselimination nicht, weil die Wirtsantwort nicht ausreichend stark oder das Virus aufgrund von Mutationen besonders virulent ist, kommt es zur Erregerpersistenz und damit zu einer chronischen Hepatitis. Dabei werden drei Phasen beobachtet:
  • Phase der Immuntoleranz: Immuntoleranz:Hepatitis Bhohe Viruslast (HBV-DNA Hepatitis B:Immuntoleranz> 100.000 Kopien/ml, s. u.), kaum Entzündung (HBV-DNATransaminasen niedrig oder normwertig). Diese Phase liegt typischerweise nach perinataler Infektion bei Kindern in den ersten Lebensjahren vor und kann bis ins Erwachsenenalter anhalten.

  • Phase der Immunreaktion undImmunreaktion:Hepatitis B Viruselimination: Hepatitis B:ImmunreaktionSerokonversion von HBe-Ag, mit Bildung von Anti-HBe-HBe-Ag:SerokonversionAntikörpern, aktive Entzündung (hohe Transaminasen und Anti-HBe-AKhistologische Zeichen von Aktivität und Fibrosierung). Dies ist die typische Wirtsreaktion bei Infektion im Erwachsenenalter. Zur Eradikation des Virus ist die Entzündungsreaktion notwendig. Sie trägt jedoch die Gefahr der Leberschädigung mit Zirrhosebildung in sich. Kann HBs-Ag erfolgreich eliminiert werden, kommt es zur Heilung. Bleibt diese aus, folgt eine

  • Phase geringer Restaktivität: geringe Rest-Hepatitis-B-Virus (HBV):RestaktivitätViruslast (HBV-DNA < 100.000 Kopien/ml), normwertige Transaminasen; chronischer HBs-Ag-Trägerstatus. Exazerbationen in das vorangegangene Stadium sind möglich.

Diagnostisches Vorgehen
Für die akute Infektion beweisend ist der Nachweis von IgM-Anti-HBc (IgM-Anti-HBc:Hepatitis BHepatitis B:Diagnosein 100 % vorhanden) in Hepatitis B:IgM-Anti-HBcVerbindung mit dem HBs-Ag im Serum. 10 % der Patienten sind allerdings HBs-Ag-negativ!
Bei HBs-Ag-negativem Befund beweist ein positiver HBs-Ag-negativNachweis von HBV-DNA zusammen mit HBe-Ag die akute Infektion. Das HBe-Ag ist jedoch bei der akuten Infektion nur kurz nachweisbar. Auch die anderen Antigene und Antikörper folgen einem charakteristischen zeitlichen Muster (Abb. 7.34). Nach Verschwinden von HBe- und HBs-Ag kommt es zum Auftreten von Anti-HBe- Anti-HBe-AKund Anti-HBs-Antikörpern.
Diese Anti-HBs-AKSerokonversion deutet auf einen unkomplizierten Hepatitis B:SerologieVerlauf hin.
Anti-HBe- und Anti-HBs-Antikörper bleiben lebenslang positiv.
Die chronische Infektion ist serologisch charakterisiert durch Persistenz von HBs-Ag bei negativen Anti-HBc-IgM-HBs-Ag:PersistenzAntikörpern entweder ohne HBe-Ag und niedrigem HBV-DNA-Titer < 100.000 Kopien/ml (niedrig replikative Form) HBV-DNAoder mit Nachweis von HBe-Ag und hohen HBV-DNA-Titern (hoch replikative Form, HBe-AgAbb. 7.35).
HBV-DNA
Der Titer der HBV-DNA misst die Viruslast, d. h. die Konzentration von HBV-DNAVirusgenom im Serum des Patienten. Er korreliert mit dem Ausmaß der Infektiosität und der Virusreplikation. HBV-DNA ist bei unkompliziertem Verlauf nur acht Wochen nachweisbar. Während die erste Generation der Testsysteme eine Nachweisgrenze von etwa 100.000 Kopien/ml hatte, liegt diese heute (Bestimmung mittels Polymerasekettenreaktion, PCR) im Bereich unter 400 Kopien/ml. Die Einteilung in hoch bzw. niedrig replikativ erfolgte anhand der Testsysteme der ersten Generation.
Die Bestimmung der HBV-DNA ist vor allem von Bedeutung
  • zur Klärung der Infektiosität bei Patienten, die HBs-Ag-positiv, aber HBe-Ag-negativ HBs-Ag-positivsind

  • zur Bestimmung des HBe-Ag-negativAusmaßes des Leberzellschadens bei immunkompetenten Personen, da die Virusreplikationsrate mit dem HBV-DNA-Titer korreliert

  • zur Therapiekontrolle bei antiviraler Therapie, zum Beispiel mit Interferon oder Virustatika (Nukleosid-Analoga)

  • zur Diagnosestellung der Hepatitis B in Zweifelsfällen, in denen das HBs-Ag-negativ ist.

Infektiosität
Von einer Ansteckungsfähigkeit muss ausgegangen werden, wenn HBs-Ag (v. a. > 40 g/ml),Hepatitis B:Infektiosität HBe-Ag oder IgM-Anti-HBc-Antikörper IgM-Anti-HBc-AK:Hepatitis Bnachgewiesen werden. In Hepatitis B:IgM-Anti-HBc-AKZweifelsfällen kann der positive Nachweis von HBV-DNA die Infektiosität beweisen.
Hepatitis-B-Virus-Mutanten
Bei der Pre-Core-Stopcodon-Hepatitis-B-Virus (HBV):MutantenMutation (HBe-Hepatitis-B-Virus (HBV):Pre-Core-Stopcodon-Mutationminus-Mutante) hat das Virus trotz Virusreplikation die HBe-minus-MutanteFähigkeit verloren, HBe-Antigen zu synthetisieren. Diese Mutation nimmt zu, bis zu 50 % der neu diagnostizierten Fälle sind HBe-Antigen-negativ. Sie sprechen bei chronischem Verlauf schlechter auf die Therapie an.
Aminosäureaustausch bei der PreS/S-Gen-Mutante (Hepatitis-B-Virus (HBV):PreS/S-Gen-MutanteImmune escape-Mutante) führt zu einer Hepatitis-B-Virus (HBV):Immune escape-Mutantefehlenden Erkennung des Virus durch Anti-HBs-Antikörper. Anti-HBs-AKDamit kann das Virus trotz Hepatitis B:chronischeerfolgreicher Impfung den gebildeten Anti-HBs-Antikörpern entgehen.
Deletionen im PreS1-Gen Hepatitis-B-Virus (HBV):PreS1-Gen, Mutationenverhindern eine intakte Umhüllung des Virus. Viruspartikel werden dann im endoplasmatischen Retikulum der Leberzelle akkumuliert und wirken so zellschädigend. Das Wildtyp-Virus dagegen ist per se nicht zytotoxisch (7.1.5).
Chronische Hepatitis B
Wenn HBs-Antigen und lymphozytäre Entzündungsreaktion in Hepatitis B:chronischeder Leber länger als sechs Monate nachzuweisen sind, liegt eine chronische Hepatitis B vor. Sie ist die häufigste Form der virusinduzierten chronischen Hepatitis. Die Langzeitprognose der chronischen Hepatitis B ist von der Schwere der entzündlichen Aktivität abhängig.

MERKE

Definition der chronischen Hepatitis B:

  • keine Ausheilung innerhalb von sechs Monaten

  • Persistenz von HBs-Ag und Markern der Virusreplikation wie HBe-Ag und HBV-DANN

  • fehlende Bildung von Anti-HBe-AK und Anti-HBs-AK (Abb. 7.34).

Klinik
Man kann eine frühe Phase der Hepatitis B:chronischeVirusreplikation und eine späte, Hepatitis B:Klinikniedrig replikative Phase (HBs-Ag-Trägerstatus) unterscheiden:
  • In der frühen Phase ist die Hepatitis weiterhin klinisch aktiv mit erhöhten Transaminasen, nachweisbarem HBe-Antigen und HBV-DNA im Serum. Die Infektiosität ist zu diesem Zeitpunkt sehr hoch. Die extrahepatischen Manifestationen (s. o.) sind die gleichen wie bei der akuten Hepatitis-B-Infektion und stellen manchmal das führende klinische Symptom dar.

  • In der späten Phase wird der Patient symptomfrei, die Transaminasen normalisieren sich und das HBe-Antigen serokonvertiert zu Anti-HBe. Viruslast (niedrige HBV-DNA) und Infektiosität sind gering.

Auch nach Serokonversion von HBe-Ag mit Bildung von Anti-HBe-Antikörpern können akute Exazerbationen und entzündliche Schübe auftreten. Sie sind schwer vorherzusagen, sind aber umso häufiger, je höher die verbleibende Viruslast ist. In ca. 50 % der Fälle kommt es innerhalb von zehn Jahren zu einer Leberzirrhose und in 10 % zu einem Leberzellkarzinom (Abb. 7.33).
Therapie
Eine Isolation ist nicht notwendig. Eine spezifische Therapie der akuten Hepatitis B existiert Hepatitis B:Therapienicht. Eine Interferon-Therapie ist bei akutem Verlauf aufgrund der guten Spontanprognose bei Erwachsenen nicht indiziert.
Bei der chronischen Hepatitis B wird aus prognostischen Gründen nach Höhe der Replikativität unterschieden. Die niedrig replikative Verlaufsform mit einer HBV-DNA < 100.000 Kopien/ml, negativem HBe-Ag und normaler ALT (GPT) wird auch als HBs-Ag-Trägerstatus bezeichnet. Diese Form hat eine günstige Prognose und nur ein geringes Zirrhoserisiko. Eine Therapieindikation besteht in der Regel nicht. Viruslast und Transaminasen Transaminasen:Hepatitis BHepatitis B:TransaminasenHepatitis B:akutemüssen jedoch regelmäßig Hepatitis B:chronischekontrolliert werden, um akute Exazerbationen im Verlauf frühzeitig zu erkennen.
Bei der hoch replikativen Verlaufsform mit HBV-DNA > 100.000 Kopien/ml kann eine immunaktive Form mit hoher ALT (GPT) und hoher histologischer Entzündungsaktivität von einer immuntoleranten Form mit niedriger ALT (GPT) und wenig histologischen Entzündungszeichen unterschieden werden. Generell besteht aber für beide Formen eine Therapieindikation, da ihr natürlicher Verlauf mit einem erhöhten Risiko für Leberzirrhose Leberzirrhose:Hepatitis BHepatitis B:LeberzirrhoseundHepatitis B:Leberzellkarzinom Leberzellkarzinom Leberzellkarzinom:Hepatitis Bvergesellschaftet ist.

MERKE

Die Höhe von HBV-DNA und Transaminasen bestimmt im Wesentlichen die Therapieindikation bei der chronischen Hepatitis B.

Die beiden Therapieprinzipien bei der chronischen Hepatitis B sind
  • Immunmodulation mitImmunmodulation:Hepatitis B Interferon- undHepatitis B:Immunmodulation

  • Interferon-<03B1>:Hepatitis B Suppression der Hepatitis B:Interferon-<03B1>Virusreplikation durch Nukleosid-Analoga.

Nukleosid-Analoga:Hepatitis BBei Hepatitis B:Nukleosid-Analogafortschreitendem chronischem oder akut-auf-chronischem Leberversagen bzw. bei Non-Respondern steht als effektive Therapieoption die Lebertransplantation zur Verfügung (7.1.12).
Die Standardtherapie der chronischen Hepatitis B besteht aus einer täglichen oder dreimal wöchentlichen s. c. Applikation von Interferon- über 4–6 Monate. Die Ansprechrate liegt bei etwa 40 %. Therapieziel ist das Verschwinden von HBe-Ag und Reduktion der HBV-DNA. Bei weißen Patienten mit Serokonversion von HBe-Ag verschwindet auch HBs-Ag in 65 % mit der Zeit, das ist aber nicht primäres Therapieziel. Es reicht bereits die Serokonversion von HBe-Ag aus, um die Entwicklung von Leberzirrhose und Leberzellkarzinom deutlich zu reduzieren und damit die Mortalität der Erkrankung zu senken. Die Therapie mit Interferon- hat leider eine Reihe gravierender Nebenwirkungen und Kontraindikationen (7.1.12).
Persistiert das HBe-Antigen unter Interferon--Therapie für mehr als 8 Wochen, spricht dies für ein Therapieversagen.
In diesen Fällen und bei Patienten mit HBe-Mutationen wird das Nukleosid-Analogon Lamivudin (z.Lamivudin:Hepatitis B B. Epivir, Zeffix) Hepatitis B:Lamivudineingesetzt. Manche Studien sprechen auch für eine Kombinationstherapie von Lamivudin und Interferon- (7.1.12). Problematisch ist allerdings die Resistenzentwicklung unter der Lamivudin-Therapie von ca. 20 % pro Jahr aufgrund einer Mutation im Bereich der DNA-Polymerase (YMDD-Mutation).
Alternativ steht Entecavir (Entecavir:Hepatitis BBaraclude) zur Verfügung.
Hepatitis B:EntecavirTenofovir (Tenofovir:Hepatitis BTruvada, Viread) ist bei Hepatitis B:TenofovirResistenz gegen Lamivudin gegen Hepatitis B wirksam und wird auch zur Behandlung der HIV-Infektion eingesetzt.
Prophylaxe
Bei Nadelstichverletzung Nadelstichverletzung:Hepatitis BHepatitis B:Prophylaxeoder Hepatitis B:NadelstichverletzungSchleimhautkontakt mit HBs-Ag-positivem Material erfolgen die passive Impfung mit Hepatitis-B-Hyperimmunglobulin und eine aktive Impfung.
Hepatitis-B-HyperimmunglobulinDie aktive Impfung ist indiziert bei Anti-HBc-negativen Personen sowie Anti-HBc-Anti-HBc-negativepositiven Patienten mit unzureichendem Schutz und Anti-HBc-positivenicht-chronischem Verlauf (d. h., Anti-HBs liegt unter 10 IE/l und HBe-Ag ist negativ; Risikogruppen Kasten Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko). Die STIKO (Ständige Impfkommission) empfiehlt eine Grundimmunisierung bei allen Säuglingen und Kleinkindern.
Die aktive Impfung erfolgt in drei Dosen mit einem gentechnologisch hergestellten Impfstoff (HBImpfungen:Hepatitis B-Vax, Engerix), evtl. mit Hepatitis B:ImpfungenTiterkontrollen von Anti-HBs 4–6 Wochen nach der letzten Impfung. Ein sicherer Impfschutz liegt bei Titern über 50 IE/l vor.
Eine Kombination aus aktiver und passiver Impfung wird zur Übertragungsprophylaxe bei Neugeborenen von HBs-Ag-positiven Müttern eingesetzt.

MERKE

Die Impfung gegen Hepatitis Hepatitis B:von-bisB ist auch eine Impfung gegen das hepatozelluläre Karzinom.

Hepatitis C
Der Großteil der früher als Hepatitis C:von-bisNonHepatitis CHepatitis-C-Virus (HCV)-A-Non-B-Hepatitis HCV s. Hepatiris-C-Virusbezeichneten Non-A-Non-B-Hepatitis s. Hepatitis CHepatitiden wird durch das Hepatitis-C-Virus verursacht, ein RNA-Virus. Sein Nachweis anhand von Hepatitis C:AntikörperAnti-HCV-Antikörpern Antikörper:Hepatitis Cgelang erstmals 1988. Etwa 2–3 % der Anti-HCV-AKWeltbevölkerung sind mit dem Virus chronisch infiziert. In Europa wird die Anzahl der Virusträger auf 3–5 Mio. geschätzt. Die Durchseuchungsrate liegt in Nordeuropa bei etwa 0,5 %, in einzelnen Entwicklungsländern sogar bis 10 %. Inzwischen konnten 6 Genotypen und 30 Subtypen identifiziert werden (Genotypen 1, 2 und 3 vor allem in Europa und den USA, Typ 4 in Afrika). Der in Deutschland häufigste Genotyp 1b spricht auf die Therapie mit Interferon schlechter an als die Typen 2 und 3. Bei Neuinfektionen unter Jugendlichen wird inzwischen vermehrt der Subtyp 1a gefunden.
Im Unterschied zu den anderen Hepatitis-Viren hat das Hepatitis-C-Virus auch einen direkten schädigenden Effekt auf die Leberzellen.
Übertragung
Der Mensch ist der einzige natürliche Wirt. Die Hepatitis C:ÜbertragungÜbertragung erfolgt parenteral wie bei der Hepatitis B, jedoch ist die Kontagiosität deutlich geringer. Zwar lässt sich das Virus in nahezu allen Körperflüssigkeiten nachweisen, für die Übertragung spielt aber nur Blut eine Rolle. Das Risiko einer Infektion nach Nadelstichverletzung istNadelstichverletzung:Hepatitis C mit 2 % weniger als Hepatitis C:Nadelstichverletzungein Zehntel des Risikos durch eine Hepatitis B (30 %).
Die Durchseuchungsrate in Deutschland beträgt 0,5 bis 0,7 % der erwachsenen Bevölkerung. Die Risikogruppen entsprechen denen der Hepatitis B: Die Durchseuchung bei Hämophilieerkrankten beträgt 80–90 %, bei Dialyse:Hepatitis CLangzeitdialyse-Patienten 4–10 %, Hepatitis C:Dialysebei i. v. Drogenabhängigen 60–Drogenabhängigkeit:Hepatitis C80 %, bei Hepatitis C:Drogenabhängigkeitpromiskuitiv homosexuellen Patienten 5–18 %. Die Inkubationszeit beträgt 1–6 Monate.
Während früher bis zu 4 % der mit Bluttransfusionen Bluttransfusion:Hepatitis Cbehandelten Patienten eineHepatitis C:Bluttransfusion Hepatitis C entwickelten, ist das Risiko nach Einführung des PCR-Tests bei Blutspendern auf < 1 pro 1.000.000 übertragene Konserven gesunken.
Bei bis zu 30 % aller chronischen Hepatitis-C-Patienten lassen sich keine eindeutigen Übertragungswege feststellen.
Klinik
Hepatitis-C-Virus-Infektionen verlaufen charakteristischerweise Hepatitis C:Klinikasymptomatisch. Nur bei 25 % kommt es im Mittel 6–7 Wochen nach Infektion (2–26 Wochen) zu einer relativ mild verlaufenden akuten Hepatitis mit ihrem typischen klinischen Bild und Transaminasenerhöhung.
Es kommt jedoch gehäuft zu einer extrahepatischen Manifestation der Hepatitis C:extrahepatische ManifestationHepatitis C mit autoimmunologischen Begleitphänomenen wie gemischter Kryoglobulinämie, Sjögren-Syndrom (12.9.5Kryoglobulinämie:Hepatitis C) oder Sjögren-Syndrom:Hepatitis Cmembranoproliferativer Glomerulonephritis (10.5.2Glomerulonephritis:membranoproliferative).
Verlauf
Mehr als 50–80 % der HCV-Infizierten entwickeln eine chronische Hepatitis C:chronischeHepatitis. Der natürliche Verlauf ist Hepatitis C:Verlaufjedoch sehr variabel. Bis zu 30 % entwickeln nach 20–30 Jahren eine Leberzirrhose (7.1.8). Leberzirrhose:Hepatitis CHepatitis C:LeberzirrhoseBegleitfaktoren wie Alkoholabusus, hohes Alter oder Ko-Infektion mit Hepatitis BHepatitis C:Hepatitis B oder HIV erhöhen Hepatitis B:Hepatitis Cdas Risiko noch erheblich. Die Hepatitis C ist demnach neben der Alkoholerkrankung die wichtigste Ursache für die Leberzirrhose. In deren Verlauf entwickeln 1–3 % der HCV-positiven Patienten ein hepatozelluläres Karzinom (HCC, primäres Leberzellkarzinom, 7.1.11). Fulminante Verläufe sind dagegen selten. Hepatitis C:fulminanteDurch die heute zur Verfügung stehenden sensitiven molekularbiologischen Labormethoden wie PCR ist deutlich geworden, dass die definitive Elimination des Virus bei länger bestehender Hepatitis C wahrscheinlich in weniger als 10 % der Fälle gelingt.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird durch Nachweis von Anti-HCV-Antikörpern undAnti-HCV-Ak durch den spezifischen Hepatitis C:DiagnoseNachweis der HCV-RNA mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) gestellt (Abb. 7.36). Dabei sollte auch die HCV-Genotyp-Bestimmung erfolgen (Genotypen 2 und 3 haben HCV-Genotyp-Bestimmungeine gute Prognose, Genotypen 1, 4, 5 und 6 eine schlechtere Prognose). Anti-HCV-Antikörper wirken nicht neutralisierend auf das HCV-Virus, sondern zeigen lediglich eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus an. Entsprechend ist ein Anti-HCV-positiver Patient potenziell kontagiös.
Antikörper gegen HCV kommen auch als unspezifische Reaktion bei durch Alkohol bedingter Leberzirrhose und primär-biliärer Zirrhose vor (Ursache unklar). Anti-HCV-Antikörper sind auch bei durchgemachter Hepatitis C nicht immer dauerhaft nachweisbar. In Zweifelsfällen hilft die Bestimmung der HCV-RNA in der PCR, eine Infektion nachzuweisen oder auszuschließen.
Therapie
Eine Isolation ist nicht notwendig. Die frühzeitige Behandlung der selten apparent verlaufenden akuten Hepatitis C (innerhalb von 4 Monaten nach Infektion) mit einer 24-wöchigen Interferon--Monotherapie Interferon-<03B1>:Hepatitis Cverhindert den chronischen Hepatitis C:Interferon-<03B1>Verlauf in > 85 %. Wegen des hohen Risikos der Chronifizierung bei HCV wird daher heute im Allgemeinen zur Therapie der akuten HCV-Infektion geraten, auch wenn die Nebenwirkungsrate des Interferon- hoch ist (7.1.12).

MERKE

Die Superinfektion eines Hepatitis-C-Infizierten mit Hepatitis C:Hepatitis A, SuperinfektionHepatitis A:Hepatitis C, SuperinfektionHepatitis-A-Virus kann in bis zu 40 % zu einem akuten Leberversagen führen. Deshalb müssen diese Patienten prophylaktisch gegen Hepatitis A geimpft werden. Parallel sollte auch eine Impfung gegen Hepatitis B durchgeführt werden.

Eine Schutzimpfung gegen HCV ist nicht verfügbar. Der Antikörpernachweis bedeutet keine Immunität gegen die Erkrankung.

Bei der chronischen Hepatitis C ist die Gabe von pegyliertem Interferon (Pegasys, Hepatitis C:Interferon, pegyliertesPegIntron) 1 wöchentlich s. c. in Kombination mit Ribavirin (z.Ribavirin:Hepatitis C B. Copegus, Rebetol) p. oHepatitis C:Ribavirin. 1 tgl. für 24 (Genotypen 2 und 3) bzw. 48 Wochen (Genotyp 1 und andere) Therapie der Wahl. Die Behandlung ist indiziert bei Nachweis von HCV-RNA im Blut und erhöhten Transaminasen. Sie ist bei den Genotypen 2 und 3 in 75 % und beim Genotyp 1b in knapp 50 % erfolgreich (7.1.12). Günstige Voraussetzungen für den Therapieerfolg sind: niedrige Viruslast, jüngeres Alter, kurze Erkrankungsdauer, geringe Transaminasen:Hepatitis CTransaminasenerhöhung, keine Hepatitis C:TransaminasenLeberzirrhose. Der Therapieerfolg wird gemessen an den sich normalisierenden Transaminasen und dem Verschwinden von HCV-RNA im Blut. Wenn auch 6 Monate nach Therapieende keine HCV-RNA im Serum nachweisbar ist (sustained response), kann mit hoher Sicherheit von einem anhaltenden Therapieerfolg ausgegangen werden.
Hepatitis D
Das Hepatitis C:von-bisHepatitis-D-Virus (HDV) Hepatitis DHDV s. Hepatitis-D-Viruswurde entdeckt, nachdem 1977 in Hepatitis-D-Virus (HDV)Italien Patienten mit Hepatitis B und einem ungewöhnlich schweren Verlauf aufgefallen waren. Im Jahre 1980 gelang dann der Nachweis des Hepatitis-Delta-Virus. HDV, ein RNA-Virus, kann sich zwar entgegen früherer Ansichten in begrenztem Ausmaße selbst replizieren, es ist aber für die Ausbreitung innerhalb des infizierten Wirtes an das Vorhandensein von Hepatitis-B-Virus gebunden. Für den kompletten Replikationszyklus benötigt es drei Proteine aus der Hülle (envelope) des HBV, die es selbst nicht produzieren kann (subviral agent, Viroid). Erst durch eine zusätzliche Hepatitis-B-Infektion kommt es somit zu einem klinisch apparenten Verlauf. Zur Hepatitis D kann es also nur kommen:
  • bei Patienten, die HBs-Antigen-positiv sind und sich mit Hepatitis D superinfizieren

  • bei Patienten, die Hepatitis-D-Viren in Leberzellen inkorporiert haben, ohne krank zu sein, und sich dann mit Hepatitis B infizieren

  • bei einer Simultaninfektion mit beiden Hepatitis-Typen.

Hepatitis D ist endemisch im Mittelmeerraum, Mittleren Osten, in Rumänien und Südamerika. Bei Reisen in diese Länder sind Patienten mit persistierender Hepatitis-B-Infektion durch eine Superinfektion mit Hepatitis D gefährdet.
Übertragung
Die Übertragung erfolgt parenteral, sexuell und Hepatitis D:Übertragungperinatal. Die Inkubationszeit beträgt bei einer Simultaninfektion 4–8 Wochen, bei einer Superinfektion 7–26 Wochen.
Klinik
Bei etwa 2 % der Patienten kommt es zu einem akut-fulminanten Hepatitis D:KlinikVerlauf. Chronische Verläufe sind mit mehr als 90 % weitaus häufiger (vor allem bei einer Superinfektion, während es bei einer Simultaninfektion nur in zehn Prozent der Fälle zu einem chronischen Verlauf kommt).
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird durch den Hepatitis D:DiagnoseNachweis von Anti-HDV-IgM Hepatitis D:TherapieundAnti-HDV-IgMAntikörper:Hepatitis D den Nachweis von Anti-HBc-IgM Hepatitis D:Antikörperoder HBs-Antigen gestellt (Abb. 7.37). Persistierende Anti-HDV-Titer von > 1 : 5.000 weisen auf einen chronischen Verlauf hin. Häufig lassen sich zusätzlich mikrosomale Antikörper nachweisen.
Therapie
Die Interferon-Behandlung erfolgt über ein Jahr, die Erfolgsraten sind jedoch gering. Auch Lamivudin und Ribavirin zeigen keine Wirkung. Zurzeit wird die Kombination von pegyliertem Interferon mit Adefovir, einem neueren Nukleotid-Analogon, überprüft.
Hepatitis E
Die Hepatitis E Hepatitis-E-Virus (HEV)Hepatitis Ewird fäkal-oral (meist über das HEV s. Hepatitis-E-VirusTrinkwasser) durch ein RNA-Virus übertragen. Der Erreger kommt endemisch in Asien und Afrika vor. Die Infektiosität ist relativ gering, eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch ist extrem selten. Die Inkubationszeit beträgt 3–6 Wochen.
Klinik
Das typische Erkrankungsalter ist 15–40 Jahre. Die Patienten haben eineHepatitis E:Klinik leichte Hepatitis, die in der Regel ausheilt. Chronische Verläufe sind nicht beschrieben.
Fulminante Verläufe sind möglich und treten insbesondere bei schwangeren Frauen auf, wobei hier die Letalität bis zu 20 % erreichen kann. Die Ursache hierfür ist unklar.
Diagnostisches Vorgehen
Der Nachweis von IgM-Antikörpern gegen das Hepatitis-E-Virus Hepatitis E:Diagnosesichert bei Patienten mit akuter Hepatitis die Diagnose (Abb. 7.38). IgG-Antikörper persistieren lebenslang bei durchgemachter Hepatitis E und zeigen eine Immunität an. Der Erregernachweis im Stuhl ist zu Krankheitsbeginn möglich, spielt aber aus Kostengründen in der Praxis keine Rolle.
Therapie
Eine spezifische Therapie existiert nicht. Bei fulminantem Verlauf ist eine Lebertransplantation anzustreben.
Autoimmune Hepatitis (AIH)
Zu den autoimmunen Hepatitis:autoimmune s. AutoimmunhepatitisLebererkrankungen werden die AIH s. AutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitis (AIH), die primär-biliäre Leberzirrhose:primä-biliäreAutoimmunhepatitisZirrhose (PBC, 7.1.7Cholangitis:primär-sklerosierende) und die primär-sklerosierende Cholangitis (PSC, 7.1.7) gezählt. Zwischenformen kommen in 10–20 % als Overlap-Syndrome (s. u.) vor. Schätzungsweise 20 % der chronischen Hepatitiden werden durch die AIH verursacht. Diese zeichnet sich typischerweise durch erhebliche T-Zell-vermittelte Entzündungsvorgänge mit Plasmazellinfiltraten und früher Fibrosierung sowie einer Vielzahl von humoral vermittelten autoimmunen Begleitphänomenen aus. Die Prävalenz beträgt etwa 1/10.000 in der Bevölkerung. Die AIH tritt in zwei Altersgipfeln zwischen dem 10. und 30. und zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr auf. Es bestehen eine genetische Disposition (zu 65 % sind die Patienten HLA-B8-, -DR3- und -DR4-positiv) und eine Bevorzugung des weiblichen Geschlechts.
Klinik
Das klinische Bild kann sehr heterogen sein, von nahezu asymptomatischen Verläufen bis hin zur fulminanten Hepatitis. Typisch ist eine Autoimmunhepatitis:Klinikfrühzeitig nachlassende Leberfunktion. So finden sich meist Zeichen der chronischen Lebererkrankung mit Ikterus, Gewichtsabnahme, Übelkeit, Amenorrhö, Hepatosplenomegalie und in bis zu 20–30 % Arthralgien und Fieber. Im Verlauf kommt es undulierend zu Spontanremissionen und akuten Hepatitisschüben.
Häufig bestehen gleichzeitig extrahepatische Autoimmunerkrankungen wieAutoimmunhepatitis:extrahepatische Autoimmunerkrankungen Colitis ulcerosa, Sjögren-Colitis ulcerosa:AutoimmunhepatitisSyndrom, Sjögren-Syndrom:AutoimmunhepatitisVitiligo, Vitiligo:AutoimmunhepatitisAutoimmunthyreoiditis, Autoimmunthyreoiditis:AutoimmunhepatitisKryoglobulinämie, hämolytische Kryoglobulinämie:AutoimmunhepatitisAnämie mit positivem Coombs-Test oder Polyserositis. Auch sind Überlappungen mit einer primär-biliären Zirrhose (sog. Overlap-PBC/AIH), aber auch mit einer primär-sklerosierenden Cholangitis Cholangitis:primär-sklerosierende(PSC) möglich.
Diagnostisches Vorgehen
Noch immer ist die Diagnose der Autoimmunhepatitis eine Ausschlussdiagnose, die Autoimmunhepatitis:Diagnoseletztlich erst durch das Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie zu beweisen ist. Es wurden aber diagnostische Haupt- und Nebenkriterien definiert, die die Diagnostik erleichtern (Kasten Diagnosekriterien der AIH).

GUT ZU WISSEN

Diagnosekriterien der AIH

Hauptkriterien

  • Hypergammaglobulinämie:AutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitis:HypergammaglobulinämieHypergammaglobulinämie mit vorwiegender IgG-Erhöhung

  • Nachweis von Autoimmunhepatitis:AutoantikörperAutoantikörper:AutoimmunhepatitisAutoantikörpern (ANA, SLA/LP, SMA oder LKM)

  • typische Histologie

  • negative Virusserologie

Nebenkriterien

  • weibliches Geschlecht

  • Anamnese autoimmuner Begleiterkrankungen

  • Familienanamnese autoimmuner Erkrankungen

  • Nachweis von HLA-B8, -DR3 oder -DR4

  • unauffälliger ERCP-Befund

Bei Erfüllung von 4 Hauptkriterien gilt die Diagnose der AIH als gesichert, bei 3 Hauptkriterien als wahrscheinlich.
Im Labor finden sich je nach Aktivität Transaminasen:AutoimmunhepatitisTransaminasenwerte Autoimmunhepatitis:Transaminasenzwischen 200 und 300 U/l, mitunter aber auch > 1.000 U/l. Frühzeitig kommt es zu einer Verminderung der Lebersyntheseleistung mit Abfall des Serumalbumins und des Quick-Wertes. Die Elektrophorese zeigt typischerweise eine Hypergammaglobulinämie, wobei hier vor allem das IgG erhöht ist. Die Hepatitisvirus-Serologie ist negativ.
Es lassen sich verschiedene Autoantikörper (Kasten Untergruppen der chronisch-aktiven Autoimmunhepatitis) nachweisen, die allein jedoch nicht ausreichend sind für die Diagnose einer AIH. Sehr sensitiv ist der Antikörpernachweis in der Histologie. Je nach Autoantikörpermuster lassen sich zwei Typen der AIH definieren (Kasten Untergruppen der chronisch-aktiven Autoimmunhepatitis (AIH)). Typ 2 betrifft fast ausschließlich junge Mädchen/Frauen und geht häufiger mit einem Therapieversagen einher.

GUT ZU WISSEN

Untergruppen der chronisch-aktiven Autoimmunhepatitis (AIH)

  • Typ 1: häufigste Form,Autoimmunhepatitis:chronisch-aktiveAutoimmunhepatitis:chronisch-aktive Autoimmunhepatitis:chronisch-aktivemit Nachweis von ANA und anti-SMA (smooth muscle antigen) oder anti-SLA/LP (soluble liver antigen/liver pancreas antigen)

  • Typ 2: anti-LKM-positive AIH (liver kidney microsome antigen), häufiger bei Kindern und im Mittelmeerraum

Overlap-Syndrome
Verschiedene Varianten autoimmuner Overlap-Syndrome:AutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitis:Overlap-SyndromeAutoimmunhepatitis:Leberzirrhose, primär-biliäreLeberzirrhose:primär-biliäreLebererkrankungen sind bekannt. Gemeinsam ist ihnen die Kombination von primär-biliärer Zirrhose (PBC, 7.1.7) mit positiven AMA-Titern und autoimmuner Hepatitis (zum Beispiel in der Histologie). Hier muss zusätzlich zur Therapie mit Ursodeoxycholsäure immunsuppressiv behandelt werden.
Therapie
Behandelt wird mit einer immunsuppressiven Autoimmunhepatitis:TherapieKombinationstherapie, meist bestehend aus Azathioprin und Azathioprin:AutoimmunhepatitisPrednisolon. Auch Ciclosporin A Prednisolon:Autoimmunhepatitisund Ciclosporin A:AutoimmunhepatitisMycophenolat, zwei Mycophenolat:AutoimmunhepatitisImmunsuppressiva aus der Transplantationsmedizin (7.1.12), kommen in verschiedenen Situationen zum Einsatz. Nach drei Monaten sollten die Transaminasen auf weniger als das Doppelte der Norm abfallen, sonst muss die Diagnose überprüft werden. Ziel ist die Normalisierung der Transaminasen und der Immunglobuline. Das Ansprechen auf die Therapie beweist nachträglich die richtige Diagnose. Die Therapiedauer beträgt mindestens 3–4 Jahre. Danach kann versucht werden, bei fehlender entzündlicher Aktivität die Therapie auszuschleichen. Im Falle eines Rezidivs muss eine dauerhafte Immunsuppression durchgeführt werden. Im Falle eines Therapieversagens bleibt die Lebertransplantation als Ultima Ratio mit guten Langzeiterfolgen.

MERKE

Unter einer Interferon-Therapie, die aufgrund der Fehldiagnose einer chronischen Virushepatitis begonnen wird, kommt es zur massiven Verschlechterung einer AIH.

Prognose
Ohne Therapie schreitet die Erkrankung fort und hat eine hohe Mortalität. Durch die Autoimmunhepatitis:Prognoseimmunsuppressive Therapie kann die 10-Jahres-Überlebensrate auf über 90 % gesteigert werden. Allerdings kommt es auch unter Behandlung in bis zu 40 % zu einer Zirrhose. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Lebertransplantation liegt bei etwa 80–90 %. In mehr als 40 % der Fälle wird jedoch eine Rekurrenz der AIHAutoimmunhepatitis:von-bis in der transplantierten Leber Hepatitis:von-bisbeobachtet.

Toxisch-bedingte Leberschäden

Alkoholbedingte Lebererkrankung
Der chronische Alkoholabusus Lebererkrankungen:alkoholbedingteAlkoholabusus:Leberkrankungenist in toxisch-bedingte Leberschäden/-schädigung:von-bisAlkoholabususLeberschäden/-schädigung:toxisch-bedingteMitteleuropa, Nord- und Mittelamerika die häufigste Ursache von Lebererkrankungen. Die alkoholinduzierte Schädigung äußert sich als alkoholinduzierte FettleberFettleber, alkoholische Fettleber:alkoholischeSteatohepatitis (Steatohepatitis:alkoholischeASH, Alkoholabusus:SteatohepatitisFettleberhepatitis; 7.1.2) und Leberzirrhose. Fettleber und alkoholische Steatohepatitis sind dabei potenziell reversibel.
Die toxische Alkoholgrenze ist individuell unterschiedlich. Bei einem chronischen Alkoholkonsum von mehr als 60 g bei Männern und mehr als 20 g bei Frauen täglich kommt es bei 30 % zu einer Fettleberhepatitis (Abb. 7.39 Fettleberhepatitis:alkoholischeund Kasten Noxe Alkohol). Es entwickeln aber nur 20 % aller Alkoholiker eine Leberzirrhose, Leberzirrhose:Alkoholabusussodass hier neben dem Alkoholabusus:LeberzirrhoseGeschlecht auch Mangel- und Fehlernährung, Vorerkrankungen der Leber, zusätzliche leberschädigende Medikamentenbelastung und genetische Prädispositionen wie Hämochromatose und Dyslipidämien eine Rolle zu spielen scheinen.

MERKE

Noxe Alkohol

Toxische Grenze des Alkoholabusus:toxische GrenzeAlkoholkonsums
  • bei Männern 60 g/Tag

  • bei Frauen 20 g/Tag.

Klinik
Die Lebererkrankung bei Alkoholabusus verläuft in drei Stadien:
  • Fettleber ohne entzündliche Reaktion (Steatosis hepatis)

  • alkoholische Steatohepatitis (ASH, Fettleberhepatitis)

  • mikronoduläre Leberzirrhose (7.1.8).

Alkoholische Fettleber
Bei der alkoholischen Fettleber Fettleber:alkoholischefinden sich Alkoholabusus:Fettleberuncharakteristische Oberbauchbeschwerden wie Oberbauchbeschwerden:Fettleber, alkoholischeDruckgefühl. Man tastet eine druckschmerzhafte, vergrößerte Leber. Gelbsucht tritt praktisch nie auf. Fast immer ist die -GT <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Alkoholabusus<03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Alkoholabususerhöht; auch die Transaminasen Transaminasen:Alkoholabususkönnen (leicht) erhöht seinAlkoholabusus:Transaminasen. Aufgrund der durch den chronischen Alkoholismus bedingten Mangelernährung (z.Mangelernährung:Alkoholabusus B. Alkoholabusus:MangelernährungFolsäuremangel) findet sich häufig eine Folsäuremangel:AlkoholabususErhöhung des mittleren Erythrozytenvolumens (Makrozytose). Sonografisch ist die Leber Makrozytose:Alkoholabususvergrößert und echoverdichtet.
Siehe auch Verfettung in 7.1.2.
Alkoholische Fettleberhepatitis, ASH
Bei fortgesetztem Alkoholabusus kann es Alkoholabusus:Fettleberhepatitiszu einer akuten Fettleberhepatitis:alkoholischeExazerbation mit Appetitlosigkeit, Oberbauchbeschwerden, Oberbauchbeschwerden:Fettleberhepatitis, alkoholischeErbrechen, Gewichtsverlust und Fieber kommen. In bis zu 50 % tritt ein Ikterus auf. Ikterus:Fettleberhepatitis, alkoholischeTypischerweise finden sich Leberhautzeichen (7.1.4Leberhautzeichen:Fettleberhepatitis, alkoholische). Eine begleitende Splenomegalie wird Splenomegalie:Fettleberhepatitis, alkoholischenicht selten beobachtet. Weitere Komplikationen sind Aszites, Pankreatitis:Fettleberhepatitis, alkoholischeAszites:Fettleberhepatitis, alkoholischeDurchfälle, eine Begleitpankreatitis sowie ein hepatorenales Syndrom (7.1.8hepatorenales Syndrom:Fettleberhepatitis, alkoholische). Infolge eines Vitamin-B1-Mangels kannVitamin-B1-Mangel:Fettleberhepatitis, alkoholische es in seltenen Fällen zu einer lebensbedrohlichen Wernicke-Enzephalopathie Wernicke-Enzephalopathie:Fettleberhepatitis, alkoholischekommen (Augenmuskelparesen, Ataxie, Halluzinationen, Erregungszustände, aber auch Apathie).
Pathogenese
Der genaue Mechanismus der Fettleber:alkoholischeLeberzellverfettung:alkoholischealkoholbedingten Leberschädigung istLeberschäden/-schädigung:alkoholbedingte umstritten. Mehrere Alkoholabusus:LeberschädigungFaktoren scheinen eine Rolle zu spielen (Abb. 7.40): Zum einen kommt es zu einer überschüssigen Kalorienzufuhr durch den aufgenommenen Alkohol, was die Fettleberbildung begünstigt. Zum anderen kommt es im Zuge der Verstoffwechselung des Alkohols über die Alkohol-Dehydrogenase zu einer erhöhten Produktion von AlkoholdehydrogenaseNADPH, welches die Fettsäuresynthese und Triglyzeridbildung fördert. Außerdem beeinträchtigt Alkohol die hepatische Lipoproteinsekretion, sodass sich Fett in den Hepatozyten ansammelt. Dies führt letztendlich zur Leberverfettung.
Die NADPH-Erhöhung NADPH-Erhöhung:Alkoholabususführt zudem zu einer Alkoholabusus:NADPH-Erhöhungverminderten Glukoneogenese mit der Gefahr der Hypoglykämie. Darüber hinaus ist der beim oxidativen Abbau des Alkohols entstehende Acetaldehyd direkt hepatotoxisch und führt zu Proteinakkumulation und vermehrter Kollagensynthese. Weiterhin kommt es durch NADPH zu einer Laktat-Vermehrung mit nachfolgender Induktion einer Fibrose.
Chronischer Alkoholismus führt zudem zur Induktion des Zytochrom-P450-abhängigen mikrosomalen Ethanol-oxidierenden Systems (MEOSEthanol-oxidierendes System, mikrosomales (MEOS)), dasmikrosomales Ethanol-oxidierendes System (MEOS) im MEOS (mikrosomales Ethanol-oxidierendes System)endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist. Der hierbei entstehende Acetaldehyd kann die Mikrotubuli der Leberzellen schädigen und verschiedene Sekretionsprozesse beeinträchtigen. Es kommt zu einer Proteinakkumulation, Lipidperoxidation und Kollagensynthese. Durch die Lipidperoxidation wird die Leberzellmembran geschädigt. Die Proteinakkumulation und die Leberverfettung führen zu einer Hepatomegalie. Der gesteigerte Sauerstoffverbrauch bei der mikrosomalen Oxidation führt zur Hypoxie in den perivenösen Bezirken. Nachfolgend kommt es zu einer Stimulierung der Kollagensynthese mit zunehmender Fibrosierung.

GUT ZU WISSEN

Sonderfall Zieve-Syndrom

Das Zieve-Zieve-SyndromSyndrom ist ein alkoholtoxischer Leberschaden mit der Trias Hepatitis:Zieve-SyndromHepatitisAnämie:hämolytischemilde hämolytische AnämieHyperlipidämie:Zieve-SyndromAlkoholabusus:Zieve-SyndromHyperlipidämie und tritt meist nach protrahiertem Alkoholexzess auf.

Pathogenese

Die Pathogenese ist nicht sicher geklärt. Die Patienten sind ikterisch aufgrund der hepatischen Cholestase:Zieve-SyndromCholestase und der Hämolyse:Zieve-SyndromHämolyse und haben oft rechtsseitige Oberbauchschmerzen.

Diagnostisches Vorgehen

Laborchemisch findet sich eine Erhöhung der Transaminasen:Zieve-SyndromTransaminasen und der Cholestaseparameter. Die LDH und die Retikulozyten sind erhöht. Das Serum ist aufgrund der starken Erhöhung der Triglyzeride milchig. Charakteristischerweise finden sich im Knochenmark Schaumzellen, eine Sternalpunktion zur Differenzialdiagnose zu anderen hämatologischen Erkrankungen ist jedoch selten indiziert.

Therapie

Unter strikter Alkoholkarenz verschwinden die Symptome innerhalb von ca. 4 Wochen. Eine spezifische Therapie existiert nicht.
Histologie
Zunächst entsteht eine LeberzellverfettungFettleber:alkoholische mit Leberzellverfettung:alkoholischeProliferation des endoplasmatischen Retikulums, die bei Alkoholabstinenz vollständig rückbildungsfähig ist. Bei fortgesetztem Alkoholabusus treten zunächst eine entzündliche Infiltration und eine vermehrte Fibrosierung von der Zentralvene bis zum Periportalfeld auf, die histologisch als sog. MaschendrahtfibroseFettleber:alkoholische Maschendrahtfibrose:Fettleber, alkoholischeimponiert. Weiterhin finden sich intrazellulär die sog. hyalinen Mallory-Körperchen (Mallory-Körperchen:Fettleber, alkoholischeFettleber:alkoholischealkoholische Hyalinklumpen von perinukleär gelegenem eosinophilem Material, das wahrscheinlich aggregierten intrazellulären Filamenten entspricht). Über die Leberfibrose entsteht dann das Vollbild der kleinknotigen Leberzirrhose (Lannec-Zirrhose, 7.1.8) mit frühzeitiger Entwicklung einer portalen Hypertension.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose einer alkoholischenFettleber:alkoholische Leberzellverfettung:alkoholischeLeberschädigung ergibt sich aus der typischen Konstellation von Anamnese, Klinik, Laborbefunden und Sonografie. Da die Patienten ihre Alkoholexzesse nicht selten verschweigen, ist die Abgrenzung zu den anderen Hepatitisformen wichtig undAlkoholabusus:Diagnose gelingt manchmal (wenn auch selten) nur durch die Leberhistologie.
Labor
Laborchemisch finden sich Erhöhungen der -GT, <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Fettleber, alkoholischeder alkalischen Phosphatase und der Transaminasen.
Die TransaminasenFettleber:alkoholische Transaminasen:Fettleber, alkoholischeFettleberhepatitis:alkoholischesindTransaminasen:Fettleberhepatitis, alkoholische bei der Fettleber nur wenig (weniger als das 5-Fache der Norm), bei der Alkoholhepatitis dagegen mäßig (5- bis 10fach) erhöht; anders als bei anderen Formen der akuten Hepatitis, insbesondere der Virushepatitis, kommen starke Erhöhungen der Transaminasen nur selten vor. Auch ist im Gegensatz zu den Virushepatitiden die GOT bei den alkoholbedingten Schädigungen meist höher als die GPT (de-Ritis-Quotient > 1, 7.1.1).
Je nach Schwere der Erkrankung kommt es zu einer Hyperbilirubinämie und einer Synthesestörung mit Verminderung von Serumalbumin und Quick-Wert. In der Elektrophorese findet man eine Vermehrung der -Globuline und vor allem eine IgA-Erhöhung. Im roten Blutbild zeigt sich häufig eine Makrozytose (MCV > 95 fl) aufgrund des den chronischen Alkoholismus begleitenden Folsäure-Mangels. Eine Leukozytose istLeukozytose:Alkoholhepatitis insbesondere bei der Alkoholhepatitis:LeukozytoseAlkoholhepatitis häufig.
Als Marker für höheren Alkoholkonsum steht das CDT (carbohydrate-deficient transferrin) CDT (carbohydrate-deficient transferrin):Alkoholabususcarbohydrate-deficient transferrins. CDTzurAlkoholabusus:CDT (carbohydrate-deficient transferrin) Verfügung, das – ähnlich dem HbA1c bei HbA1c:AlkoholabususDiabetes mellitus – bei Alkoholabusus:HbA1cvermehrtem Alkoholkonsum langfristig erhöht ist. Durch den beim Alkoholabbau entstehenden Acetaldehyd wird die enzymatische Glykosylierung von Transferrin gehemmt. Es entsteht das Carbohydrate-deficient Transferrin, das enzymatisch und immunologisch nachweisbar ist. CDT ist erhöht, wenn über mehr als sieben Tage > 50–80 g Alkohol täglich aufgenommen werden. Die Halbwertszeit beträgt 14–17 d. CDT-Erhöhungen nichtalkoholischer Ursache finden sich nur bei schwerer Leberinsuffizienz, in der Schwangerschaft und bei angeborenen Transferrin-Varianten.
Sonografie
Sonografisch zeigt sich bei der Fettleber und bei der akuten Fettleberhepatitis eine vergrößerte Leber mit vermehrter Echogenität (Abb. 7.7).
Therapie
Entscheidend sind die Alkoholabstinenz und das Vermeiden hepatotoxischer Medikamente.
Die Patienten werden hochkalorisch (2.500 kcal/d) parenteral unter adäquater Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Vitaminzufuhr ernährt. Vor allem Vitamin B1 (Thiamin) muss ergänzt werden, da durch eine hochkalorische Ernährung ein Vitamin-B1-Mangel Wernicke-Enzephalopathie:Vitamin-B1-MangelVitamin-B1-Mangel:Wernicke-EnzephalopathieVitamin-B1-Mangel:Alkoholabususdemaskiert und eine Alkoholabusus:Vitamin-B1-MangelWernicke-Enzephalopathie (s. o.) ausgelöst werden kann. Begleiterkrankungen des chronischen Alkoholismus wie zum Beispiel ein Folsäuremangel Folsäuremangel:Alkoholabususmüssen ausgeglichen Alkoholabusus:Folsäuremangelwerden.
Die Wirkung von Glukokortikoiden in mittlerer Dosierung (0,5 g/kg täglich für 4 Wochen) ist umstritten. Die Gabe von Pentoxifyllin alsPentoxifyllin:Fettleber, alkoholische Pentoxifyllin:Fetthepatitisleber, alkoholischeSuppressor der TNF--Bildung (Tumornekrosefaktor) kann erfolgreich sein.
Prognose
Die Krankenhausletalität der alkoholischen FettleberhepatitisFettleberhepatitis:alkoholische beträgt 30 %. Die Fettleber:alkoholischeweitere Prognose hängt von der Fortsetzung des Alkoholmissbrauchs ab (Abb. 7.41). Bei strenger Alkoholkarenz kann es zur Ausheilung kommen. Bei fortgesetztem Alkoholabusus entwickelt sich aus der Fettleberhepatitis in 40 % eine Leberzirrhose.
Todesursachen sind die Folgen der Leberzirrhose (7.1.8) wie Leberkoma, gastrointestinale Blutungen, hepatorenales Syndrom und Infektionen.
Medikamentöse Leberschäden und Intoxikationen
Eine klinisch signifikante Leberschäden/-schädigung:arzneimittelinduzierteArzneimittel:LeberschädigungHepatotoxizität durch Medikamente ist insgesamt selten und tritt nicht häufiger als bei einem von 10.000 bis 100.000 Patienten auf. Allerdings muss von einer hohen Dunkelziffer nicht diagnostizierter oder nicht gemeldeter Fälle ausgegangen werden. Immer wieder mussten in der Vergangenheit Arzneimittel, die in den klinischen Zulassungsstudien keinen Anhalt für gefährliche Nebenwirkungen gezeigt hatten, nach ihrer Zulassung und großflächigen Verbreitung wegen vereinzelter Fälle lebensbedrohlicher Hepatotoxizität vom Markt genommen werden, so zum Beispiel vor einigen Jahren das orale Antidiabetikum Troglitazon. Wichtig ist daher, bei allen Leberfunktionsstörungen auch an eine mögliche Medikamententoxizität zu denken. Dabei sind nicht nur rezeptpflichtige Arzneien betroffen. Gerade auch frei verkäufliche Präparate wie Paracetamol oder das scheinbar harmlose Phytopharmakon Kava-Kava sind notorisch für ihre potenzielle Hepatotoxizität.

MERKE

Medikamente können prinzipiell jede akute oder chronische Lebererkrankung imitieren.

Es können obligat und fakultativ hepatotoxische Stoffe unterschieden werden:
  • Obligate Hepatotoxine führen Hepatotoxine:fakultative/obligatevorhersehbar, dosisabhängig und reproduzierbar zu einer Leberschädigung (z. B. Paracetamol, Tetrazykline, Methotrexat). Der Schädigungsmechanismus ist dabei der direkte zytotoxische Effekt des Medikaments mit nachfolgender Leberzellnekrose.

  • Fakultative Hepatotoxine führen nach unterschiedlich langer Latenz dosisunabhängig bei nur einem kleinen Prozentsatz der exponierten Personen zu Leberschäden (Idiosynkrasie). Die meisten medikamenteninduzierten Leberschäden sind fakultativ (z. B. Halothan, Chlorpromazin, Antikonzeptiva, Anabolika). Schädigungsmechanismen umfassen die (individuell variable) Produktion toxischer Metaboliten sowie eine immunvermittelte Zellschädigung, in deren Rahmen das Medikament oder einer seiner Metaboliten als Hapten wirkt.

Klinik
Vereinbarungsgemäß wird der Leberschaden anhand des vorherrschenden Leberenzymmusters eingeteilt in eine zytotoxische Verlaufsform, eine cholestatische oder einen Mischtyp (Tab. 7.5). Von einem klinisch signifikanten Schaden wird ausgegangen, wenn die GPT (ALT) > 3fach der Norm, die alkalische Phosphatase (AP) > 2fach der alkalische Phosphatase:LeberschädigungNorm oder das Bilirubin > 2fach der Norm (assoziiert mit erhöhter AP oder erhöhter GPT) angestiegen sind.
Zytotoxisch wirkende Medikamente
Eine im Vordergrund stehende GPT-(ALT-)Erhöhung Zytostatika:Leberschädiungcharakterisiert die Leberschäden/-schädigung:Zytostatikazytotoxische (hepatitische) Verlaufsform, die mit Fettleber, akuter oder selten fulminanter Hepatitis einhergeht. Es stehen unspezifische Symptome einer akuten oder chronischen Hepatitis (7.1.5) wie Übelkeit, Inappetenz, Oberbauchbeschwerden oder Fatigue im Oberbauchbeschwerden:LeberschädigungVordergrund. Bei fulminanten Verläufen kann sich das ganze klinische Spektrum des akuten Leberversagens präsentieren (7.1.2). Durch Tetrazykline und Valproinsäure kann es beispielsweise zu einer Leberzellverfettung mit uncharakteristischen Oberbauchbeschwerden kommen. Medikamente, die eine fulminante Hepatitis auslösen können, sind unter anderem Paracetamol, Halothan (Risiko einer Halothan-Hepatitis 1/30.000 Narkosen) und Isoniazid.
Cholestatisch wirkende Medikamente
Bei vorherrschender Arzneimittel:cholestatischeintrahepatischer Cholestase:arzneimittelinduzierteCholestase (AP und Bilirubin erhöht) findet sich ein Ikterus und die Patienten beklagen Juckreiz. Man kann eine kanalikuläre Form ohne histologisch nachweisbare Pericholangitis (z. B. durch Pericholangitis:arzneimittelinduzierteanabole und kontrazeptive Steroide) sowie eine hepatokanalikuläre Cholestase mit Pericholangitis (z. B. durch Chlorpromazin und Erythromycin) differenzieren. Die letztere Verlaufsform zeigt eine ausgeprägte Eosinophilie und in 40–80 % Fieber und Schmerzen im rechten Oberbauch. In letzter Zeit wurde auch cholestatische Hepatitis nach Einnahme von Ecstasy beschrieben.
Pathogenese der Leberschädigung
Es gibt keine einzelne kausale Pathogenese für die toxische Leberschädigung. Je nach Leberschäden/-schädigung:PathogeneseSubstanz liegen sehr unterschiedliche Schädigungsmechanismen vor. Dabei können direkt zelltoxische Mechanismen vorliegen, die Hepatozyten oder Gallengangsepithel betreffen. Andere Substanzen wiederum binden sich kovalent an Zelloberflächenproteine und lösen dann als Komplex eine Immunreaktion aus, die zur Schädigung führt. Genetische Variabilität spielt eine wichtige Rolle für die Anfälligkeit zu lebertoxischen Reaktionen. Bekannt sind zum Beispiel angeborene Polymorphismen der N-Acetyl-Transferase (sog. langsame N-Acetyl-Transferase:MetabolismusAzetylierer haben ein erhöhtes Risiko für toxische Reaktionen auf Isoniacid). Individuelle zusätzliche Risikofaktoren wie Fehlernährung oder Alkoholabusus erhöhen das Risiko weiter. Generell sind Erwachsene anfälliger als Kinder und Frauen eher betroffen als Männer.
Diagnostisches Vorgehen
Die MedikamententoxizitätLeberschäden/-schädigung:arzneimittelinduzierte wird letztendlichArzneimittel:lebertoxische durch den Ausschluss anderer Ursachen für eine Lebererkrankung wahrscheinlich gemacht (Abb. 7.29). Entscheidend sind eine sorgfältige Medikamentenanamnese (unter Einschluss möglicher Nahrungsergänzungsstoffe und frei verkäuflicher Arzneien), die Klinik und die Leberhistologie (Letztere vor allem zum Ausschluss anderer Lebererkrankungen, Tab. 7.3).
Therapie
Eine spezifische Therapie besteht in der Regel nicht (Ausnahme: Paracetamol, dort gibt es eine Antidottherapie, s. u.). Entscheidend ist alleinig das Absetzen des möglicherweise auslösenden Medikaments. Schwierig ist es, wenn mehrere Medikamente oder gleichzeitig weitere Noxen (Ethanol, gewerbliche Substanzen) als Auslöser infrage kommen. Hier müssen zusätzlich eine sichere Alkoholkarenz (ggf. durch Krankenhausaufenthalt) und evtl. ein Arbeitsplatzwechsel angestrebt werden.
Intoxikationen
Paracetamol
Paracetamol, ein nicht ParacetamolintoxikationLeberschäden/-schädigung:Intoxikationenselten in suizidaler Intoxikationen:LeberschädigungnAbsicht eingenommenes Analgetikum und Antipyretikum, wirkt schon ab Dosen von 5 g (10 Tabletten!) hepatotoxisch. Paracetamol wird normalerweise glukuronidiert und sulfatiert sowie über Cytochrom-P450-abhängige Oxidasen metabolisiert und an Glutathion gebunden im Urin ausgeschieden. Übersteigt die eingenommene Dosis die vorhandene Glutathion-Kapazität, kommt es durch toxische Metaboliten zu einer akuten Leberzellnekrose. Leberzellnekrose:ParacetamolFatale Verläufe kommen ab Paracetamol:Leberzellnekrose20 g vor, bei vorgeschädigter Leber auch schon bei geringeren Dosen. In den USA wurde die akzidentelle oder suizidale Intoxikation mit frei verkäuflichem Paracetamol im Jahr 2005 als die häufigste zur Lebertransplantation führende Ursache des akuten Leberversagens geführt.
Klinik
Initial kommt es zu einer Reizung des oberen Magen-Darm-Trakts mit Erbrechen. Nach einem beschwerdefreien Intervall von 24 h treten die Zeichen einer fulminanten Hepatitis mit rapidem Anstieg derHepatitis:Paracetamolintoxikation Transaminasen, Ikterus, Hypoglykämie und metabolischer Azidose auf. Der Gipfel der Leberschädigung wird am zweiten bis vierten Tag erreicht.
Therapie
Neben der sofortigen enteralen Verabreichung von Aktivkohle steht eine Antidot-Therapie mit einem membrangängigen Vorläufer des Glutathions im Vordergrund. Medikament der Wahl ist das sonst als Hustenlöser bekannte N-Acetylcystein (Fluimucil), das in hoher Dosis intravenös verabreicht wird. Die Therapie sollte innerhalb von 8 Stunden nach Tabletteneinnahme begonnen werden.
Die Prognose ist – sofern die Phase des akuten Leberversagens mit seinen Komplikationen (7.1.2) überlebt wird – gut: der Leberschaden heilt vollständig aus.
Knollenblätterpilzvergiftung
Die giftigen Inhaltsstoffe des Knollenblätterpilzes sind -KnollenblätterpilzvergiftungAmanitin und Phallotoxine. Beide Gifte sind kochfest und sehr stabil. Schon wenige Gramm eines frischen Pilzes können tödlich sein.
Klinik
Nach einer Latenz von 6–24 Stunden kommt es zu kolikartigen Bauchschmerzen und Diarrhö; im Anschluss daran zu einer akuten Leberzellnekrose mit Leberzellnekrose:KnollenblätterpilzvergiftungTransaminasenanstieg, Ikterus, fulminantem Leberversagen sowie akutem Nierenversagen. Weitere Komplikationen sind Blutungen durch eine hepatische Koagulopathie (7.1.4) Koagulopathie:Knollenblätterpilzvergiftungund ein Coma hepaticum (7.1.8) im Leberkoma:KnollenblätterpilzvergiftungRahmen des Leberversagens.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird durch die Anamnese sowie den Zeitungspapier-Test (Zeitungspapier-Test:KnollenblätterpilzvergiftungKnollenblätterpilzvergiftung:Zeitungspapier-Testverdächtiges Pilzstück fest auf Zeitungspapier drücken, 6 ml 20-prozentige Salzsäure zugeben positiv bei Blauverfärbung) vermutet und durch Nachweis des Toxins erhärtet.
Therapie
Neben der primären Giftelimination und den allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen muss eine frühzeitige Antidottherapie mit Silymarin (Silymarin:KnollenblätterpilzvergiftungLegalon SILKnollenbl?terpilzvergiftung:Silymarin) intravenös begonnen werden. Weiterhin ist die hoch dosierte Gabe von Penicillin indiziert. Beide Substanzen hemmen die Aufnahme von -Amanitin in die Leberzelle. Leberschäden/-schädigung:toxisch bedingte

Cholestatische Lebererkrankungen

Primär-biliäre Zirrhose
toxisch-bedingte Leberschäden/-schädigung:von-bisDie primär-biliäre Zirrhose ist Leberzirrhose:primär-biliärecholestatische Lebererkrankungen:von-biseine Lebererkrankungen:cholestatischechronische cholestatische Erkrankung der Leber, die aller Wahrscheinlichkeit nach eine Autoimmungenese hat und vorwiegend die mikroskopisch kleinen intrahepatischen Gallenwege betrifft. Ihr natürlicher Verlauf ist der einer chronischen, nicht-eitrigen, destruierenden Cholangitis, die in eine biliäre Zirrhose mündet. In 90 % der Fälle sind Frauen über 40 Jahre betroffen. Die Prävalenz beträgt 40–80/100.000 Einwohner, die jährliche Inzidenz etwa 5/100.000. Charakteristisch ist die Assoziation zu einer Fülle weiterer Autoimmunerkrankungen, sodass die Patientinnen mitunter primär rheumatologisch gesehen werden, bevor der Verdacht einer Lebererkrankung aufkommt.
Klinik
Die Erkrankung bleibt häufig jahrelang Leberzirrhose:primär-biliäreasymptomatisch und fällt meist zufällig durch einen erhöhten -GT-Wert im <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Leberzirrhose, primär-biliäreSerum auf. In 20–70 % beginnt die Erkrankung klinisch mit einem über Jahre anhaltenden Pruritus, bis es dann zu einem klinisch manifesten Ikterus kommt. Viele Patienten beklagen die für chronische Lebererkrankungen typische quälende Abgeschlagenheit (Fatigue). Weiterhin können xanthomatöse Ablagerungen im Bereich der Ellenbogen, der Handlinien und Handinnenflächen, der Achillessehne, aber auch an Ober- und Unterlidern auftreten. Melanin-Einlagerungen führen zu einer Dunkelverfärbung der Haut (Pathogenese unbekannt). Weitere Komplikationen der Cholestase sind eine Cholestase:Leberzirrhose, primär-biliäreSteatorrhö, ein Steatorrhö:Leberzirrhose, primär-biliäreVitaminmangel für fettlösliche Vitamine und – damit assoziiert, aber pathogenetisch nicht ganz klar – eine Osteoporose. Im Osteoporose:Leberzirrhose, primär-biliäreSpätstadium der Erkrankung finden sich die typischen Zeichen der Leberzirrhose (7.1.2). Bei 40 % liegen gleichzeitig Gallensteine vor.
Die primär-biliäre Zirrhose ist oft mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Sjögren-Syndrom (70 %), Sjögren-Syndrom:Leberzirrhose, primär-biliäreSklerodermie, Sklerodermie:Leberzirrhose, primär-biliäresystemischer Lupus erythematodesLupus erythematodes:systemischer (SLE), Polymyositis, Polymyositis:Leberzirrhose, primär-biliärerheumatoide Arthritis (40 rheumatoide Arthritis:Leberzirrhose, primär-biliäre%) oder Autoimmunthyreoiditis (20 Autoimmunthyreoiditis:Leberzirrhose, primär-biliäre%) assoziiert (Kasten Klinisches Profil).

GUT ZU WISSEN

Klinisches Profil der primär-biliären Zirrhose

  • 90 % Frauen

  • Alter 40–59 Jahre

  • Pruritus, Ikterus, Leberzirrhose:primär-biliäreHautpigmentierung

  • Labor: AP, GOT (AST), Bilirubin, IgM erhöht

  • antimitochondriale Antikörper

  • extrahepatische immunvermittelte SyndromeSicca-Syndrom:Leberzirrhose, primär-biliäre

    Sicca-Syndrom, Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Autoimmunthyreoiditis, renal-tubuläre Azidose, MCTD (mixed connective-tissue disease), Polymyositis, Polymyalgia rheumatica, Lungenfibrose, CREST-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, perniziöse Anämie, Colitis ulcerosa, exogene Pankreasinsuffizienz, Myasthenia gravis.

    MCTD (mixed connective-tissue disease):Leberzirrhose, primär-biliäreCREST-Syndrom:Leberzirrhose, primär-biliäreColitis ulcerosa:Leberzirrhose, primär-biliärePankreasinsuffizienz:exokrine

  • Leberbiopsie: zelluläre Gallenwegsinfiltration, evtl. Granulome, Kupferablagerungen

Diagnostisches Vorgehen
Heute wird die PBC häufig bereits in einemLeberzirrhose:primär-biliäre asymptomatischen, frühen Stadium diagnostiziert, noch bevor Juckreiz und Ikterus auftreten. Erster Hinweis ist eine -GT-Erhöhung. Der Ultraschall zur weiteren Abklärung einer Gallenwegserkrankung zeigt typischerweise unauffällige intra- und extrahepatische Gallenwege.
Spezifisch für die PBC ist der serologische Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA),Antikörper:antimitochondriale (AMA)Leberzirrhose:primär-biliäre insbesondere vom Subtyp M2 (Antigen an der inneren Mitochondrienmembran mit Antikörpertiter > 1 : 100, in > 90 % der Fälle) gegen das Antigen PDH-E2 (Pyruvat-Dehydrogenase). Antikörper gegen Gallengänge lassen sich in 75 % nachweisen.
Weitere Auffälligkeiten sind:
  • eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase bei nur gering erhöhten Transaminasen

  • eine Erhöhung der -Globuline in der Serumelektrophorese; diese ist auf eine IgM-Erhöhung zurückzuführen, die bei den meisten Patienten auftritt

  • im Spätstadium ein Anstieg des Bilirubins

  • eine Hypercholesterinämie.

Die Diagnose wird im Zweifelsfall mit einer Leberpunktion gesichert. Bei typischem klinischem Bild und positivem Nachweis antimitochondrialer Antikörper ist die histologische Sicherung der Diagnose jedoch entbehrlich.
Differenzialdiagnose
Hier ist in erster Linie an toxische Leberschäden (Leberzirrhose:primär-biliäreHinweise über die Anamnese), Gallensteinleiden (Nachweis mittels Sonografie) und die primär-sklerosierende Cholangitis (Diagnostik mittels ERCP) zu denken sowie an alle anderen Ursachen des Ikterus (7.1.3).
Therapie
Wichtigstes therapeutisches Prinzip ist die möglichst Leberzirrhose:primär-biliärefrühzeitige Gabe von Ursodeoxycholsäure. Ursodeoxycholsäure:Leberzirrhose, primär-biliäreLeberzirrhose:primär-biliäreDadurch wird die biliäre Ausscheidung von Gallensäuren gesteigert, es verbessern sich die Laborparameter und auch (allerdings geringfügig) die transplantatfreie Überlebensdauer. Die Therapie muss lebenslang durchgeführt werden. Evtl. bringt die Kombination von Ursodeoxycholsäure und Budesonid (ein Glukokortikoid-Abkömmling, der im Rahmen des First-Pass-Effektes vollständig in der Leber abgebaut wird) Vorteile gegenüber der Monotherapie. Auch Methotrexat und Colchicin werden gelegentlich eingesetzt. Ihr positiver Effekt auf den Langzeitverlauf bleibt aber unbewiesen. Übergangsformen zwischen PBC und autoimmuner Hepatitis profitieren von der zusätzlichen immunsuppressiven Therapie mit Steroiden und Azathioprin.
Im Spätstadium (Serum-Bilirubin > 6 mg/dl) ist eine Lebertransplantation Lebertransplantation:Leberzirrhose, primär-biliäreLeberzirrhose:primär-biliäreindiziert. Sie ist die einzige zur Verfügung stehende kurative Therapieoption der primär-biliären Zirrhose (7.1.12).
Der Juckreiz kann durch Cholestyramin (Cholestyramin:Leberzirrhose, primär-biliäreein Leberzirrhose:primär-biliäreAnionenaustauscher, der die in den Darm sezernierten Gallensäuren bindet und dadurch deren enterohepatischen Kreislauf unterbricht) sowie die Gabe von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) i. m. gemildert werden. Alternativ kommen der Opioid-Antagonist Naltrexon oder die Antibiotika Metronidazol bzw. Rifampicin als Enzyminduktoren des Gallensäurenabbaus gegen den Juckreiz zum Einsatz.
Prognose
Der Verlauf der Erkrankung ist variabel und kann anhand der Bilirubin-Werte abgeschätzt werden: Bei normalen Bilirubin-Werten beträgt die mittlere Überlebenszeit ca. 12 Jahre, bei Werten zwischen 1 und 6 mg/dl bis zu 6 Jahren und über 6 mg/dl lediglich 2 Jahre. Die Prognose nach Lebertransplantation ist gut. Das 10-Jahres-Überleben liegt bei 70–90 %. Eine Rekurrens der Erkrankung tritt in 20 % auf.

MERKE

Der beste prognostische Parameter der PBC ist die Serum-Bilirubinkonzentration.

Primär-sklerosierende Cholangitis (PSC)
cholestatische Lebererkrankungen:von-bisLebererkrankungen:cholestatischeDie PSC istprimär-sklerosierende Cholangitis s. unter CholangitisPSC (primär-sklerosierende Cholangitis) s. unter Cholangitis eine Cholangitis:primär-sklerosierendechronisch-entzündliche Lebererkrankung vermutlich autoimmuner Genese, die durch eine fortschreitende entzündliche und fibrosierende Destruktion der Gallenwege charakterisiert ist. Dabei kommt es zu einer zunehmenden Cholestase und schließlich zur Leberzirrhose. Die Prävalenz liegt bei 5–10 pro 100.000 mit deutlichem Anstieg in den letzten Jahren. Männer sind dreimal so häufig betroffen wie Frauen. Das Manifestationsalter liegt bei 25–45 Jahren.
Klinik
Die frühen Stadien der Erkrankung Cholangitis:primär-sklerosierendebleiben häufig symptomlos und werden dann nur zufällig durch eine Erhöhung von alkalischer Phosphatase und -GT <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Cholangitis, primär-sklerosierendeentdeckt. Erst später entwickeln sich die typischen Symptome Müdigkeit, Ikterus und Juckreiz. Im weiteren Verlauf kommt es zu kompletten Gallenwegsverschlüssen mit biliärer Zirrhose. Die Erkrankung mündet letztlich in ein chronisches Leberversagen. Leberversagen:Cholangitis, primär-sklerosierendeColitis ulcerosa:Cholangitis, primär-sklerosierendeDie Crohn-Krankheit:Cholangitis, primär-sklerosierendeErkrankung wird häufig durch Episoden bakterieller Cholangitiden kompliziert.
Bis zu 70–90 % der Patienten leiden gleichzeitig an einer Colitis ulcerosa, seltener auch an einem Morbus Crohn. Umgekehrt haben ca. 5–10 % aller Kolitis-Patienten eine PSC.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursache dieser Erkrankung ist unbekannt. Cholangitis:primär-sklerosierende70 % der Betroffenen sind Männer. Eine erhöhte Prävalenz wird bei Menschen mit HLA-B8 und HLA-DR3 gesehen. Die enge Assoziation zwischen PSC und Colitis ulcerosa legt eine autoimmune Ursache nahe, allerdings haben aber nur wenige Patienten mit Colitis ulcerosa auch eine PSC. Für eine autoimmune Ursache sprechen erhöhte IgM-Spiegel bei 50 % der Patienten sowie der Nachweis von Autoantikörpern gegen antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (p-ANCA) in bis zu 85 %. Dieser Marker ist aber nicht spezifisch für die PSC. Auch bei Patienten mit Colitis ulcerosa ohne PSC lässt sich häufig ein ANCA nachweisen.
Es gibt keinen zuverlässigen Serummarker, der eine frühzeitige Diagnose der PSC mit ausreichender Sensitivität und Spezifität ermöglichen würde.
Histologisch typisch ist ein periportales, entzündliches Ödem mit später zwiebelschalenartiger Fibrose um die Gallengänge. Die Gallengänge werden infolgedessen narbig zerstört, und es bilden sich Mottenfraßnekrosen.Cholangitis:primär-sklerosierende Mottenfraßnekrosen:Cholangitis, primär-sklerosierendeDurch Bildung von Bindegewebssepten wird allmählich der zirrhotische Umbau der Leber eingeleitet.
Diagnostisches Vorgehen
Am Anfang der Diagnostik stehen erhöhte Cholangitis:primär-sklerosierendeGallengangsparameter (alkalische Phosphatase und -GT, später folgen ein<03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):ERCP erhöhtes Bilirubin und eine Hypercholesterinämie). Hypercholesterinämie:Cholangitis, primär-sklerosierendeDie ERCP istERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie):Cholangitis, primär-sklerosierende der Goldstandard in der bildgebenden Diagnostik der PSC. Sie zeigt ein charakteristisches Bild mit irregulären, 0,5–2 cm langen Strikturen und divertikelartigen Erweiterungen der intra- und evtl. auch extrahepatischen Gallenwege (sog. Perlenschnur; Abb. 7.42). Auch die MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie) MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie):Cholangitis, primär-sklerosierendezeigt die Cholangitis:primär-sklerosierendeVeränderungen – nicht-invasiv – mit einer Sensitivität von etwa 90 %. Im Gegensatz zur primär-biliären Zirrhose (s. o.) ist der Nachweis antimitochondrialer Antikörper negativ. Zur weiteren Differenzierung Tab. 7.6. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und erhöhter alkalischer Phosphatase liegt in 90 % eine PSC vor, sodass hier eine ERCP dringend indiziert ist.
Therapie
Trotz der vermutlich autoimmunen Genese der Erkrankung sind bisher alle Versuche einer immunsuppressiven Therapie (z. B. Methotrexat, Ciclosporin A, Azathioprin) erfolglos geblieben. Die Behandlung ist daher primär symptomatisch. Ziel ist die Symptomfreiheit des Patienten (Ikterus, Juckreiz).
  • Die hoch dosierte Gabe von Ursodeoxycholsäure Cholangitis:primär-sklerosierende20Ursodeoxycholsäure:Cholangitis, primär-sklerosierende mg/kg pro Tag reduziert den Pruritus und verbessert die Leberfunktion. Sie verlangsamt offenbar auch den Verlauf der Erkrankung.

  • Die endoskopische Therapie (Ballondilatation, Stent-Einlage) von Cholangitis:primär-sklerosierendehochgradigen Stenosen in den großen Gallengängen verbessert den Galleabfluss. Eine begleitende antibiotische Therapie ist wichtig zur Verhütung der gefürchteten bakteriellen Superinfektion der veränderten Gallengänge.

  • Körpereigene opioidartige Substanzen stehen im Verdacht, eine Rolle bei dem durch Cholestase hervorgerufenen Juckreiz zu spielen. Die Gabe von Naltrexon, Naltrexon:Cholangitis. primär-sklerosierendeNaltrexon:Cholangitis. primär-sklerosierendeCholangitis:primär-sklerosierendeCholangitis:primär-sklerosierendeeinem Morphin-Antagonisten, der bislang in der Entzugsbehandlung Opiatsüchtiger eingesetzt wurde, führt zur Verminderung des Pruritus.

  • Die Lebertransplantation ist die Lebertransplantation:Cholangitis. primär-sklerosierendeUltima Ratio in der Therapie der PSC. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Lebertransplantation beträgt 75–85 %. Die Rekurrens im Transplantat beträgt allerdings 20 %. Der Zeitpunkt der Transplantation sollte also nicht zu frühzeitig gewählt werden.

Prognose
Die Prognose der Erkrankung ist sehr variabel und hängt vom Befallsmuster ab. Der alleinige intrahepatische Befall hat eine ausgezeichnete Langzeitprognose, während die mittlere Überlebensdauer bei kombiniertem Befall der intra- und extrahepatischen Gallenwege nur ca. 4–10 Jahre beträgt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines cholangiozellulären Karzinoms (7.2.7) im Verlaufe der PSC. Seine Frühdiagnostik stellt ein bislang ungelöstes Problem dar. Insbesondere bei schon bestehender Leberzirrhose oder gleichzeitig vorhandener Colitis ulcerosa ist das Risiko auf bis zu 30 % erhöht. Auch das Risiko eines kolorektalen Karzinoms ist bei PSC und gleichzeitig vorliegender Colitis Cholangitis:primär-sklerosierendeulcerosa noch einmal um den Faktor 5 erhöht.
Overlap-Syndrome
In einem Fünftel der Fälle kommen Overlap-Syndrome:Cholangitis, primär-sklerosierendeCholangitis:primär-sklerosierendeÜbergangsformen zwischen PBC, Autoimmunhepatitis (7.1.5) und auch primär-sklerosierender Cholangitis vor. Hinweisend kann ein parallel zum AMA auftretender positiver antinukleärer Antikörper (ANA) sein. Auch ein Nichtansprechen auf die Therapie bzw. ein Krankheitsrezidiv ist verdächtig auf ein Overlap-Syndrom insbesondere zwischen PBC und autoimmuner Hepatitis. Hier sollte unbedingt eine histologische Klärung durch Leberpunktion erfolgen.

Leberzirrhose und ihre Komplikationen

Bei der Leberzirrhose handelt es sich um das Leberzirrhose:von-bisirreversible Endstadium der fibrösen Vernarbung und damit verbundener hepatozellulärer Regenerationsversuche, zur Pathogenese 7.1.2. Histologisch besteht eine chronische, diffuse Lebererkrankung mit Zerstörung der Läppchen- und Gefäßstruktur, entzündlicher Fibrose, Ausbildung bindegewebiger Septen und Regeneratknotenbildung.
Die Leberzirrhose ist die irreversible pathologische Endstrecke verschiedener chronischer Lebererkrankungen und damit die letztendliche Antwort auf so unterschiedliche Reize wie Viren, Toxine, abnorme Metaboliten oder chronische Stauung.
Die fibröse Vernarbung hat zwei wesentliche Konsequenzen: eine hepatozelluläre Funktionsstörung und, Leberzirrhose:hepatozelluläre Funktionsstörungdurch die mechanisch bedingte Einschränkung und lokale Umleitung des Blutstroms, einen Pfortaderhochdruck.

GUT ZU WISSEN

Klinik der Leberzirrhose

Durch hepatozelluläre Funktionsstörung bedingt:

  • Allgemeinsymptome: Leberzirrhose:KlinikAbgeschlagenheit, Leistungsminderung, Gewichtsabnahme

  • Leberzirrhose:IkterusIkterus:LeberzirrhoseIkterus

  • Leberzirrhose:LeberhautzeichenLeberhautzeichen:LeberzirrhoseLeberhautzeichen

  • Gynäkomastie:LeberzirrhoseGynäkomastie, Hodenatrophie:LeberzirrhoseHodenatrophie

  • Foetor Foetor hepaticus:Leberzirrhosehepaticus

  • Ödeme:LeberzirrhoseÖdeme als Folge der Hypoalbuminämie:LeberzirrhoseHypalbuminämie

  • Zeichen der hepatischen EnzephalopathieEnzephalopathie:hepatische.

Durch portale Hypertension bedingt:

  • Druck- oder Völlegefühl im Oberbauch

  • portale Hypertension:LeberzirrhoseLeberzirrhose:portale HypertensionAszites:LeberzirrhoseAszites (dann evtl. auch Gewichtszunahme)

  • Splenomegalie:LeberzirrhoseSplenomegalie, evtl. Hypersplenismus:LeberzirrhoseHypersplenismus mit Thrombozytopenie:LeberzirrhoseThrombozytopenie

  • Caput portale Hypertension:Caput medusaeCaput medusae:portale Hypertensionmedusae

  • portale Hypertension:ÖsophagusvarizenblutungÖsophagusvarizenblutung:portale HypertensionÖsophagusvarizenblutung.

Pfortaderhochdruck s. portale HypertensionDie Leberzirrhose:PfortaderhochdruckLeberzirrhose nimmt an Häufigkeit zu, wobei in Deutschland ca. 30 Todesfälle auf 100.000 Einwohner/Jahr zu verzeichnen sind.
Krankheitsbild Leberzirrhose
Klinik
Die Symptome entstehen einerseits durch die hepatozelluläre Funktionsstörung, Leberzirrhose:hepatozelluläre Funktionsstörungandererseits durch die portale Hypertension.
portale Hypertension:LeberzirrhoseDieLeberzirrhose:portale Hypertension Patienten klagen über Leberzirrhose:Klinikallgemeine Symptome wie Abgeschlagenheit, Leistungsminderung, Druck- oder Völlegefühl im Oberbauch sowie Gewichtsabnahme oder – durch den Aszites Aszites:Leberzirrhosebedingte – Gewichtszunahme. Bei Leberzirrhose:Aszitesder klinischen Untersuchung finden sich die typischen Leberhautzeichen (7.1.4 mit Abb. 7.18 und 7.19). Die Leber ist palpatorisch derb und vergrößert, später – bei zunehmender zirrhotischer Schrumpfung – klein. Häufig besteht gleichzeitig eine durch die portale Hypertension bedingte Splenomegalie. Durch hormonelle Splenomegalie:LeberzirrhoseStörungen (Testosteron-Verminderung und Östrogen-Vermehrung) kommt es beim Mann zu Potenzstörung, Hodenatrophie und Verlust der Hodenatrophie:Leberzirrhosemännlichen Sekundärbehaarung. Eventuell besteht eine Gynäkomastie. Frauen leiden unter Gynäkomastie:LeberzirrhoseMenstruationsstörungen und sekundärer Amenorrhö (Kasten Klinik der LeberzirrhoseAmenorrhö:Leberzirrhose).
Komplikationen
Die Komplikationen der Leberzirrhose sind zahlreich und meist schwerwiegend: portale Hypertension mit Ösophagusvarizenblutung, portale Hypertension:ÖsophagusvarizenblutungÖsophagusvarizenblutung:portale HypertensionAszites, Aszites:Leberzirrhosespontane bakterielle Leberzirrhose:AszitesPeritonitis, Peritonitis:spontane, bakteriellehepatische Enzephalopathie und Enzephalopathie:hepatischeLeberkoma, hepatorenales Leberkoma:LeberzirrhoseSyndrom und hepatorenales Syndrom:LeberzirrhoseLeberzellkarzinom. Sie hepatozelluläres Karzinom s. Leberzellkarzinomwerden im Detail weiter unten behandelt.
Ätiologie
In Mitteleuropa und Nordamerika sind der Alkoholabusus (50Alkoholabusus:Leberzirrhose %) und die Leberzirrhose:Alkoholabususchronische Virushepatitis (20–25 %) – an erster Stelle die Hepatitis C – Hepatitis C:Leberzirrhosedie häufigsten Leberzirrhose:Hepatitis CUrsachen für eine Leberzirrhose. In Afrika und Asien steht mit bis zu 90 % die chronische Virushepatitis an erster Stelle.
Seltenere Ursachen Kasten Ursachen der Leberzirrhose.
Pathologie
Die alkoholische Zirrhose entsteht über die Zwischenstadien Fettleber undFettleber:Leberzirrhose Leberzirrhose:FettleberFettleberhepatitis. Fettleberhepatitis:LeberzirrhoseEndstadium ist die Leberzirrhose:Fettleberhepatitiskleinknotige Leberzirrhose (Knoten kleiner als 3 mm).
Die meisten anderen Ursachen der Leberzirrhose – vor allem die chronischen Hepatitiden und schwerste toxische Leberschädigungen – führen zum Bild der postnekrotischen Zirrhose mit Leberzirrhose:postnekrotischemakronodulären oder gemischtknotigen Regeneraten (von 3–30 mm Größe). Die Zirrhosemorphologie (mikro- versus makronodulär) erlaubt jedoch keinen sicheren Rückschluss auf die Ätiologie!

GUT ZU WISSEN

Ursachen der Leberzirrhose

  • Leberzirrhose:UrsachenLeberzirrhose:AlkoholabususAlkoholabusus:LeberzirrhoseAlkoholabusus

  • chronische Virushepatitis:LeberzirrhoseLeberzirrhose:VirushepatitisVirushepatitis (C, B und D)

  • autoimmune chronische Leberzirrhose:AutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitis:LeberzirrhoseHepatitis

  • medikamenteninduzierte und toxische Leberschäden

  • biliär bedingte Zirrhose:

    • primär-Leberzirrhose:primär-biliärebiliäre Zirrhose

    • Leberzirrhose:GallenwegserkrankungenGallenwegserkrankungen wie Atresie, Stenose, Caroli-Leberzirrhose:Caroli-SyndromCaroli-Syndrom:LeberzirrhoseSyndrom (angeborene Stenosen und zystische Erweiterungen der intrahepatischen Gallengänge) und primär-sklerosierende Leberzirrhose:Cholangitis, primär-sklerosierendeCholangitisCholangitis:primär-sklerosierende

  • Leberzirrhose:StoffwechselerkrankungenStoffwechselerkrankungen (7.1.9): Morbus Wilson-Syndrom:LeberzirrhoseWilson, Hämochromatose:LeberzirrhoseHämochromatose, 1-Antitrypsin-<03B1>1-Antitrypsin-Mangel:LeberzirrhoseMangel, Glykogenose Typ IV,Glykogenose:Typ IV Galaktosämie:LeberzirrhoseGalaktosämie, Tyrosinose:LeberzirrhoseTyrosinose, Mukoviszidose:LeberzirrhoseMukoviszidose

  • kardiovaskuläre Leberzirrhose:kardiovaskuläre ErkrankungenErkrankungen wie Budd-Chiari-Budd-Chiari-Syndrom:LeberzirrhoseSyndrom (posthepatischer Verschluss der Lebervenen), chronische RechtsherzinsuffizienzRechtsherzinsuffizienz:chronische, Pericarditis Pericarditis constrictiva:Leberzirrhoseconstrictiva

  • selten: tropische Infektionen wie Schistosomiasis (Bilharziose):LeberzirrhoseSchistosomiasis und Leberegel:LeberzirrhoseLeberegel; jejuno-ilealer Bypass (Pathogenese unklar).

Diagnostisches Vorgehen
Labor
Es finden sich die Zeichen einer Leberzirrhose:LaboruntersuchungenLeberzirrhose:DiagnoseLeberinsuffizienz (Leberinsuffizienz:LeberzirrhoseKasten Leberzirrhose:LeberinsuffizienzTypische Laborkonstellation) mit verminderten Lebersyntheseparametern. Während entzündlicher Schübe kommt es durch Störung der Leberzellintegrität und der Entgiftungsfunktion zum Anstieg der Transaminasen, Transaminasen:Leberzirrhoseder -GT undLeberzirrhose:Transaminasen in <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Leberzirrhosezwei Dritteln der Fälle zu einer Hyperbilirubinämie. Leberzirrhose:HyperbilirubinämieBei stark Hyperbilirubinämie:Leberzirrhoseeingeschränkter Entgiftungsfunktion steigt das endogen gebildete Ammoniak im Serum an.
Die weitere Labordiagnostik umfasst immunologische und virologische Parameter sowie Kupfer, Eisen und 1-Antitrypsin zum Ausschluss angeborener Stoffwechselerkrankungen (7.1.9).

GUT ZU WISSEN

Typische Laborkonstellation bei Leberinsuffizienz

Erniedrigt:
  • Cholinesterase:LeberzirrhoseCholinesterase

  • Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren:LeberzirrhoseGerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X) und nicht-Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren (I, V, XII, XIII)

  • Quick-Quick-Wert:LeberzirrhoseWert

  • AT III, Protein C, Protein S

  • Albumin

Erhöht (im entzündlichen Schub):
  • GOT, GPT, -GT, Bilirubin, NH3 (Ammoniak)

Sonografie
Leberzirrhose:StoffwechselerkrankungenDas Echomuster ist inhomogen mit abgerundetem Leberrand und unregelmäßiger Leberoberfläche aufgrund von knotigen Veränderungen (Abb. 7.43). Der Lobus caudatus kann vergrößert sein. Die Sonografie istSonografie:Leberzirrhose das ideale Mittel zur Leberzirrhose:SonografieDarstellung der Komplikationen Aszites und portale Hypertension mit Splenomegalie. Mithilfe der Duplexsonografie kann der Pfortaderfluss bestimmt und eine Pfortaderthrombose nachgewiesen werden.
Leberbiopsie
Die definitive Diagnose einer Zirrhose wird durch die Leberbiopsie Leberbiopsie:Leberzirrhosegestellt.
Eine Leberzirrhose:Leberbiopsiehistologische Sicherung ist heute bei eindeutigen indirekten Kriterien jedoch nur noch in Ausnahmefällen indiziert, da sich die therapeutischen Konsequenzen vorwiegend an der klinischen Symptomatik orientieren.
Therapie
Allgemeinmaßnahmen
Wichtig ist, Noxen wie Alkohol und hepatotoxische Medikamente zu meiden. Die Ernährung sollte eiweiß- (1 g/kg täglich) und kalorienreich (2.000–3.000 Leberzirrhose:Therapiekcal täglich) sein. Eine Ausnahme hiervon ist die dekompensierte Zirrhose mit drohender Leberzirrhose:dekompensiertehepatischer Enzephalopathie, hier ist eine Eiweißreduktion angezeigt. Bei chronischem Alkoholismus wird Folsäure Folsäure:Leberzirrhosezugeführt, bei Cholestase die Leberzirrhose:Folsäurefettlöslichen Vitamine.
Spezifische Therapie
Die auslösende Grunderkrankung kann bei nicht zu weit fortgeschrittenem zirrhotischem Umbau (also wenn die Veränderungen noch nicht irreversibel sind) und nach Abwägung der Therapierisiken behandelt werden. Infrage kommen eine immunsuppressive Therapie (bei chronischer Autoimmunhepatitis) sowie der Versuch einer Viruselimination mit Virustatika (bei chronischer Virushepatitis). Bei einer Hämochromatose sollte durch wiederholte Aderlässe der Körpereisenbestand vermindert werden, bei Morbus Wilson wird Kupfer mithilfe des Chelatbildners D-Penicillamin Penicillamin:wilson-SyndromD-Penicillamin:wilson-Syndromeliminiert.
Die Wilson-Syndrom:PenicillaminBehandlung von Komplikationen ist unten näher beschrieben.
Gegebenenfalls ist eine Lebertransplantation anzustreben. Dazu ist jedoch aufgrund der Wartezeit von mindestens 1 bis 2 Jahren bei chronischen Lebererkrankungen eine rechtzeitige Anmeldung notwendig.
Prognose
Zur prognostischen Einschätzung dient der Child-Pugh-Score (Child-Pugh-Score:Leberzirrhose, PrognoseTab. 7.7Leberzirrhose:Prognose, Child-Pugh-Score). Mit seiner Hilfe können dem Patienten stadiengerechte Therapieverfahren, z. B. eine Lebertransplantation (7.1.12), empfohlen werden.

Praxisbezug

Aus Patientensicht: Leberzirrhose

Diskrepant zu der eigentlichen Schwere der Erkrankung klagen Patienten mit Leberzirrhose meist erst im fortgeschrittenen Stadium über Beschwerden wie Mattigkeit oder verminderte Leistungsfähigkeit. So sind es oft erst die akut lebensbedrohlichen Komplikationen, die dem Patienten verdeutlichen, unter welch schwerwiegender Erkankung er leidet. Besonders traumatisch wird die portale Hypertension:Ösophagusvarizenblutungportale Hypertension:LeberzirrhoseÖsophagusvarizenblutung:portale HypertensionLeberzirrhose:psychische FolgenLeberzirrhose:portale HypertensionÖsophagusvarizenblutung empfunden.

Psychische Folgen

Die psychischen Folgen sind unterschiedlich:
  • Ein Patient mit Alkoholerkrankung gesteht sich oft erst dann seine Erkrankung ein, wenn der Zusammenbruch des bisherigen Lebensgefüges droht. Die Diagnose alkoholbedingte Leberzirrhose, aber vor allem das Er- und Überleben einer der Komplikationen (z. B. Ösophagusvarizenblutung), stürzt den Patienten deshalb oft in eine schwere psychische Krise, welche wegen der objektiv düsteren Aussichten sowie der gleichzeitig bestehenden körperlichen Schwäche und den bisweilen begleitenden ZNS-Funktionsstörungen (hepatische Leberzirrhose:Enzephalopathie, hepatischeEnzephalopathieEnzephalopathie:hepatische) nur schwer zu bestehen ist. Die entstehende Konfrontation kann aber zugleich eine Chance sein, die Tragweite der Alkoholerkrankung zu erkennen, und die Therapiebereitschaft fördern.

  • Für einen Patienten, dessen Leberzirrhose durch eine chronische Virushepatitis:LeberzirrhoseLeberzirrhose:VirushepatitisVirushepatitis, eine Autoimmun- oder Stoffwechselerkrankung bedingt ist, steht die Zirrhose meist am Ende einer längeren, deprimierenden Krankheitsgeschichte, welche häufig die Aufgabe des Berufs und lieb gewonnener Hobbys beinhaltet. Er weiß oft, dass er eine eingeschränkte Lebenserwartung hat, und muss sich, besonders wenn es zu Allgemeinbeschwerden oder Komplikationen gekommen ist, mit seinem absehbaren Tod auseinandersetzen. Ist eine Lebertransplantation indiziert, so können das Warten auf ein Spenderorgan und die Sorge im Vorfeld der Operation eine zusätzliche Belastung bedeuten. Nicht gerade verbessert wird die psychische Verfassung dadurch, dass das soziale Umfeld Zirrhotiker häufig als Alkoholiker stigmatisiert.

Sekundärprävention und Aufklärung

Die Leber des Patienten darf Leberzirrhose:SekundärpräventionLeberzirrhose:Aufklärungkeinesfalls weiter geschädigt werden. Entscheidend ist vor allem:
  • strikte Alkoholabstinenz: Leberzirrhose:AlkoholabstinenzAlkoholabstinenz kann bei alkoholbedingter Zirrhose lebensrettend sein. Der Arzt muss deshalb bei alkoholkranken Patienten auf eine Suchttherapie hinwirken. Erfolg wird eine Suchttherapie allerdings erst dann haben, wenn der Patient selbst trocken werden will.

  • Vermeidung lebertoxischer Leberzirrhose:lebertoxische Medikamente, VermeidungMedikamente: Die Auswahl der Medikamente ist zunächst Sache des Arztes, aber auch der Patient muss wissen, dass er nicht eigenmächtig frei verkäufliche Medikamente, wie z. B. Paracetamol, einnehmen darf.Außerdem muss der Patient wissen, welche Komplikationen auftreten können, wie er ihnen möglichst vorbeugen kann und was im Ernstfall zu tun ist. Dazu gehört unter anderem:

  • Achten auf Blutungen und Schutz vor Verletzungen wegen der oft begleitenden Gerinnungsstörungen.

  • Bei reduziertem Allgemeinzustand ist der Patient infektgefährdet. Er sollte deshalb die Warnzeichen einer Infektion erkennen und seinem Arzt rechtzeitig mitteilen können.

  • Ernährung.

Psychische Unterstützung

Wie viel Unterstützung Leberzirrhose:psychische Unterstützungder Patient braucht, hängt von vielen Faktoren ab, unter anderem von:
  • seiner Fähigkeit, mit Belastungen umzugehen – hierzu gehört auch die Schuldfrage, die vor allem bei Alkoholikern oft von der Umwelt, aber auch vom Patienten selbst aufgeworfen wird

  • der Einbindung in sein soziales Umfeld

  • Stadium und Dauer der Erkrankung.

Wichtig ist, dem Patienten die Möglichkeit zu geben, über seine Gefühle zu sprechen. Er sollte Gelegenheit haben, seine Ängste vor dem Tod, Schuldgefühle (wegen des Alkoholkonsums) und Selbstmitleid zu formulieren und auch die verzweifelte Frage nach einem (neuen) Sinn in seinem Leben zu stellen.
Patienten mit Leberzirrhose:AlkoholabususAlkoholabusus:LeberzirrhoseAlkoholerkrankung sind, besonders wenn ihr soziales Umfeld gerade zusammengebrochen ist, suizidgefährdet.
Auch sollte mit dem Patienten besprochen werden, ob evtl. weitere Hilfestellungen notwendig sind, zum Beispiel Suchttherapie oder Selbsthilfegruppen für alkoholkranke Patienten (14), Psychotherapie, Seelsorger.Leberzirrhose:von-bis
Aszites
Die Aszitesbildung bei LeberzirrhoseLeberzirrhose:Aszites istAszites:von-bis auf mehrere, sich Aszites:Leberzirrhoseergänzende und potenzierende Faktoren zurückzuführen: Der vermehrte intrahepatische Durchflusswiderstand der zerstörten Leber resultiert in portaler Hypertension, portale Hypertension:LeberzirrhoseLeberzirrhose:portale HypertensiondieAszites:portale Hypertension wiederum zur portale Hypertension:AszitesDilatation der Venen im Splanchnikus-Stromgebiet mit venösem Pooling des Blutes führt. Dieses versackte Blut hat die Aktivierung vasokonstriktorischer und antinatriuretischer Mechanismen auf arterieller Seite zur Folge. Es kommt zu Salz- und Wasserretention durch sekundären Hyperaldosteronismus, verminderter Hyperaldosteronismus:AszitesAusscheidung von freiem Wasser mit Verdünnungshyponatriämie und intrarenaler Verdünnungshyponatriämie:AszitesVasokonstriktion. Letztere kann in ein hepatorenales Syndrom mit Nierenversagen (s. u.) hepatorenales Syndrom:Aszitesmünden. Die Volumenexpansion durch die Salz- und Wasserretention sowie der erhöhte intrakapilläre Druck überfordern die Kapazität des interstitiellen Lymphabtransportes im Splanchnikusgebiet, verstärkt noch durch die Hypalbuminämie infolge der verminderten Syntheseleistung der Leber. Aszites ist die Folge (Abb. 7.44).
Die Hälfte aller Patienten entwickelt innerhalb von zehn Jahren nach der Diagnosestellung einer Zirrhose Aszites. Dies ist ein prognostisch schlechtes Zeichen; nur 30–40 % dieser Patienten überleben die nächsten fünf Jahre.
Klinik
Die Patienten bemerken eine Zunahme des Bauchumfangs sowie zunächst einen ausgeprägten Meteorismus (vor dem Regen kommt der Wind). Klinisch lassen sich Aszitesmengen ab 500 ml nachweisen. Massiver Aszites führt über einen Aszites:KlinikZwerchfellhochstand zur Behinderung der Zwerchfellhochstand:AszitesAtmung und zur Refluxösophagitis. Eventuell entwickeln sich Refluxösophagitis:Aszitesaufgrund des erhöhten intraabdominellen Drucks Bauchwand-, Leisten- und Zwerchfellhernien. Bei Spannungsaszites (gespannte Bauchhaut bei massivem SpannungsaszitesAszites) treten oft Schmerzen hinzu.
Diagnostisches Vorgehen
Die Sonografie ist Sonografie:AszitesAszites:Sonografiedie beste Untersuchungsmethode zum Aszites:CTNachweis eines Aszites (nachweisbar ab 100 ml, typischerweise im Morrison-Pouch zwischen Leber und rechter Niere). Ätiologisch unklarer Aszites muss immer punktiert werden. Hierzu wird der rechte oder linke Unterbauch unter sonografischer Kontrolle mit einer dünnen Kanüle punktiert, und 20–30 ml Aszitesflüssigkeit werden abgesaugt und wie in 7.1.3 besprochen analysiert. Auch im Computertomogramm stellt sich Aszites eindeutig dar (Abb. 7.45).
Therapie
Bei geringem Aszites (Gewichtszunahme bis ca. 3 kg) Aszites:Therapiegenügen Kochsalz- und Flüssigkeitsrestriktion. Je nach körperlicher Verfassung ist überwiegende Bettruhe sinnvoll. Wichtig sind das tägliche Wiegen sowie eine sorgfältige Bilanzierung der Flüssigkeitsein- und -ausfuhr, um den Therapieerfolg zu kontrollieren.
In ausgeprägteren Fällen (Gewichtszunahme um mehr als 3 kg) werden zusätzlich Diuretika Diuretika:Aszitesgegeben. Das Therapieziel liegt bei Aszites:Diuretikaeinem Gewichtsverlust von 1 kg täglich bei Aszites mit peripheren Ödemen, beiÖdeme:Aszites alleinigem Aszites 0,5 kg täglich.
Zu Aszites:Ödemerasches Ausschwemmen birgt die Gefahr, dass sich die hepatische Enzephalopathie bis hin zum Leberkoma verschlechtert (s. u.), sich Elektrolytstörungen (z. B. Hyponatriämie und Hypokaliämie) einstellen und sich ein hepatorenales Syndrom (s. u.) entwickelt.
Bei ausgeprägtem Spannungsaszites mit Bauchschmerzen und/oder Spannungsasziteserschwerter Atmung bei hochstehenden Zwerchfellen bzw. bei therapierefraktärem Aszites (in etwa 10 % der Fälle) ist eine therapeutische Aszitespunktion (Parazentese) indiziert (Kasten Aszites-Management).

GUT ZU WISSEN

Aszites-Management

Geringer Aszites

  • Aszites:KochsalzrestriktionKochsalzrestriktion auf 3–6 g täglich

  • Aszites:FlüssigkeitsrestriktionFlüssigkeitsrestriktion auf einen Liter täglich

  • ggf. Bettruhe.

Ausgeprägter Aszites

Zusätzlich:
  • Aldosteron-Thiazide:AszitesAszites:ThiazideAszites:Aldosteron-AntagonistenAldosteron-Antagonisten:AszitesAntagonisten Diuretika:AszitesAszites:Diuretika(Spironolacton 100–200–400 mg täglich), ggf. kombiniert mit Furosemid 20–80–160 mg täglich. Wegen der gleichzeitig bestehenden portalen Gastropathie (s. u. und 7.1.2) wird die parenterale Applikation bevorzugt.

  • sorgfältige Ein- und Ausfuhr-Bilanz, täglich wiegen.

  • ggf. zusätzlich ein Thiazid-Diuretikum, z. B. Xipamid

  • mindestens zweimal wöchentlich die Natrium-Aszites:Natrium-AusscheidungAusscheidung im 24-h-Urin kontrollieren. Bei Rückgang der Natrium-Ausscheidung auf < 10 mmol/l droht ein hepatorenales Syndrom (s. u.).

  • Elektrolyte im Aszites:Elektrolyte im SerumSerum zweimal wöchentlich kontrollieren.

Ziel: 1 kg Gewichtsverlust täglich bei Aszites mit peripheren Ödemen, bei alleinigem Aszites nicht mehr als 0,5 kg täglich.

Diuretikarefraktärer Aszites

Ein Aszites:diuretika-refraktärerAszites wird als diuretikarefraktär bezeichnet, wenn durch maximale i. v. Diuretikagabe (Spironolacton 400 mg täglich und Furosemid 160 mg täglich) keine ausreichende Mobilisierung des Aszites gelingt oder wenn die Diuretika wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden müssen und es darunter zu einer Zunahme des Aszites kommt (Vorkommen bei ca. 10 % der Patienten). Vorgehen bei diuretikarefraktärem Aszites:
  • diagnostische Aszitespunktion zum Ausschluss einer spontanen bakteriellen Peritonitis

  • tägliche Aszitespunktion Aszites:Punktionvon 4–6 Liter. Um einem Volumenmangel vorzubeugen, wird kochsalzarmes Albumin in einer Dosis von 6–8 g/l Punktat gegen Ende der Punktion intravenös infundiert (alternativ Hämaccel 3,5 % [vernetzte Polypeptide] 150 ml pro Liter Punktat). Zusätzlich wird dadurch das Nachlaufen des Aszites reduziert.

  • TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt:s. TIPSportosystemischer Shunt, transjugulärer, intrahepatischer s. TIPSShunt)TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt):AszitesAszites:TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt): radiologisch platzierter Stent zwischen Lebervenen und Pfortaderästen. In Kombination mit Diuretika gelingt es bei zwei Dritteln der Patienten, den Aszites zu beseitigen.Komplikation: Stent-Verschluss, Auftreten bzw. Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathie

  • Anlage eines peritoneovenösen peritoneovenöser Shunt:AszitesAszites:peritoneovenöser Shunt nach LeVeenShunts nach LeVeen-Shunt:AszitesLeVeen oder operative portokavale portokavale Anastomose:AszitesAszites:portokavale AnastomoseAnastomose: Diese Verfahren sind aufgrund der häufig auftretenden Komplikationen wie Infektion oder Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathie heute nicht mehr indiziert.

Spannungsaszites

Therapeutische Punktion Spannungsaszites:TherapieAszites:von-bisvon bis zu 6 l Aszites. Falls mehr als 2 l abgelassen werden, sollte mit kochsalzarmer Albuminlösung oder Hämaccel 3,5 % substituiert werden Leberzirrhose:AszitesAszites:Leberzirrhose (s. o.).
Spontane bakterielle Peritonitis
Im Rahmen eines Aszites kann Aszites:Peritonitis, spontane bakteriellees Peritonitis:spontane, bakterielledurch Penetration von Darmbakterien durch die Darmwand zu einer bakteriellen Peritonitis kommen, ohne dass eine Hohlorganperforation vorliegt. Betroffen sind bis zu 10 % der Patienten mit Aszites bei Leberzirrhose:Peritonitis, spontane bakteriellePeritonitis:spontane, bakterielleLeberzirrhose. Auslösend sind meist gramnegative Erreger, z. B. E. coli, Proteus:Peritonitis, spontane, bakterielleEscherichia coli:Peritonitis, spontane, bakterielleProteus oder Klebsiellen, Klebsiellen:Peritonitis, sponante, bakterielleseltener – vor allem nach vorangegangenen Aszitespunktionen – grampositive Keime wie Staphylokokken oder Streptokokken. In etwa 10 % werden Anaerobier nachgewiesen.

MERKE

Auch ein therapierefraktärer Aszites sollte an eine spontane bakterielle Peritonitis denken lassen.

  • Klinisch finden sich abdominelle Peritonitis:spontane, bakterielleSchmerzen, Fieber, verminderte Darmgeräusche und mitunter eine Nierenfunktionsverschlechterung.

  • Pathogenetisch liegt zum einen eine bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms bei Patienten mit Aszites vor, in deren Rahmen es häufig zu einer bakteriellen Translokation der Bakterien in die mesenterialen Lymphknoten kommt. Zum anderen ist die lokale Abwehr gestört, sodass über eine Bakteriämie und über Lymphgefäße Bakterien in den Aszites gelangen.

  • Diagnostisch entscheidend sind der Peritonitis:spontane, bakterielleNachweis von neutrophilen Granulozyten (> 250/ml) und der mikrobiologische Nachweis von Bakterien im Aszitespunktat (Punktat sofort in Blutkulturflaschen umfüllen, positiv in zwei Dritteln der Fälle mit bakteriellem Aszites).

  • Therapie: Initial wird ungezielt mit Peritonitis:spontane, bakterielleCephalosporinen (z. B. Ceftriaxon i. v.) und zusätzlich meist einer anaerobierwirksamen Substanz (z. B. Metronidazol i. v.) behandelt, später nach Antibiogramm. Häufig kommt es jedoch zum Rezidiv (70 % innerhalb eines Jahres), weshalb bei Risikopatienten gegebenenfalls eine prophylaktische Therapie mit einem Gyrasehemmer (per os) indiziert ist. Die Prognose von Patienten mit durchgemachter spontaner bakterieller Peritonitis ist schlecht (Einjahresüberlebensrate 14 %).

Portale Hypertension
Allgemeine Grundlagen und Pathogenese 7.1.2.
Die portale Hypertension portale HypertensiontrittLeberzirrhose:portale Hypertension im portale Hypertension:LeberzirrhoseSpätstadium der Zirrhose auf und ist durch ihre Folgen (v. a. Ösophagusvarizenblutungen) prognostisch bedeutsam. Mindestens die Hälfte der Patienten mit Leberzirrhose entwickeln gastroösophageale Varizen. Ein Drittel dieser Patienten erleiden eine gastrointestinale Blutung. Die Letalität der ersten Blutung beträgt 30 %. Ohne Rezidivprophylaxe kommt es bei zwei Drittel der Patienten im ersten Jahr zu einer Rezidivblutung.
Klinik
Die Patienten klagen über unspezifische Beschwerden mit Druckgefühl im Oberbauch und Meteorismus. Klinische Erstmanifestation können entweder die Ausbildung von Aszites oder eine Ösophagusvarizenblutung sein.Ösophagusvarizenblutung:portale Hypertension Neben portale Hypertension:Ösophagusvarizenblutungden Zeichen der vorliegenden Grunderkrankung (z. B. Leberhautzeichen bei Leberzirrhose) findet sich in mehr als der Hälfte der Fälle eine tastbare Splenomegalie.
Komplikationen
Splenomegalie:portale HypertensionDie für den Patienten lebensentscheidende Komplikation ist die obere gastrointestinale Blutung (Kasten Gastrointestinale Komplikationen). Bei Leberzirrhose ist diese meistens auf eine Ösophagusvarizenblutung zurückzuführen, aber
  • in Ösophagusvarizenblutung20 % bestehen blutende Magenfundusvarizen

  • bei 20 % ist die Blutung Folge der portalen hypertensiven Gastropathie

  • zudemGastropathie:portale finden sich Ulzera sowie erosive GastritidenGastritis:erosive als Ösophagusvarizenblutung:Gastritis, erosiveBlutungsquelle. Weiterhin kommt ein Mallory-Weiss-Syndrom (6.3.9Mallory-Weiss-Syndrom) in Ösophagusvarizen:StadineinteilungBetracht. Hier handelt es sich um Längsrisse der Schleimhaut am gastroösophagealen Übergang durch rezidivierendes Erbrechen.

Zur endoskopischen Therapie der Blutungen 6.7.5.

GUT ZU WISSEN

Gastrointestinale Komplikationen der Leberzirrhose

Stadien der Ösophagusvarizen

  • Stadium I: Venenektasien, dieLeberzirrhose:Komplikationen nach Luftinsufflation verstreichen

  • Stadium II: einzelne ins Lumen vorgewölbte Varizenstränge, die nach Luftinsufflation verbleiben

  • Stadium III: deutliche Lumeneinengung des Ösophagus durch vorgewölbte Varizenstränge, evtl. red spots als Zeichen einer Epithelausdünnung

  • Stadium IV: Ösophaguslumen durch Varizenstränge verlegt; deutliche Ausdünnung des Epithels, z. T. Erosionen.

Einteilung der Magenvarizen

  • Gastroösophageale Varizen:gastroösophageale Varizen

    • Typ I: an der Magenvarizen:Einteilungkleinen Kurvatur über die KardiavarizenFundusvarizenKardiaGastropathie:portale hinausziehende Varizen

    • Typ II: an der großen Kurvatur über die Kardia hinausziehende Varizen.

  • Gastrale Varizen:

    • Typ I: isolierte Fundusvarizen

    • Typ II: Varizen in anderen Magenabschnitten.

  • Einteilung der portalen Gastropathie

  • Grad 1: oberflächliche gefelderte Schleimhaut

  • Grad 2: multiple diffuse Schleimhauteinblutungen, red cherry spots

Diagnostisches Vorgehen
Labor
Spezifische Laborbefunde außer denen der Grunderkrankung existieren nicht. Eventuell können im Rahmen eines Hyperspleniesyndroms eine Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie auftreten (3.5.1).
Sonografie
Mithilfe der Duplexsonografie ist es möglich, die Fließrichtung und Flussgeschwindigkeit in der Pfortader zu bestimmen. Insbesondere Untersuchungen nach einer Reizmahlzeit korrelieren mit dem Ausmaß der portalen Hypertension: Normalerweise kommt es zum deutlichen Anstieg des Blutflusses in der V. portae, der bei Pfortaderhochdruck nur minimal ist oder ganz fehlt.
Gastroskopie
Eine endoskopische Untersuchung des oberen Gastrointestinaltrakts ist obligat zur Beurteilung von Ösophagusvarizen sowieÖsophagusvarizen:Gastroskopie von Gastroskopie:ÖsophagusvarizenFundusvarizen und portaler Gastropathie, deren Ausprägung prognostisch wichtig ist.
Therapie (6.7.5)
Medikamentös
Durch Vasokonstriktion im Ösophagusvarizenblutung:VasokonstriktionSplanchnikusgebiet senken nicht-kardioselektive Betablocker (z. B. Propranolol) den Pfortaderdruck um 20–40 % und dienen damit der Primär- und Sekundärprophylaxe von Ösophagusvarizenblutungen. Nitrate (Isosorbitmononitrat) und Nitrate:Ösophagusvarizenblutungmöglicherweise auch Spironolacton können ebenfalls den portalen Druck senken.
Bei einer akuten Blutung kann durch die Gabe von Terlipressin, einem vasokonstriktorisch wirksamen Vasopressin-Abkömmling, die Splanchnikusdurchblutung vermindert werden, der Pfortaderdruck gesenkt und dadurch die Blutung gestillt werden. Auch Somatostatin bzw. sein länger wirksames Analogon Octreotid sind wirksam.
Ligatur und Sklerosierung
Nach der ersten Ösophagusvarizenblutung sollte eine Gummibandligatur Gummibandligatur:Ösophagusvarizenblutungangelegt werdenÖsophagusvarizenblutung:Gummibandligatur. Unter Umständen kommt auch eine primär prophylaktische – d. h. vor der ersten Blutung durchgeführte – interventionelle Therapie infrage. Zusätzlich können die Varizenstränge sklerosiert werden.
Ballontamponade
Bei akuter Blutung, die sich endoskopisch nicht beherrschen lässt, ist das Einführen einer Senkstaken-Blakemore-Sonde (Senkstaken-Blakemore-Sonde:ÖsophagusvarizenblutungÖsophagusvarizenblutung:Senkstaken-Blakemore-SondeDoppelballonsonde) oder einer Linton-Nachlas-Sonde (Linton-Nachlas-Sonde:ÖsophagusvarizenblutungÖsophagusvarizenblutung:Linton-Nachlas-SondeEinballonsonde) möglich (Abb. 6.79 und Abb. 6.80Abb. 6.79Abb. 6.80).
TIPS
Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPSTIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt):Ösophagusvarizenblutung) ist ein Verfahren, bei Ösophagusvarizenblutung:TIPSdem unter radiologischer Kontrolle eine Verbindung zwischen hepatischen und portalen Venen geschaffen wird, um die portale Hypertension zu reduzieren. Indikationen sind portale Hypertension, therapierefraktärer Aszites und hepatorenales Syndrom. Oft verschlechtert sich anschließend vorübergehend die Leberfunktion. Die perioperative Komplikationsrate beträgt 1,5 %. In 20–25 % der Fälle kommt es zu einer Verschlechterung der hepatischen Enzephalopathie. Eine Bilirubin-Erhöhung über 5 mg/dl, eine Enzephalopathie (> Stadium 1) sowie eine Herzinsuffizienz sind Kontraindikationen.
Operativ
Operative Maßnahmen sind Shunt-Operationen mit Anlage eines portokavalen, mesokavalen oder splenorenalen Shunts werden heute aufgrund der hohen Komplikationsrate kaum noch durchgeführt.
Einzige kurative Therapie der portalen Hypertension ist die Lebertransplantation.
Hepatische Enzephalopathie und Leberkoma
Bei fehlender EntgiftungsleistungEnzephalopathie:hepatische der Leber entwickelt sich ein komplexes Leberzirrhose:Enzephalopathie, hepatischeEnzephalopathie:hepatischeneuropsychiatrisches Syndrom mit Bewusstseins- und Verhaltensstörungen, Flapping Tremor und Flapping Tremor:Enzephalopathie, hepatischeverschiedenen anderen neurologischen Symptomen. Es kann zum einen im Rahmen des akuten Leberversagens auftreten, zum anderen Zeichen der Dekompensation einer vorbestehenden chronischen Lebererkrankung mit Zirrhose sein. Aufgrund der funktionellen Genese ist die Enzephalopathie potenziell reversibel. Diskrete neurologische Manifestationen mit eingeschlossen, sind 30–70 % der Leberzirrhotiker von einer hepatischen Enzephalopathie betroffen.
Klinik
Bei der hepatischen Enzephalopathie kommt es durch die im Kasten Wichtige AuslöserEnzephalopathie:hepatische zusammengefassten Faktoren zu zunehmenden neurologischen Auffälligkeiten (Stadien Abb. 7.46). Diese betreffen das Bewusstseinsniveau (Apathie, Desorientierung bis hin zum Koma), die höheren ZNS-Funktionen (intellektuelle Einbußen, Persönlichkeitsstörungen, Demenz) und auch neuromuskuläre Funktionen (Flapping Tremor, Hyperreflexie, Myoklonus). Selten treten ein Parkinson-ähnliches Bild sowie Paraparesen auf.
  • Im Anfangsstadium typisch ist die sog. konstruktive Apraxie, Enzephalopathie:hepatischebeiApraxie:konstruktive, Enzephalopathie, hepatische der die Nachzeichnung einfacher Diagramme (z. B. Haus mit Dach) nicht mehr gelingt (Abb. 7.47).

  • Ein weiteres typisches Merkmal ist der sog. Flapping Tremor (Flapping Tremor:Enzephalopathie, hepatischeAsterixisEnzephalopathie:hepatische), ein grobschlägiges Zittern der Hände.

  • Typisch ist auch das Auftreten einer Störung der Tag-Nacht-Rhythmik.

Bei raschem Entstehen – vor allem im Rahmen eines akuten Leberversagens – Leberversagen:akuteskann ein manifestes Hirnödem mit Koma und Zeichen des erhöhten Hirndrucks im Vordergrund stehen (Kopfschmerzen, Hypertonie, Erbrechen, Augenmuskellähmungen, Mydriasis mit erloschener Lichtreaktion).
Ätiologie und Einteilung
Grundsätzlich kann eine hepatische Enzephalopathie auf drei Wegen Enzephalopathie:hepatischeentstehen:
  • bei akutem Leberversagen (Typ A; 7.1.2)

  • bei portosystemischem Shunt (Typ B) unabhängig von einer Lebererkrankung

  • bei Leberzirrhose (Typ C): Bei der Leberzirrhose steht die chronisch verminderte Entgiftungsleistung der Leber im Vordergrund. Sie führt zu einem chronischen Verlauf der Enzephalopathie, typischerweise mit episodenhaften Dekompensationen. Auslöser akuter Verschlechterungen sind häufig gastrointestinale Blutungen (z. B. aus Ösophagusvarizen), eiweißreiche Ernährung, Elektrolytstörungen (z. B. Hyponatriämie), Medikamente wie z. B. Diuretika und Sedativa, großvolumige Aszitespunktion, Infektionen, Obstipation, Minderperfusion der Leber bei Schock, Operation, Diarrhö und Erbrechen (Kasten Wichtige Auslöser einer hepatischen Enzephalopathie).

GUT ZU WISSEN

Wichtige Auslöser einer hepatischen Enzephalopathie

  • Gastrointestinale Blutungen:Gastrointestinalblutung:Enzephalopathie, hepatischeEnzephalopathie:hepatische typischer Auslöser, da das eiweißreiche Blut von Darmbakterien abgebaut wird und die Aminosäuren als Quelle des NH3 resorbiert werden

  • Eiweißexzess (Steak mit Milch)

  • Obstipation:Enzephalopathie, hepatischeObstipation: vermehrte enterale Resorption von Bakterienprodukten

  • Infektion oder Sepsis

  • Diuretika:Enzephalopathie, hepatischeDiuretika (z. B. bei Aszites) und Sedativa.

Pathogenese
Die hepatische Enzephalopathie ist Enzephalopathie:hepatischemultifaktoriell bedingt (Abb. 7.48). Im Wesentlichen ist sie auf eine Anreicherung von neurotoxischen Substanzen Enzephalopathie:hepatischezurückzuführen, die aus dem Darm aufgenommen und normalerweise durch die intakte Leber eliminiert werden, vor allem Ammoniak, Mercaptan, Fettsäuren und -Aminobuttersäure (GABA).Enzephalopathie:hepatische GABA<03B3>-Aminobuttersäure (GABA):Enzephalopathie, hepatische fördert den Einstrom von Chlorid-Ionen in das Neuron, es kommt zu einer Hyperpolarisation mit verminderter Erregbarkeit, die sich klinisch als Angstdämpfung, Sedierung und Schlaf äußert. Das Ammoniak wird im ZNS zu Glutamin abgebaut. Dieses reichert sich in den Gliazellen an und führt bei Überschreiten eines Grenzwertes zu einer Zellschwellung. Bei chronischer Lebererkrankung mit langsamem Ammoniak- bzw. GlutaminanstiegEnzephalopathie:hepatische kann die Zelle osmotische Kompensationsmechanismen in Gang setzen und die Zellschwellung und das nachfolgende Hirnödem Hirnödem:Enzephalopathie, hepatischebegrenzen. Beim Enzephalopathie:hepatischeakuten Leberversagen mit entsprechend raschem Entstehen kommt es zu manifestem Hirndruck.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose der hepatischen Enzephalopathie beruht auf der neuropsychiatrischen Klinik (s. o.) und den Zeichen einer Leberinsuffizienz (7.1.4Enzephalopathie:hepatischeLeberinsuffizienz:Enzephalopathie, hepatische).
Labor
Analog zur Leberzirrhose (s. oEnzephalopathie:hepatische.) finden sich eine Störung der Leberzellintegrität, Cholestasezeichen, eine Verminderung der Syntheseparameter und eine Erhöhung von Ammoniak und Bilirubin.
Die weitere Labordiagnostik erfolgt je nach Grunderkrankung und begleitender Komplikation: Blutbild und Gerinnungsstatus bei gastrointestinaler Blutung; Elektrolyte und Kreatinin bei Oligo- oder Anurie; Blutzucker, BGA und Laktat bei Koma und Schock.
Weitere Untersuchungen
Sonografisch finden sich Zeichen der Leberzirrhose oder der malignen Leberinfiltration und ggf. Zeichen einer portalen Hypertension. Das portale Hypertension:Enzephalopathie, hepatischeEnzephalopathie:hepatischeEEG zeigt eine diffuse Hirnleistungsstörung. Die Anreicherung von Glutamin lässt sich durch eine Protonen-MRT-Spektrografie nachweisen (nur von wissenschaftlichem Interesse).
Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose der Enzephalopathie:hepatischehepatischen Enzephalopathie ist insofern wichtig, als die meisten in Betracht kommenden Krankheiten ebenfalls im Rahmen von Lebererkrankungen und dort gerade bei Alkoholikern vorkommen! Sie umfasst insbesondere:
  • Hypoglykämie

  • Hypoglykämie:Differentialdiagnosesubdurales Hämatom

  • Subduralhämatom:DifferentialdiagnoseWernicke-Enzephalopathie (14.2.4Wernicke-Enzephalopathie:Differentialdiagnose)

  • Drogen- oder Medikamentenintoxikation

  • Meningoenzephalitis.

Therapie
Meningoenzephalitis:DifferentialdiagnoseDiese stützt sich auf die Behandlung der auslösenden Faktoren und die Verminderung des Anfalls toxischer Eiweißabbauprodukte. Zusammengefasst sind die Therapieprinzipien:
  • Beseitigung auslösender Faktoren: Insbesondere gastrointestinaleEnzephalopathie:hepatische Blutungen und Infektionen (z. B. spontane bakterielle Peritonitis) müssen erkannt und effektiv therapiert werden. Diuretika, Sedativa und Tranquilizer sollten abgesetzt werden. Ein Kalium-Mangel muss ausgeglichen werden. Auch die Korrektur eines Zink-Mangels kann Zink-Mangel:Enzephalopathie, hepatischeeine Enzephalopathie:hepatischehepatische Enzephalopathie bessern. Eine metabolische Alkalose regelt den Harnstoffzyklus hoch, sollte also belassen werden. Eine metabolische Azidose dagegen wird ausgeglichen.

  • Darmreinigung: Die Enzephalopathie:hepatischewesentliche Quelle toxischer Metaboliten wie Ammoniak ist Eiweiß aus der Nahrung oder aus gastrointestinalem Blut, das im Kolon durch Bakterien gespalten wird. Daher ist die Darmreinigung durch laxierende Maßnahmen das wichtigste Therapieprinzip der hepatischen Enzephalopathie. Wenn auch nicht in plazebokontrollierten Studien getestet, so wird doch in der täglichen Praxis meist Laktulose als Laktulose:Enzephalopathie, hepatischeLaxans Enzephalopathie:hepatischeeingesetzt (Pharma-Info). Neben der abführenden Wirkung verschiebt es den intestinalen pH, sodass die Aktivität proteolytisch aktiver Bakterien reduziert wird. Laktulose wird so dosiert, dass der Patient zwei weiche Stühle pro Tag hat.

  • Darmsterilisation: Darmsterilisation:Enzephalopathie, hepatischeDurchEnzephalopathie:hepatische orale Gabe nicht resorbierbarer Antibiotika (Antibiotika:Enzephalopathie, hepatischeNeomycin, Enzephalopathie:hepatischeParomycin, Vancomycin) kann die Darmflora reduziert und damit ebenfalls die proteolytische Aktivität im Darm reduziert werden. Es ist jedoch nur eine kurzfristige Gabe über wenige Tage indiziert, da mit einer Resorption von 2–3 % der applizierten Antibiotika-Menge zu rechnen ist, mit entsprechenden toxischen Nebenwirkungen (Oto- und Nephrotoxizität) bei Gabe über längere Zeit.

  • Eiweißrestriktion, Enzephalopathie:hepatischeverzweigtkettige Aminosäuren: Das Nahrungseiweiß sollte auf 1 g/kg Körpergewicht reduziert werden. Bei schweren Verläufen kann initial für 3 Tage auf 20–30 g Gesamteiweiß täglich reduziert werden. Die orale Zufuhr verzweigtkettiger Aminosäuren (Leucin, Enzephalopathie:hepatischeIsoleucin, Valin) hemmt den Proteinabbau und fördert bei Patienten mit chronischer hepatischer Enzephalopathie eine positive Stickstoffbilanz.

  • L-Ornithin-L-Aspartat (Enzephalopathie:hepatischeHepa-Merz): Ornithin fördert als Substrat den Ammoniak-Abbau über den Harnstoffzyklus. Aspartat verbessert den Ammoniak-Abbau durch Bereitstellung von Substrat für die Glutamin-Synthese in der Leber. Die i. v. Gabe beider Substanzen senkt die Ammoniak-Spiegel und kann eine akute hepatische Enzephalopathie bessern.

  • Spurenelemente und Vitamine: Viele Leberzirrhotiker haben einen Zinkmangel. Die Substitution von Zink kann einen positiven Effekt bei der hepatischen Enzephalopathie zeigen. Auch Vitamine, insbesondere Thiamin (Thiamin (Vitamin B1):Enzephalopathie, hepatischeEnzephalopathie:hepatischeVitamin B1), sollten Vitamin B1 (Thiamin):Enzephalopathie, hepatischesubstituiert werden.

  • Lebertransplantation: Lebertransplantation:Enzephalopathie, hepatischeEnzephalopathie:hepatischeWenn alle anderen therapeutischen Maßnahmen versagen, ist bei geeigneten Patienten eine Lebertransplantation zu erwägen.

Pharma-Info: Laktulose

Wirkstoff

Pharma-Info:LaktuloseLaktulose:Pharma-InfoLaktulose:Enzephalopathie, hepatischeLaktuloseEnzephalopathie:hepatische Disaccharid aus 4-d-Galactosid-d-Fruktose (z. B. Bifiteral, Lactofalk, Lactuflor)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

  • Laktulose wird nicht resorbiert und gelangt deshalb unverändert in den Dickdarm, wo sie von Darmbakterien zu Milch- und Essigsäure abgebaut wird. Hierdurch wird die Darmtätigkeit angeregt und vermehrt Wasser im Darmlumen zurückgehalten: laxierende Wirkung.

  • Laktulose hemmt die bakterielle Urease und damit die Ammoniak-Bildung im Darm.

  • Laktulose erniedrigt den pH-Wert des Darmes: Verringerung der Reabsorption von Ammoniak aus dem Kolon durch erhöhte Ionisierung zu NH4+.

Indikationen

  • bei schweren Leberfunktionsstörungen zur Vermeidung einer hepatischen Enzephalopathie

  • chronische Obstipation

  • Sanierungsversuch bei Dauerausscheidern von Salmonellen.

Nebenwirkungen

Diarrhö, Meteorismus, Flatulenz, abdominelle Krämpfe (selten), Pneumatosis Pneumatosis coli:durch Lactulosecoli (sehr selten).

Kontraindikationen

Galaktose-Galaktose-Intoleranz:Lactulose, KontraindikationIntoleranz, Ileus:Lactulose, KontraindikationIleus.
Weitere Therapiemöglichkeiten
Ein möglicherweise bestehendes Hirnödem muss Hirnödem:Enzephalopathie, hepatischebei Enzephalopathie:hepatischenormaler Nierenfunktion mit Volumenentzug durch Osmodiuretika, z. BOsmodiuretika:Enzephalopathie, hepatische. Enzephalopathie:hepatischeMannit, bei eingeschränkter Nierenfunktion dagegen durch Hämofiltration behandelt werden. Hepatotoxische Medikamente sowie ZNS-unterdrückende Medikamente (etwa Benzodiazepine) sind strikt zu meiden. Kurzfristig kann die wiederholte Gabe des Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil hilfreich sein. Da die Patienten Stressulzera entwickeln können, muss eine Ulkusprophylaxe, z. BUlkusprophylaxe:Enzephalopathie, hepatische. mitEnzephalopathie:hepatische Pantoprazol, durchgeführt werden. Bei Therapieversagen kommt als kausale Therapie nur eine Lebertransplantation Lebertransplantation:Enzephalopathie, hepatischeinfrage.Enzephalopathie:hepatischeLeberzirrhose:Enzephalopathie, hepatische
Hepatorenales Syndrom
Enzephalopathie:hepatischeBeim hepatorenalesn Syndrom handelt es sich um eine Form hepatorenales Syndrom:von-bisdes hämodynamisch bedingten funktionellen Nierenversagens, das als Nierenversagen:hepatorenales Syndromschwerwiegende Komplikation mit hoher Letalität bei fortgeschrittener Lebererkrankung auftritt. Das mediane Überleben ohne Therapie bei schwerem Verlauf (Typ I) beträgt weniger als einen Monat. Fast immer besteht gleichzeitig ein Aszites.
Pathogenese
hepatorenales Syndrom:AszitesAszites:hepatorenales SyndromZugrunde liegt eine schwerwiegende renale Vasokonstriktion mit hepatorenales Syndrom:Vasokonstriktion, renalerelativer Ischämie der Nierenrinde und verminderter glomerulärer Filtration bei gleichzeitiger peripherer und splanchnischer Vasodilatation. Die hepatorenales Syndrom:Vasodilatation, splanchnischetubuläre Funktion ist typischerweise nur gering beeinträchtigt. Der Pathomechanismus der renalen Vasokonstriktion ist multifaktoriell und im Detail noch immer unklar; eine Störung im Renin-Angiotensin-System, im renalen Prostaglandin-System oder eine Endotoxinämie werden diskutiert. Die Nieren weisen typischerweise keine histologischen Veränderungen auf, und die Nierenfunktion kehrt nach erfolgreicher Therapie des Leberversagens (etwaLeberversagen:hepatorenales Syndrom durch hepatorenales Syndrom:LeberversagensLebertransplantation) wieder in den Normalbereich zurück.

MERKE

Mögliche Auslöser sind eine zu rigorose Therapie eines Aszites:hepatorenales SyndromAszites mit Diuretika, eine hepatorenales Syndrom:Aszitestherapeutische Aszitespunktion (Abzug größerer Volumina), eine spontane bakterielle Peritonitis bzw. Sepsis oder gastrointestinale Blutungen.

Klinik
Es gibt zwei Verlaufsformen des hepatorenalen Syndroms. Bei der akutenhepatorenales Syndrom:Klinik, schweren Form (Typ I) kommt es, z. B. ausgelöst durch eine spontane bakterielle PeritonitisPeritonitis:spontane, bakteriellehepatorenales Syndrom:Peritonitis,, rasch zu einer Oligoanurie mit Verdopplung des Kreatinins auf Werte > 2,5 mg/dl innerhalb weniger als einer Woche. Fast immer bestehen ein therapierefraktärer Aszites und eine arterielle Hypotonie bei hepatorenales Syndrom:Typ I/IIvermindertem Hypotonie:hepatorenales SyndromIntravasalvolumen trotz Hypervolämie. Zu den Zeichen der Hypervolämie:hepatorenales SyndromÜberwässerung kommt später die Urämie.
Bei der Urämie:hepatorenales Syndromschleichenden, chronischen Form (Typ II) des hepatorenalen Syndroms besteht eine stabile Einschränkung oder nur langsame Verschlechterung der Nierenfunktion.
Diagnostisches Vorgehen
Kasten Diagnostische Kriterien. Differenzialdiagnostisch muss ein akutes zirkulatorisches, medikamententoxisches oder septisches Nierenversagen ausgeschlossen werden. Für ein hepatorenales Syndrom spricht, wenn sich nach Absetzen evtl. Diuretika und nach Volumengabe keine anhaltende Verbesserung der Nierenfunktion zeigt. Die Urinuntersuchung zeigt höchstens eine geringgradige Proteinurie und kein auffälliges Sediment. Der Ultraschallbefund der Nieren ist unauffällig. Typisch sind eine Verdünnungshyponatriämie (FrühVerdünnungshyponatriämie:hepatorenales Syndrom- und hepatorenales Syndrom:VerdünnungshyponatriämieWarnsymptom!) sowie eine Natriumausscheidung im Urin von weniger als 10 mmol/l und eine Urinosmolalität von mehr als 500 mOsmol/l. Wegen der erhaltenen Tubulusfunktion ist die Natriumrückresorption beim hepatorenalen Syndrom nicht gestört und die Urin-Natriumkonzentration ist meist hepatorenales Syndrom:Urin-Natriumkonzentration< 10 mmol/l im Spontanurin. Beim akuten Nierenversagen anderer Genese beträgt sie dagegen in der Regel > 40 mmol/l (10.12).
Therapie
Eine effektive kausale Therapie ist schwierig. Am hepatorenales Syndrom:Therapieeffektivsten ist die Lebertransplantation, bietet sich aber natürlich nur als Ultima Ratio bei geeigneten Patienten an (7.1.12). Diuretika und nichtsteroidale Antiphlogistika werden abgesetzt. Beim Typ I müssen die Patienten häufig vorübergehend dialysiert werden. Durch die Gabe vasoaktiver Substanzen wird versucht, die periphere und splanchnische Vasodilatation zu korrigieren, ohne dabei die intrarenale Vasokonstriktion zu verstärken. Durch gleichzeitige Albumin-Substitution wird versucht, das intravasale Volumen anzuheben. Am ehesten kommen Vasopressin-Abkömmlinge zum Einsatz, insbesondere Terlipressin und Terlipressin:hepatorenales SyndromOrnipressin. Als Ornipressin:hepatorenales Syndromin begrenztem Maße hepatorenales Syndrom:Diagnoseeffektiv hat sich auch Midodrin (ein Midodrin:hepatorenales Syndromperipherer Vasokonstriktor) in Kombination mit dem Vasopressin-Abkömmling Octreotid erwiesen. In Octreotid:hepatorenales SyndromEinzelfällen konnte das hepatorenale Syndrom durch die Anlage eines TIPS (s. o.) erfolgreich behandelt werden.

GUT ZU WISSEN

Diagnostische Kriterien des hepatorenalen Syndroms

Hauptkriterien

  • Abfall der GFR hepatorenales Syndrom:Diagnose(Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dl, Kreatinin-Clearance < 40 ml/min)

  • kein Anhalt für hämodynamischen Schock, persistierende bakterielle Infektion, Dehydratation oder Therapie mit nephrotoxischen Substanzen

  • keine Verbesserung der Nierenfunktion (Abfall des Serum-Kreatinins um 1,5 mg/dl oder Anstieg der Kreatinin-Clearance auf > 40 ml/min) nach Absetzen von Diuretika und Volumengabe

  • Proteinurie < 500 mg/d

  • unauffälliger Ultraschallbefund der Nieren (kein Harnstau, unauffälliges Nierenparenchym).

Zusatzkriterien

  • Urinvolumen < 500 ml/d

  • Urin-Natrium < 10 mmol/l

  • Urinosmolalität > Plasmaosmolalität

  • Urin-Erythrozyten < 50 pro Gesichtsfeld

  • Serum-Natrium < 130 mmol/l.

Alle Hauptkriterien müssen zur Diagnose des hepatorenalen Syndroms erfüllt sein. Die Nebenkriterien müssen nicht vorliegen, geben aber zusätzliche diagnostische Sicherheit.
Wegen der schwierigen Therapie des hepatorenalen Syndroms ist seine Vermeidung umso wichtiger.
Prophylaxe: Wird ein Aszites Aszites:hepatorenales Syndrombehandelt, sind hepatorenales Syndrom:Aszitesregelmäßig Natrium-Ausscheidung und Serum-Kreatinin zu kontrollieren. Bei Absinken des Urin-Natriums oder hepatorenales Syndrom:ProphylaxeAnstieg des Serum-Kreatinins müssen Diuretika vorübergehend abgesetzt werden.
Prognose
Die Letalität des hepatorenalen Syndroms Typ I beträgt 80 bis 90 %. Diehepatorenales Syndrom:von-bis Prognose des Nierenversagens wird durch die Prognose der Lebererkrankung bestimmt. Bei Restitution der Leberfunktion bzw. nach Lebertransplantation ist das Nierenversagen häufig reversibel.
Hepatopulmonales Syndrom
1977 wurde als neue Entität das hepatopulmonale Syndrom beschrieben. Es wird hepatopulmonales Syndromdefiniert als eine durch ein erhöhtes intrapulmonales Shunt-Volumen ausgelöste Hypoxämie (PaO2 < 70 mmHg, arterioalveoläre Sauerstoffdifferenz > 20 mmHg, beide in Raumluft) bei Patienten mit schwerer Hepatopathie, die keine pulmonale oder kardiale Erkrankung aufweisen. Zugrunde liegt eine generelle pulmonale Vasodilatation. Bei 5–15 % der Patienten mit Leberzirrhose lässt sich zumindest eine leichte Form des hepatopulmonalen Syndroms nachweisen. Die Erkrankung tritt nicht nur bei Patienten mit Leberzirrhose auf, Leberzirrhose:hepatopulmonales Syndromsondern kann hepatopulmonales Syndrom:Leberzirrhosesich auch bei schwerer chronischer Hepatitis oder bei einem akuten Leberversagen manifestieren.
Klinik
Die Patienten klagen über Dyspnoe vor Dyspnoe:hepatopulmonales Syndromallem im Stehen, die hepatopulmonales Syndrom:Kliniksich im Liegen bessert.

MERKE

Bei der kardialen Dyspnoe ist es genau umgekehrt: Die Dyspnoe bessert sich im Stehen.

Häufig besteht eine Hyperventilation. Ansonsten zeigenHyperventilation:hepatopulmonales Syndrom die Patienten die typischen klinischen Befunde einer meist schweren Lebererkrankung wie Spider-Nävi, Spider-Nävi:hepatopulmonales SyndromIkterus, Aszites und Ikterus:hepatopulmonales SyndromPalmarerytheme.
Pathogenese
Palmarerythem:hepatopulmonales SyndromAszites:hepatopulmonales SyndromDie pulmonale Vasodilatation wird hepatopulmonales Syndrom:Pathogeneseauf die Unfähigkeit der Leber zurückgeführt, vasodilatierende Substanzen – vor allem Stickoxid (NO) – aus dem Blut zu entfernen; ein Anstieg von Stickoxid tritt vor allem bei portosystemischem Blutfluss, d. h. bei portaler Hypertension mit Kollateralenentwicklung und damit Umgehung der Leber, auf.
Dem erhöhten Blutfluss durch die Lungenkapillaren (erhöhte Lungenperfusion) steht eine unveränderte Lungenventilation gegenüber, sodass ein gestörtes Ventilations-Perfusions-Verhältnis bei funktionellem intrapulmonalem Shunt hepatopulmonales Syndrom:intrapulmonaler Shuntresultiert (5.1.2).
Diagnostisches Vorgehen
Dyspnoe ist ein häufiges respiratorisches hepatopulmonales Syndrom:DiagnoseBegleitsymptom bei fortgeschrittener Lebererkrankung. Ihre Prävalenz beträgt bis zu 70 %, wobei Aszites bzw. Aszites:hepatopulmonales SyndromPleuraergüsse die größten Pleuraerguss:hepatopulmonales SyndromEinflussfaktoren auf die Dyspnoe eines Leberkranken darstellen. Davon muss ein hepatopulmonales Syndrom abgegrenzt werden.
Eine vergleichende BGA im Liegen und im Stehen deckt einen Abfall des PaO2 im Stehen und eine erhöhte arterioalveoläre Sauerstoffdifferenz auf (AaO2 > 20 mmHg in Raumluft). Durch Gabe von 100-prozentigem Sauerstoff lässt sich die Hypoxämie leicht beheben.
Die intrapulmonalen Shunts lassen sich durch ein thorakales oder besser noch durch ein transösophageales Kontrastmittel-Echokardiogramm (cave: jedoch bei Ösophagusvarizen!) nachweisen. Nicht lungengängiges Echokontrastmittel lässt sich bei intrapulmonalen Shunts innerhalb von etwa 6 Herzschlägen nach i. v. Injektion im linken Ventrikel nachweisen (bei intrakardialen Rechts-links-Shunts vergehen Rechts-links-Shunt:hepatopulmonales Syndromdagegen nur maximal 3 Herzschläge bis zum Nachweis). Die Lungenperfusionsszintigrafie mit Nukliden, die eine gesunde Lunge nicht passieren, zeigt aufgrund der Shunts Radioaktivität auch in extrapulmonalen Organen.
Therapie
Die einzige in größeren Patientenkollektiven belegte hepatopulmonales Syndrom:Therapieerfolgreiche Therapie des hepatopulmonalen Syndroms ist aktuell die Lebertransplantation. Symptomatisch kann die Luftnot durch kontinuierliche Sauerstoffgabe gemildert werden. Eine medikamentöse Therapie existiert nicht. Die Erkrankung schreitet fort und die Mortalität ist mit 40 % in drei Jahren hoch. Ob der TIPS (s. o.) die Prognose verbessert, ist umstritten.
Leberzellkarzinom
Synonym: hepatozelluläres Karzinom
Die wichtigste Risikokonstellation für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms ist Leberzellkarzinomdie Leberzellkarzinom:Leberzirrhose auf Leberzirrhose:Leberzellkarzinomdem Boden einer Leberzellkarzinom:Leberzirrhosechronischen Hepatitis, vor allem der Hepatitis C (Abb. 7.49). Hepatitis C:LeberzellkarzinomDie Leberzirrhose muss als Präkanzerose für die Entstehung eines Leberzellkarzinoms eingestuft werden.
Bis zu 90 % der Leberzellkarzinome entstehen auf dem Boden einer Leberzirrhose. Jährlich entwickeln 3–6 % der Leberzirrhotiker ein Leberzellkarzinom.
Die maligne Entartung ist die Endstufe eines Prozesses von Leberzelluntergang, Bindegewebsneubildung und Regeneration.
Zugrunde liegt eine durch die regenerative Proliferation veränderte Genexpression. Je nach Ursache der Leberzirrhose kommen unterschiedliche Auslöser der molekularen Veränderung infrage, z. B. der Einbau von Hepatitis-B-DNA-Sequenzen in das Hepatozytengenom oder die Bildung von Sauerstoff-Radikalen bei der alkoholischen Leberzirrhose.
Weitere Informationen zum Leberzellkarzinom 7.1.11.

Stoffwechselkrankheiten der Leber

Die häufigste angeborene Stoffwechselkrankheit der Stoffwechselerkrankungen:LeberLeber ist Lebererkrankungen:stoffwechselbedingtedie Hämochromatose. Sie wird – wie auch die Hämochromatoseseltenere Kupferspeicherkrankheit (Morbus Wilson) – im KupferspeicherkrankheitStoffwechselkapitel besprochen (9.7Wilson-Syndrom und 9.8). Bei den Stoffwechselerkrankungen der Leber handelt es sich um vererbbare Störungen einzelner metabolischer Reaktionen, in deren Folge Schädigungen der Leber und/oder extrahepatischer Gewebe auftreten. Die zugrunde liegenden Enzymdefekte, Rezeptorstörungen und andere Pathomechanismen sind meist bekannt, die Therapie jedoch häufig problematisch.
Im weiteren Sinne sind auch viele der familiären Hyperlipidämiesyndrome (9.4.3) als Stoffwechselerkrankungen der Leber anzusehen, da ihnen häufig defekte Rezeptoren für bestimmte Lipoproteine bzw. gestörte Synthesereaktionen im Apolipoprotein- und Lipoprotein-Stoffwechsel zugrunde liegen.
Familiäre Hyperbilirubinämiesyndrome
Bei den familiär vererbbaren Hyperbilirubinämien unterscheidet man Hyperbilirubinämie:familiäreunkonjugierte (indirektes Bilirubin vermehrt) und konjugierte Hyperbilirubinämien (direktes Bilirubin vermehrt).
Unkonjugierte Hyperbilirubinämie
Icterus intermittens juvenilis
Synonyma: Morbus Meulengracht, Morbus Gilbert.
Es handelt sich um eine Meulengracht-SyndromIcterus intermittens juvenilisGilbert-Meulengracht-Syndromautosomal-dominant Hyperbilirubinämie:unkonjugiertevererbte Störung der Bilirubin-Aufnahme in die Leberzelle sowie eine verminderte Konjugation von Bilirubin durch eine Verminderung der UDP-Glukuronyl-Transferase um UDP-Glukuronyl-Transferase-Mangel:Hyperbilirubinämie, unkonjugiertebis zu 80 % bei homozygoten Patienten. Circa 5 % der Bevölkerung sind (heterozygot) befallen, wobei Männer viermal häufiger betroffen sind als Frauen. Der Gendefekt wurde 1995 entschlüsselt. Die Insertion eines zusätzlichen TA in die TATA-Box des für die UDP-Glukuronyl-Transferase kodierenden Gens UGT1A1 vermindert die Expression des Gens.
Klinik
Die Erkrankung manifestiert sich meist um das 20. Lebensjahr. Die Patienten klagen über uncharakteristische Beschwerden wie Kopfschmerzen, Müdigkeit oder depressive Verstimmung. Durch Fasten, Stresssituationen, Infektionskrankheiten und Alkoholexzess können ikterische Krisen ausgelöst werden. Selten kann auch eine Narkose Auslöser sein und darf dann nicht mit einem toxischen Leberversagen Leberversagen:halothanbedingtesdurch Halothan verwechselt werden.
Diagnostisches Vorgehen
Klinisch findet sich ein leichter Ikterus, laborchemisch eine Ikterus:Gilbert-Meulengracht-SyndromErhöhung des indirekten Bilirubins auf Werte zwischen 1 und 3 mg/dl, seltener bis 6 mg/dl. Alle übrigen Laborbefunde sind unauffällig. Eine Hämolyse muss differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden (3.3.5). Die Diagnose kann durch den Fasten-Test (48-Nikotinsäure-Test:Hyperbilirubinämie, unkonjugierteFasten-Test:Hyperbilirubinämie, unkonjugierteFasten-Test:Hyperbilirubinämie, unkonjugiertestündige Kalorienreduktion auf 400 kcal täglich mit Anstieg des unkonjugierten Bilirubins auf das Zwei- bis Dreifache) oder den Nikotinsäure-TestHyperbilirubinämie:unkonjugierte bestätigt werden (i. v. Gabe von 50 mg Nikotinsäure führt zum zwei- bis dreifachen Bilirubin-Anstieg). Alternativ kommt ein Barbiturat-Versuch infrage (Abfall des Bilirubins nach 100 mg Phenobarbital p. o.). Die Leberhistologie ist mikroskopisch unauffällig, es lässt sich jedoch eine verminderte UDP-Glukuronyl-Transferase-Aktivität im Lebergewebe nachweisen. Eine Leberbiopsie ist allerdings nur bei unklaren klinischen Befunden indiziert.
Prognose
Die Patienten bedürfen keiner Therapie, die Prognose ist gut. Der anamnestische Hinweis auf einen Morbus Meulengracht ist u. U. jedoch wichtig im Zusammenhang mit bestimmten Arzneimitteln. So ist z. B. die Toxizität des Zytostatikums Irinotecan bei Vorliegen eines Morbus Meulengracht erhöht.
Crigler-Najjar-Syndrom
Es handelt sich um eine äußerst seltene Erkrankung (< 1/Crigler-Najjar-Syndrom1.000.000), bei der die Bilirubin-UDP-Glukuronyl-Transferase UDP-Glukuronyl-Transferase-Mangel:Crigler-Najjar-Syndromvollständig fehlt (Typ I) oder deren Aktivität stark vermindert ist (Typ II). Das Gen, das für dieses Enzym codiert, ist das UGT1A1-Gen. Es wurde 1991 entschlüsselt. Ein bzw. zwei Jahre später wurden die ersten Mutationen beschrieben, die für die beiden Formen des Crigler-Najjar-Syndroms verantwortlich sind. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Beim Typ I kommt es unmittelbar postpartal zu einem schweren Ikterus. Die Prognose ist schlecht. Durch tägliche Phototherapie unter UV-Licht lässt sich zumindest ein Teil des unkonjugierten Bilirubins in ein wasserlösliches und damit nierengängiges Photoisomer umwandeln. Calciumcarbonat-Gabe steigert den Effekt durch Verringerung des enterohepatischen Kreislaufs. Mit dem Wachstum der betroffenen Kinder lässt jedoch die Wirksamkeit nach und die Kinder müssen meist noch vor Eintritt in die Pubertät lebertransplantiert werden, um ein Überleben zu sichern.
Bei Typ II liegen die Serumbilirubin-Werte meist zwischen 6 und 25 mg/dl, können jedoch in Stresssituationen bis 40 mg/dl erreichen. Die Prognose ist günstig. Phenobarbital als hepatischer Enzyminduktor kann den Bilirubin-Spiegel senken. Als Langzeittherapie ist Phenobarbital jedoch nicht indiziert. Als kausale Therapie kommt auch eine Lebertransplantation oder evtl. eine Hyperbilirubinämie:unkonjugierteHepatozytentransplantation infrage.
Konjugierte Hyperbilirubinämie
Dubin-Johnson-Syndrom
Sehr seltene Erkrankung mit milder intermittierender Dubin-Johnson-SyndromHyperbilirubinämie von 2–5 mg/dl (60 % Hyperbilirubinämie:konjugiertedirektes Bilirubin). Frauen sind häufiger befallen als Männer. Häufig tritt der Ikterus im Anschluss an eine Schwangerschaft oder nach Einnahme von oralen Kontrazeptiva auf. Im Urin lässt sich vermehrt Koproporphyrin I nachweisen.
Die Diagnose wird laparoskopisch und histologisch gestellt. Die Leber hat eine dunkle Pigmentierung durch ein zentroazinär eingelagertes braunschwarzes Pigment (schwarze Leber). Die Lebenserwartung ist nicht eingeschränkt. Therapeutische Maßnahmen erübrigen sich.
Rotor-Syndrom
Sehr seltene familiäre Hyperbilirubinämie mit Rotor-SyndromBilirubin-Werten von 2–5 mg/dl mit vorwiegend direktem Bilirubin. Die Patienten sind klinisch beschwerdefrei. Es handelt sich um eine Ausscheidungsstörung für direktes Bilirubin. Auch hier ist die Prognose sehr gut und eine Therapie nicht erforderlich.
Idiopathische rezidivierende Cholestase (Summerskill-Tygstrup)
Es handelt sich um ein sehr seltenes Summerskill-Tygstrup-SyndromCholestase:idiopathische, rezidivierende (Summerskill-Tygstrup)autosomal-rezessiv vererbtes Krankheitsbild mit einem intermittierend auftretenden intrahepatischen Verschlussikterus. Die Krankheit verläuft in Schüben. Die Prognose der Erkrankung ist gut, die Lebenserwartung nicht vermindert. Eine Besserung der Cholestase lässt sich durch die orale Gabe von Ursodeoxycholsäure erreichen (7.1.2 und 7.1.7).
1-Antitrypsin-Mangel
1-Antitrypsin (<03B1>1-AntitrypsinSynonym: 1-Protease-<03B1>1-Antitrypsin-MangelInhibitor, 1-PI) ist ein in<03B1>1-Protease-Inhibitor (<03B1>1-PI) s. <03B1>1-Antitrypsin der Leber synthetisierter Proteasen-Inhibitor, der in der 1-Globulin-Fraktion der Elektrophorese wandert und 85 % der 1-Globuline ausmacht (Näheres 5.3.3).
Klinik
Je nach Ausprägung des 1-Antitrypsin-Mangels kommt es bei der schweren homozygoten Form vom Phänotyp Pi-ZZ schon im Kindesalter zu einer neonatalen Hepatitis mit prolongiertem Ikterus, Hepatosplenomegalie und Minderwuchs. Meist manifestiert sich der 1-Antitrypsin-Mangel jedoch erst im Erwachsenenalter. Bei den Erwachsenen steht insbesondere die Ausbildung eines Lungenemphysems im Vordergrund (5.3.3Lungenemphysem:<03B1>1-Antitrypsin-Mangel). Außerdem entwickeln ca. 10–20 % der Patienten eine Leberzirrhose.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird durch Bestimmung von 1-Antitrypsin im Serum gestellt. In der Leberhistologie finden sich hepatozelluläre Einschlüsse, Riesenzellen, Mottenfraßnekrosen, portale Fibrose und zuletzt eine Zirrhose.

GUT ZU WISSEN

Verwandte ersten Grades sollten ebenfalls auf einen 1-Antitrypsin-<03B1>1-Antitrypsin-Mangel:LeberzirrhoseMangel untersucht Leberzirrhose:<03B1>1-Antitrypsin-Mangelwerden, um frühzeitig die Diagnose zu stellen und eine Substitutionsbehandlung einleiten zu können.

Therapie
Bei Erwachsenen steht die Therapie des Lungenemphysems im Vordergrund. Bei den schweren homozygoten Formen kann rekombinantes 1-Antitrypsin intravenös substituiert werden. Als kurative Maßnahme kommt bei schweren Fällen eine Lebertransplantation in Betracht.

Leberbeteiligung bei Allgemeinerkrankungen

Infektionen
Virusinfektionen
Lebererkrankungen:stoffwechselbedingteAußer bei den Virusinfektionen:LebererkrankungenLebererkrankungen:VirusinfektionenLebererkrankungen:AllgemeinerkrankungenHepatitis-A- bis -E-Viren kommt es auch bei verschiedenen anderen Viruserkrankungen zu einer Leberbeteiligung. Am wichtigsten sind die infektiöse Mononukleose durch das Epstein-Barr-Virus, die Zytomegalievirus-Infektion, die Infektion mit Herpes simplex oder Varicella ZosterHerpes simplex:Leberbeteiligung (welche vor allem bei Varizella Zoster:Leberbeteiligungimmunsupprimierten Patienten eine Rolle spielen) sowie Röteln im Rahmen der Röteln-Röteln:LeberbeteiligungEmbryopathie und Gelbfieber. Selten ist eine Gelbfieber:LeberbeteiligungLeberbeteiligung bei Infektionen mit Adenoviren, Enteroviren, ECHO-Viren, dem Lassa-Virus, Marburg-Virus und Lassa-Virus:LeberbeteiligungEbola-Virus.Marburg-Virus:Leberbeteiligung
Spirochätosen
Ebola-Virus:LeberbeteiligungBei der kongenitalen Lues kommtSpirochätosen:Leberbeteiligung es zur Lues:Leberbeteiligungdiffusen interstitiellen Hepatitis, bei der erworbenen Lues im Sekundärstadium zur granulomatösen Hepatitis und im Tertiärstadium zu Verkäsungen durch Gummen. Das Rückfallfieber (verursacht durch Rückfallfieber:LeberbeteiligungBorrelia recurrentis) kann zu einem Borrelia recurrentis:Leberbeteiligungschweren Ikterus führen (Therapie mit Tetrazyklinen). Die Leptospirose (Morbus Weil) kann Leptospirose:Leberbeteiligungzu Ikterus, Weil-Krankheit:LeberbeteiligungHämorrhagien und einer Nephritis führen.
Amöbiasis
Primär kommt es zu einer Infektion des Dickdarms mit Amöbiasis:LeberbeteiligungEntamoeba histolytica und Entamoeba histolytica:Leberbeteiligungnachfolgender Amöbenruhr (13.10). Die Erkrankung wird fäkal-oral durch die zystischen Formen der Amöben übertragen. Der Leberabszess ist die häufigste Form der extraintestinalen Manifestation. Die Patienten klagen dabei über Druckgefühl im rechten Oberbauch und subfebrile Temperaturen. Häufig finden sich eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und eine Leukozytose. Die Diagnose wird durch Sonografie und CT gestellt und durch den Nachweis von Antikörpern bestätigt. Die Therapie besteht in der Gabe von Metronidazol.
Pyogener Leberabszess
Häufiger Erreger bakterieller Leberabzesse sind Leberabzess:pyogenerE. coli, pyogener LeberabzessKlebsiella Escherichia coli:Leberabszess, pyogenerpneumoniae, Klebsiella pneumoniae:Leberabszess, pyogenerEnterokokken und Staphylokokken. Ursache ist eine Einschwemmung dieser Erreger aus dem Bereich des Pfortadersystems, z. B. nach Appendizitis, oder eine Appendizitis:Leberabszess, pyogenerdirekte Keiminvasion, z. B. bei Pericholezystitis (wandüberschreitende Cholezystitis). Klinisch finden sich Oberbauchschmerzen und Fieber, laborchemisch systemische Entzündungszeichen (Linksverschiebung im Blutbild, BSG- und CRP-Erhöhung). Die Diagnose erfolgt durch Sonografie und CT. Größere Abszesse können chirurgisch reseziert oder durch perkutane Spüldrainage behandelt werden. Wegen der Gefahr der Keimverschleppung sollte eine Punktion nur unter antibiotischem Schutz durchgeführt werden.
Wurmerkrankungen
Selten kommt es durch Aszension von Wurmerkrankungen:LeberbeteiligungAscaris lumbricoides zu Ascaris lumbricoides:Gallengangsverschlusseinem Gallengangverschluss:Ascaris lumbricoidesGallengangverschluss mit posthepatischem Ikterus, einer Hepatitis oder einer Abszessbildung. Therapeutisch wird Mebendazol p. o. gegeben.
Echinokokkose
Die Finne des Hundebandwurms (Echinokokkose:LeberbeteiligungEchinococcus granulosus) führtHundebandwurm (Echinococcus granulosus) zu Echinococcus:granulosus (Hundebandwurm)solitären Leberzysten, die etwa 1 cm pro Jahr wachsen. Der Befall mit Fuchsbandwurm (Echinococcus multilocularis) führtFuchsbandwurm (Echinococcus multilocularis) durch Echinococcus:multilocularis Fuchsbandwurm)infiltratives Wachstum zu wabenartigen Zysten in der Leber.
  • Klinik: Die Patienten klagen über Schmerzen im rechten Oberbauch. Oft kommt es zu einer Cholangitis oder portalen Hypertension.

  • Diagnostisches Vorgehen: Häufig verkalken die Zysten und sind dann auf der Abdomenleeraufnahme nachzuweisen. Weitere diagnostische Maßnahmen sind die Sonografie und das CT (Abb. 7.50).Eine diagnostische Punktion der Zysten ist bei Verdacht auf Echinococcus wegen Verschleppung der Eier in die Peritonealhöhle kontraindiziert.

  • Therapie: Die Zysten sollten in toto chirurgisch entfernt werden. Zusätzlich kann eine Behandlung mit Mebendazol durchgeführt werden.

Die Prognose von Echinococcus granulosus ist gut, die Zehnjahresüberlebensrate bei Echinococcus multilocularis dagegen mit 30 % schlecht.
Parasitenerkrankungen
Schistosomiasis (Bilharziose)
Die Parasiten Schistosoma Parasitenerkrankungen:Leberbeteiligungmansoni und Schistosomiasis (Bilharziose)Schistosoma:mansoniSchistosoma Bilharziose (Schistosomiasis)japonicum legen ihre Eier in den Schistosoma:japonicumintrahepatischen Pfortaderästen ab und lösen dadurch eine granulomatöse Entzündung mit portaler Hypertension (intrahepatischer Block) aus. Die Schistosomen dringen durch die Haut in die Blutbahn ein und lagern sich in der Leber ab. Typisch sind eine starke Bluteosinophilie (60 %) und Cholestasezeichen (Erhöhung von AP und -GT). Cholestase:SchistosomiasisDie Diagnose wird durch Nachweis der Schistosomen-Eier im Stuhl oder Rektumbiopsat, durch Nachweis von Granulomen in der Leberbiopsie und durch Nachweis von Antikörpern gegen Schistosomen im Blut gestellt. Die Therapie besteht in der Gabe von Praziquantel.

MERKE

Die häufigste Ursache der Leberzirrhose in den Tropen ist die Bilharziose.

Leberegel
Fasciola hepatica infiziert die LeberFasciola hepatica. Komplikationen sind LeberegelIkterus, Ikterus:LeberegelGallengangsteine und selten ein Gallensteine:LeberegelCholangiokarzinom. Die Therapie erfolgt mit Cholangiokarzinom:LeberegelPraziquantel.
Weitere Leberinfektionen
Weitere nichtparasitäre Infektionserkrankungen, die die Leber betreffen, sind die Bruzellose, die Tuberkulose, Pilzinfektionen mit Candida oder mit Candida albicans:LeberinfektionenCryptococcus neoformans, Cryptococcus neoformans:LeberinfefektionenMalaria, Leishmaniose und Malaria:LeberbeteiligungLeishmaniose:LeberbeteiligungBabesiose.
Weitere parasitäre Babesiose:LeberbeteiligungInfektionen der Leber sind die Zystizerkose (Schweinebandwurm),Zystizerkose:Leberbeteiligung die Schweinebandwurm:LeberbeteiligungToxokariasis (Hundeaskariden) und Toxokariasis:Leberbeteiligungdie Hundeaskariden:LeberbeteiligungStrongyloidiasis.
Leber und extrahepatische Erkrankungen
Herzinsuffizienz
Strongyloidiasis:LeberbeteiligungLebererkrankungen:AllgemeinerkrankungenIm Rahmen einer Lebererkrankungen:extrahepatischeHerzinsuffizienz kann Herzinsuffizienz:Stauungsleberes zu einer akutenStauungsleber:Herzinsuffizienz oder chronischen Stauungsleber kommen. Bei der akuten Stauungsleber Stauungsleber:Aszitesfindet sich ein Anstieg der LDH, Aszites:StauungsleberGOT, GPT und des Bilirubins. Die Leber ist bei der Palpation typischerweise vergrößert zu tasten. Sonografisch finden sich gestaute Lebervenen. Je nach Ausprägung kann Aszites nachweisbar sein. Bei der chronischen Stauungsleber Stauungsleber:Leberfibroseentwickelt sich eine Leberfibrose:Stauungsleberzunehmende Fibrose, die in sehr seltenen Fällen zu einer Leberzirrhose führen kann (cirrhose cardiaque).
Schockleber
Durch cirrhose cardiaqueverminderte Leberdurchblutung im Rahmen eines SchockleberSchockgeschehens kommt es zu vorwiegend zentrolobulär (7.1.2) gelegenen Nekrosen. Besteht die Minderdurchblutung weniger als 12 Stunden, sind die Veränderungen meist reversibel. Laborchemisch steigen die Transaminasen auf Transaminasen:SchockleberWerte über 1.000 U/l an.
Rheumatische Erkrankungen
Schockleber:TransaminasenVor allem beim systemischen Lupusrheumatische Erkrankungen:Leberbeteiligung Lebererkrankungen:rheumatischeerythematodes, aber auch bei der Lupus erythematodes:Leberbeteiligungrheumatoiden Arthritis, der rheumatoide Arthritis:LeberbeteiligungPolymyalgia rheumatica und der Polymyalgia rheumatica:LeberbeteiligungPanarteriitis nodosa kann es zu einer Panarteriitis nodosa:LeberbeteiligungMitbeteiligung der Leber – meist als Hepatitis oder Cholestase – kommen. Die Sarkoidose kann Sarkoidose:Hepatitis, granulomatösezu einer Hepatitis:granulomatösegranulomatösen Hepatitis führen.
Hämatologische Systemerkrankungen
Diese können sämtlich zu einer Infiltration der Leber Lebererkrankungen:hämatologische Systemerkrankungenführenhämatologische Systemerkrankungen:Lebererkrankungen. Es kommt zur Erhöhung der Leberwerte im Serum, einer Exkretionsstörung, ggf. mit Ikterus, und selten zu Leberinsuffizienz.
Colitis ulcerosa
Die Colitis ulcerosa Cholangitis:primär-sklerosierendegehtColitis ulcerosa:Cholangitis, primär-sklerosierende in ca. 6 % der Fälle mit einer primär-sklerosierenden Cholangitis (7.1.7) einher.
Amyloidose
Bei vielen systemischen Amyloidosen (9.9) entwickelt sich eine Hepatomegalie durchHepatomegalie:Amyloidose Amyloidose:HepatomegalieAblagerungen von Amyloidfibrillen. Folge sind uncharakteristische Oberbauchschmerzen infolge der Größenzunahme der Leber sowie erhöhte Leberenzymwerte.
Postoperativer Ikterus
Transaminasen:AmyloidoseNicht selten findet sich postoperativ ein Ikterus. Die Ursachen sind vielfältig. Ikterus:postoperativerInfrage kommen: Hämolyse nach Transfusion, Hypoxie und Ischämie der Leber bei Schock, medikamentös induzierte Hepatitiden (z. B. nach Halothan) oder chirurgische Halothan:Ikterus, postoperativerKomplikationen wie Verletzung des Gallengangs, zurückgelassener Choledochusstein oder Unterbindung der A. hepatica.
Hepatopathie bei total-parenteraler Ernährung
1–3 Wochen nach Beginn einer total-parenteralen ErnährungErnährung:totale, parenterale kommt es – Hepatopathie:Ernährung, totale, parenteralewahrscheinlich durch eine bakterielle Überwucherung des Dünndarms mit vermehrter Endotoxinbildung – zu einer Erhöhung der Cholestase-Parameter und Transaminasen und zur Verfettung der Leber. Die Gallenblase erscheint sonografisch oft komplett Slugde-gefüllt (weiße Gallenblase). Therapeutisch kommt neben dem frühzeitigen Beginn einer enteralen Ernährung auch eine Darmsterilisation (s. o.) infrage.
Leber und Schwangerschaft
Präeklampsie/HELLP-Syndrom
Bei einer Präeklampsie (EPH-Lebererkrankungen:SchwangerschaftGestose; edema,Schwangerschaft:Lebererkrankungen proteinuria, hypertension) kommt es mit einer Häufigkeit von 5 % im letzten Trimenon der Schwangerschaft zu EPH-GestoseOberbauchschmerzen, Meteorismus, Erhöhung von Transaminasen, alkalischer Phosphatase, Bilirubin sowie zu alkalische Phosphatase:EPH-Gestoseeiner Proteinurie. Eine schwere Verlaufsform ist das HELLP-Syndrom (hemolytic anemia, elevated liver HELLP-Syndromenzymes, low platelets). Der Ikterus wird häufig durch die Hämolyse Ikterus:HELLP-Syndromverstärkt. Histologisch finden sich Thromben in den Pfortaderästen sowie hämorrhagische Pfortaderthrombose:HELLP-SyndromLebernekrosen. Pathogenetisch besteht eine endotheliale Dysfunktion, die über eine thrombotische Mikroangiopathie zu mannigfaltigen Organschäden an Gefäßen, Nieren, Gehirn und Leber führt. Ursächlich scheint ein pathologischer Gefäßfaktor plazentaren Ursprungs als Gegenspieler von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und plazentarem Wachstumsfaktor (PlGF) die entscheidende Rolle bei der Krankheitsentstehung zu spielen. Die Therapie ist symptomatisch und besteht aus einer raschen Schwangerschaftsbeendigung (und damit auch Entfernung der Plazenta). Die mütterliche Sterblichkeit beim HELLP-Syndrom beträgt ca. 4 %.
Akute Schwangerschaftsfettleber
Seltene Erkrankung (1/10.000 Schwangerschaften), Fettleber:akutebei der sich im Schwangerschaft:Fettleber,letzten Trimenon nach einem kurzen Prodromalstadium eine fulminante Hepatitis mit akutem Hepatitis:Schwangeschaftsfettleber, akuteNierenversagen, Nierenversagen:Schwangeschaftsfettleber, akutedisseminierter intravasaler Gerinnung und DIG (disseminierte intravasale Gerinnung):Schwangeschaftsfettleber, akutePankreatitis Pankreatitis:Schwangeschaftsfettleber, akuteentwickelt. Histologisch findet sich eine mikrovesikuläre Verfettung der Hepatozyten mit geringer Entzündung und wenig Nekrosen mit eher zentral angeordneten Zellkernen im Zytoplasma. Die Ätiologie ist unklar, einige Fälle wurden nach der Gabe von Tetrazyklinen beobachtet. Pathogenetisch handelt es sich um eine Störung der -Oxidation von Fettsäuren und eine Erhöhung der freien Fettsäuren. Laborchemisch finden sich Zeichen des Leberzerfalls und der Cholestase. Die Cholestase:Schwangeschaftsfettleber, akuteSyntheseleistung fällt rasch ab. Die Letalität der Mutter und des Kindes beträgt heute jeweils etwa 20 %. Die Therapie besteht in einer sofortigen Beendigung der Schwangerschaft durch Sectio sowie der Behandlung des Leberversagens (7.1.2).
Intrahepatische Schwangerschaftscholestase
Bei dieser Erkrankung kommtSchwangerschaft:Cholestase, intrahepatische es Cholestase:intrahepatischemit einer Häufigkeit von etwa 1/1.000 bis 1/10.000 Schwangerschaften im dritten Trimenon zu Ikterus und Pruritus:Schwangerschaftscholestase, intrahepatischeIkterus:Schwangerschaftscholestase, intrahepatischePruritus. Vermutlich handelt es sich nicht um ein einheitliches Krankheitsbild, sondern um ein Syndrom mit multifaktoriellem pathogenetischem Hintergrund. Anamnestisch findet sich häufig ein vorangegangener Ikterus nach Ikterus:Schwangerschaftscholestase, intrahepatischeEinnahme von Kontrazeptiva. Die Kontrazeptiva:Schwangerschaftscholestase, intrahepatischemütterliche Prognose ist gut, es bestehen jedoch eine erhöhte Frühgeburtenrate (bis 30 %) und kindliche Mortalität. Die Therapie besteht in einer Unterbindung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren mit Cholestyramin.

Lebertumoren

Cholestyramin:Schwangerschaftscholestase, intrahepatischeLebertumoren werden seit der Verbreitung Lebertumoren:von-bissensitiver bildgebender Diagnostikverfahren wie Sonografie, Duplexsonografie oder MRT zunehmend als Zufallsbefund ansonsten asymptomatischer Patienten diagnostiziert. Die meist benignen Raumforderungen werden vier- bis fünfmal häufiger bei Frauen gefunden und haben in der Regel einen harmlosen klinischen Verlauf. Seltene Komplikationen sind vor allem Ruptur und Blutung der Läsion.
Bei symptomatischen Patienten mit Gewichtsverlust, Aszites oder Ikterus besteht dagegen der klinische Verdacht auf ein malignes Geschehen. Zahlenmäßig weitaus am häufigsten sind Leberraumforderungen Folge einer Metastasierung bei extrahepatischem Primärtumor, z. B. Bronchial-, Mamma- oder kolorektalem Karzinom. Bei vorbestehender Leberzirrhose kann es sich aber auch um ein hepatozelluläres Karzinom handeln.
Gutartige Lebertumoren
Leberhämangiom
Hämangiome sind die häufigsten Lebertumoren:gutartigegutartigen Tumoren. Sie werden in bis zu 20 Leberhämangiom% aller Autopsien gefunden, vorwiegend bei Frauen mittleren Alters (F : M 5 : 1). Sie können solitär oder multipel auftreten und einen Durchmesser von mehreren Zentimetern aufweisen (Abb. 7.51). Hämangiome sind häufig ein symptomloser Hämangiome:LeberZufallsbefund bei der Sonografie. Hier stellen sie sich meist als echoreiche Herde dar. Ihre Pathogenese ist weitgehend unklar. Ein hormoneller Einfluss durch Sexualhormone ist anzunehmen aufgrund ihrer Assoziation zu Pubertät, Schwangerschaft und Einnahme von oralen Antikonzeptiva. Die diagnostische Sicherung und Abgrenzung gegenüber anderen Lebertumoren erfolgt durch ein MRT oder szintigrafisch durch markierte Erythrozyten. Eine seltene Komplikation ist die Spontanruptur mit Blutung in die Bauchhöhle bei oberflächlicher Lage großer Hämangiome. Eine Therapie ist nur bei Blutungen notwendig oder wenn das Hämangiom infolge seiner Größe und Lage zu Beschwerden führt.
Fokale noduläre Hyperplasie (FNH)
Die FNH ist der zweithäufigste benigne fokale noduläre Hyperplasie (FNH)Lebertumor. Sie FNH (fokale noduläre Hyperplasie)betrifft Frauen vier- bis fünfmal häufiger als Männer. In 20 % der Fälle tritt die FNH im Kindesalter auf. Selten kommt es zu Symptomen wie Druck im rechten Oberbauch. Die Diagnose wird sonografisch (radiäre Anordnung der Gefäße), mit Kontrastmittel-CT, MRT und ggf. Leberfunktionsszintigrafie gestellt. Eine maligne Entartung wird nicht gesehen. Pathogenetisch handelt es sich nicht um eine echte Neoplasie, sondern um eine Hyperplasie einer angeborenen vaskulären Malformation.
Leberzelladenom
Es ist insgesamt selten. Es Leberzelladenomhandelt sich um eine benigne Adenome:LeberProliferation von Hepatozyten. Ätiologisch besteht eine starke Assoziation zur Einnahme von oralen Kontrazeptiva über lange Zeit bei entsprechender genetischer Disposition. Betroffen sind Frauen im dritten und vierten Lebensjahrzehnt. Leberzelladenome treten solitär oder multipel auf, sind meist im rechten Leberlappen gelegen, haben einen Durchmesser von mehreren Zentimetern und sind von einer Kapsel umgeben. Häufig kommt es zu Einblutungen oder Nekrosen in den zentralen Anteilen mit heftigen Abdominalschmerzen. Eine Ruptur mit lebensbedrohlicher Blutung kommt in 10 % der Fälle vor.
Die Diagnose erfolgt mittels CT mit Kontrastmittelapplikation oder im MRT. Die Abgrenzung zur fokalen nodulären Hyperplasie (s. oben) erfolgt durch die Leberfunktionsszintigrafie mit 99mTc-markierten Lidocain-Derivaten (verminderte Speicherung in der Frühphase durch fehlende Gallengänge). Der Übergang in ein Karzinom wurde beschrieben, ist aber nicht bewiesen.
Die Therapie besteht im Absetzen der Hormontherapie. Bei weiterem Wachstum bzw. sehr großen Adenomen (größer als 10 cm, maligne Entartung?) muss ggf. eine chirurgische Resektion erfolgen. Bei einer Schwangerschaft besteht ein erhöhtes Rupturrisiko.
Peliosis hepatis
Erweiterung der Sinusoide mit Ausbildung von blutgefüllten Peliosis hepatisHohlräumen im Leberparenchym. Diese Erkrankung kommt als sog. bakterielle bazilläre Angiomatose bei AIDS-Patienten vor. Ursache ist eine Infektion mit Bartonella henselae, einer Bartonella henselae:Peliosis hepatisRickettsien-Art. Laparoskopisch finden sich dunkelblaue Flecken unter der Leberkapsel. Selten kommt es als Komplikation zu Ruptur oder Blutung.
Caroli-Syndrom
Seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit unregelmäßig-sackartig aufgeweiteten intrahepatischen Gallenwegen und multiplen Caroli-SyndromGallengangsteinen (Choledocholithiasis, 7.2.4). Das Choledocholithiasis:Caroli-SyndromSyndrom geht gehäuft mit einer polyzystischen Nierenerkrankung (10.10.1) einher. Klinische Probleme bereiten die rezidivierenden Cholangitiden mit Fieber und Schmerzen im rechten Oberbauch.
Leberzysten
Sie sind ein häufiger LeberzystenZufallsbefund bei der sonografischen Zysten:LeberUntersuchung (ca. 5 %). Ätiologisch werden sie in angeborene und erworbene Leberzysten unterschieden. Angeborene Leberzysten treten entweder solitär oder multipel, z. B. im Rahmen der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (10.10.1), auf. Sie haben nur krankhafte Bedeutung, wenn es zur Einblutung oder Zysteninfektion kommt.
Die Diagnose erfolgt durch Sonografie (echofreies, rundes, scharf abgegrenztes Areal mit distaler Schallverstärkung) und CT (Abb. 7.52). Differenzialdiagnostisch sind erworbene Zysten – z. B. nach Traumen oder Echinokokkus-Zysten – abzugrenzen (s. o.).
Maligne Lebertumoren
Primäres Leberzellkarzinom
Synonym: hepatozelluläres Karzinom, HCC
Das HCC ist die achthäufigste Leberzellkarzinom:primäreshepatozelluläres KarzinomHCC s. hepatozelluläres KarzinomTumorerkrankung weltweit. In EuropaLebertumoren:maligne und Nordamerika ist es selten (Inzidenz 4/100.000), in Asien und Afrika jedoch häufig (Inzidenz 150/100.000). Dort ist das HCC der häufigste maligne Tumor bei Männern, bedingt durch die hohe Prävalenz der chronischen Hepatitis B und C.
Klinik
In der Regel Leberzellkarzinom:Klinikbesteht eine chronische Leberzellkarzinom:KlinikHepatitis C oder B mit Leberzirrhose in Leberzirrhose:Leberzellkarzinomder Vorgeschichte. Die Leberzellkarzinom:LeberzirrhosePatienten klagen über Oberbauchschmerzen und Gewichtsverlust. Häufig besteht eine Hepatosplenomegalie. Infolge der Leberinsuffizienz kommt es zu Ikterus und Juckreiz. Häufig finden sich paraneoplastische Syndrome wie paraneoplastische Syndrome:LeberzellkarzinomHyperkalzämie, Hyperkalzämie:LeberzellkarzinomGynäkomastie, Pubertas Gynäkomastie:Leberzellkarzinompraecox (bei neonataler Pubertas praecox:LeberzellkarzinomHepatitis-Infektion), Hypercholesterinämie, Hypercholesterinämie:LeberzellkarzinomHypertriglyzeridämie, Hypertriglyzeridämie:LeberzellkarzinomHypoglykämie, Hypoglykämie:LeberzellkarzinomMakroglobulinämie, Makroglobulinämie:LeberzellkarzinomErythrozytose, Erythrozytose:LeberzellkarzinomDysfibrinogenämie und hämolytische AnämieDysfibrinogenämie:Leberzellkarzinom.
Ätiologie
Anämie:hämolytischeBei Patienten mit Leberzirrhose treten in ca. 5 % pro Jahr Leberzellkarzinome auf. Je nach Genese der Leberzirrhose besteht ein Leberzellkarzinom:Ätiologieunterschiedlich hohes Leberzellkarzinom:ÄtiologieRisiko der Karzinomentwicklung (Tab. 7.8):
  • hohes Risiko: bei chronischer Leberzellkarzinom:Hepatitis CBHepatitis B:LeberzellkarzinomHepatitis-C- und -Leberzellkarzinom:Hepatitis BB-Infektion (vor allem Hepatitis C:Leberzellkarzinombei neonataler Infektion) und Hämochromatose

  • Leberzellkarzinom:HämochromatoseHämochromatose:Leberzellkarzinommittleres Risiko: bei alkoholinduzierter Zirrhose, 1-Antitrypsin-Mangel und Leberzellkarzinom:<03B1>1-Antitrypsin-Mangel<03B1>1-Antitrypsin-Mangel:LeberzellkarzinomAutoimmunhepatitis

  • Leberzellkarzinom:AutoimmunhepatitisAutoimmunhepatitis:Leberzellkarzinomniedriges Risiko: bei Morbus WilsonLeberzirrhose:primär-biliäre, Wilson-Syndrom:LeberzellkarzinomLeberzellkarzinom:Wilson-SyndromprimärLeberzellkarzinom:Leberzirrhose, primär-biliäre-biliärer Zirrhose und primär-sklerosierender CholangitisCholangitis:primär-sklerosierende.

Leberzellkarzinom:Cholangitis, primär-sklerosierendeSeltenere Ursachen sind Aflatoxine des Aflatoxine:LeberzellkarzinomSchimmelpilzes Leberzellkarzinom:AflatoxineAspergillus flavus (befällt Nüsse, WeizenAspergillus flavus:Leberzellkarzinom, Reis und Sojabohnen) und Verabreichung des früher verwandten radioaktiven Röntgenkontrastmittels Thorotrast.
Ob orale Kontrazeptiva oder Kontrazeptiva:Leberzellkarzinomorale Androgene ein Leberzellkarzinom:Kontrazeptivaprimäres Leberzellkarzinom verursachen, ist umstritten.
Sekundäre Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, Alter und Zigarettenkonsum.
Diagnose
Laborchemisch ist das -Fetoprotein (AFP) Leberzellkarzinom:Diagnoseals <03B1>-Fetoprotein (AFP):LeberzellkarzinomTumormarker der Leberzellkarzinom:<03B1>-Fetoprotein (AFP)wichtigste einzelne Parameter, der auf ein HCC hinweist. Werte über 300–400 ng/ml sind als hoch verdächtig einzustufen. Es besteht aber keine Korrelation zwischen AFP-Serumspiegel und Tumorgröße bzw. Prognose. Die Sensitivität beträgt 40–60 %, die Spezifität 70–90 %. Darüber hinaus finden sich Zeichen der chronischen Lebererkrankung mit variabel erhöhten Transaminasen, AP, Transaminasen:Leberzellkarzinom-GT und Leberzellkarzinom:Transaminasen<03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):LeberzellkarzinomBilirubin sowie die Marker der Leberzirrhose (z. B. Quick- und Albumin-Erniedrigung).
Bei der bildgebenden Diagnostik steht die Sonografie an Sonografie:Leberzellkarzinomerster Stelle, obwohlLeberzellkarzinom:Sonografie das HCC in der durch die Leberzirrhose ohnehin stark inhomogenen Leber schwer zu erkennen ist. Moderne Zusatztechniken wie Tissue harmonic Imaging, Farbduplexsonografie und kontrastmittelverstärkte Sonografie verbessern die diagnostische Aussagekraft. CT, MRT und Angiografie bestätigen die Diagnose. Im Zweifelsfalle kann eine sonografisch gesteuerte Feinnadelpunktion eine histologische Sicherung herbeiführen.
Bei Patienten mit Leberzirrhose sollten als Vorsorgeuntersuchung alle 6 Monate eine Sonografie und die Bestimmung des -Fetoproteins erfolgen.
Therapie
Bei solitären Tumoren kommt die Leberteilresektion mit Leberzellkarzinom:Therapiekurativem Ansatz infrage, dafür eignen sich jedoch weniger als 20 % der Patienten. Bei multilokulärem Vorkommen und Fehlen von Fernmetastasen ist heute bei geeigneten Patienten die Lebertransplantation eine Leberzellkarzinom:LebertransplantationLebertransplantation:LeberzellkarzinomAlternative mit guter Langzeitprognose (5-Jahres-Überlebensrate 60–85 % versus 30–50 % ohne Transplantation, Abb. 7.54). Bei kleineren Tumoren oder bei palliativem Ansatz kommen interventionelle Therapieverfahren zum Einsatz, wie eine arterielle Katheterembolisation bzw. Chemoembolisation des Tumors mit Lipidol plus Chemotherapeutikum über die A. hepatica. Interventionelle Alternativen sind die perkutane Alkoholinjektion unter Ultraschallkontrolle (PEI percutanous ethanol injection) oder PEI (percutanous ethanol injection):LeberzellkarzinomLeberzellkarzinom:PEI (percutanous ethanol injection)auch intraarterielle Hochfrequenzablation (RFTALeberzellkarzinom:Hochfrequenzablation, intraarterielle).
Prognose
Die Gesamtprognose des HCC ist in der Regel schlecht. Meist besteht zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits eine okkulte intrahepatische Metastasierung bzw. Multilokularität. Hinzu kommt der durch die zugrunde liegende Leberzirrhose ohnehin häufig bereits reduzierte Gesamtzustand des Patienten. Umso mehr kommt der Primärprävention des HCC (Impfung gegen Hepatitis B, Prävention der Hepatitis C, Therapie der chronischen Virushepatitis) Bedeutung zu.
Hämangiosarkom
Seltener maligner mesenchymaler Tumor der Leber. Das Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 60 Jahren, MännerHämangiosarkom:Leber sind häufiger betroffen als LeberhämangiosarkomFrauen.
Ätiologie: Vinylchlorid, Arsen, Thorotrast, im Rahmen des Kaposi-Sarkoms bei AIDS.
Die Kaposi-Sarkom:Hämangiosarkom, LeberPatienten fallen durch Schmerzen im rechten Oberbauch sowie allgemeine Tumorzeichen auf. Ohne Resektion beträgt die Überlebenszeit 6 Monate, nach Lebertransplantation beträgt die Fünfjahresüberlebensrate 25 %.
Weitere seltene Lebertumoren
Hepatoblastom (maligner embryonaler Tumor bei Kindern), HepatoblastomLeiomyosarkom, Fibrosarkom, Leiomyosarkom:LeberRhabdomyosarkom.
Lebermetastasen
Fibrosarkom:LeberDie Rhabdomyosarkom:LeberLeber ist aufgrund ihrerLebermetastasen doppelten Blutversorgung, des hohenMetastasen:Leber Blutflusses und der Filterfunktion der Kupffer-Zellen sehr vulnerabel für die Invasion mit Tumorzellen.

MERKE

95 % aller Lebertumoren sind Metastasen.

Lebermetastasen finden sich besonders bei malignen Tumoren des Bauchraums (z. B. kolorektales Karzinom), bei Bronchialkarzinomen und bei Mammakarzinomen.
  • Das klinische Erscheinungsbild hängt von der Lokalisation ab. Bei zentralem Sitz kann es zu einem Ikterus kommen. Sonst sind Metastasen häufig symptomlos.

  • Laborchemisch findet sich eine Erhöhung der -GT und der alkalischen Phosphatase. An Tumormarkern können AFP, CEA und Ca 19–9 erhöht sein.

  • Die Diagnose erfolgt durch Sonografie, Angio-CT, MR-Tomografie sowie ultraschallgesteuerte Feinnadelbiopsie und Stanzbiopsie (Abb. 7.53).

  • Bei Solitärmetastasen kann eine chirurgische Resektion erwogen werden. Weitere Therapiemaßnahmen bestehen in der Perfusion mit Zytostatika über einen in die A. hepatica eingelegten Katheter.

Therapie von Lebererkrankungen im Umbruch

Beispiel: Therapie der chronischen Virushepatitiden
Lebertumoren:von-bisZu einem wesentlichen Umbruch in der Hepatologie hat in Virushepatitis:chronischeden letzten Jahren die zunehmend erfolgreiche antivirale Behandlung der chronischen Hepatitiden B und C geführt (7.1.5).
Interferon
Die Interferone (IFN) wurden 1957 entdeckt. Rasch Interferone:Virushepatitis, chronischezeigte Virushepatitis:chronischesich nach gentechnologischer Gewinnung rekombinanter IFN ein positiver Effekt auf die chronische Hepatitis B:chronischeHepatitis-B-Interferone:Hepatitis BInfektion. Durch Verbindung des Interferon-Moleküls mit einer Polyethylenglykol-Kette (PEG-IFN) wird der Abbau verlangsamt und der Wirkspiegel gleichmäßig hoch gehalten. Dadurch ergibt sich eine bessere Wirksamkeit als bei konventionellem Interferon. Außerdem muss das pegylierte Interferon nur noch einmal pro Woche gespritzt werden. Die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen unterscheiden sich nicht von denen unter konventioneller Interferon-Therapie. Die PEG-Interferone werden die konventionellen Interferone in der Therapie der chronischen Hepatitis C, evtl. auch der Hepatitis B ablösen.
Wirkmechanismus
Die humanen Interferone sind überwiegend Interferone:WirkmechanismusGlykoproteine, die sich in die drei Klassen \"Interferone:Virushepatitis, chronische, Interferon-<03B1>und unterteilen lassen. und Interferon-<03B2>werden aufgrund vieler Gemeinsamkeiten als Typ-I-Interferone zusammengefasst. -IFN (Typ II) haben einen eigenen Rezeptor und Interferon-<03B3>andere Eigenschaften. Normalerweise wird die Interferon-Synthese in Lymphozyten durch Virus-RNA oder bakterielle Antigene stimuliert. Die IFN werden dann sezerniert und an den jeweiligen Rezeptor gekoppelt. Die einzelnen Wirkungen sind:
  • Antivirale Wirkung: IFN induzieren das Enzym 2,5-Oligoadenyl-Synthetase, welches RNAsen stimuliert und damit die Virusreplikation hemmt.

  • Immunmodulatorische Wirkung: Durch die Induktion der Immunmodulation:InterferoneExpression von Oberflächenantigenen (Histokompatibilitätsantigene der Klasse I und II sowie Fc-Rezeptoren) sind die IFN für die Einleitung einer Immunantwort von entscheidender Bedeutung. Zusätzlich kommt es zur Aktivierung der Zytokin-Synthese (Interleukin-1 und -2, Tumornekrosefaktor). Diese wiederum stimulieren Makrophagen, Killerzellen und zytotoxische T-Zellen, die Viren eliminieren können.

  • Antiproliferative Wirkung: Durch Herunterregulieren z. B. von Pro-Onkogenen besteht ein antiproliferativer Effekt auf Tumorzellen, aber auch auf Zellen des hämatopoetischen Systems, der Haut und Schleimhäute.

Nebenwirkungen der Interferon-Therapie
Die Nebenwirkungen und Kontraindikationen lassenInterferone:Nebenwirkungen sich zum größten Teil aus den Interferon-Eigenwirkungen erklären:
Initial kommt es z. B. durch Zytokin-Aktivierung zu grippeähnlichen Symptomen, später zu Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Schlafstörungen, Haarausfall und Diarrhö. Hämatologische Nebenwirkungen sind relativ häufig (Knochenmarkdepression). Weitere Komplikationen sind infektiöser (bakterielle Harnweginfektionen, Bronchitis, Sinusitis), psychiatrischer (Depression, Reizbarkeit, Affektlabilität) und selten autoimmunologischer Art.
Kontraindikationen
Kontraindikationen für die Interferon-Interferone:KontraindikationenTherapie sind: chronische Hepatitis anderer Genese, insbesondere Autoimmunhepatitis (Autoimmunhepatitis:Interferone, KontraindikationExazerbation unter IFN), chronischer Alkohol- oder Alkoholabusus:Interferone, KontraindikationDrogenabusus (Drogenabhängigkeit:Interferone, KontraindikationCompliance-Probleme), Autoimmunerkrankungen (z. B. Thyreoiditis), psychiatrische Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit, Patienten mit hämorrhagischer Diathese und hämorrhagische Diathese:Interferone, KontraindikationPatienten mit schwerwiegenden anderen chronischen Erkrankungen. Bei dekompensierter LeberzirrhoseLeberzirrhose:dekompensierte kann die IFN-Therapie zu einer weiteren Verschlechterung der Leberfunktion führen.
Nukleosid- und Nukleotidanaloga
Die Entwicklung von Arzneien, die Virushepatitis:NukleosidanalogaNukleotidanaloga:VirushepatitisNukleosid-Analoga:Virushepatitisdie reverse Virushepatitis:NukleotidanalogaTranskriptase des Hepatitisvirus-Genoms direkt blockieren, hat die antivirale Therapie über die letzten 20 Jahre revolutioniert. Wesentlich hat dazu die intensive Forschung nach Therapiemöglichkeiten der HIV-Infektion beigetragen. So ist beispielsweise Lamivudin ursprünglich für die Therapie von AIDS-Patienten konzeptioniert worden. Mit Hepatitis-B-Virus ko-infizierte Patienten zeigten dann überraschenderweise nicht nur einen Abfall der HIV-Last, sondern auch eine Besserung der chronischen Hepatitis B.
Ribavirin (z. B. Copegus, Rebetol)
Ende der 1990er-Jahre revolutionierte die Kombinationstherapie von Interferon mit dem Nukleosid-Analogon Ribavirin die Therapie der chronischen Hepatitis C. Hepatitis C:RibavirinDie Virushepatitis:RibavirinRibavirin:Hepatitis CHeilungsraten Ribavirin:Virushepatitisverbesserten sich auf im Schnitt 40 %. Durch Kombination mit PEG-IFN und individualisierte Therapie je nach Genotyp und Ansprechen auf die Therapie konnte die Prognose weiter verbessert werden.
Lamivudin (Epivir, Zeffix)
Lamivudin, ein Nukleosid-Analogon, wurde 1999 für die Therapie der chronischen Hepatitis BHepatitis B:chronische Virushepatitis:Lamivudinzugelassen. Als Lamivudin:VirushepatitisPolymerase-Lamivudin:Hepatis B, chronischeInhibitor führt es nach kompetitivem Einbau in die Hepatitis-DNA zu einem Kettenabbruch der DNA. Die Verträglichkeit ist sehr gut, es sind keine ernsthaften Nebenwirkungen bekannt. Es kann auch bei dekompensierter LeberzirrhoseLeberzirrhose:dekompensierte im Gegensatz Lamivudin:Leberzirrhosezu IFN gefahrlos eingesetzt werden. Hauptproblem der Therapie ist die Entstehung resistenter Mutationen, die bis zu 20 % pro Jahr betragen kann.
Adefovir (Hepsera), Entecavir (Baraclude), Tenofovir (Viread)
Es handelt sich um Adefovir:VirushepatitisNukleotid-Analoga. Sie führenVirushepatitis:Adefovir wie Lamivudin zu einem Abbruch der DNA-Synthese. Sie werden gut vertragen und werden bei Lamivudin-resistenten Hepatitis B-Viren eingesetzt.
Beispiel: Lebertransplantation
Die weltweit erste erfolgreiche Lebertransplantation gelang 1967 in Pittsburgh, LebertransplantationPennsylvania. Die Lebertransplantation ist lebensrettend bei verschiedenen akuten und chronischen Lebererkrankungen (Kasten Lebertransplantation). Im Jahr 2005 wurden in Deutschland knapp 900 Lebertransplantationen nach postmortaler Organspende an 22 Kliniken durchgeführt. Im gleichen Zeitraum wurden 1.400 Patienten neu zur Lebertransplantation angemeldet. Zu den häufigsten Indikationen für eine Lebertransplantation gehört die Leberzirrhose bei chronischer Hepatitis C. Den richtigen Zeitpunkt für eine Lebertransplantation bei chronischer Lebererkrankung zu bestimmen ist schwierig. Es muss die Wartezeit von 1–2 Jahren mitberücksichtigt werden. Beim selteneren akuten LeberversagenLeberversagen:akutes ohne Lebertransplantation:Leberversagen, akuteszugrunde liegende chronische Lebererkrankung ist eine Transplantationsmeldung mit höchster Dringlichkeitsstufe möglich. Sie lässt die Wartezeit auf Tage bis wenige Wochen schrumpfen.
Eine generelle Indikation zur Aufnahme auf die Warteliste besteht, wenn
  • der Child-Pugh-Score 7 ist (7.1.8)

  • ein therapierefraktärer AszitesAszites:therapierefraktärer Lebertransplantation:Aszites, therapierefraktärerbesteht

  • eine portale Hypertension portale Hypertension:Lebertransplantationbereits zu einer Lebertransplantation:portale HypertensionVarizenblutung geführt hat

  • im Verlauf bereits eine spontane bakterielle PeritonitisPeritonitis:spontane, bakterielle Lebertransplantation:Peritonitis, spontane, bakterielleaufgetreten ist.

GUT ZU WISSEN

Lebertransplantation (Abb. 7.54)

Indikationen

  • chronische Lebererkrankungen (häufig): mit einem Bilirubin > 10 mg/dl, Albumin < 2,25 g/l, Quick < 30 %, hepatischer Lebertransplantation:IndikationenEnzephalopathie, therapierefraktärem Aszites, progredienter Katabolie, hepatorenalem hepatorenales Syndrom:LebertransplantationSyndrom, biliärer SeptikämieSeptikämie:biliäre.

  • fulminantes, akutes Lebertransplantation:Leberversagen, akutesLeberversagenLeberversagen:akutes durch Virushepatitis, Medikamente, Intoxikation (selten): ab einem Bilirubin-Spiegel von > 20 mg/dl, Quick < 20 %, mit einer fortgeschrittenen hepatischen Lebertransplantation:Enzephalopathie, hepatischeEnzephalopathieEnzephalopathie:hepatische oder bei einem zunehmenden hepatorenalen Syndrom.

Kontraindikationen

Allgemeine Lebertransplantation:KontraindikationenKontraindikation gegen die Operation, Sepsis, metastasierende Erkrankung, fortlaufender Alkohol- und Drogenabusus, AIDS.

Relative Kontraindikationen

Alter > 60 Jahre, Pfortaderthrombose:Lebertransplantation, KontraindikationPfortaderthrombose, chronische NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz:chronische.
Im Allgemeinen wird die Leber orthotop transplantiert, d. h., die Lebertransplantation:orthotopekörpereigene Leber wird entfernt und durch eine Spenderleber eines verstorbenen Spenders ersetzt. In Sonderfällen (fulminantes Leberversagen und angeborene Stoffwechselerkrankungen der Leber) können auch zusätzlich eine Leber oder Leberteile (auxiliäre Lebertransplantation) Lebertransplantation:auxiliäretransplantiert werden. Spender und Empfänger müssen die gleiche Blutgruppe haben. Bei der Auswahl ist ein HLA-kompatibles Organ wünschenswert, jedoch aufgrund der meist vorliegenden akuten Dringlichkeit nicht immer zu realisieren.
Näheres zur Transplantationsimmunologie 4.5.
Aufgrund des bestehenden Organmangels versucht man, neue Wege zu gehen. Die Split-Technik teilt die Spenderleber in einen kleineren und einen größeren Teil, sodass zwei Empfänger (meist ein Kind und ein Erwachsener) gleichzeitig transplantiert werden können. Eine andere Möglichkeit ist die Lebersegment-Lebendtransplantation. Hier wird dem Lebersegment-LebendtransplantationSpender (meist Elternteil) der linke Leberlappen reseziert und dem Empfänger (Kind) transplantiert. Die Lebendspende eines Lebersegments hatte 2005 in Deutschland einen Anteil von 8 % unter den Lebertransplantationen.
Nachsorge
Die Patienten müssen lebenslang immunsuppressiv Lebertransplantation:Nachsorgebehandelt werden (Ciclosporin oder Ciclosporin A:LebertransplantationTacrolimus, Tacrolimus:LebertransplantationPrednisolon und Prednisolon:LebertransplantationMycophenolat). Die 1-Jahres-Mycophenolat:LebertransplantationÜberlebensrate beträgt 80 %, die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 60 % und ist von der Grunderkrankung abhängig. Die schlechteste Prognose besteht bei Lebertumoren, die beste bei hereditären metabolischen Erkrankungen.
Wie bei vielen anderen Transplantationen bringt jedoch auch die erfolgreiche Lebertransplantation keine definitive Heilung, vielmehr wird eine Krankheit durch eine krankheitsähnliche Situation mit besserer Langzeitprognose ersetzt.
Komplikationen
  • chirurgisch: Leckage der Lebertransplantation:KomplikationenGallengangsanastomose

  • Cholangitis, Galleabflussprobleme

  • akute Abstoßungen in 50–80 %: rasche Funktionsverschlechterung und Leberenzymanstieg; gutes Ansprechen auf hoch dosierte Glukokortikoid-Therapie oder Gabe von monoklonalen Antikörpern wie Rituximab

  • chronische Abstoßungen in 5 %: langsam progrediente Funktionsverschlechterung mit einer schlechten Prognose

  • Infektionen (aufgrund der Immunsuppression) mit opportunistischen Erregern, z. B. CMV, Pneumocystis carinii (neuer offizieller Name: Pneumocystis jiroveci)

  • Pneumocystis jiroveci (früher carinii):LebertransplantationRekurrens der Grunderkrankung im Transplantat, z. B. Hepatitis B.

Gallenblase und Gallenwege

Bei ca. 20 % der Gallenblasenerkrankungen:von-bisBevölkerung sind Gallenwegserkrankungen:von-biskongenitale Anlageanomalien der Gallenwege ohne signifikanten Krankheitswert nachzuweisen. Dazu zählen Doppelanlagen der Gallenblase, Agenesie oder nur rudimentäre Ausbildung der Gallenblase, Riesengallenblase oder Gallenblasendivertikel. Lageanomalien wie eine linksseitige Gallenblase oder intrahepatisch gelegene Gallenblase bleiben klinisch ebenfalls meistens inapparent und sind nicht behandlungsbedürftig.
Die häufigste Erkrankung der Gallenwege sind Gallensteine. Man schätzt, dass in der westlichen GallensteineBevölkerung wenigstens 20 % aller Frauen und 8 % aller Männer Gallensteine haben. Die meisten dieser Steinträger bleiben beschwerdefrei und sind nicht behandlungsbedürftig. Nur 10 % aller Steinträger entwickeln innerhalb von fünf Jahren Symptome wie Ikterus, Gallenwegskoliken oder Entzündungen. Von diesen Patienten muss die Hälfte chirurgisch behandelt werden.

Anatomie und Physiologie

Anatomie der Gallenblase
Topografie
Die Gallenblase ist Gallenblase:Anatomieca. 9 cm lang und hat ein Gallenblase:Topografiedurchschnittliches Füllungsvolumen von 50 ml. Sie ist mit der unteren Seite der Leber verwachsen und liegt oberhalb des Colon transversum, in direkter Nachbarschaft des Bulbus duodeni.
Pathologische Prozesse der Gallenblase, wie z. B. Entzündungen oder Neoplasien, können die unmittelbar benachbarten Organe in Mitleidenschaft ziehen. Andererseits können z. B. Geschwüre des Duodenums in die Gallenblase perforieren.
Bei praller Füllung überragt die Gallenblase den Leberrand und kann unmittelbar durch die Bauchdecke getastet werden.
Makroanatomie
An der Gallenblase unterscheidet man Fundus, KörperGallenblase:Makroanatomie und Hals. Der sich im Durchmesser verjüngende Hals geht in den 3–5 cm langen Ductus cysticus über, der im großen Gallengang (Ductus choledochus) mündet. Der Ductus Ductus:choledochuscysticus ist mit spiralig verlaufenden Ductus:cysticusSchleimhautfalten ausgekleidet (Plica spiralis Heisteri), die Heister-Klappesowohl den Ablauf der Galle Plica:spiralis Heisteriaus der Gallenblase wie auch die Füllung ventilartig regulieren. Die Gallenblasenwand ist 1–2 mm dick und besteht aus drei Schichten:
  • Schleimhaut: Das lumenseitige Schleimhautepithel ist einschichtig hochprismatisch und hat einen schmalen Bürstensaum an der lumenseitigen Zelloberfläche. Man findet im Epithelverband Hauptzellen und endokrine (enterochromaffine) Zellen. Die Hauptzellen transportieren Na+- und Cl-Ionen aktiv aus der Blasengalle in das Interstitium, was wiederum Wasser und BlasengalleIonen nach sich zieht und zur Eindickung der Blasengalle führt. Die Schleimhaut ist gefältelt und vergrößert dadurch ihre Oberfläche.

  • Muskelschicht: Sie besteht aus scherengitterartig angeordneten Muskelspiralen, die die Kontraktion und damit Entleerung der Gallenblase ermöglichen.

  • Adventitia (Peritoneum): Sie heftet den Gallenblasenkorpus an die Unterseite der Leber oder stellt eine Verbindung mit dem Peritonealüberzug her. Eine Entzündung der Gallenblase führt daher häufig zu einem umschriebenen Druckschmerz als Zeichen eines lokalen Peritonismus.

Gefäß- und Nervenversorgung
PeritonismusDie Gallenblase wird Gallenblase:Gefäß-/Nervenversorgunghauptsächlich über die A. cystica mit sauerstoffreichem Blut versorgt. Zusätzlich penetrieren kleinere Blutgefäße aus der Leber das Gallenblasenbett und versorgen Teile des Korpus. Da das venöse Blut über die V. cystica in die Pfortader abströmt, manifestieren sich Gallenblasenkarzinome neben der Peritonealkarzinose Peritonealkarzinose:Gallenblasenkarzinomfrühzeitig durch Gallenblasenkarzinom:PeritonealkarzinoseLebermetastasen. Die Lebermetastasen:GallenblasenkarzinomLymphgefäße Gallenblasenkarzinom:Lebermetastasenziehen zu den Lymphknoten in der Leberpforte.
Sowohl sympathische wie auch parasympathische Nervenfasern erreichen die Gallenblase über den Plexus hepaticus, der die Gallenblasenkontraktion bis zu einem gewissen Grade moduliert. Der wesentliche Stimulus für die Gallenblasenkontraktion ist jedoch das Hormon Cholezystokinin (s. uCholezystokinin:Gallenblasenkontraktion.).
Anatomie der extrahepatischen Gallenwege
Gallenblasenkontraktion:CholezystokininDer rechte und der linke Ductus hepaticus verlassen die Gallenwege:extrahepatischeLeber über die Leberpforte und vereinigen sich zum Ductus hepaticus Leberpfortecommunis. Dieser und der aus der Ductus:hepaticus communisGallenblase kommende Ductus cysticus vereinigen sich zum Ductus Ductus:cysticuscholedochus. Dieser verläuft zwischen den Schichten des Omentum minus, vor der Pfortader und rechts der Leberarterie. Er kreuzt dorsal die Pars superior duodeni und den Pankreaskopf und mündet von oben schräg in die Wand des Duodenums ein (Abb. 7.55).
Papilla duodeni
An der Mündungsstelle in der Duodenalwand bildet eine aufgeworfene Schleimhautfalte die Papilla duodeni major. Der Durchmesser des Papilla:duodeni major/monorGallengangs beträgt sonografisch lediglich 2–6 mm. Größere Durchmesser gelten als pathologisch erweitert. Etwas oberhalb der Mündung des Ductus choledochus kann auf einer Papilla duodeni minor ein zusätzlicher Ausführungsgang des Pankreas münden, der Ductus pancreaticus accessorius.
Die Papilla duodeni major bildet mit dem Sphincter Oddi eine funktionelle Stenose für abgehende kleinere Steine und Gallenblasengrieß. Eine endoskopische Schlitzung der Papille reicht daher häufig aus, um einen extrahepatischen cholestatischen Ikterus zu behandeln.
Sphincter Oddi
Der Gallengang wird in seiner gesamten Länge von einer Sphincter Oddispiralförmigen, glatten Muskelschicht umschlossen, die an der Mündung in das Duodenum den Sphincter Oddi ausbildet. Der Sphinkter wirkt als Ventil und soll einen Reflux von Duodenalinhalt in die Gallengänge verhindern. Bei Nahrungsaufnahme öffnet sich der Sphinkter wellenartig, um Galle in das Duodenum passieren zu lassen.
Physiologie
Aufgabe der Gallenblase
Die Gallenblase fülltGallenblase:Aufgabe sich bei Gallenblase:PhysiologieNahrungskarenz über den Ductus cysticus, konzentriert die Galle und gibt sie in das Duodenum während der Nahrungsaufnahme ab. Die sezernierte Galle emulgiert mit der Nahrung aufgenommene Fette und macht sie damit fettspaltenden Enzymen besser zugänglich (7.1.1). Ist der Gallefluss oder die Gallenproduktion gestört, so kann alimentäres Fett nur noch schlecht verdaut werden und es kommt zur Fettstuhlbildung. 95 % der Gallensäuren werden rückresorbiert und über die Pfortader der Leber wieder zugeführt (enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren). Dabei erfolgen 30 % der Rückresorption passiv im gesamten Darm und Gallensäuren:Rückresorption75 % aktiv ausschließlich im terminalen Ileum.
Bei Entzündungen des terminalen Ileums (Morbus Crohn) oder anderen Darmerkrankungen kann es zu einem Gallesäureverlustsyndrom Gallesäureverlust-Syndrom:Chrohn-Krankheitkommen mit Crohn-Krankheit:Gallesäureverlust-SyndromFettresorptionsstörung und Steatorrhö (6.5.6). Außerdem ist die Galle durch Reduktion der Gallensäurekonzentration erhöht lithogen.
Steuerung der Gallenblasenentleerung
Die Gallenblase muss sich Gallenblase:Entleerung, Steuerungvollständig entleeren können, um die Bildung von Gallengrieß und Dbris, welche die Steinformation begünstigen, zu verhindern.
Die Kontraktion der Gallenblase wird sowohl cholinerg als auch hormonell gesteuert. Cholezystokinin, Cholezystokinin:Gallenblasenkontraktionwelches im Gallenblasenkontraktion:CholezystokininIntestinum in enterochromaffinen Zellen des Dünndarms gebildet wird, wird bei Kontakt der Dünndarmmukosa mit fetthaltiger Nahrung in die Blutbahn sezerniert und führt nach einer Latenz von 2–3 Minuten zu einer kräftigen Kontraktion der Gallenblase und zu einer Erschlaffung des Sphincter Oddi. Auch Parasympathomimetika (z. B. Nikotin) und eine Aktivierung des N. vagus führen zu einer Kontraktion der Gallenblase. Da sich die Gallenblase nur im gefüllten Zustand sonografisch gut darstellen lässt, sollten Patienten zur elektiven Untersuchung nicht nur nüchtern sein, sondern auch die Wartezeit nicht mit einer Zigarette überbrücken.
Die Lebensqualität ist nach Cholezystektomie kaum Cholezystektomie:Lebensqualität, postoperativebeeinträchtigt; denn nach Entfernung der Gallenblase kommt es zu einem ständigen Fluss kleiner Gallemengen in das Duodenum. Dies ist für eine befriedigende Verdauungsleistung ausreichend, wenn auf sehr fettreiche Mahlzeiten verzichtet wird.

Gallenblasensteine (Cholezystolithiasis)

10–15 % der Bevölkerung haben Gallensteine:von-bisGallenblasensteine:s. Cholezystolithiasiseine Cholezystolithiasis:von-bisCholezystolithiasis, wobei Frauen etwa 2–3-mal häufiger betroffen sind als Männer. Die Häufigkeit nimmt mit steigendem Alter zu. Im Alter von 75 Jahren haben 20 % der Männer und 35 % der Frauen eine Cholezystolithiasis. Gallenblasensteine sind der häufigste sonografische Organbefund bei Oberbauchbeschwerden, aber nicht immer Oberbauchbeschwerden:Cholezystolithiasisderen Ursache. Zwei Drittel aller Gallenblasensteinträger leiden nie oder nur sehr selten an Symptomen. Die Chance, dass ein stummer Stein eine operationspflichtige Symptomatik entwickelt, beträgt 1 % pro Jahr.
Steinarten
Man unterscheidet drei verschiedene Steinarten (Tab. 7.9 Cholezystolithiasis:Steinartenund Abb. 7.56):
  • Cholesterinsteine bestehen hauptsächlich aus CholesterinsteineCholesterin (> 50 %), haben eine kristallartige Konsistenz und sind nur zu 15 % röntgendicht, d. h., sie können schlecht radiologisch diagnostiziert werden.

  • Pigmentsteine bestehen hauptsächlich aus schwarzem, Pigmentsteinepolymerisiertem CalciumbilirubinatCalciumbilirubinatsteine\"Pigmentsteine:braune\"\"Pigmentsteine (> 50 %) und Cholesterin (< 25 %).

  • Gemischte SteineCholesterinsteine sind hart und dunkel, zu 60 % röntgendicht und weniger häufig.

Cholesterinsteine und gemischte Steine sind in der westlichen Welt am häufigsten (80 %), während Pigmentsteine in Asien gehäuft vorkommen.
Klinik
Die Cholezystolithiasis kommt in drei klinischen Cholezystolithiasis:KlinikVerlaufsformen vor:
  • symptomlos (stumme Gallensteine, ca. 75 %)

  • mit unspezifischen Oberbauchbeschwerden wie Oberbauchbeschwerden:CholezystolithiasisVöllegefühl und Blähungen, Übelkeit und Erbrechen

  • als akute Gallenkolik, meist durch Steinpassage in den Ductus cysticus hervorgerufen. Gallenkoliken beginnen plötzlich und können über einen Zeitraum von Stunden zunehmen. Die Schmerzen strahlen häufig in das rechte Schulterblatt aus. Manchmal kann anamnestisch ein fettreiches Mahl vor der Kolik erfragt werden.

Besteht gleichzeitig ein Ikterus (Ikterus:Cholezystolithiasisgelbe Haut und Cholezystolithiasis:KomplikationenKonjunktiven, entfärbter Stuhl), muss an einen Stein im Ductus choledochus gedacht werden (7.2.4). Sitzt der Stein im Ductus cysticus, so klagt der Patient über Koliken, hat jedoch keinen Ikterus, und es besteht lediglich ein Druckschmerz über der prall gefüllten Gallenblase.
Komplikationen (Abb. 7.57)
  • Akute Cholezystitis, Cholezystitis:akuteGallenblasenempyem: Gallenblasenempyem:CholezystolithiasisCholezystolithiasis:GallenblasenempyemOberbauchschmerzen, starkes Krankheitsgefühl, Fieber, Schüttelfrost, Leukozytose und sonografisch verdickte und Empyem:Gallenblase s. Gallenblasenempyemdreigeschichtete Gallenblasenwand

  • chronische CholezystitisCholezystolithiasis:Cholezystitis: Cholezystitis:chronischeunspezifische Symptome wie Völlegefühl und Übelkeit; Druck unter dem rechten Rippenbogen und deutlicher Schmerz bei tiefer Palpation der GB. Fehlende charakteristische Laborveränderungen erschweren die Diagnose. Sonografisch findet sich der Aspekt einer Cholezystolithiasis mit verdickter, fibrosierter GB-Wand.

  • Gallensteinperforation: Bei Gallensteinperforation:CholezystolithiasisCholezystolithiasis:PerforationPerforationen in die freie Bauchhöhle kommt es zur biliären Peritonitis mit einer hohen Letalität. Perforiert der Gallenstein in benachbarte Hohlorgane wie das Duodenum oder das Kolon, kann es zu einem Verschluss des Darmlumens, dem sog. Gallensteinileus, Ileus:GallensteineCholezystolithiasis:Ileuskommen. In der Abdomenleeraufnahme Gallensteinileusstellt sich Luft im Gallenwegssystem dar (Aerocholie).

  • Aerocholie:CholezystolithiasisVerlegung des D. choledochus mit Verschlussikterus und möglicher Verschlussikterus:Cholezystolithiasisbakterieller Cholangitis

  • Cholangitis:bakterielleCholezystolithiasis:Cholangitis, bakterielleGallenblasenhydrops durch Gallenblasenhydrops:CholezystolithiasisZystikusverschluss: große, mit Galle Hydrops:Gallenblase s. Gallenblasenhydropsgefüllte, starre Gallenblase, die sich gut in der Sonografie darstellen lässt. Klinisch bestehen unspezifische Symptome wie Druckgefühl im rechten Oberbauch. Folgen sind narbige Veränderung der Gallenblasenwand mit Kalkeinlagerung und Ausbildung einer Porzellangallenblase. Therapie: Cholezystektomie.

  • Porzellangallenblase: Die Porzellangallenblase:CholezystolithiasisCholezystolithiasis:PorzellangallenblaseGallenblase ist porzellanweiß und steinhart, weil sich als Folge der chronischen Entzündung Kalk in die Gallenblasenwand eingelagert hat. Die Kalkablagerung ist in der Röntgenaufnahme des Abdomens gut zu erkennen. In einer Porzellangallenblase entwickelt sich in 20 % ein Gallenblasenkarzinom; sie gilt daher als Präkanzerose.

  • Akute biliäre PankreatitisPankreatitis:akute bei Cholezystolithiasis:Pankreatitis, akute, biliäreSteinabgang bis vor die Papilla Vateri mit Verschluss des D. hepaticopancreaticus.

Ätiologie und Pathogenese
Cholesterinsteine
Cholesterin kann Cholesterinsteine:Ätiologie/Pathogenesemithilfe der Gallensäuren auch in einer sehr hohen Konzentration in Lösung gehalten werden. Kommt es jedoch zu einem relativen Übergewicht an Cholesterin, besteht die Gefahr der Steinbildung.
Aus diesem Grund führt pathogenetisch entweder eine gesteigerte Cholesterin-Synthese oder eine Verminderung der Cholesterin:SyntheseLösungsvermittler Gallensäuren oder Phosphatidylcholin (Lezithin) zur Phosphatidylcholin (Lezithin):Synthese, verminderte, GallensteineEntstehung von Gallensteinen. Das Gallensteinrisiko korreliert aber überraschenderweise nicht mit dem Serum-Cholesterinspiegel, sondern mit dem verminderten HDL-Cholesterin- und dem erhöhten Triglyzerid-Spiegel. Als wichtigste Risikofaktoren gelten fettreiche Ernährung, Adipositas, weibliche Geschlechtshormone und familiäre Veranlagung (Kasten Risikofaktoren für Cholesterin- und gemischte Gallensteine).

GUT ZU WISSEN

Risikofaktoren für Cholesterin- und gemischte Gallensteine

  • Adipositas:CholesterinsteineAdipositas: Verschiebung Cholesterinsteine:RisikofaktorenGallensteine:gemischtedes Cholesterin-/Gallensäureverhältnisses durch erhöhte biliäre Cholesterinsekretion. Auch rasche, aktive Gewichtsreduktion erhöht das Risiko.

  • Metabolisches metabolisches Syndrom:CholesterinsteineSyndrom: Neben Adipositas gehen auch Dyslipidämie, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes mit einem erhöhten Gallensteinrisiko einher.

  • genetische Cholesterinsteine:genetische FaktorenFaktoren: Eine erhöhte Gallensteinneigung ist belegt bei verminderter Lezithin-Sekretion aufgrund einer Mutation des ABCB4-Gens (low phospholipid-associated cholelithiasis, LPAC).LPAC (low phospholipid associated cholelithiasis)low phospholipid associated cholelithiasis (LPAC) Verschiedene weitere genetische Faktoren, z. B. Mutationen des Apolipoprotein-E-Gens, werden als Risikofaktor vermutet.

  • weibliches Geschlecht: Östrogene:CholesterinsteineÖstrogene erhöhen die Lipoproteinrezeptorzahl in der Leber, wodurch vermehrt Cholesterin aus der Nahrung aufgenommen und in die Galle sezerniert wird. Gleichzeitig vermindern Östrogene den Pool an Gallensäuren.

  • Schwangerschaft:CholesterinnsteineSchwangerschaft: ein Hauptrisikofaktor wegen des Östrogenexzesses (s. o.) und aufgrund einer Änderung in der Gallezusammensetzung zugunsten lithogener hydrophober Gallensäuren. Weiterhin schwächt Progesteron die Gallenblasenmotilität und es kommt zur Stase und Eindickung der Galle.

  • Ileumerkrankungen:CholesterinsteineIleumerkrankungen: Durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs kommt es zum Ileumerkrankungen:Gallensäureverlust-SyndromGallensäureverlust-Syndrom:IleumerkrankungenGallensäureverlust und damit zu einer lithogenen Imbalance in der Gallezusammensetzung.

  • Medikamente: Gallensteine:arzneimittelinduzierteFibrate:CholesterinsteineFibrate steigern die Cholesterinsekretion in die Galle; Ciclosporin hemmt die kanalikuläre Gallensäuren-Exportpumpe.

  • erhöhtes Alter: vermehrte Exkretion von Cholesterin bei gleichzeitig verminderter Konzentration an Gallensäuren

  • Hypokontraktilität der Gallenblasenhypokontraktilität:GallensteineCholesterinsteine:GallenblasenhypokontraktilitätGallenblase: Während der Schwangerschaft (s. o.), während langer parenteraler Ernährung (z. B. auf Intensivstation) oder während des Fastens sowie bei autonomer Neuropathie, z. B. im Rahmen eines Diabetes mellitus, kommt es zu verminderten Kontraktionen der Gallenblase, sodass die enthaltene Galle allmählich eindickt und Gallengrieß (Sludge)Sludge (Gallengrieß)Gallengrieß (Sludge) ausfällt.

MERKE

Adipöse Frauen, die mehrere Kinder zur Welt gebracht haben, erfüllen viele dieser Risikofaktoren und neigen daher zur Bildung von Cholesterinsteinen (fourty, female, fat, fertile, family).

Pigmentsteine
Pigmentsteine sind wesentlich Pigmentsteine:Ätiologie/Pathogeneseseltener. Ein Risikofaktor für die Entstehung von schwarzen BilirubinpigmentsteinenBilirubinpigmentsteine:schwarze ist die Pigmentsteine:schwarzechronische Hämolyse, die mit einer erhöhten Ausscheidung von konjugiertem und unkonjugiertem Bilirubin einhergeht.
Braune Pigmentsteine entstehen Pigmentsteine:braunedurch bakterielle Hydrolyse von konjugiertem zu unkonjugiertem Bilirubin. Die Galle ist bei Vorliegen eines solchen Steins unsteril. Da die Inzidenz von bakteriellen und parasitären Erkrankungen der Gallenwege in Asien höher ist, erklärt dies womöglich das gehäufte Vorkommen brauner Pigmentsteine in dieser Region.
In unseren Breitengraden sind braune Pigmentsteine in nahezu 100 % assoziiert mit Gallenwegsstrikturen, sklerosierender CholangitisCholangitis:primär-sklerosierendePigmentsteine:braune oder dem Caroli-Syndrom (einerCaroli-Syndrom:Pigmentsteine, braune Pigmentsteine:brauneangeborenen intrahepatischen Gallengangserweiterungen ohne sonstige histologische Abnormitäten), da diese Krankheiten in ihrem Verlauf zu einer bakteriellen Besiedlung der Gallenwege führen.
Diagnostisches Vorgehen
Ziel der Diagnostik ist es, möglichst schnell zu erfassen, ob ein bislang symptomloser Gallenstein eine Gallensteine:GallenkolikGallenkolik verursacht oder Gallenkolik:Gallensteineeine akute Gallenblasenentzündung vorliegt. Wichtig ist auch zu klären, ob Komplikationen aufgetreten sind, die eine rasche invasive Therapie erfordern.
Anamnese
  • Schmerzcharakter: Koliken oder Dauerschmerz als Zeichen einer bereits entwickelten Entzündung und einer möglichen peritonitischen Reizung? Auftreten der Schmerzen nach einer fettreichen Mahlzeit?

  • Hinweise auf ein länger bestehendes Steinleiden: vormalige Gallenkolik:Cholezystolithiasiskolikartige Cholezystolithiasis:GallenkolikOberbauchbeschwerden? Entfärbter Stuhl?

Körperliche Untersuchung
Eine gestaute Gallenblase lässt sich Cholezystolithiasis:körperliche Untersuchungunter Umständen schon als Vorwölbung an der Bauchwand erkennen. Die Palpation der Gallenblase sollte vorsichtig mit den Fingerspitzen unternommen werden. Oftmals ist die Gallenblase zunächst schmerzlos palpabel. Erst bei gleichzeitiger tiefer Inspiration des Patienten stößt die Gallenblase gegen die Finger des Untersuchers und es kommt zu einem inspiratorischen Stopp aufgrund plötzlicher Schmerzen (Murphy-Zeichen). Murphy-Zeichen:CholezystolithiasisGleichzeitig Cholezystolithiasis:Murphy-Zeichenbestehender Ikterus ist Hinweis auf einen Gallenwegsverschluss, der eine rasche Therapie (z. B. ERCP mit Papillotomie) erfordert. Fieber und Schüttelfrost sind dagegen Zeichen einer bereits schon systemischen Beteiligung bei CholezystitisCholezystitis:akute oder Cholezystolithiasis:CholezystitisCholangitis.
Labor
Cholangitis:CholezystolithiasisLeukozytose und erhöhtes C-reaktives ProteinCholezystolithiasis:Laboruntersuchungen geben Hinweise auf eine komplizierende akute Cholezystitis (7.2.3). Ein Anstieg der Cholestaseparameter -GT und <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Cholezystolithiasisalkalische Phosphatase sowie eine Hyperbilirubinämie charakterisieren eine Steinwanderung in die Gallenwege (7.2.4). Die Bestimmung des Pankreasenzyms Lipase im Serum hilft bei der Suche nach einer möglichen komplizierenden Pankreatitis (7.3.3).
Sonografie
Das primäre diagnostische Mittel der Wahl zur Beurteilung von Gallenblase und Gallenwegen ist die Oberbauchsonografie. Der Nachweis einer Cholezystolithiasis Cholezystolithiasis:Sonografiegelingt zu > 85 % (Abb. 7.58Sonografie:Cholezystolithiasis). Ferner wird nach sonografischen Zeichen einer Cholezystitis und nach einer Gallengangs- und/oder Pankreasgangserweiterung sowie evtl. vorhandenen Gallengangskonkrementen gefahndet.
Therapie
Asymptomatische Gallenblasensteine bedürfen keiner Therapie. Cholezystolithiasis:TherapieUnspezifische Symptome wie Aufstoßen, Flatulenz und Völlegefühl kommen bei Gallensteinträgern nicht häufiger vor als bei Gallensteinlosen und werden von Patienten mit Gallensteinen oft überinterpretiert.
Gallensteinkolik
Bei einer Gallenkolik Gallenkolik:SchmerztherapieGallenkolik:CholezystolithiasisstehtCholezystolithiasis:Gallenkolik die Schmerztherapie:GallenkolikSchmerztherapie im Vordergrund. Zur Linderung der akuten Kolik gibt man Spasmolytika, wie N-Butylscopolamin (Spasmolytika:GallensteinkolikBuscopan), zur Schmerzbekämpfung ist Metamizol (Novalgin) Mittel der Wahl, Metamizol:Gallensteinkolikalternativ kann Pethidin (Dolantin) eingesetzt werden,Pethidin:Gallensteinkolik ein wenig spasmogenes Opioid.

CAVE!

Andere Opioide sollten nur bei extremen Schmerzen und dann nur in Verbindung mit Spasmolytika gegeben werden.

Der Patient sollte während des Anfalls bis zur vollständigen Beschwerdefreiheit nüchtern bleiben, da jeder Nahrungsreiz durch Cholezystokinin eine Gallenblasenkontraktion verursacht. Zum anderen kann es im Verlauf zu operationspflichtigen Komplikationen kommen. Die Ernährung bzw. Flüssigkeitssubstitution erfolgt in dieser Zeit parenteral.
Gallensteinentfernung
(Kasten Verfahren zur Gallensteinentfernung).

GUT ZU WISSEN

Verfahren zur Gallensteinentfernung

Operation (> 90 %)

Die heute zur Routine gewordene minimalinvasive Gallensteine:EntfernungGallensteine:CholezystektomieCholezystolithiasis:CholezystektomieCholezystektomie:GallensteineCholezystektomie:CholezystolithiasisCholezystektomie hat eine Mortalität von weniger als 1 % und ist die Therapie der Wahl. Vorteile für den Patienten liegen in einer deutlich verkürzten Krankenhausliegedauer und in einer im Vergleich zur konventionellen Cholezystektomie schnelleren Rekonvaleszenz und Wiedereingliederung in den Arbeitsprozess. Dass dies auch insgesamt volkswirtschaftliche Vorteile hat, ist ein angenehmer Nebeneffekt.
In nur 5 % aller Fälle müssen Cholezystektomien konventionell durchgeführt werden. Die Mortalität bei konventioneller Vorgehensweise ist zwar bei jungen Patienten ebenfalls vergleichsweise gering, steigt jedoch bei über 70-Jährigen auf 14 % an.
Bei Verdacht auf eine Perforation der Gallenblasenperforation:CholezystolithiasisCholezystolithiasis:GallenblasenperforationGallenblase in die Bauchhöhle (freie Luft in der Leberloge in der Abdomenleeraufnahme) oder auf eine Peritonitis:CholezystolithiasisCholezystolithiasis:PeritonitisPeritonitis sowie bei drohender Perforation sollte der Patient innerhalb der nächsten Stunden operiert werden.

Litholyse (< 10 %)

Die Litholyse:GallensteineLitholyse:CholezystolithiasisGallensteine:LitholyseCholezystolithiasis:LitholyseLitholyse stellt bei entsprechendem Wunsch des Patienten oder bei Kontraindikationen zu einer Operation eine weitere Therapieform dar, die allerdings nur für kleinere Steine unter 2 cm Durchmesser indiziert ist.
  • Prinzip: Eine Kombination von oral aufgenommener Ursodeoxycholsäure:GallensteineGallensteine:UrsodeoxycholsäureUrsodeoxycholsäure und Gallensteine:ChenodesoxycholsäureChenodesoxycholsäure:GallensteineChenodesoxycholsäure (z. B. Ursofalk und Chenofalk) bewirkt die Auflösung von kleineren Cholesterinsteinen. Durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wird die hepatische Cholesterin-Bildung vermindert.

  • Bewertung: Die Fünfjahresrezidivrate einer erneuten Steinbildung beträgt nach Lyse ca. 40–50 %, sodass ein teures Medikament für unbestimmt lange Zeit zur Rezidivprophylaxe gegeben werden müsste. Aus diesen Gründen ist die Litholyse nicht Therapie der ersten Wahl.

ESWL (extrakorporale Stoßwellenlithotripsie, < 10 %)

Durch die Stoßwellentherapie gelingt es, die Mehrzahl Gallensteine:ESWL (extrakorporale Stoßwellenlithotripsie)ESWL (extrakorporale Stoßwellenlithotripsie):GallensteineESWL (extrakorporale Stoßwellenlithotripsie):CholezystolithiasisCholezystolithiasis:ESWL (extrakorporale Stoßwellenlithotripsie)der Gallenblasensteine so klein zu fragmentieren, dass sie dann über den Gallengang in den Darm abgehen können. Die besten Resultate werden bei einer Steingröße von weniger als 2 cm erzielt.
Die Fragmente führen ihrerseits bei 5 % der Behandlungen zu Koliken und machen eine operative Notfallintervention nötig. Ein weiterer Nachteil ist der relativ teure und nicht überall vorhandene technische Aufwand der Stoßwellenlithotripsie. Seit der Etablierung der minimal-invasiven Chirurgie ist die ESWL in den Hintergrund getreten, bleibt aber eine Option für Patienten, die sich nicht operieren lassen wollen.Gallensteine:von-bisGallenblasensteine:von-bisCholezystolithiasis:von-bis

Akute Cholezystitis

Die akute Cholezystitis:akuteGallenblasenentzündung tritt als Gallenblasenentzündung:s. CholezystitisKomplikation der Cholezystolithiasis auf (Cholezystolithiasis:CholezystitisCholezystitis:akuteAbb. 7.59). Sie ist primär abakteriell, sekundär aber häufig mit Enterokokken, E. coli und Klebsiellen infiziert. Die Besiedlung der Gallenblase mit Keimen geschieht wahrscheinlich hämatogen durch enterale Keime.

MERKE

Nur bei 50 % der Patienten lassen sich Keime nachweisen.

Klinik
Die Klinik ist der einer Gallenblasenkolik ähnlich. Eventuell berichtet der Cholezystitis:akutePatient über vorangegangene Oberbauchkoliken bei vorbestehender Cholezystolithiasis. Mit fortschreitender Erkrankung entwickelt sich aus einem anfänglich lokalen Oberbauchschmerz ein diffuser, sich verschlimmernder Schmerz mit Ausstrahlung zwischen beide Schulterblätter. Der Patient klagt über Übelkeit und Erbrechen. Die prall gefüllte Gallenblase ist extrem druckempfindlich.

CAVE!

Anders als bei der reinen Gallenkolik hat der Patient Zeichen der systemischen Beteiligung mit Fieber und evtl. Schüttelfrost.

Komplikationen
  • GallenblasenempyemCholezystitis:akute: Durch Gallenblasenempyem:Cholezystitis, akuteVerschluss des Cholezystitis:akuteDuctus cysticus und Infektion mit eiterbildenden Bakterien ist es eine ernste Komplikation.Gallenblasenempyeme können Fokus für eine lebensbedrohliche gramnegative Sepsis sein.

  • Gallenblasengangrän: Gallenblasengangrän:Cholezystitis, akuteInfolge Cholezystitis:akuteeiner Überdehnung der Gallenblasenwand kommt es zur Ischämie mit einer fokalen Nekrose. Gallenblasengangräne prädisponieren zur Perforation.

  • Perforation: Die meisten Cholezystitis:akuteGallenblasenperforationen sind gedeckt Gallenblasenperforation:Cholezystitis, akuteoder perforieren in das Duodenum. Kommt es zur eher seltenen Perforation in die freie Bauchhöhle, steigt die Mortalität des Patienten sprunghaft an (60 %) und eine sofortige chirurgische Intervention ist nötig.

  • Gallensteinileus: Gallensteinileus:Cholezystitis, akuteInfolge Cholezystitis:akuteeiner Perforation in das Duodenum kann der Gallenblasenstein das Darmlumen verschließen.

Diagnostisches Vorgehen
Bei klinischem Verdacht auf eine akute Cholezystitis Cholezystitis:akutesollte sofort eine Oberbauchsonografie durchgeführt werden. Hier sieht man in aller Regel Gallenblasensteine und eine für die Entzündung charakteristische Dreischichtung der Gallenblasenwand (Abb. 7.59).
Das Labor zeigt eine Erhöhung der GOT, GPT und manchmal des Bilirubins und auch der -GT und <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Cholezystitis, akutealkalischen Phosphatase, wenn eine Cholestase vorliegt. Die Entzündungsparameter (CRP, Leukozyten) sind erhöht.

CAVE!

Bei älteren Menschen kann eine Leukozytose fehlen.

Die Laborwerte dienen in jedem Fall der Verlaufskontrolle und sollten sich unter der Therapie rasch verbessern.
Therapie
Die Therapie der akuten Cholezystitis besteht in:
  • Nahrungskarenz, umCholezystitis:akuteCholezystitis:akuteCholezystitis:akute Kontraktionen der Schmerztherapie:Cholezystitis, akuteGallenblase zu vermeiden

  • Schmerzbehandlung mit nichtspasmogen wirkenden Opiaten

CAVE!

Eine klinische Verschlechterung mit Entwicklung einer Peritonitis kann durch Analgesie kaschiert werden.

  • systemischer Antibiose: Nach der Abnahme von Cholezystitis:akuteBlutkulturen erfolgt die kalkulierte intravenöse Antibiose, vorzugsweise mit Ceftriaxon oder einem anderen gallengängigen Antibiotikum (Fluorochinolon, Ampicillin/Sulbactam) mit passendem Keimspektrum. Hierdurch werden auch postoperative bakterielle Komplikationen minimiert.

  • CholezystektomieCholezystektomie:Cholezystitis,: Diese sollteCholezystitis:akute in jedem Fall erfolgen und der Chirurg sollte zum frühstmöglichen Zeitpunkt hinzugezogen werden. Eine frühe Cholezystektomie (d. h. Stunden nach Symptombeginn) verkürzt den Krankenhausaufenthalt deutlich, oft ist jedoch eine ein- bis zweitägige präoperative Stabilisierungsphase zum Volumen- und Elektrolytausgleich nötig.Verdacht auf Gangrän, Perforation, Gallensteinileus oder Gallenblasenempyem sind Indikationen zur sofortigen OP.

Choledocholithiasis und Cholangitis

Choledocholithiasis
Cholezystitis:akuteBei Gallensteinen im CholedocholithiasisGallengangssystem spricht man von Choledocholithiasis. In 15–Gallengangsteine30 % einer Cholezystolithiasis liegt gleichzeitig eine Choledocholithiasis vor. Durch Migration eines Gallenblasensteins in den D. cysticus und den D. choledochus kommt es zum Gangverschluss und Galleaufstau und oft im Verlauf zur bakteriellen Entzündung. Meistens stammen intraduktale Steine aus der Gallenblase und bestehen aus Cholesterin (Abb. 7.60). Es kann aber auch zu Steinneubildung im Gallengang kommen. Hier handelt es sich meistens um Pigmentsteine bei Patienten mit chronischer Hämolyse oder rezidivierenden Entzündungen der Gallengänge.
Klinik
Gallengangsteine können über Jahre hinaus Choledocholithiasis:Klinikasymptomatisch bleiben und spontan ohne Symptome in das Duodenum abgehen.
Symptomatische Steine machen sich durch kolikartige Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen bemerkbar. Als Zeichen der Cholestase (Gesamtbilirubin > 2 mg/dl) finden sich ein Ikterus, entfärbter Stuhl und dunkler Urin. Eventuell berichten die Patienten über Gallenblasensteine oder eine Cholezystektomie in der Vorgeschichte.
Oft entwickelt sich im Verlauf der Erkrankung eine Cholangitis.
Cholangitis
Choledocholithiasis:CholangitisCholangitis:CholedocholithiasisDie akute Cholangitis ist ein schweres Krankheitsbild und Cholangitis:von-bisgekennzeichnet durch die sog. Charcot-Trias:
  • Charcot-Trias:CholangitisFieber, Cholangitis:Charcot-TriasSchüttelfrost

  • Oberbauchschmerz

  • Ikterus.

Die Entzündung der Gallenwege ist Gallenwegserkrankungen:DiagnoseGallenwegsentzündung s. Cholangitisprimär bakteriell, meist sind E. Cholangitis:Diagnosecoli oder Klebsiellen die Verursacher. Die Entzündung der Gallenblase (7.2.3) hingegen ist primär abakteriell, und es kommt erst sekundär zur bakteriellen Besiedelung.
Diagnostisches Vorgehen bei Gallenwegserkrankungen
Die Diagnostik besteht aus der Bewertung bestimmter Laborparameter in Kombination mit bildgebenden Verfahren. Ziel ist die Abschätzung des Ausmaßes des Krankheitsbildes und der Dringlichkeit einer Therapie.
Labor
Im Labor findet man eine hohe alkalische Phosphatase, -GT alkalische Phosphatase:Cholangitisund Cholangitis:alkalische Phosphataseein <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Cholangitiserhöhtes Bilirubin. GOT und GPT sind nur mäßig erhöht. Bei Cholangitis finden sich außerdem eine Leukozytose und Erhöhung der Akute-Phase-Proteine (z. B. C-reaktives Protein).
Bildgebende Diagnostik
Die Sonografie Sonografie:Cholangitiserbringt den Nachweis von Cholangitis:SonografieGangdilatationen, häufig kann auch direkt ein Konkrement in den Gallenwegen aufgespürt werden.
Bei der Endosonografie Endosonografie:GallenwegserkrankungenEndosonografie:CholangitiskönnenCholangitis:Endosonografie über einen Gallenwegserkrankungen:Endosonografieendoskopischen Schallkopf im Duodenum das gesamte Gallenwegssystem und das Pankreas mit hoher Auflösung beurteilt werden. Der Vorteil gegenüber der konventionellen Sonografie liegt in der räumlichen Nähe des Schallkopfs zu den Gallenwegen. Die Endosonografie ist hilfreich bei der Differenzialdiagnose von Gallengangsverschlüssen, da sie gleichermaßen Konkremente und Tumoren mit hoher Sensitivität darstellen kann. Sie hat daher die ERCP als diagnostisches Werkzeug verdrängt und ist auch beim Staging von Pankreas- oder Gallengangskarzinomen das Verfahren der ersten Wahl geworden. Gleichzeitig ermöglicht die Endosonografie z. B. auch diagnostische Feinnadelbiopsien verdächtiger Weichteilvermehrungen am Pankreas. Da sich besonders bei älteren Patienten mit Gallenblasensteinen in 30 % zusätzlich Gallengangsteine finden, ist die Endosonografie vor einer Cholezystektomie obligat.
Mittel der Wahl zu Diagnostik und Therapie von Gangobstruktionen bleibt die ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie). Bei ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie):GallenwegserkrankungenERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie):Cholangitisder ERCP wird Gallenwegserkrankungen:ERCPder Gallengang endoskopisch sondiertCholangitis:ERCP und Kontrastmittel in den Ductus choledochus injiziert. Eine anschließende Röntgenaufnahme lässt Gallengangsteine als Aussparung erkennen (Abb. 7.61). Die ERCP bietet den Vorteil gleichzeitiger therapeutischer Interventionsmöglichkeiten wie:
  • Schlitzung der Papille (Sphinkterotomie; erleichtert den Steinabgang durch den Sphincter Oddi)

  • Greifen intraduktaler Steine mittels eines Körbchens (Abb. 7.62)

  • Säuberung des Gangs mittels Ballondurchzug (mechanische Lithotripsie bei großen impaktierten Steinen mittels einer Schlinge, die um den Stein gelegt wird und diesen zerdrückt). Bei großen Gallengangsteinen kann vor der ERCP alternativ eine perkutane Stoßwellenlithotripsie [ESWL] durchgeführt werden.

  • Einlage eines Stents, um Strikturen oder tumorbedingte Impressionen zu überbrücken.

Sowohl Erfolgs- als auch Komplikationsraten der ERCP sind stark abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. Die häufigsten akuten Komplikationen sind die Pankreatitis (5 %) und Blutungen nach Sphinkterotomie (2 %). Langzeitkomplikationen sind Rezidive von intraduktalen Steinen, narbige Papillenstenosen und aszendierende Cholangitiden durch Zerstörung des natürlichen Verschlussmechanismus an der Papille. Aus diesem Grund wird die Indikation zur Sphinkterotomie bei jungen Patienten zunehmend kontrovers diskutiert und auf alternative Verfahren wie die Ballondilatation des Sphinkters zurückgegriffen.
Die perkutane transhepatische Cholangiografie (PTC (perkutane transhepatische Cholangiografie):GallenwegserkrankungenCholangiografie:perkutane, transhepatische s. PTCPTC, 7.1.4) ist eineGallenwegserkrankungen:PTC diagnostische Alternative zur ERCP, insbesondere bei widrigen Cholangitis:PTCanatomischen Verhältnissen, wie sie z. B. bei Patienten nach einer Billroth-II-Operation vorliegen. Bei der PTC wird – sonografisch gesteuert – ein dilatierter intrahepatischer Gallengang transkutan punktiert und der D. choledochus anterograd mit Kontrastmittel gefüllt. Das Blutungsrisiko ist bei dieser Untersuchung höher als bei der ERCP.
Weitere, nicht routinemäßig angewandte bildgebende Verfahren sind die Computertomografie mit ähnlicher Sensitivität wie die transabdominelle Sonografie und zunehmend die MR-Cholangiopankreatografie (MRCP), die MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie):GallenwegserkrankungenGallenwegserkrankungen:MR-Cholangiopankreatografie (MRCP)eine dreidimensionale Darstellung des Cholangitis:MRCPextrahepatischen Gallengangsystems erlaubt und insbesondere bei Patienten hilfreich ist, die aufgrund von Voroperationen (z. B. Billroth II) für eine ERCP oder Endosonografie nicht infrage kommen. Kleinere Steine (< 4 mm) werden allerdings möglicherweise übersehen und Verengungen des Gangsystems überbewertet.
Differenzialdiagnose
Die Abklärung der Gallenwegserkrankungen:DifferentialdiagnoseGalleabflussbehinderung (Kasten Differenzialdiagnose bei Verschluss der Gallenwege) sollte umgehend erfolgen. Differenzialdiagnostisch kann es sich bei radiologisch gesicherten Gangabbrüchen um ein Cholangiokarzinom, eine Cholangiokarzinom:DifferentialdiagnoseGallengangsstriktur oder ein von außen Gallengangsstriktur:Differentialdiagnosekomprimierendes Pankreaskopfkarzinom handeln. Sollte Pankreaskopfkarzinom:Differentialdiagnosesich durch Sonografie oder Endosonografie der Verdacht erhärten, dass es sich nicht um einen Stein handelt, so müssen weitere bildgebende Verfahren, wie MRT oder Abdomen-CT, angewandt werden. Eine endgültige Diagnose kann durch eine endosonografisch gesteuerte Feinnadelbiopsie des tumorverdächtigen Bereichs gestellt werden, allerdings ist die so gewonnene Zytologie aber in 10–20 % falsch negativ. Daher entscheidet man sich bei operablen Befunden oft für eine primär chirurgische Exploration.

GUT ZU WISSEN

Differenzialdiagnose bei Verschluss der Gallenwege

Bei Verschluss der Gallenwegsverschluss:DifferentialdiagnoseGallenwege durch einen Stein oder einen Tumor hängt die Differenzialdiagnose entscheidend von der Lokalisation des Hindernisses ab:
  • Ein langsam wachsender Tumor im Ductus cysticusDuctus:cysticus führt lediglich zu einer Abflussbehinderung der Blasengalle und einem schmerzlosen Gallenblasenhydrops.

  • Ein Verschluss an der Bifurkation zum Ductus hepaticus communisDuctus:hepaticus communis (Klatskin-Tumor)Klatskin-Tumor:Differentialdiagnose zeigt eine Kombination aus cholestatischem Ikterus und leerer kleiner Gallenblase.

  • Ein Tumor der Papilla Papilla-Vateri-Tumor:DifferentialdiagnoseVateri zeigt neben dem cholestatischen Ikterus zusätzlich gestaute extrahepatische Gallenwege mit prall gefüllter Gallenblase.

Therapie
Die Therapie besteht in der Beseitigung des Hindernisses. Bei gleichzeitiger Cholangitis muss eine antibiotische Therapie erfolgen:
Verfahren der Wahl ist die ERCP. Sollten die Steine dieser Maßnahme nicht zugänglich sein, erfolgt die Operation zur Cholezystektomie mit Choledocholithotomie.
Da Ceftriaxon zu 40 % über die Galle ausgeschieden wird, ist es bei Entzündungen der Gallenwege das Antibiotikum der Wahl. Sein Spektrum umfasst neben E. coli auch Klebsiellen als Hauptverursacher der bakteriellen Cholangitis. Ebenfalls sehr gut wirksam sind Mezlocillin, Piperacillin und Ciprofloxacin, insbesondere wenn in der Kultur Choledocholithiasis:von-bisEnterokokken nachgewiesen werden.

Gallenblasenpolypen und -adenome

Gallenblasenpolypen
Gallenblasenpolypen sind Polypen:Gallenblasegutartige Tumoren der GallenblasenpolypenGallenblasenwand mit teilweise geringem Entartungspotenzial. Sie sind klein und bestehen aus hypertrophiertem Schleimhautepithel mit eingelagerten Cholesterolestern.
Sie werden meist zufällig in der Sonografie entdeckt (Abb. 7.63) und bleiben in der Regel symptomlos. Bei sporadisch vorkommender Ablösung von der Gallenblasenwand können sie Koliken verursachen.
Ein symptomatischer, Koliken verursachender Polyp ist eine Indikation zur Cholezystektomie.
Adenome
Cholezystektomie:GallenblasenpolypenGallenblasenpolypen:CholezystektomieAdenome sind Adenome:Gallenblasesehr selten, treten singulärGallenblasenadenome auf und verursachen keinerlei Symptomatik. Ab einer Größe von mehr als 10 mm besteht jedoch ein signifikantes Entartungsrisiko, weshalb auch symptomlose Adenome ab einer Größe von mehr als 10 mm im Durchmesser entfernt werden. Adenome unter 10 mm werden mittels Ultraschall halbjährlich kontrolliert.
Cholesterose
Bei der Cholesterose sieht man beetartige Auflagerungen an der CholesteroseGallenblasenwand; sie bestehen aus schaumzelligen Histiozyten, die Cholesterinester eingelagert haben. Die Histiozyten proliferieren und sind aufgrund ihres Cholesteringehaltes sonografisch gut zu erkennen. Sie haben kein malignes Potenzial. Eine Indikation zur Therapie besteht nicht.

Gallenblasenkarzinom

Seltener, bösartiger Tumor mit schlechter Prognose. Man Gallenblasenkarzinomunterscheidet Adeno- und Plattenepithelkarzinome. Letztere sind besonders bösartig, während das Adenokarzinom häufiger ist.
Klinik
Häufig besteht ein schmerzloser Ikterus. Der Ikterus:GallenblasenkarzinomGallenblasenkarzinom:CholezystolithiasisPatient klagt Cholezystolithiasis:Gallenblasenkarzinomüber diffuse Oberbauchbeschwerden, Oberbauchbeschwerden:GallenblasenkarzinomGewichtsabnahme und allgemeine Schwäche.
Metastasierung
Aufgrund der ausgezeichneten Metastasen:GallenblasenkarzinomVersorgung der Gallenblasenkarzinom:MetastasenGallenblase mit Lymphgefäßen liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meistens Lymphknotenmetastasen vor. Das Gallenblasenbett der Leber ist – wie auch alle anderen angrenzenden Strukturen – oft tumorös infiltriert.
Ätiologie
Obwohl in 75 % der Fälle gleichzeitig Gallenblasensteine vorliegen, gibt es keinen Beweis für einen ursächlichen Zusammenhang. Eine kalzifizierte Gallenblase (sog. Porzellangallenblase) hat ein 20-prozentiges Risiko, maligne zu entarten.
Diagnostisches Vorgehen
Bei der körperlichen Untersuchung imponiert meistens ein harter Tumor im rechten Oberbauch. In der Laboruntersuchung finden sich Zeichen der Cholestase, in der Sonografie ist der Tumor gut zu erkennen.
In der Computertomografie oder MRT des Oberbauches erkennt man die Ausdehnung des Tumors und evtl. eine Infiltration anderer Organe.
Diagnostische Sicherheit kann letztlich nur durch operative Entfernung des Tumors und histologische Begutachtung gewonnen werden.
Therapie und Prognose
Es existiert kein kurativer Ansatz bei einem Gallenblasenkarzinom, da bei Diagnosestellung die Metastasierung bzw. Infiltration anderer Organe bereits fortgeschritten ist. Die einzigen Langzeitüberlebenden sind Cholezystektomie-Patienten, bei denen in der histologischen Aufbereitung der resezierten Gallenblase zufällig ein Carcinoma in situ gefunden wurde. Behandlungsversuche wie Teilhepatektomie oder Bestrahlungen haben die Prognose nicht verbessern können. Bei bereits in der Bildmorphologie erkennbaren Fernmetastasen oder Organinfiltration wird von einer Cholezystektomie Cholezystektomie:Gallenblasenkarzinomabgesehen.

Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom)

Gallenblasenkarzinom:CholezystektomieLangsam Gallengangskarzinomwachsender, spät metastasierender Tumor, Cholangiokarzinomder trotzdem eine schlechte Prognose hat. Betroffen sind vor allem Patienten über 60 Jahre.
Klinik
Die Symptome sind ein schmerzloser Ikterus mit Juckreiz und eine starke Ikterus:GallengangskarzinomTumorkachexie. Gallengangskarzinom:KlinikMetastasen werden selbst in der Cholangiokarzinom:KlinikAutopsie nur bei 50 % der Patienten gefunden.
Der prolongierte schwere Ikterus mündet schließlich in ein Leberversagen, meistens in Leberversagen:GallengangskarzinomKombination mit einer Cholangiosepsis.
Lokalisation und Formen
Cholangiosepsis:GallengangskarzinomPrädilektionsstellen sind der Zusammenfluss des linken und rechten Ductus hepaticus (dann Klatskin-Tumor genannt)Klatskin-TumorGallengangskarzinom:Lokalisation und der Cholangiokarzinom:LokalisationZusammenfluss von Ductus cysticus und Ductus hepaticus communis. Histologisch handelt es sich um Adenokarzinome; die Tumoren sind klein, umgeben das Lumen des Gangs ringförmig und breiten sich entlang den Gallenwegen aus.
Ätiologie
Prädisponierende Faktoren für die Entstehung eines Cholangiokarzinoms sind eine Colitis ulcerosaCholangitis:primär-sklerosierende, eine Colitis ulcerosa:Gallengangskarzinomprimär-Clonorchis sinensis:Gallengangskarzinomsklerosierende Cholangitis und Infektionen mit Trematoden (Clonorchis sinensis). Gallensteine sind kein Risikofaktor für das Cholangiokarzinom.
Diagnostisches Vorgehen
Die Verdachtsdiagnose eines Gallengangskarzinom:DiagnoseCholangiokarzinoms muss gestelltCholangiokarzinom:Diagnose werden bei Patienten mit langsam progredientem, schmerzlosem Ikterus, acholischen Stühlen und rapidem Gewichtsverlust. In den Blutuntersuchungen sind die Cholestase-Parameter unspezifisch erhöht. In der Sonografie imponieren intrahepatische dilatierte Gallengänge und eine kollabierte Gallenblase. Die Obstruktion kann mittels Endosonografie, ERCP der Gallenwege oder PTC dargestellt werden (Abb. 7.64). Jede fixierte Kontrastmittelaussparung des Gallengangs ist primär tumorverdächtig. Die sichere Diagnose wird durch die endosonografisch gesteuerte Feinnadelbiopsie oder die laparoskopische Biopsie gestellt.
Differenzialdiagnose
Bei Zustand nach Cholezystektomie muss bei distalen Verschlüssen und fehlendem Steinnachweis differenzialdiagnostisch an eine gutartige narbige Striktur des Gallengangs gedacht werden.
Therapie und Prognose
Je nach Sitz wird mit palliativem oder kurativem Ziel therapiert. Cholangiokarzinome sitzen zu 60 % im oberen Drittel des Gallengangsystems. Hat der Tumor die Hepatikusgabel und beide Hepatikusäste infiltriert, ist der Befund nicht mehr operabel. Sitzt der Tumor unterhalb der Hepatikusgabel (Klatskin Typ-I-oder II) oder noch weiter distal und wird die Diagnose frühzeitig gestellt, wird eine Operation unter palliativen oder sogar kurativen Gesichtspunkten erwogen. Hier beträgt die mittlere Überlebenszeit aber trotzdem nur 24 Monate.
Palliative Therapie
Die Entscheidung zur Gallengangskarzinom:Therapiepalliativen Therapie fällt, Cholangiokarzinom:Therapiewenn Metastasierung oder Ausdehnung eine komplette Entfernung der Tumormasse unmöglich machen. Da das Cholangiokarzinom erst im symptomatischen Stadium diagnostiziert wird und damit erst, wenn es weit im Wachstum fortgeschritten ist, werden die meisten Patienten unter palliativen Gesichtspunkten behandelt.
Nichtoperable extrahepatisch wachsende Tumoren können mittels ERCP und Einlage eines Stents in den Gallengang symptomatisch behandelt werden. Die Ziele sind die dauerhafte und schnelle Ableitung der Galle und ein rasches Abklingen des Ikterus. Die mittlere Überlebensrate verlängert sich dadurch auf fünf Monate.
Vielversprechend im Rahmen einer Palliation hat sich auch die photodynamische Therapie in Studien erwiesen. Das durchschnittliche Überleben konnte hiermit auf 10–14 Monate verlängert werden.
Liegt der Tumor weiter proximal oder ist die ERCP nicht durchführbar, so kann die Galle mittels perkutaner transhepatischer Drainage ausgeleitet werden.

Pankreas

Gallenblasenerkrankungen:von-bisGallenwegserkrankungen:von-bisDas in der Antike fälschlich als funktionsloses Fleisch (griech. pan kreas alles Fleisch) angesehene Pankreas hat mit seinen exokrinen und Pankreaserkrankungen:von-bisendokrinen Funktionen wichtigen Anteil an der Verdauung (Digestion) der Nahrungsbestandteile und der Aufrechterhaltung der Glukose-Homöostase.
Erkrankungen des Pankreas sind häufig; die Inzidenz der akuten Pankreatitis wird mit 10–46/100.000, die der chronischen Pankreatitis mit 5–12/100.000 pro Jahr beziffert.
Das Organ ist eher selten von Infektionen betroffen, kann jedoch wie die Leber durch Alkohol und andere chemische Noxen geschädigt werden.
Auch Pankreaskarzinome sind mit ca. 6.000–8.000 Neuerkrankte pro Jahr in Deutschland eher selten, zeigen aber eine zunehmende Inzidenz.
Zur bildgebenden Diagnostik des Pankreas stehen heute eine Reihe von Methoden zur Verfügung, die in der Hand erfahrener Untersucher sehr detaillierte Aussagen zur Morphologie zulassen (hoch auflösende Sonografie, Computertomografie, MRT, Endosonografie, ERCP, MRCP, s. u.). Zur Untersuchung der endokrinen Funktion stehen einerseits der Glukosetoleranz-Test, andererseits eine Reihe von nichtinvasiven und invasiven Tests für die exokrine Funktion zur Verfügung (s. u.).

Anatomie und Physiologie

Anatomie
Lage
Das Pankreas liegt retroperitoneal im Oberbauch, dorsalPankreas:Antatomie des Magens, mit der Bursa omentalis als Gleitspalt und mit dem Ansatz des Mesocolon transversum horizontal vor dem Pankreas. Der Pankreaskopf liegt fest verankert im duodenalen C des Duodenums. Durch diese anatomische Nähe können bei einer Pankreatitis Nekrosen und Ergüsse in der Bursa omentalis und der freien Bauchhöhle entstehen; bevorzugt ziehen Nekrosestraßen allerdings ins Retroperitoneum bis in die Nieren- und die Psoasloge hinein. Durch die Nähe zum Ductus choledochus führen Vergrößerungen des Pankreaskopfes durch Tumor oder Entzündung häufig zum Ikterus.
Embryonalentwicklung
Das Pankreas entwickelt sich aus einer Pankreas:Embryonalentwicklungventralen und dorsalen Anlage. Durch die entwicklungsbedingte Lageänderung des Duodenums wandert die ventrale Anlage mitsamt dem Ductus choledochus nach dorsal und liegt dann unter und hinter der dorsalen Anlage. Das Parenchym und die Ausführungsgänge vereinigen sich später, wobei der Ausführungsgang (Ductus pancreaticus Ductus Wirsungianus) in der Regel aus dem Ductus:pancreaticus (Wirsungianus)ventralen Pankreasgang und dem distalen Anteil des dorsalen Pankreasgangs gebildet wird (Abb. 7.65).
Pankreasgänge
Der Ductus pancreaticus mündet in über der Fälle gemeinsam mit dem PankreasgängeDuctus choledochus an der Papilla Vateri ins Duodenum, wobei sich die beiden Gänge meistens vorher vereinigen. Der Ausführungsgang der hinteren Pankreasanlage (Ductus pancreaticus accessorius Ductus Santorini) mündet meist inDuctus:pancreaticus accessorius (Santorini) den Ductus pancreaticus, kann aber auch oberhalb der Papilla Vateri ins Duodenum münden (Papilla duodeni minor). In 5 % ist er der alleinige Ausführungsgang des Pankreas.
Da fast immer kleine Pankreasgänge in den durch den Pankreaskopf verlaufenden Ductus choledochus münden, sind Gallengangsystem und Pankreas fast immer miteinander verbunden. Bei einem Abflusshindernis im Bereich der Papilla Vateri kann so ein Gallerückstau auch bei getrennten Mündungen des Ductus choledochus und Ductus pancreaticus in das Duodenum zu einer Pankreatitis führen.
Physiologie
Das Pankreas hat zwei voneinander unabhängige Pankreas:PhysiologieFunktionen: eine endokrine und eine exokrine Funktion. Endokrin steht die Regulierung des Glukose-Stoffwechsels durch Insulin im Vordergrund, exokrin die intestinale Verdauung durch verschiedene Enzyme im Pankreassekret.
Endokrine Hormone
Verstreut im exokrinen Drüsengewebe liegen die sogenannten Langerhans-Inseln, in denen Hormone gebildet werden, v. a. Langerhans-InselnInsulin (in den B-Zellen), Glukagon (in den A-Zellen) und Somatostatin (in den D-Zellen). Das endokrine Gewebe macht 1–2 % des Pankreas aus (Tab. 7.10).
Exokrine Funktion
Das Pankreas produziert täglich ca. 2 l Pankreas:exokrine Funktionalkalischen Pankreassaft mit einem pH um 8,5. Die Sekretion wird der Nahrungsaufnahme angepasst. Das Pankreassekret enthält neben Wasser und Bikarbonat v. a. PankreassekretEnzyme und in geringer Menge alkalische Phosphatase und karzinoembryonales Antigen (CEA) sowie CA 19–9. CEA und CACA 19-9:Pankreassekret 19–9CEA (karzinoembryonales Antigen):Pankreassekret dienen beide im Serum als Tumormarker. Einige Enzyme werden in ihrer aktiven Form produziert, z. B. -Amylase und Lipase, andere<03B1>-Amylase:Pankreas als Proenzyme, z. B. Trypsinogen, LipaseChymotrypsinogen und Phospholipase A, die im Duodenum durch Enzyme der Duodenalschleimhaut aktiviert werden (Tab. 7.11). Das sezernierte Eiweiß Lithostatin verhindert, dass die im Pankreassekret Lithostatinzahlreichen Kalziumionen kristallisieren.
Um eine Selbstandauung durch die Enzyme zu vermeiden, produziert das Pankreas Inhibitoren, die eine Aktivierung der Enzyme innerhalb des Pankreas verhindern.
Um eine Selbstandauung durch die Enzyme zu vermeiden, produziert das Pankreas Inhibitoren, die eine Aktivierung der Enzyme innerhalb des Pankreas verhindern.
Regulierung der exokrinen Sekretion
Zephale Phase
Bereits die Erwartung, der Anblick oder Pankreassekretion:exokrine, RegulationGeruch von Essen führt direkt über den N. vagus und indirekt, z. B. über Cholezystokinin, zu einer gesteigerten Pankreassekretion.
Gastrale Phase
Im Wesentlichen zwei Mechanismen beeinflussen die Pankreassekretion:
  • Eine Dehnung der Magenwand führt zu einem Reiz des N. vagus.

  • Menge und Konzentration des Nahrungsbreies, die der Magen in das Duodenum gibt, beeinflussen Menge und Zusammensetzung des Pankreassekrets.

Intestinale Phase
Bei einer Reizung der Duodenalschleimhaut durch Salzsäure, Gallensäuren und Nahrungsmittel sezernieren endokrine Zellen in der Mukosa die Hormone Cholezystokinin (Pankreozymin) und Sekretin. Sekretin stimuliert v. a. die Wasser- und Bikarbonat-Sekretion im Pankreas, Pankreozymin und der N. vagus die Enzymsekretion (Abb. 7.66).
Erst wenn die Sekretionsleistung auf weniger als 20 % fällt, kommt es zu klinischen Symptomen. Individuell unterschiedlich können Enzyme aus dem Magen oder Duodenum die Funktion der Pankreasenzyme übernehmen, sodass der Grad der Pankreaszerstörung stark von dem Grad der Funktionseinschränkung abweichen kann.
Regeneration
Das Pankreas kann sich nach Entzündungen gut Pankreas:Regenerationregenerieren, wenn keine hemmenden Einflüsse vorliegen. Besonders Alkohol und ein gestörter Abfluss des Pankreassaftes stören die Regeneration.
Nach Resektionen kann das Pankreas zumindest teilweise nachwachsen. Bei Pankreasteilresektionen im Säuglingsalter wächst das Pankreas sogar oft zu einer Größe nach, die der gesunder Kinder entspricht.

Diagnostisches Vorgehen

Exokrine Funktion
Hinweise auf eine exokrine Pankreaserkrankungen:exokrineFunktionsstörung sind Gewichtsverlust und Fettstuhl (Steatorrhö) mit voluminösen, übel riechenden und fettglänzenden Stühlen.
Labor
Lipase
Die Lipase ist ein pankreasspezifisches Enzym, das auch aus LipaseAszites und Aszites:LipasePleuraerguss Pleuraerguss:LipaseLipase:Aszitesbestimmt werden kann. Es kommen zwar Lipase:Pleuraergussauch nichtpankreatische Lipasen vor, wie etwa die Lipoprotein-Lipase der Endothelzellen, diese haben jedoch andere strukturelle und funktionelle Merkmale. Ein weiteres Pankreasenzym ist die -Amylase. Sie kommt jedoch auch in den <03B1>-Amylase:PankreasSpeicheldrüsen vor und wird wegen ihrer geringen Spezifität heutzutage kaum noch zur Beurteilung der Pankreatitis bestimmt.
Eine Erhöhung der Lipase (bzw. weniger spezifisch auch der -Amylase) weist auf eine akute Pankreatitis oder einen akuten Schub einer chronischen Pankreatitis hin. Eine Erniedrigung kann Hinweis auf ein fortgeschrittenes Stadium einer chronischen Pankreatitis sein (Kasten Differentialdiagnose erhöhter Pankreasenzyme).

GUT ZU WISSEN

Differentialdiagnose erhöhter Pankreasenzyme

Lipase

  • Anstieg im Serum 5–6 h nach Beginn der Lipase:erhöhte, DifferentialdagnoseErkrankung. Die Erhöhung hält bei akuter PankreatitisPankreatitis:akuteLipase:Pankreatitis 3–6 d oder Wochen an; die Höhe des Anstiegs lässt keinen Rückschluss auf die Prognose zu.

  • massive Erhöhung bis 80fach bei akuter Pankreatitis bzw. bei einem Schub einer chronischen PankreatitisPankreatitis:chronischeLipase:Pankreatitis

  • bis 12- bis 15fache Erhöhung nach ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie):Lipase, erhöhteERCP(nur bei korrespondierenden Schmerzen als pathologisch zu werten!)

  • bis 5fache Erhöhung bei akutem Abdomen, z. B. bei Cholezystitis:Lipase, erhöhteCholezystitis, Ileus:Lipase, erhöhteIleus, Niereninsuffizienz:Lipase, erhöhteNiereninsuffizienz oder diabetischer KetoazidoseKetoazidose:diabetische

  • Die Lipase kann falsch positiv (maximal 2- bis 3fach der Norm) erhöht sein bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, diabetischer Ketoazidose und bei postoperativen Patienten nach größeren, z. B. thorakalen Eingriffen.

Ein länger bestehender Anstieg ist auf eine Pankreaspseudozysten:Lipase, erhöhtePankreaspseudozyste verdächtig.

-Amylase

  • Anstieg ab 5–6 h Pankreasenzyme:erhöhtenach Beginn der Erkrankung. Am aussagekräftigsten ist eine Erhöhung in den ersten 24 h. Die Erhöhung hält bei akuter Pankreatitis 2–5 Tage und bei chronischer Pankreatitis auch mehrere Wochen an.

  • Erhöhung über das Vierfache der Norm: akute Pankreatitis, Schub einer chronischen Pankreatitis.

  • Erhöhung bis zum Dreifachen der Norm nach ERCP, beim akuten Abdomen, z. B. bei Cholezystitis, perforiertem Ulcus duodeni, Ileus, Mesenterialinfarkt, gelegentlich bei Salpingitis oder Tubenruptur.

  • Differenzierung der Isoenzyme wird bei erhöhter -<03B1>-Amylase:erhöhte, DifferentialdiagnoseAmylase ohne weiteren Hinweis auf eine Pankreaserkrankung erforderlich (klinisch von geringerer Bedeutung).

  • Wiederanstieg oder fehlender Abfall der -Amylase weist auf eine Pankreaspseudozyste hin.

  • -<03B1>-Amylase:erniedrigteAmylase fällt innerhalb von zwei Tagen relativ schnell ab, sodass sie z. B. bei schon länger zurückliegendem Schmerzbeginn bereits wieder normal sein kann.

Die Diagnose einer chronischen Pankreatitis im Frühstadium ist mit einer Enzymbestimmung nicht möglich, da die Enzyme außer im akuten Schub meistens normal sind. Allerdings sind erhöhte Werte Anlass, eine sorgfältige Untersuchung des Pankreas mit Sonografie und Funktionstests durchzuführen. Zur Verlaufsbeobachtung einer chronischen Pankreatitis eignen sich die Enzyme nur bedingt.
Trypsin, Pankreaselastase 1, Phospholipase A2
Diese Enzyme werden Trypsin:Bestimmungnicht Pankreaselastase 1:Bestimmungroutinemäßig bestimmt, sind aber z. T. für Gewebeschädigung sensitiver und spezifischer als die Lipase. Besonders Pankreaselastase 1 fällt sehr langsam über 2 Wochen Phospholipase A2:Bestimmungab.
Funktionstests
Die Funktionstests erfassen die exokrine Pankreasfunktion Pankreasfunktion:exokrineund Pankreaserkrankungen:exokrinewerden v. a. für die Diagnostik und Verlaufskontrolle der chronischen Pankreatitis eingesetzt. Die Tests, bei denen über Sonden vor und nach Stimulierung des Pankreas Duodenalsaft abgesaugt wird, messen Funktionsstörungen zwar empfindlicher (höhere Sensitivität), werden aber wegen der höheren Belastung des Patienten seltener als orale Funktionstests durchgeführt. Häufiger verwendete Funktionstests sind:
  • Elastase 1 im StuhlElastase 1:im Stuhl: Die Stuhluntersuchung:Elastase 1Pankreaserkrankungen:Elastase 1 im StuhlKonzentration dieses Enzyms im Elastase 1:im StuhlStuhl (normal > 200 mg/dl) spiegelt die exokrine Funktion des Pankreas wider. Es wird durch eine Pankreasenzymsubstitution nicht verändert und eignet sich daher zur Verlaufsbeurteilung unter Enzymsubstitution. Erniedrigte Werte bei unklarer chronischer Diarrhö sprechen für eine exokrine Pankreasinsuffizienz als Ursache der Diarrhö. Falsch positive Ergebnisse bei flüssigem Stuhlgang. Da die heutigen Tests spezifisch die humane Elastase bestimmen, ist eine Beurteilung auch unter Substitution mit Enzympräparaten möglich, die meist aus dem Schweinepankreas stammen.

  • Pankreolauryl-Test (PABA-Test): Ein Pankreolauryl-Test (PABA-Test):PankreaserkrankungenPankreaserkrankungen:Pankreolauryl-Test (PABA-Test)PABA-Test (Pankreolauryl-Test)oral gegebenes Tripeptid (PABA) wird durch Pankreasesterasen gespalten und nachfolgend werden die Abbauprodukte im Urin oder Serum bestimmt. Alternative zur Elastasebestimmung im Stuhl bei flüssigem Stuhlgang.

  • Bestimmung des Chymotrypsins im StuhlChymotrypsin:im Stuhl: Stuhluntersuchung:Chymotrypsinist der Pankreaserkrankungen:Chymotrypsin im StuhlElastase-Bestimmung in Bezug auf Sensitivität und Spezifität unterlegen.

  • Stuhlgewicht und Stuhlgewicht:PankreaserkrankungenFettgehalt des StuhlsPankreaserkrankungen:Stuhlgewicht: Stuhlfettbestimmung:PankreaserkrankungenFettgehalt:des Stuhlsliefert einen Pankreaserkrankungen:Stuhlfettbestimmunggroben Anhalt für die Pankreasfunktion. Bei vermehrter Fettausscheidung von > 7 g/Tag ist die exokrine Leistung auf < 25 % gesunken. Der Test ist nur noch von geringer klinischer Relevanz.

  • Sekretin-Pankreozymin-Test (Sekretin-Pankreozymin-Test:PankreaserkrankungenSekretinPankreaserkrankungen:Sekretin-Pankreozymin-Test-Cholezystokinin-Test oder Sekretin-Cholezystokinin-Test:PankreaserkrankungenPankreaserkrankungen:Sekretin-Cholezystokinin-TestSekretin-CCK-Test): Eine doppelläufige Duodenalsonde wird gelegt, über das eine Lumen kontinuierlich der Magensaft abgesaugt, über das andere fraktioniert Duodenalsekret jeweils vor und nach Stimulation mit Sekretin und Pankreozymin i. v. gewonnen. Dieser klassische und relativ präzise Test (Goldstandard) ist für den klinischen Alltag meist zu umständlich, wird in Zentren aber in Studien eingesetzt.

Endokrine Funktion
Störungen der endokrinen FunktionPankreasfunktion:endokrine sind meistensPankreaserkrankungen:endokrine eine gestörte Glukose-Toleranz oder ein manifester Diabetes mellitus. Zur Abklärung der Sekretionsreserve der B-Zellen wird die Insulinsekretion nach Glukose-Belastung gemessen (oraler Glukosetoleranz-Test, oGTT, 9.1.5) oder mindestens zweimal der Nüchternblutzucker bestimmt. Selten treten endokrin aktive Tumoren (7.3.6) auf, bei denen dann gezielt die entsprechenden Hormone – z. B. Gastrin bei Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom – bestimmt werden.
Bildgebende Verfahren
Sonografie und Endosonografie
Die Abdomensonografie erlaubt in 80 % eine gute Pankreaserkrankungen:SonografiePankreaserkrankungen:bildgebende VerfahrenBeurteilung von Größe Sonografie:Pankreaserkrankungenund Struktur des Pankreas und ist deshalb der erste bildgebende Untersuchungsschritt. Gelegentlich erschweren Adipositas oder Meteorismus allerdings eine Beurteilung. Bei einer akuten Pankreatitis dient die Sonografie weniger der Diagnosestellung, welche durch Klinik und Labor gesichert wird, als vielmehr der Beurteilung des Krankheitsverlaufs, der Erkennung von Komplikationen (z. B. Nekrosestraßen, Pseudozystenbildung) und der ätiologischen Zuordnung, z. B. durch Beurteilung der Gallenwege und des D. pancreaticus.
Eine spezielle sonografische Technik stellt die Endosonografie dar, Endosonografie:Pankreaserkrankungenbei der der Pankreaserkrankungen:EndosonografieSchallkopf über ein Endoskop eingeführt und vom Lumen des Magens oder des Duodenums aus geschallt wird. Auf diese Weise sind Prozesse im Pankreas ab einer Größe von wenigen Millimetern erkennbar. Insbesondere beim Tumorstaging ist die Endosonografie für das T-Stadium der konventionellen Sonografie und dem CT überlegen (Abb. 7.67). Ergänzend zur Charakterisierung entzündlicher Prozesse, Lokalisation von Steinen und zystischen Läsionen sowie zur Steuerung endoskopischer Punktionen im Pankreasbereich erlangt die Endosonografie eine zunehmende Rolle in interventionellen Verfahren (Zystendrainage/Zugang ins Retroperitoneum zur endogastralen Nekosektomie).
Computertomografie, MRT
Mit dem CT oder dem MRT gelingen eine gute Pankreaserkrankungen:CT/MRTDarstellung der Größe und Struktur des Pankreas. Sie werden ergänzend zu Sonografie und Endosonografie eingesetzt:
  • wenn eine sonografische Beurteilung unzureichend ist, z. B. bei Meteorismus

  • bei einer akuten Pankreatitis, um das Ausmaß der Organveränderung und evtl. extrapankreatischer Nekrosen zu erfassen. Allerdings ist auch hier eine Beurteilung der Nekrosen oft erst nach > 48 h sinnvoll.

  • vor einer Operation als zusätzliches Verfahren, z. B. zum Erfassen von N- und M-Stadium bei Pankreaskarzinom.

  • das CT zur Nadelführung bei Feinnadelpunktionen (s. u.) und perkutaner Blockade des Plexus coeliacus zur Schmerzbehandlung, z. B. bei chronischer Pankreatitis (nachrangig nach Endosonografie).

MRCP
Die Darstellung von Gallenwegen und Pankreasgangsystem im MRT ( MRCP, Pankreaserkrankungen:MRCPMagnetresonanzcholangiopankreatografie) kann MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie):Pankreaserkrankungenkombiniert werden mit einem MRT des Oberbauchs. Grobe Gangveränderungen, Steine und Tumoren können inzwischen in der MRCP recht sensitiv erfasst werden, das MRT des Oberbauches ermöglicht eine zeitgleiche Darstellung der komplementären Organstrukturen und ihrer Pathologie.
Im Vergleich zur ERCP ist die Darstellung feiner Gangveränderungen allerdings noch unzureichend (z. B. bei chronischer Pankreatitis oder bei PSC) und es fehlt die Möglichkeit zur Intervention, z. B. bei Steinleiden.
ERCP und ERC
Die endoskopische retrograde Pankreaserkrankungen:ERCPERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie):PankreaserkrankungenERC (endoskopisch rertrograde Cholangiografie):PankreaserkrankungenCholangio(pankreato)grafie (Abb. 7.68Pankreaserkrankungen:ERC) erlaubt die Beurteilung des Pankreasgangs, inzwischen wird sogar an einer endoskopischen Beurteilung des Pankreasgangs (Pankreatoskopie) gearbeitet. Allerdings ist sie als diagnostische Maßnahme weitgehend durch die Endosonografie und die radiologisch bildgebenden Verfahren abgelöst worden und hat ihre Bedeutung eher in der Behandlung (Drainagen bei Ikterus/Steinentfernung etc.).
Eine ERCP kann eine Pankreatitis auslösen oder verstärken. Diese Post-ERCP-Pankreatitis ist der Grund, dass die Indikation zur ERCP heute fast nur noch besteht, wenn auch eine therapeutische Intervention damit verbunden ist.
Abdomen-Übersicht
Eine Röntgenaufnahme des AbdomensPankreaserkrankungen:Abdomenübersichtsaufnahme gehört durch die Entwicklung von Sonografie und Computertomografie nicht mehr zur Routinediagnostik von Pankreaserkrankungen (Abb. 7.69). Wertvoll ist die Abdomenübersicht allerdings immer bei der Differenzialdiagnose eines akuten Abdomens, um Ileuszeichen zu erkennen.
Angiografie
Eine Angiografie kann bei der Lokalisation von Pankreaserkrankungen:Angiografieendokrinen Tumoren und Gefäßanomalien hilfreich sein.
Feinnadelpunktion
Eine sonografisch, Pankreaserkrankungen:Feinnadelpunktionendosonografisch oder CT-gesteuerte Feinnadelpunktion kann bei V. a. infizierte Pankreasnekrosen oder -pseudozysten einen Keimnachweis ermöglichen oder Prozesse unklarer Dignität (gutartiger oder bösartiger Prozess) abklären.

Akute Pankreatitis

Eine akute Entzündung des Pankreas entsteht am Pankreatitis:akutehäufigsten durch eine Choledocholithiasis (biliäre Choledocholithiasis:Pankreatitis, akutePankreatitis) oder durch exzessiven Alkoholgenuss. Alkoholabusus:Pankreatitis, akuteLeitsymptome sind Pankreatitis:akuteabdominelle Schmerzen und die Erhöhung der Lipase. Durch inadäquate Aktivierung von pankreatischen Verdauungsenzymen geht die schwere akute Pankreatitis mit einer starken systemischen Inflammation einher, die in ein SIRS (13.6) mit Multiorganversagen und hoher Letalität münden kann. Bei der akuten Pankreatitis kann es sich um ein einmaliges Ereignis handeln, oft kommt es jedoch zu Rezidiven (Abb. 7.70).
Klinik
Typisch ist der abrupt einsetzende, heftige, Pankreatitis:akutebohrend oder dumpf empfundene Oberbauchschmerz, der häufig Pankreatitis:akutegürtelförmig in den Rücken ausstrahlt. Bei biliärer Genese können gleichzeitig sich überlagernd rechtsseitige, ggf. kolikartige Oberbauchschmerzen bestehen. Oft bestehen Übelkeit und Erbrechen. Meteorismus und verminderte bis fehlende Darmgeräusche weisen auf einen paralytischen (Sub-)Ileus Ileus:paralytischerhin. Subileus:paralytischerBegleitende Allgemeinveränderungen können von Fieber bis zu Schockzeichen reichen (Tab. 7.12).
Schock:Pankreatitis, akuteTypisch ist der Gummibauch, eine elastische Bauchdeckenspannung bei oft gleichzeitig bestehendem Meteorismus. Grund ist eine peritoneale Reizung. Zeichen einer Peritonitis, wie z. B. ein brettharter Bauch und Klopfschmerzen, sprechen für bakteriell infizierte Nekrosen.
In 10–20 % kann sich eine hämorrhagisch-nekrotisierende Pankreatitis entwickeln, die in 20–80 % letal verläuft. Ein Hinweis auf Nekrosen können in Einzelfällen petechiale Blutungen oder Hämorrhagien, besonders periumbilikal (Cullen-Zeichen, Abb. 7.71Cullen-Zeichen:Pankreatitis, akutePankreatitis:akute) oder in den Flanken (Grey-Turner-Zeichen, Abb. 7.72) sein.
Ein Ikterus deutet auf einen Gallengangsverschluss im Bereich des Pankreaskopfes als Ursache der Pankreatitis hin. Hinweise auf einen chronischen Alkoholkonsum sprechen für eine alkoholbedingte Pankreatitis.
Die Alkoholabusus:Pankreatitis, akuteSchmerzen beiPankreatitis:akute Pankreaserkrankungen sind fast immer viszerale Schmerzen, d. h., sie sind dumpf, schlecht lokalisierbar sowie länger anhaltend. Erst wenn das parietale Peritoneum mitbetroffen ist, kommt es zu einem somatischen, d. h. scharfen, gut lokalisierbaren Schmerz. Dann ist der Krankheitsprozess aber schon weit fortgeschritten und hat weiter entfernte Strukturen – u. a. das parietale Peritoneum – erreicht.
Einteilung (Atlanta-Klassifikation)
Verschiedene klinische und Pankreatitis:akutePankreatitis:akuteCT-Scoring-SystemeAtlanta-Klassifikation:Pankreatitis, akute versuchen, frühzeitig diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einem schweren Verlauf der akuten Pankreatitis bedroht sind. Aus prognostischen Gründen ist für sie eine besonders engmaschige, intensivmedizinische Betreuung notwendig. Die sog. Atlanta-Klassifikation teilt die akute Pankreatitis klinisch ein in:
  • leichte Pankreatitis: mäßige Schmerzen, Enzymanstieg, geringe Pankreatitis:leichteabdominelle Symptomatik. Leichte Verläufe gehen mit einem Pankreasödem einher, das wieder zurückgeht und keine oder nur geringe Parenchymschäden hinterlässt. Die Letalität liegt um 1 %. Leichte Fälle werden leicht übersehen. Andererseits können Patienten mit rezidivierenden Pankreatitiden das Anfangsstadium oft genau erkennen und entsprechende Maßnahmen einleiten, z. B. Arztbesuch oder Nahrungskarenz.

  • schwere Pankreatitis: lokale Komplikationen (Nekrose, Abszess,Pankreatitis:schwere Pseudozyste) und/oder Organkomplikationen an einem oder mehreren extrapankreatischen Organen treten in Erscheinung, z. B. akutes NierenversagenNierenversagen:akutes, Acute ARDS (acute respiratory distress syndrome):Pankreatitis, schwererespiratory distress syndrome (ARDS), disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) u. a.

Als prognostisch ungünstige Laborwerte gelten ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP), Pankreatitis:akuteerniedrigtes Seriumkalzium, erhöhter Hämatokrit, deutliche Hyperglykämie, erhöhtes Kreatinin und Laktadehydrogenase (LDH), nicht aber der Lipasewert.
Nach den betroffenen Pankreasteilen in den bildgebenden Untersuchungen kann zwischen Pankreaskopf-, Pankreasschwanzpankreatitis oder Entzündung des gesamten Pankreas unterschieden werden.
Komplikationen
Die Komplikationen der akuten Pankreatitis:akutePankreatitis sind mannigfaltig und können lokal oder systemisch sein (Kasten Komplikationen der akuten Pankreatitis und Abb. 7.73).

GUT ZU WISSEN

Komplikationen der akuten Pankreatitis

Lokale Komplikationen

  • Bildung von Pankreaspseudozysten:Pankreatitis, akutePankreaspseudozysten, Einblutung in Pseudozysten, Kompression der Gallenwege durch Pseudozysten

  • Bakterielle Superinfektion von Nekrosen

  • Strikturen des Pankreasgangs oder Ductus choledochus mit weiteren Pankreatitiden und Galleaufstau. Ist eine endoskopische Behandlung erfolglos, sollte operiert werden (Pankreatojejunostomie).

Systemische Komplikationen

  • Paralytischer IleusIleus:paralytischerPankreatitis:akute als Folge der peritonitischen Reizung mit Flüssigkeitsverlust in den Darm und evtl. Schock

  • Hyperglykämie:Pankreatitis, akuteHyperglykämiePankreatitis:akute: meist vorübergehend, bei nekrotisierender Pankreatitis entwickelt sich evtl. ein pankreopriver (d. h. durch B-Zell-Untergang ausgelöster) dauerhafter Diabetes mellitus.

  • Hypokalzämie:Pankreatitis, akuteHypokalzämiePankreatitis:akute durch Bindung von Kalzium in Fettgewebsnekrosen und Hypalbuminämie. Die Hypokalzämie kann zu tetanischen Krämpfen führen.

  • Herzrhythmusstörungen:Pankreatitis, akuteHerzrhythmusstörungenPankreatitis:akute und Krämpfe durch Hypokalzämie und/oder Hypokaliämie

  • Pleuraergüsse als Pleuraerguss:Pankreatitis, akutePankreatitis:akutesympathische Reizergüsse

  • Intraabdominelle Blutung aus Erosionen oder Ulzera in den Magen-Darm-Trakt, in eine Pseudozyste oder durch Arrosion größerer Gefäße in die freie Bauchhöhle.

  • Systemisches Inflammationssyndrom (SIRS),SIRS:Pankreatitis, akutePankreatitis:akute dadurch

    • prärenales akutes NierenversagenNierenversagen:akutes (ANV)

    • Acute respiratory distress syndrome (ARDS)

    • disseminierte intravasale DIG (disseminierte intravasale Gerinnung):Pankreatitis, akuteGerinnung (DIC)

    • Sepsis:Pankreatitis, akuteSepsis, septischer SchockSchock:septischer (meist ausgehend von Darmkeimen, die über Nekrosen oder paralytischen Darm die Blutbahn erreichen)

    • Laktatazidose:Pankreatitis, akuteLaktatazidosePankreatitis:akute

MERKE

Die Kombination verschiedener Komplikationen kann in ein Multiorganversagen münden und erklärt die hohe Sterblichkeit der akuten nekrotisierenden Pankreatitis!

Zu einer bakteriellen Infizierung von Nekrosen kommt es bei nekrotisierender Pankreatitis in 40 % der Fälle (Abb. 7.74). Meist werden Keime des Gastrointestinaltrakts in den Nekrosen nachgewiesen. Hinweise sind hohes Fieber, starke Leukozytose, zunehmende Bauchschmerzen. Bereits bei Verdacht wird eine Antibiose eingeleitet. Mit einer diagnostischen Feinnadelpunktion kann versucht werden, den Keim zu bestimmen. Bei komplizierten superinfizierten Nekrosen kann heute endoskopisch interventionell ein Debridement über einen endosonografisch gesteuerten Zugang durchgeführt werden. Bei sehr ausgeprägten Nekrosestraßen mit Superinfektionen wird operativ vorgegangen.
In 30–50 % der Fälle entwickelt sich eine Pankreaspseudozyste, die vonPankreaspseudozysten:Pankreatitis, akute Pankreatitis:akutewenigen Zentimetern bis mehr als 20 cm groß werden kann. Es handelt sich um abgekapselte Ergüsse ohne Epithelauskleidung mit oder ohne Verbindung zum Pankreasgangsystem. Hinweise auf eine Pseudozyste sind anhaltende Schmerzen und anhaltend hohe oder wieder ansteigende Serumamylase-Spiegel trotz Therapie. Der Nachweis gelingt durch Sonografie oder CT. Akute Zysten verschwinden in 50 % spontan. Große Zysten ohne Zeichen einer Remission sollten behandelt werden, da sie rupturieren, sich bakteriell infizieren können oder zu Einblutungen neigen. Bevorzugt werden heutzutage endosonografisch gesteuerte endogastrale-/duodenale Drainagen, eine Operation ist nur noch selten nötig.
Ätiologie und Pathogenese
Gallenwegserkrankungen, meist Pankreatitis:akuteCholedocholithiasis, und Choledocholithiasis:Pankreatitis, akutePankreatitis:akuteAlkohol sind mitAlkoholabusus:Pankreatitis, akute Abstand Pankreatitis:akutedie häufigsten Ursachen für eine akute Pankreatitis. In etwa 25 % der Fälle bleibt die Ursache ungeklärt. Seltene Ursachen Kasten Ursachen für eine akute Pankreatitis.

GUT ZU WISSEN

Ursachen für eine akute Pankreatitis

Sehr häufig sind

  • Gallenwegserkrankungen mit 50–60 % der Fälle (meist Choledocholithiasis; relativ häufig nur Mikrolithiasis! – relativ häufig nach einer Gravidität)

  • Alkoholmissbrauch mit 20–40 % der Fälle.

Seltenere Ursachen

  • medikamentös (meist leichte Pankreatitis): Thiazid-Diuretika, Furosemid, Steroide, Aminosalicylsäure-Präparate, Azathioprin, Interferon u. v. a.

  • nach ERCP, Sphincter-Oddi-Manometrie oder traumatisch (stumpfes Bauchtrauma oder postoperativ)

  • Infektionen, z. B. Salmonellen:Pankreatitis, akuteSalmonellen, Mumps:Pankreatitis, akuteMumps, Hepatitis:Pankreatitis, akuteHepatitis, Adenoviren:Pankreatitis, akuteAdeno- oder Coxsackie-Coxsackie-Viren:Pankreatitis, akuteViren (eher leichte Begleitpankreatitis)

  • PankreaskarzinomPankreaskarzinom:PankreatitisPankreatitis:akute (bei idiopathischer Pankreatitis bei Patienten > 50 Jahre daran denken!)

  • begleitend bei Sprue (Papillenstenose!)Papillenstenose:Pankreatitis, akutePankreatitis:akute oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn des Duodenums)

  • bei Anlagestörungen: Pancreas divisumPancreas:divisum

  • AutoimmunpankreatitisAutoimmunpankreatitis: Es werden gelegentlich begleitend verschiedene AK im Serum nachgewiesen, deren pathogenetischer Stellenwert für die akute Pankreatitis unklar ist. Andererseits gibt es akute Begleitpankreatitiden bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus Lupus erythematodes:Pankreatitis, akuteerythematodes und Panarteriitis Pankreatitis:autoimmunePanarteriitis nodosa:Pankreatitis, akutenodosa.

  • hereditäre Pankreatitis:hereditärePankreatitis: Assoziation mit einigen definierten Gendefekten (z. B. Mutationen im kationischen Trypsinogen, Mutationen im Serinprotease-Inhibitor Kazal Typ-I-SPINK), diese geht häufig in eine chronische Pankreatitis über)

  • primärer HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismus:primärer (Hyperkalzämie)

  • schwere Hypertriglyzeridämie:Pankreatitis, akuteHypertriglyzeridämie.

Typische Auslöser der Erkrankung Pankreatitis:akutesind ein Steinabgang oder ein AlkoholexzessPankreatitis:akute. Die sich anschließenden pathogenetischen Vorgänge sind aber noch nicht bis ins Detail geklärt. Einen schematischen Überblick gibt Abb. 7.75.
Verschiedene Noxen können zu einem Ödem des Pankreasparenchyms führen. Beschränkt sich der Schaden auf diese Ödementwicklung und kommt es nicht zur Enzymfreisetzung, zeigt sich klinisch meist ein leichter Verlauf und in der Regel ist eine Restitutio ad integrum zu erwarten. Durch direktes Einwirken von Noxen oder über Mikrozirkulationsstörungen, Ödem und lokale Azidose können aber auch Enzyme, v. a. Trypsinogen, freigesetzt und aktiviert werden. Die Folgen der ungesteuerten Enzymfreisetzung sind vielgestaltig:
  • Selbstverdauung des Pankreas bis Pankreatitis:akutezur vollständigen Zerstörung

  • retroperitoneale Nekrosen, seltener Nekrosen in Pankreatitis:akuteNieren, Herz und Gehirn durch freigesetzte Enzyme

  • Fettgewebsnekrosen durch Fettgewebsnekrosen:Pankreatitis, akutePankreatitis:akuteÜbertritt von Enzymen in die freie Bauchhöhle mit Kalzium-Einlagerungen ( Hypokalzämie), peritonitischer Reizung und Aszites ( Plasmaverlust)

  • Schmerzen und Pankreatitis:akuteMikrozirkulationsstörungen durch Mikrozirkulationsstörungen:Pankreatitis, akutePankreatitis:akutefreigesetztes Kallikrein und Kinine

  • Gerinnungsstörungen als Gerinnungsstörungen:Pankreatitis, akutePankreatitis:akuteSchockfolge oder als direkte Wirkung proteolytischer Enzyme

  • Entgleisung von Stoffwechsel sowie Wasser- und Elektrolythaushalt, besonders Hyperglykämie, Hypokaliämie und Hypokalzämie

  • Schock durch Schock:Pankreatitis, akutePankreatitis:akuteHypovolämiePankreatitis:akute. Zur Hypovolämie:Pankreatitis, akuteHypovolämie führen Pankreatitis:akuteu. a. Aszites, Blutung, Erbrechen, Ileus und vasoaktive Substanzen.

Diagnostisches Vorgehen
Neben dem typischen klinischen Bild basiert die Diagnose einer akuten Pankreatitis auf dem Nachweis erhöhter Pankreasenzyme (Lipase; 7.3.2) im Lipase:PankreatitisSerum. Weitere Laborwerte (s. u.) und die bildgebenden Verfahren (Sonografie, ggf. CT; s. u.) sichern die Diagnose, dienen der Ursachenklärung und zeigen die Schwere der Erkrankung an.
Die Differenzialdiagnose am Anfang Pankreatitis:akuteeiner akuten Pankreatitis entspricht in der Regel der des akuten Abdomens (6.7.1). Darüber hinaus muss differenzialdiagnostisch ein Herzinfarkt (Hinterwandinfarkt) ausgeschlossen werden, da sich die klinischen Beschwerden ähneln können und auch das EKG bei einer Pankreatitis ähnliche Veränderungen zeigen kann. Hier hilft neben Anamnese und körperlicher Untersuchung das Labor (s. u.), ergänzt durch die Troponin-Bestimmung als frühem Marker für einen Herzinfarkt (Tab. 7.13).
Labor
  • Anstieg der Serum-Lipase Pankreatitis:akutebis auf das 80-Fache, in der Regel um das 10–20-Fache der Norm

  • systemische Entzündungszeichen: Leukozyten, C-reaktives Protein; als zusätzliche und prognostische Hinweise auf einen schweren (oft nekrotisierenden) Verlauf: Anstieg von LDH, Blutzucker, Kreatinin, Hämatokrit; erniedrigtes Kalzium

  • Zeichen der Cholestase (GPT, Cholestase:Pankreatitis, akuteGOT, -GTPankreatitis:akute, AP, <03B3>-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase):Pankreatitis, akuteBilirubin; 7.1.3) als Hinweis auf eine biliäre Genese. Ein Anstieg der GPT (ALT) auf das Dreifache der Norm oder des Bilirubins auf > 1,35 mg/dl gelten als Hinweis auf eine biliäre Ursache der Pankreatitis.

  • Hämatokrit: wahrscheinlich geeigneter Parameter, um die Flüssigkeitstherapie zu steuern

  • Blutgasanalyse: zur Erfassung einer drohenden respiratorischen Insuffizienz und einer Azidose

  • Blutgerinnung: zur Erfassung einer drohenden disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC, 3.7.7)

  • Kreatinin: als Parameter der Nierenfunktion, Anstieg bei begleitendem akutem Nierenversagen.

Bildgebende Verfahren
  • Sonografie: Ödem, Sonografie:Pankreatitis, akuteAszites, Pankreatitis:akuteNekrosen, Pseudozysten, Gallen(weg)steine, Galleaufstau

  • CT bPankreatitis:akuteei unklaren Pankreatitis:akuteSonografiebefunden, ausbleibender klinischer Besserung innerhalb der ersten 3 Tage und präoperativ (Abb. 7.76); bei schweren Verläufen CT-Verlaufskontrollen (Ausmaß der Nekrosen, Pseudozystenbildung, Gasbildung im Gewebe als Zeichen bakterieller Superinfektion?)

  • Röntge-Thorax: evtl. linksseitiger Pleuraerguss durch Reizung der Pleura sowie basale Atelektasen. Eventuell Zeichen des Lungenversagens (ARDS)

  • bei V. a. biliäre Ursache und unklarem sonografischem Befund: Endsonografie

Therapie
Patienten mit schwerer Pankreatitis müssen Pankreatitis:akuteintensivmedizinisch behandelt werden.
Sobald klinisch oder sonografisch der Verdacht auf eine Obstruktion der Gallenwege als Ursache besteht, ist eine ERC indiziert, ggf. mit Papillotomie, Steinentfernung und evtl. Drainageeinlage.
Die Therapie verfolgt drei Hauptziele: Pankreas ruhig stellen, Schmerzen bekämpfen, Schock und Komplikationen vermeiden bzw. behandeln.
Pankreas ruhig stellen
  • Initial orale Nahrungs- und Flüssigkeitskarenz Pankreatitis:akuteund parenterale Ernährung, aber frühzeitiger Wiederbeginn einer enteralen Ernährung

  • Magensonde, um Magen- und Duodenalsekrete bei schwereren Verläufen und Darmatonie kontinuierlich abzusaugen

  • Magensäuresekretion Magensäuresekretionshemmung:Pankreatitis, akutePankreatitis:akutemedikamentös hemmen (i. d. R. mit Protonenpumpen-Inhibitoren, z. B. Pantoprazol).

Schmerz bekämpfen
Oftmals wird der Patient unter Pankreatitis:akuteNovalgin nicht Schmerztherapie:Pankreatitisbeschwerdefrei und die Behandlung muss durch Morphin-Derivate ergänzt werden. Nach Ausschöpfen der medikamentösen Schmerztherapie ist ein Periduralkatheter sinnvoll.
Schock und Komplikationen vermeiden
Für die Schockvermeidung ist eine Schock:Pankreatitis, akuteausreichende parenterale Pankreatitis:akuteFlüssigkeitszufuhr (meist mind. 3–5 Liter/Tag) sehr wichtig. Sie sollte möglichst nach dem ZVD gesteuert werden. Eine Steuerung nach dem Hämatokriten (Einstellung auf 30–35 %) scheint die Prognose ebenfalls günstig zu beeinflussen.
Die Studienlage zur systemische Antibiotikagabe zur Prophylaxe Pankreatitis:akuteeiner Sepsis bei Pankreatitis ist uneinheitlich. Klinisch entscheidet man sich bei einer nach Atlanta-Kriterien schweren Pankreatitis mit Fieber über 38 C für einen frühzeitigen empirischen Antibiotika-Einsatz. Gebräuchliche Substanzen sind Breitbandantibiotika aus der Imipenem-Gruppe oder eine Kombination aus Gyrasehemmer (z. B. Ciprofloxacin) plus Metronidazol i. v.
Bei unzweifelhafter biliärer Obstruktion (Ikterus, Steinnachweis, Erweiterung des DHC), insbesondere in Kombination mit Fieber, ist das Abflusshindernis mittels ERC als Notfallindikation zu beseitigen. Bei unsicherer Situation ist der Nutzen einer notfallmäßigen ERC nicht eindeutig erwiesen. Hier sollte eine rasche diagnostische Klärung, z. B. per Endosonografie, erfolgen und eine ERC nur bei sicherem Nachweis einer Obstruktion (beispielsweise durch einen impaktierten Stein) durchgeführt werden. Zur Prophylaxe von Thrombose und Verbrauchskoagulopathie wird Heparin gegeben.Heparin:Pankreatitis, akute
Ernährung
Pankreatitis:akuteIm Vordergrund steht zunächst die Pankreatitis:akuteFlüssigkeitssubstitution. Danach Pankreatitis:akutesollte begonnen werden, den Patienten enteral zu ernähren. Die Ernährung kann über eine Sonde erfolgen, und hat neben der nötigen Kalorienzufuhr das Ziel, eine Mukosaatrophie im Dünndarm zu verhindern; mehrere Studien belegen den Vorteil dieses Vorgehens gegenüber der früher proklamierten parenteralen Ernährung.
Operation
Eine Operationsindikation in Form von Debridements Pankreatitis:akutenekrotischen Gewebens ist streng zu stellen, da die Letalität von Eingriffen in der akuten Pankreatitis sehr hoch ist! Operationsindikationen sind zunehmende, nicht beherrschbare Komplikationen trotz Intensivtherapie, infizierte Nekrosen oder Pankreatitis:akuteinfizierte Pankreaspseudozysten.
Nekrosen werden heute allerdings zunehmend interventionell endoskopisch über einen meist perigastralen Zugangsweg behandelt. Der optimale Zeitpunkt zur Intervention ist schwierig; Konsens herrscht darüber, erst bei Superinfektion und möglichst nicht zu frühPankreatitis:akute zu intervenieren.

Chronische Pankreatitis

Die chronische Pankreatitis ist eine Pankreatitis:chronischefortschreitende Entzündung des Pankreas mit irreversiblen Schäden. Sie kann mit akuten Schüben (chronisch-rezidivierend) oder chronisch-progredient verlaufen. Gelegentlich wird noch die obstruktive chronische Pankreatitis als Sonderform geführt, bei der ein Gangverschluss zu Veränderungen führt, die nach Beseitigen des Hindernisses in der Regel reversibel sind.
Klinik (Tab. 7.14)
Typisch ist ein rezidivierender, selten ein persistierender Oberbauchschmerz, der in Pankreatitis:chronischeden Rücken ausstrahlen kann. Die Schmerzen treten oft bei oder nach einer Nahrungsaufnahme auf oder verstärken sich dann deutlich.

CAVE!

In knapp 10 % der Fälle bestehen keine Schmerzen.

Begleiterscheinungen sind Übelkeit, Völlegefühl und Meteorismus. Oft sind die Beschwerden abhängig von der Nahrungsaufnahme. In fortgeschrittenen Fällen zeigen sich Folgen der Funktionsausfälle des Pankreas: Zeichen der Malabsorption wie Gewichtsverlust, Fettstühle und Mangelerscheinungen (exokrine Insuffizienz) und Diabetes mellitus (endokrine Insuffizienz). Der Gewichtsverlust und die Mangelerscheinungen können aber auch Folge eines chronischen Alkoholkonsums sein.
Akute Schübe gleichen klinisch der akuten Pankreatitis.
Komplikationen
  • Pankreaspseudozysten (Pankreatitis:chronischePankreaspseudozysten:Pankreatitis, chronischeAbb. 7.77) sind bei Pankreatitis:chronischechronischen Pankreatitiden häufiger als bei akuten und bilden sich selten zurück. Zur Therapie der Pankreaspseudozysten 7.3.3.

  • Pankreasgangstrikturen Pankreasgangstrikturen:Pankreatitis, chronischePankreatitis:chronischeunterhalten ggf. die chronische Pankreatitis und sollten endoskopisch therapiert werden.

  • Gallengangsobstruktionen Pankreatitis:chronischekönnen Gallengangsobstruktionen:Pankreatitis, chronischezum Ikterus führen und sollten ebenfalls endoskopisch behandelt werden.

  • Gastrointestinale Blutungen Pankreatitis:chronischetreten Gastrointestinalblutungen:Pankreatitis, chronischebei 10 % der Patienten auf und sind häufiger Folge einer portalen Hypertonie durch eine Milzvenenthrombose oder einer begleitenden Lebererkrankung als von Blutungen aus Magen-Darm-Ulzera.

  • Malignome: Bei Patienten mit einer chronischen Pankreatitis ist die Inzidenz von PankreaskarzinomenPankreaskarzinom:Pankreatitis nachweislichPankreatitis:chronische erhöht.

Ätiologie
In den Industriestaaten ist in gut 80 % der Pankreatitis:chronischeFälle Alkoholabusus:Pankreatitis, chronischePankreatitis:chronischechronischer Alkoholkonsum die Ursache einer chronischen Pankreatitis. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist weniger eindeutig als bei der alkoholtoxischen Leberzirrhose, und auch die Häufigkeit der Erkrankung bei Überschreiten der kritischen Alkoholmenge (20 bis 30 g/d für Frauen und 40–50 g/d für Männer) ist deutlich geringer, sodass man von einem modulierenden Einfluss von genetischen und anderen Risikofaktoren ausgeht (z. B. Rauchen!).
Bei den Patienten finden sich häufig multiple Verkalkungen des Pankreas (kalzifizierende Form, Abb. 7.78), wobei diese Verkalkungen sowohl das Pankreatitis:chronischeGangsystem als auch das Parenchym betreffen können.
Weitere RisikofaktorenPankreatitis:chronische und Ursachen für Pankreatitis:chronischeeine chronische Pankreatitis sind:
  • eine Pankreasgang- und Papillenobstruktion bei Vernarbung, Tumor oder chronischer Entzündung in diesem Bereich

  • hereditäre Störungen (u. a. Punktmutation im Gen des kationischen Trypsinogens, PRSS1)

  • Bei einem Teil der Fälle vermutet man einen Autoimmunprozess als Ursache. Es werden AK gegen Laktoferrin oder Karboanhydratase II sowie eine Vermehrung von CD4- und CD8-Lymphozyten im peripheren Blut gefunden. Hier zeigt sich eine Sklerosierung des Pankreas (sklerosierende Form).

  • Rauchen als unabhängiger Risikofaktor der chronischen Pankreatitis.

Seltene Ursachen sind ein primärer HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismus:primärerPankreatitis:chronische mit chronischer Hyperkalzämie (oft mit Verkalkungen des Pankreas), eine Hyperlipidämie, Hyperlipidämie:Pankreatitis, chronischeMukoviszidose und in Dritte-Welt-Mukoviszidose:Pankreatitis, chronischeLändern ein chronischer Eiweißmangel.
Ein Viertel der Fälle einer chronischen Pankreatitis gelten als idiopathisch.
Pathogenese
Zur Pathogenese der durch Pankreatitis:chronischePankreatitis:chronischechronischen Alkoholabusus:Pankreatitis, chronischeAlkoholkonsum induzierten chronischen Pankreatitis existieren mehrere Modelle, wobei vermutlich eine Kombination dieser Faktoren eine Rolle spielt. So hat Alkohol und insbesondere sein erster Metabolit Azetaldehyd einen direkten toxischen Effekt auf die Azinuszelle. Eine besonders gut die Chronizität der Schädigung erklärendes Modell besagt, dass es in Analogie zur Pathogenese der alkoholischen Leberzirrhose zu rezidivierenden Entzündungsschüben mit sekundärer Kollagenbildung und Fibrose kommt. Hierbei stehen die pankreatischen Sternzellen (in Analogie zur Kupffer-Sternzelle bei der Leber) im Mittelpunkt des pathogenetischen Modells. Die postulierte Zusammensetzung des Pankreassekrets mit einem erhöhten Proteingehalt und herabgesetzter Löslichkeit für Kalzium durch Alkohol spielt vermutlich keine bedeutende Rolle.
Die Hyperkalzämie beim primären HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismus:primärerPankreatitis:chronische scheint die Pankreaszellen direkt zu schädigen. Es kommt dann auch zu hohen Kalzium-Konzentrationen in den Pankreasgängen, Kalzium fällt aus und behindert den Abfluss des Pankreassaftes.
Akute Schübe werden wahrscheinlich dann ausgelöst, wenn zusätzliche schädigende Einflüsse hinzukommen, z. B. ein Alkoholexzess oder ein biliärer Rückstau.
Diagnostisches Vorgehen
Wichtig ist, die Ätiologie zu klären, um Pankreatitis:chronischebehebbare Ursachen nicht zu übersehen. Daneben interessiert die Funktionsreserve des Pankreas, die mithilfe von Funktionstests abgeschätzt werden kann (7.3.2).
Häufig steht ein akuter Schub am Anfang einer chronischen Pankreatitis. Andere typische Zeichen einer chronischen Pankreatitis sind in der Regel Spätzeichen. Bei Verdacht kann sonografiert und die Lipase bestimmt werden. Erhöhte Werte stützen die Diagnose eines Schubs. Als Screening für die exokrine Funktion eignet sich am ehesten die Stuhlelastase. In der weiteren bildgebenden Diagnostik sind vor allem die abdominelle Sonografie, ergänzt durch die Endosonografie (Abb. 7.78 Endosonografie:Pankreatitis, chronischePankreatitis:chronischeund Abb. 7.79), geeignet, frühe morphologische Veränderungen zu zeigen. Die ERCP ist zwarERCP (endoskopische retrograde Cholangiopankreatografie):Pankreatitis, chronische sehr sensitiv Pankreatitis:chronischein der Beurteilung von Gangveränderungen, allerdings wird sie heute nur durchgeführt, wenn damit auch eine sinnvolle therapeutische Intervention verbunden werden kann, denn es besteht dabei das Risiko, einen akuten Schub zu induzieren. In Einzelfällen ist ein CT indiziert, um die weitere Umgebung des Pankreasorgans mit abzubilden (wenn die Sonografie nicht ausreicht).
Oft ist die Unterscheidung zwischen chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom nicht sicher möglich. Alle bildgebenden Verfahren können hier u. U. versagen. Dann muss ggf. eine Feinnadelpunktion durchgeführt werden (meist endosonografisch gesteuert). Wenn erforderlich, müssen die Untersuchungen in kurzen Zeitabständen wiederholt werden. Alternativ wird man in Zweifelsfällen eher zur Operation raten.
Kausale Therapie
Die Prognose ist v. a. vom weiteren Alkoholkonsum des Patienten abhängig.
Alkoholkarenz und Pankreatitis:chronischeinsbesondere der Verzicht auf Pankreatitis:chronischedas Rauchen als einen vermutlich entscheidenden Co-Faktor in der Progression sowie das Vermeiden pankreastoxischer Medikamente sind entscheidend. Alkoholkarenz vermindert in der Regel die Schwere und Häufigkeit akuter Schübe und die Geschwindigkeit der Pankreaszerstörung. Echte Stillstände mit Defektheilung sind allerdings selten. Medikamentös lässt sich die Entzündung nicht beeinflussen.
AbflussbehinderungenPankreatitis:chronische durch Gallenwegsteine und Strikturen sollten endoskopisch oder chirurgisch beseitigt werden. Endoskopisch können auch Steine und Strikturen des Pankreasgangs angegangen werden. Bei Strikturen wird meist ein Stent eingelegt. Operativ erfolgt bei starken Schmerzen meist eine Kombination eines drainierenden (Pankreatikojejunostomie) und eines resezierenden (limitierte Pankreaskopfexzision) Eingriffs im Sinne einer Operation nach Frey oder Beger.
Symptomatische Therapie
Die symptomatische Therapie hat vier Ziele:
  • Behandlung des akuten Schubs

  • Schmerzbehandlung

  • Substitution von Verdauungsenzymen bei exokriner Insuffizienz

  • Substitution von Insulin bei endokriner Insuffizienz.

Behandlung des akuten Schubs
Akute Schübe werden wiePankreatitis:chronische eine akute Pankreatitis behandelt (7.3.3).
Schmerzbehandlung
Schmerzen im Rahmen einer chronischen Pankreatitis Pankreatitis:chronischehaben viele Schmerztherapie:PankreatitisUrsachen:
  • Entzündung des Pankreasgewebes

  • Sekretaufstau in Pankreas- oder Gallengang

  • Pankreaspseudozysten, die die Pankreaskapsel dehnen oder auf Nachbarorgane drücken

  • Zweiterkrankungen wie Magen-Darm-Ulzera oder Diarrhö bei Maldigestion.

Besonders Steine im Pankreasgang können Schmerzen auslösen. Es kann versucht werden, den Gang endoskopisch zu sanieren (Papillotomie, Steinextraktion, Stent-Anlage). Gegebenenfalls ist die Kombination der Endoskopie mit einer extrakorporalen Lithotripsie (7.2.2) sinnvoll.
Können die Ursachen nicht beseitigt werden oder bestehen weiterhin Schmerzen, werden Schmerzmittel nach Bedarf gegeben. Um die Nebenwirkungen der systemischen medikamentösen Schmerztherapie zu vermeiden, können dem Patienten invasive Verfahren angeboten werden, z. B. die perkutane, CT-gesteuerte Blockade des Plexus coeliacus mit Medikamenten. Als letzte Möglichkeit bleibt, wie oben angeführt, eine Operation des Pankreas nach Frey oder Beger.
Die orale Gabe von Pankreasenzymen, um reflektorisch die Pankreassekretion zu hemmen und damit Schmerzen zu vermeiden, hat nur z. T. die gewünschte Wirkung, kann aber zur Linderung versucht werden.
Behandlung der exokrinen Insuffizienz
Bei der exokrinen InsuffizienzPankreasinsuffizienz:exokrinePankreatitis:chronischePankreatitis:chronische wird einerseits die Nahrung angepasst (Kasten Ernährung bei chronischer Pankreatitis), andererseits fehlende Pankreasenzyme Pankreasenzyme:Pankreatitis, chronischesubstituiert Pankreatitis:chronische(Pharma-Info Pankreasenyzme), meist Extrakte aus dem Schweinepankreas. Im Vordergrund steht die Substitution von Lipase.
Die Dosierung richtet sich nach der Stuhlfrequenz und dem Fettgehalt, der bei weniger als 15 g/d liegen sollte.
Da Lipase säurelabil ist, setzt man bei Patienten mit erhaltener Säuresekretion des Magens besonders verkapselte und damit säuregeschützte Präparate ein.

GUT ZU WISSEN

Ernährung bei chronischer Pankreatitis

  • kein Alkohol, kein Pankreatitis:chronischeNikotin

  • kohlenhydrat- und eiweißreiche Kost

  • Substitution der fettlöslichen Vitamine (A, D, E, K) bei nachgewiesenem Mangel

  • Elektrolytsubstitution: Kalzium, Eisen und Magnesium.

Behandlung der endokrinen Insuffizienz
Die Pankreasinsuffizienz:endokrinePankreatitis:chronischeendokrine Insuffizienz tritt meist erst nach der exokrinen Insuffizienz des Pankreas auf. Viele Patienten mit einem langsamen Verlauf der chronischen Pankreatitis können über längere Zeit mit einer Diät den Diabetes mellitus gut einstellen. Kommt es jedoch zu einem insulinpflichtigen Diabetes mellitus, so ist dessen Behandlung schwierig: Die hohe Insulin-Empfindlichkeit der Zielgewebe, die ebenfalls gestörte Glukagon-Sekretion, unregelmäßige Nahrungsaufnahme (z. B. durch Appetitlosigkeit) sowie die unausgeglichene exokrine Pankreasinsuffizienz mit schwankender Nahrungsabsorption machen die Insulin-Substitution zu einer schwierigen Gratwanderung. Oft ist eine häufige Gabe (> 5-mal täglich) von kurz wirksamem Insulin Insulin:Pankreatitis, chronischenotwendig.Pankreatitis:chronische

Pankreaskarzinom

Pankreatitis:chronischeDas Pankreaskarzinom ist der weitaus häufigste Tumor desPankreaskarzinom:von-bis Pankreas; es macht 2–3 % der malignen Tumoren aus. Fast immer handelt es sich um ein Adenokarzinom, das vom Gangepithel, seltener vom Azinusepithel ausgeht. Der Altersgipfel der Häufigkeit liegt zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr. Risikofaktoren sind neben dem Alter Rauchen, Pankreaskarzinom:Risikofaktorenchronische oder genetisch bedingte rezidivierende PankreatitisPankreatitis:rezidivierende, ein Pankreaskarzinom:Pankreatitismetabolisches Syndrom, bestimmte chemische Noxen sowie angeborene Faktoren (z. B. im Rahmen eines hereditären, nichtpolypösen Kolonkarzinomsyndroms, HNPCC, 6.5.9HNPCC:Pankreaskarzinom mit Tab. 6.10Pankreaskarzinom:HNPCC). Der Tumor geht einher mit bestimmten molekulargenetischen Veränderungen wie z. B. Mutationen der Onkogene K-ras, p53.
Über 70 % der Karzinome sind im Pankreaskopf lokalisiert. Die Prognose ist schlecht:Pankreaskopfkarzinom Die mittlere Überlebenszeit beträgt sechs Monate, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 2 und 4 %. Tumoren im Pankreaskörper und -schwanz haben eine besonders ungünstige Prognose, da sie selten Symptome hervorrufen, bevor sie in die Umgebung infiltriert sind.
Gutartige, nicht endokrin aktive Tumoren sind eine Rarität und müssen nur entfernt werden, wenn sie durch mechanische Verdrängung Symptome verursachen.
Klinik
Die Klinik ist durch einen oft verhängnisvollen Ablauf geprägt: Im Frühstadium treten Pankreaskarzinom:Klinikkeine oder nur geringe uncharakteristische Beschwerden auf, während die im Spätstadium auftretenden Krankheitszeichen oft schwerwiegend und spezifisch sind.
Die häufigsten Erstsymptome sind Oberbauchschmerzen (oft Oberbauchbeschwerden:Pankreaskarzinomgürtelförmig oder in Pankreaskarzinom:Oberbauchschmerzenden Rücken ziehend) oder Druckgefühl sowie unklare Verdauungsstörungen wie Völlegefühl und Gewichtsverlust. Beim Pankreaskopfkarzinom ist häufig ein Ikterus das erste Zeichen (Tab. 7.15).
Weitere Erscheinungen können sein:
  • Courvoisier-Zeichen: tastbarCourvoisier-Zeichen:Pankreaskarzinom Pankreaskarzinom:Courvoisier-Zeichenvergrößerte, schmerzlose Gallenblase als Zeichen eines chronischen Gallestaus

  • Steatorrhö, Steatorrhö:PankreaskarzinomDiabetes mellitus

  • Pankreaskarzinom:SteatorrhöDiabetes mellitus:PankreaskarzinomAszites

Pharma-Info: Pankreasenzyme

Wirkstoffe

Gemisch Pharma-Info:PankreasenzymePankreasenzyme:Pharma-Infoaus LipaseLipase, Amylase:PankreasAmylase, Proteasen:PankreasProteasen und PankreatinPankreatin (z. B. Kreon, Pankreon, Pankreatan)

Wirkungsmechanismus und Eigenschaften

Ersatz der durch das Pankreas produzierten Verdauungsenzyme. Oral zugeführte Pankreasenzyme werden im Magen hydrolysiert bzw. inaktiviert und müssen durch galenische Maßnahmen vor frühzeitiger Inaktivierung geschützt werden.

Indikationen

Exokrine PankreasinsuffizienzPankreasinsuffizienz:exokrinePankreasenzyme:Pankreasinsuffizienz, Z. n. Magenresektion.

Nebenwirkungen

Schleimhautentzündungen, allergische Reaktionen.

Kontraindikationen

Akute Pankreatitis, akute Schübe chronischer Pankreaserkrankungen.

Klinische Anwendung

Bei totalem Ausfall der Pankreasfunktion ausreichend hoch dosieren, z. B. 40.000 bis 80.000 Einheiten Lipase pro Tag. Anpassung nach klinischen Kriterien (Stuhlfrequenz, Stuhlmenge, Fettbeimischung) oder der im Labor gemessenen Fettausscheidung über 72 Stunden.
Diagnostisches Vorgehen
Aszites:PankreaskarzinomDie bildgebenden Verfahren dienen der Beurteilung der Pankreaskarzinom:DiagnoseAusdehnung und damit der Abschätzung der Operabilität. Obligatorisch sind Sonografie und Dünnschicht-CT (Abb. 7.80) Die Endosonografie ist im Pankreaskarzinom:EndosonografieEndosonografie:PankreaskarzinomPankreaskopfbereich dem CT im Nachweis von Ausdehnung und Lymphknotenbefall überlegen. Gleichzeitig kann feinnadelbioptisch eine Zytologie zur Diagnosesicherung gewonnen werden. In der ERCP zeigen sich evtl. ergänzend Gangabbrüche oder -unregelmäßigkeiten (Abb. 7.81). In vielen Fällen ist es nicht möglich, durch die präoperative Diagnostik eine Differenzierung zu treffen (insbesondere zwischen chronischer PankreatitisPankreatitis:chronische und MalignomPankreaskarzinom:Pankreatitis), es wird u. U. eine explorative Laparotomie erforderlich.
Im Labor finden sich meist nur unspezifische Hinweise auf ein Tumorleiden wie erhöhte Blutsenkung oder Eisenverwertungsstörung mit Anämie. Die Tumormarker CA 19–9 und CEA sind weder sensitiv noch spezifisch genug, um für die Erstdiagnose hilfreich zu sein.

GUT ZU WISSEN

Der Tumormarker CA 19-9 steigt erst in fortgeschrittenen Stadien an, ist aber zur Verlaufsbeurteilung geeignet. Der Tumormarker CEA ist unspezifischer als CA 19-9, kann aber ebenfalls zur Verlaufsbeobachtung herangezogen werden.

Therapie
Kurative Maßnahmen
Aussicht auf Heilung besteht nur, wenn Pankreaskarzinom:TherapiePankreaskarzinom:Metastasenwenige regionale Metastasen:PankreaskarzinomLymphknotenmetastasen in den bildgebenden Verfahren und im Operationssitus festgestellt werden und der Tumor lokal operabel ist. Sind die lokalen großen Gefäße infiltriert, gilt der Tumor als nicht resektabel. Sämtliche bildgebenden Verfahren können nicht immer eine Gefäßinvasion des Tumors ausschließen, sodass eine Entscheidung zur (kurativen) Resektion oft erst aufgrund des Operationssitus getroffen werden kann. Bei Pankreaskorpustumoren wird das Pankreas meist vollständig entfernt, bei Pankreasschwanztumoren reicht gelegentlich eine Teil-(Links-)Resektion. Beim Pankreaskopftumor erfolgt in der Regel eine Operation nach Whipple, bei derWhipple-Operation:Pankreaskarzinom folgende Pankreaskarzinom: Whipple-OperationOrgane entfernt werden: Duodenum, Pankreas (oft kann der Pankreasschwanz belassen werden), Gallenblase sowie die unteren zwei Drittel des Magens mit anschließender Gastrojejunostomie und Anschluss von Pankreas- und Gallengang an eine weitere Jejunumschlinge.
Adjuvante Therapie/neoadjuvante Therapie
Aktuell ist sowohl nach R0 als auch nach RI-Resektion eine 6-monatige adjuvante Therapie mit Gemcitabin Standard, womit eine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens erreicht werden kann. Weder für adjuvante Radiochemotherapie noch für neoadjuvante Ansätze existiert zurzeit eine ausreichende Datenlage, sodass diese außerhalb von Studien nicht empfohlen werden können.
Palliative Therapie
Palliative Maßnahmen zielen zum einen darauf, die Gallen- und Nahrungspassage zu erhalten. Dies sollte möglichst durch eine endoskopische Stent-Einlage, meist in den Ductus Pankreaskarzinom:Stent-Einlagecholedochus, gelegentlich auch ins Duodenum, erfolgen. Alternative ist u. U. eine palliative Operation, z. B. eine biliodigestive Anastomose oder Gastroenterostomie. Palliative Operationen haben jedoch eine hohe Letalität um 10 %.
Palliative Chemotherapien, z. B. mit Gemcitabin, zeigen Pankreaskarzinom:Chemotherapienur sehr begrenzte Erfolge. Für die Kombinationstherapien gibt es zurzeit nur für die Kombination aus Gemcitabin und dem oralen Tyrosinkinasinhibitor Erlotinib ausreichende Evidenz. Eine Zweitlinientherapie, z. B. mit 5-Fluorouracil/Oxaliplatin kann Patienten in gutem Allgemeinzustand angeboten werden. Darüber hinaus wird ggf. eine palliative Schmerz-/Bestrahlungs- und Ernährungstherapie erfolgen.
Substitutionstherapie
Nach totaler Pankreasentfernung müssen Insulin und Verdauungsenzyme ersetzt werden. Während die Pankreasenzyme in hohenPankreasenzyme:Pankreaskarzinom Dosen Pankreaskarzinom:Pankreasenzymesubstituiert werden, ist der Insulin-Bedarf vergleichsweise gering, da beim pankreopriven Diabetes mellitus im Gegensatz zum Typ-2-Diabetes eine hohe Insulin-Empfindlichkeit der Zielgewebe besteht (7.3.4).
Nach einer Pankreasteilresektion ist die Pankreaskarzinom:Pankreasteilresektionexokrine und endokrinePankreaskarzinom:von-bis Restfunktion oft ausreichend.

Neuroendokrine Tumoren (NET) des gastroentero-pankreatischen Systems

Diese Tumoren werden als NET-Neuroendokrine Tumoren (NET):gastroentero-pankreatisches SystemNET (Neuroendokrine Tumoren):gastroentero-pankreatisches Systemsgastroentero-pankreatisches System:neuroendokrine Tumoren (NET)Tumoren unterschieden in foregut/midgut und hindgut Tumoren sowie in die hier zu besprechedne NET-Tumoren des Pankreas. Dabei handelt es sich um seltene, jedoch wegen ihrer endokrinen Wirkungen und ihrer anderen Tumorbiologie differenzialdiagnostisch wichtige, teils gutartige, teils bösartigeTumoren.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird fast immer klinisch und laborchemisch gestellt. Bei Verdacht werden die entsprechenden Hormone bestimmt. Die bildgebenden Verfahren können die Tumoren oft nicht lokalisieren, da sie meistens zu klein sind (< 2 cm). Das empfindlichste Verfahren ist die Endosonografie. Konventionelle Sonografie und CT können nur 40 % der Tumoren lokalisieren.
Insulinom
Das Insulinom ist der häufigste endokrine Pankreastumor. Er ist inInsulinom 90 % gutartig und in 90 % solitär, 5 % liegen außerhalb des Pankreas. Häufig produziert der Tumor neben Insulin weitere Hormone.
Klinik
Führend sind Hypoglykämien Insulinom:KlinikHypoglykämie:Insulinombesonders morgens oder nach Insulinom:Hypoglykämiekörperlicher Anstrengung. Die Symptome reichen von vegetativen Erscheinungen infolge einer reaktiven Katecholamin-Ausschüttung (Blässe, Herzrasen, Zittern, Durchfall) bis zu Verwirrtheitszuständen, epileptischen Anfällen oder Koma. Die oft bestehenden psychischen Auffälligkeiten, v. a. psychotische Symptome, führen nicht selten zu Fehldiagnosen. Gelegentlich schildern die Patienten Heißhunger, starke Gewichtszunahme oder -abnahme. Ein Hinweis kann auch ein pathologischer oraler Glukosetoleranz-Test sein, da die Hyperinsulinämie die Insulin-Sekretion der B-Zellen Hyperinsulinämie:Insulinomhemmt.
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose wird durch den Nachweis einer Insulinom:DiagnoseHypoglykämie und Hyperinsulinämie gestellt, die gleichzeitige Bestimmung des C-Peptids schließt exogen zugeführtes Insulin aus (9.1.1). Dafür ist unter stationären Bedingungen ggf. ein Fastenversuch über 1–2 Tage notwendig, unter demInsulinom:Fastenversuch beim Insulinom fast immer eine Hypoglykämie auftritt.
Die Lokalisation des Tumors kann sehr schwierig sein. Gelingt die Lokalisation mit Sonografie, CT, Angiografie und ggf. Endosonografie, MRT oder Insulin-Bestimmung aus selektiv kanülierten Gefäßen nicht, ist eine operative Exploration evtl. mit intraoperativer Sonografie zu erwägen.
Differenzialdiagnostisch kommen Angstattacken, Hyperventilationszustände sowie andere endokrin aktive Tumoren wie das Phäochromozytom oder das Karzinoid in Betracht.
Therapie
Ziel ist die chirurgische Tumorentfernung. Ist eine Operation nicht möglich, kann das Medikament Diazoxid eingesetzt werden, das die Insulin-Sekretion hemmt. Octreotid ist ebenfalls symptomatisch wirksam. Selten wird eine Chemotherapie notwendig, z. B. bei Metastasierung.
Gastrinom
Synonym: Zollinger-Ellison-Syndrom (6.4.4)
Die gastrinproduzierenden TumorenGastrinom Zollinger-Ellison-SyndromZollinger-Ellison-Syndrom:s.a. Gastrinomliegen zuGastrinom:s.a. Zollinger-Ellison-Syndrom 75 % im Pankreas und zu 20 % im Duodenum. 60 % sind maligne. Häufig tritt der Tumor multipel auf (Abb. 7.82).
VIPom
Synonym: Verner-Morrison-Syndrom
In je 25 % handelt VIPom (Verner-Morrison-Syndrom)es sich um Nicht-B-Verner-Morrison-Syndrom (VIPom)Inselzell-Adenome und Karzinome, in 20 % um eine Inselzellhyperplasie und in 20 % um ein kleinzelliges Bronchialkarzinom. Gelegentlich treten Mischformen mit Karzinoid und Phäochromozytom auf. Karzinoid:VIPomCirca 50 % der VIPome zeigen Phäochromozytom:VIPomein malignes Wachstumsverhalten.
Die Tumoren produzieren das vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP). Dadurch kommt es zu wässrigen Durchfällen, Hypokaliämie und Hypo- oder Achlorhydrie (WDHH oder WDHA-Syndrom). Daneben WDHH-Syndrom:VIPombestehen meist eine durch die WDHA-Syndrom:VIPomBikarbonat-Verluste bedingte metabolische Azidose, Dehydratation und oft eine Hyperkalzämie und -glykämie.
Die Diagnose wird anhand der Laborkonstellation und durch den Nachweis des erhöhten VIP-Serumspiegels gestellt.
Etwa ein Drittel der Patienten kann durch Resektion des Tumors geheilt werden.
Ist eine Tumorentfernung nicht möglich, kann eine Therapie mit Somatostatin-Abkömmlingen (Octreotid) oder eine Chemotherapie versucht werden.
Glukagonom
Es handelt sich um einen seltenen, Glukagon produzierenden Pankreastumor. Klinisch Glukagonomam auffälligsten sind Hauterscheinungen: ein wanderndes, teils bullöses, teils nekrotisierendes Exanthem (Erythema necroticans migrans) besonders anErythema:necroticans migrans den Beinen und in der Leistenregion. Weitere Symptome können ein meist nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus und eine Anämie sein. Erhöhte Glukagon-Spiegel im Plasma sichern die Diagnose. Ist eine operative Entfernung nicht möglich, kann eine Chemotherapie versucht werden.
Somatostatinom
Der meist bösartige Tumor sitzt überwiegend im Pankreas, seltener Somatostatinomin der Dünndarmwand und hat bei Diagnose oft schon metastasiert. Typische Symptome der erhöhten Somatostatin-Sekretion sind Motilitätsstörungen mit gestörter Magenentleerung und Gallenblasenkontraktion (Steinbildung) sowie Störungen des Hormonstoffwechsels (Diabetes mellitus und Fettstühle). Diagnostisch kann der erhöhte Somatostatin-Spiegel nachgewiesen werden. Therapeutisch wird der Tumor möglichst reseziert. Eine spezifische medikamentöse Therapie ist nicht verfügbar.
Für alle Tumoren und auch die funktionell inaktiven Tumoren gilt bezüglich der Therapie, das möglichst eine Resektion angestrebt wird. Bei schlecht differenzierten Tumoren kann eine Chemotherapie versucht werden. Gerade in jüngster Zeit sind bei gut differenzierten Tumoren positive Studienergebnisse zur Therapie mit small molecules, d. h. tumorspezfischer Therapie mit Tyrosinkinasinhibitoren und Tyrosinkinasinhibitoren:Somatostatinomsogenannten mTOR-Inhibitoren, veröffentlicht worden.

Pancreas divisum, Pancreas anulare, ektopes Pankreasgewebe

Pancreas divisum
mTOR-Inhibitoren:SomatostatinomGelegentlich (bei 2–7 % aller Menschen) verschmelzen dorsale und ventrale Pancreas:divisumPankreasanlage nicht komplett. Es verbleiben dann zwei getrennte Gangsysteme, der Ductus Wirsungianus für die kleinere ventrale Pankreasanlage (drainierend über die Major-Papille) und der Ductus Santorini für die größere dorsale Pankreasanlage (drainierend über die Minor-Papille). Meist bleibt dies asymptomatisch; in Einzelfällen kann durch diese Varietät aber eine chronische Pankreatitis unterhalten werden. In diesen Fällen ist eine endoskopische Therapie mit Sphinkterotomie der Minor-Papille und ggf. Stent-Einlage indiziert.
Pancreas anulare
Es handelt sich um eine sehr seltene ringförmige Ummauerung des Duodenums mit Pankreasgewebe. Ursache ist eine embryonale Fehlentwicklung, bei der die Pancreas:anulareventrale Anlage teils dorsal und teils ventral wandert.
Meist tritt im Kleinkindalter galliges Erbrechen auf, es kann zum Ileus kommen. Die Therapie besteht in der Duodeno-Duodenostomie oder Duodeno-Jejunostomie.
Der Pankreasring sollte nicht durchtrennt werden, da es postoperativ oft zu Pankreasfisteln oder Pankreatitiden kommt.
Ektopes Pankreasgewebe
Ektopes exokrines Pankreasgewebe kann im gesamten Magen-Pankreasgewebe:ektopes, exokrinesDarm-Trakt, besonders in einem Meckel-Divertikel (6.5.8), gefunden werden und verursacht meist keine Symptome. Gelegentlich kommt es zu Ulzerationen und Blutungen. Die Diagnose wird dann in der Regel histologisch am Operationspräparat gesichert.
Passende Fragen unter
(Anleitung s. vordere Buchdeckel-Innenseite)

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