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B978-3-437-41357-5.00019-3

10.1016/B978-3-437-41357-5.00019-3

978-3-437-41357-5

Bestandteile und Organisation des autonomen NervensystemsNervensystem:vegetatives. Der Parasympathikus\"\iParasympathikus:Kopfteil\"\iParasympathikus:Beckenteil\"\iParasympathikus (orange) entspringt aus Kerngebieten des Hirnstamms und des Sakralmarks und projiziert zu Ganglien, die sich organnah im Kopf-, Thorax- und Bauchraum befinden. Der Sympathikus\"\iSympathikus (dunkelgrün) entspringt mit seinen präganglionären Neuronen den thorakolumbalen Segmenten des Rückenmarks. Die paravertebralen sympathischen Ganglien:sympathische\"\iGanglien (hellgrün) befinden sich beidseits der Wirbelsäule. Die Neurone dieser Ganglien innervieren Kopf- und Brusteingeweide, vegetative Effektororgane der Haut und die Gefäße der Skelettmuskulatur. Die unpaaren prävertebralen Ganglien:prävertebrale\"\iGanglien (hellgrün) liegen an den Abgängen der großen Arterien von der Aorta. Die Neurone dieser Ganglien versorgen Blutgefäße und Organe des Bauchraums. Zum Sympathikus gehört das Nebennierenmark, das Adrenalin und Noradrenalin in die Zirkulation freisetzen kann. Der dritte Bestandteil des autonomen Nervensystems ist das enterische Nervensystem:enterisches\"\iNervensystem (blau), das sowohl vom Sympathikus als auch vom Parasympathikus beeinflusst wird.

Wichtigste Funktionen von Parasympathikus:Funktionen\"\iParasympathikus und Sympathikus:Funktionen\"\iSympathikus. Praktisch alle Organe des Körpers werden vom vegetativen Nervensystem versorgt. Im parasympathischen Nervensystem ist der Transmitter das Acetylcholin:Parasympathikus\"\iAcetylcholin. Noradrenalin:Sympathikus\"\iNoradrenalin und Adrenalin:Sympathikus\"\iAdrenalin sind die Transmitter:Sympathikus\"\iTransmitter:Parasympathikus\"\iTransmitter des sympathischen Nervensystems, und die Übertragung erfolgt über Subtypen der α- und β-Rezeptoren. Alle parasympathischen Wirkungen und die cholinergen Wirkungen des Sympathikus an Effektororganen werden durch muskarinische (M-)Rezeptoren vermittelt, die über G-Proteine in den Zellen Second-Messenger-Prozesse induzieren. Auf eine Unterteilung der M-Rezeptoren wird hier verzichtet (s. Text).

Sympathikus:Verschaltungen\"\iVerschaltungen des Sympathikus. Die präganglionären Sympathikus:präganglionäre Neurone\"\iNeurone (gelb) verlassen das Rückenmark durch die Vorderwurzel und verlaufen durch Spinalnerv und R. (communicans) albus zu einem paravertebralen Ganglion. Hier werden einige auf postganglionäre Neurone (in der Zeichnung rechts) umgeschaltet, deren Fasern über einen R. (communicans) griseus zum Spinalnerv zurückgelangen, um dann die autonomen Effektororgane des Rumpfs und der Extremitäten zu versorgen. Andere präganglionäre Neurone (links) durchqueren den Grenzstrang und erreichen über Nn. splanchnici die prävertebralen Ganglien, wo sie umgeschaltet werden. Die Axone dieser postganglionären Sympathikus:postganglionäre Neurone\"\iNeurone versorgen ausschließlich viszerale Organe. Die Axone der viszeralen Afferenzen (grün) durchqueren die para- und prävertebralen Ganglien, um ihr Zielorgan zu erreichen. Die somatischen Afferenzen sind blau dargestellt.

Transmitter:vegetatives Nervensystem\"\iNeurotransmitter:vegetatives Nervensystem\"\iNeurotransmittersysteme im autonomen Nervensystem. Im ParasympathikusParasympathikus:präganglionäre Neurone (links) und SympathikusSympathikus:präganglionäre Neurone (rechts) ist die Überträgersubstanz in den Ganglien Acetylcholin (ACh, oberer Bildteil). Acetylcholin bindet an nikotinempfindliche Rezeptoren und erregt Ganglienzellen. Die Transmitterwirkung wird durch das Enzym Acetylcholinesterase:präganglionäre Neurone\"\iAcetylcholinesterase (AChE) unterbrochen. Im Parasympathikus ist der Transmitter, der die Erregung vom postganglionären Axon auf das Effektororgan überträgt, ebenfalls AcetylcholinAcetylcholin:Transmitter (links unten). Im Gegensatz zur ganglionären Übertragung wird die Wirkung von Acetylcholin am Effektororgan über muskarinempfindliche Rezeptoren vermittelt. Im Sympathikus ist der wichtigste Neurotransmitter in den Sympathikus:postganglionäre Neurone\"\iParasympathikus:postganglionäre Neurone\"\ipostganglionären Axonen das Noradrenalin:postganglionäre Neurone\"\iNoradrenalin (NA). Nach seiner Freisetzung wirkt es auch auf adrenerge Rezeptoren (vom α- oder β-Subtyp). Die Wirkung von Noradrenalin wird durch eine Wiederaufnahme in die Endauftreibung des postganglionären Axons beendet. Neben Acetylcholin und Noradrenalin, den klassischen Überträgersubstanzen im autonomen Nervensystem, sind in den meisten Neuronen auch Neuropeptide enthalten, die besonders bei hochfrequenter Entladung der Neurone freigesetzt werden.

Innervation der Speicheldrüsen:Innervation\"\iSpeicheldrüsen durch Acetylcholin und Vasoactive Intestinal VIP (vasoaktives intestinales Peptid):Speicheldrüsen\"\iPolypeptide (VIP). Die parasympathischen Neurone, die die Speicheldrüsen innervieren, enthalten Acetylcholin und VIP. Die Aktivierung dieser Neurone (horizontale Striche unter den Koordinatensystemen) bewirkt, dass Sekretion und Durchblutung zunehmen. Die Sekretion wird durch die Blockade der muskarinempfindlichen Rezeptoren durch Atropin:Speichelsekretion\"\iAtropin vollständig verhindert. Hingegen steigt die Durchblutung der Speicheldrüsen auch nach Atropin insbesondere bei hoher Entladungsfrequenz noch an, was durch VIP vermittelt wird.

[19.1]

Ganglionäre Sympathikus:ganglionäre Übertragung\"\iParasympathikus:ganglionäre Übertragung\"\iÜbertragungNervensystem:vegetatives (Schema). Bei Erregung des präganglionären Axons wird Acetylcholin (ACh) aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt. An Ganglienzellen bindet ACh an nikotinempfindliche AcetylcholinrezeptorenAcetylcholinrezeptor:nikotinischer, öffnet dadurch Ionenkanäle und bewirkt eine Erregung der Ganglienzelle. Die Wirkung von ACh wird durch Acetylcholinesterase:ganglionäre Übertragung\"\iAcetylcholinesterase (AChE) unterbrochen, die das Molekül in Acetat und Cholin spaltet. An den Acetylcholinrezeptoren der Ganglienzelle ist Nikotin ein Agonist und Hexamethonium:Ganglienzelle\"\iHexamethonium ein Antagonist (Ganglienblocker). CoA = Coenzym A.

Postganglionäre muskarinerge Parasympathikus:postganglionäre Übertragung\"\iÜbertragung. An der Effektorzelle bindet Acetylcholin (ACh) an muskarinempfindliche AcetylcholinrezeptorenAcetylcholinrezeptor:muskarinischer. Nach Reizung von M1-Rezeptoren und Aktivierung eines Gq/11-Proteins werden durch die Phospholipase CPhospholipase:C aus Phosphoinositoldiphosphat (PIP2), Diacylglycerol (DAG) und Inositoltrisphosphat:postganglionäre Übertragung\"\iInositoltrisphosphat gebildet (IP3), das die Proteinkinase C (PKC) aktiviert bzw. Ca2+ aus dem endoplasmatischen Retikulum freisetzt. Der M2-Rezeptor kann einerseits über die αi-Untereinheit inhibitorischer Gi-Proteine die Aktivität der Adenylatcyclase (AC) hemmen, die cAMP-Konzentration verringern und die Aktivität der Proteinkinase AProteinkinase:A (PKA) herabsetzen. Besonders am Herzen kann über die β/γ-Untereinheiten der G-Proteine auch direkt die Leitfähigkeit von Kaliumkanälen erhöht werden. Die Wirkung von Acetylcholin wird durch Acetylcholinesterase unterbrochen, die das Molekül in Acetat und Cholin spaltet. Wird das Enzym durch Physostigmin gehemmt, nimmt damit die Wirkung von Acetylcholin indirekt zu. Eine agonistische Wirkung besitzt Carbachol, das von der Acetylcholinesterase nur langsam gespalten werden kann. Atropin wirkt an allen muskarinempfindlichen Rezeptoren antagonistisch, während Pirenzepin selektiv den M1-Rezeptor blockt. PDE = Phosphodiesterase, CoA = Coenzym A.

Postganglionäre adrenerge Sympathikus:postganglionäre Übertragung\"\iÜbertragung. Nach der Synthese wird Noradrenalin (NA) zusammen mit ATP in Vesikeln gespeichert. Nach Aktivierung von α1-Rezeptoren durch NA werden nach Aktivierung eines Gq/11-Proteins durch die Phospholipase C (PLC) aus Phosphoinositoldiphosphat (PIP2) Diacylglycerol (DAG) und Inositoltrisphosphat:postganglionäre Übertragung\"\iInositoltrisphosphat gebildet (IP3), das die Proteinkinase C (PKC) aktiviert bzw. Ca2+ aus dem endoplasmatischen Retikulum freisetzt. Dadurch wird bei gleichzeitiger Hemmung der Myosin-Leichtketten-Phosphatase (MLCP) die glatte Muskelzelle zur Kontraktion gebracht. Aktivierung eines alternativen G12/13-Proteins durch denselben Rezeptor unterstützt diesen Prozess durch Aktivierung von Rho und Rho-Kinase. β-Rezeptoren werden durch Adrenalin (A) und mit geringerer Affinität durch Noradrenalin aktiviert und erhöhen über stimulierende G-Proteine (Gs) die Aktivität der Adenylatcyclase (AC), die cAMP-Konzentration und die Aktivität der Proteinkinase A (PKA). In glatten Muskelzellen wird durch Phosphorylierung der Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK) eine Relaxation erreicht. An der quergestreiften Herzmuskelzelle (rechts) führt die Akivierung von β1-Rezeptoren über denselben Signalweg und Phosphorylierung von spannungsaktiverten Kalziumkanälen (DHP-Rezeptoren vom Typ Cav1.2) zur Steigerung der Kontraktilität (positiv inotrope Wirkung). Im Sinusknoten bindet cAMP an den Schrittmacherkanal (HCN) und steigert die Spontandepolarisation und damit die Entladungsfrequenz (positiv chronotrope Wirkung).

Die Wirkung von Noradrenalin wird durch die Wiederaufnahme – zum größten Teil durch einen vesikulären Transporter (VMAT) – in die präsynaptische Varikosität beendet. Wird der neuronale Noradrenalintransporter (NET) durch Kokain gehemmt, nimmt die Wirkung von Noradrenalin indirekt zu. Auch präsynaptisch gibt es Rezeptoren für Noradrenalin und Adrenalin. Über die präsynaptischen α2-Rezeptoren wird die Freisetzung von Noradrenalin gehemmt (Autorezeptoren), über die präsynaptischen β-Rezeptoren dagegen gefördert. Agonistisch wirken am α1-Rezeptor Phenylephrin, an β-Rezeptoren Isoprenalin und selektiv am β2-Rezeptor Fenoterol. Antagonistisch wirken am α1-Rezeptor Prazosin, an β-Rezeptoren Propranolol und selektiv am β1-Rezeptor das Atenolol. PDE = Phosphodiesterase, MAO = Monoaminooxidase.

Relative Bedeutung von α- oder β-adrenerger Übertragung für die Skelettmuskulatur:Durchblutung\"\iNiere:Durchblutung\"\iHaut:Durchblutung\"\iGehirn:Durchblutung\"\iDurchblutung:Sympathikuseinfluss\"\iDurchblutung in unterschiedlichen Organgebieten. Die Säulen zeigen die maximal mögliche Abweichung von der Ruhedurchblutung an, die mit 100% angegeben wurde. Werte < 100 bedeuten eine Durchblutungsabnahme durch α-adrenerge Vasokonstriktion, Werte > 100 eine Durchblutungszunahme durch β-adrenerge Vasodilatation.

Supraspinale Kontrolle des Sympathikus:supraspinale Kontrolle\"\iSympathikusSympathikus:präganglionäre Neurone. Die sympathischen präganglionären Neurone unterliegen einer absteigenden Kontrolle durch Zellgruppen in der Medulla oblongata, dem Mittelhirn und dem Hypothalamus. Die Zellgruppen, die Adrenalin und Noradrenalin enthalten, werden als rostrale ventrolaterale Medulla zusammengefasst. Die Neuronengruppen A1, A5 und C1 werden im Text erläutert.

Wichtige neuronale Verbindungen der Herz-Kreislauf-System:Regulation\"\iKreislaufregulationRegulation:KreislaufKreislauf:RegulationBlutkreislauf:Regulation. Parasympathikus:Kreislaufregulation\"\iParasympathische (grün) und Sympathikus:Kreislaufregulation\"\isympathische (rot) Neurone bilden den efferenten Schenkel wichtiger Kreislaufreflexe. Während parasympathische Efferenzen nur die Vorhöfe des Herzens innervieren, sind wichtige Angriffspunkte sympathischer Efferenzen das Herz, die Widerstandsgefäße, Kapazitätsgefäße und das Nebennierenmark. Die Aktivität dieser Neurone unterliegt einer vielfältigen afferenten Kontrolle. Einerseits projizieren Afferenzen über den N. vagus und N. glossopharyngeus (hellblau) zum Nucleus Nucleus:solitarius\"\isolitarius des Hirnstamms, andererseits verlaufen afferente Neurone, die Herz, Lunge und Koronarien innervieren, entlang den sympathischen Nerven zum Rückenmark (dunkelblau). Die Neurone des Nucleus solitarius beeinflussen einerseits die präganglionären parasympathischen Neurone im Nucleus Nucleus:ambiguus\"\iambiguus und im dorsalen Vaguskern, andererseits aber auch die Zellen der rostralen ventrolateralen Medulla. Diese Zellen sind eine wichtige Schaltstation von Kreislaufreflexen, da sie viele präganglionäre sympathische Neurone beeinflussen.

Kontrolle des vegetativen NervensystemsNervensystem:vegetatives durch das limbische SystemSystem:limbisches. Nutritive oder Angriffs- und Verteidigungsreaktionen lösen charakteristische Aktivierungsmuster des vegetativen Nervensystems aus. Das limbische System ist hellblau gekennzeichnet. Die Regionen des limbischen Systems, die an der Steuerung dieser Reaktionen beteiligt sind, sind beim Menschen noch nicht genau lokalisiert und deshalb nur schematisch dargestellt.

Sympathische Reflexreaktion, sympathische\"\iReflexreaktion auf einen schmerzhaften Hautreiz. Die Vasokonstriktion:sympathische Reflexreaktion\"\iVasokonstriktion in der Haut führt zur Abkühlung, was durch thermografische Bilder erfasst werden kann. Zum Zeitpunkt 0 wurde auf den linken Unterarm einer Versuchsperson eine schmerzhafte chemische Substanz (Senföl) aufgetragen. Die Reizstelle liegt außerhalb des thermografischen Bildes. Nach 2 Minuten haben sich beide Handflächen und Arme durch die Reflexvasokonstriktion stark abgekühlt. 10 Minuten später, nach Reizende, bildet sich zunächst die Reaktion der kontralateralen Hand zurück, während die Vasokonstriktion auf der Reizseite länger anhält.

[T487]

Valsalva-Valsalva-Manöver\"\iManöver und die wichtigsten dadurch ausgelösten kardiovaskulären Reaktionen. a Durch hohen Exspirationsdruck gegen die geschlossene Glottis oder gegen ein Manometer zur Druckmessung werden der intrathorakale Druck (Pit) erhöht und das intrathorakale Volumen (Vit) vermindert. b Veränderung von Blutdruck:Valsalva-Manöver\"\iBlutdruck und Herzfrequenz:Valsalva-Manöver\"\iHerzfrequenz während des Manövers. I–IV bezeichnen die 4 Phasen, die im Text erklärt sind. Der Balken und die Sekundenmarkierung geben die Zeit des Pressens an.

[19.2]

Kreislaufreaktionen und Aktivität des Muskelsympathikus bei einer neurovaskulären Synkope:neurovaskuläre\"\iSynkope. Bei einem Probanden wurden Herzfrequenz:Synkope\"\iHerzfrequenz, Blutdruck:Synkope\"\iBlutdruck, der Blutfluss durch die Extremitäten und die Aktivität des Muskelsympathikus während einer Synkope beobachtet. Die Aktivitätsabnahme im Muskelsympathikus bewirkt eine Erhöhung des Blutflusses durch die Extremitäten. Wegen der Umverteilung des Blutvolumens und des gleichzeitigen Abfalls der Pulsfrequenz kommt es zu einem starken Abfall des arteriellen Blutdrucks. Dieser Druckabfall ist so ausgeprägt, dass eine ausreichende Durchblutung des Gehirns nicht mehr gewährleistet ist und eine Ohnmacht ausgelöst wird.

[19.3]

Einfluss der Massage der Karotissinussyndrom\"\iKarotissinusmassage\"\iKarotissinusregion auf Herzfrequenz und Aktivität der sympathischen Vasokonstriktor-Efferenzen in einem Muskelnerv. Bei der Massage wird wechselnder Druck auf die Barorezeptoren ausgeübt. Das führt wegen der PD-Eigenschaften dieser Mechanosensoren zu einer kräftigen Erregung, die den Barosensorreflex:Synkope\"\iBarorezeptorreflex (Verlangsamung der Herzfrequenz, Abfall des Blutdrucks) auslöst. Bei einer Sklerosierung der Karotiswand (Karotissinussyndrom) kann der Druckabfall so stark sein, dass es zu einer Synkope kommt.

Aktivitätszunahme des Muskelsympathikus bei Herzinsuffizienz. Mikroneurografische Ableitung des Muskelsympathikus bei einem gesunden Mann (a) und bei einem Patienten ähnlichen Alters (b), der an Sympathikusaktivität:Muskulatur, Herzinsuffizienz\"\iHerzinsuffizienz:Sympathikusaktivität Muskulatur\"\iHerzinsuffizienz leidet. Die Aktivität im Muskelsympathikus ist hier als mittlere Frequenz der Aktionspotenziale in einer Gruppe von Vasokonstriktorneuronen dargestellt.

[19.4]

Organisation des enterischen NervensystemsNervensystem:enterisches. Ein einfacher Schaltkreis im enterischen Nervensystem besteht aus einem afferenten Neuron, mindestens einem Interneuron und einem efferenten Neuron. Während die Neurone des Plexus Plexus:myentericus\"\imyentericus (Auerbach-Plexus\"\iAuerbach) hauptsächlich die Motilität des Gastrointestinaltrakts steuern, regeln die Neurone des Plexus Plexus:submucosus\"\isubmucosus (Meissner-Plexus\"\iMeissner) die Durchblutung und Sekretion. Postganglionäre sympathische Neurone haben einen hemmenden Einfluss auf diese Schaltkreise, während postganglionäre parasympathische Neurone einen fördernden Einfluss ausüben. Andere sympathische Neurone innervieren die Gefäße des Gastrointestinaltrakts und können direkt eine Vasokonstriktion bewirken. Die prävertebralen Ganglien sind einfache Integrationszentren, die nicht nur von den präganglionären Neuronen auf die sympathische Ganglienzelle umschalten, sondern auch die Aktivität von afferenten Fasern verrechnen. Dabei können einerseits afferente Neurone des enterischen Nervensystems mit einer Axonkollaterale den Darm verlassen und zum prävertebralen Ganglion projizieren, andererseits können spinale Afferenzen, die den Gastrointestinaltrakt versorgen, beim Verlauf durch das prävertebrale Ganglion „en passant“ Synapsen ausbilden. Das Schwarz-Weiß-Bild zeigt ein Ganglion (Neurofilament-Färbung) aus dem menschlichen Plexus myentericus des Dünndarms. Sehr helle Zellen sind primär afferente (sensorische) Neuronen, die anderen „zotteligen“ rechts und unten sind Moto- und Interneurone (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Axel Brehmer, Institut für Anatomie I, Erlangen).

[L106/T488]

Neuronale Erbrechen:neuronale Mechanismen\"\iMechanismen des Erbrechens. Viele Reize können Erbrechen auslösen. Besondere Bedeutung hat die Erregung afferenter Neurone des N. vagus, die den Rachen oder den Magen versorgen. Eine Erregung dieser Neurone kann einen Brechreflex auslösen, an dem sowohl das motorische als auch das autonome Nervensystem mitwirken.

Nervale Steuerung von Kontinenz:Steuerung\"\iKontinenz und Miktion:Steuerung\"\iMiktion. Die meisten aufsteigenden afferenten Bahnen sind in der Grafik weggelassen. Zur besseren Übersicht auf dem Rückenmarkniveau sind Afferenzen (in der Zeichnung rechts) und Efferenzen (in der Zeichnung links) getrennt dargestellt. In Wirklichkeit ist die Innervation bilateral. Sympathisch efferente Neurone aus den Rückenmarksegmenten T11 bis L3 aktivieren die glatte Sphinktermuskulatur (Sympathikus:Kontinenz\"\iKontinenz:Sympathikus\"\iKontinenz). Parasympathikus:Kontinenz\"\iKontinenz:Parasympathikus\"\iParasympathisch efferente Neurone aus den Segmenten S2 bis S4 innervieren den Detrusormuskel (Parasympathikus:Miktion\"\iMiktion:Parasympathikus\"\iMiktion). Der M. sphincter externusMusculus:sphincter ani wird somatomotorisch durch Fasern innerviert, die im N. Nervus:pudendus\"\ipudendus verlaufen. Die spinalen Verschaltungen unterliegen der supraspinalen Kontrolle durch pontine Miktionszentren, die ihrerseits durch eine Vielzahl suprapontiner Strukturen beeinflusst werden. Bei Initiierung der Sympathikus:Miktion\"\iMiktion:Sympathikus\"\iMiktion durch das mediale Kontinenzzentrum werden die sympathischen Neurone und damit die Sphinktermuskulatur durch deszendierende Bahnen gehemmt, gleichzeitig kommt es zur Aktivierung parasympathischer Einflüsse auf die Detrusormuskulatur, zur Dehnung der beiden Sphinkteren und zur Miktion.

Kontinenz und Entleerung der Miktion\"\iKontinenz:Harnblase\"\iHarnblase:Kontinenz\"\iHarnblase:Entleerung\"\iHarnblase. Registrierung des intravesikalen Volumens und Drucks sowie der Muskelaktivität des quergestreiften äußeren Schließmuskels (M. sphincter Musculus:sphincter urethrae\"\iurethrae) bei Füllung der Blase über einen Katheter. In der Kontinenzphase steigt der intravesikale Druck trotz des ständig ansteigenden intravesikalen Volumens nur geringfügig. Die Blasenentleerung (Miktion\"\iMiktion) wird eingeleitet, indem die tonische Aktivität des Schließmuskulatur, Harnblase\"\iSchließmuskels gehemmt wird und präganglionäre parasympathische Neurone im Sakralmark aktiviert werden, die eine Kontraktion des Blasenwandmuskels auslösen. Nach der vollständigen Entleerung der Harnblase fällt der intravesikale Druck ab, und der Schließmuskel nimmt seine tonische Aktivität wieder auf.

Querschnittslähmung:Kreislaufregulation\"\iKreislaufregulationRegulation:KreislaufBlutkreislauf:RegulationKreislauf:RegulationBlutkreislauf:Regulation bei Patienten nach Querschnittslähmung. a Plötzliches Aufrichten (gestrichelte Linie) führt zum Blutdruckabfall und zur Steigerung der Herzfrequenz. Beim Gesunden wird der Blutdruckabfall je nach Barorezeptorreflex etwas unterschiedlich kompensiert (Linien a–c), die Herzfrequenz kehrt wieder auf den Ausgangswert zurück. b Nach kompletter Durchtrennung des Rückenmarks im unteren Zervikalmark kann der Blutdruck nach dem Aufrichten (linke gestrichelte Linie) dramatisch abfallen, weil die sympathisch ausgelöste Gegenregulation über den Barorezeptorreflex ausbleibt. Der Barorezeptorreflex ist zwar noch so weit intakt, dass er den Herzvagus hemmt und die Herzfrequenz dadurch kompensatorisch ansteigt, am Ende kommt es jedoch zum Kollaps.

Hormoneller Regelkreis:hormoneller\"\iHormone:Regelkreis\"\iRegelkreis und endokrine Achse:endokrine\"\iAchse.

Zellmembran:Rezeptor\"\iMembranrezeptor:Hormone\"\iHormonrezeptor:Membranrezeptor\"\iMembranrezeptoren und wichtige Mechanismen intrazellulärer Transduktion:intrazelluläre\"\iSignaltransduktion:intrazelluläre\"\iHormone:Signaltransduktion\"\iSignaltransduktion. Dargestellt sind Signaltransduktionsmoleküle, die an die intrazellulären Domänen der Rezeptoren binden. Außer den G-Protein-gekoppelten RezeptorenRezeptor:G-Protein-gekoppelter liegen alle Rezeptor-Tyrosinkinase\"\iRezeptor-Serin-Threonin-Kinase\"\iRezeptor:Tyrosinkinase-gekoppelter\"\iGuanylatcyclase-Membranrezeptor\"\iRezeptoren in ihrer aktiven Form als Dimere vor, die nach Bindung des Hormons gebildet werden. Eine Ausnahme bildet der Insulinrezeptor\"\iInsulinrezeptor, der schon vor Hormonbindung ein durch Disulfidbrücken verbundenes Heterotetramer bildet. Die angegebenen Hormone stehen stellvertretend für andere Hormone. Protein-P = Proteinphosphorylierung, G = G-Protein, SH2/SH3 = Src-(Rous Sarcoma viral oncogenic Protein-)Homologie-Domäne Typ 2 bzw. 3, Shc = Src and Collagen Homology Protein, IRS = Insulinrezeptor-Substratprotein, JAK = Janus-assoziierte Kinasen, STAT = Signal Transducer and Activator of Transcription, SMAD = Protein der Mad/smar-Familie, GTP = Guanosintriphosphat, cGMP = zyklisches Guanosinmonophosphat, AC = Adenylatcyclase, PDE = Phosphodiesterase, PKA = Proteinkinase A, IP3 = 1,4,5-Inositoltrisphosphat, IP4 = 1,3,4,5-Inositoltetrakisphosphat, PLC = Phospholipase C, PKC = Proteinkinase C, PIP2 = Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat, DAG = 1,2-Diacylglycerol, PLA2 = Phospholipase A2, AA = Arachidonsäure, LOX = 5-Lipoxygenase, COX = Zyklooxygenase, LT = Leukotrien(e):Signaltransduktion\"\iLeukotriene, PG = Prostaglandine, GC = Guanylatcyclase, PKG = Proteinkinase G, CaM-K = Kalzium-Calmodulin-Kinase; Einzelheiten s. Text.

Wirkmechanismus intrazellulärer HormonrezeptorenRezeptor:intrazellulärerHormonrezeptor:intrazellulärer. HSP = Hitzeschockprotein, HRE = hormonresponsive Elemente; Einzelheiten s. Text.

Aufbau der Hypophyse:Aufbau\"\iHypophyse. In den magnozellulären Kernen des Hypothalamus:Hormonbildung\"\iHypothalamus (1) (Nucleus Nucleus:supraopticus\"\isupraopticus und Nucleus Nucleus:paraventricularis\"\iparaventricularis) werden ADH und Oxytozin gebildet und durch axonalen Transport in den Hypophysenhinterlappen\"\iHypophysenhinterlappen (HHL) gebracht. Dort werden sie durch Neurohypophyse\"\iNeurosekretion ans Blut abgegeben. Aus den hormonproduzierenden Zellen der Adenohypophyse\"\iAdenohypophyse (2) werden glandotrope und nichtglandotrope Hormone ans Blut abgegeben. Glandotrope Hormone:glandotrope\"\iHormone (Tropine) wirken auf periphere Hormondrüsen, nichtglandotrope Hormone:nichtglandotrope\"\iHormone wirken direkt an ihren Zielzellen. Die Hormone der Adenohypophyse stehen unter der Kontrolle von Releasing-Hormonen (Liberine) und teilweise von Inhibiting-Hormonen (Statine), die in parvozellulären neuroendokrinen Kernen des Hypothalamus (3) gebildet und in das primäre Kapillarnetz des hypophysären Pfortadersystem:Hypophyse\"\iPfortadersystems sezerniert werden. Sie gelangen über die Portalvenen in den Hypophysenvorderlappen (HVL). Die parvozellulären Kerne stehen ihrerseits unter der Kontrolle von hypothalamischen Neuronen (4). ADH kann über querverbindende Axone auch den Portalkreislauf, Adenohypophyse\"\iAdenohypophyse:Portalkreislauf\"\iPortalkreislauf der Adenohypophyse erreichen (5).

Regulation und Wirkungen von GH und IGF-1. Einzelheiten siehe Text.

Prolaktin:Wirkungen\"\iProlaktinwirkungen und Regulation. PRL = Prolaktin, H1-R = H1-Rezeptoren, H2-R = H2-Rezeptoren, GnRH = Gonadotropin-Releasing Hormone.

Biosynthese von Thyroxin (T4)Thyroxin (T4):Biosynthese\"\iT4:Biosynthese\"\i und Trijodthyronin (T3)Trijodthyronin (T3):Biosynthese\"\iT3:Biosynthese\"\i. Die Follikelzellen der Schilddrüse synthetisieren im Golgi-Apparat Thyreoglobulin\"\iThyreoglobulin (TG), ein Protein, das reich an der Aminosäure Tyrosin, Thyreoglobulin\"\iTyrosin ist (1). TG wird in das Lumen der Follikel, das Schilddrüse:Kolloid\"\iKolloid\"\iKolloid, sezerniert (2). Dort wird Jod an Tyrosin gekoppelt (3). Das dazu notwendige Jod muss zunächst in Form von Jodidionen aus dem Blut aufgenommen (4, Na+-gekoppelter Transport), zum Lumen transportiert und durch die Thyreoidea-Peroxidase oxidiert werden (5). Nun wird ein jodiertes Tyrosin an ein zweites jodiertes Tyrosin gekoppelt (6). Durch Abspaltung von TG werden Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) gebildet (7). Die Schilddrüse bildet hauptsächlich das wenig wirksame T4. In der Peripherie wird T4 durch Dejodinasen zum wirksameren T3 dejodiert (8).

Szintigrafie:Schilddrüse\"\iSchilddrüse:Szintigrafie\"\iSchilddrüsenszintigrafie (Bilder: Prof. Dr. Roy Moncayo, Medizinische Universität Innsbruck). a 99mTc-Szintigrafie einer normalen Schilddrüse. b Bild einer diffus vergrößerten Schilddrüse bei Struma multinodosa mit kaltem Knoten rechts lateral (Kreis). Die Aktivitätsanreicherung am Zungengrund (oben im Bild) stammt von den Speicheldrüsen. c Starke Anreicherung von 99mTc (heißer Knoten) bei einem autonomen Adenom:Schilddrüse\"\iAdenom. Die Aktivitätsanreicherung kommt durch eine gesteigerte, von den Regulationsmechanismen abgekoppelte Hormonbildung zustande. Durch die hohe Konzentration an T3 und T4 wird die Hormonproduktion im umgebenden gesunden Gewebe durch negative Rückkoppelung unterdrückt.

[T515]

Steroidhormone:Biosynthese\"\iSteroidbiosynthese. In der Zona glomerulosa werden Mineralokortikosteroide:Steroidbiosynthese\"\iMineralokortikosteroide gebildet, in der Zona fasciculata Glukokortikosteroide:Steroidbiosynthese\"\iGlukokortikosteroide, und in der Zona reticularis entstehen Androgene:Steroidbiosynthese\"\iAndrogene. ACTH:Steroidbiosynthese\"\iACTH vermag alle Zonen der NNR zu stimulieren, Angiotensin II (AT-II) und Kalium (Hyperkaliämie:Steroidbiosynthese\"\iHyperkaliämie) stimulieren ausschließlich die Zona glomerulosa. Dehydroepiandrosteron und Androstendion haben nur schwache androgene Wirksamkeit. Sie werden in der Peripherie zu Sexualhormonen umgewandelt. Die NNR synthetisiert selbst normalerweise nur sehr geringe Konzentrationen an Testosteron und Östradiol. Enzyme (neuere Enzymbezeichnungen in Klammern): 1 = 20,22-Desmolase (Side-Chain-Cleavage-Enzym; P-450SCC; CYP11A1); 2 = 3-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3-β-HSD); 3 = 21-β-Hydroxylase (P-450C21; CYP21B); 4 = 11-β-Hydroxylase (P-450C11; CYPB11B1); 5 = 18-Hydroxylase (Aldosteronsynthase; P-450aldo; CYP11B2); 6 = 18-Oxidase (Aldosteronsynthase; P-450aldo; CYPB11B2); 7 = 17-α-Hydroxylase (P-450C17; CYP17); 8 = 17,20-Lyase (P-450C17; CYP17); 9 = 17-β-Reduktase (17-β-HSD3); HSD = Hydroxysteroid-Dehydrogenase, CYP = Enzym aus der Cytochrom-P-450-Gruppe.

Regulation der Regulation:Kortisolsekretion\"\iKortisol:Sekretion\"\iKortisolsekretion. Kortisol hemmt die hypothalamische CRH-Expression und unterdrückt in der Hypophyse die Expression von POMC und CRH-1-Rezeptoren. Gleichzeitig fördert es die Bildung von CRH-Binding-Protein (CRH-BP), welches CRH bindet und dessen Wirkung an den POMC-Zellen verhindert. Kortisol steuert die Expression der genannten Proteine durch mittelfristige genomische WirkungenWirkung:genomische, gleichzeitig unterdrückt es die ACTH-Ausschüttung kurzfristig durch eine nichtgenomische WirkungWirkung:nichtgenomische über das Protein Annexin 1 (früher Lipocortin-I). Eine separate Rückkoppelung ergibt sich unter Einbeziehung des Immunsystems: Von Monozyten gebildetes Interleukin-1β fördert über vermehrte CRH-Bildung die Kortisolfreisetzung. Kortisol seinerseits unterdrückt die Interleukin-1β-Bildung. Kortisol stimuliert auch die Bildung von neutrophilen Granulozyten. Diese setzen Corticostatin frei, ein Peptid, das als ACTH-Rezeptor-Antagonist wirkt.

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und sein Zusammenwirken mit anderen Hormonen und dem autonomen Nervensystem zur Regulation des Salz-Wasser-Haushalts; RBF = renaler Blutfluss; GFR = glomeruläre Filtrationsrate; NaClMacula densa = luminales NaCl-Angebot an der Macula densa; ANP = atriales (A-Typ) natriuretisches Peptid; ACE = Angiotensin-Converting-Enzym; ADH = Adiuretin; K+EZR = extrazelluläre K+-Konzentration; Na+EZR = extrazelluläre Na+-Konzentration; H2O EZR = extrazelluläres bzw. intravasales Volumen.

Insulin:Sekretion\"\iSekretion, Transduktion:Insulin\"\iSignaltransduktion:Insulin\"\iInsulin:Signaltransduktion\"\iSignaltransduktion und zelluläre Wirkmechanismen von Insulin. Die linke Zelle stellt den Vorgang der metabolischen Koppelung in einer pankreatischen β-Zelle dar. Glukose wird durch den Glukosetransporter Glukosetransporter:GLUT2\"\iGLUT2 in die Zelle aufgenommen und oxidiert. Es wird vermehrt ATP gebildet, das an die SUR-Untereinheit eines Kaliumkanals bindet und diesen verschließt. Dadurch depolarisiert das Zellmembranpotenzial, was wiederum zum Öffnen von spannungsabhängigen Kalziumkanälen führt. Durch den Anstieg des intrazellulären KalziumsKalziumkonzentration:intrazelluläre wird die Exozytose der insulinhaltigen Granula ausgelöst und die Neusynthese von Insulin stimuliert. Die rechte Zelle symbolisiert eine Zielzelle für Insulin. Nach Bindung an den Insulinrezeptor löst das Hormon eine Signaltransduktionskaskade und entsprechende zelluläre Wirkungen aus. Die wesentlichen Schritte der intrazellulären Signalweiterleitung sind in Kap. 19.2.1 (enzymgekoppelte Membranrezeptoren) beschrieben; IRS = Insulin-Receptor-Substrate, Grb-2 = Growth-Factor-Receptor-Binding-Protein Typ 2, sos = „son of sevenless“, ras = Rat-Sarcoma-Protein, MEK = MAP/ERK-Kinase, ERK = „extracellular-signal-regulated-kinase“ (= MAPK), PI-3K = Phosphatidylinositol-3‘-Kinase, PBK = Proteinkinase B (= AKT), FRAP = FKBP-Rapamycin-Associated-Protein, P70S6-Kinase = Protein-70-kDa-S6-Ribosomal-Subunit-Kinase, GLUT4 = Glukosetransporter:GLUT4\"\iGlukosetransporter Typ 4.

Wirkungen von Wachstumshormon:Wirkungen\"\iTrijodthyronin (T3):Wirkungen\"\iThyroxin (T4):Wirkungen\"\iT4:Wirkungen\"\iT3:Wirkungen\"\iKortisol:Wirkungen\"\iKatecholamine:Wirkungen\"\iInsulin:Wirkungen\"\iIGF (Insulin-Like Growth Factor):Wirkungen\"\iHormone:Wirkungen\"\iGrowth Hormone:Wirkungen\"\iGlukagon:Wirkungen\"\iHormonen auf die Energiesubstrate im Körper. Glc = Glukose, As = Aminosäuren, FFS = freie Fettsäuren, KK = Ketonkörper, Glg = Glykogen, Pr = Proteine, TG = Triglyzeride.

Zusammenhang zwischen der Sekretion von Parathormon:Kalziumaktivität\"\iParathyrin bzw. Kalzitonin:Kalziumaktivität\"\iKalzitonin und der extrazellulären Kalziumaktivität:extrazelluläre\"\iKalziumaktivität, also der Konzentration an freiem, ionisiertem extrazellulärem KalziumKalzium:ionisiertesKalzium:ionisiertes. Durch die annähernd spiegelbildliche Abhängigkeit der jeweiligen Hormonsekretion von der extrazellulären Kalziumaktivität wird diese in engen Schranken konstant gehalten.

Kalzitriol:Synthese\"\i1,25-Dihydroxycholecalciferol:Synthese\"\iKalzitriolsynthese. Cholecalciferol wird unter UV-Einwirkung in der Haut gebildet und mit der Nahrung zugeführt. In der Leber entsteht durch die Wirkung der 25-Hydroxylase 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol) und in der Niere durch die 1α-Hydroxylase das biologisch aktive 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Kalzitriol). Die Synthese wird durch stimulierende Faktoren (grüne Pfeile) angeregt und ist unter pathologischen Bedingungen (rot) gehemmt.

Zusammenstellung der endokrinen Teilsysteme.

[19.5]

Leptin:AdipositasPlasmaproteine für Hormontransport.Vitamin A:TransportproteineTransthyretinTransportprotein:HormoneTranscortinTranscalciferinTBPA (thyroxinbindendes Präalbumin)TBG (thyroxinbindendes Globulin)SHBG (sexualhormonbindendes Globulin)RGB (retinolbindendes Globulin)IGFBP (Insulin-Like Growth Factor bindendes Protein)Hormone:TransportproteineGlobulin:retinolbindendesGHBP (Growth Hormone bindendes Protein)DBP (Vitamin-D-bindendes Globulin)CBG (Kortikosteroid-Bindungsglobulin)Albumin:HormontransportAGP (<03B1>1-saures Glykoprotein)Adipositas:AdiponektinAdiponektin:Adipositas

Tab. 19.1
Protein Transportsubstanz
RGB = retinolbindendes Globulin Vitamin A
TBPA = thyroxinbindendes Präalbumin (Transthyretin) T3, T4
TBG = thyroxinbindendes Globulin T3, T4
CBG = Kortikosteroid-Bindungsglobulin (Transcortin) Kortisol, Aldosteron, Progesteron
SHBG = sexualhormonbindendes Globulin Androgene, Östrogene
DBP = Vitamin-D-bindendes Globulin (Transcalciferin) Kalzitriol
AGP = α1-saures Glykoprotein Melatonin, Progesteron
Albumin Steroidhormone, T3, T4, Kalzitriol
IGFBP = Insulin-Like Growth Factor bindendes Protein IGF-1
GHBP = Growth Hormone bindendes Protein GH

Proteinbindung und Halbwertszeiten einiger Hormone.Wachstumshormon:HalbwertszeitTSH (thyreoideastimulierendes Hormon):HalbwertszeitTrijodthyronin (T3):ProteinbindungTrijodthyronin (T3):HalbwertszeitThyroxin (T4):ProteinbindungThyroxin (T4):HalbwertszeitTestosteron:ProteinbindungTestosteron:HalbwertszeitT4:ProteinbindungT4:HalbwertszeitT3:ProteinbindungT3:HalbwertszeitProlaktin:HalbwertszeitOxytozin:HalbwertszeitÖstrogene:ProteinbindungÖstrogene:HalbwertszeitLH (luteinisierendes Hormon):HalbwertszeitKortisol:ProteinbindungKortisol:HalbwertszeitKalzitonin:HalbwertszeitInsulin:ProteinbindungInsulin:HalbwertszeithCG (humanes Choriongonadotropin):HalbwertszeitGlukagon:HalbwertszeitFSH (follikelstimulierendes Hormon):HalbwertszeitBradykinin:HalbwertszeitAldosteron:ProteinbindungAldosteron:HalbwertszeitAdrenalin:HalbwertszeitADH (antidiuretisches Hormon):ProteinbindungADH (antidiuretisches Hormon):HalbwertszeitACTH:HalbwertszeitHormon:follikelstimulierendesHormon:luteiniserendes

Tab. 19.2
Hormon Proteinbindung (in %) Halbwertszeit (in Minuten)
T4 > 99 ≈ 10.000 (7 Tage)
T3 > 99 ≈ 1.140 (19 Stunden)
hCG 500
FSH 200
TSH 60–100
PRL 30
GH 25
Kortisol 90 90
Aldosteron 60 20
LH 20
Kalzitonin 20
Testosteron 98 15
ACTH 10
Glukagon < 10
Östrogene, Progesteron > 95 > 10
ADH < 1 6
Releasing/Inhibiting-Hormone 5
Insulin < 1 3–5
Oxytozin 5–10
Adrenalin < 2
Bradykinin < 1

Zellen der Langerhans-Inseln und dort synthetisierte Hormone.Somatostatin:<03B4>-ZellenPP-ZellePolypeptid, pankreatischesPankreas:<03B4>-ZellenPankreas:<03B2>-ZellenPankreas:<03B1>-ZellenPankreas:PP-ZellenLangerhans-Inseln:ZellenInsulin:<03B2>-ZellenGlukagon:<03B1>-ZellenBauchspeicheldrüse:<03B4>-ZellenBauchspeicheldrüse:<03B2>-ZellenBauchspeicheldrüse:<03B1>-ZellenBauchspeicheldrüse:PP-Zellen<03B4>-Zelle<03B2>-Zelle<03B1>-Zelle

Tab. 19.3
Zellen Lage Hauptprodukt Nebenprodukte
α-Zellen peripher Glukagon Proglukagon, GLP-1 und GLP-2
β-Zellen zentral Insulin Proinsulin, C-Peptid, Amylin, GABA, PTHrP und TRH
δ-Zellen peripher Somatostatin
PP-Zellen peripher pankreatisches Polypeptid

Koordination spezieller Organfunktionen

  • 19.1

    Vegetatives Nervensystem663

    • 19.1.1

      Allgemeine Physiologie des vegetativen Nervensystems664

    • 19.1.2

      Spezielle Physiologie des vegetativen Nervensystems679

    • 19.1.3

      Querschnittslähmung690

  • 19.2

    Hormone691

    • 19.2.1

      Prinzipien der endokrinen Regulation691

    • 19.2.2

      Hypothalamisch-hypophysäres System701

    • 19.2.3

      Hormone der Adenohypophyse704

    • 19.2.4

      Hormone der Neurohypophyse707

    • 19.2.5

      Hormone der Schilddrüse710

    • 19.2.6

      Hormone der Nebennierenrinde716

    • 19.2.7

      Natriuretische Peptide725

    • 19.2.8

      Hormone der Bauchspeicheldrüse und Blutzuckerregulation726

    • 19.2.9

      Hormone, die den Kalzium- und Phosphathaushalt regulieren734

    • 19.2.10

      Hormone des Fettgewebes739

Zur Orientierung

Im Sinne der Gesamtfunktion des Organismus müssen die Einzelfunktionen der verschiedenen spezialisierten Organe aufeinander abgestimmt und an die aktuelle Tätigkeitslage des Organismus angepasst werden. Diese Koordinationsfunktionen werden durch das vegetative Nervensystem und das endokrine System erbracht.

Das vegetative Nervensystem kann die Organaktivitäten über Nervenimpulse schnell umstellen. Es erfüllt seine Aufgaben, ohne das Bewusstsein einzuschalten. Das endokrine System besitzt die Fähigkeit, über spezielle Moleküle (Hormone) die Tätigkeit der Organe langfristig zu beeinflussen. Die Hormone werden in endokrinen Drüsen und Geweben gebildet. Regelkreise kontrollieren ihre Freisetzung in das Blut.

Vegetatives Nervensystem

Nervensystem:vegetativesH. O. Handwerker, M. Kress

Zur Orientierung

Das vegetative Nervensystem dient der Regelung vieler Körperfunktionen und hilft damit, die Homöostase unter den wechselnden Anforderungen der Umwelt aufrechtzuerhalten. Beispielsweise passt es Herzfrequenz, Blutdruck und Muskeldurchblutungen an die gesteigerten Anforderungen bei körperlicher Arbeit an oder steigert die Hautdurchblutung und Schweißsekretion bei erhöhter Körpertemperatur. Da diese Regelprozesse kaum einer willkürlichen Kontrolle unterliegen, wird das vegetative Nervensystem auch als autonomes Nervensystem bezeichnet.

Die Neurone des vegetativen Nervensystems setzen wichtige Transmittersubstanzen frei, v.a. Acetylcholin und Katecholamine. Die Mechanismen der cholinergen (durch Acetylcholin vermittelten) und adrenergen (durch Noradrenalin und Adrenalin vermittelten) synaptischen Übertragung wurden in diesem System zuerst entdeckt. Neuerdings wurde zusätzlich die Bedeutung der Synthese und Freisetzung von Neuropeptiden durch sympathische, parasympathische und enterische Neurone erkannt.

Allgemeine Physiologie des vegetativen Nervensystems

Bauplan
Einteilung und Zielorgane
EinteilungDas periphere vegetative NervensystemNervensystem:vegetatives besteht aus 3 anatomischen und funktionellen Einheiten. Man unterscheidet:
  • sympathisches Nervensystem

  • parasympathisches Nervensystem

  • enterisches Nervensystem

Neurone des Sympathikus und des Parasympathikus finden sich sowohl im ZNS als auch im peripheren Nervensystem, während das enterische System ein rein peripheres Nervensystem in der Wand der Verdauungsorgane darstellt. Der Sympathikus wurde zur Unterscheidung vom Parasympathikus früher auch als Orthosympathikus bezeichnet.
ZielorganeDie Zielorgane des vegetativen NervensystemsNervensystem:vegetatives sind die glatte Muskulatur der Organe und Blutgefäße, die meisten Drüsen des Körpers, ferner das Erregungsbildungs- und leitungssystem sowie die Muskulatur des Herzens (Abb. 19.1). Viele Organe, wie das Herz, werden sowohl vom sympathischen als auch vom parasympathischen Nervensystem versorgt. Andere Gewebe, wie die Arterien und Venen von Haut und Skelettmuskulatur, werden ausschließlich von sympathischen Fasern innerviert (Abb. 19.2).
Prä- und postganglionäre Neurone

MERKE

Grundbaustein des sympathischen und des parasympathischen Nervensystems ist eine Kette von 2 hintereinander geschalteten Neuronen.

Präganglionäre NeuroneSympathikus:präganglionäre NeuroneParasympathikus:präganglionäre NeuroneNeuron:präganglionäresNervensystem:vegetativesDie Zellkörper des ersten Neurons liegen im Seitenhorn und in der intermediären Zone des Rückenmarks oder in Kernen des Hirnstamms. Die Axone dieser Nervenzellen sind vorwiegend dünn myelinisiert.
Postganglionäre NeuroneSympathikus:postganglionäre NeuroneParasympathikus:postganglionäre NeuroneNeuron:postganglionäresNervensystem:vegetativesDie Zellkörper des zweiten Neurons befinden sich in vegetativen Ganglien:vegetativeGanglien. Diese Ganglien sind eine Ansammlung von Nervenzellen außerhalb des ZNS, in denen die präganglionären Neurone auf die Ganglienzellen umgeschaltet werden. Die Ganglienzellen werden oft als postganglionäre Neurone bezeichnet, da ihre Axone distal des Ganglions zu den Erfolgsorganen ziehen. Der Begriff ist etwas irreführend, da die Zellkörper der postganglionären Neurone in den Ganglien liegen. Die Axone der postganglionären Neurone sind nicht myelinisiert und treten mit den Zellen des Zielorgans in Kontakt. Abgesehen von diesen Gemeinsamkeiten sind das sympathische und das parasympathische System verschieden organisiert (Abb. 19.1, Abb. 19.2).

MERKE

Präganglionäre Neurone: Zellkörper im ZNS, Axone dünn myelinisiert; postganglionäre Neurone: Zellkörper in den Ganglien, Axone nicht myelinisiert.

ParasympathikusParasympathikus:präganglionäre NeuroneIm parasympathischen Nervensystem liegen die präganglionären Neurone in 5 Kerngebieten des Hirnstamms und in den Segmenten S2–S4 des Rückenmarks (Abb. 19.1). Die Axone dieser Nervenzellen verlaufen über Hirnnerven und den N. splanchnicus Nervus:splanchnicus pelvicuspelvinus zu den entsprechenden vegetativen Ganglien, die nahe an den zu versorgenden Organen liegen. Im Kopfbereich gibt es 4 parasympathische Ganglien. Die Ganglien im Thorax oder Bauchraum liegen verstreut auf den Organen oder in der Wand des Magen-Darm-Trakts (intramurale Ganglien). Die Becken- und Sexualorgane werden vom Plexus hypogastricus inferior versorgt.
SympathikusSympathikus:präganglionäre NeuroneDie präganglionären Neurone des sympathischen Nervensystems liegen im Seitenhorn des Thorakalmarks und der oberen Segmente des Lumbalmarks. Die präganglionären Axone verlassen das Rückenmark durch die Vorderwurzeln und verlaufen ein kurzes Stück im Spinalnerv. Von hier projizieren sie dann durch einen R. communicans Ramus:communicans albusalbus (weißer Ramus genannt, da er viele myelinisierte Axone enthält) zu den sympathischen Ganglien, die in einer Kette beidseits der Wirbelsäule vom Kopf bis zum Kreuzbein angeordnet sind. Diese Kette wird als Sympathikus:GrenzstrangGrenzstrangGrenzstrang (Truncus Truncus sympathicussympathicus) bezeichnet. Ein „Strang“ – oder besser – eine Art Perlenkette bildet sich dadurch, dass die einzelnen paravertebralen Ganglien durch Rr. interganglionares verbunden sind. In ihnen steigen die präganglionären Fasern auf oder ab, bevor sie in einem der Ganglien Synapsen an postganglionären Neuronen bilden und somit „umgeschaltet“ werden.
Die präganglionären Neurone können hier 2 prinzipiell verschiedene Wege einschlagen (Abb. 19.3):
  • Ein Teil der präganglionären Neurone wird in den paravertebralen Ganglien des Grenzstrangs umgeschaltet. Die meisten postganglionären Axone kehren dann über den segmentalen R. communicans Ramus:communicans griseusgriseus (grauer Ramus genannt, da er nicht myelinisierte Axone enthält) zum Spinalnerv zurück und gelangen in einem peripheren somatischen Nerv zu ihren Zielorganen, den Blutgefäßen, Schweißdrüsen oder der glatten Muskulatur an den Haarbälgen.

  • Die übrigen – noch nicht umgeschalteten – Sympathikusaxone aus dem Grenzstrang verlaufen in viszeralen Nerven (Nn. cardiaci, Nn. splanchnici) zu den Brust- und Baucheingeweiden.

Die Organe des Kopfs werden vornehmlich von Neuronen versorgt, die im Ganglion cervicale Ganglion:cervicale superiussuperius liegen. Eine Besonderheit weist die Versorgung der Bauchorgane auf. Viele präganglionäre Axone verlaufen ohne Umschaltung durch den Grenzstrang und projizieren dann über viszerale Nerven (Nn. splanchnici) zu unpaaren prävertebralen Ganglien:prävertebraleGanglien (Ganglion Ganglion:coeliacumcoeliacum; Ganglion mesentericum Ganglion:mesentericum superiussuperius; Komplex von Ganglion mesentericum inferius und Plexus hypogastricus superior), die sich an den Abgängen der großen Gefäße von der Aorta befinden.

MERKE

Die Zellkörper „postganglionärer“ sympathischer Neurone, die Kopf, Brustorgane, Rumpf und Extremitäten versorgen, liegen im Grenzstrang, während solche, die Becken- und Baucheingeweide versorgen, entweder im Grenzstrang oder in den prävertebralen Ganglien zu finden sind. In den Nn. splanchnici gibt es somit prä- und postganglionäre Axone, aber auch sensorische Nervenfasern.

Eine weitere Besonderheit des sympathischen Nervensystems ist das Sympathikus:NebennierenmarkNebennierenmarkNebennierenmark. Diese Ansammlung von Nervenzellen entspricht den Ganglienzellen, besitzt aber keine Axone. Die Zellen werden ebenfalls durch präganglionäre Fasern innerviert und setzen bei Aktivierung Adrenalin und in geringerem Umfang Noradrenalin in die Blutbahn frei. Im Gegensatz zur übrigen sympathischen Innervation, die überwiegend lokal wirkt, kann auf diesem Weg eine hormonelle, also generalisierte Wirkung erzielt werden.
Enterisches Nervensystem (Darmnervensystem)Das enterische Nervensystem beteiligt sich an der Kontrolle der Motilität, der Sekretion und Resorption des Magen-Darm-Trakts. Es besteht aus einem Plexus von miteinander verbundenen Ganglien, deren synaptische Verschaltungen sehr vielfältig und erst ansatzweise bekannt sind. Der Plexus breitet sich in den Organwänden über die gesamte Länge des Magen-Darm-Trakts aus und unterliegt nur einer geringen zentralnervösen Kontrolle durch Sympathikus und Parasympathikus.
Viszerale Afferenzen
SensorentypenAfferenz:viszeraleAlle viszeralen Nerven, die Bauch- und Brustorgane versorgen, enthalten neben den efferenten vegetativen Nervenfasern auch afferente Axone, deren Zellkörper sich, wie die der somatischen Afferenzen, in den Spinalganglien befinden (Abb. 19.3). Zu unterscheiden sind:
  • mechanosensitive Sensor:mechanosensitiverSensoren (mit nicht myelinisierten oder dünn myelinisierten Axonen), die Blutdruckschwankungen oder die Dehnung der Hohlorgane registrieren,

  • chemosensitive Sensor:chemosensitiverSensoren, die die CO2-Kohlendioxidkonzentration:ChemosensorenKonzentration des Blutes oder die Osmolarität und Glukosekonzentration im Darm registrieren und daher eine wichtige Rolle bei vegetativen Reflexen und somit für die Regelfunktionen des autonomen Nervensystems spielen.

Funktionelle UnterschiedeHäufig werden die viszeralen Afferenzen in „sympathische“ und „parasympathische“ Afferenzen eingeteilt. Es ist aber sinnvoller, von diesen Afferenzen allgemein als viszeralen Afferenzen zu sprechen. Von den Brust- und Bauchorganen werden bewusste Empfindungen sowohl durch Vagusafferenzen als auch durch Afferenzen über Spinalnerven vermittelt. Ein bedeutender funktioneller Unterschied besteht darin, dass vagale Afferenzen keinen Schmerz, wohl aber Missempfindungen wie Übelkeit oder Hustenreiz auszulösen vermögen.

MERKE

Der Schmerz der Viszera wird ausschließlich durch Afferenzen über Spinalnerven ausgelöst.

Klinik

Schmerzübertragung in Head-ZonenKlinisch relevant ist, dass bei Erkrankung innerer Organe der Schmerz in charakteristische Hautareale, sog. Head-Zonen (Kap. 4.2), übertragen wird. So strahlt der Schmerz eines Herzinfarkts typischerweise in die linke Thoraxhälfte und den linken Arm aus. Dieses Phänomen beruht darauf, dass die Afferenzen der Viszera und der korrespondierenden Hautareale aus demselben spinalen Segment stammen und gemeinsame spinale Neurone erregen.Myokardinfarkt:SchmerzübertragungHerzinfarkt:SchmerzübertragungHead-Zonen:HerzinfarktInfarkt:Herz

Funktionsprinzipien
Entwicklung
Nervensystem:vegetativesNervensystem:vegetativesDie Neurone in vegetativen Ganglien, im Nebennierenmark und im enterischen Nervensystem leiten sich ontogenetisch aus der Neuralleiste ab. Morphologie, Funktion und Transmitterphänotyp dieser Neurone werden zum großen Teil durch die Interaktion mit dem peripheren Zielgewebe determiniert. Das Wachstum der Neurone hängt in kritischen Perioden der ontogenetischen Entwicklung von der Versorgung mit neurotrophen Faktoren ab, von denen inzwischen mehrere bekannt sind. Ein solcher Faktor ist NGF (Nerve Growth Factor).NGF (Nerve Growth Factor):vegetatives NervensystemNerve Growth Factor:vegetatives Nervensystem Er wird von Zielorganen der sympathischen Neurone produziert, von den aussprossenden Nervenendigungen aufgenommen und durch den retrograden axonalen Transport der postganglionären Axone zum Zellkörper geschafft, wo er das Wachstum der Neurone steigert (s.a. Kap. 3.3.4). In der Ontogenese konkurrieren viele sympathische Neurone um diesen Faktor. Er fördert nur die Zellen in ihrem Wachstum, die eine bestimmte Menge durch ihre Nervenendigungen aufnehmen können und damit dem Zellkern signalisieren, dass sie einen ausreichenden Kontakt mit dem Zielgewebe hergestellt haben, während andere Neurone degenerieren.
Wahrscheinlich behalten trophische Faktoren, so auch der NGF, im erwachsenen Organismus die Fähigkeit, das Wachstum und die Transmittersynthese der sympathischen Neurone zu regulieren.
Funktioneller Antagonismus von Sympathikus und Parasympathikus
Ergotrop und trophotropDie Beobachtung, dass der Sympathikus in bedrohlichen Situationen, etwa bei Angst oder Wut, aktiviert wird, ermöglichte Anfang des 20. Jahrhunderts eine erste funktionelle Deutung dieses Systems. Später wurde die Funktion des sympathischen Systems als ergotrop Sympathikus:Ergotropieund die des parasympathischen Parasympathikus:Trophotropieals trophotrop gedeutet. Nach dieser Deutung ist der Sympathikus für die Leistungsanpassung („fight and flightfight and flightSympathikus:fight and flight“), der Parasympathikus für die Regenerationsfunktionen („rest and digestParasympathikus:rest and digestrest and digest“) des Organismus zuständig. Einige der in Abb. 19.2 zusammengefassten Funktionen mögen diese Deutung stützen: Werden z.B. die sympathischen Fasern des Herzens aktiviert, steigt die Schlagfrequenz, bei Erregung der parasympathischen Neurone nimmt sie ab. Da viele parasympathische und sympathische Neurone im Ruhezustand eine bestimmte spontane Entladungsfrequenz besitzen, stellen sich zwischen den antreibenden und abbremsenden Neuronen ein Gleichgewicht und eine daraus resultierende Schlagfrequenz des Herzens ein.

MERKE

Die Zunahme der Schlagfrequenz wird sowohl durch Steigerung der sympathischen als auch durch Drosselung der parasympathischen Aktivität erzielt.

Unter physiologischen Bedingungen werden beide Reaktionen eingesetzt, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Koordination der verschiedenen Teile des vegetativen Nervensystems geht von höheren Hirnzentren aus (Hypothalamus, limbisches System).
Funktionelle InhomogenitätSympathikus und Parasympathikus sind funktionell inhomogene Systeme. So werden verschiedene Zielorgane des vegetativen Nervensystems durch Neurone versorgt, die sich bezüglich Funktion, Neurotransmitter und Rezeptoren am Erfolgsorgan voneinander unterscheiden. Ein Beispiel dafür sind die Schweißdrüsen Schweißdrüsen:sympathische Innervationund HautgefäßeGefäße:Innervation,Haut:Gefäße, sympathische Innervation deren postganglionäre sympathische Innervierung dazu führt, dass Schweiß sezerniert (Sudomotoneurone) Sudomotoneuronoder die Durchblutung der Haut vermindert wird (Vasokonstriktorneurone):
  • Unter Indifferenzbedingungen entladen beide Neuronentypen spontan, was zu einer basalen Schweißsekretion (Perspiratio insensibilis) und einer mittleren Hautdurchblutung führt.

  • Bei einer Wärmebelastung Wärme:Schweißdrüseninnervationdes Organismus wird die Aktivität von Sudomotoneuronen gesteigert (was zum Schwitzen führt), während gleichzeitig die Aktivität in den Vasokonstriktorneuronen abnimmt (was die Durchblutung der Haut steigert). Genau das umgekehrte Reaktionsmuster findet sich bei Kälteexposition. Kälte:SchweißdrüseninnervationVerschiedene sympathische Systeme werden also entgegengesetzt (antagonistisch) aktiviert und gehemmt.

  • Andererseits werden aber bei emotionalem Stress oder in einem Schockzustand beide Systeme auch gleichsinnig (synergistisch) aktiviert, was zu den allgemein bekannten kaltschweißigen Händen führt.

MERKE

Sympathikus und Parasympathikus können von übergeordneten Zentren des Hirns sowohl synergistisch als auch antagonistisch eingesetzt werden. Das Gleiche gilt auch für deren Teilsysteme.

Ganglionäre Organisation
Nervensystem:vegetativesIn vegetativen Ganglien Ganglien:vegetative\bwerden die Impulse von präganglionären Axonen auf „postganglionäre“ Neurone übertragen (Abb. 19.3). Dabei innerviert einerseits ein präganglionäres Neuron viele Ganglienzellen (Divergenz),Divergenz:vegetatives Nervensystem und andererseits wird jede Ganglienzelle von mehreren präganglionären Axonen versorgt (Konvergenz).Konvergenz:vegetatives Nervensystem Divergenz und Konvergenz (s.a. Kap. 3.5) sind wichtige Verstärkungsmechanismen, um zentralnervöse Signale zu vervielfachen, zu vergrößern und in den postganglionären Zellen unterschiedliche präganglionäre Informationen zu verrechnen. Aus Tierexperimenten ist bekannt, dass das Ausmaß der Verarbeitung in verschiedenen Ganglien sehr unterschiedlich sein kann. Während die Ganglien des Sympathikus-Grenzstrangs eher einfache Umschaltstationen darstellen, ist die Integration von verschiedenen Einflüssen in den prävertebralen Ganglien des Bauchraums stärker ausgeprägt. Zudem unterliegen die synaptischen Verbindungen von präganglionären Axonen mit postganglionären Zellen selbst im erwachsenen Organismus einem ständigen Wandel. Wie oben erwähnt, ändern sich die Größe der Ganglienzellen, die Morphologie des Dendritenbaums und die darauf befindlichen Synapsen in Abhängigkeit von der Versorgung mit neurotrophen Faktoren. Diese Plastizität Plastizität:vegetatives Nervensystemversetzt den Organismus in die Lage, angemessen auf eine Vergrößerung oder Verkleinerung der Zielgewebe zu reagieren.

MERKE

Divergenz und Konvergenz sind in den Grenzstrangganglien eher weniger, in den prävertebralen Ganglien des Bauchraums jedoch stärker ausgeprägt.

Neurotransmitter und Rezeptoren
Neurotransmitter
Transmitter:vegetatives NervensystemNeurotransmitter:vegetatives NervensystemDie Neurone des peripheren vegetativen Nervensystems enthalten die Übertragungsstoffe Acetylcholin Acetylcholin:vegetatives Nervensystemund Noradrenalin (Noradrenalin:vegetatives Nervensystem Abb. 19.4). Acetylcholinhaltige Neurone werden als cholinerg Neuron:cholinergesbezeichnet, Neurone, deren Übertragungsstoff Noradrenalin ist, als adrenerg.
Präganglionäre NeuroneNeuron:adrenergesNervensystem:vegetativesSympathikus:präganglionäre NeuroneDieNeuron:präganglionäres synaptische Übertragung vom 1. zum 2. Neuron in den vegetativen Ganglien ist sowohl im sympathischen als auch im parasympathischen Nervensystem cholinerg (Abb. 19.4). In beiden Fällen wird von den präganglionären Neuronen Acetylcholin ausgeschüttet, das durch den synaptischen Spalt diffundiert, an nikotinische AcetylcholinrezeptorenAcetylcholinrezeptor:nikotinischer der postsynaptischen Membran bindet und durch die Aktivierung der Ionenkanäle die Ganglienzellen erregt (s.u., Kap. 3.4).
Postganglionäre NeuroneTransmitter:postganglionäre NeuroneNeurotransmitter:postganglionäre NeuroneNeuron:postganglionäresParasympathikus:postganglionäre NeuroneSympathikus:postganglionäre NeuroneIn der Nähe der Zielorgane verzweigen sich die postganglionären Axone. Jedes Axon bildet viele charakteristische Auftreibungen aus, die als Varikositäten bezeichnet werden und in Vesikeln Neurotransmitter enthalten. Die parasympathischen postganglionären Axone, die mit den Zielorganen in Kontakt treten, setzen dabei Acetylcholin frei, die meisten sympathischen postganglionären Axone Noradrenalin.

MERKE

Pharmakologisch betrachtet besteht das parasympathische System aus einer Kette von 2 cholinergen Neuronen, während das sympathische Nervensystem überwiegend aus einer Kette von einem cholinergen und einem noradrenergen Neuron besteht.

Klinik

Pharmaka mit Wirkung auf das vegetative NervensystemDas Verständnis der Neurotransmittersysteme des vegetativen Nervensystems ist klinisch relevant, da ihre Rezeptoren Angriffspunkte vieler Pharmaka sind. Man unterscheidet dabei Pharmaka, die die synaptische Übertragung imitieren (Agonisten), von solchen, die sie hemmen (Antagonisten). Oft wird dafür das Begriffspaar mimetika und lytika verwendet, z.B. Sympathikomimetika und Sympathikolytika.

Neuropeptide
Neuromodulatorische WirkungNeuropeptide:vegetatives NervensystemNervensystem:vegetativesNeben den als Transmittern bekannten Substanzen Acetylcholin und Noradrenalin synthetisieren die Neurone des vegetativen Nervensystems verschiedene Neuropeptide (s.u.), die vom Zellkörper ebenfalls mit dem axoplasmatischen Transport in die Nervenendigungen transportiert und dort freigesetzt werden. Ihre Funktion ist allerdings erst teilweise aufgeklärt. Während die „klassischen“ Transmitter Acetylcholin und Noradrenalin in wenigen Millisekunden eine kurz dauernde synaptische Übertragung bewirken, kann die Wirkung freigesetzter Neuropeptide viele Sekunden oder sogar Minuten anhalten. Ein weiterer Unterschied besteht wahrscheinlich darin, dass diese Peptide im Gegensatz zu Acetylcholin und Noradrenalin erst bei höheren Entladungsfrequenzen des Neurons ausgeschüttet werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass Neuropeptide eine modulierende Wirkung auf die schnelle Informationsübertragung durch Noradrenalin und Acetylcholin haben. Man nennt solche modulierenden Substanzen, die an der Synapse zusammen mit dem Transmitter freigesetzt werden, auch NeuromodulatorenSympathikus:postganglionäre NeuroneParasympathikus:postganglionäre Neurone.

MERKE

Neuropeptide werden aus postganglionären Axonen erst bei relativ hoher Reizfrequenz – also nur bei besonderer Beanspruchung – freigesetzt. Sie modulieren vermutlich die schnelle Informationsübertragung durch Acetylcholin und Noradrenalin.

Neuropeptid YNeuromodulatorDas Neuropeptid YNeuropeptid Y (NPY) ist zusammen mit Noradrenalin in vielen sympathischen Neuronen, die Blutgefäße innervieren, nachzuweisen. Es hat eine lang dauernde, vasokonstriktorische Wirkung.
VIPIn den postganglionären Neuronen des Parasympathikus ist häufig Acetylcholin gemeinsam mit dem Vasoactive Intestinal PolypeptideParasympathikus:postganglionäre Neurone (VIP)VIP (vasoaktives intestinales Peptid):postganglionäre Neurone lokalisiert, das bei der Steuerung der Speichelsekretion Speichelsekretion:Vasoactive Intestinal Polypeptidemitwirkt. Diese Mitwirkung lässt sich nachweisen, wenn die muskarinergen Rezeptoren durch Atropin (s.u.) blockiert werden (Abb. 19.5). Außerdem kann VIP die Affinität des muskarinempfindlichen Rezeptors für Acetylcholin steigern, sodass auch über diesen Weg eine Modulation möglich ist.
Rezeptoren und postsynaptische Strukturen
RezeptortypenBei der ganglionären Übertragung wird die Wirkung von Acetylcholin über nikotinempfindliche Rezeptoren Rezeptor:nikotinempfindlichervermittelt, und zwar sowohl am Sympathikus als auch am Parasympathikus. Bei der postganglionären Übertragung ist die Rezeptorsituation am Effektororgan komplexer: Die Wirkung von Acetylcholin im parasympathischen System wird über muskarinempfindliche Rezeptoren Rezeptor:muskarinischervermittelt, die Wirkung von Noradrenalin im sympathischen System über α- oder <03B1>-Rezeptor:vegetatives Nervensystemβ-Rezeptoren (<03B2>-Rezeptor:vegetatives NervensystemAbb. 19.4).
Postsynaptische StrukturenAn den Membranen von Effektorzellen des vegetativen Nervensystems existieren keine klar abgegrenzten synaptischen Strukturen, die mit denen an der neuromuskulären Endplatte vergleichbar wären. Auch die Distanz zwischen präsynaptischer Membran und Effektorzelle ist variabel. Eine diffusere Freisetzung bewirkt, dass der Transmitter nicht nur an unmittelbar benachbarten Membranabschnitten wirkt.
Außerdem ist die unterschiedliche Struktur der Zielorgane ein wichtiger Faktor für die Wirkungsweise der Transmitter. Die glatten Muskelzellen sind durch Gap Junctions untereinander elektrisch gekoppelt, sodass sich eine Erregung elektrotonisch oder durch Aktionspotenziale über viele Zellen fortsetzen kann. So ist zu erklären, dass ein Verband aus glatten Muskelzellen einheitlich reagieren kann, obwohl die postganglionären Zellen nicht jede Effektorzelle direkt kontaktieren.
AcetylcholinrezeptorenDie Acetylcholinrezeptornikotinischen und muskarinischen Rezeptoren für Acetylcholin unterscheiden sich grundlegend in ihren zellphysiologischen Eigenschaften. Nikotinempfindliche Acetylcholinrezeptoren öffnen für wenige Millisekunden Ionenkanäle. Molekular handelt es sich dabei um einen Rezeptor-Kanal-Komplex, um einen ionotropen RezeptorRezeptor:ionotroper. Im Gegensatz dazu setzen die aktivierten muskarinempfindlichen Rezeptoren über G-Proteine eine komplizierte biochemische Kaskade von Second-Messenger-Systemen in Gang (Kap. 3.4), deren Effekt letztlich auch darin bestehen kann, die Leitfähigkeit von Ionenkanälen zu verändern.
Adrenerge RezeptorenBei den Rezeptor:adrenergeradrenergen Rezeptoren unterscheidet man α- und β-Rezeptoren, die jeweils noch mindestens 2 Subtypen haben. Ihre Wirkung wird über Second Messenger Second Messenger:Acetylcholinrezeptorvermittelt.
Ganglionäre Übertragung
Acetylcholin
Sympathikus:ganglionäre ÜbertragungParasympathikus:ganglionäre ÜbertragungAcetylcholin:ganglionäre ÜbertragungNervensystem:vegetativesAcetylcholin ist im sympathischen wie auch im parasympathischen Nervensystem der Transmitter der ganglionären Übertragung (Abb. 19.6). Die synaptische Übertragung in den Ganglien hat viel Ähnlichkeit mit den Übertragungsmechanismen an der neuromuskulären Endplatte der Skelettmuskulatur: Acetylcholin aktiviert bestimmte Rezeptoren an der postsynaptischen Membran, die bewirken, dass sich Membrankanäle für wenige Millisekunden öffnen und somit Kationen (v.a. Natrium) in die Ganglienzellen einströmen. Dieser Kationeneinwärtsstrom bewirkt ein erregendes postsynaptisches Potenzial (EPSP), und bei ausreichender Depolarisation der Zelle kann ein Aktionspotenzial entstehen (Kap. 3.2, Kap. 3.4).
Rezeptoren
Da Rezeptor:ganglionäre ÜbertragungNikotin an diesen Synapsen als Agonist wirkt, spricht man von einer nikotinergen oder nikotinartigen Übertragung und bezeichnet die Rezeptoren als nikotinempfindliche AcetylcholinrezeptorenAcetylcholinrezeptor:nikotinischer. Solche nikotinempfindlichen Acetylcholinrezeptoren gibt es auch an der neuromuskulären Endplatte (Kap. 5.2.2), dort sind die Rezeptoren aber molekular anders strukturiert als an der Ganglienzelle.Nervensystem:vegetatives

Klinik

Membranrezeptoren im vegetativen NervensystemDie Rezeptoren im vegetativen Nervensystem werden von den Pharmakologen in Klassen eingeteilt. Traditionell beruhte diese Einteilung auf der Wirkung von Agonisten und Antagonisten an Organen, die vom vegetativen Nervensystem innerviert werden. Bei manchen Rezeptoren wirkt zwar derselbe Agonist, aber verschiedene Antagonisten. So kann z.B. die nikotinische Wirkung an der motorischen Endplatte durch Curare antagonisiert werden (Kap. 5.2.2), während Curare die nikotinische Übertragung an vegetativen Ganglien nicht beeinflusst. Umgekehrt kann z.B. Hexamethonium in vegetativen Ganglien als Antagonist der synaptischen Übertragung wirken, während es an der neuromuskulären Endplatte unwirksam ist. Man unterscheidet daher zwischen nikotinischen Rezeptortypen NM an den motorischen Endplatten des Skelettmuskels und NN an den vegetativen Ganglienzellen. Durch Klonierung, also molekularbiologische Identifizierung der Rezeptorproteine, stellte sich heraus, dass an vielen Organen in den Zellmembranen unterschiedliche Subtypen von Rezeptoren existieren, die ähnliche Effekte vermitteln, aber eine unterschiedliche molekulare Struktur haben.Curare:ganglionäre ÜbertragungHexamethonium:Ganglienzelle

Postganglionäre parasympathische Übertragung
Acetylcholin
Acetylcholin:TransmitterDie Parasympathikus:postganglionäre Übertragungparasympathischen postganglionären NeuroneParasympathikus:postganglionäre Neurone sind cholinerg (Abb. 19.7). In diesen Neuronen wird mithilfe des Enzyms Cholinacetyltransferase CholinacetyltransferaseAcetylcholin synthetisiert und in Vesikeln der Varikositäten gespeichert. Bei Depolarisation des Axons können diese Vesikel mit der Axonmembran verschmelzen und Acetylcholin freisetzen. Unter physiologischen Bedingungen wird Acetylcholin durch die Acetylcholinesterase sehr rasch gespalten, wodurch seine Wirkung am Rezeptor beendet wird.
Rezeptoren
MuskarinrezeptortypenDie Acetylcholinrezeptoren an den Acetylcholinrezeptor:ParasympathikusEffektorzellen sind muskarinempfindlich, d.h., der Rezeptor wird auch durch Muskarin, ein Gift des Fliegenpilzes, aktiviert. Pharmakologisch unterscheidet man heute mindestens 5 Subtypen von muskarinischen RezeptorenAcetylcholinrezeptor:muskarinischer, die zwar alle über G-Proteine wirken, aber zu recht unterschiedlichen Second-Messenger-Prozessen führen (Abb. 19.7). Wird z.B. der M2-Rezeptor am Sinusknoten aktiviert, führt dies zu einer Herabsetzung der cAMP-Synthese über ein Gi-Protein. Dazu verbindet sich der aktivierte Rezeptorkomplex mit G-Proteinen in der Zellmembran, die durch Umwandlung von Guanosintriphosphat (GTP) zu Guanosindiphosphat (GDP) in einen aktiven Zustand gelangen können. Aktivierte G-Proteine können hemmende (Gi) oder stimulierende (Gs) Eigenschaften haben. An den Schrittmacherzellen des Herzens wird unter dem Einfluss der αi-Untereinheit des G-Proteins die Adenylatcyclase gehemmt, während die β/γ-Untereinheit die Leitfähigkeit eines bestimmten Typs von Kaliumkanälen erhöht, wodurch die Spontandepolarisation der Zellen verzögert wird (s.a. Kap. 3.1, Kap. 9.2). Die Aktivierung der M1- und M3-Rezeptoren z.B. im Magen erhöht über ein G-Protein das freie zytoplasmatische Kalzium.Rezeptor:muskarinischerAcetylcholinrezeptor:muskarinischer

Klinik

Subtypen des muskarinischen RezeptorsFür die Subtypen des muskarinischen Rezeptors konnten selektive Liganden entwickelt werden, die am Sinusknoten die Herzfrequenz verlangsamen, aber die Magensaftproduktion nicht beeinflussen und umgekehrt. Ein Beispiel ist Pirenzepin, das besonders stark die M-Rezeptoren im Magen und damit die Salzsäuresekretion hemmt, ohne größere Nebenwirkungen am Herzen zu entfalten.

EinflussmöglichkeitenDer physiologische Ablauf der parasympathischen Übertragung kann durch verschiedene Substanzen beeinflusst werden:
  • Neben dem Muskarin, das medizinisch keine Bedeutung besitzt, wurden verschiedene Pharmaka entwickelt, die relativ spezifisch die Wirkung des Acetylcholins an diesen Rezeptoren imitieren.

  • Andererseits wird die Wirkung von Acetylcholin an diesem Rezeptortyp durch Atropin, das Gift Atropin:muskarinischer Rezeptorder Tollkirsche, blockiert. Da Atropin an den muskarinergen Rezeptoren der Effektorzellen bindet, verdrängt es Acetylcholin oder dessen Agonisten (z.B. Muskarin) aus diesen Bindungen. Es ist ein kompetitiver Antagonist. Auf nikotinempfindliche Rezeptoren wirkt diese Substanz hingegen nicht.

  • Substanzen wie das Physostigmin hemmen die Physostigmin, muskarinerge ÜbertragungAcetylcholinesterase und verzögern somit den Abbau von Acetylcholin. Damit können sie indirekt eine parasympathische Wirkung verstärken. Diese Acetylcholinesterasehemmer greifen zwar auch an nikotinartigen Synapsen der vegetativen Ganglien und an der neuromuskulären Endplatte an, die Wirkung an den postganglionären cholinergen Neuronen steht aber im Vordergrund.

MERKE

Atropin ist kompetitiver Antagonist von Acetylcholin am postganglionären parasympathischen Neuron.

Postganglionäre sympathische Übertragung
NoradrenalinSympathikus:postganglionäre Übertragung ist der Neurotransmitter der meisten postganglionären Axone des Sympathikus (Abb. 19.4). Die Zellen des Nebennierenmarks geben vor allem Adrenalin in den Blutkreislauf ab. Beide Substanzen haben eine ähnliche chemische Struktur und werden als Katecholamine bezeichnet.

MERKE

Eine Ausnahme unter den postganglionären Neuronen des Sympathikus bilden Sudomotoneurone zu den Schweißdrüsen, die cholinerg sind.

Dabei ist die Übertragung von den Axonen auf die Drüsenzelle muskarinerg. Deshalb verhalten sich diese Neurone in ihren pharmakologischen Eigenschaften wie postganglionäre parasympathische Neurone.

Tierexperimentell ist gut belegt, dass die Schweißdrüsen in der Ontogenese eine Substanz abgeben, die bewirkt, dass die ursprünglich adrenergen Neurone einen cholinergen Transmitterphänotyp annehmen. Dieses Beispiel zeigt erneut, dass wichtige Funktionen von postganglionären Neuronen des vegetativen Nervensystems durch eine Interaktion mit dem Zielgewebe determiniert werden.
Noradrenalin
SyntheseNoradrenalin:postganglionäre NeuroneNoradrenalin wird in den Varikositäten der postganglionären Fasern über mehrere Zwischenschritte aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert (Abb. 19.8). Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym dieser Reaktion ist die Tyrosinhydroxylase, deren TyrosinhydroxylaseAktivität durch Depolarisation der Zelle und durch NGF gesteigert werden kann. Diese Regulationsmechanismen tragen dazu bei, die Transmittersynthese an den Aktivitätszustand der Neurone anzupassen. In den Zellen des Nebennierenmarks wird zunächst derselbe Syntheseweg beschritten, aber anschließend wird in den meisten Zellen durch ein weiteres Enzym, nämlich die Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT), Phenylethanolamin-N-methyltransferaseNoradrenalin in Adrenalin umgewandelt.
FreisetzungNoradrenalin:postganglionäre NeuroneIn den postganglionären Neuronen wird Noradrenalin zusammen mit ATP in Vesikeln der Varikositäten gespeichert und bei Depolarisation aus der Zelle freigesetzt. Nach seiner Freisetzung bindet sich das Noradrenalin an Katecholaminrezeptoren (adrenerge Rezeptoren, Adrenozeptoren) in den Zellmembranen der Zielorgane.
WiederaufnahmeNoradrenalin:postganglionäre NeuroneNoradrenalin wird – im Noradrenalin:WiederaufnahmeGegensatz zur enzymatischen Unterbrechung der Acetylcholinwirkung an cholinergen Synapsen – durch einen bestimmten Transportmechanismus wieder in die Varikosität aufgenommen (Re-Uptake). Die Wiederaufnahme von Noradrenalin beseitigt den größten Teil des freigesetzten Transmitters. Der Rest wird entweder von den Effektorzellen aufgenommen oder gelangt mit dem Blutstrom in die Leber, wo er abgebaut wird.

Klinik

WiederaufnahmehemmerSubstanzen wie das Kokain verhindern die Wiederaufnahme und verstärken damit indirekt die Wirkung des Noradrenalins.

AbbauNoradrenalin:postganglionäre NeuroneAm Abbau des Noradrenalins wirken die Enzyme Monoaminooxidase (MAO) und MonoaminooxidaseCatechol-O-Methyltransferase (COMT) mit. COMT (Catechol-O-Methyltransferase)Catechol-O-MethyltransferaseObwohl es diese beiden Abbauenzyme auch in der Varikosität und in der Membran der Effektorzelle gibt, tragen sie dort nur in sehr geringem Maße zur Inaktivierung des Transmitters bei.
RegulationIm Gegensatz zur neuromuskulären Endplatte führt im sympathischen Nervensystem nicht jedes Aktionspotenzial, das in einer Varikosität eintrifft, zu einer nachweisbaren Transmitterausschüttung. Messbare Effekte am Zielorgan bedürfen der zeitlichen und räumlichen Bahnung. Die Transmitterfreisetzung kann über präsynaptische Rezeptoren (auch Autorezeptoren genannt) reguliert werden, die sich in der Membran der Varikositäten befinden (Abb. 19.8). Die wichtigsten dieser Rezeptoren sind α2-Rezeptoren (s.u.). Sie drosseln die Freisetzung von Noradrenalin im Sinne einer negativen Rückkoppelung, offenbar indem sie über inhibitorische G-Proteine die cAMP-Konzentration in präsynaptischen Varikositäten reduzieren.
Rezeptoren
Die Rezeptoren an den Zielorganen für Katecholamine werden in α- und β-Rezeptoren eingeteilt, wobei es in jeder dieser Gruppen noch mindestens 2 Subtypen gibt (Abb. 19.8). Genstruktur und Aminosäurensequenz der Rezeptorproteine sowie die entsprechenden intrazellulären Second-Messenger-Systeme sind für viele adrenerge Rezeptoren bereits Rezeptor:adrenergeraufgeklärt worden. Außerdem existieren viele Agonisten und Antagonisten, die selektiv auf verschiedene Subtypen der Rezeptoren wirken. Diese α- und β-Agonisten und Antagonisten spielen eine große Rolle in der klinischen Pharmakotherapie.
α-RezeptorenSie vermitteln <03B1>-Rezeptorin den meisten Organen die Wirkung des Sympathikus (Abb. 19.2). Sowohl Noradrenalin als auch Adrenalin haben eine hohe Affinität zu diesem Rezeptortyp (Abb. 19.8). An den Zellen der glatten MuskulaturMuskulatur:glatte der Gefäße <03B1>1-Rezeptor:glatte Muskulaturexistiert vor allem der α1-Subtyp. Binden Katecholamine an diesen Rezeptortyp, so erhöht sich die intrazelluläre Ca2+-Konzentration, was zur Kontraktion der glatten Muskulatur führt. Diese Wirkung wird offenbar über den Second Messenger Inositoltrisphosphat (IP3) vermittelt, der Ca2+ aus dem endoplasmatischen Retikulum freisetzen kann. Außerdem steigt die Ca2+-Konzentration über einen Ca2+-Einstrom aus dem Extrazellulärraum. An den Blutgefäßen führt die Aktivierung dieser α-Rezeptoren somit zu einer Verengung (Vasokonstriktion).

Klinik

VasokonstriktionZusätzlich zu der durch α-Rezeptoren vermittelten Vasokonstriktion existieren an bestimmten Arteriolen weitere Mechanismen, durch die sympathische Neurone eine Kontraktion der glatten Muskelzellen auslösen können. Hierbei soll ein anderer Transmittermechanismus die glatten Muskelzellen depolarisieren, wodurch über spannungsabhängige Kalziumkanäle ein Ca2+-Einstrom aus dem Extrazellulärraum einsetzt, der eine Kontraktion der glatten Muskelzellen bewirkt (Abb. 19.8). Ein solcher Transmitter ist das Neuropeptid Y. Möglicherweise wirkt auch Adenosintriphosphat (ATP) als Kotransmitter, das zusammen mit Noradrenalin in den Vesikeln der sympathischen Varikositäten gespeichert und ausgeschüttet wird.

Die VasokonstriktionNeuropeptid Y:VasokonstriktionGefäße:VasokonstriktionEinteilung der adrenergen Rezeptoren in Unterklassen ist noch nicht abgeschlossen. Erst nach Klonierung und Strukturaufklärung wird ein Rezeptor heute als bekannt angesehen.
β-RezeptorenSie bewirken über <03B2>-Rezeptorstimulierende G-Proteine eine Aktivitätssteigerung der Adenylatcyclase und damit eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration. Klinisch relevant ist die Unterscheidung in die einzelnen Subtypen der β-Rezeptoren:
  • Am Herzen bewirkt der Sympathikus eine Steigerung der Schlagkraft und Schlagfrequenz. Der Rezeptorsubtyp an den Herzmuskelzellen wird β1-Rezeptor genannt. Diese <03B2>1-RezeptorRezeptoren werden gleichermaßen von Noradrenalin und Adrenalin aktiviert.

  • Die glatte Muskulatur anderer Organe, z.B. von Gefäßen und Bronchien, ist mit β2-Rezeptoren ausgestattet, die <03B2>2-Rezeptorvorwiegend von zirkulierendem Adrenalin aus dem Nebennierenmark und weniger von Noradrenalin aus den sympathischen Nervenendigungen beeinflusst werden. Diese Rezeptoren bewirken über die Hemmung der Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK) eine Erschlaffung der glatten Muskulatur.

Klinik

β-RezeptorenblockerWährend bestimmte β-Blocker wie das Propranolol unspezifisch alle β-Rezeptoren beeinflussen, wirken andere β-Blocker wie das Atenolol selektiv auf die Rezeptoren des Herzens. So führt die Gabe eines β1-Blockers zur Herabsetzung der Schlagfrequenz und Kontraktilität des Herzens, ohne wesentlich auf die glatte Bronchialmuskulatur zu wirken.

AntagonismusPropranolol<03B2>-Rezeptorenblocker:SelektivitätAtenololDa α- und β-Rezeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur antagonistisch wirken, kann sich die Durchblutung in Abhängigkeit vom Durchblutung:SympathikuseinflussRezeptorbesatz der Organe unterschiedlich verändern, wenn der Sympathikus aktiviert wird (Abb. 19.9): Durch Gabe von selektiven Sympathikomimetika kann gezeigt werden, dass der Blutfluss in Haut, Niere oder Splanchnikusgebiet abnimmt, da α-Rezeptoren aktiviert und Gefäße verengt werden. Während sich die Durchblutung des Gehirns durch Katecholamine kaum beeinflussen lässt, können sich die Arterien der Skelettmuskulatur bei Katecholamineinwirkung sowohl kontrahieren als auch erschlaffen. Unter besonderer Belastung des Organismus („Stress“) kann sich die Adrenalinkonzentration im Blut verzehnfachen. Es kommt dann zu einer adrenalinvermittelten Durchblutungssteigerung der Muskulatur als Vorbereitung und Steigerung körperlicher Aktivität. Unter Adrenalineinfluss werden auch die Glykogenolyse und die Lipolyse gesteigert, um dem Organismus für seine Aktivierung ausreichend Energie zur Verfügung zu stellen (Abb. 19.2).
Autonome Kerngebiete des Gehirns
Lange Zeit war man der Ansicht, dass die präganglionären NeuroneNeuron:präganglionäres des Sympathikus von einem „Kreislaufzentrum“ in der Medulla oblongata gesteuert werden, das von Afferenzen aus viszeralen Nerven und von Projektionen aus höheren Hirnregionen beeinflusst wird. Dieses Konzept eines einheitlichen vegetativen Zentrums im Hirnstamm wurde zugunsten der Vorstellung einer Kontrolle der präganglionären Neurone durch viele Hirnstrukturen aufgegeben.
SympathikusSympathikus:präganglionäre NeuroneDirekte Projektionen Sympathikus:supraspinale Kontrollezu den präganglionären Neuronen des Sympathikus stammen aus der Neuronengruppe „A5“, den Raphekernen und der rostralen ventrolateralen Medulla, aber auch aus dem Hypothalamus. Diese Neurone enthalten eine ganze Reihe von Übertragungsstoffen und setzen sie frei (Abb. 19.10):
  • Noradrenalin in der A5-Neuronengruppe

  • Serotonin in den Raphekernen

  • Noradrenalin und Adrenalin in den Zellgruppen A1 und C1 der ventrolateralen Medulla oblongata

Die Kenntnis dieser Übertragungsstoffe ist wichtig für das Verständnis der pharmakologischen Beeinflussung der zentralnervösen Anteile des vegetativen Nervensystems.
ParasympathikusParasympathikus:präganglionäre NeuroneDie präganglionären Neurone des kranialen Parasympathikus finden sich im dorsalen Vaguskern und Nucleus ambiguus, in den Nuclei salivatorii und im Nucleus Edinger-Westphal. Sie erhalten ebenfalls vielfältige synaptische Kontakte aus denselben und aus anderen Neuronengruppen.
Einflüsse der Medulla oblongata
Pressor- undDepressor-ArealNervensystem:vegetativesMedulla oblongata:präganglionäre NeuroneDer ventrolaterale Teil der Medulla oblongata ist keine homogene Region. Von ihm gehen viele Axone aus, die an präganglionären sympathischen Neuronen enden (Abb. 19.10). Der rostrale Teil, in dem auch die Adrenalin enthaltende Zellgruppe „C1“ liegt, wird medulläres Pressor-Areal genannt. Eine etwas Pressor-Areal, medulläresweiter kaudal gelegene Region, die die Noradrenalin enthaltende Zellgruppe „A1“ mit einschließt, wird auch als medulläres Depressor-Areal bezeichnet. Die Depressor-Areal, medulläresumschriebene Aktivierung von Neuronen dieser beiden Regionen löst bei Versuchstieren einen Blutdruckanstieg bzw. abfall aus.
Einflüsse von BarosensorenVor allem im Barorezeptor:Sympathikussteuerungrostralen Teil der ventrolateralen Medulla fanden sich Neurone mit pulssynchroner Aktivität, welche durch Einflüsse von Barosensoren ausgelöst wird (s.a. Kap. 9.2.6). Offenbar beeinflussen Neurone, die zu präganglionären Sympathikusneuronen projizieren, vor allem Vasokonstriktorneurone der Skelettmuskulatur und induzieren dadurch in den postganglionären Axonen dieses Systems pulssynchrone Entladungen. Dieser Barosensor-Input ist aber nur ein Beispiel für die vielfältigen Einflüsse viszeraler Afferenzen auf die vegetative Aktivität.
Einflüsse von kardiovaskulären AfferenzenViszerale Afferenzen Afferenz:kardiovaskuläre, Sympathikussteuerungbeeinflussen die vegetative Steuerung des kardiovaskulären Systems (Abb. 19.11): Axone von Barosensoren, Dehnungsrezeptoren vom Herzen und von den Lungen enden im Nucleus solitarius, während nozizeptiveNucleus:solitarius Afferenzen durch die thorakalen Hinterwurzeln ins Rückenmark eintreten. Diese Afferenzen beeinflussen über Interneurone die oben besprochenen Zellgruppen in der rostralen ventrolateralen Medulla, die wiederum die präganglionären Sympathikusneurone im Rückenmark innervieren. Außerdem sind diese Afferenzen mit den parasympathischen Neuronen im dorsalen Vaguskern verbunden. Die über diese Strukturen vermittelten Reflexe werden im nächsten Abschnitt besprochen.

MERKE

Die medullären Neuronengruppen tragen zur tonischen Aktivierung der sympathischen kardiovaskulären Efferenzen bei. Ihre Aktivität wird durch endogene Rhythmen (s.u.) und durch Afferenzen wie z.B. die Barosensorafferenzen beeinflusst.

Die tonische Aktivität der präganglionären sympathischen Neurone ist allerdings nicht ausschließlich vom Hirnstamm abhängig, auch spinale Afferenzen und Interneurone tragen dazu bei.
Supramedulläre Einflüsse
Nervensystem:vegetativesEmotionenNervensystem:vegetatives sind mit Reaktionen Emotionen:vegetatives Nervensystemdes vegetativen Nervensystems verbunden: Man schwitzt vor Angst, die Herzfrequenz erhöht sich, und die Haare stehen zu Berge. Es liegt daher nahe, dass die Hirnregionen, die Emotionen steuern, auch das vegetative Nervensystem beeinflussen (s.a. Kap. 6.5).
AbwehrverhaltenNervensystem:vegetativesBei elektrischer Reizung bestimmter Hirnregionen entwickeln Katzen ein Verhalten, als ob sie von einem Hund bedroht würden: Sie ducken sich und legen die Ohren zurück. Die Reißzähne werden freigelegt, die Pupillen erweitern sich, und die Nackenhaare stellen sich auf. Dieses stereotype Verhalten wurde Abwehrverhalten genannt und lässt Abwehrverhaltensich vor allem durch Reizung von 3 Hirnregionen induzieren, nämlich des zentralen Höhlengraus des Mittelhirns, der perifornikalen Region des Hypothalamus und bestimmter Bereiche der Amygdala. Diese 3 Regionen gehören zu Mesenzephalon, Dienzephalon und Telenzephalon. Das Verhaltensprogramm ist offenbar hierarchisch organisiert, da die jeweils kaudalen Regionen noch in der Lage sind, ein Abwehrverhalten auszulösen, wenn sie von den rostralen abgetrennt sind, nicht jedoch umgekehrt. Eine Art Abwehrverhalten kann evtl. auch noch bei einem Tier ausgelöst werden, dessen Großhirn zerstört wurde, solange das Mittelhirn mit dem zentralen Höhlengrau noch intakt ist.
Beim Abwehrverhalten wird gleichzeitig mit den Verhaltensänderungen eine Reihe vegetativer Reaktionen ausgelöst:
  • Die Skelettmuskulatur wird besser (Vasodilatation), die Gefäße der Haut, der Viszera und der Nieren werden schlechter durchblutet (Vasokonstriktion).

  • Die Herzfrequenz erhöht sich (positiv chronotrope Wirkung), die Kontraktionskraft des Herzmuskels nimmt zu (positiv inotrope Wirkung).

  • Die Pupillen erweitern sich.

  • Die Körperhaare sträuben sich (Piloarrektion).

MERKE

Die vegetativen Reaktionen werden nicht als Folge der Verhaltensänderungen ausgelöst, sondern gleichzeitig mit ihnen. Sie sind Teil der Verhaltensänderungen.

FressverhaltenNervensystem:vegetativesReizt man andere Fressverhalten, vegetatives NervensystemAreale im Hypothalamus, insbesondere im medialen Teil, fängt das Tier unabhängig von seinem Sättigungszustand zu fressen an. Auch dieses „Fressverhalten“ ist mit einer charakteristischen Änderung des vegetativen Erregungszustands verbunden. Abb. 19.12 stellt die vegetativen Erregungsmuster beider Reaktionstypen einander gegenüber.
Limbisches SystemSystem:limbischesNervensystem:vegetativesAus den hier beschriebenen Versuchen lässt sich schließen, dass Neuronengruppen in supramedullären Gebieten vegetative Reaktionen im Zusammenhang mit Verhaltensreaktionen und Emotionen hervorrufen und dass dabei präganglionäre vegetative Neurone offenbar in ganz bestimmten Mustern erregt und gehemmt werden. Die beteiligten Hirngebiete wurden dem limbischen System zugeordnet, das sich von den Raphekernen und dem zentralen Höhlengrau des Mittelhirns über den Hypothalamus bis zu telenzephalen Regionen, der Amygdala, dem Gyrus cinguli und der Hippocampusformation erstreckt. Innerhalb des limbischen Systems sind auch antagonistische Funktionen organisiert. So wirken die kortikalen Anteile dieses Systems überwiegend hemmend auf die oben erwähnten Neuronengruppen, die Abwehrreaktionen auslösen.
Dem Hypothalamus kommt bei der Hypothalamus:vegetatives NervensystemIntegration der supramedullären Steuerung des vegetativen Nervensystems eine Schlüsselrolle zu: Er enthält Neuronengruppen, welche die präganglionären Neurone des Sympathikus direkt innervieren.
Außerdem zieht durch den lateralen Hypothalamus das mediale Vorderhirnbündel, das eine wichtige Verbindung zwischen Vorderhirnanteilen des limbischen Systems und dem zentralen Höhlengrau des Mittelhirns ist. Schließlich ist der Hypothalamus das Steuerorgan für das Hormonsystem der Hypophyse und hat vermutlich eine Brückenfunktion bei der Integration von vegetativen und hormonellen Reaktionen.

Spezielle Physiologie des vegetativen Nervensystems

Sympathisches und parasympathisches Nervensystem bestehen jeweils aus funktionell verschiedenen Subsystemen, die unterschiedlich organisiert sind (Kap. 19.1.1). In manchen Organen wirken Sympathikus und Parasympathikus als Antagonisten, z.B. an den Bronchien, an denen die glatten Muskelfasern einer konstriktorischen Wirkung des Parasympathikus unterliegen, während zirkulierendes Adrenalin über β2-Rezeptoren dilatatorisch wirkt. Bei anderen Organsystemen wirken Subsysteme des Sympathikus antagonistisch, wie es für die Blutgefäße der Skelettmuskulatur beschrieben wurde. Bei den Sexualorganen schließlich wird die Wirkung des vegetativen Nervensystems durch hormonelle Einflüsse moduliert. So kann der Sympathikus zu Beginn der Schwangerschaft über α1-Rezeptoren Kontraktionen des Uterus herbeiführen, während später Uteruskontraktionen über β2-Rezeptoren gehemmt werden.
Im Folgenden werden zunächst generalisierte Reaktionen des vegetativen Nervensystems und anschließend einige wichtige vegetative Reflexe besprochen. Diese integrativen Reaktionen des sympathischen Nervensystems werden dann noch einmal in den entsprechenden Kapiteln aufgegriffen, die sich mit bestimmten Organfunktionen beschäftigen.
Generalisierte Einflüsse auf das vegetative Nervensystem
Nach den bisherigen Ausführungen ist offensichtlich, dass eine generalisierte Benutzung der Begriffe „Sympathikotonus“ und „Parasympathikotonus“ unangemessen ist. Mit diesen Begriffen soll die Grundaktivität der beiden Systeme beschrieben werden, die man unabhängig von akuten Reizen beobachten kann.
Generalisierte ReaktionenDas vegetative Nervensystem kann durch viele afferente Einflüsse aktiviert werden. Einige dieser Einflüsse erfassen viele Teilsysteme vor allem des Sympathikus. Eine solche Aktivierung wird generalisierte Reaktion genannt.
Endogene RhythmenDie Grundaktivität des sympathischen und parasympathischen Systems unterliegt außerdem periodischen Schwankungen, endogenen Rhythmen. Der wichtigste endogene Rhythmus ist der Schlaf-Wach-Rhythmus (Kap. 6.2).
Schlaf
Überwiegen des ParasympathikusSchlaf:vegetatives NervensystemIm Schlaf ist die Schlaf:ParasympathikusParasympathikus:Schlaftonische Aktivität in mehreren parasympathischen Systemen gesteigert und in den entsprechenden sympathischen Systemen gedämpft. Dies resultiert u.a. in einer herabgesetzten Herzfrequenz und einem niedrigeren Blutdruck. Auch bei anderen Organsystemen überwiegt der Parasympathikus. So beobachtet man beim Schlafenden eine ausgeprägte Pupillenverengung (Miosis) unter den Miosis:Schlafgeschlossenen Augenlidern.
NREM-, REM-SchlafWährend des Schlafs tritt REM-Schlaf:vegetatives NervensystemeinNREM-Schlaf:vegetatives Nervensystem weiterer Rhythmus auf: „Orthodoxer“ Non-REM- und „paradoxer“ REM-Schlaf wechseln sich ab (Kap. 6.2). Im REM-Schlaf fällt die Aktivität der sympathischen Neurone zu Herz und Kreislauf generell noch weiter ab. In dieser Schlafphase scheinen die zentralen sympathischen Neurone weitgehend von den afferenten Einflüssen abgekoppelt zu sein, denen sie sonst unterliegen (s.u.). Nur im Zusammenhang mit den raschen Augenbewegungen, die diese Schlafphase charakterisieren, kommt es zu kurzen Sympathikusaktivierungen. Beim Mann wird in dieser Phase häufig eine Peniserektion beobachtet.

Klinik

Blutdruck während des SchlafsBei der Untersuchung des Blutdrucks eines Patienten muss man die vielfältigen Einflüsse beachten, denen ein momentaner Blutdruckwert unterliegt. Eine einmalige Messung ist daher nicht sehr aussagekräftig. Deshalb wird zur Diagnose einer Hypertonie mit einer elektronisch gesteuerten Manschette der Blutdruck in regelmäßigen Abständen über 24 h gemessen. Diese Messung muss auch während der Schlafperiode weitergeführt werden, da es für die Beurteilung einer Hypertonie wichtig ist, ob der erhöhte Blutdruck während des Schlafs abfällt.

Aktivierungsreaktion
Der Sympathikus hat im Allgemeinen eineSchlaf:BlutdruckBlutdruck:SchlafSympathikus:Aktivierungsreaktion „ergotrope“ Wirkung. Entsprechend wird er durch alle Reize aktiviert, die eine alarmierende Wirkung haben. Diese Reaktion wird Aktivierungsreaktion oder Arousal Reaction genannt. Sie ist Arousal Reactionunabhängig von der Reizmodalität und kann z.B. durch laute Geräusche, unerwartete Lichtreize und evtl. durch unerwartete oder alarmierende Berührungsreize ausgelöst werden. Die Aktivierungsreaktion geht zunächst damit einher, dass
  • die Herzfrequenz steigt,

  • die Hautdurchblutung abnimmt – bedingt durch Vasokonstriktion – und

  • die Schweißdrüsenaktivierung zunimmt.

Bei stark beängstigenden Reizen kommt die Aktivierung weiterer sympathischer Subsysteme hinzu: Die Pupillen erweitern sich, und die Körperhaare werden durch die Kontraktion der glatten Muskelfasern an den Haarbälgen aufgestellt. Die Aktivierungsreaktion geht dann in die volle Alarmreaktion über (Kap. 19.1.1). AlarmreaktionWahrscheinlich wird die Aktivierungsreaktion durch vegetative Kerngebiete des Hirnstamms vermittelt. Tierexperimentell ist nachgewiesen, dass z.B. Neurone der ventrolateralen Medulla durch viele Arten von Sinnesreizen aktiviert werden können.

MERKE

Die Aktivierungsreaktion schwächt sich bei wiederholter Einwirkung des aktivierenden Reizes (z.B. eines lauten Geräuschs) und bei längerer Reizdauer rasch ab, sie dient ja der Reaktion des Organismus auf unerwartete und bedrohliche Reize. Dieser Habituation entspricht eine sich abschwächende Erregung der Hirnstammneurone, welche vermutlich die Reaktion auslösen.

Schmerz
Der Schmerz stellt ein Schmerzen:vegetatives Nervensystembesonderes Alarmsystem des Körpers dar (Kap. 4.2). Daher eignen sich Schmerzreize besonders zur Auslösung von Aktivierungsreaktionen (Abb. 19.13). Schmerzen:AktivierungsreaktionenSchmerzaktivierungDaneben scheint es aber spezifischere, durch Nozizeptorerregung induzierte sympathische Reflexe zu geben. Im Gegensatz zur Aktivierungsreaktion habituieren sie kaum bei lang anhaltender Nozizeptorerregung. Schmerzinduzierte sympathische Reflexe lassen sich – je nach Narkotikum – auch unter leichter, nicht mehr hingegen unter tiefer Narkose auslösen. Sie können dem Anästhesisten daher zur Kontrolle der Narkosetiefe dienen.

Klinik

Schmerzaktivierung während NarkoseBei einem operativen Eingriff, z.B. im Bauchraum, gibt es Phasen, in denen Nozizeptoren besonders gereizt werden, z.B. wenn der Chirurg Zug auf das Peritoneum ausüben muss. Das führt zum reflektorischen Blutdruckanstieg. Der Anästhesist wird daraufhin bei einer Inhalationsnarkose die Konzentration des Narkotikums erhöhen, um die Narkose für diese Operationsphase zu vertiefen.

Herz- und Kreislaufreflexe
Nervensystem:vegetativesIm kardiovaskulären Kreislauf:ReflexeHerz-Kreislauf-System:ReflexeSystemBlutkreislauf:Reflexe werden funktionell 3 Untersysteme unterschieden:
  • das Hochdrucksystem (Kap. 9.2.3)

  • das Niederdrucksystem (Kap. 9.2.5)

  • die Mikrozirkulation (Kap. 9.2.4)

Die Mikrozirkulation besteht aus nicht innervierten Kapillaren, deren Wände keine glatte Muskulatur enthalten. Die Homöostase im Hoch- und Niederdrucksystem hingegen wird durch Kreislaufreflexe geregelt, wobei es im Hochdrucksystem vor allem um die Druckregelung, im Niederdrucksystem um die Volumenregulierung geht.
Blutdruckkontrolle
PressorezeptorenBlutdruckkontrolle, vegetatives NervensystemBarosensoren oder Pressorezeptoren sindPressorezeptor:vegetatives Nervensystem mechanosensible Nervenendigungen in der Wand der Arterien der oberen Körperhälfte, die bei Wanddehnung erregt werden (Kap. 9.2.6). Besonders dicht liegen diese Sensoren in der Karotisbifurkation (Karotissinus) und im Aortenbogen. Die Afferenzen verlaufen in den Nn. glossopharyngeus und vagus und enden im Nucleus solitarius des Hirnstamms (Abb. 19.11). Barosensoren im Karotissinus werden bei Drücken über 60 mmHg erregt, solche im Aortenbogen schon ab 30 mmHg. Bei überschwelligen arteriellen Drücken zeigen die Barosensoren eine Grundaktivität. Die Druckerhöhung codieren sie mit zunehmenden Entladungsfrequenzen, wobei vor allem die systolische Druckwelle hohe Impulsraten hervorruft. Je höher der Druck in der Arterie und je rascher der Druckanstieg, desto höher die Impulsrate. Barosensoren sind somit Proportional-Differenzial-(PD-)Sensoren, die nicht nur die Messgröße (den mittleren Blutdruck), sondern auch die Anstiegsgeschwindigkeit der Pulswelle codieren (s.a. Kap. 4.1.2). Diese Drucksensoren bilden den afferenten Schenkel eines negativen Rückkoppelungsmechanismus, durch den der Blutdruck geregelt wird:
  • Steigt die Impulsfrequenz in den Afferenzen der Barosensoren an, werden der Herzvagus erregt und der Parasympathikus:PressorezeptorenHerzsympathikus gehemmt. Dies hat eine Sympathikus:Pressorezeptorennegativ chronotrope und negativ inotrope Wirkung. Gleichzeitig werden die Vasokonstriktionsneurone des Sympathikus gehemmt, wodurch der periphere Gefäßwiderstand sinkt. Insgesamt führen diese Reflexe zu einer Blutdrucksenkung.

  • Sinkt umgekehrt die Impulsfrequenz der Barosensoren, hemmt dies den Herzvagus und erregt den Herzsympathikus und die Vasokonstriktorneurone, was zu einem Blutdruckanstieg führt.

MERKE

Im normalen Blutdruckbereich von 80–120 mmHg führen bereits leichte Druckänderungen zu starken vegetativen Reflexen, während diese Baroreflexe bei sehr hohen oder niedrigen Drücken weniger effizient sind. Hinzu kommt, dass die Barosensoren bei dauerndem Hochdruck adaptieren und somit weniger empfindlich werden. Man hat dieses Phänomen als „resetting“ bezeichnet. Der BarosensorreflexBarosensorreflex (oder einfach „BaroreflexBaroreflex“) dient daher weniger der Langzeitregelung des Blutdrucks als der Anpassung an kurzfristige Schwankungen.

OrthostaseBesonders wichtig ist diese kurzfristige Anpassung bei der Orthostase: Unmittelbar nach dem Aufstehen ist der Blutrückstrom zum Herzen vermindert, sodass das Schlagvolumen und folglich der Blutdruck in der oberen Körperhälfte sinkt. Bei sensiblen Personen kann dies zum Bewusstseinsverlust, zur Synkope (orthostatischer Kollaps) führen (Abb. 19.15). Kollaps:orthostatischerDiesem kritischen Absinken des Blutdrucks im Kopf wirkt der Baroreflex entgegen.
Kontinuierliche, kurzfristige BlutdruckregelungDie reflektorische Regulation:BlutdruckBlutdruck:RegulationKontrolle der Barosensoren, z.B. über die Vasokonstriktorneurone der Skelettmuskulatur, beschränkt sich aber nicht auf plötzliche Blutdruckabfälle oder anstiege. Vielmehr stehen die Sympathikusneurone unter einem dauernden Einfluss dieser Afferenzen, was eine kontinuierliche Gegenregelung kleiner Druckschwankungen gewährleistet. Da die Barosensoren rhythmisch mit den Pulswellen feuern (s.o.), kommt es auch zu pulssynchronen Hemmungen und Erregungen vieler sympathischer Efferenzen, die das kardiovaskuläre System innervieren (s.a. Abb. 19.16 oben). Diese enge Koppelung zeigt, dass es sich bei den Baroreflexen um ein fein abgestimmtes System zur kurzfristigen Blutdruckregelung handelt (Puffersystem).
Einfluss der AtmungDa der Blutdruck auch vom Atmung:BlutdruckregulationDruck im Thorax abhängt, der die kardiale Füllung beeinflusst, werden die Baroreflexe auch durch die Atmung moduliert (Abb. 19.14): Am Ende einer tiefen Inspiration ist der Druck im Thorax negativ, die Venen dehnen sich aus, das Herz wird weniger stark gefüllt, und letztlich ist damit auch die Blutdruckamplitude vermindert. Dies führt über den Baroreflex zu einer Erregung sympathischer Vasokonstriktorneurone. Ein Test der Funktionsfähigkeit des Baroreflexes ist das Valsalva-Manöver. Dabei erzeugt man bei Valsalva-Manövergeschlossener Glottis oder durch Pressen gegen ein Manometer für einige Sekunden einen hohen intrathorakalen Exspirationsdruck (Abb. 19.14). Das Manöver verläuft in 4 Phasen, von denen allerdings nur die Phase II (hervorgehoben in Abb. 19.14) bei Ableitungen meist gut erkennbar und daher von diagnostischem Wert ist:
  • Bei gesunden Probanden kommt es in Phase I dieses Manövers zu einem mechanisch bedingten Druckanstieg, da das Schlagvolumen durch den erhöhten intrathorakalen Druck zunächst erhöht ist. Dieser Druckanstieg führt über den Baroreflex zu einer Verlangsamung der Herzfrequenz.

  • In Phase II vermindert der erhöhte intrathorakale Druck den venösen Rückstrom und damit das Schlagvolumen, was über den Baroreflex zu einem Anstieg der Herzfrequenz führt. Weil die Barosensoren weniger stark erregt sind, werden die Vasokonstriktoren verstärkt aktiviert, was den peripheren Widerstand erhöht. Dadurch steigt während dieser Phase der Blutdruck nach initialem Abfall an.

  • Bei Beendigung des Manövers steigt der Blutdruck zunächst aus mechanischen Gründen kurzzeitig an, die Herzfrequenz sinkt ab (Phase III).

  • Danach normalisieren sich Herzfrequenz und Druck wieder (Phase IV).

Klinik

Valsalva-Manöver bei Störungen des vegetativen NervensystemsBeim relativ seltenen Shy-Drager-Syndrom ist die Reflexantwort beim Valsalva-Manöver nicht auslösbar. Sehr viel häufiger ist die autonome Neuropathie, ein Verlust der vegetativen Efferenzen zu Herz und Eingeweiden, z.B. als Folge eines Diabetes mellitus. Zur Diagnose kann eine Prüfung der Valsalva-Reaktion beitragen.

ChemorezeptorenIn Shy-Drager-SyndromNeuropathie:autonome\bder Nähe der Barosensoren Chemorezeptor:Blutdruckregulationfinden sich im Karotissinus und im Aortenbogen Chemorezeptoren, die vor allem für die Steuerung der Atmung wichtig sind (Kap. 10.6). Chemorezeptoren induzieren aber in geringerem Umfang auch Kreislaufreflexe. Dabei führt ein Abfall des PO2 zu einem Blutdruckanstieg. Dieser Reflex ist vor allem bei einem Blutdruck unter 80 mmHg wirksam.

Klinik

Störungen der BlutdruckregelungUnter pathologischen Bedingungen kann die neurale Blutdruckkontrolle entgleisen und extreme Blutdruckanstiege oder abfälle auslösen.

SynkopeFällt der Blutdruck dramatisch ab, kommt es zu einer verminderten Hirndurchblutung, was innerhalb von Sekunden eine Synkope (Ohnmacht, begleitet vom Tonusverlust der Skelettmuskulatur) auslöst. Für die Durchblutung eines Gewebes ist die Druckdifferenz zwischen arteriellem und venösem Schenkel des Kreislaufs entscheidend. Der geringe orthostatische Druck im Hirn des stehenden Menschen wird allerdings teilweise durch den negativen Druck in der Schädelkapsel kompensiert (s.a. Kap. 3.8).

Neurovaskuläre SynkopeBei empfänglichen Personen kann bei emotionaler Erregung eine neurovaskuläre Synkope eintreten, der ein interessantes vegetatives Erregungsmuster zugrunde liegt. Wenn man der Roman- und Dramenliteratur glauben darf, trat diese Reaktion früher häufig bei jungen Frauen auf. In der medizinischen Praxis sieht man sie hingegen öfter bei jungen Männern, bei denen ein harmloser Eingriff, etwa eine Blutentnahme, vorgenommen wird. In der medizinischen Literatur spricht man von „vasovagaler Synkope“. Dieser Begriff ist aber irreführend, da nicht nur der Vagus an der Reaktion beteiligt ist. Am Beginn steht häufig eine Verlangsamung der Herzfrequenz durch den Einfluss des Parasympathikus. Gleichzeitig nimmt aber der Blutfluss in den Extremitäten stark zu, da die sympathischen Efferenzen gehemmt sind. Die Reaktion führt zum „Versacken“ größerer Mengen Blutes in den Extremitäten und zum Blutdruckabfall. Durch den Abfall des arteriellen Blutdrucks im Gehirn kommt es zur Synkope, die allerdings meist rasch abklingt, wenn die Hirndurchblutung durch die liegende Position und Anheben der Beine verbessert wird (Abb. 19.15).

KarotissinussyndromEine mögliche Ursache von plötzlichen Blutdruckabfällen und damit von Synkopen ist auch die Überempfindlichkeit der Barosensoren. Da es bei deren Erregung auf transmurale Druckänderungen an der Arterienwand ankommt, können diese Sensoren auch erregt werden, wenn von außen wechselnder Druck auf den Karotissinus einwirkt. Das kann besonders bei älteren Patienten mit sklerosierter (verhärteter) Wand der A. carotis vorkommen. Abb. 19.16 zeigt die Abnahme der Aktivität in Vasokonstriktorneuronen und die Erniedrigung der Herzfrequenz bei einem gesunden Probanden, bei dem die Karotissinusregion massiert wurde. Besonders wirkungsvoll ist wechselnder Druck wegen der PD-Eigenschaften der Barosensoren. Wenn die Arterienwand sklerosiert ist, kann die Übertragung externer Drücke auf die Barosensoren abnorm verstärkt sein. Dann kann schon die Druckänderung, die durch Rückwärtsneigen des Kopfs oder durch leichte Massage der Karotissinusregion erzeugt wird, reflektorisch zu einer Bradykardie und zum Blutdruckabfall führen, die im Extremfall eine Synkope auslösen.

HirnstammdurchblutungsstörungNicht nur die Barosensoren vermitteln dem ZNS Informationen über einen Blutdruckabfall. Fällt der arterielle Blutdruck im Schädel so weit ab, dass die Durchblutung des Hirnstamms gestört ist, reagieren die Neurone in den „Pressor-Arealen“ direkt mit erhöhter Aktivität, was zu einer massiven Erregung sympathischer Vasokonstriktorneurone führt. Diese Notfallreaktion soll verhindern, dass der Blutdruck und damit die Hirndurchblutung weiter absinken. Eine pathologisch gestörte Hirnstammdurchblutung wegen eines erhöhten intrakranialen Drucks kann eine ähnliche Reaktion auslösen. Dies kann zu extremem Blutdruckanstieg führen.

MERKE

Häufig wird die emotional bedingte neurovaskuläre Synkope durch Schweißausbruch und Erblassen eingeleitet, also durch Zeichen der Sympathikusaktivierung. Danach kommt es zu einem raschen Blutdruckabfall durch Erregung des Herzvagus (Verlangsamung des Herzschlags) und Hemmung der sympathischen Vasokonstriktorneurone.

Anpassung an Muskelarbeit
Schwere Muskelarbeit erfordert eine wesentliche SynkopeSynkope:vasovagalerSynkope:neurovaskuläreSynkope:KarotissinussyndromParasympathikus:SynkopeKarotissinussyndromHirnstamm:DurchblutungsstörungDurchblutungsstörung, HirnstammMuskulatur:arbeitendeZunahme des Blutflusses in der Muskulatur, was auf 2 Wegen erreicht wird: Der Strömungswiderstand in den Muskelgefäßen sinkt, und der Blutdruck nimmt zu.
Blutumverteilung zum arbeitenden MuskelDie Vasodilatation im arbeitenden Muskel wird überwiegend durchVasodilatation:Muskulatur lokale Stoffwechselmetaboliten erzielt (Kap. 9.2.6). Aber auch das vegetative NervensystemNervensystem:vegetatives trägt wesentlich v.a. zum Beginn der Durchblutungssteigerung bei. Eine Aktivierung der motorischen Zentren des Gehirns erregt gleichzeitig das retikuläre Aktivierungssystem und damit auch die medullären vegetativen Neuronengruppen. Dies aktiviert den Herzsympathikus, hemmt den Herzvagus und führt zu einer Erregung der Vasokonstriktionsneurone in weniger aktivierten Geweben. Zu einer Umverteilung des Blutes zum arbeitenden Muskel hin trägt die Aktivierung von β2-Rezeptoren in den Muskelarteriolen durch Adrenalin bei, das aus dem Nebennierenmark freigesetzt wird (Abb. 19.9). Bei einigen Säugetierarten kommt noch die Erregung spezieller sympathischer Muskelvasodilatatorneurone hinzu, deren Bedeutung beim Menschen aber umstritten ist.
Erhöhung des HerzminutenvolumensBesonders wichtig ist die vegetative Herzzeitvolumen:MuskelarbeitHerzminutenvolumen:MuskelarbeitSteuerung in der Phase der Vorbereitung zu schwerer Muskelarbeit, um einen raschen Arbeitsbeginn zu ermöglichen. So erhöhen sich das Schlagvolumen und die Schlagfrequenz des Herzens bereits vor Beginn der Leistung. Bei Ultraschalluntersuchungen an Hochleistungssportlern hat man festgestellt, dass sich in der Vorbereitungsphase zu einer sportlichen Höchstleistung wegen der positiv inotropen Wirkung des Herzsympathikus das endsystolische Volumen des linken Ventrikels stark verringert und damit die Ejektionsfraktion zunimmt (s.a. Kap. 9.1).
Blutvolumenkontrolle
Nervensystem:vegetativesAuch in den Herzvorhöfen und in den Blutvolumen:vegetatives NervensystemPulmonalarterien gibt es Dehnungsrezeptoren für die reflektorische Kontrolle des Kreislaufs. Aufgrund des geringen Dehnungswiderstands dieses „Kapazitätssystems“ gibt die Aktivität dieser Sensoren Aufschluss über das Blutvolumen, das sich vor dem Herzen ansammelt (die „Vorlast“, Kap. 9.1.3).
Henry-Gauer-ReflexReflex:Henry-Gauer-ReflexWerden die Dehnungssensoren in den Henry-Gauer-Reflex:BlutvolumenkontrolleVorhöfen erregt, wird der Nierensympathikus reflektorisch gehemmt, wodurch sich die Nierenarteriolen erweitern. Da die Vasa afferentia besonders auf diesen Reflex ansprechen, erhöht sich der glomeruläre Filtrationsdruck und damit die Filtrationsrate. Gleichzeitig wird die Sekretion von antidiuretischem HormonHormon:antidiuretisches (ADH) im Hypothalamus vermindert, ADH (antidiuretisches Hormon):Blutvolumenkontrollewodurch die Wasserrückresorption in den distalen Nierentubuli sinkt. Somit induziert dieser Reflex eine Diurese und vermindert dadurch das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen und damit auch das Plasmavolumen. Gleichsinnig mit diesem Reflex wirkt eine hormonelle Regelung: Aus den Myozyten der Vorhöfe wird bei Dehnung (erhöhte Vorlast des Herzens) das vasodilatatorische atriale natriuretische PeptidPeptid, natriuretisches:atriales (ANP) freigesetzt. Die natriuretische-ANP (atriales natriuretisches Peptid):Blutvolumenkontrollediuretische Wirkung dieses Peptids bewirkt ebenfalls eine Verminderung des Plasmavolumens und damit eine Verminderung der Vorlast (negative Rückkoppelung) (s.a. Kap. 9.1.3).

Klinik

Chronische HerzinsuffizienzBei chronischer Herzinsuffizienz kommt es generell zu einer erhöhten Vasokonstriktoraktivität, die offenbar mit dem kardialen Füllungsdruck korreliert ist (Abb. 19.17). Möglicherweise wird diese Reaktion durch die erhöhte Erregung der Dehnungssensoren im Niederdrucksystem bei erhöhter Vorlast ausgelöst. Die Reaktion könnte aber auch dadurch bedingt sein, dass die Steilheit der Pulswelle wegen der verringerten Kraft des insuffizienten Herzens vermindert ist und daher die arteriellen Barosensoren weniger erregt werden.

Nahrungsaufnahme und Verdauung
Herzinsuffizienz:vegetatives NervensystemNervensystem:vegetativesDas vegetative Nervensystem beeinflusst den Verdauung:vegetatives NervensystemNahrungsaufnahme:vegetatives NervensystemTransport und die Durchmischung des Nahrungsbreis durch die Peristaltik und die Verdauung durch die Sekretion von Enzymen, Wasser und Elektrolyten (Kap. 14.2). Funktionell verschiedene Populationen von parasympathischen und sympathischen Neuronen sind daran beteiligt. In diese Prozesse greifen auch hormonelle Regelkreise ein, sodass das vegetative Nervensystem nur eines von mehreren Steuerungssystemen ist. Der wichtigste Bestandteil der neuronalen Kontrolle im Magen-Darm-Trakt ist das enterische Nervensystem.
Der Sympathikus beeinflusst aber auch die Stoffwechselfunktionen in LeberSympathikus:Verdauung und Pankreas. So bewirkt eine Aktivierung von β2-Rezeptoren in der Leber die Glykogenolyse bzw. Glukoneogenese. Eine Aktivierung von α2-Rezeptoren hemmt die Sekretion von Insulin in β-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas (Abb. 19.2).
Enterisches Nervensystem
Das enterische Nervensystem (ENS) breitet sich Nervensystem:enterischesvom Ösophagus bis zum Kolon aus und unterliegt nur einer geringen zentralnervösen Kontrolle durch das sympathische und parasympathische Nervensystem. Die beiden Anteile dieses Systems, der Plexus myentericus und der Plexus submucosus, enthalten ca. 108 Neurone – mehr als das Rückenmark. Im ENS sind die basalen neuronalen Verschaltungen für bestimmte Funktionen, z.B. die koordinierte peristaltische Kontraktion der glatten Muskulatur des Darms, festgelegt. Sympathische und parasympathische Neurone wirken modulierend und steuernd auf die weitgehend autarken Schaltkreise des ENS ein. Die zentralnervöse Einflussnahme ist am oralen und aboralen Ende des Gastrointestinaltrakts noch am größten, also bei der Nahrungsaufnahme und der Darmentleerung. Wegen der großen Zahl der enterischen Neurone und der Vielfalt der neuronalen Verschaltungen und möglichen Transmitter wird das Darmnervensystem auch als das „little brain of the gut“ bezeichnet.
Funktionelle OrganisationMorphologisch lässt sich das enterische Nervensystem in den Plexus submucosus (Meissner) und den Plexus myentericus (Plexus:submucosus\bAuerbach) einteilen. Obwohl Meissner-Plexus\bbeide Plexus Plexus:myentericus\bstark miteinander Auerbach-Plexus\bverwoben sind, kann man vereinfachend sagen, dass der Plexus submucosus hauptsächlich an Sekretion und Resorption beteiligt ist, während der Plexus myentericus die Peristaltik kontrolliert (Abb. 19.18).
Funktionell bestehen die Neuronennetze dieses Systems aus überlappenden Funktionseinheiten. Ein einfacher Schaltkreis besteht aus einer Kette von einem afferenten Neuron, mindestens einem Interneuron und efferenten Neuronen. Diese einfache Verschaltung ermöglicht es, Reize aufzunehmen, sie zu verarbeiten und geeignete Antworten zu produzieren. Anders als bei der Skelettmuskulatur gibt es im enterischen Nervensystem für die Innervation der glatten Muskulatur in der Darmwand sowohl erregende als auch hemmende efferente Neurone. Manche erregende efferente Neurone der Ringmuskulatur haben Acetylcholin als Transmitter, während in einigen Acetylcholin:enterisches Nervensystem\binhibitorischen Transmitter:enterisches NervensystemNeurotransmitter:enterisches Nervensystemefferenten Neuronen VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide) nachgewiesen wurde.
DehnungsreizeDie VIP (vasoaktives intestinales Peptid):enterisches NervensystemDehnung der Wand durch Nahrungsbrei an einem beliebigen Punkt des Darms bewirkt überall ein stereotypes Funktionsmuster eines Darmsegments. Zunächst wird durch den Akkommodationsreflex das Lumen lokal erweitert, um den Nahrungsbrei aufzunehmen. Der Propulsionsreflex besteht in einer Kontraktion der Ringmuskulatur am oralen PropulsionsreflexAbschnitt und einer Erschlaffung der Ringmuskulatur und Kontraktion der Längsmuskulatur am aboralen Ende eines Darmsegments. Hierdurch wird der Nahrungsbrei durch Kontraktionswellen nach aboral transportiert. Obwohl die genauen synaptischen Verschaltungen noch nicht erforscht sind, ist bekannt, dass vor allem Neurone des Plexus myentericus diesen Prozess steuern. Auf den propulsiven Reflex kann der Parasympathikus erregend, der Sympathikus hemmend einwirken.Parasympathikus:Propulsionsreflex Sympathikus und Sympathikus:PropulsionsreflexParasympathikus stellen gewissermaßen von außen den Verstärkungsfaktor des oben beschriebenen basalen Funktionskreises im enterischen Nervensystem ein.
Chemische ReizeDas ENS ist auch in der Lage, auf chemische Reize aus dem Darmlumen zu reagieren. Die basalen Funktionskreise sind hier vor allem im Plexus submucosus niedergelegt, und die parasympathische und sympathische Innervation vergrößert oder verringert die Reaktion des Systems. Nach Erregung chemosensitiver afferenter Neurone (z.B. durch Bakterientoxine, s.a. Kap. 14.3) wird die Resorption reduziert, durch efferente Neurone die Sekretion von Wasser und Elektrolyten ausgelöst. Außerdem wird über Interneurone zum Plexus myentericus die Peristaltik gesteigert. Diese Abläufe dienen der Verdünnung und dem Abtransport schädlicher Substanzen und lösen ggf. eine Diarrhö aus.
Interaktion zwischen enterischem und sympathischem NervensystemEine Interaktion zwischen enterischem und sympathischem Nervensystem findet auch in den prävertebralen sympathischen Ganglien statt (Abb. 19.18). Über diesen Mechanismus kann das ENS in die Aktivität postganglionärer sympathischer Neurone eingreifen. Die prävertebralen Ganglien enthalten mehrere Klassen von Neuronen, deren postganglionäre Axone mit den Neuronen des ENS in Kontakt treten oder die Gefäße des Darmgebiets versorgen. In den Ganglien wird nicht nur von prä- auf postganglionäre Neurone umgeschaltet, sondern afferente Informationen werden auch verarbeitet (Abb. 19.18). Einige Axone von afferenten Neuronen des ENS verlassen den Darm und projizieren zu den prävertebralen Ganglien. Außerdem bilden die Axone von primär afferenten Neuronen, deren Zellkörper in den Spinalganglien liegen und die durch die Hinterwurzel ins Rückenmark projizieren, bei ihrer Passage durch die prävertebralen Ganglien auch en passant Synapsen aus. Die prävertebralen Ganglien sind daher einfache Integrationszentren.Nervensystem:enterisches

Klinik

Morbus HirschsprungDie Bedeutung des ENS für die regelrechte Funktion des Darms verdeutlicht der Morbus Hirschsprung, eine angeborene Störung bei Neugeborenen. Bei dieser Erkrankung wird das ENS in einigen Darmabschnitten in der Ontogenese nicht oder nur unvollständig von Neuralleistenzellen besiedelt. Das Fehlen der enterischen Neurone und der Defekt des Propulsionsreflexes bewirken oral des betroffenen Darmabschnitts einen Stau von Darminhalt. Wird das Syndrom nach der Geburt nicht bald erkannt, kommt es zum Ileus (Darmverschluss) und zum Tod des Neugeborenen.

Neuronale Mechanismen des Erbrechens
Morbus:Hirschsprung\bÜbelkeit (Nausea) und Erbrechen (Emesis) sind Erbrechen:neuronale Mechanismenoffensichtlich Schutzmechanismen, die den Körper vor der Einnahme schädlicher Substanzen bewahren oder für eine frühzeitige Elimination sorgen (Abb. 19.19).
AuslöserDie Stimuli, die Erbrechen auslösen, sind hierarchisch Erbrechen:Auslöserorganisiert. Es ist bekannt, dass allein visuelle Reize oder Geruch Übelkeit und Erbrechen auslösen und somit die Aufnahme unangenehmer und potenziell schädlicher Substanzen von vornherein verhindern können. Ebenso kann anhaltende Rachenberührung ein starker Würgereiz sein, der offensichtlich dazu dient, sperrige Körper nicht weiter in den Magen-Darm-Trakt vordringen zu lassen.

MERKE

Besonders relevant ist die Elimination schädigender Substanzen nach deren Eintreffen im Magen. Toxine, Medikamente oder Schleimhautschädigung (z.B. Alkoholintoxikation) können Afferenzen im N. vagusNervus:vagus erregen, die dann Erbrechen auslösen.

Resorbierte Toxine oder Medikamente können im Hirnstamm wegen des Fehlens der Blut-Hirn-Schranke in der Area postrema direkt auf dortige Neuronenpopulationen einwirken und Übelkeit oderArea postrema Erbrechen auslösen.
Abgesehen von Toxinen können auch andere interne oder externe Reize Erbrechen auslösen, so bei den hormonellen Umstellungen zu Beginn der Schwangerschaft, bei Kinetosen (Erregung der Bogengangsorgane), nach Röntgenbestrahlungen und bei Erhöhung des intrakranialen Drucks. Bei diesen Formen des Erbrechens ist die protektive Wirkung unklar.
AblaufDas Erbrechen folgt im Allgemeinen einem festen Ablauf: Zunächst wird Erbrechen:Ablaufeine Reihe von vegetativen Systemen aktiviert, die Speichelfluss, Vasokonstriktion der Haut, Schweißausbruch und eine Beschleunigung der Herzfrequenz verursachen. Übelkeit und Gähnen oder Aufstoßen sind weitere charakteristische Vorboten. Kurz vor dem eigentlichen Erbrechen setzt dann eine Retroperistaltik von Duodenum und Jejunum ein, die Darminhalt in den erschlafften Magen zurücktransportiert. Diese Vorgänge im Magen-Darm-Trakt werden zwar durch Neurone im N. vagus initiiert, jedoch wird die basale Reaktionsfolge durch Neurone des ENS Nervensystem:enterischesausgeführt. Die Retroperistaltik dient nicht nur dem Rückwärtstransport potenziell schädlicher Substanzen, sondern auch der Verdünnung und Pufferung des Mageninhalts durch die alkalische Gallenflüssigkeit und Sekrete des Pankreas. Die Retroperistaltik reicht allein nicht aus, um den Mageninhalt hinauszubefördern. Dies erreichen weitere, sich wiederholende rhythmische Kontraktionen der Atem- und Bauchmuskulatur, die unmittelbar im Anschluss an die Retroperistaltik beginnen. Durch Kontraktion der quergestreiften Ösophagusmuskulatur wird der Magen trichterförmig ausgezogen. In fixierter Inspiration und mit Unterstützung einer Bauchpresse, die den intraabdominalen Druck erhöht, wird dann der Mageninhalt retrograd entleert (s.a. Kap. 14.1.5).
Kontinenz- und Entleerungsreflexe
Harnblase und Enddarm haben die Aufgabe, den Inhalt des Hohlorgans über längere Zeit zu speichern und dann in einer kurzen Periode zu entleeren. Die Sammelphase wird als Kontinenz bezeichnet, der Entleerungsvorgang der Blase als Miktion und Kontinenzdie des Enddarms als Defäkation. Zwischen den neuronalen Mechanismen Miktionder Kontinenz- und DefäkationEntleerungsfunktionen von Enddarm und Harnblase bestehen viele Parallelen. Diese Vorgänge werden sowohl vom peripheren vegetativen als auch vom somatischen Nervensystem gesteuert.
Efferente InnervationDas somatische Nervensystem innerviert die Innervation:Miktionquergestreiften Innervation:KontinenzMuskeln, die an den Reaktionen beteiligt sind. Die Neurone in den Rückenmarksegmenten S2–S4 haben hierbei eine entscheidende Bedeutung. Die Motoneurone, die die quergestreifte Muskulatur der Sphinkteren versorgen, verlaufen im N. pudendus. Die präganglionären parasympathischen Neurone verlaufen durch die NnNervus:pudendus. splanchnici pelvici und werden in den Ganglien des Plexus hypogastricus inferior auf die postganglionären Neurone umgeschaltet (Abb. 19.20).

MERKE

Die Defäkation und die Miktion können beim gesunden Erwachsenen willkürlich initiiert werden. Das setzt voraus, dass die somatischen und parasympathischen Neurone des Sakralmarks deszendierenden supraspinalen Einflüssen unterliegen. Die supraspinalen Einflüsse entwickeln sich innerhalb der ersten Lebensjahre.

Afferente InnervationDie für die reflektorische Kontrolle wichtigen Afferenzen verlaufen von Harnblase und Enddarm in den Nn. Afferenz:Miktionsplanchnici Afferenz:Kontinenzpelvici zum Sakralmark, während die Afferenzen der Urethra und des Anus sowohl in den Nn. splanchnici pelvici Nervus:splanchnicus pelvicusals auch im N. pudendus enthalten sind.
Darmkontinenz und Defäkation
Der Enddarm wird von 2 Ringmuskeln verschlossen. Hierbei handelt es Kontinenz:Darmsich um den aus glatter Muskulatur gebildeten M. sphincter ani internus, der Musculus:sphincter anihauptsächlich vom ENS gesteuert wird, und den aus quergestreifter Muskulatur gebildeten M. sphincter ani externus, der Musculus:sphincter anidurch Motoneurone aus dem N. pudendus versorgt wird.
KontinenzphaseDie tonische Aktivität dieser Sphinktermuskulatur, die reflektorisch Aktivität:tonische, Sphinktermuskulaturdurch Afferenzen aus dem Enddarm und dem SphinktermuskulaturPerineum unterstützt wird, ist ein wichtiger Verschlussmechanismus in der Kontinenzphase: Die kontinuierliche Ansammlung des Darminhalts führt dazu, dass die Wandspannung des Enddarms zunimmt, was dem Sakralmark durch viszerale Afferenzen der Nn. splanchnici pelvici signalisiert wird. Kompensatorisch wird die Aktivität des äußeren Schließmuskels gesteigert, und gleichzeitig entspannt sich die glatte Muskulatur der Darmwand und des inneren Schließmuskels. Diese Sammelfunktion kann bis zu einem bestimmten Füllungsvolumen aufrechterhalten werden.
DefäkationWird eine gewisse Wandspannung überschritten, signalisieren die Defäkation\bsensorischen Afferenzen in den Nn. splanchnici pelviciNervus:splanchnicus pelvicus eine Zunahme des Stuhldrangs und können so eine Defäkation induzieren. Durch Kontraktion des Enddarms bei gleichzeitigem Erschlaffen beider Sphinkteren wird der Stuhl aus dem Enddarm befördert. Die Defäkation wird wesentlich durch die Bauchpresse und die damit verbundene Erhöhung des intraabdominalen Drucks unterstützt (s.a. Kap. 14.1.5).
Blasenkontinenz und Miktion
KontinenzphaseIn der Kontinenzphase besitzt Kontinenz:Harnblasedie Harnblase die Miktion\bFähigkeit, den von der Niere kontinuierlich produzierten Urin aufzunehmen. Wegen der plastischen Eigenschaften der glatten Muskulatur steigt der intravesikale Druck trotz eines ständig zunehmenden intravesikalen Volumens nur gering (Abb. 19.21; s.a. Kap. 5.2). Die Blasenkontinenz wird zusätzlich von der tonischen Aktivität des quergestreiften M. sphincter urethrae unterstützt.
AfferenzenWenn die Wandspannung Musculus:sphincter urethraeder Harnblase zunimmt, wird dies von Dehnungssensoren registriert, deren Axone in den Nn. splanchnici pelvici zum Rückenmark verlaufen. Die Erregung dieser Afferenzen signalisiert Völlegefühl oder Harndrang, und ihre Aktivierung kann den Miktionsreflex einleiten. Wahrscheinlich kann die stärkere Erregung der gleichen Afferenzen Schmerz auslösen.
Supraspinale KontrolleBeim Neugeborenen wird der Miktionsreflex noch ohne Miktion:supraspinale Kontrollesupraspinale Zentren allein vom Sakralmark vermittelt. Beim Erwachsenen unterliegen Kontinenz und Miktion supraspinalen Einflüssen. Eine Gruppe Kontinenz:supraspinale Kontrollevon Neuronen im Hirnstamm, die auch als pontines Miktionszentrum bezeichnet wird und deren Axone im Seitenstrang des Miktionszentrum, pontinesRückenmarks zum Sakralmark verlaufen, hat einen fördernden Einfluss auf den Miktionsreflex. Über diese Neurone initiiert der Erwachsene die Miktion. Das pontine Miktionszentrum unterliegt wiederum der Kontrolle anderer Hirnstrukturen, besonders der Hemmung durch kortikale Neurone im Bereich des Frontalhirns. Die Motoneurone des quergestreiften M. sphincter urethrae werden von einem Teil des motorischen Kortex gesteuert.
MiktionDie Miktion wird eingeleitet, indem die tonisch aktiven Motoneurone des M. sphincter urethrae gehemmt werden. Dadurch öffnet sich der Schließmuskel. Gleichzeitig werden präganglionäre parasympathische Neurone im Sakralmark erregt, die eine Kontraktion der glatten Muskulatur der Blasenwand auslösen. Man bezeichnet diesen Blasenwandmuskel als Detrusormuskel. Die plötzliche Erhöhung des intravesikalen Drucks bewirkt den DetrusormuskelHarnfluss und die Entleerung der Harnblase. Die Miktion wird durch die Kontraktion des Schließmuskels und eine Entspannung des Detrusormuskels beendet.
Sympathische BeteiligungDie Harnblase wird auch durch sympathische Neurone versorgt, die ihre Zellkörper hauptsächlich in prävertebralen Ganglien des Plexus hypogastricus superior haben. In der Kontinenzphase sollen diese Neurone den MPlexus:hypogastricus superior. sphincter vesicae internus verstärkt kontrahieren und möglicherweise die Musculus:sphincter vesicae internusBlasenmuskulatur leicht erschlaffen, um dadurch die Kapazität der Blase zu erhöhen. Einige viszerale Afferenzen verlaufen entlang den sympathischen Nerven auch zu den lumbalen Segmenten des Rückenmarks, ihre Funktion ist jedoch noch ungeklärt.

Klinik

DetrusorhyperreflexiePathophysiologisch wichtig sind die häufigen funktionellen Störungen der Blasenfunktion, die sich z.B. als Detrusorhyperreflexie äußern. Man versteht darunter häufigen, meist quälenden Harndrang bei nur gering gefüllter Harnblase. Dieser verstärkte Miktionsdrang kann durch eine Entzündung der Blasenmukosa bedingt sein, die zu einer Sensibilisierung von Rezeptoren (Nozizeptoren) und dadurch zu verstärkter afferenter Erregung und Reflexaktivität führt. Er kann aber auch ausschließlich durch eine zentralnervös bedingte Bahnung der Miktionsreflexe ohne erkennbare Entzündungszeichen in der Harnblase hervorgerufen werden. Diese Bahnung hat nicht selten psychische Ursachen.

Querschnittslähmung

Meist sind esDetrusorhyperreflexie Harndrangunfallbedingte mechanische Schädigungen des Querschnittslähmung\bRückenmarks, die die Verbindungen des peripheren vegetativen Nervensystems zum Gehirn unterbrechen.
Akute Phase
Ähnlich dem Zeitverlauf im motorischen Nervensystem (Kap. 5.5.5Querschnittslähmung:akute Phase) kommt es unmittelbar nach der Läsion zunächst zu einem spinalen Schock, der bis zu 6 Wochen andauern kann.
KreislaufreflexeUnterhalb der Schock:spinalerLäsionsstelle ist die Aktivität der meisten Vasokonstriktorneurone stark vermindert. Dies bewirkt initial einen starken Abfall des Blutdrucks. Je höher die Läsion und je mehr präganglionäre NeuroneBlutdruckabfall:Querschnittslähmung betroffen sind, umso ausgeprägter ist der Blutdruckabfall.
EntleerungsreflexeSo wie die Muskulatur keine Reflexe mehr zeigt, sind im spinalen Schock auch Miktion, Defäkation und Sexualreflexe erloschen.Schock:spinaler

Klinik

Spinaler SchockDie Inaktivierung der glatten Muskulatur in der Harnblase (Detrusormuskel) führt zur Harnretention, die nach Überdehnung der Blase und Überschreiten des Fassungsvermögens in eine Inkontinenz mündet (sog. Überlaufblase). Die Lähmung der Mastdarmmuskulatur führt zur Inkontinenz.

Chronische Phase
KreislaufreflexeDer Inkontinenz, QuerschnittslähmungEffekt einer Überlaufblasechronischen Rückenmarkläsion auf Kreislaufreflexe hängt von der Höhe dieser Läsion ab. Bei hochzervikalen Läsionen (Tetraplegie) sind die präganglionären sympathischen Neurone des Thorakalmarks vom Hirn Tetraplegieabgetrennt, bei einer Durchtrennung im Bereich des Lumbalmarks (Paraplegie) nicht. Da sich die durchtrennten Axone, die die Verbindung zwischen Hirn und ParaplegieRückenmark aufrechterhalten – im Gegensatz zu Axonen im peripheren Nervensystem – nicht regenerieren, bleibt das Rückenmark nach Überwindung des Schocks isoliert.
Nach Überwindung des spinalen Schocks entwickeln die Vasokonstriktorneurone zwar wieder eine geringe tonische Aktivität, jedoch können sie nicht mehr adäquat auf Änderungen des Blutdrucks reagieren (Abb. 19.22). Deshalb kommt es beim Aufrichten nicht selten zu dramatischen Blutdruckabfällen. Bei hohen zervikalen Querschnittsläsionen bleiben von den Blutdruckabfall:QuerschnittslähmungBaroreflexen nur die des Herzvagus, welche noch die Herzfrequenz modulieren können.
EntleerungsreflexeSie unterstehen nicht mehr der willkürlichen Kontrolle. Die Entleerung kann dann über einen spinalen Reflexweg verlaufen, der beim Neugeborenen schon ausgebildet ist. Bei ausreichender Dehnung der Harnblase werden Dehnungssensoren in der Blasenwand erregt, was durch Beklopfen oder leichten Druck auf die Bauchdecken noch erhöht werden kann. Im Sakralmark werden dadurch reflektorisch präganglionäre parasympathische Neurone aktiviert, die eine Kontraktion des Detrusormuskels bewirken. Im Gegensatz zur normalen Miktion wird gleichzeitig – offenbar wegen einer generalisierten Erregbarkeitssteigerung des isolierten Sakralmarks – auch der quergestreifte Schließmuskel aktiviert. Diese Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie verhindert eine vollständige Entleerung der HarnblaseQuerschnittslähmung:Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie. Außerdem Detrusor-Sphinkter-Dyssynergielöst die Miktion häufig starke Blutdruckanstiege aus (Abb. 19.22), weil die Vasokonstriktorneurone unterhalb der Läsion aktiviert werden, was nicht durch eine Hemmung über den Baroreflex kompensiert werden kann.

MERKE

Die Plastizität des Rückenmarks unterhalb einer Läsion ermöglicht einerseits die teilweise Wiederherstellung bestimmter vegetativer Funktionen, bedingt andererseits aber auch das Auftreten von Fehlfunktionen und damit von Komplikationen.

ZUSAMMENFASSUNG

Das vegetative Nervensystem dient der Regelung vieler Körperfunktionen und des Zusammenwirkens der Organe unter den wechselnden Anforderungen der Umwelt.

BestandteileDas System besteht aus Neuronengruppen im ZNS, den präganglionären Neuronen und den von diesen innervierten Ganglienzellen, die in den vegetativen Ganglien außerhalb des ZNS liegen. Es sind 2 Subsysteme zu unterscheiden, das sympathische und das parasympathische System.

Prä- und postganglionäre NeuroneDie präganglionären Neurone des parasympathischen Systems liegen im Hirnstamm und Sakralmark, die des sympathischen im Seitenhorn des thorakalen und lumbalen Rückenmarks. Beim sympathischen wie auch beim parasympathischen System erfolgt die synaptische Übertragung von präganglionären Axonen auf die Ganglienzellen über cholinerge, ionotrope Synapsen, die nach dem Agonisten Nikotin als nikotinerg bezeichnet werden.

Die postganglionären Axone der vegetativen Ganglienzellen sezernieren bei Erregung Acetylcholin oder Katecholamine (Adrenalin und Noradrenalin). Für diese Überträgerstoffe besitzen die Erfolgsorgane G-Protein-gekoppelte Membranrezeptoren. Katecholamine werden von den meisten postganglionären sympathischen Nervenfasern freigesetzt und binden an α- und β-Rezeptoren, die postganglionären parasympathischen Neurone sezernieren Acetylcholin, das an muskarinerge (M-)Rezeptoren bindet.

Wirkung auf die OrganeDas vegetative Nervensystem regelt vor allem die Funktionen von Herz und Kreislauf und die Funktionen innerer Organe. Bei vielen dieser Organsysteme sind Sympathikus und Parasympathikus antagonistisch wirksam; so wirkt z.B. beim Herzen der Sympathikus positiv inotrop (Kontraktionskraft verstärkend) und positiv chronotrop (Herzfrequenz steigernd), der Parasympathikus negativ chronotrop (Herzfrequenz senkend). Da eine Steigerung der Herzleistung die Leistungsfähigkeit des Organismus steigert, nennt man die sympathische Wirkung ergotrop. Die parasympathische Wirkung fördert die Erholung und wird daher als trophotrop bezeichnet. Ähnliche Antagonismen gibt es beim Darm: Der Parasympathikus steigert die Peristaltik und hemmt die Sphinkteren, der Sympathikus hemmt die Peristaltik und steigert den Tonus der Sphinktermuskulatur. Bei der Innervation der Arteriolen, der Widerstandsgefäße im Kreislauf, gibt es hingegen einen Antagonismus innerhalb des sympathischen Systems, auf der Effektorseite: Aktivierung von β-adrenergen Rezeptoren durch Adrenalin führt zur Vasodilatation, Aktivierung von α-Rezeptoren führt zur Vasokonstriktion.

Enterisches NervensystemIn der Wand des Magen-Darm-Trakts findet sich ein weiteres, rein peripheres Nervensystem, das enterische Nervensystem. Dieses besteht aus etwa gleich vielen Neuronen wie das Rückenmark. Viele dieser Neurone sind peptiderg, d.h., sie synthetisieren Neuropeptide und setzen sie aus ihren Axonen frei. Das enterische System steuert weitgehend autonom die Magen-Darm-Motilität und Sekretionsvorgänge im Darm. Enterische Neurone werden aber von sympathischen und parasympathischen Neuronen aktiviert bzw. gehemmt. Das vegetative Nervensystem übt somit eine gewisse Kontrolle über das enterische Nervensystem aus.

StörungenStörungen im vegetativen Nervensystem treten z.B. bei Neuropathien auf, bei denen dünne Nervenfasern und damit auch die vegetativen postganglionären Axone geschädigt werden. Traumatische Läsionen des Rückenmarks haben charakteristische Störungen der vegetativen Funktionen zur Folge. Eine Durchtrennung des Rückenmarks führt zur Abtrennung der unterhalb der Läsion liegenden präganglionären spinalen Neurone von der Steuerung durch Zentren in Hirnstamm, Hypothalamus, limbischem System und Neokortex. Ein Teil der Funktionen dieser dezentralisierten präganglionären Neurone kann zwar durch spinale Reflexe aufrechterhalten werden, das Fehlen einer zentralnervösen Koordination führt aber zu charakteristischen Fehlfunktionen.

Hormone

M. Ritter

Zur Orientierung

Hormone sind chemische Signalmoleküle, welche die Leistungen der Organe und Gewebe aufeinander abstimmen und an die aktuellen Erfordernisse anpassen. Synthese und Sekretion unterliegen der Kontrolle durch komplexe Regelkreise. Hormone werden von speziellen Zellen gebildet, sezerniert und im Blut und/oder in anderen Körperflüssigkeiten zu ihren Zielzellen transportiert. Lipophile Hormone benötigen dazu Transportproteine. Hormone wirken über spezifische Rezeptoren, die das Hormonsignal an die Zielzelle weiterleiten. Durch die Mechanismen der intrazellulären Signaltransduktion werden die spezifischen Zellantworten ausgelöst. Störungen können auf allen Ebenen des endokrinen Systems auftreten und zu Krankheit führen.Hormone

Prinzipien der endokrinen Regulation

Regulation:endokrineDie unterschiedlichen System:endokrinesLeistungen der Zellen, Gewebe und Organe im Organismus müssen präzise aufeinander abgestimmt und den sich ständig ändernden äußeren und inneren Bedingungen angepasst werden. Sie bedürfen daher eines Kommunikationsnetzwerkes, das die Integration dieser Leistungen im Sinne der Bedürfnisse des Gesamtorganismus steuert. Nervensystem, endokrines System und Immunsystem interagieren zur Erfüllung dieser Aufgabe miteinander.

MERKE

Hormone sind Signalüberträger im endokrinen System, chemische Botenstoffe, die von spezialisierten Zellen des Körpers gebildet werden und an definierten Zielzellen Wirkungen entfalten, Adipositas:Leptinindem sie deren Leistungen im Sinne einer bedarfsgerechten Anpassung verändern.

ZielzellenFolgende Formen der Signalübertragung sind möglich:
  • Endokrine Signalübertragung:endokrineSignalübertragung: Die Hormone:SignalübertragungZielzellen des Hormons liegen von dessen Produktionsort entfernt und werden durch Transport des Hormons über die Blutbahn erreicht.

  • Parakrine Signalübertragung:parakrineSignalübertragung: Die Hormone:SignalübertragungZielzellen werden durch Diffusion erreicht, weil sie in unmittelbarer Nachbarschaft des Syntheseorts liegen.

  • Autokrine Signalübertragung:autokrineSignalübertragung: Die Hormone:Signalübertragunghormonproduzierende Zelle ist selbst Ziel des von ihr synthetisierten Hormons.

Hormonproduzierende ZellenDie Zelle:hormonproduzierendehormonproduzierenden Zellen können entweder in Form eines Organs als endokrine Drüse organisiert (klassisches endokrines System) oder in diffuser Verteilung Bestandteil verschiedener Organe oder Gewebe sein (diffuses endokrines System). So gibt es neben den glandulären Hormonen, die in den klassischen Hormondrüsen (Adenohypophyse, Schilddrüse, Epithelkörperchen, Nebennierenrinde, Nebennierenmark, Bauchspeicheldrüse, Eierstöcke und Hoden) gebildet werden, eine Fülle von aglandulären Hormonen, die in Organen wie Darm, Herz, Lunge, Leber, Nieren, Haut, Fettgewebe und Nervensystem synthetisiert werden. Einige Hormone werden in Zusammenarbeit verschiedener Organe gebildet.
Gegenstand dieses Kapitels sind diejenigen Hormone, die über die Blutbahn wirksam sind. Ausgenommen sind diejenigen Hormone, die im Zusammenhang mit den Organsystemen beschrieben werden, wie die Sexualhormone (Kap. 18.1), die Katecholamine (Kap. 19.1), die gastrointestinalen Hormone (Kap. 14.3), Erythropoetin (Kap. 11.6.2) und die Entzündungsmediatoren (Kap. 8.2.3).
Stoffwechsel von Hormonen
Chemische Natur und Synthese der Hormone
EinteilungHormone:StoffwechselHormone können nach Hormone:Einteilungihrer chemischen Natur in Protein- und Peptidhormone, in Steroidhormone und in Abkömmlinge der Aminosäure Tyrosin eingeteilt werden. Nach ihrer Löslichkeit in Wasser bzw. Fett unterscheidet man hydrophile von lipophilen Hormonen, wobei Protein- und Peptidhormone hydrophil sind, die beiden letzteren Hormongruppen hingegen überwiegend lipophil. Die Löslichkeit bestimmt in entscheidendem Maß die biologischen Eigenschaften der Hormone:
  • Hydrophile Hormone können in sekretorischen Hormone:hydrophileVesikeln gespeichert und nach Exozytose in freier Form im Plasma transportiert werden. Sie haben meist eine kurze Halbwertszeit und wirken über membranständige Rezeptoren. Die Zellantworten erfolgen meist rasch.

  • Lipophile Hormone können intrazellulär Hormone:lipophilenicht gespeichert werden und müssen im Plasma an Transportproteine gebunden werden. Sie haben eine lange Halbwertszeit und binden in der Regel an intrazelluläre Rezeptoren. Die Zellantworten erfolgen meist langsam.

Protein- und PeptidhormonePeptidhormoneDie meisten Hormone Hormone:Peptidhormonesind dieser Gruppe zuzurechnen. Ihre Synthese folgt den allgemeinen Gesetzen der Proteinbiosynthese. Diese Hormone werden zunächst nicht in ihrer biologisch aktiven Form, sondern als Vorläuferhormone gebildet, aus denen später die aktiven Hormone abgespalten werden: Die reife mRNA wird zunächst in ein Prä-Prohormon translatiert, das eine Prä-ProhormonSignalpeptidsequenz trägt, die für die Einschleusung des Moleküls in das endoplasmatische RetikulumRetikulum:endoplasmatisches (ER) notwendig ist. Im ER entsteht nach Abspaltung des Signalpeptids das Prohormon. Aus diesem wird schließlich Prohormondurch posttranslationelle Modifikationen das reife Hormon gebildet. Dabei können aus einem Vorläuferhormon mitunter verschiedene Hormone abgespalten werden. So werden beispielsweise aus dem Vorläufer Proopiomelanokortin (POMC) die Hormone ACTH,Proopiomelanokortin α-MSH, β-MSH, γ-MSH, β-LPH, γ-LPH und β-Endorphin gebildet (Kap. 19.2.6).
SteroidhormoneSteroidhormoneSteroidhormone sind Hormone:SteroidhormoneLipide, die hauptsächlich in den Nebennierenrinden, den Gonaden und der Plazenta, aber auch in den Schwann-Zellen und dem Gehirn aus Cholesterin synthetisiert Cholesterin:Steroidhormonewerden. Das Steroidhormon Kalzitriol (Vitamin D3) entsteht in Zusammenarbeit von Haut, Leber und Nieren. Die Hormone werden in den Mitochondrien und im glatten ER synthetisiert, wobei gewebspezifische Enzyme vorhanden sein müssen, welche unter der Kontrolle übergeordneter Hormone exprimiert werden. Ein Beispiel hierfür ist die Synthese der adrenalen Steroide (s.a. Abb. 19.31). Die Grundstruktur aller Steroidhormone ist Cyclopentanoperhydrophenanthren, ein Gerüst Cyclopentanoperhydrophenanthrenaus 4 Ringen (A, B, C, D), wobei jedes Steroidhormon eine ungesättigte C=C-Doppelbindung enthält (s.a. Abb. 19.31). Ausnahme sind die Östrogene, deren A-Ring aromatisiert ist. Steroidhormone werden auch nach der Zahl ihrer C-Atome eingeteilt in:
  • C-21-Steroide (Progesteron, Progesteron:SteroidhormoneMineralokortikosteroide und Mineralokortikosteroide:SteroidhormoneGlukokortikosteroide)

  • Glukokortikosteroide:SteroidhormoneC-19-Steroide (Androgene)

  • C-Androgene:Steroidhormone18-Steroide (Östrogene)

AminosäureabkömmlingeÖstrogene:SteroidhormoneAminosäureabkömmlingeDie Hormone:AminosäureabkömmlingeKatecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin) und die Schilddrüsenhormone (Thyroxin, Trijodthyronin) werden aus der Aminosäure Tyrosin, Serotonin und Melatonin aus der Aminosäure Tryptophan gebildet. Katecholamine und Serotonin sind hydrophil, die Schilddrüsenhormone und Melatonin hingegen lipophil.
Sekretion der Hormone
MechanismenHormone:SekretionProtein- und Sekretion:HormonePeptidhormone sowie Katecholamine werden durch Exozytose sezerniert. Dafür Exozytose:Hormonsekretionist in der Regel ein Anstieg der intrazellulären KalziumkonzentrationKalziumkonzentration:intrazelluläre erforderlich, der durch eine Freisetzung aus intrazellulären Speichern oder über einen Einstrom aus dem Extrazellulärraum (über Kalziumkanäle) erzielt wird. Als Ausnahmen werden Parathyrin und Renin unabhängig von intrazellulärem Kalzium ausgeschüttet.
Lipophile Hormone können nicht gespeichert werden, sondern werden unmittelbar nach ihrer Synthese durch Diffusion sezerniert. Lediglich Cholesterin kann als Ausgangssubstanz für die Synthese der lipophilen Steroidhormone in den Zellen in Form von zytoplasmatischen Fetttröpfchen gespeichert werden.
Rhythmische SekretionEinige Hormone Sekretion:rhythmische, Hormonewerden pulsatil sezerniert und/oder in einem Rhythmus, der einer zirkadianen oder Rhythmus:zirkadianerlängerphasischen (monatlichen oder annualen) Rhythmik folgt:
  • Gonadotropin-Releasing Hormone:rhythmische SekretionGnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone):rhythmische SekretionGnRH wird z.B. periodisch etwa alle 90 Minuten vom Hypothalamus sezerniert und erzwingt einen ebensolchen Rhythmus in der Freisetzung von LH. Dieser Rhythmus ist notwendig, um die Gonadenfunktion steuern zu können, und muss auch berücksichtigt werden, wenn im Fall eines Mangels das Hormon substituiert wird.

  • Kortisol oder Kortisol:rhythmische SekretionMelatonin weisen Melatonin:rhythmische Sekretioneinen morgendlichen bzw. mitternächtlichen Konzentrationsgipfel auf.

  • Einem etwa 28 Tage dauernden Rhythmus folgen die periodischen Änderungen der weiblichen Sexualhormone im Rahmen des Menstruationszyklus.

Transport, Halbwertszeit und Inaktivierung der Hormone
TransportproteineTransportprotein:HormoneHormone:TransportHydrophile Hormone:TransportproteineHormone zirkulieren im Hormone:hydrophileBlut meist in freier Form, lipophile Hormone benötigen Hormone:lipophilehingegen Plasmaproteine als „Spediteure“ (Tab. 19.1). Da diese die Blutbahn nicht verlassen, können die an sie gebundenen Hormone ihre Zielzellen nicht erreichen und sind somit so lange wirkungslos, wie sie gebunden bleiben. Nur freies Hormon ist also biologisch wirksam. Andererseits werden die gebundenen Hormone nicht inaktiviert oder ausgeschieden. Gebundenes und freies Hormon stehen im Gleichgewicht, weshalb gebundenes Hormon als Reservoir für freies dienen kann. Dies ist besonders wichtig, wenn ein konstanter Plasmaspiegel an freiem Hormon aufrechterhalten werden muss oder wenn Konzentrationsschwankungen bei einer pulsatilen Hormonsekretion abgefedert werden.
Viele Hormone werden unspezifisch an Albumin gebunden, während es für andere Hormone spezifische Transportproteine gibt (Tab. 19.1). Die Plasmaspiegel dieser Transportproteine stehen ihrerseits unter hormoneller Kontrolle.

MERKE

Eine Änderung der Konzentration des Transportproteins kann auch eine Änderung der Konzentration an freiem Hormon bewirken.

HalbwertszeitHormone:HalbwertszeitEine wesentliche Halbwertszeit:HormoneWirkung der Transportproteine besteht darin, dass sie die Halbwertszeit der Hormone verlängern, also jene Zeit, in der die Hälfte des Hormons aus dem Plasma entfernt wird. Sie kann je nach Bindung an Plasmaproteine zwischen wenigen Sekunden (z.B. Eicosanoide) und einigen Tagen (z.B. T4) betragen (Tab. 19.2).

MERKE

Lipophile Hormone benötigen für ihren Transport im Plasma Transportproteine, welche die biologischen Eigenschaften des Hormons wesentlich mit bestimmen (Halbwertszeit).

InaktivierungDie Hormone werden in Hormone:Inaktivierungder Regel durch metabolischen Um- und Abbau inaktiviert. Einige werden auch in intakter Form ausgeschieden. Protein- und Peptidhormone werden durch proteolytische Spaltung hauptsächlich in Leber und Nieren inaktiviert. Steroidhormone werden vorwiegend in der Leber in unwirksame Metaboliten umgewandelt und über Galle und Nieren eliminiert. Funktionsstörungen von Leber und Nieren können daher einschneidende Folgen für den Hormonhaushalt haben.
Hormonelle Regelkreise
Regelkreis:hormonellerDie Konzentration eines Hormone:RegelkreisHormons im Plasma wird durch seine Produktion, Freisetzung und Inaktivierung bestimmt; seine biologische Wirksamkeit darüber hinaus durch das Ausmaß seiner Bindung an Plasmaproteine, die Ansprechbarkeit seiner Zielzellen und das gleichzeitige Vorhandensein synergistisch oder antagonistisch wirkender Faktoren. Alle diese Parameter unterliegen strengen Kontrollmechanismen, deren Ziel es ist, die Konzentration an biologisch aktivem Hormon an den aktuellen Bedarf anzupassen.
Regelkreisprinzip und negative Rückkoppelung
Ist- und SollwertRegelkreis:PrinzipRückkoppelung:negativeDie Anpassung Sollwert (Regelkreis), Hormoneder Hormonbereitstellung an den aktuellen Bedarf erfolgt in einem Netzwerk von Regelkreisen. Das Prinzip eines hormonellen Regelkreises ist in Abb. 19.23 dargestellt. Die zu regulierende Größe (Regelgröße) ist meist ein Regelgröße:HormoneStoffwechselparameter. Der Wert, den die Regelgröße annehmen soll (Sollwert), wird dabei vom Organismus einem geeigneten Regler vorgegeben. Der Regler kann die Regler (Regelkreis), Hormoneendokrine Drüse selbst oder eine sie steuernde Einheit sein. Er erhält über Messfühler ständig Informationen über den aktuellen Wert der Regelgröße (Istwert) und vergleicht diesen mit dem Sollwert. Weicht der Istwert vom Sollwert ab, reagiert die endokrine Drüse mit Korrekturschritten, indem sie die Freisetzung ihres Hormons so verändert (steigert oder verringert), dass sich der zu regulierende Stoffwechselparameter wieder an seinen Sollwert annähert. Die Sekretionsrate bzw. die biologisch wirksame Hormonkonzentration ist somit die Stellgröße des Stellgröße (Regelkreis), HormoneRegelkreises, und die Zielzellen des Hormons sind dessen Stellglieder.
Beispielsweise gibt der aktuelle Blutzuckerspiegel (Istwert) den Blutzuckerspiegel:RegelkreisBedarf an Insulin (Stellgröße) vor, der Insulin:Regelkreisgedeckt werden muss, um den Blutzuckerspiegel (Regelgröße) in einem Normbereich (Sollwert) zu halten. Steigt der Blutzuckerspiegel, wird durch die β-Zellen des Pankreas mehr Insulin sezerniert. Diese sind dabei zugleich Messfühler und Regler. Durch die Insulinwirkung wird Glukose in der Leber zu Glykogen umgewandelt und vermehrt in Muskelzellen aufgenommen. Folglich sinkt der Blutzuckerspiegel wieder. Leber- und Muskelzellen sind somit Stellglieder des Regelkreises. Der sinkende Blutzuckerspiegel bremst dann die Insulinausschüttung.

MERKE

Für einen hormonellen Regelkreis gilt: Regelgröße = Stoffwechselparameter, z.B. Blutzuckerspiegel, Istwert = aktueller Wert der Regelgröße, z.B. aktueller Blutzuckerwert, Sollwert = einzustellender Wert der Regelgröße, z.B. Normwert des Blutzuckerspiegels.

Ein Regelkreis ist also in der Lage, Störungen zu kompensieren. Er reguliert dabei prinzipiell in 2 Richtungen: Einer überschießenden Hormonwirkung wird Einhalt geboten, indem die Hormonfreisetzung gebremst wird, während eine unzureichende Wirkung durch vermehrte Hormonbereitstellung beantwortet wird. Dies wird als negative Rückkoppelung (negativesRückkoppelung:negative Feedback) bezeichnet.
RegelbreiteNatürlich sind Regelbreite (Regelkreis)einem solchen Regelkreis in seiner Fähigkeit, Störungen zu kompensieren, Grenzen gesetzt. Als Regelbreite wird dabei die maximale, gerade noch kompensierbare Abweichung des Istwerts vom Sollwert bezeichnet.
AdaptationAnhaltend veränderte Adaptation:RegelkreisAnforderungen an ein hormonelles Regelsystem erfordern meist eine Anpassung (Adaptation) an die geänderten Bedingungen. Dies geschieht normalerweise über eine Verstellung des Sollwerts.
Modifizierende EinflüsseDie Elemente eines hormonellen Regelkreises sind einer Reihe von modifizierenden Einflüssen unterworfen:
  • So kann etwa die Empfindlichkeit einer Hormondrüse gegenüber dem Stoffwechselparameter durch steuernde Einflüsse verändert werden. Beispielsweise hemmt Noradrenalin im Stress die Insulinausschüttung und unterstützt so den Anstieg des Blutzuckerspiegels, während einige gastrointestinale Hormone die Insulinausschüttung fördern.

  • Ein Hormon ist zudem meist auch Teil anderer Regelkreise und somit an der Regulation mehrerer Stoffwechselparameter beteiligt. Insulin reguliert z.B. nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern auch die Konzentration an freien Fettsäuren und Aminosäuren (von denen einige wiederum die Ausschüttung von Insulin stimulieren).

  • Die Zielzellen eines Hormons stehen meist auch unter der Kontrolle durch andere Hormone. In den Leberzellen wird etwa die Glykogensynthese nicht nur durch Insulin, sondern auch durch Glukagon geregelt.

  • Ein Stoffwechselparameter kann auch unabhängig von der Wirkung des betreffenden Hormons reguliert werden. Beispielsweise verbrauchen Nervenzellen Glukose unabhängig von Insulin.

Endokrine AchseInnerhalb eines Regelkreises Achse:endokrinewird häufig nicht nur die Größe des zu regulierenden Stoffwechselparameters gemessen, sondern auch die Konzentration an freiem Hormon. Diese ist dabei selbst die Regelgröße. So kann ein Hormon seine eigene Synthese Hormone:Synthese, negative Rückkoppelungund Freisetzung Hormone:Freisetzung, negative Rückkoppelunghemmen, indem es auf die hormonproduzierende Drüse selbst einwirkt (ultrakurze Rückkoppelung) und/oder die Rückkoppelung:ultrakurzeFreisetzung eines übergeordneten Hormons unterdrückt, das die Hormonausschüttung stimuliert (kurze Rückkoppelung, lange Rückkoppelung:kurzeRückkoppelung). Eine solche Rückkoppelung:langeOrganisationsstruktur wird als endokrine Achse bezeichnet (Abb. 19.23). Die Schilddrüsenhormone Schilddrüsenhormone:negative Rückkoppelunghemmen z.B. ihre eigene Freisetzung, indem sie durch negative Rückkoppelung die Ausschüttung von TRH und TSH hemmen, also von jenen übergeordneten Hormonen aus Hypothalamus und Hypophyse, welche ihre Freisetzung veranlassen.

MERKE

Hormonsynthese und Sekretion unterliegen meist der Kontrolle durch negative Rückkoppelung.

Positive Rückkoppelung
Rückkoppelung:positiveRegelkreis:positive RückkoppelungIm Rahmen Hormone:positive Rückkoppelungdes Menstruationszyklus steigen die Gonadotropine Gonadotropine:MenstruationszyklusFSH (follikelstimulierendes Hormon):positive RückkoppelungFSHHormon:follikelstimulierendes und LH (luteinisierendes Hormon):positive RückkoppelungLHHormon:luteiniserendes präovulatorisch an. Dieser Anstieg kommt durch eine transiente positive Rückkoppelung zustande, die darauf beruht, dass Östrogene (und Progesteron) die Empfindlichkeit der Hypophyse für GnRH erhöhen und die Frequenz der pulsatilen GnRH-Sekretion gesteigert wird (Kap. 18.1).
Interaktionen der Regelkreise
Neuroendokrine InteraktionRegelkreis:InteraktionenInteraktion:RegelkreiseInteraktion:endokrines System – vegetatives SystemZwischen dem Interaktion:neuroendokrineendokrinen System und dem autonomen Nervensystem Nervensystem:vegetativesbestehen enge anatomische und funktionelle Zusammenhänge und Wechselwirkungen. Alle endokrinen Drüsen werden durch autonome Nerven innerviert, welche die Hormonsekretion direkt oder über die Regulation der Durchblutung kontrollieren. Umgekehrt beeinflussen zahlreiche Hormone die Funktion des Nervensystems.
Neurosekretorische Zellen wandeln direkt neuronale Signale in endokrine Signale um. Zu diesen zählen bestimmte Neurone des Hypothalamus (Freisetzung von Releasing- und Inhibiting-Hormonen, ADH und Oxytozin) und die chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks (die Adrenalin und Noradrenalin sezernieren).
Einige Botenstoffe wirken nicht nur als klassische periphere Hormone, sondern gleichfalls als Neurotransmitter im Nervensystem: Wird Noradrenalin aus dem Nebennierenmark ausgeschüttet, ist es ein Hormon, wird es dagegen an den Synapsen des Nervensystems freigesetzt, ist es ein Neurotransmitter. Eine Reihe gastrointestinaler Hormone, wie Cholezystokinin, Gastrin, Sekretin oder VIP, sind zugleich Neurotransmitter im ZNS.
Interaktionen mit dem ImmunsystemAuch zwischen Immunsystem:endokrines Systemendokrinem System und Immunsystem bestehen enge Wechselwirkungen. Einerseits wird das Immunsystem durch bestimmte Hormone wie Glukokortikosteroide, Sexualhormone, Schilddrüsenhormone, Wachstumshormon, Prolaktin oder Katecholamine moduliert. Andererseits sezernieren die Zellen des Immunsystems eine breite Palette von humoralen Faktoren, Zytokine, welche auch auf den Hypothalamus wirken und die Sekretion einer Reihe von Hormonen beeinflussen können. Verallgemeinernd kann gesagt werden, dass eine Aktivierung des Immunsystems zu einer vermehrten Freisetzung hypophysärer Hormone führt. Beispielsweise fördert von Monozyten gebildetes Interleukin-1β über vermehrte CRH- und ACTH-Bildung die Freisetzung von Kortisol (Abb. 19.32). Manche Immunzellen sind selbst zur Synthese und Freisetzung von ACTH befähigt. Wahrscheinlich können manche Zytokine auch direkt auf die Hormondrüsen einwirken.
Hormonrezeptoren und intrazelluläre Signalweiterleitung
Bindung an Hormonrezeptoren
Agonisten und AntagonistenRezeptor:HormoneHormonrezeptorHormone entfalten ihre Wirkung, indem sie an ihren Zielzellen an Rezeptoren binden. Führt dies zur Auslösung einer spezifischen Zellantwort, wird das Hormon als Agonist bezeichnet. Agonist:HormonrezeptorHormonähnliche Moleküle können bisweilen ebenfalls an Rezeptoren binden. Sie sind jedoch nicht in der Lage, die Rezeptoren zu aktivieren und die spezifische Zellantwort auszulösen. Da sie jedoch durch ihre Bindung an den Hormonrezeptor die Agonisten von diesem verdrängen, unterdrücken sie spezifische Hormonantworten. Sie werden daher als reine Antagonisten bezeichnet. Antagonist:HormonrezeptorPartielle Antagonisten wirken in Abwesenheit eines stärker wirkenden Liganden als Agonisten, in dessen Anwesenheit verhindern sie jedoch seine Wirkung zugunsten ihrer eigenen. Endogen gebildete Rezeptorantagonisten können Teil von Regelkreisen sein. Beispielsweise blockiert von neutrophilen Granulozyten gebildetes Corticostatin die ACTH-Rezeptoren.
Intrazelluläre SignaltransduktionTransduktion:intrazelluläreSignaltransduktion:intrazelluläreDie Hormonrezeptor:SignaltransduktionBindung des Hormons an den Rezeptor ändert die sterische Konformation des Rezeptormoleküls. Dieses tritt dann mit anderen intrazellulären Molekülen in Wechselwirkung und löst eine Kaskade von Effektormechanismen aus, also biochemischen Ereignissen, die letztlich zum zellulären Effekt führen. Meist übernehmen in diesem Zuge sog. Second Messenger als intrazelluläre Botenstoffe wichtige Aufgaben für die Signalweiterleitung.

MERKE

Intrazelluläre Signaltransduktion ist die Bezeichnung für die Gesamtheit aller Vorgänge, die das Signal eines Hormons nach dessen Bindung an seinen Rezeptor in der Zelle weiterleiten, modulieren, verstärken oder hemmen.

RezeptorspezifitätRezeptor:HormoneDie meisten Hormonrezeptor:SpezifitätRezeptoren binden nur „ihr“ Hormon, sind also spezifisch, einige können jedoch auch mehrere Hormone binden. Kortisol bindet ebenso gut an den Mineralokortikosteroidrezeptor wie Aldosteron. Die Hormonspezifität wird jedoch dadurch erreicht, dass Kortisol in den Zielzellen für Aldosteron rasch zum unwirksamen Kortison umgewandelt wird. Es kann daher nicht auf den Rezeptor zugreifen.Pharmaka:HormonrezeptorenHormone:AntagonistenHashimoto-Thyreoiditis, HormonrezeptorenAutoimmunerkrankung:HormonrezeptorenAutoantikörper:HormonrezeptorenAntagonist:HormoneAngiotensin-II-RezeptorenblockerAldosteronantagonisten:HormonrezeptorenAgonist:Hormone

Klinik

Bindung an HormonrezeptorenIm Zuge von sog. Autoimmunerkrankungen kann es zur Bildung von Antikörpern kommen, die sich gegen Bestandteile eines Hormonrezeptors richten. Solche Autoantikörper können sowohl hemmend als auch stimulierend wirken. Ein Beispiel ist der TSH-Rezeptor der Schilddrüsenzellen. Bilden sich gegen ihn hemmende Antikörper aus, kann TSH nicht wirksam werden und es entwickelt sich eine Schilddrüsenunterfunktion, wie dies beispielsweise bei der Hashimoto-Thyreoiditis der Fall sein kann. Stimulierende Autoantikörper gegen die TSH-Rezeptoren finden sich hingegen beim Morbus Basedow und haben eine Schilddrüsenüberfunktion zur Folge.

Eine Reihe von Pharmaka hat eine große klinische Bedeutung, weil sie entweder als Agonisten oder Antagonisten von Hormonen an deren Rezeptoren binden und in der Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt werden können. Beispiele für Hormonantagonisten sind Angiotensin-II-Rezeptorenblocker (z.B. Losartan) oder Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton) zur Behandlung des Bluthochdrucks. Breiten Einsatz als Hormonagonist findet z.B. Kortison, das bei zahlreichen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt wird.

Hormonrezeptortypen
Die Hormonrezeptoren müssen für Hormone:AgonistenHormonrezeptor:Typenihre Liganden leicht erreichbar sein. Es sind 2 Typen von Hormonrezeptoren zu unterscheiden:
  • Membranrezeptoren: Membranrezeptor:HormoneSie Hormonrezeptor:Membranrezeptorfinden sich an der Zelloberfläche und sind Rezeptoren für hydrophile Hormone (Peptid- und Hormone:hydrophileProteinhormone), welche die Zellmembran nicht passieren können.

  • Intrazelluläre RezeptorenRezeptor:intrazellulärer: Hormonrezeptor:intrazellulärer RezeptorDie Rezeptoren für lipophile Hormone (Steroidhormone und Schilddrüsenhormone) finden sich hingegen im Intrazellulärraum.

MembranrezeptorenAlleZellmembran:Rezeptor Membranrezeptoren sind Rezeptor:Zellmembrannach einem einheitlichen Bauprinzip konstruiert. Sie bestehen aus (Abb. 19.24) einer oder mehreren
  • für die Hormonbindung zuständigen extrazellulären Domäne(n),

  • transmembranären Domäne(n) und

  • intrazellulären Domäne(n), welche die intrazelluläre(n) Signaltransduktionskaskade(n) aktivieren.

Die Membranrezeptoren werden nach Bau und Funktionsprinzip in 4 Klassen eingeteilt:
  • G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

  • enzymgekoppelte Rezeptoren

  • ionenkanalgekoppelte Rezeptoren

  • Rezeptoren für Transportproteine

G-Protein-gekoppelte Membranrezeptoren
AufbauZellmembran:RezeptorRezeptor:G-Protein-gekoppelterAlle G-Protein-Hormonrezeptor:Zellmembrangekoppelten Rezeptoren bestehen aus einer einzelnen Polypeptidkette mit 7 transmembranären α-helikalen Domänen, einem extrazellulär gelegenen N-terminalen und einem intrazellulär gelegenen C-terminalen Ende, mit dem der Rezeptor in Wechselwirkung mit GTP-bindenden Proteinen (G-Proteine) tritt, die ihrerseits aktivierend oder hemmend auf nachgeschaltete Effektormoleküle einwirken.
G-Protein und WirkungenEin G-Protein ist ein heterotrimerer Komplex aus 3 G-ProteinProteinuntereinheiten: Gα, Gβ und Gγ. Die Gα-Untereinheiten kommen in über 20 verschiedenen Formen vor, welche die Aktivitäten unterschiedlicher Effektoren regulieren können. Ein Rezeptortyp kann dabei mit einem oder mehreren unterschiedlichen G-Protein-Typen interagieren (Rezeptorpromiskuität). In Abwesenheit eines RezeptorpromiskuitätLiganden ist das G-Protein inaktiv. Alle 3 Untereinheiten sind zu einem Komplex assoziiert, und die Gα-Untereinheit hat GDP gebunden. Bindet ein Ligand nun an den Rezeptor, wird an der Gα-Untereinheit GDP gegen GTP ausgetauscht, und der Komplex dissoziiert in die Gα-GTP-Untereinheit und die Gβγ-Untereinheit. Dadurch wird Gα aktiviert und kann an Effektormoleküle binden. Gα besitzt eine intrinsische GTPase-Aktivität, durch deren Wirkung das gebundene GTP zu GDP dephosphoryliert wird. Gα inaktiviert sich hiermit selbst und trägt so zur Beendigung der Hormonwirkung bei. Anschließend assoziiert Gα-GDP wieder mit Gβγ zu einem heterotrimeren Komplex, und das G-Protein steht für einen neuen Reaktionszyklus zur Verfügung. Auch die Gβγ-Untereinheit kann an bestimmte Effektormoleküle binden.
Die Interaktion von G-Protein und Effektormolekül ist ein entscheidender Schritt, durch den die weiteren Wege der intrazellulären Signaltransduktion festgelegt werden (Abb. 19.24)
Adenylatcyclase – cAMP – Proteinkinase A (PKA)Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) wird durch die Aktivität der membranständigen Adenylatcyclase (AC) aus ATP gebildet. Die Aktivität der AC wird durch Gαs stimuliert und durch Gαi gehemmt.Chloridkanal:Choleratoxin

Klinik

Störungen der SignaltransduktionDas Toxin des Choleraerregers Vibrio cholerae (Choleratoxin) führt zu einer permanenten Aktivierung von s und somit zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration. An den Epithelzellen des Darms führt dies durch dauerhafte Aktivierung von Chloridkanälen zu einer massiven Chloridsekretion, die lebensbedrohliche Durchfälle nach sich zieht. Ähnlich führt das Toxin des Keuchhustenerregers Bordetella pertussis (Pertussistoxin) zu einer permanenten Hemmung von Gαi und zu intrazellulärer cAMP-Erhöhung. Selten kann es durch Mutationen von Gαs (Gain-of-Function-Mutation) zur permanenten Aktivierung des G-Proteins kommen, wie z.B. bei der fibrösen Dysplasie (McCune-Albright-Syndrom), einem Syndrom mit mehrfachen endokrinen Erkrankungen und Knochendeformationen.Transduktion:StörungenSignaltransduktion:StörungenG-Protein:PertussistoxinG-Protein:Gain-of-Function-MutationGain-of-Function-Mutation:G-ProteinDysplasie:fibröse

IP3 – Ca2+, DAG und Proteinkinase C (PKC)McCune-Albright-Syndromq führt zu einer Aktivierung der Phospholipase C-β (PLC-β), Phospholipase:Cwelche das membrangebundene Phospholipid Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat (PIP2) zu 1,2-Diacylglycerol (DAG) und 1,4,5-Inositoltrisphosphat (1,4,5-IP3) Inositoltrisphosphat:Signaltransduktionspaltet. Beide Produkte wirken als Second Messenger:
  • 1,4,5-IP3 setzt Kalzium aus intrazellulären Speichern frei. Diese verfügen über den Kalziumsensor STIM1, der durch die Kalziumentladung aktiviert wird. STIM1 aktiviert daraufhin die ORAI-Untereinheit der sog. CRAC-Kanäle („Ca2+ release-activated Ca2+ channels“), deren CRAC-Kanal (Ca2+ release-activated Ca2+ channels)Öffnung den Kalziumeinstrom in die Zellen stimuliert (Kalzium:Signaltransduktionkapazitativer Kalziumeinstrom). Die Kalziumionen wirken selbst als bedeutsame Second Messenger und lösen eine Vielzahl von zellulären Wirkungen aus, u.a. die Steuerung der Aktivität von Enzymen, Ionenkanälen, Transportproteinen und des Zytoskeletts. Kalzium bindet auch an ein spezielles Bindungsprotein, nämlich Calmodulin. Der Kalzium-Calmodulin:SignaltransduktionCalmodulin-Komplex Kalzium-Calmodulin-Komplex:Signaltransduktionaktiviert seinerseits Calmodulin-abhängige Proteinkinasen (CaM-Kinasen), die durch Serin- und Threoninphosphorylierung wiederum Effektorproteine steuern.

  • DAG, das auch aus DAG (Diacylglycerol), SignaltransduktionPhosphatidylcholin (durch die PLCPC) oder aus Phosphatidsäure (Phospholipase D) gebildet werden kann, aktiviert die Proteinkinase C (PKC). Die PKC Proteinkinase:Ckommt in verschiedenen Isoformen vor, von denen einige zur Entfaltung ihrer Aktivität einen Anstieg des intrazellulären Kalziums benötigen. Sie reguliert durch Phosphorylierung von Serin- und Threoninresten bestimmter Effektorproteine deren biologische Aktivität. Zu den zahlreichen Substraten der PKC gehören u.a. Ionenkanäle, Ionentransporter und Enzyme, welche die Transkription regulieren.

Lipidabbauprodukte und EicosanoideDie Phospholipase A2 (PLA2) Phospholipase:A2spaltet aus DAG und aus Triglyzeriden der Zellmembran die Arachidonsäure (AA) ab, eine mehrfachArachidonsäure:Signaltransduktion ungesättigte Fettsäure. Aus AA werden die Eicosanoide gebildet, eine breite Gruppe von Mediatoren, die als intrazelluläre Signalmoleküle und als autokrine oder parakrine Mediatoren mit unterschiedlichen Wirkungen dienen. Zu den wichtigsten Vertretern gehören die Prostaglandine, Prostazykline und Thromboxane (durch die Zyklooxygenasen COX-1 und COX-2 gebildet), Leukotriene und HETE (5-Lipoxygenase, LOX), Hepoxylin (15-Lipoxygenase) sowie Epoxyeicosatriensäure und Hydroxyeicosatetriensäure (Epoxygenase; Cytochrom P-450).
Enzymgekoppelte Membranrezeptoren
Zellmembran:RezeptorEinigeRezeptor:enzymgekoppelter Hormone, Wachstumsfaktoren und Zytokine vermitteln ihre Wirkung über Rezeptoren, deren intrazelluläre Domänen entweder selbst Tyrosinkinaseaktivität aufweisen (Rezeptor-Tyrosinkinasen) oder intrazelluläre Proteine mit Tyrosinkinaseaktivität rekrutieren (Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren). Ihre Aktivierung löst eine Kaskade von Modifikationen intrazellulärer Signalmoleküle aus, durch deren Wirkung schließlich zahlreiche zelluläre Effekte und die Transkription von Genen gesteuert werden (Abb. 19.24).
Die Phosphorylierung der Proteine kann deren Funktionszustand modifizieren (z.B. Aktivierung einer Enzymaktivität) oder wichtige Andockstellen für weitere Proteine schaffen. Die andockenden Proteine verfügen meist über eigene Bindungsstellen, sog. SH2- und SH3-Domänen, die ihre Ankoppelung an die Phosphotyrosinreste der Partnerproteine gestatten. SH2- und SH3-Domänen finden sich in zahlreichen Signalmolekülen, wie der PLC-γ, der PI-3K und den GTPase-aktivierenden Proteinen (GAP).
Rezeptor-TyrosinkinasenRezeptor-Tyrosinkinasen sind Rezeptor-TyrosinkinaseRezeptoren mit integrierter Tyrosinkinaseaktivität. Über sie wirken Hormone wie Insulin, IGF-1, Nerve Growth Factor (NGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) und Epidermal Growth Factor (EGF).
Mitogenaktivierte ProteinkinasekaskadenBindet der jeweilige Ligand Proteinkinase:mitogenaktiviertean seinen Rezeptor, so fügen sich 2 benachbarte monomere Rezeptoren zu einem Dimer zusammen. Die Rezeptoren für Insulin und IGF-1 liegen schon im unbesetzten Zustand als Dimere vor. Nach Bindung des Liganden phosphorylieren sich die intrazellulären Teile des Rezeptormoleküls gegenseitig (Autophosphorylierung). Die dadurch aktivierte Rezeptor-Tyrosinkinase bindet nun an ein oder mehrere Adapterproteine mit SH2-/SH3-Domänen (z.B. Grb2 oder IRS-1) und phosphoryliert auch diese. Grb2 aktiviert nun ein weiteres Protein, das als Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor wirkt (z.B. mSOS) und seinerseits ein kleines, monomeres G-Protein (z.B. ras oder rac) aktiviert, indem es GDP gegen GTP austauscht. Das kleine G-Protein leitet dann das Signal auf Protein-Serin/Threonin-Kinasen (z.B. raf) weiter, die wiederum das Signal durch Phosphorylierung auf nachgeschaltete Kinasen (z.B. MEK) weiterleiten und verstärken. Diesem Schritt folgt die Phosphorylierung von weiteren Kinasen, den sog. mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK, z.B. ERK), die ihrerseits zahlreiche Zielproteine im Zytosol und im Zellkern ansteuern. Diese komplexen Kinasekaskaden werden allgemein als mitogenaktivierte Proteinkinasekaskaden bezeichnet (s.a. Abb. 19.34).
Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K)An den aktivierten Insulinrezeptor docken die Insulinrezeptor-Substratproteine (IRS1–4) an (Abb. 19.24, Abb. 19.34). Sie werden ebenfalls durch Phosphorylierung aktiviert und fungieren wiederum als Andockstellen und Aktivatoren für viele weitere Signaltransduktionsmoleküle. Zu ihnen zählt das Enzym Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K), das 4 verschiedene Lipidprodukte erzeugt:
  • Phosphatidylinositol-3-phosphat (PI(3)P)

  • Phosphatidylinositol-(3,4)-bisphosphat (PI(3,4)P2)

  • Phosphatidylinositol-(3,5)-bisphosphat (PI(3,5)P2)

  • Phosphatidylinositol-(3,4,5)-trisphosphat (PI(3,4,5)P3)

Die in der Zellmembran verankerten PI(3,4)P2 und PI(3,4,5)P3 binden nun die Proteinkinase B (PKB, auch Akt Proteinkinase:Bgenannt). Die PKB wird sodann durch PI(3,4,5)P3-abhängige Kinasen (PDK1 und PDK2) phosphoryliert und somit aktiviert. Zu den stromabwärts gelegenen Zielen der PKB zählen Enzyme für die Regulation der Glykogensynthese, der Glykolyse oder der Glukosetransporter GLUT4.
Tyrosinkinase-gekoppelte RezeptorenTyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren sind Rezeptor:Tyrosinkinase-gekoppelterRezeptoren, deren intrazelluläre Domänen selbst keine Tyrosinkinaseaktivität besitzen, die jedoch Proteine, denen eine solche innewohnt, rekrutieren. Über sie wirken das Wachstumshormon (GH), Prolaktin, Leptin, Interleukine, Interferon-γ und Erythropoetin. Auch hier führt die Hormonbindung an den Rezeptor zur Bildung eines Rezeptordimers, dessen intrazelluläre Domänen sodann sog. Janus-assoziierte-Kinasen (JAK-1 und JAK-2) rekrutieren. Zu den wichtigsten JAK-Substraten zählen die Signal-Transducer-and-Activator-of-Transcription-Proteine (STAT), die wichtige Aufgaben in der Regulation der Zellproliferation und Zelldifferenzierung erfüllen. STAT-Proteine werden nach Assoziation mit dem Hormonrezeptor phosphoryliert und bilden ihrerseits Dimere, die in den Zellkern wandern und die Transkription von Genen Zellkern:STAT\bregulieren. JAK-2 kann aber auch den MAPK-Weg und über IRS1/2 den PI-3K-Weg aktivieren.
Rezeptor-Serin-Threonin-KinaseSie funktionieren analog zu den Rezeptor-Serin-Threonin-KinaseRezeptor-Tyrosinkinasen, jedoch haben die intrazellulären Domänen intrinsische Serin-Threonin-Kinase-Aktivität. Zu den Liganden dieser Rezeptoren gehören die Mitglieder der Transforming Growth Factor-β-(TGF-β-)Familie. Intrazellulär werden die Signale durch sog. Smad-Proteine an den Zellkern Zellkern:Rezeptor-Serin-Threonin-Kinaseweitergeleitet, wo sie die Genexpression regulieren.
Guanylatcyclase-MembranrezeptorenDie Bildung von Guanylatcyclase-Membranrezeptorzyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) wird durch die Guanylatcyclase katalysiert, ähnlich der Bildung von cAMP durch die Adenylatcyclase, jedoch ohne Mitwirkung von G-Proteinen. Die Guanylatcyclase kommt einerseits membrangebunden als Guanylatcyclase-Membranrezeptor, andererseits auch als lösliches Enzym im Zytoplasma der Zellen vor (lösliche Guanylatcyclase, Abb. 19.24). Hormone, die an Guanylatcyclase-Membranrezeptoren binden, sind ANP und Urodilatin sowie C-Typ-natriuretisches-Peptid (CNP). Die lösliche Guanylatcyclase kann keine Hormone binden. Das Enzym wird durch die Bindung von Stickstoffmonoxid (NO) Stickstoffmonoxid:Guanylatcyclase-MembranrezeptorNO (Stickstoffmonoxid):Guanylatcyclase-Membranrezeptoraktiviert. NO wird unter Abspaltung von Citrullin aus L-Arginin durch die NO-Synthase (NOS) gebildet. NO ist ein überaus kurzlebiges Molekül, das jedoch sehr leicht durch Zellmembranen diffundieren kann und daher seine Wirkung nicht nur in der Zelle, in der es gebildet wurde, sondern auch in benachbarten Zellen zu entfalten vermag. cGMP bindet schließlich an die cGMP-abhängige Proteinkinase (Proteinkinase G; PKG), welche sodann durch Phosphorylierung von Effektorproteinen die zellulären Wirkungen vermittelt.
Ionenkanalgekoppelte Membranrezeptoren
Zellmembran:RezeptorEinige Hormone und Rezeptor:ionenkanalgekoppelterTransmitter wirken, indem sie an Rezeptoren binden, die selbst Bestandteil eines Ionenkanals sind. Sie steuern direkt die Öffnung dieses Kanals. Zu den ligandengesteuerten Kanälen gehören der nikotinische Acetylcholinrezeptor sowie Kanäle, die durch Serotonin, GABA, Glycin und Glutamat reguliert werden.
Membranrezeptoren für Transportproteine
Zellmembran:RezeptorDiese Rezeptoren üben Membranrezeptor:Transportproteineselbst keine Signalweiterleitungsfunktion aus. Sie vermitteln jedoch die endozytotische Aufnahme des an den Rezeptor gebundenen Liganden in die Zelle (rezeptorvermittelte Endozytose) oder dessen Durchschleusung durch die Zelle (Transzytose). Zu dieser Gruppe gehören Transzytose:MembranrezeptorenRezeptoren für LDL, Transferrin, Immunglobuline, Glykoproteine (z.B. Thyreoglobulin), Leptin oder IGF-2. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Wiederverwertung von Hormonrezeptoren (Rezeptor-Recycling), bei der Aufnahme von Cholesterin in die Zellen, als Schutz vor Hormonüberflutung durch Herabregulation von Rezeptoren sowie der Elimination bestimmter Hormone und störender Liganden.
Intrazelluläre Rezeptoren
Rezeptor:intrazellulärerLipophile Hormone,Hormonrezeptor:intrazellulärer wie die Hormone:lipophileSteroidhormone, Kalzitriol und die Schilddrüsenhormone, aber auch Eicosanoide und Signalmoleküle, wie Retinoide oder langkettige Fettsäuren, können die Zellmembran leicht passieren. Sie vermitteln ihre Wirkung durch Bindung an spezielle intrazellulär lokalisierte Rezeptorproteine, die entweder im Zytoplasma (Typ-1-Rezeptoren) oder im Zellkern (Typ-2-Rezeptoren) lokalisiert sein können und als ligandengesteuerte Transkriptionsfaktoren fungieren (Abb. 19.25).
Hormone, die über intrazelluläre Rezeptoren wirken, entfalten ihre genomischen Wirkungen relativ langsam, da sie die Neusynthese von Proteinen voraussetzen. Allerdings werden einige Hormoneffekte auch rasch durch nichtgenomische Wirkungen vermittelt.
Typ-1-RezeptorenZu den Typ-1-Rezeptoren gehören jene für Glukokortikosteroide, Mineralokortikosteroide, Androgene und Progesteron. Sie befinden sich im Zytoplasma und liegen in Verbindung mit einem Hitzeschockprotein (HSP-90) vor. Bindet das Hormon an den Rezeptor, so löst sich HSP-90 aus dem Hormon-Rezeptor-Komplex, der daraufhin mit einem zweiten Hormon-Rezeptor-Komplex ein Homodimer bildet. Dieses wandert dann in den Zellkern, bindet an spezifische hormonresponsive Elemente (HRE) der DNA und induziert die Transkription hormonspezifischer Enzyme und Transportproteine (Induced Proteins).
Typ-2-RezeptorenTyp-2-Rezeptoren sind jene für die Schilddrüsenhormone, Kalzitriol, Östrogene und Retinolsäure (Retinoid-X-Rezeptor). Die nukleären Rezeptoren können auch ohne Hormonbindung an die DNA gebunden sein. Sie haben in dieser Form eine unterdrückende Wirkung auf die Transkription. Hormonbindung aktiviert sie als Transkriptionsfaktoren, wobei die Hormon-Rezeptor-Komplexe Heterodimere bilden (z.B. Schilddrüsenhormon-Rezeptor/Retinoid-X-Rezeptor). Zur Gruppe der nukleären Rezeptoren gehören auch die sog. Peroxisome-Proliferator-Activated-Receptors (PPAR), die bestimmte Prostaglandine und langkettige Fettsäuren binden und wichtige Regulatoren im Glukose- und Lipidhaushalt sind.
Rezeptorregulation
DesensitisierungRezeptor:RegulationHormonrezeptor:RegulationWird Regulation:Rezeptoreine Zielzelle einer Hormonrezeptor:Desensitisierunganhaltend hohen Konzentration an Hormon ausgesetzt, so verringert sie ihre Rezeptorzahl (Rezeptor-Herabregulation). Dies Rezeptor:Herabregulationkann entwederHormonrezeptor:Herabregulation dadurch geschehen, dass der Rezeptor internalisiert wird (durch rezeptorvermittelte Endozytose) oder dass weniger Rezeptoren synthetisiert werden. Die Zielzellen werden hierdurch für das Hormon unempfindlich („desensitization“).
RezeptorinaktivierungDie Hormonwirkung kann auch aufHormonrezeptor:Inaktivierung Ebene der Signalweiterleitung unterdrückt werden. So können G-Protein-gekoppelte Rezeptoren durch PKA-vermittelte Phosphorylierung inaktiviert werden.
Rebound-PhänomenRebound-PhänomenUmgekehrt kann eine lang Hormonrezeptor:Rebound-Phänomenanhaltende Hemmung von Rezeptoren zu verstärkter Empfindlichkeit der Zielzelle für den Agonisten führen. Fällt dann die Hemmung der Rezeptoren abrupt weg, kann diese selbst bei normaler Hormonkonzentration zu übermäßig starker Hormonwirkung Anlass geben.
Hormonelle Störungen
Störungen können klinisch unter dem BildStörung, hormonelle einer übermäßigen oder mangelnden Hormonwirkung in Erscheinung treten. Grundsätzlich können sie alle Ebenen des endokrinen Systems betreffen: Synthese, Sekretion, Transport, Metabolisierung, Wirkung am Rezeptor und die intrazelluläre Signalweiterleitung.
Hormonüberfunktion
Ursache ist meist eine HormonüberfunktionÜberproduktion durch die Hormondrüse selbst (autonomes Adenom) oder durch einen Adenom:autonomeshormonproduzierenden Tumor (paraneoplastische Hormonproduktion). Außerdem kann eine vermehrte exogene Hormonzufuhr (Medikamente), mangelnde Inaktivierung oder Ausscheidung des Hormons (Leber- oder Niereninsuffizienz), ein Mangel an Transportprotein oder ein Mangel an antagonistisch wirkenden Hormonen zu absolutem oder relativem Hormonüberschuss führen. Auch Autoantikörper, welche die Rezeptoren stimulieren und die Hormonwirkung imitieren können, sowie Gain-of-Function-Mutationen des Hormonrezeptors oder von intrazellulären Signaltransduktionsmolekülen, die zu permanenter, von der Hormonbindung unabhängiger Aktivierung führen, können das klinische Bild der Hormonüberfunktion bewirken, obwohl die Konzentration des Hormons selbst nicht erhöht oder sogar erniedrigt ist.
Hormonmangel
Ursache kann ein quantitativer Mangel oder Hormonmangeleine fehlende Wirksamkeit des Hormons an seinen Zielzellen sein. Gründe sind verminderte oder fehlende Produktion durch die Hormondrüse (Zerstörung durch Tumor, autoimmune Prozesse, Entzündung oder Ischämie), fehlende Sekretion oder falscher Sekretionsrhythmus, fehlende Aktivierung bzw. Konversion unreifer Vorstufen oder übermäßige Inaktivierung bzw. Ausscheidung des Hormons oder ein Überwiegen antagonistischer Hormone. Trotz ausreichender Quantität an intaktem Hormon kann es zu den Zeichen der Hormonunterfunktion kommen, wenn antagonistisch wirkende Medikamente oder inaktivierende Autoantikörper die Bindung des Hormons an die Rezeptoren verhindern, wenn Loss-of-Function-Mutationen im Loss-of-Function-Mutation:HormonrezeptorRezeptorgen zur Expression funktionsuntüchtiger Rezeptoren führen oder Störungen der intrazellulären Signaltransduktion die Zielzellen für das Hormon unempfindlich machen.

Hypothalamisch-hypophysäres System

Organisation und Architektur
Funktion von Hypothalamus und Hypophyse
Die Steuerung der Organ- System:hypothalamisch-hypophysäresund Körperfunktionen ist komplex und erfordert es, Hormon- und Nervensystem präzise zu koordinieren und die Bildung und Sekretion der unterschiedlichen Hormone genau aufeinander abzustimmen. Schnittstelle für diese gegenseitige Abstimmung ist die Systemeinheit Hypothalamus-Hypophyse. Hier wird der periphere Stoffwechsel- und Hormonstatus durch Rückmeldungen erfasst, interpretiert, durch steuernde Einflüsse aus dem ZNS moduliert und für den aktuellen Bedarf neu eingestellt. Gleichermaßen werden auch wichtige ZNS-Funktionen durch die neuronalen und humoralen Verbindungen des Hypothalamus gesteuert.
Die anatomische Anordnung der neuronalen und vaskulären Verbindungen zwischen Hypothalamus und Hypophyse und die hierarchische Strukturierung des Endokriniums in Form von endokrinen Achsen stellen eine ideale Organisation zur Erfüllung dieser Aufgaben dar.
Aufbau der Hypophyse
Entwicklungsgeschichtlich und Hypophyse:Aufbauanatomisch besteht die Hypophyse aus 2 Anteilen: der Neurohypophyse und der Adenohypophyse (Abb. 19.26).
NeurohypophyseDie NeurohypophyseNeurohypophyse wird durch Hypophyse:Neurohypophysedie Eminentia mediana, den Hypophysenstiel (Infundibulum) und Hypophysenstielden InfundibulumHypophysenhinterlappen (HHL) gebildet. Die Hormone, die in Hypophysenhinterlappenden magnozellulären Neuronen der Nuclei supraopticus und paraventricularis gebildet werden, nämlich ADH (Adiuretin, Vasopressin) und Oxytozin, gelangen durch axonalen Transport über den Hypophysenstiel in den HHL, wo sie aus terminalen Nervenendigungen durch Neurosekretion an das Blut abgegeben werden. ADH dient in erster Linie der Regulation des Körperwassers. Es wird durch einen Anstieg der Plasmaosmolarität freigesetzt. Oxytozin dient der Kontraktion der Uterusmuskulatur, fördert die Milchejektion in der Brustdrüse und steuert soziales Verhalten.
AdenohypophyseDie AdenohypophyseAdenohypophyse setzt sich ausHypophyse:Adenohypophyse dem Hypophysenvorderlappen (HVL) und der Pars Hypophysenvorderlappeninfundibularis (Pars tuberalis) zusammen. Letztere ummantelt teilweise den Hypophysenstiel. Die Grenze zwischen HVL und HHL wird durch eine Pars intermedia gebildet, die sich beim Menschen während der Fetalzeit zurückbildet. Hypothalamische Hormone werden im Bereich der Eminentia mediana an das Blut des primären Kapillarnetzes eines eigenen hypophysären Portalgefäßsystems abgegeben. Sie erreichen über infundibuläre Portalvenen und ein sekundäres Kapillarnetz die hormonproduzierenden Zellen der Adenohypophyse.
Das Portalgefäßsystem gestattet nicht nur den anterograden Transport der Hormone vom Hypothalamus zur Hypophyse, sondern auch retrograden Blutfluss, was vermutlich eine unmittelbare Rückkoppelung der Hypophyse an die Eminentia mediana gestattet. Eine Querverbindung zwischen Neurohypophyse und Adenohypophyse existiert im Bereich der Eminentia mediana. Hier wird ADH freigesetzt und gelangt über das Portalgefäßsystem in den HVL. ADH ist neben CRH ein wichtiger Stimulus für die Freisetzung von ACTH.
Hormone
EinteilungHormone:HypophyseMit Ausnahme von Dopamin Hypophyse:Hormonesind alle Hormone der Adenohypophyse Peptidhormone. Sie lassen sich in 3 Gruppen einteilen:
  • Abkömmlinge des Proopiomelanokortins (POMC): Sie entstehen in den basophilen kortikotropen Zellen. Wichtigstes Produkt ist ACTH.

  • Glykoproteinhormone: Dies sind TSH und dieTSH (thyreoideastimulierendes Hormon):Hypophysenhormone gonadotropen Hormone (Gonadotropine) FSH und LH. Sie werden Gonadotropine:Hypophysenhormonein den basophilen thyreotropen und gonadotropen Zellen gebildet. Eng verwandt mit LH ist das in der Plazenta gebildete β-HCG. TSH, FSH, LH und β-HCG sind heterodimere Glykoproteine, die alle aus einer einheitlichen α-Untereinheit und einer hormonspezifischen β-Untereinheit aufgebaut sind.

  • Somatomammotrope (laktogene) Hormone:Hormone:somatomammotrope Zu ihnen zählen Prolaktin und das Hormone:laktogeneWachstumshormon (GH). Sie entstehen in den azidophilen laktotropen und somatotropen Zellen. GH ist verwandt mit dem in der Plazenta gebildeten humanen Chorionsomatomammotropin (HCS). Prolaktin, GH und HCS bilden somit eine Hormonfamilie.

Releasing- und Inhibiting-HormoneDie Hormone der Adenohypophyse stehen unter hypothalamischer Kontrolle. In den parvozellulären Kerngebieten des Hypothalamus werden die hypophyseotropen Hormone gebildet, die als Releasing-HormoneHormone:hypophyseotrope (Liberine) und Inhibiting-Hormone Releasing-Hormon(Statine) die Synthese und Inhibiting-HormonFreisetzung der Hormone der Adenohypophyse entweder fördern oder hemmen. Sie erreichen über das Portalgefäßsystem die hormonproduzierenden Zellen der Adenohypophyse. Zu den Releasing- und Inhibiting-Hormonen zählen das:
  • Corticotropin-Releasing Hormone (CRH), CRH (Corticotropin-Releasing Hormone)das in der Corticotropin-Releasing HormoneHypophyse die Bildung und Freisetzung der POMC-Hormone steuert (insbesondere ACTH),

  • Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH), TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone)das die Thyrotropin-Releasing Hormonethyreotropen Zellen steuert,

  • Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH),GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) das die Gonadotropin-Releasing Hormonegonadotropen Zellen reguliert,

  • Growth-Hormone-Releasing Hormone (GHRH) GHRH (Growth-Hormone-Releasing Hormone)und Growth-Hormon-Growth-Hormone-Releasing HormoneRelease-Inhibiting Hormone (GHRIH, GHIH, Somatostatin), die auf die somatotropen Zellen wirken.

Darüber hinaus können einige andere hypothalamische Faktoren als Releasing- oder Inhibiting-Faktoren wirken. Dopamin wirkt z.B. als Prolaktin-Inhibiting-Hormon (PIH), PIH (Prolaktin-Inhibiting-Hormon)während VIP als Prolaktin-Inhibiting-HormonProlactin Releasing Hormone wirkt.
VIP (vasoaktives intestinales Peptid):Prolactin Releasing HormoneEinige Releasing-Hormone werden nicht kontinuierlich, sondern pulsatil freigesetzt. Dies trifft für CRH und insbesondere für GnRH zu.
Glandotrope und nichtglandotrope HormoneEinige Hormone des HVL steuern Hormone:nichtglandotropein den peripheren endokrinen Drüsen die Synthese und Freisetzung der peripheren Hormone. Sie werden als glandotrope Hormone oder Tropine bezeichnet. Zu ihnen zählen ACTH, TSH sowie die Gonadotropine FSH und LH, welche die Funktionen von NNR, Schilddrüse und Gonaden regulieren. Nichtglandotrope Hormone wirken direkt auf die peripheren Zielzellen. Zu ihnen gehören GH und Prolaktin. Auch glandotrope Hormone können direkte Wirkungen an peripheren Zielzellen entfalten. Beispielsweise kann ACTH selbst eine Wirkung an Melanozyten entfalten. Umgekehrt wirkt das nichtglandotrope Hormon GH teilweise unter Vermittlung des in der Leber gebildeten Hormons IGF-1.
Endokrine Achse
Achse:endokrineHypothalamus, Hypophyse, periphere Hormondrüse und Zielzellen sind also in hierarchischer Weise funktionell miteinander verknüpft und bilden einen komplexen endokrinen Regelkreis. Regelkreis:endokriner, hypothalamisch-hypophysäres SystemSynthese und Freisetzung eines Hormons werden dabei jeweils durch übergeordnete Hormone reguliert. Eine solche Organisationsstruktur wird auch als endokrine Achse bezeichnet (Abb. 19.23). Vom Hypothalamus gebildete Releasing-Hormone (Liberine) und Inhibiting-Hormone (Statine) fördern bzw. hemmen die Freisetzung von hypophysären Hormonen (Tropine). Diese wiederum wirken auf die jeweiligen peripheren Hormondrüsen und fördern die Freisetzung der peripheren Hormone. Die peripheren Hormone wirken nicht nur auf ihre peripheren Zielzellen, sondern unterdrücken auch in Hypothalamus und Hypophyse die Freisetzung der jeweiligen übergeordneten Releasing-Hormone bzw. glandotropen Hormone und bremsen somit ihre eigene Ausschüttung. Der Hypothalamus steht zudem unter der Kontrolle des Kortex. Beide Strukturen erhalten ebenfalls Rückmeldungen über die Größe der zu regulierenden Stoffwechselparameter.

MERKE

Eine endokrine Achse ist ein hormoneller Regelkreis, in dem die Konzentration eines bestimmten Hormons innerhalb bestimmter Grenzen gehalten werden soll.

Wichtige endokrine Achsen sind die GH-IGF-1-Achse (Kap. 19.2.3), die TRH-TSH-Schilddrüsen-Achse (Kap. 19.2.5), die CRH-ACTH-NNR-Achse (Kap. 19.2.6) und die GnRH-FSH/LH-Gonaden-Achse (Kap. 19.1).
Hormonsteuerung
PrinzipWeicht die aktuelle Hormonkonzentration von einem vorgegebenen Sollwert ab, wird entsprechend weniger oder mehr Hormon sezerniert. Innerhalb der endokrinen Achse wird das Ausmaß der erzielten hormonellen, metabolischen und funktionellen Veränderungen zurückgemeldet (Rückkoppelung). Diese Rückkoppelung:hypothalamisch-hypophysäres SystemRückmeldungen sind auf allen Ebenen des Systems möglich. Dabei wird die Konzentration an frei zirkulierendem Hormon von der hormonproduzierenden Drüse selbst und von den übergeordneten Hormondrüsen gemessen und mit einer Anpassung der Hormonproduktion beantwortet. Hypothalamus und übergeordnete Strukturen, wie der Kortex, erhalten zudem Information über die zu regulierenden Stoffwechselparameter.
Negative RückkoppelungRückkoppelung:negativeIn den meisten Fällen handelt es sich dabei um negative Rückkoppelung. Steigt z.B. die Konzentration an peripherem Hormon an, löst dieses nicht nur an dessen peripheren Zielzellen Effekte aus, sondern wirkt auch auf die Zellen der Hypophyse und des Hypothalamus und hemmt dort die Freisetzung von zugehörigem Releasing-Hormon und glandotropem Hormon.
Positive RückkoppelungRückkoppelung:positiveEin Beispiel für eine positive Rückkoppelung findet sich bei der Steuerung des Menstruationszyklus (Kap. 18).
Funktionstests
Die Betrachtungsweise der endokrinen Achse als linear bzw. zirkulär organisierte Regeleinheit stellt in den allermeisten Fällen allerdings eine starke Vereinfachung dar, unterliegt sie doch zahlreichen modulierenden Einflüssen durch Quervernetzungen mit anderen hormonellen Systemen, dem Nervensystem und dem Immunsystem. Dennoch lässt sich die Funktionalität der endokrinen Achse auf eindrucksvolle Weise durch eine Reihe klinisch gebräuchlicher Funktionstests demonstrieren.
AdenohypophyseDer Funktionszustand der Adenohypophyse:FunktionstestsAdenohypophyse lässt sich bei Kenntnis der endokrinen Regelmechanismen untersuchen, indem man die Ausschüttung der hypophysären Hormone stimuliert (Stimulationstests) oder unterdrückt (Suppressionstests):
  • Stimulationstests werden bei Verdacht auf eine Stimulationstest, HypophyseUnterfunktion der Hormondrüse durchgeführt. Die Stimulation kann durch Gabe von Releasing-Hormonen erreicht werden. Sie bewirken bei intakter Hypophyse einen Anstieg der zugehörigen hypophysären Hormone und bei intakter peripherer Hormondrüse auch einen Anstieg der jeweiligen peripheren Hormone. Auch der Entzug des peripheren Hormons wird durch den Wegfall der Rückkoppelungshemmung zu einem Anstieg des zugehörigen hypophysären Hormons führen (z.B. Metopirontest; Kap. 19.2.6). Die Hormonausschüttung aus der Hypophyse kann auch stimuliert werden, indem man die Stoffwechselparameter verändert, die durch das jeweilige Hormon reguliert werden. Eine starke Erniedrigung des Blutzuckers (Hypoglykämie) bedeutet für den Körper Stress und wird mit der Ausschüttung der Stresshormone GH, Prolaktin, ACTH und Kortisol beantwortet. Diesen Zusammenhang macht man sich beim Insulinhypoglykämietest zunutze. Beim Insulinhypoglykämietest:Adenohypophysekombinierten Releasing-Hormon-Test werden zugleich GHRH, TRH, GnRH und CRH verabreicht. Die Plasmakonzentrationen von GH, Prolaktin, TSH, LH, FSH, ACTH und Kortisol werden vor und zu definierten Zeitpunkten nach Verabreichung des Hormon-„Cocktails“ gemessen. Sind die Regelkreise intakt, steigt die Konzentration dieser Hormone an. Ist die Hypophysenfunktion gestört, sind die Hormonsekretionsmuster dagegen in typischer Weise verändert.

  • Suppressionstests werden bei Verdacht auf eine Suppressionstest, HypophyseÜberfunktion der Hormondrüse durchgeführt. Dies kann durch Gabe von peripherem Hormon (oder einem Analogon; z.B. Dexamethason-Suppressionstest; Kap. 19.2.6) oder von Inhibiting-Hormon erreicht werden.

MERKE

Stimulationstests werden bei Verdacht auf eine Drüsenunterfunktion, Suppressionstests bei Verdacht auf eine Überfunktion durchgeführt.

NeurohypophyseDer Funktionszustand der Neurohypophyse:FunktionstestsNeurohypophyse kann durch die Bestimmung der Urin- und Plasmaosmolarität nach Dursten oder Infusion von hypertoner Kochsalzlösung erfasst werden.
Rückmeldungen an den Hypothalamus
Humorale RückmeldungenHypothalamus:hypothalamisch-hypophysäres SystemRückkoppelung:hypothalamisch-hypophysäres System\bDamit humorale Rückmeldungen an den Hypothalamus möglich sind, muss gewährleistet sein, dass die peripheren Hormone ihre Ziele im Gehirn erreichen können. Lipophile Hormone können die Barriere der Blut-Hirn-Schranke problemlos passieren. Hydrophile Hormone müssen hingegen entweder aktiv über die Blut-Hirn-Schranke transportiert werden, oder sie können nur dort wirksam werden, wo diese nicht ausgebildet ist. Dies ist im Bereich der Neurohypophyse der Fall. Sie zählt zu den sog. zirkumventrikulären Organen, zu denen auch noch die Eminentia mediana, das Organum vasculosum laminae terminalis, das Subfornikalorgan, das Subkommissuralorgan, die Area postrema des IV. Ventrikels und das Corpus pineale gerechnet werden. Außerdem befinden sich hier noch die Sensoren zur Messung der peripheren Osmolarität, Rezeptoren, die Angiotensin-II-induzierten Durst oder Interleukin-1-induziertes Fieber vermitteln, und Chemorezeptoren, deren Erregung Erbrechen auslöst.
Nervale RückmeldungenNeben den humoralen Rückmeldungen sind auch nervale Rückmeldungen möglich, z.B. wird ADH durch verminderte Stimulation peripherer Barorezeptoren ausgeschüttet.Nebennierenrinde:Insuffizienz

Klinik

Mangel und Überproduktion von HypophysenhormonenKommt es durch Schädigung der Hypophyse (z.B. Tumoren, Durchblutungsstörungen, Entzündungen, Stoffwechselerkrankungen, Verletzungen, genetischer Defekt) zum Hormonausfall (Panhypopituitarismus), wird dies als Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (HVL-Insuffizienz) bezeichnet. Das klinische Bild bei Ausfall aller HVL-Hormone ist vielfältig. Im Einzelnen ist es durch das Ausmaß des Ausfalls an peripheren Hormonen und durch den Zeitpunkt der Entstehung zu erklären:Riesenwuchs:HypophysenadenomPubertas praecoxMorbus:CushingHypothyreose:HypophysenvorderlappeninsuffizienzHypoprolaktinämie, HypophysenvorderlappeninsuffizienzHypophysenvorderlappeninsuffizienzHypophyse:SchädigungenHypogonadismus, HypophysenvorderlappeninsuffizienzHyperprolaktinämie:HypophysenvorderlappeninsuffizienzAdenom:HypophyseDiabetes:insipidusAkromegalie:HypophysenadenomGalaktorrhö:HypophysenadenomHyperthyreose:TSH-Überproduktion

  • sekundäre Hypothyreose (TSH-Mangel; ungenügende Bildung der Schilddrüsenhormone)

  • sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (ACTH-Mangel; ungenügende Kortisolbildung)

  • sekundärer Hypogonadismus (GnRH-Mangel; ungenügende Bildung an Sexualhormonen)

  • Hypo- oder Hyperprolaktinämie (die Bildung von Prolaktin kann entweder vermindert oder durch das Ausbleiben der hypothalamischen Hemmung gesteigert sein)

Entsteht die HVL-Insuffizienz im Erwachsenenalter, kommt es bei Frauen zu einem Mangel an Östrogenen und einer Amenorrhö, bei Männern verursacht der Androgenmangel Libidoverlust und Potenzstörungen. Die Sekundärbehaarung verschwindet. Besteht die HVL-Insuffizienz schon im Kindesalter, führt das Fehlen von GH zu Zwergwuchs. Ein Ausfall von hypophysären Hormonen kann auch isoliert auftreten.

Eine Überproduktion von hypophysären Hormonen kann das Ergebnis eines Tumors oder autonomen hormonproduzierenden Adenoms der Hypophyse sein. Letzteres entsteht meist durch Mutationen in den hormonbildenden Zellen, gelegentlich jedoch auch durch eine über lange Zeit bestehende Stimulation der hypophysären Zellen durch das entsprechende Releasing-Hormon. Klinische Auswirkungen sind:

  • Morbus Cushing (durch die vermehrte Sekretion von ACTH)

  • Pubertas praecox (vorzeitige Pubertät; durch eine Überproduktion von Gonadotropinen in der Kindheit)

  • Riesenwuchs oder Akromegalie (durch die Überproduktion von GH in der Kindheit bzw. im Erwachsenenalter)

  • Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion; durch TSH-Überproduktion)

  • Milchfluss (Galaktorrhö) und Sexualfunktionsstörungen, bei Frauen Amenorrhö (durch die vermehrte Sekretion von Prolaktin)

Bei Ausfall der Neurohypophyse kommt es durch Wegfall der ADH-Wirkung zu massiver Harnflut (Diabetes insipidus).

Hormone der Adenohypophyse

Im folgenden Abschnitt Adenohypophyse:Hormonewerden das Wachstumshormon (GH) Hormone:Adenohypophyseund Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) sowie Prolaktin besprochen. TSH, ACTH und die Gonadotropine (FSH und LH) sind in den Kap. 19.2.5, Kap. 19.2.6 und Kap. 18 dargestellt.
Wachstumshormon (GH) und Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1)
Charakteristika von GH und IGF-1
WachstumshormonGH ist Wachstumshormonein Peptidhormon (191 Growth HormoneAminosäuren), das 2 Disulfidbrücken enthältPeptidhormone:Growth Hormone. Es wird im HVL gebildet und gehört mit Prolaktin und dem in der Plazenta gebildeten humanen Chorionsomatomammotropin zur Familie der somatomammotropen (laktogenen) Hormone:somatomammotropeHormone. Diese Hormone weisen deutliche Hormone:laktogeneStrukturhomologien auf.
Die Synthese von GH setzt normale (euthyreote) Spiegel an Schilddrüsenhormonen voraus. Erhöhte Spiegel hemmen hingegen die Synthese. Im Alter sistiert die GH-Produktion (Somatopause). Die GH-Wirkung wird über die GH-Rezeptoren, zum Teil aber auch über IGF-1 vermittelt (GH stimuliert die Synthese von IGF-1). Es gibt 2 Formen von GH-Rezeptoren (GH-R), wobei die Rezeptor:Wachstumshormonzweite Form eine verkürzte (trunkierte) Variante GH-Rezeptorder ersten ist. Der große GH-R gehört zur Familie der Zytokinrezeptoren und ist dem Prolaktinrezeptor sehr ähnlich. Hohe Konzentrationen von GH Prolaktinrezeptor, Wachstumshormonkönnen daher den Prolaktinrezeptor erregen. Eine Besonderheit ist, dass der extrazelluläre Anteil des Rezeptors enzymatisch abgespalten werden und im Plasma als GH-Bindungsprotein (GHBP) dienen kann. Etwa 50% des zirkulierenden GH sind an GHBP gebunden. Der trunkierte GH-Rezeptor hemmt die Funktion des großen Rezeptors. Überwiegt seine Expression, resultiert dies in GH-Unempfindlichkeit.

MERKE

GH wirkt an seinen Zielzellen teils direkt, teils vermittelt es seine Wirkung über IGF-1, dessen Synthese es stimuliert.

IGF-1IGF-1 (Somatomedin C) ist ein dem Insulin Insulin-Like Growth Factorstrukturverwandtes Polypeptid (70 Aminosäuren). Es Somatomedin Cwird in allen Geweben gebildet, in denen GH seine Wirkung entfaltet, vor allem jedoch in der Leber. Aufgrund seiner blutzuckersenkenden Wirkung wurde IGF-1 früher als Non-Suppressible-Insuline-Like-Activity (NSILA) bezeichnet.
IGF-1 bindet an einen eigenen Rezeptor, der mit dem Insulinrezeptor verwandt ist, Insulin jedoch deutlich schlechter bindet. Auch die Pfade der intrazellulären Signalweiterleitung sind nahezu identisch. IGF-2 (Somatomedin A) ist nicht durch GH reguliert. Im Plasma ist IGF-1 zu 99% an Proteine Somatomedin Agebunden, ein geringer Teil davon an eigene IGF-Bindungsproteine (IGFBP).
Regulation der Sekretion
Stimulierende EinflüsseSynthese und Sekretion von GH werden durch GHRH und Ghrelin stimuliert:
  • GHRH ist ein hypothalamisches PeptidGHRH (Growth-Hormone-Releasing Hormone):GH-Sekretion, das es in 2 Varianten (40 und 44 Aminosäuren) gibt. Es führt in den somatotropen Zellen zur cAMP-Bildung und Aktivierung des Pit-1-Gens.

  • Ghrelin (endogenes GH-Pit-1-GenSekretagog, GHS) ist ein Peptid aus 28 Ghrelin:GH-SekretionAminosäuren und wird im Hypothalamus (aber auch im Magen, dem Pankreas und in den Nieren) gebildet. Es Hypothalamus:Ghrelinwirkt synergistisch mit GHRH und fördert auch dessen Freisetzung, während es die von Somatostatin hemmt. Ghrelin wirkt über eigene Rezeptoren und stimuliert die Phospholipase C.

Zusätzlich wirken die von GH Phospholipase:Cregulierten Stoffwechselparameter und weitere Faktoren auf die GH-Sekretion:
  • Hypoglykämie (Hunger) ist einer der stärksten Stimulatoren der GH-Hypoglykämie:GH-SekretionAusschüttung. Fördernd wirken außerdem niedrige Spiegel an freien Fettsäuren (Fasten) und erhöhte KonzentrationenFettsäuren:freie an Aminosäuren (postprandial).

  • Außerdem stimulieren akuter Stress, körperliche Belastung, Schmerz, Sexualsteroide (Pubertät), Dopamin, Stimulation von α2-Rezeptoren, Acetylcholin, β-Endorphin, Galanin und Serotonin die GH-Sekretion.

Hemmende EinflüsseHemmend wirken Somatostatin (GHRIH) und die negative Rückkoppelung:
  • Somatostatin ist Somatostatin:GH-Hemmungein Peptid mit 14 Aminosäuren und hemmt die Sekretion, nicht jedoch die Synthese von GH. Es wird auch in den δ-Zellen des Pankreas gebildet. Eine lange Variante von Somatostatin (28 Aminosäuren) wird im Gastrointestinaltrakt gebildet. Beide Varianten binden an den gleichen Rezeptor und hemmen die cAMP-Bildung. Es hemmt auch die TSH- und die Prolaktinsekretion.

  • Die Freisetzung von GH unterliegt negativer Rückkoppelung. Durch Rückkoppelung:negativeautokrine Wirkung hemmt GH die eigene Sekretion. IGF-1 hemmt im Hypothalamus GHRH und stimuliert Somatostatin. In der Hypophyse hemmt es die Bildung von GH.

Die von GH regulierten Stoffwechselparameter und weitere Faktoren wirken ebenfalls hemmend auf die GH-Sekretion:
  • Hyperglykämie, eine Erhöhung der freien Fettsäuren und niedrige Hyperglykämie:GH-HemmungPlasmakonzentrationen an Aminosäuren (insbesondere Arginin) hemmen die GH-Sekretion.

  • Hemmend wirken außerdem Kälte, chronischer Stress, Adipositas, Progesteron, Mangel an Schilddrüsenhormonen, Mangel oder Überschuss an Kortisol und Stimulation von β2-Rezeptoren.

MERKE

Synthese und Sekretion von GH werden durch GHRH und Ghrelin gefördert, die GH-Sekretion wird durch Somatostatin gehemmt. Durch das Zusammenspiel von GHRH und Somatostatin wird GH episodisch ausgeschüttet.

Da GHRH nicht nur die GH-Sekretion stimuliert, sondern vermutlich auch NREM-Schlaf auslöst, ist in dieser Schlafphase der GH-Spiegel erhöht.

Klinik

Beeinflussung der GH-SekretionDie GH-Sekretion kann durch Hypoglykämie (Insulinhypoglykämietest), durch Gabe von Arginin oder GHRH provoziert und durch Hyperglykämie (oraler Glukosetoleranztest mit GH-Bestimmung) gehemmt werden.

Wirkungen
Arginin:GH-SekretionDie Insulinhypoglykämietest:GH-SekretionHyperglykämie:GH-SekretionGlukosetoleranztest, oraler, GH-SekretionWirkungen von GH Wachstumshormon:WirkungenundGrowth Hormone:Wirkungen IGF-1 sind vielfältig (Abb. 19.27Insulin-Like Growth Factor:Wirkungen). Beide Hormone wirken teils synergistisch, teils antagonistisch, jedoch lassen sich in vivo die Einzelwirkungen oft nur schwer voneinander trennen. Einige der GH/IGF-1-Wirkungen werden daher im Folgenden gemeinsam beschrieben. Für die Funktion des GH/IGF-1-Systems sind normale (euthyreote) Spiegel an Schilddrüsenhormonen notwendig. Beide Hormone wirken insbesondere als Schilddrüsenhormone:GH-WirkungenWachstumsförderer, indem sie die DNA-, RNA- und Proteinsynthese stimulieren. Die Wirkungen auf das Längenwachstum sind praktisch ausschließlich durch IGF-1 getragen.
Knochen und BindegewebeHerausragend ist die Bedeutung von IGF-1 für das Skelettwachstum. Es wird Insulin-Like Growth Factor:Skelettwachstumlokal im Knochen gebildet und wirktKnochen:Insulin-Like Growth Factor dort parakrin. Gemeinsam mit GH stimuliert es die Teilung der Knorpelzellen, der Zellen des Knochenmesenchyms sowie der Bindegewebszellen und bewirkt perichondrales und periostales Knochenwachstum. Vor Schluss der Epiphysenfugen fördert GH/IGF-1 das Längenwachstum, nach Epiphysenfugenschluss das Dickenwachstum des Knochens. IGF-1 und IGF-2 sind auch für eine normale intrauterine Entwicklung notwendig.
StoffwechselIm Fettgewebe stimuliert GH unter Fettgewebe:Growth HormoneMithilfe von Kortisol die Lipolyse und induziertGrowth Hormone:Fettgewebe IGF-1, welches zwar zur Lipolyse:Growth HormoneVermehrung der Fettzellen führt, die Lipolyse:Insulin-Like Growth FactorLipolyse jedoch hemmt. Netto bedingt der GH/IGF-1 einen Anstieg der freien FettsäurenFettsäuren:freie bei gleichzeitigem Wachstum des Fettsäuren:freieFettgewebes. Die freien Fettsäuren wirken in der Leber fördernd auf die Glukoneogenese aus Aminosäuren (freie Fettsäuren können selbst nicht zur Glukoneogenese herangezogen werden) und reduzieren die Insulinempfindlichkeit der Gewebe.
GH senkt auch die Glukoseaufnahme in extrahepatischen Geweben und unterdrückt die Glykolyse, sodass der Blutzuckerspiegel steigt. Glykolyse:Growth HormoneZwar vermag IGF-1 durch seine insulinähnliche Blutzuckerspiegel:Growth HormoneWirkung den Blutzucker zu senken, jedoch überspielt GH diesen Effekt, indem es durch Stimulation der Bildung von IGFBP IGF-1 bindet. GH/IGF-1 wirkt in Summe also hyperglykämisch und bei Überproduktion diabetogen.
Im Proteinstoffwechsel wirkt GH synergistisch mit IGF-1. Beide stimulieren durch die Aufnahme von Aminosäuren in Muskel-, Knorpel- und Bindegewebszellen die Proteinsynthese. GH/IGF-1 wirkt also Proteinsynthese:Insulin-Like Growth Factoranabol. Dieser Umstand begründet auch denProteinsynthese:Growth Hormone missbräuchlichen Einsatz von GH als Anabolikum zu Dopingzwecken.
Andere WirkungenDie anabolen und mitogenen Wirkungen von GH/IGF-1 betreffen auch das Wachstum und die Funktion von Herz, Leber, Milz, Schilddrüse, Thymus, Zunge. GH/IGF-1 wirkt permissiv für die pubertäre Brustentwicklung. Es führt zur Verdickung der Haut, stimuliert die Schweißdrüsen und fördert das Haarwachstum. In der Niere steigert es die GFR und fördert die Synthese von Kalzitriol. Dadurch unterstützt es nicht nur das Wachstum, sondern auch die Mineralisierung des Knochens. GH/IGF-1 fördert die Erythropoese und die Synthese von Fibrinogen. Durch Stimulation von T-Lymphozyten und Makrophagen fördert es die Immunabwehr.

MERKE

GH ist ein Stresshormon, Growth HormoneStresshormon. Es wirkt zum Teil über IGF-1. GH/IGF-1 wirkt hyperglykämisch und lipolytisch (insulinantagonistische Wirkung) sowie anabol (insulinsynergistische Wirkung). GH/IGF-1 ist für das normale Knochenwachstum unverzichtbar.

Klinik

GH-MangelUrsachen können ein absoluter Mangel des Hormons, Defekte der GH-Rezeptoren, mangelnde IGF-1-Bildung oder Defekte der IGF-1-Rezeptoren sein. Der GH-Mangel kann durch hypothalamische Störungen, gestörte GHRH-Sekretion, einen GHRH-Rezeptordefekt sowie durch fehlende hypophysäre Bildung oder Sekretion bedingt sein. Entscheidend für das klinische Bild ist in jedem Fall das Fehlen der IGF-1-Wirkung. Beim Kind resultiert ein hypophysärer (proportionierter) Zwergwuchs. Ein Defekt der GH-Rezeptoren führt zum Bild des Laron-Zwerges (dysproportionierter Zwergwuchs), ein Ausbleiben der vermehrten IGF-1-Produktion in der Pubertät ist Ursache für den Zwergwuchs der Pygmäen. Ein isolierter Mangel an GH im Erwachsenenalter führt zu metabolischen Störungen (Somatopause).

GH-ÜberschussHäufigste Ursache ist ein GH-produzierendes Adenom der Hypophyse. Tritt der Hormonüberschuss vor Abschluss der Epiphysenfugen auf, führt er zum akromegalen Riesenwuchs (Gigantismus). Ist das Längenwachstum bereits abgeschlossen, entwickelt sich das klinische Bild der Akromegalie, das durch das Dickenwachstum von Knochen und die übermäßig stimulierte Proliferation von Bindegewebe und anderen Geweben zustande kommt. Bei den Betroffenen sind die Akren unproportional vergrößert, d.h., das Kinn ist prominent, Nase, Supraorbitalregion und Ohren sind vergrößert und Hände und Füße verbreitert. Zudem ist die Haut meist verdickt, und die Patienten schwitzen exzessiv. Im Bereich der Handgelenke ist der Karpaltunnel häufig eingeengt, sodass der N. medianus komprimiert wird (Karpaltunnelsyndrom mit Gefühlsstörungen und Schmerzen der Hände). Das Wachstum der inneren Organe führt zu Organomegalie (Vergrößerung von Zunge, Herz und anderen Organen). Meist besteht ein Bluthochdruck. Die Stoffwechselwirkungen bewirken Hyperglykämie und können zu Diabetes mellitus führen. Durch die hohen GH-Spiegel kann es zur Erregung der Prolaktinrezeptoren kommen. Dies führt zu Milchausfluss (Galaktorrhö) und beim Mann zu Brustwachstum (Gynäkomastie). Außerdem wird dadurch die Gonadenfunktion unterdrückt, was wiederum – trotz vermehrten Knochenwachstums – zur Ursache für eine herabgesetzte Knochendichte (Osteoporose) wird.Zwergwuchs:WachstumshormonAdenom:HypophyseNervus:medianusDiabetes:mellitus

Prolaktin
Struktur und Synthese
Prolaktin (PRL) ist ein ProteinWachstumshormon:MangelGrowth Hormone:MangelGH-Rezeptor:Laron-ZwergGrowth Hormone:ÜberschussInsulin-Like Growth Factor:ZwergwuchsLaron-ZwergWachstumshormon:ÜberschussRiesenwuchs:GH-ÜberschussHypophysenadenom, WachstumshormonGigantismusAkromegalie:GH-ÜberschussKnochendichte:WachstumshormonüberschussProlaktin, das aus 199 Aminosäuren besteht und 3 Prolaktin:SyntheseDisulfidbrücken ausbildet. Es weist eine deutliche Homologie zu GH auf und bindet auch an ähnlich gebaute Rezeptoren. Außer in der Hypophyse wird Prolaktin auch noch in einer Reihe weiterer Gewebe (Brustdrüse, Dezidua, Endothelzellen, in bestimmten Neuronen und in T-Lymphozyten) gebildet und findet sich außer im Plasma noch im Liquor cerebrospinalis und in der Milch.
Regulation der Sekretion
Prolaktin wird episodisch etwa Regulation:Prolaktinsekretionalle 90 Minuten ausgeschüttet, wobei die Menge Prolaktin:Sekretionan ausgeschüttetem Hormon während des NREM-Schlafs zunimmt. Während der Schwangerschaft und der Laktationsphase sind die NREM-Schlaf:ProlaktinsekretionProlaktinspiegel erhöht. Des Weiteren wird Prolaktin während des Orgasmus ausgeschüttet.
Hemmende EinflüsseProlaktin steht unter stimulierender und hemmender hypothalamischer Kontrolle, wobei der hemmende Einfluss überwiegt:
  • Als Prolaktin-Inhibiting-Hormon (PIH) wirkt Dopamin. Es hemmt sowohl Synthese als Prolaktin-Inhibiting-Hormon\bauch Freisetzung des Hormons. Dopamin:ProlaktinsekretionProlaktin stimuliert seinerseits die Prolaktin:negative RückkoppelungdopaminergenRückkoppelung:negative Neurone des Hypothalamus und hemmt somit die eigene Freisetzung. Der in Summe hemmende hypothalamische Einfluss erklärt, warum bei Schädigungen des Hypothalamus oder des Hypophysenstiels der Prolaktinspiegel erhöht ist und nicht wie der anderer hypophysärer Hormone sinkt.

  • Hemmend wirken außerdem Somatostatin, Endothelin-1, Kalzitonin und TGF-β.

  • Während der Stillzeit wird die Prolaktinsekretion durch erhöhte Plasmaosmolarität unterdrückt. Stillzeit, ProlaktinsekretionDurch diesen Mechanismus soll die Entstehung einer hypertonen Dehydratation während der Stillperiode Dehydratation:hypertoneverhindert werden. Die Bildung und die Abgabe der natriumarmen Milch bergen die Gefahr eines Flüssigkeitsverlusts bei gleichzeitigem Ansteigen der Osmolarität im Plasma. Allerdings steuern ADH und Angiotensin II dieser Gefahr entgegen.

Stimulierende EinflüsseEs gibt zahlreiche Einflussfaktoren, die eine fördernde Wirkung auf die Prolaktinsekretion haben:
  • Als Prolactin Releasing Hormone wirkt vermutlich ein hypothalamisches PRL-freisetzendes Peptid (ProlactinProlactin Releasing Hormone Releasing Peptide; PrRP).

  • VIP, TRH, Oxytozin, Angiotensin II, Serotonin, Prolactin Releasing PeptideAdrenalin und Endorphine wirken ebenfalls sekretionsfördernd.

  • Östrogene können das Dopaminsystem unterdrücken und wirken dadurch als Förderer derÖstrogene:Prolaktinsekretion Prolaktinsekretion.

  • Während der Schwangerschaft sind Prolaktinbildung und ausschüttung gesteigert. Der wichtigste physiologische Stimulus für die Prolaktinsekretion während der Laktationsphase ist die taktile Stimulation der Brustwarze der stillenden Mutter durch den trinkenden Säugling. Die Höhe der Prolaktinausschüttung hängt in entscheidendem Maße von der Häufigkeit des Stillens ab.

  • Histamin kann über H1-Rezeptoren die Prolaktinausschüttung Histamin:Prolaktinsekretionstimulieren, über H2-Rezeptoren hingegen hemmen.

  • Ein weiterer wichtiger Stimulus für die Prolaktinausschüttung ist Stress.

Wirkungen
MilchbildungProlaktin steht imStress, Prolaktinsekretion Dienst der Milchbildung (Abb. 19.28). Prolaktin:WirkungenSeine Hauptwirkung besteht in der Förderung des Prolaktin:MilchbildungWachstums und der Differenzierung der Brustdrüse und der Milchgänge. Während der Schwangerschaft bereitet das Hormon die Brustdrüsen auf die bevorstehende Laktationsphase vor. Während dieser stimuliert es die Bildung und Sekretion der Muttermilch.
GnRH-SekretionDaneben inhibiert Prolaktin dieGnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone):Prolaktin GnRH-Sekretion und wirkt sich Gonadotropin-Releasing Hormone:Prolaktindaher hemmend auf die Freisetzung der Gonadotropine aus. Die GnRH-Sekretion wird einerseits durch einen direkten hemmenden Effekt von Prolaktin unterdrückt, andererseits wird sie indirekt durch Dopamin vermittelt, dessen Bildung bei erhöhten Prolaktinspiegeln ebenfalls erhöht ist.
Weitere WirkungenDarüber hinaus stimuliert das Hormon die Natriumresorption im Dünndarm und in den Milchgangsepithelien, wirkt insulinantagonistisch, Prolaktin:Natriumresorptionstimuliert REM-Schlaf und hat immunmodulatorische Wirkungen.Adenom:Hypophyse

Klinik

ProlaktinüberschussUrsachen sind hormonproduzierende Adenome der Adenohypophyse (Prolaktinom), Schädigungen des Hypophysenstiels oder des Hypothalamus (Wegfall der dopaminergen Hemmung) oder übermäßige TRH-Stimulation (bei Unterfunktion der Schilddrüse), Stress und Medikamente (Dopaminantagonisten, Neuroleptika, Antidepressiva, Histaminantagonisten). Auch Östrogene (orale Kontrazeptiva, „Pille“) stimulieren die Prolaktinausschüttung. Die Folgen der Hyperprolaktinämie sind Milchfluss (Galaktorrhö) und Störungen der Sexualfunktionen. Beim Mann kommt es zu Libidoverlust und Impotenz, bei Frauen zu Störungen des Menstruationszyklus. Ursache hierfür ist, dass erhöhte Prolaktinspiegel die GnRH-Sekretion hemmen und somit die Freisetzung von FSH und LH aus der Hypophyse unterdrücken. Dopaminagonisten (z.B. Bromocriptin) hemmen die Prolaktinsekretion und werden zur Therapie der Hyperprolaktinämie sowie zur Beendigung der Laktation (Abstillen) verwendet.

ProlaktinmangelUrsache ist eine Schädigung oder Zerstörung der hormonproduzierenden Zellen oder eine übermäßige Unterdrückung der Hormonsekretion. Eine Hypoprolaktinämie bleibt klinisch meist ohne Folgen. Während der Laktationsphase kann ein Prolaktinmangel allerdings zur Stillunfähigkeit führen. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass Stress zwar ein Stimulus für die Prolaktinausschüttung ist, diese während der Stillzeit jedoch unterdrückt.

Hormone der Neurohypophyse

Die Hormone der Neurohypophyse sindProlaktinomProlaktin:ÜberschussProlaktin:MangelHyperprolaktinämieGalaktorrhö:HyperprolaktinämieDopaminagonisten, ProlaktinsekretionNeurohypophyse:Hormone die strukturverwandten Peptidhormone Hormone:Neurohypophyseantidiuretisches Hormon (ADH), das eine essenzielle Aufgabe in der Regulation des Wasserhaushalts hat und vasokonstriktorisch wirkt (Vasopressin), und Oxytozin, das bei der Geburt und beim Stillen, sowie für das Sozialverhalten eine wichtige Rolle spielt. ADH wird auch in Kap. 11.7 (Steuerung der Nierenfunktion) und Kap. 13.3 (Regulation des Wasserhaushalts) besprochen.
Antidiuretisches Hormon (ADH, Adiuretin, Arginin-Vasopressin)
Struktur und Synthese
ADH wird in den Nuclei Hormon:antidiuretischesADH (antidiuretisches Hormon)supraopticus und paraventricularisNucleus:supraopticus des VasopressinHypothalamus gebildet und ist ein Nucleus:paraventricularisNonapeptid mit einer Disulfidbrücke. Es weist eine deutliche Strukturhomologie zu Oxytozin auf und unterscheidet sich von diesem in nur 2 Aminosäuren. Humanes ADH enthält an Position 8 des Moleküls die Aminosäure Arginin und wird daher auch als Arginin-Vasopressin bezeichnet.
Die Hormone werden durch proteolytischeArginin:ADH Spaltung aus Vorläuferpeptiden abgespalten, wobei zugleich weitere, als Neurophysine bezeichnete Peptide anfallen, die auch mit den Hormonen gemeinsam sezerniert werden. Aus Prä-Prooxyphysin entstehen Oxytozin und Neurophysin-I, aus Prä-Propressophysin ADH, Neurophysin-IIPrä-Prooxyphysin und ein Glykopeptid.
Regulation der Sekretion
PlasmaosmolaritätPrä-PropressophysinHormon:antidiuretischesDie Regulation:ADH-Sekretion\bADH (antidiuretisches Hormon):SekretionOsmorezeptoren, die in den Vasopressin:Sekretionzirkumventrikulären Osmolarität:ADH-SekretionOrganen des Hypothalamus und im Stromgebiet derOsmorezeptor:ADH-Sekretion Pfortader lokalisiert sind, messen bereits eine Erhöhung der Plasmaosmolarität von nur einem Prozent und lösen eine sofortige ADH-Ausschüttung aus. Eine Abnahme der Plasmaosmolarität hat gegenteilige Wirkung. Auch die ADH-synthetisierenden Zellen selbst dienen als Osmorezeptoren. Als Sekretionssignal dient dabei die Zellschrumpfung, welche durch die hypertone Extrazellulärflüssigkeit hervorgerufen wird. Sie ändert den Dehnungszustand der Zellmembran und aktiviert mechanosensitive Ionenkanäle (möglicherweise aus der Familie der Transient-Receptor-Potential-Kanäle), was eine Depolarisation des Zellmembranpotenzials nach sich zieht. Diese löst TRP-Kanal:ADH-Sekretionschließlich Aktionspotenziale und somit die Neurosekretion aus. Da Hyperkaliämie zu einer Zellschwellung führt, wird in dieser Situation die ADH-Sekretion Hyperkaliämie:ADH-Sekretionabgeschwächt. Ebenso löst Hyperosmolarität, die durch eine Erhöhung der Harnstoffkonzentration im Plasma hervorgerufen wird, keine ADH-Sekretion aus, da Harnstoff nicht zu einer osmotischen Schrumpfung der Zellen führt. Die hypertone Stimulation Harnstoff:ADH-Sekretionder osmosensitiven Regionen löst auch Durst aus.
PlasmavolumenDas Absinken des Plasmavolumens wird insbesondere von den Volumenrezeptoren des Plasmavolumen:ADH-SekretionNiederdrucksystems registriert und mit sofortiger ADH-Ausschüttung beantwortet (Henry-Gauer-ReflexReflex:Henry-Gauer-Reflex). Bei normalen Druck- und Volumenverhältnissen hemmt die Henry-Gauer-Reflex:ADH-Sekretion\bAktivität dieser Rezeptoren die Hormonfreisetzung.
Liegt ein Volumenverlust bei gleichzeitiger Hypoosmolarität vor (hypotone Dehydratation), überwiegt die stimulierende Wirkung Dehydratation:hypotonedes Volumenmangels die hemmende Wirkung der erniedrigten Plasmaosmolarität. In dieser Situation herrschen sogar besonders hohe Spiegel an ADH vor, wodurch dieses nicht nur die Wasserausscheidung hemmt, sondern auch seine vasokonstriktorische Wirkung entfalten kann. Beide Wirkungen helfen, den Blutdruck wieder anzuheben.

MERKE

Die wichtigsten Stimuli für die ADH-Sekretion sind eine Zunahme der Plasmaosmolarität und eine Abnahme des Plasmavolumens. Bei gleichzeitigem Volumenverlust und Hypoosmolarität überwiegt die Wirkung des Volumenmangels.

Weitere FaktorenDie ADH-Ausschüttung wird auch durch Stress, Schmerz, Übelkeit, Erbrechen, Hyperthermie (Fieber), Nikotin (antidiuretische Wirkung des Rauchens), Östrogene, Progesteron und Angiotensin II gefördert. Hemmend hingegen wirken Alkohol, Hypothermie (Diurese bei Kälte) und Trinken.
Wirkungen
Wasserresorption in der NiereADH Vasopressin:WirkungADH (antidiuretisches Hormon):Wirkungenfördert Hormon:antidiuretischesdie Wasserresorption in den Sammelrohren der Niere. Normalerweise ist die Wasserleitfähigkeit der Sammelrohre sehr gering, sodassSammelrohr:ADH-Wirkung das im Tubuluslumen befindliche Wasser nur zu einem geringen Teil dem osmotischen Gradienten folgen und ins Interstitium des hypertonen Nierenmarks gelangen kann. In diesem Zustand wird der größte Teil des in die Sammelrohre gelangten Harns ausgeschieden, es kommt also zur Diurese. Unter der Wirkung von ADH nimmt die Wasserleitfähigkeit der luminalen Membranen in den Sammelrohren um den Faktor 30–40 zu. Dadurch kann Wasser ins Interstitium resorbiert und vor der Ausscheidung bewahrt werden (Antidiurese). Verantwortlich dafür ist der durch ADH begünstigte Einbau von Aquaporin-2-Wasserkanälen in die luminalen Membranen der Sammelrohre.
ADH bewerkstelligt dies kurzfristigAquaporin-2:Wasserresorption durch die Verschmelzung von intrazellulären Membranvesikeln, die bereits Aquaporin-2 in ihrer Membran tragen, mit der luminalen Sammelrohrmembran. Längerfristig Aquaporin-2:ADH-Wirkungstimuliert ADH auch die Aquaporin-2-Synthese. In den basolateralen Membranen der Sammelrohre befinden sich ebenfalls Aquaporine, nämlich Aquaporin-3 und 4, die jedoch nicht durch ADH reguliert werden.
ADH trägt auch zum Aufbau des osmotischen Gradienten im Nierenmark bei. Es aktiviert im dicken, aufsteigenden Teil der Henle-Schleife die Resorption von NaCl. In einigen Nephronabschnitten fördert das Hormon den Einbau von Harnstofftransportern, welche in die luminalen Membranen der Sammelrohre eingebaut werden und dadurch die Rezirkulation von Harnstoff begünstigen.

MERKE

ADH vermittelt in der Niere seine Wirkungen durch Bindung an V2-Rezeptoren und führt zu vermehrter cAMP-Bildung. Es fördert in den Sammelrohren der Niere die Resorption und reduziert die Ausscheidung von Wasser (AntidiureseAntidiurese).

Durstauslösung im HypothalamusIm Hypothalamus löst Harnstoff:ADH-WirkungADH auch Durst aus. Es kooperiert in diesem Zusammenhang mit AngiotensinDurst:Auslösung II, das ebenfalls Durst erzeugt. Durst gibt Anlass zum Trinken, wodurch dem Körper wieder Volumen zugeführt wird. Trinken hemmt prompt die ADH-Ausschüttung, wodurch einer Hyperhydratation vorgebeugt wird (s.a. Abb. 19.33).
Weitere WirkungenIn der Hypophyse stimuliert ADH die ACTH-Sekretion, ein Effekt, der über V1B-Rezeptoren vermittelt wird. Außerdem senkt es die ACTH:ADH-WirkungKörpertemperatur und dürfte für die Merkfähigkeit wichtig sein. An den glatten Muskelzellen der Gefäße wirkt ADH vasokonstriktorisch. Dieser Effekt wird über V1A-Rezeptoren vermittelt.Hormon:antidiuretischesDiabetes:insipidusDiabetes:insipidus

Klinik

ADH-Mangel, Diabetes insipidusUrsache kann entweder eine herabgesetzte Bildung bzw. Freisetzung sein (zentraler Diabetes insipidus, z.B. als Folge von Unfall, Operation, Tumor, Entzündungen, selten auch von Mutationen im Gen für Prä-Propressophysin) oder ein fehlendes Ansprechen der Sammelrohre auf das Hormon (renaler bzw. nephrogener Diabetes insipidus). Letzteres kann durch Mutationen der V2-Rezeptoren oder Aquaporin-2-Kanäle bedingt sein. Schädigungen der Nierentubuli durch Entzündung (Nephritis), Hyperkalzämie und einige Medikamente (Lithium) können ebenfalls die Wirkung von ADH unterdrücken.

Bei Diabetes insipidus scheiden die Nieren große Volumina (bis zu 20 und mehr Liter/d) an hypotonem (< 300 mosmol/kg) Harn aus (Polyurie). Der Flüssigkeitsverlust muss durch Trinken kompensiert werden. Die Patienten haben dementsprechend starken Durst (Polydipsie). Unterbleibt die Flüssigkeitszufuhr, führt dies zur hypertonen Dehydratation. Der zentrale Diabetes insipidus kann durch Gabe von ADH behandelt werden.

ADH-Überproduktion (Syndrom der inappropriaten Sekretion von ADH, SIADH)Bei einer Reihe von Erkrankungen kann der ADH-Spiegel für die vorherrschende Plasmaosmolarität zu hoch sein. Mögliche Ursachen sind ADH-produzierende Tumoren (z.B. kleinzelliges Bronchialkarzinom), aber auch Erkrankungen von Lunge und ZNS, Hypothyreose oder Medikamente. Durch den ADH-Überschuss wird zu wenig Wasser ausgeschieden. Die drohende Hypervolämie wird kompensiert, wenn die anderen volumenregulierenden Mechanismen (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und natriuretische Peptide) intakt sind. Es entwickelt sich jedoch ein Natriummangel, der eine Hypoosmolarität nach sich zieht, da zur Ausscheidung von Wasser die Natriumausscheidung gesteigert wird. Vor allem aber führt die Hypoosmolarität zur Zellschwellung, was insbesondere die Gefahr eines Hirnödems in sich birgt.

Oxytozin
Struktur und Synthese
Diabetes:insipidusVasopressin:MangelPolyurieAquaporin-2:Diabetes insipidusDurst:Diabetes insipidusPolydipsieSIADH (Syndrom der inappropriaten Sekretion von ADH)Oxytozin wird wie ADH in den Nuclei supraopticus und paraventricularisNucleus:supraopticus des Hypothalamus Oxytozingebildet und ist Nucleus:paraventricularisebenfalls ein Nonapeptid mit einer Disulfidbrücke.
Regulation der Sekretion
GeburtWährend der Geburt löst die Oxytozin:SekretionDehnung des unteren Uterussegments und der Zervix Regulation:Oxytozinsekretioneine starke reflektorische Ausschüttung von Oxytozin aus. Dadurch wird ein positiver Rückkoppelungsprozess in Gang gesetzt: Durch die starken Rückkoppelung:positiveKontraktionen des Uterus (Wehen) wird der Fetus in den Geburtskanal gedrückt, was zu weiterer Dehnung und noch stärkerer Oxytozinausschüttung führt (Ferguson-Reflex). Außerdem fördert Oxytozin die Bildung vonReflex:Ferguson-Reflex Prostaglandinen. Dies führt während der Geburt ebenfalls zu Ferguson-Reflexpositiver Rückkoppelung, weil Prostaglandine zu einer Depolarisation der uterinen Muskelzellen beitragen und damit die Empfindlichkeit des Uterus für Oxytozin steigern.
LaktationsphaseIn der Laktationsphase führt die taktile Stimulation der Mamille durch das saugende Kind zu reflektorischer Oxytozinausschüttung und durch Kontraktion der myoepithelialen Zellen der Milchgänge zur Milchejektion. Dieser neurohumorale Reflex kann auch durch konditionierte Reize ausgelöst werden: Oxytozin kann bereits ausgeschüttet werden, wenn die stillende Reiz:konditionierter, MilchausschüttungMutter das Weinen ihres Kindes vernimmt.
Wirkungen
GeburtOxytozin steuert die Uterusfunktion während der Geburt. Es steigert die Frequenz und die Oxytozin:WirkungenHäufigkeit sowie die Stärke der Uteruskontraktionen. Gegen Ende der Schwangerschaft führen die ansteigenden Konzentrationen an Östrogen, CRH (aus der Plazenta) sowie an Prostaglandinen zunehmend zur Depolarisation des Membranpotenzials der uterinen Muskelzellen und steigern die Empfindlichkeit des Organs für Oxytozin.
Weitere WirkungenDie Oxytozinausschüttung wird auch durch die mechanischen Stimuli, die zum Orgasmus führen, und durch den Orgasmus selbst provoziert. Das Hormon löst dabei ebenfalls Kontraktionen der Uterusmuskulatur aus. Oxytozin spielt außerdem bedeutende Rollen für das soziale Gedächtnis und das Sozialverhalten, wie zOxytozin:Sozialverhalten.B. zwischenmenschliches Beziehungs- und Bindungsverhalten, Liebe, Vertrauen und Aggression. Wichtig ist es auch für die Entwicklung mütterlichen Verhaltens nach der Geburt, z.B. das Akzeptieren des Neugeborenen. Auch Stimmungslage und Angst werden durch das Hormon mitgesteuert. Im ZNS wirkt Oxytozin als Neurotransmitter.

Klinik

OxytozinwirkungKlinisch wird Oxytozin zur Auslösung und Verstärkung der Wehen in der Geburtshilfe verwendet.

Hormone der Schilddrüse

Funktionelle Architektur der Schilddrüse
SchilddrüsenfollikelDie sekretorische Schilddrüse:HormoneHormone:SchilddrüseEinheit der Schilddrüse Schilddrüsenhormoneist der Schilddrüsenfollikel, wovon das Organ etwa 3Schilddrüse:Follikel Millionen enthält. Dabei handelt es sich um eine einschichtige, sphärisch arrangierte Lage von Epithelzellen (Thyreozyten), die mit ihrer nach innen weisenden apikalen (luminalen) Oberfläche das Kolloid einschließt und mit der nach außen Thyreozytenweisenden basolateralen Seite an das Kapillarnetz grenzt. Das Kolloid besteht aus Thyreoglobulin (TG), der Vorläufer- und Schilddrüse:KolloidSpeicherform der Schilddrüsenhormone. Die Aktivität der KolloidEpithelzellen des Schilddrüsenfollikels wird durch TSH reguliert.
Zwischen den Follikeln finden sich die TSH (thyreoideastimulierendes Hormon):Schilddrüsenfollikelkalzitoninproduzierenden C-Zellen. Kalzitonin wird im Zusammenhang mit dem Kalzium-Phosphat-Haushalt besprochen.
ThyreoglobulinTG ist ein Glykoprotein-Dimer aus 2 Polypeptiden mit je 2.748 Aminosäuren. TG wird in den Thyreozyten Thyreoglobulinsynthetisiert und durch Exozytose in das Follikellumen sezerniert. Es macht etwa 30% der Schilddrüsenmasse aus. Bei Bedarf nehmen die Thyreozyten jodiniertes TG durch Endozytose wieder auf und bilden durch proteolytische Spaltung Thyroxin (T4) und Trijothyronin (T3), welches sie an ihrer basolateralen Seite in das Blut abgeben.

Klinik

Thyreoglobulin als TumormarkerUnter physiologischen Bedingungen gelangen nur Spuren von TG ins Blut. Bei Tumoren der Schilddrüse kann sich dieser Anteil jedoch beträchtlich erhöhen, sodass der Nachweis von TG klinisch als Tumormarker verwendet wird.

DurchblutungDas Schilddrüsengewebe ist Tumormarker, Thyreoglobulinaußerordentlich gut Schilddrüse:Durchblutungdurchblutet, der Blutfluss pro Gramm Gewebe ist mit 4–6 ml/min Durchblutung:Schilddrüseetwa doppelt so hoch wie in der Niere.
Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3)
Synthese und Struktur
JodaufnahmeFollikelzellen sind in der Lage, Jodid (J) Thyroxin (T4)aktiv, also gegen den chemischen und elektrischen Trijodthyronin (T3)Gradienten, aufzunehmen und 30–50-fach konzentriert zu speichern. Die Aufnahme aus dem Blut findet an der basolateralen Seite über einen sekundär aktiven Na+/J-Symporter statt (4 in Abb. 19.29). Die treibende Kraft für diesen Transport ist der Gradient für Na+. Die Aufnahme von J wird durch TSH kontrolliert.

MERKE

Zur Synthese der Schilddrüsenhormone ist die Zufuhr von Jod:BedarfJod mit der Nahrung erforderlich, wobei der tägliche Bedarf etwa 150–200 μg beträgt.

JodinationAn der apikalen Seite verlässt J TSH (thyreoideastimulierendes Hormon):Jodaufnahmedie Thyreozyten über Anionenkanäle ins Lumen des Follikels. Dort wird J durch die JodinationWirkung der Thyreoideaperoxidase (TPO) mit H2O2 zu einer reaktiven Jod-Spezies (J-Radikal, Hypojodat oder J+) oxidiert (5 in Abb. 19.29)Thyreoideaperoxidase und an einige Tyrosinreste des Thyreoglobulins gekoppelt. Es entstehen Monojodtyrosin-TG (MJT) und Dijodtyrosin-TG (DJT). Dieser Schritt wird auch als Jodination oder Organifikation von Jodid bezeichnet (3 in Abb. 19.29).
Thyreoglobulin-gekoppeltes T3 und T4Im nächsten Schritt wird ein jodierter Tyrosinrest auf einen zweiten jodierten Tyrosinrest übertragen (6 in Abb. 19.29). Durch Koppelung zweier DJT entsteht 3,5,3',5'-Tetrajodthyronin-TG (T4-TG), und durch Koppelung eines MJT an ein DJT entsteht 3,5,3'-Trijodthyronin-TG (T3-TG). T3 und T4 sind also im Follikelkolloid immer noch an TG gekoppelt. Durch Koppelung eines DJT an ein MJT entsteht in Spuren das reverse 3,3',5'-T3-TG (rT3-TG) und durch Koppelung zweier MJT entsteht 3,3'-Dijodthyronin-TG (T2-TG). Das Spendertyrosin wird bei der Koppelung zu Dehydroalanin, das im Verband des TG verbleibt.
HormonfreisetzungBei Bedarf stimuliert TSH die Endozytose von jodiniertem TG. Die TG-haltigen Vesikel fusionieren mit Schilddrüse:HormonfreisetzungLysosomen, und durch die Wirkung der lysosomalen Enzyme wird TG abgespalten (7 in Abb. 19.29). T3 und T4 werden freigesetzt und gelangen durch Diffusion aus den Thyreozyten ins Blut.
DejodinierungBereits in den Thyreozyten werden etwa 10% von T4 zu T3 umgewandelt. Freigesetzte MJT- und DJT-Reste werden durch Dejodinierungdas Enzym Jodothyrosin-Dehalogenase dejodiert und die J-Ionen zur Organifikation wiederverwendet. Ein angeborener Defekt der Dehalogenase führt auch bei ausreichender Jodzufuhr zu Jodmangelzuständen.
Normalerweise sezerniert die Schilddrüse 10–20-Dehalogenasemal mehr T4 als T3. In der Peripherie führen Dejodinasen durch die Abspaltung eines Jodatoms vom äußeren bzw. inneren Phenolring der jeweiligen Produkte entweder zur Aktivierung oder zur Inaktivierung der Schilddrüsenhormone. Die Dejodinasen Typ 1 oder Typ 2 führen zur Umwandlung und somit Aktivierung von T4 zu T3. Gleichfalls konvertieren sie rT3 zu T2. DieDejodinasen Dejodinase Typ 3 wandelt T4 zu rT3 und T3 zu T2 um. Da sowohl rT3 als auch T2 hormonell inaktiv sind, ist die Dejodinase Typ 3 das wichtigste T3 und T4 inaktivierende Enzym und bildet einen wirksamen Schutz der Gewebe vor einem Zuviel an Schilddrüsenhormonen. In der Leber und in der Niere werden etwa 80% des T4 durch die Dejodinase Typ 1 in T3 umgewandelt (8 in Abb. 19.29), dessen biologische Wirksamkeit etwa 10-mal größer als die von T4 ist. Der Rest wird in rT3 umgewandelt, das bei schweren nicht thyreoidalen Erkrankungen vermehrt gebildet wird. T4 ist also das Hauptprodukt der Schilddrüse und kann durchaus als Prohormon aufgefasst werden. Es dient wegen seiner längeren Halbwertszeit (Tab. 19.2) als periphere Speicherform für das wesentlich wirksamere T3. Die unwirksamen Metaboliten werden mit dem Harn und zum Teil über die Leber ausgeschieden, während die J-Ionen wiederverwertet werden.
Hormontransport im PlasmaDie Schilddrüsenhormone sind wasserunlöslich und werden im Plasma an die Transportproteine Transthyretin (TTR, auch als Schilddrüsenhormone:Plasmatransportthyroxinbindendes Präalbumin bezeichnet), thyroxinbindendes Globulin (TBG) und Albumin Transthyretin\bgekoppelt. Etwa 70% der Globulin:thyroxinbindendeszirkulierenden TBG (thyroxinbindendes Globulin)Hormone sind an TBG gebunden. Nur etwa 0,5% existieren in freier, Albumin:Schilddrüsenhormoneungebundener Form und sind somit biologisch aktiv. Aus der Bindung an die Transportproteine resultiert die extrem lange Halbwertszeit der Hormone. Sie beträgt etwa 1 Tag für T3Halbwertszeit:Thyroxin Trijodthyronin (T3):HalbwertszeitThyroxin (T4):HalbwertszeitT4:HalbwertszeitHalbwertszeit:Trijodthyroninund 7 Tage für T4 (Tab. 19.2). Klinisch bedeutsam ist die T3:HalbwertszeitBestimmung des Anteils an freiem T3 und T4.

Klinik

Hemmung der JodaufnahmeDer Na+/J-Symporter kann auch andere Anionen, wie Perchlorat (ClO4), Pertechnat (TcO4), Nitrat (NO3) oder Thiocyanat (SCN), binden oder transportieren. Diese Anionen hemmen kompetitiv die Aufnahme von Jodid. Entsprechend kann ihre übermäßige Aufnahme (Nitrat im Trinkwasser, Thiocyanat im Kohl) mit der Nahrung zu einer Unterfunktion der Schilddrüse führen. Der Na+/J-Symporter wird durch Lithiumionen gehemmt (Unterfunktion der Schilddrüse bei einer Therapie mit Lithium).

Verminderung der HormonsyntheseDie Bildung der Schilddrüsenhormone kann gezielt durch Medikamente gebremst werden (Thyreostatika): Perchlorat, Pertechnat und Thiocyanat hemmen die Aufnahme von Jodid in die Thyreozyten, und Thioamide hemmen die Peroxidase. Ein Überangebot an Jod wirkt sich hemmend auf die Synthese und Freisetzung der Schilddrüsenhormone aus: Jodaufnahme, Organifikation, Endozytose von jodiniertem Threoglobulin, die Wirkung von TSH und die Durchblutung des Schilddrüsengewebes werden unterdrückt. Diese hemmende Wirkung hoher Dosen von Jodid wird therapeutisch eingesetzt. Die prophylaktische Verabreichung von hohen Dosen nicht radioaktiven Jods soll im Fall eines nuklearen Unglücks die Aufnahme und Speicherung von radioaktivem Jod in der Schilddrüse unterbinden.

JodakkumulationDie Fähigkeit der Schilddrüse, Jod und andere Anionen zu konzentrieren, ist Grundlage wichtiger diagnostischer und therapeutischer Anwendungen bei Schilddrüsenerkrankungen. Nach Verabreichung von radioaktivem 123J, 131J oder 99mTcO4 akkumuliert dieses in der Schilddrüse und kann mithilfe einer Szintillationskamera erfasst werden (Abb. 19.30). Dadurch können der Verlauf und das Ausmaß der Jodaufnahme, Größe und Form der Schilddrüse sowie das Verteilungsmuster der gespeicherten Aktivität gemessen und dargestellt werden:

  • Eine Region, in der die Aktivität des gespeicherten radioaktiven Jods größer ist als im umgebenden Schilddrüsengewebe, wird als warmer Knoten bezeichnet.

  • Ein heißer Knoten speichert intensiv das Radioisotop, während das umliegende Gewebe kaum Aktivität aufweist (Abb. 19.30c).

  • Als kalter Knoten wird hingegen eine Region fehlender Aktivitätsanreicherung bezeichnet (Abb. 19.30b).

Heiße und warme Knoten können Regionen intensiver, krankhaft gesteigerter Hormonproduktion sein. Ein kalter Knoten hingegen kann Ausdruck fehlenden Schilddrüsengewebes (Zyste) oder eines malignen Tumors sein. Die Methode gestattet es auch, mit 123J ektopes, außerhalb der Schilddrüse gelegenes Schilddrüsengewebe (z.B. am Zungengrund, Tumormetastasen) aufzufinden.

Die Zerstörung des Schilddrüsengewebes durch das Radioisotop 131J wird als Alternative zur operativen Entfernung des Organs bei malignen Tumoren oder zur Verkleinerung von großen Knoten bei Struma eingesetzt.

Regulation der Synthese und Sekretion
Endokrine AchseThyreostatikaSchilddrüsenhormone:SyntheseminderungNa+/J–-SymporterLithium, Na+/J–-SymporterKnoten:warmerKnoten:heißerJod:SchilddrüsenhormoneJod:radioaktivesJod:AkkumulationKnoten:kalterBildung und Freisetzung der Schilddrüsenhormone stehen Trijodthyronin (T3):endokrine AchseThyroxin (T4):endokrine AchseT3:endokrine Achseunter T4:endokrine AchseAchse:endokrinehypothalamisch-hypophysärer Kontrolle. TRH, TSH und T3/T4 bilden eine endokrine Achse. Das im Hypothalamus gebildete Tripeptid TRH gelangt über den hypophysären Portalkreislauf in die Adenohypophyse und fördert dort TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone):SchilddrüsenhormoneSynthese und Sekretion von TSH. Dieses wiederum stimuliert in der Schilddrüse die Synthese und Freisetzung von T3 und T4 TSH (thyreoideastimulierendes Hormon):Schilddrüsenhormonesowie das Wachstum der Schilddrüse. T3 und T4 unterdrücken ihrerseits die TRH- und TSH-Freisetzung.
TRH-SekretionTRH wird pulsatil ausgeschüttet (etwa alle 1,8 Stunden einmal) und unterliegt einer zirkadianen Rhythmik (TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone):Sekretionmaximale Sekretion um Mitternacht). Beim Neugeborenen wird die TRH- und TSH-Sekretion durch Kälte stimuliert. Dadurch Rhythmik, zirkadiane:TRH-Sekretionsteigen der Grundumsatz und die Wärmeproduktion, was nach der Geburt für die Anpassung an die neue, niedrigere Umgebungstemperatur notwendig ist. ADH und α-adrenerge Stimulation steigern ebenfalls die TRH-Sekretion.
TSH-SekretionDie thyreotropen Zellen der Adenohypophyse stehen Trijodthyronin (T3):TSH-SekretionT3:TSH-Sekretionhauptsächlich unter der Kontrolle der intrazellulären TSH (thyreoideastimulierendes Hormon):SekretionT3-Konzentration, welche zum größten Teil durch Dejodinierung aus T4 durch die Wirkung der Dejodinase Typ 2 bestimmt wird. T3 reduziert die Empfindlichkeit der thyreotropen Zellen für TRH durch Herabregulation der TRH-Rezeptoren. Ist die Konzentration an freiem zirkulierendem T4 hoch, sinkt die Zahl der verfügbaren TRH-Rezeptoren, und die Synthese und Sekretion von TSH werden gebremst. Umgekehrt bewirkt ein Mangel an T4 eine Zunahme der TRH-Rezeptoren. Darüber hinaus gibt es weitere Einflussfaktoren: Die Sekretion von TSH wird durch hohe Konzentrationen an Glukokortikosteroiden (z.B. bei Morbus Cushing), Somatostatin und Dopamin gehemmt, durch Östrogene hingegen gefördert (Schwangerschaft).
TSH wirkt an den Zellen der Schilddrüsenfollikel durch Bindung an einen eigenen Rezeptor.

Klinik

Beurteilung der SchilddrüsenfunktionDie Bestimmung der Konzentrationen von (freiem) T3 und T4 sowie von TSH vor und nach Stimulation durch TRH (TRH-Test) ist eine wichtige diagnostische Grundlage zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion.

AutonomieIn jedem normalen Schilddrüsengewebe gibt es autonome Bereiche, die von den Mechanismen dieses Rückkoppelungsmechanismus unabhängig sind. Diese Areale nehmen bei Menschen, die in Jodmangelgebieten leben, oft zu. Eine plötzliche Jodzufuhr kann dann eine Überproduktion der Schilddrüsenhormone auslösen (z.B. jodhaltige Röntgenkontrastmittel).

Wirkungen
Genomische WirkungsvermittlungDie Schilddrüse:FunktionSchilddrüse:AutonomieSchilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3):WirkungenT3:WirkungenSchilddrüsenhormone:WirkungenAutonomie, Schilddrüseentfalten Thyroxin (T4):Wirkungenihre Wirkungen anscheinendT4:Wirkungen in Wirkung:genomischeallen Zellen des Organismus. Aufgrund ihrer lipophilen Natur gelangen freies T3 und T4 durch Diffusion in den Zellkern, wo sie an spezifische Rezeptoren binden. Einige Zellen besitzen auch spezifische Transportmechanismen für die Schilddrüsenhormone. Zellkern:SchilddrüsenhormoneDie Rezeptoren gehören zur Familie der nukleären Transkriptionsfaktoren. Ihre Affinität für T3 ist wesentlich höher als für T4, welches durch die Wirkung der Dejodinase rasch in T3 umgewandelt wird. Nach Bindung an den T3-Rezeptor kommt es zur Dimerisation zweier T3-Rezeptoren oder eines T3-Rezeptors mit dem Retinolsäurerezeptor. Das Rezeptor-Dimer bindet dann an die Thyroid-Hormone-Responsive-Elements (TRE) der DNA, um die Transkription bestimmter Gene zu stimulieren oder zu unterdrücken.
Nichtgenomische WirkungsvermittlungThyroid-Hormone-Responsive-ElementsEinige Wirkungen des Hormons werden auch durch nichtgenomische Wirkung:nichtgenomischeMechanismen vermittelt. Dazu gehören die rasche Aktivierung der Dejodinase Typ 2 in den thyreotropen Zellen der Adenohypophyse, die Stimulation des Glukose- und Aminosäuretransports und die Stimulation von Na+- und Ca2+-Transportern im Skelettmuskel.
Fetale und kindliche EntwicklungDie Schilddrüsenhormone sind eine unabdingbare Voraussetzung für die normale körperliche und geistige Entwicklung. Die Hormone fördern u.a.Schilddrüsenhormone:kindliche Entwicklung das Auswachsen von Dendriten und Axonen sowie die Bildung von Synapsen und Myelinscheiden und sind eine wichtige Voraussetzung für die Bildung und Wirkung von GH und IGF-1. Das Körperwachstum wird teilweise über die Stimulation dieser Hormone, teilweise aber auch unabhängig von ihnen beeinflusst. T3 und T4 stimulieren den Umsatz von Knochen und Bindegewebsgrundsubstanz (Glukosaminoglykane) und sind für die normale Entwicklung von Haut und Hautanhangsgebilden notwendig.

Klinik

KretinismusEin Mangel an Schilddrüsenhormonen während der Fetalzeit und in den ersten Lebensjahren bedingt eine irreversible schwere geistige und körperliche Retardierung, die bei voller Ausprägung als Kretinismus in Idiotie, unproportioniertem Zwergwuchs und Taubheit ihren Ausdruck findet. Die Screeninguntersuchung aller Neugeborenen auf Hypothyreose ist heute gesetzlich vorgeschrieben.

Sauerstoffverbrauch, Grundumsatz und WärmeproduktionZwergwuchs:SchilddrüsenhormonmangelSchilddrüsenhormone:KretinismusKretinismusDie Schilddrüsenhormone steigern den Grundumsatz, die Wärmeproduktion, SchilddrüsenhormoneGrundumsatz:SchilddrüsenhormoneWärmeproduktion und die Wärmeabgabe. T3 fördert in den meisten Sauerstoffverbrauch:SchilddrüsenhormoneZellen die Expression und somit die Aktivität der Na+/K+-ATPase. Dies bedingt einen gesteigerten O2-Verbrauch und führt zu vermehrter Wärmeproduktion. Letztere wird auch durch vermehrte zitterfreie Wärmebildung erzielt.
Beim Erwachsenen stimulieren die Schilddrüsenhormone die vermehrte Bildung des Entkopplerprotein-3 (Uncoupling-Protein-3, UCP-3) im Skelettmuskel. Beim Neugeborenen wirken die Schilddrüsenhormone hingegen indirekt, indem sie im braunen Fettgewebe die Empfindlichkeit von Entkopplerprotein-3 für adrenerge Stimulation (über β3-Rezeptoren) steigern.
Im Atemzentrum sorgen die Schilddrüsenhormone für eine normale CO2- und O2-Empfindlichkeit der respiratorischen Neurone.
BlutDer gesteigerte O2-Verbrauch führt indirekt zu vermehrter Bildung von Erythropoetin und gesteigerter Erythropoese. Gleichzeitig ist die Lebensdauer der Erythrozyten herabgesetzt.Erythropoetin:Schilddrüsenhormone Die Bildung von 2,3-Diphosphoglycerat wird gesteigert, was die O2-Erythropoese:SchilddrüsenhormoneVerfügbarkeit im Gewebe verbessert. Die periphere Vasodilatation fördert zugleich die 2,3-Diphosphoglycerat:SchilddrüsenhormoneDurchblutung.
MetabolismusDie Schilddrüsenhormone entfalten sowohl anabole als auch katabole Wirkungen. Bei normalen, euthyreoten Hormonspiegeln überwiegen die anabolen Funktionen, was an der Bedeutung des Hormons für das Wachstum und die normale Entwicklung zu erkennen ist. Ein Hormonüberschuss oder mangel kann dazu führen, dass entweder die katabolen oder anabolen Wirkungen des Hormons überwiegen.
Generell steigern T3 und T4 den Appetit, die enterale Absorption und die Motilität des Gastrointestinaltrakts. Glukose wird im Darm vermehrt absorbiert, und die Glykogenolyse und die Glukoneogenese in der Leber werden stimuliert. Auch im Skelettmuskel steigern Glykogenolyse:SchilddrüsenhormoneT3 und T4 die Glykogenolyse. In vielen Zellen fördern sie die Glukoneogenese:SchilddrüsenhormoneGlukoseaufnahme und die Glykolyse. Gleichzeitig nimmt die Empfindlichkeit der Gewebe für Insulin ab, sodass die Schilddrüsenhormone in Summe eine blutzuckererhöhende, diabetogene Wirkung haben. Im Fettstoffwechsel steigern T3 und T4 die Aktivität der Lipoproteinlipase, fördern die Lipolyse und heben die Konzentration an freien Fettsäuren im Schilddrüsenhormone:FettstoffwechselPlasma an. Sie fördern die Expression von LDL-Rezeptoren. Lipolyse:SchilddrüsenhormoneObwohlFettsäuren:freie die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase, des Schlüsselenzyms der Cholesterinbiosynthese, gesteigert wird, senken sie durch Vermehrung der LDL-Rezeptoren den HMG-CoA-Reduktase, SchilddrüsenhormoneCholesterinspiegel. Auch der Umbau von Cholesterin in Gallensäuren wird gefördert. LDL transportiert auch vermehrt β-Carotin, dessen Umwandlung zu Retinal ebenfalls gefördert wird.
SympathikusCholesterin:SchilddrüsenhormoneIn Herz, Skelettmuskel, Leber, Fettgewebe und Lymphozyten bewirkt T3 eine gesteigerte Expression von β-adrenergen Schilddrüsenhormone:SympathikusbeeinflussungRezeptoren. Im Herzen vermindert es zudem die Expression der α-Rezeptoren.Rezeptor:adrenerger
Herz-Kreislauf-System und SkelettmuskelAm Herzen wirken die Schilddrüsenhormone positiv inotrop und Skelettmuskulatur:Schilddrüsenhormonepositiv chronotrop. Ursache hierfür ist die vermehrte Expression Herz-Kreislauf-System:Schilddrüsenhormonevon β1-Rezeptoren und G-Proteinen und die damit einhergehende Sensibilisierung für Wirkungen des Sympathikus. Herz- und Skelettmuskelzellen steigern die Expression von „raschen“ Myosin-Schwerketten (Myosin Heavy Chain-II, MHC-II), Ca2+-ATPasen und der Na+/K+-ATPase. T3 kann einen Umbau von langsamen Typ-I-Fasern in schnelle Typ-II-Fasern bewirken. Gemeinsam mit den Wirkungen auf das Nervensystem führt dies dazu, dass die Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeiten der Skelettmuskelfasern zunehmen und die Reflexe gesteigert werden. Insgesamt wird die neuromuskuläre Erregbarkeit gesteigert.
NiereT3 und T4 steigern den renalen Blutfluss, die GFR und den tubulären Transport.
Andere HormonsystemeRBF (renaler Blutfluss):SchilddrüsenhormoneNiere:SchilddrüsenhormoneEuthyreote Blutfluss, renaler:SchilddrüsenhormoneHormonspiegel sind für die Expression GFR (glomeruläre Filtrationsrate):Schilddrüsenhormonevon GH und die Wirkung von IGF-1, für die Sekretion von ADH, die Produktion von Kortisol und die Steuerung des Menstruationszyklus notwendig.

MERKE

Die Schilddrüsenhormone wirken auf alle Zellen im Körper und sind für die normale körperliche und geistige Entwicklung unverzichtbar. Sie steigern Grundumsatz, Wärmeproduktion und O2-Verbrauch und haben vielfältige Wirkungen auf Stoffwechsel und Organfunktionen.

Klinik

StrumaEine Vergrößerung der Schilddrüse (Struma) entsteht meist durch übermäßige Stimulation von TSH-Rezeptoren und tritt vor allem in Jodmangelgebieten auf: Durch den stets drohenden Mangel an Schilddrüsenhormonen werden vermehrt TRH und TSH gebildet, was das Wachstum der Schilddrüse auslöst. Auch Autoantikörper, welche die TSH-Rezeptoren stimulieren, oder ein Tumor der Schilddrüse können eine Struma verursachen. Eine Struma kann sowohl mit normalen (euthyreoten), erniedrigten (hypothyreoten) oder erhöhten (hyperthyreoten) Hormonspiegeln einhergehen.

Mangel an Schilddrüsenhormonen, HypothyreoseUrsachen können ein Mangel an TRH und/oder TSH, hemmende TSH-Rezeptor-Autoantikörper, eine Loss-of-Function-Mutation des TSH-Rezeptors, eine gestörte Synthese von T3 und T4 (genetisch, toxisch, Medikamente), eine ungenügende Konversion von T4 zu T3 oder eine Resistenz der Zielzellen sein. Häufigste Ursache ist der alimentäre Mangel an Jod oder eine Entzündung der Schilddrüse. Schließlich kann Schilddrüsengewebe nach Operation oder Radiojodtherapie fehlen. Klinisch sind folgende Symptome möglich:

  • Der Mangel an Schilddrüsenhormonen setzt den Grundumsatz herab, sodass die Patienten sowohl an Gewicht zunehmen, obwohl sie weniger Appetit haben, als auch weniger Wärme produzieren, sodass eine Hypothermie entsteht. Die Haut ist kühl, trocken und blass, es besteht eine Kälteintoleranz.

  • Der O2-Bedarf ist reduziert, die Atemfrequenz verlangsamt, wodurch sich Hypoxie und Hyperkapnie entwickeln können. Durch verminderte Erythropoetinproduktion kann eine Anämie entstehen.

  • Die Herzfrequenz ist verlangsamt und das Schlagvolumen vermindert, was ein Absinken des Herzminutenvolumens und arteriellen Blutdrucks (arterielle Hypotonie) nach sich zieht.

  • Die veränderte Stoffwechsellage führt zu Hypoglykämie und Hypercholesterinämie (als Folge kann sich eine Arteriosklerose entwickeln).

  • Die verminderte Umwandlung von β-Carotin in Retinal kann Nachtblindheit bewirken.

  • Der verminderte Umsatz von Bindegewebsgrundsubstanzen führt zur Einlagerung von Glukosaminoglykanen im Interstitium, was der Haut eine teigige, ödemähnliche Beschaffenheit verleiht (Myxödem). Als Folge herabgesetzten renalen Blutflusses, eingeschränkter GFR und tubulären Transports kommt es auch zu NaCl-Retention und Bildung von echten Ödemen, zu Aszites sowie zu Pleura- und Perikardergüssen.

  • Die HCl-Sekretion des Magens ist vermindert, die Darmperistaltik ist verlangsamt und bedingt Verstopfung (Obstipation).

  • Die Muskulatur ist steif, schmerzhaft und neigt zu ungewollten Zuckungen (Myoklonien).

  • Am Nervensystem entwickelt sich schließlich Hyporeflexie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, die intellektuellen Leistungen sind reduziert, es kommt zu psychiatrischen Störungen (Depression, paranoide Störungen), Störungen der Kleinhirnfunktion (Ataxie), Taubheit und Störungen des Bewusstseins bis hin zum Koma.

  • Wird im Zuge der Hypothyreose durch die negative Rückkoppelung mehr TRH gebildet, kann es außerdem zu einer gesteigerten Freisetzung von Prolaktin (Hyperprolaktinämie) und dadurch zu einem Gonadotropinmangel kommen (Störungen der Sexualfunktionen).

Besonders schwere Folgen hat ein angeborener und frühkindlicher Mangel an Schilddrüsenhormonen (Kretinismus, s.o.).

Überschuss an Schilddrüsenhormonen, HyperthyreoseSie kann Folge einer vermehrten Stimulation der Schilddrüse (gesteigerte Ausschüttung oder ektope Produktion von TSH, Stimulation der TSH-Rezeptoren durch stimulierende Autoantikörper bei Morbus Basedow, Gain-of-Function-Mutation im TSH-Rezeptor), einer autonomen Hormonproduktion (autonomes Adenom, Tumor) oder einer übermäßigen medikamentösen Zufuhr der Hormone sein. Klinische Folgen können sein:

  • Der Grundumsatz ist gesteigert, die Patienten verlieren an Gewicht, obwohl der Appetit gesteigert ist. Gleichzeitig wird mehr Wärme produziert, und es entsteht eine Hyperthermie.

  • Durch die Förderung der Sympathikuswirkung erhöhen sich Herzfrequenz und Schlagvolumen. Dadurch steigen sowohl das Herzminutenvolumen als auch der systolische Blutdruck. Da der periphere Widerstand zugleich vermindert ist, ist der diastolische Blutdruck erniedrigt. Für das Herz ist es besonders belastend, das hohe Herzminutenvolumen aufrechtzuerhalten, und ein Herzversagen („high output failure“) ist möglich. Störungen der Erregungsbildung und ausbreitung können zusätzlich Extrasystolen und Vorhofflimmern bedingen.

  • Die Veränderungen des Stoffwechsels führen zu einer Erhöhung der freien Fettsäuren, Hypocholesterinämie und einer gestörten Glukosetoleranz (Hyperglykämien und Diabetes mellitus). Die gesteigerte Proteolyse bedingt Muskelschwäche sowie Verlust an Bindegewebe und Knochensubstanz. Der gesteigerte Knochenabbau führt zu Osteoporose, Hyperkalzämie und Hyperkalzurie. In der Niere sind zudem GFR und RBF gesteigert.

  • Die neuromuskuläre Erregbarkeit ist gesteigert. Die vermehrte Darmperistaltik führt zu Durchfall (Diarrhö). Die Muskulatur ist schwach und leicht ermüdbar. Die Schwäche der Atemmuskulatur bewirkt eine Abnahme der Vitalkapazität.

  • Am Nervensystem resultieren Hyperreflexie, Zittern, Nervosität, emotionale Labilität und Schlaflosigkeit.

  • Ein mit dem Morbus Basedow häufig assoziiertes Krankheitsbild ist das der endokrinen Orbitopathie. Dabei nimmt das Volumen des retrobulbären Gewebes und der Tränendrüsen zu, weil mehr Glukosaminoglykane entstehen und dadurch mehr Wasser eingelagert wird. Außerdem ist das Gewebe entzündet. Klinisch äußert sich dies in einem Hervortreten der Bulbi (Exophthalmus), Doppelbildern, Lichtempfindlichkeit und Tränenfluss.

Hormone der Nebennierenrinde

TSH (thyreoideastimulierendes Hormon):StrumaTRH (Thyrotropin-Releasing Hormone):StrumaStrumaSchilddrüsenhormone:ÜberschussSchilddrüsenhormone:MangelSchilddrüse:StrumaSchilddrüse:AutoantikörperNachtblindheit:SchilddrüsenhormonmangelMyxödemMorbus:BasedowLoss-of-Function-Mutation:TSH-RezeptorHypothyreoseHypoglykämie:SchilddrüsenhormonmangelHyperthyreoseHypercholesterinämie, SchilddrüsenhormonmangelHerzfrequenz:SchilddrüsenhormonmangelAutoantikörper:SchilddrüseAtemfrequenz:SchilddrüsenhormonmangelGain-of-Function-Mutation:TSH-RezeptorDiarrhö:SchilddrüsenhormoneDie Nebennierenrinde (NNR) ist Orbitopathie, endokrineProduktionsstätte von Steroidhormonen. Ihre Hauptprodukte werden entsprechend den NebennierenrindenhormoneWirkungen unterteilt in:
  • Glukokortikosteroide: Sie sind wichtige Hormone:NebennierenrindeStresshormone, deren Aufgabe in der Mobilisierung von Energiereserven (z.B. Glukose) bei körperlicher oder psychischer Glukokortikosteroide:NebennierenrindenhormoneBelastung besteht. Wichtigster Vertreter ist Kortisol.

  • Mineralokortikosteroide: Sie regulieren den Salz- und Wasserhaushalt. Wichtigster Vertreter ist Aldosteron.

  • Androgene (Androstendion und Dehydroepiandrosteron, DHEA):Mineralokortikosteroide:Nebennierenrindenhormone Sie sind Vorstufen männlicher Sexualhormone. Die NNR ist deren wichtigste Quelle bei der Frau.

Außer in der NNR werden Androgene:NebennierenrindenhormoneSteroidhormone in den Gonaden (Kap. 18.2) und in der Plazenta (Kap. 18.5.1) erzeugt. Auch das Gehirn und die Schwann-Zellen können Steroidhormone bilden. Haut, Leber und Nieren kooperieren in der Synthese von Kalzitriol, das ebenfalls den Steroidhormonen zuzurechnen ist (Kap. 19.2.9).
Funktionelle Architektur der Nebennierenrinde
AufbauDie NNR ist histologisch in 3 Zonen gegliedert, die sich morphologisch und hinsichtlich der Hormone, die sie synthetisieren, unterscheiden (Abb. 19.31): In der außen gelegenen Zona Nebennierenrinde:Aufbauglomerulosa werden Mineralokortikosteroide gebildet, in der mittleren Zona fasciculata Glukokortikosteroide, und in der inneren, an das Nebennierenmark (NNM) grenzenden Zona Zona:glomerulosareticularis entstehen Androgene. Das gesamte Gewebe ist reichlich vaskularisiert.
Das biochemische Zona:fasciculataKorrelat zu dieser anatomischen Gliederung ist die differenzielle Expression von Enzymen der Zona:reticularisSteroidbiosynthese in den Zellen der 3 Zonen. Durch das jeweils vorherrschende Enzymmuster wird die Steroidbiosynthese in die vorgegebene Richtung dirigiert. So fehlt beispielsweise den Zellen der Zona glomerulosa das Enzym 17-α-Hydroxylase, weswegen sie nicht zur Synthese von Kortisol und Androgenen befähigt sind.

MERKE

In der Zona glomerulosa werden Mineralokortikosteroide gebildet, in der Zona fasciculata Glukokortikosteroide und in der Zona reticularis Androgene.

GefäßversorgungAusgehend von den Aa. suprarenales bilden die Gefäße einen dichten Plexus in der Kapsel der Nebennieren. Von hier aus erstreckt sich ein radial angeordnetes, sinusoidales Netz von Kapillaren durch den Kortex zur Medulla. Das zentripetal fließende Blut versorgt die inneren Zonen mit den Hormonen, die in den äußeren Zonen gebildet wurden. Diese hemmen bestimmte Schlüsselenzyme für die Steroidbiosynthese, was dazu führt, dass außerhalb der Zona glomerulosa kein Aldosteron gebildet werden kann und in der Zona reticularis 17-α-Hydroxyprogesteron nicht zu Kortisol, sondern zu Androstendion umgewandelt wird (Abb. 19.31). Außerdem versorgen diese Gefäße das NNM mit hormonreichem Blut. Die hohen lokalen Konzentrationen an Kortisol stimulieren im NNM das Enzym Phenylethanolamin-N-methyltransferase, welches die Umwandlung von Noradrenalin zu Adrenalin katalysiert. Fehlt diese parakrine Stimulation (z.B. bei NNR-Atrophie), sind die Spiegel an zirkulierendem Adrenalin stark Phenylethanolamin-N-methyltransferaseerniedrigt. Da dieses Blut jedoch O2- und nährstoffarm ist, durchdringen medulläre Gefäße die NNR, ohne sich aufzuteilen, und bilden erst im NNM ein Kapillarnetz zur O2- und Nährstoffversorgung des Marks. Sowohl kortikale als auch medulläre Venen drainieren in eine gemeinsame Zentralvene.
Struktur und Synthese
Alle Steroidhormone werden aus Cholesterin gebildet, das aus zirkulierendem LDL von den adrenalen Zellen aufgenommen Nebennierenrindenhormone:Strukturoder von Steroidhormone:Syntheseihnen selbst synthetisiert wird. Die enzymatischen Syntheseschritte finden im glatten ER und Cholesterin:Nebennierenrindenhormonein Mitochondrien statt, zwischen denen die Steroide hin- und herpendeln müssen.
CholesterintransportDer geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Steroidbiosynthese ist der Transport von Cholesterin aus dem Zytoplasma in die Mitochondrienmatrix. Zur Aufnahme von Cholesterin in die Cholesterin:TransportMitochondrien wird das Steroidogenic-Acute-Regulatory-Protein (StAR) benötigt, das zusammen mit einem weiteren Protein (Peripheral-Type-Benzodiazepine-Receptor, PBR) Cholesterin aus dem Zytosol in die Mitochondrienmatrix schleust. Über Steroidogenic-Acute-Regulatory-Proteindie Synthese von StAR steuern ACTH und Angiotensin II die Steroidbildung in der NNR. Peripheral-Type-Benzodiazepine-ReceptorMutationen von StAR führen zu angeborenen schweren Störungen der Steroidbiosynthese.
PregnenolonCholesterin wird durch das Side-Chain-Cleavage-Enzym (20,22-Desmolase, P-450SCC) in Pregnenolon umgewandelt, das selbst keine Hormonaktivität hat, jedoch der unmittelbare Vorläufer für alle PregnenolonSteroidhormone der NNR ist (Abb. 19.31).
Glukokortikosteroide
Regulation der Kortisolsynthese und sekretion
Synthese und Sekretion von Kortisol stehen unter hypothalamisch-hypophysärer KontrolleGlukokortikosteroide Nebennierenrindenhormone:Glukokortikosteroideund werden durch ACTH gesteuert (Abb. 19.32). Kortisol:SyntheseDas im Hypothalamus gebildete CRH stimuliert in den Kortisol:Sekretionkortikotropen Proopiomelanokortin-(POMC-)Zellen des HVL die Synthese und Ausschüttung ACTH:Kortisolsekretionvon ACTH. CRH wird von ADH in seiner Wirkung an den POMC-Zellen unterstützt.
CRH-AusschüttungCRH ist ein Peptidhormon, wird im Nucleus paraventricularis gebildet und etwa 4-mal/h pulsatil ausgeschüttet, wobei die Frequenz tageszeitlichen CRH (Corticotropin-Releasing Hormone):AusschüttungNucleus:paraventricularisSchwankungen unterliegt. CRH zwingt seinen Rhythmus der Sekretion von ACTH auf, was wiederum zur Folge hat, dass auch die Ausschüttung von Kortisol einem zirkadianen Rhythmus unterliegt. Dabei finden sich die höchsten Plasmakonzentrationen am Morgen, die niedrigsten Rhythmus:zirkadianerabends.

Klinik

Kortisol-TagesperiodikEs ist wichtig, dieses Tagesprofil bei der Bestimmung von Kortisolspiegeln und bei einer Kortisol-Substitutionstherapie zu beachten. Der Verlust der Kortisol-Tagesperiodik ist ein frühes Zeichen beim Morbus Cushing (s.u.).

Folgende Faktoren beeinflussen die Freisetzung von CRH (Abb. 19.32):

  • Sie ist insbesondere vermehrt als Antwort auf physische oder psychische Belastungen (Stress), die eine Mobilisierung von Energiereserven erfordern: Angst, Wut, Depression, Schmerz, Hypoxie, Hyperkapnie, Blutdruckabfall, Schock, Infektionen, Hitze, Kälte und Fieber und vor allem Hypoglykämie. Auch Alkohol führt zur CRH-Freisetzung.

  • Sie wird durch Glukokortikosteroide unterdrückt.

POMC-PeptideCRH bindet an den CRH-1-Rezeptor der POMC-Zellen und bewirkt über eine gesteigerte cAMP-Bildung die ACTH-Synthese und Freisetzung, wobei zunächst ein großes Glykoprotein, nämlich Prä-Proopiomelanokortin (Prä-POMCPOMC-Peptide), als Vorläufer für mehrere biologisch aktive Peptide exprimiert wird. Durch proteolytische Spaltung entstehen:
  • ACTH

  • das lipolytisch wirksame β-Lipotropin (β-LPH), das weiter in Prä-Proopiomelanokortinγ-LPH und β-Endorphin gespalten wird

Im Mittellappen der Hypophyse, der nur in der Fetalzeit entwickelt und beim Erwachsenen rudimentär ist, sowie in POMC-Zellen des Gehirns folgen weitere proteolytische Schritte. Es entstehen:
  • die melanozytenstimulierenden Hormone γ-MSH, β-MSH und α-MSH (α-MSH wird hauptsächlich in den Keratinozyten der Haut nach Stimulation mit UV-Licht gebildet)

  • Corticotropin-Like-Intermediate-Lobe-Peptid (CLIP), das die Insulinsekretion stimuliert

  • Met-Enkephalin

Rezeptoren für ACTHACTH bindet an Melanokortinrezeptoren (MC-R). Zu diesen zählen außer den Rezeptoren für ACTH (MC2-R) noch jene für α-, β- und γ-MSH. Die biologische Rezeptor:ACTHWirksamkeit von ACTH wird von den 23 N-terminalen ACTH:RezeptorenAminosäuren des Hormons vermittelt.

Klinik

ACTH-AnalogaSynthetische Analoga des Hormons sind auf die 23 N-terminalen Aminosäuren von ACTH beschränkt und dennoch biologisch voll wirksam.

RezeptormutationMutationen im Rezeptor können zu fehlender Wirkung von ACTH an den Zielzellen und zu einer Insuffizienz der NNR führen.

MC-1-Rezeptor-BindungDa die ersten 13 Aminosäuren von ACTH identisch mit α-MSH sind, kann ACTH bei hohen Spiegeln auch an die Rezeptoren für α-MSH (MC1-R) binden und zu verstärkter Hautpigmentierung führen. Dies erklärt die charakteristische braune Haut- und Schleimhautfärbung bei Erkrankungen mit hoher ACTH-Produktion (Morbus Addison, ACTH-produzierende Tumoren).

ACTH-WirkungenMorbus:AddisonÜber eine Erhöhung von cAMP stimuliert ACTH die Synthese und ACTH:AnalogaFreisetzung der MC-1-Rezeptor-BindungKortikosteroide, insbesondere der Glukokortikosteroide, und fördert die Teilung von Zellen, die Steroidhormone produzieren.
Zu den ACTH:Wirkungenunmittelbaren Effekten von ACTH gehört die vermehrte Bereitstellung von Cholesterin für die Steroidbiosynthese. Es fördert die Cholesterinesterase und steigert die Einschleusung von Cholesterin in die Mitochondrienmatrix durch Steroidogenic-Acute-Regulatory-Protein (StAR) und Peripheral-Type-Cholesterin:ACTH-WirkungBenzodiazepine-Rezeptor (PBR, s.o.) sowie die Bindung von Cholesterin an die 20,22-Desmolase (P-450SCC). Längerfristig werden Schlüsselenzyme für die Steroidbiosynthese induziert und die Vaskularisierung und Vermehrung des NNR-Gewebes gefördert. Hohe ACTH-Spiegel können so zu einer Vermehrung (Hyperplasie) des NNR-Gewebes führen. Umgekehrt führt ein Mangel an ACTH zu einer Rückbildung (Atrophie) der NNR.
Rückkoppelung durch KortisolKortisol hemmt die Bildung und Wirkung von CRHRückkoppelung:negative und unterdrückt die hypophysäre Synthese und Freisetzung von ACTH (Abb. 19.32):
  • Mittel- und langfristige genomische Wirkungen entfaltet Kortisol, indem es die Kortisol:Rückkoppelunghypothalamische CRH-Expression und die POMC- und CRH-1-Rezeptor-Expression inWirkung:genomische der Hypophyse hemmt und die Bildung von CRH-Binding-Protein (CRH-BP) fördert.

  • Eine schnelle nichtgenomische Wirkung hat Kortisol durch das Protein Annexin 1.

  • Kortisol hemmt außerdem das von Monozyten Wirkung:nichtgenomischegebildete Interleukin-1β.

MERKE

Die endokrine AchseAchse:endokrine CRH-ACTH-Kortisol unterliegt einer negativen Rückkoppelung. Niedrige Kortisolspiegel steigern und hohe Kortisolspiegel hemmen die ACTH-Sekretion.

Klinik

Tests der endokrinen AchseDie endokrine Achse CRH-ACTH-Kortisol kann mit den folgenden Tests geprüft werden:

  • CRH-Test: Wird CRH gegeben, führt eine intakte Rückkoppelung zum Anstieg von ACTH und Kortisol. Bei bestimmten Formen des Hyperkortisolismus fällt der Anstieg exzessiv aus oder er bleibt aus.

  • ACTH-Stimulationstest: Nach Gabe von ACTH (oder einem synthetischen Analogon) steigt die Plasmakortisolkonzentration, wenn die NNR normal reagiert. Fehlt dieser Anstieg oder ist er vermindert, weist dies auf eine NNR-Insuffizienz hin.

  • Metopirontest: Durch Metopiron wird die 11-β-Hydroxylase und somit die Kortisolsynthese gehemmt (4 in Abb. 19.31). Bei intakter endokriner Achse fördert dies die ACTH-Sekretion. ACTH stimuliert die NNR und führt zur Akkumulierung von 11-Desoxykortisol. Ein ungenügender Anstieg der 11-Desoxykortisol-Konzentration nach Metopirongabe weist somit auf einen Defekt der hypophysären ACTH-Sekretion oder der Steroidbiosynthese hin.

  • Dexamethason-Suppressionstest: Dexamethason ist ein stark wirksames synthetisches Glukokortikoid, das die ACTH-Ausschüttung stark unterdrückt. Bei intakter endokriner Achse fällt der Plasmakortisolspiegel also nach Dexamethasongabe. Dies ist nicht oder nur unzureichend der Fall, wenn ACTH nicht von der Hypophyse, sondern von einem Tumor gebildet wird.

  • Insulinhypoglykämietest: Durch Verabreichung von Insulin wird eine Hypoglykämie hervorgerufen. Dies ist ein beträchtlicher Stress für den Organismus und wird mit der Ausschüttung von ACTH und Kortisol beantwortet.

Transport und Ausscheidung von Kortisol
TranscortinIm Blut wird Kortisol zu etwa CRH-Test80ACTH:Stimulationstest%MetopirontestDexamethason-Suppressionstest11-<03B2>-Hydroxylase:Metopirontest an ein eigenes Insulinhypoglykämietest:endokrine AchseTransportprotein, das Kortikosteroid-Bindungsglobulin (CBG; Transcortin) und zu 10% an Albumin gebunden.Kortisol:Transcortin Die maximale Transcortin:KortisolKortisolbindungskapazität wird mit den Transportprotein:Transcortinnormalen Spitzen der zirkadianen CBG (Kortikosteroid-Bindungsglobulin)\bKonzentrationsschwankungen erreicht. Höhere Konzentrationen sättigen das Kortikosteroid-Bindungsglobulin Albumin:Kortisolbindungund führen zu einem starken Anstieg des biologisch wirksamen freien Kortisols.
InaktivierungDie Inaktivierung von Kortisol erfolgt durch Glukuronidierung und Ausscheidung mit dem Urin.

Klinik

Entzündungshemmung durch KortisolKortikosteroid-Bindungsglobulin kann durch das Enzym Elastase aus neutrophilen Granulozyten gespalten werden. Dadurch wird im granulozytenreichen entzündeten Gewebe Kortisol sehr effektiv aus seiner Bindung freigesetzt. Es kann so eine zu heftige Entwicklung einer Entzündungsreaktion bremsen.

Kortisolwirkungen
Die Stimuli, die zur Kortisolsynthese und ausschüttung führen, wurden bereits besprochen. Kortisol wirkt zumKortisol:Entzündungshemmung Teil direkt an den Zielorganen, zum Teil übt es indirekte, permissive Wirkungen aus, indem es z.B. anderen Hormonen zu besserer Kortisol:WirkungenWirkung verhilft. In der Summe zielen die Wirkungen des Hormons darauf ab, Stoffwechsel und Organfunktionen an Stresssituationen zu adaptieren. Seine direkten Wirkungen entfaltet Kortisol über nichtgenomische (rascher Wirkungseintritt) und genomische Mechanismen (verzögerter Wirkungseintritt). Nichtgenomische Wirkungen treten unter Vermittlung eines intrazellulären Glukokortikosteroidrezeptors und Kinaseaktivierung ein. Durch diese wird wiederum ein Protein, Annexin 1 (früher: Lipocortin-I), freigesetzt, das dann quasi als Second Messenger auf die Zielzellen wirkt. Die negative Rückkoppelung der ACTH- und CRH-Produktion und Freisetzung, die Inaktivierung von Makrophagen und Neutrophilen, die Hemmung des Arachidonsäurestoffwechsels (Hemmung der Prostaglandin- und Leukotriensynthese) und die Modulation anderer endokriner Funktionen werden durch Annexin 1 vermittelt. Die genomischen Wirkungen werden ebenfalls über intrazelluläre Rezeptoren vermittelt, die vor allem Einfluss auf die Genexpression nehmen.
StoffwechselZu den wichtigsten Aufgaben zählt die Bereitstellung von Energiesubstraten. Kortisol stimuliert die hepatische Glukoneogenese hauptsächlich durch Aktivierung der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase, des Schlüsselenzyms der Glukoneogenese. Es hemmt die Aufnahme von Glukose in die Fett- und Glukoneogenese:KortisolMuskelzellen. Dadurch steigt der Blutzuckerspiegel. Außerdem hemmt Kortisol:GlukoneogeneseKortisol die Lipogenese, sensibilisiert das Fettgewebe für die lipolytische Aktivität von Katecholaminen, Glukagon und GH und bewirkt dadurch einen Anstieg der Plasmakonzentrationen an freien Fettsäuren und Blutzuckerspiegel:KortisolGlyzerol. Die freien Fettsäuren werden der β-Oxidation zugeführt. Das vermehrt gebildete ATP wird bei der Fettsäuren:freieGlukoneogenese benötigt und hemmt zugleich die Glykolyse. Gemeinsam mit der durch die freien Fettsäuren vermittelten Insulinresistenz (Kap. 19.2.8) kommt es dadurch bei lang anhaltender Erhöhung der Glukokortikosteroidspiegel (Cushing-Syndrom) zur Hyperglykämie. Die Substrate für die Glukoneogenese (hauptsächlich Alanin) werden aus dem Abbau von Proteinen gewonnen oder neu synthetisiert (Glutamin). Die Proteolyse betrifft insbesondere die kontraktilen Proteine der Cushing-SyndromSkelettmuskulatur. Kortisol wirkt also katabol, und wenn die Kortisolspiegel längere Zeit erhöht sind, entsteht eine Atrophie der Skelettmuskulatur.

MERKE

Glukokortikosteroide heben den Blutzuckerspiegel. Länger dauernde Erhöhung der Glukokortikosteroidspiegel führen zur Hyperglykämie und diabetischen Stoffwechsellage.

Wird Kortisol als Antwort auf Hypoglykämie (Hunger, Fasten) ausgeschüttet, geht dies mit erniedrigten Insulinspiegeln einher und führt zum Abbau der Fettspeicher (antihypoglykämische Wirkung). Andere Stimuli (Stress, Alkohol) oder exogene Zufuhr von Glukokortikoiden (Medikamente) hingegen führen zur Hyperglykämie und sind von erhöhten Insulinspiegeln begleitet. Glukose wird durch die Insulinwirkung nun Kortisol:antihypoglykämische Wirkungvermehrt in die Adipozyten aufgenommen und zur Triglyzeridsynthese verwendet: Fettspeicher werden aufgebaut.
Blut und ImmunsystemKortisol fördert die Bildung von Thrombozyten und begünstigt die Blutgerinnung. Es stimuliert die Erythropoese, führtAdipozyten:Kortisolwirkungen zu einer Vermehrung der neutrophilen Granulozyten (vermehrte Freisetzung aus dem Thrombozyten:KortisolKnochenmark und Verlängerung ihrer Lebensdauer) undBlutgerinnung:Kortisol hemmt die Bildung von eosinophilen und basophilen Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten. Erythropoese:KortisolDie Bildung von Antikörpern wird unterdrückt. Durch die Stimulation der Apoptose von T-Lymphozyten entwickelt sich eine Lymphopenie. Kortisol unterdrückt somit sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunantwort. Auch die Freisetzung lysosomaler Enzyme und die Bildung einer Reihe von entzündungsfördernden Zytokinen werden blockiert. Besonders wichtig ist die Hemmung der Prostaglandinsynthese. Kortisol bewirkt dies zum Teil direkt (Hemmung der Zyklooxygenase-2-Expression), teils indirekt, indem es die Bildung von Annexin 1 anregt. Annexin 1 hemmt das Enzym Phospholipase A2, wodurch die Bildung von Abkömmlingen der Arachidonsäure (Prostaglandine, Leukotriene, Lipoxine) unterdrückt wird. Phospholipase:A2Außerdem hemmt Annexin 1 die Annexin 1Wanderung von Entzündungszellen ins Gewebe. All diese Eigenschaften verleihen dem Hormon starke immunsuppressive und entzündungshemmende (antiphlogistische) Wirkung.

MERKE

Kortisol unterdrückt sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunantwort. Es hat daher stark immunsuppressive und über die Hemmung der Prostaglandinsynthese auch stark entzündungshemmende Wirkung.

Klinik

Glukokortikoide als MedikamenteSynthetische Glukokortikosteroide (Glukokortikoide) sind wichtige Medikamente, um Entzündungen zu bekämpfen, die Abstoßung transplantierter Gewebe zu verhindern und überschießende Immunreaktionen zu unterdrücken (z.B. Allergien oder Autoimmunerkrankungen).

Bindegewebe und KnochenKortisol fördert Teilung und Funktion von Osteoklasten, hemmt hingegen die Proliferation von Fibroblasten, Chondroblasten und Osteoblasten sowie die Pharmaka:GlukokortikosteroideKollagensynthese dieser Zellen. Bei zu hohen Kortisolspiegeln führt dies zu einer Osteoklasten:KortisolwirkungVerdünnung der Haut, zu Chondroblasten, Kortisolwirkungschlechter Wundheilung und zu Osteoblasten:KortisolwirkungBindegewebsschwäche. Deutlich sichtbar ist dies an der Entwicklung von Striae distensae, Kollagen:Synthese, Kortisolwirkungstreifenförmigen Narben an Bauch und Oberschenkeln. Die Neubildung und der Umbau von Knochen werden unterdrückt, der Wundheilung:schlechte, KortisolwirkungKnochenabbau hingegen gefördert. Da Kortisol auch die enterale Absorption und renale Reabsorption von Kalzium hemmt, führt dies zu gesteigerter Knochenbrüchigkeit (Osteoporose).
MagenKortisol fördert die Sekretion von Salzsäure und hemmt die Bildung schützenden Schleims sowie vasodilatierender Prostaglandine. Es reduziert somit den Schutz gegen die aggressive Salzsäure. Hohe Kortisolspiegel können daher Magengeschwüre (Magen:KortisolwirkungUlcera ventriculi) verursachen.
Herz, Blutgefäße und KreislaufHerz und Gefäße werden von Kortisol für die Wirkungen der Katecholamine sensibilisiert. Da es auch die Ausschüttung der Katecholamine fördert, steigert es indirekt die Herzkraft und erhöht den Blutdruck.
NiereKortisol steigert den renalen Blutfluss und die GFR. Es fördert die Ausscheidung von Phosphat und Kalzium. Durch die schwache mineralokortikosteroide Wirkung des RBF (renaler Blutfluss):KortisolHormons bewirkt es die Blutfluss, renaler:KortisolAusscheidung von K+ und die Retention von Na+ und Wasser (blutdrucksteigernde GFR (glomeruläre Filtrationsrate):KortisolWirkung).

Klinik

Wirkung von LakritzeKortisol bindet mit gleicher Affinität an den Mineralokortikosteroidrezeptor wie Aldosteron. Weil die Konzentration an zirkulierendem Kortisol etwa 100-mal höher ist als die des Aldosterons, müsste es also eigentlich eine starke mineralokortikosteroide Wirkung haben. Dies wird aber normalerweise dadurch verhindert, dass Kortisol in der Niere rasch durch die 11-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in das inaktive Kortison umgewandelt wird. Wird dieses Enzym seinerseits durch den übermäßigen Genuss von Lakritze gehemmt, bindet Kortisol an den Mineralokortikosteroidrezeptor und kann langfristig über die mineralokortikosteroide Wirkung zu Bluthochdruck führen.

AugeKortisol erhöht den intraokulären Druck und kann bei hohen Spiegeln zu Glaukom und Katarakt führen.
ZNSKortisol beeinflusst die Erregbarkeit von LakritzeNeuronen. Es ist wichtig für die Merkfähigkeit und ein entscheidender Faktor für die Stimmungslage.Auge:Kortisol Sowohl erniedrigte als auch erhöhte Spiegel führen zu Depression. Umgekehrt ist bei Depression die Kortisolausschüttung gesteigert. Außerdem steigert es den Appetit. Erhöhte Spiegel können zur Atrophie des Hippocampus führen und unterdrücken den REM-Schlaf.
Wirkung auf andere HormonsystemeGlukokortikosteroide unterdrücken die TRH-induzierte TSH-Freisetzung, hemmen die Konversion von T4 zu T3 und vermindern thyroxinbindendes Globulin. Sie unterdrücken die Sekretion der Gonadotropine und können zu einem Mangel an Sexualhormonen führen. Die Ausschüttung von Parathyrin wird stimuliert und dessen Wirkung am Knochen verstärkt. Auch die Kalzitriolwirkung wird verstärkt. Indem Kortisol die Ausschüttung von atrialem Gonadotropine:Glukokortikosteroidenatriuretischem Peptid (ANP) steigert und jene von ADH hemmt, beeinflusst es die Nierenfunktion.
Fetale EntwicklungSchließlich ist das Hormon wichtig für die fetale Entwicklung von ZNS, Auge, Magen-Darm-Trakt, Haut und Lungen. In der Lunge ist es insbesondere auch für die Bildung des Surfactants verantwortlich.
Hyperkortisolismus, Cushing-Syndrom
Chronisch erhöhte Kortisolspiegel führen zum klinischen Bild des Cushing-Syndroms. Dabei ist zu unterscheiden, ob der Hyperkortisolismus das Ergebnis einer übermäßigen Stimulation durch HyperkortisolismusACTH ist (ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom) oder Cushing-Syndrom\baus einer vermehrten, von der ACTH-Stimulation losgelösten endogenen Kortisolproduktion (ACTH-unabhängiges Cush-ing-Syndrom) resultiert.
Ursache kann eine vermehrte ACTH-Produktion durch ein Adenom der POMC-Zellen der Hypophyse (= Morbus Cushing, zentrales Adenom:HypophyseCushing-Syndrom) oder durch einen außerhalb der Hypophyse gelegenen Tumor (paraneoplastische, Hypophysaenadenom, Cushing-Syndromektope ACTH-Sekretion, häufig durch ein kleinzelliges Bronchialkarzinom) sein, eine gesteigerte hypothalamische CRH-Sekretion, sehr selten auch Morbus:Cushing\bein CRH-produzierender Tumor oder die exogene Zufuhr von ACTH.
Häufigste Ursache ist jedoch eine medikamentöse Zufuhr von Glukokortikoiden. Schließlich kann ein kortisolproduzierender Tumor der NNR vorliegen (adrenales Cushing-Syndrom).Diabetes:mellitusBlutbild:großes

Klinik

Cushing-SyndromDie Symptome des Cushing-Syndroms erklären sich durch die verschiedenen Kortisolwirkungen und ergeben insgesamt ein typisches Erscheinungsbild:

  • Die Stoffwechselwirkungen bedingen Hyperglykämie und Diabetes mellitus (Steroiddiabetes), zentrale Fettdeposition mit Stammfettsucht, „Stiernacken“ und „Vollmondgesicht“ sowie Atrophie und Schwäche der Extremitätenmuskulatur.

  • Ausdruck der Kortisolwirkungen auf die Haut und das Bindegewebe sind livid-rote Striae distensae an Bauch, Oberschenkeln und Achseln. Typisch sind ferner Hautblutungen (Gefäßschwäche) und eine rote Farbe des Gesichts aufgrund von Blutfülle (Plethora). Die Wundheilung ist verzögert.

  • Die Herz-Kreislauf-Wirkungen führen zu Bluthochdruck und Herzinsuffizienz.

  • Die Wirkungen auf den Knochen und Kalziumhaushalt führen zu Knochenschwäche (Osteoporose). Bei Kindern verlangsamt sich das Knochenwachstum.

  • Im Magen können sich Geschwüre entwickeln (Ulcera ventriculi).

  • Die immunsupprimierende Wirkung gibt Anlass zu häufigen Infektionen. Das Blutbild ist verändert (Granulozytose, Thrombozytose, Vermehrung von Erythrozyten, Lymphopenie, Eosinopenie).

  • Ist die ACTH-Produktion gesteigert, werden auch vermehrt Androgene gebildet. Sie führen zu Akne, bei der Frau zu Bartwuchs (Hirsutismus), Menstruationsstörungen (Amenorrhö) und Infertilität.

  • Da sich bei hoher Konzentration von Kortisol auch dessen mineralokortikosteroide Wirkung entfaltet (s.u.), können sich Beinödeme, Hypokaliämie und Alkalose entwickeln.

  • Häufig bestehen psychische Veränderungen, Depression, Müdigkeit, Leistungsabfall und Schlafstörungen.

Hypokortisolismus
NNR-UnterfunktionGrund für einen Mangel an Kortisol und adrenalen Steroiden VollmondgesichtStiernackenHyperglykämie:Cushing-SyndromHirsutismuskannAmenorrhö, Cushing-Syndrom eine Zerstörung der NNR (Hypokaliämie:Cushing-Syndromprimäre NNR-Alkalose:Cushing-SyndromInsuffizienz) sein. Als Ursachen hierfür kommen eine Autoimmunerkrankung (Morbus Addison), Infektionskrankheiten, Blutungen, HypokortisolismusThrombosen, Tumoren oder die operative Entfernung der NNR infrage. Auch Nebennierenrinde:Insuffizienzdas abrupte Beenden Morbus:Addisoneiner Therapie mit Autoimmunerkrankung:NebennierenrindeninsuffizienzGlukokortikoiden kann zur NNR-Unterfunktion führen, wenn die Glukokortikoide zuvor so lange gegeben wurden, dass die NNR ihre Funktion deutlich reduziert oder sich sogar zurückgebildet haben.
EnzymdefekteEnzymdefekte in der Steroidbiosynthese können zur Unterbrechung des Synthesepfades für ein oder mehrere Hormone führen. Produkte, die distal der Blockade liegen, werden vermindert gebildet, proximal gelegene Vorstufen hingegen akkumulieren und können verstärkt ihre eigene Hormonwirkung entfalten oder zur vermehrten Bildung von Androgenen führen. Ist bei derartigen Enzymdefekten die Produktion von Kortisol vermindert, führt dies zur vermehrten Freisetzung von ACTH und folglich zur Hyperplasie der NNR. Dadurch kann zwar gelegentlich die verminderte Kortisolbildung kompensiert werden, gleichzeitig wird jedoch die vermehrte Bildung der Vorläuferhormone und der Androgene weiter angekurbelt. Angeborene Enzymdefekte, die mit verminderter Kortisol- und erhöhter ACTH-Sekretion einhergehen, werden als kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH) oder adrenogenitales Syndrom (AGS) bezeichnet. Am häufigsten findet sich ein Defekt der 21-β-Hydroxylase (CYP21B), seltener der 11-β-Hydroxylase (CYPB11B1; Hyperplasie:kongenitale adrenaleCAH (kongenitale adrenale Hyperplasie) Abb. 19.31).
HypophysenerkrankungSchließlich kann es bei AGS (adrenogenitales Syndrom)Erkrankungen der Hypophyse (sekundäre NNR-Insuffizienz) oder des Syndrom:adrenogenitalesHypothalamus (tertiäre NNR-Insuffizienz) zu verminderter adrenaler Hormonbildung kommen.

Klinik

HypokortisolismusDas klinische Bild lässt sich bei der primären NNR-Insuffizienz durch die ausbleibende Wirkung aller adrenalen Steroide und durch die hohen Spiegel an ACTH erklären:

  • Die fehlende Glukokortikosteroidwirkung erklärt Hypoglykämien, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Körpergewichtsverlust. Die Zahl der Erythrozyten ist vermindert (Anämie).

  • Der Mangel an Mineralokortikosteroiden bewirkt Natriumverlust und Kaliumretention (Hypovolämie, niedriger Blutdruck, Schwindel, Kollaps). Die Hyperkaliämie bedingt eine metabolische Azidose. Ein abrupter Ausfall der NNR-Funktion führt zur lebensbedrohlichen sog. Addison-Krise.

  • Da ACTH die Melanozyten stimulieren kann, kommt es zur Hyperpigmentation der Haut und Mundschleimhaut.

Ist die NNR-Insuffizienz Folge einer verminderten Stimulation durch ACTH (sekundäre NNR-Insuffizienz), erscheint die Haut eher blass und ein Aldosteronmangel ist nicht nachweisbar, da dessen Bildung ja weitgehend ACTH-unabhängig ist.

Beim 21-β-Hydroxylase-Mangel sind wie bei der primären NNR-Insuffizienz zu wenig Kortisol und Aldosteron vorhanden. Zusätzlich werden aber mehr adrenale Androgene gebildet. Dies führt bei Mädchen und Frauen zu einer Vermännlichung (Pseudohermaphroditismus, Virilisierung), Knaben treten vorzeitig in die Pubertät ein (Pseudopubertas praecox), und bei Männern bedingt der Überschuss an Androgenen eine Hodenatrophie. In jedem Fall kann der Mangel an Mineralokortikosteroiden zum bedrohlichen Salzverlust führen.

Beim 11-β-Hydroxylase-Mangel kommt es zusätzlich zu vermehrter Bildung des stark mineralokortikosteroid wirksamen Hormons 11-Desoxycorticosteron, es entwickeln sich zusätzlich Bluthochdruck, Hypokaliämie und metabolische Alkalose.

Mineralokortikosteroide
Regulation der Aldosteronsynthese und sekretion
EinflussfaktorenDie Bildung und Sekretion von Aldosteron in 21-<03B2>-Hydroxylase-Mangelder Zona glomerulosa der NNR wird durch 2 wichtige Stimuli 11-<03B2>-Hydroxylase:Mangelgefördert: Nebennierenrindenhormone:MineralokortikosteroideMineralokortikosteroidedurch das Peptidhormon Angiotensin II (AT-II) und durch Hyperkaliämie. Beide induzieren in derAldosteron:Synthese Zona glomerulosa StAR und P-450aldo und unterliegenAldosteron:Sekretion ihrerseits komplexen Regulationsmechanismen. Die Regulation der Angiotensin II:AldosteronsyntheseAldosteronsynthese und sekretion ist somit weitgehend unabhängig von hypothalamisch-hypophysärer Kontrolle.
ACTH kann Hyperkaliämie:Aldosteronsynthesezwar eine kurz dauernde Aldosteronsekretion bewirken, scheint aber als physiologischer Stimulus nur eine untergeordnete Rolle zu spielen. Einfluss auf die Aldosteronbildung haben außerdem:
  • stimulierend: Adrenalin und Noradrenalin, ADH, MSH, β-Endorphin und Serotonin

  • hemmend: ANP, Dopamin und Somatostatin

11-DesoxycorticosteronNeben Aldosteron ist auch 11-Desoxycorticosteron (DOC) mineralokortikosteroid wirksam. Da es in der Zona fasciculata und Zona reticularis gebildet wird, ist es ACTH-abhängig. Obwohl die Plasmaspiegel beider Hormone etwa gleich sind, ist physiologischerweise Aldosteron das dominante 11-DesoxycorticosteronMineralokortikosteroid, da DOC sehr fest und fast vollständig an Kortikosteroid-Bindungsglobulin (CBG) gebunden wird und kaum in freier, biologisch aktiver Form zirkuliert. Aldosteron wird hingegen nur sehr lose und zu einem geringen Teil an CBG und Albumin gebunden. Die Konzentration an frei zirkulierendem Aldosteron ist daher wesentlich höher als die von DOC.
Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemÜber das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (Abb. 19.33) ist Aldosteron ganz wesentlich an der Regulation des Blutvolumens und des Blutdrucks beteiligt (s.a. Kap. 11.3.3Aldosteron:Renin-Angiotensin-Aldosteron-System; Kap. 11.7; Kap. 13.3 und Kap. 13.4Kap. 13.3Kap. 13.4).
Renin wird in den Renin-Angiotensin-Aldosteron-System:Aldosteronjuxtaglomerulären Zellen der Niere durch proteolytische Spaltung aus Prorenin gebildet (Kap. 11.3.3). Stimuli für die Reninausschüttung sind:
  • Erniedrigter Perfusionsdruck in den Nierengefäßen: Sinkt das zirkulierende Blutvolumen, werden auch der Renin:Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemzentralvenöse Druck, die Ventrikelfüllung und das Schlagvolumen reduziert. Folglich sind auch Herzminutenvolumen und Blutdruck erniedrigt, und die Nieren werden Renin:Freisetzungweniger stark durchblutet. Die Verminderung des zirkulierenden Blutvolumens aktiviert den Sympathikus, der zwar durch Vasokonstriktion und seine Wirkungen am Herzen den systemischen Blutdruck und das Herzminutenvolumen wieder zu heben vermag, jedoch die Nierendurchblutung weiter einschränkt. Dies wird durch die niereneigenen Sensoren registriert und führt zur Reninfreisetzung.

  • Erniedrigtes luminales NaCl-Angebot an der Macula densa: Dieses wird wesentlich von der GFR mitbestimmt und ist somit eine Funktion der Nierendurchblutung.

  • NaCl-Mangel (z.B. diätetische Kochsalzrestriktion): Er führt zur Abnahme des Blutvolumens und ist ebenfalls Stimulus für die Reninausschüttung.

  • β1-adrenerge Rezeptoren: Die Aktivierung dieser Rezeptoren stimuliert die Reninfreisetzung direkt.

  • ANP: Bei erniedrigtem Füllungsdruck der Vorhöfe wird weniger ANP freigesetzt. Diese Verminderung stimuliert wiederum die Freisetzung von Renin.

  • AT-II: Ist der AT-II-Spiegel vermindert, stimuliert dies die Reninfreisetzung. Das dann wieder erhöhte AT-II hemmt die weitere Reninfreisetzung im Sinne einer negativen Rückkoppelung.

  • Lokale Faktoren: Prostaglandin E2 und I2 (Prostazyklin), NO, Adrenomedullin, Endothelin, Platelet Activating Factor und Calcitonin Gene Related Peptide.

MERKE

Eine Abnahme der NierendurchblutungDurchblutung:NiereNiere:Durchblutung ist wichtigster Stimulus für die Reninausschüttung.

Die Proteinase Renin spaltet das von der Leber und dem Fettgewebe gebildete und ins Blut sezernierte Glykoprotein Angiotensinogen in das Decapeptid Angiotensin I. Durch Abspaltung zweier weiterer Aminosäuren entsteht das biologisch aktive Octapeptid Angiotensin II (AT-II). Dieser Schritt wird durch das Angiotensin-Renin:WirkungenConverting-Enzym (ACE), welches hauptsächlich aus den Endothelzellen der Lungengefäße und den Epithelzellen der proximalen Nierentubuli stammt, katalysiert.
AT-II-WirkungenAngiotensin II:EntstehungNeben seiner stimulierenden Wirkung auf die Aldosteronsynthese und sekretion wirkt AT-II stark vasokonstriktorisch, löst Angiotensin-Converting-EnzymDurst und Salzhunger aus und stimuliert die ADH-Sekretion. Durch diese Wirkungen hebt es direkt und indirekt den Blutdruck an. Die Wirkungen von AT-II an der Zona Angiotensin II:Wirkungen\bglomerulosa der NNR und an den glatten Muskelzellen der Gefäße werden über spezifische AT-II-Typ-1(AT1)-Rezeptoren vermittelt.

Klinik

Plasmaspiegel von AldosteronDie Abhängigkeit des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems vom Volumenstatus des Kreislaufsystems erklärt, warum die Plasmaspiegel von Aldosteron von der Körperlage abhängig sind: Niedrigere Spiegel herrschen im Liegen, höhere in aufrechter Position vor.

MERKE

Die Reninfreisetzung wird durch eine Abnahme der Nierendurchblutung, erniedrigtes NaCl-Angebot an der Macula densa, Katecholamine (β1-Rezeptoren), erniedrigte AT-II-Spiegel und erniedrigte ANP-Spiegel und lokale Faktoren stimuliert.

Lokale Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemeNeben dem „peripheren“ systemischen gibt es in verschiedenen Geweben noch weitere, lokal wirksame Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systeme:
  • Im Gehirn werden über AT1-Aldosteron:PlasmaspiegelRezeptoren die klassischen Angiotensinwirkungen vermittelt (Steigerung des Blutdrucks, Auslösen von Durst und Salzhunger, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System:lokal wirksamesFreisetzung von ADH). Neben AT-II wirken hier jedoch noch weitere Peptide, die durch SpaltungGehirn:Angiotensin von Angiotensin gebildet werden. AT-II wird im Gehirn in Angiotensin II:GehirnAT-III und AT-IV gespalten. Alternative Spaltprodukte sind AT-II(1–7) und AT-II(2–7). Diese Peptide können nicht nur im Gehirn, sondern auch im Plasma und in verschiedenen Organen wie Niere, NNR, Ovar und Uterus nachgewiesen werden. Sie wirken über spezifische AT-II-Typ-2(AT2)- und Typ-4(AT4)-Rezeptoren. Da im Gehirn AT-II rasch zu AT-III umgewandelt wird, geht man heute davon aus, dass letzteres die biologischen Wirkungen vermittelt. AT2-Rezeptoren scheinen an der Steuerung des Gefäßwachstums und der Durchblutung beteiligt zu sein. AT4-Rezeptoren vermitteln neueren Erkenntnissen zufolge wichtige Funktionen für Lernen und Angiotensin IIIGedächtnis, Neuriten- und Gefäßwachstum und Durchblutungsregulation.

  • Auch Herz, Pankreas und Fettgewebe verfügen über ein eigenes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und sind zur lokalen Synthese von AT-II befähigt. InLernen:Angiotensin Myokardzellen und Gefäßen wird sogar lokal Aldosteron gebildet. BeideGedächtnis:Angiotensin Hormone spielen wahrscheinlich eine Rolle für das Wachstum und die Apoptose von Herzmuskelzellen und sind an der Entwicklung von Herzhypertrophie und dem Gewebeumbau nach Herzinfarkt oder bei Herzinsuffizienz (Cardiac Remodeling) beteiligt.

Klinik

MedikamenteDie Bildung von AT-II kann durch Hemmstoffe des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer, z.B. Enalapril, Captopril) unterdrückt werden. Durch spezifische Blocker von AT1-Rezeptoren (z.B. Losartan) kann man die peripheren Wirkungen von AT-II hemmen. Die Wirkung von Aldosteron (s.u.) kann man durch Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton) hemmen. Diese Substanzen sind wichtige Medikamente zur Therapie von bestimmten Erkrankungen, die mit einer überschießenden Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems einhergehen.

Aldosteronwirkungen
ZielgewebeAldosteron vermittelt seine Wirkungen durch Bindung an den Mineralokortikosteroidrezeptor. Die Herzhypertrophie:Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemHauptwirkungen von Aldosteron zielen Angiotensin-Converting-Enzym:Medikamenteauf eine ACE-HemmerEinsparung von Natrium ab. Dementsprechend wirkt es an all jenen Epithelien, über die Na+-Ionen verloren gehen können: Nierentubuli, Kolon, Aldosteron:Wirkungen\bSchweißdrüsen, Speicheldrüsen, Bronchialschleimhaut und Milchgangsepithelien. Aldosteron ist somit eines der wichtigsten Hormone zur Regulation des Elektrolythaushalts. Da der Wasserhaushalt eng an den Elektrolythaushalt gebunden ist, reguliert Aldosteron, wie oben beschrieben, maßgeblich die Volumenhomöostase des Körpers und den Blutdruck.

MERKE

Aldosteron bewirkt, dass mehr Na+-Ionen resorbiert und gleichzeitig mehr K+-, Mg2+- und H+-Ionen sezerniert werden. Die wichtigsten Zielgewebe für Aldosteron sind der distale Tubulussystem:AldosteronwirkungenTubulus und die kortikalen Sammelrohr:AldosteronwirkungenSammelrohre der Niere.

Zelluläre MechanismenDie Elektrolythaushalt:Aldosteronwirkungeninitiale Antwort der Zellen auf Aldosteron besteht in einer Erhöhung der intrazellulären Wasserhaushalt:AldosteronwirkungenKalziumkonzentration und einer intrazellulären Alkalose. Diese Antwort ist nichtgenomischKalziumkonzentration:intrazelluläre und eine Voraussetzung für die folgenden genomischen Reaktionen.
Wirkung:nichtgenomischeAldosteron stimuliert die Neusynthese und die Aktivität der luminalen NatriumkanäleWirkung:genomische (ENaC) sowie der basolateralen Na+/K+-Natriumkanal:epithelialerATPase. In den Schaltzellen der Sammelrohre fördert Aldosteron die Bildung von H+-ATPasen und Cl/HCO3-Austauschern. Es unterstützt an den Sammelrohren auch die Wirkung von ADH, indem es die Expression der ADH-regulierten ENaC (epithelialer Natriumkanal):AldosteronwirkungenAdenylatcyclase und somit indirekt die Wasserrückresorption fördert. Gemeinsam mit ATP-sensitiven Kaliumkanälen, die in der luminalen Membran lokalisiert sind, wirken diese Transporter an der Na+-Resorption zusammen: Der Einstrom von Na+ aus dem Tubuluslumen in die Hauptzellen bewirkt eine Depolarisation des luminalen, nicht jedoch des Natrium:Resorptionbasolateralen Membranpotenzials. Dadurch entsteht ein lumennegatives transepitheliales Potenzial, das zur treibenden Kraft für den Ausstrom von K+-Ionen aus den Zellen in das Tubuluslumen wird. Da die Kaliumkanäle durch intrazelluläres ATP blockiert werden, ist dies nur möglich, wenn gleichzeitig ATP verbraucht wird. Dafür sorgen die basolateralen Na+/K+-ATPasen, die das eingeströmte Na+ wieder aus der Zelle befördern müssen. Folglich steigt der intrazelluläre ATP-Verbrauch, die Kaliumkanäle öffnen sich, und die über die Na+/K+-ATPase in die Zelle gelangten K+-Ionen werden ins Tubuluslumen sezerniert. Die K+-Sekretion wird auch durch eine intrazelluläre Alkalose begünstigt, die infolge einer Aktivierung des luminalen Na+/H+-Austauschers entsteht und ebenfalls das Öffnen der Kaliumkanäle bewirkt (Kap. 13.4.2). Das negative transepitheliale Potenzial begünstigt auch die Resorption von Cl-Ionen und die Sekretion von H+-Ionen durch die H+-ATPasen sowie die Resorption von HCO3-IonenProtonen:Sekretion durch den Cl/HCO3-Austauscher der Typ-A-Schaltzellen. Das Zusammenspiel dieser Ionentransportmechanismen erklärt, warum Aldosteron nicht nur die Na+-Resorption, sondern auch die K+- und H+-Ionen-Ausscheidung fördert.
Aldosteron-EscapeBleibt der AldosteronspiegelBikarbonatresorption:Aldosteronwirkungen jedoch über längere Zeit erhöht (Hyperaldosteronismus), nimmt die Na+-Ausscheidung wieder zu (Aldosteron-Escape). Die gesteigerte Ausscheidung von K+- und H+-Ionen bleibt hingegen erhalten. Bei einigen Aldosteron-EscapeErkrankungen, die mit erhöhten Aldosteronspiegeln einhergehen, wie Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose, bleibt der Aldosteron-Hyperaldosteronismus:Aldosteron-EscapeEscape jedoch aus, was die Wasserretention und schließlich die Bildung von Ödemen begünstigt. An den extrarenalen Na+-transportierenden Epithelien wirkt Aldosteron über Herzinsuffizienz:Aldosteron-Escapeähnliche Mechanismen, jedoch bleibt auch hier der Leberzirrhose:Aldosteron-EscapeAldosteron-Escape aus.
Weitere WirkungenAm Herzen kann Aldosteron einen positiv inotropen Effekt entfalten. An Bindegewebszellen können anhaltend hohe Ödeme:Aldosteron-EscapeAldosteronspiegel die Bildung von Kollagen stimulieren und sind an der Fibrosierung des Myokards, der Nieren und des perivaskulären Gewebes beteiligt. Außerdem führen sie zu einer Störung des autonomen Nervensystems mit sympathischer Aktivierung und parasympathischer Hemmung. Aldosteron stimuliert zudem auch den Na+-Einstrom in Gefäßmuskelzellen und fördert so indirekt die Wirkung von Vasokonstriktoren.
Hyperaldosteronismus
UrsachenUrsache ist eine überschießende Produktion des Hormons, die beim primären Hyperaldosteronismus meist in einer bilateralen Hyperplasie der NNR oder in einem aldosteronproduzierenden Adenom der NNR (Conn-Syndrom) liegt. Aufgrund der Hyperaldosteronismus\bRückkoppelung ist in diesen Fällen die Plasmakonzentration von Renin supprimiert. Beim sekundären Hyperaldosteronismus:primärerHyperaldosteronismus ist die Ursache eine übermäßige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch erhöhte Reninspiegel.
Andere Adenom:NebennierenrindeUrsachen sind Erbrechen, Durchfall oder Missbrauch von Abführmitteln (Hypovolämie), ein Hyperaldosteronismus:sekundärerreninproduzierender Tumor, Störungen des tubulären Ionentransports oder Einnahme von Diuretika.
Pseudohyperaldosteronismus: Bei Defekt Renin-Angiotensin-Aldosteron-System:Hyperaldosteronismusoder Hemmung der 11-β-Hydroxysteroiddehydrogenase (genetisch oder durch Lakritze) kann Kortisol an den Mineralokortikosteroidrezeptor binden und zum klinischen Bild des Hyperaldosteronismus Pseudohyperaldosteronismusführen.
ReninaktivierungDie Reninproduktion ist insbesondere bei Nierenerkrankungen gesteigert, bei denen die 11-<03B2>-Hydroxysteroiddehydrogenase, HyperaldosteronismusNierendurchblutung beeinträchtigt ist (z.B. Nierenarterienstenose, chronische Nierenerkrankungen). Sie sind durch Bluthochdruck gekennzeichnet. Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des zirkulierenden Blutvolumens einhergehen, führen ebenfalls zur erhöhten Reninproduktion, jedoch ist der Blutdruck dabei normal oder erniedrigt. Dazu gehören Herzinsuffizienz, Nierenerkrankungen mit hohem Proteinverlust (nephrotisches Syndrom) oder Lebererkrankungen mit eingeschränkter Proteinsynthese (Leberzirrhose).
HypovolämieDie Hypovolämie kommt bei diesen Erkrankungen hauptsächlich durch die Flüssigkeitsverlagerung in den Extravasalraum mit Ausbildung von Ödemen zustande. In diesen Fällen kann sich ein Circulus vitiosus entwickeln: Durch den Hyperaldosteronismus werden vermehrt Na+ und Volumen retiniertHypovolämie:Hyperaldosteronismus, wobei sich das vermehrte Volumen aufgrund der Organerkrankung wiederum hauptsächlich in Form von Ödemen im Interstitium (z.B. Beinödeme), in der Bauchhöhle („Bauchwassersucht“, Aszites) oder dem Pleuraraum (Pleuraerguss) ansammelt. Die Auffüllung des Intravasalraums ist somit frustran, der Mangel an zirkulierendem Blutvolumen bleibt bestehen oder verschlechtert sich sogar, und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System bleibt aktiviert.

Klinik

HyperaldosteronismusDas klinische Bild des Hyperaldosteronismus ist gekennzeichnet durch Bluthochdruck (Hypervolämie infolge der Na+-Retention), Hypokaliämie (infolge der vermehrten K+-Ausscheidung) und metabolische Alkalose (infolge der Hypokaliämie). Die Na+-Konzentration im Plasma muss aufgrund des Aldosteron-Escapes nicht zwangsläufig erhöht sein. Der Bluthochdruck wird in den Fällen fehlen, in denen die Hypovolämie Auslöser des Hyperaldosteronismus ist, z.B. bei Herzinsuffizienz. Bei einer Verengung der Aorta oberhalb des Abgangs der Aa. renales (Aortenstenose) wird sich eine arterielle Hypertonie nur in der oberen Körperhälfte entwickeln, während in der unteren Körperhälfte normale oder erniedrigte Blutdruckwerte messbar sind.

Hypokaliämie und metabolische Alkalose bedingen ein vielfältiges klinisches Bild, das vor allem durch Störungen der neuromuskulären Erregbarkeit gekennzeichnet ist.

Hypoaldosteronismus
Alkalose:metabolischeUrsache kann eine primäre NNR-Insuffizienz sein (Morbus Addison), selten auch ein Enzymdefekt in der Hypertonie:HyperaldosteronismusSteroidbiosynthese (Hypokaliämie:HyperaldosteronismusMangel an StAR, 21-β-Hydroxylase oder Aldosteronsynthase). Beim Morbus:AddisonPseudohypoaldosteronismus liegt ein Hypoaldosteronismusgenetischer Defekt der aldosteronempfindlichen Natriumkanäle (ENaC) im Sammelrohr vor. Ein Natriumkanal:epithelialerhyporeninämischer Hypoaldosteronismus liegt vor, wenn die Reninbildung bei bestimmten Tubulusdefekten (z.B. bei PseudohypoaldosteronismusDiabetes mellitus) eingeschränkt ist.

Klinik

HypoaldosteronismusDas klinische Bild ist geprägt durch Hyperkaliämie (infolge verminderter Sekretion im distalen Tubulus), metabolische Azidose (infolge der Hyperkaliämie) und arterielle Hypotonie (Folge der Hypovolämie), bei gleichzeitigem Kortisolmangel auch durch verminderte Bildung von Adrenalin und geringere Ansprechbarkeit der Blutgefäße auf Katecholamine und AT-II.

Natriuretische Peptide

Azidose:metabolischeZu den natriuretischen Peptiden (NP) zählen das A-Typ-ENaC (epithelialer Natriumkanal):Pseudohypoaldosteronismusnatriuretische Peptid (atriales natriuretisches Peptid, ANP), das B-Typ-natriuretische Peptid (brain-type natriuretisches Peptid, BNP), das C-Typ-natriuretische Peptid (CNP), das D-Typ-natriuretische Peptid (DNP, Dendroaspis natriuretisches Peptid) und Peptid, natriuretischesUrodilatin.
  • ANP wird durch Dehnung der Herzvorhöfe bei Hypervolämie ausgeschüttet. Seine Hauptwirkung besteht in der Förderung der renalen Natriumausscheidung.

  • BNP wird hauptsächlich in den Ventrikeln des Herzens und im Gehirn gebildet. Es wirkt ähnlich wie ANP.

  • CNP ist ein Neurotransmitter im ZNS. ANP (atriales natriuretisches Peptid)Es wird auch von Endothelzellen gebildet und wirkt als parakriner Faktor.

  • DNP BNP (brain-type natriuretisches Peptid)ist im Myokard und Plasma nachweisbarVentrikel:natriuretische Peptide. Seine physiologische Rolle ist noch weitgehend unklar.

  • Urodilatin wird in der Niere aus proANP gebildetC-Typ-natriuretisches Peptid und wirkt parakrin an den luminalen Tubulusmembranen. Seine Wirkungen DNP (Dendroaspis natriuretisches Peptid)entsprechen denen des ANP.

Struktur und Synthese
ANP und BNP sind strukturverwandte Peptidhormone, die aus aus 28 bzw. 32 Aminosäuren bestehen und aus Vorläuferhormonen (pro-ANP und pro-BNP)Dendroaspis natriuretisches PeptidUrodilatin gebildet werden. Hauptquelle sind die Myozyten der Vorhöfe des Herzens, v.a. des rechten Atriums (ANP) und der Ventrikel (BNP). Der Stimulus für die ANP-Ausschüttung ist eine Dehnung der Herzmuskelzellen der Vorhöfe, insbesondere bei gesteigertem zentralvenösem Druck, wie dies bei Hypervolämie der Fall ist. BNP wird vom Herzen ebenfalls bei Hypervolämie und erhöhtem kardialem Füllungsdruck (Herzinsuffizienz) ausgeschüttet. Glukokortikosteroide, T3 und T4, ADH, Angiotensin II und Adrenalin steigern die Synthese und/oder Ausschüttung von ANP.
Wirkungen von ANP und BNP
RezeptorenDie natriuretischen Peptide (NP) binden an GC-Membranrezeptoren. ANP, BNP und Urodilatin binden an den Typ-A-natriuretisches-Peptid-Rezeptor (NPR-A), CNP bindet an NPR-B. Sie ANP (atriales natriuretisches Peptid):Wirkungen\baktivieren die BNP (brain-type natriuretisches Peptid):WirkungenGuanylatcyclase. NPR-C bindet alle NPs und entfernt diese aus der Zirkulation durch rezeptorvermittelte Internalisation und Peptid, natriuretisches:Rezeptorenintrazellulären Abbau.
Natriurese, DiureseANP und BNP wirken einer Retention von NaCl entgegen, indem sie in der Niere durch Dilatation der Vasa afferentia die Durchblutung und die GFR steigern und in den Sammelrohren die Natriumresorption hemmen. Die Hemmung der Natriumresorption in der Niere durch ANP wird durch Urodilatin vermittelt. Des Weiteren hemmen ANP und Diurese:ANPBNP die Freisetzung von Renin, Aldosteron, ADH und ACTH. Dadurch wirken sie natriuretisch und diuretisch und sind somit Gegenspieler des AT-II.
BlutdrucksenkungAn den Gefäßen bewirken ANP und BNP eine Vasodilatation und steigern die Kapillarpermeabilität, was eine gesteigerte Flüssigkeitsfiltration und einen verzögerten lymphatischen Rückfluss filtrierter Flüssigkeit zur Folge hat. Außerdem wird der Barorezeptorenreflex unterdrückt. Durch die Summe all dieser Effekte Blutdruckabfall:ANPwird der Blutdruck gesenkt.

Klinik

ANP und BNP bei HerzinsuffizienzBei Herzinsuffizienz ist das Herzminutenvolumen herabgesetzt, was den Sympathikus aktiviert. Die dadurch verursachte renale Vasokonstriktion führt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System letztlich zur Hypervolämie. Dadurch wird mehr ANP und BNP ausgeschüttet, die der Hypervolämie entgegensteuern. Erhöhte Spiegel an ANP und BNP, des Vorläuferhormons pro-BNP bzw. des N-teminalen Endes des BNP Vorläufers (NT-pro-BNP) sind sehr sensitive Indikatoren und Prognosemarker einer Herzinsuffizienz.

Adrenomedullin (AM)
Struktur und Synthese
Adrenomedullin ist ein Peptidhormon, das aus 52 Aminosäuren besteht. Es wird im Nebennierenmark gebildet. Es findet sich auch Herzinsuffizienz:ANPin Herz, Lunge, Darm, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System:HerzinsuffizienzNiere, ZNS, sowie in den glatten Muskelzellen und Endothelzellen der Gefäße. Es wirkt als zirkulierendes Hormon Adrenomedullinwie auch als para- und autokriner Faktor.
Wirkungen
Es wirkt in der Niere direkt Peptidhormone:Adrenomedullinnatriuretisch und hemmt zudem die Aldosteronsekretion in der NNR. Außerdem unterdrückt es die ADH- und ACTH-Sekretion. Es wirkt stark vasodilatatorisch, bronchodilatatorisch, natriuretisch und am Herzen positiv inotrop und chronotrop. Insgesamt senkt Adrenomedullin den totalen peripheren Widerstand und das Plasmavolumen. Das Hormon dürfte somit eine Rolle bei der Regulation des Blutdrucks spielen. Erhöhte Plasmaspiegel finden sich bei Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Sepsis.

Hormone der Bauchspeicheldrüse und Blutzuckerregulation

Den Pankreashormonen kommt entscheidende Bedeutung in der Regulation des Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsels zu. Die Aufgabe von Insulin besteht in der Speicherung der energiereichen Substrate. EsPankreas:Hormone ist das einzige Hormon, das den Blutzucker Bauchspeicheldrüse:Hormoneeffektiv senken kann. Glukagon bewirkt hingegen die Mobilisierung der Hormone:Pankreasenergiereichen Substrate und erhöht den Blutzuckerspiegel. Beide Hormone sind komplexen Regulationsmechanismen durch Stoffwechselparameter und modulierenden Einflüssen anderer Hormone unterworfen.
Architektur der Langerhans-Insel
Zelltypen der Langerhans-InselnDas menschliche Pankreas beherbergt etwa eine Million Langerhans-Inseln, die aus 4 Zelltypen aufgebaut sind. Zentral finden sich hauptsächlich die insulinproduzierenden β-Langerhans-InselnZellen. Sie werden von einem Randsaum aus α-, δ- und PP-Zellen umgeben.
ZellproduktePankreas:Langerhans-InselnHauptprodukt der β-Zellen ist Insulin, der α-Zellen Glukagon, der δ-Bauchspeicheldrüse:Langerhans-InselnZellen Somatostatin und der PP-Zellen (auch als F-Zellen bezeichnet) pankreatisches Polypeptid (Tab. 19.3). Daneben sezernieren α-Zellen Proglukagon, GLP-1 und GLP-2. β-Zellen schütten zusätzlich Proinsulin, C-Peptid, Amylin, GABA, PTHrP und TRH aus. Pankreatisches Polypeptid besteht aus 36 Aminosäuren, hemmt die Bikarbonat- und Enzymsekretion des exokrinen Pankreas F-Zelleund führt zur Erschlaffung der Gallenblase. Somatostatin (wie auch sein klinisch verwendetes Analog Octreotid) hemmt die Insulinausschüttung, seine physiologische Wirksamkeit ist jedoch aufgrund der peripheren Lage der δ-Zellen fraglich.

MERKE

α-Zellen sezernieren Glukagon, β-Zellen Insulin, δ-Zellen Somatostatin und PP-Zellen pankreatisches Polypeptid.

Blutversorgung und InnervationDie Inseln sind stark vaskularisiert. Das Blut strömt zentrifugal, ausgehend von einer zentralen Arteriole, durch ein dichtes kapillares Netzwerk zur Peripherie, wodurch das in den β-Zellen gebildete Insulin in hoher Konzentration parakrin auf die α-, β-, δ- und PP-Zellen wirken kann (Hemmung der Glukagonausschüttung durch Insulin und GABA). Die Inseln sind durch sympathische und parasympathische Nerven innerviert.
Insulin
Struktur und Synthese
StrukturInsulin ist ein Proteinhormon. Es besteht aus 51 Aminosäuren und ist in 2 Peptidketten, der A-Kette (21 Aminosäuren) und B-Kette (30 Aminosäuren), angeordnet, die über 2 Disulfidbrücken aneinandergekoppelt sind.
SyntheseInsulin entsteht durch proteolytische Spaltung Insulinaus den Vorstufen Prä-Proinsulin (Abspaltung von 23 Insulin:StrukturAminosäuren im endoplasmatischen Retikulum) und Proinsulin, welches in Granula des Golgi-Apparats gespeichert wird. Aus dem Proinsulin entsteht durch Herausschneiden des sog. C-Peptids (31 Aminosäuren) das reife Hormon. Insulin und C-Peptid werden gemeinsam in äquimolaren Mengen durch Exozytose Prä-Proinsulinfreigesetzt.
C-PeptidDem C-Peptid, das für die Bildung der Disulfidbrücken notwendig ist, wurde lange Zeit keine eigene physiologische Funktion zugeschrieben. Mittlerweile konnten jedoch biologische Funktionen beschrieben werden. Möglicherweise aktiviert es die Na+/K+-ATPase und spielt eine Rolle bei der Regulation der Durchblutung und der Nierenfunktion. Da C-Peptiddas C-Peptid eine längere Halbwertszeit als Insulin hat und mit diesem zeitgleich und in gleicher Quantität freigesetzt wird, eignet es sich klinisch als Marker für die Insulinsekretion.
Regulation der Insulinsekretion
Basale SekretionDie basale Sekretion von Insulin aus den β-Zellen erfolgt in Pulsen, wobei einem langsamen Grundrhythmus (etwa 1,5–3 h) oszillatorische Insulinfreisetzungen im Abstand von etwa Insulin:Sekretion10–20 Minuten aufgelagert sind.
Bedarfsgerechte SekretionRegulation:InsulinsekretionDie Plasmakonzentrationen von Glukose und Aminosäuren, in geringerem Maße auchInsulin:basale Sekretion von Triglyzeriden und freien Fettsäuren steuern die bedarfsgerechte metabolische Insulinsekretion. Insulin wird dabei in 3 Phasen Blutzuckerspiegel:Insulinsekretionausgeschüttet:
  • Innerhalb von 10 Minuten kommt es zu Glukose:InsulinsekretionFettsäuren:freieeinem schnellen, Aminosäuren:Insulinsekretionaber vorübergehenden Anstieg der Hormonausschüttung. Dabei werden vorgefertigte und schnell verfügbare insulinhaltige Granula in den β-Zellen entleert.

  • Der zweite, langsamere Anstieg der Hormonausschüttung hält länger an; dabei wird Insulin de novo synthetisiert.

  • Bleibt die Blutzuckerkonzentration anhaltend erhöht, nimmt die Insulinfreisetzung nach etwa 3–4 Stunden allmählich ab (Desensibilisierungsphase).

MERKE

Der wichtigste Stimulus für die bedarfsgerechte Steuerung der Insulinsekretion ist ein Anstieg der Blutglukosekonzentration.

Die initiale biphasische Sekretion spiegelt sich auch im Verlauf der Plasmainsulinkonzentration wider, während die Insulinantwort im Interstitium einem monophasischen Verlauf folgt. Dies wird durch die langsame Diffusion von Insulin durch die endothelialen Barrieren bedingt.
Zelluläre MechanismenAusgelöst wird die Insulinsekretion, indem die intrazelluläre Kalziumkonzentration in den β-Zellen steigt. Dieser Anstieg kommt folgendermaßen zustande (Kalziumkonzentration:intrazelluläre Abb. 19.34): Steigt das Glukoseangebot, nehmen die β-Zellen die Glukose durch den Glukosetransporter GLUT2 auf und führen sie der Glykolyse zu; dies stimuliert die Synthese von ATP. ATP bindet an ATP-sensitive Kaliumkanäle (Kir 6.2 bzw<03B2>-Zelle:Insulinsekretion. seine Untereinheiten) und führt dazu, dass sich die Kaliumkanäle schließen. Dadurch depolarisiert das Zellmembranpotenzial, und die spannungsabhängigen Kalziumkanäle werden geöffnet. Glukosetransporter:GLUT2Durch den Einstrom extrazellulären Kalziums wird die Exozytose der insulinhaltigen Granula erzwungen.Nervensystem:vegetatives

Klinik

SulfonylharnstoffeDie Untereinheiten der Kaliumkanäle können auch Sulfonylharnstoffe binden und tragen deshalb die Bezeichnung SUR (Sulfonyl-Urea-Rezeptor). Sulfonylharnstoffe erzwingen ebenso wie ATP das Schließen der Kaliumkanäle und lösen damit eine Insulinsekretion aus. Aufgrund dieser Eigenschaft sind Sulfonylharnstoffe wichtige Pharmaka in der Behandlung des Diabetes mellitus. Das Protein α-Endosulfin ist möglicherweise ein endogener Ligand für das SUR-Protein.

Die Insulinsekretion wird sowohl durch das autonome Nervensystem als auch durch eine Reihe von humoralen Faktoren kontrolliert und moduliert. Sie kann sowohl verstärkt als auch abgeschwächt werden. Die verstärkenden Faktoren führen nicht von sich aus zu einer Insulinfreisetzung, sondern entfalten ihre stimulierende Wirkung indirekt über eine Sensibilisierung der β-Zellen für den Einfluss von Glukose. Sie sind nur bei normalen oder erhöhten Glukosespiegeln wirksam.

  • Unter Ruhebedingungen wirkt der Sympathikus über β2-Rezeptoren (Adrenalin) stimulierend.

  • Bei Nahrungsaufnahme verstärken der Parasympathikus (über den N. vagus und Acetylcholin, M3-Rezeptoren) und eine Reihe gastrointestinaler Hormone (Inkretine) die Insulinsekretion.

Zu den Inkretinen zählen Gastrin, CCK, GIP, GLP-1, VIP und Sekretin. Ihrem Effekt ist zuzuschreiben, dass bei oraler Zufuhr von Kohlenhydraten die Insulinantwort bereits einsetzt, bevor die Nahrungsbestandteile enteral resorbiert sind, was dann auch erklärt, warum die Insulinantwort bei enteraler Glukoseaufnahme deutlich stärker ausfällt als bei vergleichbarer intravenöser Glukosezufuhr. Der wirksamste dieser potenzierenden Faktoren ist GLP-1, das in den L-Zellen des Dünndarms als Antwort auf ein luminales Glukoseangebot gebildet wird. Außerdem stimulieren GH und Glukagon sowie das in einigen POMC-Zellen gebildete Hormon CLIP die Insulinausschüttung. Schließlich wirkt Insulin autokrin auf die β-Zellen. Fehlen diesen die Insulinrezeptoren, ist die schnelle Insulinfreisetzung auf akute Glukosebelastung gestört.

Eine Hemmung der Insulinsekretion bewirken Leptin, der Sympathikus über α2-Rezeptoren (Noradrenalin, Stress) und den Kotransmitter Galanin sowie das in den benachbarten δ-Zellen gebildete Somatostatin. Freie Fettsäuren können kurzfristig die Insulinsekretion stimulieren, hohe Spiegel an freien Fettsäuren und Tumornekrosefaktor α (TNFα) sowie hohe Kortisolspiegel hingegen hemmen die β-Zell-Funktion.

Transport und Abbau von Insulin
Insulin zirkuliert ungebunden im Plasma. Seine Halbwertszeit beträgt 3–5 Minuten. Es wird in allen Fettsäuren:freieSympathikus:InsulinsekretionSUR (Sulfonyl-Urea-Rezeptor)SulfonylharnstoffeParasympathikus:InsulinsekretionInsulinsekretion, Hemmung<03B2>2-Rezeptor:Insulinsekretion<03B1>-Endosulfininsulinsensitiven Geweben abgebaut, indem es durch Endozytose aufgenommen und durch Insulinasen Tumornekrosefaktor (<03B1>):Insulinsekretiondegradiert wird.
Insulinwirkungen
Rezeptor und SignaltransduktionInsulin wirkt an den Zielzellen über einen modifizierten Rezeptor Halbwertszeit:Insulinmit Tyrosinkinaseaktivität. Verschiedene Insulin:Halbwertszeitintrazelluläre Proteine dienen dem aktivierten Signaltransduktion:InsulinInsulin:WirkungenInsulin:SignaltransduktionRezeptor als Substrate und werden ihrerseits durch Transduktion:InsulinPhosphorylierung aktiviert. Zu den wichtigsten gehören die Insulinrezeptor-Insulin:RezeptorSubstrat-Proteine IRS1–4. Die wichtigsten Schritte der Rezeptor:InsulinInsulinsignaltransduktion sind in Abb. 19.34 dargestellt und in Kap. 19.2.1 beschrieben. Nach Bindung von Insulin wird der Rezeptor in das endosomale Kompartiment der Zelle aufgenommen (Rezeptor-Internalisierung).
ÜberblickDie vorrangige Aufgabe von Insulin besteht in der Speicherung energiereicher Substrate. Es schafft zu diesem Zweck die Voraussetzungen für die zelluläre Aufnahme von Glukose, Fettsäuren und Aminosäuren und stellt die Weichen des Metabolismus in Richtung Glykogen-, Triglyzerid- und Proteinsynthese. Zugleich hemmt es die Stoffwechselwege, die zur Mobilisierung dieser Substrate dienen. Leber, Muskel und Fettgewebe sind die Hauptwirkstätten des Insulins, wenngleich eine Vielzahl von Zellen und Geweben Insulinrezeptoren exprimieren.

MERKE

Durch die Wirkung des Insulins sinken die Plasmakonzentrationen von Glukose, freien Fettsäuren und der meisten Aminosäuren ab.

Insulin erfüllt seine Aufgaben in feiner Abstimmung mit einer Reihe weiterer Hormone, wie z.B. Glukagon, GH, Kortisol, T3 und T4, sowie den Katecholaminen, die in weiten Bereichen antagonistische (kontrainsulinäre) Effekte entfalten (Abb. 19.35).
Insulin ist das einzige Hormon, das den Blutzuckerspiegel effektiv senken kann. Der normale Blutzuckerspiegel (Blutplasma) nach mindestens 8-stündiger Nüchternheit beträgt < 110 mg/dl (6,1 mmol/l) nach WHO-Kriterien bzw. < 100 mg/dl (5,6 mmol/l) nach den Kriterien der American Diabetes Association.
KohlenhydratstoffwechselBlutzuckerspiegel:InsulinIn der Leber stimuliert Insulin die Glykogensynthese, hemmt dieInsulin:Blutzuckerspiegel Glykogenolyse, fördert die Glykolyse und hemmt die Glukoneogenese. Es reduziert also die hepatische Glukoseproduktion. Insulin vermittelt diesen Insulin:KohlenhydratstoffwechselEffekt zum Teil durch Leber:Insulinwirkungdirekte Wirkung im Glykogensynthese:InsulinwirkungLebergewebe, zu einem wesentlichen TeilGlykogenolyse:Insulinwirkung jedoch auch indirekt durch Hemmung der Lipolyse in den Adipozyten und Glykolyse:Insulinwirkungdas damit einhergehende Absinken der freien Fettsäuren. Dadurch wird sichergestellt, dass Insulin,Glukoneogenese:Insulinwirkung das zuerst die Leber in höherer Konzentration und dann erst die anderen peripheren Gewebe erreicht, nicht unmittelbar nachFettsäuren:freie einer Kohlenhydratmahlzeit zum Adipozyten:Insulinwirkungvorzeitigen Absinken des Blutzuckers und somit zur Hypoglykämie führt. Glukose wird unabhängig vom Insulin durch den Hexosetransporter GLUT2 in die Leberzellen aufgenommen. GLUT2 hat nur eine niedrige Affinität für Glukose, wodurch sichergestellt ist, dass die Leber nur in der postprandialen Phase Glukose aufnimmt, also dann, wenn das Glukoseangebot in der Pfortader hoch ist. Ist die Glykogenspeicherkapazität der Leber erreicht (ca. 5% der Lebermasse), wird Glukose zur Glukosetransporter:GLUT2Synthese von freien Fettsäuren verwendet. In der interdigestiven Phase exportiert GLUT2 die in den Leberzellen gebildete Glukose ins Blut.
In den Muskelzellen stimuliert Insulin den Membraneinbau des Glukosetransporters GLUT4 und somit die Aufnahme von Glukose. Es fördert die Glykogensynthese und hemmt die Glykogenolyse. Bemerkenswert ist, dass GLUT4 auch insulinunabhängig durch Muskulatur:InsulinwirkungMuskelaktivität rekrutiert werden kannSkelettmuskulatur:Insulinwirkung, was den positiven Stoffwechseleffekt von körperlicher Aktivität bei Diabetes mellitus erklärt. Erhöhte Spiegel an freien Fettsäuren Glukosetransporter:GLUT4hemmen hingegen den Membraneinbau von GLUT4.
Im Fettgewebe fördert Insulin die Neusynthese von Triglyzeriden durch Aufnahme von freien Fettsäuren sowie von Glukose (GLUT4) und durch Stimulation der Bildung von Glyzerol-3-Phosphat, welches für die Veresterung der Fettsäuren notwendig ist.
FettstoffwechselVor allem fördert Insulin im Fettgewebe die Aufnahme von freien Fettsäuren und deren Fettgewebe:InsulinwirkungSpeicherung in Form von Triglyzeriden. Die freien Fettsäuren müssen zunächst aus den in den Lipoproteinen (Chylomikronen und VLDL) transportierten Triglyzeriden freigesetzt werden.Insulin:Fettstoffwechsel Insulin stimuliert zu diesem Zweck die Fettstoffwechsel:InsulinwirkungFettsäuren:freieLipoproteinlipase, die sich überwiegend in den Kapillaren des Fettgewebes und der Muskulatur befindet. Gleichzeitig wird die Fettmobilisation in den Adipozyten unterdrückt. Insulin hemmt die Fettgewebslipase und stimuliert die neuerliche Veresterung der aufgenommenen freien Fettsäuren mit dem aus der Glykolyse stammenden Glyzerol-3-Phosphat. Das Absinken der freien Fettsäuren unterdrückt insbesondere auch die hepatische Glukoseproduktion. Bei niedrigen Insulinspiegeln werden hingegen freie Fettsäuren vom Fettgewebe ans Blut abgegeben. Diese werden von der Leber aufgenommen und dort zur Bildung von Triglyzeriden (VLDL) verwendet. Andererseits können die freien Fettsäuren der β-Oxidation zugeführt werden, was zur Bildung der Ketonkörper β-Hydroxybutyrat und Acetoacetat führt (Ketogenese). Die Wahl zwischen diesen Stoffwechselwegen wird durch das Verhältnis von Insulin zu Glukagon bestimmt: Insulinmangel und erhöhtes Glukagon begünstigen die Ketogenese. Durch die hohe Konzentration an freien Fettsäuren verbrennen Muskel, Herz und Nieren anstelle von Glukose und Ketonkörpern vorwiegend freie Fettsäuren. Die Ketonkörper akkumulieren. Da diese Säuren sind, führt Insulinmangel (Diabetes mellitus) durch überschießende Ketonkörperbildung (Ketose) zur metabolischen Azidose (Ketoazidose).
Aminosäure- und ProteinstoffwechselIn allen Zellen, die Insulinrezeptoren exprimieren, stimuliert das Hormon die Aufnahme von Aminosäuren:StoffwechselAminosäuren und die Proteinsynthese. Im Muskel wird insbesondere dieKetoazidose:EntstehungProteinstoffwechsel, Insulin Aufnahme von Insulin:Proteinstoffwechselessenziellen Aminosäuren gefördert. Gleichzeitig werden die Proteolyse und die zelluläre Abgabe von Aminosäuren gehemmt. Insulin wirkt somit als Insulin:Aminosäurestoffwechselanaboles Hormon.
Andere InsulineffekteWesentliche Effekte entfaltet Insulin auf den zellulären Ionentransport. Es aktiviert in vielen Zellen die Na+/K+-ATPase, den Na+/K+/2Cl-Kotransport und den Na+/H+-Ionenaustauscher:
  • Die Aktivierung des Na+/K+/2Cl-Kotransporters und des Na+/H+-Ionenaustauschers führt zur Zellschwellung und somit zu vermehrter Hydratation des Gewebes. In der Leber und wahrscheinlich auch am Muskel und in anderen GewebenNa+/K+-ATPase:Insulin ist dies ein anaboles Signal, indem es die Proteolyse und Glykogenolyse hemmt.

  • Die Aktivierung des Na+/H+-Ionenaustauschers führt auch zur intrazellulären Alkalose, welche u.a. über eine Aktivierung der entsprechenden Schlüsselenzyme (pH-Optimum im alkalischen Bereich) die Glykolyse stimuliert. Die vermehrte Na+-Aufnahme in die Zellen wird durch die Aktivierung der Na+/K+-ATPase beantwortet, was wiederum eine verstärkte Aufnahme von K+ in die Zellen zur Folge hat.

Außerdem fördert Insulin die zelluläre Aufnahme von Phosphat und Mg2+.

Klinik

Insulin und KaliumEine wichtige klinische Konsequenz daraus ist, dass die Gabe von Insulin zwangsläufig mit einer Verschiebung von K+ aus dem Extra- in den Intrazellulärraum verbunden ist. Das akute Absinken der K+-Konzentration im Plasma kann schwerwiegende klinische Folgen haben.

In den Nieren fördert Insulin die tubuläre Rückresorption von Natrium, und am Herzen entfaltet es eine positiv inotrope Wirkung. Es fördert die DNA-Synthese, die Zellteilung und die Expression einer Vielzahl von Genen und hemmt die Apoptose. In den Milchdrüsen stimuliert es die Milchbildung und hemmt im ventralen Hypothalamus durch Stimulation der Glukoseaufnahme den Appetit.
KonzentrationsabhängigkeitInsulin:NiereDie Steuerung der jeweiligen Stoffwechselfunktionen durch Insulin ist schließlich auch von dessen Konzentration abhängig. Die Stimulation des Glukosetransports erfordert die höchsten Insulinkonzentrationen, während für die Lipogenese (Hemmung der Lipolyse) und Proteinsynthese wesentlich niedrigere Konzentrationen erforderlich sind. Dies trifft auch für die Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion zu, da diese teilweise indirekt durch die Hemmung der Lipolyse ausgelöst wird.
Diabetes mellitus (DM)
UrsachenGrundsätzlich kann sich ein DM entwickeln, wenn die Produktion (Zerstörung der β-Zellen) oder die Sekretion (verminderte Exozytose) von Insulin gestört ist, das Hormon inaktiviert wird (durch Autoantikörper) oder an seinen Zielzellen nicht wirken kann (Defekte der Insulinrezeptoren oder der intrazellulären Signalweiterleitung). Diabetes:mellitusGestörte zelluläre Aufnahme oder intrazelluläre Verstoffwechslung von Glukose sowie ein Überwiegen antagonistisch wirkender Hormone können gleichfalls zu DM führen. Ein DM kann sich auch im Zuge anderer Erkrankungen sowie im Rahmen einer Schwangerschaft (Gestationsdiabetes) entwickeln. Die Erkrankung betrifft in Ländern mit hohem Wohlstand etwa 5% der Bevölkerung.
EinteilungKlinisch unterscheidet man einen absoluten von einem relativen Insulinmangel:
  • Typ-1-Diabetes-mellitus (Typ-1-DM; ca. 5% der Betroffenen): Durch Zerstörung der β-Zellen des Inselorgans wird zu wenig Insulin sezerniert (absoluter Insulinmangel). Der Typ-1-DM (frühere Bezeichnungen: juveniler DM; Insulin-Dependent-Diabetes-MellitusInsulinmangel, IDDM) tritt in den meisten Fällen vorTyp-1-Diabetes-mellitus dem 35. Lebensjahr auf. Für seine Behandlung ist der Ersatz des Hormons unerlässlich. Für die Zerstörung der β-Zellen sind <03B2>-Zelle:Typ-1-Diabetes-mellitusautoimmunologische Prozesse verantwortlich.

  • Typ-2-Diabetes-mellitus (Typ-2-DM; ca. 90% der Betroffenen): Durch eine Insulinresistenz der Zielzellen kann das Hormon seine Wirkungen nicht oder nur teilweise entfalten (relativer Insulinmangel). Der Typ-2-DM (frühere Bezeichnungen: Altersdiabetes; Non-Insulin-Dependent-Diabetes-Mellitus, NIDDM) tritt in den meisten Fällen nach dem 35. Lebensjahr auf. Dieser Typ-2-Diabetes-mellitusForm liegt eine Resistenz der peripheren Gewebe für Insulin bei gleichzeitiger inadäquater Sekretion des Hormons zugrunde.

Hyperinsulinämie und InsulinmangelCharakteristisch für den Typ-2-DM ist zunächst eine Hyperinsulinämie. Trotz hoher Hormonspiegel ist die zelluläre Glukoseaufnahme und verwertung in den insulinabhängigen Geweben gestört, was wiederum zur Hyperglykämie führt. Durch Herabregulation der GLUT-Transporter verstärkt sich dieser Prozess selbst. Hyperinsulinämie:Typ-2-Diabetes-mellitusInsbesondere kurbelt die Hyperglykämie die Insulinsekretion weiter an. Aufgrund der höheren Insulinempfindlichkeit des Fettgewebes kann das Hormon hier seine antilipolytische Aktivität zunächst weiterhin entfalten und so die Adipositas Hyperglykämie:Diabetes mellitusunterstützen. Die Hyperinsulinämie steigert auch Hungergefühl und Appetit und fördert so durch Hyperalimentation Fettsucht und Hyperglykämie. Adipositas und hohe Insulinspiegel verstärken die Insulinresistenz, es entwickelt sich ein Circulus vitiosus, der schließlich zur Erschöpfung der β-Zellen und letztlich zum absoluten Insulinmangel führt. Nun ist auch die Lipolyse gesteigert, freie Fettsäuren werden von der Leber oxidiert und das gewonnene ATP zur Glukoneogenese herangezogen. Somit wird die hepatische Glukoseproduktion gesteigert, was wiederum die Hyperglykämie Circulus vitiosus:Diabetes mellitusunterhält. Auch die Synthese von Cholesterin und Triglyzeriden wird dadurch stimuliert. Diese werden zum Teil für die VLDL-Bildung verwendet, zum Teil werden sie jedoch in der Leber gespeichert, was zur Entstehung einer Fettleber führen kann.
InsulinresistenzDie Pathogenese der Insulinresistenz bei Typ-2-DM ist unklar. Neben genetischen Ursachen kommt jedoch den Wohlstandsfaktoren Adipositas und Bewegungsmangel entscheidende Bedeutung zu. Die meisten der Typ-2-Diabetiker sind adipös. Die bei Adipositas gesteigerte Lipolyse führt zu vermehrter Freisetzung von freien Fettsäuren und Hyperglykämie: Insulinresistenzeinerseits über eine gesteigerte hepatische Glukoseproduktion, andererseits durch herabgesetzte Glukoseverwertung im Muskel und Fettgewebe.
  • Freie Fettsäuren modulieren auch an den β-Zellen die Insulinsekretion und binden an nukleäre Rezeptoren, die als Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptor (PPAR) bezeichnet werden. PPAR heterodimerisieren mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) und steuern die Transkription bestimmter Gene, die im Lipidstoffwechsel wichtige Rollen spielen. PPAR-α stimuliert Metabolismus und Aufnahme von PPAR (Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptor)freien Peroxisome-Proliferator-Activated-RezeptorFettsäuren in Leber und Darm, PPAR-γ verbessert die Insulinsensitivität im Fettgewebe und im Muskel. RXR (Retinoid-X-Rezeptor)Wahrscheinlich ist RXR-PPAR-γ ein physiologischer Regulator der InsulinsensitivitätRetinoid-X-Rezeptor. Bestimmte als Insulinsensitizer bezeichnete Medikamente (Thiazolidinedione) sind ebenfalls in der Lage, PPAR-γ zu aktivieren. Sie senken dadurch sowohl die Plasmainsulin- als auch die Glukosespiegel und sind zwar sehr effektive Medikamente für die Behandlung der Insulinresistenz, kommen jedoch aufgrund von Nebenwirkungen nur sehr zurückhaltend zum Einsatz.

  • Schließlich Insulinsensitizersetzen die Adipozyten ihrerseits eine Reihe von humoralen Faktoren frei (Adipokine), welche die Insulinsensitivität direkt oder indirekt beeinflussen. Bedeutung kommt vor allem Leptin und Adiponektin sowie TNFα und Resistin zu. Dem Adiponektinmangel bei Adipositas kommt dabei eine besondere Adipozyten:InsulinresistenzBedeutung zu. Auch Zytokine wie Interleukin-1 und bei AdipokineInfektionen (Sepsis) gebildete Lipopolysaccharide (Endotoxine) sind lipolytisch wirksam und induzieren Leptin:InsulinresistenzInsulinresistenz (Kap. 19.2.10).

  • Das in der Leber gebildete α2-Glykoprotein Adiponektin:InsulinresistenzFetuin ist wahrscheinlich ein natürlicher Insulinrezeptorantagonist. Es ist mit dem Body-Mass-Index positiv korreliert und trägt vermutlich zur Insulinresistenz bei Adipositas bei.

Aus diesen Zusammenhängen geht klar hervor, dass eine Reduktion des Körpergewichts und körperliches Training nachhaltig die Insulinsensitivität verbessern. Beides Fetuin, Insulinresistenzsind grundlegende therapeutische Maßnahmen in der Behandlung eines Typ-2-DM.Diurese:osmotischeAzidose:metabolischeKoma:ketoazidotisches

Klinik

Diabetes mellitusDer Diabetes mellitus wirkt sich auf den gesamten Stoffwechsel und viele Organe aus:

  • Wasserhaushalt: Wird die Schwelle für die renale Rückresorption von Glukose überschritten (180 mg/dl), kommt es zur Glukosurie, welche eine osmotische Diurese nach sich zieht. Harnflut (Polyurie), Dehydratation (Hypovolämie und Exsikkose) und Elektrolytverluste sind die Folge. Mit steigendem Blutzuckerspiegel steigt auch die extrazelluläre Osmolarität an. Exsikkose und Hyperosmolarität lösen Durstgefühl aus und zwingen zu häufigem Trinken (Polydipsie).

  • Ketoazidose: Die gesteigerte Lipolyse und Proteolyse bewirken Gewichtsverlust, der durch die Exsikkose noch verstärkt wird. Des Weiteren ziehen sie die Erhöhung der freien Fettsäuren und eine metabolische Azidose nach sich. Diese wird vor allem aber durch die Bildung der Ketonkörper hervorgerufen (Ketoazidose). Der Abbau der Säuren zu Aceton verleiht den Patienten einen typischen Geruch. Durch respiratorische Kompensation kommt es zu typischer Hyperventilation (Kußmaul-Atmung).

  • Elektrolytstörungen: Elektrolytstörungen resultieren aus der verminderten zellulären K+-, Mg2+- und Phosphataufnahme, der osmotischen Diurese (distal tubuläre K+-Sekretion), der Hypovolämie (Aldosteronausschüttung) und der metabolischen Azidose (zelluläres K+ wird gegen H+ ausgetauscht). Eine Hypokaliämie wird dabei durch den zellulären K+-Ausstrom maskiert. Insulintherapie führt zu einer raschen Wiederaufnahme des Kaliums in die Zellen und kann so in lebensbedrohlicher Hypokaliämie resultieren.

  • Nerven- und Muskelsystem: Die Hyperosmolarität führt zu Zellschrumpfung, welche gemeinsam mit Elektrolytstörungen, Exsikkose, Azidose und dem Mangel an zellulärer Glukose und Glykogen sowie mit Proteinverlust die Funktion der Muskel- und Nervenzellen beeinträchtigt. Es resultieren Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Adynamie und Müdigkeit, insbesondere aber auch Verwirrtheit und Bewusstseinsstörungen bis zum diabetischen Koma. Bei absolutem Insulinmangel (Typ-1-DM) beherrscht die ausgeprägte Ketoazidose das klinische Bild (ketoazidotisches Koma), während bei relativem Insulinmangel (Typ-2-DM) die Hyperosmolarität vorherrscht (hyperosmolares Koma).

  • Mikroangiopathie: Lange bestehender DM führt zu chronischen Komplikationen. Durch das hohe Glukoseangebot kommt es zu einer verstärkten Glykosylierung von Proteinen. Es entstehen sog. Advanced-Glycosylation-Endproducts (AGE), deren Funktion gestört ist und die zu strukturellen Änderungen (insbesondere von Kollagen) führen, Makrophagen aktivieren und Proliferation von Zellen auslösen können. Daraus resultieren pathologische Veränderungen der kleinen Gefäße, v.a. durch Verdickung der Basalmembranen (Mikroangiopathie). Besonders betroffen sind die Gefäße der Netzhaut, der Nierenglomeruli und der peripheren Nerven:

    • Durch Gewebehypoxie und unkontrollierte Neubildung von Gefäßen und Bindegewebe entwickelt sich die diabetische Retinopathie, die zur Erblindung führen kann.

    • Die Glomeruli der Niere sklerosieren (Glomerulosklerose) und werden für Proteine durchlässig (Proteinurie). Die GFR wird eingeschränkt. Dies führt über Jahre zum chronischen Nierenversagen (diabetische Nephropathie) und zu Bluthochdruck, der seinerseits wesentlich zur Verschlechterung der diabetischen Komplikationen beiträgt.

    • Die Störung der peripheren Nerven (diabetische Neuropathie) zieht eine breite Palette vegetativer Störungen sowie Sensibilitätsstörungen und vermindertes Schmerzempfinden nach sich. Dies ist auch die Hauptursache für das häufige Entstehen von Geschwüren an mechanisch belasteten Stellen, v.a. den Füßen (diabetisches Fußsyndrom). Diese Ulzerationen heilen kaum, infizieren sich leicht und werden zum Ausgangspunkt schwerer Infektionen (Osteomyelitis, Sepsis).

    • In Geweben, die über das Enzym Aldose-Reduktase verfügen (Schwann-Zellen, Neurone, Linse, Glomerulus und Endothelzellen), führt die intrazelluläre Akkumulation von Sorbitol zu osmotischer Zellschwellung und zum Verlust von Myo-Inositol. Dies führt an den Augenlinsen zur Trübung (Katarakt, Myopie) und an den Schwann-Zellen zu weiterer Störung der peripheren Nervenfunktion.

  • Hämoglobin A1c: Die verstärkte Proteinglykosylierung betrifft auch Hämoglobin. Von Dauer und Ausmaß der hyperglykämischen Perioden abhängig, entsteht dabei Hämoglobin A1c (HbA1c), dessen Konzentration sehr gut mit der mittleren Blutzuckereinstellung der vergangenen 2–3 Monate korreliert. Es hat deshalb diagnostische Bedeutung.

  • Makroangiopathie: Außer den kleinen sind auch die großen Gefäße verändert. Es entwickelt sich eine Arteriosklerose (Makroangiopathie). An ihrer Genese sind die hohen Spiegel an Lipoproteinen (VLDL und LDL) sowie der Bluthochdruck wesentlich beteiligt. Darüber hinaus ist die Gerinnungsbereitschaft des Blutes erhöht, was häufig Ursache für thrombotische Gefäßverschlüsse ist. Die Mehrzahl der Diabetiker verstirbt an den Folgeerscheinungen der Arteriosklerose.

  • Immunresistenz: Die Funktion der Granulozyten und Lymphozyten ist vermindert, was zu den häufigen Infektionen der Diabetiker beiträgt. Infektionen verursachen wiederum eine vermehrte Insulinresistenz und führen so häufig dazu, dass die Stoffwechsellage entgleist.

Insulinüberschuss
UrsachenEine Hyperinsulinämie tritt in der Regel im Rahmen der Behandlung eines DM auf, wenn die Dosis an Wasserhaushalt:Diabetes mellitusRetinopathie, diabetischePolydipsie:Diabetes mellitusNeuropathie:diabetischeNephropathie, diabetischeMikroangiopathie, Diabetes mellitusMakroangiopathie, Diabetes mellitusKußmaul-Atmung:KetoazidoseKoma:hyperosmolaresKoma:diabetischesKetoazidose:Diabetes mellitusHämoglobin:A1cGlukosurieGlomerulus:Diabetes mellitusGlomeruloskleroseFußsyndrom, diabetischesElektrolythaushalt:Diabetes mellitusAGE (Advanced-Glycosylation-Endproducts)Advanced-Glycosylation-EndproductsverabreichtemAldose-Reduktase Insulin oder an Insulinsekretagoga Arteriosklerose:Diabetes mellitusim Verhältnis zum Immunresistenz, Diabetes mellitusBedarf zu hoch ist. In seltenen Fällen kann auch ein insulinproduzierender Tumor (Insulinom) oder eine inadäquate Stimulation der Insulin:ÜberschussInsulinsekretion die Ursache sein. Bei Neugeborenen kann die Insulinsekretion gesteigert sein,Hyperinsulinämie:Ursachen wenn die Mutter während der Schwangerschaft aufgrund eines Diabetes mellitus den Fetus mit zu hohen Glukosespiegeln belastet hat. Eine lang andauernde Glukosekarenz (Fasten, Anorexie) führt zu Insulinmangel, wobei es bei Wiederaufnahme der InsulinomErnährung zu überschießender Insulinfreisetzung kommen kann. Mutationen im ATP-abhängigen Kaliumkanal der β-Zellen können zu angeborener gesteigerter Insulinausschüttung führen (Nesidioblastose).
HypoglykämieAus dem Insulinüberschuss resultiert eine Hypoglykämie. Diese gefährdet insbesondere die Energieversorgung des Gehirns, die absolut glukoseabhängig ist. Der zerebrale Glukosemangel führt zu neurologischen Störungen und zur Aktivierung des Sympathikus.

Klinik

HypoglykämieDie Symptome der Hypoglykämie sind Heißhunger, Übelkeit, Müdigkeit und Schwäche, verbunden mit Unruhe, Schweißausbruch, Tachykardie und Blutdruckanstieg. Es kommt zu Verwirrtheit, Seh- und Sprachstörungen, epileptischen Anfällen, schließlich zu Koma und Tod. Wichtig ist die rasche Gabe von Zucker (oral oder intravenös), nötigenfalls von Glukagon.

Glukagon und Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)
Struktur und Synthese
Glukagon ist ein Peptidhormon, das aus 29NesidioblastoseHypoglykämie:Insulinüberschuss Aminosäuren besteht. Es wird in den α-Zellen der Langerhans-Inseln aus Proglukagon gebildet. Neben Glukagon entstehen durch proteolytische Spaltung des Prohormons noch weitere biologisch aktive Peptide. Das Gen für Proglukagon Glucagon-Like Peptide-1wird außerdem noch im Gehirn und in den enteroendokrinen L-GlukagonZellen des Darms exprimiert (Ileum und Kolon). Glukagon:SyntheseHier wird als wichtigstes Hormon Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1), auch Enteroglucagon genannt, gebildet.
Regulation der Sekretion
Die meisten der im Folgenden genannten Faktoren regulieren auch die Insulinsekretion, jedoch in entgegengesetzter Weise.
Stimulierende EinflüsseDie Sekretion von Glukagon wird durch Hypoglykämie und einen Anstieg der Aminosäurekonzentration (v.a. Arginin und Alanin)Enteroglucagon stimuliert. Über Acetylcholin und Adrenalin (β2-Rezeptoren) wirkt das autonome Nervensystem Glukagon:Sekretionfördernd auf die Glukagonsekretion. Außerdem stimulieren Gastrin, CCK, GIP, GH, Fasten,Hypoglykämie:Glukagonsekretion Stress und proteinreiche Mahlzeiten die Hormonausschüttung.
Wie bereits beschrieben, kann eine adrenerge Arginin:GlukagonsekretionStimulation auch die Insulinsekretion fördern oder hemmen. Da an den β-Zellen die Alanin:Glukagonsekretionhemmende Wirkung der α2-Rezeptoren jedoch die stimulierende Wirkung der β2-Rezeptoren überwiegt, führt die adrenerge Stimulation normalerweise nur zu einer Glukagonfreisetzung.
Hemmende EinflüsseEin Anstieg von freien Fettsäuren wirkt hemmend auf die Glukagonsekretion, weiteren hemmenden Einfluss haben Insulin, Somatostatin, GLP-1, GABA, Sekretin und kohlenhydratreiche Mahlzeiten.
Glukagonwirkungen
Glukagon mobilisiert die energiereichen Substrate. Seine Wirkungen sind größtenteils denen des Insulins entgegengesetzt. Es wirkt in erster Linie auf Leber und Fettgewebe; am Muskel hat es keine direkte Wirkung. Die zellulären Hormonwirkungen werden in erster Linie über eine Aktivierung der Adenylatcyclase, einen Anstieg von cAMP und Aktivierung der Proteinkinase A vermittelt.
LeberGlukagon:WirkungenIn der Leber stimuliert es Glykogenolyse sowie Glukoneogenese bei gleichzeitiger Hemmung von Glykogensynthese und Glykolyse. Dadurch ermöglicht es die hepatische Bereitstellung von Glukose. Außerdem fördert es die β-Oxidation der freien Fettsäuren Leber:Glukagonwirkungenund die Ketonkörperbildung. Die Bildung Glykogenolyse:Glukagonvon VLDL wird stimuliert, Glukoneogenese:Glukagondie Cholesterinsynthese hingegen gehemmt.
FettgewebeIm Fettgewebe fördert es die Lipolyse Glykogensynthese:Glukagondurch Aktivierung der Glykolyse:GlukagonFettgewebslipase und somit die Bereitstellung von freien Fettsäuren. Das bei der Lipolyse anfallende Glyzerol kann in der <03B2>-Oxidation:GlukagonLeber zur Glukoneogenese verwendet werden. An den Adipozyten entfaltet Glukagon seine Wirkung synergistisch mit Fettgewebe:GlukagonwirkungenAdrenalin und Noradrenalin (β3-Rezeptoren) sowie GH, die in ihrer lipolytischen Wirksamkeit Glukagon jedoch Lipolyse:Glukagonwirkungenübertreffen. Insulin führt zu einer verminderten Expression von β3-Rezeptoren. Bei Insulinmangel (Hunger, DM) hingegen ist die Empfindlichkeit des Fettgewebes für adrenerge Stimuli gesteigert. Ebenso fördert Adipozyten:GlukagonwirkungenKortisol unter diesen Bedingungen die Lipolyse.
StoffwechselDa Insulin und Glukagon größtenteils antagonistisch wirken, wird der Nettoeffekt auf den Stoffwechsel durch das Verhältnis von Insulin zu Glukagon bestimmt, wobei ein hoher Insulin-Glukagon-Quotient anabole, ein niedriger Quotient hingegen katabole Wirkung hat. Durch das Zusammenspiel der Hormone werden die Konzentrationen an Glukose und freien Fettsäuren im Blut innerhalb bestimmter Grenzen konstant gehalten.
  • Eine kohlenhydratreiche Mahlzeit fördert also nicht nur die Insulinsekretion, sondern unterdrückt auch die Glukagonsekretion, wodurch eine Hyperglykämie vermieden wird.

  • Eine proteinreiche Mahlzeit hingegen führt über den Anstieg der Aminosäurekonzentration im Blut zur Ausschüttung sowohl von Insulin als auch von Glukagon. Würde nur Insulin ausgeschüttet werden, hätte dies eine Hypoglykämie zur Folge, da ja kaum Glukose resorbiert wird, die blutzuckersenkende Wirkung des Insulins sich jedoch voll entfalten würde. Dies wird jedoch über die durch Glukagon vermittelte hepatische Glukoseproduktion verhindert.

NiereIm dicken, aufsteigenden Teil der Henle-Schleife der Niere wirkt Glukagon als schwacher Förderer der NaCl-, Kalzium- und Magnesiumresorption.

Klinik

GlukagonüberschussEin Überschuss an Glukagon kann in seltenen Fällen durch einen Tumor der α-Zellen (Glukagonom) entstehen. Klinisch resultiert durch die gesteigerte hepatische Glukosebildung eine Hyperglykämie, die eine gesteigerte Insulinausschüttung nach sich zieht. Durch den relativen Insulinmangel entsteht das klinische Bild des DM.

GLP-1-Wirkungen
Der Stimulus für die GLP-1-Sekretion ist ein erhöhtes luminales Glukoseangebot im Darm. GLP-1 verstärkt als wirksamstes insulinotropes Hormon die Insulinsekretion und Glukagon:Niereschwächt die Glukagon:Überschusspostprandiale Hyperglykämie ab. Es stimuliert die GlukagonomProinsulinsynthese, das Wachstum der β-Zellen und hemmt die Glukagonfreisetzung aus den α-Zellen. Außerdem verlangsamt es die Sekretion Glucagon-Like Peptide-1:Wirkungenund Entleerung des Magens, die Pankreassekretion und führt zur Unterdrückung des Appetits. Es unterstützt sehr wirksam die blutzuckersenkende Wirkung des Insulins. GLP-1 wird rasch durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) abgebaut. Die pharmakologische Hemmung der DPP-4 führt zu einer glukoseabhängigen Erhöhung von GLP-1, was, ebenso wie GLP-1-Analoga (Inkretinmimetika), in die Therapie des DM Eingang gefunden hat.

Hormone, die den Kalzium- und Phosphathaushalt regulieren

Der Kalzium- und Phosphathaushalt wird wesentlich durch Parathyrin, PTHrp, Kalzitriol (Vitamin-D-Hormon) und Dipeptidyl-Peptidase-4Kalzitonin gesteuert (Abb. 13.10). Maßgebliche Regelgröße für Parathyrin ist die extrazelluläre Kalziumaktivität, die über eigene Kalziumrezeptoren gemessen wird. Parathyrin steigert die Kalziumkonzentration und senkt die Konzentration des Phosphats. PTHrp ist für die fetale und frühkindliche Skelettentwicklung wichtig. Kalzitriol ist ein Steroidhormon, das die Voraussetzungen für die Mineralisierung des Knochens schafft, und Kalzitonin hemmt die Entmineralisierung des Knochens. Störungen der Kalziumhomöostase führen zu Störungen der neuromuskulären Erregbarkeit, der Knochenmineralisation und zu Organschäden.
Kalzium- und Phosphathaushalt
Kalziumhomöostase
KalziumDer erwachsene menschliche Organismus enthält eine Masse an Kalzium von etwa 1–2 kg. Etwa 99% davon befinden sich im Skelett in Form von Hydroxylapatit (Kalziumspeicher). Etwa 0,1% der gesamten Kalziummasse befindet sich im Extrazellulärraum (EZR) und ca. 1% im Intrazellulärraum, wo es zum einen Teil in Kalzium:Homöostaseintrazellulären Speichern (z.B. ER oder SR), zumHomöostase:Kalzium anderen Teil im Zytoplasma vorliegt. Die Gesamtkonzentration an Kalzium im Plasma beträgt 2,2–2,6 mmol/l. 45%Kalziumspeicher des Plasmakalziums sind an Plasmaproteine (hauptsächlich Albumin) gebunden, 10% mit AnionenExtrazellulärraum:Kalzium assoziiert. Die restlichen 45%, also etwa 1 mmol/l, Intrazellulärraum:Kalziumliegen als freies, ionisiertes Kalzium vor (Kalziumaktivität), das die maßgebliche Größe für Regulation durch Hormone ist. GebundenesKalziumkonzentration:Plasma und freies Kalzium befinden sich Kalzium:ionisiertesim Gleichgewicht. Somit beeinflussen Faktoren, welche die Albumin:KalziumbindungKalziumbindung verändern, auch die Konzentration des ionisierten Kalziums. Im Zytoplasma beträgt die Kalziumaktivität hingegen nur 100 nmol/l.

MERKE

Die Konzentration an Kalzium im Plasma beträgt 2,2–2,6 mmol/l. Die Konzentration an freiem, ionisiertem Kalzium beträgt 1 mmol/l. Die intrazelluläre freie Kalziumkonzentration im Zytoplasma ist etwa 10.000-mal niedriger (100 nmol/l).

PhosphatPhosphat liegt bei physiologischem pH-Wert in erster Linie als Kalziumaktivitätanorganisches Phosphat (Pi) in Form von HPO42– und H2PO4 vor. Die Phosphatkonzentration im Serum beträgt 0,8–1,45 mmol/l. Etwa 50% des Gesamtphosphats liegen als freies Phosphat vor, der Rest ist an Serumproteine gebunden oder mit Kationen assoziiert.
Kalzium- und PhosphatbilanzPhosphatDie Kalzium- und Phosphatbilanz wird durch die Zufuhr mit der Nahrung, die enterale Absorption und Phosphat:anorganischesExkretion, die renale Filtration und Reabsorption sowie durch den Knochenstoffwechsel bestimmt (Abb. 13.10).
Regulation
Die vielfältigen Aufgaben, die Kalzium im Rahmen des Stoffwechsels, der Skelettmineralisierung und der Steuerung spezifischer Zellleistungen zu erfüllen hat, erfordern eine rasche und exakte Regulation:PhosphatEinstellung und Regulation seiner Konzentration im Extrazellulärraum. Maßgebende Regulationsgröße ist dabei die Regulation:KalziumhaushaltKonzentration an freiem, ionisiertem Kalzium, also die Kalziumaktivität. Die für die Steuerung des Kalziumhaushalts hauptverantwortlichen Hormone sind (Abb. 13.10):
  • Parathyrin (Parathormon, PTH)

  • Parathyroid Hormone-Related Peptide (PTHrp)

  • Kalzitriol (Vitamin-D-Hormon, 1,25-Dihydroxycholecalciferol)

  • Kalzitonin

Daneben beeinflussen Steroidhormone, das Wachstumshormon, die Schilddrüsenhormone und eine Reihe von Botenstoffen den Kalziumhaushalt. Gleichzeitig ist die Regulation des Kalziumhaushalts eng an die des Phosphathaushalts geknüpft, d.h., die extrazelluläre Konzentration von Phosphat wird durch die gleichen Hormone reguliert, die auch die Kalziumhomöostase aufrechterhalten.
Parathyrin (Parathormon, PTH)
Struktur und Synthese
Parathyrin ist ein Peptidhormon und wird in den Nebenschilddrüsen, den Glandulae parathyreoideae, gebildet. Die biologisch aktive Form des Hormons besteht aus 84 Aminosäuren (AS) und entsteht durch enzymatische Spaltung aus Prä-Pro-PTH (115 AS) und Pro-PTH (90 AS). ParathormonFür die volle biologische Wirksamkeit sind die erstenParathyrin siehe Parathormon 34 AS verantwortlich.
Regulation der Sekretion
Regulation durch KalziumaktivitätParathormon:SyntheseDie Sekretion von Parathyrin unterliegt einer negativen Rückkoppelung durch dieRegulation:Parathormon extrazelluläre Kalziumaktivität. Ein Absinken von Kalzium bewirkt eine vermehrte Ausschüttung von Parathyrin und umgekehrt. Der Sollwert für diesen Regelkreis liegt bei einer Kalziumaktivität von ca. 1,3 mmol/l, eine maximale Ausschüttung wird bereits bei einem Absinken unter 1,12 Kalziumaktivität:Parathormonsekretionmmol/l erzwungen (Abb. 19.36).
Zelluläre MechanismenDie Zellen der Nebenschilddrüsen messen die extrazelluläre Kalziumaktivität über einen eigenen G-Protein-gekoppelten Kalziumrezeptor. Dieser vermittelt 2 gleichsinnige Wirkungen:
  • Bindet der extrazelluläre Ligand, nämlich Kalzium, an den Kalziumrezeptor, wird einerseits weniger cAMP gebildet, andererseits erhöht sich die intrazelluläre Kalziumkonzentration, weil IP3 gebildet wird und sich Kalziumkanäle in der Zellmembran öffnen. Dies unterdrückt die Exozytose der parathyrinhaltigen sekretorischen Vesikel. In dieser Hinsicht unterscheiden sich die Zellen der Nebenschilddrüsen fundamental von anderen sekretorischen Zellen, die üblicherweise ihren Vesikelinhalt durch Exozytose ausschütten, wenn das intrazelluläre Kalzium ansteigt. Wahrscheinlich wird in den Zellen der Nebenschilddrüsen die Exozytose durch Mg2+-Ionen gesteuert.

  • Die Aktivierung des Kalziumrezeptors führt auch dazu, dass die Zellteilung gehemmt wird. Je mehr Kalzium also an den Kalziumrezeptor bindet, umso stärker wird die Zellteilung gehemmt, und umgekehrt aktiviert eine chronische Hypokalzämie durch Wegfall dieser Hemmung die Zellteilung und führt zu einer Vergrößerung (Hyperplasie) der Nebenschilddrüsen.

Auch die Epithelzellen der Nierentubuli weisen Kalziumrezeptoren auf. Durch sie bewirkt ein erhöhter Kalziumspiegel eine verminderte Resorption von NaCl, Mg2+ und Ca2+ sowie eine herabgesetzte Wirksamkeit von ADH. An den proximalen Tubuli bremsen Kalziumrezeptoren die Kalzitriolsynthese. Die renalen Kalziumrezeptoren erfüllen also die Rolle einer Notbremse bei drohender Hyperkalzämie.
Wirkungen
RezeptorenSeine zellulären Wirkungen entfaltet Parathyrin durch Bindung an eigene (PTH-1- und PTH-2-)Rezeptoren. Der PTH-1-Rezeptor vermittelt auch die Wirkungen von Parathyroid Hormone-Related Peptide (s.u.).
Steigerung der KalziumkonzentrationParathyrin erfüllt 2 wesentliche physiologische Funktionen: Es steigert die Konzentration von extrazellulärem Kalzium und senkt die des Parathormon:WirkungPhosphats. Die Steigerung der extrazellulären Kalziumkonzentration kommt zustande, indem:
  • in erster Linie osteolytische Prozesse aktiviert werden und somit Kalzium aus dem Knochen mobilisiert wird,

  • die Kalziumkonzentration:extrazelluläreKalziumrückresorptionKalziumkonzentration:Parathormon an den dicken, aufsteigenden Teilen der Henle-Schleifen und den distalen Tubuli der Niere gefördert wird,

  • in der Niere die Bildung von Kalzitriol (1,25-Dihydroxycholecalciferol) durch Induktion der renalen 25(OH)D-1α-Hydroxylase gefördert wird (Kalzitriol steigert die enterale und renale Kalziumresorption).

Senkung der PhosphatkonzentrationKalzium kann aus dem Knochen nur gemeinsam mit Phosphat mobilisiert werden. Dies birgt 2 Gefahren:
  • Einerseits kann das Löslichkeitsprodukt von [Ca2+]×[Pi] überschritten werden, was zum Ausfällen von Kalziumphosphat im Plasma führen würde. Parathyrin entfaltet jedoch einen starken phosphaturischen Effekt, indem es in den proximalen Tubuli der Niere die Phosphat:ParathormonPhosphatrückresorption hemmt. Dadurch wird ein Überschreiten des Löslichkeitsprodukts und somit ein Ausfällen des Salzes verhindert.

  • Andererseits kann durch die Mobilisierung der alkalischen Phosphat:ResorptionKnochensalze eine metabolische Alkalose entstehen. Dieser Gefahr begegnet Parathyrin jedoch, indem es den Na+/H+-Ionenaustauscher in den luminalen Membranen der proximalen Tubuli hemmt, was eine vermehrte Alkalose:metabolischeBikarbonatausscheidung zur Folge hat.

MERKE

Parathyrin steigert die Konzentration von extrazellulärem Kalzium und senkt die des Phosphats.

Parathyrinüberschuss, Hyperparathyreoidismus
Primärer HyperparathyreoidismusEine primäre Überfunktion der Nebenschilddrüsen ist durch eine vermehrte Bildung von Parathyrin gekennzeichnet (primärer Hyperparathyreoidismus). Ursache ist meist ein benigner Tumor (Adenom) oder eine diffuse Vermehrung (Hyperplasie) der Nebenschilddrüsenzellen. Ca2+ wird verstärkt aus dem Knochen mobilisiert, die enterale Ca2+-Resorption Hyperparathyreoidismus:primärerist gesteigert, und es entsteht eine Hyperkalzämie. Durch die renalen Effekte von Parathyrin wird mehr Pi ausgeschieden, sodass eine Hypophosphatämie entsteht.

Klinik

HyperparathyreoidismusBeim primären Hyperparathyreoidismus ist die renale Ca2+-Ausscheidung trotz der stimulierten Ca2+-Resorption in der Niere gesteigert, was die Bildung von Nierensteinen (Nephrolithiasis) oder eine Verkalkung des Nierengewebes (Nephrokalzinose) zur Folge haben kann. Durch die vermehrte Mobilisierung der Knochensalze verliert der Knochen an Festigkeit (Osteopenie, Osteoporose, Bildung von Knochenzysten, Frakturen). Schließlich kann die Hyperkalzämie zu Störungen an den erregbaren Zellen führen.

Zu einer vermehrten Sekretion von Parathyrin kommt es auch, wenn es eine chronische Hypokalzämie auszugleichen gilt (sekundärer Hyperparathyreoidismus). Die Hypokalzämie kann dabei durch eine Nierenfunktionsstörung (renale Form) oder als Folge einer verminderten enteralen Kalziumresorption (intestinale Form) begründet sein. Langfristig führt die anhaltende Stimulation der Nebenschilddrüsen zu deren Hyperplasie. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) kommt es zu einer mangelnden Phosphatausscheidung. Der dadurch erhöhte Plasmaphosphatspiegel bindet Ca2+ und führt somit zu einer Hypokalzämie. Diese wird zusätzlich durch eine verminderte Bildung von Kalzitriol verschärft (Fehlen der renalen 25(OH)D-1α-Hydroxylase). Folge ist letztlich die vermehrte Ausschüttung von Parathyrin. Dessen Wirkung auf die Knochen führt jedoch zwangsläufig zu einem weiteren Ansteigen des Phosphats im Plasma, was wiederum ein Anheben der Kalziumkonzentration unmöglich macht. Es resultieren eine Entmineralisierung der Knochen (renale Osteopathie) und Ausfällungen von CaHPO4 in verschiedenen Geweben. Das klinische Bild ähnelt dem des primären Hyperparathyreoidismus. Die negative Rückkoppelung der Parathyrinsekretion ist beim sekundären Hyperparathyreoidismus erhalten.

Wenn ein sekundärer Hyperparathyreoidismus längere Zeit besteht, verlieren die Zellen der Nebenschilddrüsen die Empfindlichkeit für die hemmenden Signale, d.h., die Parathyrinproduktion verselbstständigt sich und bleibt selbst nach Beseitigung der Hypokalzämie bzw. Hyperphosphatämie noch erhöht (tertiärer Hyperparathyreoidismus). Eine solche Situation kann zur operativen Entfernung der Nebenschilddrüsen zwingen.

Parathyrinmangel, Hypoparathyreoidismus
Adenom:NebenschilddrüseUrsache ist in den meisten Fällen eine Zerstörung oder Entfernung der Nebenschilddrüsen (Operation, Bestrahlung). Selten sind Nierensteine:HyperparathyreoidismusNephrolithiasis, HyperparathyreoidismusNephrokalzinoseHypokalzämie:HyperparathyreoidismusHyperparathyreoidismus:sekundärerHyperparathyreoidismus:primärerHyperkalzämie:Hyperparathyreoidismusangeborene Niereninsuffizienz:HyperparathyreoidismusDefekte mit Bildung von inaktivem Parathyrin oder Hyperparathyreoidismus:tertiärereine Gain-of-Function-Mutation Parathormon:Mangeldes Kalziumrezeptors. Beim sog. Pseudohypoparathyreoidismus sind die Zielzellen des Parathyrins für dessen Wirkung unempfindlich.
Folgen der fehlenden Hormonwirkung sind Hypoparathyreoidismuseine herabgesetzte Kalzitriolbildung, eine geringe intestinale Kalziumresorption bei ungebremster renaler Ausscheidung und verminderter Freisetzung aus dem Knochen. Es resultiert eine erniedrigte Konzentration an Kalzium bei erhöhtem Phosphat.

Klinik

HypoparathyreoidismusKlinisch ist die neuromuskuläre Erregbarkeit gestört. Die Behandlung erfolgt wirkungsvoll durch Gabe von Vitamin D.

Parathyroid Hormone-Related Peptide (PTHrp)
Struktur und Synthese
Das mit dem Parathyrin verwandte PTHrp gehört zu einer Familie von Proteinhormonen, die von zahlreichen Zellen und Geweben des Körpers, insbesondere auch von verschiedenen Tumoren, produziert werden. In der Fetalzeit wird PTHrp auch von den Nebenschilddrüsen sowie von der Plazenta gebildet.Pseudohypoparathyreoidismus
Das PTHrp-Gen codiert eine Vorläufersequenz, deren primäres Transkript durch alternatives Parathyroid Hormone-Related PeptideSpleißen zur Bildung von 3 ähnlichen Proteinen führt. Die N-terminalen Enden dieser Hormone weisen deutliche Homologie zum N-terminalen Ende von Parathyrin auf, 8 der ersten 13 Aminosäuren sind sogar identisch. Durch proteolytische Spaltung entstehen aus den ursprünglichen Proteinen 3 unterschiedliche Peptide:
  • das N-terminale PTHrp1-36 (homolog zu Parathyrin)

  • das Peptid der Mittelregion PTHrp38-94 (oder 38-95 oder 38-101)

  • das C-terminale PTHrp107-139 (auch Osteostatin genannt, weil es die Osteoklasten hemmt)

Wirkungen
RezeptorenPTHrp bindet wie Parathyrin an den PTH-1-Rezeptor (nicht jedoch an den PTH-2-Rezeptor). Der Rezeptor aktiviert über G-Proteine die Adenylatcyclase und cAMP-Synthese.
KalziumhaushaltPTHrp entfaltet seine Wirkungen überwiegend parakrin. Zu diesen gehört die Stimulation des Kalziumtransports in Epithelien:
  • In der Plazenta steuert das Peptid der Parathyroid Hormone-Related Peptide:WirkungenMittelregion den aktiven fetomaternalen Kalziumtransport.

  • Über die Milchgangsepithelien der Brustdrüsen Parathyroid Hormone-Related Peptide:Kalziumhaushaltreguliert es den Kalziumgehalt der Milch. Es erfüllt somit eine essenzielle Aufgabe Kalziumhaushalt:Parathyroid Hormone-Related Peptidefür die fetale und postpartale Skelettentwicklung.

  • In der Niere hemmt es wie Parathyrin die Kalziumausscheidung, stimuliert aber im Gegensatz zu diesem nicht die renale 25(OH)D-1α-Hydroxylase-Aktivität. Eine Hyperkalzämie, die durch eine Überproduktion von PTHrp hervorgerufen wird, ist daher nicht wie beim Hyperparathyreoidismus von erhöhten Kalzitriolspiegeln begleitet.

WachstumsfaktorPTHrp erfüllt wichtige Funktionen als Wachstumsfaktor. Vor allem an Knorpelzellen fördert es die Zellteilung und hemmt deren Apoptose und Differenzierung, bis die extrazelluläre Matrix ausreichend kalzifiziert ist.
Weitere WirkungenAn der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts, des Uterus, der Harnblase und der Gefäße wirkt PTHrp relaxierend. In den Langerhans-Wachstumsfaktor:Parathyroid Hormone-Related PeptideInseln kann PTHrp zu einer Vermehrung der β-Zellen führen, was einen Insulinüberschuss und eine Hypoglykämie zur Folge haben kann. Schließlich scheint PTHrp noch für die Haar- und Zahnentwicklung und für das Überleben von Neuronen im ZNS notwendig zu sein.
Kalzitriol (Vitamin-D-Hormon, 1,25-Dihydroxycholecalciferol)
Struktur und Synthese
Kalzitriol ist ein Steroidhormon, es ist die biologisch aktive Form des Cholecalciferols (Vitamin D3) bzw. des Ergocalciferols (Vitamin D2). Beide Formen werden mit der Nahrung zugeführt, jedoch wird Cholecalciferol auch endogen aus seinem Vorläufer 7-Dehydrocholesterin gebildet.
CholecalciferolsyntheseKalzitriolCholecalciferol wird in den 1,25-DihydroxycholecalciferolKeratozyten der Haut unter der Einwirkung von UV-Licht gebildet. Vitamin D ist also kein echtes Vitamin, da es Vitamin D3im Körper selbst gebildet werden kann und damit unabhängig von der alimentären Zufuhr keine Mangelerscheinungen auftreten, wenn die Haut adäquat der Sonne ausgesetzt wird. CholecalciferolCholecalciferol wird in der Leber durch die 25-Hydroxylase zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol) und dieses wiederum in der Niere durch die 1α-Hydroxylase zum biologisch aktiven 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Kalzitriol) hydroxyliert (Abb. 19.37).
Transport im PlasmaIm Blut werden die lipophilen Formen der Calciferolsteroide an Vitamin-D-bindende Transportproteine (DBP, Transcalciferin) gebunden. Während 25-Hydroxycholecalciferol eine Halbwertszeit von etwa 15 Tagen hat, beträgt die des 1,25-Dihydroxycholecalciferols nur wenige Stunden (Tab. 19.2).
Regulation der Sekretion
Die Hormonsynthese wird in erster Linie durch die Aktivität der renalen 1α-Hydroxylase reguliert. Dabei stimulieren Parathyrin, Östrogene, ein erniedrigter Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig voneinander die Kalzitriolsynthese. Sehr hohe Parathyrinspiegel wirken hingegen hemmend. Kalzitriol selbst hemmt jedoch die Transkription des 1α-Hydroxylase-Gens.
Wirkungen
Kalzitriol steht im Regulation:KalzitriolsekretionDienste des Knochenstoffwechsels und einer normalen Knochenentwicklung (s.a. Kap. 5.1).
Zelluläre MechanismenAn seinen Zielzellen dissoziiert Kalzitriol von Transcalciferin, passiert die Zell- und Kernmembran und bindet an den Vitamin-D-Rezeptor, welcher sodann mit dem Retinolsäure-X-1,25-Dihydroxycholecalciferol:WirkungenRezeptor (RXR) ein Heterodimer bildet. Der Ligand-Rezeptoren-Komplex bindet an dieKalzitriol:Wirkungen DNA und stimuliert oder hemmt gemeinsam mit Kofaktoren die Transkription verschiedener Gene.
Kalziumresorption im DuodenumDie Kalziumresorption im Duodenum wird entscheidend durch Kalziumbindendes Protein (Kalbindin) bewerkstelligt, dessen Bildung in RXR (Retinolsäure-X-Rezeptor)den Epithelzellen des Kalzium:ResorptionDarms durch Kalzitriol stimuliert wird. Retinolsäure-X-RezeptorDarüber hinaus stimuliert es eine Reihe anderer kalziumtransportierender Einrichtungen, welche die Kalziumresorption fördern, wie Kalziumkanäle und Na+/Ca2+-Austauscher. Dies geschieht teilweise durch nichtgenomische Effekte des Hormons (Abb. 13.10).
KnochenKalzitriol reguliert die Bildung von Proteinen derKalbindin Knochenmatrix, fördert die Expression von TGF-β, Osteocalcin und alkalischer Phosphatase und hemmt die Kollagen-Typ-I-Synthese. Die direkten Wirkungen von Kalzitriol am Knochen stehen in scheinbarem Widerspruch zu seiner Aufgabe in der Knochenmineralisierung, da es hier synergistisch mit Parathyrin die Knochenresorption fördert. Wahrscheinlich Knochen:Kalzitrioldient dieser Effekt Knochenumbauprozessen (Abb. 13.10).
Weitere WirkungenIm Knochenmark hemmt es die Bildung von Zytokinen durch Megakaryozyten und ist auf diese Weise in die Regulation der Hämatopoese involviert (Anämie bei Vitamin-D-Mangel). Es wirkt immunmodulatorisch (Hemmung der Proliferation von T- und B-Lymphozyten und Unterdrückung der Zytokinbildung), hemmt die Proliferation von Keratinozyten (Behandlung der Psoriasis) und ist für die Reifung der Haarfollikel wichtig (Alopezie bei fehlenden Kalzitriolrezeptoren).

MERKE

Die wichtigste Wirkung von Kalzitriol besteht in der Stimulation der enteralen und renalen Kalzium-, aber auch Phosphat- und Magnesiumresorption. Es hebt den Kalzium- und Phosphatspiegel im Plasma und schafft so indirekt die wichtigste Voraussetzung für die Mineralisierung des Knochens.

Kalzitriolmangel
Erworbene UrsachenEine verminderte Kalzitriolbildung kann durch Störungen auf allen Ebenen der Hormonbildung begründet sein (Abb. 19.37). Zu einem Mangel an Cholecalciferol kommt es bei einer verminderten alimentären Zufuhr von Vitamin D3 bei anhaltend ungenügender Sonnenlichteinwirkung auf die Haut, aber auch bei 1,25-Dihydroxycholecalciferol:Mangelgestörter Hormonresorption im Darm. Lebererkrankungen (z.B. Kalzitriol:MangelLeberzirrhose) und manche Medikamente können die 25-Hydroxylierung von Calciferol in der Leber stören. Häufigste Ursache ist jedoch ein chronisches Nierenversagen (Niereninsuffizienz): Der Untergang der proximalen Tubuli führt zu einem Mangel an 1α-Hydroxylase, die zudem noch durch die steigenden Phosphatspiegel und den Hyperparathyreoidismus gehemmt wird.
Angeborene UrsachenNeben diesen erworbenen Ursachen kann auch ein angeborener Defekt der 1α-Hydroxylase oder der Kalzitriolrezeptoren zu mangelnder Bildung bzw. Wirksamkeit des Hormons führen (Pseudo-Niereninsuffizienz:KalzitriolmangelVitamin-D-Mangel-Rachitis Typ 1 bzw. 2).

MERKE

Häufigste Ursache für eine verminderte Kalzitriolbildung ist ein chronisches Nierenversagen.

Klinik

Rachitis, OsteomalazieDer Mangel an Kalzitriol führt zur sog. englischen Krankheit, die im Kindesalter als Rachitis, im Erwachsenenalter als Osteomalazie bezeichnet wird. Die klinischen Befunde sind im Kalzium- und Phosphatmangel begründet und lassen sich als Folge der unzureichenden Knochenmineralisierung erklären. Bei der Rachitis ist zudem die Organisation der Wachstumsfuge gestört. Folgen sind Knochendeformitäten (Caput quadratum, weiche Fontanellen, Glockenthorax, „rachitischer Rosenkranz“ an der Knochen-Knorpel-Grenze der Rippen, betonte Ausbildung eines Kartenherzbeckens, O-Beine). Bei der Rachitis entwickeln sich diese Veränderungen rasch und führen zu Gedeihstörungen und Minderwuchs. Schmerzen und Gehstörungen resultieren. Die Hypokalzämie bewirkt zusätzlich eine Muskelschwäche, bisweilen treten Muskelkrämpfe (Tetanie) auf.

Kalzitriolüberschuss
Dieser ist ausschließlich die Folge einer übermäßigen Zufuhr von Vitamin D und führt durch hohe Kalzium- und Phosphatkonzentrationen zu Weichteil-, Organ- und Osteomalazie:KalzitriolmangelGefäßverkalkungen und daraus Rosenkranz, rachitischerRachitis:Kalzitriolmangelresultierenden Schädigungen.
Kalzitonin
Struktur und Synthese
Kalzitonin ist ein Peptid, das aus 32 Aminosäuren 1,25-Dihydroxycholecalciferol:Überschussbesteht. Sowohl Kalzitonin als auch sein naher Verwandter Kalzitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP) Kalzitriol:Überschusswerden vom gleichen Gen abgeschrieben. Durch unterschiedliche posttranskriptionelle Weiterverarbeitung entstehen 2 verschiedene Hormone: In den C-Zellen der Schilddrüse (aber auch in Lunge, Thymus, ZNS Kalzitoninund Nebennierenmark) entsteht Kalzitonin, in neuroendokrinen Zellen des ZNS entsteht CGRP, ein vasodilatatorisches Neuropeptid.
Regulation der Sekretion
Die Kalzitoninausschüttung wird Calcitonin Gene Related Peptidevor allem durch eine kurzfristige Hyperkalzämie ausgelöst (Abb. 19.36). Bleibt der Kalziumspiegel über längere Zeit erhöht, kommt es jedoch zum Kalzitonin-Escape: Die Kalzitoninsekretion geht zurück, und die Zielzellen werden für das Hormon Regulation:Kalzitoninsekretionunempfindlich.
Des Weiteren wird die Kalzitonin:SekretionHormonausschüttung durch Gastrin, Cholezystokinin und Glukagon, also nach Hyperkalzämie:KalzitoninsekretionNahrungsaufnahme, sowie durch Östrogene und während der Laktation stimuliert.
Wirkungen
KnochenKalzitonin entfaltet seine Hauptwirkung im Knochen, indem es die Osteoklastentätigkeit hemmt und damit die Mobilisierung vonKalzitonin-Escape Kalzium und Phosphat unterdrückt. Scheinbar paradox ist der Effekt, dass Kalzitonin die Osteoklasten einerseits hemmt, andererseits aber von der hemmenden Kalzitonin:WirkungenWirkung hohen extrazellulären Kalziums befreit (ein Knochen:KalzitoninMechanismus, durch den Osteoklasten nach erfolgter Knochenresorption abgeschaltet werden). Dieser Effekt steht jedoch im Dienste einer Feinregulation der Osteoklasten:KalzitoninOsteoklastentätigkeit.
Vor allem während der Schwangerschaft und der Stillperiode, wenn also der hohe Kalziumbedarf des Kindes zu decken ist, ohne gleichzeitig die mütterlichen Knochen zu entmineralisieren, kommt dem Hormon eine wichtige Bedeutung zu. Es ist also für die Mineralisierung des fetalen und kindlichen Skeletts wichtig (Abb. 13.10).
GastrointestinaltraktIm Gastrointestinaltrakt unterdrückt es die Magentätigkeit und die Freisetzung der Pankreasenzyme, wodurch die Resorption von Kalzium zwar verzögert, dessen Verlust durch zu rasche Anflutung und renale Ausscheidung jedoch vorgebeugt wird. Über Stimulation der Kalzitriolbildung kann Kalzitonin die enterale Resorption von CaHPO4 fördern (Abb. 13.10).
NiereGastrointestinaltrakt:KalzitoninIn der Niere hemmt es die tubuläre Resorption von Phosphat Magen-Darm-Trakt:Kalzitoninund Kalzium. Aus diesen Wirkungen sollte eine Senkung des Plasmakalziums resultieren.
Die physiologische Bedeutung von Kalzitonin als Regulator der Plasmakalziumkonzentration scheint jedoch von untergeordneter Bedeutung zu sein, da weder ein Hormonmangel (nach operativer Entfernung der Schilddrüse) zu Hyperkalzämie noch ein Hormonüberschuss (Niere:Kalzitoninbei Karzinom der C-Zellen) zu Hypokalzämie oder verstärkter Knochenmineralisierung (Osteopetrosis) führt. Dennoch spielt Kalzitonin eine wichtige physiologische Rolle im Knochenmetabolismus (s.o.).

Hormone des Fettgewebes

Das Fettgewebe ist nicht nur Fettspeicherorgan, sondern auch Zielgewebe (für Insulin, Katecholamine, GH, Glukagon, T3) und Bildungsort für Hormone, Hormonvorläufer und Adipozytokine, auch Adipokine genannt, die autokrine, parakrine und/oder endokrine Wirkungen besitzen. Dazu gehören Leptin, Adiponektin, Resistin, Visfatin, Omentin, Nesfatin, Fettgewebe:HormoneVaspin, Chemerin, Angiotensinogen, AT-II, Plasminogenaktivator-Hormone:FettgewebeInhibitor-1, TNFα, Interleukin-6, Retinol-binding-protein-4 (RBP4) und Prostaglandine (s.a. Kap. 15.3).
Leptin
Synthese und Sekretion
Leptin ist das Produkt des ob-(obese-)Gens. Das Protein hat 167 Aminosäuren und wird in Adipozyten gebildet, insbesondere in denen des subkutanen Fettgewebes und während Phasen aktiver Lipogenese. Die Sekretion erfolgt pulsatil 3–4-mal pro Tag mit einem Gipfel um Mitternacht. Der Plasmaleptinspiegel ist Leptinstreng proportional zur Fettgewebsmasse und zum Leptin:SekretionBMI: Je höher die Fettgewebsmasse, desto höher ist auch die Plasmaleptinkonzentration (Kap. 15.3). Leptin wird auch in der Plazenta und den Adipozyten:Leptin\bParietalzellen des Magens gebildet.
Regulation der Sekretion
Die Leptinsynthese und sekretion werden durch die Größe bzw. den Gehalt der Adipozyten an Triglyzeriden gesteuert. Sie werden durch Fasten gehemmt, wodurch Hunger ausgelöst wird. Die Transkription des ob-Gens steht außerdem unter der Kontrolle von TNFα, Kortisol, Insulin, Adrenalin, Interleukin-1 und GH. Seine Ausschüttung ist auch bei Kälteanpassung und bei Entzündungen herabgesetzt.
Wirkungen
RezeptorenRegulation:LeptinsekretionSeine Wirkungen entfaltet Leptin im ZNS, aber auch anderen peripheren Geweben. Sie werden durch Leptinrezeptoren (ob-Rezeptoren) vermittelt, welche mit den Zytokinrezeptoren verwandt sind. Die intrazelluläre Signaltransduktion erfolgt über STAT3 und die Phosphoinositol-3-Kinase.
Regulation des KörpergewichtsLeptin kommt eine zentrale Rolle für die Regulation des Körpergewichts und des Leptin:WirkungenEnergiehaushalts zu (Kap. 15.3). Es passt die Nahrungsaufnahme und den Energieverbrauch an die Energiereserven an. Leptin hemmt die Nahrungsaufnahme und stimuliert die Synthese des mitochondrialen Entkopplerproteins, wodurch der Energieverbrauch gesteigert wird. Es wird über die Blut-Hirn-Schranke aufgenommen und wirkt in Körpergewicht:Leptinerster Linie im Hypothalamus durch komplexe Vermittlung über das sympathische Nervensystem, das Endocannabinoid-System und weitere Neuropeptide wie Neuropeptid Y, MSH, Galanin, CRH und GLP-1. Des Weiteren reduziert es die periphere Wirksamkeit von Insulin und hemmt durch Aktivierung von Kaliumkanälen die Insulinsekretion in den β-Zellen des Pankreas.
Weitere WirkungenLeptin hat auch Auswirkungen auf den Beginn der Pubertät, die Reproduktionsfähigkeit, die Funktion von Lymphozyten, den Knochenaufbau und die Angiogenese.
Adiponektin
Synthese und Sekretion
Adiponektin ist ein Protein aus 247 Aminosäuren, das nach seiner Sekretion posttranslationelle Modifikationen erfährt und in verschiedenen Isoformen als Trimer, Hexamer („low-molecular weight“) und 18mer („high-molecular weight“) im Blut zirkuliert. Diese Isoformen erfüllen unterschiedliche biologische Funktionen. Die Adiponektinspiegel sind bei der Frau höher als beim Mann. Es besteht eine streng inverse AdiponektinKorrelation zum BMI. Bei Adipositas bzw. adipositasinduzierter Insulinresistenz sind die Hormonspiegel stark erniedrigt.
Wirkungen
RezeptorenDie Effekte werden durch 2 ubiquitär gebildete Rezeptortypen vermittelt (AdipoR1 und AdipoR2), wobei AdipoR1 hauptsächlich im Skelettmuskel und AdipoR2 in der Leber gebildet wird.
Regulation der InsulinempfindlichkeitAdiponektin steigert die Insulinempfindlichkeit, indem es die Oxidation von Fettsäuren im Muskel steigert. Es reduziert die Konzentrationen von FFS und Triglyzeriden und bewirkt eine Steigerung des Energieumsatzes. Daraus resultiert eine Verringerung des Körperfettgehalts bei unveränderter Nahrungszufuhr. Diese Effekte werden unter Vermittlung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) und durch vermehrte Expression von PPARα-Genen erzielt, wie beispielsweise der Acyl-Coenzyme-Oxidase und des mitochondrialen Entkopplerproteins. Im Hungerzustand bewirkt das Hormon im ZNS wahrscheinlich eine Steigerung der Nahrungsaufnahme durch Steigerung der hypothalamischen AMPK-Aktivität. Adiponektin ist also ein antidiabetisches Hormon.
Weitere WirkungenAdiponektin steigert die endotheliale NO-Produktion und modifiziert die Expression von Adhäsionsmolekülen wie VCAM-1 und ICAM-1, wirkt entzündungshemmend und somit antiatherogen.

Klinik

AdipositasBei Adipositas sind die Plasmaleptinspiegel erhöht, aber Leptin kann seine anorektische Wirkung nicht entfalten. Wahrscheinlich besteht eine verminderte Sensibilität gegenüber Leptin im Sinne einer Leptinresistenz. Sehr selten ist fehlende Leptinbildung die Ursache einer Adipositas (Kap. 15.3.1). Die Adiponektinspiegel sind hingegen trotz erföhter Fettmasse erniedrigt. Dies trägt entscheidend zur Insulinresistenz bei Typ-2-DM bei.

ZUSAMMENFASSUNG

Hormone sind chemische Signalmoleküle, welche die Leistungen der Zellen, Organe und Gewebe aufeinander abstimmen und den aktuellen Bedürfnissen des Gesamtorganismus anpassen. Das endokrine System (Abb. 19.38) ist gemeinsam mit dem Nervensystem und dem Immunsystem Teil eines Kommunikations- und Regulationsnetzwerkes.

Organisation des endokrinen Systems

Hormone werden von speziellen Zellen gebildet, sezerniert und im Blut und/oder in anderen Körperflüssigkeiten zu ihren Zielzellen transportiert. Die hormonproduzierenden Zellen können in Form eines Organs als endokrine Drüse oder in diffuser Verteilung als Bestandteil verschiedener Organe oder Gewebe organisiert sein:
  • Klassisches endokrines System: In den klassischen Hormondrüsen (Adenohypophyse, Schilddrüse, Epithelkörperchen, Nebennierenrinde, Nebennierenmark, Bauchspeicheldrüse, Eierstöcke und Hoden) werden glanduläre Hormone gebildet.

  • Diffuses endokrines System: In Organen wie Darm, Herz, Lunge, Leber, Nieren, Haut, Fettgewebe und Nervensystem werden aglanduläre Hormone synthetisiert. Es gibt fließende Übergänge zu den Mediatoren, Transmittern, Zytokinen und Wachstumsfaktoren.

Signalübertragung

Die Zielzellen des Hormons können auf verschiedenen Wegen erreicht werden:
  • endokrine Signalübertragung: Die Zielzellen werden durch Transport über die Blutbahn erreicht.

  • parakrine Signalübertragung: Die Zielzellen werden durch Diffusion erreicht.

  • autokrine Signalübertragung: Die hormonproduzierende Zelle ist selbst Zielzelle des von ihr synthetisierten Hormons.

Chemische Natur der Hormone

Hormone können nach ihrer chemischen Natur eingeteilt werden in:
  • Protein- und Peptidhormone

  • Steroidhormone

  • Aminosäureabkömmlinge

Löslichkeit der Hormone

Nach ihrer Löslichkeit in Wasser bzw. Fett unterscheidet man hydrophile und lipophile Hormone. Protein- und Peptidhormone sind hydrophil, Steroidhormone und Tyrosinabkömmlinge hingegen überwiegend lipophil. Die Löslichkeit bestimmt die biologischen Eigenschaften der Hormone mit.

Transportproteine

Lipophile Hormone benötigen für den Transport im Blut Transportproteine, welche wesentlich die Halbwertszeit eines Hormons beeinflussen. Nur freies, nicht gebundenes Hormon ist biologisch aktiv.

Regelkreise, negative Rückkoppelung und endokrine Achse

Synthese und Sekretion der Hormone unterliegen der Kontrolle durch komplexe Regelkreise. Der Bedarf an Hormon wird durch den aktuellen Wert (Istwert) der zu regulierenden Größe (meist ein Stoffwechselparameter) vorgegeben. Weicht der Istwert von einem vorgegebenen Sollwert ab, wird dies an die endokrine Drüse rückgemeldet (negative Rückkoppelung), die daraufhin die Freisetzung ihres Hormons so verändert (steigert oder verringert), dass sich der zu regulierende Stoffwechselparameter wieder seinem Sollwert annähert. Die Regulation vieler Hormone erfolgt in Form von endokrinen Achsen. Dies sind hierarchisch angeordnete Regelkreise, die überwiegend auf dem Prinzip der negativen Rückkoppelung beruhen.

Rezeptoren

Hormone binden an ihren Zielzellen an spezifische Rezeptoren, wodurch die spezifischen Zellantworten ausgelöst werden. Führt die Bindung des Hormons an den Rezeptor zur Auslösung einer spezifischen Zellantwort, so wird er als Agonist bezeichnet. Antagonisten blockieren Hormonrezeptoren.
Nach der Lokalisation der Rezeptoren unterscheidet man:
  • Membranrezeptoren, die in 4 Klassen eingeteilt werden: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, enzymgekoppelte Rezeptoren, ionenkanalgekoppelte Rezeptoren und Rezeptoren für Transportproteine.

  • Intrazelluläre Rezeptoren: Sie können im Zytoplasma (zytoplasmatische Typ-1-Rezeptoren) oder im Zellkern (nukleäre Typ-2-Rezeptoren) lokalisiert sein.

Intrazelluläre Signaltransduktion und Second-Messenger-Systeme

Durch die Rezeptorbindung wird eine Kaskade von Effektormechanismen ausgelöst, die zum zellulären Effekt führen (intrazelluläre Signaltransduktion). Meist leiten Second Messenger die Signale intrazellulär weiter.
Membranrezeptoren wirken über:
  • G-Protein-gekoppelte Second-Messenger-Systeme; dazu gehören

    • Adenylatcyclase – cAMP – Proteinkinase A (PKA)

    • IP3 – Ca2+ – DAG und Proteinkinase C (PKC)

    • Lipidabbauprodukte und Eicosanoide

  • enzymgekoppelte Rezeptorsysteme; dazu gehören

    • Rezeptor-Tyrosinkinasen und die mitogenaktivierte Proteinkinasenkaskade (MAPK-Kaskade)

    • der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI-3-K)-Signaltransduktionsweg

    • Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptorsysteme

    • Serin-Threonin-Kinase-Rezeptorsysteme

    • Guanylatcyclase-gekoppelte Rezeptoren, cGMP, Proteinkinase G (PKG) und Stickstoffmonoxid (NO)

  • ionenkanalgekoppelte Rezeptoren, die selbst Bestandteil eines Ionenkanals sind und dessen Öffnung direkt steuern

  • Rezeptoren für Transportproteine, die selbst keine Signalweiterleitungsfunktion ausüben, jedoch die endozytotische Aufnahme des an den Rezeptor gebundenen Hormons vermitteln

Intrazelluläre Rezeptoren fungieren als ligandengesteuerte Transkriptionsfaktoren.

Hypothalamisch-hypophysäres System

Hypothalamus und Hypophyse bilden eine funktionelle Systemeinheit zur Integration des Nervensystems und des endokrinen Systems. Die Regulation der hypothalamisch-hypophysären Hormone ist in Form von endokrinen Achsen organisiert. Die Hypophyse besteht aus der
  • Neurohypophyse mit dem Hypophysenhinterlappen (HHL) und der

  • Adenohypophyse mit dem Hypophysenvorderlappen (HVL).

Der Hypothalamus bildet:
  • ADH und Oxytozin, die durch axonalen Transport in den HHL gelangen und dort in das Blut freigesetzt werden,

  • Releasing- und Inhibiting-Hormone: Sie steuern die Bildung und Freisetzung der Hormone des Hypophysenvorderlappens und gelangen über das Blut durch ein hypophysäres Portalgefäßsystem in den HVL. Es sind dies

    • Corticotropin-Releasing Hormone (CRH), das ACTH steuert

    • Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH), das TSH steuert

    • Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH), das FSH und LH steuert

    • Growth-Hormone-Releasing Hormone (GHRH) und Growth-Hormone-Release-Inhibiting Hormone (GHRIH, GHIH, Somatostatin), die GH steuern

  • Dopamin, PrRP und VIP, die als Prolactin Inhibiting Hormone (PIH) und als Prolactin Releasing Hormone wirken

Die Adenohypophyse bildet und setzt folgende Hormone frei:
  • glandotrope Hormone, die die Funktion peripherer Hormondrüsen regulieren: ACTH, TSH, FSH und LH,

  • nichtglandotrope Hormone, die direkt auf die peripheren Zielzellen einwirken: GH, Prolaktin und MSH.

Hormone der Neurohypophyse

Wichtigste Stimuli für die ADH-Ausschüttung sind ein Anstieg der Plasmaosmolarität und Hypovolämie. ADH fördert im Sammelrohr der Niere die Wasserresorption und wirkt antidiuretisch. Es löst Durst aus, wirkt vasokonstriktorisch und fördert die ACTH-Sekretion. ADH-Mangel führt zu Diabetes insipidus, inadäquate ADH-Sekretion zu Hypoosmolarität und Hyponatriämie. Oxytozin bewirkt Uteruskontraktionen (Wehen) bei der Geburt, fördert die Milchejektion beim Stillen und ist für soziales Verhalten wichtig.

Hormone der Adenohypophyse

GH steht unter stimulierender und hemmender hypothalamischer Kontrolle und wirkt zum Teil unter Vermittlung von IGF-1. GH/IGF-1 haben bedeutsame Auswirkungen auf das Längenwachstum und sind für das normale Knochenwachstum unverzichtbar. Im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel wirkt GH/IGF-1 insulinantagonistisch, im Proteinstoffwechsel insulinsynergistisch. Mangel an GH/IGF-1 führt im Kindesalter zu Zwergwuchs, ein Überschuss hingegen zu Gigantismus. Im Erwachsenenalter entwickelt sich bei GH-Überschuss das Bild der Akromegalie. Prolaktin fördert Wachstum und Differenzierung der Brustdrüsen und der Milchgänge, bereitet während der Schwangerschaft diese auf die bevorstehende Laktationsphase vor, in der es dann die Bildung und Sekretion der Muttermilch fördert. Prolaktin hemmt die GnRH-Sekretion und unterdrückt die Freisetzung der Gonadotropine.

Hormone der Schilddrüse

Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) werden in den Follikeln der Schilddrüse gebildet und in Form von Thyreoglobulin gespeichert. Zu ihrer Synthese wird Jod benötigt. Bildung und Freisetzung werden durch TRH und TSH stimuliert und unterliegen einer negativen Rückkoppelung. Im Plasma werden T3 und T4 an Transportproteine gebunden. Durch Dejodinasen wird T4 zum wirksameren T3 konvertiert. Die Hormone wirken auf alle Zellen im Körper und sind für die normale körperliche und geistige Entwicklung unverzichtbar. Sie steigern Grundumsatz, Wärmeproduktion und O2-Verbrauch und haben vielfältige Wirkungen auf Stoffwechsel und Organfunktionen. Mangel (Hypothyreose) und Überschuss (Hyperthyreose) an T3 und T4 führen zu Erkrankungen mit breit gefächerter Symptomatik.

Hormone der Nebennierenrinden (NNR)

In den NNR werden gebildet:
  • in der Zona fasciculata: Glukokortikosteroide; wichtigster Vertreter ist Kortisol

  • in der Zona glomerulosa: Mineralokortikosteroide; wichtigster Vertreter ist Aldosteron

  • in der Zona reticularis: Androgene

Die Synthese von Kortisol steht unter hypothalamisch-hypophysärer Kontrolle. ACTH wird gemeinsam mit anderen Hormonen in der Hypophyse aus dem Vorläuferprotein Prä-Proopiomelanokortin gebildet. Seine Bildung wird durch CRH kontrolliert. Kortisol wird im Plasma an Transportproteine gebunden. Es wirkt an zahlreichen Organen und Geweben und dient in erster Linie als Stresshormon. Mineralokortikosteroide regulieren den Salz- und Wasserhaushalt. Die Synthese von Aldosteron wird durch Angiotensin II und Kalium reguliert. Wichtigster Regelkreis ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Aldosteron ist eines der wichtigsten Hormone zur Regulation des Elektrolythaushalts, der Volumenhomöostase und des Blutdrucks. Es bewirkt eine vermehrte Resorption von Na+-Ionen bei gleichzeitig vermehrter Sekretion von K+-, Mg2+- und H+-lonen. Die wichtigsten Zielgewebe für Aldosteron sind der distale Tubulus und die kortikalen Sammelrohre der Niere.

Natriuretische Peptide

Zu ihnen zählen das A-Typ(atriale)-natriuretische Peptid (ANP), Urodilatin, das B-Typ(Brain)-natriuretische Peptid (BNP), das C-Typ-natriuretische-Peptid (CNP), das D-Typ-natriuretische Peptid (DNP, Dendroaspis) und Adrenomedullin. ANP und BNP werden durch Dehnung der Herzmuskelzellen bei Hypervolämie und erhöhtem Füllungsdruck des Herzens ausgeschüttet. Urodilatin wird in der Niere gebildet. Die Hauptwirkung dieser Peptide besteht in der Förderung der renalen Natriumausscheidung.

Hormone der Bauchspeicheldrüse

Den Pankreashormonen kommt entscheidende Bedeutung im Management des Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsels zu. In den Langerhans-Inseln des Pankreas werden gebildet:
  • in den α-Zellen: Glukagon

  • in den β-Zellen: Insulin

  • in den δ-Zellen Somatostatin

  • in den PP-Zellen (F-Zellen) pankreatisches Polypeptid

Die Aufgabe von Insulin besteht in der Speicherung der energiereichen Substrate. Es ist das einzige Hormon mit einer effektiven, den Blutzucker senkenden Wirkung. In der Leber stimuliert Insulin die Glykogensynthese, hemmt die Glykogenolyse, fördert die Glykolyse und hemmt die Glukoneogenese. Es reduziert die hepatische Glukoseproduktion. In den Muskelzellen stimuliert es die Aufnahme von Glukose, fördert die Glykogensynthese und hemmt die Glykogenolyse. Im Fettgewebe fördert es die Aufnahme von freien Fettsäuren sowie von Glukose und stimuliert die Synthese und Speicherung von Triglyzeriden. Insulin wirkt anabol, indem es die zelluläre Aufnahme von Aminosäuren und die Proteinsynthese stimuliert und die Proteolyse hemmt. Außerdem aktiviert es die Na+/K+-ATPase und andere Ionentransporter. Insulinmangel führt zu Hyperglykämie und Insulinüberschuss zu Hypoglykämie. Diabetes mellitus ist durch absoluten oder relativen Insulinmangel verursacht. Glukagon bewirkt die Mobilisierung der energiereichen Substrate. Seine Wirkungen sind größtenteils denen des Insulins entgegengesetzt. In der Leber stimuliert es Glykogenolyse und Glukoneogenese und hemmt Glykogensynthese und Glykolyse, wodurch Glukose bereitgestellt wird. Es fördert die β-Oxidation der freien Fettsäuren, die Bildung von Ketonkörpern und von VLDL. Im Fettgewebe fördert es die Lipolyse.

Hormone, die den Kalzium- und Phosphathaushalt regulieren

Der Kalzium- und Phosphathaushalt wird wesentlich durch Parathyrin, PTHrp, Kalzitriol (Vitamin-D-Hormon) und Kalzitonin gesteuert. Parathyrin (PTH) wird in den Glandulae parathyreoideae gebildet. Es steigert die Konzentration des Kalziums und senkt die des Phosphats. Maßgebliche Regelgröße ist die extrazelluläre Kalziumaktivität, die über eigene Kalziumrezeptoren gemessen wird. PTH mobilisiert Kalziumphosphat aus dem Knochen und fördert die renale Resorption von Kalzium, während es die von Phosphat hemmt. PTH stimuliert auch die Bildung von Kalzitriol. Parathyroid Hormone-Related Peptide (PTHrp) ist für die fetale und frühkindliche
Skelettentwicklung wichtig. Kalzitriol (Vitamin-D-Hormon, 1,25-Dihydroxycholecalciferol) ist ein Steroidhormon, das gemeinsam von Haut, Leber und Nieren gebildet wird. Die wichtigste Wirkung von Kalzitriol besteht in der Stimulation der enteralen und renalen Kalzium-, aber auch Phosphat- und Magnesiumresorption. Es hebt den Kalzium- und Phosphatspiegel im Plasma und schafft so indirekt die wichtigste Vor-aussetzung für die Mineralisierung des Knochens. Kalzitriolmangel führt zu Rachitis bzw. Osteomalazie. Kalzitonin hemmt die Entmineralisierung des Knochens durch Unterdrückung der Osteoklastentätigkeit.

Hormone des Fettgewebes

Leptin wird in Adipozyten:LeptinAdipozyten gebildet und wirkt in erster Linie im Hypothalamus. Der Plasmaleptinspiegel ist streng proportional zu Fettgewebsmasse und BMI. Leptin spielt eine zentrale Rolle in der Regulation des Körpergewichts und des Energiehaushalts. Es passt die Nahrungsaufnahme und den Energieverbrauch den Energiereserven an, hemmt die Nahrungsaufnahme und steigert den Energieverbrauch. Adiponektin steigert die Insulinempfindlichkeit und den Energieumsatz. Die Adiponektinspiegel sind umgekehrt proportional zum BMI, bei der Frau höher als beim Mann und bei Adipositas und Insulinresistenz stark erniedrigt.

Hormonelle Störungen

Störungen können klinisch unter dem Bild einer übermäßigen oder mangelnden Hormonwirkung in Erscheinung treten. Grundsätzlich können sie alle Ebenen des endokrinen Systems betreffen: Synthese, Sekretion, Transport, Metabolisierung, Wirkung am Rezeptor und die intrazelluläre Signalweiterleitung. Ursachen für eine Hormonüberfunktion können sein:
  • Überproduktion durch die Hormondrüse selbst (autonomes Adenom) oder durch einen hormonproduzierenden Tumor (paraneoplastische Hormonproduktion)

  • vermehrte exogene Hormonzufuhr (Medikamente, Doping)

  • mangelnde Inaktivierung oder Ausscheidung des Hormons (Leber- oder Niereninsuffizienz)

  • Mangel an Transportprotein

  • Mangel an antagonistisch wirkenden Hormonen

  • Autoantikörper, welche die Hormonrezeptoren stimulieren

  • Gain-of-Function-Mutationen des Hormonrezeptors

  • Gain-of-Function-Mutationen intrazellulärer Signaltransduktionsmoleküle, die zu permanenter Zellaktivierung führen

Ursache für einen Hormonmangel kann ein quantitativer Mangel oder eine fehlende Wirksamkeit des Hormons sein. Gründe hierfür sind:
  • verminderte oder fehlende Produktion durch die Hormondrüse (Zerstörung durch Tumor, autoimmune Prozesse, Entzündung oder Ischämie)

  • fehlende Sekretion oder falscher Sekretionsrhythmus

  • fehlende Aktivierung bzw. Konversion unreifer Vorstufen

  • übermäßige Inaktivierung bzw. Ausscheidung des Hormons

  • Überwiegen antagonistisch wirkender Hormone

  • Autoantikörper, welche die Bindung des Hormons an die Rezeptoren verhindern

  • Loss-of-Function-Mutationen im Rezeptorgen, die zur Expression funktionsuntüchtiger Rezeptoren führen

  • Störungen der intrazellulären Signaltransduktion, die Zielzellen für das Hormon unempfindlich machen

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