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B978-3-437-41357-5.00001-6

10.1016/B978-3-437-41357-5.00001-6

978-3-437-41357-5

Eukaryontische Zelle mit subzellulären Kompartimenten. Die Zelle ist abgegrenzt vom Extrazellulärraum durch eine Zellmembran, die aus einer Doppellipidschicht besteht und das Zytosol umgibt. Im Kern befinden sich Chromatin, d.h. ungeordnete DNA, die im Falle der Zellteilung zu Chromosomen kondensiert. Der Kern selbst ist von einer Kernhülle umgeben, die von Kernporen durchbrochen ist. Diese Kernporen können Makromoleküle, u.a. Enzyme Steroidhormonrezeptoren und Transkriptionsfaktoren in den Kern und mRNA aus dem Kern schleusen. In der Nähe des Kerns liegt das Zentrosom, von dem die Mikrotubuli des Zytoskeletts ausgehen. Aktinfilamente stabilisieren die Zellform und finden sich in bzw. an Ein- und Ausstülpungen der Membran, über die Vesikel endo- bzw. exozytiert werden oder Zellbewegungen stattfinden. Als Resultat der Endozytose entstehen Endosomen. Die Zellmembran wird durchzogen von zahlreichen integralen Membranproteinen (auch transmembranale Proteine), die Funktionen als Transporter, Kanäle, Rezeptoren, Oberflächenmarker für die immunologische Zellerkennung oder Verankerungspunkte der intrazellulären Matrix (Aktinzytoskelett) mit dem Extrazellulärraum wahrnehmen (Integrine). Spezialisierte Organellen übernehmen die Energiebereitstellung (Mitochondrien), den spezifischen Proteinabbau ubiquitinierter Proteine (Proteasomen) sowie den unspezifischen Abbau von Molekülen oder fremden Zellen (Lysosomen, Peroxisomen). Die Proteinsynthese, -modifikation und -verpackung finden im rauen endoplasmatischen Retikulum (ER) und Golgi-Apparat statt.

Signalkaskaden enzymgekoppelter RezeptorenRezeptor:enzymgekoppelter (Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren, Rezeptor-Tyrosinkinasen, Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen). Unterschiedliche Liganden wie Wachstumsfaktoren (u.a. Insulin-Like Growth Factor [IGF], Fibroblast Growth Factor [FGF], Nerve Growth Factor [NGF], Epidermal Growth Factor [EGF], Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF] und Platelet-Derived Growth Factor [PDGF]), Zytokine (Interleukine, Interferone), Wachstumshormon (GH) und Erythropoetin (EPO) und Mitogene, also zellteilungsinduzierende Moleküle (wiederum IGF, aber auch Lektine, also zuckerbindende Proteine) sind Liganden dieser Rezeptoren. Sie können 2 Signalkaskaden aktivieren. a Signalkaskade über Aktivierung von mitogenaktivierten Proteinkinase:mitogenaktivierte\"\iProteinkinasen (MAP-Kinase\"\iMAPK). Hierbei werden MAPK-Kinasen-Kinasen wie raf oder Janus-assoziierten-Kinasen (JAK) aktiviert, die wiederum nachgeschaltete Kinasen aktivieren (MAPK-Kinasen), um schließlich in der Aktivierung von MAPK zu münden. Je nach Signalweg werden wachstums- und proliferationsfördernde Transkriptionsfaktoren (grün) aktiviert (z.B. über raf) oder entzündungs- und apoptoseinduzierende (rot) z.B. über JAK. Der Transkriptionsfaktor p53 ist in diesem Fall derjenige, der Caspasen aktiviert, also Proteinasen, die die Zelle verdauen und so die Apoptose einleiten. b Signalkaskade über den Phosphoinositol-3-Kinase-Phosphoinositol-3-Kinase, Signaltransduktion\"\iWeg (PI-3K). Über zwischengeschaltete Kinasen (z.B. wiederum JAK oder IRS) wird die Proteinkinase BProteinkinase:B (PKB = Akt) aktiviert. Insgesamt fördert dieser Signalweg Proteinsynthese, Zellprotektion und Zellteilung durch Aktivierung von P70-S6-P70-S6-Kinase, Signaltransduktion\"\iKinase, „mammalian Target of mTOR (mammalian target of rapamycin):Signaltransduktion\"\iRapamycin“ = mTOR, Bcl-2, und Cyclin, und Hemmung der Apoptose-unterstützenden Proteine Bax und Bim. Therapeutische Eingriffsmöglichkeiten ergeben sich durch spezifische monoklonale Antikörper gegen Wachtumsfaktor-Liganden, durch Hemmer der nachgeschalteten PI-3K sowie durch Hemmer der Effektormoleküle wie mTOR, die letztlich die Transkription beeinflussen.

Allgemeine Zellphysiologie

N. Klöcker

R. Köhling

  • 1.1

    Zelluläre Reaktionsräume3

  • 1.2

    Vesikulärer Transport5

  • 1.3

    Proteinsortierung6

  • 1.4

    Zytoskelett und extrazelluläre Matrix6

  • 1.5

    Stofftransport6

  • 1.6

    Intrazelluläre Signaltransduktion7

Zur Orientierung

Die vielfältigen Funktionen des Körpers beruhen auf der Integration der Funktionen einzelner Zellen im Gewebe- oder Organverband. Von allen grundlegenden Struktur- und Funktionsprinzipien der Zellen sind insbesondere der Aufbau der zellulären Reaktionsräume, die Varianten des Stofftransports und die Mechanismen der Signaltransduktion von Bedeutung.

Zelluläre Reaktionsräume

Zelle:PhysiologieZelle:ReaktionsräumeBiologische Membranen grenzen die Zellen des Körpers gegen den Extrazellulärraum ab und gliedern sie im Intrazellulärraum in verschiedene subzelluläre Kompartimente.
Lipide in BiomembranenPlasmamembranBiomembranBiomembranen sind als LipiddoppelschichtDoppelschicht amphiphiler Lipide aufgebaut. Sie weisen mit ihren hydrophoben Anteile nach innen und mit den hydrophilen Kopfgruppen nach außen zum wässrigen Milieu. Zu den wichtigsten Lipiden biologischer Zelle:MembranMembranen gehören die Phosphoglyzeride, ZellmembranPhosphoglyzeride (Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol), die Sphingolipide, ZellmembranSphingolipide (Sphingomyelin) bzw. Glykosphingolipide, ZellmembranGlykosphingolipide und das Cholesterin:ZellmembranCholesterin. In biologischen Membranen sind diese Lipide asymmetrisch verteilt, vor allem, weil Phospholipidtranslokasen sie (unter Energieverbrauch) entsprechend umverteilen: In der äußeren Halbschicht tierischer Plasmamembranen befinden sich vor allem Phosphatidylcholin und Sphingolipide. Dagegen sind Phosphatidylserin, Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylinositol die Hauptbestandteile der Innenseite. Auch je nach Kompartiment ist die Lipidzusammensetzung unterschiedlich: So ist die Plasmamembran beispielsweise deutlich reicher an Cholesterin, aber ärmer an Phosphatidylcholin als die intrazellulären Membranen (Endomembranen). Ursache dieser Unterschiede ist eine spezifische subzelluläre Lokalisation der Enzyme, die für die Biosynthese der jeweiligen Phospholipide notwendig sind. Schließlich lassen sich auch Inhomogenitäten in der horizontalen Verteilung der Lipide biologischer Membranen nachweisen. Der Begriff „lipid lipid raftsrafts“ bezeichnet kleine Membranareale (etwa 50 nm Durchmesser), deren äußere Halbschicht besonders reich an Sphingolipiden und Cholesterin ist. Laterale Wechselwirkungen der Lipide untereinander sowie mit Proteinen, die eine hohe Affinität für „lipid rafts“ aufweisen (z.B. CaveolinCaveolin, FlottilinFlottilin), strukturieren biologische Membranen in funktionelle Mikrodomänen mit unterschiedlichen biophysikalischen Eigenschaften.
Subzelluläre KompartimentierungZelle:KompartimentierungPlasmamembran:KompartimentierungEukaryontische Zellen weisen eine subzelluläre Kompartimentierung auf (Abb. 1.1), die verschiedene Reaktionsräume voneinander trennt. Mit Ausnahme der Mitochondrien entspringen alle Kompartimente einem Endomembransystem, das während der Evolution durch Einstülpung der Plasmamembran einer Urkaryontenzelle entstanden sein dürfte. Die Mitochondrien:ZellmembranMitochondrien sind dagegen vermutlich aus symbiotisch lebenden Prokaryonten hervorgegangen (Endosymbiontentheorie).
PlasmamembranSie umgibt die Zelle und grenzt sie vom Extrazellulärraum ab. Plasmamembranen vermitteln interzelluläre Kontakte und kontrollieren den Stoffaustausch der Zelle mit ihrer Umgebung. Letzterer wird durch integrale Plasmamembran:ProteineMembranproteine (TransmembranproteineTransmembranproteine) bewerkstelligt, wie Ionenkanäle oder Transporter. Membranproteine können aber auch Rezeptoren, Integrine (Verankerungspunkte der intrazellulären Matrix mit dem Extrazellulärraum) oder Oberflächenmarker für die immunologische Zellerkennung sein. In polarisierten Zellen wie den Epithelzellen lassen sich distinkte Plasmamembran:DomänenPlasmamembrandomänen mit unterschiedlicher Lipid- bzw. Proteinzusammensetzung unterscheiden. Die apikale Plasmamembrandomäne grenzt das Epithel nach außen (z.B. zum Lumen eines Nephrons), die basolaterale hingegen zur Körperinnenseite (Interstitium) ab. Die Grenze zwischen apikaler und basolateraler Domäne wird durch Schlussleisten (Tight Tight Junctions:PlasmamembranJunctions, Zonulae occludentes) gebildet, die im Sinne einer lateralen Diffusionsbarriere die erwähnten Unterschiede im Aufbau der beiden Membrandomänen aufrechterhalten. Tight Junctions werden von Adhäsionsproteinen wie den Claudine\bClaudinen und Occludin\bOccludinen gebildet, die 4 Transmembrandomänen aufweisen (sog. Tetraspan-Proteine). Ihre extrazellulären Domänen homodimerisieren mit denen der Nachbarzelle und verbinden so die Epithelzellen untereinander. Je nach Expressionsmuster dieser Claudine sind die Zell-Zell-Kontakte für unterschiedliche Ionen und Stoffe permeabel oder nicht. Dies kommt u.a.im Nephron der Niere zum Tragen, da so die parazelluläre Wasser- und Ionenpermeabilität geregelt wird.
ZellkernDer ZellkernZelle:ZellkernZellkern ist von einer Biomembran:ZellkernDoppelmembran umgeben. Auf der Außenseite bildet die Kernhülle ein Kontinuum mit dem endoplasmatischen Retikulum, während auf der Innenseite die Kernlamina den Zellkern umhüllt. Zahlreiche makromolekulare Proteinkomplexe aus sog. Nucleoporinen (Kernporen) durchziehen beide Membranen und erlauben die Kommunikation des Zellkerns mit dem umliegenden Zytoplasma. Sie schleusen Makromoleküle, u.a. Enzyme, Steroidhormonrezeptoren und Transkriptionsfaktoren, in den Kern hinein und mRNA aus dem Kern heraus. Im Nucleoplasma des Zellkerns ist das genetische Material einer Zelle in Form der Desoxyribonukleinsäure (DNA) enthalten. Sie liegt nur bei einer Zellteilung zu Chromosomen verdichtet vor, sonst ungeordnet als Chromatin. Die Prozesse der DNA-Replikation, der Transkription der genetischen Information in prä-mRNA und deren weitere Prozessierung in eine reife mRNA (Splicing) finden im Nucleoplasma statt. Als lichtmikroskopisch erkennbare Struktur weist der Zellkern ein oder mehrere Kernkörperchen (Nucleoli) auf, in denen die Transkription ribosomaler RNA stattfindet.
Endoplasmatisches RetikulumRetikulum:endoplasmatischesDas ER ist ein weitverzweigtes intrazelluläres Membransystem, das als Kernhülle den Zellkern:endoplasmatisches RetikulumZellkern umschließt. Jede kernhaltige Zelle besitzt ein ER, das jedoch je nach Zelltyp unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Es lässt sich ein „raues“ ER von einem „glatten“ ER unterscheiden. Der optische Eindruck der „Rauheit“ wird durch die Bindung zahlreicher RibosomenRibosomen hervorgerufen, an denen die meisten Sekret- und Membranproteine synthetisiert werden. Daher besitzen Zellen mit ausgeprägter Sekretionskapazität wie z.B. die Hepatozyten der Leber oder die Azinuszellen des exokrinen Pankreas ein besonders ausgedehntes raues ER. Das Lumen des ER enthält zum einen verschiedene Enzyme, die für die Faltung und erste posttranslationale Modifikationen der Sekret- und Membranproteine notwendig sind, zum anderen ist das Lumen des ER der wichtigste intrazelluläre Speicher für Kalziumionen. Das glatte ER dient schließlich zahlreichen Funktionen im Phospholipid- bzw. Lipidstoffwechsel sowie als Speicher der Cytochrom-P450-Enzyme.
Golgi-ApparatZelle:Golgi-ApparatGolgi-ApparatJe nach Zelltyp gelangen neu gebildete Sekret- und Membranproteine vom ER entweder indirekt über ein intermediäres Kompartiment, das sog. ERGIC („ER-Golgi intermediate compartment“),ERGIC (ER-Golgi intermediate compartment) oder direkt zum Golgi-Apparat. Der Golgi-Apparat wird aus einem System flacher Membranzisternen gebildet, das stapelförmig in der Nähe des Zellkerns angeordnet ist. Seine Hauptaufgabe besteht in der weiteren Prozessierung und posttranslationalen Modifikation, posttranslationaleModifikation der im ER synthetisierten Sekret- und Membranproteine. Dazu gehören z.B. die proteolytische Reifung von Peptidhormonen oder die komplexe Modifikation bereits im ER erfolgter Glykosylierungen, aber auch Phosphorylierungen und Sulfatierungen der Sekret- und Membranproteine. Die dafür notwendigen Enzyme sind in den einzelnen Golgi-Zisternen lokalisiert, die eine funktionelle Polarisierung von cis (dem ER zugewandt) nach trans (der Plasmamembran zugewandt) aufweisen. So ist gewährleistet, dass die posttranslationalen Modifikationen in einer geordneten Reihenfolge ablaufen. Die letzte Station des Golgi-Apparats ist das trans-Golgi-Netzwerk. Hier werden die Sekret- und Membranproteine in Transportvesikel sortiert, die sie zu ihren unterschiedlichen subzellulären Destinationen bringen (z.B. konstitutive oder regulierte Sekretion an der Plasmamembran, Endosomen, Lysosomen).
EndosomenZelle:EndosomenEndosomenUm extrazelluläre Moleküle oder auch zellmembranständige Proteine aufzunehmen, kann die Plasmamembran eingestülpt werden (EndozytoseEndozytose). Die nach Einstülpung der Plasmamembran abgeschnürten Vesikel fusionieren mit ihrem Zielkompartiment, den Endosomen, und durchlaufen nun verschiedene Stadien einer zunehmenden Azidifizierung des Vesikellumens (frühe bzw. späte Endosomen). Schließlich können sie entweder zurück zur Plasmamembran rezirkulieren (Recycling-Endosomen) oder aber mit den Lysosomen fusionieren und ihren Inhalt dem Proteinabbau übergeben.
LysosomenDie Zelle:LysosomenLysosomenLysosomen bilden den Verdauungsapparat der Zelle. In ihnen werden Proteine und andere Makromoleküle in wiederverwertbare Einzelbestandteile zerlegt (z.B. Aminosäuren, Monosaccharide, Fettsäuren). Dazu enthalten die Lysosomen zahlreiche Hydrolasen, die im sauren Lumen dieser Zellorganellen (pH 4–5) aktiviert werden und praktisch alle Biomakromoleküle abbauen können. Die Makromoleküle gelangen dabei in das Kompartiment der Lysosomen, indem sie entweder aus dem Extrazellulärraum oder von der Plasmamembran über Endozytose (Phagozytose, Pinozytose, rezeptorvermittelte Endozytose) aufgenommen werden (s.o.) oder indem bei der Autophagozytose (Autophagie) eine Doppelmembran um einen spezifischen Bereich im Zellinnern gelegt wird, die dann mit den Lysosomen fusioniert, sodass alle darin enthaltenen Makromoleküle (inkl. ganze Organellen wie Mitochondrien und Peroxisomen) abgebaut werden.
PeroxisomenZelle:PeroxisomenPeroxisomenSie sind in den meisten Zellen nachweisbar; besonders häufig sind sie jedoch in Leber- und Nierenzellen zu finden. Eine ihrer wichtigsten Aufgaben ist die peroxisomale β-<03B2>-Oxidation:peroxisomaleOxidation von lang- oder verzweigtkettigen Fettsäuren sowie die Entgiftung des dabei entstehenden Wasserstoffperoxids mithilfe der Katalase. Da auch andere freie Sauerstoffradikale von der Katalase beseitigt werden können, dienen die Peroxisomen dem Schutz vor oxidativem Stress.
MitochondrienZelle:MitochondrienMitochondrienDiese „Kraftwerke“ der Zelle sind für den größten Teil der ATP-Synthese verantwortlich. Ihre Anzahl korreliert daher eng mit dem Energiebedarf der jeweiligen Zelle. Da Mitochondrien von einer doppelten Membran umschlossen sind, lassen sich 4 verschiedene Reaktionsräume unterscheiden: die mitochondriale Matrix, die innere und äußere Mitochondrienmembran und der mitochondriale Intermembranraum. Die äußere Membran ist rundlich bis oval geformt, die innere dagegen weist viele Membraneinstülpungen (Cristae) zur Oberflächenvergrößerung auf. Der Intermembranraum steht über Porine mit dem Zytoplasma in Verbindung. Ionen und kleine Moleküle (< 5 kD) können durch diese Poren frei diffundieren, nicht jedoch das hier im Spalt enthaltene Cytochrom Cytochrom C:MitochondrienC, das nach Schädigung der Außenmembran und anschließender Freisetzung ins Zytoplasma den apoptotischen Zelltod auslösen kann. In der mitochondrialen Matrix laufen wesentliche Reaktionen des katabolen Zellstoffwechsels ab wie die β-Oxidation der Fettsäuren und der Zitratzyklus. In der inneren Mitochondrienmembran sind schließlich die 4 Proteinkomplexe der Atmungskette lokalisiert, die einen Protonengradienten aufbauen, um damit die ATP-Synthetase anzutreiben. Auch Teile der Harnstoffsynthese, der Steroidhormonsynthese und der Häm-Biosynthese sind in den Mitochondrien lokalisiert.

Vesikulärer Transport

Transport:vesikulärerVesikulärer Transport verknüpft die subzellulären Kompartimente untereinander und mit dem Extrazellulärraum. Er beschreibt den aktiven Transport von Material (inkl. Membranlipide und Membranproteine) innerhalb der Zelle, in die Zelle hinein (Endozytose:vesikulärer TransportEndozytose; Pinozytose bei Aufnahme flüssigen Materials bzw. Phagozytose bei Aufnahme festen Materials wie ganzen Zellen oder Zellfragmenten) und aus der Zelle heraus (Exozytose:vesikulärer TransportExozytose). In allen Fällen werden Biomembrananteile der einzelnen Zellkompartimente abgeschnürt, um bläschenartige Transportstrukturen (Vesikel) zu bilden, die entlang zytoskeletaler Filamente (Kap. 1.5) transportiert werden und schließlich mit der Membran der jeweiligen Zielkompartimente fusionieren.

Proteinsortierung

Zelle:ProteinsortierungProteine werden anhand der Vorlage transkribierter mRNA an den am ER angelagerten Ribosomen (Kap. 1.1) synthetisiert (Translation). Notwendig ist dann meist noch eine weitere Prozessierung mit posttranslationalen Modifikationen (z. B. proteolytische Spaltung, Glykosilierung, Phosphorylierung, Sulfatierung). Sie sind häufig essenziell für die Funktion des jeweiligen Proteins, dienen aber auch als Sortierungsmarker zur korrekten Platzierung in der Zelle oder determinieren seine biologische Halbwertszeit. Fehlgefaltete oder aggregierende Proteine können durch sog. ChaperoneChaperone erkannt werden, die Fehlfaltungen oder Verklumpungen zum Teil wieder aufheben können. Gelingt dies nicht, können Proteine auch selektiv mit UbiquitinUbiquitin markiert und so einem Abbau in Proteasomen zugeführt werden.

Zytoskelett und extrazelluläre Matrix

Zytoskelett
Zelle:ZytoskelettZytoskelettDie Form der Zellen, ihre Beweglichkeit, der intrazelluläre Stofftransport und die Verankerung der Zellen in Gewebeverbänden und Kommunikation zwischen unterschiedlichen Zelltypen werden durch das Zytoskelett vermittelt. Dieses wird aus den ubiquitären Aktinfilamenten und Mikrotubuli sowie den häufig zelltypspezifischen Intermediärfilamenten gebildet:
  • Aktinfilamente:ZytoskelettAktinfilamente sind für die Zellform und Zellbewegung (durch kalziumabhängige Polymerisation und anschließende Depolymerisation verursachte Sprossung, Wachstumskegelbildung, Diapedese = Gefäßwanddurchwanderung bei Leukozyten, Phagozytose usw.) verantwortlich und binden das Motorprotein Myosin:AktinfilamenteMyosin, das unter ATP-Hydrolyse Vesikel, Organellen oder Filamente transportieren kann.

  • MikrotubuliMikrotubuli gehen in den meisten Zellen von einer Struktur in der Nähe des Zellkerns, dem Zentrosom (oder Mikrotubuli-Organisationszentrum, MOTC) aus. Sie sind für die Bildung von Zellfortsätzen (Zilien:MikrotubuliZilien) und deren Bewegung verantwortlich, werden nach Bindung der Motorproteine Dynein, MikrotubuliDynein und Kinesin, MikrotubuliKinesin zu „Transportstraßen“ des vesikulären Proteintransports und bilden schließlich den mitotischen Spindelapparat aus, der die Chromosomen bei der Zellteilung separiert.

  • IntermediärfilamenteIntermediärfilamente haben im Gegensatz zu Aktinfilamenten und Mikrotubuli keine globuläre, sondern eine längliche Struktur und eine deutlich geringere strukturelle Dynamik. Sie lagern sich zu intrazytoplasmatischen und intranukleären Netzwerken zusammen, die Zelle und Kern mechanische Zugfestigkeit und Elastizität verleihen.TaxolMikrotubuli:SpindelgifteZytostatika:Spindelgifte

Klinik

Spindelgifte in der KrebsbehandlungDa Mikrotubuli entscheidend für die Zellteilung sind, werden sog. Spindelgifte in der Krebsbehandlung als Zytostatika eingesetzt. Ein solches Gift ist Taxol (aus den Nadeln und Früchten von Taxus baccata, der Eibe), das als Paclitaxel klinisch eingesetzt wird.

Extrazelluläre Matrix
Matrix, extrazelluläreDem Zytoskelett steht eine extrazelluläre Matrix aus u.a. Kollagen-, Elastin- und Lamininfasern gegenüber, die von den Zellen synthetisiert werden und ihnen gleichzeitig die Möglichkeit der Verankerung geben. Diese Verankerung wird durch Integrine Integrine:extrazelluläre Matrixerreicht, die das Zytosklett mit der extrazellulären Matrix verbinden.

Klinik

Defekte der IntegrineIntegrine:DefekteBei Defekten der Integrine kann es z.B. zu Leukozytenfunktionsstörungen kommen (autosomal rezessive Leukozytenadhäsionsdefizienzsyndrome), weil diese Zellen nicht mehr wandern können. Chronische Parodontitis und schwere wiederkehrende bakterielle Infekte sind die Folge.

Stofftransport

Diffusion und Osmose
Die StofftransportOsmose:StofftransportDiffusioneinfachste Form des Transports ist die passive Form durch Diffusion oder Osmose. Im Rahmen der Diffusion bewegen sich gelöste Teilchen vom Ort der höheren Konzentration zum Ort der niedrigeren, wobei letztlich ein Konzentrationsausgleich „angestrebt“ wird. Ausschlaggebend für die Transportrate sind allein die Konzentrationsgradienten und die verfügbare Austauschfläche. Osmose beschreibt eine Sonderform der Diffusion, wobei nicht die gelösten Substanzen, sondern das Lösungsmittel (in Organismen also Wasser) diffundiert, wenn die Teilchen sich nicht über die Diffusionsbarriere (in der Regel also eine Membran) bewegen können. In diesem Fall wird Wasser vom Ort der niedrigen Teilchendichte zum Ort der höheren wandern. In beiden Fällen ist die treibende Kraft die temperaturabhängige Brown‘sche Molekularbewegung.
Aktiver, sekundär aktiver und passiverTransport
Zahlreiche Stoffe müssen für die Aufrechterhaltung der Körper- und Zellfunktionen in Zellen hinein und aus Zellen hinausgeschleust werden. Da die Zellmembran für die meisten Stoffe, vor allem wasserlösliche, nicht permeabel ist (Ausnahmen bilden z.B. die Gase CO2, NO, O2), benötigen sie für die Membrandurchquerung Proteine (Membrankanäle oder Transporterproteine). Werden sie dabei entgegen dem Konzentrationsgradient vom Ort niedriger zum Ort hoher Konzentration transportiert, spricht man von aktivem Transport, Transport:aktiverStofftransport:aktiverder primär aktiv ist, wenn das Transportmolekül selbst Energie verbraucht (z.B. ATP) oder sekundär aktiv, wenn ein elektrochemischer Gradient genutzt wird, der zuvor durch primär aktiven Transport aufgebaut wurde:
  • Die Na+/K+-Pumpe, dieNa+/K+-Pumpe:primär aktiver Transport unter ATP-Verbrauch Na+ aus der Zelle hinaus und K+ in die Zelle hinein pumpt, ist ein primär aktiver Transportmechanismus. Weitere aktive Transporter sind Ca2+-ATPasen, dieCa2+-ATPase, primär aktiver Transport Ca2+ über die Plasmamembran oder in das Lumen des ER hineinpumpen, oder die H+/K+-ATPase, dieH+/K+-ATPase:primär aktiver Transport Protonen in das Mageninnere pumpt (im Austausch gegen K+). Eine weitere wichtige Familie aktiver Transporter sind sog. ABC-Transporter (vonABC-Transporter:primär aktiver Transport engl. „ATP binding cassette transporter“), die unterschiedlichste Moleküle aus Zellen herausschaffen können und so auch toxische Substanzen, wie z.B. Medikamente, von Zellen fernhalten. ABC-Transporter sind ein wesentliches Element der Blut-Hirn-Schranke (Kap. 3.7) und werden u.a. für eine bei unterschiedlichen medikamentösen Behandlungen auftretende Therapieresistenz verantwortlich gemacht.

  • Etliche sekundär aktive Transporter nutzen den von der Na+/K+-Pumpe hergestellten Na+-Gradienten. Ein sekundär aktiver Transport kann generell als Antiport (Antiport(-Carrier):sekundär aktiver Transportgegenläufiger Transport, in der Regel unter Nutzung des nach intrazellulär gerichteten elektrochemischen Na+-Gradienten) oder als Symport (Symport, sekundär aktiver Transportgleichsinniger Transport, in der Regel wieder mit Na+ zusammen) realisiert werden. Im Symport mit Na+ wird z.B. Glukose überGlukose:Symport die Membran transportiert (z.B. mittels Glukose- und Hexose-Transporter GLUT1 bis GLUT12; GLUT1 und GLUT2 sind insulinunabhängig, GLUT3, GLUT4 und vermutlich auch weitere sind insulinabhängig). Auch die Monoamintransmitter Noradrenalin, Noradrenalin:SymportAdrenalin, Adrenalin:SymportSerotonin, Serotonin:SymportDopamin (Dopamin:Symportdiese auch zusätzlich abhängig von Cl-Kotransport), Glutamat (Glutamat:Symportüber sog. „excitatory amino acid transporters“ = EAAT) und GABA (GABA:SymportGABA-Transporter 1 = GAT-1, auch zusätzlich Cl-abhängig) werden im Symport mit Na+ transportiert.

Ein passiver Transport Transport:passiverStofftransport:passivergeschieht ohne energieabhängige Erstellung eines Konzentrationsgradienten durch Diffusion, Osmose (s.o.) oder Filtration (Kap. 11.4).
Ionenkanäle
EineIonenkanal:StofftransportStofftransport:Ionenkanäle weitere Form des Stofftransports wird durch Kanäle vermittelt. Vor allem Ionen werden über Kanäle entsprechend ihres elektrochemischen Gradienten geschleust. Diese Kanäle sind entweder spannungs- oder ligandenabhängig:
Spannungsabhängige KanäleDas Ionenkanal:spannungsabhängiger\bÖffnungs- und Schließverhalten dieser Kanäle hängt von der Membranspannung ab (Gating, Kap. 3.2.1). Die Transmembranproteine, dieTransmembranproteine:spannungsabhängiger Ionenkanal diese Kanäle bilden, verfügen über einen sog. Spannungssensor (positiv geladene transmembranäre α-Helix), der durch seine Ladung im elektrischen Feld der Membranspannung verschoben wird und so die Konformation des Proteins verändern kann (Öffnung durch Spannungsänderung = Aktivierung, Schließen durch Repolarisation = Deaktivierung des Kanals). Von der Deaktivierung unterscheidet sich die Inaktivierung, die während der Membranspannungsänderung (bei Kalziumkanälen auch Ca2+-abhängig) den Kanal in einen nicht leitenden Zustand überführt.
Ligandenabhängige KanäleDiese Ionenkanal:ligandengesteuerter\bKanäle öffnen sich, wenn ein Ligand bzw. Transmitter (Kap. 3.4.2) an das Membrankanalprotein bindet. Der dadurch ermöglichte Ionenstrom verändert dann das Membranpotenzial z.B. in Form von exzitatorischen oder inhibitorischen postsynaptischen Potenzialen (EPSP oder IPSP; Kap. 3.4.3). Die wichtigsten ligandenabhängigen Kanäle werden durch die Transmitter Glutamat (sogGlutamat:ligandenabhängiger Ionenkanal. AMPA, Kainat und NMDA-Rezeptoren; permeabel für Na+ und K+, zum Teil auch für Ca2+), GABA (sogGABA:ligandenabhängiger Ionenkanal. GABA-A-Rezeptor, permeabel für Cl und HCO3), Serotonin (sog. 5-HT3-Rezeptor, permeabel für Na+ und K+) oder Acetylcholin (= Acetylcholin:ligandenabhängiger IonenkanalACh, sog. nikotinischer ACh-Rezeptor, permeabel für Na+, K+ und Ca2+) aktiviert.

Intrazelluläre Signaltransduktion

Metabotrope RezeptorenTransduktion:intrazelluläreSignaltransduktion:intrazelluläre\bDie Rezeptor:metabotroperAktivierung von Ionenkanälen kannIonenkanal:Membranpotenzial das Membranpotenzial direkt verändern und ist somit für erregbare Zellen (Nervensystem, Sinnesorgane, Muskelzellen) und sekretorische Zellen (meist Ca2+-abhängige Freisetzung über Vesikel) von großer Bedeutung. Signale zwischen Zellen und Geweben müssen aber auch dann übermittelbar sein, wenn das Membranpotenzial und die Erregbarkeit keine Rolle spielt, z.B. an Zellen, die Entzündungsreaktionen vermitteln, Heilungsprozesse und Proliferation einleiten oder den Zucker- oder Fettstoffwechsel regeln. Diese Signale werden über Rezeptoren vermittelt, die den Zellstoffwechsel verändern und letztlich auch die Transkription und Translation steuern. Solche Rezeptoren werden als metabotrope Rezeptoren zusammengefasst. Sie können zum einen über die Aktivierung sog. G-Proteine G-Protein:Signaltransduktionwirken, die als αβγ-Trimere zunächst das energiereiche Substrat GTP binden, um dann nach Dissoziation in ihre α- und βγ-Untereinheiten sowohl Enzyme als auch Ionenkanäle in ihrer Funktion zu modulieren (auch Abb. 19.24). In anderen Fällen können sie enzymgekoppelt vorliegen bzw. nach Aktivierung Enzyme rekrutieren und so eine Signaltransduktion auslösen. Zu der letzten Gruppe zählen die Rezeptor-Tyrosinkinasen bzw. Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen (Abb. 19.24) und die Tyrosinkinase-gekoppelten Rezeptoren.
G-Protein-gekoppelte RezeptorenIm Rezeptor:G-Protein-gekoppelter\bWesentlichen gibt es 4 G-Protein-gekoppelte Signaltransduktionswege (Abb. 19.7, Abb. 19.8):
  • die Aktivierung (Gs) oder aber Deaktivierung (Gi) der Adenylatcyclase, dieAdenylatcyclase:Signaltransduktion cAMP generiert und damit die Proteinkinase AProteinkinase:A (PKA) aktiviert

  • die Aktivierung der Phospholipase CPhospholipase:Cβ (PLCβ), die durch Hydrolyse des Phosphoinositol-(4,5)-bisphosphats der Plasmamembran Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG) generiert und dadurch zur Aktivierung des IP3-Rezeptors und der Proteinkinase CProteinkinase:C (PKC) führt

  • die Aktivierung von G12/13 und damit die Aktivierung der Rho-Kinase

Rho-Kinase:SignaltransduktionProteinkinase G schließlich kann direkt über Stickstoffmonoxid (NO) durch lösliche Guanylatcyclase aktiviert werden. Im Nervensystem, inkl. des vegetativen Nervensystems, spielen metabotrope Rezeptoren eine entscheidende Rolle, weil ein Großteil der Transmitter tatsächlich auch über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wirkt und die eigene Freisetzung reguliert (Kap. 3.4.2, Kap. 19.1, Kap. 6.3).
Enzymgekoppelte RezeptorenIn Rezeptor:enzymgekoppelterEnzym(e):Rezeptorenihrer Vielzahl (Kap. 19.2) umfassen sie u.a. Rezeptoren für Insulin, insulinverwandte Wachstumsfaktoren (Insulin-Like Growth Factor, IGF) und weitere Wachstumsfaktoren, Entzündungsfaktoren wie Interleukine und Interferone, die als Zytokine zusammengefasst werden, oder weitere Mitogene, die z.B. Lymphozyten aktivieren (Kap. 19.2). Neben diesen Rezeptorkinasen (dieRezeptorkinasen Kinaseaktivität entfalten und sich selbst phosphorylieren können) finden sich noch Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren, dieRezeptor:Tyrosinkinase-gekoppelter\b selbst keine Kinaseaktivität besitzen, aber Kinasen rekrutieren. Enzymgekoppelte Rezeptoren können 2 Wege aktivieren, den MAPK- oder den PI-3K-Weg:
  • MAPK-WegRezeptor:enzymgekoppelter: Unter Vermittlung kleiner G-Proteine wie ras können die Rezeptoren mitogenaktivierte Protein-Kinase-Kinasen-Kinasen (MAPKKK) aktivieren, die ihrerseits unterschiedliche MAP-Kinase-Kinasen (MAPKK) und schließlich MAP-KinasenProteinkinase:mitogenaktivierte (MAP-Kinase:SignaltransduktionMAPK) phosphorylieren und dadurch aktivieren (Abb. 1.2a). Diese münden in der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, also Molekülen, die die Genexpression steuern, die einerseits Wachstum und Zellteilung/Proliferation (bis hin zu Tumorwachstum!) fördern, zum anderen aber auch Entzündungen oder sogar den Zelltod durch Apoptose einleiten können.

  • PI-3K-WegRezeptor:enzymgekoppelter: Über G-Proteine oder andere zwischengeschaltete Kinasen (JAK bei Zytokinrezeptoren, „insulin receptor substrate“ = IRS bei Insulinrezeptoren) können enzymgekoppelte Rezeptoren die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K) Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K):Signaltransduktionaktivieren (Abb. 1.2b). Diese aktiviert ihrerseits die Proteinkinase BProteinkinase:B (= Akt), die wiederum zahlreiche Signalwege aktiviert. Hierunter fallen die P70-S6-Kinase, dieP70-S6-Kinase, Signaltransduktion die Proteinsynthese fördert, und Bcl-2, dasBcl-2, Signaltransduktion die Apoptose (Kap. 21.2) inhibiert (gleichzeitig werden die Apoptose-unterstützenden Proteine Bax und Bim blockiert, und Cyclin, welches die Zellteilung und damit Proliferation einleitet). Insgesamt ist der PI-3K-Signalweg daher wachstums- und proliferationsfördernd.

Enzymgekoppelte Rezeptoren können über beide Wege sowohl wachstumsfördernd als auch entzündungs- und zelltodfördernd wirken – zum Teil dosisabhängig über die gleichen Liganden.

Klinik

Tumortherapie und TransplantationsmedizinDie Proliferation von Gewebe spielt sowohl beim Tumorwachstum als auch bei Immunreaktionen eine wesentliche Rolle. Aus diesem Grund werden in der Klinik Substanzen erprobt oder bereits routinemäßig eingesetzt, die die Proliferation von Geweben und die Zellteilung unterdrücken. Um möglichst spezifisch vorgehen zu können, werden 3 Strategien beschritten:

  • Hemmung spezifischer Wachstumsfaktoren als Liganden der enzymgekoppelten RezeptorenRezeptor:enzymgekoppelter des PI-3K-Weges durch Gabe spezifischer monoklonaler Antikörper. Beispiele hierfür sind TrastuzumabTrastuzumab als Hemmer des EGF bei bestimmten Formen von Brust- und Magenkrebs sowie Bevacizumab als Hemmer von VEGF bei Formen des Darm-, Lungen-, Brust-, Nieren- und Eierstockkrebses.

  • Hemmung der PI-Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K):Tumortherapie3K selbst (Isoform-spezifisch oder allgemein). Hierzu liegen erste klinische Erfahrungen bei Brustkrebs, Lungenkarzinom, akuter myeloischer Leukämie und Lymphomen vor.

  • Hemmung eines PI-3K-abhängigen Effektormoleküls. Ein Beispiel hierfür ist RapamycinmTOR (mammalian target of rapamycin):RapamycinRapamycin, ein mTOR-Hemmer, der u.a. zur Verhinderung von Endothelproliferation bei Implantation eines sog. Stents (also eines Metallgerüstes in Arterien zur Aufweitung von bei Arterienverengungen) und zur Hemmung von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen eingesetzt wird.

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