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B978-3-437-41357-5.00011-9

10.1016/B978-3-437-41357-5.00011-9

978-3-437-41357-5

Niere:Aufbau\"\iAufbau der Niere. a Schnitt durch die Niere (Schema). Im oberen Teil sind das oberflächliche und das tiefe Nephron dargestellt. Im unteren Teil ist die Gefäßversorgung eingezeichnet. b Aufbau eines tiefen Nephrons mit seiner Gefäßversorgung (Schema).

Druckabfall in den Nierengefäßen. Angegeben ist der Mitteldruck in den verschiedenen Gefäßabschnitten der Niere. In den hervorgehobenen Abschnitten (Vas afferens und Vas efferens) fällt der Druck besonders stark ab.

AutoregulationDurchblutung:NiereAutoregulation:DurchblutungNiere:Durchblutung in der Niere. Der renale Plasmafluss (RPF, blaue Kurve) und die glomeruläre GFR (glomeruläre Filtrationsrate):Autoregulation\"\iFiltrationsrate (GFR, rote Kurve) sind als Funktion des arteriellen Mitteldrucks aufgetragen.

Renin-Angiotensin-System. RR = Blutdruck, RBF = renaler Blutfluss, ADH = antidiuretisches Hormon.

Juxtaglomerulärer Apparat, juxtaglomerulärer\"\iApparat, bestehend aus Macula Macula:densa\"\idensa, Zelle:juxtaglomeruläre\"\ijuxtaglomerulären (Renin produzierenden) Zellen und extraglomerulären Mesangiumzellen (Goormaghtigh-Goormaghtigh-Zelle\"\iZellen). Die schematische Abbildung oben links zeigt das Areal der Schnittführung für die untere Abbildung.

[10.1]

Akutes Nierenversagen\"\iNierenversagen (Schema).

Schnitt durch eine Kapillaren:Glomerulus\"\iGlomerulus:Kapillare\"\iGlomeruluskapillare. Der glomeruläre Filter besteht aus dem Endothel, der Basalmembran:glomerulärer Filter\"\iBasalmembran und den Podozyten, zwischen denen Schlitzmembranen ausgespannt sind.

[M580/L246]

Glomerulus:Filtereigenschaften\"\iFiltereigenschaften des Glomerulus. Die Konzentration im Primärfiltrat im Verhältnis zur Konzentration im Plasma (also die Filtrierbarkeit) ist als Funktion des Molekülradius aufgetragen. Die dick durchgezogene blaue Kurve zeigt, dass Moleküle mit < 2 nm (z.B. Inulin:Glomerulusfilter\"\iInulin, ein neutrales Polysaccharid mit einer Molekülmasse von 5.500) praktisch frei filtriert werden. Moleküle mit > 3 nm werden dagegen kaum mehr filtriert (Hämoglobin:Glomerulusfilter\"\iHämoglobin und Serumalbumin, Glomerulusfilter\"\iSerumalbumin mit Molekülmassen von 64.000 bzw. 66.000). Moleküle mit einem Radius von 2–3 nm werden teilweise filtriert (z.B. Myoglobin:Glomerulusfilter\"\iMyoglobin mit einer Molekülmasse von 17.000). Neutrale Makromoleküle (z.B. neutrale Dextrane) lassen sich leichter filtrieren als negativ geladene (z.B. Dextransulfate).

Kreatin und Kreatinin (Strukturformeln).

Nephron und Sammelrohr im Überblick. Die Prozentangaben stehen für die Wiederfindungsraten von Na+ und Cl, die Transportprinzipien werden in Abb. 11.11 weiter erläutert.

Tubulärer TransportTransport:tubulärer von NaCl:tubulärer Transport\"\iKochsalz:tubulärer Transport\"\iNaCl. Links sind jeweils die elektronenmikroskopischen Bilder (nachgezeichnet), rechts die Prinzipien des Transports dargestellt. a Am Ende des proximalen TubulusTubulus:proximaler ist die Tubulusflüssigkeit im Vergleich zum Plasma isoton. b Am Ende der dicken aufsteigenden Henle-Henle-Schleife:NaCl\"\iSchleife beträgt die tubuläre NaCl-Konzentration ca. 30 mmol/l. c Im Sammelrohr:NaCl\"\iSammelrohr wird die luminale Na+-Konzentration auf ein Minimum reduziert.

Gegenstromkonzentrierungsmechanismus der Niere. Das Niere:Gegenstromsystem\"\iGegenstromsystem:Niere\"\iGegenstromprinzip erzeugt peritubulär einen Osmolaritätsanstieg von der Nierenrinde in Richtung auf die Nierenpapille. Hierdurch lässt sich ein hochkonzentrierter Urin mit ca. 1.500 mosmol/l erzeugen. Ein Großteil der Osmolarität ist durch Harnstoff:Gegenstromsystem\"\iHarnstoff verursacht. Damit ermöglicht dieser Prozess, den Stickstoffmetabolit Harnstoff effektiv auszuscheiden und zugleich Wasser einzusparen.

Komponenten des Gegenstromsystem:Komponenten\"\iGegenstromprinzips. In der Nierenrinde ist der aktive Schritt die NaCl-Resorption in der aufsteigenden Henle-Henle-Schleife:Gegenstromsystem\"\iSchleife. Folglich wird Wasser aus dem absteigenden proximalen Tubulus (Pars recta) und unter ADH-Einfluss auch aus dem kortikalen Sammelrohr absorbiert. Im Nierenmark treibt die Auswärtsdiffusion von Harnstoff (Hst) die Harnkonzentrierung an. Die hohe interstitielle Harnstoffkonzentration zieht Wasser aus dem dünnen absteigenden Schleifenschenkel ab, sodass die NaCl-Konzentration am Schleifenschenkel hoch ist. Da der dünne aufsteigende Ast für NaCl durchlässig ist, strömt NaCl dort passiv aus.

Diuretika:Wirkungsweise\"\iWirkungsweise von Diuretika. Fast alle Diuretika wirken von luminal. Die meisten dieser Substanzen werden im proximalen Nephron sezerniert und konzentrieren sich so im Lumen. Auf diese Weise kommt die „Organselektivität“ dieser Substanzen zustande. a Im proximalen Nephron hemmen sog. Carboanhydrasehemmer die Carboanhydrase:Diuretika\"\iCarboanhydrase. b In der dicken aufsteigenden Henle-Henle-Schleife:Diuretika\"\iSchleife greifen die sog. Schleifendiuretika:Henle-Schleife\"\iSchleifendiuretika, wie z.B. Furosemid:Henle-Schleife\"\iFurosemid, an und bewirken eine massive Diurese:Schleifendiuretika\"\iDiurese und Salurese (Salzmehrausscheidung). c An den Hauptzellen des Sammelrohrs hemmen die sog. Natriumkanalblocker, Sammelrohr\"\iNatriumkanalblocker, wie z.B. Amilorid:Sammelrohr\"\iAmilorid, die Aufnahme von Na+ in die Zelle. Der diuretische und saluretische Effekt ist gering.

Ionentransport im Nephron. In der Tabelle werden die Wiederfindungsraten in Prozent der filtrierten Mengen wiedergegeben.

PhosphatresorptionPhosphat:Resorption und -Phosphat:Ausscheidung\"\iausscheidung. a Mechanismus der Phosphatresorption im proximalen Nephron. PKC = Proteinkinase C, PKA = Proteinkinase A. b Nicht resorbiertes Phosphat dient als Protonenakzeptor. HPO42– nimmt ein H+ auf und wird so zu H2PO4 (Einzelheiten s. Text).

Mechanismus der renal-tubulären Azidifizierung, renal-tubuläre\"\iAzidifizierung. Ein weiterer Mechanismus der Azidifizierung ist die Phosphatpufferung\"\iPhosphatpufferung (Abb. 11.16b). a Sekretion von NH4+ ins Lumen, indem NH3 durch die Zellmembran diffundiert und H+ über den Na+/H+-Austauscher transportiert wird. b Aktive Protonensekretion in den A-Zwischenzellen des Sammelrohrs (Einzelheiten s. Text).

Proximale tubuläre Glukoseresorption:tubuläre\"\iGlukoseresorption. Glukose wird zusammen mit Na+ durch ein Kotransportsystem in die Zelle aufgenommen. Das luminale Na+-Glukose-Kotransportsystem wird durch Phlorizin\"\iPhlorizin, das Na+-unabhängige basolaterale Glukoseauswärtstransportsystem durch Phloretin gehemmt. Im unteren Teil der Abbildung ist die Strukturformel von D-Glukose wiedergegeben. Besonders markiert sind die OH-Gruppen (in Position 2, 3 und 4), die für die Interaktion mit dem Natrium-Glukose-Kotransporter\"\iNa+-Glukose-Kotransportsystem von Bedeutung sind. Unten rechts: Strukturformel von Phlorizin und Phloretin\"\iPhloretin.

Glukoseresorption:Plasmakonzentration\"\iGlukoseresorption bzw. Glukoseausscheidung, Plasmakonzentration\"\iGlukoseausscheidung als Funktion der Plasmakonzentration. Der Urin bleibt so lange glukosefrei, bis eine Konzentration von ca. 10 mmol/l im Filtrat überschritten wird. Bei ca. 20 mmol/l wird die maximale Transportrate erreicht. Von diesem Punkt an steigt die Glukoseausscheidung linear mit der Plasmaglukosekonzentration an. Die dünn durchgezogene Gerade entspricht der Glukosekonzentration im Ultrafiltrat. Die begrenzte Dichte von Na+-Glukose-Natrium-Glukose-Kotransporter\"\iKotransportern in der luminalen Membran erklärt die Sättigbarkeit (maximale Umsatzrate). Die Form der Sättigungskurve bzw. die Konzentration, bei der die halbmaximale Transportrate erreicht wird, gibt die Affinität des Kotransporters wieder. Der Vorgang kann mithilfe des Michaelis-Menten-Formalismus wie folgt beschrieben werden: I = (Imax × c)/(KM + c), wobei I und Imax die Transportrate bzw. maximale Transportrate sind; c und KM die Konzentration an Glukose bzw. die Konzentration für die halbe Sättigung.

Harnstoff:tubulärer Transport\"\iHarnstofftransport im Nephron. Die Pfeile deuten die Richtung der Harnstoffbewegung an. Unter Suppression von ADH kann die Harnstoffausscheidung ca. 80% der filtrierten Menge betragen. Unter antidiuretischen Bedingungen (ADH-Ausschüttung) werden etwa 50% der filtrierten Menge ausgeschieden, und 50% rezirkulieren im Nierenmark. Die Werte in Klammern geben die Harnstoffkonzentrationen in mmol/l an. Die Harnstoffkonzentration im Urin kann auf 400 mmol/l ansteigen. Bei einem täglichen Urinvolumen von 1,5 l entspricht das 36 g/d (Molekulargewicht von Harnstoff = 60 Da).

Oxalat (Strukturformel).

Paraaminohippursäure\"\iParaaminohippurat (Strukturformel).

Mechanismus der proximalen Sekretion organischer Säuren am Beispiel von Paraaminohippurat (PAH). Einzelheiten s. Text.

Prostaglandin Prostaglandin(e):E2\"\iE2 (Strukturformel).

Bildung des D3-Hormons im Körper. Unter UV-Licht-Exposition entsteht aus 7-Dehydrocholesterin Vitamin Vitamin D3:Entstehung\"\iD3. In der Leber wird Vitamin D3 zu 25-(OH)-D3 hydroxyliert. In der Niere wird daraus unter dem Einfluss von Parathyrin (PTH) das eigentliche Hormon 1,25-Dihydroxycholecalciferol:Niere\"\i1,25-(OH)2-D3 gebildet.

Wirkung der Hormone (Schema). PTH = Parathyrin, ANP = atriales natriuretisches Peptid, CT = Kalzitonin, AII = Angiotensin II, ADH = antidiuretisches Hormon = Adiuretin.

Aldosteron\"\iAldosteron (Strukturformel).

Wasserresorption in der Hauptzelle:Wasserresorption\"\iHauptzelle:ADH-Wirkung\"\iHauptzelle des Sammelrohrs. ADH bindet an spezifische Rezeptoren und führt zu einer Erhöhung des zyklischen AMP (cAMP). Über eine Insertion von Wasserkanälen (Aquaporine) in die luminale Membran steigt die Wasserresorption.

Einfluss der Strömungswiderstände von Vas afferens und Vas efferens auf die Nierendurchblutung und die GFR.RPF (renaler Plasmafluss):ÄnderungenRBF (renaler Blutfluss):ÄnderungenPlasmafluss, renaler:ÄnderungenGFR (glomeruläre Filtrationsrate):ÄnderungenBlutfluss, renaler:ÄnderungenNiere:DurchblutungDurchblutung:Niere

Tab. 11.1
Ort der Veränderung Renaler Blutfluss Renaler Plasmafluss GFR Filtrationsfraktion
Erhöhter Widerstand in
Vas afferens
Vas efferens
Vas afferens und Vas efferens ↓↓ ↓↓
Vasodilatation
Vas afferens ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑
Vas efferens ↑↑
Vas afferens und Vas efferens ↑↑ ↑↑

Mediatoren für die Regulation der Nierendurchblutung.Katecholamine:NierendurchblutungDopamin:NierendurchblutungAngiotensin II:NierendurchblutungAdenosin:NierendurchblutungAcetylcholin:NierendurchblutungPeptid, natriuretisches:atriales

Tab. 11.2
Faktor Angriffspunkt Effekt
Katecholamine vorwiegend α-Rezeptoren am Vas afferens Vasokonstriktion
β-Rezeptoren Reninfreisetzung
Dopamin (niedrig dosiert) Vas afferens und Vas efferens Vasodilatation
Adenosin Vas afferens Vasokonstriktion
Acetylcholin M-Rezeptoren am Vas afferens Vasodilatation
atriales natriuretisches Peptid (ANP) Vas afferensVas efferens Vasodilatation Vasokonstriktion
Prostazyklin Vas afferens und Vas efferens Vasodilatation vor allem im Nierenmark
Angiotensin II Vas afferens und Vas efferens Vasokonstriktion

Vergleich der einzelnen Nephronabschnitte.Sammelrohr:AufgabenHenle-Schleife:AufgabenNephron:proximalesNephron:distales

Tab. 11.3
Kriterium Proximales Nephron Henle-Schleife Distales Nephron/Sammelrohr
anatomische und physiologische Voraussetzungen Bürstensaum, große luminale Oberfläche, daher gut resorptionsfähig, relativ offene Schlussleisten, daher keine großen Konzentrationsdifferenzen möglich Schlussleisten mäßig dicht, keine Wasserresorption im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife Schlussleisten sehr dicht, große Konzentrationsdifferenzen möglich, Zwischenzellen sezernieren H+ (Typ A) bzw. HCO3 (Typ B)
Hauptaufgaben Resorption von allen Substanzen, die im Körper bleiben sollen, und von Wasser Harnverdünnung, Aufbau eines osmotischen Konzentrationsgradienten Feinregulierung der auszuscheidenden bzw. der zu retinierenden Substanzen, Harnkonzentrierung
wesentliche Mechanismen
  • Na+/K+-Pumpe in der basolateralen Membran

  • sekundär aktiver Transport

  • Carboanhydrase

  • Solvent Drag

  • elektrischer Gradient

  • Na+/K+-Pumpe in der basolateralen Membran

  • sekundär aktiver Transport (Na+-2Cl-K+-Kotransportsystem)

  • elektrischer Gradient

  • Harnstoffrezirkulation

  • Na+/K+-Pumpe in der basolateralen Membran

  • elektrischer Gradient

wesentliche Regulationsmechanismen glomerulotubuläre Balance Macula densa Aldosteron (Natrium), ADH (Wasser), ANP (Natrium)

Regulation der tubulären Natriumresorption.Natrium:Resorption

Tab. 11.4
Faktor Wirkort Wirkmechanismus Effekt
Volumenexpansion proximal (distal) peritubulärer Ponk.? verminderte Resorption
natriuretisches Hormon gesamtes Nephron? Hemmung der Na+/K+-ATPase verminderte Resorption
atriales natriuretisches Peptid (ANP) renale Blutgefäße Sammelrohr GFR erhöhtNa+-Permeabilität vermindert erhöhte Ausscheidung erhöhte Ausscheidung
Prostaglandine dicke aufsteigende Henle-Schleife Chloridkanal verminderte Resorption
Sammelrohr Natriumkanal verminderte Resorption
Angiotensin II renale Blutgefäße GFR vermindert verminderte Ausscheidung
Aldosteron Sammelrohr Natriumkanal erhöhte Resorption
Adiuretin (ADH) dicke aufsteigende Henle-Schleife Chloridkanal erhöhte Resorption
Sammelrohr Natriumkanal erhöhte Resorption

Niere

H. Oberleithner

  • 11.1

    Aufgaben der Nieren465

  • 11.2

    Feinbau der Nieren466

  • 11.3

    Nierendurchblutung467

    • 11.3.1

      Voraussetzungen468

    • 11.3.2

      Messung der Nierendurchblutung469

    • 11.3.3

      Regulation der Nierendurchblutung470

  • 11.4

    Glomeruläre Filtration474

    • 11.4.1

      Voraussetzungen474

    • 11.4.2

      Messung der GFR476

    • 11.4.3

      Autoregulation der GFR477

  • 11.5

    Tubuläre Transportmechanismen477

    • 11.5.1

      Voraussetzungen478

    • 11.5.2

      Funktionen von Nephronabschnittenund Sammelrohr478

    • 11.5.3

      Harnkonzentrierung im Gegenstromsystem482

    • 11.5.4

      Diuretika484

    • 11.5.5

      Tubulärer Transport im Einzelnen486

  • 11.6

    Endokrine Funktionen der Niere495

    • 11.6.1

      Lokal wirksame Hormone und Mediatoren495

    • 11.6.2

      Systemisch zirkulierende Hormone495

  • 11.7

    Steuerung der Nierenfunktionen496

    • 11.7.1

      Hormone497

    • 11.7.2

      Vegetative Innervation der Niere499

  • 11.8

    Urämie500

  • 11.9

    Ausblick501

Aufgaben der Nieren

Zur Orientierung

Die Nieren kontrollieren den Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt, scheiden Stickstoffendprodukte und Fremdstoffe aus und haben endokrine Funktionen. Sie sind stark durchblutet (1,2 l/min), haben eine hohe Filtrationsleistung (ca. 120 ml/min) und produzieren täglich ca. 0,7–1,5 l Urin. Für den Körper wichtige Bestandteile des Filtrats werden dabei im Tubulussystem zurückgehalten (resorbiert), für die Ausscheidung vorgesehene Substanzen werden in die Tubulusflüssigkeit sezerniert.

Die Nieren arbeiten „im Stillen“, ihre Bedeutung wird erst dann besonders deutlich, wenn sie kurzzeitig oder im Rahmen eines chronischen Krankheitsprozesses ihre Tätigkeit vermindern oder einstellen.

Der in den Nieren produzierte Harn fließt über die Harnleiter in die Harnblase ab. Diese ist stark dehnbar – erreicht ihr Füllungsvolumen jedoch 150–500 ml, kommt es zum Harndrang.

Filtratvolumen der Nieren
Niere:FiltratvolumenIn jeder Minute fließen ca. 1,2 l Blut und damit etwa 25% des Herzzeitvolumen:NiereHerzminutenvolumen:NiereHerzminutenvolumens durch die Nieren. Das bedeutet, dass das gesamte Blutvolumen:NiereBlutvolumen alle 4–5 Minuten die Nieren passiert. In den Nierenkörperchen (Niere:GlomeruliGlomerulus:NiereGlomeruli) werden ca. 120 ml Filtrat (Primärharn:Filtratleistung der NierePrimärharn) pro Minute gebildet, also ungefähr 170 Liter pro Tag. Dieses Filtratvolumen (Plasma-Ultrafiltrat) enthält ca. 1,5 kg NaCl. Im täglich produzierten Urin (1,5 l) sind aber nur noch etwa 10 g NaCl enthalten. Damit wird deutlich, dass die Nierenkanälchen (Tubuli) eine sehr große Transportarbeit leisten müssen: 99% des Filtratvolumens und die meisten seiner Bestandteile werden resorbiert. Diese Resorption:FiltratvolumenResorption (vom Tubuluslumen ins Blut) ist nicht mit der Filtration im Kapillarbett (vom Blut ins Gewebe) vergleichbar, sondern stellt einen aktiven epithelialen Transportprozess dar. Das ist auch der Hauptgrund, warum die Nieren relativ viel Sauerstoff Sauerstoffverbrauch:NiereNiere:Sauerstoffverbrauchverbrauchen (ca. 18 ml/min).
Kontroll- und Regulationsfunktionen der Nieren
Wasser- und ElektrolythaushaltElektrolythaushalt:NiereZunächst erscheint es unsinnig, dass die Nieren so viel filtrieren, nur um nachher mehr als 99% davon wieder zu resorbieren. Dieses „Vorgehen“ ermöglicht es den Nieren aber, auf eine Salz- oder Wasserbelastung des Organismus adäquat zu reagieren. Beispielsweise können die Nieren ein Zuviel an Wasser oder Salz innerhalb kurzer Frist mit dem Urin ausscheiden, indem sie die Resorption minimieren. Trinkt ein Gesunder z.B. innerhalb von etwa 30 Minuten ein Volumen von 2 l, dann bildet er innerhalb von nur 1–2 Stunden ein gleich großes Urinvolumen. Für einen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion würde eine solches Volumen zu einer bedrohlichen Kreislaufbelastung führen.
MineralhaushaltMineralhaushalt:NiereDie renale Ausscheidung von Elektrolyten wie z.B. Natrium, Kalium, Kalzium und Phosphat unterliegt starken Schwankungen, die den Bedürfnissen des Gesamtorganismus entsprechen. Das Ausmaß der renalen Ausscheidung wird durch hormonal kontrollierte Transportvorgänge an den Nierenkanälchen gesteuert.
StickstoffstoffwechselStickstoff:NiereDer Urin enthält eine große Menge an stickstoffhaltigen Verbindungen. Das Hauptendprodukt des Stickstoff- oder Eiweißstoffwechsels ist Harnstoff, von dem ca. 30 g/d ausgeschieden werden.UrämieAzotämieHarnstoff:Ausscheidung

Klinik

Azotämie, UrämieEine hohe Filtrationsrate ist die Voraussetzung für eine entsprechend hohe Harnstoffausscheidung: Wenn die Nieren weniger filtrieren, werden auch weniger Stickstoffendprodukte ausgeschieden. Dadurch steigt die Plasmakonzentration von Stickstoffendprodukten (Harnstoff und Kreatinin) an. Dieser Zustand wird Azotämie oder meist (etwas unscharf) Urämie (Kap. 11.8) genannt. Fälschlicherweise wird dabei Harnstoff als Toxin bezeichnet. Doch Harnstoff selbst ist auch dann nicht toxisch, wenn die Plasmaharnstoffkonzentration auf das 5-Fache der Norm ansteigt. Plasmaharnstoff und auch kreatinin sind Indikatoren der Filtrationsleistung der Nieren. Sind sie erhöht, ist zu vermuten, dass auch andere sog. harnpflichtige Substanzen im Plasma erhöht sind. Diese, wie z.B. Kalium oder Harnsäure, können schwere Störungen auslösen.

MERKE

Plasmaharnstoff und auch kreatinin sind Indikatoren der Filtrationsleistung der Nieren.

Säure-Basen-HaushaltSäure-Basen-Haushalt:NiereUrin ist praktisch HCO3-frei und enthält eine erhebliche Menge an Protonen, die vom Säure-Basen-Status des Gesamtorganismus abhängt. Sie steigt bei Azidose und ist reduziert bei Alkalose. Die Nieren dienen somit der Regulation des Säure-Basen-Haushalts.
AusscheidungsfunktionNiere:AusscheidungsfunktionViele Medikamente und Fremdstoffe werden in unveränderter Form oder nach Metabolisierung in der Leber über die Nieren ausgeschieden. Hierbei bedient sich die Niere vor allem der tubulären Sekretion, also des Transports vom Blut ins Lumen des proximalen Tubulus. Auf diese Weise können die Nieren das gesamte arterielle Blut, das in die Niere gelangt, in nur einer Passage von diesen Substanzen befreien, sodass das Nierenvenenblut praktisch vollständig „geklärt“ ist.
Endokrine FunktionSchließlich Niere:endokrine Funktionenist die Niere auch ein endokrines Organ. Sie produziert lokal wirksame Hormone (z.B. Renin) und Autakoide (Substanzen, die am Ort der Bildung wirken, wie z.B. Prostaglandine) und setzt zirkulierende Hormone frei (Erythropoetin, 1,25-Dihydroxycholecalciferol [Vitamin D3], Steroide).

MERKE

Die Nieren haben folgende Aufgaben:

  • Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushalts

  • Kontrolle des Säure-Basen-Haushalts

  • Ausscheidung von Stickstoffendprodukten

  • Ausscheidung von Fremdstoffen

  • endokrine Funktionen

Feinbau der Nieren

Zur Orientierung

Das Nephron ist die kleinste funktionelle Einheit der Niere. Es besteht aus einem Filter, dem Glomerulus (Kap. 11.4), und einem nachgeschalteten Kanälchen, dem Tubulus (Kap. 11.5). Sein bizarrer Verlauf durch die Niere wird von Blutgefäßen begleitet. Zwei hintereinandergeschaltete Kapillarnetze filtern das Blut (1. Kapillarnetz = Glomerulus) und verändern seine Zusammensetzung (2. Kapillarnetz = peritubuläre Kapillaren). Durch die enge Nachbarschaft von Blutgefäß- und Tubulussystem ergibt sich eine strukturelle Einheit mit enormer funktioneller Vielfalt. Sie ist Voraussetzung für die Regulation der Körperflüssigkeiten.

Zonaler Aufbau und Strukturelemente
Die Nieren können bereits makroskopisch in Zonen eingeteilt werden: Die Rinde (Kortex) Niere:FeinbauNiere:KortexKortex:Nieresetzt sich deutlich vom Mark (Niere:MarkMedulla) ab. Das dunklere Mark lässt sich in ein äußeres und inneres Mark unterscheiden. Das innere Mark geht am Harnpol in die Nierenpapille über (Abb. 11.1a).
NephroneDieNephron einzelnen Funktionseinheiten der Niere werden Nephrone genannt. Jede menschliche Niere enthält etwa eine Million solcher Nephrone. Die einzelnen Nephrone bestehen aus:
  • Nierenkörperchen (Glomeruli), Glomerulus:Nierein denen der Filtrationsprozess vonstatten geht

  • Nierenkanälchen (Tubuli), Tubulus:Nierein denen der tubuläre Transport stattfindet

Alle Nephrone ordnen sich so an, dass sie mit ihrer Längsachse zur Papillenspitze hin orientiert sind (Abb. 11.1a). Dabei stehen sich die in Richtung Papille absteigenden und die in Richtung Rinde aufsteigenden Tubulusabschnitte gegenüber. Je nachdem, wo die Nierenkörperchen und Tubulusschleifen liegen, unterscheidet man oberflächliche (kortikale) und tiefe (medulläre) Nephrone:
  • Bei kortikalen Nephronen Nephron:kortikalesreichen die Haarnadelschleifen bis an die Mark-Rinden-Grenze,

  • bei tiefen Nephronen Nephron:tiefesbis ins tiefe Mark bzw. in die Papille.

Nach dem Zusammenfluss vieler Nephrone in Sammelrohre münden diese im papillären Harnpol der Niere.

MERKE

Nephrone bestehen aus Glomerulus und Tubulussystem. Man unterscheidet oberflächliche (kortikale) und tiefe (medulläre) Nephrone.

GegenstromsystemAbGegenstromsystemNiere:Gegenstromsystem- und aufsteigende Tubulusabschnitte gehen eine enge räumliche Verbindung mit dem Sammelrohr ein (Abb. 11.1b). Auch die Vasa recta ordnen sich, wie ihr Name sagt, gerade und parallel zu den Tubulusabschnitten an. Alle diese Strukturen mit ihrer engen räumlichen Beziehung von ab- und aufsteigenden Flüssigkeitsströmungsrichtungen bilden zusammen das Gegenstromsystem, das der Harnkonzentrierung dient (Kap. 11.5.3).
Gefäßsystem der Nieren
KapillarsystemeNiere:GefäßsystemGefäße:NiereDas Gefäßsystem der Nieren weicht vom allgemeinen Bauplan des Körpers ab (Abb. 11.1b), weil es 2 hintereinandergeschaltete Kapillarsysteme enthält, also ein sog. Pfortadersystem Pfortadersystem:Niereist:
  • Kapillarnetz im Glomerulus: Glomerulus:KapillarnetzAus den Aa. renales entspringen die Aa. interlobares, die sich weiter in die Aa. arcuatae aufzweigen. Aus den Aa. arcuatae entstehen nach weiterer Aufzweigung in die Aa. interlobulares schließlich die afferenten Arteriolen, Arteriolen:Glomerulusdie sich im Nierenkörperchen in ein Kapillarnetz verzweigen und in der efferenten Arteriole wieder bündeln. Dieses Kapillarnetz dient der glomerulären Filtration.

  • Peritubuläre Kapillaren: Kapillaren:peritubuläreNun zweigen sich die Gefäße ein zweites Mal auf in das peritubuläre Kapillarsystem, das bei tiefen Nephronen die absteigenden Vasa recta bildet. Die peritubulären Kapillaren bzw. die aufsteigenden Vasa recta fließen zu Nierenvenen zusammen. Diese münden in die Vv. arcuatae. Das Kapillarnetz dient der Versorgung der Tubuli.

Nierendurchblutung, SauerstoffverbrauchSauerstoffverbrauch:Niere\bNiere:Sauerstoffverbrauch\bDurchblutung:NiereDieNiere:Durchblutung Nieren sind stark durchblutet (ca. 1,2 l/min) und verbrauchen viel Sauerstoff (ca. 18 ml/min), insbesondere für die Transportvorgänge im Tubulussystem. Sowohl die Durchblutung als auch der Sauerstoffpartialdruck sind unterschiedlich auf die Nierenregionen verteilt:
  • Die Nierenrinde ist sehr gut, das Nierenmark, und dort vor allem die Nierenpapille, dagegen nur mäßig durchblutet (Kap. 11.3).

  • Der Sauerstoffpartialdruck Sauerstoffpartialdruck:Niereist in der Nierenrinde wesentlich höher als im Mark (s.u.).

Die ausgeprägte Nierendurchblutung hat zur Folge, dass die O2-Ausschöpfung des Blutes in der Niere trotz des hohen Verbrauchs gering ist. So liegt die O2-Sättigung in den Nierenvenen noch bei ca. 90%.
PartialdrückeFür das Entstehen der Partialdrücke von Sauerstoff und Kohlendioxid Kohlendioxidpartialdruck:Niereist neben der unterschiedlich starken Durchblutung der Niere auch bedeutsam, dass sich die absteigenden und aufsteigenden Vasa recta gegenüberstehen. So können die leicht diffundierenden Blutgase vom absteigenden in den aufsteigenden Gefäßabschnitt (oder umgekehrt) gelangen (Gegenstromdiffusion). GegenstromdiffusionLetztlich ist der O2-Partialdruck (PO2) in der Nierenrinde sehr hoch, in den tieferen Mark- und Papillenanteilen dagegen sehr gering (Abb. 11.1a). In der Nierenrinde ist der Stoffwechsel dementsprechend aerob, im Mark vorwiegend anaerob.
Durch die Gegenstromdiffusion entgeht das im Nierenmark gebildete Kohlendioxid zu einem erheblichen Teil dem Abtransport, weil es immer wieder von den aufsteigenden Gefäßen in die absteigenden Vasa recta zurückdiffundiert. Deshalb ist die CO2-Konzentration imKohlendioxidkonzentration:Niere Nierenmark und in der Papille besonders hoch.

MERKE

Der Stoffwechsel ist in der Nierenrinde aerob, im inneren Nierenmark vorwiegend anaerob. Durch Rezirkulation verbleibt CO2 im Nierenmark. Deshalb ist der pH-Wert im Bereich der Nierenpapille saurer als in Abschnitten der Nierenrinde.

Nierendurchblutung

Zur Orientierung

Vas afferens und Vas efferens spielen als die entscheidenden Widerstandsgefäße der Niere eine zentrale Rolle bei Nierendurchblutung und glomerulärer Filtration. Sie sind die Angriffspunkte der Autoregulation, die sowohl die Nierendurchblutung als auch das Glomerulusfiltrat durch druckgesteuerte Tonusveränderungen der glatten Gefäßmuskulatur konstant hält. Auch das Renin-Angiotensin-System reguliert die renale Durchblutung und Filtration, wenn starke Schwankungen des systemischen Blutdrucks bzw. der renalen Perfusion auftreten. Die tubuloglomeruläre Rückkoppelung reguliert die glomeruläre Filtration durch biochemische Signale, die vom Tubulussystem ausgehen.

Voraussetzungen

Blutfluss, Plasmafluss und Filtration
Durch die Nieren eines Erwachsenen fließen ca. 1,2 l Blut in der Minute, das sind etwa 20–25% des in Ruhe gemessenen Herzminutenvolumens Niere:Durchblutung\bDurchblutung:Niere\bHerzzeitvolumen:Niere\bHerzminutenvolumen:Niere\boder – bezogen auf das Nierengewicht – 4 ml/g. Die Rinde wird mit einem Relativanteil von 90% besonders gut, das Nierenmark mit nur 10% dagegen deutlich weniger durchblutet. Dieser renale Blutfluss (RBF (renaler Blutfluss)Blutfluss, renalerRBF) von 1,2 l/min wird abgegrenzt vom renalen Plasmafluss (RPF (renaler Plasmafluss)Plasmafluss, renalerRPF), also der Menge Plasma, die pro Zeiteinheit die Nieren durchströmt, weil die Filtrationsleistung der Niere das Plasma, nicht aber das Gesamtblut betrifft. Der RPF beträgt etwa 600 ml/min. Im Glomerulus entsteht daraus der Primärharn, der in seiner Zusammensetzung weitgehend dem Plasma entspricht (Kap. 11.4.1). Dabei handelt es sich um ein Ultrafiltrat, d.h. die hydrostatische Druckdifferenz (und damit der Blutdruck in den Gefäßen) ist der „Motor“ für die Filtration. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR (glomeruläre Filtrationsrate)Filtrationsrate, glomeruläreGFR) liegt normalerweise bei 120 ml/min, d.h. es entstehen etwa 170 Liter Primärharn Primärharn:Nierendurchblutungpro Tag (Kap. 11.4). Das Verhältnis von GFR zu RPF (GFR/RPF) wird Filtrationsfraktion Filtrationsfraktiongenannt.
Druckverlauf
WiderstandsgefäßeWiderstandsgefäße, NiereDerStrömungswiderstand:Niere Druck in den Nierengefäßen fällt in 2 Abschnitten besonders stark: im Vas afferens und Vas efferens (Abb. 11.2):
  • Vas afferens: Vas:afferensIn den afferenten ArteriolenArteriolen:afferente fällt der Mitteldruck von ca. 15 kPa (113 mmHg) auf 7,5 kPa (57 mmHg) ab.

  • Vas efferens: Vas:efferensIn den efferenten ArteriolenArteriolen:efferente findet ein Druckabfall von 7,5 auf 3 kPa (57 bzw. 23 mmHg) statt.

In den glomerulären Kapillaren (also zwischen Vas afferens und Vas efferens) ist kaum ein Druckabfall messbar, und auch in den Gefäßabschnitten, die den efferenten Arteriolen folgen, ist der Druckabfall minimal.
Auswirkungen der StrömungswiderständeZwischen die beiden wesentlichen Strömungswiderstände (Vas afferens und efferens) ist das glomeruläre Kapillarnetz geschaltet, in dem das Blut filtriert wird. Das bedeutet u.a. (Tab. 11.1):
  • Nimmt der Widerstand der afferenten Arteriole zu, sinken Filtration und NierendurchblutungNiere:DurchblutungDurchblutung:Niere gleichsinnig,

  • nimmt der Widerstand der efferenten Arteriolen zu, nimmt zwar die Nierendurchblutung ab, die Filtration jedoch zu,

  • nimmt der Widerstand sowohl der afferenten als auch der efferenten Arteriolen zu, kann die Filtration durchaus gleich bleiben, wohingegen die Nierendurchblutung erheblich abnimmt,

  • nimmt umgekehrt der Widerstand der afferenten Arteriolen ab, steigen Filtration und Nierendurchblutung erheblich,

  • nimmt der Widerstand der efferenten Arteriolen ab, steigt die Nierendurchblutung, die Filtration nimmt aber ab,

  • nimmt der Widerstand sowohl des Vas afferens als auch des Vas efferens ab, bleibt die Filtration relativ gleich, die Nierendurchblutung nimmt aber massiv zu.

MERKE

Steigt der Widerstand im Vas efferens, nimmt die Filtrationsfraktion zu.

Klinik

Vasoaktive SubstanzenDiese Überlegungen sind wichtig, um die Wirkung von vasoaktiven Substanzen auf die Nieren zu verstehen. Beispielsweise greifen Substanzen wie Angiotensin II (Kap. 11.3.3) an beiden Gefäßabschnitten an, was zu einer starken Verminderung des renalen Blutflusses führt.

Messung der Nierendurchblutung

Methoden
Durchblutung:NiereNiere:DurchblutungTierexperimentell lässt sich die Nierendurchblutung mit einem Flussmessfühler, der direkt an der Nierenarterie angebracht wird, messen. Diese invasive Technik kommt für den Menschen nicht infrage. Stattdessen benutzt man indirekte Methoden, bei denen die Nieren eine Substanz mehr oder weniger vollständig aus dem Plasma entfernen. Dabei muss unterschieden werden zwischen:
  • Substanzen, die nur glomerulär filtriert werden (z.B. Inulin, Kreatinin); die ausgeschiedene Menge entspricht dann der filtrierten Menge, wodurch die GFR beurteilt werden kann (Kap. 11.4.2),

  • Substanzen, die glomerulär filtriert und zusätzlich in die Tubuli sezerniert werden (z.B. Paraaminohippursäure [PAH] oder 125J-Hippuran); die ausgeschiedene Menge enthält die filtrierte und die sezernierte Menge, wodurch auf den renalen Plasmafluss und die gesamte Nierenausscheidung zurückgeschlossen werden kann.

MERKE

Clearance ist die Bezeichnung für jenes Plasmavolumen, welches die Nieren pro Zeiteinheit von einer bestimmten Substanzmenge befreien. Es dient als ein Maß für die exkretorische Nierenleistung.

Außerdem sind verschiedene szintigrafische und andere nuklearmedizinische Methoden in der Praxis bedeutsam.
PAH-Clearance als Maß für den RPF
RPF (renaler Plasmafluss):PAH-ClearancePlasmafluss, renaler:PAH-ClearanceParaaminohippursäure:ClearanceClearanParaaminohippursäureHippursäure oder die körperfremde Paraaminohippursäure (PAH)Paraaminohippursäure:Nierendurchblutung werden im proximalen Tubulus sezerniert, d.h. aktiv in die Tubulusflüssigkeit hineintransportiert (Kap. 11.5). Diese Sekretion ist so effektiv, dass das Nierenvenenblut bis auf ca. 10% von PAH „geklärt“ wird (daher: Clearance). Das gilt allerdings nur, solange die PAH-Konzentration im Nierenarterienblut einen gewissen Grenzwert nicht überschreitet. Geht man nun vereinfachend davon aus, dass die Menge an PAH, die über den renalen Plasmafluss (RPF) pro Minute in die Niere gelangt, auch im Urin ausgeschieden wird, dann gilt:
Hierbei bezeichnen [PAH]Plasma und [PAH]Urin die PAH-Konzentrationen in Plasma und Urin, die Harnstromstärke. Nach Umformung erhält man:
RPF wird hierbei der PAH-Clearance gleichgesetzt. Nach Berücksichtigung des Hämatokritwerts (Hkt)Hämatokrit:PAH-Clearance ergibt sich für den renalen Blutfluss (RBF):
Da PAH nicht vollständig aus dem Nierenblut extrahiert wird, muss die PAH-Plasmakonzentration aus einer arteriellen Blutprobe und aus einer Nierenvenenblutprobe ermittelt werden. Die extrahierte Menge (M) entspricht nun der Differenz der arteriell angebotenen und der venös abgeführten Menge:
(4)M=RBF×([PAH]arteriellesPlasma[PAH]Nierenvenenplasma)
Formel (3) lässt sich dann entsprechend modifizieren. Die PAH-Konzentration kann man chemisch oder analog mit radioaktiv markiertem Jod-Hippuran bestimmen.

Regulation der Nierendurchblutung

Autoregulation
Durchblutung:NiereNiere:DurchblutungAutoregulation:DurchblutungDa Regulation:Nierendurchblutungdie glomeruläre Filtration möglichst konstant bleiben soll, aber von der Nierendurchblutung abhängt, müssen eventuelle Blutdruckschwankungen „abgefangen“ werden. Die Nierendurchblutung wird dabei in der Niere selbst (Autoregulation) so exakt reguliert, dass sie über einen weiten Bereich des arteriellen Mitteldrucks annähernd konstant bleibt.

MERKE

Der Mechanismus der Autoregulation soll die GFR konstant halten.

EffektStellt man sich den Nierenkreislauf vereinfachend als verzweigtes Netz von Widerständen vor, ist der Stromfluss (RBF) nach dem Ohm'schen Gesetz genauOhm'sches Gesetz:Nierendurchblutung dann direkt proportional zum Druck (P), wenn der Strömungswiderstand (R) konstant ist: RBF = P/R. Wenn dann der Perfusionsdruck steigt, erhöht sich auch der RBF (und damit die GFR). Diese Theorie entspricht aber über weite Druckbereiche nicht der Realität (Abb. 11.3): Zwischen 10 und 27 kPa (75–200 mmHg) bleiben GFR und RBF trotz steigenden Drucks annähernd konstant, sie werden „autoreguliert“.
AngriffspunkteWeil die afferentenArteriolen:afferente und efferenten ArteriolenArteriolen:efferente die entscheidenden Strömungswiderstände im Nierengefäßsystem darstellen (Abb. 11.2), sind sie die Angriffspunkte der Autoregulation. Dabei werden beide Anteile einbezogen, weil die Wirkung auf das Vas afferens der Wirkung auf das Vas efferens entgegengesetzt sein kann (Tab. 11.2). Wenn also der renale Blutfluss (RBFBlutfluss, renaler:AutoregulationRBF (renaler Blutfluss):Autoregulation) gedrosselt werden soll, genügt weder die alleinige Vasokonstriktion des Vas afferens (weil dann zwar der RBF sinkt, aber die GFR ebenfalls) noch die alleinige Vasokonstriktion des Vas efferens (weil dann die GFR gesteigert wird), sondern es muss sich der Widerstand in beiden Gefäßanteilen erhöhen (Tab. 11.1).

MERKE

Aufgrund der Autoregulation des RBF nimmt der totale Gefäßwiderstand der Niere immer in dem Maße zu, in dem der Perfusionsdruck steigt. Der jeweilige Gefäßtonus von Vas afferens und Vas efferens bestimmt den Filtrationsdruck im Glomerulus und damit die GFR.

MechanismusDer Mechanismus der Autoregulation ist nicht vollständig geklärt. Mit Sicherheit ist der sog. Bayliss-Effekt Effekt:Bayliss-EffektdaranBayliss-Effekt beteiligt. Beim Bayliss-Effekt wird eine Zunahme des transmuralen Drucks mit einer Zunahme des Muskeltonus beantwortet. Dieser Mechanismus wird auch myogene Komponente der AutoregulationAutoregulation:Durchblutung genannt.
Der folgende Abschnitt handelt von vielen weiteren Mechanismen, die in die Nierendurchblutung, aber auch in die Regulation des Gesamtorganismus eingreifen.
Renin-Angiotensin-System
ReninfreisetzungRenin-Angiotensin-System:NierendurchblutungDie Renin:Nierendurchblutungafferenten Arteriolen reagieren auf einen Druckabfall wie Pressorezeptoren und schütten vermehrt Renin aus. Dabei spielen folgende Faktoren eine besonders wichtige Rolle (Abb. 11.4):
  • Katecholamine, die Katecholamine:Renin-Angiotensin-Systementweder aus dem Nebennierenmark (Adrenalin) oder aus den postganglionären Sympathikusfasern stammen, wirken über β-Rezeptoren.

  • Der Blutdruckabfall (RR) wird von bislang nicht identifizierten Pressorezeptoren in Pressorezeptor:Niereder Niere selbst (P-Sensor) P-Sensor, Niereregistriert.

  • Die NaCl-Konzentration im NaCl-Konzentration:Reninfreisetzungdicken Teil der Henle-Schleife (distal-tubuläre Na+-Konzentration) wird von den Macula-densa-Zellen (Abb. 11.5) gemessen. Bei einer erniedrigten NaCl-Konzentration wird Renin ausgeschüttet.

  • Im Sinne einer negativen Rückkoppelung hemmt Angiotensin II die Angiotensin II:ReninfreisetzungReninfreisetzung.

Renin wird aus spezialisierten Zellen des Vas afferens (juxtaglomeruläre Zellen, Polkissenzellen) freigesetzt (Abb. 11.5). Diese Zellen liegen am Gefäßpol des Glomerulus, alsoGlomerulus:Reninfreisetzung dort, wo das Vas afferens in das Nierenkörperchen eintritt und das Vas efferens es wieder verlässt und wo sich der distale Tubulus eng an das Vas afferens anlagert. Hier entsteht auch die Macula densa, eineMacula:densa Epithelzellplatte aus den Zellen des distalen Tubulus. Juxtaglomeruläre Zellen, Macula densa und extraglomeruläre Mesangiumzellen (Goormaghtigh-Zellen) bilden den sog. juxtaglomerulären Apparat.
ReninwirkungApparat, juxtaglomerulärerRenin Renin:Wirkungen\bist eine Peptidase, die lokal aus Angiotensinogen ein Dekapeptid (Angiotensin I) abspaltet. Im Blutgefäßsystem vorhandenes Converting-Enzym spaltet von Angiotensin I 2 weitere Aminosäuren ab. So entsteht das Oktapeptid Angiotensin II, ein Angiotensin II:Renin-Angiotensin-Systemstarker Vasokonstriktor. Es wirkt u.a. an Vas afferens und Vas efferens und verringert so die Nierendurchblutung (RBF). Zentralnervös löst Angiotensin II DurstAngiotensin II:Wirkungen aus und führt zur Ausschüttung von antidiuretischem Hormon (ADH). Zudem bewirkt Angiotensin II, dass die Nebennierenrinde Aldosteron und das Nebennierenmark Katecholamine ausschütten.Hypertonie:arterielleBlutdruck:arteriellerArteria:renalis
Ischämie:renale

Klinik

Renale HypertonieWird die Niere zu wenig durchblutet (renale Ischämie), führt dies zur pathologischen Erhöhung des arteriellen Blutdrucks(renale Hypertonie). Dabei ist es gleichgültig, an welcher Stelle die renale Durchblutung behindert wird: innerhalb der Niere bei Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulonephritis), an der A. renalis (Nierenarterienstenose) oder außerhalb der Niere an der Aorta oberhalb der abzweigenden Nierenarterie (Aortenisthmusstenose).

Tubuloglomeruläre Rückkoppelung
Der sog. Nierenarterienstenose:HypertonieAortenisthmusstenoseRückkoppelung:tubuloglomeruläreMacula-densa-Mechanismus greift – im Rahmen einer Rückkoppelung vom tubulären System auf den Gefäßpol des Nierenkörperchens – ebenfalls in die Steuerung der Filtration ein. Steigt der Blutdruck und kann die Autoregulation diesen Anstieg nur unvollständig abfangen, erhöht sich die GFR. Dabei überschreitet das tubuläre NaCl-Angebot die Resorptionskapazität des Tubulus, sodass die NaCl-Konzentration im NaCl-Konzentration:tubuloglomeruläre Rückkoppelungdicken Teil der Henle-Schleife ansteigt. Da dieser Tubulusabschnitt direkt „sein eigenes“ Glomerulus berührt (dieser Bereich ist die Macula densa; Abb. 11.5), löst die erhöhte Konzentration von NaCl in der Tubulusflüssigkeit eine Konstriktion des Vas afferens dieses Nephrons aus. So wird bei zunehmender luminaler NaCl-Konzentration die Nierendurchblutung gedrosselt und das Glomerulusfiltrat reduziert. Damit verringert sich die notwendige Resorptionsarbeit für dieses Nephron, und die frühdistale NaCl-Konzentration sinkt ab. Eine erniedrigte NaCl-Konzentration hat den umgekehrten Effekt.
Weitere Mediatoren
ÜberblickMediator:Autoregulation NiereDie Autoregulation basiert nur zu einem Teil auf der tubuloglomerulären Rückkoppelung. Andere Mediatoren wie Adenosin und Adenosin:Autoregulation NiereProstaglandine spielen Prostaglandin(e):Autoregulation Niereebenso eine Rolle wie extrem kurzlebige lokale Hormone und viele andere Faktoren (Tab. 11.2). Ihre Wirksamkeit ist experimentell gut gesichert, allerdings ist im Einzelfall nicht immer klar, welche Faktoren bei physiologischen Regelvorgängen entscheidend sind. Die Mediatoren wirken nicht nur auf die afferenten Arteriolen, sondern meist auch auf die Interlobulararterien.
Dopamin und PharmakaDarüber hinaus sind die Wirkungen in Abhängigkeit von der Konzentration in manchen Fällen gegensätzlich: So wirkt Dopamin in niedrigen Konzentrationen vasodilatatorisch, in hohen Konzentrationen aber vasokonstriktorisch. Auch Pharmaka greifen, wie zu erwarten, in die Regulation des Nierengefäßwiderstands ein: Kalziumantagonisten lösen Kalziumantagonisten:Nierendurchblutungeine Vasodilatation des Vas afferens aus, Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Blocker) haben ACE-Hemmer:Nierendurchblutungeinen ähnlichen Effekt. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AT-Typ-I-Rezeptorblocker) haben zusätzlich einen gewissen vasodilatatorischen Effekt auf das Vas efferens.
Mögliche AuswirkungDie Nierenmarkdurchblutung ist normalerweise relativ gering. Nimmt sie z.B. durch lokale Prostaglandinproduktion oder Bradykininfreisetzung (aber auch durch einen Anstieg des Ureterdrucks) zu, vermindert sich die Fähigkeit der Niere, einen konzentrierten Urin zu bilden. In diesem Fall nimmt nämlich die Stromstärke in den absteigenden und aufsteigenden Vasa recta zu, wodurch die Gegenstromdiffusion aufgrund geringerer Kontaktzeiten abnimmt (s.a. Abb. 11.1b und Kap. 11.5.3).Autoregulation:DurchblutungTubulus:proximaler
Henle-Schleife:Nierenversagen Ischämie:Nierenversagen Nierenversagen

Klinik

Akutes ischämisches NierenversagenDer Mechanismus der Autoregulation stellt sicher, dass die Nierendurchblutung auch dann noch aufrechterhalten wird, wenn der systemische Blutdruck auf Werte um 10 kPa (75 mmHg) abfällt. Sinkt der Blutdruck deutlich unter diesen Wert, was z.B. bei plötzlichen Blutverlusten der Fall ist, dann nimmt auch die Nierendurchblutung ab. Es kommt zu einem Krankheitsbild, das wegen der Mangeldurchblutung und des plötzlichen Entstehens als akutes ischämisches Nierenversagen bezeichnet wird. Die Niere produziert keinen Urin mehr, und es entwickeln sich Symptome, die auf eine dramatisch verminderte Nierenfunktion zurückzuführen sind. In der Ischämiephase entstehen Schäden am proximalen Tubulusepithel und vor allem auch an den dicken aufsteigenden Henle-Schleifen:

  • Im proximalen Nephron kommt es zu einer Zellschädigung, an der vor allem in der Reperfusionsphase Sauerstoffradikale beteiligt sind.

  • Die dicken aufsteigenden Henle-Schleifen sind vor allem deshalb häufig betroffen, weil sie im Nierenmark liegen, wo der PO2 schon im Normalzustand relativ gering ist. Andererseits ist der Stoffwechsel dieses besonders transportaktiven Nephronsegments aerob. Fällt der PO2 ischämiebedingt ab, führt dies zusammen mit einer abnehmenden Substratzufuhr zu einer raschen Epithelschädigung. Die Schwellung der Epithelzellen schränkt die Markdurchblutung zusätzlich ein. Untergegangene Tubuluszellen lösen sich von der Basalmembran ab und verstopfen als Harnzylinder die Tubuli. Hierdurch nimmt der intratubuläre Druck:intratubulärer, NierenversagenDruck in den proximalen Nephronabschnitten zu, was die glomeruläre Filtration weiter einschränkt und eine weitere Schädigung nach sich zieht. Damit entsteht eine Art Teufelskreis, der nur schwer zu durchbrechen ist (Abb. 11.6).

Therapeutisch geht es bei einer solchen Schädigung neben den Allgemeinmaßnahmen um eine sofortige Stabilisierung des Blutdrucks. Präventive Maßnahmen bestehen in einer renalen Vasodilatation, z.B. durch die Gabe von Dopamin und Induktion einer Diurese durch sog. Schleifendiuretika (s.a. Kap. 11.5.4).

Glomeruläre Filtration

Zur Orientierung

Die normale Nierendurchblutung von 1,2 l/min (renaler Blutfluss, RBF) entspricht einem renalen Plasmafluss (RPF) von 600–700 ml/min. Durch glomeruläre Filtration werden in den Nierenkörperchen pro Minute ca. 120 ml Ultrafiltrat gebildet. Dieses Ultrafiltrat enthält alle Plasmabestandteile mit einem Molekulargewicht von weniger als 5–10 kDa. Die GFR lässt sich mit Indikatorsubstanzen bestimmen, die frei filtriert, in den Tubuli aber weder transportiert noch gebildet oder metabolisiert werden. Das endogen produzierte Kreatinin und/bzw. das körperfremde Polysaccharid Inulin erfüllen diese Voraussetzungen. Ähnlich wie die Nierendurchblutung wird auch die GFR autoreguliert. Darüber hinaus passt sich bei physiologischen Schwankungen der GFR die tubuläre Transportrate an die GFR an, somit besteht eine glomerulotubuläre Balance.

Voraussetzungen

Anatomie
Die Nierenkörperchen (Glomeruli, Malpighi-Filtration:glomeruläreGlomerulus:AufbauKörperchen) sind die FilterMalpighi-Körperchen siehe Glomerulus der Nieren. Es handelt sich um etwa 200 μm große, kugelige Gebilde, die von einer Kapsel (Bowman-Kapsel) umgeben sind Bowman-Kapselund jeweils etwa 25–40 Kapillarschlingen enthalten. Am Gefäßpol des Glomerulus tritt das Vas afferens in den Glomerulus ein und verteilt sein Blut auf die Kapillarschlingen, in denen es gefiltert wird. Das Vas efferens sammelt das Blut aus den Schlingen wieder und tritt – ebenfalls am Gefäßpol – aus dem Glomerulus aus. Am (gegenüberliegenden) Harnpol des Glomerulus beginnt das Tubulussystem des Nephrons (Kap. 11.5.1), das den filtrierten Primärharn aufnimmt. Der distale Tubulus desselben Nephrons lagert sich dem Gefäßpol des Glomerulus an und bildet dort den juxtaglomerulären Apparat (Abb. 11.5).
Filter und Moleküle
Struktur des FiltersDie Kapillare in Glomerulus:Filtereiner Glomerulusschlinge ist mit Endothel ausgekleidet (Endothel:GlomerulusAbb. 11.7). Es weist Fenster mit mittleren Porenradien von 25–50 nm auf. Das Endothel liegt einer Basalmembran auf. Die eigentliche Filtrationsbarriere ist wohl die Basalmembran zusammen mit denBasalmembran:Glomerulus Schlitzen zwischen den Fußfortsätzen (Podozyten) der Bowman-PodozytenKapsel (Capsula Bowman-Kapsel:Podozytenglomeruli) mit einem Porenradius von 5–25 nm. Die Podozytenporen sind mit Sialoproteinen versehen und mit einer Membran ausgekleidet. Sie liegen der Basalmembran fest an. Durch diese Anordnung ist der effektive Porenradius auf ca. 1–5 nm begrenzt.
Eigenschaften der MakromoleküleFür die Permeationsfähigkeit eines Makromoleküls spielen nicht nur sein Radius und seine Form (Abb. 11.8), sondern auch die Art und Anzahl seiner Festladungen eine entscheidende Rolle:
  • Makromoleküle um 10 kDa werden von der Filtration teilweise, noch größere Moleküle vollständig ausgeschlossen. Bezüglich der Molekülgröße liegt die Grenze der Filtration bei 2–3 nm.

  • Negativ geladene Makromoleküle werden weitaus mehr an der Permeation gehindert als neutrale und positiv geladene Makromoleküle, weil alle 3 Filtrationsbarrieren negative Festladungen tragen.

Klinik

ProteinbindungStoffe, die an große, negativ geladene Plasmaproteine (z.B. Albumin) gebunden sind, werden nicht filtriert. So beträgt z.B. die Ca2+-Konzentration im Ultrafiltrat nur 60% der Plasmakonzentration. Besonders ausgeprägt ist die Plasmaproteinbindung bei vielen apolaren Substanzen (z.B. über 90% bei Sexualhormonen), weniger ausgeprägt bei polaren Stoffen (z.B. etwa 50% bei Acetylsalicylsäure, Penicillin oder Vitamin C). Deshalb werden Letztere auch wesentlich schneller von den Nieren ausgeschieden.

Vorgang der Filtration
UltrafiltrationDer Vorgang der Proteinbindung, GlomerulusfilterAlbumin:GlomerulusfilterUltrafiltrationNiere:UltrafiltrationGlomerulus:Ultrafiltrationglomerulären Filtration ist ein druckabhängiger passiver Prozess (Ultrafiltration). Nach dem Ohm'schen Gesetz lässt sich die GFR Ohm'sches Gesetz:glomeruläre Filtrationsratefolgendermaßen definieren:
(5)GFR=LP×F×Peff.
(6)GFR=KF×Peff.
Hierbei ist Lp ein Leitwert, der die Permeabilität des Filters für Wasser pro Fläche angibt. F ist die Filtrationsfläche. Lp und F werden funktionell zu einem Filtrationskoeffizienten (KF) zusammengefasst. Peff. ist der effektive Filtrationsdruck. Formel (6) besagt, Filtrationsdruck, effektiver:glomeruläre Filtrationsratedass die GFR im Prinzip durch alle 3 Parameter beeinflusst werden kann. Lp beschreibt die Eigenschaft des Filters, und Peff. hängt wie an jeder Kapillare von den hydrostatischen und kolloidosmotischen (onkotischen) Druckdifferenzen ab:
(7)Peff.=PKap.PBowman.Ponk.
Die Berechnung ergibt für Peff. 2,4 kPa (18 mmHg), weil PKap. 6,7 kPa (50 mmHg), PBowman 1,6 kPa (12 mmHg) und Ponk. 2,7 kPa (20 mmHg) betragen. Hierbei fällt der hydrostatische Druck (PKap.) in den Glomeruluskapillaren entlang den Kapillaren kaum messbar ab (s.a. Abb. 11.2). Auch die hydrostatische Triebkraft für die Filtration, die Differenz von Kapillar- und Bowman-Kapseldruck (PBowman), nimmt über die ganze Kapillarlänge nur wenig ab.
FiltrationsäquilibriumOnkotisch wirksame FiltrationsäquilibriumTeilchen befinden sich nur auf der Blutseite und erzeugen einen onkotischen Druck (Ponk.), mit dem sieDruck:onkotischer, Filtration Flüssigkeit ins Kapillarlumen „zurückziehen“. Damit wirkt der onkotische Druck dem hydrostatischen Druck entgegen. Weil immer mehr Ultrafiltrat entlang den Glomerulusschlingen „abgepresst“ wird, steigt die Konzentration der onkotisch wirksamen Teilchen und damit ihr onkotischer Druck exponentiell an, und zwar umso rascher, je geringer die Kapillarstromstärke ist. Erreicht er 5,1 kPa (38 mmHg), dann sistiert die Filtration, da dann Ponk. genau der Differenz PKap. – PBowman entspricht. Bei niedriger glomerulärer Perfusion stellt sich dieses sog. Filtrationsäquilibrium früher ein, sodass nicht die gesamte Kapillarschlingenlänge (fläche) zur Filtration ausgenutzt wird. Eine Zunahme der renalen Perfusion wirkt der Einstellung des Filtrationsgleichgewichts entgegen; die Filtrationsfläche und damit die GFR nehmen zu. So kommt es dazu, dass die GFR vom RBF abhängt.
Schwankungen der GFRDie GFR unterliegt wie viele Funktionen des Organismus einer zirkadianen Rhythmik. In den NachtstundenRhythmik, zirkadiane:glomeruläre Filtrationsrate ist sie bis zu 30% niedriger als am Tage. Nach Mahlzeiten, vor allem wenn sie proteinreich waren, steigt die GFR erheblich. Im Kindesalter müssen entsprechende Normwerttabellen berücksichtigt werden, im Alter nimmt die GFR ab.

Klinik

GlomerulonephritisIn Glomeruli können Entzündungen ablaufen (Glomerulonephritis). Mögliche Ursache sind lösliche Antigen-Antikörper-Komplexe, die in den Glomeruli hängen bleiben und eine lokale Entzündung auslösen. Als Antigene kommen viele Medikamente, Allergene und Erreger (insbesondere Streptokokken) infrage. Davon sind die Permeabilitätseigenschaften des Filters betroffen, möglicherweise dadurch, dass die negativen Festladungen, die normalerweise den Durchtritt anionischer Eiweiße behindern, maskiert werden. Folgen sind die Ausscheidung von Eiweißen im Urin (Proteinurie) und die Entstehung von Ödemen (nephrotisches Syndrom).

Messung der GFR

Methoden
Wie bei der Messung derGlomerulonephritisGFR (glomeruläre Filtrationsrate):MessungMessung:glomeruläre Filtrationsrate Filtrationsrate, glomeruläre:MessungNierendurchblutung wird für die Messung der GFR eine indirekte Methode eingesetzt, indem man sich auch hier die Fähigkeit der Nieren zunutze macht, eine Substanz aus dem Plasma zu entfernen (Clearance-Funktion). Für die Messung der Clearanglomeruläre FiltrationsrateGFR eignen sich alle Substanzen, die glomerulär frei filtriert, aber tubulär weder resorbiert noch sezerniert und auch nicht in der Niere gebildet oder metabolisiert werden. Dazu kommen infrage:
  • Kreatinin als endogen produzierteKreatinin:GFR-Messung Substanz, das den Nachteil hat, in höheren Konzentrationen auch tubulär sezerniert zu werden,

  • Inulin, ein Polyfructosid mit Inulin:GFR-Messungeinem Molekulargewicht von ca. 5.500 Da, das Molekulargewicht:Inulineine genauere Bestimmung der GFR erlaubt, aber intravenös infundiert werden muss,

  • 51Cr-EDTA, das eine relativ 51Cr-EDTA, GFR-Messunggenaue Bestimmung der GFR ermöglicht, aber ebenfalls infundiert werden muss und als nuklearmedizinische Methode den Einsatz der entsprechenden Isotope erfordert.

Bei Inulin und 51Cr-EDTA ist es möglich, die GFR nach einmaliger Injektion aus dem Abfall der Plasmakurve zu bestimmen.
Kreatinin
CharakteristikaKreatininKreatinin entsteht im Muskelstoffwechsel als zyklisches Amid aus Kreatin (Abb. 11.9). Täglich werden hiervon ca. 1,5 g produziert und im Urin ausgeschieden. Kreatinin wird wegen seines niedrigen Molekulargewichts frei filtriert. Bei höheren Plasmakonzentrationen kann es geringfügig sezerniert werden, wodurch die GFR-Bestimmung evtl. beeinträchtigt ist. Berücksichtigt man aber sonstige Ungenauigkeiten bei der Bestimmung und auch spontane Schwankungen der GFR, dann spielt dieser Nachteil von Kreatinin eine untergeordnete Rolle.
Berechnung der GFRFür die in den Nierenkörperchen pro Minute filtrierte Menge an Kreatinin gilt:
(8)Mfiltriert=GFR×[Kreatinin]Plasma
und für die im Kreatinin:GFR-BerechnungUrin ausgeschiedene Menge:
ist dabei das pro Minute produzierte Urinvolumen. Da nun die filtrierte Menge praktisch gleich der im Urin ausgeschiedenen Menge ist, gilt:
Nach Umformung erhält man:
Bei einem gesunden Probanden wäre z.B. = 1,5 ml/min, [Kreatinin]Urin = 8 mmol/l und [Kreatinin]Plasma = 0,1 mmol/l. Damit beträgt die GFR:
Kreatinin-ClearanceDer rechte Teil von Kreatinin-ClearanceGleichung (11) wird auch allgemein Kreatinin-Clearance genannt. Darunter ClearanKreatininversteht man das Plasmavolumen, das pro Minute von Kreatinin „gereinigt“ wird.

MERKE

Die Kreatinin-Clearance ist mit der GFR praktisch identisch.

Renale Clearance
Analog zur Berechnung Clearanrenaleder GFR lässt sich für jeden Bestandteil des Ultrafiltrats die renale Clearance errechnen, also jenes Plasmavolumen, das pro Minute von der jeweiligen Substanz befreit wird.
HarnstoffBeispielsweise Harnstoff:ClearanceClearanHarnstofferrechnet sich die renale Clearance von Harnstoff folgendermaßen:
Hierbei entspricht dem pro Minute produzierten Urinvolumen, [Hst]Urin und [Hst]Plasma den Harnstoffkonzentrationen im Urin und Plasma. CHst beträgt normalerweise ca. 60 ml/min.
Fraktionelle ClearanceDie renale Clearance für D-ClearanfraktionelleGlukose beträgt dagegen im Normalfall 0 ml/min, da D-Glukose annähernd vollständig resorbiert wird. Häufig gibt man die renale Clearance in Prozent der GFR an und spricht von der fraktionellen Clearance oder fraktionellen Ausscheidung. Entsprechend beträgt diese für Harnstoff ca. 50%, für D-Glukose 0%.

Autoregulation der GFR

Die Autoregulation der Filtrationsrate, glomeruläre:AutoregulationAutoregulation:glomeruläre FiltrationsrateNierendurchblutung dient der GFR-Homöostase (Abb. 11.3). Die GFR nimmt – auch wenn die obere Autoregulationsgrenze von 27 kPa (200 mmHg) durchbrochen wird – im Gegensatz zum RBF zunächst nur wenig zu. Die Mechanismen, die für die Autoregulation verantwortlich sind, wurden in Kap. 11.3.3 besprochen.
HormonrezeptorenGlomeruli weisen Rezeptoren für einige Hormone und Autakoide (Gewebshormone) wie Adenosin, Serotonin, Histamin, Prostaglandine, atriales natriuretisches Peptid und Angiotensin II auf. Zudem kontrollieren diese Rezeptoren die Botenstoffe cAMP und cGMP. Inwieweit cAMP und cGMP die Permeabilität des glomerulären Filters, seine Permselektivität, die Durchblutung des Glomerulus und die Mesangialzellfunktion regeln, ist noch nicht eindeutig nachgewiesen.
Weitere RegulationsmechanismenÜber den Macula-densa-Mechanismus (Kap. 11.3.3) passt Macula-densa-Mechanismus, GFR-Autoregulationsich die Filtration an die Leistungsfähigkeit des Tubulus an. Auch das umgekehrte Phänomen, die Anpassung der tubulären Resorption an die Filtrationsleistung, ist nachweisbar. Wenn die GFR ansteigt, steigt auch die „maximale“ Transportkapazität des proximalen Nephrons. Dieser Vorgang wird rein phänomenologisch als glomerulotubuläre Balance bezeichnet (Kap. 11.5.2Balance, glomerulotubuläre:GFR-Anpassung).

Klinik

Kompensationsfähigkeiten der NierenSobald die glomeruläre Filtrationsleistung sinkt, häufen sich harnpflichtige Substanzen im Körper an. Dabei steigt die Kreatininplasmakonzentration nur langsam an, weil noch funktionstüchtige Restnephrone teilweise den Untergang von Glomeruli und zugehöriger Tubuli kompensieren und ihre Filtrationsraten und tubuläre Stromstärken erhöhen. Entsprechende Regelvorgänge im Rahmen der glomerulotubulären Balance verhindern erhebliche Verluste z.B. von HCO3, Glukose oder Aminosäuren, sodass der Allgemeinzustand des Patienten und dessen Urinbefund trotz erheblich eingeschränkter glomerulärer Filtration noch lange Zeit unauffällig bleiben können.

Tubuläre Transportmechanismen

Zur Orientierung

Die einzelnen Nephronabschnitte verfügen über vielfältige Transportmechanismen, um die Resorption und Sekretion von Elektrolyten und organischen Harnbestandteilen sicherzustellen. Der Transport vieler Elektrolyte und organischer Substanzen ist an die Pumpaktivität der basolateralen Na+/K+-ATPase gekoppelt. Wasser wird passiv transportiert. Im proximalen Nephron werden 60–70% der filtrierten NaCl-Menge resorbiert. Genauso wie die Resorption von Wasser geschieht dies hauptsächlich parazellulär, während NaHCO3 im Wesentlichen transzellulär resorbiert wird. In der dicken aufsteigenden Henle-Schleife wird ein weiterer erheblicher Teil des filtrierten NaCl (ca. 30%) resorbiert. Da hier kein Wasser resorbiert wird, ist die Tubulusflüssigkeit am Ende dieses Nephronsegments im Vergleich zum Plasma hypoton.

Das distale Nephron und das Sammelrohr passen die Zusammensetzung des Urins an die Bedürfnisse des Organismus an. Die Transportraten sind relativ gering und werden von Hormonen wie ADH und Aldosteron reguliert. Diuretika hemmen die NaCl- und Wasserresorption im Nephron. Sie erzeugen hierdurch eine Harnflut (Diurese) und Salzmehrausscheidung (Salurese).

Voraussetzungen

Anatomie
Das am Harnpol des Glomerulus beginnende Tubulussystem eines Nephrons gliedert Transport:tubulärerTubulussystem:Abschnittesich in mehrere Nephron:TubulussystemAbschnitte:
  • proximaler Tubulus (bestehend aus einem gewundenen und einem geraden Teil, wobei der gerade Teil bereits zur Henle-Schleife gerechnet wird)

  • Henle-Schleife

  • distaler Tubulus (ebenfalls bestehend aus einem geraden und einem gewundenen Teil, wobei der gerade Teil noch zur Henle-Schleife gerechnet wird)

  • Verbindungsstück zum Sammelrohr (jeweils etwa 10 Nephrone münden in ein Sammelrohr)

Abgesehen von den dünnen Teilen der Henle-Schleife weisen alle Nephronsegmente eine komplexe Zytoarchitektur auf. Die luminale Membranoberfläche der Epithelzellen wird vergrößert durch Mikrovilli; besonders deutlich ist dies im proximalen Tubulusabschnitt (Bürstensaummembran, Abb. 11.11a). Die basale Zellmembranoberfläche ist durch tiefe Einfaltungen ebenfalls vergrößert. Man spricht deshalb richtiger von der basolateralen Membran. Die Zellen sind mitochondrienreich, was auf ihre hohe Stoffwechselaktivität hinweist. Miteinander sind die Zellen teilweise durch Desmosomen und an den luminalen Zellpolen durch sog. Schlussleisten verbunden. Diese Tight Junctions:TubulussystemSchlussleisten:TubulussystemSchlussleisten sind jedoch in den proximalen Tubulusabschnitten sehr einfach gebaut und berühren sich nur an wenigen Stellen. Sie sind für kleine Ionen und Wasser permeabel. Im distalen Nephron sind die Schlussleisten dagegen weitaus komplexer und sehr dicht.
Funktionen im Überblick
Den anatomischen Abschnitten des Tubulussystems lassen sich grob folgende Funktionen zuordnen (wichtige Transportsysteme sind in Abb. 11.10 gezeigt):
  • proximaler TubulusTubulus:proximaler: Resorption aller wichtigen Stoffe und von etwa zwei Dritteln der filtrierten Flüssigkeit

  • Henle-Schleife: Aufbau eines osmotischen Henle-Schleife:FunktionenGradienten

  • distaler Tubulus: Regulierung (und ggf. Tubulus:distaler, Funktionenentsprechende Resorption) des Wasser- und Elektrolythaushalts unter Einfluss von Hormonen

  • Verbindungsstück zum Sammelrohr: Verbindungsstück, FunktionenÜberleitung zum Sammelrohr

Das Sammelrohr hat dann noch die wichtigeSammelrohr:Funktionen Funktion der ggf. weiteren Konzentrierung des Harns. In Abb. 11.10 und Abb. 11.11 ist der jeweilige tubuläre Transport von NaCl in den einzelnen Abschnitten bzw. im Sammelrohr gezeigt.

Funktionen von Nephronabschnitten und Sammelrohr

Im Folgenden werden wichtige Mechanismen des Ionentransports in den einzelnen Abschnitten des Nephrons und im Sammelrohr dargestellt (Tab. 11.3). Diese Mechanismen werden im Kap. 11.5.5 für die nachfolgend teilweise schon genannten und weitere Substanzen aufgegriffen und ergänzt.
Proximales Nephron
In diesem Nephronabschnitt Nephron:proximales\bwerden ca. 60–70% der filtrierten Menge an NaCl und Wasser resorbiert, des Weiteren über 90% des filtrierten Bikarbonats.
Transzellulärer Weg
Natriumtransport in die ZelleTransport:transzellulärerNa+ gelangt über die luminale Membran im Austausch gegen Protonen in die Zelle. Das hierfür verantwortliche Membrantransportprotein ist ein sog. Carriersystem. Die Triebkräfte der beteiligten Ionen legen hierbei die Transportrichtung fest. Die Na+-Konzentration in den Tubuluszellen beträgt etwa ein Zehntel der extrazellulären Na+-Konzentration. Dagegen ist die Protonenkonzentration in den Zellen geringfügig höher als im Extrazellulärraum. Die Transportrate hängt von der Rate des einzelnen Transportsystems und dessen Dichte pro Fläche ab. Das Na+/H+-Austauschsystem ist an jeder Stelle der luminalen Membran vorhanden. Es wird durch intrazelluläre Azidose aktiviert. Die sezernierten Protonen entstammen der Kohlensäure, die als CO2 in die Zelle Kohlensäure:proximales Nephronaufgenommen, intrazellulär zu Kohlensäure rehydratisiert wird und dann in HCO3 und H+ dissoziiert. Die luminale Kohlensäure bildet sich wiederum aus den sezernierten Protonen und Bikarbonat. Die membranständige Carboanhydrase ist dafür verantwortlich, Carboanhydrase:proximales Nephrondass aus Kohlensäure das leicht membrangängige CO2 und intrazellulär aus CO2 wieder Kohlensäure gebildet wird. HCO3, das bei der zytosolischen Bikarbonattransport:proximales NephronDissoziation von Kohlensäure entsteht, verlässt die Zelle über die basolaterale Membran mithilfe eines Carriersystems (Na+-3HCO3-Kotransportsystem).
Natriumtransport in die BlutbahnNa+ wird unter ATP-Verbrauch im Austausch gegen K+ aus der Zelle in die Blutbahn transportiert. In der Bilanz sind hierdurch Na+ und HCO3 transzellulär resorbiert worden.
Parazellulärer Weg
Solvent DragTransport:parazellulärerDurch die bevorzugte Solvent Drag:proximales NephronResorption von HCO3 zusammen mit Na+ steigt im Tubuluslumen die Cl-Konzentration an. Umgekehrt ist die HCO3Chloridkonzentration:proximales Nephron-Konzentration in den basolateralen Einfaltungen und lateralen Spalten zwischen den Zellen erhöht. Da die Schlussleisten für HCO3 relativ impermeabel sind, übt HCO3 einen osmotischen Druck aus, der zur Wasserbewegung vom Lumen in die lateralen Spalten und damit auf die Blutseite führt. In diesem osmotisch induzierten Wasserstrom werden auch kleine Teilchen wie Na+ und Cl mitgerissen (Solvent Drag) – und die auf diese Weise passiv transportierten Mengen an Na+ und Cl sind erheblich. Sie entsprechen etwa 30% der Gesamtmenge an proximal resorbiertem Na+ und 50% der Cl-Menge.
OsmolaritätDie Gesamtosmolarität Osmolarität:proximales Nephron\bdiesseits und jenseits des Tubulusepithels bleibt konstant bei ca. 300 mosmol/l: Die Tubulusflüssigkeit enthält einen hohen Cl-Anteil, also leicht permeable Anionen, während die peritubuläre Flüssigkeit einen hohen HCO3-Anteil, also impermeable Anionen, aufweist. Man spricht deshalb auch von scheinbarer peritubulärer Hyperosmolarität.
DiffusionspotenzialNeben der Solvent-Drag-Komponente diffundiert Cl in die lateralen Spalten. So ergibt sich ein Cl-Konzentrationsgradient über das Epithel und damit ein Diffusionspotenzial, das lumenpositiv polarisiert ist. Dieses elektrische Potenzial ist für ein weiteres Drittel der Na+-Resorption verantwortlich.
Bilanz
IonenIn der Bilanz ergibt sich für Na+, Cl und HCO3:
  • Natrium wird zu zwei Dritteln parazellulär resorbiert, zu 1 Drittel transzellulär

  • Chlorid wird fast vollständig parazellulär transportiert

  • das gesamte HCO3 wird transzellulär resorbiert

Am Ende des proximalen Nephrons enthält die Tubulusflüssigkeit nur noch 30–40% des filtrierten NaCl und Wassers. Die HCO3-Konzentration ist auf ca. 6 mmol/l abgesunken.
StöchiometrieLegt man die Stöchiometrie:proximales NephronPumpenstöchiometrie von 3 Na+/ATP zugrunde, errechnet sich für die Resorption ein Verhältnis von bis zu 9 mol NaCl/mol ATP. Hieraus wird deutlich, dass der parazelluläre Weg im proximalen Nephron einen besonders ökonomischen Resorptionsmechanismus gewährleistet.
OsmolaritätDurch die Epithelien des Osmolarität:proximales Nephronproximalen Tubulus lassen sich keine wesentlichen Konzentrationsgradienten aufbauen. Die Osmolarität der Tubulusflüssigkeit ist aber im Vergleich zum Ultrafiltrat unverändert und praktisch plasmaisoton.
Glomerulotubuläre Balance
Die fraktionelle, d.h. die Balance, glomerulotubuläreauf die filtrierte Menge bezogene Resorption von NaCl und Wasser bleibt im proximalen Tubulus auch dann annähernd konstant, wenn sich das Einzelnephronfiltrat ändert. Diese Abstimmung zwischen GFR und tubulärer Resorption wird glomerulotubuläre Balance genannt. Ein solcher Regelvorgang erscheint dringend erforderlich, um bei „überrannter“ Autoregulation, sozusagen an letzter Front, erhebliche Kochsalz- und Wasserverluste zu vermeiden.
Dicke aufsteigende Henle-Schleife
Kennzeichnend für die HenleHenle-Schleife:aufsteigende-Schleife ist, dass Wasser kaum resorbiert wird, sodass die Tubulusflüssigkeit am Ende dieses Nephronabschnitts deutlich hypoton ist (weshalb dieser Nephronabschnitt auch als Verdünnungssegment bezeichnet wird). In der Henle-Schleife werden etwa 30% des filtrierten NaCl resorbiert. Die Resorptionsleistung hängt vom Angebot ab: Ist die Resorption im proximalen Nephron z.B. durch Regelmechanismen oder durch Pharmaka reduziert, kann die dicke aufsteigende Henle-Schleife entsprechend mehr transportieren. Die Verdünnung der Tubulusflüssigkeit ist dann vermindert oder erst kurz vor Erreichen der Macula densa abgeschlossen. Umgekehrt baut sich die maximale Hypotonizität bei vermindertem NaCl-Angebot an die dicke aufsteigende Henle-Schleife schon lang vor Erreichen der Macula densa auf.
Transzellulärer Weg
Transport:transzellulärerNa+Natrium:Transport wird über die luminale Membran zusammen mit 2 Cl und einem K+ von einem Na+-2Cl-K+-Kaliumtransport:Henle-SchleifeKotransportsystem aufgenommen. K+ rezirkuliert über die luminale Membran durch Kaliumkanäle. Na+ wird auf der Blutseite durch die Na+/K+-ATPase im Austausch gegen K+ aus der Zelle transportiert (Abb. 11.11b). Cl verlässt die Zelle Chlorid:Henle-Schleifeebenfalls auf der Blutseite durch Cl-Kanäle.

MERKE

Na+-gekoppelte Aufnahmesysteme wie das des Na+/2Cl/K+-Kotransportsystems werden als sekundär aktive Transportsysteme bezeichnet, weil sie energetisch an die Na+/K+-ATPase gekoppelt sind.

Parazellulärer Weg
Transport:parazellulärerDie polare Verteilung der Ionenkanäle in diesem Nephronsegment bringt es mit sich, dass ein transepitheliales, elektrisches, lumenpositives Potenzial von ca. 5–10 mV aufgebaut wird. Dieses Potenzial treibt etwa 50% des resorbierten Na+ zwischen den Zellen durch den parazellulären Weg. Die Schlussleisten dieses Nephronsegments sind im Vergleich zum proximalen Tubulus etwas komplizierter gebaut. Sie sind durchlässig für kleine Kationen, aber relativ undurchlässig für Anionen und Wasser.
Bilanz
IonenIn der Bilanz werden in diesem Nephronsegment 2 Cl und 1 Na+ transzellulär resorbiert.
StöchiometrieDas zweite Na+ wird passiv Stöchiometrie:Henle-Schleifeparazellulär resorbiert. Damit beträgt die Stöchiometrie in diesem Nephronsegment 6 mol NaCl/Mol ATP und ist somit immer noch doppelt so groß wie die der Na+/K+-ATPase, die für den aktiven Transport verantwortlich ist. Wieder kommt diese Ökonomie durch die Eigenschaften des parazellulären Wegs zustande.
OsmolaritätDieses Nephronsegment lässtOsmolarität:Henle-Schleife über den parazellulären Weg nur die passive Resorption von kleinen Kationen, aber keinen Wasserfluss zu. Am Ende des Nephronabschnitts ist die Tubulusflüssigkeit deutlich hypoton (ca. 60–100 mosmol/l). Damit kann sich hier – im Gegensatz zum proximalen Tubulus – ein transepithelialer osmotischer Gradient aufbauen.
Macula densa
Die Macula-densa-Zellen Macula:densa\bsind spezifisch umgebaute Zellen der dicken aufsteigenden Henle-Schleife bzw. des distalen Tubulus. Indem diese Zellen mit dem gleichen Na+/2Cl/K+-Kotransportsystem diese Ionen über die luminale Membran aufnehmen, registrieren sie die Zusammensetzung der frühdistalen Tubulusflüssigkeit. Ist die maximale Transportkapazität der dicken aufsteigenden Henle-Schleifen erreicht, steigt die luminale NaCl-Konzentration auf Werte um 50 mmol/l und darüber an – die Macula-densa-Zellen melden dies an „ihren“ Glomerulus und lösen damit eine Verminderung der Filtrationsrate aus.

Klinik

Bartter-SyndromEin genetischer Defekt von Na+/2Cl/K+-Kotransport, Chlorid- oder Kaliumkanal ist die Ursache des Bartter-Syndroms. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch gestörte Harnkonzentrierung, Natriurese, Hypokaliämie und erniedrigten Blutdruck trotz eines hochregulierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

Distales Nephron
Bartter-SyndromDas distale Renin-Angiotensin-Aldosteron-System:Bartter-SyndromNephron ist Nephron:distalesmorphologisch und funktionell sehr unterschiedlich (heterogen). Bei unterschiedlichen Spezies ist die Abgrenzung verschiedener Abschnitte mehr oder weniger deutlich. Vereinfacht kann man festhalten, dass sich an das Macula-densa-Segment mit einer Länge von mehreren 100 Mikrometern ein kurzes Segment des frühdistalen Tubulus anschließt, in dem ca. 10% des filtrierten NaCl, aber wenig Wasser resorbiert werden. Für die NaCl-Aufnahme in diesem Nephronsegment ist wahrscheinlich ein NaCl-Kotransportsystem in der luminalen Membran verantwortlich. Wieder bewirkt die Na+/K+-Pumpe den Na+-Auswärtstransport. An dieses Segment schließt sich der spätdistale Tubulus an, der in seinen Eigenschaften dem Sammelrohr entspricht.
Sammelrohr
Das Sammelrohr besitzt drei Sammelrohrunterschiedliche Zelltypen:
  • protonensezernierende A-Zwischenzellen

  • bikarbonatsezernierende B-Zwischenzellen

  • Na+-resorbierende Hauptzellen

Transportprozesse der Hauptzellen
Die luminale Membran der Sammelrohr:HauptzelleHauptzelle:TransportprozesseHauptzellen („principal cells“) enthält Natrium- und Kaliumkanäle. Na+ strömt durch die Kaliumkanal:HauptzelleNatriumkanäle in die Zelle ein (Abb. 11.11c) – Natriumkanal:Hauptzelledie Triebkraft für diesen Einstrom beträgt ca. 100–150 mV. Einerseits trägt zu dieser Triebkraft das Membranpotenzial von –40 bis –80 mV bei, andererseits der Konzentrationsgradient für Na+, der über diese Membran ca. 60 mV beträgt.
Na+ wird mithilfe der basolateralen Na+/K+-ATPase aus der Zelle heraustransportiert. Da Na+ durch Ionenkanäle in die Hauptzellen gelangt, wird die luminale Membran depolarisiert, und es baut sich ein transepitheliales, lumennegatives elektrisches Potenzial auf. Je stärker die Depolarisation der luminalen Membran, desto größer ist die Triebkraft für den K+-Verlust durch die Kaliumkanäle der luminalen Membran. Hieraus wird deutlich, dass eine erhöhte Na+-Resorption in diesem Tubulussegment einen erhöhten renalen K+-Verlust bedingt.

MERKE

Die K+-Sekretion ist funktionell an die Na+-Resorption gekoppelt. Je mehr Natrium von den Hauptzellen resorbiert wird, desto mehr Kalium wird sezerniert und umgekehrt.

Regulation der Hauptzellen
NaCl-KontrolleDie Hauptzelle:RegulationSchlussleisten der Sammelrohre sind sehr Tight Junctions:SammelrohrSchlussleisten:Sammelrohrkomplex und dementsprechend dicht. So entsteht unter dem Einfluss von Aldosteron (Kap. 11.7.1) ein extrem Na+-armer Urin.
Das Sammelrohr dient der Feinkontrolle der NaCl-Resorption. Auch wenn es hierbei „nur“ um wenige Prozent der filtrierten Menge geht, ist diese Feinkontrolle für den Gesamtorganismus ein entscheidender Mechanismus. Die tägliche Ausscheidung von NaCl im Urin kann dadurch auf wenige Gramm vermindert oder auf bis zu 20 g erhöht werden. Das Ausmaß der NaCl-Resorption im Sammelrohr hängt vom Angebot und von dort angreifenden Regelfaktoren (v.a. Aldosteron) ab.
WasserausscheidungDie Hauptzellen kontrollieren darüber hinaus das Ausmaß der Wasserausscheidung. Unter dem Einfluss des Hauptzelle:WasserausscheidungHormons Adiuretin (ADH) werden in diesen Zellen, vermittelt durch cAMP, Wasserkanäle (Aquaporine) in die luminale Membran eingebaut. Die basolaterale Membran dieser Zellen ist, wie die aller Nephronsegmente, gut wasserpermeabel. Da nun die peritubuläre Flüssigkeit im Vergleich zur luminalen Flüssigkeit stark hyperton ist, wird durch den Einbau von Wasserkanälen in die luminale Membran Wasser aus dem Lumen resorbiert. So wird sich die Tubulusflüssigkeit der Osmolarität der peritubulären Flüssigkeit (bis zu 1.500 mosmol/l beim Menschen) angleichen. Damit wird ein gegenüber dem Plasma stark hypertoner Urin ausgeschieden und entsprechend Wasser gespart. Ist der Körper ausreichend hydriert, wird die Ausschüttung von ADH unterdrückt und damit ein stark verdünnter Urin ausgeschieden. Der Kontrollbereich von ADH beinhaltet ca. 10% des filtrierten Wassers. Damit kann bei maximaler ADH-Sekretion das Urinvolumen auf ca. 0,7 l/d reduziert werden und bei maximaler Suppression von ADH auf über 20 l/d ansteigen.Hormon:antidiuretisches

Klinik

Diabetes insipidusWenn die ADH-Freisetzung im zentralen Nervensystem gestört ist, kann es zum zentralen Diabetes insipidus (Diabetes = Harnflut; insipidus = geschmacklos) kommen. Der ADH-Mangel kann dabei verursacht sein durch Zerstörung der ADH-bildenden Nervenzellen im Hypothalamus bzw. Hypophysenhinterlappen oder durch exogene Einflüsse wie z.B. Kälte oder Alkohol. Es ist aber auch möglich, dass die ADH-Wirkung in der Niere beeinträchtigt ist (renaler bzw. peripherer Diabetes insipidus). Ursachen dafür sind defekte Wasserkanäle in den Sammelrohren oder Entzündungen im Nierenmark. In jedem Fall ist der Diabetes insipidus durch Harnflut (Polyurie) und übermäßigen Durst (Polydipsie) charakterisiert.

Zwischenzellen
ZwischenzelleIn Vasopressin:Diabetes insipidusDiabetes:insipidus\bADH (antidiuretisches Hormon):Diabetes insipidusden oberen Durst:Diabetes insipidus\bBereichen des Sammelrohr:ZwischenzelleSammelrohrs tauchen sog. Zwischenzellen (Schaltzellen; „intercalated cells“) auf. Sie Schaltzellesind in den Epithelverband der Hauptzellen einzeln eingestreut und nehmen nach distal an Häufigkeit zu. Die Zwischenzellen haben 2 Funktionszustände: Entweder transportieren sie H+ (protonensezernierende A-Zwischenzellen) oder HCO3 (A-Zwischenzellebikarbonatsezernierende B-Zwischenzellen) in die Tubulusflüssigkeit. B-ZwischenzelleWelcher Funktionszustand jeweils vorliegt, richtet sich nach den Bedürfnissen des Gesamtorganismus. Muss der Organismus viel Säure loswerden, dominiert der Typ A. Bei drohendem Basenüberschuss ist es umgekehrt. Die Umwandlung von Typ A zu B bzw. B zu A geschieht dabei in ein und derselben Zelle, und zwar dadurch, dass entsprechende Transportproteine „die Seiten“ wechseln, nämlich entweder in die luminale oder basolaterale Membran eingebaut werden. Eine zentrale Rolle spielt dabei eine Protonenpumpe (wahrscheinlich eine primär aktive H+/K+-ATPase), die in sehr ähnlicher Form in den Belegzellen der Magenschleimhaut auftritt und dort für die Säuresekretion verantwortlich ist. Die Plastizität der Zwischenzellen des Sammelrohrs führt zur perfekten Anpassung der renalen Säure-Basen-Ausscheidung an die jeweilige metabolische Situation.

Harnkonzentrierung im Gegenstromsystem

Das Gegenstromsystem der Niere HarnkonzentrierungGegenstromsystem:Harnkonzentrierungdient der Harnkonzentrierung und damit der Wassereinsparung. So lässt sich eine maximale Antidiurese (0,5–1 l/d) erreichen.
Beteiligte Strukturen
Drei Strukturen stehen sich in unmittelbarer Nachbarschaft gegenüber:
  • das absteigende proximale Nephron (Pars recta) mit dem anschließenden dünnen absteigenden Schenkel der Henle-Schleife

  • die dünne und die dicke aufsteigende Henle-Schleife

  • das Sammelrohr

Die Flussrichtung ist im absteigenden Schleifenschenkel und im Sammelrohr papillenwärts, im aufsteigenden Schleifenschenkel dagegen rindenwärts gerichtet (daher Gegenstromsystem). Das Gegenstromsystem erstreckt sich über 2 Zonen: die Rinden- und äußere Markzone mit dicken Schleifenschenkeln und die innere Mark- und Papillenzone mit dünnen Schleifenschenkeln.
Mechanismus
NaCl als MotorDer einzige aktive Antrieb für das Gegenstromsystem ist die NaCl-Resorption in der dicken aufsteigenden NaCl:Resorption, GegenstromsystemKochsalz:Resorption, GegenstromsystemHenle-Schleife (Abb. 11.12). NaCl wird hier resorbiert, ohne dass Wasser nachfolgen kann. Dadurch werden das umgebende Interstitium und die sich damit im Ausgleich befindlichen Vasa recta hyperton. Auf jeder Ebene kann hierdurch ein osmotischer Gradient zwischen aufsteigender Henle-Schleife und Umgebung von ca. 200 mosmol/l entstehen. Das absteigende proximale Nephron (Pars recta) und das Sammelrohr (unter dem Einfluss von ADH) sind gut wasserpermeabel. Daher wird aus papillenwärts strömender Tubulusflüssigkeit kontinuierlich Wasser abgezogen (Abb. 11.13). Die Tubulusflüssigkeit, die in die dünne absteigende Henle-Schleife eintritt, ist deshalb hyperton. Auch dieser Nephronabschnitt ist gut wasserpermeabel, hingegen für NaCl undurchlässig.
Harnstoff als zusätzlicher MotorDer dünne aufsteigende Schleifenschenkel ist zwar wasserundurchlässig, dafür aber gut permeabel für NaCl und Harnstoff (Abb. 11.12). Zwischen beiden dünnen Schleifenschenkeln und dem Sammelrohr kommt es zum teilweisen Ausgleich: Aus dem absteigenden dünnen Schleifenschenkel entweicht, dem interstitiellen osmotischen Gradienten folgend, weiter Wasser, ebenso aus dem Sammelrohr. In diesem Abschnitt des Sammelrohrs (medullär) diffundiert in Anwesenheit von ADH nicht nur Wasser, sondern auch Harnstoff ins Interstitium. Des Weiteren diffundiert Harnstoff in die dünne aufsteigende Henle-Schleife, und im osmotischen Ausgleich verlässt NaCl diesen Nephronabschnitt. Damit sinkt die NaCl-Konzentration im dünnen aufsteigenden Schleifenschenkel, und die dafür erhöhte NaCl-Konzentration im Interstitium zieht wiederum Wasser aus den absteigenden dünnen Henle-Schleifen und aus dem Sammelrohr ab (Abb. 11.13). Je mehr Wasser aber aus dem Sammelrohr abgezogen wird, desto höher ist wiederum die luminale Harnstoffkonzentration, wodurch der Harnstoff leichter ins Interstitium diffundieren kann.

MERKE

Für die papillennahe Komponente des Gegenstromsystems spielt Harnstoff die Rolle des „Motors“. Solange das Sammelrohr unter dem Einfluss von ADH seine Wasser- und Harnstoffpermeabilität behält, ist Harnstoff im Nierenmark „gefangen“ und rezirkuliert zwischen Sammelrohr und aufsteigenden dünnen Henle-Schleifen.

Harnstoff macht also einen wesentlichen Anteil der Nierenmarkosmolarität aus. In der Abwesenheit von ADH, also unter diuretischen Bedingungen, nimmt die Harnstoffausscheidung zu, und die Hyperosmolarität des Nierenmarks nimmt ab.
GegenstrommultiplikationDie Anordnung im GegenstromsystemGegenstrommultiplikation bringt es mit sich, dass sich zur papillären Spitze immer höhere Osmolaritäten aufbauen. Die Einzelkomponenten erzeugen jeweils nur einen geringen Gradienten, führen aber in Längsrichtung des Gegenstromsystems zu einem großen Gesamtgradienten. Deshalb spricht man auch von der Gegenstrommultiplikation.
Störungen
StörfaktorenDer Harnkonzentrierung:StörungGegenstromsystem:StörungHarnkonzentrierungsmechanismus kann durch viele Faktoren gestört werden:
  • In der Abwesenheit von ADH werden Wasser- und Harnstoffresorption aus dem Sammelrohr unterbunden.

  • Bei zunehmender Markdurchblutung werden Osmolyte, vor allem Harnstoff und NaCl, aus dem Nierenmark abtransportiert. Damit schränkt sich die Konzentrierungsfähigkeit der Niere ein.

  • Nimmt die tubuläre Perfusion der tiefen Nephrone zu, wird die Konzentrierungsfähigkeit eingeschränkt. Das kann dadurch geschehen, dass die Tubulusflüssigkeit nicht resorbierbare Osmolyte enthält, wie es z.B. bei Diabetes mellitusDiabetes:mellitus (Zuckerkrankheit, wörtlich „süße Harnflut“) der Fall ist. Hierbei übersteigt die tubuläre Glukosekonzentration die Resorptionsfähigkeit des proximalen Nephrons (Kap. 11.5.5). Mannit-Infusionen wirken ähnlich, da Mannit, ein nichtmetabolisierbarer C6-Alkohol, zwar frei filtriert, aber nicht resorbiert wird.

  • Eiweißarme Ernährung vermindert die Harnstoffproduktion. Hierdurch verliert die Niere die Fähigkeit, über Harnstoffrezirkulation zu konzentrieren.

  • Schließlich hemmen sog. Schleifendiuretika wie Furosemid den aktiven Schleifendiuretika:HarnkonzentrierungTransport in der Furosemid:Harnkonzentrierungdicken aufsteigenden Henle-Schleife. Damit ist die eigentliche Triebkraft des Gegenstromsystems ausgeschaltet, und es entsteht eine maximale Diurese, die ein Auswaschen des Gegenstromsystems mit sich bringt.

Klinik

HarnsteineDie Harnkonzentrierung in der Niere bringt es mit sich, dass einige Bestandteile der Tubulusflüssigkeit und des Urins so stark konzentriert werden, dass deren Löslichkeitsgrenze überschritten wird und sie deshalb ausfallen. Dies sind vor allem Kalziumphosphat, Kalziumoxalat und Harnsäure (Kap. 11.5.5). Solche Präzipitate können als Nieren- und Harnsteine zu Harnabflussstörungen und äußerst schmerzhaften Nierenkoliken führen.

PapillennekroseIm Gegenstromsystem der Niere werden auch andere Bestandteile der Tubulusflüssigkeit konzentriert. So können sich z.B. Gifte in diesem Areal der Niere stark anreichern und dort toxisch wirken. Ein Beispiel hierfür ist die Papillennekrose bei Missbrauch von Analgetika (Schmerzmitteln).

Diuretika

AnhandHarnsteineNierensteine Harnsäure:Harnsteineder bisherPapillennekrose Analgetika:Papillennekrosedargestellten Mechanismen Diuretikalässt sich die Wirkungsweise der verschiedenen Diuretika (harntreibende Substanzen) leicht verstehen (Abb. 11.14). Fast alle Diuretika haben gemeinsam, dass sie an der luminalen Membran angreifen. Sie vermindern hierdurch die Transportarbeit der entsprechenden Tubulusabschnitte. Die „Organselektivität“ dieser Substanzen beruht darauf, dass sie durch Filtration, Wasserresorption und vor allem durch Sekretion im Tubuluslumen angereichert werden (Kap. 11.5.5). Damit werden bei relativ niedriger Dosierung zunächst und praktisch ausschließlich Transportproteine in der luminalen Membran des entsprechenden Nephronabschnitts gehemmt. Ähnliche oder identische Transportsysteme in anderen Zellen des Organismus werden erst bei erheblich höheren Dosierungen gehemmt.
Wirkungen
OsmodiuretikaOsmodiuretika wie Mannit sind frei OsmodiuretikaDiuretika:Osmodiuretikafiltrierbare, aber nicht oder Mannit, Diuretikanur schlecht resorbierbare Substanzen. Sie behindern die Wasserresorption und erzeugen hierdurch eine osmotische DiureseDiurese:osmotische. Auch körpereigene Stoffe können als Osmodiuretika wirken, wenn die filtrierte Menge die Resorptionsfähigkeit des Nephrons überschreitet. Ein Beispiel hierfür ist die bereits erwähnte Hyperglykämie, wie sie bei Diabetes mellitus auftritt.
CarboanhydrasehemmerCarboanhydrasehemmer greifen vor Diuretika:CarboanhydrasehemmerCarboanhydrasehemmerallem im proximalen Nephron an (Abb. 11.14a). Sie verlangsamen die Produktion von CO2 an der luminalen Membran, die intrazelluläre Bildung von Kohlensäure und den Auswärtstransport von HCO3 durch das Na+-3HCO3-Kotransportsystem. Damit verzögert sich die Bereitstellung von Protonen für das Na+/H+-Austauschersystem und somit die proximale HCO3-Resorption. Der diuretische Effekt ist relativ gering, weil die Hemmung der Carboanhydrase unvollständig ist und letztlich distale Nephronabschnitte die Diurese und Salurese (Salzmehrausscheidung) teilweise kompensieren. Immerhin vermindern Carboanhydrasehemmer effektiv die HCO3-Resorption und führen damit zur Ausscheidung eines HCO3-reichen alkalischen Urins.

Klinik

HarnalkalisierungDass Carboanhydrasehemmer die Ausscheidung eines HCO3-reichen alkalischen Urins bewirken, kann man sich zunutze machen, wenn man die renale Resorption von schwachen organischen Säuren (Kap. 11.5.5), wie z.B. von Barbituraten (bei Schlafmittelvergiftung), verhindern möchte: Bei schwach alkalischem pH-Wert der Tubulusflüssigkeit sind diese Substanzen praktisch vollständig ionisiert und dementsprechend negativ geladen. Sie entgehen so der passiven Resorption, die einen elektrisch ungeladenen Zustand des Moleküls voraussetzt (nichtionische Diffusion).

SchleifendiuretikaDiese HarnalkalisierungSubstanzen hemmen das Na+/2Cl/KSchleifendiuretika+-Diuretika:SchleifendiuretikaKotransportsystem in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife und führen so zu einer massiven Zunahme des Wasser- und NaCl-Angebots an das Sammelrohr (Abb. 11.14b). Dort wird vermehrt Na+ resorbiert und werden K+ sowie H+ (Kap. 11.5.2) sezerniert. Das hat folgende Konsequenzen:
  • Die in der dicken aufsteigenden Schleife ausgelöste Natriurese wird nur in geringem Umfang wieder kompensiert, da die Na+-Resorptionsfähigkeit der distalen Nephronabschnitte gering ist.

  • Die K+-Verluste können zur Hypokaliämie führen und damit eine erhebliche Hypokaliämie:Schleifendiuretikapraktische Bedeutung erlangen (Auftreten von Herzrhythmusstörungen).

  • Der Protonenverlust (stimulierterHerzrhythmusstörung:Schleifendiuretika Protonentransport im Sammelrohr wegen erhöhter Flussraten) führt zur metabolischen AlkaloseAlkalose:metabolische, sodass sich das Problem der Hypokaliämie verstärkt (eine Alkalose erleichtert den Kaliumausstrom ins Tubuluslumen durch pH-sensitive Kaliumkanäle).

Außerdem entstehen auch – aufgrund des Wirkorts der Schleifendiuretika – erhebliche Ca2+- und Mg2+-Verluste (Kap. 11.5.5). Und schließlich hemmen diese Diuretika noch die NaCl-Aufnahme in Macula-densa-Zellen und damit den entsprechenden Rückkoppelungsmechanismus. Somit wird trotz des Anstiegs der luminalen NaCl-Konzentration im Bereich der Macula-densa-Zellen weder die GFR reduziert, noch entsteht ein Hyperreninismus.

MERKE

Schleifendiuretika wie Furosemid hemmen das Na+/2Cl/K+-Kotransportsystem in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife. Sie erzeugen damit eine Diurese:SchleifendiuretikaDiurese, die bis zu 30% der GFR ausmachen kann, also bis zu 36 ml/min. Problematisch ist, dass sie K+-, Ca2+- und Mg2+-Verluste verursachen.

ThiazideThiazide greifen im frühdistalen ThiazideNephronDiuretika:Thiazide an. Dort hemmen sie das für die NaCl-Resorption verantwortliche NaCl-Kotransportsystem. Dieses Transportsystem unterscheidet sich vom Na+-2Cl-K+-Kotransportsystem durch das Fehlen der Beteiligung von Kalium. Die diuretische Wirkung ist im Vergleich zu Schleifendiuretika etwas geringer ausgeprägt. Dennoch führen auch diese Substanzen zu all den Komplikationen, die durch das vermehrte NaCl-Angebot am Sammelrohr ausgelöst werden. Im Gegensatz zu Schleifendiuretika sind diese Substanzen aber antikalziuretisch.
Natriumkanalblocker und AldosteronantagonistenNatriumkanalblocker (z.B. Amilorid) Diuretika:AldosteronantagonistenAldosteronantagonisten:Diuretikaund Aldosteronantagonisten (z.B. Diuretika:AmiloridAmiloridSpironolacton) hemmen die Na+-Resorption in den Spironolacton:DiuretikaDiuretika:SpironolactonHauptzellen des Sammelrohrs. Amilorid blockiert den Natriumkanal direkt (Abb. 11.14c), SpironolactonNatriumkanal:Amilorid Amilorid:Natriumkanalhemmt die Synthese des Natriumkanals Spironolacton:NatriumkanalNatriumkanal:Spironolactonund seines Einbaus in die luminale Membran des Sammelrohrs. Die diuretische Wirkung beider Stoffe ist eher gering. Allerdings wird durch Verminderung der Na+-Resorption in den Hauptzellen die von der Membranspannung abhängige Sekretion von K+ gehemmt. Damit sind K+-Verluste im Urin vermindert. Diese Eigenschaft hat den entsprechenden Substanzen auch die Bezeichnung „Kaliumsparer“ eingetragen. Sie sind immer dann indiziert, wenn KaliumsparerSymptome durch einen Hyperaldosteronismus entstehen oder wenn man bei gleichzeitiger Gabe von Schleifendiuretika oder Thiaziden K+-Verluste vermeiden will.Natriumkanal:epithelialer

Klinik

SpironolactonSpironolacton ist ein kompetitiver Antagonist der Mineralokortikoidrezeptoren im Sammelrohr. Dieses Pharmakon verhindert die Bindung des Aldosterons an seinen spezifischen zytosolischen Rezeptor und damit die genomische Hormonantwort. Neben seiner klassischen Wirkung am Sammelrohr hemmt es auch das überschießende Wachstum von Bindegewebe in Niere und Herz, und verhindert den aldosteroninduzierten Einbau von Natriumkanälen (ENaC) im Gefäßendothel. Deshalb wird dieses Medikament neuerdings mit großem Erfolg auch bei kardiovaskulären Erkrankungen eingesetzt.

MERKE

Manche Diuretika (z.B. Spironolacton) wirken nicht nur an der Niere, sondern auch am Herz-Kreislauf-System.

Nebenwirkungen
Allgemeine NebenwirkungenSpironolacton:Diuretika\bENaC (epithelialer Natriumkanal):SpironolactonAllgemeine Nebenwirkungen von Diuretika Diuretika:Nebenwirkungsind häufig auf eine unzureichende Flüssigkeitszufuhr zurückzuführen. Eine solche Volumenreduktion („Volumenkontraktion“) kann einen plötzlichen Blutdruckabfall auslösen.
Kardiale NebenwirkungenVeränderungen der Erregungsausbreitung und Erregungsrückbildung des Herzens sind auf erhebliche Änderungen der Plasmakaliumkonzentration (Verluste bei Schleifendiuretika und Kaliumkonzentration:DiuretikaThiaziden, Erhöhung bei Kaliumsparern) zurückzuführen.
Weitere NebenwirkungenWeitere Nebenwirkungen bestehen in Störungen des Säure-Basen-Haushalts (Alkalose bei Thiaziden und Schleifendiuretika durch renale Protonenverluste, Azidose bei Carboanhydrasehemmern durch erhöhte Bikarbonatausscheidung). Die diabetogene Wirkung, die Erhöhung von Plasmalipiden, Erektionsstörungen u.a. werden bislang noch wenig verstanden.

Tubulärer Transport im Einzelnen

Im Folgenden soll eine systematische Transport:tubulärer\bBesprechung der Transportvorgänge für die einzelnen Ionen das oben Gesagte vertiefen und ergänzen.
Na+-Transport
TransportNatrium:TransportIm proximalen Nephron werden zwei Drittel des filtrierten Na+ resorbiert (Natrium:Resorption Abb. 11.10, Abb. 11.15). Die luminale Konzentration beträgt hier etwa 145 mmol/l. Frühdistal finden sich noch ca. 10–15%. Die Konzentration ist auf 30–50 mmol/l erniedrigt. Entlang dem distalen Nephron werden dann weitere 5–10% und im Sammelrohr die letzten Prozente resorbiert.
RegulationWesentliche Faktoren, die den tubulären Regulation:NatriumtransportTransport von Na+ kontrollieren, sind in Tab. 11.4 zusammengefasst. Im Urin kann die Na+-Konzentration zwischen 15 und 150 mmol/l schwanken.
K+-Transport
TransportK+ wird im proximalen Nephron im Kaliumtransport:tubulärergleichen Ausmaß resorbiertKalium:Resorption wie Na+ und Wasser (Abb. 11.15). Der Mechanismus dieser Resorption ist nicht restlos geklärt, ein erheblicher Anteil wird parazellulär resorbiert. In der Henle-SchleifeKalium:Resorption wird ein weiterer Teil des filtrierten K+ resorbiert, und zwar vorwiegend transzellulär in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife. Im distalen Nephron, vor allem aber im Sammelrohr wird K+ durch die Kaliumkanäle in der luminalen Membran der Hauptzellen sezerniert. Diese Sekretion ist umso größer, je mehr Kalium:Sekretion, distales NephronNa+ in diesem Nephronabschnitt resorbiert wird.

MERKE

Das Membranpotenzial der luminalen Membran ist die wesentliche Triebkraft für die K+-Sekretion. Je stärker diese Membran durch den Na+-Einstrom depolarisiert wird, desto größer ist die Triebkraft für die K+-Sekretion.

RegulationWeil die K+-Sekretion vom Na+-Einstrom Regulation:Kaliumtransportabhängt, wird sie durch Aldosteron erhöht und durch Aldosteronantagonisten undAldosteron:Kaliumsekretion K+-sparende Diuretika vermindert (Kap. 11.5.4). Darüber hinaus steuert der zytosolische pH-Wert die Offenwahrscheinlichkeit der pH-Wert:Kaliumsekretion, NephronKaliumkanäle in der luminalen Membran der Hauptzellen: Sinkt der pH, sind die Kanäle eher geschlossen, steigt der pH, ist es wahrscheinlicher, dass die Kanäle geöffnet sind. Bei maximal stimulierender K+-Sekretion kann die im Urin ausgeschiedene K+-Menge die filtrierte Menge übersteigen, dann wird K+ nettosezerniert. Andererseits kann bei K+-Mangel die K+-Ausscheidung nur wenige Prozent der filtrierten Menge betragen.
Cl-Transport
TransportWegen der bevorzugten HCO3-Chloridtransport, tubulärerResorption im proximalen Tubulus steigt die Cl-Konzentration von 115 mmol/l auf Werte um 140–150 mmol/l an (Abb. 11.10, Abb. 11.15). Sie ist damit um ca. 30 mmol/l höher als die im Plasma. Cl wird proximal im Wesentlichen parazellulär, in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife und im frühdistalen Tubulus transzellulär resorbiert. Frühdistal sind etwa noch 10–15% der Chloridresorption:Nephronfiltrierten Menge vorhanden. Am Anfang des Sammelrohrs sind es noch wenige Prozent. Der Mechanismus der Cl-Resorption im Sammelrohr ist nicht geklärt. Denkbar ist ein Transport durch die Zwischenzellen oder ein parazellulärer Resorptionsmechanismus. Cl stellt eines der wichtigen Anionen im Urin dar.
RegulationDie Regulation des Cl-Transports Regulation:Chloridtransportentspricht weitgehend der Regulation des Na+-Transports.
Bikarbonattransport
TransportBikarbonat wird vorwiegend im Bikarbonattransport:tubulärerproximalen Nephron (Abb. 11.15) resorbiert. Am Ende des Bikarbonatresorption:proximales Nephronproximalen Nephrons sind normalerweise noch ca. 8% der filtrierten Menge vorhanden. In der dicken aufsteigenden Henle-Schleife können weitere wenige Prozent resorbiert werden. Durch Protonensekretion in den A-Zwischenzellen des Sammelrohrs werden schließlich die letzten Prozent resorbiert, sodass der Urin im Normalfall nur weniger als 1 mmol/l HCO3 enthält (Abb. 11.15).
RegulationSteigt bei metabolischer AlkaloseAlkalose:metabolische die HCO3-Regulation:BikarbonattransportKonzentration im Filtrat deutlich an, wird HCO3 nicht mehr vollständig resorbiert, und größere Mengen gelangen in den Urin. Damit gehört HCO3 zu den sog. Schwellensubstanzen, bei denen eine gesteigerte Konzentration Schwellensubstanz:Bikarbonat\bim Filtrat zu einer Mehrausscheidung führt, weil die maximale Transportkapazität überschritten wird (Abb. 11.19). Schwellensubstanz heißt aber nicht, dass diese Schwelle von allen anderen Parametern unabhängig und „festgeschrieben“ ist. Vielmehr steigt die maximale Transportkapazität mit Zunahme des Filtrats an (glomerulotubuläre Balance).

MERKE

Steigt also die filtrierte Menge von HCO3, weil das Filtrat zunimmt, dann nimmt die Resorption entsprechend zu, und der Urin bleibt HCO3-frei. Steigt dagegen die HCO3-Konzentration im Filtrat bei normaler GFR, kommt es zur Bikarbonaturie.

Das Ausmaß des Na+/H+-Austauschs im Balance, glomerulotubuläre:Bikarbonattransportproximalen Nephron wird auch über den zytosolischen pH reguliert:
  • Ist der pH relativ sauer, z.B. bei respiratorischer AzidoseAzidose:respiratorische, dann wird der Na+/H+-Austausch aktiviert und die HCO3-Resorption entsprechend verstärkt.

  • Eine Alkalose inaktiviert die Rate des Na+/H+-Austauschs und vermindert die HCO3-Resorption entsprechend.

Das Sammelrohr sezerniert im Normalfall Protonen (A-Zwischenzellen) und trägt so zur HCO3-Resorption bei. Bei metabolischer AlkaloseAlkalose:metabolische nimmt die Dichte an H+-sezernierenden A-Zwischenzellen ab und die an HCO3-sezernierenden B-Zwischenzellen deutlich zu. Damit wird vermehrt HCO3 sezerniert. Besonders ausgeprägt ist dieser Mechanismus bei Pflanzenfressern.
Der HCO3-Transport im Nephron ist der Regulation durch den Säure-Basen-Haushalt unterworfen. Im Normalfall ist der Urin Säure-Basen-Haushalt:BikarbonatresorptionBikarbonatresorption:Säure-Basen-Haushaltpraktisch HCO3-frei, bei Alkalose nimmt die HCO3-Ausscheidung zu (s.o.). Bei Azidose wird im Wesentlichen nicht über das HCO3-System, sondern durch vermehrte renale Ausscheidung von Protonenakzeptoren wie Phosphat und Ammonium reguliert (s.u.).
Ca2+- und Mg2+-Transport
TransportCa2+ und Mg2+ werden wegen ihrerKalziumtransport, tubulärerMagnesium:tubulärer Transport Bindung an Plasmaproteine nur zu ca. 60% filtriert (Abb. 11.15). Im proximalen NephronKalzium:Resorption Magnesium:FiltrationKalzium:Filtrationwerden ca. 60% des filtrierten Ca2+, Magnesium:Resorption, Nephronaber nur 30% des Mg2+ – jeweils vermutlich passiv und parazellulär – resorbiert. Damit steigt die Mg2+-Konzentration im Gegensatz zur Ca2+-Konzentration am Ende des proximalen Nephrons deutlich an. In der dicken aufsteigenden Henle-Schleife werden beide Ionen resorbiert. Dabei kommt dem lumenpositiven elektrischen Potenzial offenbar eine Schlüsselrolle zu.
RegulationWird das lumenpositive elektrische Regulation:MagnesiumtransportRegulation:KalziumtransportPotenzial z.B. durch Schleifendiuretika wie Furosemid (Kap. 11.5.4) aufgehoben, nehmen Ca2+- und Mg2+-Ausscheidung im Urin massiv zu. Auch Hormone greifen an der dicken aufsteigenden Henle-Schleife regulativ in die Ca2+- und Mg2+-Resorption ein: Parathyrin (PTH), Kalzitonin, Glukagon und ADH erhöhen alle die Resorption. Physiologisch bedeutsam sind dabei vor allem die Effekte von PTH und Kalzitonin, die damit an der Niere phosphaturisch und antikalziurisch wirken. Eine Mehrausscheidung von Ca2+ kann mit Nierensteinen (Urolithiasis) einhergehen.
Phosphattransport
TransportPhosphat wird praktisch frei Phosphat:tubulärer Transportfiltriert und ausschließlich im proximalen NephronPhosphat:Resorption (inkl. spätproximaler Tubulus = dicke absteigende Henle-Schleife) resorbiert (Abb. 11.15). Dabei wird Phosphat transzellulär resorbiert, weil es durch die Schlussleisten nicht hindurchkommt (Abb. 11.16a). Die luminale Membran (Bürstensaummembran) des proximalen Nephrons besitzt ein spezifisches Phosphat-Carriersystem, das Phosphat zusammen mit Na+ in die Zelle aufnimmt (Na+-Phosphat-Kotransporter). Die Koppelung an Na+ dient der Natrium-Phosphat-KotransporterEnergiekoppelung des Phosphattransports (sekundär aktiver Transport). Für die Bilanz der Na+-Resorption ist dieses System quantitativ irrelevant.
In biologischen Flüssigkeiten liegt Phosphat in einfach und 2-fach negativ geladener Form vor:
Die Reaktionsgleichung (14) lässt sich in Analogie zur Henderson-Hasselbalch-Gleichung (Kap. 12.3.3) folgendermaßen darstellen:
Bei einem pH-Wert der Tubulusflüssigkeit von 7,4 zu Beginn und 6,8 am Ende des proximalen Tubulus liegen also ca. 80% bzw. 50% als HPO42– und 20% bzw. 50% als H2PO4 vor. Das Na+-Phosphat-Kotransportsystem scheint vorwiegend HPO42– zu binden. Es besitzt 2 Na+-Bindungsstellen. Damit nimmt das Kotransportsystem nach Bindung beider Ionenspezies, im Gegensatz zum Glukosesystem und zu anderen Na+-abhängigen Kotransportsystemen, keine Nettoladung auf. Ungeklärt ist der Mechanismus, über den Phosphat auf der Blutseite die Tubuluszelle verlässt. Na+ wird unter ATP-Verbrauch über die Na+/K+-Pumpe heraustransportiert.
RegulationRegulation:PhosphatPhosphat ist eine Schwellensubstanz. Steigt die Phosphatkonzentration im Schwellensubstanz:PhosphatFiltrat auf über 1 mmol/l an, scheidet ein Gesunder mehr Phosphat aus. Eine solche Phosphaturie führt auch zur Mehrausscheidung von Protonen. Antiphosphaturie (verminderte renale Phosphatausscheidung) hat den gegenteiligen Effekt. Die Ursache dafür liegt in der Puffereigenschaft des Phosphats.
Das Ausmaß der proximalen Phosphatresorption, also das Transportmaximum für Phosphat, hängt von Parathyrin (PTH) und Kalzitonin ab. Beide Hormone Parathormon:Phosphatresorptionwirken phosphaturisch, Kalzitonin:Phosphatresorptionindem sie die maximale Transportrate vor allem im mittel- bis spätproximalen Nephron vermindern. PTH führt so zu einer renalen Phosphatausscheidung von bis zu 20% der filtrierten Menge. Umgekehrt kann die renale Ausscheidung von Phosphat in vollständiger Abwesenheit von PTH (z.B. nach Parathyreoidektomie) auf wenige Prozent der filtrierten Menge absinken.
Die verminderte Phosphatresorption dient der Protonenausscheidung (Abb. 11.16b): Nicht resorbiertes HPO42– puffert die vom Na+/H+-Gegentransporter sezernierten Protonen. Auf diese Weise werden pro Tag ca. 30 mmol Protonen als H2PO4 im Urin ausgeschieden. Diese Menge an Protonen ist der größte Teil der sog. titrierbaren Säure im Urin (s.u.).

Klinik

Regulation des MineralhaushaltsAm Beispiel der renalen Ausscheidung von Mg2+, Ca2+ und Phosphat ist zu erkennen, dass die Niere nicht nur inadäquate renale Verluste vermeidet, wie sie durch die glomeruläre Filtration verursacht würden, sondern darüber hinaus aktiv in die Regulation des Mineralhaushalts eingreift. Störungen der Nierenfunktion gehen daher mit schweren Störungen des Mineralhaushalts einher.

Renale NH4+-Ausscheidung
TransportSäure:titrierbareDie Regulation:MineralhaushaltMineralhaushalt:Regulationnormalen Ammoniak-(NH3-) und Ammonium-(NH4+-)Konzentrationen sind im Ammoniaktransport, tubulärerPlasma sehr gering. Der pK-Wert des Gleichgewichts zwischen NH3 und NH4+ von ca. 9,0 bringt es mit sich, dass bei einem pH-Wert von 7,4 nur 2,5% als NH3 und 97,5% als NH4+ vorliegen:
Wenn NH4+ in der Tubuluszelle gebildet wird, diffundiert zunächst NH3 durch die Zellmembranen ins Lumen. Da die Tubulusflüssigkeit gleichzeitig Protonen erhält und dadurch saurer wird (Abb. 11.17b), wird es dort zu NH4+ protoniert. Für dieses Ion ist die luminale Membran relativ undurchlässig. Damit wird NH4+ im Urin ausgeschieden. Auch auf der Blutseite wird dorthin gelangendes NH3 protoniert. Allerdings ist dort der pH nur 7,4, wohingegen er in der Tubulusflüssigkeit endproximal 6,8 und im Urin ca. 5,5 beträgt. Durch die vektorielle, d.h. in das Lumen gerichtete, Protonensekretion der Tubuluszelle richtet sich auch die NH3-Sekretion ins Lumen.
Neben der Diffusion von NH3 wird an einigen Nephronabschnitten auch NH4+ transportiert. So nimmt in der dicken Henle-Schleife das Na+-2Cl-K+-Kotransportsystem von luminal aus NH4+ in die Zelle auf. Ein Teil des so resorbierten NH4+ wird an das Interstitium abgegeben und in das Sammelrohr sezerniert. Dieser „Kurzschluss“ (vom Nierenmark direkt in den Urin) schützt die Nierenrinde vor exzessiv hohen und damit toxischen NH3-Konzentrationen.
RegulationDurch Glutaminase wird in der Niere aus Regulation:AmmoniaktransportGlutamin NH3 gebildet. Die renale NH3-Produktion hängt vom Säure-Basen-Haushalt ab und steigt bei metabolischer AzidoseAzidose:metabolische (Säure-Basen-Haushalt:Ammoniaktransportüber mehrere Tage) massiv an (bis zu 250 mmol/d). Bei metabolischer AlkaloseAlkalose:metabolische ist sie auf ein Minimum reduziert. Die Leber ist die andere wichtige Quelle der NH3-Produktion. Das in der Leber gebildete NH3 fließt größtenteils in die Harnstoffsynthese ein. Die Bilanz dieses Vorgangs in der Leber beschreiben folgende Gleichungen:
(17)GlutaminGlutamat+NH4+
(18)2NH3+HCO3+H+(NH2)2CO+2H2O
Leber und Niere ergänzen sich in ihrer Funktionsweise:
  • Metabolische AzidoseAzidose:metabolische: Der hepatische Glutaminabbau wird gehemmt. Hierdurch steht der Niere mehr Substrat für ihre renale NH3-Produktion zur Verfügung. Einerseits ist es also das erhöhte Substratangebot, andererseits aber auch eine bei Azidose erhöhte renale Glutaminaseaktivität im Tubulus (und dort in den Mitochondrien), die den Glutaminstoffwechsel der Niere aktiviert. Nun wird renal der neben Harnstoff wichtige Stickstoffkatabolit NH4+ ausgeschieden. Zusammen mit jedem Molekül NH3 wird dabei ein Proton ausgeschieden. Allerdings handelt es sich von der Bilanz aus gesehen um das Proton aus dem Glutaminabbau, weil bei diesem NH4+, nicht aber NH3 entsteht.

  • Alkalose: Bei Alkalose steigen die hepatische NH3-Produktion und die Harnstoffsynthese. Renal wird nun als wichtigster Stickstoffkatabolit Harnstoff ausgeschieden. Wenig Glutamin gelangt zur Alkalose:HarnstoffausscheidungNiere, und wenig NH4+ wird dort gebildet. Auch hier sind es wieder das minimierte Substratangebot und die bei Alkalose reduzierte Glutaminaseaktivität, die den Glutaminstoffwechsel reduzieren.

Klinik

Hepatorenales SyndromPatienten mit dekompensierter Leberzirrhose entwickeln im Endstadium häufig ein oligurisches Nierenversagen, ein Krankheitsverlauf, der als hepatorenales Syndrom bezeichnet wird. Aufgrund des Leberschadens wird aus Bikarbonat und NH3 kein Harnstoff mehr gebildet. Die dabei entstehende Alkalose unterdrückt die Glutaminaseaktivität der Niere und verhindert die renale NH4+-Ausscheidung. Ein Teufelskreis entsteht, und schließlich versagt die Niere.

Renale Protonenausscheidung
TransportSyndrom:hepatorenalesProtonen:AusscheidungLeberzirrhose:hepatorenales SyndromNierenversagen:hepatorenales SyndromDie filtrierte Menge an Protonen ist sehr gering. Sie beträgt, wie sich aus dem pH-Wert des Plasmas und der GFR leicht errechnen lässt, nur 7 μmol/d.
Protonen werden zunächst im proximalen NephronProtonen:Sekretion sezerniert (Kap. 11.5.2), wobei das dort verwendete Na+/H+-Austauschsystem (sekundär aktiver Transportmechanismus) maximal einen pH-Wert von 6,4 ermöglicht, weil dann der Protonengradient und der Na+-Gradient über die luminale Membran im Gleichgewicht sind. Im Sammelrohr der Protonen:SekretionNiere werden Protonen primär aktiv, d.h. unter ATP-Verbrauch, und ausschließlich in den A-Zwischenzellen über die luminale Membran sezerniert (Abb. 11.17b). Die Protonenquelle ist dabei Kohlensäure, welche unter Zuhilfenahme von Carboanhydrase Kohlensäure:renale Protonenausscheidungaus CO2 gebildet wird. Bikarbonat verlässt dieseCarboanhydrase:renale Protonenausscheidung Zellen über ein HCO3/Cl-Austauschsystem an der basolateralen Membran, das auch in Erythrozyten vorkommt (sog. Bande-3-Protein). Die Protonenpumpe des Sammelrohrs kann viel höhere Protonengradienten erzeugen und halten als die des proximalen Nephrons, weil der Protonentransport direkt an den ATP-Verbrauch gekoppelt ist. Durch diesen Mechanismus wird ein luminaler pH-Wert von 4,5 erreicht. Möglicherweise kann aber auch das proximale Nephron unter bestimmten Bedingungen eine derartige Protonenpumpe in der luminalen Membran aktivieren.
RegulationRegulation:Säure-Basen-HaushaltDie Rolle der Niere für die Regulation des Säure-Basen-Haushalts kann folgendermaßen zusammengefasst werden:
  • HCO3 Niere:Säure-Basen-Haushaltwird resorbiert. Das Ausmaß dieser Resorption wird über den intrazellulären pH-Wert sowie das intrazelluläre CO2 gesteuert (s.a. Kap. 11.5.2). Im Normalfall ist die HCO3-Resorption annähernd vollständig.

  • Protonen werden über den Na+/H+-Austauscher sezerniert. Diese Sekretion wird ergänzt durch die aktive Protonensekretion im proximalen Tubulus und in den A-Zwischenzellen des Sammelrohrs (Abb. 11.17b). Die distale Protonensekretion wird ebenfalls durch den Säure-Basen-Haushalt reguliert. Sie steigt bei metabolischer Azidose, bei Zunahme des distalen NaCl-Angebots und bei Hyperaldosteronismus. Darüber hinaus wird als Anpassung an eine metabolische Alkalose durch die B-Zwischenzellen des Sammelrohrs vermehrt Bikarbonat sezerniert.

  • Als im Urin ausgeschiedene Protonenakzeptoren dienen im Wesentlichen Phosphat und NH3.

Glukosetransport
TransportBeim Gesunden beträgt die täglich filtrierte D-Glukose-Menge 850 mmol oder 153 g. Im Urin wird aber weniger als 1 g Glukosefiltrationausgeschieden. Die Resorption von D-Glukose findet ausschließlich im Glukoseresorption:proximales Nephronproximalen Nephron statt (Abb. 11.18) und ist ein sekundär aktiver Prozess. Dabei wird D-Glukose zusammen mit Na+ an ein Kotransportprotein in der luminalen Membran (was Natrium-Glukose-Kotransporterin ähnlicher Form auch im Dünndarm vorkommt) gebunden und kann so in der proximalen Tubuluszelle angereichert werden. Glukose verlässt die Zelle über die basolaterale Membran mithilfe eines anderen (Na+-unabhängigen) Carriersystems. Das mit D-Glukose aufgenommene Na+ wird mithilfe der Na+/K+-ATPase aus der Zelle herausgepumpt.

MERKE

Die Resorption von D-Glukose ist ein sekundär aktiver Prozess, der ausschließlich im proximalen Nephron stattfindet.

Das Na+-abhängige Transportsystem in der luminalen Bürstensaummembran ist hinsichtlich seiner kinetischen Eigenschaften und seiner Substratspezifität bestens untersucht. Die Affinität für Glukose nimmt von frühproximal nach spätproximal zu, die maximale Transportkapazität liegt beim etwa 2–3-Fachen der normal filtrierten Menge (Abb. 11.19).

MERKE

Die Triebkraft für die Aufnahme von Glukose aus dem proximalen Tubuluslumen in die Zelle entstammt dem chemischen Gradienten für Na+ über der luminalen Zellmembran und dem elektrischen Gradienten, dem Membranpotenzial von –70 mV auf der Zytosolseite.

Da die Stöchiometrie des Kotransporters 1–2 mol Glukose pro mol Na+ Stöchiometrie:Natrium-Glukose-Kotransporterbeträgt, resultiert bei Bindung beider Substrate eine positive Ladung. Dadurch wird dieser Transport vom Membranpotenzial abhängig und nimmt selbst Einfluss auf dessen Größe. Beide Komponenten der Triebkraft (der chemische Gradient für Na+ und das Membranpotenzial) machen zusammen mehr als 120 mV aus. Hieraus lässt sich anhand der Nernst-Gleichung eine maximale zytosolische Glukoseakkumulation auf das 100-Fache der tubulären Konzentration ermitteln. Durch die Glukoseanreicherung im Zytosol wird die Triebkraft für das Glukosetransportsystem auf der Blutseite bereitgestellt.Diabetes:mellitus
Diurese:osmotische

Klinik

Glukosurie bei Diabetes mellitusDie tubuläre Resorption von D-Glukose kann ab einer Plasmakonzentration von mehr als 10 mmol/l mit der Filtration nicht mehr Schritt halten (Abb. 11.19). Dadurch entsteht die Glukoseausscheidung im Urin (Glukosurie). Aufgrund der osmotischen Aktivität der Zuckermoleküle kommt es gleichzeitig zur osmotischen Diurese und Polyurie als typischen Symptomen beim unbehandelten Patienten.

Glukosurie beim Fanconi-SyndromViel seltener kann Glukosurie durch erworbene oder angeborene Störungen der proximalen Resorption auftreten. Das ist beim sog. Fanconi-Syndrom der Fall. Mehrere Na+-gekoppelte Transportprozesse sind dabei beeinträchtigt und verursachen neben der Glukosurie auch eine Aminoazidurie, Phosphaturie und proximal-tubuläre Azidose.

Aminosäuren- und Peptidtransport
Kotransportsystemfür Aminosäuren Polyurie:GlukosurieGlukosurie:Fanconi-SyndromFanconi-SyndromÄhnlich wie Peptide:tubulärer TransportGlukoseAminosäuren:Transport, tubulärer werden Aminosäuren ausschließlich im proximalen NephronAminosäuren:Resorption durch Na+-abhängige Kotransportsysteme in der luminalen Membran in die Zelle aufgenommen. Indem untersucht wurde, wie sich die verschiedenen Aminosäuren gegenseitig beeinflussen, haben sich bislang 7 verschiedene Systeme identifizieren lassen:
  • 1 System für saure Aminosäuren (Glu, Asp)

  • 1 System für basische Aminosäuren (Arg, Lys, Orn)

  • 5 Systeme für neutrale Aminosäuren: das (Cys/Cys-Cys)-System, das (Gly, Pro, OH-Pro)-System, ein zusätzliches Gly-System, ein System für Phe, Leu, Ile, Trp und Met und ein System für Tau, GABA und β-Ala

Anhand dieser Einteilung lassen sich auch selektive Aminoazidurien erklären, die bei Ausfall bestimmter Systeme zustande kommen. Diese AminoazidurieStörungen können erworben oder angeboren (z.B. Zystinurie, Fanconi-Syndrom) sein. Durch die entsprechenden Na+-abhängigen Transportsysteme werden Aminosäuren im Zytosol angereichert. Ähnlich wie bei Glukose scheint auch hier die hohe zytosolische Konzentration für den Auswärtstransport aus der Zelle verantwortlich zu sein. Man nimmt an, dass auch für diesen Export ein oder mehrere Carriersysteme vorhanden sind. Möglicherweise sind es die gleichen Systeme, über die Aminosäuren für den Stoffwechsel der Zelle von peritubulär aus aufgenommen werden.
Transport von OligopeptidenFür einige Oligopeptide hat sich inzwischen zeigen lassen, dassOligopeptidtransport, tubulärer sie in der luminalen Membran durch spezifische Hydrolasen gespalten werden. Die Spaltprodukte (Dipeptide, Aminosäuren) werden dann mit den entsprechenden Systemen in die Zelle aufgenommen. Auch die tubuläre Resorption von intakten Oligopeptiden (z.B. Carnosin) ist inzwischen zweifelsfrei nachgewiesen.
Transport von ProteinenProteine werden nur in geringem Umfang im Glomerulus gefiltertProteintransport, tubulärer. Die filtrierten Mengen von z.B. Albumin sind mit ca. 2 g/d dennoch nicht unerheblich. Hiervon werden im Albumin:FiltrationNormalfall 60 mg, also nur wenige Prozent, ausgeschieden. Proteine werden vor allem von den proximalen Tubuluszellen durch Endozytose aufgenommen. In den endozytotischen Vesikeln werden die Proteine dann durch Hydrolyse gespalten und die Spaltprodukte metabolisiert bzw. basolateral aus der Zelle heraustransportiert. Da kleine Proteine und Polypeptide mit Molekulargewichten von 20 kDa und weniger auch vom intakten Glomerulus in erheblichen Mengen filtriert werden, sind diese Resorptionsmechanismen für solche Proteine bedeutsamer als für große Proteine wie Albumin (Kap. 11.4).

Klinik

ProteinurieBei glomerulären Schädigungen werden mittlere und große Proteine vermehrt filtriert und – weil die Transportmechanismen gesättigt sind – auch vermehrt ausgeschieden (Proteinurie). Besonders ausgeprägt ist die Proteinurie bei Glomerulonephritis und nephrotischem Syndrom. Von großer klinischer Bedeutung ist die Untersuchung des Urins auf Proteinausscheidung und einzelne Proteinfraktionen, um glomeruläre Schädigungen zu charakterisieren und quantifizieren. Bei tubulären Schäden sind dagegen vor allem kleine Proteine wie β2-Mikroglobulin im Urin vermehrt, weil diese kleinen Proteine von intakten Glomeruli filtriert, von den defekten Tubuli aber nicht mehr resorbiert werden können.

Harnstofftransport
Die Niere scheidet ProteinurieGlomerulus:ProteinurieHarnstoff sehr Tubulus:Proteinurieeffektiv aus. Etwa 850 mmol Harnstoff:tubulärer TransportHarnstoff werden pro Tag filtriert (51 g) und hiervon zwischen 25 und 40 g im Urin Harnstoff:Ausscheidungausgeschieden. Bedenkt man, dass Harnstoff ein kleines Molekül (Molekulargewicht 60 Da) ist und darüber hinaus sehr leicht durch die meisten biologischenMolekulargewicht:Harnstoff Membranen hindurchdiffundieren kann, erscheint eine renale Ausscheidung von 50–80% der filtrierten Menge sehr wirkungsvoll.
TransportHarnstoff wird frei filtriert. Am Ende des proximalen Nephrons sind ca. 50% resorbiert (Abb. 11.20Harnstoff:Filtration). Ein erheblicher Teil diffundiert, und ein weiterer Harnstoff:ResorptionAnteil wird mit dem Wasserresorptionsstrom mitgerissen (Solvent Drag). Harnstoff wird in die dünnen aufsteigenden Henle-Schleifen sezerniert, Solvent Drag:Harnstoffsodass frühdistal wieder die gesamte filtrierte Menge vorhanden ist. Die Hälfte davon wird in den Sammelrohren des Nierenmarks resorbiert, indem sie von der Wasserresorption mitgerissen wird. Die andere Hälfte wird im Urin ausgeschieden.
RegulationDass Harnstoff unvollständig ausgeschieden wird, ist keine Regulation:HarnstofftransportInsuffizienz des Systems, sondern wesentlich für die Harnkonzentration im Gegenstromsystem (Kap. 11.5.3). Wird das Rezirkulieren des Harnstoffs in Abwesenheit von ADH unterbunden, wird Harnstoff zwar vermehrt ausgeschieden, gleichzeitig aber das Nierenmark „ausgewaschen“, und der Konzentrierungsmechanismus bricht zusammen.
Bei eingeschränkter Filtration steigt die Harnstoffkonzentration im Organismus. Dieser Zustand wird Urämie (Urea-haima = Harnstoff im Blut) genannt (Kap. 11.8).

Klinik

Harnstoff-Clearance und GFRDie Tatsache, dass die Harnstoff-Clearance etwa 50% der GFR beträgt, hat dazu geführt, dass die Messung dieser Clearance zur groben Abschätzung der GFR verwendet wird. Nach dem oben Gesagten ist deutlich, dass es sich bei diesem Verfahren um eine recht grobe Methode mit Fehlern im 100%-Bereich handelt.

Harnsäuretransport
Harnsäure Urämieist beim Menschen und wenigen GFR (glomeruläre Filtrationsrate):Harnstoff-Clearanceanderen Primaten das Harnsäure:tubulärer TransportStoffwechselprodukt von Purinkörpern. Sie wird annähernd frei filtriert.
TransportIm proximalen Nephron unterliegt Harnsäure einem bidirektionalen Transport, d.h., Harnsäure wird sowohl sezerniert als auch resorbiert. Beide Transporte laufen über die Zelle und benutzen entsprechende Carriersysteme. Der Harnsäuretransport ist Na+-unabhängig und wird im Austausch durch andere Anionen getrieben.
RegulationBeim Menschen beträgt die renale Harnsäure-Clearance etwa 10% der GFR. Regulation:HarnsäuretransportSomit werden in der Bilanz 90% der filtrierten Harnsäure resorbiertClearanHarnsäure. Aufgrund der Tatsache, dass der Mensch nicht über das Enzym Urikase verfügt, ist die Plasmakonzentration von Harnsäure mit ca. 200–250 mmol/l relativ hoch. Bei weiterem Anstieg der Plasmaharnsäurekonzentration kann es zur Präzipitation von Harnsäure z.B. in Gelenken kommen (Gicht).

Klinik

HyperurikämieFür eine Erhöhung der Plasmaharnsäurekonzentration gibt es grundsätzlich 2 Ursachen:

  • Der Purinumsatz kann erhöht sein (Überproduktion von Harnsäure), weil eine Diät einen hohen Purinkörperanteil (hoher Fleischkonsum; besonders hohe Konzentrationen in Kalbsbries und Leber) hat oder weil bei einer zytostatischen Therapie mehr Purine abgebaut werden.

  • Die renale Ausscheidung von Harnsäure kann vermindert sein.

Zwei Möglichkeiten der Therapie stehen zur Verfügung:

  • Die Harnsäureproduktion kann diätetisch vermindert werden, oder es kann durch Allopurinol die Xanthinoxidase gehemmt und damit die Harnsäureproduktion vermindert werden.

  • Die renale Harnsäure-Clearance wird durch sog. Urikosurika erhöht. Diese Substanzen (z.B. Probenecid) hemmen die proximale Harnsäureresorption. Behandelt man eine Hyperurikämie mit einem Urikosurikum, besteht allerdings die Gefahr, dass die Löslichkeit von Harnsäure im Harn überschritten wird und es zu Harnsäurepräzipitaten (Harnsäureurolithiasis, Gichtniere) kommt.

Oxalsäuretransport
Als Ca2+-Salz ist Oxalat (HyperurikämieHarnsäure:HyperurikämieAbb. 11.21) schwerHarnsäure:Überproduktion Xanthinoxidase, HyperurikämieProbenecid, HyperurikämieAllopurinol, Hyperurikämielöslich. Es wird über die Nahrung (besonders Oxalsäuretransporthohe Konzentration z.B. im Rhabarber und Spinat) aufgenommen und entsteht im Intermediärstoffwechsel aus Ascorbat und Glycin. Die Plasmakonzentration von Oxalat beträgt nur wenige μmol/l. Oxalat wird frei filtriert.
TransportOxalat wird ähnlich wie Harnsäure proximal bidirektional transportiert. Im Gegensatz zu Harnsäure überwiegt aber die sekretorische Komponente. Die Oxalat-Clearance beträgt im Normalfall das 1,1–1,5-Fache der GFR.
RegulationEinige organische Anionen vermindern die Oxalat-Clearance. Damit wird Oxalsäure Regulation:Oxalsäuretransportwahrscheinlich durch eines der proximalen Sekretionssysteme für organische Säuren transportiert (s.u.).

Klinik

OxalatsteineDie renale Ausscheidung von Oxalat ist von erheblicher praktischer Bedeutung, weil Oxalat einer der Hauptbestandteile von Nieren- und Harnsteinen ist. Bei Kalziumoxalat-Urolithiasis empfiehlt es sich, den Oxalatgehalt diätetisch zu vermindern.

Transport organischer Anionen und Kationen
SekretionMit OxalatsteineNierensteine:OxalatsteineParaaminohippurat (PAH,Urolithiasis, Oxalatsteine Abb. 11.22) und verwandten Substanzen kann der renale Plasmafluss gemessen werden (Kap. 11.3.2), weil PAH in den Nierenkörperchen filtriert, vor allem aber im proximalen Tubulus sezerniert wird. Die Menge an PAH, die durch Filtration und vor allem durch Sekretion in den Urin gelangt, ist bei niedrigen Plasmakonzentrationen annähernd gleich groß wie die Menge, die durch den arteriellen Zustrom in die Niere gelangt.
Auch andere Substanzen können durch den Mechanismus der tubulären Sekretion ausgeschieden werden. Hierzu gehören viele organische Säuren und Basen:
  • Organische Säuren, die bei physiologischen pH-Werten als Anionen vorliegen, sind z.B.: Salizylat, andere Säure:organische, Ausscheidungnichtsteroidale Antiphlogistika, Barbiturat, Penicillin, Probenecid, Schleifendiuretika und viele andere.

  • Organische Basen, die als Kationen vorliegen, sind z.B.: Tetraethylammonium, Nikotinamid, Morphin.

Die Base, organische, Ausscheidungrelativ unspezifische Sekretion findet transzellulär und ausschließlich im proximalen Nephron (und dort vor allem in der Pars recta) statt. PAH – als Beispiel für andere Substanzen – wird peritubulär von einem Anionen-Carrier aufgenommen, der PAH im Austausch gegen ein anderes („exportiertes“) Anion in die Zelle hineintransportiert (Abb. 11.23). Für diesen Austausch kommt z.B. α-Ketoglutarat (2-oxo-Glutarat) infrage, das in der Zelle stark angereichert wird. Verantwortlich für diese Akkumulation von α-Ketoglutarat ist ein Na+-abhängiges Carriersystem, das ebenfalls in der basolateralen Membran lokalisiert ist. Damit ist die PAH-Aufnahme in die Zelle tertiär aktiv: Die Transport:aktiverprimär aktive Na+/K+-ATPase erzeugt einen Na+-Gradienten, den das Na+-abhängige Dicarboxylat-Carriersystem sekundär aktiv nutzt, um α-Ketoglutarat in die Zelle zu transportieren, und α-Ketoglutarat wird schließlich gegen PAH ausgetauscht. Der Austrittsmechanismus von PAH in das Lumen ist bislang nicht sicher geklärt. Auch hier scheint es sich um einen Anionen-Carrier zu handeln.
ResorptionEinige sezernierte organische Anionen und Kationen erreichen eine renale Clearance von bis zu 600 ml/min; das entspricht dem renalen Plasmafluss. Bei den meisten der sezernierten Substanzen wird aber ein erheblicher Teil der filtrierten und sezernierten Menge resorbiert (bidirektionaler tubulärer Transport), und zwar entweder über spezifische Transportsysteme oder durch nichtionische Diffusion. Bei der nichtionischen Diffusion nimmt das sezernierte Anion entsprechend dem Dissoziationsgleichgewicht, das vom tubulären pH-Wert bestimmt wird, ein Proton auf. Die protonierte Form ist häufig gut lipidlöslich. Damit kann eine solche Substanz auf die Blutseite zurückdiffundieren und so der renalen Ausscheidung entgehen.

Klinik

Beeinflussung der Pharmaka-AusscheidungDas basolaterale Aufnahmesystem für PAH ist nur wenig spezifisch. Es akzeptiert viele Säureanionen. Ein „Substrat“ mit besonders hoher Affinität zu diesem Transportsystem ist Probenecid. Diese Substanz wurde früher dazu benutzt, die Sekretion von Penicillin zu hemmen und damit Penicillin einzusparen. Carboanhydrasehemmer vermindern das Ausmaß der nichtionischen Diffusion und können damit die renale Clearance mancher Pharmaka erhöhen, indem sie die Tubulusflüssigkeit alkalisieren.

Endokrine Funktionen der Niere

Zur Orientierung

Hormone:Niere\bDie Niere ist neben ihren vielen anderen Funktionen auch ein endokrines Organ, indem sie viele lokal wirksame Hormone und Mediatoren wie z.B. Angiotensin, Prostaglandine, Kinine oder Adenosin freisetzt. Die Erythropoetinausschüttung wird in der Nierenrinde über O2-Sensoren kontrolliert. Unter der Kontrolle von PTH bildet die Niere die eigentliche Wirksubstanz von Vitamin D, das 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3.

Lokal wirksame Hormone und Mediatoren

Renin
Hormone:lokal wirksameRenin wird von Niere:Hormonespezialisierten glatten Muskelzellen des Vas afferens freigesetzt (Abb. 11.5). Es spaltet Angiotensinogen in ReninAngiotensin I (Abb. 11.4). Angiotensin I wird dann durch ein Converting-Enzym in Angiotensin II umgesetzt, das wiederum auf afferente und efferente Arteriolen vasokonstriktorisch wirkt (Kap. 11.3.1 und Kap. 11.4.3). Es steigert die proximale NaCl-Resorption und erhöht die Aldosteronsekretion aus der Nebennierenrinde.
Prostaglandine
Prostaglandine (vor allem PGE, Abb. 11.24) werden vorwiegend im Nierenmark gebildet. Sie wirken vor allem Prostaglandin(e):Nieredort vasodilatatorisch und erhöhen die Nierenmarkdurchblutung und die glomeruläre Filtration tiefer Nephrone. Daneben wirken sie saluretisch, indem sie die NaCl-Resorption in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife und im Sammelrohr hemmen.
Kinine
Kinine werden durch das Enzym Kallikrein im distalen Nephron gebildet und hemmen wahrscheinlich die NaCl-Resorption inKinine, Niere diesem Nephronabschnitt oder im Sammelrohr.
Adenosin
Adenosin fällt als Metabolit von ATP an. Ihm wird eine bedeutsame vasokonstriktive Rolle im Rahmen der Adenosin:Niereglomerulotubulären ATP (Adenosintriphosphat):AdenosinRückkoppelung zugeschrieben (Kap. 11.3.3).

Systemisch zirkulierende Hormone

Neben diesen nur lokal wirksamen Mediatoren produziert die Niere einige systemisch zirkulierende Hormone:systemisch zirkulierendeHormone. Hierzu gehören Erythropoetin, 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 sowie einige Steroidhormonmetaboliten.
Erythropoetin
Bildungsort und WirkungZellen, die Erythropoetin produzieren, befinden sich in der Nierenrinde, scheinen aber Erythropoetin:Niereweder mit den Tubulus- noch mit den Endothelzellen identisch zu sein. Erythropoetin, das in geringem Umfang auch in der Leber gebildet wird, steigert die Blutbildung (Erythropoese) im Knochenmark. Erythropoetin ist ein Peptidhormon mit einem Molekulargewicht von 34 kDa.
RegulationDer adäquate Reiz für die Reiz:adäquaterErythropoetinausschüttung ist Hypoxämie. Dabei wird die Regulation:ErythropoetinausschüttungFreisetzung von Erythropoetin schon gesteigert, wenn der arterielle PO2Sauerstoffpartialdruck:arterieller nur geringfügig sinkt oder die Hämoglobinkonzentration – bei normalem PO2 – nur wenig vermindert ist. Nicht ganz geklärt ist bislang die Frage, warum gerade die Niere als O2-Sensor für die Ausschüttung dieses Hormons dient. Folgendes ist denkbar: Die Niere hat wegen der autoregulierten und damit konstanten Durchblutung und Filtratbildung einen hohen und relativ konstanten O2-Verbrauch. Jeder Abfall des antransportierten O2 zöge dadurch einen lokalen Abfall des O2-Drucks nach sich. Eine Erythropoetinfreisetzung wäre dann die Antwort. Unklar ist, ob der Tubulus selbst als O2-Sensor dient und ob weitere Transduktionsschritte in die Erythropoetinfreisetzung eingeschaltet sind. Als mögliche Vermittler wurden Prostaglandine vorgeschlagen. Alternativ ist denkbar, dass die erythropoetinproduzierenden Zellen selbst als O2-Sensor dienen.

Klinik

Renale AnämieDie Tatsache, dass die Niere der Hauptbildungsort von Erythropoetin ist, bringt es mit sich, dass die sezernierte Erythropoetinmenge abnimmt, wenn Teile des Nierenparenchyms zugrunde gehen. Folge davon ist eine verminderte Blutbildung und damit eine Anämie. Bei chronisch Nierenkranken substituiert man heute in vielen Fällen Erythropoetin und behandelt so die Anämie. Erythropoetin wird häufig im Hochleistungssport als Doping-Mittel missbraucht (Epo-Doping): Das mittlerweile rekombinant hergestellte Erythropoetin erhöht die Erythrozytenzahl und damit die im Blut verfügbaren Sauerstoffträger.

1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3
Bildung1,25-(OH)2-D3 (1,25-Anämie:renale\bDihydroxycholecalciferol) ist das eigentlich Niereninsuffizienz:Anämiewirksame D3-Hormon. Es entsteht Vitamin D3:Niereaus Dehydrocholesterin (Abb. 11.25). Durch 1,25-Dihydroxycholecalciferol:NiereHydroxylierung in Position 25 in der Leber wird 25-(OH)-D3 gebildet. Dieses wird in der Niere an der Position 1 zu 1,25-(OH)2-D3 hydroxyliert. Neben 1,25-(OH)2-D3 werden im Körper auch 24,25-(OH)2-D3 und 25,26-(OH)2-D3 gebildet.
Wirkung1,25-(OH)2-D3 wirkt auf den Darm, indem es dort die Ca2+-Resorption erhöht, und auf den Knochen, indem es die Ossifizierung steigert. Die Wirkungsweise der anderen D3-Metaboliten ist noch ungeklärt.
RegulationFür die Hydroxylierung des 25-(OH)-D3 in Position 1 muss Parathyrin (PTH) vorhanden sein. PTH hat auf die enterale Ca2+-Resorption keinen direkten Einfluss, es wirkt aber indirekt über die gesteigerte renale Bildung von 1,25-(OH)2-D3.

Steuerung der Nierenfunktionen

Zur Orientierung

Niere:FunktionenEine Vielzahl von Hormonen steuert die Niere. Das Nebennierenrindenhormon Aldosteron dient der Na+-Konservierung. Das Hypothalamushormon Adiuretin (ADH) dient der Einsparung von Wasser. Das atriale natriuretische Peptid (ANP) aus dem Herz dient der vermehrten Na+-Ausscheidung. Das Nebenschilddrüsenhormon Parathyrin (PTH) wirkt an der Niere phosphaturisch und antikalziurisch. Darüber hinaus steigert PTH die renale Bildung von 1,25-(OH)2-D3. Das im Schilddrüsengewebe gebildete Kalzitonin wirkt an der Niere ähnlich wie PTH. Über die Transmitter Noradrenalin und Dopamin steuert der Sympathikus des vegetativen Nervensystems sowohl Nierendurchblutung wie auch Salztransport.

Hormone

Einzelheiten zur Wirkung der Hormone sind bereits bei den einzelnen Substanzen genannt worden (Kap. 11.5.5). Im Hormone:NiereFolgenden wird ein zusammenfassender Überblick gegeben (Abb. 11.26).
Aldosteron
RegulationDie Ausschüttung von Aldosteron aus der Zona glomerulosa der Aldosteron:NiereNebennierenrindeNiere:Aldosteron wird durch Regulation:AldosteronausschüttungVolumenmangel über Renin und Angiotensin II sowie direkt durch Hyperkaliämie gesteigert.
WirkungAldosteron (Abb. 11.27) dient der Konservierung von Na+ und wirkt dabei über Stimulation des ENaC an vielen Aldosteron:WirkungenEpithelien: Es verstärkt die Na+-Resorption im Kolon, in Schweißdrüsengängen, ENaC (epithelialer Natriumkanal):Aldosteronim proximalen Tubulus und besonders im Sammelrohr. In der Niere ist die Na+-Resorption mit einer K+-Sekretion gekoppelt, weil bei vermehrtem luminalem Na+-Einstrom in die Zelle die luminale Membran depolarisiert und damit die Triebkraft für die K+-Sekretion über die Kaliumkanäle in dieser Membran zunimmt (Abb. 11.11).
Aldosteron wirkt in 2 Stufen, wobei die eigentliche Wirkung genomisch ist, d.h. über die Transkription und Translation neuer Proteine entsteht:
  • Die erste sekundenschnelle Antwort einer Sammelrohrzelle auf Aldosteron ist nichtgenomisch: das intrazelluläre Ca2+ wird erhöht, gefolgt von intrazellulärer Alkalose. Diese Antwort versetzt die Zelle in die Bereitschaft, die nachfolgende genomische Wirkung zu entwickeln.

  • Die volle genomische Wirkung entsteht erst nach einigen Stunden. In den Hauptzellen des Sammelrohrs der Niere erhöht sich hierbei die Anzahl der Natriumkanäle in der luminalen Membran und der Na+/K+-Pumpen in der basolateralen Membran. Außerdem nimmt die Menge vieler Enzyme für den Stoffwechsel der Zelle zu.

Aldosteron-EscapeIst die Aldosteronkonzentration über mehrere Tage erhöht (z.B. bei Hyperaldosteronismus), nimmt die Aldosteron-Escape\bAldosteronwirkung, nämlich die gesteigerte renale Natriumresorption, allmählich Aldosteron:Natriumresorptionwieder ab („Aldosteron-Escape“). Andere, bisher nicht genau identifizierte natriuretische Faktoren verursachen dieses Nachlassen der Aldosteronwirkung. Hierfür wurde der Begriff „dritter Faktor“ (= „natriuretisches Hormon“) geprägt. Wenn auch einige Befunde die Existenz dieses Hormons sehr plausibel erscheinen lassen, ist doch seine molekulare Struktur bis heute ungeklärt. Es wird vermutet, dass es sich um ein kleines steroidähnliches Molekül handelt, das den Herzglykosiden (Digitalis; Leitstruktur: Ouabain) molekular sehr nahesteht. Deshalb spricht man bei dieser Forschung auch von der Suche nach einem „endogenen Digitalis“.

Klinik

HyperaldosteronismusDie Überproduktion von Aldosteron kann verschiedene Ursachen haben:

  • primäre Mehrproduktion z.B. durch einen benignen Tumor in der Nebennierenrinde (Morbus Conn)

  • sekundäre Ursachen wie Überfunktion des Renin-Angiotensin-Systems (z.B. Diuretika), Überdosierung mit Mineralokortikoiden oder Abbaustörungen

Hauptsymptom ist die arterielle Hypertonie. Gegenwärtig werden 15–20% aller nicht renal bedingten Hypertonien und deren Folgeerkrankungen (Schlaganfall, Herzinfarkt) mit einem oft nur leicht erhöhten Aldosteronspiegel in Zusammenhang gebracht. Bereits Aldosteronplasmaspiegel im oberen physiologischen Bereich können, besonders in Kombination mit erhöhtem Plasmanatrium, die Endothelzellen der Blutgefäße versteifen.

Dabei spielt wahrscheinlich der ENaC eine Schlüsselrolle. Die daraus resultierende endotheliale Dysfunktion (verminderte Produktion des gefäßerweiternden Stickstoffmonoxids, NO) kann Herz und Kreislauf nachhaltig schädigen. Weitere Symptome des Hyperaldosteronismus sind Hypokaliämie (mit z.B. Muskelkrämpfen und Obstipation), Kopfschmerzen, Polyurie und starker Durst (Polydipsie).

Die Therapie des Hyperaldosteronismus besteht im Fall eines Tumors der Nebennierenrinde in der operativen Entfernung. Zur Vorbereitung der Operation (dann über etwa 2 Monate) oder sonst bei Hyperaldosteronismus werden Aldosteronantagonisten wie Spironolacton oder das selektiv wirksamere Eplerenon gegeben. Auch ENaC-Blocker wie z.B. Amilorid kommen zur Anwendung.

ADH (Adiuretin)
RegulationOsmorezeptoren im Hypothalamus und Hypertonie:arterielleRenin-Angiotensin-System:HyperaldosteronismusHyperaldosteronismusVolumenrezeptoren im ENaC (epithelialer Natriumkanal):HyperaldosteronismusNiederdrucksystem ADH (antidiuretisches Hormon):Niere(Henry-Niere:antidiuretisches HormonGauer-ReflexReflex:Henry-Gauer-Reflex) steuern die ADH-Regulation:ADH-SekretionFreisetzung aus dem Hypophysenhinterlappen.
WirkungADH wirkt in der Niere an der dicken aufsteigendenHenry-Gauer-Reflex:ADH-Freisetzung Henle-Schleife und an den Hauptzellen des Sammelrohrs. In der ADH (antidiuretisches Hormon):Wirkungen\bdicken aufsteigenden Henle-Schleife steigert ADH bei einigen Säugern die NaCl-Resorption und besitzt darüber hinaus auch einen verstärkenden Einfluss auf die Ca2+- und Mg2+-Resorption. Im Sammelrohr steigert ADH, zumindest bei manchen Spezies, die Na+-Resorption. Der Haupteffekt von ADH ist aber die Erhöhung der Wasserpermeabilität im Sammelrohr durch Einbau sog. Wasserkanäle (Aquaporine) in die luminale Tubulusmembran (Abb. 11.28, s.a. Kap. 19.2.4).
ADH wirkt sehr schnell innerhalb von wenigen Minuten, indem esAquaporine:ADH nach Interaktion mit V2-Rezeptoren über das Adenylatcyclasesystem in den entsprechenden Zellen cAMP freisetzt. cAMP steuert dann über Proteinkinasen vom A-Typ entsprechende Phosphorylierungen. Diese gesamte Transduktionskaskade benötigt nur wenige Minuten.
Ergänzung der AldosteronwirkungIn ihrer Wirkungsweise ergänzen sich Aldosteron und ADH. ADH wirkt sehr schnell, Aldosteron verzögert. Während ADH in erster Linie der Wasserkonservierung dient, wirkt Aldosteron Na+-konservierend.
Atriales natriuretisches Peptid (ANP, Atriopeptin)
RegulationDieses 39-Aminosäuren-Peptid wurde vor etwa 30 Jahren entdeckt. Es wird in Peptid, natriuretisches:atrialesANP (atriales natriuretisches Peptid):NiereGranula der Niere:atriales natriuretisches PeptidHerzvorhöfe gebildet und von dort bei Dehnung an das Blut abgegeben. Die Niere besitzt Rezeptoren für ANP in den afferenten Arteriolen der Nierenkörperchen sowie in den Sammelrohren des Nierenmarks.
WirkungANP führt zu einer Vasodilatation des Vas afferens und erhöht hierdurch die ANP (atriales natriuretisches Peptid):WirkungenNierendurchblutung. Auch die ANP (atriales natriuretisches Peptid):WirkungenGFR steigt nach ANP-Gabe an. Diese Wirkung erklärt aber nicht die starke Diurese und Natriurese, wie sie schon bei geringen Konzentrationen dieses Peptids beobachtet wird. Hierfür scheint der Diurese:atriales natriuretisches PeptidAngriffspunkt im medullären Sammelrohr verantwortlich zu sein.

MERKE

Mit dem atrialen natriuretischen Peptid verfügt der Organismus über ein sehr schnell wirksames System zur Wasser- und Salzausscheidung, sozusagen über ein endogenes Diuretikum und Saluretikum.

ANP und ADHIn vieler Hinsicht lässt sich ANP als Gegenspieler zu ADH auffassen. Beide Hormone stehen unter der Kontrolle des zirkulierenden Blutvolumens: Bei Volumenmangel wird über entsprechende parasympathische Afferenzen vom zentralen Niederdrucksystem (N. vagus) die ADH-Ausschüttung gesteigert. Bei Vorhofdehnung wird dagegen der „Gegenspieler“ ANP ausgeschüttet. Beide Hormone lösen in der Niere sehr rasche Antworten aus. ADH (intrazellulärer Botenstoff: cAMP) konserviert das Volumen, ANP (intrazellulärer Botenstoff: cGMP) vermindert das Volumen des Extrazellulärraums.

Klinik

ANP und essenzielle HypertonieNach der Entdeckung des atrialen natriuretischen Peptids lag es nahe, anzunehmen, dass sein Mangel für die essenzielle Hypertonie verantwortlich sein könnte. Diese Hypothese hat sich nicht bestätigt. Dennoch ist damit zu rechnen, dass ANP unter bestimmten pathophysiologischen Bedingungen entweder inadäquat ausgeschüttet wird oder dass die ANP-Antworten inadäquat ausfallen.

Hypertonie:arterielle
Parathyrin (PTH, Parathormon)
RegulationDas Peptidhormon PTH (84 Aminosäuren) wird bei Hypokalzämie aus den Parathormon:NiereNebenschilddrüsen Niere:Parathormonausgeschüttet.
WirkungPTH wirkt am Knochen auf Regulation:Parathormondie Osteoklasten und fördert damit den Knochenabbau. Hypokalzämie:ParathormonAndererseits fördert PTH indirekt über 1,25-(OH)2-D3 (s.u.) die Mineralisierung des Knochens. An der Niere wirkt PTH in vielfältiger Weise (s.a. Kap. 11.5.5):
  • Am proximalen Nephron reduziert es die Phosphatresorption. Nephron:proximalesGleichzeitig hemmt es den Na+-H+-Gegentransporter. Hierdurch kommt es zu einer ausgeprägten Phosphaturie und einer schwachen Natriurese und Bikarbonaturie.

  • An der dicken aufsteigenden Henle-Schleife (vorwiegend im kortikalen Henle-Schleife:aufsteigendeAbschnitt) erhöht PTH die Ca2+- und Mg2+-Resorption.

  • Schließlich steigert PTH die Bildung von 1,25-(OH)2-D3 vorwiegend in den Zellen der Nierenrinde. Damit löst PTH indirekt alle Effekte des D3-Hormons aus. Besonders wichtig sind hierbei wohl die Wirkungen auf Knochen und Darm.

MERKE

Insgesamt erhöht PTH die Plasma-Ca2+-Konzentration und erniedrigt die Plasmaphosphatkonzentration.

Klinik

Sekundärer HyperparathyreoidismusDie Überproduktion von Parathyrin wird als Hyperparathyreoidismus (HPT) bezeichnet. Die Ursache kann in der Nebenschilddrüse liegen (primärer HPT), außerhalb der Nebenschilddrüse, wenn ein anderes Organ eine chronische Hypokalzämie hervorruft (sekundärer HPT) oder wiederum indirekt in den Nebenschilddrüsen, wenn ein sekundärer HPT so lange besteht, dass in den Nebenschilddrüsen eine autonome (nicht mehr durch regelnde Einflüsse steuerbare) Überfunktion entsteht. Ein ausgeprägter sekundärer HPT entsteht z.B. bei chronischen Nierenerkrankungen (wegen der hohen Plasmaphosphatkonzentration und der daraus resultierenden niedrigen Konzentration des freien Ca2+). Dabei kann die Plasmakonzentration von PTH bis auf das 1.000-Fache der Norm ansteigen. Viele der Urämiesymptome wurden dem Hyperparathyreoidismus angelastet: so z.B. die typischen Skelettveränderungen (Osteopathie), die Symptome vonseiten des Herzens (Kardiomyopathie), der peripheren Nerven (Polyneuropathie) oder der Muskulatur (Myopathie). Für einige Urämiesymptome wie die urämische Osteopathie ist PTH zumindest mitverantwortlich. Mit Sicherheit ist Parathyrin aber nicht das Urämietoxin.

Kalzitonin
RegulationDas Peptidhormon Kalzitonin (32 Aminosäuren) wird in der Hyperparathyreoidismus:sekundärer\bSchilddrüseHyperparathyreoidismus:Formen gebildet Kalzitonin:Niereund bei Hyperkalzämie ausgeschüttet.
WirkungNiere:Kalzitonin\bAn der Niere wirkt Kalzitonin in vieler Kalzitonin:WirkungenHinsicht synergistisch zu Regulation:KalzitoninPTH. Kalzitonin wirkt Hyperkalzämie:Kalzitoninproximal phosphaturisch und in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife antikalziurisch und antimagnesiurisch. Die Wirkungen auf den Knochen sind dagegen entgegengesetzt: PTH wirkt osteolytisch, erhöht damit den Kalziumphosphatumsatz und steigert so die Plasmakalziumkonzentration. Kalzitonin hat den gegenteiligen Effekt, indem es die Ca2+-Ablagerungen in den Knochen fördert.
Andere Hormone
Einige andere Hormone haben direkte Effekte auf die Niere:
  • Glukagon wirkt in der dicken aufsteigenden Henle-Schleife und steigert dort die NaCl-, Ca2+- und Mg2+-Resorption. Dieser Effekt ist allerdings nicht sehr Glukagon:Niere\bausgeprägt.

  • Adrenalin wirkt am proximalen und distalen Nephron sowohl über α- als auch über β-Rezeptoren. Der Nettoeffekt ist eine Erhöhung der NaCl-Resorption.

  • Adrenalin:NiereGlukokortikoide haben am proximalen Nephron einen hemmenden Effekt auf die Phosphatresorption und steigern die Azidifizierung durch den Na+/H+-Austauscher.

  • Glukokortikoide:NiereSchilddrüsenhormone (Thyroxin und Trijodthyronin) wirken vor allem am proximalen Nephron direkt positiv auf die NaCl- Schilddrüsenhormone:Niereund Wasserresorption.Thyroxin, Niere

Vegetative Innervation der Niere

Die Niere wird nur Trijodthyronin (T3):NiereT3:Nieresympathisch innerviert. Die synaptischen Überträgerstoffe sind Noradrenalin und Dopamin. Die entsprechenden Niere:vegetative Innervationpostsynaptischen Rezeptoren sind α- und β- sowie Dopaminrezeptoren.
TubulussystemDie sympathische Innervation der proximalen Tubuli hat einen resorptionsfördernden Effekt. Analog erhöhen β-Agonisten auch an Tubulussystem:sympathische Innervationder dicken aufsteigenden Henle-Schleife die NaCl-Resorption. Allerdings sind diese Nephronabschnitte nicht direkt innerviert.
Reninfreisetzung, AutoregulationDas sympathische Nervensystem Renin:Freisetzungkontrolliert sowohl die Reninfreisetzung als auch das PhänomenAutoregulation:sympathische Innervation der Autoregulation. Bei Vasokonstriktion des Vas afferens verringert sich die renale Durchblutung, die Reninfreisetzung nimmt zu. β-Rezeptoren vermitteln die durch die sympathische Innervation direkt ausgelöste Reninfreisetzung.

MERKE

Insgesamt ist die durch Noradrenalin vermittelte sympathische Innervation synergistisch zu den Effekten von Aldosteron und ADH. Dopamin hat in niedrigen Konzentrationen einen dem Noradrenalin entgegengesetzten Effekt. Es wirkt vasodilatatorisch und erhöht damit die Nierendurchblutung.

Urämie

Zur Orientierung

Niereninsuffizienz Urämie\bführt zur Urämie. Tritt die Insuffizienz innerhalb von Stunden auf, spricht man von akutem Nierenversagen. Erstreckt sich der Verlauf über Monate und Jahre, wird das Krankheitsbild als chronische Niereninsuffizienz bezeichnet. Beide Zustände haben gemeinsam, dass die GFR stark vermindert ist. Giftstoffe häufen sich im Organismus an. Salz und Wasser werden unzureichend ausgeschieden. Arterieller Bluthochdruck, entgleister Elektrolythaushalt und toxische Stoffwechselmetaboliten führen zu einer lebensbedrohlichen Situation.

Ursachen
Der Verlauf des akuten Nierenversagens ist sehr durch den Pathomechanismus geprägt, also davon, ob es durch eine Nierenmangeldurchblutung (Ischämie), durch Nephrotoxine (z.B. Nierenversagen:UrämiePilzgifte, Kohlenwasserstoffe) oder etwa durch Harnabflussstörungen ausgelöst wird. Diese Störung geht mit einer verminderten (Oligurie) oder gar gänzlich sistierenden Harnausscheidung (Anurie) einher. Die Ursachen der chronischen Niereninsuffizienz sind vielfältig. Eine Hauptursache ist heute die glomeruläre Schädigung bei Diabetes mellitus. Am Anfang kann aber auch eine Niereninsuffizienz:UrämieGlomerulonephritis stehen, die zu fortschreitendem Untergang von Glomeruli und Nephronen führt, eine interstitielle Nephritis oder Zystennieren.
Symptomatik der chronischen Niereninsuffizienz
Die Symptomatik der chronischen Niereninsuffizienz ist einheitlicher als bei akuter Niereninsuffizienz und lässt sich in Niereninsuffizienz:Symptomatikvielen Aspekten aus der Normalfunktion, d.h. den Aufgaben der Niere, ableiten.
Toxine bei UrämieEine der Hauptaufgaben der Niere ist die Ausscheidung von körperschädlichen Stoffen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion häufen sich diese Gifte an, erzeugen einen komatösen Zustand und viele andere Symptome wie Myopathie, Polyneuropathie, Kardiomyopathie, Anämie, Osteopathie, Stoffwechselstörungen. Für viele Symptome werden Toxine verantwortlich gemacht. Hierzu zählen Polyole sowie sog. Mittelmoleküle, d.h. Moleküle mit einem Molekulargewicht von 500–2.000 kDa. Für viele dieser Substanzen ist die kausale Beteiligung als Toxin noch nicht bewiesen. Sicher ist aber, dass Kreatinin und Harnstoff zumindest in Konzentrationen, die das 10-Fache des Normalwerts betragen, als Toxine nicht relevant sind.
VolumenexpansionBeim Gesunden besteht die Möglichkeit, aufgenommenes Salz und Wasser rasch auszuscheiden. Bei einem chronisch Niereninsuffizienten ist die Filtrationsrate zu niedrig, um eine rasche Ausscheidung zu gewährleisten. Aus diesem Grund droht dem chronisch Niereninsuffizienten bei einer Volumenexpansion, wenn er also größere Mengen an Salz und Wasser zu sich nimmt, eine entsprechende Kreislaufbelastung. Diese kann zur Herzinsuffizienz führen. Man spricht dann von einem renokardialen Syndrom.
Verminderte FiltrationBeim Gesunden ist die renale Clearance einiger Filtratbestandteile relativ groß:
  • Kreatinin und Harnstoff: Die Clearance von Kreatinin und Harnstoff nimmt ab. Der Anstieg der Plasmakonzentrationen Kreatinin-ClearanNiereninsuffizienzbeider Stickstoffmetaboliten Harnstoff:Niereninsuffizienzist zwar diagnostisch bedeutend, jedoch unwichtig für das Krankheitsgeschehen.

  • Phosphat: Bei stark eingeschränkter Filtration besteht die Gefahr, dass Phosphat nicht mehr in ausreichenden Mengen ausgeschiedenPhosphat:Niereninsuffizienz wird und eine Hyperphosphatämie entsteht. Dieser Anstieg der Plasmaphosphatkonzentration führt aufgrund des niedrigen Löslichkeitsprodukts für Ca2+-Phosphat zu einem Abfall der Plasmakalziumkonzentration. Dies ist eine der Hauptursachen für den sekundären Hyperparathyreoidismus, der bei chronisch niereninsuffizienten Patienten auftritt. Entsprechende Skelettveränderungen, wie die Rarefizierung des Knochens, sind die Folge. Zudem ist die Bildung von 1,25-(OH)2-D3 bei erheblichen Nierenparenchymschäden eingeschränkt, was ebenfalls zur Osteopathie beiträgt.

  • Kalium: Auch die K+-Ausscheidung ist, vor allem bei entsprechender Diät, von einer ausreichenden GFR abhängig. Damit ist Kalium:Niereninsuffizienzvorherzusagen, dass beim chronisch niereninsuffizienten Patienten die Gefahr der Hyperkaliämie besteht. Hyperkaliämie bringt ab 7–8 mmol/l die Gefahr des Herzstillstandes mit sich.

  • Protonen: Schließlich ist die Hyperkaliämie:NiereninsuffizienzProtonenausscheidung bei chronischer Niereninsuffizienz vermindert: zum einen, weil mit zu Protonen:Niereninsuffizienzwenig Phosphat auch zu wenig titrierbare Säure ausgeschieden wird, und zum anderen, weil auch die NH4+-Ausscheidung reduziert ist. Damit besteht bei chronischer Niereninsuffizienz schon bei relativ geringfügiger Einschränkung der Filtration die Tendenz zur metabolischen Azidose.

AnämieBei entsprechendem Nierenparenchymschaden kommt es zu einer verminderten renalen Erythropoetinbildung und ausschüttung. Die Folge ist eine renal Anämie:renalebedingte Anämie.
Therapie
Bei fortgeschrittenem Nierenversagen kommt die sog. Nierenersatztherapie (Dialyse) in Betracht. Hierbei übernimmt entweder das Peritoneum (Peritonealdialyse) oder eine künstliche Membran die Filtrationsfunktion. Als weitere Maßnahme ist eine Nierentransplantation möglich.

Ausblick

In der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts wurde die globale Nierenfunktion im intakten Organismus mit indirekten Methoden, z.B. der Kreatinin-Clearance, erforscht. Mit Ende des letzten Jahrtausends wurde die Funktion beinahe jeder einzelnen Nierenzelle im Detail charakterisiert, z.B. die Sekretion von Kaliumionen durch einen Ionenkanal im Sammelrohr. Die Forschung der kommenden Jahre wird auf diesen beiden Säulen, der globalen Funktion der Niere und der Funktion einzelner Moleküle, aufbauen. Damit können vielleicht chronisch fortschreitende Erkrankungen der Niere gebannt und der Bluthochdruck mit seiner Herz-Kreislauf-schädigenden Wirkung von Beginn an verhindert werden.

Zusammenfassung

Aufgaben und Aufbau

Die Niere fungiert als „Umweltministerium“ des Organismus. Sie kontrolliert den Elektrolyt- und Wasserhaushalt, retiniert wertvolle Metaboliten und sezerniert toxische Stoffe. Die Niere reguliert den Blutdruck, erhält das normale Blutvolumen und greift als endokrines Organ in verschiedene Stoffwechselprozesse ein. Die Durchblutung beider Nieren zusammen beträgt mit 1,2 l/min etwa 25% des Herzminutenvolumens. Die einzelnen Funktionseinheiten der Niere sind die Nephrone. Davon gibt es ca. 1 Million pro Niere. Sie bestehen jeweils aus Glomerulus (Filter) und Tubulus (Nierenkanälchen). Die Glomeruli liegen in der Nierenrinde und sind die Ausgangspunkte parallel angeordneter Tubuli, die in mehr oder weniger langen Schleifen ins Nierenmark ziehen. Die Glomeruli sind Kapillarknäuel, die jeweils über eine afferente Arteriole mit Blut versorgt werden und deren Abfluss über eine efferente Arteriole verläuft. Ein anschließendes peritubuläres Kapillarsystem versorgt die Tubuli mit Blut. Über die Nierenvenen verlässt das zum Teil geklärte Blut die Nieren. Damit weist der Nierenkreislauf 2 hintereinandergeschaltete Kapillarsysteme auf. Das erste dient der glomerulären Filtration, das zweite der Versorgung der Tubuli.

Nierendurchblutung

Vas afferens und Vas efferens regulieren Nierendurchblutung und glomeruläre Filtration über 3 Mechanismen:
  • Der Muskeltonus der Arteriolen wird so eingestellt, dass systemische Blutdruckschwankungen im physiologischen Bereich für die Nierenfunktion wirkungslos bleiben.

  • Renale Minderdurchblutung aktiviert das Renin-Angiotensin-System und korrigiert das Durchblutungsdefizit.

  • Die Flussrate des Primärharns im Tubulussystem reguliert über biochemische Signalstoffe die glomeruläre Filtration (tubuloglomeruläre Rückkoppelung).

Blutdruckabfall unter eine kritische Grenze führt zum akuten Nierenversagen.

Glomeruläre Filtration

Vom renalen Plasmafluss (600 ml/min) werden ca. 20% in den Glomeruli abgepresst. Dieses Ultrafiltrat wird als glomeruläre Filtrationsrate, GFR, bezeichnet (120 ml/min). Das Ultrafiltrat enthält alle niedermolekularen Blutbestandteile (5–10 kDa). Das endogen produzierte Kreatinin wird zur Messung der GFR (Kreatinin-Clearance) herangezogen. Ist die Regulation der GFR durch die jeweils zu- bzw. abführende Arteriole ungenügend, gleicht die tubuläre Transportrate GFR-Schwankungen im physiologischen Bereich aus.
Erkrankungen der Glomeruli schränken die GFR ein und führen zur Niereninsuffizienz (Retention harnpflichtiger Stoffe).

Tubulärer Transport

Die polaren Zellen der einzelnen Tubulusabschnitte transportieren Stoffe in beiden Richtungen. Die basolateral lokalisierte Na+/K+-Pumpe ist die primäre Triebkraft. Im proximalen Tubulus werden ca. zwei Drittel des Ultrafiltrats resorbiert. Manche Stoffe (z.B. Glukose) werden vollständig resorbiert, umgekehrt werden andere vom Blut der peritubulären Kapillaren ins Tubuluslumen sezerniert (z.B. organische Säuren). In der dicken aufsteigenden Henle-Schleife wird Salz resorbiert, aber kein Wasser. Diese H2O-Impermeabilität führt zu einer hypotonen Tubulusflüssigkeit. Die Epithelzellen des Sammelrohrs stellen den Endurin her. Aldosteron und ADH steuern in diesem Nephronabschnitt den Transport von Salz und Wasser. Diuretika sind Medikamente, welche die NaCl- und Wasserresorption im Nephron hemmen und dadurch Diurese auslösen. Herz und Kreislauf werden somit entlastet und Ödeme ausgeschwemmt. Für die Substanzen im Einzelnen gilt:
  • Kalium wird je nach Bedarf im distalen Nephron sezerniert. Die Sekretionsrate korreliert direkt mit der Natriumresorption und der Flussrate.

  • Chlorid wird im dicken Teil der Henle-Schleife durch das Na+-K+-2Cl-Kotransportsystem resorbiert.

  • Bikarbonat wird fast vollständig im proximalen Tubulus resorbiert. Systemische Alkalose veranlasst Zwischenzellen des Sammelrohrs zur HCO3-Sekretion.

  • Die Menge an auszuscheidendem Kalzium und Magnesium bestimmt die dicke aufsteigende Henle-Schleife unter hormoneller Kontrolle von Parathyrin und Kalzitonin.

  • Anorganisches Phosphat wird zusammen mit Natrium über ein Carriersystem im proximalen Tubulus resorbiert (sekundär aktiver Transport). Parathyrin und Kalzitonin hemmen diesen Prozess.

  • NH3 (Ammoniak) wird in proximalen Tubuluszellen aus Glutamin gebildet und nach Diffusion in das Tubuluslumen als NH4+ (Ammonium) im Harn ausgeschieden.

  • Protonen (H+) werden im proximalen Tubulus über den Na+-H+-Antiport sezerniert und dienen der HCO3-Resorption. Im distalen Nephron werden Protonen von Zwischenzellen sezerniert und nach Pufferung im Harn ausgeschieden. Systemische Azidose steigert die Protonensekretion.

  • Glukose wird im proximalen Tubulus ähnlich wie Phosphat, sekundär aktiv, zusammen mit Na+ resorbiert. Die Resorption ist vollständig, sodass der Endharn normalerweise glukosefrei ist. Bei Diabetes mellitus wird das Transportmaximum des proximalen Tubulus für Glukose überschritten und Zucker im Harn ausgeschieden.

  • Aminosäuren werden über spezifische Transportsysteme im proximalen Tubulus vollständig resorbiert, sodass nur bei defektem Transport Aminoazidurien auftreten.

  • Harnstoff wird in großen Mengen von der Niere ausgeschieden. Er ist nicht toxisch und trägt wesentlich zur Konzentrierung des Endharns bei.

  • Organische Säuren und Basen endogenen (z.B. Harnsäure) oder exogenen (z.B. Probenecid) Ursprungs werden im Wesentlichen im proximalen Tubulus sezerniert und im Endharn konzentriert. Pathologisch erhöhte Konzentrationen führen zur Urolithiasis.

Endokrine Nierenfunktion

Die Niere ist auch eine endokrine Drüse, die Hormone synthetisiert und freisetzt. Das in Zellen der Macula densa produzierte Renin wird bei renaler Minderdurchblutung als primäres Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirksam. Das in der Nierenrinde produzierte Erythropoetin wird bei Hypoxämie freigesetzt und stimuliert die Blutbildung im Knochenmark. Das eigentlich wirksame D3-Hormon 1,25-(OH)2-D3 entsteht in der Niere und fördert im Dünndarm die Ca2+-Resorption.

Steuerung der Niere

Die Regulation der renalen Elektrolyt- und Wasserausscheidung steht unter der Kontrolle verschiedener Hormone. Aldosteron aus der Nebennierenrinde erhöht die Na+-Resorption im Sammelrohr bei gleichzeitiger Erhöhung der K+- und H+-Sekretion. ADH aus dem Hypothalamus erhöht die Wasserpermeabilität des Sammelrohrepithels und fördert dadurch Wasserretention und Harnkonzentrierung (Antidiurese). Atriales natriuretisches Peptid aus dem Herzen erhöht Nierendurchblutung und GFR. Parathyrin und Kalzitonin aus Nebenschilddrüse bzw. Schilddrüsengewebe greifen in die Phosphat- und Kalziumtransportprozesse der Niere ein.

Urämie

Nierenversagen führt zur Urämie. Die GFR geht dabei schnell (akutes Nierenversagen) oder langsam (chronische Niereninsuffizienz) verloren. Der Elektrolythaushalt entgleist, und toxische Metaboliten akkumulieren. Blutwäsche (Dialyse) oder Nierentransplantation sind therapeutische Strategien bei Verlust der Nierenfunktion.

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