© 2020 by Elsevier GmbH

User Guide

Bitte nutzen Sie das untenstehende Formular um uns Kritik, Fragen oder Anregungen zukommen zu lassen.

Willkommen

Mehr Informationen
MedizinweltMedizinstudenten UKEBiochemie- und Molekularbiologie des MenschenBuchkapitelNervensystem

B978-3-437-43690-1.10029-4

10.1016/B978-3-437-43690-1.10029-4

978-3-437-43690-1

Elsevier GmbH

Aufbau einer typischen Nervenzelle.

Aufbau der Blut-Hirn-Schranke. Die Gehirnkapillaren sind mit Endothelzellen ausgekleidet. Wegen der Tight junctions zwischen den Endothelzellen kann der Stofftransport nur durch die Membran der Endothelzellen erfolgen. Astrozyten bilden um die Kapillaren herum ein dichtes Geflecht von Fortsätzen, das allerdings nicht unmittelbar zur Blut-Hirn-Schranke beiträgt. Möglicherweise sezernieren Astrozyten aber Faktoren, die die Ausbildung der Blut-Hirn-Schranke in den Endothelzellen beeinflussen.

Struktur der Porenregion eines Kaliumkanals.

a) Schematische Darstellung von zwei der vier Untereinheiten, die die Pore bilden. Gezeigt ist jeweils nur der Bereich S5-Porenschlaufe-S6.

b) Molekulare Struktur des Selektivitätsfilters.

Aktivierungsmechanismus eines spannungsabhängigen Kaliumkanals.

a) Der Spannungsfühler besteht aus dem transmembranären Segment S4, das mehrere positiv geladene Aminosäuren (Arg und Lys) enthält. Die Änderung der Membranspannung verändert die Lage des Spannungsfühlers in der Membran.

b) Struktur des Kaliumkanals in der geschlossenen (links) und der offenen (rechts) Konformation. Während der Öffnung knickt die Helix S6 nach außen (roter Punkt) und gibt den Weg für den Ionenfluss frei.

Inaktivierung von spannungsabhängigen Ionenkanälen. Viele spannungsaktivierte Ionenkanäle inaktivieren, indem die Pore durch einen beweglichen Teil des Kanalproteins verschlossen wird (Chain-and-ball-Mechanismus).

Das Aktionspotenzial und die beteiligten Ionenströme.

a) Wenn ein Neuron ausgehend vom Ruhemembranpotenzial bis zur Membranschwelle (MS) depolarisiert wird, entsteht ein Aktionspotenzial (EK+ Nernst-Potenzial für K; ENa+ Nernst-Potenzial für Na).

b) Ströme, die dem Aktionspotenzial zugrunde liegen. Nach elektrophysiologischer Konvention wird der Einstrom von Natrium nach unten, der Ausstrom von Kalium nach oben aufgetragen.

Aufbau der Myelinscheide. In der Myelinscheide wechseln sich das nur ca. 10 bis 15 nm dicke proteinreiche Zytosol der Gliazelle und die proteinarme Plasmamembran ab. Es ergibt sich eine typische Streifung in elektronenmikroskopischen (EM) Aufnahmen.

Elektrische und chemische Synapsen.

a) In elektrischen Synapsen bilden Connexine durchgängige Poren zwischen beiden Zellen aus, durch die Ionen fließen können.

b) In chemischen Synapsen setzt die präsynaptische Zelle aus Vesikeln Transmittermoleküle frei, die an Rezeptoren der postsynaptischen Zelle binden.

Beispiele für die Struktur niedermolekularer Neurotransmitter.

Aufbau ionotroper Neurotransmitter-Rezeptoren. Man unterscheidet drei Superfamilien ionotroper Rezeptoren, die sich im Aufbau und in der Zahl der Untereinheiten unterscheiden.

a) Der nicotinische ACh-Rezeptor ist der Prototyp der größten Superfamilie. Die Mitglieder dieser Familie sind pentamere Proteine. Jede Untereinheit enthält vier membrandurchspannende Segmente (M1–M4). Die Pore wird von den M2-Segmenten gebildet. Ähnlich aufgebaut sind die GABAA-, GABAC-, Glycin- und die 5-HT3-Rezeptoren.

b) Die ionotropen Glutamatrezeptoren sind tetramere Proteine. Jede Untereinheit enthält drei membrandurchspannende Segmente (M1, M3 und M4). M2 bildet die Porenschlaufe aus.

c) P2X-Rezeptoren sind trimere Proteine. Jede Untereinheit enthält zwei membrandurchspannende Segmente (M1 und M2).

Struktur und Synthese der Neuropeptide. Neuropeptide werden aus großen Präpro- und Propeptiden hergestellt. Oft können aus einer Vorstufe durch proteolytische Spaltung mehrere verschiedene Peptide, z.B. Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin, hergestellt werden.

Aufbau eines Stäbchens und Struktur des Rhodopsins.

a) Das Außenglied des Stäbchens enthält einen Stapel von Membranscheiben (Disks), in deren Membran das Rhodopsin eingelagert ist.

b) Rhodopsin ist ein heptahelikales Protein. Zwei -Helices sind unterbrochen dargestellt, um das kovalent gebundene Chromophor Retinal zu zeigen.

Struktur von 11-cis-Retinal, all-trans-Retinal und all-trans-Retinol (Vitamin A).

Phototransduktion. Die Phototransduktion wird durch eine G-Protein-gekoppelte Kaskade vermittelt, an deren Ende der intrazelluläre Botenstoff cGMP abgebaut wird (* aktivierte Form).

Wechselseitige Kontrolle des cGMP-Zyklus und des Calciumzyklus. Die Botenstoffe cGMP und Calcium durchlaufen Zyklen, die über den Komplex aus Guanylylcyclase und GCAP gekoppelt sind. Hält cGMP die CNG-Kanäle geöffnet, bleibt die Calciumkonzentration hoch. Wird bei Belichtung cGMP abgebaut, sinkt die Calciumkonzentration, und GCAP aktiviert die Guanylylcyclase, die wieder cGMP synthetisiert.

Geschmackssinneszellen und gustatorische Transduktion.

a) Geschmacksknospen enthalten Stützzellen, Basalzellen und Geschmackssinneszellen. Diese bilden Synapsen mit afferenten Nervenfasern aus.

b) Für verschiedene Geschmacksqualitäten gibt es unterschiedliche Transduktionsmechanismen.

Riechsinneszellen und olfaktorische Transduktion.

a) Riechsinneszellen senden einen Dendriten zur Oberfläche des Epithels, wo sich viele Zilien ausbilden. In den Zilien findet die olfaktorische Transduktion statt.

b) Durch Bindung des Duftstoffs wird eine G-Protein-gekoppelte Enzymkaskade ausgelöst, an deren Ende CNG-Kanäle und Chloridkanäle aktiviert werden. Die Ionenströme durch diese Kanäle depolarisieren die Zelle. Ca2+-vermittelte Rückkopplungsmechanismen (violett) schalten die Kaskade ab und die Zelle adaptiert.

OR olfaktorischer Rezeptor, Golf G-Protein, AC Adenylylcyclase, CaM Calmodulin, PDE Phosphodiesterase.

Konzentration verschiedener Ionen extrazellulär und intrazellulär

Tab. 29.1
Ionen intrazellulär extrazellulär
K+ 120–150 mmol/L 4–5 mmol/L
Na+ 5–15 mmol/L 140–150 mmol/L
Ca2+ < 1 mol/L 1–2 mmol/L
Cl– 4–10 mmol/L 120–150 mmol/L

Neurotransmitter

Tab. 29.2
Neurotransmitter vorwiegende postsynaptische Wirkung Vorläufer geschwindigkeitslimitierender Syntheseschritt Abbaumechanismen Vesikeltyp
Acetylcholin exzitatorisch Cholin + Acetyl-CoA Cholin-Acetyl-Transferase Acetylcholinesterase klein, klar
Glutamat exzitatorisch Glutamin Glutaminase Transporter klein, klar
GABA inhibitorisch Glutamat Glutamat-Decarboxylase Transporter klein, klar
Glycin inhibitorisch Serin Hydrolyse von Phosphoserin zu Serin Transporter klein, klar
Catecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin) exzitatorisch Tyrosin Tyrosin-Hydroxylase Transporter MAO, COMT klein, dicht oder groß, unregelmäßig dicht
Serotonin (5-HT) exzitatorisch Tryptophan Tryptophan-Hydroxylase Transporter MAO groß, dicht
Histamin exzitatorisch Histidin Histidin-Decarboxylase Transporter groß, dicht
ATP exzitatorisch ADP mitochondriale oxidative Phosphorylierung Glykolyse Hydrolyse zu AMP und Adenosin klein, klar
Neuropeptide exzitatorisch inhibitorisch modulatorisch Aminosäuren Synthese und Transport Protease groß, dicht
Endocannabinoide modulatorisch, reduzieren z.B. GABAerge Inhibition Membranlipide enzymatische Modifikation von Lipiden Hydrolyse keine Vesikel
Stickoxid exzitatorisch inhibitorisch modulatorisch Arginin NO-Synthase spontane Oxidation keine Vesikel

Nervensystem

F. Müller

U.B. Kaupp

  • 29.1

    Die Zellen des Nervensystems 904

  • 29.1.1

    Nervenzellen904

  • 29.1.2

    Gliazellen904

  • 29.2

    Stoffwechsel des Nervensystems 904

  • 29.2.1

    Energiestoffwechsel904

  • 29.2.2

    Blut-Hirn-Schranke904

  • 29.2.3

    Liquor cerebrospinalis905

  • 29.3

    Neuronale Erregung 905

  • 29.3.1

    Aufbau der Membranspannung905

  • 29.3.2

    Spannungsaktivierte Ionenkanäle906

  • 29.3.3

    Das Aktionspotenzial910

  • 29.4

    Synaptische Übertragung 912

  • 29.4.1

    Synapsen912

  • 29.4.2

    Synaptische Transmission913

  • 29.4.3

    Neurotransmitter und ihre Rezeptoren914

  • 29.5

    Sinneswahrnehmung 921

  • 29.5.1

    Sehen921

  • 29.5.2

    Geschmack925

  • 29.5.3

    Geruch927

Praxisfall

Herr Schmidt klagt beim Hausarzt darüber, dass ihm sein Alter doch schwer zu schaffen mache. Seit einiger Zeit habe er Probleme beim Aufstehen aus dem Sessel – er komme nur noch schlecht hoch. Dem Hausarzt und dem hinzugezogenen Neurologen fallen noch mehr Symptome auf. Nach dem Aufstehen trippelt Herr Schmidt zuerst mit vorgebeugtem Oberkörper. Erst nach ein paar Schritten streckt er seinen Körper und macht normal große Schritte. Bei der passiven Streckung der Arme und Beine tritt das charakteristische Zahnradphänomen auf, bei dem der Dehnungswiderstand sich rhythmisch ändert. Die Hände zeigen einen leichten Tremor. Der Verdacht auf Morbus Parkinson erhärtet sich, als Herr Schmidt bei einem Klinikaufenthalt testweise mit L-Dopa behandelt wird und sich die Symptome bessern. Bei Morbus Parkinson sterben dopaminerge Nervenzellen in der Substantia nigra ab, und es kommt zu einem Dopaminmangel. Im Gegensatz zu Dopamin kann seine Vorstufe L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke passieren, wenn es in hoher Konzentration gegeben wird. In vielen Fällen können die Beschwerden dadurch deutlich gemildert werden.

Zur Orientierung

Das Nervensystem erfüllt als zentrale Steuereinheit des menschlichen Körpers eine Vielzahl wichtiger Aufgaben. Die Sinnesorgane nehmen Informationen auf, und die Nerven leiten sie an das Gehirn weiter. Das Gehirn verarbeitet die Informationen und wertet sie aus. Es trifft Entscheidungen (z.B. bei Gefahr: Angriff oder Flucht?) und erteilt Befehle an Effektororgane wie Muskulatur oder Drüsen. Schließlich speichert das Gehirn Informationen – es lernt, um in Zukunft besser reagieren zu können. Die Elemente des Nervensystems sind die Nervenzellen. Grundlage für Kodierung, Verarbeitung und Weiterleitung von Information ist die elektrische Spannung an der Zellmembran. Die Übertragung zwischen den Nervenzellen erfolgt über chemische Botenstoffe (Neurotransmitter) an spezialisierten Kontaktpunkten (Synapsen). Das menschliche Gehirn ist mit 1011 Nervenzellen und 1014 Synapsen die komplizierteste Struktur, die wir kennen.

Über unsere Sinnesorgane erhalten wir nicht nur Informationen über die Umwelt, sondern auch über unseren Körper – man denke an Muskelspindeln oder Stellungsrezeptoren in Gelenken. Sinneszellen sind darauf spezialisiert, Reize wie Licht, Temperatur oder Druck in eine Änderung der Membranspannung, das Rezeptorpotenzial, zu übersetzen. Sie detektieren den Stimulus mithilfe spezifischer Rezeptormoleküle. Sehr oft sind das G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die eine intrazelluläre Signalkaskade auslösen, die das Signal erheblich verstärkt und zur Aktivierung oder zum Schließen von Ionenkanälen führt. In anderen Fällen sind Rezeptormoleküle selbst auch gleichzeitig Ionenkanäle.

29.1

Die Zellen des Nervensystems

Man unterscheidet grob zwischen dem zentralen Nervensystem (ZNS, Gehirn und Rückenmark) und dem peripheren Nervensystem (PNS). Das Nervensystem enthält zwei unterschiedliche Zelltypen: die Nervenzellen oder Neurone und die Gliazellen. Das menschliche ZNS enthält etwa 1011 Nervenzellen und etwa zehnmal so viele Gliazellen.

29.1.1

Nervenzellen

Nervenzellen sind erregbare Zellen. Sie sind darauf spezialisiert, Information zu empfangen, weiterzuverarbeiten und auf Zielzellen, d.h. andere Nervenzellen, Muskelzellen, Drüsenzellen etc., zu übertragen. Zur Verarbeitung und Weiterleitung von Information erzeugen Nervenzellen eine elektrische Spannung an der Plasmamembran.
In Abb. 29.1 ist eine typische Nervenzelle zu sehen. Sie besitzt einen Zellkörper (Soma), dem mehrere Fortsätze entspringen können, die wiederum in Dendriten und Axone unterteilt werden. Informationen von anderen Zellen werden in der Regel an den Dendriten aufgenommen und integriert bzw. verrechnet. Die Information wird dann meist in Form kurzer Spannungspulse, der Aktionspotenziale, entlang dem Axon geleitet und schließlich auf Zielzellen übertragen. Dazu werden spezielle Kontaktpunkte zwischen den Nervenzellen ausgebildet, die Synapsen.

29.1.2

Gliazellen

Gliazellen bilden das Stütz- und Hüllgewebe des Nervensystems und kontrollieren die Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit, besonders die Kaliumhomöostase, die im Nervensystem sehr wichtig ist. Außerdem sind sie Träger wichtiger Stoffwechselprozesse der neuronalen Organe. Man unterscheidet mehrere Gliazelltypen: Astrozyten sind die häufigsten Gliazellen im ZNS. Im peripheren Nervensystem bilden Schwann-Zellen, im zentralen Nervensystem Oligodendrozyten die Myelinscheiden der Neurone. Mikroglia übernehmen im Gehirn die Aufgabe der Makrophagen. Ependymzellen kleiden als Epithel die inneren Hohlräume des ZNS (Ventrikel) aus. Als Zellen der Plexus choroidei bilden sie den Liquor cerebrospinalis.

MERKE

Das Nervensystem ist aus Nervenzellen (Neurone) und Gliazellen aufgebaut. Neurone sind elektrisch erregbar. Gliazellen sind für die Homöostase, den Stoffwechsel sowie als Stütz- und Hüllgewebe wichtig.

29.2

Stoffwechsel des Nervensystems

29.2.1

Energiestoffwechsel

Obgleich das menschliche Gehirn nur ca. 2% des Körpergewichts ausmacht, verbraucht es ca. 15% des Sauerstoffs, den der menschliche Organismus aufnimmt. Als Energieträger nutzt das Gehirn fast ausschließlich Glucose (120–140 g pro Tag). Für den Transport der Glucose aus dem Blut in das Gehirn verwenden die Endothelzellen in den Gehirnkapillaren hochaffine Transportproteine. Das Gehirn ist von der permanenten Versorgung mit Glucose abhängig, da es kaum Glykogenreserven besitzt. Kleinere Mengen an Glykogen werden in den Astrozyten des Gehirns gespeichert. In langen Hungerphasen kann sich der Energiestoffwechsel des Gehirns umstellen. Dann werden auch Ketonkörper als Energieträger genutzt, und der Verbrauch an Glucose wird um ca. ein Drittel reduziert. Fettsäuren werden nicht zur Energiegewinnung im Gehirnstoffwechsel eingesetzt.

29.2.2

Blut-Hirn-Schranke

Das ZNS ist besonders gegen Schwankungen in der Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit geschützt. Es wird vom Liquor cerebrospinalis umgeben, der das Milieu konstant hält. Außerdem bilden die Endothelzellen der Gehirnkapillaren die sog. Blut-Hirn-Schranke. Diese beruht auf der Kombination von drei Mechanismen:

  • •

    Die Endothelzellen sind über Tight junctions (Kap. 20.1.1) miteinander verbunden. Stofftransport kann also nicht zwischen den Endothelzellen, sondern nur durch die Endothelzellen erfolgen (Abb. 29.2).

  • •

    Die Lipidmembran der Endothelzellen ist für die verschiedenen wasserlöslichen Bestandteile des Bluts eine undurchlässige Barriere. Sie können nur durch selektiven Transport in das Gehirn gelangen.

  • •

    Endothelzellen sind besonders enzymatisch aktiv.

Viele Substanzen werden in den Endothelzellen um- oder abgebaut, bevor sie in das Gehirn gelangen können, oder durch Transportproteine in der Endothelzellmembran schnell wieder an das Blut abgegeben. Eine wichtige Rolle spielen hier z.B. die Multidrug-resistance-Proteine und das P-Glykoprotein (Kap. 21.3.2). Diese Proteine sind in der Membran verankert und transportieren unter ATP-Verbrauch Substanzen aktiv aus der Endothelzelle in das Blut. Letztendlich bestimmt also die molekulare Ausstattung der Endothelzellmembran mit selektiven Transportern die Eigenschaften der Blut-Hirn-Schranke. Glucose wird von hochaffinen Glucosetransportern (GLUT1) transportiert. Auch für Aminosäuren, Monocarbonsäuren und Peptide sind Transporter vorhanden. An der Basalmembran der Endothelzellen (dem Gehirngewebe zugewandt) findet auch aktiver Transport statt. Kaliumionen werden durch die Natrium-Kalium-ATPase aus dem Extrazellularraum in die Endothelzellen und von dort in die Gehirnkapillaren transportiert. So wird die extrazelluläre Kaliumkonzentration konstant gehalten. Gleichzeitig werden Natriumionen in die interstitielle Flüssigkeit des Gehirns transportiert, was einen osmotischen Wasserfluss nach sich zieht. Durch diesen Wasserfluss entstehen etwa 20% des Liquor cerebrospinalis, der größte Teil wird jedoch an den Plexus choroidei gebildet (Kap. 29.2.3). Atemgase sind von der Blut-Hirn-Schranke nicht betroffen. Sie können gut durch die Lipidmembran der Endothelzellen diffundieren.

29.2.3

Liquor cerebrospinalis

Gehirn und Rückenmark sind von einer klaren Flüssigkeit umgeben, die auch die Hohlräume des Gehirns, die Ventrikel, ausfüllt. Dieser Liquor cerebrospinalis hält das extrazelluläre Milieu konstant und schützt Gehirn und Rückenmark bei Erschütterungen (Polsterfunktion). Sein Gesamtvolumen beträgt ca. 140 ml. Der größte Teil des Liquors wird von den Ependymzellen in den Plexus choroidei gebildet (bis zu 600 ml pro Tag). Die Konzentration der verschiedenen Ionen weicht leicht von der des Bluts ab, und die Proteinkonzentration ist im Gegensatz zum Blut sehr gering (im Liquor 0,2 g/L, im Blut 75 g/L).
In den Plexus choroidei bilden die Endothelzellen keine oder kaum Tight junctions. Auch die umliegenden Ependymzellen bilden nur wenige Tight junctions aus, sodass eine Blut-Liquor-Schranke entsteht, die durchlässiger ist als die Blut-Hirn-Schranke. Dieser Umstand kann z.B. bei der Behandlung von Gehirntumoren genutzt werden. Zytostatika können so unter Umgehung der Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn gelangen.

MERKE

Das Gehirn verwendet fast ausschließlich Glucose als Energieträger. Die Blut-Hirn-Schranke wird von den Endothelzellen der Kapillaren ausgebildet. Der Transport wasserlöslicher Substanzen erfolgt durch selektive Transporter.

29.3

Neuronale Erregung

29.3.1

Aufbau der Membranspannung

Grundlagen
Nervenzellen erzeugen zur Verrechnung und Weiterleitung der Information eine elektrische Spannung an der Plasmamembran. Grundvoraussetzung für diese Leistung ist ein stabiles Ruhemembranpotenzial. Die Weiterleitung von Reizen erfolgt in Form von regelmäßigen Veränderungen der Membranspannung, dem Aktionspotenzial. Das Aktionspotenzial erlaubt, Nachrichten schnell und ohne Verlust über lange Strecken verlässlich zu übertragen. Die Grundlagen zur Entstehung von Membranspannungen werden in Kap. 21 abgehandelt. Hier sollen nur die wichtigsten Punkte kurz rekapituliert werden.
Voraussetzungen
Folgende Grundvoraussetzungen müssen erfüllt sein, um eine elektrische Spannung an der Membran aufbauen zu können:

  • •

    Die Membran muss wie ein Isolator wirken. Ionen können nur mithilfe von Proteinen die Lipidmembran überqueren.

  • •

    Ein Konzentrationsgradient muss für die verschiedenen Ionensorten aufgebaut werden. Durch die Natrium-Kalium-ATPase werden unter Verbrauch eines ATP-Moleküls drei Natriumionen aus dem Zellinnern nach außen und gleichzeitig zwei Kaliumionen aus dem Extrazellularraum in die Zelle gepumpt. Die Kaliumkonzentration ist dadurch intrazellulär etwa 30-mal höher als extrazellulär, die Natriumkonzentration ist extrazellulär ca. 10- bis 30-mal höher als intrazellulär. Transportmechanismen existieren auch für alle anderen elektrophysiologisch relevanten Ionensorten, d.h. v.a. für Calcium, Magnesium und Chlorid (Tab. 29.1).

  • •

    Ionenkanäle kontrollieren als molekulare Schleusen den Fluss von Ionen über die Membran.

Aufbau des Ruhemembranpotenzials
Ionenkanäle sind Proteine, die die Plasmamembran vollständig durchspannen. Ionen fließen durch eine Pore im Inneren der Kanäle entlang dem elektrochemischen Gradienten, der durch die o.g. aktiven Transportmechanismen aufgebaut wurde. Die sog. Leckkanäle bestimmen das Ruhemembranpotenzial. Durch kaliumselektive Leckkanäle strömen Kaliumionen entlang dem chemischen Gradienten von innen nach außen. Durch den Verlust an positiver Ladung wird das Zellinnere negativ geladen, und es baut sich eine elektrische Spannung über der Plasmamembran auf. Diese wirkt dem Ausstrom von Kalium zunehmend entgegen. Es stellt sich eine Gleichgewichtsspannung ein, die durch die Nernst-Gleichung beschrieben werden kann. Bei dieser Membranspannung EK, dem Nernst-Potenzial für Kalium, ist der Einstrom von Kaliumionen genauso groß wie der Ausstrom, der Nettostrom ist null. Bei Säugetierneuronen liegt EK zwischen –80 und –100 mV.
EK=RTzFIn[K+]a[K+]i

  • R allgemeine Gaskonstante

  • T absolute Temperatur

  • z Ladung (hier +1)

  • F Faraday-Konstante

Sind in der Plasmamembran nur Kaliumkanäle geöffnet, ist die Membranspannung gleich dem Nernst-Potenzial für Kalium. Das ist z.B. bei Gliazellen oft der Fall. In Neuronen sind jedoch weitere Leckkanäle vorhanden, die für andere Ionensorten selektiv sind, v.a. solche für Natrium- oder Chloridionen. Es stellt sich deshalb eine Membranspannung ein, die zwischen den Nernst-Potenzialen der beteiligten Ionensorten liegt und durch die Goldmann-Hodgkin-Katz-Gleichung beschrieben werden kann. In ihr werden nicht nur die extra- und intrazellulären Konzentrationen der beteiligten Ionen berücksichtigt, sondern durch deren Permeabilität P gewichtet. P wird durch die Zahl der geöffneten Kanäle und die Zahl der Ionen, die pro Sekunde durch den Kanal fließen, bestimmt.
EM=RTFInPK[K+]a+PNa[Na+]a+PCl[Cl-]iPK[K+]i+PNa[Na+]i+PCl[Cl-]a
Durch die Natriumpermeabilität wird die Membranspannung vom Nernst-Potenzial für Kalium zu positiveren Werten hin verschoben. Das Ruhemembranpotenzial Em vieler Nervenzellen liegt bei etwa –70 mV. Man beachte, dass bei einer konstanten Ruhemembranspannung der Gesamtstrom über die Membran zwar null ist, die Ströme, die durch die einzelnen Ionensorten getragen werden, jedoch ungleich null sind. Es handelt sich um ein Fließgleichgewicht. Eine Abnahme der negativen Membranspannung, also eine Verschiebung zu positiveren Spannungswerten, bezeichnet man als Depolarisation, bei einer Nervenzelle gleichzusetzen mit Erregung. Eine Verschiebung zu negativeren Spannungswerten nennt man Hyperpolarisation. Sie führt zu einer Hemmung der Nervenzelle.

MERKE

Das Ruhemembranpotenzial einer Zelle wird wesentlich (aber nicht nur) von der Kaliumpermeabilität bestimmt und liegt in der Nähe des Nernst-Potenzials für Kalium.

29.3.2

Spannungsaktivierte Ionenkanäle

Ionenkanäle erlauben den Fluss von Ionen über die Membran und ermöglichen Nervenzellen, auf diese Weise ihre Membranspannung zu verändern. Die meisten Ionenkanäle können verschiedene Konformationszustände annehmen. Der Ionenfluss kann so durch Übergänge zwischen dem geschlossenen und dem offenen Zustand gezielt an- und abgeschaltet werden. In diesem Abschnitt werden die spannungsaktivierten Kanäle vorgestellt. Sie öffnen, wenn sich die Membranspannung ändert. Spannungsaktivierte Natrium- und Kaliumkanäle spielen eine elementare Rolle bei der Erzeugung und Weiterleitung von Erregung in Form von Aktionspotenzialen. Spannungsaktivierte Calciumkanäle erfüllen unterschiedliche Funktionen. Besonders wichtig ist ihre Rolle an Synapsen. Das Öffnen der spannungsaktivierten Calciumkanäle führt zum Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration, die die Freisetzung von Transmittern einleitet (Kap. 29.4.2). Natrium-, Kalium- und Calciumkanäle heißen so, weil sie relativ selektiv nur eine Ionensorte durchlassen.
Aufbau
Die Mitglieder der Familie der spannungsaktivierten Kationenkanäle weisen ein gemeinsames Grundmotiv in Form von sechs die Membran durchspannenden -Helices auf (Kap. 21.2.1). Zwischen den Transmembransegmenten S5 und S6 taucht die Polypeptidkette haarnadelförmig in die Membran ein. Je vier dieser Grundmotive bilden den Ionenkanal: Bei Natrium- und Calciumkanälen sind vier Motive in einer Polypeptidkette in abgewandelter Form wiederholt; bei Kaliumkanälen finden sich vier separate Untereinheiten, die jeweils nur ein Motiv enthalten, zu einem funktionellen Kanal zusammen. In vielen Fällen modulieren weitere, akzessorische Untereinheiten die Kanalfunktion, sind aber nicht an der Ausbildung der Pore beteiligt.
Ionenselektivität
Die Selektivität eines Ionenkanals wird immer durch Wechselwirkung der Ionen mit der engsten Stelle der Pore, dem Selektivitätsfilter, erzeugt. Dies soll am Beispiel der Kaliumkanäle beschrieben werden. Die Kanalpore wird durch die Haarnadelschleife (P-Schlaufe) und durch Teile der inneren Helix S6 gebildet (Abb. 29.3a). Die vier S6-Segmente im Tetramer bilden einen wassergefüllten Hohlraum, der sich an den Selektivitätsfilter anschließt. Die S6-Segmente vermitteln das Öffnen und Schließen der Pore (Gating). Die Porenöffnung sieht wie eine Eieruhr aus, mit zwei ungleichen trichterförmigen Öffnungen und einer engen Stelle. Der Selektivitätsfilter wird von nur wenigen Aminosäuren gebildet, die die Wände der Pore auskleiden (Abb. 29.3b). Die Carbonylgruppen der Peptidbindung zeigen zum Poreninneren.
Wie kommt die Selektivität des Kaliumkanals zustande? Ionen in wässriger Lösung sind hydratisiert, d.h. von mehreren Wassermolekülen umgeben. Hydratisierte Ionen sind groß und passen nicht durch die enge Porenöffnung. Wenn Ionen in die Pore eintreten, streifen sie einige ihrer Wassermoleküle ab und ersetzen ihre Hydrathülle, indem sie nichtkovalente Bindungen mit den Carbonylgruppen eingehen (Abb. 29.3b). Die Wechselwirkung der Kaliumionen mit den Carbonylgruppen der Porenwand bildet die Grundlage der Ionenselektivität. Ionen, die kleiner oder größer als Kaliumionen sind, können keine optimale Wechselwirkung eingehen: Die Bindungsenergie reicht nicht aus, um die Hydratationsenergie zu kompensieren, die für das Entfernen der Wassermoleküle aufgebracht werden muss.

MERKE

Die Selektivität eines Ionenkanals wird durch nichtkovalente Interaktion der Ionen mit der Porenwand an der engsten Stelle der Pore erzielt.

Aktivierung
Die meisten spannungsaktivierten Kanäle öffnen sich, wenn die Membran depolarisiert. Die Aminosäuresequenz des S4-Segments unterscheidet sich von der Sequenz der anderen Segmente. Es enthält bis zu zwölf regelmäßig aufeinanderfolgende positiv geladene Aminosäuren (Arginin und Lysin), die durch hydrophobe Aminosäuren getrennt sind. Durch die positiven Ladungen funktioniert das S4-Segment als Spannungsfühler. Es verhält sich wie ein Dipol, der seine Lage ändert, wenn sich die Membranspannung ändert (Abb. 29.4a). Diese Verlagerung führt zu einer Konformationsänderung im S6-Segment. Die vier schief in der Membran liegenden S6-Segmente bilden einen auf dem Kopf stehenden Kegel, der an seiner zytoplasmatisch gelegenen Spitze den Durchtritt der Ionen verwehrt (Abb. 29.3 und 29.4b). Durch die Konformationsänderung knickt die S6-Helix jedoch ab, und der untere Teil schwingt nach außen – der Kanal öffnet.
Dieselbe Öffnungsbewegung kann auch durch andere Domänen im Kanalprotein ausgelöst werden. K+-Kanäle, die durch Bindung intrazellulärer Ca2+-Ionen geöffnet werden, besitzen im C-Terminus eine Ca2+-Bindungsstelle, die mit dem S6-Segment interagiert. Wenn die Ca2+-Ionen binden, ändert sich die Konformation der Bindedomäne und zieht die S6-Segmente auseinander.
Inaktivierung
Fast alle spannungsaktivierten Ionenkanäle inaktivieren nach der Öffnung – manche schnell, manche langsam. Dadurch werden die Ionenflüsse verkürzt und die neuronalen Signale schneller. Die Inaktivierung darf nicht mit dem Schließen des Kanals verwechselt werden. Vielmehr wird durch eine Konformationsänderung die Pore verschlossen, auch wenn die Membran noch depolarisiert ist. Bei Kaliumkanälen erfolgt die Inaktivierung mithilfe einer N-terminalen Domäne, die sich wie ein Pfropfen in den offenen Porenmund auf der zytosolischen Seite des Kanals setzt und den Ionenfluss blockiert (Chain-and-ball-Mechanismus, Abb. 29.5). Bei den Natriumkanälen wird die Inaktivierung durch die intrazelluläre Schleife zwischen der dritten und vierten Domäne vermittelt, die die Pore von innen verschließt. Die Inaktivierung kann erst gelöst werden, wenn die Zelle zu ihrem negativen Ruhepotenzial zurückkehrt. Bei einigen Calciumkanälen spielt auch das eingeströmte Calcium eine Rolle bei der Inaktivierung. So wird verhindert, dass zu viel Calcium in die Zelle einströmt (Second messenger!).
Verwandte, spannungsunabhängige Kaliumkanäle
Es gibt weitere Kaliumkanäle, die – obwohl anders aufgebaut – dieselben Strukturmotive verwenden. Diesen Kanälen fehlt v.a. der Spannungsfühler, das Öffnen der Kanäle erfolgt deshalb spannungsunabhängig. Bei den Untereinheiten der einwärts gleichrichtenden Kaliumkanäle ist das Grundmotiv der Kaliumkanalfamilie auf ein Minimum reduziert. Es besteht aus zwei Segmenten (entsprechen S5 und S6), zwischen denen sich die P-Schlaufe befindet (Kap. 21.2.2). Durch eine Verdoppelung dieses Motivs erhält man Kanäle, die vier transmembranäre Segmente und zwei P-Schlaufen besitzen (Tandemporenkanal K2P). Sie bilden die bereits erwähnten Leckkanäle, die für das Ruhemembranpotenzial wichtig sind.
CNG-, HCN- und TRP-Kanäle
CNG-Kanäle (cyclic nucleotide gated), HCN-Kanäle (hyperpolarization activated and cyclic nucleotide gated) und TRP-Kanäle (transient receptor potential) gehören ebenfalls zur großen Familie der spannungsabhängigen Kanäle. Es sind tetramere Kanäle, deren Aufbau dem der Kaliumkanäle ähnelt, die aber anders aktiviert werden.

  • •

    CNG-Kanäle: Sie sind aus verschiedenen A- und B-Untereinheiten zusammengesetzt, die jeweils eine Bindedomäne für zyklische Nucleotide am C-Terminus besitzen. Obwohl sie genetisch zur Familie der spannungsabhängigen Kanäle gehören, werden sie durch die Bindung von cAMP oder cGMP geöffnet, nicht aber durch Spannungsänderungen. CNG-Kanäle sind nichtselektive Kationenkanäle, die für Natrium- und Kalium-, aber auch für Calciumionen durchlässig sind. Der Calciumeinstrom durch CNG-Kanäle spielt eine wichtige Rolle bei der Erregung bzw. Adaptation von Seh- und Riechzellen (Kap. 29.5).

  • •

    HCN-Kanäle: Sie besitzen sowohl ausgeprägte Spannungsfühler als auch Bindedomänen für zyklische Nucleotide. HCN-Kanäle öffnen, wenn die Zelle hyperpolarisiert. Die Bindung von cAMP stabilisiert die offene Konformation des Kanals. HCN-Kanäle sind wenig selektive Kationenkanäle. Da sie bei negativen Membranspannungen aktivieren, tragen sie v.a. einen Natriumeinwärtsstrom, der die Zelle depolarisiert. In vielen Neuronen, aber auch in Kardiomyozyten öffnen aufgrund dieser Depolarisation andere spannungsaktivierte Kanäle, und es kommt zum Aktionspotenzial. In diesen rhythmisch aktiven Zellen fungiert der Strom durch die HCN-Kanäle (manchmal If, Ih oder Iq genannt) als Schrittmacher. HCN-Kanäle werden deshalb auch Schrittmacherkanäle genannt.

  • •

    TRP-Kanäle: Sie bilden die vielfältigste Kanalfamilie. Es gibt ungefähr 28 unterschiedliche Mitglieder, die in sieben Genfamilien aufgeteilt sind. TRP-Kanäle werden durch eine Vielfalt extra- und intrazellulärer Substanzen, aber auch durch mechanischen Stress und Temperaturänderungen aktiviert. Sie sind an so unterschiedlichen Funktionen beteiligt wie Geschmack (Kap. 29.5.2), Sexual- und Sozialverhalten (Kap. 29.5.3), Temperatursinn, Stofftransport in der Niere und vielen anderen mehr. Sie sind nichtselektive Kationenkanäle, und ihre Funktion ist oft mit einer hohen Calciumpermeabilität verknüpft.

MERKE

Spannungsaktivierte Ionenkanäle sind tetramere oder pseudotetramere Strukturen. Eine Änderung der Membranspannung führt zur Bewegung des Spannungssensors und damit zur Konformationsänderung des Proteins und zum Öffnen der Pore. Spannungsaktivierte Ionenkanäle können inaktiviert werden, indem bewegliche Teile des Proteins die Pore verstopfen.

29.3.3

Das Aktionspotenzial

Eigenschaften des Aktionspotenzials
Viele Nervenzellen leiten Erregung in Form von stereotypen Veränderungen des Membranpotenzials weiter, die man Aktionspotenziale nennt (Abb. 29.6). Sie zeichnen sich durch folgende Eigenschaften aus:

  • •

    Das Aktionspotenzial wird ausgelöst, wenn die Membranspannung über einen Mindestwert (Membranschwelle) depolarisiert wird.

  • •

    Amplitude und Verlauf des Aktionspotenzials sind immer gleich, unabhängig davon, wie stark die auslösende Depolarisation war (Alles-oder-nichts-Gesetz).

  • •

    Das Aktionspotenzial besteht aus einer sehr schnellen Depolarisation, gefolgt von einer etwas langsameren Repolarisation.

  • •

    Nach dem Aktionspotenzial gibt es eine kurze Refraktärphase, in der kein weiteres Aktionspotenzial ausgelöst werden kann.

Molekulare Grundlage des Aktionspotenzials
An der Ausbildung des Aktionspotenzials sind zwei Arten von spannungsaktivierten Ionenkanälen beteiligt:

  • •

    Natriumkanäle: sorgen für die Depolarisation

  • •

    Kaliumkanäle: sorgen für die Repolarisation.

Während des Aktionspotenzials durchlaufen die spannungsaktivierten Natriumkanäle drei verschiedene Zustände, deren molekulare Ursachen im vorangegangenen Abschnitt beschrieben sind. In Ruhe sind die Natriumkanäle geschlossen und aktivierbar (1. Zustand). Wird die Membran durch einen Reiz depolarisiert, öffnen nicht alle Natriumkanäle gleichzeitig. Vielmehr steigt mit zunehmender Depolarisation für jeden Kanal die Wahrscheinlichkeit dafür an, dass er öffnet. Zuerst öffnen einige Natriumkanäle. Es kommt zu einem Einstrom von Natriumionen, der die Zelle weiter depolarisiert. Dadurch öffnen mehr Natriumkanäle, und die Depolarisation wird verstärkt, was noch mehr Natriumkanäle öffnet etc. Durch diese positive Rückkopplung werden binnen 1 ms alle Natriumkanäle geöffnet (2. Zustand). Es kommt zu einem starken Natriumeinstrom, die Membranspannung depolarisiert und schießt meist sogar über 0 mV hinaus (Overshoot). Diese Phase wird auch als Aufstrichphase bezeichnet. Nach kurzer Zeit (ca. 1 ms) gehen die Natriumkanäle in den 3. Zustand über: Sie inaktivieren, d.h., die Pore wird verschlossen.
Durch die Depolarisation öffnen zeitlich versetzt auch spannungsaktivierte Kaliumkanäle. Durch sie strömen Kaliumionen aus der Zelle, und die Membran wird repolarisiert. Die Kaliumkanäle, die am Aktionspotenzial beteiligt sind, inaktivieren kaum. Sie schließen erst, wenn die Membran vollständig repolarisiert ist. Da viele Kaliumkanäle geöffnet sind, nähert sich die Membranspannung kurzfristig dem Nernst-Potenzial für Kalium, wird also negativer als das Ruhepotenzial (Nachhyperpolarisation) und pendelt sich dann am Ruhepotenzial ein. Die spannungsaktivierten Kaliumkanäle sind jetzt geschlossen. Die Natriumkanäle sind immer noch inaktiviert. Deshalb kann für kurze Zeit kein weiteres Aktionspotenzial ausgelöst werden (absolute Refraktärphase). Erst nach kurzer Zeit bei einer negativen Membranspannung wird die Inaktivierung der Natriumkanäle aufgehoben. Die Natriumkanäle befinden sich wieder im Ausgangszustand und sind für das nächste Aktionspotenzial bereit. Auch das Lösen der Inaktivierung erfolgt nicht für alle Natriumkanäle gleichzeitig, sondern für jeden Kanal individuell. Kurz nach dem Aktionspotenzial sind deshalb nur wenige Natriumkanäle wieder aktivierbar. Die Schwelle für das Auslösen des nächsten Aktionspotenzials ist deshalb höher als sonst (relative Refraktärphase). Verhindert man die vollständige Repolarisation (z.B. indem man durch erhöhte extrazelluläre Kaliumkonzentration das Ruhemembranpotenzial stark verschiebt), kann die Inaktivierung der Natriumkanäle nicht beseitigt werden. Die Zelle kommt in einen Depolarisationsblock, in dem keine Aktionspotenziale mehr gebildet werden können.
In einer Zelle ist die Amplitude der Aktionspotenziale immer gleich groß, unabhängig von der Amplitude der auslösenden Depolarisation (d.h. des Reizes). Die Stärke des Reizes wird in der Aktionspotenzialrate ( Frequenz) kodiert. Starke Depolarisationen lösen mehr Aktionspotenziale aus als schwache.

MERKE

Das Aktionspotenzial wird nach dem Alles-oder-nichts-Gesetz ausgelöst, wenn die Membranspannung über die Schwelle depolarisiert wird. Es besteht aus der stereotypen Abfolge einer schnellen Depolarisation und einer langsameren Repolarisation. Die Gesamtdauer beträgt 1 ms bis wenige Millisekunden. Kurz nach dem Aktionspotenzial ist die Membran refraktär.

Verschiedene Zelltypen – verschiedene Aktionspotenziale
Die Abfolge von Öffnen und Schließen der spannungsaktivierten Kanäle bestimmt wie ein Programm den Verlauf des Aktionspotenzials in einer Zelle. Wann immer diese Zelle bis zur Schwelle depolarisiert wird, führt sie ein Aktionspotenzial nach diesem Muster durch. In verschiedenen Zelltypen können aber unterschiedliche Ionenkanäle am Aufbau des Aktionspotenzials beteiligt sein und so zu unterschiedlichen Formen des Aktionspotenzials führen. In Herzmuskelzellen tragen z.B. auch spannungsaktivierte Calciumkanäle zur Depolarisation bei. Sie inaktivieren langsam und führen dazu, dass das Aktionspotenzial einige hundert Millisekunden andauert – eine wichtige Voraussetzung für die gleichmäßige Kontraktion des Herzmuskels.

Klinik

Das exakte Zusammenspiel der Natrium- und Kaliumkanäle ist für die Entwicklung des Aktionspotenzials sehr wichtig. Eine Störung der Kanäle kann dazu führen, dass Form oder Amplitude der Aktionspotenziale stark verändert werden oder Aktionspotenziale ausbleiben. Lokalanästhetika wie Lidocain blockieren spannungsaktivierte Natriumkanäle und verhindern so die Weiterleitung von Schmerzsignalen. Viele Gifte aus dem Tier- und Pflanzenreich blockieren spannungsaktivierte Kanäle (z.B. Tetrodotoxin, ein Gift aus der Leber des japanischen Kugelfisches) oder verzögern die Inaktivierung der Natriumkanäle und verlängern so das Aktionspotenzial (z.B. Batrachotoxin aus der Haut tropischer Frösche, Pfeilgift!). Mutationen in den Genen der Natrium- und Kaliumkanäle verursachen Erregungsstörungen der Skelett- und Herzmuskulatur und des Zentralnervensystems.

Myelin und saltatorische Erregungsleitung
Das Aktionspotenzial wandert entlang des Axons der Nervenzelle zur Synapse. Die Leitungsgeschwindigkeit vieler Nervenzellaxone wird durch Myelinscheiden von 0,5–2 mm Länge erhöht, die die Axonmembran elektrisch isolieren. Unter den Myelinscheiden entstehen keine Aktionspotenziale. Nur an den Ranvier-Schnürringen zwischen den Myelinhüllen werden neue Aktionspotenziale gebildet. Das Aktionspotenzial springt von Schnürring zu Schnürring (saltatorische Reizweiterleitung). Die Leitungsgeschwindigkeit dicker, myelinisierter Säugetieraxone liegt im Bereich von 80–120 m/s. Bei nichtmyelinisierten Axonen wandert das Aktionspotenzial langsamer und kontinuierlich über das Axon. Ein markloses Axon mit 1 m Durchmesser leitet mit ca. 1 m/s. Das Myelin der Axone wird im ZNS von Oligodendrozyten, im PNS von Schwann-Zellen gebildet, indem Ausstülpungen der Gliazelle das Axon mehrfach umwickeln.
Im Bereich der Myelinscheiden enthält die Gliazellmembran im Vergleich zu anderen Zellmembranen sehr viel weniger Proteinanteil (20% gegenüber 50%). Das Proteolipidprotein (PLP) ist das häufigste Protein in der Myelinmembran (Abb. 29.7). Es gehört zur Familie der Tetraspanine, die mit vier -Helices in der Membran verankert sind. Sie bilden wahrscheinlich oligomere Komplexe und tragen so zur geschichteten Struktur der Myelinscheide bei. Zwei weitere Proteine, das myelinassoziierte Glykoprotein (MAG) und das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG), machen einen geringen Teil des Myelinproteins aus. Die basischen Myelinproteine (MBP) stellen die häufigsten Proteine im Zytosol der Myelinscheide dar. Ein weiteres Myelinprotein, Nogo, reguliert die Regeneration von Neuronen nach Verletzungen. Nogo hemmt das Axonwachstum, indem es an einen Nogo-Rezeptor auf der Oberfläche von Neuronen bindet. An der Regulation sind auch die MAG- und MOG-Proteine beteiligt, die ebenfalls mit dem Nogo-Rezeptor interagieren. Das Myelin des peripheren Nervensystems enthält die gleichen, aber auch andere Proteine. Beispielsweise kommt PLP nur im ZNS vor; im peripheren Nervensystem wird es durch das Protein Po ersetzt.

Klinik

Multiple Sklerose Bei dieser Erkrankung bildet der Körper vermutlich im Rahmen einer Autoimmunreaktion Antikörper gegen Proteine der Myelinmembran, und es kommt zum Abbau der Myelinscheiden, zur Demyelinisierung. Durch den Verlust der Isolation sinkt die Leitungsgeschwindigkeit, bei starkem Myelinabbau kommt es zu einem Leitungsblock. Die Folge sind sensorische oder motorische Ausfälle bis hin zur Demenz. Multiple Sklerose kann sehr unterschiedlich verlaufen, meist in Schüben. Der akute Schub wird durch Cortisongaben behandelt.

MERKE

Myelinscheiden werden von Gliazellen gebildet und isolieren das Axon. Dadurch werden Reize saltatorisch weitergeleitet, und die Leitungsgeschwindigkeit des Axons wird erhöht. Bei Demyelinisierung (z.B. bei multipler Sklerose) sinkt die Leitungsgeschwindigkeit, und es kommt schließlich zum Leitungsblock.

29.4

Synaptische Übertragung

29.4.1

Synapsen

Grundlagen
Synapsen sind spezialisierte Kontaktpunkte, an denen Information von der präsynaptischen Nervenzelle auf eine postsynaptische Zielzelle übertragen werden kann. Man unterscheidet zwischen elektrischen und chemischen Synapsen (Abb. 29.8). Aufgrund ihrer zentralen Funktion sind Synapsen ideale Angriffsorte für Toxine und Pharmaka.
Elektrische Synapsen
Elektrische Synapsen sind relativ einfach aufgebaut. Die Plasmamembranen der beiden Zellen nähern sich einander bis auf wenige Nanometer an (Gap junction). Dort werden zwischen beiden Zellen offene Poren aus Proteinen der Connexinfamilie aufgebaut. Durch diese Poren können Ionenströme fließen, wenn die beiden Zellen unterschiedliche Membranpotenziale haben. Connexine sind membrandurchspannende Proteine (Kap. 21.2.7). Je sechs Connexinmoleküle lagern sich in der Plasmamembran zu einem Kanalkomplex zusammen, einem Connexon. Dieser Komplex bildet mit einem Connexon der anderen Zelle einen durchgehenden Kanal, der beide Zellen verbindet. Wird die Membranspannung einer Zelle verändert, z.B. depolarisiert, können Ionen elektrotonisch durch die Connexine in die zweite Zelle abfließen und auch deren Membranspannung verändern. Im einfachsten Fall leiten die Connexine in beide Richtungen und übertragen sowohl Depolarisation als auch Hyperpolarisation. Es gibt auch gleichrichtende Connexine, die z.B. nur die Erregungsübertragung von einer der beiden Zellen auf die andere erlauben. Die Leitfähigkeit der Connexine kann durch verschiedene Faktoren reduziert werden, z.B. durch niedrigen pH-Wert, hohe intrazelluläre Calciumkonzentration oder auch durch Phosphorylierung. Connexine haben einen Porendurchmesser von bis zu 1,5 nm. Sie lassen nicht nur Ionen, sondern auch kleine Moleküle, wie ATP oder Aminosäuren, passieren. Connexine koppeln Zellen deshalb auch zu einem metabolischen Synzytium.
Der wesentliche Vorteil elektrischer Synapsen besteht in der schnellen, quasi instantanen Weiterleitung von Erregung und der elektrischen Kopplung großer Zellverbände. Die synchrone Kontraktion der Herzmuskelfasern z.B. wird durch Connexine ermöglicht.
Chemische Synapsen
Chemische Synapsen sind ungleich komplizierter aufgebaut. Die beteiligten Zellen bleiben durch einen Spalt von ca. 20 bis 40 nm Breite getrennt. Chemische Synapsen erlauben die gerichtete Übertragung von Information. Die präsynaptische Zelle setzt bei Erregung einen Transmitter frei, der durch den synaptischen Spalt diffundiert und an Rezeptoren der postsynaptischen Zelle bindet. Wie im Folgenden gezeigt wird, beruht die Übertragung an chemischen Synapsen auf der Interaktion vieler Proteine. Deren Eigenschaften können z.B. durch Phosphorylierung leicht verändert werden. So kann die Effizienz einer Synapse schnell moduliert werden. Diese Veränderungen sind vermutlich die Grundlage von Lernvorgängen im Gehirn. Eine Spezialform der chemischen Synapse ist die sehr große neuromuskuläre Endplatte zwischen dem Motoneuron und der Muskelfaser.

MERKE

Connexine bilden zwischen benachbarten Zellen durchgängige Poren aus, durch die die Zellen metabolisch und elektrisch gekoppelt werden (elektrische Synapsen, Gap junctions). Gap junctions spielen eine wichtige Rolle bei der Kopplung großer Zellverbände. Chemische Synapsen erlauben die gerichtete Übertragung von Information durch die Freisetzung von Neurotransmittern.

29.4.2

Synaptische Transmission

Beladung der synaptischen Vesikel mit Transmittern
Transmitter werden in der präsynaptischen Zelle synthetisiert und in kleinen Vesikeln aus Lipiddoppelschichten gespeichert. Die Beladung der Vesikel erfolgt über einen zweistufigen Prozess:

  • •

    Zuerst wird ein Protonengradient zwischen Vesikellumen und Zytoplasma aufgebaut. V-Typ-ATPasen hydrolysieren ATP und nutzen die frei werdende Energie, um Protonen in die Vesikel zu pumpen (die gleichen ATPasen erzeugen auch das saure Milieu in Lysosomen, Kap. 21.3.1).

  • •

    Danach nutzen vesikuläre Transmittertransporter diesen Protonengradienten, um im Austausch gegen Protonen Transmittermoleküle in die Vesikel zu transportieren (Antiport).

Ein synaptischer Vesikel kann bis zu 10.000 Transmittermoleküle enthalten, das entspricht einer Konzentration von ca. 100 mmol/L. Eine Ausnahme bilden die Peptid-Neurotransmitter. Sie werden in größere Vesikel verpackt. Peptid-Neurotransmitter werden wie andere Proteine im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert und durch den Golgi-Apparat transportiert.
Transmitterfreisetzung
Die Freisetzung der Transmitter aus den Vesikeln erfolgt über gesteuerte Exozytose. An diesem äußerst komplexen und hochgradig regulierten Vorgang sind mehr als 20 Proteine beteiligt. Einige dieser Proteine befinden sich in der Membran der Vesikel, andere in der präsynaptischen Membran.
Zuerst docken die beladenen Vesikel an die aktive Zone der präsynaptischen Membran an. Hier bilden Proteine der Vesikelmembran (Synaptobrevin, sog. v-SNARE) und der präsynaptischen Membran (Syntaxin und SNAP-25, sog. t-SNAREs) den Kern- oder SNARE-Komplex (Kap. 17.6.3). Wird die präsynaptische Zelle ausreichend depolarisiert, z.B. durch ein Aktionspotenzial, öffnen spannungsaktivierte Calciumkanäle in der präsynaptischen Membran. Es kommt zum Calciumeinstrom und zum Anstieg der präsynaptischen Calciumkonzentration. Ein weiteres Protein in der Vesikelmembran, das Synaptotagmin, dient als Calciumsensor und löst eine Konformationsänderung des SNARE-Komplexes aus. Es bildet sich eine Pore zwischen Vesikelmembran und präsynaptischer Membran. Die zwei Membranen verschmelzen, und der Vesikelinhalt ergießt sich in den synaptischen Spalt. Der Vorgang der Exozytose dauert weniger als 1 ms. Die Vesikelmembran wird anschließend clathrinabhängig endozytotisch wieder aufgenommen (Kap. 17.7.1).

MERKE

Neurotransmitter werden in Vesikeln gespeichert. Wenn die Calciumkonzentration in der präsynaptischen Endigung ansteigt, wird der Vesikelinhalt über eine gesteuerte Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt.

Klinik

Einige Toxine stören die Interaktion der Proteine, die die Exozytose vermitteln. Das von dem Bakterium Clostridium botulinum (kommt z.B. in ungenügend sterilisierten Fleischkonserven vor) produzierte Botulinustoxin spaltet Komponenten des SNARE-Komplexes und blockiert so die Transmitterfreisetzung, v.a. in neuromuskulären Synapsen. Botulinustoxin wird deshalb auch therapeutisch zur Milderung von Muskelkrämpfen sowie in der Kosmetik zur Reduktion von Falten verwendet. Das Tetanustoxin aus dem Erreger des Wundstarrkrampfs Clostridium tetani wirkt ähnlich, aber v.a. in den inhibitorischen Renshaw-Zellen und führt so zur motorischen Übererregung und zu Krämpfen.

Inaktivierung des Transmitters
Bei synaptischer Aktivität steigt die Transmitterkonzentration im synaptischen Spalt sehr schnell auf bis zu 1 mM an. Innerhalb weniger Mikrosekunden diffundieren die Transmittermoleküle bis zur postsynaptischen Membran, wo sie die Neurotransmitter-Rezeptoren aktivieren. An jeder Synapse gibt es Mechanismen, den Transmitter schnell wieder aus dem synaptischen Spalt zu entfernen. Das Acetylcholin wird durch die Acetylcholinesterase bereits im synaptischen Spalt inaktiviert. Alle anderen Transmitter werden von Gliazellen oder von der präsynaptischen Zelle durch hochaffine Transporter wieder aus dem synaptischen Spalt entfernt.
Postsynaptische Potenziale
Aufgrund der komplexen Vorgänge bei der chemischen Transmission benötigt das Nervensignal etwa 1 ms, um die Synapse zu überspringen. An der postsynaptischen Membran unterscheidet man zwei Arten von Potenzialen:

  • •

    Ein exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) entsteht, wenn der Transmitter Ionenkanäle öffnet, durch die Natrium- oder Calciumionen in die Zelle einströmen und die Membran depolarisieren.

  • •

    Ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP) entsteht, wenn Chloridionen ein- oder Kaliumionen ausströmen und die Membran hyperpolarisieren. IPSPs können dabei die Wirkung der EPSPs kompensieren.

Die postsynaptischen Potenziale breiten sich in der Zelle aus. Eine Nervenzelle erhält viele, z.T. mehrere tausend synaptische Eingänge, deren Signale im Dendritenbaum und im Soma der Zelle zeitlich und örtlich summiert, d.h. verrechnet werden. Erst wenn die Depolarisation, die aus dieser Verrechnung hervorgeht, die Schwelle erreicht, wird in der Zelle ein Aktionspotenzial ausgelöst.

29.4.3

Neurotransmitter und ihre Rezeptoren

Mehr als 100 verschiedene Substanzen sind bekannt, die als Neurotransmitter dienen. Neurotransmitter gehören zu verschiedenen Substanzklassen (Tab. 29.2). Die klassischen Transmitter sind kleine Moleküle, die sich von Aminosäuren ableiten und vesikulär freigesetzt werden. Unkonventionelle Transmitter sind die Endocannabinoide, die sich aus Membranlipiden ableiten, und das Stickoxid (NO). Sie werden nichtvesikulär freigesetzt. Die Wirkung eines Transmitters hängt vom postsynaptischen Rezeptor ab, weshalb ein und derselbe Neurotransmitter sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch wirken kann.
Rezeptoren
In der postsynaptischen Membran existieren zwei unterschiedliche Familien von Rezeptorproteinen: die ionotropen und die metabotropen Rezeptoren.

  • •

    Ionotrope Rezeptoren: Es handelt sich um ligandengesteuerte Ionenkanäle, die öffnen, wenn ein Neurotransmitter bindet. Die ionotropen Rezeptoren vereinen also Rezeptor- und Kanalfunktion in einem Protein. Die Öffnung der ligandengesteuerten Kanäle erfolgt mit einer schnellen Konformationsänderung. Ionotrope Rezeptoren vermitteln die schnelle Erregung und Hemmung im Nervensystem.

  • •

    Metabotrope Rezeptoren: Sie bilden selbst keine Ionenkanäle und gehören zur großen Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR, Kap. 22.2) mit einem typischen heptahelikalen Aufbau. Die sieben membrandurchspannenden -Helices bilden eine Bindungstasche für kleine Liganden aus. Bei einigen Rezeptoren trägt auch der extrazellulär gelegene N-Terminus zur Bindungsstelle für den Neurotransmitter bei. An den zytoplasmatischen Schleifen erfolgt die Aktivierung der G-Proteine. Nach Aktivierung lösen sich die G-Proteine vom Rezeptor und interagieren dann entweder direkt mit Ionenkanälen oder mit Enzymen, die intrazelluläre Botenstoffe synthetisieren und so Kanäle entweder öffnen oder schließen können. Die Änderungen, die durch metabotrope Rezeptoren vermittelt werden, treten meist verzögert ein und können mehrere hundert Millisekunden bis Minuten andauern. Die relativ langsame Wirkung ist darauf zurückzuführen, dass mehrere Proteine sequenziell miteinander in Kontakt treten und ggf. ein Botenstoff synthetisiert werden muss. Sehr oft werden dabei Kinasen aktiviert, die schließlich Ionenkanäle phosphorylieren und so deren Aktivität langfristig modulieren.

Viele Neurotransmitter können sowohl ionotrope als auch metabotrope Rezeptoren aktivieren. Die Spannungsänderungen, die an der Synapse stattfinden, hängen also nicht nur vom Neurotransmitter, sondern auch von der Rezeptorausstattung der postsynaptischen Membran ab. In vielen Fällen bildet die präsynaptische Zelle selbst Rezeptoren für ihren Transmitter aus. Sie detektieren und regulieren als Autorezeptoren die eigene Transmitterfreisetzung.

MERKE

Ionotrope Rezeptoren sind ligandenaktivierte Ionenkanäle. Sie führen zu schnellen Spannungsänderungen an der postsynaptischen Membran. Metabotrope Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelt und vermitteln oft langsamere Veränderungen.

Neurotransmitter
Als Neurotransmitter wirken Biomoleküle aus unterschiedlichen Substanzklassen (Abb. 29.9, Tab. 29.2):

  • •

    Acetylcholin

  • •

    Aminosäuren (Glutamat, GABA, Glycin)

  • •

    biogene Amine (Catecholamine, Serotonin, Histamin)

  • •

    Purine (z.B. ATP)

  • •

    Neuropeptide (z.B. Substanz P, Somatostatin, Enkephalin)

  • •

    Endocannabinoide

  • •

    Stickoxid (NO).

Acetylcholin
Acetylcholin (ACh) dient u.a. als Transmitter für die Übertragung der elektrischen Erregung vom Nerv auf den Muskel und als Transmitter des X. Hirnnervs (Nervus vagus). In verschiedenen Teilen des Zentralnervensystems hat ACh v.a. modulatorische Funktion. ACh wird in der präsynaptischen Endigung aus Cholin und Acetyl-Coenzym A mithilfe des Enzyms Cholin-Acetyl-Transferase (CAT) synthetisiert. Ein vesikulärer ACh-Transporter belädt die synaptischen Vesikel mit ACh. ACh wird nach der Freisetzung im synaptischen Spalt durch ein Enzym, die Acetylcholinesterase, in seine Bestandteile Cholin und Acetat zerlegt und somit inaktiviert. Das Cholin wird in die Nervenendigungen zurücktransportiert und für die Synthese von ACh wiederverwendet. Ein Serinrest im katalytischen Zentrum der Esterase wird dabei vorübergehend durch das Acetat verestert. Durch Hydrolyse wird das Acetat später wieder freigesetzt, von Zellen aufgenommen und in den Stoffwechsel zurückgeführt. Es gibt zwei Formen von ACh-Rezeptoren: die nicotinischen (ionotropen) Rezeptoren (nAChR) und die muscarinischen (metabotropen) Rezeptoren (mAChR).
Nicotinische ACh-Rezeptoren (nAChR)
Die Bezeichnung nicotinisch stammt von Nicotin, das als Ligand an den nACh-Rezeptor bindet und ihn genau wie ACh aktiviert. Der nAChR der neuromuskulären Endplatte gilt als Prototyp einer ganzen Familie ligandenaktivierter Ionenkanäle. Der nACh-Rezeptor ist aus fünf Untereinheiten aufgebaut. An der neuromuskulären Endplatte enthält er zwei -Untereinheiten und je eine -, - und - (in der frühen embryonalen Form) oder -Untereinheit (in der spätembryonalen und adulten Form). Der Wechsel von zu erfolgt nach Innervierung des Muskels und bewirkt eine Veränderung der Leitfähigkeit der Kanäle. Die nAChR des ZNS enthalten nur - und -Untereinheiten, die Stöchiometrie der Untereinheiten variiert zwischen verschiedenen ACh-Rezeptortypen. Jede Untereinheit besitzt vier transmembranäre Segmente (M1–M4), N-Terminus und C-Terminus liegen extrazellulär (Abb. 29.10a). Der nAChR besitzt zwei Bindungsstellen für ACh, die an den Grenzflächen der -Untereinheiten zu den benachbarten Untereinheiten gebildet werden. Das transmembranäre Segment M2 der Untereinheiten kleidet die Wand der Ionenpore aus und bestimmt die Ionenselektivität des Kanals. Der nAChR ist ein unselektiver Kationenkanal, der gut permeabel für Natrium- und Kaliumionen ist. Einige Formen leiten auch Calciumionen.

Klinik

Bei Myasthenia gravis bilden sich Autoantikörper gegen nAChR. Es kommt zur Internalisierung und zum beschleunigten Abbau der Ionenkanäle und damit zur verminderten Erregung der postsynaptischen Muskelfaser, die sich in Muskelschwäche äußert (typisch: hängende Augenlider). In der Therapie verwendet man Esteraseblocker wie Mestinon, um die Konzentration des ACh im synaptischen Spalt zu erhöhen.

Schon gewusst

Aufgrund ihrer zentralen Bedeutung ist die neuromuskuläre Synapse ein wichtiger Angriffsort einer ganzen Reihe von Toxinen. Curare (Pfeilgift) und -Conotoxin (aus Kegelschnecken) blockieren als kompetitive Antagonisten die Bindung von ACh am nAChR, -Bungarotoxin (Schlangengift) wirkt als nichtkompetitiver Antagonist. Physostigmin, Sarin (Giftgas) und E605 (früher als Insektizid verwendet) blockieren die Acetylcholinesterase. Sie erhöhen so die Konzentration von ACh im synaptischen Spalt und führen zu Krämpfen und anschließender Paralyse, wenn der Muskel refraktär wird.

Muscarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR)
Die mAChR sind G-Protein-gekoppelte, also metabotrope Rezeptoren. Es gibt fünf verschiedene Isoformen (mAChR 1–5), die an unterschiedliche Signalwege (z.B. Phospholipase C) koppeln. Einige muscarinische Rezeptoren aktivieren G-Proteine, die durch direkte Bindung Kaliumkanäle öffnen und so ein IPSP auslösen (inhibitorische Wirkung von ACh im Herzen).

Klinik

Muscarin, das Gift aus dem Fliegenpilz, ist ein Agonist an den muscarinischen Acetylcholinrezeptoren. Eine Muscarinvergiftung kann bis zum Kreislaufkollaps und Herzversagen führen. Atropin, ein Alkaloid aus der Tollkirsche Atropa belladonna, ist ein wichtiger Antagonist an mAChR. Atropinhaltige Augentropfen blockieren die Verengung der Pupille, die durch den Vagusnerv gesteuert wird.

MERKE

Acetylcholin wirkt an ionotropen ( ligandenaktivierten nicotinischen) Rezeptoren und metabotropen ( G-Protein-gekoppelten muscarinischen) Rezeptoren.

Glutamat
Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS der Wirbeltiere. Mehr als die Hälfte aller Synapsen im Gehirn setzt Glutamat frei. Glutamat wird durch das Enzym Glutaminase aus der Aminosäure Glutamin synthetisiert, das von Gliazellen freigesetzt und dann von der präsynaptischen Endigung aufgenommen wird. Spezifische Transporter (VGLUT1–3) verpacken das Glutamat in synaptische Vesikel. Auch für das Glutamat existieren sowohl ionotrope als auch metabotrope Rezeptoren.
Ionotrope Glutamatrezeptoren
Es werden NMDA-, AMPA- und Kainatrezeptoren unterschieden. N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), -Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolproprionat (AMPA) und Kainat sind pharmakologische Agonisten, die diese drei Rezeptortypen spezifisch aktivieren. Ionotrope Glutamatrezeptoren bilden eine eigene Kanalfamilie und sind anders aufgebaut als die nAChR. Sie sind vermutlich tetramere Proteine (Abb. 29.10b). Jede Untereinheit hat drei Transmembranregionen (M1, M3 und M4). Die Domäne M2 hielt man ursprünglich auch für eine Transmembrandomäne. Mittlerweile glaubt man, dass sie als P-Schlaufe von innen die Porenregion auskleidet. Der N-Terminus jeder Untereinheit liegt extrazellulär, der C-Terminus intrazellulär. Insgesamt kodieren 12 bis 15 Gene für Untereinheiten der AMPA-, NMDA- und Kainatrezeptoren.
Ionotrope Glutamatrezeptoren sind nichtselektive Kationenkanäle und erzeugen deshalb immer exzitatorische Signale in Form von EPSPs. AMPA- und Kainatrezeptoren sind v.a. permeabel für Natrium- und Kaliumionen und für die schnelle erregende Übertragung im ZNS verantwortlich. Der NMDA-Rezeptor verfügt über besonders interessante Eigenschaften. NMDA-Rezeptoren besitzen eine Bindungsstelle für die Aminosäure Glycin, die als Coaktivator benötigt wird. Der NMDA-Rezeptor leitet auch sehr gut Calciumionen. Er ist aber bei sehr negativen Membranspannungen, z.B. beim Ruhemembranpotenzial, durch Magnesiumionen blockiert. Die Magnesiumionen dringen in die Pore des NMDA-Rezeptors ein, können sie aber nicht passieren. Erst wenn die Nervenzelle über andere synaptische Eingänge depolarisiert wird, können die Magnesiumionen die Pore verlassen. Die Blockierung wird aufgehoben, und es kommt zu einem starken Calciumeinstrom durch die NMDA-Rezeptoren. NMDA-Rezeptoren stellen deshalb Koinzidenzdetektoren dar. Sie führen nur dann zu einem Calciumeinstrom, wenn unterschiedliche Synapsen gleichzeitig benutzt werden (logische Verknüpfung). Calcium ist ein wichtiger intrazellulärer Botenstoff, der viele Prozesse kontrolliert, angefangen von der Phosphorylierung zellulärer Proteine bis hin zur Genexpression. Dadurch können die Eigenschaften einer Synapse langfristig verändert werden (z.B. Langzeitpotenzierung). Es gibt Hinweise, dass solche Mechanismen für Lernen und Gedächtnis eine wichtige Rolle spielen.
Metabotrope Glutamatrezeptoren
Neben den ionotropen Rezeptoren gibt es mindestens acht metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR 1–8), die in drei Klassen eingeteilt werden können. Sie koppeln an unterschiedliche intrazelluläre Signalwege und sind u.a. ebenfalls an Langzeitveränderungen von Synapsen beteiligt.

Klinik

Die Freisetzung von Glutamat führt zur Erregung und damit zum Einstrom von Calciumionen, entweder durch die Glutamatrezeptoren selbst oder durch spannungsaktivierte Calciumkanäle. Bei Verletzung des Gehirns oder bei Ischämie wird vermehrt Glutamat freigesetzt. Die erhöhte Konzentration von Glutamat führt zu einem massiven Calciumeinstrom in die Nervenzellen. Die stark erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration lässt den normalen Zellmetabolismus entgleisen, die Zelle stirbt. Werden bei Ischämie Antagonisten verabreicht, die die ionotropen Glutamatrezeptoren blockieren (z.B. Memantin als NMDA-Antagonist), kann das Ausmaß der Zellschädigung reduziert werden.

MERKE

Glutamat ist der wesentliche erregende Transmitter im ZNS. Unter den ionotropen Glutamatrezeptoren unterscheidet man AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren. Besonders NMDA-Rezeptoren leiten sehr gut Calciumionen.

GABA und Glycin
Die meisten inhibitorischen Synapsen im Gehirn und im Rückenmark verwenden entweder GABA (-Aminobuttersäure) oder Glycin als Neurotransmitter. GABA entsteht aus Glutamat mithilfe des Enzyms Glutamat-Decarboxylase (GAD). GAD kommt fast ausschließlich in GABAergen Nervenzellen vor.

Klinik

Glutamat-Decarboxylase benötigt für seine Aktivität den Cofaktor Pyridoxalphosphat, der aus Vitamin B6 entsteht. Ein Mangel an Vitamin B6 in Babynahrung führte bei Kleinkindern aufgrund der stark reduzierten Synthese von GABA und damit mangelnder Inhibition zu schweren, z.T. tödlichen Krampfanfällen.

Es existieren drei Typen von GABA-Rezeptoren, GABAA, GABAB und GABAC.

  • •

    GABAA- und GABAC-Rezeptoren: Diese ionotropen Rezeptoren gehören in die gleiche Genfamilie wie nAChR und sind ähnlich aufgebaut. Sie bestehen aus fünf Untereinheiten, die jeweils vier transmembranäre Segmente enthalten (Abb. 29.10a). Mehr als 16 miteinander verwandte Gene kodieren für die verschiedenen -, -, - und -Untereinheiten der GABAA-Rezeptoren, die in unterschiedlicher Stöchiometrie kombiniert werden können. GABAC-Rezeptoren sind aus -Untereinheiten (drei Gene) aufgebaut. Die ionotropen GABA-Rezeptoren bilden Chloridkanäle aus und wirken deshalb inhibitorisch. Der Einstrom von negativ geladenen Chloridionen hyperpolarisiert postsynaptische Zellen (IPSPs).

  • •

    GABAB-Rezeptoren: Es handelt sich um metabotrope Rezeptoren, die als Dimere aus zwei Polypeptidketten aufgebaut werden. Die GABAB-Rezeptoren wirken ebenfalls inhibitorisch, allerdings durch einen anderen Mechanismus als die ionotropen GABA-Rezeptoren. Sie aktivieren G-Proteine, die wiederum Kaliumkanäle aktivieren und Calciumkanäle hemmen.

Klinik

GABAA-Rezeptoren bilden die pharmakologisch wichtigen Angriffsorte von Benzodiazepinen (ValiumR und LibriumR) und Barbituraten (z.B. Phenobarbital und Pentobarbital), die zur Beruhigung, Angstlösung, Anästhesie und zur Therapie von Epilepsie eingesetzt werden. Alkohol verstärkt die Wirkung von GABA an GABAA-Rezeptoren.

Glycinrezeptoren sind ebenfalls inhibitorische ligandenaktivierte Chloridkanäle. Sie sind besonders im Rückenmark häufig zu finden. Für Glycin wurde bisher kein metabotroper Rezeptor identifiziert.

Klinik

Strychnin, ein Pflanzenalkaloid der Brechnuss, ist ein potenter Blocker von Glycinrezeptoren. Es wird als Rattengift verwendet und führt zu Hyperaktivität und Muskelstarre. Vergiftungen beim Menschen sind selten, da Strychnin sehr bitter schmeckt.

MERKE

GABAA-, GABAC- und Glycinrezeptoren sind ligandenaktivierte Chloridkanäle, die zur Inhibition der Nervenzelle führen. GABAA-Rezeptoren sind wichtige Angriffsorte für Beruhigungsmittel.

Biogene Amine
Zu den biogenen Aminen gehören Histamin und Serotonin sowie die drei Catecholamine Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin (Synthese biogener Amine Abb. 9.12 und 9.13Abb. 9.12Abb. 19.13). Die biogenen Amine werden durch vesikuläre Monoamintransporter (VMAT) in synaptische Vesikel verpackt. Im Vergleich zu glutamatergen oder GABAergen Neuronen ist die Zahl aminerger Neurone zwar klein, ihre Fortsätze durchziehen aber weite Teile des Gehirns, sodass viele Gehirnfunktionen unter der Kontrolle biogener Amine stehen.
Dopamin
Dopamin aktiviert ausschließlich metabotrope Rezeptoren (D1 bis D5), von denen einige über das G-Protein Gs Adenylylcyclasen aktivieren, andere über Gi inhibieren. Dopamin wird hauptsächlich durch zwei Enzyme abgebaut, die Monoaminoxidase (MAO) und die Catechol-O-Methyltransferase (COMT).

Klinik

In der Substantia nigra gibt es eine hohe Dichte dopaminerger Neurone. Ihre Ausläufer innervieren die Basalganglien (z.B. das Corpus striatum), die eine wesentliche Rolle bei der Bewegungskoordination übernehmen. Störungen des dopaminergen Systems führen zu motorischen Störungen, wie bei der Parkinson-Krankheit. Im Gegensatz zu Dopamin kann L-Dopa, wenn es in hohen Dosen verabreicht wird, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und als Vorstufe des Dopamins dessen Synthese beschleunigen. Damit stellt es eine effiziente Therapie zur Behandlung der Parkinson-Symptomatik dar. Dopamin ist auch am Belohnungs- und Motivationssystem im Gehirn beteiligt. Viele Drogen entfalten ihre Wirkung an dopaminergen Synapsen. Inhibitoren der MAO und COMT werden als Antidepressiva eingesetzt. MAO katalysiert aber auch den Abbau anderer Neurotransmitter; deshalb ist die therapeutische Wirkung der MAO-Inhibitoren nicht allein auf das dopaminerge System zurückzuführen.

Noradrenalin und Adrenalin
Noradrenalin und Adrenalin wirken über - und -adrenerge Rezeptoren, die ebenfalls zur GPCR-Familie gehören. Aktivierung der 1-Rezeptoren führt zu einer langsamen Depolarisation von Nervenzellen, die durch eine Inhibierung von Kaliumkanälen erreicht wird. 2-Rezeptoren sind an der Aktivierung verschiedener Kaliumkanäle beteiligt und führen zu einer Hyperpolarisation. Es existieren drei Typen von -adrenergen Rezeptoren, zwei davon kommen im Gehirn vor. Der -Blocker Propranolol wird klinisch bei Herzarrhythmien und Migräne eingesetzt. Wirkorte sind aber die Rezeptoren auf der glatten Muskulatur des kardiovaskulären Systems (Kap. 22.2.5). Noradrenalin wird von Neuronen des Locus caeruleus (Hirnstamm) mit sehr weitreichenden Projektionen verwendet. Noradrenalin ist an der Regulation von Schlaf- und Wachzustand, Aufmerksamkeit und Essverhalten beteiligt. Im peripheren Nervensystem dient Noradrenalin als Transmitter der postganglionären Neurone des Sympathikus.
Histamin
Histamin wird durch das Enzym Histidin-Decarboxylase aus der Aminosäure Histidin synthetisiert und durch VMAT2 in Vesikel verpackt. Histamin wird gemeinsam durch die Enzyme Histamin-Methyltransferase und MAO abgebaut. Histamin bindet an vier Histaminrezeptortypen, die zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) gehören und an unterschiedliche Signalwege koppeln. Da Histamin über die Aktivierung von H1-Rezeptoren an der Auslösung allergischer Reaktionen beteiligt ist, wurden viele Antagonisten für Histaminrezeptoren entwickelt, sog. Antihistaminika. Im Gehirn wird Histamin nur in Nervenzellen bestimmter Kerngebiete des Hypothalamus synthetisiert. Als weitreichendes modulatorisches System steuert Histamin den Wachheitszustand (deshalb lösen viele Antihistaminika Müdigkeit aus!), Erregung und Aufmerksamkeit, aber auch Essverhalten, Körpertemperatur und Herz-Kreislauf-Funktion.
Serotonin
Serotonin (Syn.: 5-Hydroxytryptamin, 5-HT) entsteht aus der Aminosäure Tryptophan. Serotonin wird vom synaptischen Spalt durch einen spezifischen Transporter (SERT) in die präsynaptische Nervenendigung wieder aufgenommen. Viele antidepressive Substanzen hemmen spezifisch die Wiederaufnahme durch SERT (Prozac) und erhöhen so die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt. Serotonin wird durch MAO und Aldehyd-Dehydrogenase abgebaut. Es existieren sieben unterschiedliche Rezeptortypen (5-HT1–7). Zwei Formen des ionotropen 5-HT3-Rezeptors bilden nichtselektive Kationenkanäle, die in ihrem Aufbau den nAChR ähneln (Abb. 29.10). Die anderen Serotoninrezeptoren sind metabotrope Rezeptoren, die an verschiedene Signalwege koppeln.

Klinik

Serotonin nimmt in der Psychopharmakologie eine Sonderstellung ein. Viele antipsychotische Substanzen, die bei Depressionen und Angstzuständen eingesetzt werden, greifen an serotoninergen Synapsen an. Serotoninerge Neurone kommen v.a. in den Raphekernen vor. Serotonin ist an vielen Funktionen wie Emotionen, zirkadianem Rhythmus, Regulation der Körpertemperatur und des Blutdrucks und endokrinen Funktionen beteiligt. Antagonisten an 5-HT3-Rezeptoren (Zotran und Kytril) werden erfolgreich eingesetzt, um postoperative Übelkeit und Erbrechen, das während der Tumortherapie durch Zytostatika und Bestrahlung ausgelöst wird, zu verhindern.

MERKE

Die biogenen Amine Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin und Histamin sind bedeutende modulatorische Transmitter. Sie aktivieren fast ausnahmslos metabotrope Rezeptoren und sind an der Steuerung vieler komplexer neuronaler Vorgänge beteiligt.

Purine
ATP und seine Abbauprodukte AMP und Adenosin werden in der Neurophysiologie unter dem Begriff Purine zusammengefasst, weil sie die Purinbase Adenin enthalten.
ATP ist ein exzitatorischer Neurotransmitter, der sowohl im PNS als auch im ZNS (z.B. im Hippocampus) vorkommt. Synapsen, die ATP als Neurotransmitter verwenden, werden purinerg genannt. Adenosin ist kein Neurotransmitter im strengen Sinne, weil es nicht aus synaptischen Vesikeln freigesetzt wird, sondern durch extrazelluläre Enzyme im synaptischen Spalt aus ATP entsteht. Mehrere Enzyme (Apyrase, Ecto-5'-Nucleotidase) und Nucleosidtransporter sind am Abbau und Transport von Purinen im synaptischen Spalt beteiligt. Adenosin wirkt über G-Protein-gekoppelte A1-, A2- und A3-Rezeptoren. Nach langer oder erhöhter neuronaler Aktivität steigt die Konzentration von Adenosin im Interstitium an und löst Müdigkeit aus. Xanthine, z.B. Coffein und Theophyllin, die als Purine eine ähnliche Grundstruktur wie das Adenin haben, blockieren A1-Rezeptoren und entfalten so ihre stimulierende Wirkung.
P2Y-Rezeptoren sind metabotrope Rezeptoren für ATP; es gibt mindestens acht Isoformen. P2X-Rezeptoren, von denen es sieben Isoformen gibt, sind ATP-aktivierte nichtselektive Kationenkanäle, die eine ungewöhnliche Struktur besitzen (Abb. 29.10c). Im Unterschied zu den anderen ionotropen Rezeptoren werden sie vermutlich aus drei Untereinheiten aufgebaut, die nur zwei transmembranäre Segmente aufweisen. P2X-Rezeptoren sind im ZNS und PNS weit verbreitet. In sensorischen Neuronen sind sie an der Mechanosensitivität und der Schmerzwahrnehmung beteiligt, weil ATP aus beschädigten Zellen austritt.
Neuropeptide
Viele Peptide, die als Hormone bekannt sind, wirken auch als Neurotransmitter. Die Mechanismen der Synthese und der Verpackung von Neuropeptiden und niedermolekularen Neurotransmittern unterscheiden sich grundlegend voneinander. Neuropeptide werden, wie andere sekretorische Proteine (z.B. Enzyme des Pankreas), als lange sog. Präpropeptide synthetisiert und reifen durch mehrere Prozessierungsschritte (proteolytische Prozessierung, Glykosylierung, Phosphorylierung und Disulfidbrückenbildung) zu den kürzeren Neuropeptiden. Die Synthese der Präpropeptide erfolgt im rauen ER. Dort wird die Signalsequenz entfernt, die von der Zelle sezernierte Polypeptide kennzeichnet. Das verbleibende Propeptid durchquert den Golgi-Körper und wird im trans-Golgi-Netzwerk in Vesikel verpackt. Aus den langen Propeptiden können häufig mehrere unterschiedliche Neuropeptide entstehen (Abb. 29.11). Neuropeptidvesikel sind deutlich größer als Vesikel, die niedermolekulare Neurotransmitter enthalten. Peptiderge Zellen benutzen neben den Neuropeptiden häufig auch niedermolekulare Neurotransmitter, z.B. GABA. Deshalb lösen peptiderge Synapsen oft komplexe postsynaptische Signale aus.
Alle Rezeptoren für Neuropeptide sind metabotrop. Verschiedene Neuropeptidrezeptoren koppeln an unterschiedliche intrazelluläre Signalwege. Sehr oft führen sie zur Phosphorylierung von Ionenkanälen und damit zur Modulation der Kanalaktivität. Neuropeptide werden durch Peptidasen, die sich auf der extrazellulären Seite der Plasmamembran befinden, inaktiviert. Eine klinisch besonders wichtige Klasse von Neuropeptiden sind die Opioide. Alle Opioidpeptide wirken schmerzlindernd. Sie steuern aber auch komplexes Verhalten wie Aggression, Unterwürfigkeit und sexuelle Anziehung.

Klinik

Morphin, eine niedermolekulare Substanz und Bestandteil des Opiums, aktiviert ebenfalls Opioidrezeptoren und ist eines der wirkungsvollsten Schmerzmittel. Synthetische Opiate, z.B. Fentanyl, das 80-mal so wirksam ist wie Morphin, werden häufig in der Anästhesie eingesetzt.

29.5

Sinneswahrnehmung

29.5.1

Sehen

Grundlagen
Das Sehen erlaubt uns als Fernsinn die Orientierung in einer komplexen Umwelt. Unsere Augen bilden die Umgebung auf den Augenhintergrund ab, der von der Netzhaut bedeckt ist. Die Netzhaut entwickelt sich aus einer Ausstülpung des Gehirns und ist Teil des ZNS. Sie enthält nicht nur die Sinneszellen, sondern auch ein neuronales Netzwerk, das die ersten Schritte der visuellen Informationsverarbeitung vollzieht.
Photorezeptoren
Die Primärvorgänge des Sehens werden von den lichtempfindlichen Zellen der Netzhaut, den Photorezeptoren, vermittelt. Sie setzen Lichtreize in elektrische Signale um (Phototransduktion). Man unterscheidet zwei Typen von Photorezeptoren, die Stäbchen und die Zapfen. Die menschliche Retina enthält ca. 120 Mio. Stäbchen und 6 Mio. Zapfen. Stäbchen sind sehr lichtempfindlich und für das Sehen bei Dämmerung und in der Nacht geeignet (mesopisches bzw. skotopisches Sehen). Für das Sehen am Tag und für die Wahrnehmung von Farben benutzen wir die Zapfen (photopisches Sehen), das Stäbchensystem ist dann inaktiv. In der Fovea centralis, der Stelle des schärfsten Sehens, kommen ausschließlich Zapfen vor.
Aufbau
Die beiden Photorezeptoren sind ähnlich aufgebaut und bestehen aus zwei morphologisch und funktionell unterschiedlichen Kompartimenten (Abb. 29.12a): dem Innenglied mit Zellkörper, Axon und synaptischem Endfuß und dem Außenglied, das den eigentlichen Lichtsensor bildet. Die Außenglieder der Photorezeptoren enthalten Stapel von flachen Membranscheiben, sog. Disks (Stäbchen), oder Membraneinfaltungen (Zapfen), in deren Lipiddoppelschicht die Sehpigmente eingelagert sind.
Sehpigmente
Insgesamt gibt es vier verschiedene Sehpigmente: das Stäbchenpigment (Rhodopsin) und drei Zapfenpigmente (für rot, grün und blau; unten). Sehpigmentmoleküle bestehen aus einem Proteinanteil, dem Opsin, und dem lichtempfindlichen Farbstoff 11-cis-Retinal (Abb. 29.13), einem Vitamin-A-Derivat. Die Opsine der Stäbchen und Zapfen unterscheiden sich in ihrer Aminosäuresequenz und bewirken unterschiedliche Absorptionsspektren.
In Abb. 29.12b ist die Struktur des Rhodopsins dargestellt. Das Opsin ist ein heptahelikales Protein. Das Retinal ist über eine Schiff'sche Base an einen Lysinrest im Protein chemisch gebunden und vollständig von der Polypeptidkette umhüllt.
Rezeptorpotenzial
Typischerweise hat die Plasmamembran von Sinneszellen im Ruhezustand eine negative Membranspannung und wird bei adäquater Reizung depolarisiert. Bei Stäbchen und Zapfen ist es genau umgekehrt – sie sind im Dunkeln depolarisiert (–40 bis –30 mV). In der Plasmamembran des Außenglieds befinden sich Ionenkanäle, die durch die Bindung des intrazellulären Botenstoffes cGMP (zyklisches Guanosinmonophosphat oder 3',5'-cGMP) geöffnet werden (cyclic nucleotide gated channel, CNG-Kanäle; Kap. 29.3.2).
Das cGMP wird im Dunkeln von der Guanylylcyclase aus GTP gebildet. Die CNG-Kanäle sind nichtselektive Kationenkanäle. Durch sie strömen Natrium- und Calciumionen in die Zelle ein. Dieser Dunkelstrom wirkt dem Ausstrom an Kaliumionen elektrisch entgegen, der normalerweise ein negatives Ruhepotenzial einstellen würde: Die Zelle wird depolarisiert. Die Depolarisation führt zum Öffnen spannungsabhängiger Calciumkanäle im synaptischen Endfuß und zur Ausschüttung des Neurotransmitters Glutamat. Glutamat signalisiert den nachgeschalteten Zellen dunkel.
Wenn das Rhodopsin Licht absorbiert, löst es eine Kette biochemischer Reaktionen aus, an deren Ende cGMP abgebaut wird. Ohne cGMP schließen die CNG-Kanäle. Der Kaliumausstrom überwiegt, und die Zelle hyperpolarisiert, bei starken Lichtreizen bis auf ca. –70 mV. Dadurch wird weniger Transmitter freigesetzt. Dies führt in den nachgeschalteten Zellen zu Veränderungen des Membranpotenzials und signalisiert Licht.
Der Photorezeptor bildet keine Aktionspotenziale, sondern nur graduierte elektrische Potenziale aus. Deren Amplitude hängt von der Intensität des Stimulus ab.
Signalkaskade
Die Lichtantwort wird durch eine typische G-Protein-gekoppelte (Kap. 22.2) Enzymkaskade vermittelt, die einen hohen Verstärkungsfaktor aufweist. Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor ist das Rhodopsin, das heterotrimere G-Protein heißt Transducin, der Effektor ist die Phosphodiesterase (PDE), die das cGMP abbaut.
Die Lichtantwort läuft in Stäbchen und Zapfen ähnlich ab, allerdings verwenden die beiden Photorezeptoren unterschiedliche Isoformen der beteiligten Proteine. Bei der Absorption eines Lichtquants ( Photon) wird das Retinal von der 11-cis- in die gestreckte all-trans-Form überführt (Abb. 29.13). Dies führt zu einer Konformationsänderung des Rhodopsins. Das Rhodopsin durchlebt mehrere kurzlebige Zwischenstufen und liegt dann als Metarhodopsin II vor. In dieser Form kann es nun seinerseits das Transducin aktivieren (Abb. 29.14).
Das Transducin ist ein heterotrimeres G-Protein. Metarhodopsin II katalysiert an der -Untereinheit (GT) des Transducins den Austausch von GDP zu GTP. Das GTP-GT trennt sich von der -Untereinheit und aktiviert die PDE.
Die Phosphodiesterase (PDE) besteht aus vier Untereinheiten: Die - und die -Untereinheit enthalten die katalytische Aktivität, die aber durch die Gegenwart von zwei -Untereinheiten inhibiert wird. GTP-GT bindet eine der inhibitorischen -Untereinheiten. Daraufhin wird die PDE aktiviert und kann pro Sekunde 2000 cGMP-Moleküle durch Spaltung der zyklischen Phosphodiesterbindung hydrolysieren. Werden beide -Untereinheiten entfernt, wird die Wechselzahl verdoppelt. Das 5'-GMP kann im Gegensatz zu cGMP die CNG-Kanäle nicht offen halten. Die Kanäle schließen, und durch den Kaliumausstrom aus dem Innenglied hyperpolarisiert die Zelle.

MERKE

Stäbchen und Zapfen sind im Dunkeln depolarisiert, da im Außenglied cGMP-aktivierte Kationenkanäle geöffnet sind. Licht wird von Rhodopsin absorbiert, das über das G-Protein Transducin die Phosphodiesterase aktiviert. Diese spaltet das cGMP, die Kanäle schließen, und der Photorezeptor hyperpolarisiert.

Signalamplifikation
Die Enzymkaskade hat einen hohen Verstärkungsgrad. Der oft genannte Faktor, die Aktivierung eines Rhodopsinmoleküls würde zur Zerstörung von 1 Mio. cGMP-Molekülen führen, ist allerdings irreführend. Ein einzelnes Rhodopsinmolekül kann bis zu 150 Transducinmoleküle und damit 150 PDE-Moleküle aktivieren. Ein PDE-Molekül kann aber lokal sehr schnell die cGMP-Konzentration effektiv verringern. Bereits nach Absorption eines Photons schließen deshalb so viele CNG-Kanäle, dass der Dunkelstrom und damit die Membranspannung messbar verändert werden. Werden 100–300 Photonen absorbiert (das entspricht nur 0,001% der Rhodopsinmoleküle), wird der Dunkelstrom völlig unterbrochen, d.h., die Lichtantwort der Stäbchen sättigt.
Abschaltung der Phototransduktion
Es gibt mehrere Mechanismen, G-Protein-gekoppelte Kaskaden abzuschalten (Kap. 22.2).

  • •

    Phosphorylierung des Rezeptors: Das Rhodopsin wird durch die Rhodopsin-Kinase am C-Terminus an mehreren Serinresten phosphoryliert. Das Protein Arrestin bindet an das phosphorylierte Rhodopsin und versiegelt es, damit keine weiteren Transducinmoleküle mehr aktiviert werden können (analog zur Wirkung des verwandten -Arrestins am -adrenergen Rezeptor).

  • •

    Abschalten des Transducins: Die GTPase-Aktivität des GTP-GT hydrolysiert das gebundene GTP zu GDP und Phosphat. GDP-GT verbindet sich mit der -Untereinheit zu Transducin, das für einen neuen Zyklus zur Verfügung steht, und stößt dabei die -Untereinheit der PDE wieder ab. Die intrinsische GTPase-Aktivität des GTP-GT ist allerdings sehr niedrig und wird durch den photorezeptorspezifischen RGS9 (regulator of G-protein signalling) erhöht, der zur Familie der GAP (GTPase activating proteins) gehört.

Regeneration des Rhodopsins
Das all-trans-Retinal im belichteten Rhodopsin kann kein Licht mehr absorbieren. Es muss wieder in die 11-cis-Form zurückgeführt werden. Es löst sich spontan vom Proteinanteil und wird zuerst durch die all-trans-Retinol-Dehydrogenase (RDH) zu all-trans-Retinol reduziert. Alle weiteren Schritte erfolgen nicht im Stäbchen, sondern in den hinter der Netzhaut liegenden Zellen des Pigmentepithels. Der Transport zwischen den Zellen erfolgt durch das interstitielle retinoidbindende Protein (IRBP). Im Pigmentepithel wird das Retinol durch die Lecithin-Retinol-Acyltransferase (LRAT) verestert. Die Isomerohydrolase wandelt den all-trans-Retinylester zu 11-cis-Retinol um, das wiederum durch die 11-cis-Retinol-Dehydrogenase (11-RDH) zu 11-cis-Retinal oxidiert wird. Im Stäbchen wird das 11-cis-Retinal mit Opsin zu neuem, lichtempfindlichem Rhodopsin zusammengebaut.

Klinik

Netzhauterkrankungen und Nachtblindheit

Bei Nacht sind nur die Stäbchen empfindlich genug, um das Sehen zu ermöglichen. Da sich in der Fovea centralis, der Stelle des schärfsten Sehens, ausschließlich Zapfen befinden, tritt hier eine physiologische Nachtblindheit auf.
Vitamin-A-Mangel und verringerte Enzymaktivität im Retinoidstoffwechsel, z.B. durch Mutationen in den beteiligten Enzymen, können dazu führen, dass die Stäbchen nicht mehr ausreichend mit 11-cis-Retinal versorgt werden. In milden Fällen kann es zur Nachtblindheit, in schweren Fällen zur vollständigen Degeneration der Photorezeptoren kommen. Als Neurone des ZNS werden sie nicht durch neue Zellen ersetzt. Das Auge erblindet. Auch durch Netzhautablösung bricht der Nachschub an 11-cis-Retinal zusammen, und es kommt zur Erblindung.
Mutationen in Proteinen der Sehkaskade können ebenfalls zu Fehlfunktionen wie Nachtblindheit führen und bewirken, dass die Photorezeptoren absterben.
Adaptation
Photorezeptoren können sich der Beleuchtungsintensität anpassen.
Helladaptation
Die Helladaptation wird durch Änderungen der intrazellulären Calciumkonzentration vermittelt. Im Dunkeln stellt sich ein stabiles Gleichgewicht ein zwischen dem Calciumeinstrom durch die geöffneten CNG-Kanäle und dem Export durch die Natrium/Calcium-Kalium-Austauscher. Bei einem Lichtreiz schließen die CNG-Kanäle, und die intrazelluläre Calciumkonzentration sinkt stark ab. Diese Änderung wird durch Calciumbindungsproteine zu ihren Zielenzymen übermittelt und löst die Adaptation aus. Das GCAP (guanylyl cyclase activating protein) stimuliert bei einer niedrigen Calciumkonzentration die cGMP-Synthese durch die Guanylylcyclase, und die CNG-Kanäle öffnen wieder (Abb. 29.15). Der Photorezeptor wird in Richtung Dunkelpotenzial depolarisiert. Das Recoverin, ein weiteres calciumbindendes Protein, reguliert die Phosphorylierung des Rhodopsins durch die Rhodopsin-Kinase. Bei niedriger Calciumkonzentration, wie sie bei starker Belichtung auftritt, verläuft die Phosphorylierung des Rhodopsins schnell, d.h., die Kaskade wird schneller gestoppt, und die Lichtantwort fällt kleiner und kürzer aus. Die Helladaptation ist typischerweise nach wenigen Minuten abgeschlossen.
Dunkeladaptation
Die Dunkeladaptation dauert sehr viel länger. Die maximale Empfindlichkeit des Stäbchensystems wird erst erreicht, wenn alle Rhodopsinmoleküle im Außenglied regeneriert und somit wieder lichtempfindlich sind. Wenn man aus dem hellen Sonnenlicht kommt, kann dieser Vorgang bis zu 45 min in Anspruch nehmen. Bei dunkeladaptierten Stäbchen ist der Wirkungsgrad der Enzymkaskade maximal. Die Absorption eines einzigen Photons führt dann zu einer messbaren Veränderung der Membranspannung. Die hohe Empfindlichkeit im Stäbchensystem wird auf Kosten der zeitlichen Auflösung (die Enzymkaskade ist lange aktiv, und das Rezeptorpotenzial baut sich langsam auf) und der räumlichen Auflösung (viele Zellen werden zusammengeschaltet, Konvergenz) erkauft. In der Nacht sind nicht nur alle Katzen grau, wir sehen sie auch weniger scharf und nehmen sie verzögert wahr.
Farbwahrnehmung
Das sichtbare Spektrum reicht von ca. 400 nm (blau-violett) bis maximal 750 nm (rot, wobei wir für diese Wellenlänge bereits wenig empfindlich sind). Das für uns unsichtbare Ultraviolett (< 400 nm) ist zellschädigend. Es wird weitgehend von den optischen Komponenten des Auges, d.h. von der Linse und der Hornhaut absorbiert. Das Infrarot (> 750 nm) ist zu energiearm, um Sehpigmente gut zu aktivieren (also auch unsichtbar), und wird im Wesentlichen vom Pigmentepithel absorbiert.
Auch in den Zapfenopsinen wird 11-cis-Retinal als Chromophor verwendet. Es gibt drei verschiedene Zapfenopsine, die sich in ihrer Aminosäuresequenz unterscheiden und deshalb zu verschiedenen Absorptionsspektren führen. Die drei menschlichen Zapfenopsine besitzen Absorptionsmaxima bei den Wellenlängen 420 nm (Blau-Opsin), 540 nm (Grün-Opsin) und 560 nm (Rot-Opsin). Das Absorptionsmaximum des Rot-Opsins liegt zwar im gelbgrünen Bereich, es ist aber das einzige Opsin, das im Rotbereich signifikant absorbiert. Jeder Zapfen exprimiert nur eines der drei Gene. Die Absorptionsspektren der Zapfentypen sind relativ breit. Man beachte: Der einzelne Zapfen kann keine Farbe erkennen. Er wird z.B. durch schwaches Licht mit der Wellenlänge am Absorptionsmaximum genauso stark gereizt wie durch entsprechend stärkeres Licht einer anderen Wellenlänge. Erst durch Vergleich der Erregung aller drei Zapfentypen kann unser Gehirn die Farbe errechnen.

Klinik

Farbsinnstörungen

Die Gene für die Opsine liegen auf verschiedenen Chromosomen. Das Gen für Stäbchenopsin liegt auf Chromosom 3, für Blau-Opsin auf Chromosom 7. Die Gene für Grün- und Rot-Opsin liegen hintereinander auf dem X-Chromosom. Sie sind erst vor ca. 30 Mio. Jahren durch Genduplikation entstanden und unterscheiden sich nur wenig voneinander. Dadurch kommt es bei der Meiose oft zu ungleichem Crossing-over, dessen Folge Deletionen, Duplikationen oder chimäre Gene sind. Diese Gene kodieren z.B. im N-terminalen Teil für das eine, im C-terminalen Teil für das andere Opsin. Solche Defekte können dazu führen, dass Rot und Grün nicht mehr gut unterschieden werden. Da Männer nur ein X-Chromosom besitzen, können sie defekte oder deletierte Gene für Rot- und Grün-Opsine nicht durch intakte Allele kompensieren. Deshalb treten bei 8% der Männer, aber nur bei 0,4% der Frauen Störungen in der Rot-Grün-Wahrnehmung auf. Störungen in der Blauwahrnehmung sind sehr selten. Totale Farbenblindheit (Achromatopsie) ist ebenfalls selten. Sie kann durch Mutationen in den Genen entstehen, die in allen Zapfentypen exprimiert werden, z.B. die Untereinheiten der Zapfen-CNG-Kanäle (CNGA3 und CNGB3).

29.5.2

Geschmack

Grundlagen
Der Geschmackssinn ist ein Nahsinn. Nur Geschmackstoffe, die im Speichel gelöst sind, können detektiert werden. Streng physiologisch versteht man unter Geschmack nur die Empfindung, die über die Geschmackssinneszellen weitergeleitet wird. Geschmacks- und Geruchssinn wirken aber bei der Nahrungskontrolle zusammen. Der Geschmackseindruck von Speisen und Getränken wird sogar hauptsächlich durch Duftstoffe aus der Nahrung getragen, die die Riechsinneszellen in der Nase stimulieren.
Geschmacksqualitäten
Beim Menschen sind fünf Geschmacksqualitäten nachgewiesen. Süß detektiert zucker- bzw. kohlenhydratreiche Nahrung. Umami wird v.a. durch Glutaminsäure bzw. deren Salz Natriumglutamat ausgelöst und ist ein Indikator für proteinreiche Nahrung. Kohlenhydrate und Proteine sind ernährungsphysiologisch wichtig und lösen deshalb Wohlgeschmack aus. Bitter warnt vor giftigen Alkaloiden in Pflanzen, z.B. Coffein oder Strychnin, sauer warnt vor unreifen Früchten, verdorbenen Speisen etc. Beide Geschmacksqualitäten sind Warnsignale und haben eine Schutzfunktion. Salzig ist wichtig für die Regulation unseres Wasser- und Mineralhaushalts.
Die Empfindung scharf (etwa durch Chilischoten) ist keine Geschmacksqualität, sondern geht auf die Reizung von Schmerzfasern zurück. Ob es andere Geschmacksqualitäten gibt, z.B. für fett, wird noch diskutiert.
Geschmackssinneszellen
Je etwa 50 Geschmackssinneszellen sind in einer Geschmacksknospe zusammengefasst. 2000–5000 Geschmacksknospen befinden sich vorwiegend in den Geschmackspapillen auf der Zunge. In den Geschmacksknospen sind die Zellen ähnlich angeordnet wie die Schnitze in einer Orange (Abb. 29.16a). Neben den Sinneszellen gibt es in den Geschmacksknospen auch Stützzellen und teilungsfähige Basalzellen. Geschmackszellen haben eine kurze Lebensdauer von ein bis zwei Wochen und werden dann durch Basalzellen ersetzt. An der Öffnung der Geschmacksknospe tragen die Sinneszellen bis zu 50 fingerförmige Ausstülpungen, die Mikrovilli. Sie sind der Ort der gustatorischen Transduktion.
Chemotransduktion
Die Wechselwirkung der Geschmacksstoffe mit spezifischen Rezeptormolekülen in der Mikrovillimembran löst die gustatorische Signaltransduktion aus. Dabei depolarisiert die Geschmackssinneszelle (Rezeptorpotenzial), es kommt zum Öffnen spannungsaktivierter Calciumkanäle und zum Einstrom von Calcium im basalen Teil der Zelle. Dort erregt die Geschmackssinneszelle über eine Synapse eine Nervenfaser, die die Information in das Gehirn weiterleitet. Als Transmitter wird vermutlich Glutamat benutzt. Die Mechanismen der Chemotransduktion sind nicht für alle Geschmacksqualitäten gleich (Abb. 29.16b).
Chemotransduktion für salzig
Natriumionen aus der Nahrung bzw. dem Speichel strömen durch geöffnete Natriumkanäle (ENaC, epitheliale Natriumkanäle) in der Mikrovillimembran in die Geschmackssinneszelle ein und depolarisieren sie.
Chemotransduktion für sauer
Diese Empfindung wird durch Protonen (H+) im Speichel ausgelöst. Zwei Mechanismen wurden vorgeschlagen, wie Protonen die Aktivität von Ionenkanälen modulieren und damit die Geschmackssinneszellen depolarisieren können:

  • •

    Hemmung von Kaliumkanälen, durch die die Geschmackssinneszellen hyperpolarisiert würden

  • •

    Aktivierung von Natriumkanälen oder nichtselektiven Kationenkanälen, die die Zellen depolarisieren.

Welcher Mechanismus beim Menschen aktiv ist, ist noch ungeklärt.
Chemotransduktion für süß, bitter und umami
Die Transduktion erfolgt über einen G-Protein-gekoppelten Mechanismus. Die Rezeptormoleküle für Zucker, Bitterstoffe und Aminosäuren sind Dimere, die jeweils aus zwei unterschiedlichen heptahelikalen Rezeptoren zusammengesetzt werden. Für süß und umami ist jeweils ein dimerer Rezeptortyp bekannt (süß: T1R2/T1R3; umami: T1R1/T1R3). Für Bitterstoffe gibt es 20–30 verschiedene heptahelikale Rezeptoren, die theoretisch zu einer großen Zahl funktioneller Dimere kombiniert werden können. Die große Vielfalt der Bitterrezeptoren sorgt für einen besseren Schutz vor Vergiftung. Die Bindung der Geschmacksstoffe an die Rezeptoren aktiviert eine Enzymkaskade, die vermutlich bei den drei Geschmacksqualitäten gleich abläuft. Über ein G-Protein wird die Phospholipase C2 (PLC2) aktiviert. Sie spaltet Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2), das in der Plasmamembran vorkommt, in zwei Botenstoffe: Diacylglycerin (DAG) und Inositoltrisphosphat (IP3), das Ca2+ aus internen Speichern freisetzt. Am Ende der Kaskade wird der Ionenkanal TRPM5 aktiviert, möglicherweise durch die erhöhte Calciumkonzentration. TRP-Kanäle sind nichtselektive Kationenkanäle (Kap. 29.3.2). Durch sie strömen Natrium- und Calciumionen ein und depolarisieren die Zelle.
In älteren Arbeiten wurden andere Signalwege vorgeschlagen, für süß z.B. die cAMP-abhängige Phosphorylierung von Kaliumkanälen; die Meinungen über diese Mechanismen bleiben aber weiterhin kontrovers. Lange wurde diskutiert, ob eine Geschmackssinneszelle mehr als eine Geschmacksqualität vermitteln kann. In letzter Zeit mehrt sich die Ansicht, dass eine Geschmackssinneszelle nur für eine Geschmacksqualität empfindlich ist.

MERKE

Die Mikrovilli der Geschmackssinneszellen sind der Ort der Chemotransduktion. Die molekulare Ausstattung der Mikrovillimembran bestimmt, welche Geschmacksqualität den adäquaten Reiz für eine Geschmackssinneszelle darstellt. Die gustatorische Transduktion kann ionotrop (sauer, salzig) oder metabotrop (süß, bitter, umami) erfolgen.

29.5.3

Geruch

Grundlagen
Über den Geruchssinn erhalten wir nicht nur Informationen aus großen Entfernungen, er ist auch wichtig bei der Kontrolle der Nahrung und bei der Einleitung von Verdauungsreflexen. Der Mensch ist ein Mikrosmat. Unser Riechvermögen ist schwächer ausgeprägt als das vieler Tiere. Trotzdem kann vermutlich auch der Mensch einige tausend verschiedene Düfte unterscheiden. Natürlich vorkommende Düfte sind komplexe Gemische aus manchmal Hunderten verschiedener Substanzen, von denen einige als Leitduftstoff für die Identifikation des Dufts wesentlich sind. Duftstoffe sind typischerweise kleine, leicht flüchtige Substanzen.
Riechschleimhaut und Riechsinneszellen
Die Riechschleimhaut kleidet nur den oberen Teil der Nasenhöhle aus, ist ca. 5 cm2 groß und enthält 10–30 Mio. Riechsinneszellen. Sie ist mit Schleim bedeckt. Riechsinneszellen haben einen einzelnen Dendriten, der zur Oberfläche der Riechschleimhaut zieht und ca. fünf bis 20 dünne Zilien von ca. 10 m Länge ausbildet. Sie sind der Ort der Chemotransduktion. Riechsinneszellen haben ein eigenes Axon, das in den Bulbus olfactorius des Gehirns zieht. Riechsinneszellen werden nach einer Lebensdauer von wenigen Monaten ersetzt. Die Riechschleimhaut enthält deshalb neben den Riechsinneszellen und Stützzellen auch Basalzellen, die sich während des gesamten Lebens teilen und sich zu reifen Riechsinneszellen entwickeln (Abb. 29.17a).
Chemotransduktion
In der Zilienmembran befinden sich Duftstoffrezeptoren, die zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Im menschlichen Genom kodieren ca. 1000 Gene (ca. 3% unseres Genoms!) für Duftstoffrezeptoren. Etwa 65% dieser Gene sind allerdings Pseudogene, die zu keinem funktionellen Rezeptorprotein führen. Jede Riechsinneszelle exprimiert nur jeweils eines der funktionellen Rezeptorgene, d.h. nur einen Rezeptortyp. Die membrandurchspannenden Bereiche der Duftstoffrezeptoren formen eine Bindungstasche, die den Duftstoff aufnimmt. Diese Taschen unterscheiden sich zwischen den verschiedenen Rezeptoren. Jeder Rezeptor kann verschiedene Duftstoffe binden. Umgekehrt kann jeder Duftstoff an verschiedene Rezeptoren binden. Die Identität eines Duftstoffs wird also nicht durch die Aktivität einer einzelnen Riechsinneszelle, sondern durch die gleichzeitige Aktivität bestimmter Ensembles von Riechsinneszellen kodiert. Der Ausfall einzelner Duftstoffrezeptorgene kann zu charakteristischen Defiziten in der Sinneswahrnehmung führen (partielle Anosmie).
Die olfaktorische Transduktion wird durch eine typische G-Protein-gekoppelte Kaskade vermittelt (Abb. 29.17b). Nach Bindung des Duftstoffs an den olfaktorischen Rezeptor wird das G-Protein Golf aktiviert. Wie für G-Proteine typisch, wird dabei der Austausch von GDP zu GTP katalysiert, und die -Untereinheit trennt sich von den -Untereinheiten. Das GTP-Golf stimuliert eine Adenylylcyclase. Sie synthetisiert aus ATP den intrazellulären Botenstoff cAMP. In der Zilienmembran befinden sich CNG-Kanäle (cyclic nucleotide gated channels, Kap. 29.3.2), die durch Bindung von cAMP direkt geöffnet werden. Die CNG-Kanäle sind nichtselektive Kationenkanäle. Werden sie durch cAMP geöffnet, strömen Natrium- und Calciumionen aus dem Riechschleim ein und depolarisieren die Zelle. Die Depolarisation wird durch einen zweiten Mechanismus verstärkt. Die Calciumionen binden von der intrazellulären Seite an calciumaktivierte Chloridkänale. Die Riechsinneszellen haben eine ungewöhnlich hohe intrazelluläre Chloridkonzentration. Das Nernst-Potenzial für Chlorid ist deshalb positiver als das Ruhepotenzial der Zelle, und es kommt zu einem Chloridausstrom. Dieser Chloridstrom depolarisiert die Zelle, die schließlich Aktionspotenziale auslöst.
Ähnlich wie in den Photorezeptoren wird auch in den Riechsinneszellen die Adaptation durch Calcium vermittelt. Calciumionen binden an das calciumbindende Protein Calmodulin (CaM). Der Calcium-CaM-Komplex bindet an eine CaM-Bindungsstelle im CNG-Kanal und macht den Kanal über eine allosterische Wechselwirkung weniger empfindlich für cAMP. Außerdem aktiviert Calcium-CaM die Phosphodiesterase, die cAMP abbaut. Durch diese Mechanismen wird das durch den Duftstoff ausgelöste Rezeptorpotenzial kleiner, und die Zelle adaptiert.

MERKE

Es gibt mehrere hundert verschiedene Duftstoffrezeptoren. Sie gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Bei der olfaktorischen Transduktion wird cAMP gebildet, das CNG-Kanäle aktiviert und so zum Rezeptorpotenzial führt.

Schon gewusst

Das Jacobson-Organ oder vomeronasale Organ (VNO) findet sich nahe der Nasenscheidewand im unteren Teil der Nasenhöhle. Es handelt sich um ein eigenständiges sensorisches Epithel, das morphologisch und funktionell vollständig vom Riechepithel getrennt ist. Bei Säugetieren wurde nachgewiesen, dass es auf Pheromone reagieren kann, die zur Geschlechterunterscheidung und zum Auslösen von Sexualverhalten dienen. Seine Sinneszellen verwenden eine andere Signalkaskade als die Riechsinneszellen. Sie haben v.a. eine eigene Familie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren. Ob es auch beim Menschen Pheromone gibt, ist immer noch umstritten. Beim Menschen liegt das Jacobson-Organ oft in verkümmerter Form vor, und fast alle Gene für Rezeptoren und Transduktionselemente des Jacobsons-Organs sind Pseudogene. Es könnte aber sein, dass pheromonartige Düfte auch von bestimmten Klassen der Riechsinneszellen wahrgenommen werden.

ZUSAMMENFASSUNG

Zellen und Stoffwechsel des Nervensystems

Das Nervensystem ist aus Nervenzellen (Neuronen) und Gliazellen aufgebaut. Neuronen sind elektrisch erregbar. Gliazellen sind für die Homöostase, den Stoffwechsel sowie als Stütz- und Hüllgewebe wichtig. Obwohl das menschliche Gehirn nur ca. 2% des Körpergewichts ausmacht, verbraucht es ca. 15% des Sauerstoffs, den der menschliche Organismus aufnimmt. Als Energieträger nutzt das Gehirn fast ausschließlich Glucose. Die Blut-Hirn-Schranke wird von den Endothelzellen der Gehirnkapillaren gebildet. Die Endothelzellen sind über Tight junctions miteinander verbunden. Der Transport von Glucose, Aminosäuren etc. in das Gehirn erfolgt nur über selektive Transporter in der Endothelzellmembran. Gehirn und Rückenmark sind vom Liquor cerebrospinalis umgeben. Der Liquor hält das extrazelluläre Milieu konstant. Der größte Teil des Liquors wird von den Ependymzellen in den Plexus choroidei gebildet.

Neuronale Erregung

Grundlage für Kodierung, Verarbeitung und Weiterleitung von Information ist die elektrische Spannung an der Zellmembran. Zur Veränderung der Membranspannung dienen Ionenkanäle als molekulare Schleusen. Ionenkanäle sind Proteine, die die Plasmamembran vollständig durchspannen. Meist lagern sich mehrere Untereinheiten zu einem funktionellen Ionenkanal zusammen. Ionen fließen durch eine wässrige Pore im Inneren der Kanäle entlang dem elektrochemischen Gradienten, der durch aktive Transportmechanismen aufgebaut wurde. Die Selektivität eines Ionenkanals wird immer durch Wechselwirkung der Ionen mit der engsten Stelle der Pore, dem Selektivitätsfilter, erzeugt. Die hydratisierten Ionen streifen bei der Passage ihre Hydrathülle (teilweise) ab und ersetzen sie durch geladene Gruppen der Kanalwand. Die meisten Ionenkanäle können verschiedene Konformationszustände (geschlossen, offen, inaktiviert) annehmen. Ionenkanäle lassen sich in verschiedene (Gen-)Familien einteilen.

Spannungsaktivierte Ionenkanäle

Spannungsaktivierte Kanäle öffnen, wenn sich die Membranspannung ändert. Spannungsaktivierte Natrium- und Kaliumkanäle spielen eine elementare Rolle bei der Erzeugung und Weiterleitung von Erregung, z.B. in Form von Aktionspotenzialen. Spannungsaktivierte Calciumkanäle sind besonders wichtig für den Calciumeinstrom an Synapsen, der zur Freisetzung von Transmittern führt. Die spannungsaktivierten Ionenkanäle fallen in eine große Kanalfamilie. Alle Mitglieder sind tetramere oder pseudotetramere Strukturen. Eine Änderung der Membranspannung führt zur Bewegung einer geladenen Proteindomäne (Spannungssensor) und damit zur Konformationsänderung des Proteins und zum Öffnen der Pore. Spannungsaktivierte Ionenkanäle können inaktivieren, indem bewegliche Teile des Proteins die Pore verstopfen.

Das Aktionspotenzial

Die Weiterleitung von Reizen erfolgt in Form von regelmäßigen Veränderungen der Membranspannung, dem Aktionspotenzial. Das Aktionspotenzial wird nach dem Alles-oder-nichts-Gesetz ausgelöst, wenn die Membranspannung über eine Schwelle depolarisiert wird. Es besteht aus der stereotypen Abfolge einer schnellen Depolarisation und einer langsameren Repolarisation. Das Aktionspotenzial regeneriert sich durch Aktivierung spannungsgesteuerter Ionenkanäle, während es über das Axon wandert. Dadurch ist es möglich, Nachrichten schnell und ohne Verlust über lange Strecken verlässlich zu übertragen. An vielen Axonen bewirken isolierende Myelinscheiden eine saltatorische, wesentlich schnellere Reizweiterleitung.

Synaptische Übertragung

Synapsen sind spezialisierte Kontaktpunkte, an denen Information von der präsynaptischen Nervenzelle auf eine postsynaptische Zielzelle übertragen werden kann. In elektrischen Synapsen sind Zellen über Gap junctions elektrisch gekoppelt. In chemischen Synapsen erfolgt die Übertragung durch Botenstoffe, die Neurotransmitter. Neurotransmitter werden in Vesikeln gespeichert. Wenn die spannungsaktivierten Calciumkanäle in der präsynaptischen Endigung öffnen und die intrazelluläre Calciumkonzentration ansteigt, wird der Vesikelinhalt über eine gesteuerte Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt. Die Neurotransmitter aktivieren spezifische Rezeptoren in der postsynaptischen Membran: die ionotropen Rezeptoren ( ligandenaktivierte Ionenkanäle) und die metabotropen ( G-Protein-gekoppelten) Rezeptoren. Aufgrund ihrer zentralen Funktion sind Synapsen ideale Angriffsorte für Toxine und Pharmaka.

Neurotransmitter und ihre Rezeptoren

Die klassischen Transmitter sind kleine Moleküle. Manche sind einfache Aminosäuren, andere werden in wenigen Schritten aus Aminosäuren synthetisiert. Die wesentlichen erregenden Transmitter sind Acetylcholin (neuromuskuläre Endplatte) und Glutamat (ZNS), die inhibitorischen Transmitter GABA und Glycin. Bei der schnellen synaptischen Übertragung werden ionotrope Rezeptoren aktiviert. Diese Ionenkanäle können in mehrere Genfamilien eingeteilt werden. Die nicotinischen Acetylcholinrezeptoren, GABA- und Glycinrezeptoren zeigen einen pentameren Aufbau, die Glutamatrezeptoren sind tetramere Proteine. Die biogenen Amine wirken fast ausschließlich über metabotrope Rezeptoren und sind an der Kontrolle praktisch aller Gehirnfunktionen beteiligt. Viele glutamataktivierte Ionenkanäle, v.a. der NMDA-Rezeptor, sind calciumpermeabel. Calcium ist ein wichtiger intrazellulärer Botenstoff, der viele Prozesse kontrolliert, angefangen von der Phosphorylierung zellulärer Proteine bis hin zur Genexpression. Bei Verletzung des Gehirns oder bei Ischämie löst die verstärkte Glutamatfreisetzung durch einen massiven Calciumeinstrom in die Nervenzellen den Zelltod aus.

Sinneswahrnehmung

Sinneszellen sind darauf spezialisiert, Reize wie Licht, Temperatur oder Druck in eine Änderung der Membranspannung, das Rezeptorpotenzial, zu übersetzen. Meist besitzen sie ein spezialisiertes Zellkompartiment, in dem die Signaltransduktion abläuft, das Außenglied. Sinneszellen detektieren den Stimulus mithilfe spezifischer Rezeptormoleküle. In vielen Fällen handelt es sich dabei um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die eine intrazelluläre Signalkaskade auslösen, die das Signal erheblich verstärkt. Am Ende der Kaskade werden Ionenkanäle aktiviert oder geschlossen und so das Rezeptorpotenzial erzeugt. Die beteiligten Ionenkanäle sind oft nichtselektive Kationenkanäle, die nicht nur die Änderung der Membranspannung ermöglichen, sondern auch Calcium in die Zelle leiten. Die Veränderung der intrazellulären Calciumkonzentration leitet dann die Adaptation der Sinneszelle ein.
Die Zahl der Gene, die für Rezeptormoleküle kodieren, ist im visuellen System relativ klein (Rhodopsin und drei Zapfenopsine), im olfaktorischen System dagegen sehr hoch (über 300 funktionelle Duftstoffrezeptortypen). Mutationen in den verschiedenen Elementen der Signalkaskade können nicht nur zur Störung der Sinneswahrnehmung, sondern auch zur Degeneration der Sinneszellen führen.
033 IMPP-Fragen

Fragen

  • 1.

    Wie entsteht das Ruhemembranpotenzial?

  • 2.

    Wie entsteht das Aktionspotenzial? Wodurch werden der positivste und der negativste Spannungswert bestimmt, die während des Aktionspotenzials erreicht werden können?

  • 3.

    Diskutieren Sie die Vorteile elektrischer und chemischer Synapsen. Denken Sie an Geschwindigkeit und Richtung der Übertragung sowie Vorzeichen des postsynaptischen Signals.

  • 4.

    Warum werden zur Erzeugung des Aktionspotenzials hochselektive Ionenkanäle verwendet, in Sinneszellen aber meist nichtselektive Kationenkanäle? Berücksichtigen Sie in Ihrer Argumentation, dass das Nernst-Potenzial für die selektiven Natriumkanäle sehr positiv ist, das Nernst-Potenzial für die selektiven Kaliumkanäle stark negativ. Nichtselektive Kationenkanäle sind meist für Calcium permeabel. Welche Rolle spielt Calcium in Sinneszellen?

  • 5.

    Gliazellen sind für die Kaliumhomöostase verantwortlich. Warum ist die Regulation der extrazellulären Kaliumkonzentration so wichtig? Denken Sie an den Zusammenhang zwischen Kaliumgradienten und Membranpotenzial.

  • 6.

    Warum treten bei Männern Farbsinnstörungen viel öfter auf als bei Frauen?

  • 7.

    Wie können wir mit ca. 350 verschiedenen Duftstoffrezeptortypen 10.000 verschiedene Düfte unterscheiden? Vergleichen Sie das Riechen mit dem Farbensehen.

  • 8.

    Warum behebt man den Dopaminmangel bei Parkinson-Patienten nicht, indem man Dopamin verabreicht, sondern L-Dopa? Welche prinzipiellen Möglichkeiten sehen Sie, die Konzentration eines Transmitters im synaptischen Spalt zu erhöhen? Berücksichtigen Sie z.B. auch die therapeutische Wirkung von Esteraseblockern bei der Behandlung der Myasthenia gravis.

  • 9.

    Begründen Sie, weshalb es bei Vitamin-A-Mangel zur Nachtblindheit kommen kann.

Holen Sie sich die neue Medizinwelten-App!

Schließen