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B978-3-437-56323-2.00014-0

10.1016/B978-3-437-56323-2.00014-0

978-3-437-56323-2

Katalyseschritte der 11β-11<03B2>-HSD:KatalyseschritteHSD

[V574]

Befund: Kortisol-Kortisol-Tagesprofil:Befund(interpretation)Tagesprofil

[V573]

Befund: Viscera®-Viscera®-StuhltestStuhltest

[V573]

Abbau von Ballaststoffe:AbbauBallaststoffen durch Firmicutes und Bacteroidetes

Tab. 14.1
Ausgangssubstrat Bakterien
Zellulose, Hemizellulose
Xylan (β-1,4)
  • Firmicutes: Ruminococcus flavefaciens, Ruminococcus albus, Roseburia intestinalis, Butyrivibrio fibrisolvens, Lachnospira multiparus, Clostridium lochheadii, Eubakterien

  • Bacteroidetes: B. ovatus, Prevotella bryantii

Pektin (α-1,4)
  • Firmicutes: Clostridien, Milchsäurebakterien

Stärke, Amylose (α-1,4)
  • Firmicutes: Butyrivibrio fibrisolvens, Roseburia inulinivorans, Roseburia intestinalis, Streptococcus bovis, Clostridien, Eubacterium rectale

  • Bacteroidetes: B. thetaiotaomicron, B. ruminicola, B. amylophilus

  • Bifidobacterium spp.

Inulin und Fruktooligosaccharide (FOS)
  • Firmicutes: oligosaccharide (FOS) Laktobazillen, Roseburia inulinivorans

  • Bifidobacteria

Adipositas und metabolisches Syndrom

Definition

Laut WHO-Definition spricht man bei einem Body-Mass-Index (BMI)Body-Mass-Index (BMI) ≥ 25 von Übergewicht und ab 30 von Adipositas:DefinitionAdipositas (Fettleibigkeit\t \"Siehe AdipositasFettleibigkeit). Übergewicht, DefinitionÜbergewicht allein sagt jedoch wenig über das Gesundheitsrisiko aus. Für die Entwicklung von Folgeerkr. ist das Fettverteilungsmuster entscheidend. Ein erhöhter Taillenumfang mit abdominaler Adipositas stellt den wichtigsten Risikofaktor des metabolischen Metabolisches Syndrom:RisikofaktorenSyndroms dar, erhöht die Gefahr für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkr., Diab. mell. und Hypertonie und führt zu einer subklin. Entzündung mit einem erhöhten Risiko für Demenz (einschl. Alzheimer-Krankheit).
Der Fettverteilungstyp lässt sich laut der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) genauer Fettverteilung:Bestimmungbestimmen, indem man den Taillen- durch den Hüftumfang teilt.

INFO

Berechnung des Taillen-Hüft-Umfangs

Taillen-Hüft-Umfang, BerechnungBeispiel: 90 cm (Taille) geteilt durch 107 cm (Hüfte) ergibt ein T/H-Verhältnis von 0,84.
Frauen sind bis zu einem Verhältnis von 0,85 ein BirnentypBirnentyp, darüber eher ein ApfeltypApfeltyp. Bei Männern liegt diese Marke bei 1,0. Frauen müssen daher laut DGE ab einem T/H-Verhältnis von 0,85 mit erhöhten Gesundheitsrisiken rechnen, Männer ab 1,0. Starkes Übergewicht ist allerdings in jedem Fall bedenklich – egal, in welcher Form.
Darüber hinaus sind folgende Kriterien zu berücksichtigen:
  • Erhöhte Triglyzerid-Werte (mind. 150 mg/dl bzw. bereits eingeleitete Therapie zur Senkung erhöhter Triglyzeride)

  • Zu niedriges HDL-Cholesterin (Männer < 40 mg/dl; Frauen < 50 mg/dl bzw. bereits eingeleitete Therapie zur Anhebung des HDL-Cholesterins)

  • Bluthochdruck (syst. > 130 mmHg oder diast. > 85 mmHg bzw. bereits behandelte Hypertonie)

  • Erhöhte Nüchtern-Blutglukose-Spiegel (> 100 mg/dl oder ein bereits diagnostizierter Typ-2-Diab.)

Ursachen

Eine Gewichtszunahme und eine ggf. daraus resultierende Adipositas:UrsachenAdipositas werden i. d. R. durch eine unausgeglichene Energiebilanz verursacht (d. h. Energiezufuhr aus der Nahrung höher als Verbrauch). Eine stärker oder schwächer ausgeprägte Tendenz zur Gewichtszunahme kann darüber hinaus durch weitere Faktoren beeinflusst werden: z. B. Steuerung des Appetits, Sättigung und Verwertung im Stoffwechsel.
Warum wiederum Folgeerkr. wie Diab. und Herzkrankheiten weniger durch Übergewicht selbst als durch das Fettverteilungsmuster gefördert werden, war lange Zeit unklar. Auch wenn Menschen mit BirnentypBirnenfigur die gleichen Pfunde – nur eben um Hüften und Po statt um die Taille – mit sich herumtragen, sind sie weniger gefährdet als der ApfeltypApfeltyp.

INFO

Die AppetitregulationAppetitregulation ist ein komplexer Vorgang, der von zahlreichen Faktoren beeinflusst wird: Gastrointestinale Peptide, diverse Neuropeptide, Leptin und Adiponektin sind hieran ebenso beteiligt wie zahlreiche Hormone: Neben Insulin, hGH, Schilddrüsen- und Sexualhormonen spielen insb. auch Kortisol, Noradrenalin, Dopamin und Serotonin eine Rolle.

Typisch bei Adipositas:hormonelle EinflüsseÜbergewichtigen sind erhöhte Kortisol-Spiegel sowie absolut oder relativ erniedrigte Noradrenalin- und Serotonin-Spiegel. Der Energieumsatz ist aufgrund verringerter katecholaminerger Aktivität vermindert. Kortisol:AppetitregulationKortisol hemmt einerseits appetithemmende Botenstoffe wie Leptin, mobilisiert Reservesubstrate zur Energiegewinnung und weckt das Hungergefühl. Weiterhin stimuliert es die Insulinsekretion und damit die Aufnahme von Glukose, Aminosäuren und Fetten ins Fettgewebe. Das Fett wird aufgrund der höheren abdominalen Rezeptordichte vermehrt viszeral eingelagert. Die höchsten Kortisol-Spiegel finden sich bei abdominaler Adipositas.
Außerdem ist Übergewicht stets mit einem erhöhten inflammatorischen und oxidativen Status verbunden. So sind die Konzentrationen der inflammatorischen Zytokine wie TNF-α und IL-6 bei Adipositas erhöht. Die Adipositas ist somit durch neuroendokrine Veränderungen und deren Folgeerscheinungen wie z. B. Serotonin-Mangel gekennzeichnet, die sich auch bei chron. Stress:ÜbergewichtStress und Depression finden.

Stress, Hyperkortisolismus und Übergewicht

Ein stressbedingt dauerhaft erhöhter Kortisol-Spiegel (Hyperkortisolismus:s.<2009>a. AdipositasHyperkortisolismus) bewirkt eine Steigerung der Nahrungsaufnahme und kann zusammen mit der mineralokortikoiden Wasserretention sowie einer abdominalen Fettverteilung zu einer deutlichen Gewichtszunahme führen.

GUT ZU WISSEN

Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen abdominaler Adipositas:HyperkortisolismusAdipositas (auch StammfettsuchtStammfettsucht) mit vermehrter viszeraler Fettansammlung und einem erhöhten Kortisol-Spiegel. In einer Studie wurden 59 gesunde prämenopausale Frauen untersucht: 30 zeigten eine abdominale Fettverteilung, 29 hatten keine abdominale Adipositas:abdominaleAdipositas. Bei den adipösen Frauen waren deutlich erhöhte Kortisol-Spiegel nachweisbar. Laut Studie war die zentrale abdominale Fettverteilung mit einer erhöhten psychologischen Vulnerabilität ggü. Stress, erhöhter Sekretion von und Ansprechbarkeit auf Kortisol und stressbedingten Erkr. assoziiert.

In einer weiteren Studie wurde ein Zusammenhang zwischen Stresslevel, Kortisol-Sekretion und abdominaler Adipositas nachgewiesen. Die stressbedingt hyperaktive HHN-Achse führte bei den adipösen Pat. (11 von 22) zu einer Erhöhung des Kortisols, wodurch Essattacken ausgelöst wurden, die schließlich die charakteristische Fettverteilung bedingten.

Die Normalisierung des Kortisol-Spiegels ist somit für ein gesundes Gewichtsmanagement und die Prävention von Erkr. wie z. B. dem metabolischen Syndrom und Typ-2-Diab., die mit einer zentralen Adipositas assoziiert sind, von essenzieller Bedeutung.

11β-Hydroxy-Steroiddehydrogenase (11β-HSD)

Metabolisches Syndrom und 11β-HSD
Das Enzym 11β-HSD ist das Schlüsselenzym des Glukokortikoid-Metabolismus und des metabolischen Syndroms11<03B2>-HSD:metabolisches Syndrom. Es existieren zwei Isoformen: 11β-HSDMetabolisches Syndrom:Rolle der 11<03B2>-HSD-1 und 11β-HSD-2. Typ 1 ist bidirektional, d. h., er besitzt Dehydrogenase- (Kortisol ins Kortison) und Reduktase-Aktivität (Kortison ins Kortisol). Die 11β-HSD-1 wird in hohen Konz. im Fettgewebe exprimiert, kommt aber auch in Gonaden, Knochen, Augen und Gehirn (insb. im Hippokampus) vor.
Während 11β-HSD-1 in der Leber und im viszeralen Fettgewebe überwiegend als Reduktase aktivierend auf Glukokortikoide (GC) wirkt, beschleunigt die 11β-HSD-2, die überwiegend in Niere, Plazenta, Lunge, Darm und Speicheldrüsen vorkommt, die Inaktivierung der Glukokortikoide. Die Herabsetzung der Kortisol-Aktivität verhindert eine Mineralokortikoid-Überproduktion, da Kortisol ebenso wie Aldosteron an den Mineralokortikoid-Rezeptor bindet und diesen aktivieren kann.
Coenzym der 11β-HSD-1 ist NADP+/NADPH + H+ (NADP+ = oxidierte Form, NADPH + H+ = reduzierte Form). Einen weiteren Regulationsmechanismus stellt der pH-Wert dar. Für die Dehydrogenase-Reaktion liegt das pH-Optimum im leicht alkalischen Bereich mit einem Plateau zwischen pH 7 und 8, während die Reduktionsreaktion optimale Umsätze bei pH-Werten zwischen 5,5 und 6,5 erreicht. Der lokale Bedarf an GC wird über die Isoenzymverteilung der 11β-HSD in den unterschiedlichen Geweben reguliert und modifiziert. Die Besetzung der GC-Rezeptoren hδngt von der verfügbaren Menge an GC ab.
GC Glukokortikoide, Fettstoffwechselspielen im Fettmetabolismus und in der Fettverteilung eine herausragende Rolle. Die im Plasma befindlichen GC sind bei der Mehrzahl der adipφsen Menschen nicht erhφht. Die Wirkung der GC auf die Zielzellen ist aber nicht nur von der zirkulierenden Menge an GC abhδngig, sondern von der intrazellulδr (in der Zielzelle) gebildeten Konzentration an GC.
Bei adipφsen Patienten konnte ein gestφrter Kortisol-Metabolismus nachgewiesen werden, der auf eine deutlich erhφhte 11β-HSD-1-Aktivität in der Leber und im viszeralen Fettgewebe zurückzuführen ist. In den Adipozyten (Fettzellen) ist die Expression der 11β-HSD-1 erheblich gesteigert. Die dadurch bedingte höhere Konz. an aktivem Kortisol führt zu einer Vergrößerung der abdominalen Adipozyten durch Erhöhung der Lipoproteinlipase (spaltet Nahrungslipide im Blut). Für das Fettgewebe bedeutet dies: Reifung der Adipozyten und Lipidakkumulation. Zahlreiche Studien haben die bedeutende Rolle von GC für die Adipozytendifferenzierung belegt. Eine erhöhte 11β-HSD-1-Aktivität führte zu einer vermehrten Fetteinlagerung im Bauchraum (Apfelfigur) mit den typischen Folgen des metabolischen Syndroms mit Veränderung des Blutzucker- und Triglyzerid-Spiegels bis hin zu Diab. und Bluthochdruck.

INFO

Lindsay et al. (2003) konnten zeigen, dass die 11β-HSD-1-Aktivität und die mRNA-Level mit einem höheren BMI, Körperfettgehalt, Taillenumfang, Glukose- und Insulin-Gehalt im Plasma assoziiert sind. Zur genaueren Bestimmung der 11β-HSD-1-Aktivität führten sie und andere Kollegen Real-Time-PCR-Versuche mit RNA aus abdominalem Fettgewebe (Biopsiematerial) durch.

Schwedische Wissenschaftler haben nachgewiesen, dass übergewichtige Männer in ihren Fettpolstern ebenfalls größere Mengen der menschlichen Variante des HSD-1-Enzyms herstellen.

Nach Paterson et al. (2004) kann die Überexpression der 11β-HSD-1 ein metabolisches Syndrom ohne Adipositas auslösen. Dabei handelt es sich um einen intrakrinen Mechanismus, bei dem die systemische Kortisolkonz. nicht ansteigt und die Adrenokortikotropin-Sekretion nicht tangiert wird.

US-Forscher konnten in Mäusen die beim Menschen typische Kombination aus stammbetontem Übergewicht und metabolischem Syndrom induzieren: Die transgene Induktion des Enzyms 11β-HSD-1 führte bei den Mäusen zu einer gesteigerten Kortisol-Bildung. Die erhöhte lokale Hormonproduktion genügte, um in männlichen Tieren die für das metabolische Syndrom typischen Stoffwechselveränderungen zu induzieren. Der Appetit der Nager nahm zu, sie lagerten fast viermal so viel Fett im Bauchraum ab, Blutzucker- und Triglyzerid-Spiegel im Serum stiegen um fast 50 %; auch der Leptin-Spiegel stieg deutlich an.

In Präadipozyten sind GC essenziell für die Adipogenese (Differenzierung der Präadipozyten, mehr Fettspeicherung) und die Zellproliferation (mehr Vorläuferzellen).Glukokortikoide, Fettstoffwechsel Kortisol hat dabei gegenläufige Effekte: Ein niedriger Kortisol-Spiegel führt zur Proliferation der Präadipozyten; ein hoher Kortisol-Spiegel führt zur Differenzierung der Adipozyten. Kortisol wirkt somit autokrin.
Ausgereifte Adipozyten Adipozytenexprimieren späte Differenzierungsgene, die in den Lipidmetabolismus und den Lipidtransport involviert sind, wie die Glyzerol-3-Phosphat-Dehydrogenase und das Fettsäurebindungsprotein. Viele dieser Gene werden durch GC gesteuert. Eine übermäßige Aktivität der 11β-HSD-1 in der Leber und die dadurch bedingte Erhöhung der lokalen GC-Konz. stimulieren die Schlüsselenzyme der Glukoneogenese: Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK) und Glukose-6-Phosphatase. Da die vermehrt gebildete Glukose nicht in den Adipozyten gespeichert, sondern ins Blut abgegeben wird, trägt dieser Mechanismus zur Entwicklung einer Hyperglykämie Hyperglykämiebei. Eine solche Induktion der 11β-HSD-1 ist beim Typ-2-Diab. mell. an der Entstehung der hepatischen Insulinresistenz kausal beteiligt.

INFO

Das Fettgewebe dient also nicht nur der Thermoregulation (als Energiereservoir und mechanischer Puffer), sondern ist auch ein endokrin hoch aktives Gewebe, das den Fett- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel beeinflusst. Erhöhte kutane Kortisol-Konz. können sich auch im Erscheinungsbild der Cellulite äußern, da das Fettgewebe der Subkutis die Körperfläche modelliert. 11β-HSD-1 reguliert auch die GC-Aktivität im Gehirn. Die Hemmung der 11β-HSD-1 verbessert die kognitiven Fähigkeiten älterer Menschen und hat antidepressive Effekte.

Entzündungsvorgänge und 11β-HSD
Adipositas Adipositas:Entzündungsprozesseist mit einer systemischen Entzündung im Fettgewebe assoziiert.11<03B2>-HSD:Entzündungsprozesse Es kommt zur vermehrten Sekretion proinflammatorischer ZytokineZytokine, proinflammatorische wie TNF-α und IL-6. Sie stimulieren ebenso wie die Transkriptionsfaktoren AP1, C/EBPs und PPARγ die Transkription der 11β-HSD-1, wirken also induzierend auf die Adipositas. Gleichzeitig hemmen dieselben Faktoren die Transkription der 11β-HSD-2.
Nimmt das Fettgewebe weiter zu, erhöht sich die Freisetzung an proinflammatorischen Zytokinen, woraufhin wiederum die 11β-HSD-1-Aktivität zunimmt. Es kommt zu einer Zunahme des Kortisols, das den Prozess der Adipozytendifferenzierung fördert. Ist die Adipositas einmal etabliert, wird die Krankheit durch Kortisol beständig bestärkt.
Eine durch Entzündungsprozesse und das Absinken der verschiedenen Hormone bedingte Induktion der 11β-HSD-1-Aktivität führt zum Anstieg des Kortisol-Spiegels. Das vermehrt gebildete Kortisol regt wiederum die Lipoproteinlipase an. Außerdem kommt es durch Kortisol zur Zunahme der β-adrenergen Rezeptoren. Durch die Kortisol-Einwirkung vergrößern sich die Adipozyten v. a. im inneren abdominalen Bereich, in dem die größte Anzahl von GC-Rezeptoren vorhanden ist. Der GC-Spiegel im Blut wird durch die Prozesse nicht verändert.
Hormone und 11β-HSD
Estrogen, Progesteron, Androgene (DHEA, Testosteron) und Wachstumshormone nehmen altersbedingt ab.11<03B2>-HSD:Hormone Postmenopausal findet sich häufig ein Estrogen-Mangel,Fettverteilung:Hormone der zu einer androiden Fettverteilung mit Akkumulation von viszeralem Fett führt. Hier kommt die 11β-HSD-1 ins Spiel. Da Estrogene als negative Regulatoren die Transkriptionsrate der 11β-HSD-1 und damit die 11β-HSD-1-Expression beeinflussen, kommt es im Alter zu einer Zunahme der 11β-HSD-1-Aktivität mit entsprechend höheren Kortisol-Spiegeln im viszeralen Fettgewebe.
Auch Progesteron Progesteronund seine Metaboliten sind Hemmstoffe der 11β-HSD. Da ab der 3. Lebensdekade bei Frauen neben Estrogen auch Progesteron abnimmt, wird der aktivierende Effekt auf die 11β-HSD-1-Aktivität im Fettgewebe verstärkt. Die durch Progesteron ausgeübte kortisolantagonisierende Wirkung, die normalerweise modulierenden Einfluss auf das abdominale bzw. viszerale Fett ausübt, entfällt.

GUT ZU WISSEN

Kortisol fördert die Lipidakkumulation im Kortisol:viszerale AdipositasAdipositas:viszeraleFettgewebe, die Ausbildung der viszeralen Adipositas, des insulinresistenten Diab. und der Hyperlipidämie, während die Hormone Estrogen, Progesteron und Testosteron dieser Entwicklung entgegenwirken.

Eine Änderung der Körpersilhouette ist auch durch den altersbedingten gewebsspezifischen Androgen-Mangel v. a. im Binde- und Fettgewebe bedingt. Neueren Erkenntnissen zufolge wird die Adipozytendifferenzierung und Fettspeicherung durch Androgene gehemmt.

Unterschiedliche Kostverwerter: Adipositas und die Stuhlflora

Eine wachsende Anzahl von Studien belegt die Korrelation zwischen Körpergewicht und individueller Darmflora, insb. dem Verhältnis von Firmicutes Stuhlflora:bei AdipositasFirmicuteszu Bacteroidetes.Bacteroidetes Der wissenschaftliche Fortschritt der letzten Jahre zeigt: Es gibt tatsächlich bessere und schlechtere Kostverwerter. Je höher das Körpergewicht, desto mehr Firmicutes bevölkern den Darm, die durch den Abbau langkettiger Kohlenhydrate (Ballaststoffe) und weiterer noch unverdauter Nahrungsbestandteile dem Menschen kurzkettige Kohlenhydrate und Fettsäuren und somit zusätzliche Kalorien zur Verfügung stellen.
Untersuchungen am Tiermodell konnten in diesem Zusammenhang zeigen, dass Tiere mit höherem Firmicutes-Anteil eine um 8–10 % höhere Energiemenge aus der Nahrung resorbieren. Übertragen auf den Menschen bedeutet dies eine zusätzliche Kalorienzufuhr von ca. 200–250 kcal und somit eine mögliche jährliche Gewichtszunahme von bis zu 10 kg.

INFO

Der menschliche Körper beherbergt ungefähr 100 Billionen (1014) Mikroorganismen und somit 10-mal mehr Einzeller als menschliche Körperzellen. Ein Großteil der Bakterien ist dabei im Darm zu finden, mit insg. > 1.000 verschiedenen, zum Großteil anaeroben Arten. Gut ⅓ der gesamten Stuhlmasse besteht aus Darmbakterien, die sich im Darm durch ständiges Wachstum regenerieren.

Durch Freisetzung bakteriostatischer oder mikrobizid wirkender Substanzen und durch die Konkurrenz um Nährstoffe fungiert die Gemeinschaft der Darmbakterien (Darmflora)Darmflora:Aufgaben als Barriere ggü. pathogenen Keimen. Eine weitere wichtige Aufgabe der Darmbakterien besteht in der Immunmodulation des menschlichen Körpers.
Aktuellste wissenschaftliche Studien unterstützen die Sichtweise, dass die Darmflora über das Immunsystem zur Ausbildung und Entwicklung des metabolischen Syndroms, also zu Übergewicht, Insulinresistenz/Typ-2-Diab., Bluthochdruck, erhöhten Cholesterin-/Triglyzerid-Werten und einem damit verbundenen KHK-Risiko beiträgt.
Darüber hinaus spalten Darmbakterien Teile der menschlichen Nahrung in kurzkettige Fettsäuren und Kohlenhydrate, die für den Menschen verwertbar sind.
Veränderungen der Darmflora bei Adipositas
Die beiden dominierenden Bakteriengruppen im menschlichen Darm sind – mit > 90 % – die Bacteroidetes und die Firmicutes. In zahlreichen Studien der letzten Jahre konnte gezeigt werden, dass das Firmicutes/Bacteroidetes-Verhältnis im Stuhl mit dem Körpergewicht des Menschen korreliert. Dabei gilt: je geringer der Anteil an Firmicutes oder je höher der Anteil an Bacteroidetes, desto geringer das Körpergewicht. Es hat sich gezeigt, dass sich der Bacteroidetes-Anteil mit zunehmendem Gewichtsverlust erhöht, und zwar bei sowohl fettreduzierter als auch kohlenhydratreduzierter Ernährung.
Adipositas:Veränderungen der Darmflora

INFO

Stammbaum der Darmbakterien (mit Beispielen)

  • Darmflora:Bakterienstammbaum Bacteroidetes Bacteroidetes

    • Bacteroides spp.

      • B. thetaiotaomicron

      • B. ruminicola

      • B. amylophilus

      • B. ovatus

    • Prevotella spp.

      • P. bryantii

  • Firmicutes Firmicutes

    • Clostridien

      • Clostridium spp.

      • Ruminococcus spp.

      • Roseburia spp.

      • Butyrivibrio fibrisolvens

      • Lachnospira multiparus

      • Eubacterium rectale

      • Peptostreptococcus spp.

      • Heliobacterium spp.

      • Veilonella spp.

    • Bacillae

      • Lactobacillus spp.

      • Enterococcus spp.

      • Staphylococcus spp.

    • Mollicutes

  • Proteobacteria Proteobacteria

    • Enterobacteriaceae

      • Escherichia coli

      • Proteus spp.

      • Klebsiella spp.

      • Enterobacter spp.

      • Citrobacter spp.

      • Hafnia alveii

      • Serratia spp.

      • Providencia spp.

      • Pseudomonas spp.

  • Actinobacteria: Bifidobacterium spp.

  • Fusobacteria Fusobacteria

  • ArachaebacteriaArachaebacteria: Methanobacteria (Methanobrevibacter smithii)

Einen Ansatz zur Erklärung des höheren Firmicutes-Anteils bei übergewichtigen Menschen liefert die Menge an kurzkettigen Fettsäuren im Darm. Bei adipösen Mäusen fand sich eine deutlich höhere Konz. der kurzkettigen Fettsäuren Acetat und Butyrat. Diese Beobachtung lässt sich darauf zurückführen, dass zu den Firmicutes verschiedenste Butyratbildner zählen (z. B. Roseburia spp., Eubacterium rectale). Hierdurch erklärt sich auch der geringere Restenergiegehalt im Stuhl adipöser Mäuse, da kurzkettige Fettsäuren im Darm besonders gut resorbiert werden können.
Darüber hinaus konnte mittels Genomanalyse gezeigt werden, dass adipöse Mäuse eine höhere Anzahl an bakt. Genen aufweisen, die Proteine für den Abbau und Transport von langkettigen Polysacchariden codieren (z. B. Glykosid-Hydrolasen oder Galaktosidasen). Durch einen derartigen bakt. Abbau der vom Menschen allein nicht verdaulichen Ballaststoffe wird eine höhere Anzahl an resorbierbaren Monosacchariden zur Verfügung gestellt (Kap. Tab. 14.1).

Diagnostik

11β-HSD-1: Schlüsselenzym des metabolischen Syndroms

Das Enzym 11β-HSD ist das Schlüsselenzym des GC-Metabolismus, speziell in der Regulation der intrazellulären GC-Konzentration.
Metabolisches Syndrom:11<03B2>-HSD-Index11<03B2>-HSD:DiagnostikIst die 11β-HSD-1 überaktiv, so führt dies zur Ausbildung der viszeralen Adipositas Adipositas:viszeralemit Dyslipidämien, insulinresistentem Diab. mell. und Bluthochdruck. Ein klin. Beispiel ist der Morbus Cushing, Cushing-Krankheitder mit ausgeprägter Stammfettsucht Stammfettsuchtverbunden sein kann. Auch hier ist der zirkulierende GC-Spiegel im Krankheitsverlauf normal.
Für die Beurteilung der Enzymaktivitäten wird aus 24-h-Urin mittels Flüssigchromatografie-Tandem-Massenspektrometrie die Ratio der 5α- und 5β-reduzierten Kortisol-Metaboliten Tetrahydrokortisol Tetrahydrokortisolund Allo-Tetrahydrokortisol Allo-Tetrahydrokortisolund des Kortison-Metaboliten Tetrahydrokortison Tetrahydrokortisonbestimmt (Kap. Abb. 14.1). Der daraus ermittelte 11β-HSD-Index 11<03B2>-HSD-Indexreflektiert die gesamte 11β-HSD-Aktivität des Organismus, von dem die 11β-HSD-1 in der Leber einen großen Teil ausmacht.
Präanalytik
Probenmaterial:
24-h-Sammelurin oder Serum
  • Das Sammeln zu einer definierten Uhrzeit (z. B. 8 Uhr morgens) beginnen, wobei der erste Morgenurin zunächst verworfen wird. Alle weiteren Urinportionen der nächsten 24 h (einschl. des ersten Morgenurins [8 Uhr] des Folgetages) müssen gesammelt werden.

  • Urin zunächst in einem Urinbecher auffangen und anschließend in den Sammelbehälter geben.

  • Den Sammelbehälter während der Sammelperiode im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

  • Nach Abschluss der Sammelperiode den Sammelbehälter 3- bis 4-mal über Kopf schwenken und anschließend einen Teil des Urins in ein auslaufsicheres Urinröhrchen geben.

  • Urinröhrchen mit Namen, Datum und der Gesamtmenge des gesammelten Urins beschriften.

  • Restlicher Inhalt des Sammelbehälters kann verworfen und der leere Behälter in der Restmülltonne entsorgt werden.

Besonderheiten:
  • Serum: Keine Besonderheiten.

  • 24-h-Sammelurin: Während der Sammelperiode auf übermäßigen Konsum von Kaffee, Tee oder colahaltigen Getränken verzichten. Frauen sollten während der Menstruation keinen Urin sammeln.

Lagerung & Transport:
  • Serum: Lagerung bei RT; bei Lagerung über Nacht wird die Kühlung der Probe empfohlen (2–8 °C)

  • Sammelurin: Lagerung während der Sammelperiode gekühlt (2–8 °C), Versand im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich

Befundinterpretation
Formel zur Bestimmung des 11β-HSD-Index:
11β-HSD-Index=Kortisol+Tetrahydrokortisol+Allo-Tetrahydrokortisol(Allo-THF)Kortison+Tetrahydrokortison(THE)
Normwerte11β-HSD-Index < 2,00
Hoher IndexSpricht für eine hohe Aktivität der 11β-HSD und damit für eine Kortisol-Aktivierung.
Niedriger IndexSpricht für eine niedrige 11β-HSD-Aktivität und eine geringe Kortisol-Aktivierung.

Kortisol und Übergewicht: Kortisol-Tagesprofil

Da Konzentration und Aktivität zahlreicher SteroidhormoneAdipositas:Kortisol-TagesprofilKortisol-TagesprofilSteroidhormone zumindest indirekt an die Hypophysenaktivität gekoppelt sind, unterliegen sie ähnlichen tageszeitlichen Schwankungen. Einzelne Messwerte können somit keine zuverlässige Aussage über pathologische Veränderungen von Hormonkonzentrationen liefern. Optimalen Einblick in evtl. Abweichungen von Normwerten erlaubt deshalb die Erstellung von Hormon-Tagesprofilen. Hormon-TagesprofileGerade hierbei zeigt das Probenmaterial Saliva deutliche Vorteile: Blutproben sind meist nur unter zeitlicher und oft auch psychischer Belastung des Pat. – insb. bei Kindern – zu gewinnen. So kann z. B. das Stresshormon Kortisol vermehrt ausgeschüttet werden und somit das Analyseergebnis verfälschen.
Das Probenmaterial Saliva Salivaeignet sich dagegen besonders gut zur Konzentrationsbestimmung von Hormonen, die zirkadianen Schwankungen unterliegen. Ein Beispiel hierfür ist Kortisol. Da die Kortisol-Werte nach dem Aufwachen ihr Maximum erreichen, muss zu diesem Zeitpunkt die erste Probenentnahme erfolgen. Um den Tagesverlauf des Kortisol-Spiegels abzubilden, werden auch in definierten Zeitabständen nach dem Aufstehen entnommene Speichelproben analysiert.
Etwa 95–99 % der Steroidhormone im Blut sind an Proteine gebunden (z. B. kortikosteroidbindendes Globulin [CBG], sexualhormonbindendes Globulin [SHBG] oder Albumin). In gebundener Form sind Hormone jedoch biologisch inaktiv. Zur Ermittlung spezifischer Hormonaktivitäten ist es deshalb wichtig, die Konz. an freien Hormonen zu bestimmen. Hier bietet die Hormondiagnostik aus Saliva deutliche Vorteile ggü. der herkömmlichen Analyse aus Blut, da die Hormone in der Saliva ausschließlich in ihrer freien, biologisch aktiven Form vorliegen. Nur etwa 1–5 % der gesamten Steroidhormon-Menge liegt ungebunden vor. Zahlreiche wissenschaftliche Studien konnten zeigen, dass zwischen der Menge an Steroidhormonen und bioverfügbaren (also freien) Steroidhormonen im Blut eine enge Korrelation besteht. Die Menge an Steroidhormonen, die in den Speichel gelangt, ist hierbei repräsentativ.

INFO

Saliva wird hauptsächlich von drei Paaren großer SpeicheldrüsenSpeicheldrüsen Salivagebildet: Glandula parotidea, Gl. sublingualis und Gl. submandibularis. Das Gewebe der Speicheldrüsen besteht aus einem System blind endender Gänge, die von einem Netz aus Kapillargefäßen umgeben und in Bindegewebe eingebunden sind. In den Endstücken dieser Gänge wird PrimärspeichelPrimärspeichel produziert, indem das Blut aus den Kapillaren durch die Membranen der Azinuszellen filtriert wird. Die lipophilen Steroidhormone können die Membran der Azinuszellen passieren und in den Speichel übertreten.

Vorteile der Diagnostik aus Saliva:
  • Saliva:als Probenmaterial Spezifische Bestimmung der biologisch aktiven Hormonkonzentration

  • Nichtinvasive, schmerzlose Probenentnahme

  • Selbstständige Probenentnahme durch den Pat. zu jeder Zeit an jedem Ort möglich

Die Konzentrationsbestimmung aus Saliva ist nicht nur für die NNR-Hormone Kortisol und DHEA, sondern auch für die Bestimmung der Sexualhormone Estradiol, Progesteron und Testosteron sinnvoll.
Präanalytik
Probenmaterial: Hyperkortisolismus:Diagnostik
Testset mit Anleitung: 7 Speichelproben, zu gewinnen nach folgendem Zeitschema:
Kortisol-Tagesprofil:Probengewinnung
Probe 1 Direkt nach dem Aufstehen
Probe 2 ½ h nach dem Aufstehen
Probe 3 1 h nach dem Aufstehen
Probe 4 2 h nach dem Aufstehen
Probe 5 5 h nach dem Aufstehen
Probe 6 8 h nach dem Aufstehen
Probe 7 12 h nach dem Aufstehen
Das entsprechende Speichelröhrchen z. B. mithilfe eines Strohhalms bis zur Hälfte mit Speichel füllen (Schaum nicht mitgemessen), gut verschließen und beschriften.
Besonderheiten:
Da die Steroidhormon-Konz. im Blut bis zu 100-mal höher sein kann als in der Saliva, sind Blutspuren in Speichelproben unbedingt zu vermeiden. Deshalb ausschließlich Saliva ohne „Rotfärbung“ zur Analyse einschicken. Zur einfachen Beurteilung einer Probenkontamination mit Blut das gefüllte Probengefäß vor einen weißen Hintergrund halten. Bei V. a. eine Rotfärbung das Probengefäß entleeren und mit Leitungswasser ausspülen. Nach ca. 15 Min. kann eine neue Speichelabgabe in dasselbe Probengefäß erfolgen.
Die Speichelproben an einem für den Pat. möglichst durchschnittlichen (Arbeits-)Tag abnehmen, um ein repräsentatives Ergebnis seines täglichen Stresslevels bzw. Kortisol-Spiegels zu erhalten.
Am Tag der Probennahme sollte Folgendes beachtet werden:
  • Speichel nicht mit Blut vermischen, z. B. bei Zahnfleischbluten.

  • Kein Mundwasser/keine Mundspülung verwenden.

  • Direkt vor den Speichelproben den Mund mit klarem Wasser spülen und mit der Probengewinnung erst beginnen, wenn sich der Speichelfluss wieder normalisiert hat.

  • Vor der ersten Speichelprobe weder essen noch trinken.

  • Speichelprobe vor dem Zähneputzen oder frühestens 30 Min. danach nehmen.

  • Speichelproben im Tagesverlauf 30 Min. nach dem Essen oder Trinken nehmen.

Lagerung & Transport:
  • Lagerung bis zum Versand im Kühlschrank (2–8 °C)

  • Versand im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich

Befundinterpretation
Eine physiologische Sekretion von Kortisol zeigt eine natürliche zirkadiane Rhythmik mit einem Maximum am Morgen und einem Minimum um Mitternacht.
Wirkung von Kortisol:
  • Kortisol:WirkungenInduziert die Sekretion der Katecholamine

  • Ist Gegenspieler von HGH, T3/T4 und Sexualhormonen

  • Besitzt antiinflammatorische Wirkung, u. a. durch Hemmung der Synthese des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-κB

  • Hemmt die Synthese und Freisetzung von Prostaglandinen und Leukotrienen

  • Wirkt aufgrund der katabolen Wirkung, der Immunsuppression und des Hyperinsulinismus proinflammatorisch

  • Fördert die Glukoneogenese durch Glykogen und Proteinabbau

  • Hemmt die Glykogen- und Protein-Biosynthese

  • Fördert die Lipolyse

  • Steigert den Appetit

  • Supprimiert die zelluläre Immunantwort

Allgemeine Stoffwechseleffekte hoher Kortisol-Werte (Kap. Abb. 14.2) :
  • Hyperkortisolismus:StoffwechseleffekteAnsammlung viszeralen Bauchfetts

  • Hyperinsulinämie mit folgender Insulinresistenz

  • Kohlenhydratintoleranz

  • Erhöhung von Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden bei Hemmung des HDL-Cholesterins

Wirkung von Kortisol im Fettgewebe:
  • Stimuliert die abdominale Lipoproteinlipase und führt zur Volumenzunahme der Adipozyten

  • Fördert die Lipolyse

Viscera®-Stuhltest: Einfluss von Darmbakterien auf Nahrungsverwertung und Körpergewicht

Der Viscera®-Stuhltest Viscera®-StuhltestAdipositas:Viscera®-Stuhltestumfasst die molekularbiologische und damit höchst valide und sensitive Untersuchung des Stuhls auf spez. Firmicutes- und Bacteroidetes-Arten. Er liefert nicht nur das Firmicutes/Bacteroidetes-Verhältnis, sondern darüber hinaus die absolute Anzahl an Bakterien je Gramm Stuhl.
Präanalytik
Probenmaterial: 5 g Stuhl
Besonderheiten: Keine
Lagerung & Transport: Lagerung bei RT
Versand des Stuhlröhrchens im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich
Befundinterpretation
Ein hohes Firmicutes/Bacteroidetes-Verhältnis, also einFirmicutes/Bacteroidetes-Verhältnis hoher Anteil an Firmicutes, wird mit einer effizienteren Nahrungsverwertung und somit einer erhöhten Kalorienaufnahme in Verbindung gebracht.
Ratio < 0,9: Der Anteil an Firmicutes ist geringer als der Anteil an Bacteroidetes und somit im gewünschten Bereich. Eine durch Darmbakterien bedingte erhöhte Kalorienaufnahme ist unwahrscheinlich.
Ratio > 0,9: Der Anteil an Firmicutes liegt über dem der Bacteroidetes und ist somit erhöht (Kap. Abb. 14.3). Eine durch Darmbakterien hervorgerufene erhöhte Kalorienaufnahme ist möglich.

Medikation/Therapie

Die Normalisierung des Kortisol-Spiegels ist für ein gesundes Gewichtsmanagement und die Prävention von Folgeerkr. von essenzieller Bedeutung. Bei stressbedingter Ursache sind eine Entschleunigung des Lebensstils und Stressabbau unerlässlich. Bei erhöhten 11β-HSD-Spiegeln stellt die Hemmung des Enzyms einen therapeutischen Ansatz dar.
Steht die Adipositas mit einer erhöhten Firmicutes/Bacteroidetes-Ratio im Zusammenhang, werden eine Nahrungsumstellung mit reduzierter Zufuhr von Kohlenhydraten und der Verzehr probiotischer Lebensmittel empfohlen.
Die Zusammenstellung der nachstehend aufgeführten Präparate, die neben einer Reduktionsdiät und Sport zur unterstützenden Therapie bei Adipositas und metabolischem Syndrom eingesetzt werden können, ist als Anregung zu verstehen und stellt kein aufeinander abgestimmtes Therapiekonzept dar. Bei der individuellen Auswahl der Präparate für den Pat. sind ggf. vorhandene Kontraindikationen zu berücksichtigen (s. Beipackzettel des jeweiligen Herstellers).
Indikationen, Zusammensetzung, Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen s. AnhangKap. Tab. A–Z.

THERAPIEEMPFEHLUNGEN

  • Metabolisches Syndrom:TherapieempfehlungenAdipositas:TherapieempfehlungenMetabol Metabol G3:IndikationG3 (Biogena)

  • Glavosin® 150 Glavosin® 150 G20:IndikationG20 (Biogena)

  • Protein CS 160/Protein CS 160/18:Indikation18 (Biogena)

  • PASCOMUCIL®PASCOMUCIL®:Indikationen (PASCOE)

  • probiotik® protectprobiotik® protect:Indikationen (nutrimmun)

Komplementäre Mikronährstoff-Therapie
  • Stoffwechsel anregen:Süßholzwurzel (Süßholz(wurzel)Glycyrrhiza glabra) enthält Glycyrrhiza glabra\t \"Siehe Süßholz(wurzel)Glyzyrrhizinsäure, die regulierende Effekte auf die Aktivität der 11β-HSD hat. 11β-HSD spielt sowohl bei der Entstehung von Viszeralfett als auch beim metabolischen Syndrom eine zentrale Rolle. Grüner Tee und Koffein tragen Koffeinzur gesteigerten Thermogenese und zu einer generellen Anregung des Stoffwechsels bei.Grüntee enthält Grüntee-ExtraktKatechine (KatechineEpigallokatechingallat, EGCG), Epigallokatechingallatdie den Stoffwechsel aktivieren, indem sie den Abbau des anregenden Noradrenalins hemmen. Sie erhöhen den Energieverbrauch durch Stimulierung der Thermogenese und der Oxidation von Fettsäuren. Katechine spielen außerdem eine wichtige Rolle bei der Erhaltung des Körpergewichts nach Reduktionsdiäten (Anti-Jo-Jo-Effekt). Insb. EGCG kann auf Zellebene die verstärkte Adipogenese im Gewebe hemmen, die i. d. R. nach einer Gewichtsreduktion auftritt.

  • Kalorienaufnahme reduzieren:Ein zentraler Faktor für die Gewichtssteuerung ist die Energiebilanz. Eine kalorienreduzierte Diät in Komb. mit begleitenden Bewegungseinheiten sollte einen integralen Bestandteil der Adipositas-Therapie bilden. Dadurch wird der Kalorienverbrauch erhöht und dem Absenken des Grundumsatzes bzw. dem Muskelabbau entgegengewirkt.Zur Regulation der Appetitkontrolle ist die Supplementierung der essenziellen Aminosäure L-Tryptophan sinnvoll.L-Tryptophan Diese wird im Organismus über die Zwischenstufe 5-Hydroxy-Tryptophan in den Neurotransmitter Serotonin umgewandelt. Ein Tryptophan-Mangel und ein daraus resultierender verminderter Serotonin-Gehalt im Blutserum scheint neben depressiven Verstimmungen und Stimmungsschwankungen auch Schmerzsyndrome, PMS und mangelnde Appetitkontrolle zu verursachen.

  • Blutzuckerspiegel senken:Die in Gymnema sylvestris (indischeGymnema sylvestris Kletterrebe) enthaltenen Gymnemasäuren hemmen die Aufnahme von Glukose-Molekülen aus dem Darmlumen, wodurch der Blutzuckerspiegel sinkt. Außerdem modulieren sie den Geschmackssinn und unterdrücken die Wahrnehmung von süßen Geschmacksrichtungen, wodurch das Einhalten von diätetischen Vorgaben beim Pat. erleichtert wird.Momordica charantia (Momordica charantiaBittermelone, Balsambirne) enthält Saponine, die die SaponineAktivität der Disaccharidase hemmen und dadurch den Blutglukose-Spiegel kontrollieren. Gleichzeitig wird der Wirkungsgrad der Lipase aus dem Pankreas beeinflusst, wodurch sich die Blutfettwerte ebenfalls stabilisieren. Zudem konnte gezeigt werden, dass wasserlösliche Komponenten des Mormodica-Extrakts die Aufnahme von Glukose in Fettzellen unter suboptimaler Insulinkonz. erhöhen können.Roter Ginsengwurzel-Extrakt Rote GinsengwurzelGinseng(wurzel):rotehat ebenfalls gut dokumentierte antidiabetische Effekte durch die Verbesserung der Glukose- und Insulin-Regulation im Plasma. Die verschiedenen Ginsenoside können zudem eine zytokininduzierte Apoptose von Beta-Zellen des Pankreas verhindern, wodurch sich Ginseng besondersGinseng(wurzel) auch als begleitendes Therapeutikum bei Typ-1-Diab. eignet.

  • Verdauung anregen:Ballaststoffe können Ballaststoffeden Anstieg des Blutzuckerspiegels verlangsamen und so eine gleichmäßigere Insulin-Ausschüttung bewirken. Die cholesterinsenkenden Effekte von Psyllium (Flohsamen) werden Flohsamenauf die Bindung und Ausscheidung von Gallensäuren im Darm zurückgeführt. Dadurch müssen neue Gallensäuren synthetisiert werden, wofür Cholesterin als Ausgangsstoff benötigt wird – die Cholesterin-Werte im Serum sinken. Zudem binden Ballaststoffe Triglyzeride, Fettsäuren und Cholesterin aus der Nahrung und regulieren dadurch die Blutfettwerte positiv.

  • Mit Antioxidanzien Antioxidanzien:Prävention diabetischer Spätfolgendiabetische Spätfolgen vermeiden:Selen und ChromSelen haben Chromnachgewiesene insulinmimetische Eigenschaften. Zu ihren Aktivitäten zählen: Stimulierung der Glukose-Aufnahme, Regulation der Glykolyse, Fettsäure-Synthese. Chrom scheint außerdem über die Cholesterin-Homöostase in den Zellmembranen auf die Glukose-Verwertung regulierend einzuwirken.Die Substitution von Zink kann einen erniedrigten Zink-Spiegel beim Diabetiker normalisieren, zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle führen und vor diabetesinduzierten Kardiomyopathien schützen.Vit. E, Vit. C, Alpha-Liponsäure und Alpha-LiponsäureCoenzym Q10 agieren Coenzym Q10als synergistisches Netzwerk auf molekularer Ebene zur Verhinderung von Peroxidationen insb. im Auge. Vit. D scheint für die Aufrechterhaltung der Glomerulifunktionen und bei der Verhinderung von Nierenschäden im diabetischen Stoffwechsel eine Rolle zu spielen.Heidelbeer-Extrakt Heidelbeer-Extraktbeeinflusst sowohl den Blutzuckerspiegel als auch die Werte für CRP, einen Indikator für entzündliche Prozesse.Quercetin, ein Quercetinantioxidativ wirksames Flavonoid, schützt Nerven- und Lebergewebe vor hyperglykämischem Stress durch Verminderung der Lipidperoxidation und Erhöhung der antioxidativen Parameter.Lutein, ein LuteinKarotinoid aus der Tagetesblüte, findet sich in hohen Konzentrationen in den Sehzellen des gelben Flecks der Retina und schützt die Sehzellen vor oxidativem Stress unter hyperglykämischen Bedingungen.

    Vit. B6, Vit. Vitamin BB12 und Folsäure tragen Folsäurezur Normalisierung des Homocystein-Stoffwechsels bei und reduzieren das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkr. infolge eines Diabetes.

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