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B978-3-437-41357-5.00014-4

10.1016/B978-3-437-41357-5.00014-4

978-3-437-41357-5

Oropharyngeale Phase:oropharyngeale\"\iPhase. a Zurückschieben des Bolus. b Verschluss des Nasopharynx. c Zurückklappen der Epiglottis und Verschluss der Trachea. d Transport des Bolus durch den oberen Ösophagussphinkter.

[14.1]

Ösophageale Schlucken:ösophageale Phase\"\iPhase des Schluckens. Intraluminale Druckmessungen (linker Bildteil) bei primärer PeristaltikPeristaltik:primäre. An beiden Sphinkteren ist zu beobachten, dass der Tonus nach Beginn des Schluckens zunächst reflektorisch abnimmt und dann (nach Passage des Bolus) deutlich zunimmt. a Orales Drittel mit quergestreifterMuskulatur:quergestreifte, somatomotorisch innervierter Muskulatur. b Mittleres Drittel mit gemischt quergestreifter und glatter Muskulatur und überwiegend autonomer Innervierung. c Kaudales Drittel mit glatter MuskulaturMuskulatur:glatte und autonomer Innervierung.

[14.2]

Retropulsion, Magen\"\iMagen:Retropulsion\"\iRetropulsion bei der Magenentleerung. a Die peristaltische Kontraktionswelle presst bei noch geöffnetem Pylorus den Chymus im Antrum zusammen. b Eine Portion Chymus (ca. 10 ml) tritt ins Duodenum über. c Der Pylorus, Retropulsion\"\iPylorus schließt sich, was zur Retropulsion und damit zur Durchmischung und Zermahlung des Chymus führt.

[14.2]

Motilitätsmuster der DünndarmmuskulaturMuskulatur:Dünndarm. a Die Peristaltik entsteht durch eine aborale Relaxation und eine orale Kontraktion der zirkulären Muskulatur, während sich die Längsmuskulatur kontrahiert. Der Transport im Dünndarm verläuft, anders als im Kolon, immer in aboraler Richtung (Ausnahme: Retroperistaltik beim Erbrechen, @@Kap. 19.1.2). b Segmentationen entstehen durch minutenweise Kontraktionswellen der zirkulären Muskulatur in der Frequenz des basalen elektrischen Rhythmus. Sie bewirken eine effiziente Durchmischung des Chymus.

Speichel:Zusammensetzung\"\iZusammensetzung des Speichels. a Speichelosmolalität als Funktion der Flussrate. b Elektrolyte:Speichel\"\iElektrolytzusammensetzung als Funktion der Flussrate und im Vergleich zum Plasma. Bei stimuliertem Speichelfluss nähert sich die Osmolalität des Speichels derjenigen des Plasmas an. Der Kalium:Speichel\"\iKaliumgehalt nimmt zugunsten des Natrium:Speichel\"\iNatriumgehalts ab. Ein erhöhter Gehalt der Anionen Bikarbonat:Speichel\"\iBikarbonat und Chlorid:Speichel\"\iChlorid neutralisiert die gesteigerte Abgabe von Kationen.

Magendrüsen und ihre Sekretionsfunktion. a Fundusregion des Magenepithels. Die verschiedenen Zelltypen und ihre Lokalisation innerhalb der Magendrüsen. b Belegzelle\"\iBelegzelle im Zustand erhöhter HCl-Sekretion mit den bei der Säuresekretion beteiligten Mechanismen. Eine H+/K+-H+/K+-ATPase:Magensaftsekretion\"\iATPase treibt die Protonen in das Lumen des Canaliculus. Bikarbonat:Magensaftsekretion\"\iBikarbonat wird im Austausch mit ClChlorid:Magensaftsekretion\"\i über einen Antiport-Antiport(-Carrier):Belegzelle\"\iCarrier auf der Blutseite abgegeben. K+ und Cl gelangen über Kanalproteine in den Canaliculus. CA = Carboanhydrase:Magensaftsekretion\"\iCarboanhydrase. c Ionale Zusammensetzung des Magensafts in Abhängigkeit von der Sekretionsrate. Bei stimulierter Magensaftsekretion nimmt die Protonen:Magensaft\"\iProtonenkonzentration auf Kosten der Na+-Natrium:Magensaft\"\iKonzentration zu. Gleichzeitig erhöhen sich auch die relativen Konzentrationen von K+ und Cl.

[14.4]

Veränderungen des Pankreassekrets in Abhängigkeit von der Sekretionsrate. a Pankreassaft:Elektrolytzusammensetzung\"\iElektrolyte:Pankreassekret\"\iElektrolytzusammensetzung. Bei erhöhter Sekretionsrate steigt die Bikarbonat-Bikarbonat:Pankreassekret\"\i auf Kosten der Chlorid:Pankreassekret\"\iChloridkonzentration. b Während eine erhöhte Sekretionsrate zum Anstieg des pH-Werts führt, bleibt die Osmolalität unverändert.

[14.2]

Zellulärer Mechanismus der Sekretion von Pankreas:Bikarbonatsekretion\"\iBikarbonatsekretion:Pankreas\"\iBauchspeicheldrüse:Bikarbonatsekretion\"\iBikarbonat in den Schaltstücken des Pankreas. Protonen treten durch einen Na+/H+-Antiport-Antiport(-Carrier):Bikarbonatsekretion Pankreas\"\iCarrier basolateral aus der Zelle aus und ermöglichen eine Aufnahme von Bikarbonat in Form von CO2 und H2O (die aus H2CO3 durch die Wirkung der Carboanhydrase entstehen). Das zellulär unter Mitwirkung einer zytosolischen Carboanhydrase:Bikarbonatsekretion\"\iCarboanhydrase gebildete Bikarbonat tritt über ein Cl/HCO3-Antiport-Carrier ins Lumen über. Protonen stehen wiederum zur Abgabe ins Interstitium (Blutseite) zur Verfügung. Kationen, vor allem Na+, folgen der Sekretion von Bikarbonat parazellulär, d.h. durch die Tight Junctions, und ziehen eine osmotisch entsprechende Menge Wasser nach. Die basolateral gelegene Na+/K+-ATPase hält die transmembranären Gradienten von Na+ und K+ aufrecht und liefert den Gradienten für die Funktion des Na+/H+-Antiport-Carriers. Es handelt sich somit um einen sekundär aktiven Transport von Protonen, da er durch die primär aktive Na+/K+-ATPase angetrieben wird. CA = Carboanhydrase.

Zelluläre Mechanismen der Gallebildung\"\iGallebildung. In Zelle A sind die Mechanismen der Gallebildung:gallensäureabhängige\"\igallensäureabhängigen Sekretion dargestellt. Gallensäuren:Gallebildung\"\iGallensäuren (Gs) werden über Na+-gekoppelte Transportmechanismen aus dem Disse-Raum in den Hepatozyten aufgenommen. Die Abgabe in die Gallencanaliculi erfolgt über eine erleichterte Diffusion. Die sekundär aktive Aufnahme von Gallensäuren wird durch die Na+/K+-ATPase angetrieben. Zelle B zeigt vereinfacht die Mechanismen der gallensäureunabhängigen Gallebildung:gallensäureunabhängige\"\iGallebildung. Protonen werden über einen Na+/H+-Antiport-Antiport(-Carrier):Gallebildung\"\iCarrier zur Blutseite hin (in den Disse-Raum) abgegeben. Unter Mitwirkung von Carboanhydrase:Gallebildung\"\iCarboanhydrase (CA) tritt CO2 in die Zelle ein und liefert Bikarbonat und Protonen dafür. Bikarbonat tritt in den Galle-Canaliculus über. Na+ und Wasser folgen aufgrund von Osmose dieser Anionenbewegung passiv, hauptsächlich parazellulär. Die Na+/K+-ATPase ist für die Aufrechterhaltung des Na+-Gradienten verantwortlich und damit auch für die aktive Sekretion von H+ in den Disse-Raum. Dies ist die energetische Voraussetzung für die Sekretion von Bikarbonat aus dem Disse-Raum in die Canaliculi.

Mizelle:Struktur\"\iStruktur einer gemischten Mizelle. Die hydrophilen Gruppen der Moleküle sind nach außen gerichtet, hydrophobe Molekülbereiche liegen im Inneren der Mizelle.

[13.1]

Stimulations-Sekretions-Pankreaszelle, Stimulations-Sekretions-Koppelung\"\iKoppelung der azinären Pankreaszelle. VIP (vasoaktives intestinales Peptid):Pankreaszelle\"\iVIP und Sekretin regen die Adenylatcyclase über spezifische Rezeptoren an. CCK und Acetylcholin (muskarinisch) wirken ebenfalls über spezifische Rezeptoren und bewirken eine Aktivierung des Phosphoinositolsystems. Die entsprechenden Transmitter stimulieren Phosphorylierungsreaktionen und bewirken damit die Exozytose von Zymogengranula. An den Phosphorylierungsreaktionen sind die cAMP-abhängige Proteinkinase AProteinkinase:A (PKA), die Calmodulin-Proteinkinase:Calmodulin-abhängige, Pankreaszelle\"\iabhängige Proteinkinase (PKCaM) und Proteinphosphatase (PP) sowie die diacylglycerolabhängige Proteinkinase CProteinkinase:C (PKC) beteiligt.

Verdauung der Stärke, Verdauung\"\iSaccharose:Verdauung\"\iLaktose:Verdauung\"\iKohlenhydrate:Verdauung\"\iKohlenhydrate. Dargestellt sind die jeweilige Lokalisation der am Kohlenhydratabbau beteiligten Enzymsysteme, die resorbierbare Kohlenhydratform sowie deren prozentuale Verteilung (100% = aufgenommene Menge).

Verdauung der (Nahrungs-)Triglyzeride:Verdauung\"\iPhospholipide:Verdauung\"\iLipide:Verdauung\"\iFette:Verdauung\"\iCholesterinester:Verdauung\"\iLipide. Dargestellt sind die wichtigsten Abbauwege für Lipide und deren resorbierbare Formen.

Prinzipien des transepithelialen Wasser:transepithelialer Transport\"\iTransport:transepithelialer\"\iIonen:transepithelialer Transport\"\iTransports von Ionen und Wasser. Ein aktiver transzellulärer Transport:transzellulärer\"\iTransport (Zelle A) führt durch Aufbau geringer osmotischer Gradienten zu einem parazellulären Wasserfluss. Metabolische Energie wird in Form von ATP in der basolateral gelegenen Na+/K+-Na+/K+-ATPase:transepithelialer Transport\"\iATPase verbraucht. Passive Flüsse von Ionen wie der Gegenionen, die dem aktiven Na+-Transport zum Ladungsausgleich folgen, erfolgen in Form eines Cl- oder Bikarbonattransports sowohl transzellulär (Zelle B) als auch Transport:parazellulärer\"\iparazellulär. Ihre Triebkraft ist andererseits auch der vom aktiven Soluttransport angetriebene Wasserfluss (wo weitere Solute wiederum im Solvent Drag mitgeführt werden).

Prinzip des sekundär aktiven TransportsTransport:aktiver. Na+-gekoppelter Transport von D-Glukose:aktiver Transport\"\iGlukose im Dünndarm als Beispiel eines sekundär aktiven Transports. Der zelleinwärts gerichtete elektrochemische Gradient für Na+ ist Triebkraft für die Aufnahme von Glukose aus dem Darmlumen über den Na+-Glukose-Symport-Symport-Carrier:Glukose\"\iCarrier SGLT1. Dadurch kann Glukose in der Zelle konzentriert werden („bergauf“). Glukose verlässt die Zelle durch über den Uniport-Uniport-Carrier:Glukose\"\iCarrier GLUT2 an der basolateralen Zellseite („bergab“). Die Na+/K+-ATPase gewährleistet die Aufrechterhaltung des elektrochemischen Gradienten für Na+. K+ tritt über einen basolateral gelegenen Kanal aus und verhindert damit ein osmotisches Anschwellen der Zelle.

Mechanismen der Ionenresorption:Mechanismen\"\iIonenresorption im Dünndarm:Ionenresorption\"\iDünndarm. In Zelle A sind sekundär aktive TransportmechanismenTransport:aktiver vereinfacht dargestellt. Verschiedene Na+-Substrat-Kotransportsysteme befinden sich in der apikalen Membran. Für die entsprechenden Substrate gibt es in der basolateralen Zellmembran erleichterte Diffusionssysteme für den Austritt aus der Zelle. In Zelle B ist der wichtigste Mechanismus der elektroneutralen NaCl-Resorption aufgeführt. Ein Na+/H+- und ein Cl/HCO3-Antiport-Antiport(-Carrier):Ionenresorption Dünndarm\"\iCarrier sind parallel angelegt und funktionell über die zytoplasmatischen Konzentrationen von Protonen und Bikarbonat gekoppelt. Die Na+/K+-Na+/K+-ATPase:sekundär aktiver Transport\"\iATPase liegt in der basolateralen Zellmembran und ist verantwortlich für die Aufrechterhaltung einer niedrigen intrazellulären Na+-Konzentration sowie einer hohen K+-Konzentration. K+ rezirkuliert teilweise über einen basolateralen Kaliumkanal.

Mechanismen der Resorption von Na+, K+ und Cl im Chloridresorption:Kolon\"\iKolonNatrium:ResorptionKalium:Resorption. In Zelle B sind die Mechanismen der Resorption von Na+ aufgeführt. Na+ tritt über ein Kanalprotein (epithelialer NatriumkanalNatriumkanal:epithelialer, ENaC (epithelialer Natriumkanal):Kolon\"\iENaC) in die Zelle ein und wird über die Na+/K+-ATPase ins Interstitium abgegeben. Der Eintritt von Na+ depolarisiert die apikale Zellmembran und verursacht so eine gegenläufig proportionale Sekretion von K+. AldosteronAldosteron:Natriumresorption steigert die Expression von ENaC und erhöht die Aktivität der Na+/K+-ATPase. In Zelle A ist der Mechanismus aufgeführt, der bei K+-Mangelzuständen im distalen Kolon aktiviert wird. In Zelle C ist der Mechanismus für die transzelluläre Aufnahme von Cl dargestellt. Teilweise wird Cl parazellulär resorbiert.

Resorption von FettenFette:ResorptionLipide:Resorption und fettlöslichen VitaminenVitamine:fettlösliche im Duodenum und Jejunum. Mithilfe der Gallensäuren werden Fette in mizellärer Form an die Bürstensäume der Enterozyten herangeführt. Dort treten die Abbauprodukte der Fette in die Zelle über. Nach teilweiser Neusynthese verlassen die Fette und fettlöslichen Vitamine die Zelle an der basolateralen Seite hauptsächlich in Form von Chylomikronen.

Mechanismus der EisenresorptionEisen:Resorption. Eisen wird in seiner zweiwertigen Form durch die apikale Membran aufgenommen. Je nach Verfügbarkeit von Apotransferrin tritt es durch das Interstitium ins Blut über oder wird im Enterozyten in Form von Ferritin gespeichert und evtl. wieder ins Lumen abgegeben. Die Abgabe erfolgt im Rahmen der Zellerneuerung an den Spitzen der Villi.

Sekrete des Magen-Darm-Trakts und ihre Bildungsorte.Speicheldrüsen:SekretzusammensetzungSpeicheldrüsen:SekretzusammensetzungPankreas:SekretzusammensetzungPankreas:SekretzusammensetzungÖsophagus:SekretzusammensetzungÖsophagus:SekretzusammensetzungMagen-Darm-Trakt:SekreteMagen-Darm-Trakt:SekreteMagen:SekretzusammensetzungMagen:SekretzusammensetzungLeber:SekretzusammensetzungLeber:SekretzusammensetzungDünndarm:SekretzusammensetzungDünndarm:SekretzusammensetzungBauchspeicheldrüse:SekretzusammensetzungBauchspeicheldrüse:Sekretzusammensetzung

Tab. 14.1
Zell-/Drüsensystem Sekretzusammensetzung (wichtigste Komponenten)
Exokrine „Drüsensysteme“
Speicheldrüsen Azini Amylase, Lysozym, Immunglobuline
Ausführungsgänge Bikarbonat (= Hydrogenkarbonat)
Pankreas Azini Amylase, Proteasen, Lipasen
Ausführungsgänge Bikarbonat
Leber Hepatozyten Gallensäuren, Cholesterin (international: Cholesterol), Phospholipide, Bilirubin
Gallengänge Bikarbonat
Ösophagus Muzine
Magen Belegzellen HCl, Intrinsic Factor
Hauptzellen Pepsinogen
Nebenzellen Muzine
Dünndarm Brunner-Drüsen Amylase, Peptidase, Bikarbonat
Becherzellen Muzine
Kryptenepithelzellen Elektrolyte
Dickdarm Becherzellen Muzine
Kryptenepithelzellen Elektrolyte

Hydrolasen des Pankreassafts.Trypsin:Hydrolasen des PankreasPankreassaft:HydrolasenLipase:Hydrolasen des PankreasHydrolasen, PankreassaftElastase, Hydrolasen des PankreasChymotrypsin:Hydrolasen des PankreasCholesterinesterase:Hydrolasen des Pankreas<03B1>-Amylase:Hydrolasen des PankreasPhospholipase:A

Tab. 14.2
Enzym Spezifität
proteolytische Wirkung (Eiweiß)
Trypsin Endopeptidase, basische Reste
Chymotrypsin Endopeptidase, aromatische Reste
Elastase Endopeptidase, hydrophobe Reste (Elastin)
Carboxypeptidase A Exopeptidase, nichtbasische Reste
Carboxypeptidase B Exopeptidase, basische Reste
Aminopeptidasen Exopeptidase, Aminoende
amylolytische Wirkung (Stärke)
α-Amylase Endoglykosidase, 1,4-α-Glykosidbindungen
nukleolytische Wirkung (Nukleinsäuren)
Ribonuklease Phosphodiesterbindungen in Ribonukleinsäuren
Desoxyribonuklease Phosphodiesterbindungen in Desoxyribonukleinsäuren
lipolytische Wirkung (Fett)
Cholesterinesterase Cholesterinester
Phospholipase A Fettsäureester in Position 2 (z.B. in Lezithin)
Lipase Fettsäureester in Position 1 und 3

Zusammensetzung der Leber- und Blasengalle.pH-Wert:GalleNatrium:GalleLezithin, GalleLebergalle, ZusammensetzungKalzium:GalleKalium:GalleHydrogenkarbonat, GalleGallensäuren:GalleGalle:ZusammensetzungCholesterin:GalleChlorid:Galle

[14.1]

Tab. 14.3
Bestandteil Lebergalle (mmol/l) Blasengalle (mmol/l)
Na+ 165 280
K+ 5 10
Ca2+ 2,5 12
Cl 90 15
HCO3 45 8
Gallensäuren 35 310
Lezithin 1 8
Gallenpigmente 0,8 3,2
Cholesterin 3 25
pH 8,2 6,5

Biogene Amine und Neurotransmitter.Stickstoffmonoxid:enterisches NervensystemSerotonin:enterisches NervensystemPhentolamin, Magen-Darm-RegulationNO (Stickstoffmonoxid):enterisches NervensystemNoradrenalin:enterisches NervensystemMethysergid, Magen-Darm-RegulationHistamin:enterisches NervensystemHexamethonium:Magen-Darm-RegulationH2-Rezeptor-Antagonist, Magen-Darm-RegulationGlukokortikoide:Magen-Darm-RegulationAtropin:Magen-Darm-RegulationAdrenalin:enterisches NervensystemAdenosin:enterisches NervensystemAcetylcholin:enterisches Nervensystem

Tab. 14.4
Transmitter Freigesetzt aus Durch Agonist für Wirkungen Antagonist
Acetylcholin Ganglien des ENS Reizung präganglionärer vegetativer Neuronen nikotinische Rezeptoren postganglionärer Neurone S Neurotransmission im vegetativen Nervensystem Hexamethonium
postganglionäres Neuron des Parasympathikus Parasympathikus muskarinische Rezeptoren auf sekretorischen Zellen S Sekretion des Magensafts; Sekretion von H2O und Elektrolyten im Darm Atropin
muskarinische Rezeptoren der glatten Muskulatur K fördert Motorik des Magen-Darm-Trakts Atropin
NO (Stickstoffmonoxid) Neuronen des myenterischen Plexus Elektrische Reizung, Bradykinin, ADP, Glutamat Guanylatcyclase R glatte Muskulatur Glukokortikoide
Noradrenalin, Adrenalin postganglionäres Neuron des Sympathikus Sympathikus präsynaptische α2-Rezeptoren cholinerger Neurone H der cholinergen Neurotransmission, dadurch H der Motorik und Sekretion Phentolamin
postsynaptische α1-Rezeptoren glatter Muskel- und sekretorischer Zellen S geringe Wirkung K Sphinkteren
β-Adrenozeptoren der glatten Darmmuskulatur R durch direkte Wirkung auf glatte Muskulatur
Speicheldrüsen S enzymreiche, visköse Speichelsekretion
Serotonin enterochromaffine Zellen, Neuronen des ENS Parasympathikus Interneuronen des ENS S Neurotransmission im Rahmen der Peristaltik Methysergid
glatte Muskulatur K Blutgefäße der Magenschleimhaut
Histamin Mastzellen im Fundus Gastrin (?) H2-Rezeptoren der Belegzellen S Säuresekretion H2-Rezeptor-Antagonisten wie Cimetidin
ATP, ADP, AMP, Adenosin Neuronen des ENS Parasympathikus „purinerge“ Rezeptoren der Muskulatur R glatte Muskulatur

Wirkungen: K (Kontraktion); R (Relaxation); S (Stimulation); H (Hemmung)

Intestinale Peptidhormone.VIP (vasoaktives intestinales Peptid)VIP (vasoaktives intestinales Peptid)SomatostatinSomatostatinSekretinSekretinPeptidhormone:intestinalePeptidhormone:intestinaleMotilinMotilinGRP (Gastrin Releasing Peptide)GRP (Gastrin Releasing Peptide)GIP (Gastric Inhibitory Peptide)GIP (Gastric Inhibitory Peptide)GhrelinGhrelinGastrinGastrinCholezystokininCholezystokinin

Tab. 14.5
Substanz und Struktur (Aminosäurenzahl) Sekretionsort Zellen und Organe Regulation der Freisetzung Zielzellen Wirkungsweise Wirkungen
Sekretin(27) S-Zellen in Duodenum und Jejunum S pH < 4,5 im Duodenum, Oleat, Galle Pankreasausführungsgang endokrin S bikarbonatreiche, wässrige Sekretion
Gallengangepithelzelle S bikarbonatreiche Cholerese
G-Zelle H Gastrinsekretion
„gastric inhibitory peptide“ – GIP(42) K-Zellen in Duodenum und Jejunum emulgiertes Fett, Glukose im proximalen Dünndarm und Aminosäuren Magendrüse endokrin H Magensaftsekretion (Teil der „Enterogastron“-Wirkung)
B-Zelle des endokrinen Pankreas S Insulinsekretion (identisch mit „glukose-dependent insulinotropic peptide“, GIP)
vasoaktives intestinales Polypeptid – VIP(28) Neurone des Plexus S cholinerg-nikotinisch glatte Muskelzelle neurokrin R Sphinkteren und Gefäßmuskulatur, Erhöhung der DurchblutungH Gastrinsekretion
Pankreas, Azinuszelle, Darmmukosa S Elektrolytsekretion in Dünndarm und Pankreas
GastrinPP101(34)(17) G-Zelle Antrum und Pylorus Duodenum S Peptide, Aminosäuren (Phe, Trp), Ca2+GRP (Vagus), H pH < 3 und Somatostatin Magendrüsen endokrin S Sekretion des Magensafts, trophische Wirkung auf Magenschleimhaut
Muskulatur des Korpus K Aktivierung der Peristaltik
D-Zelle S Somatostatinsekretion
Cholezystokinin – CCKPP115(58)(39)(33)(8) I-Zelle Duodenum und Jejunum S mizellarisierte Fettsäuren > C9, Trp, Phe azinäre Pankreaszelle endokrin S enzymreiche Pankreassekretion, trophische Wirkung auf Pankreas
glatte Muskelzelle der Gallenblase endokrin K Entleerung der Gallenblase
postganglionäre inhibitorische Neurone, Sphincter Oddi endokrin R Sphincter Oddi, fördert Gallefluss
Muskelzellen im Antrum K verzögerte Entleerung des Magens
ZNS ZNS bewirkt Sattheit, vor allem CCK-8
SomatostatinPP116(28)(14) D-Zellen im gesamten Magen-Darm-Trakt S Fett, Protein, im Magen Belegzellen, Hauptzellen parakrin H Magensaftsekretion
S β-adrenerge Reize azinäre Pankreaszelle endokrin H Enzymsekretion
H cholinergmuskarinisch G-Zelle parakrin H Gastrinsekretion
Motilin(22) M-Zellen im Jejunum S Ansäuerung im Duodenum glatte Muskelzelle des Magen-Darm-Trakts endokrin K induziert myoelektrische Motorkomplexe
„gastrin releasing peptide“PP148(27) Duodenum, Antrum S Vagusreizung G-Zelle neurokrin S Gastrinsekretion
Ghrelin(28) Gr-Zellen der Magendrüsen Magendrüsen, exokrines Pankreas para- und endokrin S Nahrungszufuhr, Gewichtszunahme, orektische Wirkung
Hypothalamus Adenohypophyse (STH-Zellen)
Hirnstamm Nucleus arcuatus (Neuropeptid Y)

Abkürzungen: S (Stimulation); H (Hemmung); K (Kontraktion); R (Relaxation); PP (Prä-Prohormon), ZNS (Zentralnervensystem)

Diarrhöformen. Einteilung nach pathomechanistischen Kriterien.Leckflux-DiarrhöDiarrhö:sekretorischeDiarrhö:osmotischeDiarrhö:motilitätsbedingteDiarrhö:malabsorptiveClostridium:perfringens

Tab. 14.6
Bezeichnung Mechanismus Ursachen
Resorption beeinflusst
osmotische Diarrhö im engeren Sinn primär nicht resorbierbare Solute Laktulose, Mannitol, Sorbit, SO4, PO4, Zitrat, Antazida, Moleküle, die aufgrund von Maldigestion im Lumen verbleiben, z.B. Laktose
malabsorptive Diarrhö (= osmotische Diarrhö im weiteren Sinn) resorptive Epithelfläche vermindert Zöliakie, bakterielle Überwucherung
resorptive Transporter fehlen (selten) kongenitale Chloridorrhö, Glukose/Galaktose-Malabsorption
Resorption herabreguliert siehe sekretorische Diarrhö
motilitätsbedingte Diarrhö Kontaktzeit verkürzt aufgrund von Hypermotilität Hyperthyreose, Laxanzien
Sekretion beeinflusst
sekretorische Diarrhö Cl-Sekretion gesteigert Enterotoxinbildner: Choleratoxin, E.-coli-Toxin, Gallensäuren
Leckflux-Diarrhö Leckflux von osmotisch wirksamen Soluten ins Lumen Colitis ulcerosa, HIV-Enteropathie, Cholera-Zonula-occludens-Toxin, Clostridium perfringens

Transport von verschiedenen Nährstoffen und Mineralien im Dünndarm.Vitamin B12:ResorptionSulfat, ResorptionKalzium:ResorptionGallensäuren:ResorptionGalaktoseresorptionFettsäuren:Resorption, DünndarmGlukose:ResorptionAminosäuren:ResorptionVitamine:wasserlöslicheLipide:ResorptionEisen:Resorption

Tab. 14.7
Transportsubstrat Ort und relative Rate der Resorption
Duodenum Jejunum Ileum
Hexosen (z.B. Glukose, Galaktose) ++ +++ ++
Aminosäuren ++ +++ ++
wasserlösliche Vitamine +++ ++
Lipide, Fettsäuren +++ ++ +
Gallensäuren + +++
Vitamin B12 (Cobalamin) + +++
Kalzium +++ ++ +
Eisen +++ ++ +
Sulfat + ++ +++
Phosphat +++ ++ +

Magen-Darm-Trakt, Pankreas und Leber

J.D. Schulzke

M. Fromm

E.G. Berger

J. Biber

  • 14.1

    Motilität529

    • 14.1.1

      Allgemeine Prinzipien der Motorik des Magen-Darm-Trakts530

    • 14.1.2

      Nahrungsaufnahme530

    • 14.1.3

      Magen532

    • 14.1.4

      Dünndarm532

    • 14.1.5

      Kolon533

  • 14.2

    Sekretion534

    • 14.2.1

      Allgemeine Funktion534

    • 14.2.2

      Mechanismen der Sekretion535

  • 14.3

    Regulation der Magen-Darm- Funktionen543

    • 14.3.1

      Mechanismen der Regulation543

    • 14.3.2

      Phasen der Regulation546

    • 14.3.3

      Regulation des intestinalen Blutflusses548

  • 14.4

    Verdauung548

    • 14.4.1

      Kohlenhydrate549

    • 14.4.2

      Proteine, Peptide550

    • 14.4.3

      Fette550

  • 14.5

    Resorption551

    • 14.5.1

      Allgemeine Prinzipien552

    • 14.5.2

      Resorption von Na+, K+, Cl und Bikarbonat555

    • 14.5.3

      Resorption verschiedener Nährstoffe558

  • 14.6

    Mikroorganismen im Magen-Darm- Trakt564

  • 14.7

    Darmimmunsystem565

    • 14.7.1

      Grundlage des Darmimmunsystems565

    • 14.7.2

      Orale Antigene565

    • 14.7.3

      Erworbene Immunantwort566

    • 14.7.4

      Passive Immunisierung566

  • 14.8

    Ausblick566

Zur Orientierung

Der Magen-Darm-Trakt dient der Aufnahme, Magen-Darm-TraktZerkleinerung, Verdauung und Resorption der Nahrung. Nur die Nahrungsaufnahme und die Defäkation sind der willkürlichen Motorik unterstellt. Alle anderen Vorgänge, also die Bewegung des Nahrungsbreis durch den Magen-Darm-Trakt, die Sekretion der Verdauungssäfte, die Verdauung und vor allem die Resorption der Nahrungsstoffe werden autonom durch neurogene, parakrine und humorale Einflüsse gesteuert. Die Epithelien des Magen-Darm-Trakts bilden eine Barriere gegen den unkontrollierten Durchtritt von Substanzen und zugleich den Ort der selektiven und geregelten Resorption und Sekretion anderer Substanzen. Jedem Segment kommt eine charakteristische Funktion zu: Im Magen wird die Nahrung desinfiziert und portionsweise abgegeben, im Dünndarm werden Nährstoffe resorbiert und im Dickdarm werden dem Darminhalt zur Vorbereitung der Ausscheidung Ionen und Wasser entzogen.

Motilität

Zur Orientierung

Die Motilität des Magen-Darm-Trakts dient der Zerkleinerung der Nahrung und dem Transport des Speisebreis (Chymus) in aboraler Richtung sowie dessen Durchmischung im Magen und Dünndarm. Kauen und der Beginn des Schluckakts unterstehen der willkürlichen Motorik, während alle weiteren Bewegungen durch das enterische Nervensystem gesteuert werden. Dieses ist dem autonomen Nervensystem samt seiner zentralen Einflüsse und einer Vielzahl neurohumoraler Faktoren unterstellt. Zwischen den Mahlzeiten besteht nur eine geringe motorische Aktivität in Form von „Hunger“-Kontraktionen im Magen und wiederkehrenden Kontraktionswellen im Dünndarm. Nach Füllung sorgen starke peristaltische Kontraktionen im Magen für die Durchmischung und Entleerung. Im Dünndarm wird der Chymus weiter durchmischt und peristaltisch dem Kolon zugeführt, wo er zum Stuhl eingedickt wird. Im Kolon sorgen sporadische Massenbewegungen für die Stuhlentleerung, welche willkürlich gesteuert wird und reflektorisch abläuft.Magen-Darm-Trakt:Motilität

Allgemeine Prinzipien der Motorik des Magen-Darm-Trakts

Motorik:Magen-Darm-TraktDie Motorik des Magen-Darm-Magen-Darm-Trakt:MotorikTrakts wird mit Ausnahme der Nahrungsaufnahme und der Defäkation unwillkürlich gesteuert. Sie schiebt den Nahrungsbrei langsam vorwärts und durchmischt ihn mit den Verdauungssekreten.
Anatomische GrundlageDie anatomische Grundlage dieser Transport- und Mischbewegungen ist die glatte Muskulatur, die an der Außenwand Muskulatur:glattedes Darms in Längsrichtung (longitudinal) und darunter ringförmig (zirkulär) angeordnet ist. Eine zweite dünnere Muskelschicht, die Muscularis mucosae, verläuft dicht unterhalb des Muscularis mucosaeEpithels und dient der Bewegung der Darmzotten. Sogar die Mikrovilli der Darmmukosazellen enthalten kontraktile Proteine, um den Kontakt mit dem Chymus zu verbessern.
Enterisches NervensystemDie Nervensystem:enterischesPeristaltik ist im gesamten Magen-Darm-Trakt das elementare Bewegungsmuster, das den Vorschub des Speisebreis (Chymus) gewährleistet. Sie wird nur im oralen Drittel des Ösophagus zentral-reflektorisch gesteuert. Neural wird sie über das in die Darmmuskulatur eingeflochtene enterische Nervensystem (ENS) reguliert. Das ENS wird im @@Kap. 19.1.2 eingehend dargestellt.

MERKE

Intrinsische Innervierung erfolgt über die Plexus myentericus und submucosus, extrinsische Innervierung über Parasympathikus und Sympathikus.

Nahrungsaufnahme

Kauen
NahrungsaufnahmeDas Kauen wird sowohl willkürlich als auch Kauenreflektorisch gesteuert und dient dem Zerkleinern fester Nahrung und der Durchmischung mit Speichel. Dies fördert die Gleitfähigkeit des Bissens (Bolus) und erleichtert damit das Schlucken. Durch die Oberflächenvergrößerung der zerkauten Nahrungsmittel wird ihr enzymatischer Abbau und die Wahrnehmung des Geschmacks erleichtert (@@Kap. 4.6).
Schlucken
SchluckenDer Schluckakt wird Nahrungsaufnahme:Schluckenwillentlich oder reflektorisch eingeleitet, indem die Zunge den Nahrungsbolus zum Racheneingang Zunge:Schluckenschiebt. Dies löst propriozeptive und taktile Afferenzen aus, die vorwiegend vom N. laryngeus superior zum Nucleus tractus Nervus:laryngeussolitarii und zum Nucleus Nucleus:tractus solitariiambiguus geleitet werden. In einer nicht klar Nucleus:ambiguusabgrenzbaren Region des Hirnstamms („Schluckzentrum“) entsteht dann der Schluckreflex. Dieser umfasst die koordinierte Innervation von über 25 Muskeln im Oropharynx, Larynx und Ösophagus.
Efferente Impulse gehen über die Hirnnerven V1, VII, IX und XII zur Muskulatur Hirnnerv:Schluckendes Gaumens. Sie bewirken folgende – reflektorisch koordinierte – Vorgänge, die als oropharyngeale Phase bezeichnet werden: Mundverschluss, Atemstillstand, Glottisverschluss durch Zurückklappen der Epiglottis und Verschluss des weichen Gaumens gegen den Nasopharynx durch Anheben des Gaumensegels und Vorwölbung des Passavant-Ringwulstes (Abb. 14.1).
Motorik des Ösophagus
Ösophagusmuskulatur und ihre InnervierungIm oberen Drittel ist die Muskulatur des Ösophagus quergestreift, im unteren Drittel Muskulatur:quergestreifteglatt. Das mittlere Drittel zeigt Muskulatur:glatteeinen allmählichen Übergang beider Muskeltypen. Dieser Anordnung entsprechen eine somatomotorische Innervierung des oberen und eine autonome, viszeromotorische Innervation des restlichen Ösophagus. Der myenterische Plexus (s.u.) ist im oberen Plexus:myentericusDrittel nur wenig ausgebildet. Die ausschließlich reflektorische Innervierung der Ösophagusmuskulatur koordiniert den raschen, etwa 10 Sekunden dauernden Transport des Bolus in den Magen.
PeristaltikPeristaltik:ÖsophagusMan nennt das dabei zu beobachtende Ösophagus:PeristaltikBewegungsmuster Peristaltik. Als primäre Peristaltik bezeichnet man die Druckwelle, die Peristaltik:primäreals Fortsetzung des willkürlichen Schluckens entstehNahrungsaufnahme:Motorik des Ösophagust. Als sekundäre PerisMotorik:Ösophagustaltik bezeichnet man die Druckwellen, Peristaltik:sekundäredie infolgÖsophagus:Motorike einer raschen lokalen Wanddehnung durch Fremdkörper oder Ballonsonde auftreten. Die primäre Peristaltik wird vor allem vagal über das Schluckzentrum gesteuert, während die sekundäre Peristaltik zusätzlich durch kurze, nur über den Plexus myentericus vermittelte Reflexbögen unterstützt wird.

MERKE

Peristaltik ist das am Magen-Darm-Trakt auftretende Bewegungsmuster, das aus einer sich in axialer Richtung fortpflanzenden Druckwelle besteht, der eine Erschlaffungswelle vorausgeht.

Druckverhältnisse im ÖsophagusUnmittelbar nach Einleitung des Schluckreflexes erschlafft der obere Schluckreflex, ÖsophagusÖsophagussphinkter, der sonst einen Ösophagussphinkter:oberer, SchluckaktRuhetonus von ca. 5 kPa (40 mmHg) aufweist. Damit wird die ösophageale Phase des Schluckaktes eingeleitet (Abb. 14.2). Nach der Passage des Bolus schließt sich der Sphinkter mit einem Tonus, der bis zu 3-mal so hoch ist wie der Ruhetonus. Der Bolus wird anschließend nach aboral transportiert und gelangt durch den bereits relaxierten unteren Ösophagussphinkter in den Magen. AuchÖsophagussphinkter:unterer dieser Sphinkter erfährt eine postperistaltische Druckerhöhung bis zum 2-fachen Wert des Ruhetonus von 10–40 mmHg. Diese vorübergehenden Druckerhöhungen der beiden Sphinkteren verhindern Regurgitation oder Reflux des Bolus.
Den Tonus beeinflussende FaktorenDie Relaxation des unteren Ösophagussphinkters wird durch den N. vagus über einen Nervus:vagusnichtadrenergen, nichtcholinergen (NANC-)Mechanismus gesteuert, bei dem das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) und Stickstoffmonoxid (NO) als Transmitter dienen. Auch humorale Faktoren wie Cholezystokinin, Somatostatin, Glukagon (Tab. 14.5) oder Prostaglandin E1 setzen den Tonus des unteren Ösophagussphinkters herab.

MERKE

Rauchen und Nahrungsmittel wie Fette, Kaffee und Schokolade reduzieren den Tonus des unteren Ösophagussphinkters und können somit einen Reflux begünstigen.

Klinik

Herabgesetzter SphinktertonusEin herabgesetzter Tonus des unteren Ösophagussphinkters kann zum Reflux von saurem Magensaft führen, vor dem die Ösophagusschleimhaut nicht geschützt ist. Dies bewirkt Sodbrennen und bei längerer Dauer eine Entzündung und später eine Metaplasie des Epithels, d.h. eine Umwandlung der Ösophagus- zur Magenschleimhaut (Barrett-Epithel bei Refluxösophagitis).

Erhöhter SphinktertonusEin erhöhter Tonus des unÖsophagussphinkter:untererÖsophagussphinkter:untererteren Ösophagussphinkters als Folge eines Verlusts von NOS (NO-Synthase- bzw. stickstoffmonoxidsynthase)-haltigen Neuronen im Plexus führt zur Retention von Nahrungsbrei im Ösophagus und damit zu dessen massiver Ausweitung (Achalasie oder Kardiospasmus).

Magen

Interdigestive Phase
Motorik:MagenMotilität:MagenMagenDerPhase:interdigestive Magen kann im Nahrungsaufnahme:interdigestive Phasegefüllten Zustand bis 1,5 l aufnehmen, kollabiert jedoch im Leerzustand auf etwa 50 ml.
Peristaltische KontraktionenZwischen den Mahlzeiten treten in Abständen von 90–120 Minuten peristaltische Kontraktionswellen mit einer Frequenz von 3 Kontraktionen pro Minute auf, die im oralen Teil des Korpus entstehen und zum Antrum wandern. Diese Phase der motorischen Aktivität dauert etwa 5 Minuten. Diese sog. Hungerkontraktionen verebben anschließend, worauf zunächst eine Ruhephase und dann wieder langsam zunehmende Kontraktionen folgen.
Basaler elektrischer Rhythmus („gastric slow wave“)Während der Ruhephase lässt sich ein gastric slow wavebasaler elektrischer Rhythmus (BER (basaler elektrischer Rhythmus)BER) nachweisen. Er entsteht inRhythmus:basaler elektrischer einer Frequenz von 3 Depolarisationen pro Minute in Schrittmacherzellen (Cajal-Zellen). Diese liegen am Übergang des Fundus zum Cajal-Zelle:MagenKorpus zwischen der Längs- und Ringmuskulatur. Die Depolarisationen bleiben in der Ruhephase unterschwellig und verursachen keine Kontraktionen.
Myoelektrischer MotorkomplexDurch humorale Faktoren (Motorkomplex, myoelektrischer:Magenvorwiegend Motilin; Tab. 14.5) und vagale Efferenzen werden die Depolarisationen verstärkt, sodass Kontraktionswellen entstehen, die sich im gleichen Rhythmus wie der BER ausbreiten. Man nennt diese motorische Aktivität den myoelektrischen Motorkomplex.
Füllung
Durch die Füllung des Magens wird die Wand im Magen:Füllungoberen Korpusteil und Fundus gedehnt, was über einen vagovagalen Reflex dazu führt, dass die Magenmuskulatur in dieser Region relaxiert. Man bezeichnet diesen Vorgang als rezeptive Relaxation. Magen:RelaxationSie erlaubt die Füllung Relaxation:rezeptivedes Magens bis zu seinem Maximalvolumen von 1,5 l ohne Druckerhöhung und wird durch NANC, vermutlich NO und VIP, vermittelt (Tab. 14.5). Die rezeptive Relaxation wird bereits durch den Schluckreflex eingeleitet und auch durch die Dehnung des Ösophagus ausgelöst.
Entleerung
Nach der Füllung entstehen im mittleren Magen:EntleerungKorpus peristaltische Kontraktionswellen, die den Speisebrei (Chymus) zum Pylorus treiben und mit Magensaft durchmischen. Beim Eintreten des Chymus ins Antrum wird eine Portion von nur etwa 10 ml durch den noch offenen Pyloruskanal ins Duodenum gepresst. Sobald die Kontraktionswelle den Pylorus erreicht hat, schließt sich dieser. Dadurch wird der Chymus zusammengepresst und zurückgeschleudert (Retropulsion; Abb. 14.3), was seine effiziente Durchmischung und Zerkleinerung gewährleistet. Die Magenentleerung wird durch neurale und humorale Faktoren sowie durch die Beschaffenheit des Chymus reguliert (@@Kap. 14.3.2).

MERKE

Während Flüssigkeiten entsprechend dem Druckgradienten vom Magen zum Duodenum rasch entleert werden, verbleibt kalorienhaltige breiige Nahrung 1–2 Stunden und feste, fettreiche Nahrung bis zu 5 Stunden im Magen.

Dünndarm

Interdigestive Phase
KontraktionenAnalog zum Dünndarm:interdigestive PhaseMagen lassen sich auch im Dünndarm periodisch wiederkehrende Peristaltikwellen Peristaltik:Dünndarmbeobachten. Diese treten nach einer Dünndarm:PeristaltikRuhepMotorik:Dünndarmhase (Phase 1) von 1,5 Stunden auf. Darauf folgen sporadische, ungerichtete Kontraktionen (Phase 2), die wenige Minuten bis Stunden dauern können, bis eine ungefähr 10–20 Minuten dauernde Motilität:DünndarmPhase peristaltischer Wellen folgt (Phase 3). Die Wellenbewegung weist im proximalen Duodenum eine Frequenz von 12/min auf. Ihre Geschwindigkeit beträgt 6–8 cm/min. Sowohl Frequenz als auch Geschwindigkeit nehmen in aboraler Richtung ab. Diese Abnahme ist für den aboral gerichteten Transport bedeutsam. Anschließend verebbt die motorische Aktivität bis zur Ruhephase Basaler elektrischer Rhythmus und myoelektrischer MotorkomplexIntrazelluläre Ableitungen des Ruhepotenzials während der Ruhephase zeigen einen basalen elektrischen Rhythmus („slow waves“) mit unterschwelligen Depolarisationen. Aktionspotenziale treten nur phasenweise auf und führen zu der oben beschriebenen interdigestiven Motorik, die auch hier als myoelektrischer Motorkomplex (MMC) bezeichnet wird.DünndarmPhase:interdigestive Motorkomplex, myoelektrischer:DünndarmDer MMC dient der Reinigung des Darms von verbliebenen Chymusresten.

Klinik

ErythromycinwirkungDer myoelektrische Motorkomplex wird vermutlich durch das Peptid Motilin (Tab. 14.5) ausgelöst. Die Motilinrezeptoren lassen sich auch dErythromycin, ProkinetikumMotorkomplex, myoelektrischer:Erythromycinurch das Antibiotikum Erythromycin erregen. Dieses wird daher als Motilinagonist (Prokinetikum) zur Anregung der Darmmotorik eingesetzt.

Digestive Phase
Beim Übertritt von Chymus in den Dünndarm treten im ProkinetikumPhase:digestivebetroffenen Darmabschnitt Segmentationsbewegungen und eine begrenzte Peristaltik (Abb. 14.4) auf.
Makroskopische AktivitätDie zirkuläre Aktivität:makroskopische, DünndarmMuskulatur Muskulatur:Dünndarmkontrahiert sich dabei mit einem dem BER Dünndarm:Muskulaturentsprechenden Rhythmus etwa eine Minute lang, worauf eine Minute der motorischen Inaktivität folgt (Minutenrhythmus der Misch- und Segmentationsbewegungen). Diese Segmentationen werden durch kurze peristaltische Wellen abgelöst, die den Chymus nach aboral vorschieben.
Mikroskopische AktivitätZusätzlich zu den makroskopisch Aktivität:mikroskopische, Dünndarmfeststellbaren Misch- und Propulsionsbewegungen kontrahieren sich auch die Muscularis mucosae, die Muskulatur der Zotten (Villi)Muscularis mucosae:digestive Phase und vermutlich auch die einzelnen Mikrovilli des Bürstensaums. Diese stempelartigen Zottenbewegungen durchmischen den Chymus lokal und fördern den transepithelialen Volumenfluss.
Transport ins ZäkumBeim Eintritt des Chymus in den Dünndarm trennen sich feste und flüssige Bestandteile, wobei die flüssigen bereits nach 1,5–2 Stunden ins Zäkum übertreten, der feste Chymus aber etwa 3 und mehr Stunden verweilt. Das terminale Ileum mündet in die Ileozäkalklappe, welche sich ins Lumen des ZäkumsIleozäkalklappe:Dünndarmmotilität vorwölbt und so einen Reflux verhindert. Pro Tag treten 1–2 l Chymus portionsweise in das Kolon über.

Kolon

Die Motorik:KolonKolon:MotorikMotorik des Kolons besteht aus Motilität:KolonSegmentationsbewegungen, Peristaltik in aboraler Richtung – im Colon ascendens und Colon transversum auch in oraler Richtung (Antiperistaltik) – und der Massenbewegung.
Segmentation und PeristaltikDie Peristaltik:KolonKontraktion der zirkulären Muskulatur führt zu denKolon:Peristaltik im makroskopischen Bild typischen Einschnürungen (Haustrationen), die Ausdruck einer Segmentationsbewegung oder einer langsamen peristaltischen Welle sein können.
AntiperistaltikSie führt die im proximalen Kolon durch Wasser- und AntiperistaltikIonenresorption bereits ziemlich eingedickte Fäzes ins Zäkum zurück. Deshalb beträgt die Verweilzeit im Zäkum einige Stunden.
PropulsionVom ColonPropulsion, Kolon transversum und descendens aus wird eine Kolon:Propulsionlangsame segmentale Propulsion beobachtet, die im Colon sigmoideum oft wieder abnimmt. Auch dort können die Fäzes wieder einige Stunden verbleiben. Insgesamt ist die Kolonpassagezeit sehr variabel und erstreckt sich über 12–48 Kolon:PassagezeitStunden.
MassenbewegungEin- bis 3-mal pro Tag tritt eine Massenbewegung auf, die Massenbewegungvom mittleren Colon transversum oder vom Sigmoideum ausgeht und die Fäzes in einigen Sekunden mit einer einzigen peristaltischen Welle zum Rektosigmoideum vorschiebt, was den Defäkationsdrang entstehen lässt. Diese Massenbewegung tritt oft bei Nahrungsaufnahme auf (gastrokolischer Reflex).
DefäkationReflex:gastrokolischerBei der Defäkation spielen willkürlich beeinflussbare und Defäkationreflektorisch gesteuerte Abläufe zusammen. Ihre Steuerung wird im @@Kap. 19 beschrieben.

Klinik

Defäkation bei QuerschnittslähmungNach Rückenmarksläsionen oberhalb des Sakralmarks ist eine reflektorische Stuhlentleerung durch Dehnung der Rektalwand möglich, nicht aber, wenn der Plexus pelvinus oder der N. pudendus, die Cauda equina oder das Sakralmark (S2–S5) verletzt sindDefäkation:QuerschnittslähmungPlexus:pelvinus, QuerschnittslähmungQuerschnittslähmung:DefäkationRückenmarksläsion:Kolon.

Stuhl und DarmgasNeben der Defäkation entlässt der Darm ein variables Volumen an Gas (Flatus), das aus den geruchlosen Gasen Stickstoff, Sauerstoff, FlatusKohlendioxid, Wasserstoff und Methan besteht. Übel riechende Gase entstehen durch bakteriellen Abbau von Eiweißen (Schwefelwasserstoff und Methylsulfide). Die Gasentwicklung und damit Blähungen (Meteorismus) werden durch den Genuss bestimmter Speisen (Kohl, Bohnen) Meteorismusverstärkt.
Der Stuhl (Fäzes) besteht zu 75% Stuhlaus Wasser und zu 25% aus festen FäzesBestandteilen. Von diesen entfällt ein Drittel auf Darmbakterien, ein Fünftel auf Kalzium und Phosphate sowie Kalzium:StuhlFette. Der Phosphat:StuhlRest besteht aus einem variablen Anteil von Fette:Stuhlunverdaulichen Speiseresten wie Zellulose, abgestoßenen Zellen, Mukus und Verdauungssäften. Das tägliche StuhlvoluNervus:pudendusmen beträgt in Nordeuropa aufgrund einer eher wenig Ballaststoffe enthaltenen Ernährung 100–150 ml (oberer Normalwert: 200 g Stuhlgewicht pro Tag).

Klinik

ObstipationUnter Obstipation bzw. Darmträgheit versteht man eine meist subjektiv empfundene zu geringe Defäkationshäufigkeit mit Völlegefühl, Blähungen und „Mühe“ bei der Stuhlentleerung. Dabei handelt es sich häufig nur um eine harmlose Folge einer ballaststoffarmen Ernährung. Allerdings bedürfen Änderungen der Defäkationsfrequenz einer medizinischen Abklärung, da mechanische Hindernisse, aber auch Endokrinopathien zu Darmträgheit führen können.Darm:VerschlussDefäkation:ObstipationIleus:mechanischerIleus:paralytischerIleusMiserereObstipation

IleusEntlässt der Darm kein Gas und auch keinen Stuhl mehr, kann dies ein Hinweis auf eine Störung der Darmmotorik, z.B. als Folge eines Darmverschlusses (Ileus), sein. Grundsätzlich kann dieser Verschluss durch eine mechanische Enge oder Verlegung des Darmlumens verursacht werden (mechanischer Ileus) oder durch eine Darmlähmung (paralytischer Ileus). Als weiteres Symptom kann es dabei auch zum Erbrechen kommen, wobei dem Erbrochenen auch Kot beigemischt sein kann (Miserere).

ErbrechenDas Erbrechen (Emesis) ist wie das Schlucken zentral-reflektorisch gesteuert. Dieser Vorgang erfordert eine somatomotorische Koordination der Kontraktionen des Zwerchfells und der Bauchmuskulatur, den Verschluss der Trachea und des Nasopharynx (Würgen) und den Atemstillstand. Diese Vorgänge sind im @@Kap. 19.1.2 beschrieben.

Sekretion

Zur Orientierung

Sekretion:Magen-Darm-TraktVerdauung und Resorption im Magen-Darm-Trakt benötigen die Mitwirkung verschiedener Sekrete (Verdauungssäfte), die von spezialisierten Epithelzellen und von exokrinen Drüsen abgegeben werden. Die spezifische Sekretzusammensetzung – Säure (Magen), Bikarbonat (Pankreas), Hydrolasen (z.B. Pankreas) und Emulgatoren (Galle) – ermöglicht die Verdauung der Nahrung und somit deren Bereitstellung zur Resorption im Darm.

Allgemeine Funktion

An der Enzymsekretion sind spezialisierte zelluläre Synthese- und EmesisMagen-Darm-Trakt:SekretionEnzym(e):Magen-Darm-TraktExozytosemechanismen, an der Elektrolytsekretion spezifische Elektrolytsekretion, Magen-Darm-TraktMembrantransportmechanismen beteiligt. Vor allem die Sekretion von Elektrolyten zieht passiv einen Volumenfluss nach sich (osmotischer Wasserfluss). In exokrinen Drüsen (z.B. Speicheldrüsen, Pankreas, Leber) wird das Primärsekret in den abführenden Wegen sekundär verändert.
Sekrete des Magen-Darm-Trakts werden durch spezialisierte Zellverbände (z.B. Hepatozyten), exokrine Drüsen (z.B. Azini) oder Ausführungsgänge und Epithelien mit eingelagerten sekretorischen Zellen (z.B. Magenepithel) gebildet (Tab. 14.1).
Die Sekretionsrate steht weitgehend unter dem Einfluss spezifischer Stimuli (z.B. Hormone und Neurotransmitter). Dadurch kann die Sekretmenge den Bedürfnissen von Verdauung und Resorption angepasst werden.

Mechanismen der Sekretion

Speicheldrüsensekretion
Aufgaben des SpeichelsDurch Sekretion vonSekretion:Speicheldrüsen Flüssigkeit und Muzinen (Schleim) in der Speichel:AufgabenMundschleimhaut werden Kauen, Schlucken und Sprechen erleichtert. Der Gehalt an Bikarbonat macht den pH-Wert des Speichels leicht alkalisch, schützt den Bikarbonat:SpeichelZahnschmelz und erleichtert dadurch die Wirkung von α-Amylase (Ptyalin). Diese bewirkt bereits beim Kauen den Abbau von Stärke zu Oligosacchariden (2–9 Glukosemoleküle). IgA (@@Kap. 14.7.2) und Komponenten des angeborenen Immunsystems wie Lysozym dienen der Abwehr von Krankheitserregern. Über den Speichel werden auch pathogene Viren ausgeschieden, z.B. das Tollwutvirus.Sekretion:Magen-Darm-TraktAufgaben des Speicheldrüsen:Sekretion
SpeicheldrüsenDer Speichel wird durch 3 große, paarige Drüsen sezerniert:
  • Glandula Speicheldrüsenparotis (Ohrspeicheldrüse)

  • GlandulaGlandula:parotis submandibularis (OhrspeicheldrüseUnterkieferdrüse)

  • GlandulaGlandula:submandibularis sublingualis (UnterkieferdrüseUnterzungendrüse)

Die GlandulaGlandula:sublingualis parotis scheidet neben Wasser und Elektrolyten Unterzungendrüseauch eiweißhaltige Produkte aus. In der Glandula submandibularis und Glandula sublingualis enthält das Sekret einen hohen Anteil an Muzinen. So kann je nach Stimulation der verschiedenen Drüsen, die von der Nahrungszusammensetzung abhängt, nicht nur die Menge des Speichels, sondern auch dessen Gehalt an Ionen, Muzinen und Amylase verändert werden.
SpeichelmengeDie Speichelflussrate unterliegt einer Regulation (@@Kap. 14.3.2) Speichel:Mengeund schwankt zwischen 0,1 und 4 ml/min; der Mittelwert liegt bei ca. 1 ml/min (ca. 1,5 l/d). Für eine erhöhte Speichelbildung ist auch eine erhöhte Durchblutung der Speicheldrüsen notwendig. Sie steigt bei erhöhter Sekretion um das 5-Fache. Der Mittelwert der Speichelbildung, zu dem auch zahlreiche kleine Drüsen der Wangenschleimhaut beitragen, ist auch vom Hydratationszustand des Gesamtorganismus abhängig. Eine Abnahme der Sekretionsmenge führt zu Durst und ist somit Anlass zur Flüssigkeitsaufnahme.
PrimärspeichelEr wird in den Azini in plasmaisotoner ionaler PrimärspeichelZusammensetzung durch einen aktiven zellulären Transportvorgang gebildet. Der zelluläre Vorgang entspricht vermutlich demjenigen in anderen sekretorischen Epithelien. Ähnliche Sekretionsmechanismen werden in den Abschnitten „Pankreas-“, „Gallen-“ und „Darmsekretion“ im Detail dargestellt. Die Abgabe der Proteine erfolgt durch Exozytose (s.u., „Pankreassaftsekretion“).
Veränderungen des PrimärspeichelsIn den Ausführungsgängen wird die ionale Primärspeichel:VeränderungenZusammensetzung des Primärsekrets verändert. Bei niedriger Flussrate wird der Speichel hypoton (80–90 mosmol/l) mit einem relativ hohen Gehalt an Bikarbonat und K+. Diese Bikarbonat:PrimärspeichelVeränderung ist auf eine aktive Natrium(Kalium:Primärspeichelchlorid)-Resorption, die Abgabe von Bikarbonat (zum Teil im Austausch gegen Cl) sowie auf die Abgabe von K+ (zum Teil im Austausch gegen Protonen und Na+) bei gleichzeitig geringer Wasserpermeabilität zurückzuführen. Nimmt die Speichelflussrate zu, reicht in den Ausführungsgängen die Zeit für diese Transportvorgänge nicht aus. Damit nähern sich ionale Zusammensetzung und Osmolalität des Speichels denjenigen des Blutplasmas an (Abb. 14.5).
Magensaftsekretion
Die größte Sekretion:MagensaftMenge an Magensaft wird durch exokrine Drüsen, die Magensaft:SekretionMagendrüsen im Fundus und Korpus, gebildet (Abb. 14.6a). Im pylorusnahen Abschnitt und im Kardiabereich des Magens bilden zylindrische Drüsenzellen (Oberflächenzellen) hauptsächlich Schleim (Mukus).
Bestandteile des MagensaftsDer Magen sezerniert täglich 2–3 l Magensaft, eine plasmaisotone Flüssigkeit, die Verdauungsenzyme (hauptsächlich Pepsin), Muzine, den Enzym(e):Magensaftlebensnotwendigen Intrinsic Factor und eine hohe Salzsäurekonzentration enthält.
Die Zusammensetzung des Magensafts (Abb. 14.6c) ist hauptsächlich das Resultat der Bikarbonat- und der HCl-Sekretion. Bikarbonat Bikarbonat:Magensaftwird kontinuierlich sezerniert und ändert sich in den HCl:Magensaftverschiedenen Phasen der Regulation nur wenig. Die HCl-Sekretion unterliegt dagegen einer ausgeprägten Regulation (@@Kap. 14.3.2), deren Ausmaß den osmotischen Wasserfluss und damit das Sekretionsvolumen bestimmt. Bei erhöhter Sekretion nimmt die HCl- und die K+-Konzentration zu, während die Na+-Konzentration abnimmt. Bikarbonat reagiert im sauren Milieu des Magenlumens zu Kohlensäure (H2CO3), welche größtenteils zu Kohlendioxid und Wasser zerfällt (CO2 + H2O).
Sekretorische Zelltypen des MagensMagendrüsen enthalten im Wesentlichen 3 Zelltypen (Abb. 14.6a):
  • Hauptzellen

  • Belegzellen (Parietalzellen)

  • Nebenzellen

Die hauptsächlich in tieferen Regionen lokalisierten Hauptzellen sezernieren Pepsinogen, die inaktive Vorstufe der Protease Pepsin.
Die HauptzelleBelegzellen sezernieren Salzsäure (HCl). Der dadurchBelegzelle erreichte tiefe pH-Wert ist Voraussetzung HCl:Belegzellezur Pepsinaktivierung wie auch zur Pepsinwirkung. Daneben sezernieren die Belegzellen auch den Intrinsic Factor, der die intestinale Resorption von Vitamin B12 im Ileum ermöglicht. Belegzellen sind hauptsächlich im Mittelteil der Drüsen lokalisiert.
Die Nebenzellen sind am Drüsenhals konzentriert und werden (wie die Hauptzellen) Nebenzelleauch außerhalb der Drüsenstrukturen im Magenepithel gefunden. Ihr Sekret ist alkalisch und hat einen hohen Gehalt an Muzinen. Muzine sind stark glykosylierte Proteine, die dank ihrer Glykanketten ein hohes Quellvermögen besitzen. Deshalb schützen sie das Magenepithel einerseits vor Säureschäden, indem sie eine Diffusionsbarriere für Säure bilden, und andererseits vor mechanischer Beanspruchung, indem sie als Gleitmittel dienen. Diese Schutzschicht (Mukus) wird durch Alkohol, Gallensalze, Essig und Medikamente wie Acetylsalicylsäure (ASS) und Entzündungshemmer geschädigt. Acetylsalicylsäure:Mukussekretion im MagenGesteigert wird die Mukussekretion durch Prostaglandin I2.
Prostaglandin(e):I2Oberflächenzellen des Magenepithels bilden neben Muzinen ein Oberflächenzellebikarbonatreiches Sekret. Die Epithelschicht des Antrums enthält außerdem G-Zellen. Diese haben durch die Abgabe von Gastrin eine endokrine G-ZelleFunktion (Tab. 14.5).

MERKE

Hauptzellen sezernieren Pepsinogen, Belegzellen sezernieren Salzsäure und den Intrinsic Factor, Nebenzellen und Oberflächenzellen sezernieren Schleim und Bikarbonat.

Sekretion von Säure und Intrinsic Factor (Belegzellen)
Morphologie der BelegzellenDie Belegzelle (anderer Name: Parietalzelle) verändert ihre Morphologie zwischen Ruhe- und Sekretionsphase. Sie ist charakterisiert durch Canaliculi, die im nicht stimulierten Zustand weitgehend kollabiert sind. Nach Stimulation der HCl-Sekretion erweitern sie sich aufgrund der damit einhergehenden Flüssigkeitssekretion. Der Canaliculus mündet ins Lumen der Magendrüse, wohin die Salzsäure abgegeben wird.
SäuresekretionDie Belegzellen (Abb. 14.6b) ermöglichen die Sekretion Belegzelle:Säuresekretioneiner plasmaisotonen Salzsäure (150 mmol/l, pH 0,9), deren Salzsäure, BelegzellenProtonenkonzentration die des Plasmas und des Zytosols um einen Faktor von mehr als 100 übersteigt. Eine H+/K+-ATPase in der apikalen Membran des Canaliculus H+/K+-ATPase:Magensaftsekretionbefördert unter ATP-Verbrauch Protonen im Austausch gegen K+ in das Lumen der Magendrüsen.
Die H+/K+-ATPase benötigt für die Austauschreaktion K+ im Lumen des Canaliculus. Sowohl K+ als auch Cl werden Kalium:Magensaftsekretiondurch spezifische Kanalproteine aus dem Zytosol abgegeben. Die HCl-Sekretion wird durch Regelung der Cl-Kanäle und der H+/K+-ATPase gesteuert. Die durch die Protonensekretion entstandenen intrazellulären Basenäquivalente (OH und HCO3 unter Mitwirkung der Carboanhydrase) verlassen die Belegzelle im Austausch gegen Cl an der basolateralen Zelloberfläche. Dadurch kommt es bei erhöhter HCl-Sekretion zu einer Alkalisierung des venösen Blutes („Alkaliflut“).

Klinik

MagengeschwürDas Magen- bzw. Duodenalgeschwür (Ulcus ventriculi bzw. duodeni) kann durch eine spezifische Hemmung der H+/K+-ATPase mit Protonenpumpenhemmern (Omeprazol oder Pantoprazol) symptomatisch behandelt werden. Als schwächer wirkende Alternative steht auch die für diese Indikation inzwischen nur noch selten verwendete spezifische Hemmung der Typ-2-Histaminrezeptoren der Belegzellen durch H2-Rezeptorenblocker wie Ranitidin oder Cimetidin sowie das anticholinerg wirkende Pirenzepin zur Verfügung.

Sekretion von Intrinsic FactorNeben der Salzsäure Intrinsic Factor:Belegzellensezernieren die Belegzellen auch den für die Belegzelle:Intrinsic Factorintestinale Resorption von Vitamin B12 benötigten Intrinsic Factor. Dabei handelt es sich um ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 42 kDa. Die Sekretion des Intrinsic Factors wird wieMolekulargewicht:Intrinsic Factor die HCl-Sekretion reguliert.Ulcus:ventriculiUlcus:duodeniProtonenpumpenhemmer, MagengeschwürOmeprazolMagengeschwürDuodenalgeschwürAlkaliflutPantoprazol
Sekretion von Bikarbonat und Muzinen (Neben- und Oberflächenzellen)
SekretionsmechanismusDie Oberflächenzellen des Magenepithels Oberflächenzelle:Muzinesowie die Nebenzellen der Magendrüsen bilden neben Muzinen ein bikarbonatreiches Sekret. Die Muzine werden durch Exozytose abgegeben. Wesentlicher Bestandteil der Muzine ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 2.000 kDa, dessen Kohlenhydratseitenketten Blutgruppensubstanzen enthaltenNebenzelle:BikarbonatsekretionMuzine:OberflächenzellenBikarbonat:Nebenzellen.
Die Bikarbonatsekretion geschieht sekundär aktiv. Daran sind ein luminaler Cl/Bikarbonatsekretion:NebenzellenHCO3-Austausch-Carrier und ein basolateraler Na+/H+-Antiport-Carrier beteiligt. Der Mechanismus ist der gleiche wie in Abb. 14.7 für das Pankreas dargestellt.
Funktion von Bikarbonat und MuzinenBikarbonat schützt zusammen mit den Muzinen die Zelloberfläche vor der Säure der Muzine:MagensaftBelegzellen. Die sezernierte Salzsäure hat im Magenlumen (besonders in den Foveolae gastricae, Abb. 14.6a) einen sehr viel niedrigeren pH-Wert als unmittelbar auf den Epithelzelloberflächen. Die Durchmischung der unmittelbar auf der Zelloberfläche liegenden Muzine mit freiem Magensaft wird durch eine kovalent an Membranproteine gebundene Glykanschicht, die Glykokalix, verhindert („unstirred layer“). Dadurch entsteht ein pH-Gradient Glykokalix, Magensaftvon der Zelloberfläche (pH 7) ins Lumen (pH < 2), was auch als „Mikroklima“ der Epitheloberfläche bezeichnet wird. Dieser Gradient wird durch die aktive Sekretion von Bikarbonat und Muzinen einerseits und das von den Magendrüsen ins Lumen abgegebene HCl andererseits aufrechterhalten.
Pepsinogensekretion (Hauptzellen)
Pepsinogen, eine inaktive Hauptzelle:PepsinogensekretionVorstufe von Pepsin, wird in den Hauptzellen gebildet, in PepsinogenSpeichergranula gelagert und durch einen der Regulation unterworfenen Exozytosemechanismus (@@Kap. 14.3.2) ins Drüsenlumen abgegeben. Pepsinogen wird durch die hohe intraluminale HCl-Konzentration in die aktive Protease Pepsin umgewandelt, die ihrerseits autokatalytisch die Umwandlung von Pepsinogen in Pepsin fördert. Pepsin findet bei einem pH-Wert < 2 im Magenlumen die idealen Voraussetzungen für den ersten Schritt der Proteinverdauung, die Spaltung von Proteinen in Peptide.

MERKE

Pepsinogen wird im sauren Milieu in Pepsin umgewandelt. Pepsin fördert dann in der Folge autokatalytisch die Umwandlung von Pepsinogen in Pepsin.

Pankreassaftsekretion
Das (!) Pankreas Proteine:PepsinogensekretionPankreas:SekretionBauchspeicheldrüse:Sekretion(Bauchspeicheldrüse) ist sowohl endokrines (PankreassaftsekretionGlukagon, Insulin) als auch exokrines Sekretionsorgan (Pankreassaft). Für die Verdauungsfunktion unerlässlich ist die Abgabe des Pankreassekrets (Pankreassaft) von ca. 1,5 l/d. Es enthält Bikarbonat und verschiedenePankreassaft Verdauungsenzyme. Diese Enzyme werden in Bikarbonat:Pankreassekretden Drüsenendstücken (Azini) gebildet, die beerenförmig den Enden der Gangverzweigungen (Schaltstücke) aufliegen. Die Pankreas:SchaltstückeSchaltstücke bilden die VerbindungsstückeBauchspeicheldrüse:Schaltstücke zu größeren Gangsystemen und münden in den Ausführungsgang des Pankreas ein. Somit besteht das Pankreas makroskopisch aus verschiedenen Drüsenlappen, die ihrerseits aus Drüsenläppchen aufgebaut sind. Ein Drüsenläppchen enthält mehrere Azini. Im Feinbau zeigen die keilförmigen Azinuszellen apikale Zymogengranula, in denen die Verdauungsenzyme konzentriert und gespeichert werden.

MERKE

Hoch spezialisierte Epithelzellen kleiden die Schaltstücke aus und geben ein großes Volumen einer NaHCO3haltigen Lösung ab. Die Azinuszellen sezernieren dagegen nur ein kleines, allerdings an Verdauungsenzymen reiches Volumen.

Enzymsekretion
Der Pankreassaft enthält verschiedene Hydrolasen (Tab. 14.2), die Enzym(e):Pankreasallein (d.h. bei Abwesenheit anderer Verdauungssekrete) eine nahezu vollständige Verdauung der Nahrung ermöglichen. Der optimale Wirkungsbereich der Pankreashydrolasen liegt bei neutralen pH-Werten. Diese pH-Werte ergeben sich beim Durchmischen von saurem Magensaft, alkalischem Pankreassekret und Darmsekret.
Die Zusammensetzung des Enzymsekrets kann sich langfristig (d.h. über Wochen) an Veränderungen in der Ernährung anpassen. So führt z.B. eine überdurchschnittlich fettreiche Ernährung mit der Zeit zur vermehrten Abgabe von Lipasen.
Aktivität der sezernierten EnzymeDie vom Pankreas sezernierten Enzyme werden entweder bereits in ihrer aktiven Form oder als inaktive Vorstufen abgegeben:
  • Mit Ausnahme der Phospholipase A werden lipidspaltende (lipolytische), Phospholipase:Anukleinsäurenspaltende (nukleolytische) und stärkespaltende (amylolytische) Enzyme in aktiver Form sezerniert.

  • Die proteolytisch wirksamen Enzyme und die Phospholipase A werden inaktiv abgegeben und erst im Darmlumen aktiviert.

Inaktive Vorstufe von Trypsin ist Trypsinogen. Dieses wird durch die Enterokinase des Dünndarmepithels aktiviert. Trypsin aktiviert hierauf andere Proteasen, z.B. Chymotrypsin aus Trypsin:PankreassekretChymotrypsinogen oder Carboxypeptidase A und B aus Procarboxypeptidase. Ein hochselektiver Hemmstoff („pancreatic secretory trypsin inhibitor“) des Trypsins wird ebenfalls im Pankreas gebildet. Er soll hauptsächlich einer möglichen Selbstverdauung des Pankreas durch vorzeitig im Pankreasgangsystem aktiviertes Trypsin und andere Proteasen, die durch Trypsin aktiviert werden, entgegenwirken.

Klinik

PankreatitisDie Pankreatitis ist die entzündliche Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, die entweder in einer milden ödematösen oder einer schweren, nekrotisierenden Form auftreten kann. Charakteristisch ist dabei eine Selbstverdauung (Autodigestion) durch vorzeitig aktivierte Enzyme, unter denen das Trypsin eine Schlüsselrolle innehat.

VerdauungsprodukteEnzym(e):PankreatitisProdukte der Pankreasenzyme sind kleine Peptide, freie Aminosäuren, Oligosaccharide, freie Fettsäuren, Monoglyzeride, Cholesterin, Lysophospholipide unPankreatitisd Mononukleotide. Die „Endverdauung“ aller Oligomere zu resorbierbaren Molekülen findet jedoch erst an der apikalen Membran der intestinalen Mukosa statt (@@Kap. 14.4).
Bikarbonat- und Elektrolytsekretion
Das bikarbonatreiche Pankreassekret wird hauptsächlich in den Epithelien der Schaltstücke abgegeben. Die Elektrolytkonzentration des Pankreassafts (Abb. 14.7a) variiert in Abhängigkeit von Elektrolyte:Pankreassekretder Sekretionsrate, während die Osmolalität plasmaisoton bleibt (Abb. 14.7b). Bei der Basalsekretion nehmen die Epithelien der Schaltstücke nur wenig Bikarbonat auf, sodass der Bikarbonatgehalt des Sekrets zugunsten von Cl niedrig ist; bei stimulierter Sekretion wird der in der basolateralen Membran befindliche Na+/H+-Carrier aktiviert, und es entsteht ein bikarbonatreiches und alkalisches Sekret (Abb. 14.8).
Säure-Basen-GleichgewichtEine der Hauptaufgaben Säure-Basen-Gleichgewicht, Pankreassekretdieses alkalireichen Pankreassaft:Säure-Basen-GleichgewichtSekrets ist die Neutralisierung der vom Magen ausgehenden Säureäquivalente. Als Folge der Säuresekretion des Magens stehen im Blut vermehrt Bikarbonatäquivalente zur Verfügung. Da bei Stimulation der Verdauungsprozesse (@@Kap. 14.3.2) die Abgabe von Säureäquivalenten ins Blut („Säureflut“) parallel zur Abgabe der Basenäquivalente in das Pankreassekret stimuliert wird, Säureflutkönnen Schwankungen des Blut-pH-Werts aus der Funktion des Magens weitgehend abgefangen werden. Chronisches Erbrechen von saurem Magensaft kann allerdings zur metabolischen Alkalose führen (@@Kap. 12.3.1).

Klinik

Zystische FibroseBei der Mukoviszidose oder zystischen Fibrose steht aufgrund eines Defekts der apikalen Chloridkanäle zu wenig Chlorid für den Austausch gegen Bikarbonat zur Verfügung. Die verminderte Bikarbonatsekretion hat eine verminderte Flüssigkeitssekretion zur Folge. Im Pankreas entsteht ein zähes Sekret und in der Folge eine chronische Pankreatitis, was nach Funktionseinschränkung des Pankreas letztlich zu einem Malabsorptionssyndrom führt (exokrine Pankreasinsuffizienz).

Gallesekretion (Lebersekretion)
Die Leber erfüllt eine Vielzahl Mukoviszidose:BikarbonatsekretionFibrose, zystische:BikarbonatsekretionChloridkanal:zystische FibroseBikarbonatsekretion:zystische FibrosePankreatitis:zystische FibroseGallesekretionkomplexer Stoffwechselaufgaben. Für die Funktion des LebersekretionMagen-Darm-Trakts, vor allem für die Verdauung und Resorption von Fetten, ist die Gallesekretion von Bedeutung.
Zusammensetzung der GalleDie wichtigsten Komponenten der Galle sind Gallensäuren, Cholesterin, Galle:ZusammensetzungPhospholipide (Lezithin) und Gallenfarbstoffe (Tab. 14.3). Außerdem werden über die Galle verschiedene andere fettlösliche Substanzen (z.B. Fremdstoffe/Xenobiotika, Steroidhormone) ausgeschieden. Die Gallenfarbstoffe (Abbauprodukte des Hämoglobins, z.B. Bilirubin) färben das Gallesekret gelbgrün und führen nach bakterieller Umwandlung zu einer Bilirubin:GalleBraunfärbung des Stuhls. Als wichtige anorganische Ionen treten Na+, K+, Cl und HCO3 auf. Die Konzentrationen sämtlicher Bestandteile und die relative Verteilung von anorganischen Ionen unterscheiden sich zwischen dem Primärsekret (Lebergalle) und der in den Dünndarm abgegebenen Flüssigkeit, die zusätzlich Blasengalle enthält.
Anatomische GrundlagenDie Gallenflüssigkeit wird von den Hepatozyten gebildet und in die von 2 Zellen gebildeten Canaliculi (Gallenkapillaren) ausgeschieden. Diese Kapillaren sind von den sinusoidalen Kapillaren der Blutbahn durch gefensterte Endothelzellen, Kupffer-Sternzellen, den Disse-Raum und durch Hepatozyten abgetrennt. Die Interzellularräume werden gegenüber den Gallenkapillaren durch Schlussleisten (Tight Junctions) abgedichtet (Abb. 14.9).

MERKE

Die Leberzelle hat mindestens 2 Membrantypen: Der kanalikuläre Membrantyp ist dem Galle-Canaliculus zugewandt, der sinusoidale (basolaterale) Membrantyp der Blutseite.

Die Canaliculi anastomosieren untereinander und münden in die interlobulären Gallengänge ein, die sich wiederum zum Leberhauptgang (Ductus hepaticus) vereinen. Im Nebenschluss ist über den Gallenblasengang (Ductus cysticus) die Ductus:hepaticusGallenblase als Gallespeicher einbezogen. Der distal davon gelegene gemeinsame Ductus:cysticusAusführungsgang (Ductus choledochus) mündet mit dem Ductus pancreaticus in der Ampulla Vateri in das Duodenum ein. Die Ductus:choledochusÖffnung der Austrittsstelle wird durch den Sphincter Oddi verschlossen (@@Kap. 14.3.2).
Gallebildung in den HepatozytenDie zellulären MechanismenHepatozyten, Gallebildung der Bildung des primären Gallensekrets sind Gallebildung:Hepatozytenkomplex und hier nur vereinfacht dargestellt (zur Aufnahme von Gallensäuren aus dem Blut und deren Abgabe in den Canaliculus Abb. 14.10).
Gallensäureabhängige Gallebildung
Das Volumen der Galle ist von der Menge der Gallensäuren abhängig. Gallebildung:gallensäureabhängigeDiese Beziehung wird als gallensäureabhängige Sekretion bezeichnet. Ursache hierfür ist der osmotische Wasserfluss, der als Folge des aktiven Transports von Gallensäuren entsteht.
Die Gallensäuren (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure; Gallensäuren:Gallebildungprimäre Gallensäuren) werden zum Teil im Hepatozyten aus Cholesterin gebildet. Dazu kommen aus dem enterohepatischen Kreislauf (s.u.) zusätzlich sekundäre, teilweise an Albumin gebundene Gallensäuren über die Pfortader zur Leber (Desoxycholsäure, Lithocholsäure; sekundäre Gallensäuren), wo sie über den Na+-gekoppelten Symport-Carrier ASBT in die Hepatozyten aufgenommen werden (Abb. 14.9). Primäre wie sekundäre Symport-Carrier:ASBTGallensäuren werden in der Leber hauptsächlich mit Glycin oder Taurin konjugiert (konjugierte Gallensäuren) und über ein spezifisches Transportsystem in die Gallenkapillaren Gallensäuren:konjugierteabgegeben.
Die endogene Gallensäureproduktion im Hepatozyten nimmt bei einem vermehrten Rückfluss aus dem enterohepatischen Kreislauf durch negative Rückkoppelung ab. Lithocholsäure wird überwiegend ausgeschieden.
EntgiftungZusammen mit der Galle scheidet die Leberzelle auch Bilirubin, Steroidhormone und Fremdstoffe/Xenobiotika aus. Diese werden aus dem Blut aufgenommen, in den Leberzellen metabolisiert, mit Glucuronsäure konjugiert und dann ausgeschieden. Ebenso gibt es Konjugationen mit Glycin unter Beteiligung von Glutathion. Diesen Konjugationsmechanismen kommt eine Bedeutung bei der „Entgiftung“ zu. Für die Aufnahme an der sinusoidalen Membran wie für die Abgabe in den Canaliculus stehen spezifische Transportsysteme zur Verfügung. Transportsystem(e) für p-Aminohippursäure, Phenolrot, Bromsulfalein (Leberfunktionstest!), Penicillin, Glucoside etc. wurden beschrieben.
Gallensäureunabhängige Sekretion
Treibende Kraft für den gallensäureunabhängigenGallebildung:gallensäureunabhängige Gallefluss ist eine aktive Sekretion von Bikarbonat. Der Mechanismus gleicht demjenigen der Pankreassekretion (Abb. 14.8) und ist vereinfacht in Abb. 14.9 gezeigt.
In den intrahepatischen Gallengängen (Gallenductuli und Gänge) ändern sich die Elektrolytzusammensetzung und das Volumen in analoger Weise wie in den Pankreasschaltstücken (Abb. 14.7). So stimuliert Sekretin die Bikarbonatsekretion, erhöht damit die BikarbonatkonzentrationSekretin:Gallebildung auf Kosten von Cl und vergrößert die isotone Menge der gallensäureunabhängigen Gallesekretion.
Enterohepatischer Kreislauf
GallensäurenNach Kreislauf:enterohepatischerPassage durch den Blutkreislauf:enterohepatischerDünndarm werden die Gallensäuren:enterohepatischer KreislaufGallensäuren in konjugierter Form im terminalen Dünndarm:enterohepatischer KreislaufIleum über den Na+-gekoppelten Symport-Carrier ASBT sekundär aktiv wieder aufgenommen. Etwa 0,6 g/d Gallensäuren (vorwiegend Lithocholsäure) entgehen dieser Resorption und treten in den Dickdarm über – eine Menge, die der Lithocholsäuretäglichen Neusynthese in den Hepatozyten entspricht. Der Gesamtpool an Gallensäuren beträgt 2–4 g und wird über den enterohepatischen Kreislauf 6–10-mal Gallensäuren:Gesamtpooltäglich rezirkuliert. Nach partieller Dünndarmresektion kann das Kurzdarmsyndrom entstehen. Hierbei ist u.a. die Resorption der Kurzdarmsyndrom:enterohepatischer Kreislaufkonjugierten Gallensäuren im terminalen Ileum gestört, sodass Gallensäuren:konjugiertedie Gallensäuresynthese in der Leber heraufreguliert werden muss (kompensiertes Gallensäureverlustsyndrom). Hierbei ist der Gallensäurepool nicht reduziert, allerdings Gallensäureverlustsyndrom:kompensiertesentstehen trotzdem klinische Symptome (chologene Diarrhö), weil Gallensäuren in das Kolon übertreten und dort nach bakterieller Diarrhö:chologeneDekonjugation eine aktive Anionensekretion der Kolonozyten induzieren. Übersteigt der tägliche Gallensäureverlust aufgrund einer Resorptionsstörung die Nachbildungskapazität der Leber, entsteht ein dekompensiertes Gallensäureverlustsyndrom, das aufgrund der gestörten mizellenabhängigen Gallensäureverlustsyndrom:dekompensiertesFettresorption klinisch durch Steatorrhö und Gewichtsabnahme charakterisiert ist.
BilirubinBeim Abbau Steatorrhö:Gallensäureverlustsyndromvon Hämoglobin entsteht über die Zwischenstufe Biliverdin letztlich Bilirubin. BilirubinDie Hepatozyten extrahieren das an Albumin gebundene Bilirubin und sezernieren es als Diglucuronid in die Canaliculi. Im Darm wird Bilirubin zu Urobilinogen, Urobilin und Stercobilin weiter abgebaut. Diese verschiedenen Abbauprodukte gelangen, wie auch das Bilirubin selbst, teilweise aus dem Darm wieder in die Pfortader und somit erneut in der Leber zur Sekretion. Letztlich werden die Abbauprodukte der Häm-Proteine nach teilweiser Rezirkulation über die Leber im Stuhl und durch die Niere ausgeschieden.

Klinik

IkterusBei Gelbsucht (Ikterus) ist diese Ausscheidung der Häm-Abbauprodukte gestört. Übersteigt der Gehalt an freiem oder konjugiertem Bilirubin die Serumkonzentration von 34 μmol/l, färben sich die Skleren, bei höherer Bilirubinserumkonzentration auch Haut und Schleimhäute gelb.

  • Beim prähepatischen Ikterus ist als Folge einer Hämolyse vor allem das unkonjugierte (d.h. an Albumin gebundene) Bilirubin erhöht.

  • Beim intrahepatischen Ikterus führen einerseits Stoffwechselveränderungen in der Leber (genetische Defekte, Enzymreifungsstörungen beim Neugeborenikterus) dazu, dass Bilirubin von der Leberzelle nur ungenügend aufgenommen und/oder konjugiert wird. Daher ist ebenfalls das unkonjugierte Bilirubin im Serum erhöht. Andererseits kann intrahepatisch auch die Sekretion der bereits konjugierten Gallensäuren in die Cannaliculi gestört sein (autoimmune Entzündung, infektiöse Hepatitis), sodass in der Folge das konjugierte Bilirubin im Serum erhöht ist.

  • Beim posthepatischen Ikterus sind die Gallenausführwege durch Gallensteine oder einen Tumor verlegt. Das konjugierte Bilirubin kann dann nicht abfließen und tritt als Folge des Rückstaus ins Blut über.

Extrahepatische Gallekonzentrierung
Die tägliche Galleproduktion (Primärsekret) liegt bei etwa 600–800 ml. Davon entfallen etwaIkterusIkterus:prähepatischerIkterus:intrahepatischerGelbsuchtBilirubin:IkterusIkterus:posthepatischerGalle:Konzentrierung je 35–40% auf die gallensäureabhängige bzw. unabhängige kanalikuläre Sekretion aus den Hepatozyten und 20–30% auf die Sekretion des Gallengangepithels. Bei verschlossenem Sphincter Oddi füllt sich die Gallenblase (Volumen: 50–100 ml).
In den Gallengängen und auch in der Gallenblase wird die Galle konzentriert. Diese Eindickung beruht auf einer Resorption von Wasser und Elektrolyten durch die Epithelien dieser beiden Strukturen. Die Mechanismen dieser Resorption gleichen denjenigen im Dünndarm. Wegen einer gegenüber Cl bevorzugten Resorption von Bikarbonat fällt der pH-Wert leicht ab.

MERKE

Die Blasengalle ist anders zusammengesetzt als die Lebergalle (Tab. 14.3): Gallensäuren, Bilirubin, Cholesterin und Lezithin sind etwa 8-mal stärker konzentriert.

Fettemulgierung durch die Galle
Gallensäuren sind Ampholyte (gleichzeitig hydrophil und lipophil) mit Carboxyl- und Galle:FettemulgierungHydroxylgruppen auf der einen Seite und hydrophoben Bezirken (Steroidgrundgerüst mit Methylgruppen) auf der anderen Molekülseite. Als Detergenzien sind sie ähnlich wie Seifen in der Lage, einerseits zwischen Öl- und WasserphasenDetergenzien, Gallensäuren filmartige Grenzschichten, andererseits kugelförmige Mizellen zu bilden.
Mizellen sind Molekülaggregate, deren hydrophile Seiten nach außen und deren hydrophobe Seiten nach innen Mizellegerichtet sind. Unterhalb der kritischen Mizellenkonzentration sind Detergenzien wasserlöslich. Beim Überschreiten der Löslichkeit bilden sie Mizellen und damit Emulsionen. Dieser Schwellenwert ist vom jeweiligen Detergens abhängig und liegt für Gallensäuren bei 1–2 mmol/l. Gemischte Mizellen enthalten verschiedene Substanzen, z.B. Fettsäuren, Cholesterin und Phospholipide (Abb. 14.10).
Die Fettemulgierung durch Gallensäuren ist wesentliche Voraussetzung für die Fettverdauung durch die Pankreaslipasen und somit für die Fettresorption (@@Kap. 14.4.3).Fette:ResorptionDuctus:cysticusDuctus:choledochus

Klinik

GallensteineZur Bildung von Gallensteinen kommt es einerseits bei Störungen des Mischungsverhältnisses von Gallensäuren, Phospholipiden und Cholesterin (Cholesteringallensteine), andererseits bei erhöhter Produktion von konjugiertem oder freiem Bilirubin, das als Kalziumsalz zu Pigmentgallensteinen ausfallen kann. Prädisponierende Faktoren zur Entstehung von Cholesteringallensteinen sind Östrogene, orale Antikonzeptiva, Überernährung und Diabetes.

Gallensteine, die meist in einer Mischform vorkommen, sind häufig: Im Alter von 55–65 Jahren haben etwa 10% der männlichen und 20% der weiblichen europäischen Bevölkerung Gallenblasensteine, welche meist keine Symptome verursachen, aber Ausgangspunkt einer Gallenblasenentzündung (akute Cholezystitis) sein können. Gravierende klinische Symptome entstehen auch, wenn ein Gallenstein in den Ductus cysticus bzw. choledochus gelangt, was zu äußerst schmerzhaften Koliken führen kann. Im Ductus choledochus gehen diese Koliken dann oft mit einem Ikterus als Folge des Rückstaus von Bilirubin einher. Klemmt sich das Konkrement an der Papilla Vateri ein, entsteht schnell eine Cholangitis und bei Obstruktion auch des Pankreasausführungsgangs eine biliäre Pankreatitis.

Darmsekretion (duodenale Sekretion)
Verdauungs- und resorptionsfördernde Sekrete Phospholipide:GallensteineGallensteineGallensäuren:GallensteineGallenkolik:GallensteineCholesterin:GallensteineBilirubin:GallensteinePankreatitis:GallensteineDarm:Sekretionwerden vor allem im Duodenum abgegeben.
Brunner-DrüsenDas Sekret der Brunner-Drüsen im Duodenum gleicht dem Pankreassekret: Es ist reich an α-Amylase und Brunner-Drüsen\bPeptidasen mit einer geringen Menge an Muzinen. Ebenso findet sich ein hoher Gehalt an Bikarbonat.Sekretion:duodenale
BecherzellenBecherzellen kommen in sämtlichen Abschnitten des Dünndarms und besonders auch im Kolon vor. Sie Becherzelle:Darmsekretionsezernieren den Mukus. Damit bezeichnet man die zähflüssige Schleimschicht, welche die Schleimhaut des gesamten Magen-Darm-Trakts bedeckt. Der Mukus besteht aus Muzinen, die stark glykosyliert sind. Die Zuckeranteile enthalten Blutgruppensubstanzen, die für Muzine:Darmsekretiondie Bindung von Mikroorganismen eine Rolle spielen können. Die Ausscheidung von Muzinen aus intrazellulären Speichergranula kann durch verschiedene Stimuli ausgelöst werden (Acetylcholin, Choleratoxin, E.-coli-Enterotoxin, Prostaglandin E2). Die Muzine lagern sich auf den Epithelzellen ab und bilden als Teil einer Glykokalix eine Gleithilfe und schützen vor bakterieller Adhäsion und Invasion sowie vor sezernierten bakteriellen Proteasen.

Regulation der Magen-Darm-Funktionen

Zur Orientierung

Motorik, Sekretion Magen-Darm-Trakt:Regulationund der intestinale Blutfluss werden durch neurale und humorale Mechanismen koordiniert. Oberstes Kontrollorgan ist das ZNS, welches Nahrungsaufnahme und Defäkation steuert. Der Hypothalamus registriert Hunger und Sättigung und reguliert über das autonome Nervensystem vorwiegend parasympathisch die Motorik und Sekretion gemeinsam in 3 Phasen: In der kephalen Phase (Kauen und Schlucken) werden bereits Magenmotorik und Sekretion aktiviert. In der gastralen Phase sorgt das Gastrin für eine koordinierte Sekretion und Motorik des Magens. In der intestinalen Phase bremst einerseits das Sekretin zusammen mit anderen Faktoren die Magenentleerung, aktiviert andererseits die Sekretion der bikarbonatreichen Galle und des Bauchspeichels. Diesem werden unter dem Einfluss des Cholezystokinins (CCK) pankreatische Enzyme beigemischt. Das CCK aktiviert die Kontraktion der Gallenblase und hat einen sättigenden Einfluss. Die Zunahme der intestinalen Durchblutung während der Verdauung und Resorption wird durch lokal wirksame Mediatoren wie auch autonome ganglionäre Reflexe gesteuert.

Mechanismen der Regulation

Myogene und neurale Regulation
Vier einander übergeordnete RegulationsmechanismenMagen-Darm-Trakt:Regulation steuern die Motorik:
  • basaler elektrischer Rhythmus

  • enterales Nervensystem

  • neurovegetative Innervierung

  • ZNS

Basaler elektrischer Rhythmus (BER)Die unterste Stufe der 4 Regulationsmechanismen ist der BER mit unterschwelligen Depolarisationen. Sie treten in einer für jeden Darmabschnitt typischen Frequenz auf: im Depolarisation:basaler elektrischer RhythmusMagenkorpus 3-mal/min, im proximalen Dünndarm 12-mal/min, im distalen Dünndarm 9-mal/min und im Kolon 3–6-mal/min. Diese Depolarisationen führen nur in variablen Zeitabständen zu Kontraktionen.
Der BER entsteht in nichtneuronalen Zellen, den interstitiellen Zellen von CajalPeristaltik:Magen-Darm-Regulation zwischen der Längs- und Ringmuskulatur. Er breitet sich elektrotonisch, d.h.Cajal-Zelle:basaler elektrischer Rhythmus durch direktes Übergreifen der Depolarisation, auf die Nachbarzelle aus. Eine Durchtrennung des Plexus myentericus hat keinen Einfluss auf den BER. Plexus:myentericusAllerdings wird dadurch die aborale Ausbreitung des myoelektrischen Motorkomplexes verhindert.
Enterisches Nervensystem (ENS)Der zweite, dem BER übergeordnete Mechanismus ist die Steuerung durch das enterische Nervensystem. Dieses besteht aus einem myenterischen (Auerbach) und einem submukösen (Meissner) Plexus:myentericusAnteil. Der AuerbachAuerbach-Plexus-Plexus Plexus:submucosussteuert vor allem die Motorik, der Meissner-Plexus die Sekretion undMeissner-Plexus Resorption.

MERKE

Der myenterische Plexus steuert besonders die Motorik, der submuköse Plexus besonders die Sekretion und Resorption.

Das ENS mit seinen 108 Neuronen entlang des Magen-Darm-Trakts ist in der Lage, selbstständig gewisse Bewegungsmuster zu steuern. Diese integrative Fähigkeit ist auf die Vielzahl der Neuronen mit spezifischen Funktionen zurückzuführen. Die Neuronen des ENS unterscheiden sich nach morphologischen und elektrophysiologischen Eigenschaften wie auch nach dem Typ der gebildeten Neurotransmitter.
Tab. 14.4 gibt einen Überblick über die im ENS aktiven Neurotransmitter und biogenen Amine. Die Neurotransmitter:enterisches Nervensystem\bNeuronen des ENS sind in Transmitter:enterisches Nervensystem\beinem submukösen und einem myenterischen Geflecht Amine, biogene, enterisches Nervensystemin einer Weise verknüpft, dass Dehnungsafferenzen vom Darmlumen her intramurale, in aboraler Richtung wirkende Reflexe auslösen:
  • eine kurz dauernde, vor allem durch NO und VIP übertragene und von serotonergen Interneuronen VIP (vasoaktives intestinales Peptid):enterisches Nervensystemvermittelte Erschlaffung der Ringmuskulatur

  • eine cholinerge Kontraktion der Ring- und Längsmuskulatur

  • eine als nichtadrenerg, nichtcholinerg (NANC) bezeichnete Erschlaffung der Sphinkteren; hier wirken auch NO und VIP als koordiniert freigesetzte synergistische Überträgerstoffe

MERKE

Das Reaktionsmuster des ENS ist vorgegeben und erfordert keine Lernprozesse. Es erzeugt die Peristaltik, die an einen intakten Plexus gebunden, die aber auch von extrinsischer Innervierung unabhängig ist.

Neben dem neuralen Regelsystem bestehen vielfältige neurohumorale Einflüsse (Tab. 14.5), die die Motorik und Sekretion steuern und im nächsten Abschnitt besprochen werden.

Klinik

Morbus HirschsprungIn seltenen Fällen ist die embryonale Entwicklung des ENS im Kolon gestört. Dies führt zu einer Atonie des Kolons mit hartnäckiger Obstipation (Megacolon congenitum).

Neurovegetative InnervierungAls dritter Megacolon congenitumübergeordneter Regelmechanismus kann die neurovegetative Innervierung bezeichnet werden. Innervation:neurovegetativeIhre Wirkung lässt sich allgemein wie folgt umschreiben: Der Parasympathikus fördert Motorik und Sekretion über cholinerg-muskarinische Neurotransmission, Parasympathikus:Magen-Darm-Regulationwogegen der Sympathikus über noradrenerge Nervenendigungen einen inhibitorischen Einfluss ausübt. Die Sympathikus:Magen-Darm-RegulationSympathikuswirkung wird vorwiegend über eine Hemmung der cholinergen Neurotransmission (Tab. 14.4) vermittelt.Morbus:Hirschsprung

Klinik

PharmakaeinflussNeuroneuronale und neuromuskuläre Übertragungen können pharmakologisch durch Agonisten und Antagonisten beeinflusst werden (Tab. 14.4). Von praktischer Bedeutung sind Atropin (Alkaloid der Tollkirsche), das als Ausgangssubstanz für eine Reihe von krampflösenden und sekretionshemmenden Pharmaka (Anticholinergika) dient, und Parasympathomimetika wie Neostigmin zur Behandlung von Darmatonien. Andere in der Tabelle erwähnte Wirkstoffe finden eher experimentelle Anwendung zur Abgrenzung neuraler und humoraler Einflüsse auf die Funktion des Magen-Darm-Trakts.

ZNSDie vierte und Atropin:Magen-Darm-Regulation\bhierarchisch höchste Neostigmin, Magen-Darm-RegulationStufe der Funktionssteuerung des ENS ist das ZNS.ZNS (zentrales Nervensystem):Magen-Darm-Regulation Das ZNS ist mit dem ENS über die neurovegetative Innervierung verknüpft. Diese wird wiederum reflektorisch durch viszerosensible Afferenzen beeinflusst. Die Integration afferenter Impulse mit den unten besprochenen humoralen Faktoren erfolgt im ventromedialen und lateralen Hypothalamus und reguliert über Hunger und Sättigung die Nahrungsaufnahme (@@Kap. 14.3.2). Der Einfluss des ZNS Hypothalamus:Magen-Darm-Regulationlässt sich durch Stimulation bestimmter Regionen des ZNS und Registrierung der Wirkung auf die Darmmotorik nachweisen. Allerdings führt die Reizung von Regionen des ZNS zu vielfältigen somatischen Wirkungen, die nicht nur den Magen-Darm-Trakt, sondern auch Harnblasen-, Uterus- und Gefäßmuskulatur betreffen.
Die viszerosensiblen Afferenzen erreichen nur im Fall nozizeptiver Reize das Bewusstsein. Daneben existieren aber permanente Afferenzen von Dehnungs-, Chemo- und Glucorezeptoren, die die Darmmotorik mit regulieren und möglicherweise das Essverhalten steuern.
Clock-GeneEine andere Art der Regulation sind genetisch gesteuerte tageszeitliche Schwankungen der Enzymexpression und der Erneuerung des Clock-GeneDarmepithels. Beide sind auch an der Effizienz der Verdauung und Resorption beteiligt. Diese Rhythmen dürften durch Clock-Gene synchronisiert werden.
Humorale Regulation
Die humorale Regulation der Magen-Darm-Funktion wird durch Stoffe vermittelt, die über eine variable Magen-Darm-Trakt:RegulationDistanz vom Ort ihrer Freisetzung zur Zielzelle diffundieren und demnach ihre Wirkung erst nach einer Latenzzeit entfalten.
EinteilungJe nach Distanz der Diffusionsstrecke unterteilt man die Übertragung in para- und endokrin. Die Diffusion im Gewebe wird als parakrin, die Verteilung über den Blutkreislauf als endokrin bezeichnet. Ein Spezialfall ist die Neurokrinie, bei der Stoffe aus den Nervenendigungen freigesetzt werden, ohne direkt mit einer postsynaptischen Membran zu kommunizieren.
Endokrine ZellenDie Darmwand ist von einer Vielzahl verschiedener, immunhistochemisch identifizierbarer endokriner Zellen durchsetzt, deren Sekretionsprodukte auf para- oder endokrinem Weg zur Zielzelle gelangen. In der Regel sezerniert eine endokrine Zelle nur ein bestimmtes Hormon oder Peptid („ein Hormon/eine Zelle“-Konzept). Ausnahmen wie z.B. die gemeinsame Sekretion von Serotonin und Substanz P sind aber bekannt.
Prä-PropeptidePeptidhormone werden in der Regel aus Peptidhormone:Magen-Darm-RegulationVorläuferproteinen (Prä-Propeptide) während der Prä-Propeptide, Magen-Darm-Regulationposttranslatorischen Reifung im Golgi-Apparat oder in den sekretorischen Vesikeln abgespalten und auf einen adäquaten Reiz hin freigesetzt. Die Abspaltung der aktiven Peptide aus ihren Vorläufern ist zellspezifisch und führt im Fall von Gastrin und CCK zu molekularen Formen mit unterschiedlicher Wirkung. Tab. 14.5 gibt einen Überblick über die wichtigsten, die Magen-Darm-Funktion beeinflussenden Peptidhormone.
„Echte“ HormoneAls Hormone im engeren Sinne – also Substanzen, die auf einen bestimmten adäquaten Reiz hin Hormone:Magen-Darm-Regulationfreigesetzt werden, danach in der Blutbahn nachweisbar sind und durch parenterale Verabreichung eine ähnliche Wirkung wie in vivo entfalten – gelten nur Gastrin, Sekretin, Cholezystokinin (CCK) und „gastric inhibitory peptide“ (GIP). Die anderen Peptide gelten als Hormonkandidaten, die die o.g. Kriterien nicht eindeutig bzw. vollständig erfüllen.

Phasen der Regulation

Von der interdigestiven Phase, die etwa mit der Entleerung Magen-Darm-Trakt:Regulationdes Dünndarms einsetzt, bis zur Nahrungsaufnahme stehen vor allem das Motilin und Ghrelin als regulierende Faktoren im Motilin:Magen-Darm-RegulationVordergrund. Motilin steuert die myoelektrischen Motorkomplexe, Ghrelin Ghrelin:Magen-Darm-Regulationerzeugt vermutlich über seine hypothalamischen Wirkungen Hunger und stimuliert die Magen- und Pankreassaftsekretion. Die digestive Phase wird durch die Nahrungsaufnahme eingeleitet. Ihr folgen zeitlich versetzt Verdauung, Resorption und Defäkation. Dieser Folge von Vorgängen entsprechen die kephale, gastrale und intestinale Phase der Magen-Darm-Funktionen. Jede Phase wird auf eine bestimmte Weise gesteuert, wobei entweder neurale oder humorale Einflüsse im Vordergrund stehen.
Kephale Phase
Die kephale Phase wird eingeleitet Phase:kephaledurch den Anblick,Magen-Darm-Trakt:Regulation Geruch oder Geschmack der Speise. Seit den klassischen Versuchen von Pawlow 1889, die zum Begriff des „bedingten Reflexes“ führten, weiß man, dass die bloße Pawlow-ReflexVorstellung von Speise die Reflex:bedingterMagensekretion stimuliert. Die Impulse entstehen teilweise im Dienzephalon und im limbischen System und werden ausschließlich über den N. vagus zum Korpus und Antrum des Magens geführt. Auch Hypoglykämie und Emotionen aktivieren über zentrale Mechanismen die Magensaftsekretion.
SpeichelsekretionZunächstMagensaft:Sekretion wird während der kephalen Phase die Speichelsekretion angeregt. Diese wird ausschließlich durch Speichelsekretion:kephale Phaseautonome Reflexe gesteuert. Durch Chemorezeptoren (Geruch, Geschmack) in der Nase und auf der Zunge, aber auch Reflex:autonomer, Speichelsekretiondurch taktile und propriozeptive Reize beim Kauen werden Afferenzen zur Medulla oblongata geleitet, die dort auf efferente Nerven umgeschaltet werden. Diese efferenten Nerven verlaufen als parasympathische Fasern mit dem N. glossopharyngeus oder als sympathische Fasern entlang den Gefäßen zu den Speicheldrüsen. Die Reizung des Parasympathikus bewirkt eine lang anhaltende Sekretion eines serösen, proteinarmen Speichels, die sich durch Parasympathikus:SpeichelsekretionAtropin hemmen lässt. Die Reizung des Sympathikus bewirkt dagegen eine vorübergehende Atropin:SpeichelsekretionSekretion eines muzinhaltigen, viskösen Speichels. Bei Sympathikus:Speichelsekretionlänger dauerndem Sympathikotonus versiegt die Sekretion und führt zu einer störenden Mundtrockenheit.

MERKE

Der Speichelfluss ist stark den bedingten Reflexen nach Pawlow unterstellt: Bereits die Vorstellung einer schmackhaften Speise regt die Speichelsekretion an.

MagensaftsekretionDie kephale Phase kann bis zu 40% der Maximalsekretion des Magensaft:SekretionMagensafts induzieren. Sie setzt innerhalb weniger Minuten ein und verebbt nach 15–30 Minuten, wenn keine Nahrung aufgenommen wird. Die Magensaftsekretion wird dabei durch Ansäuerung im Antrum gehemmt.
Vagale Efferenzen stimulieren über cholinerge Neuronen die Magensaftsekretion einerseits direkt durch Aktivierung muskarinerger Rezeptoren der Belegzellen, andererseits indirekt über eine peptiderge, durch Atropin nicht hemmbare Vaguswirkung durch Freisetzung von Gastrin. Als Überträgersubstanz wird hier das „gastrin releasing peptide“ (GRP, Tab. 14.5) Gastrin:Magensaftsekretionvermutet. Gastrin stimuliert die Säuresekretion über Gastrinrezeptoren an der Belegzelle.
Auch Histamin, das aus Mastzellen des Fundus – über noch unbekannte Histamin:MagensaftsekretionReize – freigesetzt wird, bewirkt eine starke Säuresekretion. Histamin Mastzelle:Histaminpotenziert die Wirkung von Gastrin und Acetylcholin, wirkt selbst aber auch auf spezifische H2-Rezeptoren der Belegzelle. Diese lassen sich durch H2-Rezeptorenblocker wie Ranitidin oder Cimetidin spezifisch hemmen, was für die Therapie von Ulkuskrankheiten ausgenutzt wird.
Gastrale Phase
Der Eintritt des Speisebreis in den Phase:gastraleMagen leitet dieMagen-Darm-Trakt:Regulation gastrale Phase ein.
DehnungsreizeDie Füllung des Magens führt über vagale Afferenzen einerseits zur rezeptiven Relaxation, andererseits zu einer Magen:DehnungsreizeStimulierung der Magendrüsen über cholinerg-muskarinische Rezeptoren. Die Dehnungsreize bei der Füllung regen auch die Gastrinfreisetzung im Antrum an.
Chemische ReizeDer angedaute Speisebrei wirkt ferner über chemische Reize: Peptide und Aminosäuren (u.a. Phenylalanin und Tryptophan) Peptide:GastrinGastrin:Peptideführen Gastrin:Aminosäureneine Gastrinsekretion herbei. Andere mit der Nahrung aufgenommene Aminosäuren:GastrinSubstanzen regen die Magensaftsekretion direkt an. Dazu gehören Kalzium, Kaffee (auch koffeinfrei), hochprozentiger Alkohol, aber auch Wein und Bier – unabhängig vom Alkoholgehalt, und Rauchen.
Gastrokolischer ReflexEine alltägliche Beobachtung ist die Auslösung einer Massenbewegung im Kolon bei der Reflex:gastrokolischerNahrungsaufnahme. Man nennt den zeitlich mit der gastralen Phase Massenbewegung:gastrokolischer Reflexzusammenhängenden Defäkationsdrang den „gastrokolischen Reflex“. Dabei handelt es sich kaum um einen eigentlichen neuralen Reflex im engeren Sinn, sondern um eine komplexe Antwort einschließlich der humoralen Wirkung von Gastrin.
RegulationDie gastrale Phase wird durch Ansäuerung des Mageninhalts im Antrum auf pH 2 beendetGastrin:gastrokolischer Reflex. Der niedrige pH-Wert setzt Somatostatin frei, welches die Sekretion von Gastrin hemmt. Damit wird die Magensaftsekretion auf pH-Wert:gastrale Phaseeffiziente Weise reguliert. Nach Erschöpfen der Pufferkapazität des Speisebreis sinkt sein pH-Wert ab, was eine weitere Säuresekretion unterbindet.
In Abhängigkeit von der Füllung des Magens wird die Ausschüttung von Growth-Hormone-Releasing Peptide (Ghrelin) im Magenfundus inhibiert, was im ZNS Sättigung vermittelt. Interdigestiv wird Ghrelin wieder Ghrelin:gastrale Phasevermehrt gebildet und ins Blut abgegeben – und erzeugt so Hungergefühle.
Intestinale Phase
Nach Übertritt des Speisebreis in das Phase:intestinaleDuodenum Magen-Darm-Trakt:Regulationwerden zunächst fördernde, dann vor allem hemmende Einflüsse auf die Magensaftsekretion ausgeübt. Proteine, Peptide und Aminosäuren wie auch die Dehnung des Duodenums fördern die Magensaftsekretion über nicht identifizierte humorale Faktoren.
Eine anschließende Ansäuerung des Duodenums durch sauren Chymus wie auch der Übertritt von Fett oder hyperosmolarer Flüssigkeit führen zu 3 verschiedenen Wirkungen:
  • Aktivierung der Pankreassaftsekretion

  • Kontraktion der Gallenblase

  • Hemmung der Magensaftsekretion

Diese Wirkungen werden vor allem humoral, zum Teil aber auch durch sympathische Efferenzen als enterogastrischer Hemmreflex vermittelt. Für die humorale Regulation stehen Sekretin, Cholezystokinin und „gastric inhibitoryHemmreflex, enterogastrischer peptide“ im Vordergrund (Tab. 14.5).
SekretinDieses bereits von Bayliss u. Starling 1902 Sekretin:Magen-Darm-Regulationbeschriebene Hormon wird in den S-Zellen des Duodenums und des Sekretin:intestinale PhaseJejunums gebildet und bei Ansäuerung unter pH 4,5 sezerniert. Seine Hauptwirkung entfaltet das Hormon im Pankreas, wo es an den Ausführungsgängen eine wässrige, bikarbonatreiche Sekretion hervorruft. Diese Wirkung Pankreassaftsekretion:Sekretinwird über eine intrazelluläre Erhöhung von cAMP vermittelt und durch CCK verstärkt (Abb. 14.11). An Gallengängen hat Sekretin ebenfalls einen sezernierenden Effekt.
Cholezystokinin (CCK)Dieses den I-Zellen des Antrumbereichs und dem Duodenum entstammende Polypeptidhormon wird vor allem durch mizellarisierte Fettsäuren, die mehr als 9 C-Atome enthalten, angeregt, ferner durch Peptide, Aminosäuren (Phe, Trp) und Glukose. Das CCK Peptide:Cholezystokinininduziert eine enzymreiche Aminosäuren:CholezystokininPankreassaftsekretion durch eine Glukose:Cholezystokinindirekte, Pankreassaftsekretion:Cholezystokininrezeptorvermittelte Stimulation der Acinuszelle. Die Signalwirkung wird Cholezystokinin:Pankreassaftsekretionüber eine Erhöhung des intrazellulären Kalziums und des Diacylglycerols vermittelt. Seine Wirkung wird durch Sekretin verstärkt. Dieser Synergismus lässt sich zum Teil dadurch erklären, dass Sekretin und CCK auf 2 verschiedene Second-Messenger-Systeme (cAMP und Ca2+) wirken (Abb. 14.11). Die Pankreaswirkung des CCK wurde früher einem anderen Hormon, dem Pankreozymin, zugeschrieben, das sich als identisch mit CCK erwiesen hat. Das CCK übt auf die Bauchspeicheldrüse auch trophische Wirkungen aus.
Ein anderer Angriffspunkt des CCK ist die glatte Muskulatur der Gallenblase. CCK führt zu einer Kontraktion (Gallenblase, Cholezystokinincholezystagoge Wirkung). Die gleichzeitig zu beobachtende RelaxationCholezystokinin:Gallenblase des Sphincter Oddi wird indirekt über eine Stimulation postganglionärer motorischer Fasern gesteuert. CCK verzögert die Magenentleerung und vermittelt einerseits deswegen, andererseits vermutlich durch eine Wirkung von CCK-8 im ZNS ein Sättigungsgefühl.
„Enterogastron“Der Übertritt des Chymus ins Duodenum hemmt auf humoralem Weg die Magensaftsekretion. Eine einzelne EnterogastronSubstanz ist für diese Wirkung nicht allein Magensaft:Sekretionverantwortlich, wie die historische Bezeichnung „Enterogastron“ vermuten lässt. CCK und GIP haben Enterogastronwirkung. Das GIP fördert überdies die Insulinsekretion, was zu einer zufällig gleichlautenden Abkürzung für dieses Peptid (Tab. 14.5) führt. Zwei im Ileum und im Kolon gebildete Peptide wirken ebenfalls als Enterogastrone, nämlich Peptid YY und Neurotensin. Die Sekretion dieser Peptide wird durch die Präsenz von Fett im Ileum stimuliert. Ihre Wirkung besteht vermutlich indirekt in einer Vagushemmung.

Regulation des intestinalen Blutflusses

Die intestinale Durchblutung ist sehr anpassungsfähig: Während das Splanchnikusgebiet unter Ruhebedingungen etwa ein Drittel des Durchblutung:intestinaleHerzzeitvolumens erhält, reduziert sich die intestinale Durchblutung bei erhöhter körperlicher Aktivität (s.a. Abb. 9.56) und verdoppelt sich – im Vergleich zum Ruhezustand – nach Nahrungsaufnahme. Eine Besonderheit ist die Durchblutung der Leber: Sie bezieht arterielles Blut aus der A. hepatica (ca. 0,5 l/min) und venöses Blut aus Leber:Durchblutungder Pfortader (ca. 1 l/min). Der Druck in der Pfortader beträgt 10 mmHg, ist Arteria:hepaticaalso doppelt so hoch wie in der V. hepatica (5 mmHg).

Klinik

Portale HypertensionEine Erhöhung des Pfortaderdrucks (portale Hypertension) durch eine Lebererkrankung (Zirrhose, z.B. als Folge übermäßigen Alkoholkonsums) führt zu einem dauerhaft erhöhten Venendruck im Splanchnikusbereich und einer Transsudation von Plasmaflüssigkeit in den Abdominalraum. Die Folge des erhöhten Venendrucks sind leicht blutende Venenschwellungen im Ösophagus (Varizen) und Aszites.

Verdauung

Zur Orientierung

Am Abbau der aufgenommenen Magen-Darm-Trakt:VerdauungNahrung sindVerdauung verschiedene Enzyme beteiligt. Diese sind Bestandteil der verschiedenen „Verdauungssäfte“. Enzym(e):VerdauungZusätzlich zu den sezernierten Enzymen wirken auf der Lumenseite an die apikale Membran gebundene Hydrolasen an der Verdauung mit. Ziel der Verdauung ist die Zerlegung der Nahrung in eine resorbierbare Form. Damit geht eine Auflösung antigener Eigenschaften der Nahrungsstoffe einher. Die kleinmolekularen Verdauungsprodukte wie Glukose, aromatische Aminosäuren und Fettsäuren stimulieren enteroendokrine Zellen und üben damit auch eine regulatorische Funktion aus. Abb. 14.11 zeigt, auf welchem Weg Verdauungsenzyme aus der azinären Pankreaszelle freigesetzt werden.

Kohlenhydrate

Zusammensetzung60% der täglich aufgenommenen Kohlenhydrate bestehen aus dem Polysaccharid Stärke, 30% aus Kohlenhydrate:VerdauungSaccharose (Rüben-, Rohrzucker) und ungefähr 10% aus Laktose (Milchzucker). Daneben treten kleine Mengen an freier Glukose (Saccharose:VerdauungTraubenzucker) und freier Fruktose (Fruchtzucker) auf.Hypertension, portalePfortaderhochdruck
α-AmylaseStärke wirdGlukose:Verdauung durch die α-Amylase (Speichel, Fruktose:VerdauungPankreas, Brunner-Drüsen) in Stärke, VerdauungMaltose (Disaccharid), Maltotriose und Grenzdextrine abgebaut;<03B1>-Amylase die α-Amylase kann die 1,6-glykosidischen Bindungen in Stärkemolekülen (Amylopektin) nicht spalten. Die 1,4-glykosidischen Bindungen (Amylose, Amylopektin) kann sie nur spalten, wenn sie nicht in Nachbarschaft zu einer 1,6-Bindung vorliegen. Trotz des niedrigen pH-Werts im Magen ist im Inneren von Chymuspartikeln nur eine beschränkte Wirkung der α-Amylase möglich. Die daraus entstehenden Oligosaccharide (s.o.) werden durch Hydrolasen auf der apikalen Membran (Abb. 14.12) zu Glukose abgebaut.
Laktase und SaccharaseLaktose wird durch das apikale Membranenzym Laktase in Galaktose und Laktose:VerdauungGlukose zerlegt und Saccharose durch die Saccharase zu GlukoseSaccharase und Fruktose.
Verdaubarkeit von KohlenhydratenDie Verdaubarkeit der Saccharose:VerdauungKohlenhydrate richtet sich nach den Spezifitäten der Enzyme. Da im Lumen des Intestinaltrakts keine β-Glucosidase vorkommt, sind β-glukosidisch verknüpfte Polysaccharide wie Zellulose unverdaulich. Ähnliches gilt für Blutgruppensubstanzen. Das Antigen der Blutgruppe A enthält einen α-glykosidisch gebundenen N-Acetylgalactosamin-Rest, dasjenige der Blutgruppe B einen α-glykosidisch gebundenen Galaktoserest. Da beide wegen des Fehlens der entsprechenden α-Glykosidasen nicht gespalten werden, erzeugen sie beim Menschen eine Immunantwort. Diese Immunantwort gegen α-gebundene Galaktosereste ist eine der Ursachen der akuten Abstoßung von Fremdgewebe (Allo- oder Xenotransplantate).

Klinik

Laktase-MangelEine häufige Störung ist der Laktase-Mangel im Erwachsenenalter, bei dem Laktose nicht abgebaut wird. Für Laktose existieren keine Resorptionsmechanismen im Dünndarm, sodass sie erst im Kolon durch Bakterien zerlegt wird. Es kommt zum Verbleiben von Wasser im Darmlumen und zu einer osmotischen Diarrhö im engeren Sinn (Tab. 14.6).

Proteine, Peptide

Proteine Diarrhö:osmotischeLaktase-Mangelwerden aus Fisch, Fleisch, Milch-, Ei- und Pflanzenprodukten Peptide:Verdauungaufgenommen. Die hydrolytischen Enzyme, die am Abbau der Proteine:VerdauungProteine (Peptide) bis zu den Oligopeptiden beteiligt sind, werden in inaktiver Form von den Hauptzellen der Magendrüse (Pepsinogen) und Azinuszellen des Pankreas (Trypsinogen, Chymotrypsinogen; Procarboxypeptidasen) abgegeben und im Magen bzw. Darm aktiviert.

Merke

Magensaft:ProteindenaturierungProteine werden im sauren Milieu des Magenlumens denaturiert, durch Pepsin angedaut und im neutralen Milieu des Darmlumens durch die pankreatischen Proteasen weiter hydrolysiert (Tab. 14.2).

Durch die koordinierte Hydrolyse im Magen- und Darmlumen entstehen Oligopeptide (6–7 Aminosäurereste) und Aminosäuren. Die Hydrolyse durch Pepsin ist quantitativ von eher untergeordneter Bedeutung. Durch Pepsin werden weniger als 20% der üblichen Nahrungseiweiße Pepsin, Proteinverdauungverdaut.
Die Verdauung durch die proteolytischen Enzyme des Pankreas (Darmlumen) ist vollständig und ergibt zu etwa 30–40% freie Aminosäuren, während der Rest als Oligopeptide vorliegt. In der apikalen Membran gelegene Peptidasen sind am weiteren Abbau Aminosäuren:Proteinverdauungbeteiligt.
Resorbierbar sind freie L-Aminosäuren und vor allem auch Di- und Tripeptide. Diese werden erst intrazellulär zu freien Aminosäuren hydrolysiert, bevor sie an das Pfortaderblut abgegeben werden. Die Abbauprodukte des Nahrungsproteins können zu über 60% in Form von Di- und Tripeptiden resorbiert werden.

Fette

Etwa 90% der Nahrungsfette sind Triglyzeride mit hauptsächlich langkettigen Fettsäuren. Fette:VerdauungDer übrige Teil besteht aus Cholesterin, Cholesterinestern, Phospho- und Triglyzeride:VerdauungGlykolipiden.
Cholesterinester und Triglyzeride (apolare Lipide) dienen vor Cholesterin:Verdauungallem als Vorratsformen, aus denen energiereiche Spaltprodukte (freie Fettsäuren) bzw. wichtige Stoffwechselausgangsprodukte (Cholesterin, essenzielle Fettsäuren) gewonnen werden. Phospholipide und Cholesterin sind polare Lipide. Sie sind wichtige Bestandteile von Zellmembranen.
Vor der Emulgierung durch die Gallensäuren (@@Kap. 14.2.2) haben die Fetttröpfchen (Form der Lipide im Magen) einen Durchmesser von ca. 100 nm, nach Gallensäuren:FettverdauungEmulgierung ca. 5 nm. Diese Oberflächenvergrößerung ist ein wesentlicher Faktor bei der Aktivierung der Fettverdauung durch Gallensäuren (s.u.).
Bei der Lipidverdauung muss man zwischen den eigentlichen Hydrolyseschritten und der Mizellenbildung unterscheiden. Die Mizellenbildung ist für die intestinale Resorption notwendig.
Lipidverdauung
TriglyzerideFür die Verdauung der Triglyzeride sind Lipasen verantwortlich. Lipase wird bereits von der Zunge abgegeben. Lipide:VerdauungDieses Enzym wirkt hauptsächlich im sauren Milieu des LipaseMagens und überführt Triglyzeride in Mono- und Diglyzeride. Die wichtigste Form Enzym(e):Fettverdauungder Pankreaslipase ist die Lipase B. Um mit den durch Gallensäure emulgierten Fetten (Fetttröpfchen) reagieren zu können, benötigt die Lipase B einen Kofaktor, die Colipase, die vom Pankreas abgegeben wird. Das Pankreas sezerniert außerdem Lipase A. Diese wird von Gallensäuren aktiviert. Für die Milchfettverdauung ist auch die Milchlipase von Bedeutung. Sie wird in den Milchdrüsen gebildet, übersteht die Magenpassage und wird ebenfalls durch Gallensäure aktiviert.
PhospholipidePhospholipide werden durch das Pankreasenzym Phospholipase A2 in Anwesenheit von Kalzium und Gallensäuren Phospholipide:Verdauungin Lysophospholipide überführt. Phospholipase A2 muss aber im Darm zunächst Phospholipase:A2proteolytisch aktiviert werden.Milchlipase
CholesterinesterDie durch die Nahrung aufgenommenen Cholesterinester werden unter Mitwirkung der Gallensäuren durch das Pankreasenzym Cholesterinester:VerdauungCholesterinesterase gespalten.
GlykolipideGlykolipide werden durch die Bürstensaumlaktase-CholesterinesterasePhlorizin-Hydrolase gespalten.
Die wichtigsten Schritte der Verdauung von Glykolipide, VerdauungLipiden sind in Abb. 14.13 zusammengefasst.
Die lipolytischen Reaktionen sind normalerweise sehr effektiv. Das Pankreas scheidet einen Überschuss an lipolytischer Enzymaktivität aus. Bereits bevor die Duodenalpassage zur Hälfte abgelaufen ist, sind 80% der Nahrungsfette gespalten. So ist eine Lipidmaldigestion erst bei sehr ausgeprägter Insuffizienz des Pankreas feststellbar.
Mizellenbildung
Eine wichtige Aufgabe der mit der Galle sezernierten Gallensäuren ist die Mizellenbildung (Abb. 14.10). Die Mizelle:EntstehungHydrolyseprodukte der Lipidverdauung (Lipolyse) sind schlecht Gallensäuren:Mizellenbildungwasserlöslich. Sie werden daher in Mizellen unter Mitwirkung von Gallensäuren aufgenommen. Die Mizelle dient als Träger der Lipidmoleküle zum Ort der Lipidresorption an der apikalen Membran wie auch als Substrat lipolytischer Reaktionen. Die Mizelle besteht hauptsächlich aus konjugierten Gallensäuren und freien Fettsäuren, sowie Lysophospholipiden, CholesterinFettsäuren:freie und auch aus fettlöslichen Vitaminen (molekulare Verhältnisse ca. 35/45/5/2/1). Cholesterin:MizellenbildungDie ungeladenen Vitamine:fettlöslicheMolekülreste sind dabei gegen das Innere der Mizelle gerichtet.

Resorption

Zur Orientierung

Magen-Darm-Trakt:ResorptionDie intestinale Resorption Resorption:Magen-Darm-Trakterfolgt über eine durch Faltung stark vergrößerte epitheliale Oberfläche. Ionen und Wasser werden trans- und parazellulär resorbiert:

  • mit großen Transportraten in isotoner Form und großen parazellulären Anteilen im Dünndarm, einem durchlässigen, lecken Epithel (engl. leaky)

  • mit kleineren Transportraten und geringen parazellulären Anteilen im Dickdarm, wobei hier steile Gradienten für Ionen aufrechterhalten werden können

Epithelzellen verfügen über spezifische Transportsysteme (Kanäle, Carrier, ATPasen), deren unterschiedliche zelluläre Lokalisation Grundlage für die Resorption bzw. Sekretion ist. Die Na+/K+-ATPase hält unter Verbrauch von metabolischer Energie (ATP) die intrazelluläre Na+-Konzentration niedrig und treibt dadurch andere Carrier an, die gekoppelt an Na+ zahlreiche andere gelöste Stoffe (Solute) gegen einen Konzentrationsgradienten transportieren können. Der parazelluläre Transport wird durch transepitheliale Konzentrations- und Spannungsgradienten, die vorwiegend durch die zelluläre Transportleistung aufgebaut werden, angetrieben und erfolgt durch kanalbildende Tight-Junction-Proteine. Organische und anorganische kleinmolekulare Solute (z.B. Nährstoffe wie Zucker und Aminosäuren, Phosphat und Sulfat, Vitamine, Gallensäuren) werden vor allem im Dünndarm und meist Na+-gekoppelt transportiert; der Transport von Peptiden ist protonengekoppelt. Viele Lipide werden nach gallensäureabhängiger Mizellenbildung im Dünndarm resorbiert. Für die Aufnahme von Kalzium, Eisen und anderen Ionen sind weitere spezifische Carrier im Darmepithel vorhanden.

Im Dünn- und Dickdarm werden große Mengen isotoner Flüssigkeit resorbiert (ca. 8,5 l/d) und die organischen Nahrungsbestandteile praktisch vollständig aufgenommen.
Das Flüssigkeitsangebot an den Darm besteht aus:
  • 1–2 l/d oraler Flüssigkeitsaufnahme

  • 1–1,5 l/d hypo-/Flüssigkeit:Magen-Darm-Traktisotonem Speichelsekret (je nach Flussrate)

  • 2–3 l/d isotonem Magensekret

  • 1–1,5 l/d isotonem Gallen- und Pankreassekret

  • 3 l/d isotoner Dünndarmflüssigkeit

Die Wasserabgabe im Dünndarm beruht auf einem osmotischen Wasserentzug aus dem Interstitium beim Übertritt eines hypertonen Chymus aus dem Magen bzw. inDünndarm:Wasserabgabe der Folge einer Zunahme osmotisch aktiver Substanzen bei Hydrolyse von Makromolekülen aus der Nahrung. Dadurch wird der Chymus isoton. Spezielle Regulationsmechanismen sind an der Kontrolle der Magenentleerung beteiligt (@@Kap. 14.3.2, intestinale Phase), um das Angebot von osmotischen Äquivalenten zu begrenzen und so eine erhöhte intestinale Wasserabgabe zu vermeiden.
Dieser intestinalen isotonen Wasserzufuhr (9 l/d) steht physiologischerweise eine isotone Wasserresorption von 8,5 l/d im Dünndarm und weniger als 0,5 l/d im Kolon Wasser:Resorptiongegenüber. Somit wird nur eine geringe Wassermenge (100 ml/d) Dünndarm:Wasserresorptionüber den Stuhl ausgeschieden.
Organische Nahrungsstoffe werden, soweit sie verdaubar sind, im Dünndarm resorbiert. Im Kolon werden nur wenige organische Substanzen wie kurzkettige Fettsäuren resorbiert und verwertet.

Allgemeine Prinzipien

Funktionelle Anatomie
Dünndarm
Der Dünndarm hat je nach Kontraktionszustand der Längsmuskulatur eine Länge von 3–4 m. Er beginnt am Magenausgang mit dem Dünndarm:AnatomieDuodenum und setzt sich als Jejunum und Ileum fort.
Resorptive OberflächeDas Epithel des Dünndarms ist aufgrund seiner Oberflächenvergrößerung für die Dünndarm:EpithelResorption großer Mengen von Ionen, Wasser und organischen Epithel:DünndarmNahrungsstoffen geeignet. Die Grenzfläche Epithel/Lumen ist durch Faltungen gegenüber der Oberfläche eines innen glatten zylindrischen Körpers mit gleichem Durchmesser um einen Faktor von ca. 600 vergrößert. Die resorptive Gesamtoberfläche des Dünndarms beträgt ca. 200 m2. Erreicht wird diese enorme Fläche durch eine mehrfache Faltung, wobei die mikroskopischen Faltungen die effektivste Oberflächenvergrößerung ergeben:
  • makroskopisch erkennbare, ca. 1 cm hohe Falten von Mukosa und Submukosa (führen nur zu einer FlächenzunahmeDünndarm:Falten um das 3–4-Fache)

  • Zottenfaltung des Epithels (Villi) mit Mukosa:Oberflächenvergrößerungeiner Höhe von ca. 1 mm und einem DurchmesserZotten, Dünndarm von 0,1 mm

  • fingerartige Ausstülpungen der resorptiven Villi:DünndarmEpithelzellen (Bürstensaum der Enterozyten, Mikrovilli)

EpithelregenerationAn den Zottenspitzen wird das Epithel kontinuierlich erneuert, d.h., neue Zellen wachsen aus den Mikrovilli:DünndarmLieberkühn-Krypten nach und erneuern die gesamte Epithelschicht innerhalb von 2–4 Tagen.
EnterozytenFunktionell unterscheidet man Lieberkühn-Kryptenzwischen den Enterozyten der Krypten und denen der Zotten. Die Resorption ist am größten an der ZottenspitzeEnterozyten und nur gering in den Krypten. Dort sind dagegen Mechanismen zur Ionen- und Wassersekretion ausgeprägt. Somit ändert die Epithelzelle ihre Eigenschaften im Sinne einer Ausreifung auf dem Weg von der Krypte zur Zottenspitze.
BecherzellenZusätzlich zu den Enterozyten besteht das Epithel aus Becherzellen, die Muzine abgeben.
Weitere Zelltypen in den KryptenIn den Becherzelle:DünndarmKrypten (Lieberkühn-Krypten, Glandulae intestinales) finden sich außer den elektrolytsekretorischen Zellen:
  • mitotisch aktive Stammzellen, aus denen die Enterozyten hervorgehen

  • endokrine Epithelzellen (argentophile Zellen) zur Abgabe verschiedener gastrointestinaler Hormone (Tab. 14.5)

  • Paneth-Zellen, die Defensine bilden

Im Zelle:argentophileDuodenum sind im subepithelialen Gewebe (Tela submucosa) noch die Brunner-Drüsen eingelagert (@@Kap. Paneth-Zelle14.2.2). Sie sezernieren einen alkalischen Schleim mit einem pH-Wert von 8,2–9,3. Der Schleim besitzt Brunner-Drüsenaufgrund seiner Bikarbonatkonzentration eine große Pufferkapazität und schützt die Dünndarmschleimhaut vor HCl.
Dickdarm
Der Dickdarm ist ca. 120–150 cm lang und wird unterteilt in Zäkum, Colon ascendens, Colon transversum, Colon descendens, Colon Dickdarm:Anatomiesigmoideum und Rektum.
Die Kolonmukosa besitzt im Gegensatz zum Dünndarm keine Zotten (Villi). Das Epithel besteht Kolon:Mukosasomit nur aus Oberflächen- und Mukosa:KolonKryptenepithel. Mikrovilli befinden sich auf dem Oberflächenepithel Epithel:Kolonsowie in den oberen Regionen der Krypten.
Auch im Kolon findet eine kontinuierliche Mikrovilli:KolonZellreifung und Wanderung aus den Krypten zur Darmoberfläche hin statt. Die Krypten sind besonders reich an muzinproduzierenden Becherzellen. Die übrige Zellpopulation der Kolonkrypten ähnelt derjenigen der Dünndarmkrypten.
Die resorptiven und sekretorischen Becherzelle:KolonMechanismen des Dickdarms für Ionen und Wasser erfolgen zumeist durch andere Kanäle und Carrier als im Dünndarm. Ein bedeutsamer Unterschied besteht darin, dass im Dickdarm – mit einer Ausnahme – keine Transporter für Nährstoffe vorhanden sind. Die Ausnahme sind kurzkettige Fettsäuren, die im Dickdarm von Bakterien vor allem aus unverdauten Nahrungsbestandteilen gebildet werden (@@Kap. 14.5.1).
Epithelialer Ionen- und Wassertransport
TransportrichtungDer Transport von gelösten Wasser:transepithelialer Transport\bIonen:transepithelialer TransportStoffen und Wasser Epithel:Magen-Darm-Traktkann vom Darmlumen zur Serosaseite (Blutseite, Interstitium) oder umgekehrt verlaufen. Als Resorption (engl. absorption) bezeichnet man die Aufnahme aus dem Darmlumen, Sekretion ist die Abgabe ins Lumen. Der Nettotransport ergibt sich aus der Differenz dieser beiden Bewegungen. Ein gerichteter Nettotransport (Resorption oder Sekretion) ist nur möglich, wenn sich die apikale Zellmembran von der basolateralen Membran funktionell unterscheidet und beide unterschiedliche Transportproteine in den Membranen besitzen. Benachbarte Darmepithelzellen sind lateral durch Schlussleisten (Tight Junctions) miteinander verbunden. Diese haben 2 Funktionen, erstens Barriere- und Kanalbildung zwischen Darmlumen und Tight Junctions:Magen-Darm-TraktInterzellulärraum (dazu im Folgenden mehr) und zweitens Verhinderung der Vermischung von apikalen und basolateralen Membranproteinen und damit Aufrechterhaltung der Polarität der Zellmembranen.
TransportwegeMan unterscheidet grundsätzlich den transzellulären (durch die Zelle hindurch) vom parazellulären Transport:transzellulärerTransportweg (durch die Tight Junctions hindurch; Abb. 14.14). Je nTransport:parazellulärerach Darmabschnitt wird einer der beiden Transportwege bevorzugt: Im Dünndarm ist der parazelluläre Weg für Ionen durchlässiger als der transzelluläre („leckes Epithel“), sodass der parazelluläre Ionentransport hier dominiert. Im Kolon Epithel:Magen-Darm-Traktist es umgekehrt; der parazelluläre Weg ist für Ionen weniger durchlässig als der transzelluläre („dichtes Epithel“), sodass der überwiegende Teil der Ionen transzellulär Epithel:Magen-Darm-Trakttransportiert wird.
Parazellulärer TransportDer parazelluläre Transport ist stets passiv. Er hängt von Triebkräften wie dem osmotischen Gradienten für den Wasserfluss Transport:parazellulärerund Konzentrations- und Spannungsgradienten für den Soluttransport ab. Ionenkonzentrationsgradienten lassen oft eine transepitheliale elektrische Ionenkonzentration:GradientPotenzialdifferenz entstehen, die den Transport anderer Ionen antreibt.
Die Barriere des parazellulären Wegs wird durch Tight-Junction-Proteine bestimmt, die mit je 2 extrazelluären Tight Junctions:Magen-Darm-TraktSchleifen Kontakt zu passenden Tight-Junction-Proteinen ihrer Nachbarzelle aufnehmen (bizelluläre Tight Junctions). Man unterscheidet 2 Familien von Tight-Junction-Proteinen:
  • Claudine mit 27 Mitgliedern (Claudin-1Tight Junctions:bizelluläre bis Claudin-27) Tight Junctions:Proteineund

  • TAMP (Tight-Junction-assoziierte MARVEL-Proteine) mit den 3 ClaudineMitgliedern Occludin, Tricellulin und MarvelD3.

Die heterogene TAMP (Tight-Junction-assoziierte MARVEL-Proteine)Zusammensetzung derOccludin Tight Tricellulin\bJunctions ist für die segmentalen Permeabilitätsunterschiede im Darm (und MarvelD3anderen Epithelien sowie Endothelien) verantwortlich. Die meisten Tight-Junction-Proteine haben Barrierefunktion, d.h., sie tragen dazu bei, den Interzellularspalt der Epithelien und Endothelien gegen den Durchtritt von Soluten und Wasser abzudichten. Einige Tight-Junction-Proteine bilden jedoch parazellulär verlaufende Kanäle für Kationen (Claudin-2 und 15), Anionen (in der Niere Claudin-10a und 17,Tight Junctions:Kanäle im Darm bisher nicht identifiziert) oder Wasser (Claudin-2).
An den Kontaktstellen von 3 Zellen bilden sich trizelluläre Tight Junctions aus. Hierfür charakteristisch ist das Protein Tricellulin, das eine abdichtende Funktion Tight Junctions:trizellulärefür Makromoleküle besitzt.

MERKE

Das relative Ausmaß der trans- und der parazellulären Transportkomponente hängt von der molekularen Zusammensetzung und der Ultrastruktur der Tight Junctions ab. Der parazelluläre Weg ist im Dünndarm mit seinen relativ durchlässigen Tight Junctions quantitativ bedeutender als im Kolon.

Der parazelluläre Weg kann für größere Moleküle Tricellulindurchlässig werden, insbesondere wenn kleine Unterbrechungen der Tight-Junction-Stränge auftreten. Solange der epitheliale Verband intakt ist, werden Makromoleküle weitgehend zurückgehalten. Kommt es aber im Rahmen von Erkrankungen des Darms zur Ausbildung von Epitheldefekten (wie z.B. Erosionen) oder werden vermehrt epitheliale Apoptosen beobachtet, können auch Makromoleküle in die Darmwand eindringen. Ein weiterer Modus der Makromolekülinvasion (z.B. von Proteinen wie Gliadin) besteht auch in einer endozytotischen Aufnahme apikal mit transzytotischer Weiterleitung zur basolateralen Membran.

Klinik

Gestörte Epithelbarriere bei gastrointestinalen ErkrankungenWährend der parazelluläre Weg im Dünndarm sehr permeabel für Ionen ist, ist Morbus:Crohner im Dickdarm eher impermeabel. Das hat zur Folge, dass sich Barrieredefekte im Dickdarm, z.B. bei Darmentzündungen, besonders stark auswirken. So resultiert z.B. aus der gestörten Proteinzusammensetzung der Tight Junctions bei den beiden chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eine epitheliale Barrierestörung und in der Folge eine Leckflux-bedingte Diarrhö.

Die Permeabilität des Darmepithels für Makromoleküle ist bei den CED ebenfalls erhöht, was auf einer Steigerung von epithelialen Apoptosen, dem Erscheinen von Erosionen und Ulzera sowie einer erhöhten Transzytoserate beruht. Der Makromoleküldurchtritt führt dazu, dass auch luminale Antigene in die Darmwand gelangen und so den chronischen Entzündungsprozess unterhalten können. Dieser Erkenntnis folgend, wird heute intensiv nach barriereprotektiven Therapieprinzipien gesucht, die eine wirksame Therapie zur Unterbrechung der entzündlichen Aktivität bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen darstellen.

Primär aktiver TransportWährend Tight Junctions:chronisch entzündliche DarmerkrankungenDarmerkrankung, chronisch entzündliche:Tight Junctionspassiver Transport stets mit Colitis ulcerosa:Tight JunctionsKonzentrations- oder Ionen:aktiver TransportSpannungsgradienten Transport:aktiververläuft („bergab“), kann aktiver Transport auch entgegen diesen Gradienten stattfinden („bergauf“). Die Summe (bzw. Differenz) von Konzentrations- oder Spannungsgradienten wird elektrochemischer Gradient genannt. Die Energie für passiven Transport ist physikalisch/chemisch, während die für aktiven Transport metabolisch ist. Damit ist gemeint, dass die bei der Hydrolyse von ATP zu ADP freiwerdende Energie für den „Bergauftransport“ von Ionen benutzt wird. Dies wird von ATPasen bewerkstelligt, die zugleich Transportproteine sind, wie Na+/K+-ATPase und H+/K+-ATPase. Dieser Transport von Na+, K+ und H+ wird als Na+/K+-ATPase:aktiver Transportprimär aktiv bezeichnet, weil die Stoffwechselenergie H+/K+-ATPase:aktiver Transportunmittelbar für den Transport dieser Ionen verwendet wird. Für Na+ ist es so, dass dessen intrazelluläre Konzentration durch die Na+/K+-ATPase verringert wird und so für Na+ ein steiler Konzentrations- und Spannungsgradient vom Lumen in die Zelle aufgebaut wird.
Der Influx von Na+ durch die apikale Membran kann im Dünndarm und im proximalen Kolon durch Na+-gekoppelte Symport- oder Antiport-Carrier erfolgen (@@Kap. 14.5.1) oder im distalen Kolon durch Natriumkanäle (@@Kap. 14.5.2).

MERKE

Aktiver Transport erfolgt transzellulär. Antrieb der Na+-Resorption ist die in der basolateralen Membran befindliche Na+/K+-ATPase. Diese erzeugt unter Verbrauch von Stoffwechselenergie die Triebkraft für den Einstrom von Na+ an der apikalen Zellmembran (primär aktiver Transport von Na+). An diesen Einstrom sind über Symport-Carrier zahlreiche Resorptionsmechanismen für Nährstoffmoleküle energetisch gekoppelt (sekundär aktiver Transport dieser Nährstoffmoleküle).

Sekundär aktiver TransportDer primär aktive Na+-Transport wird von der Zelle als Antrieb für den Transport:aktiverTransport anderer Solute genutzt. Die entsprechenden Carrier finden sich hauptsächlich im Dünndarm (und analog im proximalen Nierentubulus und anderen Epithelien) und vermitteln sekundär aktiven Transport dieser anderen Solute. Dabei wird die Energie des Na+-Gradienten an der Zellmembran für den Transport eines anderen Solutes genutzt, das gegen einen Konzentrationsgradienten („bergauf“) transportiert werden kann. Diese Flusskoppelung wird durch Carrier vermittelt, die entweder das andere Solut in gleicher Richtung wie Na+ transportieren (Symport-Carrier) oder entgegengesetzt (Antiport-Carrier). Die „bergauf“ über die apikale Membran Symport-Carrier:aktiver Transportaufgenommenen Solute wie Glukose und Aminosäuren können auf der Antiport(-Carrier):aktiver Transportbasolateralen Seite über einfache Carrier (Uniport-Carrier) „bergab“ aus der Zelle heraus diffundieren. In Abb. 14.15 wird das Prinzip des sekundär aktiven Uniport-Carrier:aktiver TransportTransports am Beispiel des Glukosetransports im Dünndarm dargestellt. Insgesamt werden sehr verschiedene Substrate über sekundär aktive Transportmechanismen im Dünndarm Glukose:aktiver Transportresorbiert (z.B. Hexosen, verschiedene Aminosäuren, kurzkettige [Hydroxy-]Fettsäuren, Phosphat, Sulfat, Gallensäuren, verschiedene wasserlösliche Vitamine).
WassertransportDer transzelluläre TransportTransport:transzellulärer von Ionen (hauptsächlich Na+ und Cl) und verschiedenen organischen Substanzen in den durch die Tight Wasser:transepithelialer TransportJunctions vom intestinalen Lumen abgetrennten Interzellulärraum ist Voraussetzung für die intestinale Wasseraufnahme. Der Wassertransport erfolgt passiv über transzelluläre (Aquaporine) sowie auch parazelluläre (Claudin-2) Wege (Abb. 14.14). Triebkraft für den Wassertransport ist der Aquaporine:Wassertransportosmotische Gradient zwischen Interzellulärraum und Darmlumen, der letztlich durch die Na+/K+-ATPase aufgebaut wird.
Solvent-Drag-PhänomenSolvent Drag bedeutet, dass mit dem Wasser je nach Permeabilitätseigenschaften der Tight Junctions gelöste Stoffe (Solute) mitgeführt werden. Wenn Solvent DragStoffe nicht als Einzelmoleküle durch Diffusion transportiert Tight Junctions:Solvent Dragwerden, sondern im Flüssigkeitsvolumen mitgeführt werden, wird der Transport als konvektiv bezeichnet („konvektiver“ Stofftransport).
Wegen der hohen Permeabilität im Dünndarm ist dort der Solvent-Drag-Anteil am Gesamttransport einer Substanz von größerer Stofftransport:konvektiverBedeutung als im Dickdarm. Die hohe Permeabilität der Tight Junctions im Dünndarm ist auch die Ursache für die dort vorherrschende isotone Form der Resorption.
Im Kolon ist die Permeabilität der Tight Junctions wesentlich geringer, d.h. das Wasser kann dem Stofftransport nicht in isotonen Verhältnissen folgen. Daher wird im Kolon eine in Relation zum Plasma leicht hypertone Lösung resorbiert.

Resorption von Na+, K+, Cl und Bikarbonat

Nur 1–3% des täglich mit der Nahrung Natrium:ResorptionKalium:Resorptionaufgenommenen NaCl wird im Stuhl Chlorid:Resorptionausgeschieden. Außerdem gelangen mit den Bikarbonat:ResorptionVerdauungssekreten zusätzlich große Mengen an Natriumsalzen (hauptsächlich in Form von Natriumbikarbonat) in das Darmlumen. Dünn- und Dickdarm verfügen über effektive Mechanismen zur Ionenresorption. Diese Mechanismen sind der Antrieb für die osmotische Wasserresorption („osmotischer“ Wasserfluss, Konvektion). Quantitativ fällt die isotone Ionen- und Wasserresorption im Dünndarm am meisten ins Gewicht (s.o.). Die Resorptionsmechanismen von Ionen im Dünndarm unterscheiden sich von denjenigen im Dickdarm.
Dünndarm
Na+-TransportEin kleinerer Teil des Na+-Transports im oberenDünndarm:Ionenresorption Ionenresorption:DünndarmDünndarm Dünndarm:Natriumtransporterfolgt Natrium:Transporttranszellulär, ein größerer Teil parazellulärTransport:transzellulärer (s.o.). Na+ kann an der apikalen Zellmembran über verschiedene Transport:parazellulärerSymport-Carrier aufgenommen werden (Abb. 14.16) oder über ein elektroneutrales System, das an der apikalen Membran den TransportSymport-Carrier:Natrium von NaCl vermittelt. Es besteht aus 2 Carriern, dem Na+/H+-Antiport-Carrier NHE3 und dem Cl/HCO3-Antiport-Carrier DRA (DRA = „down-regulated in adenoma“).
Na+ und ClAntiport(-Carrier):NHE3 werden somit im Austausch für H2CO3 (d.h. CO2 + H2O) aufgenommen.Antiport(-Carrier):DRA CO2 gelangt über Diffusion zum Teil wieder in die Epithelzelle und steht als Bikarbonat wiederum für den Austauschmechanismus zur Verfügung. Na+ wird in der basolateralen Membran durch die Na+/K+-ATPase gegen K+ ausgetauscht. Dabei werden 3 Na+ nach extrazellulär und 2 K+ nach intrazellulär gepumpt, wofür 1 ATP zu ADP hydrolysiert wird. Die so aufgenommenen K+-Ionen rezirkulieren größtenteils über einen parallel angelegten Kaliumkanal in den Extrazellulärraum zurück und tragen damit hauptsächlich zum negativen Membranpotenzial an der Innenseite der Zelle bei.

Klinik

OuabainDie Na+/K+-ATPase wird durch das Herzglykosid Ouabain gehemmt. Infolge der zentralen Stellung der Natriumpumpe im transepithelialen Transport (Na+-Transport, sekundär aktive Transporte, Wassertransport) nimmt bei einer Reduktion dieser Pumprate die gesamte epitheliale Transportleistung ab.

Cl-TransportChlorid wird zum Chlorid:Transportkleineren Teil Ouabaintranszellulär Na+/K+-ATPase:Ouabaintransportiert (s.o.), zum größeren Teil parazellulärTransport:transzellulärer. Er wird Dünndarm:Chloridtransportdurch den Solvent Drag und die lumennegative elektrische Transport:parazellulärerPotenzialdifferenz angetrieben.
BikarbonattransportBikarbonat tritt mit Verdauungssäften (Pankreas, Galle, Brunner-Drüsen) Bikarbonattransport:Dünndarmsowie als Folge des oben erwähnten Austauschmechanismus ins Dünndarm:BikarbonattransportDarmlumen ein. Dieser Bikarbonatzufuhr steht eine Bikarbonatresorption gegenüber. Bikarbonat kann unter Einwirkung einer an die apikale Membran gebundenen Carboanhydrase zu CO2 umgesetzt werden, diffundiert frei in die Zelle und kann nach Regeneration zu Bikarbonat in das serosale Carboanhydrase:BikarbonattransportInterstitium abgegeben werden. Ebenso ist eine Umkehr der Transportrichtung über den Cl/HCO3-Antiport-Carrier DRA möglich.
Kolon
Den größten Anteil von Wasser und Elektrolyten Antiport(-Carrier):Bikarbonattransport Dünndarmresorbiert normalerweise Kolon:Ionenresorptionder Dünndarm. Die täglich in den Dickdarm eintretenden 0,5–1,5 l Ionenresorption:Kolonwerden im Kolon bis auf etwa 100 ml resorbiert. Wird jedoch die Flüssigkeitszufuhr aus dem Dünndarm erhöht (@@Kap. 14.5.3), kann die Resorption im Kolon kompensatorisch bis auf etwa 5–6 l täglich gesteigert werden.
NaCl-TransportIm Unterschied zum Dünndarm ist die Resorption von Na+- und Cl im Natrium:TransportKolon gegen einen starken Konzentrationsgradienten möglich. Dies ist Folge einerChlorid:Transport ausgeprägten Barrierefunktion des Epithels aufgrund relativ undurchlässiger Tight Junctions, sodass eine den Konzentrationsgradienten zunichte machende parazelluläre Rückdiffusion weitgehend verhindert Tight Junctions:Kolon, NaCl-Transportwird. Damit ergibt sich ein hypertoner Flüssigkeitstransport, d.h. der Darminhalt wird gegenüber dem Plasma hypoton. Der hypertone Flüssigkeitstransport nimmt parallel mit der Zunahme der epithelialen Dichte vom Wassertransport, KolonZäkumepithel zum Rektumepithel zu.
Die Na+-Resorption im distalen Flüssigkeitstransport, KolonKolon und Rektum steht unter Kontrolle von Aldosteron. Dieses Mineralokortikosteroid fördert die Synthese und die Aktivität desAldosteron:Natriumresorption epithelialen Natriumkanals (ENaC) und erhöht so den Na+-Einstrom an der apikalen Membran. Zugleich stimuliert Aldosteron auch den basolateralen Na+-ENaC (epithelialer Natriumkanal):KolonAusstrom über die Na+/K+-ATPase.
K+-TransportKaliumionen werden im Kolon zumeist sezerniert, und zwar durch eine Sekretion von K+ über die Kalium:Resorptionapikale Zellmembran. Außerdem wird eine parazelluläre Abgabe angenommen. In der apikalen Membran gibt es neben dem Natriumkanal auch ein Kanalprotein für K+. Ein Na+-Einstrom bewirkt, dass K+ aus der Zelle ins intestinale Lumen ausströmt. Dieser Ausstrom wird Kaliumkanal:epithelialer Transporteinerseits durch eine vom Na+-Einstrom abhängige Depolarisation des Membranpotenzials angetrieben, andererseits durch den beim Na+-Transport in den Interzellulärraum erhöhten basolateralen Einstrom von K+ über die Na+/K+-ATPase.
Diese Mechanismen des epithelialen Transports von Na+ und K+ im Kolon erklären auch deren Gegenläufigkeit: Eine erhöhte Na+-Resorption führt zu einer erhöhten K+-Sekretion (ähnlich wie in den distalen Nephronsegmenten).
Bei K+-Mangel ist das Kolon auch zur K+-Resorption befähigt. Als Antrieb dient hierbei eine H+/K+-ATPase in der apikalen Membran. Die wichtigsten Mechanismen des Transports von Na+, K+ und Cl im Kolon sind in Abb. 14.17 H+/K+-ATPase:Kaliumresorptionzusammengestellt.Morbus:CrohnAntiport(-Carrier):DRAMorbus:Crohn

Klinik

DiarrhöFolgende 3 Symptome (allein oder gemeinsam) definieren eine Diarrhö:

  • flüssiger Stuhl

  • gesteigerte Stuhlfrequenz, z.B. von 1 auf > 3 oder 2 auf > 5-mal pro Tag

  • gesteigerte Stuhlmenge, z.B. von 100 auf > 200 g pro Tag oder von 200 auf > 400 g pro Tag

Prinzipiell werden alle Arten von Durchfall durch osmotische Kräfte angetrieben, indem Solute vermehrt im Darmlumen verbleiben und somit Wasser nicht ausreichend resorbiert wird. Oft wird eine Diarrhö durch mehrere Mechanismen verursacht. Es gibt zahlreiche Klassifikationen von Durchfall, die auf klinischen Kriterien beruhen. Unter pathophysiologischen Gesichtspunkten ergeben sich 5 Hauptformen der Diarrhö, die letztlich auf einer verminderten Resorption und/oder einer gesteigerten Sekretion beruhen (Tab. 14.6). Bemerkenswerterweise weist diese Einteilung Parallelen zur Einteilung der renalen Diuresen auf, allerdings gibt es im Darm kein Äquivalent zur Wasserdiurese, da die Wasserpermeabilität im Darm nicht wie in der Niere durch ADH und Aquaporin-2 geregelt wird.

  • Osmotische Diarrhö (im engeren Sinn): Gelangen Ionen oder andere Solute ins Darmlumen, ohne vom Darm aufgenommen zu werden, erhöht sich aus osmotischen Gründen der Wassergehalt im Lumen. Handelt es sich um primär nicht resorbierbare Solute (nicht resorbierbare Laxanzien wie Mannitol, Laktulose und Natriumsulfat, Süßstoffe, magnesiumhaltige Antazida) oder um Moleküle, die aufgrund von Maldigestion im Lumen verbleiben (z.B. Laktose bei Laktase-Mangel), spricht man von osmotischer Diarrhö im engeren Sinn.

  • Malabsorptive Diarrhö (osmotische Diarrhö im weiteren Sinn): Sie wird durch verminderte Resorption von Soluten und Wasser verursacht, wofür 3 Ursachen infrage kommen: 1. Verminderung der resorptiven Fläche, 2. fehlende Transportproteine und 3. pathologische Herabregulation der Resorption.

    • Bei Zöliakie (einheimische Sprue), Morbus Crohn und weiteren Erkrankungen kommt es zu einer Verminderung der resorptiven epithelialen Oberfläche und dadurch zu einer Verminderung der Resorptionskapazität des Dünndarms.

    • Die zweite Ursache ist eher selten: Transportproteine können hereditär defekt sein, z.B. SGLT1 bei der Glukose/Galaktose-Malabsorption oder der Cl/HCO3-Antiport-Carrier DRA bei der kongenitalen Chloridorrhö.

    • Die dritte Ursache ist einer Herunterregulation des Na+/H+-Antiport-Carriers NHE3. Sie tritt oft zusätzlich und verstärkend bei der sekretorischen Diarrhö auf.

  • Motilitätsbedingte Diarrhö: Eine weitere Diarrhö-Form, bei der die Resorption vermindert ist, kommt durch Hypermotilität zustande. Hierbei ist die axiale Passagegeschwindigkeit des Darminhalts erhöht, sodass die Kontaktzeit mit der Darmwand zur Resorption nicht ausreicht. Ursachen der Hypermotilität sind z.B. Hyperthyreose und Gabe von Laxanzien.

  • Während bei den bis hier dargestellten Formen eine Verminderung der Resorption im Vordergrund steht, werden nun 2 Formen vorgestellt, bei denen primär die Sekretion gesteigert ist (Tab. 14.6):

  • Sekretorische Diarrhö entsteht durch stark erhöhte Chloridsekretion durch Öffnung des apikalen Chloridkanals CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Die Sekretion von Soluten und Wasser dient normalerweise der Verflüssigung des Chymus und wird dabei durch Resorption mehr als kompensiert. Zahlreiche regulatorische endokrine und nervale Mechanismen können die Cl-Sekretion stimulieren, zumeist verbunden mit der o.g. Hemmung der Resorption. Beides zusammen bewirkt einen Verbleib oder sogar eine zusätzliche Sekretion von Wasser, sodass eine sehr starke Diarrhö resultiert. Ausgelöst wird die sekretorische Diarrhö durch eine Vielzahl verschiedener Enterotoxinbildner wie enterotoxische Formen von Escherichia coli (Reisediarrhö: Aktivierung einer Guanylatcyclase), Vibrio cholerae (Cholera: Aktivierung der Adenylatcyclase), Listeria monocytogenes, Salmonella, Norovirus und Rotavirus.

  • Leckflux-Diarrhö kommt durch eine gestörte epitheliale Barrierefunktion zustande. Hierfür gibt es 2 Ursachen: 1. Permeabilitätssteigerung der Tight Junctions und 2. wesentlicher Verlust von intestinalen Epithelzellen: Während bei der ersten Form vermehrt kleinmolekulare Solute und Wasser ins Lumen abgegeben werden („Leckflux“), gelangen bei der zweiten Form auch Makromoleküle und Blutzellen ins Lumen („exsudative Diarrhö“). Bei zahlreichen Erkrankungen, die Entzündungen des Darmepithels, Ulzerationen oder gesteigerte Apoptoseraten verursachen (z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Cholera-Zonula-occludens-Toxin (ZOT), Clostridium perfringens), kommt es zur Öffnung der Barriere und einem unkontrollierten Einstrom ins Lumen. Bezüglich der im Kolon und Rektum normalerweise gut abdichtenden Tight Junctions zeigte sich, dass bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen das kationen- und wasserkanalbildende Tight-Junction-Protein Claudin-2 (@@Kap. 14.5.1) stark vermehrt ist.

Resorption verschiedener Nährstoffe

DünndarmVerschiedene Nährstoffe, Mineralstoffe und Vitamine werden fast ausschließlich im Dünndarm Clostridium:perfringensLaktose:osmotische DiarrhöKlassifikation:DiarrhöDiarrhöDiarrhö:osmotische\bDiarrhö:malabsorptive\bDiarrhö:DefinitionZöliakie:malabsorptive DiarrhöVibrio cholerae, DiarrhöTight Junctions:Leckflux-DiarrhöSprue, einheimische:malabsorptive DiarrhöSalmonellen, DiarrhöRotavirus, DiarrhöNorovirus, DiarrhöListeria monocytogenes, DiarrhöLeckflux-Diarrhö\bGlukose/Galaktose-MalabsorptionEscherichia coli, DiarrhöDiarrhö:sekretorische\bDiarrhö:exsudativeDiarrhö:motilitätsbedingte\bColitis ulcerosa:DiarrhöCholera-Zonula-occludens-ToxinCFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator):DiarrhöNährstoffe:Resorptionresorbiert, wobei die Transportleistungen von Segment zu Segment unterschiedlichDünndarm:Nährstoffresorption sind (Tab. 14.7). Unter pathologischen Verhältnissen können die Resorptionsleistungen der verschiedenen Segmente quantitativ und qualitativ verändert sein. Nach Teilresektion eines Segments (z.B. Jejunum) kann das aborale Segment die Funktion des resezierten Segments weitgehend übernehmen (mindestens 50%ige Reservekapazität), wobei durch Adaptationsprozesse eine weitere Teilkompensation möglich ist. Nach einer partiellen Dünndarmresektion wächst der Darm in den verbliebenen Reservekapazität, DünndarmDünndarmsegmenten in den folgenden Monaten in Länge und Durchmesser, die Höhe der Zotten nimmt zu und somit die Zottenoberfläche (Resorptionsfläche). Die dafür verantwortlichen Steuerungsmechanismen sind komplex und nicht in allen Komponenten aufgeklärt, umfassen aber z.B. den Abbau von trophischen Hormonen wie Enteroglukagon und Wachstumsfaktoren wie Somatotropin und EGF (Epidermal Growth Factor), die physiologischerweise im Darm inaktiviert werden, was nach partieller Resektion nur noch unvollständig geschieht.
KolonIm Kolon werden vor allem Elektrolyte und Flüssigkeit resorbiert, aber auch kurzkettige Fettsäuren (als Stoffwechselprodukte der bakteriellen Verdauung von Kolon:NährstoffresorptionPolysacchariden, z.B. Zellulose).Fettsäuren:kurzkettige Die Resorption von Acetat, Proprionat und Butyrat kann allerdings, wenn Dünndarmsegmente (z.B. beim postoperativen Kurzdarmsyndrom) fehlen, quantitativ sehr relevant sein und pro Tag bis zu 1.200 kcal Nährstoffaufnahme ersetzen. Patienten mit einem Kurzdarmsyndrom können damit, wenn ihr Dickdarm erhalten ist, ihren Kalorienbedarf decken, was nach relevantem Verlust von Dünn- und Dickdarmanteilen sehr viel Kurzdarmsyndrom:Nährstoffresorptionschwieriger ist und bisweilen eine dauerhafte parenterale Substitution erfordert.
Lipophile SubstanzenIm Magen können lipophile Substanzen resorbiert werden, besonders schwache organische Säuren, die wegen der Magensäure in ungeladener, protonierter Form durch dieSubstanz:lipophile, Resorption Membran diffundieren (nichtionische Diffusion). Lipophile Moleküle können im gesamten Intestinaltrakt die Zellmembranschranke durch freie Diffusion überwinden (Prinzip der nichtionischen Diffusion durch die Lipidphase der Zellmembran, wofür es keiner spezifischen Transportproteine bedarf).
Polare SubstanzenFür polare Substanzen sind im Dünndarm spezifische, meist sekundär aktive Transportsysteme vorhanden. Dies kann therapeutisch genutzt werden, indem z.B. eine gezielte Substanz:polare, ResorptionAnsäuerung des Darmlumens mit Laktulose bei Patienten mit Leberzirrhose mit gestörter hepatischer Entgiftungsleistung die Resorption toxischer biogener Amine aus der Bakterienflora reduziert.
Kohlenhydrate
Apikale ZellmembranDie durch die Verdauungssäfte bzw. Bürstensaumenzyme zu Monosacchariden hydrolysierten Polysaccharide werden mit Ausnahme Kohlenhydrate:Resorptionder Fruktose über einen sekundär aktiven Transportmechanismus im Dünndarm resorbiert (Abb. 14.15). Hierbei Monosaccharide, Resorptiontransportiert der in der apikalen Zellmembran gelegene Carrier SGLT1 je 2 Na+ zusammen mit einem D-Glukose- oder D-Galaktosemolekül. Die Glukose:Resorptionentsprechenden L-Formen sowie Symport-Carrier:SGLT1Fruktose werden nicht transportiert. Der Carrier ist durch Phlorizin kompetitiv hemmbar. Bei einem genetisch verursachten Galaktoseresorption\bDefekt von SGLT1 kommt es zum Glukose/Galaktose-Malabsorptionssyndrom. Die Störung des gleichen Carriers in der Niere heißt renale Glukosurie Typ 1. Bei hoher luminaler Glukosekonzentration (> 30 mmol/l) wird Glukose/Galaktose-Malabsorption\bzusätzlich der Uniport-Carrier GLUT2 in die apikale Membran eingebaut, wodurch die ohnehin große Resorptionskapazität noch weiter erhöht wird.
Fruktose tritt an der apikalen Zellmembran über den für Uniport-Carrier:GLUT2Fruktose spezifischen Uniport-Carrier GLUT5 in die Zelle ein. Da dieser Uniporter passiv arbeitet, kann Fruktose:ResorptionFruktose nur mit dem Konzentrationsgradienten transportiert werden.
Basolaterale ZellmembranAuf der basolateralen Zellseite werden alle aufgenommenen Monosaccharide über den Uniport-Carrier GLUT2 in den Interzellulärraum bzw. in das serosale Interstitium abgegeben.Uniport-Carrier:GLUT5
Aminosäuren und Peptide
Apikale Aufnahme von AminosäurenDie apikale Aufnahme von L-Aminosäuren erfolgt über zahlreiche Carriersysteme mit Aminosäuren:Resorptionunterschiedlich stark ausgeprägter und zum Teil überlappender Spezifität. Zumeist handelt es sich um 1:1-Na+-gekoppelte Symport-Carrier, die eine sekundär aktive Aufnahme von Aminosäuren in die Epithelzelle ermöglichen (also dem gleichen Grundprinzip folgen wie die Aufnahme von Glukose und Symport-Carrier:Aminosäuren\bGalaktose durch SGLT1). Es existieren jedoch auch Uniport-Carrier, Carrier, an denen neben Na+ auch H+, K+ oder Cl beteiligt sind, sowie Antiport-Carrier mit anderen Aminosäuren. Die Transporter für Gruppen von Uniport-Carrier:AminosäurenAminosäuren werden als Systeme bezeichnet, da oft mehrere Transportproteine Antiport(-Carrier):Aminosäurenbeteiligt sind.

Klinik

Defekte spezifischer TransportmechanismenÄhnlich den Transportmechanismen im proximalen Nierentubulus können spezifische Transportsysteme aufgrund genetischer Defekte fehlen bzw. funktionell beeinträchtigt sein. So ist z.B.

  • bei der Hartnup-Erkrankung ein Na+-gekoppeltes System für neutrale Aminosäuren (B0AT1),

  • bei der Zystinurie ein Na+-unabhängiges System für basische Aminosäuren einschließlich Cystein (b0,+ mit RBAT) betroffen.

Apikale Aufnahme von PeptidenZystinurie, AminosäurenresorptionBeim Proteinabbau fallen Aminosäuren:Carrierauch Di- und Hartnup-ErkrankungTripeptide an (@@Kap. 14.4.2). Einen wesentlichen Anteil hat der Transport von Aminosäuren in Form von Dipeptiden und Tripeptiden bis hin zu Peptide:ResorptionOligopeptiden. Die apikale Aufnahme erfolgt über den Symport-Carrier PepT1, der – anders als für die Aminosäure-Monomeren – durch einen H+-Gradienten angetrieben wird. DieserCarrier:PepT1 Protonengradient wird nicht durch eine ATPase, sondern durchSymport-Carrier:PepT1 den sekundär aktiven Na+/H+-Carrier NHE3 erzeugt. Aus diesem Grund wird der Dipeptid-Transport als tertiär aktiver Transport bezeichnet. PepT1 transportiert auch weitere Stoffe, z.B. Laktam-Carrier:NHE3AntibiotikaTransport:aktiver. Die Di- und Tripeptide werden nach apikaler Aufnahme intrazellulär hydrolysiert und dann wie alle anderen Aminosäuren metabolisiert oder basolateral ausgeschleust.
Intakte Peptide Antibiotika:PepT1werden nur sehr geringfügig resorbiert, was die orale Verabreichung von Peptiden zu therapeutischen Zwecken erschwert.
TranszytoseAminosäuren werden in begrenztem Umfang auch als Polypeptide von den Enterozyten endozytiert und basolateral in die Zirkulation abgegeben, was als Transzytose bezeichnet wird. Dieser Prozess ist für das Immunsystem von großer Bedeutung, weil damit kleine Proteinmengen zur Aufrechterhaltung der Immuntoleranz resorbiert und dem Transzytose:Aminosäurenafferenten Schenkel des mukosalen Immunsystems angeboten werden können. Allerdings können umgekehrt toxische Proteine wie Gliadin und Gliadinspaltprodukte Immuntoleranz:Transzytosebei Zöliakie aufgenommen werden und den Krankheitsprozess unterhalten.
Basolaterale ZellmembranDie Carrier in der basolateralen Membran entsprechen denjenigen in Plasmamembranen anderer Zellen. So gibt es einen Na+-gekoppelten Symport-Carrier für verschiedene kurzkettige polare Aminosäuren und einen ähnlichen für längerkettige Aminosäuren. Diese beiden Transportsysteme ermöglichen eine ausreichende Versorgung desSymport-Carrier:Aminosäuren Zellmetabolismus bei ungenügendem luminalem Angebot dieser Aminosäuren. Zudem gibt es in der basolateralen Membran auch Na+-unabhängige Systeme für die Abgabe luminal in hoher Konzentration vorliegender Aminosäuren, die dann also Teil eines aktiven Resorptionsvorgangs sind.
RegulationDie Resorptionskapazität für Aminosäuren (gleiches gilt für Zucker) kann sich stark anpassen. Bei protein- und kohlenhydratreicher Ernährung steigt die Resorptionskapazität für Aminosäuren und Zucker. Der gleiche Effekt tritt während der Laktation auf sowie nach Teilresektion des Dünndarms in den verbleibenden Segmenten.
Fette, fettlösliche Vitamine und Gallensäuren
Resorptionsmechanismen
Zahlreiche Abbauprodukte der Fette:ResorptionFettverdauung gelangen in mizellärer Form an die apikale Zellmembran (Lipide:Resorption @@Kap. 14.4.3). In diese Mizellen eingelagert werden vor allem Monoglyzeride, langkettige Fettsäuren und die fettlöslichen Vitamine (Vitamin A, D, E, K). Die Mechanismen der Resorption von Fetten und Fettabbauprodukten Mizelle:Resorptionsind in Abb. 14.18 zusammengefasst. Die Mizellen werden durch den niedrigen pH-Wert in der Glykokalix der Enterozyten durch Protonierung der freien Fettsäuren labilisiert.
TriglyzerideTriglyzeride werden in Form von Monoglyzeriden, Fettsäuren und zum Teil auch Glyzerol mittels Diffusion durch die Lipidphase der Triglyzeride:ResorptionZellmembran in die Epithelzellen aufgenommen. Mittel- und kurzkettige Fettsäuren und deren α-Fettsäuren:Resorption, DünndarmKeto- bzw. α-Hydroxyderivate werden über apikale CarrierFettsäuren:kurzkettige Fettsäuren:mittelkettige, Resorptionaufgenommen. Intrazellulär werden sie unter Mitwirkung von Acetyl-CoA zu Triglyzeriden resynthetisiert und treten dann als Chylomikronen in die intestinale Lymphe über. Im Zytosol Carrier:Fettsäurendes Enterozyten ist auch ein spezifisches Bindungsprotein für Fettsäuren (Molekulargewicht 12 kDa) an der Resynthese der Triglyzeride beteiligt.
PhospholipidePhospholipide werden in Form von Lysophospholipiden in die Zelle aufgenommen und dort resynthetisiert, z.B. Lezithin unter Beteiligung der Lysolecithin-Acyltransferase. Auch die PhospholipidePhospholipide:Resorption werden in die Chylomikronen integriert.Chylomikronen
Fettlösliche VitamineDie fettlöslichen Vitamine gehen – zumindest bei physiologischen Konzentrationen – von den Vitamine:fettlöslicheMizellen in die apikale Membran über und werden dann in Chylomikronen weitertransportiert. Für Vitamin A und Vitamin E ist auch eine intestinale Aufnahme in veresterter Form möglich.
CholesterinCholesterin wird passiv als Monomer vermutlich über erleichterte Diffusion resorbiert. Es tritt aus den Mizellen in die apikale Zellmembran und schließlich in die Chylomikronen über. 80–85% Cholesterin:Resorptionbleiben als freies Cholesterin in der Zelle, 20–15% werden wiederum verestert. Neuere Befunde weisen auf die Existenz eines spezifischen Transportsystems für Cholesterin in der apikalen Membran hin. Diese Cholerestinaufnahme kann durch spezifische Inhibitoren luminal gehemmt werden (z.B. durch β-Sitosterin), was inzwischen in funktionellen Lebensmitteln auch therapeutisch zur Reduktion der Cholesterinresorption angewendet wird.
GallensäurenDie nach Resorption der Fette aus den Mizellen übrig gebliebenen Gallensäuren werden im Ileum in konjugierter Form sekundär aktiv mit einem Na+-Kotransportsystem Gallensäuren:Resorption\bquantitativ resorbiert. Eine weitgehende Resorption ist wichtig und verhindert die chologene Diarrhö, da ins Kolon übergetretene Gallensäuren dort eine Sekretion von Elektrolyten Diarrhö:chologeneund Wasser hervorrufen. Diese Wiederaufnahme ist aber nur in konjugierter Form möglich, weshalb die bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms z.B. bei Dünndarmstenosen oder multiplen Dünndarmdivertikeln aufgrund einer bakteriellen Dekonjugation von Gallensäuren relevante klinische Konsequenzen hat (Induktion einer chologenen Diarrhö).
Chylomikronen
BildungChylomikronen werden an der basolateralen Zellseite durch einen exozytoseähnlichen Mechanismus abgegeben. VLDL können ebenfalls in Enterozyten gebildet werden. Bei sehr Chylomikronen\bfettreicher Ernährung ist der Ausstoß an Chylomikronen im Dünndarmepithel stark erhöht; das Serum erscheint dann milchig-trüb. Bei einem genetischen Defekt der Chylomikronenbildung (Abetalipoproteinämie) kann das in den Enterozyten aufgenommene Lipid nicht weitergegeben werden.
FunktionChylomikronen sind am Lipidtransport von der Zelle in die intestinale AbetalipoproteinämieLymphe und schließlich in die Leber beteiligt. Hauptsächlich dort werden sie in die verschiedenen Lipoproteine Chylomikronen:Funktionumgewandelt (Very-Low-Density-Lipoproteine [VLDL], Low-Density-Lipoproteine [LDL], High-Density-Lipoproteine [HDL]). Lipoproteine sind die Transportformen der Lipide zu den verschiedenen LipoproteineKörperzellen und unterscheiden sich im Protein- und Lipidgehalt.
AufbauChylomikronen haben einen Durchmesser von 70 bis 600 nm und eine mittlere Lebensdauer von 5 Minuten. Sie bestehen zu 86–92% aus Triglyzeriden, zu 0,8–1,4% aus Cholesterinestern, zu 0,8–1,6% aus freiem Cholesterin, Lebensdauer:Chylomikronenzu 6–8% aus Phospholipiden, zu 1–1,Triglyzeride:Chylomikronen5% aus Proteinen und enthalten Cholesterinester:Chylomikronenaußerdem geringe Mengen an fettlöslichenCholesterin:Chylomikronen Vitaminen.
Im Inneren finden Phospholipide:Chylomikronensich hauptsächlich Triglyzeride, fettlösliche Proteine:ChylomikronenVitamine, CholesterinesterVitamine:fettlösliche sowie ein Teil des Cholesterins. Die Oberfläche besteht aus einer Einzelmolekülschicht von Phospholipiden, Cholesterin und einem Gemisch verschiedener Formen von Apoproteinen.

Klinik

CholesterinreduktionEnterozyten sind zur Cholesterin-de-novo-Synthese befähigt, um Chylomikronen zu bilden. Deshalb ist eine selektive Cholesterinreduktion in der Diät bzw. die Gabe von Cholesterinaufnahmehemmern zur Therapie von Fettstoffwechselstörungen wenig effektiv. Stattdessen ist hierfür eine fettarme Diät erforderlich, um alle Komponenten der Chylomikronenbildung zu erfassen. Allerdings wird der größere Teil des Cholesterins in der Leber gebildet, was die Wirksamkeit auch dieses Ansatzes zur Behandlung der Hypercholesterinämie in der Praxis oft limitiert.

MalassimilationAls Malassimilation bezeichnet man generell eine gestörte Nährstoffaufnahme. Diese kann eine Folge ungenügender Verdauung (Maldigestion) oder ungenügender Resorption (Malabsorption) sein. Zu einer Lipidmaldigestion kann es bei Lipase-Mangel oder ungenügender Gallesekretion kommen (Pankreasinsuffizienz; Lebererkrankung). Andererseits kann die Resorption bei einer Verringerung der resorbierenden Oberfläche (Zöliakie, Morbus Whipple, Lambliasis, bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms) selbst gestört sein. Folgen einer gestörten Lipidresorption sind u.a. Durchfall, Steatorrhö (Fettstuhl) und Vitaminmangel.

Wasserlösliche Vitamine
Wasserlösliche Vitamine benötigen zuCholesterin:Reduktion MaldigestionMalassimilationMalabsorptionFette:Maldigestionihrer Lipide:MaldigestionResorption spezifische Lipase:MangelTransportmechanismen. Vitamine:wasserlöslicheCobalamin benötigt zusätzlich die Beteiligung von 2 Protonen, dem Intrinsic Factor und den R-Proteinen (s.u.).
Ascorbinsäure (Vitamin C)Ascorbinsäure wird sekundär aktiv mittels eines Cobalamin:Resorptionspezifischen Na+-Ascorbinsäure-Symport-Carriers (SVCT1) in der apikalen Membran resorbiert. Dabei kommt es zu einer Vitamin C:ResorptionSymport-Carrier:Ascorbinsäureintrazellulären Akkumulation und zur Abgabe über die basolaterale Carrier:SVCT1Membran mittels eines ähnlichen Carriers (SVCT2Symport-Carrier:SVCT1). In hohen Konzentrationen kann Ascorbinsäure auch durch freie Diffusion ins Blut übertreten.
BiotinBiotin wird sekundär aktiv mit Na+ durch einen Symport-Carrier („sodium-dependent multivitamin transporter“, SMVT) resorbiert.
FolsäureBiotin:Resorption im DünndarmFolsäure kommt in der Nahrung weitgehend in Symport-Carrier:SMVTCarrier:SMVTForm verschiedener SMVT (sodium-dependent multivitamin transporter)Pteroylglutamylkonjugate vor. Vor der Resorption werden die terminalen Glutamylreste an der apikalen Membran abgespalten. Folsäure:ResorptionPteroylglutaminsäure wird durch einen spezifischen Transportmechanismus aufgenommen. An der apikalen Aufnahme ist ein protonengekoppelter Symport-Carrier, PCFT, sowie ein weiterer Carrier („reduced folate carrier“, RFC) beteiligt. Auch 5-Methyl-tetrahydrofolat Carrier:PCFTkann aufgenommen Symport-Carrier:PCFTwerden. In der Epithelzelle (und auchCarrier:RFC in der Leber) kann Pteroylglutaminsäure zu 5-Methyl-tetrahydrofolat RFC (reduced folate carrier)umgewandelt werden, das im Blut zusammen mit Pteroylglutaminsäure gefunden wird. Alkohol stört die Folsäureaufnahme.

Klinik

Ausfall des FolsäuretransportsBei einem genetisch bedingten Ausfall dieses Transportmechanismus muss die orale Folsäurezufuhr um das 100-Fache erhöht werden, was aber klinisch sehr selten ist.

Thiamin (Vitamin B1)Thiamin wird über einen Antiport-Carrier (THTR-1 und -2) im Austausch gegen H+ in die Dünndarmzelle aufgenommen und über Vitamin B1:ResorptionTHTR-1 basolateral abgegeben.
Riboflavin (Vitamin B2)Im Carrier:THTRDünndarm wird Riboflavin über einen apikalen Uniport-Antiport(-Carrier):THTRCarrier (RFT2) aufgenommen. Die Riboflavin-Resorption wird durch die Anwesenheit von Vitamin B2:ResorptionGallensäuren erhöht. Dieser Effekt kann hauptsächlich einer Carrier:RFT2erhöhten Löslichkeit Uniport-Carrier:RFT2zugeschrieben werden. Riboflavin wird auch im Dickdarm von Bakterien gebildet. Die Resorption im Kolon, deren Gallensäuren:RiboflavinresorptionMechanismus unbekannt ist, reicht zur Deckung des Bedarfs aus. Die Hauptquelle für Riboflavin sind Flavin-Mononukleotide und Flavin-Adenin-Dinukleotide. Diese werden an der apikalen Zellmembran zu Riboflavin abgebaut.
Nikotinsäure (frühere Bezeichnung Vitamin B3)Nikotinsäure und Nikotinsäureamid werden im oberen Dünndarm resorbiert, vermutlich durch den Carrier OAT1 („organic anion transporter“ 1). Da das Angebot in der Nahrung hauptsächlich alsVitamin B3, Resorption Nikotinamidadenindinukleotid (NAD) vorliegt, wird Carrier:OAT1dieses vor der Resorption zu Nikotinsäureamid abgebaut, der hauptsächlich OAT (organic anion transporter)resorbierten Form.
Pantothensäure (Vitamin B5)Eine der wichtigsten Quellen von Pantothensäure ist das Coenzym A. Dieses wird im intestinalen Lumen zu Pantothensäure abgebaut. Pantothensäure wird über den gleichen Carrier wie BiotinVitamin B5, Resorption aufgenommen (s.o.).
Pyridoxal-, Pyridoxamin-Phosphat und Pyridoxine (Vitamin B6)Es gibt bis heute keine Hinweise dafür, dass spezifische Transportmechanismen bei der Resorption beteiligt sind. Pyridoxamin nach Phosphatabspaltung und Pyridoxin sind die wichtigsten, Vitamin B6:Resorptionvermutlich über freie Diffusion resorbierten Komponenten. Intrazelluläre Phosphorylierungsreaktionen scheinen die Resorptionsrate zu beeinflussen und das Erscheinen von Vitamin B6 auf der Blutseite zu reduzieren.
Cobalamin (Vitamin B12)Cobalamin wird ausschließlich von Bakterien gebildet und muss mit der Nahrung aufgenommen werden. Für den Menschen sind daherVitamin B12:Resorption\b tierische Nahrungsprodukte wie Fleisch und Milch die Cobalamin:Resorption\bwichtigste Quelle für Vitamin B12.
Zunächst bildet Cobalamin im Magen mit den R-Proteinen des Speichels einen magensaftresistenten Komplex. Dieser wird im Dünndarm gespalten, wo das freie Cobalamin vom Intrinsic Factor abgefangen wird. Im terminalen Ileum interagiert der Intrinsic Factor-Cobalamin-Komplex mit der apikalen Membran. Dieser Komplex wird über einen noch nicht näher bekannten Intrinsic Factor:CobalaminresorptionMechanismus – am ehesten endozytotisch – in die Zelle aufgenommen.
Cobalamin verlässt den Enterozyten über die basolaterale Membran ohne Begleitung durch den Intrinsic Factor. Im Blut wird Cobalamin an Transcobalamin (hauptsächlich Transcobalamin II) gebunden und zu den Zellen transportiert.
Überschüssiges Cobalamin (oder unerwünschte Metaboliten) wird im Plasma und vor allem in der Leber an R-Protein (Transcobalamin I) gebunden, in der Leber gespeichert und ausgeschieden. Transcobalamin III ist ebenfalls an Speicherung und Ausscheidung durch die Leber beteiligt.

Klinik

CobalaminmangelCobalamin ist notwendig für die Zellreifung (Methylgruppendontor bei der Purinsynthese zur DNA-Replikation) allgemein und speziell auch für die Erythrozytenreifung, aber auch für die funktionelle Integrität des peripheren und zentralen Nervensystems. Eine ungenügende Aufnahme führt zur perniziösen Anämie und kann auf Malnutrition oder wegen Intrinsic-Factor-Mangels auf Malabsorption zurückzuführen sein. Vitamin-B12-Mangelerscheinungen treten erst spät (nach mehreren Jahren) auf, da die Körperspeicher mit ungefähr 1 mg etwa das 1.000-Fache des täglichen Bedarfs betragen. Neurologische Störungen gehen dabei den Blutbildveränderungen oft voran.

Nukleotide
Bei der Hydrolyse von Nukleinsäuren fallen Nukleotide und Cobalamin:Mangelschließlich Vitamin B12:MangelPurin- und Anämie:perniziösePyrimidin-Nukleoside an. Diese werden im oberen Dünndarm Na+-gekoppelt sekundär aktiv resorbiert.
Kurzkettige Fettsäuren, Hydroxy- und Ketosäuren
DünndarmMit der Nahrung anfallende Nukleotide, ResorptionFettsäuren:kurzkettigekurzkettige Fettsäuren, Hydroxy- und Ketosäuren (z.B. α-Ketoglutarat, Succinat, Laktat, Propionat, Butyrat, Pyruvat, α-Keto- und α-Hydroxybutyrat und Ketosäuren, Resorptionentsprechende Moleküle mit 6–7 C Kettenlänge) werden durch Na+-gekoppelte Symport-Carrier im Dünndarm aufgenommen. Es gibt für Mono- und Laktat:ResorptionDicarbonsäuren getrennte Transportwege. Teilweise ist auch eine Resorption über freie, nichtionische Diffusion möglich, wenn das Mikroklima auf der Symport-Carrier:FettsäurenZelloberfläche durch den Na+/H+-Antiporter NHE3 angesäuert wurde. Im Enterozyten werden diese Substanzen dem Metabolismus zugeführt bzw. bei Überangebot ins Blut abgegeben.
KolonIm Kolon entstehen die kurzkettige Fettsäuren („short-chain fatty acids“, SCFA) Acetat, Propionat und Butyrat in hohen Konzentrationen aus dem Stoffwechsel der BakterienKolon:Fettsäureresorption. Die Acetat:KolonResorptionskapazität des proximalen Kolons ist hoch, die Propionat:KolonTransportmechanismen für SCFAs sind allerdings bisher nicht eindeutig aufgeklärt. Butyrat:KolonBeteiligt sind Cl-gekoppelte und Bikarbonat-gekoppelte Antiport-Carrier sowie der H+-gekoppelte Monocarboxylat-Symport-Carrier MCT1.
Phosphat
Phosphationen sind in der Nahrung als anorganische und organische Antiport(-Carrier):FettsäurenPhosphate Carrier:MCT1enthalten. Symport-Carrier:MCT1Verschiedene Phosphat:ResorptionHydrolaseaktivitäten, vor allem auch der apikalen Membran (z.B. AP), überführen die organischen Phosphate in anorganisches Phosphat, die resorbierbare Form.
Phosphat wird im oberen Dünndarm sekundär aktiv resorbiert. Der in der apikalen Membran befindliche Na+-Phosphat-Symport-Carrier NaPi-IIb wird hauptsächlich durch 1,25-(OH)2-Vitamin-D3 (Dihydroxycholecalciferol, aktive Form von Vitamin D) in seiner Aktivität gesteigert. Dadurch wird die Phosphatresorption auch indirekt gesteigert, Symport-Carrier:NaPi-IIbwenn die 1,25-(OH)2-Vitamin-D3-Synthese bei erhöhtem Parathormonspiegel stimuliert ist, wenn zu wenig Phosphat vorhanden ist oder mehr Phosphat benötigt wird (Schwangerschaft, Wachstum).
Kalzium
Täglich wird mit der Nahrung ca. 1 g Kalzium aufgenommen. Davon werden 40% resorbiert. Ca2+ tritt an der apikalen Membran über den epithelialen Kalziumkanal (ECaC) entlang einem sehr hohen Kalzium:Resorption\belektrochemischen Gradienten in die Zelle ein. In der Zelle steht Ca2+ ECaC (epithelialer Kalziumkanal)mit verschiedenen Ca2+-Pools im Zytosol, im endoplasmatischen Retikulum Kalziumkanal:epithelialer, Kalziumresorptionund in den Mitochondrien im Gleichgewicht. Auf der basolateralen Zellseite wird Ca2+ durch die durch Calmodulin stimulierte Ca2+-ATPase in den Interzellulärraum transportiert. Weiterhin ist in der basolateralen Membran der 3 Na+/Ca2+-Antiport-Carrier NCX3 beteiligt.
Bei niedriger luminaler Ca2+-Konzentration stimuliert 1,25-(OH)2-Vitamin-D3 die Ca2+-Resorption durch Einwirkung auf ECaC, Carrier:NCX3Calbindin-Menge und Ca2+-ATPase. Bei hoher Antiport(-Carrier):NCX3luminaler Ca2+-Konzentration wird Ca2+ vor allem im Dünndarm zusätzlich parazellulär resorbiert.

MERKE

Wie bei der Phosphatresorption wird auch die Ca2+-Resorption an verschiedene physiologische Zustände angepasst, indem sich die 1,25-(OH)2-Vitamin-D3-Konzentration verändert.

Sulfat
Der Dünndarm, vor allem das Ileum, verfügt für anorganisches Sulfat über den Na+-gekoppelten Symport-Carrier NaSi-1. Die Transportkapazität ist nicht sehr hoch, sodass es bei hoher oraler Zufuhr vonSulfat, Resorption\b Sulfatsalzen (Osmolaxanzien wie Carrier:NaSi-1Glaubersalz) zu einer osmotischen Diarrhö kommt.
Eisen
Eisen wirdSymport-Carrier:NaSi-1 täglich in einer Menge von ca. 10–20 mg – überwiegend in Form von Hämoglobin und Myoglobin aus Eisen:ResorptionFleisch- und Wurstwaren – aufgenommen. Etwa 10% davon werden hauptsächlich im oberen Dünndarm resorbiert. Bei Eisenmangelzuständen kann sich die Resorptionsrate verdoppeln. Bei Frauen (erhöhte Verluste durch Menstruationsblutung) ist sie physiologischerweise doppelt so hoch wie bei Männern.
Eisen kann als Fe2+ resorbiert werden. Voraussetzung dafür ist das saure pH-Milieu des Magens. Im Magen bindet Eisen an Gastroferrin, ein Glykoprotein des Magenschleims.
EisenresorptionDie zellulären Mechanismen der Eisenresorption sind in Abb. 14.19 beschrieben. Fe2+ tritt über den H+-gekoppelten Symport-Carrier DMT1 in den Enterozyten ein und kann dort an Ferritin gebunden werden. Vor allem bei positiver Eisenbilanz gilt dieser Ferritinkomplex als „mukosaler Carrier:DMT1Block“, der eine weitere Eisenresorption verhindert.Symport-Carrier:DMT1 An der basolateralen Zellseite wird Eisen aus den Enterozyten über den Uniport-Carrier Ferroportin 1 (FPN1) abgegeben.
Eisen im BlutIm Blut bindet dreiwertiges Eisen an Apotransferrin und gelangt in Form von Carrier:FPN1 (Ferroportin 1)Transferrin zur Leber.Uniport-Carrier:FPN1 (Ferroportin 1) Der Gehalt an Apotransferrin, d.h. die Aufnahmekapazität des Blutes, hat einen Einfluss auf die Eisenresorption Eisen:Blutdurch den Enterozyten. Bei reduzierter Aufnahmekapazität kann das Eisen aus dem Enterozyten nicht aufgenommen werden; somit muss es im Enterozyten in Ferritin gespeichert werden, wodurch die weitere Aufnahme blockiert wird.

Klinik

EisenmangelEine reduzierte Aufnahme von Eisen kann die Folge eines Mangels in der Nahrung oder die Folge einer verminderten Resorptionskapazität sein. Neben der verminderten Eisenaufnahme kann auch ein verstärkter Eisenverlust, z.B. durch chronische Blutverluste, zu einer Eisenmangelanämie führen. Diese kann durch die orale Zufuhr von Fe2+ als Ascorbat oder Sulfat korrigiert werden. Auch kann die Eisenabgabe der Enterozyten ans Blut entzündungsbedingt durch das in der Leber gebildete Hepcidin-20 reduziert sein, wodurch die noch eisenbeladenen Enterozyten bei der Zellreifung ins Lumen abgestoßen werden. Diese Eisenresorptionsstörung ist die Basis der sog. Entzündungsanämie.

Mikroorganismen im Magen-Darm-Trakt

Zur Orientierung

Magen-Darm-Trakt:MikroorganismenDer Magen-Darm-Trakt ist bis zur Ileozäkalklappe relativ keimarm. Mikroorganismen, Magen-Darm-TraktIm Kolon herrscht die Darmflora vor, welche bis zu 30% des Stuhltrockengewichts ausmacht. Sie besteht aus einer Vielzahl von Keimen, welche beim Zelluloseabbau und bei der Bildung von Darmgasen eine Rolle spielen.

DickdarmfloraDer Dickdarm wird postnatal Eisenmangelbakteriell besiedelt. Er enthält bei 1 LiterHepcidin:Eisenmangel Volumen etwa 1015 Bakterien. Der Mensch trägt somit im Kolon mindestens 10-mal mehr Bakterien als er körpereigene Dickdarm:FloraZellen besitzt. Die Bakterien:DickdarmDickdarmflora macht etwa 30% des Stuhltrockengewichts aus. Sie umfasst anaerobe KeimeKolon:Bakterien wie E. coli, Enterobacter Bakterien:Kolonaerogenes, Enterokokken, Bacteroides und andere.
Keime vor der IleozäkalklappeMagen und Dünndarm sind keimarm (< 104 Bakterien/ml). Einerseits wirkt der saure Magensaft Magen:BakterienIleozäkalklappe:KeimeBakterien:Magenantibakteriell und andererseits verschiebt die interdigestive Motorik des Bakterien:DünndarmMagens und des Dünndarms den Inhalt jeweils nach kaudal. Dünndarm:BakterienAus dem Kolon können die Bakterien nicht mehr zurück ins Ileum, da die Ileozäkalklappe einen retrograden Durchtritt verhindert.
FunktionDie Darmbakterien sind wesentlich für die Entstehung der Darmgase verantwortlich. Die physiologische Funktion der Darmflora ist komplex: So produzieren einige der Keime Vitamin K und Folsäure, andere verbrauchen Vitamine (Vitamin C und B12). Daneben können viele Mikrobiota aus den ins Kolon gelangten Kohlenhydraten fermentativ kurzkettige Fettsäuren erzeugen, die energetisch zur Nährstoffaufnahme unseres Organismus beitragen. Manche Darmbakterien besitzen probiotische Eigenschaften oder können zumindest die Verbreitung von pathogenen Stämmen limitieren. Natürlich sind die Mikrobiota des Darms zum Teil auch ein potenzielles Reservoir für eine Keiminvasion.Diarrhö:malabsorptive

Klinik

Blind-Loop-SyndromBei ungenügender Bildung von Magensaft (z.B. bei Gastritis, lang dauernder Behandlung mit säurehemmenden Medikamenten) und Störungen der Motorik (z.B. bei Diabetes mellitus) kann der Dünndarm mit Bakterien überwuchert werden. Das daraus folgende Malabsorptionssyndrom heißt „Blind-Loop-Syndrom“, Blindsacksyndrom oder Syndrom der bakteriellen Fehlbesiedlung des Dünndarms, da es auch bei chirurgisch erzeugten, blind endenden Darmschlingen auftritt. In der Folge davon kommt es zur bakteriellen Dekonjugation der Gallensäuren im Dünndarm, sodass die mizelläre Phase der Verdauung gestört wird und eine Steatorrhö auftritt. Weiterhin verstoffwechseln die Bakterien im Dünndarm Vitamin B12, sodass eine perniziöse Anämie resultiert. Darüber können bakterielle Proteasen die Darmschleimhaut im Sinne einer hyperregeneratorischen Transformation schädigen (mit Zottenreduktion und Hyperplasie und Verlängerung der Krypten), wodurch die Resorptionsoberfläche reduziert wird. Zusammen mit einer direkten schädigenden Einwirkung auf die Membranproteine der apikalen Enterozytenmembran, die für die aktiven Resorptionsprozesse verantwortlich sind, bedingt das eine gravierende Beeinträchtigung der resorptiven Funktion des Dünndarms, führt also zur Ausbildung einer malabsorptiven Diarrhö (Tab. 14.6).

Chronische DarminfektionenDie meisten gastrointestinalen Infektionen sind nur transient im Darm nachweisbar, da das mukosale Immunsystem die Erreger nach kurzer Zeit wieder eliminieren kann. Einige wenige Erreger persistieren jedoch über mehr als 3 Wochen (per Definitionem der Beginn einer chronischen Diarrhö) oder sogar über Monate im Sinne einer chronischen Infektion mit der Auswirkung eines chronischen Malabsorptionssyndroms. Dies trifft für den Morbus Whipple zu, die Lambliasis, die Infektion mit Strongyloides stercoralis oder die chronische Form der Amöbiasis. Dabei betreffen die Pathogenitätsmechanismen zum Teil ganz unterschiedliche Aspekte der intestinalen Funktion wie z.B. bei der Lambliasis eine epitheliale Barrierestörung durch Beeinträchtigung von Tight-Junction-Proteinen, die Induktion einer Anionensekretion und eine Störung resorptiver Transportsysteme für Natrium und Glukose.

Antibiotikaassoziierte DiarrhöNach Einnahme von Antibiotika kann es kurzfristig (oder manchmal auch erst nach Wochen) zu einer Diarrhö mit oder ohne Blutbeimengungen kommen. Sie ist durch eine Verschiebung des Keimspektrums im Darm verursacht, wodurch einzelne Keime die Oberhand gewinnen, die Pathogenitätsfaktoren besitzen. Beispielsweise verursachen die Toxine A und B von Clostridium difficile eine epitheliale Barrierestörung durch Effekte an Tight-Junction-Proteinen (Tab. 14.6) und haben eine Darmentzündung zur Folge.

Darmimmunsystem

Zur Orientierung

Magen-Darm-Trakt:ImmunsystemDie verletzliche Mukosa des Immunsystem:DarmMagen-Darm-Trakts verfügt über ein leistungsfähiges Darm:ImmunsystemImmunsystem, das den Organismus mithilfe einer spezifischen Immunabwehr gegen das Eindringen pathogener Mikroorganismen schützt. Einen wichtigen Schutz vor pathogenen Keimen bilden bereits der saure Magensaft und die Verdauungsenzyme.

Grundlage des Darmimmunsystems

Bedeutung und LokalisationDiarrhö:antibiotikaassoziierte75% aller Clostridium:difficileantikörperproduzierenden B-Lymphozyten des gesunden Organismus befinden sich in der Darmmukosa, die restlichen 25% in Knochenmark,Mukosa:Immunsystem\b Milz und Lymphknoten. Diese Immunzellen des Magen-Darm-Trakts sind teils in den als Peyer-Plaques bezeichneten B-Lymphozyten:Darmmukosalymphoepithelialen Organen des Magen-Darm-Trakts konzentriert, teils diffus in der Darmmukosa verstreut angesiedelt.BlindsacksyndromBlind-Loop-SyndromDünndarm:Blind-Loop-SyndromGallensäuren:Blind-Loop-SyndromMalabsorption:Blind-Loop-Syndrom Vitamin B12:Blind-Loop-SyndromStrongyloides stercoralisSteatorrhö:Blind-Loop-SyndromMukosa:ImmunsystemMorbus:WhippleAnämie:perniziöseLambliasis Antibiotika:DiarrhöAmöbiasis
Immunglobulin AEine Peyer-Plaques:DarmimmunsystemBesonderheit des darmassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) ist ihre Fähigkeit zur Magen-Darm-Trakt:Peyer-PlaquesSynthese von sekretorischen Antikörpern, den Immunglobulinen der Klasse A (IgA). Ihre Syntheseleistung erreicht insgesamt die der IgG-Immunglobulin Aproduzierenden Plasmazellen des myelo- und lymphopoetischen Immunsystems. IgA entfaltet seine neutralisierende Wirkung auf der luminalen Seite der Darmmukosa. Es wird dazu nach Bildung in B-Lymphozyten von den Enterozyten CD71-abhängig (CD71 = Transferrinrezeptor) basolateral in endozytotische Vesikel aufgenommen und transzytotisch zur apikalen Membran transportiert und ins Darmlumen abgegeben.

Orale Antigene

Nicht alle oral aufgenommenen Stoffe sind Immunsystem:Darmvollständig abbaubar, wie das Beispiel der Antigene:oraleDarm:ImmunsystemBlutgruppensubstanzen zeigt: Die α-glykosidischen Bindungen, die den Blutgruppen des AB0-Systems zugrunde liegen, werden durch die intestinalen Glykohydrolasen nicht gespalten. Bei den Individuen, die zur Synthese der Blutgruppen:orale AntigeneBlutgruppen A und B nicht fähig sind und somit keine Immuntoleranz gegen diese Antigene entwickeln (z.B. Blutgruppe 0), führt die orale Aufnahme dieser Antigene zur Bildung spezifischer Antikörper (Isoagglutinine).
Die häufigsten oralen Antigene sind unvollständig abgebaute Immuntoleranz:orale AntigeneNahrungsmittel oder Sekretionsprodukte enteropathogener Mikroorganismen. Sie können durch Pinozytose oder Endozytose von den Enterozyten selbst oder aber auch parazellulär durch gestörte Schlussleisten aufgenommen werden und in der Folge immunologische Reaktionen des Organismus wie z.B. Nahrungsmittelallergien auslösen. Auch die Zöliakie wird so durch Aufnahme von unvollständig degradiertem Gliadin und Exposition dieser Gliadinspaltprodukte gegenüber dem mukosalen Immunsystem in ihrer Aktivität unterhalten.
Angeborenes ImmunsystemEs gibt auf den inneren Oberflächen wie Darm und Bronchialschleimhaut eine Reihe von angeborenen Mechanismen, die dem Immunsystem:DarmEindringen von Keimen entgegenwirken. Dies ist zum einen die kontinuierliche Mukusschicht, die entlang des gesamten Magen-Darm-Trakts ausgebildet ist. Neben der direkt der apikalen Membran der Enterozyten anhaftenden Glykokalix handelt es sich dabei noch um eine darüber liegende Mukusschicht aus Phosphatidylcholin, ähnlich dem Surfactant in der Lunge. Solange diese Schicht intakt ist und nicht durch Entzündungsprozesse in ihrer Funktion gestört wird, können intestinalen Mikrobiota nicht einmal an die apikale Zelloberfläche andocken. Daneben werden von der Darmschleimhaut antimikrobielle Faktoren wie Lysozym und Defensine gebildet, die der Keimvermehrung und Keiminvasion entgegenwirken können.

MERKE

Die häufigsten oralen Antigene sind unvollständig abgebaute Nahrungsmittel oder Sekretionsprodukte enteropathogener Mikroorganismen.

Erworbene Immunantwort

Ein oral zugeführtes Antigen wird zunächst durch bestimmte Epithelzellen der Peyer-Plaques (M-Zellen) transzytotisch Darm:Immunsystemaufgenommen. Dadurch Immunantwort:Darmimmunsystemwerden die in den Plaques angereicherten unreifen B- und T-Immunozyten angeregt. Sie verlassen über die mesenterialen Lymphknoten und die Blutbahn die Plaques und reichern sich in der Lamina propria der Darmmukosa und anderer Schleimhäute an, wo sie bei fortgesetztem Kontakt mit dem Antigen zur Synthese und Sekretion von IgA befähigt werden. Die IgA neutralisieren die Antigene auf der luminalen Seite und können als „Koproantikörper“ im Stuhl nachgewiesen werden.
Normalerweise verläuft diese Immunantwort homöostatisch ohne Beeinträchtigung des Wohlbefindens. Diese Eigenschaft des Darmimmunsystems wird auch als „orale Toleranz“ bezeichnet, weil sie Darm:ImmunsystemÜberempfindlichkeitsreaktionen zu unterdrücken hilft.

Klinik

ZöliakieEs gibt Hinweise dafür, dass die Darmmukosa auch immunologisch geschädigt werden kann. Lokale Entzündungsreaktionen sind die Folge einer Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene wie z.B. Gliadin, Milcheiweiß oder Sojaeinweiß und führen zu einer Darmschädigung (hyperregeratorische Transformation) und damit zu einem Malabsorptionssyndrom wie bei der glutensensitiven Enteropathie (Zöliakie).

Passive Immunisierung

Bei Nagern und beim Kalb erfolgt in den ersten Zöliakie:DarmimmunsystemToleranz, oraleMukosa:ZöliakieLebenswochen ein Enteropathie, glutensensitiveaktiver, rezeptorvermittelterSprue, einheimische:Darmimmunsystem Transport von IgG Immunisierung:passiveaus der Milch, der als laktogene Immunisierung dem Jungtier einen gewissen Schutz verleiht. Beim Menschen findet eine analoge passive Immunisierung intrauterin im Rahmen eines transplazentaren IgG-Transports statt. Die Humanmilch enthält dagegen vor allem IgA, das im Darm des Säuglings nicht aufgenommen wird, aber gegen proteolytischen Abbau resistent ist und daher intraluminal vor Infektionen schützt.

Ausblick

Die Physiologie des Magen-Darm-Trakts hat IgA (Immunglobulin A):Muttermilchsich in den vergangenen Jahrzehnten in mehreren Phasen gewandelt. Während sich die frühe klassische Physiologie wesentlich mit z.B. Motilitätsstudien befasst hatte (unter Transport wurde damals vor allem die Bewegung des Darminhalts in axialer Richtung verstanden), standen in der nächsten Phase Studien im Vordergrund, die sich mit den Transportmechanismen quer zur Achse, also durch die Darmwand hindurch beschäftigten. In einer dritten Entwicklungsphase wurden diese Mechanismen als selektive Kanäle, Carrier und ATPasen molekular charakterisiert.
Seit einigen Jahren gelangte die Erkenntnis in den Vordergrund, dass man den Darm als eine autonom geregelte Barriere mit trans- und parazellulären Anteilen betrachten muss, die bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) gestört ist und dann selbst diese Erkrankungen unterhält. Eine Voraussetzung hierfür war die vor wenigen Jahren begonnene Entdeckung von unterschiedlichen barriere- und kanalbildenden Tight-Junction-Proteinen.
Über genetische Studien wurde das Magenhormon Ghrelin entdeckt.
Ein ganz neuer Aspekt ist auch die genetische Charakterisierung der Mikrobiota des Darms, die Informationen über Nahrungsverwertung und die daraus resultierenden metabolischen Konsequenzen erbringt. Auch die aktuelle Forschung über die mukosale Immunität könnte zu neuen therapeutischen Ansätzen für die beiden CEDs Colitis ulcerosa und Morbus Crohn führen. Vielleicht eröffnen diese Erkenntnisse in Zukunft auch Möglichkeiten zur oralen Induktion einer Toleranz für Antigene.

ZUSAMMENFASSUNG

Der Magen-Darm-Trakt dient der Nahrungsaufnahme, der Verdauung und der Resorption der Nährstoffe. Dazu koordiniert er motorische, sekretorische und resorptive Vorgänge in autonomer Weise. Motorik und Sekretion werden durch das autonome Nervensystem, intramurale Plexus und durch zahlreiche humorale Faktoren koordiniert.

Die Segmente des Magen-Darm-Trakts (Mund, Magen, Dünndarm und Dickdarm) sind durch sich zeitweise öffnende Sphinkteren (Pylorus, Ileozökalklappe, Anus) abgegrenzt und erfüllen durch ihre charakteristischen Hauptfunktionen eine segmentale Gesamtstrategie. Durchmischung des Inhalts und Transport in axialer Richtung (Peristaltik) erfolgt durch komplexe Motilitätsmuster.

Im Mund wird die Nahrung mechanisch zerkleinert und durch Speichelabgabe gleitfähig gemacht. Durch im Speichel enthaltene α-Amylase wird Stärke hydrolysiert.

Die Speiseröhre (Ösophagus) stellt die Verbindung zu den im Abdomen gelegenen Verdauungsorganen her.

Der Magen erfüllt die Aufgaben der Speicherung und portionsweise Abgabe an den Dünndarm, der Digestion von Proteinen durch Pepsin und der Desinfektion der Nahrung durch sauren pH. Hierzu wird HCl in den Parietalzellen der Magendrüsen mittels einer apikalen H+/K+-ATPase und einem Chloridkanal sezerniert. Die Stimulation und anschließende Hemmung der Magensaftsekretion erfolgt im engen zeitlichen Zusammenhang mit der Nahrungspassage (kephale, gastrale und intestinale Phase) über parasympathische Efferenzen und Gastrin.

Im Dünndarm (Duodenum, Jejunum und Ileum) werden Ionen, Wasser und Nährstoffe resorbiert. Hierzu werden diese zunächst durch Enzyme aus dem Pankreas, aus der Leber und an der Darmwand von großmolekularen (polymere) in kleinmolekulare (oligo- und monomere) Bestandteile zerlegt (Digestion). Erst dann erfolgt die Resorption durch das Darmepithel mittels spezifischer Carrier für Glukose, Galaktose, Aminosäuren, Oligopeptide und wasserlösliche Vitamine. Es handelt sich zumeist um Na+-gekoppelte Symport-Carrier (z.B. SGLT1 für Glukose und Galaktose), die die Nährstoffe restlos aus dem Lumen aufnehmen können. Für eine Vielzahl weiterer Substanzen einschließlich Ionen und Wasser sind spezifische Carrier und Kanäle vorhanden. Kanäle sind nicht nur in den Zellmembranen lokalisiert (transzellulärer Weg), sondern auch innerhalb der Tight Junctions (parazellulärer Weg), die sonst den Epithelzellverband abdichten.

Das Pankreas produziert Amylase, Lipase mit Colipase, Proteasen (z.B. Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Carboxypeptidase), Phospholipasen und Nukleasen. Die Proteasen werden erst im Lumen des Darms aktiviert.

Die Leber produziert (mit Zwischenspeicherung in der Gallenblase) die Gallenflüssigkeit, die vor allem Gallensäuren, Phospholipide (Lezithin) und Cholesterin in gemischten Mizellen enthält. Diese nehmen Fettabbauprodukte auf und führen sie der apikalen Zellmembran des Darmepithels zu. Bestandteile wie Cholsäure, Chenodesoxycholsäure und Bilirubin werden im terminalen Ileum über Na+-gekoppelte Symport-Carrier resorbiert und so der Leber wieder zugeführt (enterohepatischer Kreislauf).

Der Dickdarm (Kolon und Rektum) enthält Bakterien in riesiger Zahl. Sie zerlegen die unverdaut ins Kolon gelangenden Moleküle u.a. in kurzkettige Fettsäuren. Diese können durch spezifische Carrier im Dickdarm, der sonst keine Transporter für Nährstoffe besitzt, resorbiert werden. Eine Hauptaufgabe des Dickdarms ist die Resorption von Ionen und Wasser, sodass der Darminhalt eingedickt und ohne wesentlichen Elektrolyt- und Wasserverlust ausgeschieden werden kann.

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