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Mehr InformationenB978-3-437-43690-1.10029-4
10.1016/B978-3-437-43690-1.10029-4
978-3-437-43690-1
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Aufbau einer typischen Nervenzelle.

Aufbau der Blut-Hirn-Schranke. Die Gehirnkapillaren sind mit Endothelzellen ausgekleidet. Wegen der Tight junctions zwischen den Endothelzellen kann der Stofftransport nur durch die Membran der Endothelzellen erfolgen. Astrozyten bilden um die Kapillaren herum ein dichtes Geflecht von Fortsätzen, das allerdings nicht unmittelbar zur Blut-Hirn-Schranke beiträgt. Möglicherweise sezernieren Astrozyten aber Faktoren, die die Ausbildung der Blut-Hirn-Schranke in den Endothelzellen beeinflussen.

Struktur der Porenregion eines Kaliumkanals.
a) Schematische Darstellung von zwei der vier Untereinheiten, die die Pore bilden. Gezeigt ist jeweils nur der Bereich S5-Porenschlaufe-S6.
b) Molekulare Struktur des Selektivitätsfilters.

Aktivierungsmechanismus eines spannungsabhängigen Kaliumkanals.
a) Der Spannungsfühler besteht aus dem transmembranären Segment S4, das mehrere positiv geladene Aminosäuren (Arg und Lys) enthält. Die Änderung der Membranspannung verändert die Lage des Spannungsfühlers in der Membran.
b) Struktur des Kaliumkanals in der geschlossenen (links) und der offenen (rechts) Konformation. Während der Öffnung knickt die Helix S6 nach außen (roter Punkt) und gibt den Weg für den Ionenfluss frei.

Inaktivierung von spannungsabhängigen Ionenkanälen. Viele spannungsaktivierte Ionenkanäle inaktivieren, indem die Pore durch einen beweglichen Teil des Kanalproteins verschlossen wird (Chain-and-ball-Mechanismus).

Das Aktionspotenzial und die beteiligten Ionenströme.
a) Wenn ein Neuron ausgehend vom Ruhemembranpotenzial bis zur Membranschwelle (MS) depolarisiert wird, entsteht ein Aktionspotenzial (EK+ Nernst-Potenzial für K; ENa+ Nernst-Potenzial für Na).
b) Ströme, die dem Aktionspotenzial zugrunde liegen. Nach elektrophysiologischer Konvention wird der Einstrom von Natrium nach unten, der Ausstrom von Kalium nach oben aufgetragen.

Aufbau der Myelinscheide. In der Myelinscheide wechseln sich das nur ca. 10 bis 15 nm dicke proteinreiche Zytosol der Gliazelle und die proteinarme Plasmamembran ab. Es ergibt sich eine typische Streifung in elektronenmikroskopischen (EM) Aufnahmen.

Elektrische und chemische Synapsen.
a) In elektrischen Synapsen bilden Connexine durchgängige Poren zwischen beiden Zellen aus, durch die Ionen fließen können.
b) In chemischen Synapsen setzt die präsynaptische Zelle aus Vesikeln Transmittermoleküle frei, die an Rezeptoren der postsynaptischen Zelle binden.

Beispiele für die Struktur niedermolekularer Neurotransmitter.

Aufbau ionotroper Neurotransmitter-Rezeptoren. Man unterscheidet drei Superfamilien ionotroper Rezeptoren, die sich im Aufbau und in der Zahl der Untereinheiten unterscheiden.
a) Der nicotinische ACh-Rezeptor ist der Prototyp der größten Superfamilie. Die Mitglieder dieser Familie sind pentamere Proteine. Jede Untereinheit enthält vier membrandurchspannende Segmente (M1–M4). Die Pore wird von den M2-Segmenten gebildet. Ähnlich aufgebaut sind die GABAA-, GABAC-, Glycin- und die 5-HT3-Rezeptoren.
b) Die ionotropen Glutamatrezeptoren sind tetramere Proteine. Jede Untereinheit enthält drei membrandurchspannende Segmente (M1, M3 und M4). M2 bildet die Porenschlaufe aus.
c) P2X-Rezeptoren sind trimere Proteine. Jede Untereinheit enthält zwei membrandurchspannende Segmente (M1 und M2).

Struktur und Synthese der Neuropeptide. Neuropeptide werden aus großen Präpro- und Propeptiden hergestellt. Oft können aus einer Vorstufe durch proteolytische Spaltung mehrere verschiedene Peptide, z.B. Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin, hergestellt werden.

Aufbau eines Stäbchens und Struktur des Rhodopsins.
a) Das Außenglied des Stäbchens enthält einen Stapel von Membranscheiben (Disks), in deren Membran das Rhodopsin eingelagert ist.
b) Rhodopsin ist ein heptahelikales Protein. Zwei -Helices sind unterbrochen dargestellt, um das kovalent gebundene Chromophor Retinal zu zeigen.

Struktur von 11-cis-Retinal, all-trans-Retinal und all-trans-Retinol (Vitamin A).

Phototransduktion. Die Phototransduktion wird durch eine G-Protein-gekoppelte Kaskade vermittelt, an deren Ende der intrazelluläre Botenstoff cGMP abgebaut wird (* aktivierte Form).

Wechselseitige Kontrolle des cGMP-Zyklus und des Calciumzyklus. Die Botenstoffe cGMP und Calcium durchlaufen Zyklen, die über den Komplex aus Guanylylcyclase und GCAP gekoppelt sind. Hält cGMP die CNG-Kanäle geöffnet, bleibt die Calciumkonzentration hoch. Wird bei Belichtung cGMP abgebaut, sinkt die Calciumkonzentration, und GCAP aktiviert die Guanylylcyclase, die wieder cGMP synthetisiert.

Geschmackssinneszellen und gustatorische Transduktion.
a) Geschmacksknospen enthalten Stützzellen, Basalzellen und Geschmackssinneszellen. Diese bilden Synapsen mit afferenten Nervenfasern aus.
b) Für verschiedene Geschmacksqualitäten gibt es unterschiedliche Transduktionsmechanismen.

Riechsinneszellen und olfaktorische Transduktion.
a) Riechsinneszellen senden einen Dendriten zur Oberfläche des Epithels, wo sich viele Zilien ausbilden. In den Zilien findet die olfaktorische Transduktion statt.
b) Durch Bindung des Duftstoffs wird eine G-Protein-gekoppelte Enzymkaskade ausgelöst, an deren Ende CNG-Kanäle und Chloridkanäle aktiviert werden. Die Ionenströme durch diese Kanäle depolarisieren die Zelle. Ca2+-vermittelte Rückkopplungsmechanismen (violett) schalten die Kaskade ab und die Zelle adaptiert.
OR olfaktorischer Rezeptor, Golf G-Protein, AC Adenylylcyclase, CaM Calmodulin, PDE Phosphodiesterase.

Konzentration verschiedener Ionen extrazellulär und intrazellulär
Ionen | intrazellulär | extrazellulär |
K+ | 120–150 mmol/L | 4–5 mmol/L |
Na+ | 5–15 mmol/L | 140–150 mmol/L |
Ca2+ | < 1 mol/L | 1–2 mmol/L |
Cl– | 4–10 mmol/L | 120–150 mmol/L |
Neurotransmitter
Neurotransmitter | vorwiegende postsynaptische Wirkung | Vorläufer | geschwindigkeitslimitierender Syntheseschritt | Abbaumechanismen | Vesikeltyp |
Acetylcholin | exzitatorisch | Cholin + Acetyl-CoA | Cholin-Acetyl-Transferase | Acetylcholinesterase | klein, klar |
Glutamat | exzitatorisch | Glutamin | Glutaminase | Transporter | klein, klar |
GABA | inhibitorisch | Glutamat | Glutamat-Decarboxylase | Transporter | klein, klar |
Glycin | inhibitorisch | Serin | Hydrolyse von Phosphoserin zu Serin | Transporter | klein, klar |
Catecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin) | exzitatorisch | Tyrosin | Tyrosin-Hydroxylase | Transporter MAO, COMT | klein, dicht oder groß, unregelmäßig dicht |
Serotonin (5-HT) | exzitatorisch | Tryptophan | Tryptophan-Hydroxylase | Transporter MAO | groß, dicht |
Histamin | exzitatorisch | Histidin | Histidin-Decarboxylase | Transporter | groß, dicht |
ATP | exzitatorisch | ADP | mitochondriale oxidative Phosphorylierung Glykolyse | Hydrolyse zu AMP und Adenosin | klein, klar |
Neuropeptide | exzitatorisch inhibitorisch modulatorisch | Aminosäuren | Synthese und Transport | Protease | groß, dicht |
Endocannabinoide | modulatorisch, reduzieren z.B. GABAerge Inhibition | Membranlipide | enzymatische Modifikation von Lipiden | Hydrolyse | keine Vesikel |
Stickoxid | exzitatorisch inhibitorisch modulatorisch | Arginin | NO-Synthase | spontane Oxidation | keine Vesikel |
Nervensystem
-
29.1
Die Zellen des Nervensystems 904
-
29.1.1
Nervenzellen904
-
29.1.2
Gliazellen904
-
29.2
Stoffwechsel des Nervensystems 904
-
29.2.1
Energiestoffwechsel904
-
29.2.2
Blut-Hirn-Schranke904
-
29.2.3
Liquor cerebrospinalis905
-
29.3
Neuronale Erregung 905
-
29.3.1
Aufbau der Membranspannung905
-
29.3.2
Spannungsaktivierte Ionenkanäle906
-
29.3.3
Das Aktionspotenzial910
-
29.4
Synaptische Übertragung 912
-
29.4.1
Synapsen912
-
29.4.2
Synaptische Transmission913
-
29.4.3
Neurotransmitter und ihre Rezeptoren914
-
29.5
Sinneswahrnehmung 921
-
29.5.1
Sehen921
-
29.5.2
Geschmack925
-
29.5.3
Geruch927
Praxisfall
Herr Schmidt klagt beim Hausarzt darüber, dass ihm sein Alter doch schwer zu schaffen mache. Seit einiger Zeit habe er Probleme beim Aufstehen aus dem Sessel – er komme nur noch schlecht hoch. Dem Hausarzt und dem hinzugezogenen Neurologen fallen noch mehr Symptome auf. Nach dem Aufstehen trippelt Herr Schmidt zuerst mit vorgebeugtem Oberkörper. Erst nach ein paar Schritten streckt er seinen Körper und macht normal große Schritte. Bei der passiven Streckung der Arme und Beine tritt das charakteristische Zahnradphänomen auf, bei dem der Dehnungswiderstand sich rhythmisch ändert. Die Hände zeigen einen leichten Tremor. Der Verdacht auf Morbus Parkinson erhärtet sich, als Herr Schmidt bei einem Klinikaufenthalt testweise mit L-Dopa behandelt wird und sich die Symptome bessern. Bei Morbus Parkinson sterben dopaminerge Nervenzellen in der Substantia nigra ab, und es kommt zu einem Dopaminmangel. Im Gegensatz zu Dopamin kann seine Vorstufe L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke passieren, wenn es in hoher Konzentration gegeben wird. In vielen Fällen können die Beschwerden dadurch deutlich gemildert werden.
Zur Orientierung
Das Nervensystem erfüllt als zentrale Steuereinheit des menschlichen Körpers eine Vielzahl wichtiger Aufgaben. Die Sinnesorgane nehmen Informationen auf, und die Nerven leiten sie an das Gehirn weiter. Das Gehirn verarbeitet die Informationen und wertet sie aus. Es trifft Entscheidungen (z.B. bei Gefahr: Angriff oder Flucht?) und erteilt Befehle an Effektororgane wie Muskulatur oder Drüsen. Schließlich speichert das Gehirn Informationen – es lernt, um in Zukunft besser reagieren zu können. Die Elemente des Nervensystems sind die Nervenzellen. Grundlage für Kodierung, Verarbeitung und Weiterleitung von Information ist die elektrische Spannung an der Zellmembran. Die Übertragung zwischen den Nervenzellen erfolgt über chemische Botenstoffe (Neurotransmitter) an spezialisierten Kontaktpunkten (Synapsen). Das menschliche Gehirn ist mit 1011 Nervenzellen und 1014 Synapsen die komplizierteste Struktur, die wir kennen.
Über unsere Sinnesorgane erhalten wir nicht nur Informationen über die Umwelt, sondern auch über unseren Körper – man denke an Muskelspindeln oder Stellungsrezeptoren in Gelenken. Sinneszellen sind darauf spezialisiert, Reize wie Licht, Temperatur oder Druck in eine Änderung der Membranspannung, das Rezeptorpotenzial, zu übersetzen. Sie detektieren den Stimulus mithilfe spezifischer Rezeptormoleküle. Sehr oft sind das G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die eine intrazelluläre Signalkaskade auslösen, die das Signal erheblich verstärkt und zur Aktivierung oder zum Schließen von Ionenkanälen führt. In anderen Fällen sind Rezeptormoleküle selbst auch gleichzeitig Ionenkanäle.
29.1
Die Zellen des Nervensystems
29.1.1
Nervenzellen
29.1.2
Gliazellen
MERKE
Das Nervensystem ist aus Nervenzellen (Neurone) und Gliazellen aufgebaut. Neurone sind elektrisch erregbar. Gliazellen sind für die Homöostase, den Stoffwechsel sowie als Stütz- und Hüllgewebe wichtig.
29.2
Stoffwechsel des Nervensystems
29.2.1
Energiestoffwechsel
29.2.2
Blut-Hirn-Schranke
•
Die Endothelzellen sind über Tight junctions (Kap. 20.1.1) miteinander verbunden. Stofftransport kann also nicht zwischen den Endothelzellen, sondern nur durch die Endothelzellen erfolgen (Abb. 29.2).
•
Die Lipidmembran der Endothelzellen ist für die verschiedenen wasserlöslichen Bestandteile des Bluts eine undurchlässige Barriere. Sie können nur durch selektiven Transport in das Gehirn gelangen.
•
Endothelzellen sind besonders enzymatisch aktiv.
29.2.3
Liquor cerebrospinalis
MERKE
Das Gehirn verwendet fast ausschließlich Glucose als Energieträger. Die Blut-Hirn-Schranke wird von den Endothelzellen der Kapillaren ausgebildet. Der Transport wasserlöslicher Substanzen erfolgt durch selektive Transporter.
29.3
Neuronale Erregung
29.3.1
Aufbau der Membranspannung
Grundlagen
Voraussetzungen
•
Die Membran muss wie ein Isolator wirken. Ionen können nur mithilfe von Proteinen die Lipidmembran überqueren.
•
Ein Konzentrationsgradient muss für die verschiedenen Ionensorten aufgebaut werden. Durch die Natrium-Kalium-ATPase werden unter Verbrauch eines ATP-Moleküls drei Natriumionen aus dem Zellinnern nach außen und gleichzeitig zwei Kaliumionen aus dem Extrazellularraum in die Zelle gepumpt. Die Kaliumkonzentration ist dadurch intrazellulär etwa 30-mal höher als extrazellulär, die Natriumkonzentration ist extrazellulär ca. 10- bis 30-mal höher als intrazellulär. Transportmechanismen existieren auch für alle anderen elektrophysiologisch relevanten Ionensorten, d.h. v.a. für Calcium, Magnesium und Chlorid (Tab. 29.1).
•
Ionenkanäle kontrollieren als molekulare Schleusen den Fluss von Ionen über die Membran.
Aufbau des Ruhemembranpotenzials
R allgemeine Gaskonstante
T absolute Temperatur
z Ladung (hier +1)
F Faraday-Konstante
MERKE
Das Ruhemembranpotenzial einer Zelle wird wesentlich (aber nicht nur) von der Kaliumpermeabilität bestimmt und liegt in der Nähe des Nernst-Potenzials für Kalium.
29.3.2
Spannungsaktivierte Ionenkanäle
Aufbau
Ionenselektivität
MERKE
Die Selektivität eines Ionenkanals wird durch nichtkovalente Interaktion der Ionen mit der Porenwand an der engsten Stelle der Pore erzielt.
Aktivierung
Inaktivierung
Verwandte, spannungsunabhängige Kaliumkanäle
CNG-, HCN- und TRP-Kanäle
•
CNG-Kanäle: Sie sind aus verschiedenen A- und B-Untereinheiten zusammengesetzt, die jeweils eine Bindedomäne für zyklische Nucleotide am C-Terminus besitzen. Obwohl sie genetisch zur Familie der spannungsabhängigen Kanäle gehören, werden sie durch die Bindung von cAMP oder cGMP geöffnet, nicht aber durch Spannungsänderungen. CNG-Kanäle sind nichtselektive Kationenkanäle, die für Natrium- und Kalium-, aber auch für Calciumionen durchlässig sind. Der Calciumeinstrom durch CNG-Kanäle spielt eine wichtige Rolle bei der Erregung bzw. Adaptation von Seh- und Riechzellen (Kap. 29.5).
•
HCN-Kanäle: Sie besitzen sowohl ausgeprägte Spannungsfühler als auch Bindedomänen für zyklische Nucleotide. HCN-Kanäle öffnen, wenn die Zelle hyperpolarisiert. Die Bindung von cAMP stabilisiert die offene Konformation des Kanals. HCN-Kanäle sind wenig selektive Kationenkanäle. Da sie bei negativen Membranspannungen aktivieren, tragen sie v.a. einen Natriumeinwärtsstrom, der die Zelle depolarisiert. In vielen Neuronen, aber auch in Kardiomyozyten öffnen aufgrund dieser Depolarisation andere spannungsaktivierte Kanäle, und es kommt zum Aktionspotenzial. In diesen rhythmisch aktiven Zellen fungiert der Strom durch die HCN-Kanäle (manchmal If, Ih oder Iq genannt) als Schrittmacher. HCN-Kanäle werden deshalb auch Schrittmacherkanäle genannt.
•
TRP-Kanäle: Sie bilden die vielfältigste Kanalfamilie. Es gibt ungefähr 28 unterschiedliche Mitglieder, die in sieben Genfamilien aufgeteilt sind. TRP-Kanäle werden durch eine Vielfalt extra- und intrazellulärer Substanzen, aber auch durch mechanischen Stress und Temperaturänderungen aktiviert. Sie sind an so unterschiedlichen Funktionen beteiligt wie Geschmack (Kap. 29.5.2), Sexual- und Sozialverhalten (Kap. 29.5.3), Temperatursinn, Stofftransport in der Niere und vielen anderen mehr. Sie sind nichtselektive Kationenkanäle, und ihre Funktion ist oft mit einer hohen Calciumpermeabilität verknüpft.
MERKE
Spannungsaktivierte Ionenkanäle sind tetramere oder pseudotetramere Strukturen. Eine Änderung der Membranspannung führt zur Bewegung des Spannungssensors und damit zur Konformationsänderung des Proteins und zum Öffnen der Pore. Spannungsaktivierte Ionenkanäle können inaktiviert werden, indem bewegliche Teile des Proteins die Pore verstopfen.
29.3.3
Das Aktionspotenzial
Eigenschaften des Aktionspotenzials
•
Das Aktionspotenzial wird ausgelöst, wenn die Membranspannung über einen Mindestwert (Membranschwelle) depolarisiert wird.
•
Amplitude und Verlauf des Aktionspotenzials sind immer gleich, unabhängig davon, wie stark die auslösende Depolarisation war (Alles-oder-nichts-Gesetz).
•
Das Aktionspotenzial besteht aus einer sehr schnellen Depolarisation, gefolgt von einer etwas langsameren Repolarisation.
•
Nach dem Aktionspotenzial gibt es eine kurze Refraktärphase, in der kein weiteres Aktionspotenzial ausgelöst werden kann.
Molekulare Grundlage des Aktionspotenzials
•
Natriumkanäle: sorgen für die Depolarisation
•
Kaliumkanäle: sorgen für die Repolarisation.
MERKE
Das Aktionspotenzial wird nach dem Alles-oder-nichts-Gesetz ausgelöst, wenn die Membranspannung über die Schwelle depolarisiert wird. Es besteht aus der stereotypen Abfolge einer schnellen Depolarisation und einer langsameren Repolarisation. Die Gesamtdauer beträgt 1 ms bis wenige Millisekunden. Kurz nach dem Aktionspotenzial ist die Membran refraktär.
Verschiedene Zelltypen – verschiedene Aktionspotenziale
Klinik
Das exakte Zusammenspiel der Natrium- und Kaliumkanäle ist für die Entwicklung des Aktionspotenzials sehr wichtig. Eine Störung der Kanäle kann dazu führen, dass Form oder Amplitude der Aktionspotenziale stark verändert werden oder Aktionspotenziale ausbleiben. Lokalanästhetika wie Lidocain blockieren spannungsaktivierte Natriumkanäle und verhindern so die Weiterleitung von Schmerzsignalen. Viele Gifte aus dem Tier- und Pflanzenreich blockieren spannungsaktivierte Kanäle (z.B. Tetrodotoxin, ein Gift aus der Leber des japanischen Kugelfisches) oder verzögern die Inaktivierung der Natriumkanäle und verlängern so das Aktionspotenzial (z.B. Batrachotoxin aus der Haut tropischer Frösche, Pfeilgift!). Mutationen in den Genen der Natrium- und Kaliumkanäle verursachen Erregungsstörungen der Skelett- und Herzmuskulatur und des Zentralnervensystems.
Myelin und saltatorische Erregungsleitung
Klinik
Multiple Sklerose Bei dieser Erkrankung bildet der Körper vermutlich im Rahmen einer Autoimmunreaktion Antikörper gegen Proteine der Myelinmembran, und es kommt zum Abbau der Myelinscheiden, zur Demyelinisierung. Durch den Verlust der Isolation sinkt die Leitungsgeschwindigkeit, bei starkem Myelinabbau kommt es zu einem Leitungsblock. Die Folge sind sensorische oder motorische Ausfälle bis hin zur Demenz. Multiple Sklerose kann sehr unterschiedlich verlaufen, meist in Schüben. Der akute Schub wird durch Cortisongaben behandelt.
MERKE
Myelinscheiden werden von Gliazellen gebildet und isolieren das Axon. Dadurch werden Reize saltatorisch weitergeleitet, und die Leitungsgeschwindigkeit des Axons wird erhöht. Bei Demyelinisierung (z.B. bei multipler Sklerose) sinkt die Leitungsgeschwindigkeit, und es kommt schließlich zum Leitungsblock.
29.4
Synaptische Übertragung
29.4.1
Synapsen
Grundlagen
Elektrische Synapsen
Chemische Synapsen
MERKE
Connexine bilden zwischen benachbarten Zellen durchgängige Poren aus, durch die die Zellen metabolisch und elektrisch gekoppelt werden (elektrische Synapsen, Gap junctions). Gap junctions spielen eine wichtige Rolle bei der Kopplung großer Zellverbände. Chemische Synapsen erlauben die gerichtete Übertragung von Information durch die Freisetzung von Neurotransmittern.
29.4.2
Synaptische Transmission
Beladung der synaptischen Vesikel mit Transmittern
•
Zuerst wird ein Protonengradient zwischen Vesikellumen und Zytoplasma aufgebaut. V-Typ-ATPasen hydrolysieren ATP und nutzen die frei werdende Energie, um Protonen in die Vesikel zu pumpen (die gleichen ATPasen erzeugen auch das saure Milieu in Lysosomen, Kap. 21.3.1).
•
Danach nutzen vesikuläre Transmittertransporter diesen Protonengradienten, um im Austausch gegen Protonen Transmittermoleküle in die Vesikel zu transportieren (Antiport).
Transmitterfreisetzung
MERKE
Neurotransmitter werden in Vesikeln gespeichert. Wenn die Calciumkonzentration in der präsynaptischen Endigung ansteigt, wird der Vesikelinhalt über eine gesteuerte Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt.
Klinik
Einige Toxine stören die Interaktion der Proteine, die die Exozytose vermitteln. Das von dem Bakterium Clostridium botulinum (kommt z.B. in ungenügend sterilisierten Fleischkonserven vor) produzierte Botulinustoxin spaltet Komponenten des SNARE-Komplexes und blockiert so die Transmitterfreisetzung, v.a. in neuromuskulären Synapsen. Botulinustoxin wird deshalb auch therapeutisch zur Milderung von Muskelkrämpfen sowie in der Kosmetik zur Reduktion von Falten verwendet. Das Tetanustoxin aus dem Erreger des Wundstarrkrampfs Clostridium tetani wirkt ähnlich, aber v.a. in den inhibitorischen Renshaw-Zellen und führt so zur motorischen Übererregung und zu Krämpfen.
Inaktivierung des Transmitters
Postsynaptische Potenziale
•
Ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) entsteht, wenn der Transmitter Ionenkanäle öffnet, durch die Natrium- oder Calciumionen in die Zelle einströmen und die Membran depolarisieren.
•
Ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP) entsteht, wenn Chloridionen ein- oder Kaliumionen ausströmen und die Membran hyperpolarisieren. IPSPs können dabei die Wirkung der EPSPs kompensieren.
29.4.3
Neurotransmitter und ihre Rezeptoren
Rezeptoren
•
Ionotrope Rezeptoren: Es handelt sich um ligandengesteuerte Ionenkanäle, die öffnen, wenn ein Neurotransmitter bindet. Die ionotropen Rezeptoren vereinen also Rezeptor- und Kanalfunktion in einem Protein. Die Öffnung der ligandengesteuerten Kanäle erfolgt mit einer schnellen Konformationsänderung. Ionotrope Rezeptoren vermitteln die schnelle Erregung und Hemmung im Nervensystem.
•
Metabotrope Rezeptoren: Sie bilden selbst keine Ionenkanäle und gehören zur großen Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR, Kap. 22.2) mit einem typischen heptahelikalen Aufbau. Die sieben membrandurchspannenden -Helices bilden eine Bindungstasche für kleine Liganden aus. Bei einigen Rezeptoren trägt auch der extrazellulär gelegene N-Terminus zur Bindungsstelle für den Neurotransmitter bei. An den zytoplasmatischen Schleifen erfolgt die Aktivierung der G-Proteine. Nach Aktivierung lösen sich die G-Proteine vom Rezeptor und interagieren dann entweder direkt mit Ionenkanälen oder mit Enzymen, die intrazelluläre Botenstoffe synthetisieren und so Kanäle entweder öffnen oder schließen können. Die Änderungen, die durch metabotrope Rezeptoren vermittelt werden, treten meist verzögert ein und können mehrere hundert Millisekunden bis Minuten andauern. Die relativ langsame Wirkung ist darauf zurückzuführen, dass mehrere Proteine sequenziell miteinander in Kontakt treten und ggf. ein Botenstoff synthetisiert werden muss. Sehr oft werden dabei Kinasen aktiviert, die schließlich Ionenkanäle phosphorylieren und so deren Aktivität langfristig modulieren.
MERKE
Ionotrope Rezeptoren sind ligandenaktivierte Ionenkanäle. Sie führen zu schnellen Spannungsänderungen an der postsynaptischen Membran. Metabotrope Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt und vermitteln oft langsamere Veränderungen.
Neurotransmitter
•
Acetylcholin
•
Aminosäuren (Glutamat, GABA, Glycin)
•
biogene Amine (Catecholamine, Serotonin, Histamin)
•
Purine (z.B. ATP)
•
Neuropeptide (z.B. Substanz P, Somatostatin, Enkephalin)
•
Endocannabinoide
•
Stickoxid (NO).
Acetylcholin
Klinik
Bei Myasthenia gravis bilden sich Autoantikörper gegen nAChR. Es kommt zur Internalisierung und zum beschleunigten Abbau der Ionenkanäle und damit zur verminderten Erregung der postsynaptischen Muskelfaser, die sich in Muskelschwäche äußert (typisch: hängende Augenlider). In der Therapie verwendet man Esteraseblocker wie Mestinon, um die Konzentration des ACh im synaptischen Spalt zu erhöhen.
Schon gewusst
Aufgrund ihrer zentralen Bedeutung ist die neuromuskuläre Synapse ein wichtiger Angriffsort einer ganzen Reihe von Toxinen. Curare (Pfeilgift) und -Conotoxin (aus Kegelschnecken) blockieren als kompetitive Antagonisten die Bindung von ACh am nAChR, -Bungarotoxin (Schlangengift) wirkt als nichtkompetitiver Antagonist. Physostigmin, Sarin (Giftgas) und E605 (früher als Insektizid verwendet) blockieren die Acetylcholinesterase. Sie erhöhen so die Konzentration von ACh im synaptischen Spalt und führen zu Krämpfen und anschließender Paralyse, wenn der Muskel refraktär wird.
Klinik
Muscarin, das Gift aus dem Fliegenpilz, ist ein Agonist an den muscarinischen Acetylcholinrezeptoren. Eine Muscarinvergiftung kann bis zum Kreislaufkollaps und Herzversagen führen. Atropin, ein Alkaloid aus der Tollkirsche Atropa belladonna, ist ein wichtiger Antagonist an mAChR. Atropinhaltige Augentropfen blockieren die Verengung der Pupille, die durch den Vagusnerv gesteuert wird.
MERKE
Acetylcholin wirkt an ionotropen ( ligandenaktivierten nicotinischen) Rezeptoren und metabotropen ( G-Protein-gekoppelten muscarinischen) Rezeptoren.
Glutamat
Klinik
Die Freisetzung von Glutamat führt zur Erregung und damit zum Einstrom von Calciumionen, entweder durch die Glutamatrezeptoren selbst oder durch spannungsaktivierte Calciumkanäle. Bei Verletzung des Gehirns oder bei Ischämie wird vermehrt Glutamat freigesetzt. Die erhöhte Konzentration von Glutamat führt zu einem massiven Calciumeinstrom in die Nervenzellen. Die stark erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration lässt den normalen Zellmetabolismus entgleisen, die Zelle stirbt. Werden bei Ischämie Antagonisten verabreicht, die die ionotropen Glutamatrezeptoren blockieren (z.B. Memantin als NMDA-Antagonist), kann das Ausmaß der Zellschädigung reduziert werden.
MERKE
Glutamat ist der wesentliche erregende Transmitter im ZNS. Unter den ionotropen Glutamatrezeptoren unterscheidet man AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren. Besonders NMDA-Rezeptoren leiten sehr gut Calciumionen.
GABA und Glycin
Klinik
Glutamat-Decarboxylase benötigt für seine Aktivität den Cofaktor Pyridoxalphosphat, der aus Vitamin B6 entsteht. Ein Mangel an Vitamin B6 in Babynahrung führte bei Kleinkindern aufgrund der stark reduzierten Synthese von GABA und damit mangelnder Inhibition zu schweren, z.T. tödlichen Krampfanfällen.
•
GABAA- und GABAC-Rezeptoren: Diese ionotropen Rezeptoren gehören in die gleiche Genfamilie wie nAChR und sind ähnlich aufgebaut. Sie bestehen aus fünf Untereinheiten, die jeweils vier transmembranäre Segmente enthalten (Abb. 29.10a). Mehr als 16 miteinander verwandte Gene kodieren für die verschiedenen -, -, - und -Untereinheiten der GABAA-Rezeptoren, die in unterschiedlicher Stöchiometrie kombiniert werden können. GABAC-Rezeptoren sind aus -Untereinheiten (drei Gene) aufgebaut. Die ionotropen GABA-Rezeptoren bilden Chloridkanäle aus und wirken deshalb inhibitorisch. Der Einstrom von negativ geladenen Chloridionen hyperpolarisiert postsynaptische Zellen (IPSPs).
•
GABAB-Rezeptoren: Es handelt sich um metabotrope Rezeptoren, die als Dimere aus zwei Polypeptidketten aufgebaut werden. Die GABAB-Rezeptoren wirken ebenfalls inhibitorisch, allerdings durch einen anderen Mechanismus als die ionotropen GABA-Rezeptoren. Sie aktivieren G-Proteine, die wiederum Kaliumkanäle aktivieren und Calciumkanäle hemmen.
Klinik
GABAA-Rezeptoren bilden die pharmakologisch wichtigen Angriffsorte von Benzodiazepinen (ValiumR und LibriumR) und Barbituraten (z.B. Phenobarbital und Pentobarbital), die zur Beruhigung, Angstlösung, Anästhesie und zur Therapie von Epilepsie eingesetzt werden. Alkohol verstärkt die Wirkung von GABA an GABAA-Rezeptoren.
Klinik
Strychnin, ein Pflanzenalkaloid der Brechnuss, ist ein potenter Blocker von Glycinrezeptoren. Es wird als Rattengift verwendet und führt zu Hyperaktivität und Muskelstarre. Vergiftungen beim Menschen sind selten, da Strychnin sehr bitter schmeckt.
MERKE
GABAA-, GABAC- und Glycinrezeptoren sind ligandenaktivierte Chloridkanäle, die zur Inhibition der Nervenzelle führen. GABAA-Rezeptoren sind wichtige Angriffsorte für Beruhigungsmittel.
Biogene Amine
Klinik
In der Substantia nigra gibt es eine hohe Dichte dopaminerger Neurone. Ihre Ausläufer innervieren die Basalganglien (z.B. das Corpus striatum), die eine wesentliche Rolle bei der Bewegungskoordination übernehmen. Störungen des dopaminergen Systems führen zu motorischen Störungen, wie bei der Parkinson-Krankheit. Im Gegensatz zu Dopamin kann L-Dopa, wenn es in hohen Dosen verabreicht wird, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und als Vorstufe des Dopamins dessen Synthese beschleunigen. Damit stellt es eine effiziente Therapie zur Behandlung der Parkinson-Symptomatik dar. Dopamin ist auch am Belohnungs- und Motivationssystem im Gehirn beteiligt. Viele Drogen entfalten ihre Wirkung an dopaminergen Synapsen. Inhibitoren der MAO und COMT werden als Antidepressiva eingesetzt. MAO katalysiert aber auch den Abbau anderer Neurotransmitter; deshalb ist die therapeutische Wirkung der MAO-Inhibitoren nicht allein auf das dopaminerge System zurückzuführen.
Klinik
Serotonin nimmt in der Psychopharmakologie eine Sonderstellung ein. Viele antipsychotische Substanzen, die bei Depressionen und Angstzuständen eingesetzt werden, greifen an serotoninergen Synapsen an. Serotoninerge Neurone kommen v.a. in den Raphekernen vor. Serotonin ist an vielen Funktionen wie Emotionen, zirkadianem Rhythmus, Regulation der Körpertemperatur und des Blutdrucks und endokrinen Funktionen beteiligt. Antagonisten an 5-HT3-Rezeptoren (Zotran und Kytril) werden erfolgreich eingesetzt, um postoperative Übelkeit und Erbrechen, das während der Tumortherapie durch Zytostatika und Bestrahlung ausgelöst wird, zu verhindern.
MERKE
Die biogenen Amine Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin und Histamin sind bedeutende modulatorische Transmitter. Sie aktivieren fast ausnahmslos metabotrope Rezeptoren und sind an der Steuerung vieler komplexer neuronaler Vorgänge beteiligt.
Purine
Neuropeptide
Klinik
Morphin, eine niedermolekulare Substanz und Bestandteil des Opiums, aktiviert ebenfalls Opioidrezeptoren und ist eines der wirkungsvollsten Schmerzmittel. Synthetische Opiate, z.B. Fentanyl, das 80-mal so wirksam ist wie Morphin, werden häufig in der Anästhesie eingesetzt.
29.5
Sinneswahrnehmung
29.5.1
Sehen
Grundlagen
Photorezeptoren
Aufbau
Sehpigmente
Rezeptorpotenzial
Signalkaskade
MERKE
Stäbchen und Zapfen sind im Dunkeln depolarisiert, da im Außenglied cGMP-aktivierte Kationenkanäle geöffnet sind. Licht wird von Rhodopsin absorbiert, das über das G-Protein Transducin die Phosphodiesterase aktiviert. Diese spaltet das cGMP, die Kanäle schließen, und der Photorezeptor hyperpolarisiert.
Signalamplifikation
Abschaltung der Phototransduktion
•
Phosphorylierung des Rezeptors: Das Rhodopsin wird durch die Rhodopsin-Kinase am C-Terminus an mehreren Serinresten phosphoryliert. Das Protein Arrestin bindet an das phosphorylierte Rhodopsin und versiegelt es, damit keine weiteren Transducinmoleküle mehr aktiviert werden können (analog zur Wirkung des verwandten -Arrestins am -adrenergen Rezeptor).
•
Abschalten des Transducins: Die GTPase-Aktivität des GTP-GT hydrolysiert das gebundene GTP zu GDP und Phosphat. GDP-GT verbindet sich mit der -Untereinheit zu Transducin, das für einen neuen Zyklus zur Verfügung steht, und stößt dabei die -Untereinheit der PDE wieder ab. Die intrinsische GTPase-Aktivität des GTP-GT ist allerdings sehr niedrig und wird durch den photorezeptorspezifischen RGS9 (regulator of G-protein signalling) erhöht, der zur Familie der GAP (GTPase activating proteins) gehört.
Regeneration des Rhodopsins
Klinik
Netzhauterkrankungen und Nachtblindheit
Adaptation
Helladaptation
Dunkeladaptation
Farbwahrnehmung
Klinik
Farbsinnstörungen
29.5.2
Geschmack
Grundlagen
Geschmacksqualitäten
Geschmackssinneszellen
Chemotransduktion
Chemotransduktion für salzig
Chemotransduktion für sauer
•
Hemmung von Kaliumkanälen, durch die die Geschmackssinneszellen hyperpolarisiert würden
•
Aktivierung von Natriumkanälen oder nichtselektiven Kationenkanälen, die die Zellen depolarisieren.
Chemotransduktion für süß, bitter und umami
MERKE
Die Mikrovilli der Geschmackssinneszellen sind der Ort der Chemotransduktion. Die molekulare Ausstattung der Mikrovillimembran bestimmt, welche Geschmacksqualität den adäquaten Reiz für eine Geschmackssinneszelle darstellt. Die gustatorische Transduktion kann ionotrop (sauer, salzig) oder metabotrop (süß, bitter, umami) erfolgen.
29.5.3
Geruch
Grundlagen
Riechschleimhaut und Riechsinneszellen
Chemotransduktion
MERKE
Es gibt mehrere hundert verschiedene Duftstoffrezeptoren. Sie gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Bei der olfaktorischen Transduktion wird cAMP gebildet, das CNG-Kanäle aktiviert und so zum Rezeptorpotenzial führt.
Schon gewusst
Das Jacobson-Organ oder vomeronasale Organ (VNO) findet sich nahe der Nasenscheidewand im unteren Teil der Nasenhöhle. Es handelt sich um ein eigenständiges sensorisches Epithel, das morphologisch und funktionell vollständig vom Riechepithel getrennt ist. Bei Säugetieren wurde nachgewiesen, dass es auf Pheromone reagieren kann, die zur Geschlechterunterscheidung und zum Auslösen von Sexualverhalten dienen. Seine Sinneszellen verwenden eine andere Signalkaskade als die Riechsinneszellen. Sie haben v.a. eine eigene Familie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren. Ob es auch beim Menschen Pheromone gibt, ist immer noch umstritten. Beim Menschen liegt das Jacobson-Organ oft in verkümmerter Form vor, und fast alle Gene für Rezeptoren und Transduktionselemente des Jacobsons-Organs sind Pseudogene. Es könnte aber sein, dass pheromonartige Düfte auch von bestimmten Klassen der Riechsinneszellen wahrgenommen werden.
ZUSAMMENFASSUNG
Zellen und Stoffwechsel des Nervensystems
Neuronale Erregung
Spannungsaktivierte Ionenkanäle
Das Aktionspotenzial
Synaptische Übertragung
Neurotransmitter und ihre Rezeptoren
Sinneswahrnehmung

Fragen
1.
Wie entsteht das Ruhemembranpotenzial?
2.
Wie entsteht das Aktionspotenzial? Wodurch werden der positivste und der negativste Spannungswert bestimmt, die während des Aktionspotenzials erreicht werden können?
3.
Diskutieren Sie die Vorteile elektrischer und chemischer Synapsen. Denken Sie an Geschwindigkeit und Richtung der Übertragung sowie Vorzeichen des postsynaptischen Signals.
4.
Warum werden zur Erzeugung des Aktionspotenzials hochselektive Ionenkanäle verwendet, in Sinneszellen aber meist nichtselektive Kationenkanäle? Berücksichtigen Sie in Ihrer Argumentation, dass das Nernst-Potenzial für die selektiven Natriumkanäle sehr positiv ist, das Nernst-Potenzial für die selektiven Kaliumkanäle stark negativ. Nichtselektive Kationenkanäle sind meist für Calcium permeabel. Welche Rolle spielt Calcium in Sinneszellen?
5.
Gliazellen sind für die Kaliumhomöostase verantwortlich. Warum ist die Regulation der extrazellulären Kaliumkonzentration so wichtig? Denken Sie an den Zusammenhang zwischen Kaliumgradienten und Membranpotenzial.
6.
Warum treten bei Männern Farbsinnstörungen viel öfter auf als bei Frauen?
7.
Wie können wir mit ca. 350 verschiedenen Duftstoffrezeptortypen 10.000 verschiedene Düfte unterscheiden? Vergleichen Sie das Riechen mit dem Farbensehen.
8.
Warum behebt man den Dopaminmangel bei Parkinson-Patienten nicht, indem man Dopamin verabreicht, sondern L-Dopa? Welche prinzipiellen Möglichkeiten sehen Sie, die Konzentration eines Transmitters im synaptischen Spalt zu erhöhen? Berücksichtigen Sie z.B. auch die therapeutische Wirkung von Esteraseblockern bei der Behandlung der Myasthenia gravis.
9.
Begründen Sie, weshalb es bei Vitamin-A-Mangel zur Nachtblindheit kommen kann.