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B978-3-437-42385-7.00008-6

10.1016/B978-3-437-42385-7.00008-6

978-3-437-42385-7

Blut-Hirn-Blut-Hirn-SchrankeSchranke. Morphologisches Substrat der Blut-Hirn-Schranke ist die enge Verbindung der Endothelzellen in den Hirnkapillaren („tight junctions“). Beim vasogenen Hirnödem:vasogenesÖdemÖdem:vasogenes öffnen sich die „tight junctions“ und die Ödemflüssigkeit tritt in den extrazellulären Raum des Gehirns ein. Beim Hirnödem:zytotoxischeszytotoxischenÖdem:zytotoxisches (zellulären) Ödem bleiben die „tight junctions“ geschlossen. Die Flüssigkeit tritt überwiegend durch die Endothelzellen in das Interstitium und in benachbarte Astrozyten und Neuronen ein.

Hirnödem:perifokalesPerifokales vasogenes Ödem. Verursacht durch die hämorrhagische Metastase eines Nebennierenrindenkarzinoms. Blutabbauprodukte aus dem Tumor markieren die Ausdehnung des Ödems in der weißen Substanz des Temporallappens.

Intrakraniale Massenverschiebung:intrakranialeMassenverschiebungen. Bei einem Raumforderung:intrakranialeraumfordernden Prozess (Neoplasie/Blutung/Ödem) in der rechten Großhirnhemisphäre kommt es zur Mittellinienverschiebung nach links mit Herniation des Gyrus cinguli unterhalb der Falx (Falxhernie), zur Verlagerung des medialen Temporallappens über den Rand des Tentoriums in die hintere Schädelgrube (UnkushernieUnkushernie) und zur Einpressung der Kleinhirntonsillen und der Medulla oblongata in das Foramen occipitale magnum (KleinhirndruckkonusKleinhirndruckkonus).

HirninfarktInfarkt mit beginnender Resorption (Alter etwa 2 Wochen) im Versorgungsgebiet der A. cerebri mediaArteria:cerebri media rechts (ACM). Ein Teil des kortikalen Versorgungsgebiets der mittleren Hirnarterie wurde von meningealen Anastomosen von der vorderen (ACA) und hinteren Hirnarterie (ACP) versorgt. Die hämorrhagische Komponente bleibt auf die graue Substanz beschränkt (Corpus striatum und Inselrinde).

Multiple HirnbasisaneurysmaAneurysma:HirnbasisarterienHirnbasisaneurysmen (1) an der A. cerebri mediaArteria:cerebri media rechts (chirurgisch geclippt und abgetragen, [1]), an der A. communicans anteriorArteria:communicans anterior (chirurgisch geclippt, [2]) und an der A. cerebri media links (thrombosiert, deshalb chirurgisch nicht behandelt, [3]). ACA = A. cerebri anteriorArteria:cerebri anterior, ACP = A. cerebri posteriorArteria:cerebri posterior, AB = A. basilarisArteria:basilaris.

Ausgedehnte frische Massenblutung:AV-AngiomMassenblutung. Unterhalb der Blutung ist ein arteriovenöses Angiom zu erkennen, das von der Hirnoberfläche bis an das Trigonum des rechten Seitenventrikels reicht.

Purpura:cerebricerebri bei Blutgerinnungsstörung:Purpura cerebriPurpura Gerinnungsstörung. Disseminierte petechiale Blutungen im gesamten Zentralnervensystem.Petechien:Purpura cerebri

Perinatale Hirndurchblutungsstörung:perinataleHirndurchblutungsstörungen bei unreifen Neugeborenen. a Blutung:subependymaleSubependymale Matrixblutung rechts mit Einbruch in den Seitenventrikel und das Marklager der rechten Großhirnhemisphäre. b Beidseitige LeukomalazieLeukomalazie mit fortgeschrittener Organisation und beginnender zystischer Umwandlung.

Multizystische hypoxisch-ischämische Enzephalopathie:multizystischeEnzephalopathie bei einem Neugeborene:multizystische EnzephalopathieNeugeborenen. Das gesamte Marklager beider Großhirnhemisphären ist nekrotisch und weitgehend resorbiert unter Bildung multipler, teils konfluierender Pseudozysten. Konsekutive Erweiterung der Seitenventrikel (Hydrocephalus internus e vacuo).

Bilirubin:EnzephalopathieBilirubinenzephalopathie (KernikterusIcterus:neonatorum gravisKernikterus). Ikterische Verfärbung der ventralen (Oliven) und dorsalen Kerngebiete der Medulla oblongata.

Seitenansicht eines Fetus mit AnenzephalieAnenzephalie. Anstelle des Hirns findet sich eine stark vaskularisierte Gewebemasse. Fortsetzung der Spaltbildung in die hintere Schädelgrube und den Wirbelkanal (Spina bifidaSpina:bifida).

Alobäre Holoprosenzephalie:alobäreHoloprosenzephalie. a Gehirn in der Ansicht von basal mit Fusion der frontalen Anteile, irregulär verlaufenden Gefäßen und fehlenden Bulbi olfactorii (Pfeilspitzen). b Ein frontaler Schnitt zeigt einen einzigen gemeinsamen Ventrikelraum mit durchgehendem Kortex und fehlendem Septum pellucidum.

Chiari-Malformation Typ Chiari-Malformation:Typ IIII. Extreme Elongation des Pons:Arnold-Chiari-MalformationPons (P) und des Kleinhirn:Arnold-Chiari-MalformationKleinhirnoberwurms (VC) mit Kompression des IV. Ventrikels (schwarzer Pfeil). Verlagerung der Kleinhirntonsillen in das Foramen magnum. Hydrocephalus internus der Seitenventrikel (II) und des III. Ventrikels (III).

AgyrieAgyrie (LissenzephalieLissenzephalie). Fehlende Gyrierung in beiden Großhirnhemisphären bei regelrechter Ausbildung des Kleinhirns. Lediglich die Fissura Sylvii (FS) und der Sulcus temporalis superior (Pfeilspitze) sind erkennbar (Bild: R. Warzok, Greifswald).

Noduläre Heterotopie:noduläreHeterotopien. In der Markscheidenfärbung treten auf einem Schnitt durch das frontale Großhirn dicht gelagerte Inseln heterotoper grauer Substanz (Pfeile) hervor.

SubduralhämatomHämatom:subduralesSubduralhämatome. Ausgedehnte, beidseitige, frische traumatische Subduralhämatome. (Pfeilspitzen) auf der Innenseite der Dura mater (Pfeil: Falx cerebri).

Chronisches Subduralhämatom:chronischesSubduralhämatomHämatom:subdurales. Das Hämatom ist weitgehend resorbiert mit Bildung einer Neomembran über der Arachnoidea (Pfeilspitzen).

Ausgedehnte traumatische Kontusion:kortikaleKontusionen nach Sturz mit dem Hinterkopf auf einen Steinfußboden. Die RindenprellungsherdRindenprellungsherde mit Subarachnoidalblutung sind akzentuiert im Bereich der (Contrecoup) frontobasalen Rinde (Pfeilspitzen), in beiden Temporallappen und (Coup) an der Unterfläche der Kleinhirnhemisphären (Pfeile).

Contusio Contusio:cerebricerebri a Traumatische Rindenprellungsherd:traumatischerRindenprellungsherde im Temporallappen. Die kuppenständigen Kontusionsherde liegen an der Außenfläche und im mediobasalen Bereich des Temporallappens (Markierungen). b SchizogyrieSchizogyrie. Nach Resorption der hämorrhagischen Nekrosen verbleiben napf- oder keilförmige Defekte, durch die die Rindenoberfläche gespalten wirkt (Markierungen).

Paramediane traumatische Balkenblutung:traumatischeBalkenblutung.

Suizidaler Schussverletzung:Schädel-Hirn-TraumaSchädeldurchschuss mit breiter Trümmerzone. Der Schusskanal ist mit hämorrhagischem Gewebedébris ausgefüllt.

Eitrige Meningitis:eitrigeMeningitis über beiden Großhirnhemisphären (HaubenmeningitisHaubenmeningitis).

Eitrige Leptomeningitis:eitrigeLeptomeningitis mit Ependymitis:eitrigeEpendymitis purulenta (Pfeile) und Pyocephalus internus (Pfeilspitzen).

Otogene Abszess:otogenerAbszesse im rechten Temporallappen (blaue Pfeile) mit ausgeprägtem perifokalem Ödem und Massenverschiebung zur Gegenseite. Die hämorrhagischen Nekrosen im Marklager und in den Stammganglien (gelbe Pfeile) sind auf die stereotaktische Punktion eines weiteren, nicht in der Schnittebene liegenden Abszesses zurückzuführen.

Hämatogene Herdenzephalitis:hämatogeneHerdenzephalitis. Disseminierte Mikroabszess:HirnparenchymMikroabszesse in beiden Großhirnhemisphären, bevorzugt in Rinde und Stammganglien. Kresylviolett-Luxol.

Tuberkulöse Meningitis:tuberkulöseMeningitis an der Hirnbasis mit Trübung der Meningen im Bereich der basalen Zisternen und des Hirnstamms.

Tabes Tabes dorsalisdorsalis im Tertiärstadium einer Syphilis:Tabes dorsalisSyphilis. Die Markscheidenfärbung des Rückenmarks zeigt eine Schrumpfung und Demyelinisierung der sensiblen Hinterstränge (Pfeile).

Multiple Abszess:HirnparenchymAbszesse in beiden Großhirnhemisphären. Candida-Sepsis bei Immunsuppression. Wegen einer gleichzeitigen Leberschädigung sind die Herde ikterisch verfärbt.

Ausgedehnte nekrotisierende Toxoplasma-Toxoplasmose:EnzephalitisEnzephalitis:ToxoplasmoseEnzephalitis im rechten Frontallappen mit Übergreifen auf den Balken und das Marklager der linken Großhirnhemisphäre bei einem Patienten mit AIDS. a Die Pfeile kennzeichnen nekrotische Areale. Das von der roten gestrichelten Linie umschriebene Areal ist zwar nicht vollständig nekrotisch, jedoch weitgehend demyelinisiert. Deswegen erscheint es in der Myelin-Färbung „blass“. Kresylviolett-Luxol. b Histologischer Nachweis von Pseudozyste:HirnparenchymPseudozysten, die rupturieren und Tachyzoiten in das Gewebe freisetzen können (immunhistochemische Darstellung durch einen Antikörper gegen Toxoplasma gondii).

Zustand nach Herpes-simplex-EnzephalitisHerpes:simplex. Typische Lokalisation kortikaler Nekrosen in Temporallappen und Inselrinde. Ausdehnung der Entzündung im Interhemisphärenspalt um das Balkenknie bis zum Gyrus cinguli (Pfeilspitze).

Subependymale ZytomegalievirusinfektionZytomegalie:subependymale bei einem AIDS-Patienten. Zahlreiche Riesenzellen mit den typischen eulenaugenartigen Einschlusskörpern (gelbe Pfeile) bei geringer entzündlicher Reaktion. HE, Vergr. 100-fach.

Progressive multifokale PML (progressive multifokale Leukenzephalopathie)Leukenzephalopathie:progressive multifokaleLeukenzephalopathie (PML) bei einem immunsupprimierten Patienten. a Kleinfleckige Entmarkungsherde im Okzipitallappen. Markscheidenfärbung. b Nachweis des JC-Virus durch In-situ-In-situ-Hybridisierung:JC-VirusHybridisierung (schwarz). Gleichzeitige immunhistochemische Darstellung des astrozytenspezifischen Intermediärfilaments GFAP: Das Virus vermehrt sich in Oligodendrozyten (ohne Gegenfärbung) und Astrozyten. Braune GFAP-Reaktion.

Akute Poliomyelitis:akutePoliomyelitis. Gemischt leukozytär-lymphozytäre Infiltrate in den Vorderhörnern des Rückenmarks mit weitgehend resorbiertem (unten rechts) und erhaltenem (oben) Motoneuron. Luxol-Nissl-Färbung, Vergr. 400-fach.

Rabiesvirus. Immunhistochemischer Nachweis des Rabiesvirus bei einer Infektion mit tödlichem Verlauf. Die viralen Proteine sind im Zytoplasma und im gesamten Axon der Neuronen nachzuweisen (Bild: W. Feiden, Homburg/Saar).

Theoretische Modelle zur Vermehrung der Prionen:VermehrungPrionen. Beide Modelle sind plausibel, jedoch noch nicht experimentell erhärtet. Bei beiden Modellen geht man davon aus, dass im Gegensatz zu den konventionellen Infektionserkrankungen keine Nukleinsäuren für die Vermehrung der Prionen notwendig sind (PrPC = normales Prion-Protein, PrPSc = pathologisches Prion-Protein). Hypothese A: Pathologisches Prion-Protein kann normales Prion-Protein rekrutieren und in ein Abbild seiner selbst verwandeln. Hypothese B: Der infektiöse Erreger besteht aus einem hochgradig geordneten, parakristallinen Aggregat des pathologischen Prion-Proteins: Das monomere PrPSc wäre demnach nicht infektiös. Die Bildung eines ersten Aggregats aus den Monomeren ist thermodynamisch sehr unwahrscheinlich. Dies wird als Ursache der Seltenheit von Prion-Erkrankungen beim Menschen angenommen. Nach der Bildung eines Aggregats schreitet die Reaktion aber unweigerlich und schnell durch Rekrutierung weiterer PrP-Moleküle aus der Lösung fort.

Creutzfeldt-Jakob-Creutzfeldt-Jakob-ErkrankungErkrankung. a Ausgeprägte Atrophie der Großhirnrinde. b Histologisch findet sich im Kortex die typische spongiöse Auflockerung des Gewebes (spongiforme Enzephalopathie:spongiformeEnzephalopathie). HE, Vergr. 100-fach.

Multiple Sklerose:multipleMultiple SkleroseMS (multiple Sklerose)Sklerose. a Multiple, grau verfärbte Entmarkung:multiple SkleroseEntmarkungsherde in der weißen Substanz der linken Großhirnhemisphäre mit typischer Lokalisation in der Nachbarschaft des Seitenventrikels. b Entmarkungsherde in der Medulla oblongata ohne Beschränkung auf bestimmte Bahnsysteme. Luxol-Markscheidenfärbung.

Kleinhirnatrophie:AlkoholabususKleinhirnatrophie. Ausgeprägte Kleinhirnatrophie in den oberen Abschnitten des Vermis cerebelli (Pfeile) bei einem Patienten mit chronischem Alkoholabusus.

Akute Wernicke-Wernicke-EnzephalopathieEnzephalopathie bei chronischem Alkoholabusus. Zahlreiche Einblutungen in das Parenchym der Corpora mammillaria.

Zentrale pontine Myelinolyse:zentrale pontineMyelinolyse bei einem Patienten mit chronischem Alkoholabusus und zu rascher Kompensation einer Hypernatriämie mit resultierender Hyponatriämie. Entmarkungsherd in den zentralen Abschnitten der Brücke. Markscheidenfärbung.

Methotrexat-Methotrexat:LeukenzephalopathieLeukenzephalopathie. Beidseits symmetrische Nekrosen im Marklager der Großhirnhemisphären bei einer Patientin, die wegen zerebraler Metastasen eines Mammakarzinoms nach Strahlentherapie intrathekal mit Methotrexat behandelt wurde.

Metachromatische Leukodystrophie:metachromatischeLeukodystrophie. a Weitgehende Zerstörung und Resorption des Marklagers der weißen Substanz beider Großhirnhemisphären und konsekutiver Hydrocephalus internusHydrocephalus:internus. b Histologisch Akkumulation metachromatischen bräunlichen Pigments bei saurer Kresylviolett-Reaktion, Vergr. 200-fach.

Altersabhängige Prävalenz demenzieller Erkrankung:demenzielleErkrankungen.

Struktur und Stoffwechsel des Amyloid-<03B2>-Amyloid:VorläuferproteinVorläuferproteins APP.APP (Amyloid Precursor Protein)Amyloid Precursor Protein Die Spaltung durch die α-Sekretase verhindert die Bildung des Aβ-A<03B2>-PeptidPeptids, während β- und γ-Sekretasen jeweils den Amino- und den Carboxy-Terminus des Aβ-Peptids produzieren.

Morbus Morbus:AlzheimerAlzheimer-KrankheitAlzheimerErkrankung:neurodegenerative. a Neuritische (senile) Plaque. Im Zentrum sieht man den Amyloidkern. Immunhistochemische Darstellung mit einem Antikörper gegen βA-Amyloid. b Zahlreiche Neuronen mit ZytoskelettaggregatenZytoskelett:Morbus Alzheimer (Alzheimer-Fibrillen-Veränderungen, neurofibrilläre „tangles“) im Perikaryon. Immunhistochemische Darstellung mit einem Antikörper gegen Tau-Protein.

Atrophie:GehirnGehirnatrophien. a Spätstadium eines Morbus AlzheimerMorbus:Alzheimer. Ausgeprägte kortikale Atrophie in allen Großhirnabschnitten. b Morbus PickMorbus:Pick. Extreme Atrophie im Bereich des Frontalpols und der unteren Temporalwindungen.

Chorea Chorea:HuntingtonHuntington. Extreme Atrophie des Nucleus caudatusNucleus:caudatus und konvexe Erweiterung der Seitenventrikel (Hydrocephalus internus e vacuo, Pfeilspitzen).

Morbus Morbus:ParkinsonParkinson. a Fast vollständiger Verlust melaninhaltiger Neuronen. b Zum Vergleich eine normal pigmentierte Substantia nigraSubstantia:nigra

Olivopontozerebellare Atrophie (OPCA). Ausgeprägte Atrophie der Brücke mit Demyelinisierung der transversalen pontozerebellaren Bahnen unter Erhaltung der motorischen Bahnen (Tractus corticospinalis). Markscheidenfärbung.

Schädigungsmuster im Rückenmark. a Amyotrophe Lateralsklerose mit beidseitiger, sekundärer Degeneration der Degeneration:PyramidenseitenstrangbahnPyramidenseitenstrangbahn und Verlust der motorischen Vorderhornzellen. b Einseitige Degeneration der Pyramidenseitenstrangbahn nach proximaler Unterbrechung des Tractus corticospinalis (z.B. durch einen Infarkt in der inneren Kapsel). c Beidseitige Degeneration der sensiblen Hinterstränge bei Tabes Tabes dorsalis:Hinterstrangdegenerationdorsalis. d Degeneration der Hinterstränge, der Seitenstränge und der spinozerebellaren Bahnen bei spinozerebellarer Friedreich-AtaxieAtaxie:spinozerebellare.

Pilozytisches Astrozytom:pilozytischesAstrozytom des Kleinhirn:pilozytisches AstrozytomKleinhirns. a Der langsam wachsende Tumor ist makroskopisch gut abgegrenzt und hat eine große Pseudozyste:pilozytisches AstrozytomPseudozyste gebildet, an deren Wand der solide Tumorknoten haftet. b Histologisch dominieren faserreiche Astrozyten sowie zahlreiche eosinophile Rosenthal-Rosenthal-FaserFasern (Pfeilspitzen). HE, Vergr. 250-fach.

Genetische Veränderungen bei der Entstehung des primären und sekundären Glioblastom:genetische VeränderungenGlioblastoms. Die Werte in Klammern geben die Frequenz der genetischen Veränderungen an (mod. nach Kleihues u. Cavenee 2000). LOH = „loss of heterozygosity“ (Verlust eines Allels); p53, p16, p14, PTEN = Tumorsuppressorgene; EGFR = Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors; MDM2 = „murine double minute“ (inaktiviert das p53-Protein).

Astrozytom und Glioblastom. a Astrozytom:niedriggradigesNiedriggradiges, diffus infiltrierendes Astrozytom links frontotemporal. Die Schnittfläche ist homogen, die Grenze zum Hirngewebe unscharf. b Histologie: Es handelt es sich um einen zellarmen Tumor aus fibrillären Astrozyten mit Bildung zahlreicher Mikrozysten. Vergr. 200-fach.c GlioblastomGlioblastoma multiforme des linken Frontallappens. Der Tumor greift auf den Balken und die rechte Großhirnhemisphäre über. Die Schnittfläche ist „bunt“ mit ausgedehnten gelblichen Nekrosen und einer größeren Blutung. d Histologie: Der Tumor ist zellreich und undifferenziert. Er weist ausgedehnte Nekrosen auf (links), um die sich Tumorzellen palisadenartig anordnen. Typisch ist die ausgeprägte Kapillarproliferation (rechts). HE, Vergr. 200-fach.

OligodendrogliomOligodendrogliom. Die Tumorzellen zeigen ein wasserhelles Zytoplasma mit gut abgrenzbarer Plasmamembran. Es besteht ein zartes Kapillarnetz. HE, Vergr. 200-fach.

EpendymomEpendymom. Bildung typischer perivaskulärer Pseudorosette:perivaskulärePseudorosetten. HE, Vergr. 200-fach.

MedulloblastomMedulloblastom des Kleinhirn:MedulloblastomKleinhirnwurms. a Makroskopie. b Histologisches Kennzeichen sind die neuroblastischen Pseudorosette:neuroblastischeRosetten. HE, Vergr. 400-fach.

MeningeomMeningeome. Mit Kompression, aber ohne Infiltration des Hirngewebes. a Parasagittales Meningeom:parasagittalesMeningeom. b Präpontines Meningeom:präpontinesMeningeom. c Multiple Meningeome. d Histologische Merkmale sind Wirbelformationen und Psammomkörper. HE, Vergr. 250-fach.

Primäres malignes Lymphom:ZNSLymphom im ZNS. a Ausgedehntes, primär zerebrales malignes B-Zell-B-Zell-Lymphom:ZNSLymphom der rechten Großhirnhemisphäre bei einem Kind mit konnataler HIV-Infektion. Übergreifen des Tumors auf den Balken und das Marklager der linken Großhirnhemisphäre. b Histologisch perivaskuläre Ansammlung von Lymphomzellen. Immunhistochemische Darstellung mit dem B-Zell-Marker CD26. Vergr. 100-fach.

Neurofibromatose Typ Neurofibromatose:Typ 11. Multiple NeurofibromNeurofibrome des Plexus lumbosacralis und der Cauda equina.

Subependymaler Riesenzelltumor:tuberöse SkleroseRiesenzelltumor bei tuberöser Sklerose. Histologisch dominieren großleibige, bizarr geformte Tumorzellen mit unterschiedlich ausgeprägter astrozytärer, gelegentlich auch neuronaler Differenzierung. HE, Vergr. 250-fach.

Von-Hippel-Lindau-Von-Hippel-Lindau-ErkrankungErkrankung. Kleinhirn:HämangioblastomHämangioblastom:KleinhirnHämangioblastom des Kleinhirns. Der zellarme, gutartige Tumor weist ein dichtes Kapillarnetz auf. HE, Vergr. 200-fach.

Keimzellmutation des p53-p53-Tumorsuppressorgen:Keimbahnmutationen\"\iTumorsuppressorgens. Stammbaum einer Familie mit Deletion von Kodon 236. Der Großvater (IA) starb an einer Leukämie (LKM), 2 seiner 4 Töchter (IIC, IID) an einem Hirntumor (GBM = Glioblastom; AA = anaplastisches Astrozytom). Eine von ihnen (IID) entwickelte zusätzlich ein adrenokortikales Karzinom (ACC). 2 Enkel erkrankten ebenfalls an ZNS-Tumoren, IIIA an einem Glioblastom, IIIB an einem unklassifizierten Hirntumor (BT; keine Biopsie). Ihre Mutter (IIA) weist dieselbe Mutation auf, ist jedoch bisher gesund. Familienmitglieder mit überprüfter normaler DNA-Sequenz sind grün markiert.

Formen des Hirnödems.Sarkom:Li-Fraumeni-SyndromMammakarzinom:Li-Fraumeni-SyndromHirnödem:interstitiellesHirnödem:hyposmotischesHirnödem:FormenÖdem:vasogenesÖdem:hyposmotischesÖdem:interstitiellesNebennierenrindenkarzinom:Li-Fraumeni-Syndrom

Tab. 8.1
Vasogenes Ödem Zelluläres (zytotoxisches) und hyposmotisches Ödem Interstitielles Ödem
Pathogenese Eröffnung der Blut-Hirn-Schranke Zellschädigung (Glia und Neurone) Hydrozephalus
Ätiologie Hirntumor, Trauma, Blutung, Infarkt, Abszess, Bleivergiftung Ischämie (akut), Reye-Syndrom, eitrige Meningitis, Triäthylzinn-Vergiftung, Hyponatriämie (Hyposmose) Liquorabflussstörungen, Okklusionshydrozephalus
Kapillarpermeabilität Erhöht normal normal
Ödemlokalisation weiße Substanz, interstitiell graue und weiße Substanz, intrazellulär (in Neuronen und Gliazellen) weiße Substanz, periventrikulär
Ödemflüssigkeit Plasmafiltrat mit Proteinen intrazelluläres Wasser mit Na+-Ionen Liquor
extrazelluläre Flüssigkeit Vermehrt vermindert vermehrt

Stadien des Hirninfarkts.Hirninfarkt:StadienEnzephalomalazie:Hirninfarkt

Tab. 8.2
Stadium Makroskopie Mikroskopie
Stadium Ifrische Gewebenekrose (1.–5. Tag) Erweichung (Enzephalomalazie), unscharfe Rinden-Mark-Grenze, Ödem eosinophile Degeneration der Neuronen, ödematöser Randsaum
Stadium IIResorption des nekrotischen Gewebes (ab 5.–6. Tag) Verflüssigung (Kolliquationsnekrose), Pseudozystenbildung Makrophagen (Fettkörnchenzellen), Gefäßproliferation, perifokale Gliose
Stadium IIIEndzustand Narbe (v.a. an der Hirnoberfläche), Pseudozyste (intrazerebral), lokaler Hydrozephalus Glianarbe mit reaktiven Astrozyten; Ependym und kortikale Molekularschicht bleiben erhalten durch direkte Sauerstoffversorgung über den Liquor

Arterielle zerebrale Gefäßsyndrome.Wallenberg-SyndromThalamus-HandHemiparese:HirninfarktBrückeninfarktA. cerebri anterior:InfarktArteria:carotis internaArteria:choroidea anteriorArteria:cerebri mediaArteria:cerebri posteriorArteria:basilarisArteria:vertebralisArteria:inferior posterior cerebelli

Tab. 8.3
Arterien Ursachen Leitsymptome
A. carotis interna
Äste: A. cerebri media, A. cerebri anterior und A. choroidea anterior
  • Thrombose

  • Embolie

  • selten: Trauma, fibromuskuläre Dysplasie

  • kontralaterale Hemiparese

  • Hemianästhesie

  • motorische und sensorische Aphasie

  • Ödem mit Hirndruck und intrakranialen Massenverschiebungen

A. cerebri media
  • Embolie

  • Thrombose

  • motorische Aphasie (Broca-Zentrum; bei Rechtshändern links)

  • kontralaterale Hemiparese (innere Kapsel)

  • kontralaterale Hemiparese und Hemianästhesie (Zentralregion)

A. cerebri anterior
  • Thrombose (bei Atherosklerose v.a. am Balkenknie)

  • kontralaterale Parese und Anästhesie des Beins bzw. Fußes (Zentralregion)

  • kontralaterale Apraxie

  • Ataxie (Balken)

A. cerebri posterior
  • Embolie

  • Verschlüsse der A. basilaris und der Aa. vertebrales durch Embolie oder Thrombose

  • bei Hirndruck Abklemmung der kortikalen Äste am Tentoriumsrand

  • Hemianopsie zur Gegenseite (Infarkt der Sehrinde; R. calcarinus)

  • kontralaterale Sensibilitätsstörungen („Thalamus-Hand“) bei proximalem Verschluss (A. thalamostriata)

A. basilaris
Äste: Rr. circumferentes breves (paramediane Brücke) et longi
  • Thrombose

  • Embolie

  • bilateraler Brückeninfarkt:

    • Dezerebration (Tetraparese, „Locked-in“-Syndrom, evtl. Koma)

  • paramedianer Brückeninfarkt:

    • schlaffe kontralaterale Parese ohne Gesichtsbeteiligung

  • lateraler Brückeninfarkt:

    • homolaterale Ataxie

    • Fazialisparese

    • kontralaterale Hemiparese

    • dissoziierte Sensibilitätsstörungen

Aa. vertebrales und A. inferior posterior cerebelli
  • Thrombose

  • Embolie

  • Trauma

  • Schwindel

  • Ataxie (Kleinhirn)

  • gekreuzte Hirnstammsymptome (Medulla oblongata), z.B. beim Wallenberg-Syndrom:

    • homolaterale Hirnnervenausfälle

    • kontralaterale Paresen

    • Sensibilitätsstörungen an Rumpf und Extremitäten

Formen und Ursachen des Hydrozephalus.Hydrozephalus:FormenHydrocephalus:occlususHydrocephalus:hypersecretoriusHydrocephalus:communicans

Tab. 8.4
Form Ursachen
Hydrocephalus occlusus
  • Aquäduktstenose (oder Verschluss)

  • genetisch

  • postinfektiös

  • Dysrhaphien

  • Verklebung der basalen Zisternen nach Blutungen oder Entzündungen

  • ventrikelnahe raumfordernde Prozesse

Hydrocephalus communicans
  • Liquorresorptionsstörung

Hydrocephalus hypersecretorius
  • entzündliche Reizung der Plexus

  • Plexustumoren (Plexuspapillom)

Hydrocephalus e vacuo
  • generalisiert bei Hirnatrophie

  • fokal in der Nachbarschaft alter (resorbierter) Infarkte, Blutungen, Nekrosen

Schädel-Hirn-Trauma.Schädel-Hirn-Trauma:offenesSchädel-Hirn-Trauma:gedecktesSchädel-Hirn-Trauma:Formen

Tab. 8.5
Verletzungsform Primärläsion (ZNS) Typische Primärfolgen Residualläsion/Spätfolgen
gedecktes Schädel-Hirn-Trauma(Dura mater intakt) Epiduralhämatom Hirndruck, Massenverschiebung
subdurales Hämatom (SDH) Hirndruck, Massenverschiebung chronisches SDH
Subarachnoidalblutung Gefäßspasmen → Infarkte neurologisches Defizit
kortikale Kontusion/Lazeration Hirndruck, Massenverschiebung psychoorganisches Syndrom
intrazerebrales Hämatom Hirndruck, Massenverschiebung neurologisches Defizit
diffuse axonale Schädigung, Balken- und Hirnstammblutung Koma, Dezerebration Degeneration der weißen Substanz, apallisches Syndrom
Carotis-Sinus-cavernosus-Fistel Exophthalmus, Chemosis, Visusverlust Glaukom
offenes Schädel-Hirn-Trauma(Dura mater eröffnet) Hämatom, hämorrhagische Nekrose Hirndruck, Massenverschiebung neurologisches Defizit
Duraeinriss infizierte Hirnwunde → Meningitis, Abszess Hirn-Dura-Narbe → Epilepsie
Liquorfistel (Siebbeinfraktur) Meningitis, Pneumenzephalus Anosmie

Von Viren verursachte Erkrankungen des Nervensystems.Varizella-Zoster-Virus:ZNS-InfektionRNA-Viren:Erkrankungen des NervensystemsRabiesvirus:ZNS-InfektionPoliomyelitisviren:ZNS-InfektionMasernvirus:ZNS-InfektionJC-Virus:ZNS-InfektionHTLV (humanes T-Zell-Leukämie-Virus):ZNS-InfektionHerpesviren:ZNS-InfektionEpstein-Barr-Virus:ZNS-InfektionDNA-Viren:Erkrankungen des NervensystemsZytomegalievirus:ZNS-Infektion

Tab. 8.6
Familie Virus Infektionsweg Einschlusskörper Zielzelle Erkrankung des Nervensystems Vorzugslokalisation
DNA-Viren
Herpesviren Herpes-simplex-Virus retrograd axonal im Kern (Cowdry A) Neuronen und Glia nekrotisierende Enzephalitis Kortex, limbisches System
Varicella-Zoster-Virus (VZV) retrograd axonal Neuronen Herpes zoster Thorax, Hals, Gesicht
Zytomegalievirus (CMV) hämatogen im Kern („Eulenaugen“) und im Zytoplasma Neuronen, Glia, Ependym subependymale nekrotisierende Enzephalitis periventrikulär
Epstein-Barr-Virus (EBV) hämatogen Lymphozyten B-Zell-Lymphome
SV40 (Papovaviren) JC-Virus hämatogen im Kern von Oligodendrozyten Oligodendroglia, Astroglia progressive multifokale Leukenezphalopathie (PML) weiße Substanz
RNA-Viren
Enteroviren Poliomyelitisviren 1 und 2 hämatogen motorische Neuronen Poliomyelitis Rückenmark (Vorderhorn)
Rhabdoviren Rabiesvirus retrograd axonal im Zytoplasma (Negri-Körper) Neuronen Rabiesenzephalitis Hippocampus, Hirnstamm, Kleinhirn
Arboviren 18 verschiedene RNA-Viren hämatogen Neuronen lymphozytäre Meningitis diffus
Paramyxoviren Masernvirus (mutiert) hämatogen im Kern von Neuronen und Oligodendroglia subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) diffus
Retroviren HIV hämatogen Neuronen, Glia HIV-Enzephalitis diffus
(durch infizierte Monozyten?) Glia HIV-Leukenzephalopathie weiße Substanz
Neuronen, Glia HIV-Polioenzephalopathie Großhirnrinde
Glia vakuoläre Myelopathie Rückenmark
HTLV-1 T-Lymphozyten Neuronen, Glia Myelitis/Myelopathie Rückenmark

Prion-Erkrankungen. ScrapieNerz-EnzephalopathieInsomnie:familiäre tödlicheGSS (Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Erkrankung)Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ErkrankungFFI (familiäre tödliche Insomnie)Enzephalopathie:bovine spongiformeCreutzfeldt-Jakob-Erkrankung:Prion-ErkrankungenCJD (Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung):Prion-ErkrankungenBSE (bovine spongiforme Enzephalopathie)

Tab. 8.7
Erkrankung Auftreten Prion-Gen
Mensch
erworbene Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD) (z.B. Kuru in Neuguinea, variante Form der CJD, iatrogene CJD) selten, kleinere Epidemien(z.B. vCJD: Übertragung Rind → Mensch; Übertragung Mensch → Mensch) Wildtyp(bei vCJD: Wildtyp (Kodon 129Met)
sporadische CJD selten, sporadisch Wildtyp
genetische CJD familiär Punkmutationen (z.B. 178Asp → Asn und 200Glu→ Lys) und Insertionen
Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Erkrankung (GSS) familiär Punkmutationen (z.B. 102Pro → Leu, 117Ala → Val und 198Phe → Ser)
familiäre tödliche Insomnie (FFI) familiär Mutation an Kodon 178Asp → Asn und Kodon 129Met
Tier
Scrapie endemisch (Schaf) Wildtyp
bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE, „Rinderwahnsinn“) abklingende Epidemie (v.a. in Großbritannien) Wildtyp
Nerz-Enzephalopathie früher endemisch Wildtyp
chronisch zehrende Hirschkrankheit endemisch (in Nordamerika) Wildtyp

Erkrankungen des Nervensystems bei Vitaminmangel.Wernicke-EnzephalopathieTocopherolmangelThiaminmangelSyndrom:spinozerebellaresStrachan-SyndromRiboflavinmangelPyridoxinmangelPellagraNiacinmangelMyelose:funikuläreCyanocobalaminmangelBeriberi

Tab. 8.9
Vitamin Hypovitaminosen Pathogenese Morphologie Klinik
B1 (Thiamin) Wernicke-Enzephalopathie
  • nutritiv (z.B. bei Alkoholismus)

  • Malabsorption

hämorrhagische Enzephalopathie Korsakow-Syndrom
Beriberi-Krankheit
  • Enzephalopathie

  • periphere Neuropathie

Niacin Pellagra
  • nutritiv (bei Mais- und Hirsediät)

  • medikamentös (Isoniazid)

  • Tryptophanmangel (Provitamin)

  • Enzephalomyelopathie (Degeneration großer Neuronen in Kortex, Hirnstamm und Rückenmark)

  • Degeneration von Hintersträngen und spinozerebellaren Bahnen

  • Haut: Dermatitis, Glossitis

  • Gastrointestinaltrakt: Anorexie, Diarrhö

  • ZNS/PNS: amnestische Störungen, Demenz, sensible Neuropathie

B2 (Riboflavin) „Strachan-Syndrom“ Nutritiv Hinterstrang- und Pyramidenbahndegeneration
  • Haut: Dermatitis

  • ZNS: Amblyopie

  • PNS: schmerzhafte Neuropathie

B6 (Pyridoxin) Pyridoxinmangel
  • nutritiv

  • kongenital („inborn error of metabolism“)

  • medikamentös (Isoniazid)

kein morphologisches Korrelat im ZNS
  • ZNS: epileptische Krampfanfälle (bei Neugeborenen)

  • PNS: Neuropathie

B12 (Cyanocobalamin) kombinierte spinale Strangdegeneration (funikuläre Myelose)
  • Resorptionsstörung (Mangel an Intrinsic-Faktor im Magen, N2O-Intoxikation)

  • Hemmung von Methylierungsprozessen (z.B. basisches Myelinprotein)

  • (Enzephalo-) Myelopathie:

  • Vakuolisierung des Neuropils

  • Demyelinisierung mit Axondegeneration in der weißen Substanz des Rückenmarks

  • sekundär: Waller-Degeneration

  • fakultativ: Optikusatrophie

  • Rückenmark: diskriminative und schmerzhafte Sensibilitätsstörungen, spinale Ataxie/Spastik

  • PNS: Neuropathie

  • ZNS: Amblyopie

E (Tocopherol) spinozerebellares Syndrom
  • kongenitale Resorptionsstörung (Aβ-Lipoproteinämie)

  • erworbene Resorptionsstörung (Malabsorption)

  • axonale Dystrophie

  • Degeneration von Hintersträngen und spinozerebellaren Bahnen

  • Degeneration von Photorezeptoren der Retina

  • Rückenmark: Hinterstrangataxie mit Sensibilitätsstörung und Areflexie

  • ZNS: fakultativ: zerebellare und okulomotorische Symptome, Amblyopie

  • PNS: Neuropathie

Durch Trinukleotidexpansion verursachte erbliche Erkrankungen.Trinukleotidexpansion:erbliche ErkrankungenMuskeldystrophie:TrinukleotidexpansionFriedreich-Ataxie:TrinukleotidexpansionFragiles-X-Syndrom:TrinukleotidexpansionDRPLA (dentorubrale pallidoluysiale Atrophie)Atrophie:dentorubrale pallidoluysialeAtaxie:spinozerebellareDystrophie:myotone

Tab. 8.10
Erkrankung (Gen) Trinukleotid Trinukleotidkopien
Normal Erkrankung
Chorea Huntington CAG 11–35 36–120
dentorubrale pallidoluysiale Atrophie (DRPLA) CAG 7–23 49–75
spinozerebellare Ataxien (SCA1–3, 6, 7, 8, 10, 12, 17) Typ 1 (SCA1) CAG 6–39 40–80
myotone Dystrophie (DM1 und DM2) CTG 5–37 100–4000
spinale und bulbäre Muskeldystrophie (SBMA) CAG 6–39 41–81
Fragiles-X-Syndrom A (FRAXA) CGC 5–50 > 200
Fragiles-X-Syndrom E (FRAXE) CCG 6–25 > 200
Friedreich-Ataxie (FRDA) GAA 9–22 700–800

Neuropathologische Befunde bei der Temporallappenepilepsie – Auswertung von 617 Patienten am Epilepsiezentrum des Universitätsklinikums Bonn.

Tab. 8.11
Diagnose Häufigkeit
Ammonshornsklerose 53%
fokale Läsionen
  • Gangliogliome

  • dysembryoplastische neuroepitheliale Tumoren

  • Astrozytome WHO-Grad I

  • Dysplasien

36%
duale Pathologie (Ammonshornsklerose und fokale Läsion) 6%
keine nachweisbare Pathologie 5%

Zusammenfassung der Epidemiologie intrakranialer Tumoren (mod. nach Ohgaki et al. 2005).Schwannom:EpidemiologieOligodendrogliom:EpidemiologieMedulloblastom:EpidemiologieGlioblastom:EpidemiologieEpendymom:EpidemiologieAstrozytom:EpidemiologieTumor:ZNSTumor:intrakranialer

Tab. 8.12
Tumor WHO-Grad Inzidenz ∗∗ M/F ∗∗∗ Mittleres Alter (± Standartabweichung) 5-Jahre-Überlebensrate (%) ∗∗∗∗
pilozytisches Astrozytom I 0,37 1,12 18,2 ± 12,2 > 95
diffus-infiltrierendes Astrozytom II 0,22 1,44 39,5 ± 13 58
anaplastisches Astrozytom III 0,31 0,92 45,5 ± 16,2 11
Glioblastom IV 3,55 1,34 62,2 ± 13,4 1,2
Oligodendrogliom II 0,27 0,92 40,9 ± 15,1 70,5
Oligodendrogliom III 0,07 3,33 50,4 ± 13,9 40,1
Ependymom II/ 0,14 1,1 38,4 ± 17,9 75
Ependymom III 0,14 1,1 23,4 ± 15,9 31
Medulloblastom IV 0,26 1,6 7,2 ± 5,9 56
Schwannom/MPNST I/III 0,75 0,8 42,6 ± 12,2 > 80
Meningeom I (II/III) 2,63 0,5 65,2 ± +11,7 > 70

Histologisches Grading nach WHO (Louis; Ohgaki, Wiestler, Cavenee 2007)

∗∗

Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr

∗∗∗

Geschlechterverhältnis Männer/Frauen

∗∗∗∗

definiert als Wahrscheinlichkeit, mehr als 5 Jahre zu überleben, im Vergleich mit einer Referenzpopulation gleichen Alters

Erbliche Tumorsyndrome mit Beteiligung des Nervensystems.Von-Hippel-Lindau-ErkrankungRetinoblastom:TumorsyndromeNeurofibromatose:Typ 2Neurofibromatose:Typ 1Morbus:von RecklinghausenLi-Fraumeni-Syndrom:TumorsyndromeChromosom:17Chromosom:22Chromosom:3Sklerose:tuberöseChromosom:9Sklerose:tuberöseChromosom:16Chromosom:13Chromosom:17

Tab. 8.13
Erkrankung Gen Chromosom Wichtigste Manifestationen der Erkrankung
Nervensystem Haut Sonstige Organe
Neurofibromatose Typ 1 (Morbus von Recklinghausen) NF1 17q11 Neurofibrome, pilozytische Astrozytome (Optikusgliome) Café-au-Lait-Flecken Irishamartome (Lisch-Knötchen), Phäochromozytom, Skelettdeformitäten, Katarakt
Neurofibromatose Typ 2 NF2 22q12 bilaterale Akustikusneurinome, spinale Neurinome, Meningeome, Mikrohamartome (Großhirn) Café-au-Lait-Flecken (selten)
Von-Hippel-Lindau-Erkrankung VHL 3p25 Kleinhirnangioblastom, Angiomatose der Retina Nierenkarzinom, Phäochromozytom, Zysten in Niere und Pankreas
tuberöse Sklerose Typ 1 TSC1 9q34 kortikale Tubera (Knötchen), Verkalkungen, subependymale Riesenzellastrozytome, retinale Hamartome Angiofibrome (Gesicht: Adenoma sebaceum), hypopigmentierte Flecken, Fibrome (Nagelfalz), fibröse Plaques Angiolipoleiomyom (Niere), Rhabdomyome (Herz), Angiofibrome (sublingual)
tuberöse Sklerose Typ 2 TSC2 16p13
Retinoblastom Rb1 13q14 Retinoblastom (Auge) Osteosarkom, Mammakarzinom
Li-Fraumeni-Syndrom p53 17p13 Gliome (Astrozytom, Glioblastom), Medulloblastom Mammakarzinom, Nebennierenrindenkarzinom, Sarkom, Leukämie

Zentrales Nervensystem

M. Glatzel

M. Neumann

M. Prinz

O.D. Wiestler

In der Vorauflage unter Mitarbeit von A. Aguzzi, M. Tolnay, V. Hans

  • 8.1

    Hirnödem und intrakraniale Drucksteigerung202

    • 8.1.1

      Hirnödem202

    • 8.1.2

      Intrakraniale Druckerhöhung und Massenverschiebungen204

  • 8.2

    Zerebrovaskuläre Erkrankungen205

    • 8.2.1

      Fokale zerebrale Ischämie205

    • 8.2.2

      Globale zerebrale Ischämie207

    • 8.2.3

      Zerebrale Hypoxie208

    • 8.2.4

      Venöse Infarzierungen208

    • 8.2.5

      Arterielle Hypertonie209

    • 8.2.6

      Gefäßfehlbildungen210

    • 8.2.7

      Intrakraniale Blutungen bei Koagulopathien212

    • 8.2.8

      Perinatale Hirndurchblutungsstörungen212

  • 8.3

    Entwicklungsstörungen und Fehlbildungen215

    • 8.3.1

      Dysrhaphien215

    • 8.3.2

      Differenzierungsstörungen des Prosenzephalons216

    • 8.3.3

      Fehlbildungen des Rhombenzephalons217

    • 8.3.4

      Migrationsstörungen218

    • 8.3.5

      Hydrozephalus220

  • 8.4

    Schädel-Hirn-Trauma220

    • 8.4.1

      Commotio cerebri220

    • 8.4.2

      Schädelfraktur221

    • 8.4.3

      Epidurales Hämatom221

    • 8.4.4

      Subdurales Hämatom221

    • 8.4.5

      Traumatische Subarachnoidalblutung222

    • 8.4.6

      Contusio cerebri223

    • 8.4.7

      Intrazerebrales Hämatom224

    • 8.4.8

      Diffuse traumatische axonale Schädigung und traumatische Balkenblutung224

    • 8.4.9

      Ischämische Läsionen224

    • 8.4.10

      Carotis-Sinus-cavernosus-Fistel224

    • 8.4.11

      Schussverletzungen225

    • 8.4.12

      Posttraumatische Infektion225

    • 8.4.13

      Liquorfistel225

  • 8.5

    Entzündungen225

    • 8.5.1

      Bakterielle Entzündungen225

    • 8.5.2

      ZNS-Tuberkulose227

    • 8.5.3

      Sarkoidose228

    • 8.5.4

      Neurosyphilis228

    • 8.5.5

      Pilzinfektionen229

    • 8.5.6

      Parasitäre Infektionen229

    • 8.5.7

      Virale Infektionen230

    • 8.5.8

      Prion-Erkrankungen234

  • 8.6

    Neuroimmunologische Erkrankungen235

    • 8.6.1

      Multiple Sklerose236

    • 8.6.2

      Para- und postinfektiöse Enzephalomyelitiden237

    • 8.6.3

      Paraneoplastische Enzephalomyelopathien238

  • 8.7

    Toxische und metabolische ZNS-Schädigung238

    • 8.7.1

      Metalle238

    • 8.7.2

      Alkohol (Ethanol)238

    • 8.7.3

      Zytostatika241

    • 8.7.4

      Vitaminmangel243

    • 8.7.5

      Angeborene metabolische Enzephalopathien243

    • 8.7.6

      Erworbene metabolische Enzephalopathien244

  • 8.8

    Neurodegenerative Erkrankungen245

    • 8.8.1

      Altersveränderungen des Gehirns245

    • 8.8.2

      Morbus Alzheimer246

    • 8.8.3

      Frontotemporale Demenz247

    • 8.8.4

      Chorea Huntington248

    • 8.8.5

      Morbus Parkinson249

    • 8.8.6

      Olivopontozerebellare Atrophie (OPCA)250

    • 8.8.7

      Spinozerebellare Ataxie250

    • 8.8.8

      Degenerative Erkrankungen des motorischen Neurons251

  • 8.9

    Epilepsie252

  • 8.10

    Tumoren252

    • 8.10.1

      Astrozytome252

    • 8.10.2

      Oligodendrogliom255

    • 8.10.3

      Ependymom256

    • 8.10.4

      Plexuspapillom256

    • 8.10.5

      Neuronale Tumoren256

    • 8.10.6

      Tumoren der Glandula pinealis257

    • 8.10.7

      Embryonale Tumoren257

    • 8.10.8

      Meningeome258

    • 8.10.9

      Primäre Lymphome259

    • 8.10.10

      Metastasen259

    • 8.10.11

      Tumoren der Schädelbasis260

    • 8.10.12

      Erbliche Tumorsyndrome260

Zur Orientierung

Erkrankungen des Nervensystem:zentralesZentralnervensystems (ZNS: Gehirn und Rückenmark) sind insgesamt sehr häufig. Sie sind teilweise schwerwiegend und lebensbedrohlich. Typische Symptome sind Kopfschmerz, Störungen der Motorik wie Zittern oder Lähmungen, Sensibilitätsstörungen, Depressionen, Epilepsie oder Demenz. Besonders alarmierend sind Symptome einer progredienten intrakranialen Druckerhöhung wie Kopfschmerzen, Erbrechen und Visusstörungen. Da das Volumen des intrakranialen Raums knöchern begrenzt ist, führt jede Raumfordernderung zur intrakranialen Druckerhöhung und zu einer stereotypen Abfolge pathogenetischer Ereignisse, die unbehandelt zum Tode führen.

Die wichtigsten Erkrankungen des ZNS sind vaskulär, entzündlich, degenerativ, neoplastisch oder traumatisch bedingt.

Vaskuläre und degenerative Erkrankungen sowie Verletzungen des ZNS sind häufig und die Kenntnis der morphologischen Befunde ist für das Verständnis klinischer Bilder sowie deren Behandlungsoptionen essenziell. Vor allem bei fokalen Veränderungen kann ein rasches neurochirurgisches Eingreifen notwendig werden (Blutungen), während diffuse Schäden eine differenzierte intensivmedizinische Therapie erfordern.

Fehlbildungen des ZNS reichen von minimalen Architekturstörungen ohne wesentliche klinische Relevanz bis zu ausgedehnten Anlagestörungen von Gehirn und/oder Rückenmark, die mit dem Leben nicht vereinbar sind.

Prinzipiell können sich Tumoren in allen Abschnitten des Nervensystems und aus jedem Zelltyp entwickeln. Infolge der Begrenzung des Volumens des intrakraniellen Raums können auch benigne Tumoren lebensbedrohlich werden.

Bei der Diagnostik spielen Anamnese und klinische neurologische Untersuchung eine entscheidende Rolle. Sie werden ergänzt durch Laboruntersuchungen, bildgebende Verfahren und morphologische Untersuchungen.

Hirnödem und intrakraniale Drucksteigerung

Von den Reaktionsformen Nervensystem:zentralesdes ZNS auf pathogene Noxen ist das Hirnödem von besonderer Bedeutung. Es tritt als Komplikation fast aller akuten Erkrankungen des ZNS auf und ist klinisch von überragender Bedeutung, da die mit dem Ödem verbundene Volumenvermehrung rasch zur lebensbedrohenden intrakranialen Drucksteigerung führen kann.

Hirnödem

Ödem:GehirnDefinitionDiffuse oder lokale abnorme HirnödemFlüssigkeitsansammlung im Hirngewebe, die zur Volumenvermehrung führt.Blut-Hirn-Schranke:HirnödemÖdem:vasogenes

Pathogenese

Nach der Pathogenese unterscheidet man das vasogene, das zelluläre (zytotoxische) bzw. hyposmotische und das interstitielle Hirnödem (Tab. 8.1). Mischformen sind häufig.

Die häufigste Form ist das vasogene Ödem. Ihm liegt eine Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke mit erhöhter Kapillarpermeabilität zugrunde. Morphologisches Korrelat der Blut-Hirn-Schranke sind „tight junctions“. Über diese wird der Flüssigkeits- und Stoffaustausch zwischen intra- und extravaskulärem Raum im Zentralnervensystem kontrolliert und so die Konstanz des inneren Milieus gewährleistet. Eine Öffnung der „tight junctions“ führt durch Austritt von Blutplasma und Plasmaproteinen in den Extrazellularraum des Hirnparenchyms zum Ödem (Abb. 8.1). Das vasogene Ödem kann durch eine Vielzahl zentralnervöser Erkrankungen verursacht werden. Dazu gehören u.a. primäre und metastatische Hirntumoren, Hirntraumen, entzündliche und neuroimmunologische Erkrankungen, Blutungen sowie Hirnkreislaufstörungen.

Das zelluläre (zytotoxische) und hyposmotische Hirnödem wird durch einen Zusammenbruch des zerebralen Energiestoffwechsels ausgelöst. Dabei kommt es zum Funktionsdefizit der ATP-abhängigen Na+-K+-Pumpen in der Zytoplasmamembran. Folge ist ein passiver Einstrom von Natrium und Wasser in das Zytoplasma von Ganglienzellen, Gliazellen (besonders Astrozyten) und Endothelien mit einer Volumenzunahme des intrazellulären und einer Volumenabnahme des extrazellulären Raums (Abb. 8.1). Häufigste Ursachen eines zellulären Hirnödems sind Kreislaufstörungen (Hypoxie, Ischämie), Stoffwechselstörungen (z.B. hepatogene Enzephalopathie), mikrobielle Toxine (z.B. Diphtherie-Toxin) sowie zerebrale Intoxikationen (z.B. durch Zyanid, Kohlenmonoxid, Triäthylzinn), die den Stoffwechsel lahmlegen. Eine weitere möglich Ursache ist eine Hypervolämie mit konsekutiver Hyponatriämie („Wasserintoxikation“) und passivem Einstrom von Flüssigkeit in das Hirnparenchym. Typischer Auslöser dieser Situation ist die zu schnelle Korrektur einer laborchemisch festgestellten Hypernatriämie.

Das interstitielle (hydrozephale) Hirnödem entsteht durch Liquorabflussstörungen mit Ausbildung eines Hydrocephalus internus und einem Anstieg des intraventrikulären Drucks. Folge ist eine Volumenzunahme der periventrikulären weißen Substanz durch eine passive transependymale Liquordiapedese in das Hirngewebe oder durch eine verminderte Drainage extrazellulärer Flüssigkeit in das Ventrikelsystem.

Ödemausbreitung und rückbildung
Das generalisierte Hirnödem ist durch eine Volumenvermehrung aller Hirnödem:interstitiellesHirnödem:generalisiertesHirnabschnitte gekennzeichnet. Das perifokale Hirnödem ist auf die Umgebung herdförmiger Hirnödem:perifokalespathologischer Prozesse (z.B. Tumoren, Blutungen, Abszesse) beschränkt (Abb. 8.2).
Manifestation und Ausbreitung des vasogenen Hirnödems finden bevorzugt in der Hirnödem:vasogenesweißen Substanz statt (Marklager) – oft interfaszikulär – und sekundär in der grauen Substanz, deren höhere Zelldichte und ausgeprägte Kompartimentierung des Extrazellularraums durch zahlreiche Zellfortsätze eine mechanische Barriere für die Ödemausbreitung darstellen. Ein vasogenes Ödem aufgrund einer kurzfristigen und mäßiggradigen Permeabilitätsstörung der Blut-Hirn-Schranke ist ohne strukturelle Hirnschädigung reversibel. Bei hochgradiger oder persistierender Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke kann es zu einer Schädigung von Markscheiden mit Demyelinisierung oder zur irreversiblen Zellschädigung (Ödemnekrose) kommen.
Das zelluläre Ödem kann in grauer und weißer Substanz lokalisiert sein. Manifestation, Ausbreitungsmodus und Prognose sind von der Grunderkrankung abhängig.

Intrakraniale Druckerhöhung und Massenverschiebungen

Der Druckerhöhung:intrakranialeintrakraniale Druck ist unter Massenverschiebungphysiologischen Bedingungen abhängig vom Gesamtvolumen im Schädelinnenraum, das von den Komponenten Hirngewebe, Liquor und Blut bestimmt wird. Unter physiologischen Verhältnissen unterliegt der intrakraniale Druck (Normalwert 0–10 mmHg in Horizontallage) geringen Schwankungen, die durch Flüssigkeitsverschiebungen (Liquor, Blut) ausgeglichen werden. Erst wenn die Kapazität der intrakranialen Reserveräume überschritten wird, kommt es zur intrakranialen Drucksteigerung mit funktionellen und morphologischen Veränderungen.
Ursachen für eine intrakraniale Druckerhöhung können raumfordernde Prozesse im Gehirn oder Subarachnoidalraum (z.B. Tumoren, Blutungen, Abszesse), ein generalisiertes oder perifokales Hirnödem und Liquorabfluss- oder Liquorresorptionsstörungen sein.
Morphologische Folgen sind intrakraniale Massenverschiebungen. Funktionelle Komplikationen entstehen durch die resultierende progrediente Durchblutungsstörung mit Substratmangel (Sauerstoff, Glukose).
Klinisch manifestiert sich die intrakraniale Druckerhöhung mit Kopfschmerzen, Erbrechen und Visusstörungen.
Folgen intrakranialer raumfordernder Prozesse
Die wichtigsten Folgen Raumforderung:intrakranialeintrakranialer raumfordernder Prozesse sind:
  • Ausfüllung der Reserveräume: Bei akuten oder Reserveräume:Ausfüllungsubakuten intrakranialen raumfordernden Prozessen kommt es kompensatorisch zur Ausfüllung der Reserveräume (Ventrikelsystem, Subarachnoidalraum, basale Zisternen). Morphologische Korrelate sind eine umschriebene oder generalisierte Nivellierung des Großhirnwindungsreliefs (Abflachung der Gyri, Verstreichen der Sulci) sowie eine Kompression des Ventrikelsystems. Bei langsamer Entwicklung chronisch raumfordernder Prozesse (z.B. Hydrocephalus internus) kann auch eine Hirnatrophie entstehen.

  • Mittellinienverschiebung: Folge eines lokalen Mittellinienverschiebungraumfordernden Prozesses und/oder eines perifokalen Hirnödems sind Verschiebungen von Mittellinienstrukturen (Ventrikel, Septum pellucidum, Fornix) zur Gegenseite. Im Bereich der Großhirnhemisphären kann es zu einer Herniation des Gyrus cinguli unter dem freien Rand der Falx cerebri zur Gegenseite der Läsion kommen (Abb. 8.3). Dies ist gelegentlich verbunden mit einer Infarzierung parasagittaler Hirnabschnitte durch die Abklemmung der A. callosomarginalis (Ast der A. cerebri anterior).

  • Transtentorielle Massenverschiebung: Unter einer Massenverschiebung:transtentorielletranstentoriellen Massenverschiebung versteht man eine axiale Verlagerung von Hirngewebe aus der mittleren in die hintere Schädelgrube durch den Tentoriumschlitz. Dies ist verbunden mit einer ein- oder beidseitigen Herniation mediobasaler Temporallappenanteile und einer Kompression des oberen Hirnstamms (Mittelhirn, Pons). Besonders häufig ist eine Herniation des Unkus des Gyrus parahippocampalis (temporaler Druckkonus oder „Unkushernie“), oft mit konsekutiver keilförmiger hämorrhagischer Nekrose an der Kontaktstelle mit dem Tentoriumsrand (Abb. 8.3). Funktionelle und morphologische Komplikationen transtentorieller Massenverschiebungen sind:

    • ipsi- oder bilaterale Zerrung und Quetschung des N. oculomotorius

    • Nervus:oculomotoriusMittelhirnläsion durch Kompression des Hirnschenkels am kontralateralen freien Rand des Tentoriums

    • Kompression des Aqueductus mesencephali mit Hydrocephalus occlusus

    • Hirnstammkompression mit Blutungen in Mittelhirn oder Pons

    • Abklemmung der ipsilateralen (seltener auch der kontralateralen) A. cerebri posterior in ihrem Arteria:cerebri posteriorVerlauf durch den Tentoriumschlitz mit hämorrhagischen Infarkten in der Sehrinde

  • Kleinhirndruckkonus: Ein Kleinhirndruckkonus Kleinhirndruckkonusentsteht durch die Verlagerung der Kleinhirntonsillen aus der hinteren Schädelgrube durch das Foramen occipitale magnum in den Spinalkanal, oft mit hämorrhagischer Nekrose (Abb. 8.3).

  • Intrakranialer Zirkulationsstopp und Hirntod: Bei hochgradigem Hirntod:Massenverschiebunggeneralisiertem Hirnödem kommt es zum kompletten Ausfall der Hirndurchblutung, sobald der intrakraniale Druck den mittleren arteriellen Druck (Perfusionsdruck) übersteigt. Dies führt bei fortgesetzter mechanischer Beatmung zum dissoziierten Hirntod mit intravitaler Autolyse des Hirngewebes.

Zerebrovaskuläre Erkrankungen

Erkrankung:zerebrovaskuläreNervensystem:zentralesDefinitionEine zerebrale Ischämie mit bleibender Gewebeschädigung kann sowohl durch Strömungshindernisse in den zuführenden Arterien (fokale Ischämie) als auch durch Störungen des systemischen Blutkreislaufs verursacht werden (globale Ischämie).
Hirndurchblutungsstörungen sind die häufigste Ursache akuter neurologischer Erkrankungen. Das plötzliche Auftreten einer Halbseitenlähmung mit Bewusstlosigkeit wird klinisch unter dem Begriff Schlaganfall zusammengefasst, wobei die Definition uneinheitlich ist und prinzipiell nicht unterschieden wird, ob es sich ursächlich um eine Ischämie (zerebraler Infarkt) oder um eine intrazerebrale Massenblutung handelt.

Fokale zerebrale Ischämie

Ursachen sind eine Stenose oder Ischämie:zerebraleein Verschluss zuführender Arterien auf der Verlaufsstrecke vom Abgang der Aorta aus dem linken Herzventrikel bis zu den Verzweigungen der Hirnarterien und ihrer Äste.
Atherosklerose
auch Kap. 20.2.1.
Bei Atherosklerose:zerebrale Ischämieeiner stenosierenden Atherosklerose der Hirnbasisarterien liegt meist gleichzeitig eine Hirnbasisarterie:Atherosklerosegeneralisierte Atherosklerose vor. Eine signifikante Beeinträchtigung der Hirndurchblutung ist nur zu erwarten, wenn der Gefäßquerschnitt um mindestens 80% reduziert ist. Am stärksten ausgeprägt ist die Atherosklerose im Verlauf der Hirnbasisarterien durch die basalen Zisternen. In den kortikalen meningealen Arterien sind stenosierende atherosklerotische Plaques jedoch selten.
Gefäßspasmus
Eine Gefäßkontraktur mit Gefäßspasmus:zerebrale IschämieMangelversorgung im nachgeschalteten Versorgungsgebiet ist nur bei einer direkten Reizung der Gefäßwand zu erwarten, am häufigsten als Folge ausgedehnter Subarachnoidalblutungen nach der Ruptur von Hirnbasisaneurysmen.
Thromboembolie
auch Kap. 7.6.1.
Der Thromboembolie:zerebrale Ischämieembolische Verschluss zuführender Hirnarterien ist die häufigste Ursache von Hirninfarkten. Oft finden sich gleichzeitig Infarkte in Milz und Nieren.
Häufigster Ausgangsort ist das linke Herz, insbesondere handelt es sich um parietale Thromben nach Myokardinfarkt sowie Vorhofthromben bei absoluter Arrhythmie. Eine Endocarditis mitralis sowie eine Verschleppung thrombotischen Materials aus atherosklerotischen Plaques sind seltener. Myxome des linken Vorhofs können sowohl durch multiple Embolien als auch durch eine direkte Verlegung der Klappe ischämische ZNS-Läsionen hervorrufen. Von der A. carotis interna gelangen die Emboli am häufigsten in die A. cerebri media, von den Vertebralarterien in die A. basilaris oder die hinteren Hirnarterien.
Falls eine ausreichende Kompensation über arterielle Anastomosen nicht möglich ist, führt die Thromboembolie zum Hirninfarkt.
Fettembolie
auch HirninfarktKap. 7.6.2.
Die Fettembolie:zerebrale IschämieFettembolie ist die häufigste Mikroembolie, insbesondere nach Traumen mit Fraktur größerer Röhrenknochen sowie nach Reanimation mit Rippenserienfrakturen und Schock. Voraussetzung ist eine pulmonale Fettembolie, da Fettpartikel in den venösen Schenkel des großen Kreislaufs ausgeschwemmt werden.

Morphologie

Makroskopisch imponieren flohstichartige Blutungen, insbesondere im Marklager. Es kommt zu fokalen Ganglienzellnekrosen, im Marklager als Spätfolge zu fleckförmigen Entmarkungsherden.

Histologisch lassen sich Fetttropfen und zusammenhängende Fettmassen in den Kapillaren aller Hirnabschnitte unter Bevorzugung der grauen Substanz nachweisen.

Thrombose
auch Kap. 7.5.3.
Arterielle Thrombosen Thrombose:zerebrale Ischämieentstehen meist bei Atherosklerose, besonders im Bereich ulzerös aufbrechender atheromatöser Plaques. Die Vorzugslokalisation thrombotischer Gefäßverschlüsse stimmt deshalb weitgehend mit derjenigen der atherosklerotischen Plaques überein. Vielfach kommt es zu einem Fortschreiten der Thrombose in distaler Richtung (appositionelles Wachstum), z.B. von der A. carotis interna in die A. cerebri media. Dadurch wird die Möglichkeit einer Kollateralversorgung, z.B. über den Circulus arteriosus Willisii, eingeschränkt.
Gefäßtrauma
Nach stumpfer Gewalteinwirkung auf Hals oder Schädel oder Überstreckung (Schleudertraumen, chiropraktische Manipulationen der Halswirbelsäule) können Intimaläsionen mit einer Gefäßwanddissektion oder einer Thrombose entstehen. Bevorzugt betroffen sind die extrakranialen Abschnitte der A. carotis und A. vertebralis. Verschluss und neurologische Symptomatik entwickeln sich typischerweise nach einem Intervall von einigen Stunden bis Tagen nach dem Trauma.
Entzündliche Gefäßerkrankungen
Bei spezifischen Entzündungen wie Tuberkulose und Syphilis ist ein Einbezug der meningealen Arterien (Panarteriitis) mit Verschluss des Gefäßlumens typisch, sodass klinisch arterielle Gefäßsyndrome dominieren können.
Zerebrovaskuläre Insuffizienz
Für die Aufrechterhaltung der Insuffizienz:zerebrovaskuläremorphologischen Integrität des Hirngewebes ist eine wesentlich geringere Sauerstoffzufuhr erforderlich als für die Aufrechterhaltung neuronaler Funktionen. Unter dem klinischen Begriff „transitorische ischämische Attacke“ (TIA) TIA (transitorische ischämische Attacke)werden Episoden von örtlich Attacke:transitorische ischämischebegrenzter Mangeldurchblutung mit reversiblem neurologischem Defizit, aber ohne morphologisch nachweisbare Ganglienzellschädigung zusammengefasst.
Inkompletter Infarkt
Im ZNS kann bei unvollständiger Ischämie eine Hirninfarkt:inkompletterselektive Schädigung der gegen Hypoxie besonders empfindlichen Ganglienzellen resultieren (elektive Parenchymnekrose). Da Neuroglia und Gefäße erhalten bleiben, handelt es sich um eine unvollständige Gewebenekrose. Lokalisation und Ausdehnung sind sehr variabel. Stellen Mikroembolien die Ursache der Ischämie dar, findet man die Glianarben überwiegend in der grauen Substanz.
Hirninfarkt
DefinitionInfarkt:GehirnUmschriebene, ischämisch verursachte HirninfarktHirngewebenekrose. Da der frische Infarkt u.a. durch einen Konsistenzverlust gekennzeichnet ist und die Resorption im ZNS mit Verflüssigung einhergeht (Kolliquationsnekrose, Kap. 2.4.3), spricht man auch von Kolliquationsnekrose:Hirninfarkteiner Hirnerweichung bzw. Enzephalomalazie. Der Infarkt durchläuft typische, Enzephalomalazie:Hirninfarktmorphologisch definierte Stadien (Tab. 8.2). Die Größe des entstehenden Infarkts hängt wesentlich von der Effizienz von Anastomosen an der Hirnbasis (Circulus arteriosus Willisii) und an der Hirnoberfläche ab (meningeale Anastomosen).
Wenn die Blutzufuhr zu einer Hirnregion vollständig und permanent unterbrochen ist, kommt es zum anämischen InfarktInfarkt:anämischer. Ist die Blutzufuhr entweder Hirninfarkt:anämischerunvollständig oder nur zeitweise unterbrochen, kann sich ein hämorrhagischer InfarktInfarkt:hämorrhagischer entwickeln. Die hämorrhagische Komponente Hirninfarkt:hämorrhagischerist bei arteriellen Infarkten auf die graue Substanz (Rinde und Stammganglien) beschränkt (Abb. 8.4), während bei venösen Infarzierungen (Kap. 8.2.4) die Hämorrhagien bevorzugt subkortikal in der weißen Substanz anzutreffen sind.
Ursachen und klinische Folgen (Leitsymptome) der Hirninfarkte variieren in den verschiedenen arteriellen Versorgungsgebieten (Tab. 8.3). Die im klinischen Verlauf oft beobachtete Besserung der Symptome beruht zum einen auf dem Rückgang des perifokalen Ödems, zum anderen auf der Übernahme von Funktionen durch benachbarte Hirnabschnitte (Plastizität des Hirngewebes).

Globale zerebrale Ischämie

Ischämische Nekrosen des ZNS können Ischämie:zerebraleauch allein von Störungen des systemischen arteriellen Kreislaufs verursacht werden, also ohne Stenosen oder Verschlüsse zuführender Arterien. Oft sind systemische und lokale Faktoren synergistisch beteiligt.
Komplette globale Ischämie
Syn: anoxische Enzephalopathie
DefinitionDie komplette zerebrale Ischämie Enzephalopathie:anoxischeist definiert als vollständige Unterbrechung der Blutzufuhr durch einen Herz-Kreislauf-Stillstand. Bei verzögerterHerz-Kreislauf-Stillstand:globale zerebrale Ischämie Reanimation kommt es zur anoxischen Enzephalopathie.

Pathogenese

Häufigste Ursachen sind Herzversagen (z.B. Kammerflimmern bei Myokardinfarkt) und Anästhesiezwischenfälle. Unter klinischen Bedingungen führt eine Unterbrechung der Hirndurchblutung meist innerhalb weniger Minuten zu irreversiblen Gewebeschäden. Die Ausdehnung der Gewebeläsionen hängt von der Dauer des Intervalls bis zur Wiedererlangung eines ausreichenden Herzminutenvolumens ab. Obwohl die vom Herz-Kreislauf-Stillstand verursachte Ischämie alle Hirnregionen betrifft, beobachtet man bei überlebenden Patienten eine bevorzugte Schädigung bestimmter Hirnabschnitte. Diese regionale Heterogenität kann auf einer unterschiedlichen Empfindlichkeit gegenüber der Hypoxie oder auf eine regional unterschiedlicher Effizienz der postischämischen Rezirkulation beruhen.

Morphologie

Charakteristisches morphologisches Korrelat sind pseudolaminäre Nekrosen der Großhirnrinde. Der Ganglienzelluntergang betrifft bestimmte, jedoch wechselnde zentrale Rindenschichten. Gelegentlich ergeben sich auch vollständige Nekrosen unter Einbezug der Neuroglia. Während der Resorptionsphase sind die betroffenen Rindenschichten durch eine starke Glia- und Gefäßproliferation makroskopisch als bräunlich-roter Streifen zu erkennen. Endstadium ist eine deutliche Verschmälerung des Kortex. Weitere Prädilektionsorte sind Hippocampus und Stammganglien, die im Endzustand ebenfalls eine erhebliche Schrumpfung und Verfärbung aufweisen.

Wie bei einer Verursachung durch systemische Kreislaufstörungen zu erwarten, sind die hypoxisch-ischämischen Läsionen in der Regel beidseits symmetrisch. Vorzugslokalisationen sind die mantelkantennahen Abschnitte der Großhirnrinde (insbesondere parietal), ferner Hippocampus, Striatum und Thalamus. Bei Säuglingen und Kindern beobachtet man Ganglienzellnekrosen bevorzugt im dorsalen Hirnstamm (Tegmentum). Perinatal führt eine globale Ischämie/Hypoxie meist zu einer Schädigung der weißen Substanz (periventrikuläre Leukomalazie, Kap. 8.2.8).

Gelegentlich kommt es als Folge der globalen zerebralen Ischämie zu einem generalisierten Hirnödem mit intrakranialer Drucksteigerung und Zirkulationsstopp (Kap. 8.1.2). Bei erhaltener Herz-Kreislauf-Funktion und mechanischer Beatmung entwickelt sich daraus eine intravitale Autolyse des Hirngewebes (dissoziierter Hirntod).

Inkomplette globale Ischämie
DefinitionGlobale Oligämie des Gehirns. Sie führt zu symmetrischen Infarkten in den Grenzzonen der arteriellen Versorgungsgebiete.

Pathogenese

Ursache ist ein Kreislaufschock (Kap. 7.10). Obwohl auch bei der Oligämie prinzipiell alle Hirnregionen betroffen sind, befinden sich die ischämischen Nekrosen bevorzugt in den Grenzzonen der arteriellen Versorgungsgebiete.

Morphologie

Die parasagittalen Abschnitte der Großhirnhemisphären, d.h. die Grenzzonen zwischen vorderer und mittlerer Hirnarterie, sind am häufigsten betroffen, ferner das okzipitale „Dreiländereck“, also die Grenzzone zwischen den Versorgungsgebieten der vorderen, mittleren und hinteren Hirnarterie. Zerebellare und tiefe Grenzzoneninfarkte (unter Einschluss der Stammganglien) sind seltener. In typischen Fällen sind die Läsionen beidseits symmetrisch. Stenosen der zuführenden Hirnarterien können jedoch zu einseitig betonten Ausbreitungsmustern führen.

Kleine Grenzzoneninfarkte sind auf die Rinde beschränkt – unter Bevorzugung der Windungstäler. Größere Infarkte dehnen sich keilförmig in das subkortikale Marklager aus.

Zerebrale Hypoxie

GrenzzoneninfarktDefinitionMinderung des verfügbaren Sauerstoffs im Hirngewebe. Eine Hypoxie Hypoxie:zerebraleohne gleichzeitige Ischämie ist selten. Sie führt bevorzugt zu symmetrischen Nekrosen in den Stammganglien.

Pathogenese

Ursachen: Reduktion des Sauerstoffpartialdrucks (pO2) im arteriellen Blut (hypoxische Hypoxie), Senkung der Hb-Konzentration (anämische Hypoxie) oder Reduktion der Hirndurchblutung (ischämische Hypoxie). Ein Zusammenwirken verschiedener pathogenetischer Mechanismen, insbesondere bei schweren Formen der Hypoxie, ist die Regel.

Morphologie

Folgen einer zerebralen Hypoxie sind bevorzugt Schädigungen der grauen Substanz, insbesondere der Stammganglien. Eine Kohlenmonoxidvergiftung führt zu beidseits symmetrischen Nekrosen des Globus pallidus, in schweren Fällen auch des Nucleus caudatus, des Putamens und der Substantia nigra. Kommt es aus kardialer Ursache zusätzlich zu einer ischämischen Hypoxie, schließt das Schädigungsmuster häufig kortikale Infarkte in den arteriellen Grenzzonen sowie Ganglienzellnekrosen im Hippocampus ein (Kap. 8.2.2).

Venöse Infarzierungen

Stammganglien:zerebrale HypoxieHirngewebenekrose:zerebrale HypoxieKohlenmonoxidvergiftung:zerebrale HypoxieDefinitionHirngewebenekrosen, deren Ursache eine Behinderung des venösen Abflusses ist. Sie Infarzierung:venösesind wesentlich seltener als arterielle Hirninfarkte.

Pathogenese

Häufigste Ursache sind Thrombosen der Hirnvenen und/oder der Sinus. Pathogenetisch unterscheidet man primäre blande Thromben und solche in Verbindung mit entzündlichen Prozessen.

Primäre (abakterielle) Thrombosen sind in der Regel auf eine Strömungsverlangsamung (venöse Stase) oder eine erhöhte Koagulationsbereitschaft des Blutes zurückzuführen. Septische Thrombosen infolge einer Thrombophlebitis oder einer Fortleitung entzündlicher Prozesse aus der Nachbarschaft bezeichnet man auch als sekundäre Thrombosen.

Morphologie

Die venöse Abflussbehinderung führt zunächst zu einer regionalen Hyperämie, vielfach mit Petechien und einer umschriebenen Subarachnoidalblutung (Kap. 8.4.5). Bei fehlendem Ausgleich durch kollaterale Venensysteme kommt es zu einer hämorrhagischen Hirngewebenekrose. Im Gegensatz zum arteriellen Infarkt ist diese hämorrhagische Komponente nicht auf die graue Substanz beschränkt, sondern betrifft das benachbarte Marklager. Typisch ist ein ausgeprägtes fokales und perifokales Ödem.

Infarzierungen im Einzugsgebiet äußerer Hirnvenen gehen meist auf eine Thrombose des Sinus sagittalis superior und/oder des Sinus transversus zurück, kombiniert mit Thrombosen der zuführenden meningealen Venen. Resultat sind parasagittale hämorrhagische Infarzierungen der Mantelkante, häufig einseitig betont unter Aussparung der übrigen Konvexität.

Infarzierungen im Einzugsgebiet der inneren Hirnvenen betreffen meist das Versorgungsgebiet der V. cerebri magna, die von den Stammganglienvenen gespeist wird und ihrerseits in den Sinus rectus mündet.

Arterielle Hypertonie
Vena:cerebri magnaThrombose:venöse InfarzierungHirngewebenekrose:venöse InfarzierungDie chronische arterielle Hypertonie ist der wichtigste Risikofaktor für zerebrovaskuläre Hypertonie:ZNS-ErkrankungenErkrankungen, gefolgt von Diabetes mellitus und Hyperlipidämie.
Arteriolosklerose
auch Kap. 20.2.3.
Syn.: hypertensive Mikroangiopathie
DefinitionArteriolosklerose:ZNS-ErkrankungenMikroangiopathie von Arteriolen und präarteriolären Gefäßen mit Prädilektion Mikroangiopathie:hypertensivein Stammganglien, Capsulae interna und externa, Pons und Kleinhirn.Arteria:cerebri media

Pathogenese

Bei chronischer arterieller Hypertonie treten Strukturveränderungen der Gefäßwand an penetrierenden Ästen der A. cerebri media (Aa. centrales anterolaterales) und der A. basilaris (Rami ad pontem) auf, die einer besonderen hämodynamischen Belastung ausgesetzt sind. Durch den erhöhten intravaskulären Druck kommt es zur subintimalen Ablagerung von Plasmaproteinen (insbesondere Lipoproteine) und Fibrinogen, zu Medianekrosen und zu einer reaktiven Kollagenfaservermehrung (fortschreitender Ersatz von Myozyten durch Typ-IV-Kollagen).

Morphologie

Histologisches Korrelat der Arteriolosklerose ist eine Verbreiterung und Homogenisierung der Gefäßwand mit Abnahme der Zelldichte (Lipohyalinose und Fibrose), oft verbunden mit multiplen Mikroaneurysmen und perivaskulären Hämosiderinablagerungen (Siderophagen) als Zeichen älterer Blutungen.

Ferner können fokal Stenosen des Gefäßlumens mit Mikroinfarkten vorliegen. Weitere Komplikationen der Arteriolosklerose sind arterielle Massenblutungen.

Status lacunaris
DefinitionMultiple alte Mikroinfarkte (Stadium III) in den Stammganglien, seltener in Mittelhirn und Pons.

Pathogenese

Status:lacunaris

Der Status lacunaris entsteht in ca. 90% der Fälle infolge einer hypertonischen Mikroangiopathie mit Stenose oder Verschluss der Endäste von Arterien der Hirnbasis, insbesondere der Aa. centrales anterolaterales der A. cerebri media, seltener infolge einer Atherosklerose.

Morphologie

Arteria:cerebri media

Man findet multiple zystische Gewebenekrosen von wenigen Millimetern Durchmesser, bevorzugt in Putamen, Corpus striatum, Capsula interna und externa sowie im Thalamus und der Pons.

Hypertensive Enzephalopathie
Stammganglien:Status lacunarisDefinitionGeneralisierteHirngewebenekrose:Status lacunaris Störung der Hirnfunktion bei Blutdruckkrisen oder maligner Hypertonie mit Hirnödem und fakultativen Enzephalopathie:hypertensivevaskulären Veränderungen.

Pathogenese

Die hypertensive Enzephalopathie tritt auf bei sehr stark erhöhtem Blutdruck mit Überschreitung der oberen Grenze der Autoregulation der Hirngefäße bei vorhandenen Vorerkrankungen (Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, Phäochromozytom, Eklampsie. Die exakte Pathogenese ist ungeklärt. In Betracht kommen eine zerebrale Hyperperfusion (Hyperämie mit Permeabilitätserhöhung der Blut-Hirn-Schranke), ein Vasospasmus oder eine extreme Vasodilatation.

Morphologie

Morphologische Korrelate sind das Hirnödem – akzentuiert im tiefen Marklager – und seltener intrazerebrale Gefäßveränderungen (fibrinoide Gefäßwandnekrose, Fibrinthromben in Arteriolen und Kapillaren oder multiple petechiale Blutungen).

Hypertensive Massenblutung
DefinitionAusgedehnte arterielle intrazerebrale Blutung.

Pathogenese

Spontane, oft durch einen akuten Blutdruckanstieg und Gefäßruptur ausgelöste Blutung kleiner Arterien und Arteriolen mit Mikroangiopathie und/oder Mikroaneurysmen (Kap. 8.2.6).

Morphologie

Blutung:intrazerebrale

Es handelt sich meist um eine mehrere Zentimeter messende, raumfordernde Blutung mit Kompression und Zerstörung des angrenzenden Hirnparenchyms. Prädilektionsorte sind Stammganglien und Thalamus (mit Zentrum im Nucleus lentiformis, 70–80%), Pons (20%) und Kleinhirn (Nucleus dentatus und Kleinhirnmarklager, 10%).

Im akuten Stadium (I) besteht ein raumforderndes Hämatom mit perifokalem oder generalisiertem Hirnödem.

Nach einigen Tagen wird das Hämatom (Stadium II) resorbiert, was in der Regel mit einer Reduktion des Gewebedefekts einhergeht.

Residualzustand (Stadium III) ist ein glattwandiger (pseudo-)zystischer Defekt mit bräunlicher Verfärbung der Zystenwand durch Hämosiderinablagerungen (Siderophagen) und reaktiver Astrogliaproliferation.

Typische Folgen der hypertonischen Massenblutung sind:

  • Hirndruck mit Massenverschiebungen

  • Einbruch in das Ventrikelsystem (Seitenventrikel und III. Ventrikel) bei Stammganglienhämatomen, IV. Ventrikel bei Hirnstamm- und Kleinhirnblutungen), oft mit Haematocephalus internus des gesamten Ventrikelsystems und infauster Prognose

  • Anschluss an den Subarachnoidalraum mit fokaler Subarachnoidalblutung an der Konvexität der Großhirnhemisphären oder an der Hirnbasis (Cisterna cerebellomedullaris bei Haematocephalus internus)

  • Haematocephalus occlusus (bei Hirnstamm- oder Kleinhirnhämatomen)

Gefäßfehlbildungen

Hirnbasisaneurysmen
Massenblutung:hypertensiveThalamus:hypertensive MassenblutungStammganglien:hypertensive MassenblutungPons:hypertensive MassenblutungDefinitionAbnorme fokale oder Kleinhirn:hypertensive Massenblutungsegmentale Ausweitung der HirnbasisarterienGefäßfehlbildung:ZNS bei Fehlen der Lamina Aneurysma:Hirnbasisarterienelastica interna (kongenitale Gefäßwandschwäche).

Pathogenese

Bei den Defekten entsteht durch den intravasalen Druck und appositionelle Abscheidungsthromben an hämodynamisch belasteten Gefäßabschnitten (Teilungsstellen der Hirnarterien und ihrer größeren Aste) eine lokale Gefäßwanddilatation. Zusätzlich können atherosklerotische Veränderungen mit lokaler Zerstörung der Elastica interna eine Rolle spielen.

EpidemiologieHirnbasisaneurysmaHirnbasisaneurysmen kommen bei 1–2% der erwachsenen Bevölkerung vor. Die Inzidenz nimmt mit dem Lebensalter zu. Bei 10–20% der Patienten mit klinischer Manifestation lassen sich neuroradiologisch oder autoptisch multiple Aneurysmen nachweisen.Arteria:communicans anteriorArteria:communicans posterior

Morphologie

Die meisten Aneurysmen sind ballonförmig mit gestielter oder breitbasiger („sackförmiger“ oder „beerenförmiger“) Ausstülpung der Gefäßwand. Der Durchmesser variiert von einigen Millimetern bis zu 4–5 cm. Vorzugslokalisationen sind die A. communicans anterior (Abb. 8.5), die Abgangsstelle der A. communicans posterior aus der A. carotis interna sowie die A. cerebri media. Gelegentlich können Aneurysmen eine Kompression angrenzender Hirnstrukturen bewirken.

Histologisch besteht die Aneurysmawand lediglich aus einer dünnen Membran aus fibrösem Gewebe und Endothel. Muscularis und Elastica interna fehlen partiell oder komplett. In großen Aneurysmen findet man oft Abscheidungsthromben. Sehr selten sind fusiforme Aneurysmen (Kap. 20.4).

Arteria:carotis interna
DifferenzialdiagnoseDie wichtigsten Arteria:cerebri mediaDifferenzialdiagnosen sind:
  • mykotisches Aneurysma durch entzündliche Gefäßwandnekrose bei Embolisation bakterienhaltiger Thromben (z.B. bei Sepsis und Endokarditis)

  • atherosklerotisches (fusiformes) Aneurysma (Prädilektionsstelle: A. basilaris)

  • dissezierendes Aneurysma nach Trauma (v.a. extrakraniale Abschnitte der A. carotis und A. vertebralis)

  • arteriovenöses Aneurysma (posttraumatische Karotis-Kavernosus-Fistel)

Aneurysmaruptur
Die Aneurysmaruptur ist ein relativ häufiges (Inzidenz: ca. 10 : 100.000/Jahr), potenziell letales Ereignis. Ein akuter Blutdruckanstieg infolge physischer oder emotionaler Belastung geht oft Aneurysmarupturvoran. Das Durchschnittsalter beträgt 50 Jahre mit breiter Streuung, beginnend mit der Pubertät. Etwa 30% der Aneurysmablutungen verlaufen primär letal.
Folgen der Aneurysmaruptur sind:
  • Subarachnoidalblutung: Ausgedehnte, gelegentlich raumfordernde Subarachnoidalblutung mit ausgeprägtem Subarachnoidalblutung:AneurysmarupturHirnödem. Vorzugslokalisation sind die basalen Zisternen. In den meisten Fällen Aneurysmaruptur:Subarachnoidalblutungist der gesamte intrakraniale Subarachnoidalraum einschließlich der Konvexität der Großhirnhemisphären betroffen.

  • Intrazerebrale MassenblutungMassenblutung:intrazerebrale: Bei Rezidivblutungen kann es durch Adhäsionen oder Vernarbungen, die eine Ausbreitung der Blutung im Subarachnoidalraum verhindern, zu einer Aneurysmaruptur:intrazerebrale Massenblutungintrazerebralen Massenblutung kommen.

  • Haematocephalus internus: Er kann supra- und infratentoriell durch direkten Einbruch der Blutung in das Ventrikelsystem entstehen, infratentoriell auch durch retrograde Ausbreitung der Haematocephalus internus:AneurysmarupturSubarachnoidalblutung über die Foraminae Luschkae und Magendii in den IV. Ventrikel. Eine Ventrikeltamponade führt zur zentralen Dysregulation und hat eine schlechte Prognose. Gelegentlich entwickelt sich akut oder subakut ein Hydrocephalus internus occlusus bzw. malresorptivus.

  • Vasospasmus: Subakute Sekundärkomplikationen führen zu Infarkten, meist in mehreren Gefäßterritorien der ipsi- oder kontralateralen Hemisphäre. Als Ursache des Vasospasmus werden Vasospasmus:AneurysmarupturBlutbestandteile (z.B. Oxyhämoglobin) mit Freisetzung freier Radikale und vasoaktiver Substanzen aus der Gefäßwand (Eicosanoide und Endothelin) angenommen.

Rezidivblutung
Das Risiko einer Rezidivblutung innerhalb von 4 Wochen beträgt 30–40% und ist mit einer noch höheren Letalität verbunden. Symptome sind Kopfschmerzen und ein leichter Meningismus. DieAneurysmaruptur:Rezidivblutung chirurgische Ausschaltung des Aneurysmas mit einer Metallklammer (Clip) am Hals der Gefäßfehlbildung (Abb. 8.5) oder einer angiografischen Koagulation mit Metallspiralen (Coil) sind die Behandlung der Wahl.
Arteriovenöses Angiom
Syn.: arteriovenöse Malformation, AVM
DefinitionAngeborene dysplastische arterielle und venöse Gefäße.

Pathogenese

AVM entstehen durch eine fehlende Differenzierung des embryonalen Gefäßplexus in ein Kapillarnetz mit einer Persistenz arteriovenöser Kurzschlüsse.

Morphologie

Angiom:arteriovenöses

AVM bestehen aus unterschiedlich großen, atypischen Gefäßkonvoluten. Man findet sie überwiegend (ca. 80–90%) in den Großhirnhemisphären, meist im Versorgungsgebiet der A. cerebri media (ca. 50%), selten auch im Plexus choroideus. Die Größe ist sehr variabel. Neben kleinen, scharf begrenzten Läsionen können AVM von den Leptomeningen bis zur Wand des Seitenventrikels reichen (Abb. 8.6). Spinale Angiome machen ca. 10% der AVM aus.

Mikroskopisch findet man Gefäße unterschiedlichen Kalibers. Neben zuführenden, teils ektatischen Arterien sind auch dilatierte Drainagevenen nachzuweisen. Mehrheitlich bestehen AVM jedoch aus Gefäßen mit abnormem Wandaufbau, die nicht eindeutig dem arteriellen oder venösen System zuzuordnen sind. Die atypischen Gefäße weisen oft regressive Wandveränderungen mit Fibrose und Verkalkungen auf und sind teils thrombosiert. Voneinander getrennt sind sie durch regressiv verändertes Hirngewebe mit reaktiver Astrogliaproliferation, Rosenthal-Fasern, Axondegeneraten und Hämosiderinablagerungen (Siderophagen) infolge rezidivierender Mikroblutungen.

Kavernöses Angiom
AV-AngiomArteria:cerebri mediaDefinitionKonvolut sinusoidal erweiterter GefäßeAVM (arteriovenöse Malformation) variabler Größe und Lokalisation.

Morphologie

Die typische Gefäßwandschichtung fehlt meist. Die Gefäßwände sind hochgradig regressiv verändert mit Fibrosierung, Verkalkung, in seltenen Fällen auch mit Verknöcherung. Im Gegensatz zur arteriovenösen Fehlbildung (AVM, s.o.) ist zwischen den pathologischen Gefäßschlingen kein Hirnparenchym nachweisbar. Das umgebende Hirngewebe zeigt häufig Residuen rezidivierter Blutungen sowie eine reaktive Gliose.

Teleangiektatisches (kapilläres) Angiom
DefinitionFokale intrazerebrale Ansammlung stark Angiom:kavernösesdilatierter Kapillaren.

Morphologie

Makroskopisch handelt es sich um Gewebeareale mit makroskopisch lediglich rötlich-bräunlicher Verfärbung. Prädilektionsstellen liegen in Pons und Kleinhirn.

Histologisch sieht man eine Akkumulation extrem dilatierter Kapillaren oder Venolen, die durch Hirngewebe ohne nennenswerte regressive Veränderungen voneinander getrennt sind.

DifferenzialdiagnoseVenöse Angiome kommen meist an den Angiom:kapilläresGroßhirnhemisphären vor und sind Angiom:teleangiektatischesneuroradiologisch anhand einer atypischen Drainagevene und eines abnormen radiären Kapillarnetzes („Medusenhaupt“) darstellbar. Sie sind ebenfalls meist klinisch asymptomatisch und sind pathologisch-anatomisch nur selten nachzuweisen.

Intrakraniale Blutungen bei Koagulopathien

Systemische Blutung:intrakranialeGerinnungsstörungen (Kap. 7.5), Medusenhauptinsbesondere bei chronischen Hepatopathien (z.B. Leberzirrhose) und Koagulopathie:intrakraniale BlutungAntikoagulanzientherapie, können „atypisch“ gelegene intrazerebrale Massenblutungen (Kap. 8.2.5.Blutgerinnungsstörung:intrakraniale Blutung), Subarachnoidal- oder Subduralblutungen oder eine Purpura cerebri hervorrufen.
Purpura cerebri
DefinitionDisseminierte petechiale Diapedeseblutungen im gesamten Hirnparenchym, akzentuiert in der weißen Substanz (Abb. 8.7).
Purpura:cerebriBlutgerinnungsstörung:Purpura cerebriÄtiologieUrsachen sind Gerinnungsstörungen oder ZNS-Erkrankungen mit hämorrhagischer Diathese:
  • Petechien:Purpura cerebriThrombozytopenie infolge einer Leukämie oder anderer Erkrankungen (z.B. disseminierte intravasale Gerinnung bei Sepsis oder Endotoxinschock, primäre und sekundäre thrombozytopenische Purpura)

  • Malaria

  • Hämophilie

  • Luft- oder Fettembolie

  • medikamentös-toxische oder allergische Reaktion (z.B. Penizillinallergie)

  • Virusinfektionen mit akuter hämorrhagischer Leukenzephalitis (Kap. 8.5.7)

Morphologie

Je nach Grunderkrankung findet man multifokale perivasale Mikroblutungen (Ringblutungen) mit oder ohne Gefäßwandnekrose oder hyaline Thromben bei disseminierter intravasaler Gerinnung.

Perinatale Hirndurchblutungsstörungen

Diese Störungen unterscheiden sich in einigen Aspekten wesentlich von pathogenetisch ähnlichen Läsionen Erwachsener (Kap. 41.6.2):
  • Als Folge einer Hypoxie/Ischämie steht im Gegensatz zum Erwachsenen perinatalHirndurchblutungsstörung:perinatale häufig eine Schädigung der weißen Substanz im Vordergrund. Dies hängt möglicherweise mit den hohen metabolischen Anforderungen an Oligodendrozyten während der Myelinisierung des sich entwickelnden Gehirns zusammen.

  • Bei fokaler Ischämie können pränatal großräumige Infarkte entstehen, die Anschluss an die äußeren und inneren Liquorräume finden (Porenzephalie). Bei Erwachsenen bleiben die äußerste Rindenschicht sowie Ependym und subependymale Glia dagegen wegen ihrer direkten Sauerstoffversorgung über den Liquor erhalten.

  • Das nekrotische Gewebe wird rasch abgebaut, Porenzephaliesodass bereits nach kurzer Zeit (2–3 Wochen) residuale Läsionen in Form von Pseudozysten oder Narben vorliegen.

Subependymale Blutungen
DefinitionPerinatale Blutung in die Blutung:subependymalesubependymalen Matrixzonen der Seitenventrikel.

Pathogenese

Eine subependymale Blutung ist die häufigste zerebrale Komplikation des unreifen Neugeborenen, deren Inzidenz eng mit dem Reifegrad korreliert. Subependymale Blutungen finden sich bei 40–60% aller Neugeborenen, die nach weniger als 35 Schwangerschaftswochen und mit einem Geburtsgewicht von unter 1500 g geboren wurden. Bei Termingeborenen dagegen ist diese Läsion selten. Entsprechend treten subependymale Blutungen in der Regel gemeinsam mit anderen Folgen der Unreife auf, wie der Hyaline-Membranen-Krankheit der Lunge, einer Azidose und Koagulationsstörungen.

Die Ätiologie der subependymalen Blutungen ist umstritten. Das typische Auftreten am ersten Lebenstag und die fast obligate Assoziation mit einem respiratorischen Distress-Syndrom (RDS) sprechen für eine hypoxische Genese. Es blutet aus dem Gefäßnetz der subependymalen Matrixzone, aus der während der fetalen Entwicklung Neuroblasten und Glioblasten auswandern und die sich postnatal weitgehend zurückbildet. Die Autoregulation der Hirnarterien ist noch nicht ausgebildet, sodass es bei Blutdruckschwankungen leicht zu Rupturen kommen kann.

Morphologie

Die Blutung erfolgt primär in die subependymale Matrixzone eines oder beider Seitenventrikel mit Vorwölbung des Ependyms in das Ventrikellumen. Oft kommt es jedoch sekundär zu einem Ventrikeleinbruch mit konsekutivem Haematocephalus internus. Eine Ausdehnung der Blutung in das benachbarte Marklager ist seltener (Abb. 8.8a). Nach der Resorption der Blutung verbleiben kleine, gelegentlich gekammerte subependymale Pseudozysten. Ferner beobachtet man als Spätfolge häufig eine Erweiterung des Ventrikelsystems (Hydrocephalus internus), die man mit dem Legen eines Shunts in der Akutphase nur teilweise verhindern kann.

Periventrikuläre Leukomalazie
DefinitionDie PVL ist eine hypoxisch-ischämische Nekrose in der Neugeborene:subependymale Blutungweißen Nekrose:HirngewebeSubstanz beider Leukomalazie:periventrikuläreHaematocephalus internus:subependymale BlutungGroßhirnhemisphären bei unreifen Neugeborenen.

Pathogenese

Auch diese Läsion ist wie die subependymale Blutung assoziiert mit einer Unreife des Neugeborenen (Geburtsgewicht meist unter 1500 g) und oft Folge einer perinatalen systemischen Kreislaufstörung, z.B. durch Apnoe oder intrauterine Asphyxie. Die Lokalisation in der weißen Substanz ist typisch für diese Entwicklungsphase. Die periventrikuläre Region ist die arterielle Grenzzone zwischen den Stammganglienästen und den vom Kortex einmündenden Ästen der A. cerebri media.

PVL (periventrikuläre Leukomalazie)

Morphologie

Wegen der noch fehlenden Myelinisierung der weißen Substanz ist die PVL makroskopisch schwer zu erkennen. Durch rasches Abräumen des nekrotischen Gewebes entstehen Pseudozysten, die entweder persistieren oder kollabieren (Abb. 8.8b).

Neugeborene:periventrikuläre LeukomalazieKlinische RelevanzDa die PVL häufig die Bahnen zwischen der Zentralregion (motorischer und Hirngewebenekrose:periventrikuläre Leukomalaziesensorischer Kortex) unterbricht, sind persistierende neurologische Pseudozyste:periventrikuläre LeukomalazieAusfallerscheinungen typisch (spastische Paresen und Paraparesen), ferner eine allgemeine Beeinträchtigung der psychischen und intellektuellen Entwicklung.
Hypoxisch-ischämische Läsionen der grauen Substanz
Auch bei termingeborenen Säuglingen kann eine peri- oder postnatale Hypoxie/Ischämie zu zerebralen Läsionen führen, allerdings mit anderer Hypoxie:zerebraleVorzugslokalisation. Neben der weißen Substanz ist bei fortschreitender Ischämie:zerebraleReifung zunehmend auch die graue Substanz betroffen. Asphyxie und Herzstillstand verursachen Nekrosen der Großhirnrinde in Form umschriebener vaskulärer Narben oder pseudolaminärer Nekrosen wie bei der anoxischen Enzephalopathie des Erwachsenen (Kap. 8.2.2). In den Stammganglien kommt es zu einem extensiven Ganglienzelluntergang mit makroskopisch fleckförmiger Vernarbung (Status marmoratus). Ein Herzstillstand mit verzögerter Reanimation führt bei Säuglingen zu typischen beidseitigen symmetrischen Nekrosen im dorsalen Hirnstamm (Hirnnervenkerne inkl. Vierhügelregion).
Hydranenzephalie und Porenzephalie
Die Hydranenzephalie (Status:marmoratusBlasenhirn) ist Folge einer letalen subtotalen Nekrose des gesamten Großhirns während der fetalen Entwicklung. Ausgespart bleiben Hirnstamm und Kleinhirn, gelegentlich auch die StammganglienHydranenzephalie. Anstelle der Großhirnhemisphären finden sich große blasenförmige, mit Blasenhirnliquorähnlicher Flüssigkeit gefüllte Zysten, deren Wände sich aus den Hirnhäuten (Leptomeninx) und Residuen der äußeren Rindenschicht (Molekularschicht) zusammensetzen. Wegen der beidseitigen symmetrischen Lage im Versorgungsgebiet der Großhirnarterien, insbesondere der vorderen und mittleren Hirnaterien, wird als Ursache eine intrauterine systemische Durchblutungsstörung angenommen.
Die Porenzephalie ist definiert als Residualläsion einer großräumigen Nekrose in einer oder in beiden Großhirnhemisphären, die in der Regel zu einer offenen Verbindung zwischen inneren (Ventrikel) und äußeren (Subarachnoidalraum) Liquorräumen führt. Als Ursache werden PorenzephalieInfarkte durch lokale oder systemische Durchblutungsstörungen während der fetalen Entwicklung angenommen.
Multizystische Enzephalopathie
Es handelt sich um eine seltene, morphologisch ungewöhnliche Form der hypoxisch-ischämischen Hirnschädigung bei reifen Neugeborenen und Säuglingen. Sie ist Neugeborene:multizystische Enzephalopathiegekennzeichnet durch multiple Resorptionspseudozysten, die teils von narbigen, gliösen Enzephalopathie:multizystischeSepten unterteilt werden. Sie liegen bevorzugt in Windungstälern der Großhirnrinde sowie im angrenzenden subkortikalen Marklager (Abb. 8.9). Die Versorgungsgebiete der vorderen und mittleren Hirnarterie sind am stärksten betroffen. Die Zerstörung des Hirngewebes ist sehr ausgedehnt.
Klinische RelevanzKlinisch kommt es bei der multizystischen Enzephalopathie zu einem persistierenden Bewusstseinsverlust (Koma) und einer Tetraparese. In der Regel ist die Hirnschädigung letal.
Bilirubinenzephalopathie
Syn.: Kernikterus, Icterus neonatorum gravis
DefinitionIkterische Verfärbung der Stammganglien mit Ganglienzellverlust und Gliose, in der Regel als Bilirubin:EnzephalopathieKomplikation eines Icterus neonatorum gravisKernikterus.

Ätiologie und Pathogenese

Ursachen sind Hämolyse (Morbus haemolyticus neonatorum), bakterielle Infektionen, Hypoxie, Hypoglykämie und diverse Stoffwechselerkrankungen (z.B. Galaktosämie, Fruktosämie). Die Erkrankung kann auch medikamentös verursacht sein, auf eine inadäquate Nahrungsaufnahme, eine gastrointestinale Obstruktion oder eine Hypothyreose zurückgehen.

Die Konjugations- und Ausscheidungskapazität der Leber wird überschritten, wodurch es zu einer unkonjugierten Hyperbilirubinämie kommt. Der in schweren Fällen auftretende Kernikterus ist Folge des Durchtritts von unkonjugiertem Bilirubin durch die Blut-Hirn-Schranke, wobei auch eine verminderte Bilirubinbindung an Albumin eine Rolle spielt (z.B. können Medikamente wie Salizylate und Sulfonamide Bilirubin aus der Albuminbindung verdrängen).

Morphologie

Die Bilirubinenzephalopathie ist auf bestimmte Kerngebiete beschränkt. Dazu gehören Nucleus pallidus, Nucleus subthalamicus, Hippocampus und Nucleus dentatus des Kleinhirns, ferner die Oliven und die dorsalen Kerngebiete der Medulla oblongata (Abb. 8.10).

Histologisch unterscheidet sich das Bild nicht wesentlich von demjenigen hypoxisch-ischämischer Läsionen mit Ganglienzellausfall und reaktiver Gliose.

Entwicklungsstörungen und Fehlbildungen

Icterus:neonatorum gravisNervensystem:zentralesFehlbildungen des Nervensystem:zentralesZNS werden hervorgerufen durch Stammganglien:Kernikterusvererbbare Ikterus:BilirubinenzephalopathieHyperbilirubinämie:KernikterusKeimbahnmutationen oder nach der Konzeption erworbene genetische Veränderungen (z.B. Chromosomenanomalien), ferner von einer Vielzahl endogener und Fehlbildung:ZNSexogener Faktoren. Zu den Letzteren zählen transplazentarEntwicklungsstörung:ZNS erworbene Infekte durch Viren (Röteln, Zytomegalie, HIV), Spirochäten (Treponema pallidum) und Parasiten (Toxoplasma gondii), außerdem ionisierende Strahlen und Toxine (z.B. Alkohol, Zytostatika und zahlreiche weitere teratogene Substanzen).
Während genetisch verursachte Entwicklungsstörungen meist ein typisches, klinisch und morphologisch definiertes Krankheitsbild hervorrufen, hängen die von Infekten und exogenen Faktoren induzierten Läsionen weitgehend vom Zeitpunkt ihrer Einwirkung auf das sich entwickelnde Nervensystem ab (entwicklungsgeschichtlicher Determinationspunkt). Je früher die schädigende Noxe einwirkt, desto ausgedehnter und tiefgreifender sind die entstehenden Fehlbildungen. Mit fortschreitender Reifung reduzieren sich die möglichen Fehlbildungen auf Störungen der Migration sowie der Zyto- und Myeloarchitektur des Gehirns.

Dysrhaphien

Definition und EpidemiologieFehlbildungen aufgrund einer fehlerhaften Schließung des Neuralrohrs oder der umgebenden mesodermalen StrukturenFehlbildung:ZNS. Die Inzidenz schwankt erheblich. Sie ist hoch in Europa (Dysrhaphiebesonders Großbritannien und Irland) und niedrig in Afrika und Asien.

Pathogenese

Die fehlerhafte dorsale Schließung des Neuralrohrs während der Embryonaltage 23–30 führt zu Fehlbildungen des ZNS sowie benachbarter Strukturen des Schädels und der Wirbelsäule. Als sehr wichtiger exogener pathogenetischer Faktor wird heute ein Mangel an Folsäure während der Embryonalentwicklung angesehen.

Kraniale Dysrhaphien
Die Ausprägung von Dysrhaphien im Bereich des Schädels reicht vom fast vollständigen Fehlen der Hirnanlage (letale Anenzephalie) bis zu minimalen Läsionen, die klinisch nur geringgradige Störungen hervorrufen (z.B. ethmoidale Enzephalozele).
  • Anenzephalie: Das Hirn fehlt Dysrhaphie:kranialevollständig. An seiner Stelle findet sich eine dunkelrote, stark vaskularisierte Gewebemasse, die der Schädelbasis aufliegt (Abb. 8.11). Diese Area cerebrovasculosa besteht aus ungeordneten Massen neuronaler und glialer Zellen. Der Gesichtsschädel ist Anenzephalieabgeflacht, die Augen stehen hervor („Froschaugen“). Diese Fehlbildung führt stets innerhalb weniger Tage nach der Geburt zum Tod. In 10–15% ist die Anenzephalie mit einer Spina bifida assoziiert. In seltenen Fällen betrifft die Schlussstörung des Neuralrohrs die gesamte Neuraxis (Craniorachischisis totalis). Der Übertritt von α-Fetoprotein (im fetalen Plexus choroideus gebildet) mit Liquor cerebrospinalis in die Amnionflüssigkeit und das mütterliche Blut erlaubt eine pränatale Diagnose, sobald das Neuralrohr geschlossen sein sollte.

  • Enzephalozele: Liegt Craniorachischisis totalismeist okzipital und besteht aus einem von Haut überdeckten Schädeldefekt, durch den Teile des Großhirns hernienartig nach außen verlagert sind. Zusammen mit Mittellinien- und Kleinhirnanomalien findet man diese Störung häufig beim Meckel-Gruber-Syndrom (Kap. 41.4.3Enzephalozele). Frontoethmoidale Enzephalozelen treten vermehrt in Südostasien auf.

Spinale Dysrhaphien
Das Spektrum reicht vom breit eröffneten Wirbelkanal (Spina bifida) ohne funktionstüchtiges Rückenmarkgewebe bis zur Minimalläsion eines Dermalsinus.
Myelomeningozele
Bei dieser schweren, meist lumbosakral gelegenen und mit einem Querschnittssyndrom assoziierten Dysrhaphie:spinaleFehlbildung fehlen die dorsalen Wirbelbogenanteile. Die dysplastischen Rückenmarkanteile (oft in Form einer Area medullovasculosa) und die weichen Häute können in einer Zele nachMyelomeningozele außen verlagert sein. Diese Läsion ist fast immer mit einer Chiari-Malformation Typ II und einem Hydrocephalus internus verbunden (Kap. 8.3.5). Wegen der Gefahr einer bakteriellen Infektion mit aufsteigender eitriger Meningitis ist post partum eine umgehende chirurgische Deckung indiziert.
Meningozele
Bei dieser Schlussstörung handelt es sich um einen axialen mesodermalen Defekt mit ausbleibender dorsaler Fusion der Wirbelbögen sowie regelhaft angelegtem Rückenmark, wobei Arachnoidea und Dura mater unmittelbar an die Haut grenzen und sich zystisch vorwölben.
Dermalsinus
MeningozeleDieser meist lumbosakral gelegene, mit Epithel ausgekleidete Fistelgang ist eine häufige Minimalvariante einer Schlussstörung (15% kindlicher Spinae bifidae) und nicht selten mit einer Dermoidzyste assoziiert.
Störungen der sekundären Neurulation (Spina bifida occulta)
Da bei der Dermalsinussekundären Neurulation keine Faltung und keine Fusion des darüberliegenden Ektoderms Spina:bifidaauftritt, sind diese Entwicklungsstörungen nicht mit einem Hautdefekt vergesellschaftet. Begleitend finden sich jedoch oft Defekte der umliegenden Gewebe wie eine ossäre sakrale NeurulationsstörungAgenesie und Anomalien des Darms oder des Urogenitalsystems. Auch das bei diesen Fehlbildungen häufige Auftreten von Lipomen oder Teratomen steht mit der fehlerhaften Differenzierung des multipotenten mesenchymalen Gewebes in Zusammenhang, aus dem sich die kaudalen Rückenmarkanteile ableiten.
Das Rückenmark kann innerhalb des Durasacks ganz (Diplomyelie) oder teilweise (Diastematomyelie) doppelt angelegt sein. Beim „tethered cord syndrome“ besteht neben einer sakralen Agenesie variabel ein tiefer Conus medullaris, ein verdicktes Filum terminale, eine DiplomyelieHydromyelie, Diplomyelie sowie sakraleDiastematomyelie Lipome oder Dermoidzysten. Hiervon ist ein „tethered cord“ zu unterscheiden, bei dem das Rückenmark durch tethered cord syndromeFixierung am Wirbelkanal (z.B. postinflammatorisch, postoperativ oder bei Myelomeningozele) unter Zug gerät.
Die Hydromyelie ist eine Erweiterung des mit Ependym ausgekleideten Zentralkanals und als isolierter Befund meist asymptomatisch. In etwa 40% liegt jedoch begleitend eine Chiari-Malformation Typ II vor. Ähnlich ist die Syringomyelie, eine fortschreitende destruktive Spalt- und Höhlenbildung v.a. der Hydromyeliegrauen Substanz. Sie ist von gliotischem Gewebe ausgekleidet, erstreckt sich über mehrere Segmente (meist zervikal und thorakal) und kann auch Anschluss an den Zentralkanal gewinnen. Die idiopathische FormSyringomyelie wird während der 2.–3. Lebensdekade symptomatisch und ist meist mit einer Chiari-Malformation Typ I (kaudale Herniation der Kleinhirntonsillen) und einer – wohl sekundären – Kyphoskoliose verknüpft. Eine sekundäre Syringomylie kann nach Traumen, Blutungen, bei Tumoren oder Gefäßfehlbildungen sowie im Rahmen eines fetalen Alkoholsyndroms auftreten.

Differenzierungsstörungen des Prosenzephalons

DefinitionFehlbildungen auf der Grundlage einer gestörten regionalen und zellulären neuronalen Fehlbildung:ZNSDifferenzierung, v.a. der rostralen Anteile und Prosenzephalon:DifferenzierungsstörungenMittellinienstrukturen.
Holoprosenzephalie

Pathogenese

Dies ist ein Fehlbildungskomplex, der auf einer tiefgreifenden Störung während der Embryonaltage 23–37 beruht und die mediane Trennung der Großhirnbläschen mit den Augenanlagen sowie die Entwicklung des frontalen Kortex beeinträchtigt. Als exogene Ursachen kommen neben einem mütterlichen Diabetes mellitus und Alkoholeinfluss auch pflanzliche Alkaloide oder Infektionen (Toxoplasmose, Röteln, Syphilis) infrage (Kap. 41.3).

Morphologie

In seiner schwersten Ausprägung besteht der Holoprosenzephalie-Komplex aus folgenden Komponenten (Abb. 8.12):

  • fehlende Trennung der Großhirnhemisphären mit kleinem Vorderhirn ohne Fissura interhemispherica und unregelmäßigem Windungsrelief. Einheitlicher Ventrikel beider Hemisphären ohne Balken und Mittellinienstrukturen (Septum pellucidum, Fornix) sowie partielle Fusion der Stammganglien (alobäre Holoprosenzephalie)

  • fehlende Anlage des Riechhirns (Arhinenzephalie), gelegentlich auch der Sella und der Hypophyse

  • fehlende Trennung des Gesichtsschädels mit einer einzigen, zentral gelegenen Augenanlage (Zyklopie)

In vielen Fällen ist das Fehlbildungssyndrom unvollständig und besteht z.B. nur aus einer Arhinenzephalie bei ordnungsgemäßer Trennung der Großhirnhemisphären und ohne assoziierte Fehlbildungen der Schädelbasis und des Gesichtsschädels. Eine Holoprosenzephalie im eigentlichen Sinn liegt dann nicht vor.

Molekularpathologie

Defekte in mindestens 5 verschiedenen Holoprosencephalie-Loci (HPE) liegen familiären Formen zugrunde. Hierzu zählen z.B. HPE2 (= SIX3-Gen), das für einen regionalspezifischen Transkriptionsfaktor codiert, oder HPE3 (= Sonic Hedgehog-Gen), das einem sezernierten Signalmolekül mit neuraler Induktionsfunktion entspricht.

Balkenmangel
Diese Fehlbildung beruht auf einer Agenesie oder einer Hypoplasie des Balkens. Sie ist häufig mit anderen zerebralen und Holoprosenzephalieextrazerebralen Fehlbildungen vergesellschaftet. Neben sporadischem Auftreten Balkenmangelist der Balkenmangel auch Bestandteil einer größeren Zahl klinischer Syndrome. Wenn Agenesie:Balkenkeine weiteren Fehlbildungen vorliegen, ist die Funktion des ZNS nicht Hypoplasie:Balkensignifikant beeinträchtigt.

Fehlbildungen des Rhombenzephalons

Chiari-Malformation Typ II
Syn.: Arnold-Chiari-Malformation
Diese komplexe Fehlbildung ist charakterisiert durch eine kleine Fossa posterior mit einer Elongation der Medulla oblongata und des Rhombenzephalon:FehlbildungenKleinhirnwurms, die durch das Foramen magnum in den Chiari-Malformation:Typ IISpinalkanal verlagert sind. Assoziiert sind meist eine lumbosakrale Myelomeningozele und ein Arnold-Chiari-MalformationVerschlusshydrozephalus bei eingeengtem IV. Ventrikel (Abb. 8.13). Eine zugrunde liegende Störung wird im Embryonalalter von 3–5 Wochen angenommen. Die derzeit favorisierte Theorie zur Pathogenese geht von einem dysproportionierten Wachstum von hinterer Schädelgrube sowie Kleinhirn und Hirnstamm aus.
Dandy-Walker-Malformation
Hierbei ist der Kleinhirnwurm nicht oder nur in den rostralen Anteilen angelegt und geht dorsal in eine leptomeningeale Membran über, die den zystisch erweiterten IV. Ventrikel bedeckt. Die Fossa posterior ist ebenfalls Dandy-Walker-Malformationerweitert. In zwei Dritteln der Fälle findet man begleitend andere ZNS-Fehlbildungen – Kleinhirn:Dandy-Walker-Malformationhäufig eine Balkenagenesie oder einen Hydrocephalus internus. Als Ursache wird ein rhombenzephaler Entwicklungsstillstand im Alter von 6–8 Wochen vermutet. Die genaue Ätiologie ist allerdings unklar.

Migrationsstörungen

Alle Neuronen der Großhirnrinde und der Basalganglien leiten sich von Zellen der subventrikulären Matrixzone ab. Nach der letzten Teilung in dieser Proliferationszone ist das weitere Schicksal der Neuroblasten determiniert. Sie wandern in das entsprechende Zielgebiet, wo sie zu unterschiedlichen MigrationsstörungNervenzelltypen ausdifferenzieren. Störungen können während der Phase der Proliferation, der Migration sowie der Differenzierung wirksam werden.
Agyrie (Lissenzephalie)/Pachygyrie
DefinitionFehlbildungsspektrum mit fehlendem oder verplumptem kortikalem Windungsrelief sowie fehlerhafter Schichtung der Großhirnrinde.

Pathogenese

Ursache ist ein fehlerhafter Migrationsprozess der Neuroblasten nach dem Verlassen der Matrixzone, der sich etwa in der 11.–13. Schwangerschaftswoche abspielen dürfte.

Morphologie

PachygyrieDie mikrozephalen Großhirnhemisphären besitzen eine glatte Oberfläche bis auf oft nur angedeutet angelegte primäre Furchenstrukturen wie die Fissura Sylvii oder den Sulcus centralis (Abb. 8.14). In den pachygyren Abschnitten finden sich plump verbreiterte Gyri in reduzierter Anzahl. Bei den unterschiedlichen Syndromen können die agyren Areale bevorzugt frontal oder okzipital liegen. Das kortikale Windungsband ist verdickt und das Marklager verschmälert. Der Kortex zeigt bei der Lissenzephalie Typ I einen vierschichtigen Aufbau, während sich beim Typ II ein ungeordnetes Bild mit einer Vielzahl tief gelegener Heterotopien findet.

Molekularpathologie

Bei ca. 60% der Patienten mit der klassischen Lissenzephalie Typ I sowie bei über 90% der Patienten mit Miller-Dieker-Syndrom (zusätzliche faziale Dysmorphien) liegt eine submikroskopische Deletion in der Chromosomenregion 17p13, die auch das Gen LIS1 einschließt, vor. Dies führt zu einer Haploinsuffizienz für das PAFAH1B1-Gen (PAFAH1B1 = „platelet-activating factor acetylhydrolase, isoform 1B, alpha subunit 1“). Vielfach handelt es sich um De-novo-Mutationen ohne nennenswertes Wiederholungsrisiko für weitere Kinder.

Eine weitere familiäre Form wird X-chromosomal vererbt und führt bei betroffenen Knaben zur Lissenzephalie Typ I (ca. 20%), während es bei Frauen mit einem Verlust nur eines Allels zu einer laminären Heterotopie kommt. Das betroffene Gen auf Chromosom Xq22-q24 codiert für Doublecortin, ein mikrotubulusassoziiertes Protein, das in Neuronen exprimiert wird. Die Lissenzephalie Typ II scheint auf einer meningealen Störung zu beruhen und findet sich gemeinsam mit anderen zerebralen und extrazerebralen Fehlbildungen bei diversen klinisch definierten Syndromen.

Klinische RelevanzBei diesen Agyrieseltenen Fehlbildungen (ca. 1 : Chromosom:X100.Lissenzephalie000 Geburten) findet man bei schweren Formen Migrationsstörung:Agyriedeutliche Miller-Dieker-SyndromEntwicklungsverzögerungen und PAFAH1B1-Geneine bereits im ersten Lebensjahr einsetzende Epilepsie. Bei geringerer Ausprägung ist außer dem Anfallsleiden oft Doublecortinkeine weitere Symptomatik oder nur eine leichte mentale Retardierung nachzuweisen.
Heterotopie
DefinitionAuftreten von Inseln differenzierter grauer Substanz im Marklager (Abb. 8.15).

Pathogenese

Die Heterotopie beruht auf einer Störung der Migration während der 10.–16. Schwangerschaftswoche. Außerdem sind Heterotopien auch sporadisch und im Rahmen definierter klinischer Syndrome (z.B. Zellweger-Syndrom, Kap. 8.7.5), Meckel-Gruber-Syndrom (Kap. 41.4.3) oder nach Einwirkung ionisierender Strahlen zu beobachten.

Morphologie

Im Großhirn findet man Heterotopien bevorzugt periventrikulär, z.B. um das Trigonum, ferner subkortikal. Im Kleinhirn treten Heterotopien in Form kleiner, oft nur mikroskopisch nachweisbarer Ansammlungen von Purkinje-Zellen unterhalb und in der Körnerschicht auf.

Molekularpathologie

Bei einer familiären Form, der bilateralen periventrikulären nodulären Heterotopie, liegt eine Mutation im FLNA-Gen vor, wobei heterozygote Frauen mit einer Epilepsie und einer Koagulopathie auffallen. Das defekte Genprodukt Filamin A interagiert mit dem Aktin-Zytoskelett und mit Membranrezeptoren, die beide in die neuronale Migration involviert sind. Bei männlichen Feten ist die Mutation bereits vor der Geburt letal.

Eine weitere X-chromosomale Form ist die subkortikale bandförmige Heterotopie. Sie führt bei Frauen zu laminär angeordneten Heterotopien, die einem zweiten kortikalen Band grauer Substanz gleichen und dem defekten Protein seinen Namen verleihen (Doublecortin). Man nimmt an, dass durch die physiologische Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen die Migration auch nur bei der Hälfte der weiblichen Neuroblasten gestört ist. Bei betroffenen Männern kommt es zu einer Form der Lissenzephalie.

Polymikrogyrie
Lokale oder ausgedehnte Störung im Aufbau der Großhirnrinde mit zahlreichen kleinen, teils fusionierten HeterotopieWindungen und Migrationsstörung:Heterotopiefehlerhafter Schichtung.

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologisch spielen neben vorausgehenden hypoxisch-ischämischen Ereignissen und Infektionen (Toxoplasmose, Zytomegalie, Varicella zoster, Syphilis) auch familiäre Formen (bilaterale perisylvische Polymikrogyrie) eine Rolle. Eine Polymikrogyrie kann aber auch im Randbereich anderer destruktiver ZNS-Läsionen (Porenzephalie) oder im Rahmen diverser (neuro-) metabolischer Defekte auftreten.

Pathogenetisch wird entweder eine Störung während der späten Migrationsphase oder aber ein postmigratorisches destruktives Ereignis zwischen der 12. und 24. Schwangerschaftswoche angenommen.

Morphologie

Aktin:HeterotopieFLNA-Gen

Makroskopisch erscheinen die betroffenen Gyri plump und verbreitert mit höckriger Oberfläche.

Mikroskopisch erkennt man, dass der Gyrus in viele kleinere unregelmäßige und dysplastische Gyri unterteilt ist. Meist ist keine neuronale Schichtung erkennbar, während bei etwa 10% der Fälle ein vierschichtiger Aufbau nachweisbar ist. Zum Teil entspricht die Verteilung der Läsionen arteriellen Gefäßterritorien (v.a. A. cerebri media).

Hydrozephalus

DefinitionErweiterung der inneren (Ventrikel; Hydrocephalus internus) oder äußeren (Migrationsstörung:PolymikrogyrieSubarachnoidalraum; Hydrocephalus externus) PolymikrogyrieLiquorräume aufgrund eines gestörten Liquorflusses, eines Ungleichgewichts zwischen Liquorproduktion und -resorption oder infolge eines Gewebeuntergangs (HydrozephalusHydrocephalus e vacuo).
Der konnatale oder postnatal entstehende Hydrocephalus:internusHydrozephalus ist eine der häufigsten Komplikationen der Hirnentwicklung. Das Ausmaß der Erweiterung der Ventrikel und Hydrocephalus:externusdes Schädels (vor Schluss der Fontanellen) kann erheblich sein und führt zu einer Abflachung der polygyren Rinde (verfeinertes Windungsrelief) und einer Ausdünnung des MarklagersHydrocephalus:evacuo. Pathogenetisch kann man verschiedene Formen unterscheiden (Tab. 8.4).

Schädel-Hirn-Trauma

Schädigungen des zentralen Nervensystems infolge einer Einwirkung physikalischer Kräfte – mit oder ohne direkten Kontakt – sind häufig und werden oft als „stille Nervensystem:zentralesEpidemie“ bezeichnet. In den USA ist von einer jährlichen Hospitalisierungsrate (nicht Inzidenz, diese liegt wegenSchädel-Hirn-Trauma des Anteils nur ambulant behandelter leichter SHT wesentlich höher) infolge SHT von ca. 150 : 100.000 Einwohner auszugehen, wobei die Mortalität 15–30 : 100.000 beträgt. Die allgemeine Traumaletalität ist zu 50% auf ein begleitendes SHT zurückzuführen. Betroffen sind v.a. junge Männer im Alter von 15–30 Jahren und ältere Menschen über 65 Jahre. Die neurologischen und psychiatrischen und damit auch die sozioökonomischen Folgeschäden sind beträchtlich.
In der Praxis hat es sich bewährt, zwischen gedecktem und offenem Schädel-Hirn-Trauma (SHT) zu unterscheiden (Tab. 8.5). Das gedeckte Schädel-Hirn-Trauma entsteht bei frei beweglichem Schädel durch die Einwirkung einer stumpfen Gewalt mit großer Masse, z.B. durch die Beschleunigung des Schädels und seines Inhalts bei einem Stoß oder Schlag gegen den Kopf oder durch ein plötzliches Abbremsen bei Sturz oder Fall auf eine harte Unterfläche (Steinfußboden). Bei gedeckten Schädel-Hirn-Verletzungen Schädel-Hirn-Trauma:gedecktesist die Dura mater intakt.
Das offene Schädel-Hirn-Trauma mit Eröffnung der Dura mater entsteht durch eine kleinflächige, scharfe Gewalteinwirkung mit geringer Beschleunigung des Schädels (Schussverletzung, Verletzung durch spitze Waffen oder Werkzeuge wie Säbel, Beil, Axt). Die Dura ist die entscheidende Barriere gegen das Eindringen von Bakterien. Daher ergeben sich bei ihrer Eröffnung insbesondere Schädel-Hirn-Trauma:offenesentzündliche Komplikationen wie Meningitis und Hirnabszess. An der Stelle der Duraverletzung kann sich ein Narbengewebe bilden, das die Dura mit der Hirnoberfläche verbindet (Hirn-Dura-Narbe). Solche Kontaktstellen sind häufig die Ursache einer posttraumatischen Epilepsie (Kap. 8.9).
Weitere Einteilungen unterscheiden fokale von diffusen Schäden. Den fokalen Schäden werden Blutungen, Prellungen, Infektionen und Gewebezerreißungen bzw. Nervenabrisse zugerechnet. Diffuse Schäden schließen den diffusen traumatischen axonalen Hirn-Dura-NarbeSchaden, den ischämischen Hirnschaden und das Hirnödem ein.
Außerdem kann man Schäden in primäre und sekundäre einteilen. Der primäre Hirnschaden umfasst die unmittelbar durch die mechanische Belastung hervorgerufenen Veränderungen (Frakturen, Gefäßzerreißungen, Zug- und Scherbelastungen im Hirngewebe). Als Folge werden lokal und systemisch Signalkaskaden ausgelöst, zu denen als pathogene Mediatoren Kalzium, exzitatorische Aminosäuren (Glutamat), freie Sauerstoffradikale und proinflammatorische Zytokine gehören und die zu verzögerten Folgeschäden führen. Diese Mediatoren führen unter anderem zum Nervenzelluntergang, Axonschäden sowie synaptischer Dysfunktion. Sekundäre Schäden entstehen zusätzlich durch Mechanismen wie Hirnödem (Kap. 8.1.1), Ischämie, Infektion oder Krampfanfälle. Außerdem werden die Traumafolgen beeinflusst von vorbestehenden Erkrankungen, Alter, Drogen (häufig begleitender Alkoholkonsum) und dem genetischen Hintergrund. Hierbei ist das Allel ε4 des Apolipoproteins E als Risikofaktor zu nennen, das auch beim Morbus Alzheimer eine Rolle spielt (Kap. 8.8.2).

Commotio cerebri

Syn.: Gehirnerschütterung
Die Ursache einer Commotio cerebri ist eine plötzliche Beschleunigung oder Abbremsung des Gehirns. Sie ist klinisch gekennzeichnet durch Bewusstlosigkeit, Reflexverlust, weite Pupillen und Commotio:cerebriretrograde Amnesie. Das beim Boxsport angestrebte „k.o.“ weist Schädel-Hirn-Trauma:Commotio cerebrialle typischen Symptome der Commotio auf. Die neurologische Symptomatik wird hervorgerufen durch eineGehirnerschütterung transiente Störung der neuronalen Aktivität ohne ein bisher bekanntes morphologisches Substrat. Die Symptome sind deshalb reversibel. Die postkommotionellen Beschwerden (Kopfschmerzen, Schwindel, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen) klingen meist innerhalb von 2–3 Wochen ab. Allerdings können multiple Gehirnerschütterungen, z.B. bei Boxern, langfristig zu einer Reduktion der psychisch-intellektuellen Leistungskraft bis hin zur Demenz führen (Dementia pugilistica).

Schädelfraktur

Hämatome und Lazerationen der Kopfhaut (Galea) sind für den klinischen Ausgang eines Schädel-Hirn-Traumas selten entscheidend, liefern jedoch wichtige Informationen über die Lokalisation der Gewalteinwirkung. Anders verhält es sich Fraktur:Schädelbei Schädelfrakturen, die stets ein wichtiger Hinweis aufSchädelfraktur eine schwerwiegende Gewalteinwirkung sind. BeiSchädel-Hirn-Trauma:Schädelfraktur frischem Schädel-Hirn-Trauma mit Bewusstseinstrübung und Schädelfraktur besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25% für ein intrakraniales Hämatom. Liegen hingegen keine Bewusstseinstrübung und keine Schädelfraktur vor, so beträgt das Risiko lediglich ca. 1 : 6000.
Andererseits sind tödlich verlaufende Schädel-Hirn-Traumen ohne Schädelfraktur nicht selten. Bei ca. zwei Drittel der Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma liegt eine lineare Fraktur vor, die sich bis an die Schädelbasis ausdehnt. Selektive Schädelbasisfrakturen hingegen sind eher selten. Beim Sturz auf den Hinterkopf kann es v.a. bei Kindern zu einer Contrecoup-Fraktur des Orbitadachs und des Siebbeins kommen mit sekundärer Liquorfistel. Impressionsfrakturen sind ein Risikofaktor für eine posttraumatische Epilepsie.

Epidurales Hämatom

DefinitionTraumatische Blutung zwischen Dura und Innenfläche der Schädelkalotte.

Pathogenese

Das relativ feste Anhaften der Dura an die Schädelkalotte steht einer Hämatomausbreitung im Wege. Deshalb wölbt sich das epidurale Hämatom oft umschrieben und linsenförmig in das Schädelinnere vor. Blutungsursache ist meist die Ruptur eines Astes der A. meningea media. Diese entspringt der A. carotis externa, verläuft an der Duraaußenfläche und ist mit dieser durch Gewebebrücken relativ fest verbunden. Epiduralblutungen entstehen nur bei signifikantem Schädel-Hirn-Trauma und sind in etwa 90% mit einer Schädelfraktur verbunden.

Morphologie

Etwa 10% aller intrakranialen traumatischen Blutungen sind Epiduralblutungen. Sie liegen in ca. 75% temporal, in etwa 10% frontal. Die Vorwölbung der Dura mater in den Schädelinnenraum führt zu einer Erhöhung des intrakraniellen Drucks (Kap. 8.1).

Subdurales Hämatom

Arteria:meningea mediaDefinitionAusgedehnte Blutung zwischen Dura mater und Arachnoidea.

Pathogenese

Hämatom:epidurales

Es handelt sich in der Regel um eine venöse Blutung, am ehesten aus kortikalen Brückenvenen, die aus dem Subarachnoidalraum kommen und in einen der intraduralen Sinus einmünden, z.B. in den Sinus sagittalis. An dieser Durchtrittsstelle sind die Venen relativ stark fixiert und können bei erheblicher Akzeleration oder Dezeleration des Schädels einreißen. Subduralblutungen treten besonders häufig bei sagittaler Gewalteinwirkung auf.

Morphologie

Das Subduralhämatom liegt meist supratentoriell und erstreckt sich häufig über die gesamte Großhirnhemisphäre, bevorzugt frontotemporal, gelegentlich auch beidseitig (Abb. 8.16). Es führt zu einer intrakranialen Druckerhöhung (Kap. 8.1) mit breitflächiger Kompression des Gehirns. Wird das akute Stadium überlebt, wird das Hämatom resorbiert und ist schließlich nur noch als flache, bräunliche Verfärbung der Durainnenfläche zu erkennen.

Klinische RelevanzBei EpiduralhämatomSäuglingen mit Schädel-Hirn-Trauma:EpiduralhämatomBlutung:epiduraleSubduralblutungen ist v.a. an die Möglichkeit einer Kindesmisshandlung zu Hämatom:subduralesdenken (shaken baby syndrome). Die SubduralhämatomBlutungen liegen Schädel-Hirn-Trauma:Subduralhämatomoft interhemisphärisch parietookzipital. Begleitend findet man retinaleBlutung:subdurale Blutungen sowie ein diffuses Hirnödem. Wichtig ist in diesen Fällen eine sorgfältige klinische Untersuchung mit Suche nach weiteren Verletzungen (Rippenfrakturen) sowie Zeichen der Vernachlässigung. Überlebende Kinder entwickeln in bis zu 70% der Fälle eine shaken baby syndromeEnzephalopathie und sind geistig behindert.
Chronisches Subduralhämatom

Pathogenese

Das chronische Subduralhämatom entwickelt sich – insbesondere bei älteren Menschen mit bereits bestehender Hirnatrophie – häufig nach einem Bagatelltrauma. Es kann zu einer schleichenden Hirnkompression mit hirnorganischem Psychosyndrom oder Bewusstseinstrübung führen.

Morphologie

Das chronische Subduralhämatom ist morphologisch gekennzeichnet durch die Bildung einer Neomembran, die das Hämatom von der Arachnoidea abgrenzt (Abb. 8.17). Innerhalb des Hämatoms findet sich ein Granulationsgewebe mit großen sinusoidalen Gefäßen, die dazu tendieren, erneut einzureißen und so den Prozess von Blutung und Resorption zu unterhalten.

Traumatische Subarachnoidalblutung

DefinitionBlutung in den Subarachnoidalraum, d.h. zwischen Pia mater und Arachnoidea.Hämatom:subdurales

Pathogenese

Die traumatische Subarachnoidalblutung tritt typischerweise im Zusammenhang mit kortikalen Kontusionen auf, kann jedoch auch unabhängig davon entstehen. Sie ist dann die Folge der Ruptur kleiner, im Subarachnoidalraum verlaufender Arterien. Bei seitlichen Schlägen in den Bereich des Ohrs oder subokzipital sowie bei Hyperextensionstraumen kann es zu einer Ruptur der A. vertebralis mit tödlicher Blutung in die hintere Schädelgrube und die basalen Zisternen kommen. Eine wesentliche Komplikation sind nachfolgende arterielle Vasospasmen mit Ischämie, die v.a. von Endothelin 1 vermittelt werden. Die Pathomechanismen und morphologischen Befunde entsprechen denen einer aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (Kap. 8.2.6).

Contusio cerebri

Arteria:vertebralis Syn.: Hirnprellung
DefinitionUmschriebene hämorrhagische Subduralhämatom:chronischesNekrosen der Großhirnrinde als Folge einer stumpfen Gewalteinwirkung auf den Schädel, die Subarachnoidalblutung:traumatischeeinen Schädel-Hirn-Trauma:Subarachnoidalblutungdirekten Aufprall des Hirngewebes auf die Schädelinnenfläche verursacht.

Pathogenese

Vorzugslokalisationen der traumatischen Rindenprellungsherde sind die frontobasale Rinde und die Temporalpole, also Regionen, in denen das Liquorkissen zwischen Hirn und Schädel sehr flach ist. Entsprechend werden im Bereich der basalen Zisternen, die eine lokale Erweiterung des Subarachnoidalraums darstellen, keine Kontusionen beobachtet.

Morphologie

Neben den Prädilektionsstellen finden sich kortikale Kontusionen (Rindenprellungsherde) hochfrontal, parietookzipital und an der Unterfläche der Kleinhirnhemisphären (Abb. 8.18). Pathogenetisch unterscheidet man Stoßherd und Gegenstoßherd (Coup und Contrecoup): Frontobasale und temporale Rindenprellungsherde sind häufig der Gegenstoßherd bei primärer Gewalteinwirkung auf den Hinterkopf (Fall) oder hochfrontal (z.B. bei nicht angeschnallten PKW-Insassen). Dabei ist eine kortikale Läsion an der Stelle der Gewalteinwirkung selbst nicht unbedingt nachweisbar. Bei lateraler Gewalteinwirkung sind hingegen Coup und Contrecoup etwa gleich häufig anzutreffen.

Bei den Rindenprellungsherden handelt es sich um kuppenständige, d.h. auf der Höhe der Windung lokalisierte, hämorrhagische Nekrosen, häufig in Verbindung mit einer Subarachnoidalblutung (Abb. 8.19a). Sind mehrere benachbarte Windungen gleichzeitig betroffen, spricht man auch von einer Lazeration. Nicht selten sieht man von Rindenprellungsherden ausgehende Blutungen in das benachbarte Marklager. Überlebt der Patient, werden die kuppenständigen Nekrosen resorbiert. Als Spätstadium verbleibt ein napf- oder keilförmiger Defekt, durch den die betroffenen Gyri wie gespalten erscheinen (Schizogyrie; Abb. 8.19b). Auch bei viele Jahre zurückliegendem Schädel-Hirn-Trauma kann man Rindenprellungsherde von alten ischämischen Läsionen (Rindeninfarkte) unterscheiden, da Letztere bevorzugt im Windungstal liegen.

Intrazerebrales Hämatom

Intrazerebrale Hämatome sind die Folge Contusio:cerebriSchädel-Hirn-Trauma:Contusio cerebriausgedehnter, traumatisch bedingter Blutungen in das Hirnparenchym. Sie treten einerseits Hirnprellungsubkortikal in RindenprellungsherdKontusion:kortikaleZusammenhang mitContrecoup Rindenprellungsherden auf, SchizogyrieRindenprellungsherdLazerationkönnen jedoch auch unabhängig entstehen, ohne besondere Vorzugslokalisation innerhalb der Großhirnhemisphären.

Diffuse traumatische axonale Schädigung und traumatische Balkenblutung

DefinitionHämatom:intrazerebralesSchädel-Hirn-Trauma:intrazerebrales HämatomDiffuse Schädigung der Axone in der weißen Substanz der Großhirnhemisphären sowie in den langen Faserbahnen des Hirnstamms als Folge starker Akzeleration oder Dezeleration des Gehirns.

Pathogenese

Eine starke Akzeleration oder Dezeleration mit Rotationskomponente führt v.a. bei lateraler Krafteinwirkung auf den Schädel zu Scher- und Zugkräften an langen Faserbahnen, ohne dass hierbei eine unmittelbare Gewalteinwirkung (Kontakt) nötig wäre. Der zelluläre Schädigungsmechanismus ist nicht völlig geklärt. Möglicherweise verursacht eine Störung der Ionengradienten an der Zellmembran einen Kalziumeinstrom. Dies hat einerseits über eine Aktivierung neutraler Proteasen den Abbau von Strukturproteinen zur Folge (z.B. Spektrin, mikrotubulusassoziierte Proteine, Neurofilamente). Alternativ kann es zu einer funktionellen Störung von Neurofilament-Untereinheiten mit Kompaktierung und Transportaufstau kommen. Nach Stunden bis Tagen entwickelt sich eine sekundäre Axonunterbrechung (Axotomie). Bei höhergradiger diffuser Axonschädigung finden sich neben den mikroskopischen Veränderungen auch eine traumatische Balkenblutung (Abb. 8.20) sowie hämorrhagische Nekrosen in den dorsolateralen Abschnitten des Hirnstamms.

Morphologie

Bereits 2–6 Stunden nach dem Trauma findet man Axonauftreibungen und später die proximalen Axonstümpfe als Retraktionskugeln. Diese sind aufgrund des rasch transportierten und aufgestauten β-Amyloid-Vorläufer-Proteins immunhistochemisch leicht nachzuweisen. Nach Tagen bilden sich Mikrogliaknötchen. Nun wird eine Abräumreaktion eingeleitet, die über Wochen und Monate in eine Astroglianarbe mit schaumzelligen Makrophagen und Siderophagen übergeht. Diese histologischen Veränderungen sind hinweisend, jedoch nicht spezifisch für eine traumatische Ursache. Sie lassen sich auch bei hypoxisch-ischämischen Ereignissen oder Intoxikationen beobachten.

Die mit der diffusen Axonschädigung häufig assoziierte Balkenblutung liegt typischerweise paramedian (Abb. 8.20). Die assoziierten Hirnstammschädigungen haben eine typische dorsolaterale Lokalisation, während sich die durch transtentorielle Massenverschiebung verursachten Blutungen in den zentralen Abschnitten des Mittelhirns und der Brücke liegen.

Ischämische Läsionen

Die Mehrzahl der Patienten mit tödlichem Schädel-Hirn-Trauma weist neben den primär traumatischen Schädel-Hirn-Trauma:BalkenblutungVeränderungen auch hypoxisch-ischämische Läsionen des Balkenblutung:traumatischeGehirns auf. Posttraumatische Infarkte entstehen einerseits als Folge eines Gefäßspasmus bei ausgedehnter BalkenblutungSubarachnoidalblutung, andererseits im Rahmen eines erniedrigten zerebralen Perfusionsdrucks. Dieser kann durch einen erniedrigten Schädel-Hirn-Trauma:ischämische Läsionenarteriellen Druck im Rahmen des posttraumatischen Schocks und/oder von einem erhöhten intrakranialen Druck bei Hirnödem hervorgerufen werden (Kap. 8.1.1).

Carotis-Sinus-cavernosus-Fistel

DefinitionBlutung aus Hirninfarkt:posttraumatischereinem Ast der A. carotis interna mit Anschluss an den Sinus cavernosus.

Pathogenese

Häufigste Ursache ist der direkte Einriss eines kleinen Karotisastes mit oder ohne Schädelbasisfraktur, seltener eine Gefäßverletzung durch Knochensplitter. Die primär oft kleine Fistelöffnung erweitert sich, sodass schließlich ein großer Teil des Bluts der A. carotis in den Sinus cavernosus fließt.

Schussverletzungen

Arteria:carotis internaUrsachen offener Schädel-Hirn-Traumen sind häufig Schussverletzungen. Die Hirngewebeschädigungen können dabei sehr Carotis-Sinus-cavernosus-Fistelunterschiedlich sein und richten sich nach Schädel-Hirn-Trauma:Carotis-Sinus-cavernosus-FistelGeschossgeschwindigkeit, Flugbahn und Geschossform. Neben der direkten Gewebezerreißung kommt es entlang der Flugbahn zu einer Höhlenbildung mit Unterdruck (Kavitation), die zusätzlich Schussverletzung:Schädel-Hirn-Traumazerstörend wirkt. Der Schusskanal ist sowohl vom Projektil selbst als auch vonSchädel-Hirn-Trauma:Schussverletzung mitgerissenen Weichteilen und Knochensplittern kontaminiert (Abb. 8.21). Begleitend findet man oft Frakturen und Duraeinrisse auch abseits der Ein- und Ausschussstelle, v.a. an der Schädelbasis. Auch multiple Kontusionen (Kap. 8.4.6) sowie intrazerebrale und subdurale Blutungen sind nicht selten.

Posttraumatische Infektion

Ein offenes Schädel-Hirn-Trauma führt stets zu einer primär infizierten Hirnwunde. Typische, wenn auch seltene Infektion:posttraumatischeKomplikationen sind die eitrige Meningitis, die phlegmonöse Markenzephalitis und der traumatische Hirnabszess. Nur gelegentlich werden bei der Verletzung Keime eingebracht, die erst nach einem Intervall von Wochen oder Monaten zu einer Infektion führen (traumatischer Spätabszess).

Liquorfistel

Häufigste Ursache einer Liquorfistel ist eine Siebbeinfraktur. An dieser Stelle sind Knochendecke und Dura sehr dünn. Besonders bei Kindern kann eine Siebbeinfraktur auch bei einer nur geringen stumpfen Gewalteinwirkung entstehen (z.B. Sturz auf den Hinterkopf). Durch den Einriss der Dura kommt es zu einer freien Verbindung zwischen Subarachnoidalraum und Nasenhöhle mit Schädel-Hirn-Trauma:posttraumatische InfektionLiquorfistelLiquorabfluss aus der Nase (Rhinoliquorrhö), der, Schädel-Hirn-Trauma:Liquorfistelfalls er nicht rechtzeitig chirurgisch unterbunden wird, praktisch immer zu einer aufsteigenden Infektion mit eitriger Meningitis führt. Als Spätfolge kann der Abriss der Fila olfactoria eine Anosmie hervorrufen.

Entzündungen

Infektionen des Nervensystems zeigen ein außerordentlich vielfältiges Bild. Unabhängig vom jeweiligen Erreger spricht man bei einer Ansammlung des Nervensystem:zentralesentzündlichen Infiltrats im RhinoliquorrhöSubarachnoidalraum von einer Meningitis (Hirnhautentzündung), bei Übergreifen auf das Hirnparenchym von einer Meningoenzephalitis. Eine Entzündung vorwiegend der weißen Substanz bezeichnet man als Leukenzephalitis, die der grauen Substanz als Infektion:NervensystemPolioenzephalitis bzw. im Rückenmark als Poliomyelitis. Greift der entzündliche Prozess vom Rückenmark und von den weichen Häuten auf die Meningitis:DefinitionNervenwurzeln über, spricht man von einer Meningoenzephalitis:DefinitionMyelomeningoradikulitis.
Alle Entzündungen verursachen in der akuten Phase Leukenzephalitis:Definitionein Hirnödem. Dieses kann für einen Teil der akuten Symptomatik mitverantwortlich sein und bei Polioenzephalitis:Definitionintrakranialer Druckerhöhung klinisch im Vordergrund Poliomyelitis:Definitionstehen.

Bakterielle Entzündungen

Die wichtigsten Infektionswege des Nervensystems sind:
  • Hämatogen über den arteriellen Kreislauf, in der Regel von einem bakteriellen Streuherd aus.

  • Myelomeningoradikulitis:DefinitionÜbergreifen aus der Nachbarschaft, z.B. Infektion:bakteriellevon einer eitrigen Otitis media, einer eitrigen Sinusitis oder von Furunkeln im Gesicht. Die regionale Ausbreitung der Entzündung zum ZNS kann von lokalen Thrombophlebitiden vermittelt werden.

  • Direkt traumatisch bei offenem Schädel-Hirn-Trauma, d.h. bei Eröffnung der Dura mater.

Eitrige Meningitis
Syn.: Leptomeningitis purulenta
DefinitionEntzündung der Leptomeningen durch das Eindringen pyogener Bakterien mit Ansammlung eines eitrigen Infiltrats im Subarachnoidalraum.

Pathogenese

Häufigste Erreger sind grampositive Bakterien, insbesondere Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken). Typische Infektionsquellen sind Pneumonien, Endokarditiden und extrazerebrale abszedierende Entzündungen. Ältere Erwachsene und Alkoholiker sind besonders gefährdet. Kleinkinder entwickeln bevorzugt Meningitiden durch Haemophilus influenzae, der meist von Entzündungen im Nasen-Rachen-Raum und Mittelohr fortgeleitet wird. Erreger der epidemischen Meningokokkenmeningitis ist Neisseria meningitidis. Betroffen sind in erster Linie Kinder und Jugendliche.

Nach Schädel-Hirn-Traumen (z.B. Liquorrhö bei Fraktur der Lamina cribrosa) oder als Komplikation nach neurochirurgischen Eingriffen werden auch Meningitiden durch gramnegative Erreger (Klebsiella, Pseudomonas, E. coli) beobachtet.

Morphologie

Makroskopisch sind die weichen Hirnhäute verdickt und getrübt. Das eitrige Infiltrat befindet sich bevorzugt frontoparietal über den Großhirnhemisphären („Haubenmeningitis“), insbesondere um die Arterien und Venen der Pia. Als Folge der Entzündung sind die Leptomeningen nicht mehr transparent, das kortikale Windungsrelief ist nicht mehr zu erkennen (Abb. 8.22).

Histologisch sieht man im Subarachnoidalraum massenhaft polymorphkernige Leukozyten und Fibrin. Auch in den perivaskulären Räumen der Großhirnrinde, die vom Subarachnoidalraum durch die Pia mater getrennt sind, finden sich Granulozyten. Ein Übergreifen der Entzündung auf die im Subarachnoidalraum verlaufenden Gefäße ist bei der eitrigen Leptomeningitis eher selten.

Eitrige Ependymitis und Pyozephalus
Eine Ependymitis purulenta resultiert meist aus einer Fortleitung der Erreger über den Liquor cerebrospinalis. Gelegentlich entsteht Meningitis:eitrigesie aus einer primär hämatogenen Leptomeningitis:purulentaInfektion der Plexus choroidei und führt dann sekundär über den Liquor zuHaubenmeningitis einer Meningitis in den großen Zisternen der Hirnbasis, insbesondere der Cisterna magna am Ausgang des IV. Ventrikels.

Morphologie

Die Ependymitis hat eine Eiteransammlung im Ventrikelsystem zur Folge (Ventrikelempyem oder Pyocephalus internus). Das periventrikuläre Hirngewebe zeigt häufig multiple toxische Randblutungen (Abb. 8.23).

Hirnabszess
DefinitionÖrtlich Pyozephalusbegrenzte, eitrige Einschmelzung des Hirnparenchyms.

Pathogenese

Ependymitis:eitrige

Hämatogene Abszesse sind besonders häufig bei jugendlichen Patienten mit angeborenen Herzfehlern und bei Erwachsenen mit eitrigen Bronchitiden und Bronchiektasien, ferner bei einer akuten bakteriellen Endokarditis. Typische Erreger sind Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, in neuerer Zeit zunehmend auch E.-coli- und Pseudomonas- sowie Proteus-Stämme. Typische regionale Infektionsquellen sind die Otitis media und die eitrige Mastoiditis.

Morphologie

Die solitären oder multiplen gelblichen Nekroseherde weisen zunächst einen hämorrhagischen Randsaum auf und kapseln sich später ab (Abb. 8.24). Großhirnhemisphären und Kleinhirn sind am häufigsten betroffen. Bei Fortleitung einer Otitis media liegt der Abszess typischerweise im Temporallappen, bei primärer eine Mastoiditis im Kleinhirn.

Histologisch findet man im Abszess massenhaft polymorphkernige Granulozyten und Zelldetritus. In der Randzone bildet sich ein Granulationsgewebe mit Makrophagen und starker Kapillarproliferation, das zunehmend fibrosiert und die Abszesskapsel bildet. Außerhalb der Kapsel findet man eine starke Astrogliareaktion, aber keine entzündlichen Infiltrate.

Subdurales Empyem
DefinitionAnsammlung von Eiter im Subduralraum, also zwischen Dura mater und Arachnoidea.

Pathogenese

Meist handelt es sich um eine aus der Nachbarschaft fortgeleitete Entzündung, z.B. der Nebenhöhlen (Sinusitis), des Mittelohrs (Otitis media) oder des Kiefers.

Morphologie

Makroskopisch sieht man meist frontoparietal ein flaches Kissen eitrigen Infiltrats, das sich rasch über die gesamte Großhirnhemisphäre ausdehnen kann. Bei längerem Bestehen kommt es gelegentlich zur Abkapselung durch eine bindegewebige Membran.

Metastatische (hämatogene) Herdenzephalitis
DefinitionHämatogene Streuung pyogener Bakterien mit Bildung Abszess:Gehirnmultipler Hirnabszessdisseminierter Mikroabszesse im Hirnparenchym (Abb. 8.25).

Pathogenese

Ursache ist eine primär extrazerebrale Entzündung mit protrahierter hämatogener Streuung pyogener Bakterien, meist eine Endokarditis (Sepsis lenta).

Morphologie

Im Zentrum der Mikroabszesse, die bevorzugt in der grauen Substanz liegen und oft nur histologisch zu erkennen sind, finden sich Ansammlungen von Bakterien.

ZNS-Tuberkulose

Ein Übergreifen der Tuberkulose auf das ZNS wird Empyem:subduralesinsbesondere bei geschwächter Abwehrlage beobachtet. Betroffen sind entsprechend bevorzugt Kinder, alte Menschen sowie immunsupprimierte Patienten, z.B.Herdenzephalitis:hämatogene im fortgeschrittenen Stadium Mikroabszess:Hirnparenchymeines malignen Nervensystem:zentralesLymphoms oder beim erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS).
Tuberkulöse Meningitis
auch Kap. 48.3.6.
DefinitionTuberkulöse Entzündung der weichen Hirnhäute mit verkäsenden Tuberkulose:ZNSGranulomen im Subarachnoidalraum.

Morphologie

Schwerpunkt der tuberkulösen Meningitis sind die Zisternen der Hirnbasis (Cisterna chiasmatica, Cisterna pontis, Cisterna ambiens). Die Meningen erscheinen wie von einem weißlich-gelatinösen Spinngewebenetz überzogen (Abb. 8.26).

Histologisch besteht eine typische granulomatöse Entzündung. Charakteristisch sind die starke Bindegewebeproliferation sowie das Übergreifen der Entzündung auf die im Subarachnoidalraum verlaufenden Gefäße und auf das angrenzende Hirngewebe (Meningoencephalitis tuberculosa).

Tuberkulom
Kalte Abszesse des ZNS sind heute sehr selten, dürfen aber differenzialdiagnostisch insbesondere bei Immigranten aus Regionen mit hoher Infektionsrate sowie bei Patienten mit AIDS nicht außer Acht gelassen werden. Wegen der Meningitis:tuberkulösefesten bindegewebigen Kapsel mit zentraler verkäsenderAbszess:Gehirn Meningoencephalitis:tuberculosaNekrose zeigen sie im CT und MRT eine typische Ringstruktur.

Sarkoidose

auch Kapitel 47.1.6.
Bei bis zu 5% der Patienten mit Sarkoidose ist auch das Tuberkulom:ZNSzentrale oder das periphere Nervensystem betroffen.

Morphologie

Die Granulome sind bevorzugt in den Meningen, an der Hirnbasis (Hypophysenstiel) und im Bereich der Hirnnerven zu finden.

Neurosyphilis

Nervensystem:zentralesDas Nervensystem kann in den verschiedenen Stadien einer Infektion mit Treponema pallidum (Kap. 48.3.6) betroffen sein. Dabei kommt es zu morphologisch distinkten Manifestationen und zu einem außerordentlich vielfältigen Sarkoidose:ZNSklinischen Bild.
Meningovaskuläre Syphilis
DefinitionChronische Meningitis durch Treponema pallidum mit Übergreifen auf die meningealen Arterien. Eine luetische Meningitis kann bereits im Frühstadium einer Syphilis auftreten. Syphilis:NervensystemSie verlief vor der Einführung der NeurosyphilisPenizillintherapie oft chronisch über viele Jahre. Die Entzündung greift fast obligat auf die meningealen Arterien und die Hirnnerven über, im Spinalkanal gelegentlich in Form einer kombinierten Entzündung der harten und Syphilis:meningovaskuläreweichen Hirnhäute (Pachymeningitis hypertrophica).

Morphologie

Die chronische Entzündung führt zu einer Verdickung der Hirnhäute.

Histologisch sieht man ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit Makrophagen und durch Silberimprägnierung nachweisbare Spirochäten. Greift die Entzündung auf die meningealen Arterien über, entsteht eine obliterierende Intimaproliferation.

Progressive Paralyse
DefinitionIm Tertiärstadium auftretende chronische Enzephalitis unter Bevorzugung der frontalen Großhirnrinde.

Morphologie

Die Großhirnrinde wird atrophisch. Die Leptomeningen sind getrübt und verdickt.

Histologisch findet sich ein spärliches lymphoplasmazelluläres perivaskuläres Infiltrat mit ausgeprägter Mikrogliaproliferation und mit Nervenzellverlust. In den Mikrogliazellen ist Eisen nachzuweisen („Paralyse-Eisen“).

Meningitis:luetische
Tabes dorsalis
DefinitionLuetische Spätmanifestation, die gekennzeichnet ist durch eine Degeneration der Hinterstränge des Rückenmarks.

Pathogenese

Man geht davon aus, dass es sich um eine sekundäre Degeneration nach primärer luetischer Infektion lumbosakraler Rückenmarkswurzeln handelt (Radikulitis), da in den demyelinisierten Hintersträngen des Rückenmarks keine Spirochäten nachweisbar sind.

Morphologie

Die Hinterstränge des Rückenmarks sind in ihrem Volumen stark reduziert und entmarkt. Gleichzeitig liegen eine Axondegeneration und eine Verdickung der Meningen vor (Abb. 8.27).

Pilzinfektionen

Eine hämatogene Infektion des ZNS durch pathogene Pilze wird Paralyse:progressivegelegentlich im Rahmen einer Syphilis:progressive ParalysePilzsepsis Enzephalitis:progressive Paralysebei Patienten mit reduzierter Immunabwehr beobachtet. Sie manifestiert sich meist in Form solitärer oder multipler Tabes dorsalisAbszesse. Syphilis:Tabes dorsalisCandida albicans (Abb. 8.28) und Aspergillus fumigatus sind die häufigsten Erreger. Die Radikulitis:Tabes dorsalisFortleitung einer Pilzinfektion aus dem Mittelohr oder den Nasennebenhöhlen ist ebenfalls möglich, insbesondere bei Mukor-Mykosen, die sich typischerweise durch Pilzinfektion:ZNSEinbruch in Blutgefäße ausbreiten und therapeutisch kaum beeinflussbar sind.
Bei Patienten mit HIV-induzierter Immunschwäche wird eine markante Zunahme der zerebralen Kryptokokkosen beobachtet, von der bis zu 5% der AIDS-Patienten betroffen sind. Abszess:HirnparenchymCryptococcus neoformans ruft nach aerogener Infektion zunächst Läsionen in der Lunge hervor. Die hämatogene Streuung in das ZNS führt zu einer diffusen Leptomeningitis. Das subarachnoidale, gelegentlich auf das Hirnparenchym übergreifende entzündliche Infiltrat enthält zahlreiche PAS-positive, argentophile Kryptokokken, die von einer muzinösen Kapsel umgeben sind.

Parasitäre Infektionen

Zerebrale Toxoplasmose
auch Kap. 48.5.3.
Bis zum Beginn der AIDS-Epidemie war dies eine sehr seltene, meist konnatale Infektion, die sich bevorzugt als nekrotisierende, gelegentlich verkalkende periventrikuläre Enzephalitis Infektion:parasitäremanifestierte. Bei AIDS-Patienten ist sie die häufigste opportunistische Infektion des Nervensystems, von der im Finalstadium der Immunschwächekrankheit etwa 25% der Patienten betroffen sind.

Pathogenese

Mehr als 90% der primären Infektionen mit Toxoplasma gondii haben einen subklinischen Verlauf. Daraus ergibt sich eine Seropositivität, deren Prävalenz bei Erwachsenen in den meisten europäischen Ländern bei 40–60% liegt. Tachyzoiten sind die proliferative Form des Erregers und für die akute Infektion verantwortlich. Substrat der latenten Infektion sind Bradyzoiten, die sich langsam in intrazellulären Zysten vermehren und in diesen Pseudozysten über Jahrzehnte infektiös bleiben. Rupturieren diese, z.B. im Rahmen einer HIV-induzierten Immunsuppression, kann es zu einer reaktivierten zerebralen Toxoplasmose kommen. In diesem Fall bleibt die Entzündung auf das ZNS beschränkt. Eine Erstinfektion mit Manifestation in verschiedenen Organen wird bei weniger als 20% der AIDS-Patienten angenommen.

Morphologie

Typisch ist das Auftreten multipler Abszesse in den Großhirnhemisphären, v.a. in den Stammganglien. Hirnstamm und Kleinhirn sind weniger häufig, das Rückenmark selten betroffen. Werden die Patienten nicht behandelt (zu Beginn der AIDS-Erkrankung), kann es zur Ausbildung ausgedehnter, nekrotisierender Toxoplasma-Enzephalitiden kommen (Abb. 8.29).

Histologisch sieht man ausgedehnte Gewebenekrosen. Das periphere entzündliche Infiltrat ist gering. Dort kann man massenhaft Tachyzoiten und Pseudozysten nachweisen (Abb. 8.29b). Als erstes Zeichen der Reaktivierung einer latenten Infektion kommt es zu einer fokalen Vermehrung der Pseudozysten.

Zyste:Toxoplasmose
Zerebrale Zystizerkose
Kap. 48.6.2.

Virale Infektionen

Die hämatogene Streuung (Virämie) ist der häufigste Toxoplasmose:zerebraleInfektionsweg von Viren in das ZNS. Viren dringen nach primärer Infektion des Respirations- oder Gastrointestinaltrakts häufig über TachyzoitenBradyzoitenregionale Lymphbahnen in den Blutkreislauf ein, Pseudozyste:Toxoplasmoseselten perkutan, z.B. durch Zeckenbiss. Ein Abszess:Toxoplasmoseweiterer, Infektion:viralefür einige Viren sehr typischer Infektionsweg Pseudozyste:Hirnparenchymist die zentripetale Ausbreitung im peripheren Nervensystem durch axonalen Transport, z.B. nach dem Biss eines tollwütigen Tieres oder nach primärer Infektion von Haut und Schleimhäuten durch Herpes-simplex-Viren. Für diese ist das periphere Nervensystem zugleich das Reservoir für die latente Infektion.
Die viralen ZNS-Infektionen sind in ihrer Morphologie und klinischen Symptomatik sehr vielfältig (Tab. 8.6). Im akuten Stadium steht häufig ein generalisiertes Hirnödem mit der Gefahr der intrakranialen Drucksteigerung im Vordergrund. Nekrotisierende und demyelinisierende Enzephalitiden sowie virale Infektionen mit selektiver neuronaler Schädigung rufen häufig ein persistierendes neuropsychiatrisches Defektsyndrom hervor.
Herpes-simplex-Enzephalitis
auch Kap. 48.2.6.
DefinitionAkute, meist durch Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) hervorgerufene nekrotisierende Enzephalitis mit bevorzugtem Befall des limbischen Kortex.Herpes:simplex

Pathogenese

Das Virus breitet sich im peripheren Nervensystem aus und führt häufig zu einer latenten Infektion in Ganglien, speziell im Ganglion Gasseri des N. trigeminus, wo das Virus bei etwa 50% aller Erwachsenen nachweisbar ist. Eine Reaktivierung der Entzündung kann zu einem Rücktransport in Haut und Schleimhäute (Herpes genitalis, Herpes labialis) oder zur Ausbreitung in das ZNS führen. Im letzten Fall kommt es zu einer schweren, akuten, nekrotisierenden Entzündung. Bei Kindern und Jugendlichen ist eine Infektion auch vom Nasen-Rachen-Raum über die Riechschleimhaut (Filae nervi olfactorii) möglich.

Morphologie

Hauptlokalisation der Herpes-Enzephalitis ist der mediobasale Temporallappen, er ist oft beidseitig symmetrisch betroffen. Vom Temporallappen breitet sich die Entzündung in der Fissura Sylvii zur Inselrinde und frontobasal in der Mittellinie (Gyrus rectus) aus. Besonders charakteristisch ist die Ausbreitung um das Balkenknie bis zum Gyrus cinguli (Abb. 8.30). Okzipitallappen und Stammganglien werden nur selten einbezogen.

Im akuten Stadium findet sich eine ausgeprägte, perivaskulär akzentuierte, lymphozytäre Meningoenzephalitis mit ausgedehnten kortikalen Nekrosen und Blutungen. Vereinzelt finden sich Neuronen mit eosinophilen Einschlusskörpern vom Cowdry-A-Typ. Oft wird eine Amplifikation viraler Genfragmente (PCR) oder viraler Proteine (Immunhistochemie) nachgewiesen. Das nekrotische Gewebe wird nachfolgend resorbiert. Daraus ergeben sich ausgedehnte pseudozystische Defekte (Abb. 8.30).

Herpes zoster
auch Nervus:trigeminusKap. 48.2.6.
DefinitionDurch Varicella-Zoster-Viren (VZV) hervorgerufene bläschenförmige Eruptionen der Haut im Innervationsgebiet eines oder mehrerer benachbarter Spinalganglien.

Pathogenese

Eine Infektion mit VZV (z.B. Windpocken) führt häufig zu einer latenten Infektion in den sensiblen Spinalganglien. Bei einer späteren Reaktivierung der Entzündung, besonders bei immungeschwächten Patienten und älteren Menschen, entsteht ein akutes, sehr schmerzhaftes Krankheitsbild.

Morphologie

Im akuten Stadium sind die Spinalganglien geschwollen. Man findet eine ausgeprägte lymphozytäre Infiltration.

Zerebrale Zytomegalie
auch Kap. 48.2.6Enzephalitis:Herpes-simplex-Virus.
Die transplazentare Infektion mit dem Zytomegalievirus (CMV) führt zu Fehlbildungen (Mikrozephalie, Migrationsstörungen), in schweren Fällen zu nekrotisierenden, Temporallappen:Herpes-Enzephalitisverkalkenden, periventrikulär Zytomegalie:zerebraleakzentuierten Enzephalitiden. Bei Herpes:zosterErwachsenen wird die zerebrale Zytomegalie fast ausschließlich bei immunsupprimierten Patienten beobachtetZytomegalievirus:zerebrale Zytomegalie (AIDS, Organtransplantation). Häufigste zerebrale Manifestation ist die subependymale CMV-Enzephalitis um die Seitenventrikel (Abb. 8.31). Im Gegensatz zur Toxoplasmose handelt es sich in der Regel um eine Erstinfektion mit Befall mehrerer Organe.
Epstein-Barr-Virus
auch Kap. 48.2.6.
Bei bis zu 5% aller AIDS-Patienten entwickelt sich ein primäres zerebrales malignes B-Zell-Lymphom, in dem sich regelmäßig DNA-Sequenzen des EBV nachweisen lassen.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Infektion des ZNS, die vom JC-Virus (aus der Familie der SV40-Viren) hervorgerufen wird. Bei mehr als 50% der Erwachsenen verläuft die Infektion latent und klinisch inapparent. Bei Epstein-Barr-Virus:ZNS-InfektionImmunsuppression kommt es zu einer starken Vermehrung der Viren, die über den Urin ausgeschieden werden. Unter antiretroviraler Therapie entwickeln weniger als 5% aller AIDS-Patienten im Endstadium eine Leukenzephalopathie:progressive multifokalePML.

Morphologie

Typisch sind ausgedehnte, in den Randzonen kleinfleckige, konfluierende Entmarkungsherde, bevorzugt in der weißen Substanz der Großhirnhemisphären (Abb. 8.32a).

Histologisch finden sich in den demyelinisierten Arealen große, hyperchromatische Oligodendrozyten mit basophilen viralen Einschlüssen. Darüber hinaus findet die Virusreplikation auch in reaktiven Astrozyten statt (Abb. 8.32b).

Poliomyelitis
DefinitionVon Poliomyelitisviren bei Kindern PML (progressive multifokale Leukenzephalopathie)hervorgerufene, akut verlaufende Entzündung des Rückenmarks mit selektivem Verlust motorischer Vorderhornzellen.

Pathogenese

VHL-GenDiese dank der Einführung der Polioschutzimpfung selten gewordene Infektion erfolgt primär p53-Tumorsuppressorgen:Keimbahnmutationenoral oder durch Inhalation. Im OropharynxLi-Fraumeni-Syndrom und in den Lymphknoten des Dünndarms kommt es zu einer starken Virusvermehrung mit Virämie, in deren Verlauf das ZNS sekundär einbezogen werden kann. Nach asymptomatischem Verlauf folgt eine dauernde Immunität.

Morphologie

In den betroffenen Rückenmarksegmenten findet man eine weitgehend auf die Vorderhörner der grauen Substanz beschränkte Entzündung (Poliomyelitis anterior acuta) mit perivaskulären lymphozytären und granulozytären Infiltraten, Hyperämie und Ödem. Die motorischen Ganglienzellen nekrotisieren und werden phagozytiert (Abb. 8.33). Im Spätstadium folgt eine Gliose mit allgemeiner Verschmälerung der Vorderhörner, einer Atrophie der Vorderwurzeln und einer neurogenen Muskelatrophie.

Rabies
Syn.: PoliomyelitisTollwut
DefinitionVom Rabiesvirus hervorgerufene, oft tödliche Enzephalitis.
Zur Pathogenese Kapitel 48.2.5.

Morphologie

Disseminiert im ZNS findet man perivenöse lymphozytäre Infiltrate. Bevorzugte Zielzellen für die Virusreplikation sind die Neuronen von Hippocampus, Hirnstamm und Kleinhirn (Purkinje-Zellen), in denen sich das Virus immunhistochemisch (Abb. 8.34) und anhand der typischen zytoplasmatischen Negri-Einschlusskörperchen nachweisen lässt.

Arbovirus-Enzephalitis
RabiesDefinitionVon Gliederfüßlern übertragene virale TollwutEnzephalitis.

Pathogenese

Bisher wurden über 40 für den Menschen pathogene Arboviren identifiziert, die sich je nach geografischen Bedingungen unterschiedlicher Vektoren bedienen. In Europa herrscht die von Zecken übertragene Frühsommer-Meningoenzephalitis vor. In den USA treten bevorzugt die von Moskitos übertragene Eastern-Equine-Enzephalitis und die St.-Louis-Enzephalitis auf, an der Westküste der USA und in Kanada die milder verlaufende Western-Equine-Enzephalitis. Weltweit am häufigsten ist die in Asien vorherrschende, ebenfalls von Moskitos übertragene Japan-Virus-Enzephalitis.

Morphologie

Histologisch befinden sich in Meningen und Gehirn lymphozytäre Infiltrate sowie durch aktivierte Mikroglia gekennzeichnete Gliaknötchen, in schweren Fällen auch Ganglienzellnekrosen.

HTLV-1-assoziierte Myelopathie
Syn.: Arbovirus-EnzephalitisEnzephalitis:Arbovirentropische Frühsommer-Meningoenzephalitisspastische Paraparese
DefinitionEine fast ausschließlich in Asien (Japan) nach Infektion mit dem humanen T-Zell-Leukämie-Virus Typ 1 (HTLV-1) Myelopathie:HTLV-1-assoziierteauftretende chronische Myelopathie.

Pathogenese

Nach einer Inkubationszeit von mehr als 30 Jahren kommt es zu einer klonalen Vermehrung infizierter Lymphozyten und zur Ausbildung einer T-Zell-Leukämie. Die Pathogenese der Myelopathie ist nicht geklärt. Die bisherigen Befunde sprechen dafür, dass sie ebenfalls von T-Zellen vermittelt wird.

Morphologie

In frühen Stadien stehen lymphozytäre Infiltrate der grauen und weißen Substanz des Rückenmarks im Vordergrund. Später kommt es zu einer Degeneration der Bahnsysteme der weißen Substanz.

HTLV (humanes T-Zell-Leukämie-Virus):MyelopathieKlinische RelevanzDie Symptomatik ist charakterisiert durchParaparese:tropische spastische ein chronisch fortschreitendes Querschnittssyndrom.

Prion-Erkrankungen

Zur Familie der Prion-Erkrankungen gehört eine Gruppe neurodegenerativer Enzephalopathien bei Mensch und Tier (Tab. 8.7), denen ein gemeinsamer Übertragungsmodus durch Prion-Protein zugrunde liegt. Diese Enzephalopathien weisen eine komplexe neurologischPrion-Erkrankung-psychiatrische Symptomatik und Nervensystem:zentraleseinen rasch progressiven Verlauf auf. Schließlich führen sie zu vollständiger Demenz und zum Tod.

Morphologie

Histologische Kennzeichen sind Ganglienzellverlust, reaktive Astrozytose und eine spongiöse Auflockerung der grauen Substanz des Großhirns.

EpidemiologieDiese Erkrankungen wurden zuerst bei Schafen (Scrapie), später auch bei anderen Tieren beobachtet (Tab. 8.7). Die Kuru-Krankheit trat mit hoher Inzidenz bei der Fore-Bevölkerung in Neuguinea auf. Sie wurde vermutlich durch rituellen Kannibalismus übertragen und ist heute sehr selten. Die ätiologisch ungeklärte, nach den Erstbeschreibern benannte Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD) tritt weltweit sporadisch auf mit einer Inzidenz von etwa 1 pro 1 Million Einwohner und Jahr. Bei über 200 Patienten wurde ein iatrogener Übertragungsmodus nachgewiesen, z.B. durch Transplantation von Kornea oder Dura mater CJD (Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung):Prion-Erkrankungenoder durch infizierte neurochirurgische Instrumente (Inkubationszeit 1,5–6 Jahre) sowie durch Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung:Prion-Erkrankungendie Injektion von Hormonen (Wachstumshormon), die aus Hypophysengewebe erkrankter Personen extrahiert worden waren (Inkubationszeit 10–15 Jahre).
Man geht aber davon aus, dass die v.a. in Großbritannien seit etwa 1986 (Höhepunkt 1992) auftretende bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) von Tierfutter ausgelöst wurde, das aus scrapieerkrankten Schafen gewonnen wurde. Bis Ende 2010 sind über 210 Personen (v.a. in Großbritannien und in Frankreich) an einer der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit verstorben, deren Auslöser sehr wahrscheinlich der BSE-Erreger war. Etwa 10% der menschlichen Prion-Erkrankungen sind genetisch bedingt.
HygieneDas Prion-Protein ist sehr resistent und wird von Formaldehyd oder durch eine Routineautoklavierung nicht vollständig inaktiviert. Beim Umgang mit Gewebeproben erkrankter Individuen sind deshalb besondere Vorsichtsmaßnahmen geboten. Eine sichere Inaktivierung von Prionen ist durch Autoklavieren mit 134°C bei 2 bar für 30 min zu erreichen. Alternativ kann man das Material für mindestens 60 min in Natronlauge (2-normal) einlegen.

Pathogenese

Es gilt als gesichert, dass die Erkrankungen nicht von Viren, sondern von einem infektiösen Membranprotein (PrPC) übertragen wird, das bei Gesunden in Neuronen des ZNS, aber auch in anderen Organen nachweisbar ist und vom Prion-Gen PRNP codiert wird. Das im Hirn erkrankter Patienten nachgewiesene infektiöse Prion-Protein (PrPCJD) hat eine identische Aminosäurensequenz, jedoch eine andere Tertiärstruktur, die biochemisch zu einer erhöhten Proteaseresistenz führt. Über einen noch ungeklärten Mechanismus vermag das PrPCJD das normale PrPC in die eigene, pathogene Form umzuwandeln. Die für Bakterien und Viren notwendige DNA- oder RNA-abhängige Vermehrung im Wirtsorganismus ist nicht erforderlich. Tatsächlich enthalten infektiöse Präparationen keine informationellen Nukleinsäuren (Abb. 8.35).

Bei erblichen Prion-Erkrankungen findet man eine Mutation (Punktmutation oder Insertion) im Prion-Gen (Tab. 8.7). Bei betroffenen Familienmitgliedern enthalten also alle somatischen Zellen ein mutiertes Prion-Protein. Gleichwohl manifestiert sich die autosomal dominant vererbte Erkrankung erst im Erwachsenenalter.

Morphologie

Bei der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung zeigt die graue Substanz (Kortex und Basalganglien) eine diffuse oder fokal akzentuierte, für die Erkrankung charakteristische spongiöse Auflockerung, die auf einer Schwellung der Zellfortsätze von Neuronen und Astrozyten beruht (Abb. 8.36). Mit Fortschreiten der Erkrankung tritt ein Ganglienzellverlust in den Vordergrund, begleitet von einer massiven Hypertrophie und Hyperplasie der Astrozyten. In bis zu 10% finden sich, besonders im Kleinhirn, Amyloidplaques („Kuru-Plaques“), in denen sich immunhistochemisch eine Akkumulation des Prion-Proteins nachweisen lässt.

Bei Patienten mit der erblichen Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Erkrankung (GSS) findet man regelmäßig charakteristische, multizentrische Amyloidplaques.

Bei kurzem klinischem Verlauf (3–6 Monate) ist das Gehirn makroskopisch unauffällig oder zeigt eine leichte diffuse Windungsatrophie. Bei Patienten, die in komatösem Zustand längere Zeit (1–2 Jahre) überleben, findet man eine ausgeprägte Atrophie mit einer Reduktion des Hirngewichts bis auf unter 700 g (60–70% der Norm).

Neuroimmunologische Erkrankungen

Prion-Protein:infektiösesPrion-GenCreutzfeldt-Jakob-Erkrankung:MorphologieGemeinsames Merkmal der CJD (Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung):Morphologieneuroimmunologischen Erkrankungen ist eine Autoimmunreaktion gegen Kuru-PlaquesBestandteile des zentralenGerstmann-Sträussler-Scheinker-Erkrankung:Morphologie Nervensystems. Die häufigste Erkrankung aus diesem Formenkreis ist die Encephalomyelitis disseminata, die im klinischen Sprachgebrauch als multiple Sklerose bezeichnet wirdErkrankung:neuroimmunologische. Im Fall der multiplen Sklerose und der para- und postinfektiösen Enzephalomyelitiden ist die Autoimmunreaktion gegen myelinassoziierte Antigene Autoimmunerkrankung:ZNSausgeprägt. Bei den paraneoplastischen Enzephalomyelitiden wurden in der Mehrzahl der Fälle Autoantikörper gegen neuronale Strukturen identifiziert.

Multiple Sklerose

Syn.: Encephalomyelitis disseminata
Die multiple Sklerose ist mit einer Prävalenz von 30–80 in Sklerose:multipleMitteleuropa eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. Sie Multiple Skleroseist gekennzeichnet durch schubförmig auftretende MS (multiple Sklerose)umschriebene Entmarkungsreaktionen, die in allen Abschnitten der Autoimmunerkrankung:multiple Sklerosezentralnervösen weißen Substanz auftreten können. Aufgrund des variablen Lokalisationsmusters der Encephalomyelitis:disseminataEntmarkungsherde ist die klinische Symptomatik außerordentlich vielfältig. Die Auslöser der Erkrankungsschübe sind noch unbekannt.

Pathogenese

Die Ursache der multiplen Sklerose ist ungeklärt. Eine Autoimmunreaktion gegen Bestandteile zentralnervöser weißer Substanz spielt eine wesentliche Rolle. Als diagnostischen Hinweis auf eine Autoimmunpathogenese findet man im Liquor betroffener Patienten eine oligoklonale Immunglobulinvermehrung, bei der es sich wahrscheinlich um autoreaktive Antikörper handelt. In floriden Entmarkungsherden ist eine Population von T-Lymphozyten nachweisbar, die sich zu einem großen Teil aus CD8-T-Lymphozyten rekrutiert. Häufig ist die multiple Sklerose mit den HLA-Haplotypen A3, B7, DW2 oder DR2 assoziiert.

Das Zielmolekül der immunologischen Reaktion ist nicht bekannt und es ist auch unklar, wie das schubförmige Auftreten und das sehr variable Verteilungsmuster der Entmarkungsherde zustande kommen.

Zahlreiche Befunde deuten darauf hin, dass Virusinfektionen eine wesentliche Rolle für die Induktion autoreaktiver Immunmechanismen spielen. Eine Hypothese geht davon aus, dass aufgrund einer Antigenverwandtschaft zwischen viralen und zentralnervösen Proteinen im Verlauf der antiviralen Reaktion ein Autoimmunmechanismus ausgelöst wird (molekulares Mimikry). Die Erkrankung zeigt ein auffallendes Nord-Süd-Gefälle, sowohl auf den Äquator bezogen als auch innerhalb einzelner Kontinente. Auch diese Gesetzmäßigkeit wurde als Hinweis auf die auslösende Funktion eines infektiösen Agens interpretiert.

Tierexperimentell lässt sich ein der multiplen Sklerose ähnliches Krankheitsbild durch eine Infektion mit neurotropen Viren (Theiler-Virus, Maus-Hepatitis-Virus) oder durch eine Immunisierung mit ZNS-Gewebe bzw. Myelinbestandteilen (experimentelle allergische Enzephalomyelitis, EAE) hervorrufen. Im Fall der EAE wurde das basische Myelinprotein, ein wesentlicher Bestandteil zentraler Myelinscheiden, als Zielmolekül für die Autoimmunreaktion identifiziert.

Morphologie

Makroskopisch sind in der weißen Substanz umschriebene, scharf begrenzte Entmarkungsherde nachweisbar. Diese Herde haben eine graue Farbe und erscheinen im chronischen Stadium induriert (daher der Begriff „multiple Sklerose“). In den Großhirnhemisphären treten sie bevorzugt in unmittelbarer Nachbarschaft zum Ventrikelsystem auf, was auf eine Verteilung des auslösenden Agens über den Liquor hindeuten könnte (Abb. 8.37a). Häufig sind Plaques jedoch auch subkortikal an der Rinden-Mark-Grenze, im tiefen Marklager der Kleinhirnhemisphären sowie in Hirnstamm und Rückenmark nachweisbar (Abb. 8.37b). Letztere liegen in der Regel oberflächennah. Die makroskopische Abgrenzung von Entmarkungsherden des Pons und der Medulla oblongata kann schwierig sein. Für solche unscharf demarkierten Läsionen wird auch der Begriff „shadow plaques“ verwendet.

In floriden Stadium stehen mikroskopisch ausgeprägte perivaskuläre lymphomonozytäre Infiltrate und eine Markscheidendegeneration mit zahlreichen Makrophagen im Vordergrund. Im weiteren Verlauf kommt es zu einem vollständigen Myelinverlust unter Erhaltung der Axone. Die entzündlichen Infiltrate können sich weitgehend zurückbilden. Ältere Entmarkungsherde zeigen eine ausgeprägte reaktive Astrogliose. Sehr eindrucksvoll ist die scharfe Abgrenzung des entmarkten Areals von der benachbarten, nicht betroffenen weißen Substanz.

Varianten der multiplen Sklerose
Eine Immunglobuline:oligoklonaleCD8-T-Lymphozyten:multiple SkleroseVirusinfektion:multiple SkleroseReihe von Entmarkungskrankheiten Mimikry, molekulares:multiple SkleroseEntmarkung:multiple Sklerosezeichnen sich Plaques:multiple Sklerosedurch Besonderheiten im klinischen Verlauf oder im Verteilungsmuster der Entmarkungsherde aus. Wahrscheinlich handelt es sich dabei um Varianten Sklerose:multipledesselben Krankheitsbildes.
  • Akute multiple Sklerose: In seltenen Fällen zeigt die Multiple Sklerose:VariantenMS (multiple Sklerose):VariantenEntmarkungsreaktion einen foudroyanten Verlauf mit schwerem Defektsyndrom oder tödlichem Ausgang bereits in der Phase des ersten Schubs.

  • Neuromyelitis optica (Devic-SyndromSklerose:multiple): MS (multiple Sklerose):akuteHier sind über einen Multiple Sklerose:akutelängeren Zeitraum lediglich Nervus und Tractus opticus sowie das Rückenmark betroffen. Häufig beginnt diese Erkrankung mit Sehverlust, anschließend treten spinale Symptome auf.

  • Konzentrische Sklerose (Balo-Krankheit): Diese Variante zeigt Neuromyelitis:opticaklinisch eine Devic-Syndromallmähliche Progredienz. Sie ist durch große, konzentrische Entmarkungsherde im Centrum semiovale charakterisiert, in denen sich zwiebelschalenförmig myelinisierte und demyelinisierte SchichtenSklerose:konzentrische abwechseln.

  • Diffuse Sklerose (Schilder-Krankheit): Die monophasische Morbus:BaloBalo-KrankheitErkrankung führt zu einer ausgedehnten Demyelinisierung im Hemisphärenmarklager, die auch mit einem Untergang von Axonen assoziiert ist. Möglicherweise handelt es sich dabei um eine Variante einer akuten Sklerose:diffusemultiplen Sklerose. Einige Fälle sind dem Formenkreis der Adrenoleukodystrophie zuzuordnen.

Para- und postinfektiöse Enzephalomyelitiden

Für diese Erkrankungen werden synonym die Begriffe „akute disseminierte Enzephalomyelitis“ und „postinfektiöse“, „perivenöse“ oder „Morbus:SchilderSchilder-KrankheitEnzephalomyelitis:postinfektiösepostvakzinale Enzephalomyelitis“ gebraucht.
DefinitionAls Komplikation viraler Enzephalomyelitis:parainfektiöseInfektionen des Kindesalters, insbesondere nach Masern, Mumps, Windpocken oder Röteln auftretende Enzephalitis, bei der das entsprechende Virus im ZNS nicht ADEM (akute disseminierte Enzephalomyelitis)nachweisbar ist.

Pathogenese

Man geht davon aus, dass es sich um eine Autoimmunreaktion gegen Myelinbestandteile des Nervensystems auf eine systemische virale Infektion handelt.

Wie bei der multiplen Sklerose wurde die Hypothese formuliert, dass die immunologische Reaktion auf einer Antigenverwandtschaft zwischen viralen und zentralnervösen Proteinen beruht (molekulares Mimikry). Bei der postvakzinalen Enzephalomyelitis nach Rabies-Immunisierung wurde nachgewiesen, dass ältere Tollwutimpfstoffe mit geringen Mengen eines zentralnervösen Antigens aus virusproduzierenden Zellen kontaminiert waren. Damit entspricht diese Variante der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) im Tiermodell.

Morphologie

Bei manchen Patienten ist makroskopisch ein Gehirnödem zu erkennen. Bei anderen ist der makroskopische Befund weitgehend normal.

Das charakteristische mikroskopische Bild zeigt perivenöse Entmarkungsherde mit ausgeprägter Makrophagenreaktion und mononukleären Infiltraten. Patienten, die sich von der Erkrankung erholen, weisen nur geringe Residuen auf. Auch mit modernen immunhistochemischen oder ultrastrukturellen Untersuchungsmethoden ist im Gehirn kein Virusnachweis möglich.

Enzephalitis nach Maserninfektion
Häufigste zerebrale Manifestation ist die Enzephalomyelitis:akute disseminierteRabies:postvakzinale EnzephalomyelitisMimikry, molekulares:parainfektiöse Enzephalomyelitispostinfektiöse Enzephalomyelitis, die Tage bis Wochen nach der systemischen Entmarkung:parainfektiöse EnzephalomyelitisErkrankung auftritt.
Nach ca. 5–15 Jahren kann sich als Spätfolge eine subakute sklerosierende PanenzephalitisEnzephalomyelitis:postinfektiöse (SSPE) Enzephalitis:Masernentwickeln. Diese schwere Enzephalitis Masern:Enzephalitiswird wahrscheinlich von einem mutierten Masernvirus hervorgerufen, dem das beim Wildtyp vorhandene M-Protein der inneren Virushülle fehlt.

Paraneoplastische Enzephalomyelopathien

auch Kap. 6.9.2.
Bei Patienten mit malignen SSPE (subakute sklerosierende Panenzephalitis)Panenzephalitis:subakute sklerosierendeTumorerkrankungen, insbesondere beim kleinzelligen Bronchialkarzinom sowie bei malignen Lymphomen und Mammakarzinomen, können zentralnervöse Manifestationen auftreten, die nicht auf einem metastatischen Befall des Gehirns oder Rückenmarks beruhen, sondern auf einerEnzephalomyelopathie:paraneoplastische Autoimmunreaktion gegen Strukturantigene des ZNS.

Pathogenese

Bei der Mehrzahl der paraneoplastischen neurologischen Syndrome war es möglich, Autoantikörper gegen zentralnervöse Neuronen-Subpopulationen im Serum und im Liquor der Patienten nachzuweisen. In der Regel reagieren diese Antikörper nicht nur mit dem betroffenen Neuronen-Subtyp, sondern auch mit den Zellen des Primärtumors. Dies könnte dafür sprechen, dass ein auf den Tumorzellen in modifizierter Form exprimiertes kreuzreagierendes antigenes Epitop die immunologische Toleranz des Patienten durchbricht und den Autoimmunmechanismus in Gang setzt. Es ist auch gelungen, mit Autoantikörpern betroffener Patienten das antigene Zielmolekül zu identifizieren:

  • Bei der paraneoplastischen Kleinhirndegeneration ist die Autoimmunreaktion im Wesentlichen gegen ein 34-kD-Protein auf Purkinje-Zellen gerichtet.

  • Dem paraneoplastischen sensorischen Neuronopathie-Enzephalomyelitis-Komplex liegt eine immunologische Reaktion gegen ein als Hu-Antigen bezeichnetes Protein von ca. 40 kD zugrunde, das auf den betroffenen Ganglienzellen nachweisbar ist.

  • Beim paraneoplastischen Opsoklonus-Syndrom wurden neuronale Zielantigene von 60 und 80 kD gefunden.

Es ist allerdings noch unbekannt, warum bei diesen Patienten die immunologische Toleranz aufgehoben werden kann und weshalb diese paraneoplastischen Syndrome nur bei einem relativ geringen Prozentsatz der Patienten mit dem jeweiligen Karzinomtyp auftreten.

Morphologie

Der makroskopische Befund an Gehirn und Rückenmark ist in der Regel unauffällig. Insbesondere sind keine Metastasen des zugrunde liegenden Tumorleidens nachweisbar. Falls zentralnervöse Metastasen auftreten, ist die Diagnose einer paraneoplastischen Enzephalomyelopathie problematisch.

Das mikroskopische Bild ist bei den verschiedenen Formen variabel:

  • Die bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen auftretende paraneoplastische limbische Enzephalitis zeigt im Bereich der Temporallappen perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate, Mikrogliaknötchen sowie eine ausgeprägte Astrogliareaktion.

  • Beim paraneoplastischen subakuten sensorischen Neuronopathie-Enzephalomyelopathie-Komplex sind häufig in den Hinterwurzelganglien lymphozytäre Infiltrate nachweisbar.

  • Bei der mit Ovarialkarzinomen assoziierten subakuten Kleinhirndegeneration kommt es zu einem Verlust von Purkinje-Zellen, der häufig ohne eine nachweisbare zelluläre Immunreaktion auftritt. In seltenen Fällen ist es gelungen, autoreaktive Immunglobuline an der Oberfläche befallener Neuronen zu identifizieren.

Toxische und metabolische ZNS-Schädigung

Metalle

Die Paraneoplasie:EnzephalomyelopathienParaneoplasie:KleinhirndegenerationAutoantikörper:paraneoplastische EnzephalomyelopathieKleinhirn:paraneoplastische DegenerationParaneoplasie:Neuronopathie-Enzephalomyelitis-KomplexNeuronopathie-Enzephalomyelitis-Komplexvon Metallen hervorgerufenen ZNS-Schädigungen sind in Paraneoplasie:Opsoklonus-SyndromOpsoklonus-Syndrom:paraneoplastischesTab. 8.8 Enzephalitis:paraneoplastischezusammengefasst.

Alkohol (Ethanol)

Nervensystem:zentralesChronischer Alkoholabusus mit einem Konsum von täglich mehr als 40 g bei Frauen bzw. mehr als Metalle:Neurotoxizität60 g bei Männern ist Ethanol in Deutschland die häufigste Neurotoxizität:MetalleSuchterkrankung (ca. 2–3% der Gesamtbevölkerung). Die Blut-Hirn-Schranke ist für Alkohol uneingeschränkt permeabel. Die direkten Effekte Alkoholabusus:Neurotoxizitätauf das ZNS sind vielfältig, die indirekten Effekte sind in Neurotoxizität:Alkoholabususerster Linie auf eine Fehl- oder Mangelernährung (Protein- und Vitaminmangel) zurückzuführen.
Chronischer Alkoholabusus kann sich durch eine Schädigung von Neuronen, Neuroglia und Gefäßen oder von Myelin manifestieren. Alle alkoholassoziierten Erkrankungen können isoliert oder in Blut-Hirn-Schranke:AlkoholKombination auftreten. Auch das periphere Nervensystem ist betroffen (Kap. 9.3.6).
Eine akute Alkoholintoxikation führt in der Regel zu einer passageren exogenen Psychose und zu einem Hirnödem. Bei einer Plasmaskonzentration von über 4–5 g/l (4–5‰) kann es auch zu einer Depression der Substantia reticularis und kardiorespiratorischer Zentren mit potenziell letalem Verlauf kommen, jedoch ohne morphologisch nachweisbares Korrelat im ZNS.

Neurotoxizität von Metallen.Thallium:NeurotoxizitätQuecksilber:NeurotoxizitätNeuronopathie:ThalliumNeuronopathie:ArsenMangan:NeurotoxizitätLeukenzephalopathie:ArsenKleinhirnatrophie:QuecksilberGroßhirnatrophie:QuecksilberGroßhirnatrophie:ManganDemyelinisierung:BleiBlei:NeurotoxizitätArsen:Neurotoxizität

Tab. 8.8
ToxinExpositionIntoxikationsmodusPathogeneseMorphologieKlinik
Arsen (trivalent)Industrie, Homizid, SuizidIngestion, InhalationReaktion mit freien Radikalen, Blockade sulfhydrylhaltigiger EnzymeNeuronopathie, akzentuiert im Rückenmark mit axonaler Degenerationperiphere distale symmetrische Neuropathie
Arsen (pentavalent)Insektizide, historisch: Chemotherapie bei Syphilis und ParasitosenIngestion, Inhalationwie bei trivalentem Arsenhämorrhagische Leukenzephalopathie, axonale DegenerationBewusstseinsstörungen, neurologisches Defizit, periphere Neuropathie
Blei (anorganisch)Bleigewinnung, Batterien, bleihaltige Farben, Trinkwasser (Bleirohre in Hausinstallation)Ingestion, Inhalation (größere Vulnerabilität von Kindern)Sequestration in Lysosomen und Mitochondrien (biologisches Verhalten wie Kalzium), Hemmung von Zellatmung und MitochondrienneubildungHirnödem, petechiale Hämorrhagien (akut), Ganglienzellnekrosen mit reaktiver Glia- und Kapillarproliferation (chronisch)Enzephalopathie mit Ataxie und Krampfanfällen
Blei (organisch)Abgase (Benzinzusatz, in Europa verboten), alte WasserleitungenInhalation, Ingestionwie bei anorganischem Bleiaxonale Degneration, segmentale Demyelinisierungperiphere motorische Neuropathie
Quecksilber (organisch)Hg-haltige Meerestiere (industriell kontaminiert), Getreide (Fungizide)Ingestion, Resorption durch die Haut (Toxizität nimmt mit Löslichkeit der Verbindung zu)Hemmung der neuronalen Proteinsynthese, Dissoziation von PolyribosomenGroßhirnwindungsatrophie bevorzugt im visuellen, auditorischen und parietalen Kortex, Kleinhirnatrophiezentrale Seh- und Hörstörung, Ataxie, Tremor, periphere Neuropathie
Quecksilber (anorganisch)IndustrieInhalationwie bei organischem Quecksilberwie bei organischem Quecksilber, jedoch diskretere Veränderungenemotionale Labilität, Irritabilität, Schlaflosigkeit, Bewusstseinsstörungen, Intentionstremor, Ataxie, periphere Neuropathie
ManganMangangewinnungInhalationSequestration in MitochondrienGroßhirnwindungsatrophie, Ganglienzellverlust in Stammganglien und Thalamusextrapyramidal-motorische Symptome („Parkinson-Syndrom“)
ThalliumIndustrie, Insektizide, RattengiftIngestion, Inhalation, Resorption durch die HautStörung des RiboflavinstoffwechselsNeuronopathie mit Waller-Degeneration und neurogener MuskelatrophieBewusstseinsstörungen, epileptische Anfälle, Parästhesien, Muskelatrophie
Plötzlicher Alkoholentzug kann ein potenziell letales Alkoholdelir mit Tremor, Halluzinationen, Desorientiertheit und epileptischen Krampfanfällen auslösen, führt jedoch ebenfallsHirnödem:Alkoholabusus in der Regel nicht zu einer substanziellen Hirnschädigung.
Großhirnwindungsatrophie
DefinitionHäufige (60–90%) Atrophie von Großhirnkortex und Marklager mit konsekutivem Hydrocephalus internus e vacuo.

Pathogenese

Die Ätiopathogenese ist ungeklärt. Experimentell wurde eine Störung des Proteinmetabolismus (Proteinsynthese und degradation) nachgewiesen.

Morphologie

Makroskopisch findet man eine Atrophie von Großhirnkortex und Marklager mit ausgeprägtem Hydrocephalus internus e vacuo.

Histologisch ist meist keine numerische Reduktion von Ganglienzellen, hingegen ist ein Substanzverlust des Neuropils mit Reduktion von Dendriten und Abnahme synaptischer Verknüpfungen nachweisbar.

Kleinhirnwindungsatrophie
DefinitionRelativ häufige Kleinhirnatrophie, akzentuiert im oberen Großhirnatrophie:AlkoholabususAlkoholabusus:GroßhirnatrophieKleinhirnwurm.

Pathogenese

Die Ätiopathogenese ist ebenfalls ungeklärt. Es wird ein direkter toxischer Effekt von Ethanol, aber auch eine nutritiv-metabolische Schädigung diskutiert.

Morphologie

Makroskopisch ist eine ausgeprägte Atrophie der Foliae in rostralen Abschnitten des Vermis cerebelli, in geringerer Ausprägung auch im Bereich der oberen Kleinhirnhemisphären nachweisbar (Abb. 8.38).

Histologisch liegt eine Degeneration von Purkinje- und Körnerzellen mit reaktiver Proliferation der Bergmann-Glia vor. Tierexperimentell wurde eine ausgeprägte Reduktion axo-dendritischer Synapsen nachgewiesen.

Wernicke-Enzephalopathie
Syn.: Wernicke-Korsakow-Syndrom
DefinitionIn der Regel mit chronischem Kleinhirnatrophie:AlkoholabususAlkoholabusus:KleinhirnatrophieAlkoholabusus assoziierte ZNS-Schädigung, die durch einen Vitamin-B1-Mangel verursacht wird.

Pathogenese

Ursache der Wernicke-Enzephalopathie ist eine B1-Hypovitaminose (Thiaminmangel). Thiamin ist ein essenzieller Kofaktor für Enzyme des Intermediärstoffwechsels (Pyruvatdehydrogenase, Ketoglutaratdehydrogenase, Transketolase). Bei Thiaminmangel kommt es zur Beeinträchtigung des Energiestoffwechsels.

Morphologie

Da im Gehirn die Corpora mammillaria über die höchste Transketolaseaktivität verfügen, sind sie immer betroffen, andere Lokalisationen dagegen weniger konstant (Umgebung des III. Ventrikels, mediodorsale Thalamuskerne, Corpora geniculata, Umgebung des Aquädukts und Boden des IV. Ventrikels).

Makroskopisch liegt bei akutem Verlauf eine rötlich-bräunliche Verfärbung dieser Hirnregionen vor, meist mit multiplen petechialen Einblutungen (Abb. 8.39). Bei chronischer Wernicke-Enzephalopathie entsteht eine Atrophie der Corpora mammillaria mit kompensatorischem Hydrozephalus des III. Ventrikels.

Histologisch lässt sich nur ein diskreter Ganglienzellverlust nachweisen. Bei akutem Verlauf finden sich petechiale Einblutungen, bei chronischem Verlauf eine ausgeprägte Glia- und Gefäßproliferation mit Siderophagen und unterschiedlich ausgeprägter spongiöser Auflockerung des Neuropils.

Zentrale pontine Myelinolyse
DefinitionMeist beidseits Wernicke-Enzephalopathiesymmetrische Alkoholabusus:Wernicke-EnzephalopathieDemyelinisierung im Hirnstamm als Folge einerWernicke-Korsakow-Syndrom Störung des Elektrolytstoffwechsels (rasch einsetzende Hyponatriämie, „Thiamin:Wernicke-EnzephalopathieÜberwässerung“).

Pathogenese

Es handelt sich meist um eine iatrogene Schädigung der Oligodendroglia und des Myelins bei Elektrolytstörungen, insbesondere bei ausgeprägter Hyponatriämie, bei zu raschem Volumenmangelausgleich oder Überkorrektur. Seltener liegt eine Hypernatriämie oder eine Hypo- bzw. Hyperkaliämie vor. Etwa zwei Drittel der Fälle treten bei chronischem Alkoholabusus auf, weitere auslösende Erkrankungen sind Nieren- und Lebererkrankungen, Infektionskrankheiten, Heroinintoxikation und schweres Erbrechen. Pathogenetisch diskutiert wird eine durch die Elektrolytentgleisung ausgelöste Permeabilitätsstörung der Blut-Hirn-Schranke mit Hirnödem, insbesondere in Hirnregionen mit einem dichten Netzwerk von longitudinalen und transversalen Bahnsystemen.

Morphologie

Regelmäßig betroffen sind zentrale Abschnitte der Brückenformation, die rostral bis in das Mittelhirn und kaudal bis zum pontomedullären Übergang reichen können (Abb. 8.40). Seltener ist eine multilokuläre Manifestation mit extrapontinen Läsionen in Hypothalamus, Thalamus, Fornix, Kleinhirn- oder Großhirnmarklager.

Histologisch findet man eine Demyelinisierung mit Ansammlung von Lipophagen bei weitgehend intakten Neuronen und Axonen, in ausgeprägten Fällen auch ein Verlust von Oligodendroglia, Axondegenerate, eine reaktive Astrogliaproliferation sowie gelegentliche Nekrosen.

Alkoholische Embryopathie
(Kap. 41.4.1 und Kap. 51.7Kap. 41.4.1Kap. 51.7).
DefinitionKomplexes Myelinolyse:zentrale pontineAlkoholabusus:zentrale pontine MyelinolyseFehlbildungssyndrom bei Neugeborenen Hyponatriämie:zentrale pontine Myelinolysedurch den teratogenen Effekt von Ethanol bei chronischem Abusus während der Schwangerschaft.

Pathogenese

Alkohol ist die häufigste transplazentare intrauterine Noxe. Die Blut-Plazenta-Schranke ist für Ethanol permeabel. Zudem ist die Aktivität der Alkoholdehydrogenase während der Embryonalperiode noch sehr niedrig und das embryonale ZNS dadurch besonders vulnerabel.

Morphologie

Im ZNS bestehen typischerweise eine Mikrozephalie mit kraniofazialer Dysmorphie, Migrationsstörungen von Neuroblasten mit Heterotopien und dysrhaphische Störungen unterschiedlichen Schweregrades. Außerdem liegt in der Regel eine generelle Wachstumsretardierung vor, seltener auch Fehlbildungen an Skelett, Herz, Urogenitalsystem und Muskulatur.

Zytostatika

Die folgenden Demyelinisierung:zentrale pontine MyelinolyseAusführungen beziehen sich ausschließlich auf primär neurotoxische Wirkungen von Embryopathie:alkoholischeAlkoholabusus:EmbryopathieZytostatika.
Methotrexat
Methotrexat (MTX) ist ein Folsäureantagonist, der häufig in KombinationZytostatika:Neurotoxizität mit anderen Zytostatika oder mit einer Strahlentherapie bei malignen Tumorerkrankungen eingesetzt wird, insbesondere bei Leukämien mit ZNS-Manifestation.
Neurotoxizität:ZytostatikaMethotrexat hemmt die DNA-Synthese durch Inaktivierung (Bindung) der Dihydrofolat-Reduktase, eines Enzyms, das die Umwandlung von Folinsäure in die biologisch wirksame Folsäure katalysiert. Methotrexat Methotrexat:Neurotoxizitätverfügt nur über eine geringe Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität, Neurotoxizität:Methotrexatsodass Schweregrad, Art und Lokalisation des neurotoxischen Effekts mit der Applikationsroute und dauer variieren.
Akute Enzephalo-Myelo-Radikulopathie
ÄtiologieFolge einer repetitiven intrathekalen Methotrexatgabe.

Morphologie

In oberflächennahen Hirn- und Rückenmarkstrukturen können partielle Gewebenekrosen mit Demyelinisierung und reaktiver Astrogliaproliferation sowie eine Demyelinisierung von Spinalnervenwurzeln auftreten.

Disseminierte nekrotisierende Leukenzephalopathie

Pathogenese

Diese Erkrankung entsteht durch eine Kombination aus hochdosierter intrathekaler oder systemischer Methotrexatgabe und einer Strahlentherapie. Man nimmt an, dass die Strahlentherapie zu einer vermehrten Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke führt. Daraus ergibt sich eine progrediente irreversible Hirnschädigung.

Morphologie

Charakteristisch sind solitäre oder multiple, teils konfluierende Koagulationsnekrosen mit petechialen Hämorrhagien in der Randzone. Bevorzugte Lokalisation ist die weiße Substanz der Großhirnhemisphären (Centrum semiovale). In schweren Fällen treten die Läsionen beidseits symmetrisch auf (Abb. 8.41).

Histologisch bestehen die Läsionen aus einer Koagulationsnekrose mit randständiger Demyelinisierung, Akkumulation von Lipophagen, Vakuolisierung des Neuropils, reaktiver Astrogliaproliferation und Verkalkungen des regressiv veränderten Hirngewebes. Gelegentlich kann eine nekrotisierende Angiopathie nachgewiesen werden.

Vinca-Alkaloide
Vincristin und Vinblastin werden vorwiegend zur Behandlung maligner Lymphome und Enzephalo-Myelo-Radikulopathie:MethotrexatLeukämien eingesetzt. Als Leukenzephalopathie:disseminierte nekrotisierendeSpindelinhibitoren in der Metaphase des Zellzyklus wirken sie antineoplastisch. IhreKoagulationsnekrose:Leukenzephalopathie bei Methotrexat neurotoxische Wirkung beruht auf ihrem Eingriff in die Polymerisation und Stabilität Methotrexat:Leukenzephalopathieder Mikrotubuli. Es kommt zur Hemmung des Axoplasmatransports und zur neuronalen Axondegeneration.
Cisplatin
Die antineoplastische Wirkung von Cisplatin Vinca-Alkaloide:Neurotoxizitätberuht auf einer irreversiblen Inhibition der DNA-Synthese mit „Neurotoxizität:Vinca-Alkaloideintra- und interstrand-crosslinking“ und einer reversiblen Inhibition der RNA- und Proteinsynthese. Cisplatin hat einen selektiven toxischen Effekt auf Spinalganglienzellen, was wahrscheinlich auf deren Gefäßversorgung durch fenestrierte Kapillaren zurückzuführen ist. Die ZNS-Toxizität von Cisplatin ist sehr gering, da es die Blut-Hirn-Schranke Cisplatin:Neurotoxizitätkaum zu passieren vermag.
Radiogene Schädigung des ZNS
Ionisierende Neurotoxizität:CisplatinStrahlen führen zu morphologisch nachweisbaren molekularen Schädigungen des Gehirns und/oder des Rückenmarks. Der Mechanismus der Schädigung im ZNS ist zelltypenspezifisch. So besitzt die weiße Substanz eine größere Radiosensitivität als die graue Substanz. Neuronen gehören zu den relativ strahlenresistenten Zellpopulationen. Werden diese irreversibel geschädigt, kommt es zum Zelltod mit Kernpyknose Strahlen:ionisierendeund Chromatinverklumpung. Die Neurotoxizität:ionisierende StrahlenNeuroglia – Oligodendroglia mehr als Astroglia –, insbesondere aber die Endothelien sind vulnerabel, da es sich um proliferationsfähige Zellen handelt.
Die radiogene Schädigung kann zu Mutationen, zum Zelltod in der nächsten Mitosephase, selten zur malignen Transformation führen. Mehrkernige Zellen (insbesondere Astroglia) entstehen durch eine Destruktion des Spindelapparats bei intakter DNA-Synthese. Die zytoplasmatische Schädigung wird auf eine Entstehung freier Radikale durch ionisierende Strahlung mit einer Inaktivierung von Enzymen, eine Labilisierung der Lysosomenmembran und die nachfolgende Proteolyse zurückgeführt.
Wichtige Faktoren für das Entstehen einer Strahlenschädigung sind der Reifungsgrad des Gehirns (Alter des Patienten), die Art der Strahlung, die Gesamtdosis, das bestrahlte Gewebevolumen und die Einzeldosis (Fraktionierung). Das Risiko für eine radiogene Schädigung von ZNS-Strukturen des erwachsenen Gehirns beginnt bei einer Gesamtdosis von über ca. 50 Gy und bei Einzeldosen (bei konventioneller Fraktionierung) von über 2 Gy.
Alternativ zur perkutanen Bestrahlung kommt heute bei durch stereotaktische Biopsie gesicherten Hirntumoren eine lokale (interstitielle) Bestrahlung durch Implantation von Radionukliden (Jod125, Iridium192) in das Tumorgewebe in Betracht.
Strahlenreaktionen des ZNS lassen sich nach ihrer zeitlichen Beziehung zur Bestrahlung in 3 Phasen einteilen, von denen insbesondere die späte Spätphase zu einer persistierenden Hirnschädigung führt:
  • akute Phase (Frühreaktion): Tage bis Wochen nach Bestrahlung. Makroskopisch findet man meist nur ein reversibles Hirnödem, histologisch finden sich allenfalls unspezifische Gliazellveränderungen und diskrete perivaskuläre entzündliche Infiltrate.

  • frühe Spätphase: Wochen bis Monate nach der Strahlentherapie. Dabei kann es zu meist reversiblen Enzephalo- oder Myelopathien (selten) mit multifokaler Demyelinisierung kommen.

  • späte Spätphase: progredienter, oft letaler Verlauf.

Morphologie

Nach mehreren Monaten bis Jahren treten meist singuläre Radionekrosen auf. Besonders strahlenempfindlich sind die Großhirnhemisphären, der Hirnstamm und das Rückenmark.

Makroskopisch imponiert die radiogene Schädigung meist als raumfordernde hämorrhagische Nekrose mit Zentrum in der weißen Substanz und einem perifokalen Ödem.

Histologisch charakteristisch sind im akuten Stadium konfluierende amorphe Koagulationsnekrosen, fibrinoide Gefäßwandnekrosen mit Exsudation von Plasmaproteinen und Fibrin. Bei subakuten oder chronischen Verläufen kann es zu einer partiellen Resorption des nekrotischen Gewebes durch Makrophagen mit multiplen Pseudozysten, perifokaler Demyelinisierung und dystropher Verkalkung kommen. Die Gefäße zeigen zu diesem Zeitpunkt meist eine abnorme Endothelproliferation mit fibröser Verdickung der Gefäßwand und des periadventiziellen Gewebes. Reaktive Veränderungen (z.B. Astrogliaproliferation, Axondegeneration) in der Umgebung der radiogenen Gewebenekrose sind im Vergleich zu anderen nekrotisierenden Prozessen relativ diskret ausgeprägt.

Klinische RelevanzRadiogene Gefäßnekrosen manifestieren sich nach langer Latenz meist relativ abrupt durch eine neurologische Symptomatik, die von der Lokalisation und der intrakranialen Raumforderung geprägt ist. Differenzialdiagnostisch Radionekroseist daher die Nekrose:GehirnAbgrenzung gegenüber einem Raumforderung:radiogene ZNS-SchädigungTumorrezidiv erforderlich.
In der Regel wird nachKoagulationsnekrose:Gehirn diagnostischer Sicherung eine operative Resektion der Radionekrose durchgeführt.

Vitaminmangel

Die Folgen diverser Vitaminmangelzustände sind in Tab. 8.9 zusammengefasst (auch Kap. 47.4.3). Von klinischer Bedeutung ist insbesondere der bereits bei der alkoholtoxischen ZNS-Schädigung erwähnte Thiaminmangel.

Angeborene metabolische Enzephalopathien

Es handelt sich um eine genetisch, morphologisch und klinisch sehr heterogene Gruppe seltener Erkrankungen. Vitaminmangel:NeurotoxizitätGemeinsames ätiologisches Kennzeichen ist Neurotoxizität:Vitaminmangelein Gendefekt, der ein einziges Enzym inaktiviert („single gene disease“, Kap. 47.2).
Lysosomale Speicherkrankheiten
Obwohl alle somatischen Zellen betroffen sind, Enzephalopathie:metabolischesteht das Nervensystem meist klinisch im Vordergrund. Die Erkrankungen sind genetisch wie klinisch sehr heterogen. Neben meist tödlich verlaufenden infantilen Formen (Abb. 8.42) gibt es spätinfantile und im Erwachsenenalter auftretende Varianten, die hinsichtlich des Überlebens meist eine bessere Prognose haben. Die Stoffwechselstörung ist biochemisch und genetisch fast immer identifiziert, sodass eine pränatale Diagnostik möglich ist.
Adrenoleukodystrophien
Zu dieser Gruppe von Erkrankungen, die teils geschlechtsgebunden rezessiv (X-linked) vererbt werden, gehört auch das Zellweger-Syndrom.Speicherkrankheit:lysosomale
Ursache ist eine peroxisomale Stoffwechselstörung: Der Abbau langkettiger Fettsäuren ist gestört. Bei den klinisch unauffälligen weiblichen Überträgern der Erkrankung lassen sich langkettige Fettsäuren pränatal in Amnionzellen nachweisen.
Die morphologischen Veränderungen sind akzentuiert im ZNS und in der Nebennierenrinde. Das AdrenoleukodystrophieGehirn zeigt eine Demyelinisierung der weißen Substanz bei weitgehender Erhaltung der subkortikalen Bahnen. Sekundär kommt es zu einer Degeneration der kortikospinalen Bahnen.
Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
Bei der Phenylketonurie mit laborchemisch nachweisbarer Hyperphenylalaninämie kann das ZNS in Form einer Mikrozephalie betroffen sein. Histologisch liegen Spongiosierung, Gliose und verzögerte Myelinisierung vor.Zellweger-Syndrom
Bei der Ahornsirup-Erkrankung, benannt nach dem charakteristischen Uringeruch, liegt eine Störung im Stoffwechsel langkettiger Aminosäuren vor. Aminosäurenstoffwechsel:ZNS-SchädigungMorphologisch beobachtet man in schweren Fällen eine Spongiosierung der weißen Substanz des Phenylketonurie:ZNS-SchädigungGehirns.

Erworbene metabolische Enzephalopathien

Hepatische Enzephalopathie
Kap. 33.8.3.
Nephrogene Enzephalopathie
Syn.: renale Enzephalopathie
DefinitionVariable Funktionsstörungen des Ahornsirup-Erkrankung:ZNS-SchädigungGehirns bei dekompensierter Niereninsuffizienz (Urämie).Enzephalopathie:metabolische

Pathogenese

Retention multipler, potenziell neurotoxischer harnpflichtiger Substanzen im Blut. Vor allem der Anstieg des Harnstoffspiegels im Serum korreliert relativ gut mit der klinischen Symptomatik. Aber auch eine Retention von Kreatinin, Harnsäure und anderen organischen und anorganischen Substanzen mit Azidose sowie ein Hyperparathyreoidismus können pathogenetisch eine Rolle spielen. Die klinische Symptomatik der nephrogenen Enzephalopathie ist nach Hämodialyse reversibel. Dies spricht für eine niedermolekulare Komponente als hauptsächlichem pathogenetischem Faktor.

Morphologie

Ein Hirnödem ist makroskopisch meist die einzig nachweisbare Veränderung bei nephrogener Enzephalopathie.

Darüber hinaus sollen histologisch fakultativ fokale, perivaskulär akzentuierte Demyelinisierungsherde oder Ganglienzellnekrosen erkennbar sein. Die meisten, möglicherweise alle morphologischen Befunde werden allerdings als Komplikationen von Begleiterkrankungen angesehen (Hypertonie, Diabetes mellitus, Entgleisung des Säure-Basen- und Elektrolytstoffwechsels).

Dialyse-Enzephalopathie
Syn.: Dialyse-Demenz
DefinitionChronisch progrediente EnzephalopathieEnzephalopathie:nephrogene Enzephalopathie:renalemit Demenz Harnstoff:nephrogene Enzephalopathieals Endstadium Kreatinin:nephrogene Enzephalopathieund hoher Letalität bei Hyperparathyreoidismus:nephrogene EnzephalopathieHarnsäure:nephrogene Enzephalopathiechronischer Dialysebehandlung.

Pathogenese

Die Dialyse-Enzephalopathie – bei Nachweis eines erhöhten Aluminiumspiegels im Plasma und Aluminiumablagerungen im Hirngewebe – wird in erster Linie auf eine Aluminiumintoxikation des Gehirns durch aluminiumhaltige Dialyseflüssigkeiten oder Medikamente (Antazida) zurückgeführt. Es ist jedoch unklar, ob es sich bei der Aluminiumintoxikation wirklich um den kausalpathogenetischen Faktor oder lediglich um ein Epiphänomen der Hämodialyse handelt. Seit der Verwendung aluminiumfreier Dialysate hat die Inzidenz der Dialyse-Enzephalopathie jedenfalls stark abgenommen. Im Initialstadium ist die Dialyse-Enzephalopathie nach einer Nierentransplantation potenziell reversibel.

Morphologie

Die morphologischen Befunde sind diskret. Neben einer initialen Mikrogliareaktion können unspezifische und inkonstante Ganglienzellnekrosen und eine Vakuolisierung (Spongiosierung) des Neuropils im Großhirnkortex vorkommen.

Hirnödem:nephrogene EnzephalopathieKlinische RelevanzDie im Vergleich zu den diskreten morphologischen Befunden Demyelinisierung:nephrogene Enzephalopathieausgeprägte klinische Symptomatik tritt bei Dialyse-Enzephalopathiechronischer Hämodialyse (nach 2–7 Jahren) auf. DieEnzephalopathie:Dialyse Symptome bestehen zunächst aus Desorientiertheit und Verwirrtheit, Dialyse-DemenzGedächtnisstörungen und/oder einer exogenen Psychose, einer charakteristischen Dyspraxie und Dysphasie, Myoklonien und zerebralen Krampfanfällen. Im Endstadium besteht eine hochgradige DemenzAluminiumin:Dialyse-Enzephalopathie.

Neurodegenerative Erkrankungen

Der Begriff „neurodegenerative Erkrankungen“ fasst eine Gruppe von Krankheiten zusammen, denen ein fortschreitender Untergang von Neuronenpopulationen im ZNS gemeinsam ist. Einige dieser Erkrankungen sind hereditär, andere treten sporadisch auf.
In der Mehrzahl sind Patienten in höherem Lebensalter (z.B. Morbus Alzheimer), jedoch teilweise auch bereits in jüngerem Erwachsenenalter betroffen (z.B. Chorea Huntington). Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson gehören zu den häufigsten neurologischen Krankheiten überhaupt (Abb. 8.43).
Bei einigen Erkrankung:neurodegenerativeneurodegenerativen Erkrankungen, z.B. bei Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson, zeigen die betroffenen Neuronen charakteristische histologische Schädigungsmuster, bei anderen dagegen fällt lediglich eine zahlenmäßige Reduktion von Nervenzellen in den Zielregionen auf. Vielfach tritt im weiteren Verlauf eine Atrophie betroffener Gehirnareale bzw. funktioneller Systeme auf.
Nach dem Verteilungsmuster der von der Neurodegeneration betroffenen Neuronen unterscheidet man eine diffuse, generalisierte Atrophie (z.B. Morbus Alzheimer) von Systematrophien, die in der Regel lediglich ein funktionelles System betreffen (z.B. Morbus Parkinson). Gelegentlich werden als 3. Gruppe Multisystematrophien abgegrenzt, die mehrere funktionelle Neuronensysteme gleichzeitig befallen (z.B. olivopontozerebellare Atrophie).
Atrophie:GehirnDa für den Morbus Alzheimer und zahlreiche andere neurodegenerative Erkrankungen derzeit keine kausalen Behandlungsverfahren zur Verfügung stehen, werfen sie nicht nur erhebliche medizinische, sondern auch sozioökonomische Probleme aufSystematrophie.

Altersveränderungen des Gehirns

Zentralnervöse Neuronen verfügen als postmitotische Zellen über kein Regenerationspotenzial. Mit zunehmendem Lebensalter tritt ein Multisystematrophielangsam fortschreitender Verlust von Ganglienzellen auf, der sich im höheren Alter als Gehirnatrophie manifestiert. Das Ausmaß dieser Atrophie ist interindividuell sehr variabel. Die im Rahmen physiologischer Alterungsprozesse auftretende Gehirnatrophie führt jedoch nicht zu einer signifikanten Beeinträchtigung der zerebralen Leistungsfähigkeit. Neben einer Zunahme von nicht metabolisierbarem Lipofuszinpigment im PerikaryonGehirn:Altersveränderung von Ganglienzellen treten jenseits des 65. Lebensjahres in geringer Zahl auch alzheimertypische Zytoskelettveränderungen und neuritische Plaques in der Großhirnrinde auf. Ihr Ausmaß beim physiologischen Alterungsprozess ist jedoch gering und funktionell nicht bedeutsam.

Morbus Alzheimer

Syn.: Alzheimer's disease
Klinisch führt der Morbus Alzheimer zu einer schweren Beeinträchtigung der kognitiven Gehirnleistungen mit Ausbildung einer Demenz. Histologisch treten ausgeprägte Alzheimer-Zytoskelettveränderungen und neuritische Plaques in der Großhirnrinde sowie Erkrankung:neurodegenerativeAmyloidablagerungen in zerebralen Gefäßen auf.
EpidemiologieDer Morbus Morbus:AlzheimerAlzheimer ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung, die sich überwiegend im höheren Lebensalter manifestiert und von der 5–10% aller Menschen jenseits Alzheimer-Krankheitdes 65. Lebensjahres betroffen sind. Die Prävalenz liegt bei etwa 1% der gesamten Bevölkerung, aber bei über 30% der über 80-Jährigen. DasZytoskelett:Morbus Alzheimer zur Aggregation (Verklumpung) neigende Aβ-Peptid ist der Hauptbestandteil der Ablagerungen in den Gefäßwänden von Alzheimer-Patienten und von Patienten mit Trisomie 21. Vor mehr als 20 Jahren wurde erkannt, dass Aβ ebenfalls den Hauptbestandteil der senilen (neuritischen) Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten ist.
Kurze Zeit später wurde das Gen identifiziert, das für das β-Amyloid-Vorläuferprotein (β-Amyloid Precursor Protein, APP) codiert. APP ist ein großes Transmembran-Protein, das von vielen Zelltypen gebildet wird; Aβ entspricht A<03B2>-Peptideinem kleinen transmembranösen Fragment von APP (Abb. 8.44). Die Lage des APP-Gens auf Chromosom 21, zusammen mit der Erkenntnis, dass eine Trisomie des Chromosoms 21 (Down-Syndrom) unweigerlich zu einem Morbus Alzheimer führt, <03B2>-Amyloid:Vorläuferproteinließ erahnen, dass die Akkumulation von APP (Amyloid Precursor Protein)Aβ wichtig für die Pathogenese des Morbus Amyloid Precursor ProteinAlzheimer ist.

Pathogenese

Die Amyloidkaskade-Hypothese besagt, dass die Akkumulation von Aβ im Gehirn das primäre pathogenetische Ereignis ist. Alle übrigen Manifestationen der Erkrankung, einschließlich der Bildung neurofibrillärer Tangles ist das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen der Produktion und dem Abbau von Aβ.

Ist diese Hypothese richtig, würde man erwarten, dass andere genetische, epigenetische oder Umweltfaktoren, welche die Ablagerung von Aβ favorisieren, ebenfalls Prädispositionsfaktoren für die Erkrankung sind. Behandlungen, welche die Ablagerung verhindern, würden demnach einen rationalen Ansatz zur Therapie darstellen. Das einzige derzeit bekannte Gen, das eindeutig ein erhöhtes Risiko für Morbus Alzheimer des höheren Alters darstellt, ist das ε4-Allel des Apolipoproteins E.

Morphologie

Bei Morbus Alzheimer im fortgeschrittenen Stadium entwickelt sich eine ausgeprägte kortikale Gehirnatrophie, welche die gesamte Großhirnrinde betreffen kann. In früheren Stadien der Erkrankung kann diese Atrophie jedoch fehlen (Abb. 8.46a).

Der mikroskopische Befund ist durch die Trias von Alzheimer-Fibrillen-Veränderungen im Zytoskelett betroffener Ganglienzellen, neuritischen Plaques im Neuropil und Amyloidablagerungen in kleinen zerebralen und leptomeningealen Arterien (kongophile Angiopathie) gekennzeichnet.

Bei den Alzheimer-Zytoskelettveränderungen („neurofibrilläre tangles“) handelt es sich um Zytoskelettaggregate im Perikaryon von Neuronen, die als Hauptbestandteile periodisch gedrehte Neurofilamente enthalten (Abb. 8.45).

Neuritische (senile) Plaques sind konzentrische Ablagerungen im Neuropil, die aus einem zentralen Amyloidkern und einem peripheren Kranz aus degenerierenden Neuriten und Astrozytenfortsätzen bestehen (Abb. 8.45). Plaques und Fibrillenveränderungen sind im Hippocampus und im angrenzenden Temporallappen am stärksten ausgeprägt. Im weiteren Verlauf kann jedoch die gesamte Großhirnrinde einbezogen werden. Beim Morbus Alzheimer treten die Plaques mit einer Dichte von über 15 Läsionen pro mm2 Kortex auf. Frühveränderungen können mit Antikörpern gegen das Aβ-Peptid (Plaques) und das Tau-Protein („tangles“) nachgewiesen werden.

Bei einem hohen Prozentsatz von Patienten mit Morbus Alzheimer findet man Aβ-Ablagerungen in kleinen leptomeningealen und kortikalen Gehirngefäßen. Diese Läsion wird als kongophile Angiopathie bezeichnet. Sie lässt sich durch eine Kongorot-Färbung oder immunhistochemisch mit Antikörpern gegen Aβ darstellen.

Granulovakuoläre oder stäbchenförmige Einschlüsse (granulovakuoläre Degeneration, Hirano-Körperchen) treten bei zahlreichen Patienten in Pyramidenzellen des Hippocampus auf, sind jedoch nicht spezifisch mit dem Morbus Alzheimer assoziiert.

Molekularpathologie

Obwohl die meisten Alzheimer-Patienten betagt sind, gibt es Patienten mittleren Alters, bei denen der Morbus Alzheimer als eine autosomal dominant vererbte Erkrankung auftritt. 3 Gene wurden für diese Form der Erkrankung verantwortlich gemacht: das APP-Gen und die 2 Präsenilin-Gene (PS1 und PS2), die wesentlich an der Entstehung des Aβ-Peptids beteiligt sind.

Verschiedene Mutationen im APP-Gen führen zu einer hereditären zerebralen kongophilen Angiopathie, also zu einer Prädisposition zu Hirnblutungen mit Gefäßamyloidose. Diese Mutationen verursachen eine abnorme Bildung und Ablagerung von Aβ in den kleineren Hirngefäßen. APP wird von 3 Klassen von Proteasen verarbeitet, die als α-, β- und γ-Sekretasen bezeichnet werden. Während die α-Sekretase in der Mitte des potenziellen Aβ-Peptids schneidet und dessen Bildung verhindert, führt die sequenzielle Spaltung durch β- und γ-Sekretase zur Freisetzung des Aβ-Peptids (Abb. 8.44).

Der Stoffwechsel von APP erzeugt eine Vielzahl verschieden langer Aβ-Peptide, aber vorrangig ein 40 Aminosäuren langes Peptid (Aβ1–40) und eine kleinere Menge eines 42 Aminosäuren langen Peptids (Aβ1–42). Letztere Form des Peptids neigt besonders stark dazu, Amyloidablagerungen zu verursachen. Einen Morbus Alzheimer verursachende Mutationen verändern den Stoffwechsel von APP so, dass stärker amyloidogene Formen von Aβ (vor allem Aβ1–42) produziert werden. Präseniline bilden zusammen mit weiteren Proteinen (Nicastrin, Aph1 und Pen-2) die aktive γ-Sekretase, eines der Enzyme, welche APP zu Aβ verarbeiten. Mutationen im Präsenilin-Gen führen zur bevorzugten Bildung des besonders gefährlichen Aβ1–42 und zur reduzierten Bildung des weniger toxischen Aβ1–40.

Die Verfügbarkeit transgener Mäuse, die eine Plaque-Pathologie entwickeln, hat beeindruckende Fortschritte auf dem Gebiet der Pathogenese und auch der Therapie des Morbus Alzheimer ermöglicht. Einer der wichtigsten Befunde der letzten Jahre ist, dass die Immunisierung dieser transgenen Mäuse mit einem Aβ-Peptid zu einer Verringerung der Veränderungen und zu einer besseren Erhaltung der höheren Hirnfunktionen führt. Eine auf Aβ ausgerichtete Therapie könnte also klinisch erfolgreich sein.

Frontotemporale Demenz

DefinitionDies ist ein Sammelbegriff für eine Vielzahl von Erkrankungen, die Down-Syndrom:Alzheimer-Krankheitklinisch durch ein Apolipoprotein E:Alzheimer-KrankheitAmyloidkaskade-Hypothesedemenzielles SyndromAngiopathie:kongophile mit Tau-ProteinPlaques:senileVerhaltensauffälligkeitenAlzheimer-Zytoskelettveränderung gekennzeichnet sind. Neuropathologisch werden sie den frontotemporalen lobären APP-GenDegenerationen (FTLD) zugeordnet.Erkrankung:neurodegenerative Zu diesemPräsenilin-Gen Formenkreis gehören:
  • FTLD mit Ablagerungen des Tau-Proteins (<03B3>-Sekretase:Morbus AlzheimerMorbus Pick, progressive supranukleäre Parese, Demenz:frontotemporalekortikobasale Degeneration, FTLD mit Mutationen im Tau-Gen)

  • FTLD mit Ablagerungen des TAR-DNA-bindenden (TDP43)-Proteins

  • FTLD mit Ubiquitin-Einschlüssen

Allen Erkrankungen ist eine Atrophie des frontalen FTLD (frontotemporale lobäre Degeneration)oder des temporalen Kortex gemeinsam.

Pathogenese

Bei einem Großteil der frontotemporalen Demenzen handelt es sich um „Tauopathien“. Es kommt zu einer pathologischen Ablagerung des Tau-Proteins. Bei vielen Patienten führen Intron-Mutationen im Tau-Gen zu einer abnormen Prozessierung der Tau-mRNA und zur Bildung von neuronalen Tau-Aggregaten. Im Gegensatz zum Morbus Alzheimer kommt es bei der frontotemporalen Demenz aber zu keiner übermäßigen Ablagerung von β-Amyloid.

Morphologie

Makroskopisch fällt v.a. eine Atrophie der frontotemporalen Großhirnrinde auf (Abb. 13.1b).

Mikroskopisch erkennt man im betroffenen Kortex pathologische Proteinablagrungen (z.B. des Tau-oder TDP43-Proteins) innerhalb von Gliazellen und Neuronen. Für den Morbus Pick sind intraneuronale, eosinophile, versilberbare, runde Einschlusskörper (Pick-Körperchen) pathognomonisch. Eshandelt sich um Ansammlungen von Tau-Protein, α-Synuclein und Ubiquitin.

Degeneration:frontotemporale lobäreKlinische RelevanzMit einer Prävalenz von 3,4 ist die frontotemporale Demenz nach dem Morbus Alzheimer und der diffusen Lewy-Parese:progressive supranukleäreDegeneration:kortikobasaleKörperchen-TauopathieErkrankung die Tau-Protein:frontotemporale Demenzdritthäufigste genetisch determinierte Demenzerkrankung. In Intron-Mutation:frontotemporale Demenzder ersten Phase der Krankheit steht ein Atrophie:GehirnFrontallappensyndrom im Vordergrund. Im <03B2>-Amyloid:frontotemporale Demenzweiteren Verlauf ist jedoch eine sichere klinische Abgrenzung gegen Morbus Alzheimer schwierig. Als nichtinvasiver diagnostischer Test gilt die Sequenzierung des Tau-Gens, einschließlich der nicht Pick-Körperchencodierenden intronischen Sequenzen.
KomplikationenWie Morbus <03B1>-Synuclein:Pick-KörperchenAlzheimer führt auch die frontotemporale Demenz nach mehrjährigem Verlauf zu einem schweren Demenzsyndrom, ist jedoch primär nicht lebensbedrohlich. Die Patienten versterben an Komplikationen einer langjährigen Pflegebedürftigkeit (z.B. Bronchopneumonie oder Lungenembolie).

Chorea Huntington

DefinitionDie Chorea Huntington ist eine autosomal dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, die sich im jüngeren und mittleren Erwachsenenalter manifestiert und klinisch durch choreatische Bewegungsstörungen, eine progrediente Demenz und neuropsychiatrische Symptome gekennzeichnet ist. Die Erkrankung befällt primär kleine Interneuronen im Nucleus caudatus, Erkrankung:neurodegenerativebezieht im weiteren Verlauf jedoch auch den frontalen und temporalen Kortex sowie weitere Chorea:Huntingtonextrapyramidale Kerngebiete ein.

Pathogenese

Die Chorea Huntington folgt einem autosomal dominanten Erbgang mit hoher Penetranz. Bei dem betroffenen Genprodukt handelt es sich um Huntingtin, ein in zahlreichen Geweben exprimiertes Protein mit noch unklarer Funktion.

Morphologie

Makroskopisch sind in der Regel die Veränderungen des Corpus striatum besonders eindrucksvoll. Durch die ausgeprägte Atrophie und Schrumpfung des Nucleus caudatus kommt es zu einer charakteristischen konvexen Erweiterung der Seitenventrikel (Abb. 8.47). In fortgeschrittenen Stadien kann eine kortikale Atrophie mit Befall der Frontal- und Temporallappen auftreten.

Intranukleäre Einschlüsse in den Neuronen des Nucleus caudatus bestehen aus ausgefallenem Polyglutamin-Protein. Die Chorea Huntington führt zu einem ausgedehnten Verlust von Interneuronen im Nucleus caudatus. Putamen und Pallidumsind häufig nur in geringem Ausmaß betroffen. In fortgeschrittenen Stadien lässt sich auch eine Reduktion der Ganglienzelldichte im frontalen und temporalen Kortex sowie in thalamischen Kerngebieten nachweisen. Die betroffenen Areale entwickeln eine ausgeprägte reaktive Astrogliose. Neurochemisch sind insbesondere GABA- und cholinerge Neuronen betroffen, es kommt jedoch auch zu einer Verminderung von Enkephalin und Substanz P im Corpus striatum.

Molekularpathologie

Innerhalb des Gens, das Huntingtin codiert, wurde eine umschriebene Domäne nachgewiesen, die aus sich wiederholenden Motiven der Sequenz CAG zusammengesetzt ist. Die Zahl dieser repetitiven CAG-Motive liegt beim Gesunden zwischen 11 und 35 Kopien. Bei allen bislang untersuchten Patienten mit Chorea Huntington ist sie signifikant erhöht und kann bei über 100 Kopien liegen. CAG codiert für die Aminosäure Glutamin. Dies führt dazu, dass das entsprechende Protein um eine Polyglutamin-Strecke verlängert wird. Die verlängerte Polyglutamin-Strecke führt dazu, dass Huntingtin aggregiert und ausfällt. Aggregiertes Huntingtin lagert sich im Zellkern sowie im Zytoplsma ab und führt zu einer gestörten Homöostase innerhalb der Zelle.

Der exakte Mechanismus dieser Trinukleotidexpansion ist noch unbekannt. Ihr Nachweis erlaubt jedoch bereits pränatal eine sichere molekulargenetische Identifizierung von Genträgern (Tab. 8.10). Je höher die Trinukleotidkopienzahl, desto früher manifestiert sich die Erkrankung (Antizipation).

Morbus Parkinson

Corpus:striatumSyn.: Parkinson's Nucleus:caudatusdisease
DefinitionDer Morbus Parkinson ist das klassische Beispiel einer Systemdegeneration des ZNS. Demenz:Chorea HuntingtonDie Erkrankung betrifft dasHuntingtin nigrostriatale extrapyramidale System und beruht auf einem progredienten Verlust pigmentierter dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra des Mittelhirns und im LocusCAG-Motiv:Chorea Huntington coeruleus. Diese Veränderungen führen zu einerErkrankung:neurodegenerative Trinukleotidexpansion:Chorea Huntingtoncharakteristischen Trias extrapyramidaler Bewegungsstörungen mit Akinesie, Rigor und Ruhetremor.

Pathogenese

Der Morbus Parkinson tritt als sporadische als auch auch als genetisch bedingte Erkrankung auf. Die Pathogenese ist noch nicht aufgeklärt. Für sporadische und genetisch bedingte Formen sind aller Wahrscheinlichkeit unterschiedliche Mechanismen verantwortlich, welche alle in die gleiche Endstrecke münden, eine Beeinträchtigung des nigrostriatalen extrapyramidalen Systems.

Genetischer Morbus Parkinson kommt als autosomal dominante (meist Mutationen im α-Synuclein-, „Leucine-rich-repeat-kinase-2“-Gen) oder autosomal rezessive (meist Mutationen im Parkin-Gen) Erkrankung auf. In letzterem Fall sind die von Ubiquitin vermittleten Prozesse wie z.B. der Proteinnabau auch von α-Synuclein gestört. Da α-Synuclein den Hauptbestandteil der Lewy-Körperchen auch beim sporadischen Morbus Parkinson darstellt, können hiermit Rückschlüsse auch die Pathogenese bei des sporadischen Morbus Parkinson angenommen werden.

Morphologie

Substantia:nigra

Durch den fortschreitenden Verlust pigmentierter dopaminerger Neuronen der Substantia nigra kommt es zu einer Abblassung und Depigmentierung der Substantia nigra, die makroskopisch sichtbar wird (Abb. 8.48). Bei Patienten mit einem Parkinson-Demenz-Komplex kann eine signifikante kortikale Atrophie vorliegen.

Mikroskopisch bestehen ein erheblicher Ausfall melaninhaltiger Neuronen in der Substantia nigra, extrazelluläres Pigment aus degenerierten Ganglienzellen und konzentrische neuronale Einschlusskörper. Diese werden als Lewy-Körperchen bezeichnet und sind für den Morbus Parkinson charakteristisch. Sie bestehen vorwiegend aus dem Protein α-Synuclein. Als Reaktion auf den fortschreitenden Nervenzelluntergang tritt eine reaktive Gliose ein. Die Veränderungen sind in der Substantia nigra besonders ausgeprägt, in geringerem Ausmaß jedoch auch im Locus coeruleus und im motorischen Kern des N. vagus vorhanden.

Beim Parkinson-Demenz-Komplex entwickeln sich in der Großhirnrinde die charakteristischen mikroskopischen Zeichen eines Morbus Alzheimer mit Alzheimer-Fibrillen-Veränderungen und neuritischen Plaques.

Beim postsynaptischen Morbus Parkinson sind im Corpus striatum ausgeprägte Gefäßveränderungen und hypoxisch-ischämische Läsionen nachweisbar. Die Substantia nigra zeigt dagegen in der Regel keine signifikanten Veränderungen.

Morbus:Parkinson
Symptomatischer Parkinsonismus
Parkinson-Symptome entwickeln sich – unabhängig von der Ätiologie – stets, wenn Neuronen Atrophie:Gehirnder Substantia nigra in großer Zahl untergehen. In den <03B1>-Synuclein-GenJahren 1910–1930 Leucine-rich-repeat-kinase-2-Gentrat eine Parkin-Genepidemische, postenzephalitische Form des Parkinson-Syndroms in Zusammenhang mit der viralen Economo-Enzephalitis auf. Im Gegensatz zum Morbus Parkinson fehlen jedoch Lewy-KörperchenLewy-Körperchen. Diese Erkrankung ist in Parkinson-Demenz-Komplex<03B1>-Synuclein:Lewy-Körperchenspäteren Jahren nicht mehr beobachtet worden. Das Virus, vermutlich ein Influenzavirus, wurde nicht Parkinsonismus:symptomatischereindeutig identifiziert.
Auf der Pazifikinsel Guam ist ein kombiniertes Krankheitsbild endemisch, das sich aus einer amyotrophen Lateralsklerose (Kap. 8.8.8), einem Morbus Parkinson und einer alzheimerähnlichen Demenz zusammensetzt (ALS-Parkinson-Demenz-Komplex). Als Ursache wurde das Parkinson-Syndrom:postenzephalitischesNeurotoxin β-Methyl-Aminoalanin angeschuldigt. Auch die chronische Neuroleptikatherapie kann parkinsonoide extrapyramidale Bewegungsstörungen hervorrufen.
Economo-EnzephalitisAndere, seltene Ursachen eines nichtidiopathischen Parkinsonismus sind vaskuläre Läsionen, Abszesse sowie eine traumatische Schädigung der Substantia nigra. Differenzialdiagnostisch muss ferner ein postsynaptisches Parkinson-Syndrom abgegrenzt werden, das in der Regel von Durchblutungsstörungen und Infarkten im Corpus striatum verursacht wird. Die Substantia nigra zeigt dabei in der Regel keine signifikanten Veränderungen.
Parkinsonartige ALS-Parkinson-Demenz-Komplexextrapyramidale Symptome können ferner bei seltenen, komplexen neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. der Multisystematrophie im Vordergrund stehen.

Olivopontozerebellare Atrophie (OPCA)

DefinitionGruppe von seltenen Erkrankungen, denen klinisch eine ausgeprägte zerebellare Ataxie und morphologisch eine Degeneration und Atrophie von Pons, mittleren Kleinhirnstielen, Kleinhirnrinde und unteren Oliven gemeinsam ist.

Pathogenese

Diese Erkrankungen sind teilweise vererbt, in anderen Fällen treten sie jedoch sporadisch auf. Erhebliche Variationen im klinischen Verlauf und im Muster der betroffenen Strukturen deuten auf verschiedene Pathogenesewege hin. Ein Teil der Erkrankungen, die als OPCA imponieren, z.B. die spinozerebellaren Ataxien 1, 2 und 7, können zu den Trinukleotidexpansionskrankheiten (Kap. 8.8.4) gezählt werden.

Morphologie

Erkrankung:neurodegenerative

In ausgeprägten Fällen ist bereits makroskopisch eine Atrophie des ventralen Pons, der mittleren Kleinhirnstiele, der Kleinhirnrinde und der unteren Oliven zu erkennen.

Mikroskopisch fallen eine eindrucksvolle Degeneration und Atrophie der transversalen pontozerebellaren Bahnen und Pedunculi medii sowie eine kortikale Atrophie im Bereich der Kleinhirnhemisphären auf (Abb. 8.49). Im betroffenen Kleinhirn kommt es zu einem Verlust von Purkinje- und Körnerzellen, der in den Hemisphären stärker ausgeprägt sein kann als im Wurm. Die Atrophie der unteren Oliven mit Neuronenverlust fasst man als Folge der pontozerebellaren Degeneration auf. Bei verschiedenen Varianten der OPCA können auch Veränderungen in den Hintersträngen und spinozerebellaren Bahnen des Rückenmarks, in Hirnstammkerngebieten, in der Großhirnrinde, in den Basalganglien und in der Retina auftreten. In diesen Fällen ist eine Abgrenzung von Multisystematrophien schwierig.

Spinozerebellare Ataxie

Syn.: Morbus Friedreich
DefinitionDie Friedreich-Ataxie ist die häufigste hereditäre Ataxie. Sie manifestiert sich in der Regel im 2. Atrophie:olivopontozerebellareLebensjahrzehnt und OPCA (olivopontozerebellare Atrophie)folgt einem autosomal rezessiven Erbgang.

Pathogenese

Erkrankung:neurodegenerative

Die Erkrankung wird zum Formenkreis der Trinukleotidexpansionkrankheiten gezählt (Kap. 8.8.4). Als verantwortliches Gen wurde das FRDA-Gen auf Chromosom 9q13 identifiziert. Weist das codierte Protein (Frataxin) eine verlängerte Polyglutamin-Strecke auf, kommt es zu einem Funktionsverlust und zu einem verstärkten oxidativen Stress.

Morphologie

Das Rückenmark zeigt eine Degeneration und Atrophie der Hinterstränge, der spinozerebellaren Bahnen und in variablem Ausmaß des Tractus corticospinalis (Abb. 8.50d). Sekundär folgt eine Atrophie der oberen Kleinhirnstiele und der Kleinhirnrinde. In unterschiedlichem Maß können degenerative Veränderungen in den Kerngebieten der Hirnnerven X, XI und

XII sowie in den Kleinhirnkernen auftreten. Das periphere Nervensystem zeigt einen eindrucksvollen Verlust großer markhaltiger Axone. Am Herz findet man eine hypertrophe Kardiomyopathie mit fokaler fibromuskulärer Dysplasie sowie degenerative Veränderungen im Reizleitungssystem.

Ataxie:spinozerebellare

Degenerative Erkrankungen des motorischen Neurons

Diese GruppeKleinhirn:olivopontozerebellare Atrophie von Erkrankungen umfasst die hereditären spinalen Muskelatrophien (Kap. 10.2.1), deren wesentlichesAtaxie:spinozerebellare Merkmal eine Degeneration Morbus:Friedreichdes 2. Chromosom:9motorischen Neurons ist, und die amyotrophe Friedreich-AtaxieLateralsklerose (ALS).
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Die ALS ist eine häufige degenerative Erkrankung. Sie Erkrankung:neurodegenerativemanifestiert sich in der Regel in der 6. oder 7. Lebensdekade und ist durch eine progrediente FrataxinMuskelschwäche mit Atrophie der beteiligten Skelettmuskulatur und durch ein gleichzeitiges Auftreten von Faszikulationen, Spastik und gesteigerten Reflexen gekennzeichnet. In der Regel verläuft sie innerhalb von 2–3 Jahren tödlich. Das morphologische Charakteristikum der ALS ist der gleichzeitige Befall des 1. und 2. motorischen Neurons.

Pathogenese

Meist tritt die ALS sporadisch auf. Bei ca. 10% aller Patienten folgt sie jedoch einem autosomal dominanten Erbgang. Verantwortliche Gene sind das Gen für eine Superoxiddismutase (SOD1) sowie Gene, welche für ein DNA-bindendes Protein („transactive response DNA-binding protein“,TDP-43) und ein RNA/DNA-bindendes Protein („fused in sarcoma/translocated in liposarcom“, FUS/TLS) codieren. Auch ein Mangel an neurotrophen Faktoren wird als möglicher Pathomechanismus diskutiert.

Da die Erkrankung auch Teil des endemischen ALS-Parkinson-Demenz-Komplexes auf der Pazifikinsel Guam ist, wird nach Umweltneurotoxinen als möglichem ätiologischem Agens gesucht.

Morphologie

Der Befall des 1. motorischen Neurons manifestiert sich in einer Atrophie und Demyelinisierung des Tractus corticospinalis (Abb. 8.50a). Die Veränderungen sind in der Regel im Rückenmark und im unteren Hirnstamm besonders ausgeprägt. In späten Stadien können jedoch auch die supratentorielle Pyramidenbahn in der inneren Kapsel und der Gyrus precentralis eine Atrophie aufweisen.

Der Befall des 2. motorischen Neurons äußert sich in einem progredienten Ganglienzellverlust der motorischen Hirnnervenkerne und spinalen Vorderhörner (Abb. 8.50a). In den befallenen Neuronen können durch den gestörten Axoplasmatransport eine Chromatolyse mit aufgetriebenem Perikaryon und gelegentlich eosinophile Einschlusskörperchen (Bunina-Körperchen) auftreten. Frühzeitig kommt es in den befallenen Neuronen zur Anhäufung des Stressproteins Ubiquitin. Als Folge der ausgeprägten Degeneration des 2. motorischen Neurons kommt es zur Atrophie der Vorderwurzeln und zur ausgeprägten neurogenen Atrophie der abhängigen Skelettmuskulatur.

Epilepsie

DefinitionGruppe ätiologisch wie klinisch heterogener Erkrankungen, die Lateralsklerose, amyotrophecharakterisiert sind durch wiederkehrende Krampfanfälle (Anfälle mit ALS (amyotrophe Lateralsklerose)motorischer Komponente). Sie werden verursacht SOD1-Gendurch eine TDP-43-Genplötzliche, synchrone, FUS/TLS-Genüberschießende Entladung kortikaler Neuronen.

Ätiologie und Pathogenese

Bei zahlreichen Erkrankungen des Gehirns können Krampfanfälle auftreten. Bei den symptomatischen Epilepsien sind Krampfanfälle die Manifestation einer zentralnervösen Erkrankung. Sie können bei Tumoren, entzündlichen Erkrankungen, Durchblutungsstörungen, Schädel-Hirn-Traumen oder metabolischen Entgleisungen beobachtet werden. Nach erfolgreicher Behandlung der zugrunde liegenden Krankheit kommen häufig auch die epileptischen Anfälle zum Stillstand. Sind allerdings als Krankheitsfolge narbige Veränderungen im Gehirn entstanden, z.B. nach traumatischen Läsionen, Entzündungen oder größeren neurochirurgischen Eingriffen, kann ein epileptogener Herd verbleiben (z.B. posttraumatische Epilepsie bei Hirn-Dura-Narben).

Bei den genuinen Epilepsien stehen epileptische Anfälle als Symptom ganz im Vordergrund. Die Krankheitengruppe ist heterogen und häufig lässt sich auch mit modernen neuroradiologischen oder neuropathologischen Untersuchungen kein fassbares Substrat nachweisen. Dann spricht man auch von einer idiopathischen Epilepsie. In selteneren Fällen liegen genuinen Epilepsien vererbte Gendefekte zugrunde. So hat man in den vergangenen Jahren Mutationen in Genen für Untereinheiten des nikotinischen Acetylcholin-Rezeptors oder bestimmte Kaliumkanäle festgestellt.

Morphologie

Bei der Gruppe der fokalen Epilepsien kann man mit der MRT oder einer neuropathologischen Untersuchung umschriebene Läsionen im Gehirn feststellen, die als ursächlich betrachtet werden.

Häufigste Form ist die Temporallappenepilepsie, bei der das Anfallsleiden vom mediobasalen Temporallappen ausgeht. Bei etwa zwei Dritteln dieser Patienten weist das Gehirngewebe eine Ammonshornsklerose auf. Diese besteht aus einem segmental angeordneten Verlust von Nervenzellen im Pyramidenzellband des Ammonshorns unter Bevorzugung des Sommer-Sektors (Region CA1) und aus einer ausgeprägten Gliose und Sklerosierung mit Atrophie des Hippocampus. Es gibt Hinweise darauf, dass Fieberkrämpfe im frühen Kindesalter an der Pathogenese dieser Läsion mitwirken.

Bei einer anderen Gruppe von Patienten mit Temporallappenepilepsie findet man dagegen kleine Fehlbildungen und hochdifferenzierte glioneuronale Tumoren vom Typ des Ganglioglioms im betroffenen Temporallappen. Eine repräsentative Verteilung dieser Tumoren ist in Tab. 8.11 aufgelistet. Bei den fokalen pharmakaresistenten Epilepsien mit Anfallsherd außerhalb des Temporallappens findet man meist umschriebene Anlagestörungen und Fehlbildungen, z.B. fokale kortikale Dysplasien.

Klinische RelevanzMit ca. 800.000 Patienten Atrophie:Tractus corticospinalisin Deutschland zählen die Epilepsien zu den häufigsten neurologischen Demyelinisierung:Tractus corticospinalisErkrankungen. Zu unterscheiden sind primär generalisierte Anfälle (Ubiquitin:amyotrophe LateralskleroseBunina-KörperchenGrand Mal, EpilepsiePetit Mal/Absencen) und partielle (fokale) Anfälle, die sekundär in einen generalisierten Anfall übergehen Epilepsie:symptomatischekönnen. Bei Letzteren unterscheidet man somatisch-motorische,Epilepsie:genuine somatisch-sensorische und Epilepsie:idiopathischepsychomotorische Anfälle.
Das klinische Bild fokaler Epilepsien ist sehr charakteristisch Epilepsie:fokaleund erlaubt vielfach bereits eine Zuordnung des Temporallappen:Epilepsieepileptogenen Fokus zu bestimmten Hirnregionen, z.B. fokale motorischeAmmonshornsklerose Jackson-Anfälle (Gyrus precentralis), mastikatorische Anfälle (Nucleus amygdalae) und Schwindelanfälle (obere Temporalwindung). Eine häufige Form fokaler Epilepsien sind die Temporallappenepilepsien.
Fokale Epilepsien sind oft gegen eine medikamentöse Behandlung resistent, können jedoch durch eine Anfall:Epilepsieneurochirurgische Resektion der epileptogenen Herde erfolgreich behandelt werden. Aufgrund dieser Entwicklung hat sich auch die Kenntnis von der Natur epileptogener Herde wesentlich erweitert.

Tumoren

Astrozytome

Pilozytisches Astrozytom
DefinitionDies ist ein langsam wachsender astrozytärer Tumor des Kindesalters. Zu den bevorzugten Lokalisationen gehören die anatomischen Strukturen um die Mittellinie des Gehirns der N. opticus und Tractus opticus (Optikusgliom), der Hypothalamus, der mediale Nervensystem:zentralesTemporallappen sowie das Kleinhirn (Abb. 8.51) und Rückenmark. Eine Lage in den Großhirnhemisphären ist seltener.
EpidemiologieNeben dem Medulloblastom ist Tumor:ZNSdas Tumor:ZNSpilozytische Astrozytom der häufigste Hirntumor des Kindesalters (Tab. 8.12) und manifestiert sich Tumor:intrakranialermeist in den ersten beiden Lebensdekaden. Beide Geschlechter Astrozytomsind gleich häufig betroffen. Seltener treten pilozytische Astrozytome auch bei Erwachsenen auf.

Morphologie

Makroskopisch handelt es sich um knollige, derbe Tumoren mit grau-weißer Schnittfläche, oft mit wasserhellen Pseudozysten (Abb. 8.51). Der Tumor infiltriert langsam, unter Auftreibung der ortsständigen Strukturen.

Histologisch handelt es sich um zellarme Tumoren mit abwechselnd faserreichen und faserarmen, mikrozystisch aufgelockerten Arealen. In den faserreichen Abschnitten sieht man längliche, bipolare Tumorzellen mit feinen, haarförmigen Fortsätzen. Charakteristisch sind eosinophile, kolbenartige Auftreibungen der Zellfortsätze (Rosenthal-Fasern) und intrazytoplasmatische Proteinablagerungen (eosinophile Körperchen). Mitosen sind sehr selten (Wachstumsfraktion: 1–3%). Auch bei langjährigem Verlauf ist eine maligne Progression sehr selten.

Astrozytom:pilozytisches
Diffus infiltrierende Astrozytome
Dies sind die häufigsten Hirntumoren, und sie manifestieren sich klinisch im mittleren und höheren Lebensalter. Sie besitzen eine unterschiedliche biologische Wertigkeit und eine deutliche Tendenz zur malignen Progression. Sie können in allen Abschnitten des ZNS auftreten, zeigen jedoch eine starke Bevorzugung der Großhirnhemisphären, besonders des Frontal- und Temporallappens. Nach Histologie und Pseudozyste:pilozytisches Astrozytombiologischer Wertigkeit unterscheidet man 3 Formen:
  • niedriggradiges Rosenthal-FaserAstrozytom

  • anaplastisches Astrozytom

  • Glioblastom

Körperchen:eosinophileÄtiologieDie Ätiologie der Astrozytome ist unbekannt, mit Ausnahme ihres Auftretens im Rahmen erblicher Tumorsyndrome (z.B. Li-Fraumeni-Syndrom, Kap. 8.10.12Astrozytom:diffus infiltrierendes).

Molekularpathologie

Wie bei Tumoren anderer Organe ist die Progression der Astrozytome begleitet von einer Akkumulation genetischer Veränderungen (Abb. 8.52). Beim niedriggradigen Astrozytom findet sich häufig eine Inaktivierung des p53-Tumorsuppressorgens. Beim anaplastischen Astrozytom findet sich zusätzlich ein Verlust von genetischem Material auf Chromosom 19q, bei Glioblastomen häufig eine Deletion großer Abschnitte des Chromosoms 10.

Niedriggradiges Astrozytom
DefinitionDiese Tumoren manifestieren sich bevorzugt bei jüngeren Erwachsenen mit einem Altersgipfel zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr. Die Wachstumstendenz ist gering. AllerdingsAstrozytom:niedriggradiges Astrozytom:anaplastischesinfiltrieren sie diffus in Glioblastombenachbarte Strukturen, sodass eine vollständige chirurgische Resektion nicht Chromosom:19gelingt.
Im Verlauf der typischerweise auftretenden Rezidive Chromosom:10beobachtet man histologisch eine zunehmende Zellteilungsaktivität und Anaplasiep53-Tumorsuppressorgen:Astrozytom, d.h. eine Progression zum anaplastischen Astrozytom oder Glioblastom.

Morphologie

Makroskopisch handelt es sich um schlecht abgegrenzte Tumoren mit grauer, oft glasiger Schnittfläche (Abb. 8.53a). Wegen des infiltrativen, jedoch nicht destruierenden Wachstums kommt es zur Auftreibung benachbarter ortsständiger

Strukturen (z.B. Großhirnrinde, Stammganglien). Häufig beobachtet man glattwandige Pseudozysten mit wasserheller Flüssigkeit (Abb. 8.51).

Histologisch lassen sich 2 Typen unterscheiden. Das fibrilläre Astrozytom zeigt eine geringe Zelldichte und besteht aus isomorphen neoplastischen Astrozyten mit kleinen, runden Zellen in einer kleinzystisch aufgelockerten Matrix (Abb. 8.53b). Das gemistozytische Astrozytom ist gekennzeichnet durch eine faserreiche Matrix sowie Tumorzellen mit großem, homogenem Zytoplasma und exzentrischem Kern. Alle Zellen zeigen eine starke Akkumulation des immunhistochemisch nachweisbaren sauren Gliafaserproteins GFAP. Mitosen sind selten.

Anaplastisches Astrozytom
Dieser Tumor entwickelt sich häufig aus einem niedriggradigen Astrozytom. Er unterscheidet sich von diesem morphologisch im Wesentlichen durch eine größere Zellteilungsaktivität, die Astrozytom:niedriggradigessich klinisch durch ein rascheres Auftreten von Rezidiven manifestiert.
Glioblastom
DefinitionHochmaligner glialer Tumor astrozytären Ursprungs, der bevorzugt im höheren Erwachsenenalter auftritt (50.–60. Lebensjahr). Es ist der häufigste astrozytäre Tumor und macht 15–20Pseudozyste:Astrozytom% aller Hirntumoren aus (Tab. 8.12Astrozytom:fibrilläres). Das Astrozytom:gemistozytischesGlioblastom kann sich aus einem niedriggradigen Astrozytom entwickeln oder, mit sehr kurzer klinischer Anamnese, de novo entstehen (Abb. 8.52). Es liegt bevorzugt inAstrozytom:anaplastisches den Großhirnhemisphären, insbesondere frontotemporal. Gelegentlich treten Glioblastome im Hirnstamm auf, besonders bei Kindern (malignes Hirnstammgliom).

Ätiologie und Pathogenese

Die Ätiologie der Glioblastome ist unbekannt, mit Ausnahme ihres seltenen Auftretens im Rahmen eines Li-Fraumeni-Syndroms (Kap. 8.10.12). Man kann klinisch und molekulargenetisch 2 Typen unterscheiden.

Das primäre Glioblastom manifestiert sich bei älteren Patienten nach kurzer Anamnese de novo und ist genetisch charakterisiert durch eine Amplifikation und/oder Überexpression des EGF-Rezeptors, PTEN-Mutationen („phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10“), p16-Deletionen und seltener eine Amplifikation des MDM2-Gens.

Das sekundäre Glioblastom entwickelt sich durch Tumorprogression aus einem niedriggradigen oder anaplastischen Astrozytom, betrifft meist Patienten im mittleren Lebensalter und enthält in mehr als 65% der Fälle eine Mutation des p53-Tumorsuppressorgens (Abb. 8.52).

Morphologie

Makroskopisch weisen Glioblastome eine charakteristische „bunte“ Schnittfläche auf mit gelblichen Nekrosen, Blutungen und grau-weißem Tumorgewebe (Abb. 8.53c). Der Tumor hat eine ausgeprägte Neigung zum diffusen infiltrativen Wachstum und breitet sich besonders rasch entlang kompakter Myelinbahnen aus. Typisch ist eine Ausdehnung über den Balken in die kontralaterale Hemisphäre, wodurch neuroradiologisch und makroskopisch das Bild beidseitiger, symmetrischer Glioblastome entsteht (Schmetterlingsgliom).

Histologisch handelt es sich um zellreiche, meist polymorphe Tumoren mit sehr hoher Mitoserate (Wachstumsfraktion: 8–25%). Typisch, aber nicht obligat sind mehrkernige Riesenzellen. Für die Diagnose entscheidend ist das Vorkommen flächenhafter oder strichförmiger Nekrosen (Abb. 8.53d), um die sich die Tumorzellkerne radiär anordnen (Palisadenstellung der Kerne). Weiteres typisches Merkmal sind ausgeprägte Gefäßproliferationen, insbesondere in der Infiltrationszone des Tumors (Abb. 8.53d). Sie werden durch ein von den Gliomzellen sezerniertes angiogenetisches Protein induziert („vascular endothelial growth factor“, VEGF). Immunhistochemisch lässt sich trotz fortgeschrittener Entdifferenzierung zumindest in einem Teil der Tumorzellen GFAP nachweisen.

Oligodendrogliom

DefinitionTumor der Oligodendroglia, der fast immer im Großhirn liegt und die Stammganglien und den Thalamus bevorzugt. Es kommt in Glioblastomallen Altersstufen vor mit einem Manifestationsgipfel um das Hirnstammgliom:malignes40.–60. Glioblastom:primäresLebensjahr.
ÄtiologieGlioblastom:sekundäreÄtiologische Faktoren Schmetterlingsgliomkonnten noch nicht identifiziert werden.

Morphologie

Makroskopisch handelt es sich um relativ gut abgegrenzte, graurötliche Tumoren, die häufig Blutungen und Verkalkungen (Röntgenbild) aufweisen.

Mikroskopisch bestehen die zellreichen Tumoren aus isomorphen Zellen mit gut erkennbarer Zellmembran, wasserhellem Zytoplasma und zentralständigem Kern (Honigwaben-Architektur; Abb. 8.54). Die mitotische Aktivität ist gering (Wachstumsfraktion: < 4%). Typisch sind klein- und grobschollige Verkalkungen, insbesondere in der Infiltrationszone zum benachbarten Hirngewebe.

Molekularpathologie

Tumor:ZNS

Molekulargenetisch findet sich bei der Mehrzahl der Oligodendrogliome ein Allelverlust auf den Chromosomen 1p und 19q. Die hier vermuteten Tumorsuppressorgene sind bisher nicht identifiziert. Weiterhin ist die Methylierung des Promotors der O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) ein prognostischer Faktor.

Ependymom

DefinitionTumor der Ependymzellen des Ventrikelsystems und des p53-Tumorsuppressorgen:GlioblastomRiesenzelle:GlioblastomZentralkanals des Rückenmarks. Es liegt intra- oder Nekrose:Glioblastomperiventrikulär mit Bevorzugung der Seitenventrikel und des IVVEGF (vascular endothelial growth factor):Glioblastom. Ventrikels, außerdem tritt es auch Oligodendrogliomim Rückenmark auf. Es zeigt eine breite Chromosom:1Altersstreuung, wobei das Ependymom des IV. Ventrikels besonders häufig bei Chromosom:19Kindern und Jugendlichen vorkommt.

Morphologie

Makroskopisch handelt es sich um grob- bis feinknotige, scharf abgegrenzte Tumoren mit grauer Schnittfläche.

Histologisch sind Ependymome zellreich. Typisch sind kernfreie Manschetten um die Tumorgefäße (perivaskuläre Pseudorosetten; Abb. 8.55).

Molekularpathologie

Spinale Ependymome haben häufig eine Mutation im Neurofibromatose-Typ-2-Gen (NF2).

Tumor:ZNS

Plexuspapillom

DefinitionGutartiger, Honigwaben-Architekturhochdifferenzierter Tumor des Epithels der Plexus chorioidei der Seitenventrikel und des IV. Ventrikels.
EpidemiologiePlexuspapillome sind selten und manifestieren sich bevorzugt bei jungen EpendymomErwachsenen und Kindern, nicht selten bereits im 1. Lebensjahr.

Morphologie

Makroskopisch erscheinen Plexuspapillome wie stark aufgetriebene Plexus.

Histologisch kann die Unterscheidung der hochdifferenzierten Papillome vom normalen Plexusgewebe schwierig sein. Ausnahme ist das seltene maligne Plexuskarzinom, das deutliche Zeichen der Anaplasie aufweist.

Neuronale Tumoren

Gangliozytom und Gangliogliom
Tumor:ZNSDefinitionDas Gangliozytom ist ein seltener, gutartiger, hochdifferenzierter neuronaler Tumor. Er manifestiert sich bevorzugt bei Kindern und jungen Erwachsenen und Pseudorosette:perivaskulärekommt überall im ZNS vor, bevorzugt jedoch im Temporallappen.

Morphologie

Die Tumoren sind relativ gut abgegrenzt und weisen keine signifikante Wachstumstendenz auf.

Sie sind histologisch gekennzeichnet durch eine ungeordnete Akkumulation differenzierter, häufig dysplastischer Neuronen. Diagnostisch entscheidend sind doppel- oder mehrkernige Ganglienzellen. Bei einer signifikanten astrozytären Komponente spricht man von einem Gangliogliom. Typisch sind perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate.

Zentrales Neurozytom
DefinitionIntraventrikulärer, neuronaler Tumor des Erwachsenenalters mit relativ guter Prognose. Er liegt in den vorderen Abschnitten der Seitenventrikel der Großhirnhemisphäre um das Foramen Monroi und manifestiert sich bevorzugt bei jungen Erwachsenen (PlexuspapillomTumor:neuronalerDurchschnittsalter 30 Jahre).

Morphologie

Das zentrale Neurozytom ist mit dem Ependym des Ventrikels verwachsen und dehnt sich intraventrikulär aus.

Histologisch handelt es sich um einen monomorphen, relativ zellreichen Tumor mit geringer mitotischer Aktivität (Wachstumsfraktion < 3%). Die neuronale Differenzierung ist immunhistochemisch durch den Nachweis des synaptischen Membranproteins Synaptophysin feststellbar. Die Tumorzellen bilden neuritische Fortsätze, die histologisch als kernfreie Neuropilinseln erkennbar sind. Herdförmige Verkalkungen sind häufig.

GangliozytomKlinische RelevanzHirndrucksymptome stehen im Vordergrund, meist als Folge Gangliogliomder Verlegung des Foramen Monroi (Hydrocephalus internus). Auch bei inkompletter chirurgischer Resektion kann es zu einer dauerhaften Heilung kommen.

Tumoren der Glandula pinealis

Pinealoblastom
Dieser seltene, hochmaligne embryonale Temporallappen:GangliozytomTumor des Kindes- und Jugendalters gehört zur Gruppe der primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNET) und entspricht in seinen klinischen und histologischenNeurozytom:zentrales Merkmalen weitgehend dem Medulloblastom (Kap. 8.10.7). Mit diesem gemeinsam hat es die Neigung zur Ausbreitung über den Liquor cerebrospinalisGlandula:pinealis sowie das relativ gute Ansprechen auf Radiotherapie.
Pineozytom
Dieser seltene differenzierte Tumor der Glandula pinealis manifestiert sich bevorzugt im Erwachsenenalter. Die umschriebenen Tumoren haben eine geringe Wachstumstendenz und neigen nicht zur Metastasierung über den Liquor.

Morphologie

Histologisches Merkmal sind große pineozytische Rosetten, bei denen sich mehrere Tumorzellen radiär um einen virtuellen Mittelpunkt anordnen.

Klinische RelevanzDas Tumor:Glandula pinealisklinische PinealoblastomBild wird beherrscht von Symptomen, die durch eine Kompression benachbarter Strukturen entstehen, besonders der Vierhügelregion (Parinaud-Syndrom: konjugierte Blickparese nach obenPNET (primitiver neuroektodermaler Tumor):Pinealoblastom mit Konvergenzschwäche und oft anisokoren, lichtstarren Pupillen) und des Aquädukts (Verschlusshydrozephalus).
Keimzelltumoren
Primär intrakraniale Keimzelltumoren treten bevorzugt in der Pinealisregion auf, seltener suprasellärPineozytom, in den Stammganglien und im Hirnstamm. Ihre histologische Klassifikation entspricht derjenigen der Keimzelltumoren des Hodens (Kap. 39.1.6) und des Ovars (Kap. 40.1.7).
Am häufigsten ist das Germinom der PinealisregionRosette:pineozytische, das gelegentlich Anschluss an den III. Ventrikel findet und über den Liquor metastasiert. Es ist histologisch vom Seminom des Hodens nicht zu unterscheiden.
Die übrigen Keimzelltumoren, das embryonale Karzinom, der endodermale Parinaud-SyndromSinustumor und das Chorionkarzinom, treten oft mit germinomatösen Abschnitten als gemischte Keimzelltumoren auf. Das Teratom kommt als unreife oder reife Geschwulst vor und neigt gelegentlich zur Keimzelltumor:intrakranialermalignen Transformation.

Embryonale Tumoren

Medulloblastom
DefinitionDieser hochmaligne embryonale Tumor des Kleinhirns befindet sich v.a. im Kleinhirnwurm, seltener in den Kleinhirnhemisphären. Liegt er außerhalb des Kleinhirns, spricht man von einem primitiven neuroektodermalen Tumor (PNET). Das Medulloblastom ist der Germinomhäufigste maligne Hirntumor des Kindesalters mit bevorzugter Tumor:ZNSManifestation im 3.–8. Lebensjahr.
ÄtiologieÄtiologische Faktoren konnten noch nicht identifiziert werden. Die neoplastischen Zellen entstehen aus Resten des primitiven Neuroektoderms am IV. Ventrikel.

Morphologie

Es handelt sich um weiche, feinkörnige Tumoren mit grauer Schnittfläche und typischer Lage im Kleinhirnwurm (Abb. 8.56a). Charakteristisch ist eine diffuse Aussaat über den Liquor cerebrospinalis sowohl anterograd (spinal) wie retrograd (intraventrikulär und an der Hirnbasis).

Histologisch sind die Tumoren meist wenig differenziert und zellreich mit karottenförmigen Kernen und hoher mitotischer Aktivität (Wachstumsfraktion 10–15%). Typisch, aber nicht obligat ist die Ausbildung neuroblastischer Pseudorosetten (Homer-Wright-Rosetten; Abb. 8.56b). Wegen der Abstammung aus pluripotenten embryonalen Zellen beobachtet man immunhistochemisch sowohl eine neuronale wie auch eine gliale, seltener eine myoblastische oder melanozytäre Differenzierung.

Molekularpathologie

Molekulargenetisch gibt es Hinweise auf die Beteiligung eines noch nicht identifizierten Tumorsuppressorgens auf dem kurzen Arm von Chromosom 17. Bei etwa 15% der sporadischen Medulloblastome finden sich somatische Mutationen des PTCH-Gens (humanes Homologons des Drosophila-Gens „patched“). PTCH-Keimbahnmutationen sind verantwortlich für das autosomal dominant vererbte Basalzellnävus-Syndrom (Gorlin-Syndrom). Betroffene Patienten zeigen eine erhöhte Prädisposition für multiple Basaliome, ferner Kieferzysten, Skelettanomalien und Hirntumoren (Medulloblastome und Meningeome). Patienten mit Mutationen im APC-Gen („adenomatous polyposis coli“; Turcot-Syndrom) zeigen neben Kolonkarzinomen auch Gliome, z.B. Medulloblastome. APC liegt in der „wingless (Wnt)“ Signalkaskade, die die Entwicklung neuraler Vorläuferzellen steuert.

Meningeome

DefinitionGutartiger, gekapselter, mesodermaler Tumor, der sich histogenetisch vom meningealen Tumor:embryonalerMedulloblastomArachnothel ableitet. Da Meningeome meist von Arachnoidalvilli in der Dura mater ausgehen, sind sie mit Chromosom:17der Dura materKleinhirn:Medulloblastom fest verwachsen. SeltenerPNET (primitiver neuroektodermaler Tumor):Medulloblastom Ursprung sind Pseudorosette:neuroblastischeArachnoidalzellen der Plexus chorioidei der Seitenventrikel.
LokalisationHomer-Wright-RosetteHäufigste Lokalisation ist die Parasagittalregion der Tumorsuppressorgen:MedulloblastomGroßhirnhemisphären (Abb. 8.57a), die Falx cerebri (Falxmeningeom) sowie an der Schädelbasis die Olfaktoriusrinne (Olfaktoriusmeningeom) und PTCH-Gendas Keilbein Tumor:ZNS(mediales und laterales Gorlin-SyndromKeilbeinmeningeom). In der hinteren Schädelgrube finden sich APC-Gen:MedulloblastomMeningeome bevorzugt am Tentorium, am Klivus und im Kleinhirnbrückenwinkel (Abb. 8.57b). Im Spinalkanal findet man MeningeomeMeningeom überwiegend thorakal. Die seltenen multiplen Meningeome (Abb. 8.57c) treten meist einseitig auf. Sie entstehen nicht multiklonal, sondern durch rasche Aussaat in der Arachnoidea.
EpidemiologieFrauen sind häufiger betroffen als Männer. Die klinische Manifestation ist am häufigsten im mittleren und höheren Erwachsenenalter.
ÄtiologieMultiple Meningeome treten im Rahmen der Neurofibromatose Typ 2 (NF2) auf (Tab. 8.13). Zur Ätiologie der häufigen sporadischen Meningeome ist noch wenig bekannt. Sie treten gehäuft bei Patienten auf, die in jungen Jahren eine Schädelbestrahlung erhalten haben. In ca. 70% lassen sich Mutationen des Neurofibromatose-Typ-2-Tumorsuppressorgens auf Chromosom 22 nachweisen.
Ein morphologisch nicht identifizierbarer Teil der Meningeome verfügt über Östrogen- und Somatostatinrezeptoren. Versuche, durch entsprechende Rezeptorenblocker das Wachstum wesentlich zu verlangsamen, sind jedoch bisher nicht gelungen.

Morphologie

Meningeome sind der Dura anhaftende Tumoren von prall-elastischer Konsistenz. Sie komprimieren das angrenzende Hirngewebe, infiltrieren es jedoch nicht.

Histologisch kann man zahlreiche Varianten unterscheiden:

  • Meningotheliales Meningeom (klassischer Typ): Synzytialer Zellverband mit ovalen, zigarrenförmigen Kernen, gelegentlich ohne erkennbares Chromatin (Lochkerne). Die Tumorzellen bilden typische konzentrische Formationen (Zwiebelschalen) mit zentraler Hyalinisierung und typischen Psammomkörpern (Abb. 8.57d). Die mitotische Aktivität ist gering (Wachstumsfraktion < 3%).

  • Fibroblastisches Meningeom: Es überwiegen spindelförmige, fibroblastenähnliche Tumorzellen. Sie bilden parallele oder sich kreuzende Bündel und enthalten reichlich interzelluläres Kollagen und Retikulin.

  • Psammomatöses Meningeom: Diese Variante ist gekennzeichnet durch eine ungewöhnliche Dichte von Psammomkörpern. Sie findet sich bevorzugt in der Olfaktoriusrinne sowie, besonders bei älteren Frauen, im Spinalkanal.

  • Anaplastisches Meningeom: Dieser seltene Subtyp weist die histologischen Zeichen der Anaplasie (Kernpolymorphie, Verlust der Differenzierung, hohe mitotische Aktivität) auf und neigt dazu, angrenzende Hirnstrukturen zu infiltrieren.

Primäre Lymphome

EpidemiologieDie Inzidenz hat in den letzten 20 Jahren stark Zwiebelschalen:Meningeomzugenommen. Dieser Zuwachs ist nicht nur bei Patienten, die an AIDS erkrankt sind, zu beobachten, sondern auch bei immunkompetenten Patienten.

Morphologie

Primäre Lymphome zeigen ein diffuses Wachstumsmuster. Sie treten bevorzugt in tief gelegenen Hirnabschnitten auf, z.B. subependymal und in den Stammganglien, nicht selten multifokal in beiden Großhirnhemisphären. Sie sind makroskopisch unscharf begrenzt, haben einer graurötliche Schnittfläche und weisen besonders bei AIDS-Patienten ausgedehnte Nekrosen auf (Abb. 8.58a).

Histologisch handelt es sich meist um monoklonale maligne B-Zell-Lymphome (Kap. 22.2.2), die wie extrazerebrale Lymphome klassifiziert werden (Abb. 8.58b). Primäre T-Zell-Lymphome (Kap. 22.2.2) des Gehirns sind sehr selten.

Metastasen

Meningeom:sporadischesSolitäre oder multiple Meningeom:meningothelialesMetastasen treten in Lochkern:Meningeomallen Gehirnarealen auf – bevorzugt subkortikal. Im Rückenmark sind Metastasen sehr selten. Unter den Primärtumoren sind Bronchial- und PsammomkörperMammakarzinome am häufigsten. Ferner neigen Meningeom:fibroblastischesbesonders das maligne Meningeom:psammomatösesMelanom und das Meningeom:anaplastischeshellzellige Anaplasie:MeningeomNierenkarzinom zur Metastasierung in das ZNS.

Morphologie

Es handelt sich um solitäre (ca. 30%) oder multiple, makroskopisch scharf abgegrenzte, meist runde Tumoren, oft mit zentraler Nekrose. Gelegentlich beobachtet man eine diffuse Infiltration der weichen Hirnhäute (Meningeosis carcinomatosa), besonders bei primären Karzinomen des Magens, der Lunge und der Prostata. Eine Infiltration der Meningen kommt außerdem bei Hirnmetastasen maligner Lymphome vor.

Klinische RelevanzDie Symptomatik wird häufig weniger vom Tumor selbst als vom perifokalen Ödem bestimmt.

Tumoren der Schädelbasis

Kraniopharyngeom
Dieser benigne epitheliale Fehlbildungstumor liegt meist suprasellär und leitet sich wahrscheinlich von Zellresten des B-Zell-Lymphom:ZNSembryonalen Hypophysengangs ab (Rathke-Tasche). Kraniopharyngeome manifestieren sich klinisch bevorzugt im 1. und 2. Lebensjahrzehnt, Metastase:ZNSmeist durch Kompression benachbarter Strukturen (Hypophyse, Chiasma opticum, Hypothalamus). Bei Ausdehnung in den III. Ventrikel können sie einen Verschlusshydrozephalus hervorrufen.

Morphologie

Die Tumoren sind unregelmäßig begrenzt und neigen stark zur Verkalkung. Eine Ausnahme ist die papilläre Variante, die nicht verkalkt und bei jungen Erwachsenen auftritt.

Histologisch sind Kraniopharyngeome charakterisiert durch solide, oft bandförmige Areale mit hochdifferenziertem Plattenepithel und typischen Kernpalisaden. Ferner beobachtet man eine ausgeprägte Keratinbildung mit Cholesterinablagerungen und extensiver Fibrose.

Chordom
Das seltene Chordom kann sich in allen Abschnitten des axialen Skeletts manifestieren, wobei Klivus und Sakrokokzygealregion bevorzugte Lokalisationen sind.Meningeosis carcinomatosa

Erbliche Tumorsyndrome

Frühere Bezeichnung: Phakomatosen
Das Nervensystem ist bei zahlreichen erblichen neoplastischenTumor:Schädelbasis Schädelbasis:TumorSyndromen mit betroffen. Diese Kraniopharyngeomfamiliären Tumorerkrankungen haben einen autosomal dominanten Erbgang. Die Klärung der genetischen Grundlage dieser Erkrankungen hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Für sämtliche in Tab. 8.13 aufgeführten Erkrankungen ist das verantwortliche Tumorsuppressorgen identifiziert und sequenziert. Dadurch ist eine molekulargenetische Diagnostik sowohl pränatal wie auch bei Überträgern und bei Patienten mit geringer ChordomPenetranz der Symptome möglich.
Die assoziierten Tumoren sind zum Teil für die Erkrankung spezifisch (z.B. der subependymale Riesenzelltumor bei tuberöser Sklerose) oder derart typisch, dass man bei der klinischen Diagnosestellung an eine erblicheTumorsyndrom:erbliches Tumorerkrankung denken sollte, z.B. bei multiplen Neurofibromen, einem Hämangioblastom des PhakomatoseKleinhirns oder bei Angiomyolipomen der Niere (Kap. 37.10.5). Daneben gibt es jedoch auch assoziierte Neoplasien, die sich weder morphologisch noch klinisch von der jeweiligen sporadischen Form unterscheiden, z.B. pilozytische Astrozytome bei der Neurofibromatose von Recklinghausen (NF1) und Meningeome bei Neurofibromatose Typ 2 (NF2).
Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
Syn.: Morbus von Recklinghausen
Charakteristisch für die Erkrankung sind Neurofibrome des peripheren Nervensystems, die bevorzugt kutan und subkutan auftreten, bei starker Penetranz jedoch auch tiefer gelegene Nerven (Plexus brachialis und lumbosacralis; Abb. 8.59) und innere Organe befallen können. Das Ausmaß der Neurofibromatose variiert erheblich. Bei den schweren Formen beobachtet man sehr große, grob entstellende Tumoren an Gesicht, Rumpf und Extremitäten.
ÄtiologieDas für die Erkrankung verantwortliche NF1-Tumorsuppressorgen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 17. Es codiert für ein Protein (Neurofibromin) mit Homologie zu GAP-Proteinen, die bei der intrazellulären Signaltransduktion eine Rolle spielen.

Morphologie

Makroskopisch imponieren Neurofibrome als kolbenförmige oder diffuse Auftreibungen eines peripheren Nervs oder eines Nervenplexus (Abb. 8.59). Solitäre Neurofibrome können auch außerhalb der Neurofibromatose auftreten, während multiple Tumoren fast obligat hereditär sind.

Histologisch setzen sich Neurofibrome aus Schwann-Zellen, Fibroblasten und Perineuralzellen zusammen. Sie bilden wellenförmige Strukturen mit reichlicher interzellulärer Ablagerung von Kollagen- und Mukoidsubstanzen. Die Zellkerne zeigen häufig Atypien. Die Proliferationstendenz ist recht unterschiedlich, jedoch zeigen einige Tumoren ein rasches Wachstum und infiltrative Tendenzen. Die für Neurinome typischen Antoni-A- und -B-Formationen fehlen. Wohl aber sieht man eine gelegentliche Bildung von Kernpalisaden, die an Meissner-Tastkörperchen der Haut erinnern. Die bei der Neurofibromatose Typ 1 gelegentlich auftretenden Optikusgliome unterscheiden sich nicht von sporadischen pilozytischen Astrozytomen derselben Lokalisation.

Neurofibromatose Typ 2 (NF2)
Syn.: bilaterale Akustikusneurofibromatose Neurofibromatose:Typ 1
Anders Morbus:von Recklinghausenals die Bezeichnung vermuten lässt, handelt es sich bei den AkustikustumorenNeurofibrom nicht um Neurofibrome, sondern um Neurinome. Charakteristisch für die Erkrankung ist ihr beidseitig symmetrisches Auftreten. Histologisch unterscheiden sich die Tumoren nicht von NF1-Tumorsuppressorgenden sporadischen Tumoren derselben Lokalisation. Das gilt auch für die mit der NF2 fakultativ assoziierten Gliome und NeurofibrominMeningeome.

Morphologie

In den Großhirnhemisphären der Patienten, insbesondere in Rinde und Stammganglien, sind histologisch disseminierte Mikrohamartome nachzuweisen, die an Gliome in statu nascendi erinnern, aber keine Wachstumstendenz aufweisen und klinisch unauffällig sind.

Molekularpathologie

Der Neurofibromatose Typ 2 liegen Mutationen des NF2-Tumorsuppressorgens auf Chromosom 22 zugrunde. Dieses Gen codiert für ein zytoskelettassoziiertes Protein (Merlin). Es ist häufig auch bei sporadischen Neurinomen, Meningeomen und spinalen Ependymomen mutiert.

Tuberöse Sklerose
Syn.: Morbus Bourneville-Pringle
Schwann-Zelle:NeurofibromGenetisch kann man 2 Formen unterscheiden, deren klinische Fibroblasten:Neurofibromund histologische Merkmale sich jedoch weitgehend überlappen: tuberöse Sklerose Typ 1 und 2 (TSC1 und TSC2).

Morphologie

Man beobachtet dysplastisch-hypertrophische gliale Knoten der Großhirnrinde (kortikale Tubera), daneben die für die Erkrankung typischen subependymalen Riesenzelltumoren, am häufigsten am Boden der Seitenventrikel. Gelegentlich führen sie zu einer Verlegung des Foramen Monroi, was einen Verschlusshydrozephalus zur Folge hat. Die Ventrikeltumoren sind derb, oft verkalkt und gut abgegrenzt.

Histologisch dominieren großleibige, fusiforme Zellen, die an gemästete Astrozyten erinnern, in der Regel jedoch keine Immunreaktivität für GFAP aufweisen (Abb. 8.60). Die Histogenese dieser Fehlbildungstumoren ist deshalb ungewiss. Liegen gleichzeitig multiple faziale Angiofibrome (Adenoma sebaceum, Typ Pringle) vor, kann man klinisch die Diagnose einer tuberösen Sklerose stellen.

Molekularpathologie

Die tuberöse Sklerose ist genetisch heterogen. Die Tumorsuppressorgene TSC1 (auf Chromosom 9) und TSC2 (auf Chromosom 16) sind identifiziert, aber die Funktion der entsprechenden Genprodukte (Hamartin und Tuberin) ist noch weitgehend ungeklärt.

Von-Hippel-Lindau-Erkrankung
Neurofibromatose:Typ 2Diagnostisch entscheidend im ZNS ist Akustikusneurofibromatose:bilateraledie Kombination von Retinaangiomatose und Kleinhirnhämangioblastom. Neurinom:AkustikusneurofibromatoseDieser langsam wachsende Gefäßtumor liegt in der Regel in der Kleinhirnhemisphäre.

Morphologie

Makroskopisch handelt es sich um weiche, blaurote Tumoren, die oft am Rand einer assoziierten Tumorzyste liegen und vom Kleinhirngewebe gut abgegrenzt sind.

Histologisch erkennt man in der Retikulinfärbung insbesondere perivaskulär ein dichtes Fasernetz. Das Bild wird beherrscht von dünnwandigen Kapillaren und kapillären Spalträumen, die mit Endothel ausgekleidet sind (Abb. 8.61). Daneben findet man Zwischenzellen, die gelegentlich Fett speichern und deren Histogenese noch ungeklärt ist. Hämangioblastome haben eine geringe Wachstumstendenz und metastasieren nicht.

Molekularpathologie

Das verantwortliche Gen (VHL) wurde auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 ist identifiziert. Das VHL-Protein spielt in der Bildung der extrazellulären Matrix, der Angiogenese sowie im Proteinkatabolismus eine Rolle.

Keimbahnmutationen des p53-Tumorsuppressorgens
auch Kap. 6.5.3.
Syn.: Sklerose:tuberöseLi-Fraumeni-Syndrom
Eine Morbus:Bourneville-PringleInaktivierung des p53-Suppressorgens durch somatische Mutationen lässt sich bei Tumoren zahlreicher Organe Tubera:kortikaleGroßhirnrinde:tuberöse Sklerosenachweisen. Seltener sind p53-Keimzell-Mutationen, die mit einem komplexen, autosomal Hamartindominant vererbten Tumorsyndrom assoziiertVon-Hippel-Lindau-Erkrankung sind. Viele der betroffenen Familien fallen in die DefinitionRetinaangiomatose des Li-Kleinhirn:HämangioblastomFraumeni-Syndroms, das charakterisiert ist durch das gehäufte Auftreten von Mammakarzinomen, Hämangioblastom:KleinhirnWeichteil- und Knochensarkomen sowie Nebennierenrindenkarzinomen, Leukämien und Hirntumoren. Bei Letzteren handelt es sich fast ausschließlich um Astrozytome, insbesondere Glioblastome (Abb. 8.62).