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B978-3-437-56323-2.00012-7

10.1016/B978-3-437-56323-2.00012-7

978-3-437-56323-2

Metabolismus von L-L-ArgininArginin

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Der Stickoxid-Peroxinitrit-Stickoxid-Peroxinitrit-ZyklusZyklus

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Wirkung der SuperoxiddismutaseSuperoxiddismutase

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Bildung und Abbau von NitrotyrosinNitrotyrosin

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Stoffwechselweg von TryptophanTryptophan zu MelatoninMelatonin

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Mitochondriale Dysfunktion

Nitrostress

INFO

In Analogie zum oxidativen Stress, bei dem freie Sauerstoffradikale das Gleichgewicht im Körper zugunsten oxidationsfördernder Prozesse verschieben, spricht man bei der überschießenden Bildung des Radikals Stickstoffmonoxid (NO•) und seiner Folgeprodukte Peroxinitrit, Nitrotyrosin und Nitrophenylessigsäure vom Nitrostress:DefinitionNitrostress.

StickstoffmonoxidStickstoffmonoxid (NO) ist ein freies Radikal, das in fast allen Zellen des menschlichen Körpers gebildet werden kann. Aufgrund seiner geringen Größe und hohen Lipophilie diffundiert NO rasch durch biologische Membranen. Es besitzt eine kurze Wirkungsdauer, entfaltet dafür aber eine hohe biologische Aktivität. Mit Sauerstoff reagiert NO aufgrund seiner Kurzlebigkeit schnell zu NitritNitrit und NitratNitrat.

NO wird aus L-Arginin gebildet; die Reaktion wird durch das Enzym Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) katalysiert (Abb. 12.1). Als Nebenprodukt entstehen Citrullin und Wasser.
In physiologischen Konzentrationen ist NO maßgeblich an verschiedenen vitalen Funktionen Stickstoffmonoxid:FunktionenStickstoffmonoxid:Bildungbeteiligt. Vier Isoenzyme der NOS steuern die Bildung von NO:
  • Die induzierbare NOS (iNOS) befindet sich in Zellen des Immunsystems (z. B. Makrophagen, neutrophile Granulozyten). Das so gebildete NO wirkt zytotoxisch und dient der Abwehr und Eliminierung von Bakterien. Die NO-Synthese wird durch Endotoxine und Zytokine wie z. B. INF-γ und TNF-α, aber auch durch verschiedene Medikamente und Fremdstoffe induziert.

  • Die endotheliale NOS (eNOS) befindet sich in der zum Gefäßlumen gerichteten inneren Wandschicht der Blutgefäße. Endothelial gebildetes NO wirkt vasodilatierend. Es passiert die Gefäßmuskelschicht und ist durch Aktivierung der Guanylatzyklase an der Bildung des Botenstoffs cGMP beteiligt, der eine Dilatation der Gefäße und Bronchien bewirkt und somit für eine verbesserte Gewebedurchblutung sorgt. Zudem senkt NO den pulmonalen Gefäßwiderstand.

  • Das durch die neuronale NOS (nNOS) in den Nervenzellen gebildete NO ist als Neurotransmitter wirksam. NO induziert die Sekretion von Glutamat im präsynaptischen Spalt. Hierdurch wird der neuronale Impuls weitergeleitet.

  • Das durch die mitochondriale NOS synthetisierte NO übt wichtige Funktionen in den Mitochondrien aus. Es reguliert dort den mitochondrialen Stoffwechsel für Zellsynthese, Proliferation und Apoptose sowie den Sauerstoffverbrauch.

Eine weitere physiologische Funktion von NO besteht in der Regulation von Redoxreaktionen. Als ungeladenes gasförmiges Molekül ist NO in der Lage, alle Gewebe zu passieren. NO bindet an intrazelluläre Stickstoffmonoxid:FunktionenEnzyme.
Aufgrund seiner hohen Affinität zu Hydroxyl-, Peroxyl- und Tyroxylgruppen sowie Superoxid erweist sich NO als guter Radikalfänger. In physiologischer Konzentration verhindert es die Lipidperoxidation (8). Weitere biologische Aufgaben sind die Hemmung der Thrombozytenaggregation sowie die Erhöhung der Insulin-Sensibilität.

Folgen

Nitrostress:FolgenMitochondriale Dysfunktion:FolgenDie Auswirkungen einer übermäßigen NO-Bildung und ihrer Folgeprodukte erstrecken sich entsprechend den umfangreichen physiologischen Funktionen von NO auf eine Vielzahl von Stickstoffmonoxid:übermäßige BildungOrganfunktionen: NO besitzt eine starke Affinität zu Enzymen, die Eisen (Fe) und Eisensulfit (FeS) enthalten. Hohe Mengen an NO hemmen Enzyme der mitochondrialen Atmungskette. Der hierdurch bedingte ATP-Verlust betrifft v. a. Zellen mit einem hohen Energiebedarf (z. B. Muskel- und Herzmuskelzellen, neuronale Zellen, Zellen des Immunsystems). Eine Folge des Energiemangels ist die Aktivitätserhöhung des Glutamat-Rezeptors.

Erhöhte Aktivierung des Glutamat-Rezeptors

GlutamatGlutamat stellt den wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter dar. Es gelangt über den präsynaptischen Spalt zu seinem spezifischen Rezeptor im postsynaptischen Teil der nachfolgenden Nervenzelle, verdrängt das den Rezeptor im Ruhezustand blockierende (stabilisierende) Magnesium:Glutamat-RezeptorMagnesium und öffnet den Rezeptorkanal: Kalzium-Ionen strömen ein, und die intrazelluläre Kalzium-Kalzium:intrazelluläresKonzentration steigt.
Unter Nitrostress:FolgenNitrostress wird dieser Mechanismus verstärkt. Aufgrund des herabgesetzten Energieniveaus ist der ATP-abhängige Magnesiumblock des Glutamat-Rezeptors beeinträchtigt. Dies hat einen erhöhten Einstrom von Kalzium-Ionen in die postsynaptische Nervenzelle zur Folge. Weitere Signale werden wegen der erhöhten Aktivierung des Glutamat-Rezeptors und der damit verbundenen höheren Erregungsschwelle kaum mehr wahrgenommen und weitergeleitet.

Cave

Ein dauerhaft erhöhter Kalzium-Gehalt führt schließlich zum Funktionsverlust und Absterben der Nervenzelle.

Zudem aktiviert Kalzium die NOS: Die Folge ist ein Anstieg der intrazellulären NO-Konzentration und eine Zunahme des intrazellulären Stress:oxidativeroxidativen und nitrosativen Stress:nitrosativerZellstresses.

12.2.2 NO und der Energiestoffwechsel

Pathologisch erhöhte NO-Konzentrationen induzieren ein chron. Energiedefizit. Aminosäuren, Fette und Eiweiß können nicht mehr energetisch verwertet werden.Nitrostress:Energiestoffwechsel
Die zentrale Schaltstelle des gesamten Stoffwechsels ist der ZitratzyklusZitratzyklus. In ihm laufen die Abbauwege der Kohlenhydrate, Fette und Proteine in Form der aktivierten Essigsäure (Acetyl-Acetyl-CoACoA) Stickstoffmonoxid:Zitratzykluszusammen. Acetyl-CoA wird unter Energiegewinnung metabolisiert. Neben GTP entstehen die Reduktionsäquivalente NADH/H und FADH2, die in der Atmungskette zur Herstellung von ATP genutzt werden. Darüber hinaus ist der Zitratzyklus über seine Zwischenprodukte Ausgangspunkt verschiedener Biosynthesewege. So dient z. B. Alpha-Ketoglutarat als Baustein für die Bildung der Aminosäuren Glutamin, Arginin, Prolin. Aus Succinyl-CoA wird Delta-Aminolävulinsäure erzeugt, der Rohstoff der Häm-Biosynthese. Oxalacetat ist Ausgangsstoff für die Glukoneogenese.

INFO

Hohe NO-Konzentrationen hemmen die AconitaseAconitase und verhindern damit die Konversion von Zitrat zu Isozitrat. Dies hat eine Blockade aller weiteren Stoffwechselwege des Zitratzyklus zur Folge: Eiweiß-, Fett- und Aminosäuren können nicht mehr metabolisiert werden. Die Beeinträchtigung des Zitratzyklus führt zu einer mangelhaften Bereitstellung von NADH und FADH2. Der mitochondrialen Atmungskette steht somit keine ausreichende Redoxsubstanz für die ATP-Synthese zur Verfügung.

Zusätzliche Stoffwechselbeschleunigungen (z. B. körperlicher/geistiger Stress, Infektionen oder kohlenhydratreiche Ernährung) steigern die NO-Synthese um ein Vielfaches. Es entsteht ein extrem hohes Energiedefizit, da auch die Fettsäurenoxidation sowie der Abbauweg der Kohlenhydrate (GlykolyseGlykolyse) blockiert sind.
PyruvatPyruvat wird i. R. der Glykolyse aus Glukose gebildet. Es entsteht außerdem aus dem Abbau der Aminosäuren Glyzin, Alanin, Serin und Cystein. Bei ausreichender Energiebereitstellung wird Pyruvat mithilfe der Pyruvatdehydrogenase in Acetyl-CoA umgewandelt. Bei Nitrostress ist dieser wichtige Stoffwechselweg jedoch aufgrund der herabgesetzten Enzymaktivität beeinträchtigt. Pyruvat wird nicht in Acetyl-CoA konvertiert, sondern vornehmlich zu Laktat reduziert.

12.2.3 NO und der Glutathion-Stoffwechsel

Eine NO-Synthesesteigerung hat auch negative Auswirkungen auf das Entgiftungssystem: Es kommt zu einer Aktivitätseinschränkung von Katalasen sowie Cytochrom-P450-Enzymen. Nitrostress:Glutathion-StoffwechselGlutathionGlutathion:StoffwechselGlutathion wird überwiegend nitrosiert, die ATP-abhängige Glutathion-Synthese ist vermindert. Folglich können toxische Metaboliten wie z. B. oxidiertes LDL-Cholesterin (oxLDL) oder Homocystein akkumulieren.

12.2.4 NO und der Cholesterin-Stoffwechsel

Chronischer Energiemangel ist bei Nitrostress mit massiven Stoffwechseldefiziten vergesellschaftet. Dies betrifft auch den Cholesterin-Stoffwechsel: NO inhibiert die 7α-Hydroxylase in der Leber. Hieraus resultiert eine diätresistente Nitrostress:Cholesterin-StoffwechselCholesterinämieCholesterin:StoffwechselCholesterinämie, da die Konversion von Cholesterin zu Gallensäuren blockiert ist. Gallensäure-Mangel führt zu einer Maldigestion (gestörte Fettverdauung mit erhöhter Stuhlfrequenz). Aufgrund des gestörten Cholesterin-Stoffwechsels ist auch die Steroidhormon-Biosynthese erheblich beeinträchtigt.

12.2.5 NO und Vitamin-B12-Mangel

Vitamin B12:MangelNitrostress:Vit.-B12-MangelCobalaminCobalamine bilden eine Stoffgruppe, deren wichtigster Vertreter das Vit. B12 ist. Vit. B12 ist ein bedeutender NO-Fänger und wird auch als Antidot bei Zyanid- bzw. Blausäurevergiftungen eingesetzt.
Vit. B12 fungiert als Cofaktor bei der Methionin-Synthese aus Homocystein. Bei Vit.-B12-Vitamin B12:MangelMangel fällt vermehrt HomocysteinHomocystein an, das einen kardiovaskulären Risikofaktor darstellt und auch im Zusammenhang mit Demenzerkrankungen steht.
Vit. B12 ist auch am Zitratzyklus Vitamin B12:Zitratzyklusbeteiligt: Es fungiert als Coenzym der Methylmalonyl-CoA-Methylmalonyl-CoA-MutaseMutase, die Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA katalysiert. Ist dieser Stoffwechselweg gehemmt, kommt es zur vermehrten Ausscheidung von MethylmalonsäureMethylmalonsäure. Die Konsequenzen für den Zitratzyklus sind eine starke Beeinträchtigung der Fettsäuren-Synthese, Glykolyse und Glukoneogenese sowie die Anreicherung von Propionyl-CoA, aus dem MethylzitratMethylzitrat gebildet wird. Methylzitrat wiederum supprimiert die AconitaseAconitase und verstärkt damit die inhibitorische Wirkung von NO auf den Stickstoffmonoxid:ZitratzyklusZitratzyklus. Indirekt hat Nitrostress einen vermehrten Verbrauch des als NO-Fänger fungierenden Vit. B12 und damit einen Vit.-B12-Mangel zur Folge.

12.2.6 Sonstige Folgen von Nitrostress

  • NO erhöht die Entzündungsbereitschaft des Organismus durch Aktivierung der Nitrostress:FolgenCyklooxygenaseCyclooxygenase (COX, Enzym der Prostaglandin-Synthese). Es entsteht ein Circulus vitiosus: Entzündungszellen bilden Hyperoxid. Die vermehrt freigesetzten Zytokine stimulieren wiederum die NO-Synthese. Aseptische (nichtbakterielle) Entzündungsreaktionen befallen v. a. Gelenke, Wirbelsäule und Haut.

  • NO erhöht die Histamin-Bildung. Gleichermaßen kann Histamin die NO-Synthese steigern. Beides hat eine erhöhte Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke zur Folge.

  • Eine übermäßige NO-Bildung steigert die Bildung krebserregender Nitrosamine im Körper und erhöht so das Risiko, an Krebs zu erkranken.

  • Die starke Affinität von NO zu FeS-haltigen Enzymen und die damit verbundene enzymatische Aktivitätseinschränkung führt außerdem zu einer Beeinträchtigung des Schilddrüsenstoffwechsels (Peroxidase) sowie der Häm-Synthese (Ferrochelatase).

Das NO-Folgeprodukt Peroxinitrit

Die durch NO-Überschuss ausgelösten Pathomechanismen werden durch das nitrosative Folgeprodukt Peroxinitrit potenziert: Peroxinitrit geht aus der Verbindung zwischen Stickoxid und Superoxid Peroxinitrit:BildungNitrostress:s.<2009>a. Peroxinitrithervor, wodurch nitrosativer und oxidativer Stress miteinander in Verbindung stehen. SuperoxideSuperoxide bilden sich bei Stoffwechselprozessen im Zuge der Reduktion molekularen Sauerstoffs z. B. in der Atmungskette und können infolge ihrer hohen Reaktivität Zellstrukturen irreversibel zerstören.
  • Aus dem Schädigungsmechanismus durch den Stickoxid-Peroxinitrit-Zyklus (Abb. 12.2) Stickoxid-Peroxinitrit-Zyklus:Schädigungsmechanismenergeben sich für den Organismus folgende Konsequenzen:

    • Inhibition der mitochondrialen Atmungskettenenzyme

    • Beeinträchtigung des Zitratzyklus durch Hemmung der Aconitase

    • Aktivierung der Glutamat-Rezeptoren

    • Permeabilitätsstörung der Blut-Hirn-Schranke

    • Hemmung des Entgiftungssystems

    • Induktion der Lipidperoxidation

    • Aktivierung der COX

    • Stimulation des NF-κB

  • Entstehung von Stoffwechseldefiziten:

    • Vitamin-B12-Mangel

    • Cholesterinerhöhung

    • Eingeschränkte Steroidhormon-Synthese

    • Verminderte Bildung der Schilddrüsenhormone

    • Störung der Hämsynthese

    • Störung der Neurotransmitter-Synthese

    • Störung der Melatonin- und Melaninbildung

NO hat eine deutlich höhere Affinität zu Superoxid als dieses zur Superoxiddismutase (SOD). Diese Tatsache ist von weitreichender Bedeutung, da die SOD ein wirksamer Radikalfänger und in fast allen Zellen des Organismus vorhanden ist (Abb. 12.3). Die SOD katalysiert die Umwandlung von Superoxidradikalen zu Sauerstoff und das weniger reaktive Wasserstoffperoxid, das durch Peroxidasen und Katalasen weiter abgebaut wird. Im katalytischen Zentrum der SOD sind Kupfer und Zink oder Mangan enthalten, die an der Funktion des Enzyms maßgeblich beteiligt sind. Durch die höhere Affinität von NO und Superoxid wird eines der wichtigsten Radikalfängersysteme im Organismus umgangen.
  • Peroxinitrit Peroxinitrit:Wirkungenbesitzt ein hohes Redoxpotenzial, ist hochtoxisch und reagiert aggressiver als alle Vorläufermoleküle. Die Auswirkung seiner destruktiven Wirkungsweise schlägt sich v. a. in einem chron. Energiemangel der Zellen durch Senkung der ATP-Bildung nieder: Peroxinitrit kann Enzyme der mitochondrialen Atmungskette (z. B. Cytochrom-C-Oxidase und die mitochondriale Mn-SOD) und des Zitratzyklus (Aconitase) irreversibel hemmen. Darüber hinaus zerstört es die Struktur der Mitochondrienmembran irreparabel.

  • Peroxinitrit schädigt die FeS-haltigen DNA-Proteine in den Mitochondrien. Hierdurch wird die ADP-Ribose stimuliert, die über Beeinträchtigung des NAD/NADH-Mechanismus die ATP-Produktion senkt und den Zelltod herbeiführt.

  • Peroxinitrit erweist sich zudem als starkes Oxidans. Es fördert die Lipidperoxidation und oxidiert die SH-Gruppen von Cystein, Methionin, Glutathion, Vit. C, Harnsäure und Cholesterin.

  • Peroxinitrit besitzt eine starke Bindung zu aromatischen Aminosäuren (insb. Tryptophan und Tyrosin). Mit dem Phenolring von Tyrosin reagiert es zu 3-Nitrotyrosin. Nitrotyrosin wird zu Nitrophenylessigsäure abgebaut (Abb. 12.4).

Die Affinität zu den aromatischen Aminosäuren wirkt sich besonders nachteilig auf den Tryptophan- und Tyrosin-Metabolismus aus und betrifft hierbei v. a. die Neurotransmitter- und die Hormonsynthese.
Peroxinitrit und der Serotonin-Stoffwechsel
TryptophanTryptophan übt eine wichtige Funktion im Leberstoffwechsel aus. Es kann in Niacin überführt und für die Biosynthese des Coenzyms NAD eingesetzt werden. Ferner ist Tryptophan Ausgangssubstanz für die Serotonin- und Melatoninbildung (Abb. 12.5).
Serotonin:StoffwechselSerotonin ist ein wichtiger Neurotransmitter. Es steuert den Gemütszustand, wirkt stimmungsaufhellend, entspannend und schmerzhemmend. Darüber hinaus wirkt Serotonin gefäßverengend in Lunge und Niere und gefäßerweiternd in der Skelettmuskulatur. Hohe Konzentrationen finden sich im Darmtrakt: Serotonin regt die Darmperistaltik an. Als Bestandteil von Thrombozyten fördert es die Blutgerinnung.
Melatonin ist maßgeblich an der Regulation des Wach-Schlaf-Rhythmus beteiligt, es fördert hierbei die Schlafperiode. Außerdem fungiert MelatoninMelatonin als Radikalfänger.
Peroxinitrit und Katecholamine
TyrosinTyrosin ist Ausgangssubstanz des Katecholamin- und Schilddrüsenstoffwechsels. Durch die Nitrosylierung von Tyrosin und die Bildung von NitrotyrosinNitrotyrosin wird die Biosynthese der Katecholamine und des Thyroxins mit weitreichenden Folgen beeinträchtigt.
Die Katecholamine NoradrenalinNoradrenalin und AdrenalinAdrenalin steigern als Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems Blutdruck und Herzfrequenz. Dopamin reguliert die Durchblutung der inneren Organe (v. a. Niere). Es beeinflusst außerdem die extrapyramidale Motorik (Koordination der Bewegungsabläufe, Muskeltonus).
In der Schilddrüse wird aus Tyrosin-Untereinheiten ThyroxinThyroxin (T4) gebildet. Durch Dejodierung von T4 entsteht hauptsächlich extrathyreoidal das Schilddrüsenhormon TrijodthyroninTrijodthyronin (T3). Darüber hinaus ist Tyrosin ein Vorläufer des Hautpigments Melanin.

12.2.8 Nitrostress und NF-kappa B

Nukleärer Faktor κB (NF-κB)Nukleärer Faktor <03BA>BNitrostress:nukleärer Faktor <03BA>B ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der in allen Zelltypen und Geweben vorkommt. Er spielt eine bedeutende Rolle bei der Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation und der Apoptose. Unter den Genen, die durch NF-κB aktiviert werden, finden sich fünf proinflammatorische Zytokine (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ) sowie die der induzierbaren NOS (iNOS).
Peroxinitrit führt zur Aktivierung von NF-κB und damit zu einer proinflammatorischen Stoffwechsellage. Ein weiterer durch Nitrostress bedingter Mechanismus ist die Erhöhung des intrazellulären Kalzium-Spiegels, auf den bereits i. R. der Aktivierung des Glutamat-Rezeptors eingegangen wurde (12.2.1). Peroxinitrit inaktiviert die Kalziumpumpe. Damit steigt der intrazelluläre Kalzium-Gehalt. Ca-Ionen selbst führen wiederum zur Aktivierung von iNOS und NF-κB.
So entsteht ein Circulus vitiosus: Die von mehreren Komponenten ausgelöste Aktivierung von iNOS führt zu einer weiteren NO-Produktion. Auch die durch NF-κB verstärkt transkribierte COX-2 führt zur Bildung von Prostaglandin E2 und damit zu einer proinflammatorischen, entzündlichen Stoffwechsellage.

Ursachen

Verschiedenste Nitrostress:UrsachenStressoren induzieren eine erhöhte NO-Synthese mit Bildung von Mitochondriale Dysfunktion:UrsachenStickoxiden, die sich gravierend auf die Funktionsfähigkeit der verschiedenen Organe und Organsysteme auswirken kann. Initiiert wird diese Reaktion v. a. durch Entzündungsreaktionen: Proinflammatorische Proinflammatorische ZytokineZytokineZytokine:proinflammatorische (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ) stimulieren die zelluläre Immunantwort. Die vermehrt aktivierten Makrophagen und Leukozyten erhöhen die NO-Synthese über die iNOS.
Weitere Quellen für die vermehrte NO-Bildung sind Fremdstoffexpositionen (vornehmlich ggü. Chemikalien, Schwermetallen), Medikamente (z. B. häufige Antibiotikatherapie, Zytostatika, Statine, Langzeitnitrate, Potenzmittel), Nikotin, physischer und psychischer Stress, Bewegungsmangel oder starke körperliche Belastung mit erhöhtem Sauerstoffverbrauch.
Zahlreiche Nitrit- und Nitratlieferanten begünstigen die Anhäufung von NO, so z. B. Stickstoffdünger in der Landwirtschaft, nitritreiche Nahrungsmittel (v. a. Lebensmittelzusätze, Konservierungsstoffe von Fleisch- und Wurstwaren, Trockenmilch, Blatt- und Wurzelgemüse1

1

1 Zu beachten ist, dass Blattstiele, Sprossachsen und Wurzeln sowie Pflanzen aus konventionellem Anbau mehr Nitrat enthalten als andere Pflanzenteile wie Blätter, Beeren und Früchte.

).

Indikation zur Nitrostress-Diagnostik

  • Störung der Energiegewinnung Nitrostress:Diagnostik Mitochondriale Dysfunktion:Diagnostik :

    • Chronische Müdigkeit, Erschöpfung, starker Leistungsabfall

  • Verstärkte Aktivierung der Glutamatrezeptoren:

    • Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Migräne, Depressionen

  • Aktivitätseinschränkung der Entgiftungsenzyme:

    • Ausgeprägte Infektanfälligkeit und Allergieneigung

    • Atemwegserkrankungen

    • Kreislaufstörungen

    • Nierenfunktionsstörungen

    • Erkrankungen des Verdauungstrakts

    • Neurologische Erkrankungen

  • Stimulation proinflammatorischer Zytokine durch NF-κB:

    • Erhöhte Entzündungsbereitschaft der Organe

    • Hohe Neigung zu viralen und bakteriellen Infekten

  • Induktion der Lipidperoxidation:

    • Arteriosklerose

  • Aktivierung der COX-Enzyme:

    • Chronische Entzündung, insb. der Gelenke und Wirbelsäule

  • Nitrosylierung von Proteinen:

    • Gestörter Tryptophan-Metabolismus: Depressionen, Angstzustände, Schlafstörungen, Anstieg der Schmerzschwelle

    • Gestörter Tyrosin-Stoffwechsel: Schilddrüsenunterfunktion, Hypotonie, Durchblutungsstörungen, Malabsorption, parkinsonähnliche Symptome, Pigmentstörungen der Haut

  • Vitamin-B 12 -Mangel:

    • Anämie

    • Parästhesien, Gangunsicherheit, Verwirrung, Gedächtnisstörungen, Psychosen

    • Glossitis, Gastritis, Obstipation

    • Erkr. der Koronargefäße

  • Cholesterinämie:

    • Arteriosklerose

    • Fettstühle, vermehrte Gallensteinbildung

    • Verminderte Sexualhormonbildung

Diagnostik

12.5.1 Nitrostress-Profil

In Analogie zum oxidativen Stress, bei dem freie Sauerstoffradikale das Gleichgewicht im Körper zugunsten oxidationsfördernder Prozesse verschieben (8), spricht man bei der überschießenden Bildung des Radikals Stickstoffmonoxid (NO•) und seiner Folgeprodukte Peroxinitrit, Nitrotyrosin und Nitrophenylessigsäure von Nitrostress-ProfilMitochondriale Dysfunktion:FunktionsdiagnostikMitochondriale Dysfunktion:DiagnostikNitrostress.
Präanalytik und Probenentnahme
Probenmaterial: 1. Morgenurin; unstabilisiert
Probenversand: Keine Besonderheiten
Befundinterpretation
  • Nitrostress-Profil:BefundinterpretationNitrophenylessigsäureNitrophenylessigsäure stellt ein Abbauprodukt von Nitrotyrosin dar, das wiederum durch Anlagerung von Peroxinitrit an die aromatische Aminosäure Tyrosin gebildet wirdNitrostress-Profil:Nitrophenylessigsäure. Die erhöhte Ausscheidung von Nitrophenylessigsäure zeigt eine vermehrte Bildung von Peroxinitrit an. Peroxinitrit wirkt besonders destruktiv (12.2.7)Mitochondriale Dysfunktion:Diagnostik.

  • CitrullinCitrullin wird bei übermäßiger NO-Bildung in großen Mengen als Nebenprodukt gebildetNitrostress-Profil:Citrullin. Eine erhöhte Konzentration zeigt eine vermehrte NO-Synthese an.

  • Der erhöhte Nachweis der MethylmalonsäureMethylmalonsäure ist ein sensitiver Indikator für einen Vit.-B12-MangelNitrostress-Profil:Methylmalonsäure. Vit. B12 fungiert als Coenzym der Methylmalonyl-CoA-Mutase, die im Zitratzyklus Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA katalysiert. Ist dieser Stoffwechselweg gehemmt, kommt es zur Anhäufung von Methylmalonsäure im Urin. Vit. B12 ist Gegenspieler des Stickstoffmonoxids. Bei nitrosativem Stress wird Vit. B12 wegen Oxidation durch NO dem Stoffwechsel entzogen. Durch Substitution des Vitamins kann der Pathomechanismus wirksam bekämpft werden.

12.5.2 Nitro-Tyrosin-Index

Nitro-Tyrosin-Index:IndikationTyrosinTyrosin:Bedeutung ist eine in den meisten Proteinen vorkommende nichtessenzielle Aminosäure, die durch biopterinabhängige Hydroxylierung aus der mit der Nahrung aufgenommenen essenziellen Aminosäure Phenylalanin entsteht. Die Bedeutung von Tyrosin liegt darin, dass es Ausgangssubstanz der Biosynthese der Katecholamine Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin und Melanin sowie des Schilddrüsenhormons Thyroxin ist.

INFO

Ein Tyrosin-Mangel tritt v. a. bei PhenylketonuriePhenylketonurie Tyrosin:Mangelauf. Funktionelle Störungen des Tyrosin-Metabolismus finden sich aber auch bei Störungen des Biopterin-Stoffwechsels. Besondere Bedeutung kommt dem Biopterin-Redoxsystem bei der Oxidation aromatischer Ringe zu. Eine solche Oxidation findet z. B. bei der Biosynthese von Tyrosin zu Phenylalanin statt.

PeroxinitritPeroxinitrit führt zur Enzyminhibition des Biopterin-/Tetrahydrobiopterin-Systems, u. a. mit der Folge eines Tyrosin-Mangels.

NitrotyrosinNitrotyrosin dient in der Labormedizin als Biomarker von nitrosativem Stress. Bei einer Vielzahl von Erkr., insb. allen Multisystemerkr., finden sich erhöhte Nitrotyrosin-Werte im Blut und entsprechende Abbauprodukte wie Nitrophenylessigsäure im Urin. Sie sind bei kardiovaskulären und inflammatorischen Krankheiten in der Zirkulation erhöht (z. B. Arteriosklerose, Myokardinfarkt, diabetische Vaskulopathie, Bluthochdruck oder KHK). Auch neurologische Erkr. werden mit erhöhten Nitrotyrosin-Werten in Zusammenhang gebracht.

INFO

Die gleichzeitige Analyse von Tyrosin und Nitrotyrosin mit der Berechnung der prozentualen Nitrierung schließt diese diagnostische Lücke.

Entstehen hohe Konzentrationen an Peroxinitrit im Organismus, legen die biochemischen Überlegungen nahe, dass die durch Peroxinitrit bedingte Beeinträchtigung des Biopterin-Redoxsystems zu einem funktionellen Tyrosin-Mangel führt. Niedrige Tyrosin-Spiegel führen zwangsläufig auch zu einer niedrigeren Konzentration von Nitrotyrosin. Die Folge sind falsch negative Messergebnisse. Eine gleichzeitige und methodisch identische Bestimmung von Nitrotyrosin, Tyrosin und die Berechnung der prozentualen Nitrierung sind ein Meilenstein in der Nitrostress®-DiagnostikNitrostress:Diagnostik.
Präanalytik und Probenentnahme
Probenmaterial: EDTA-Blut
Probenversand: Keine Besonderheiten
Befundinterpretation
Nitrotyrosin Nitro-Tyrosin-Index:BefundinterpretationNitrotyrosinentsteht durch Anlagerung von Peroxinitrit an die aromatische Aminosäure Tyrosin. Es korreliert direkt mit der Peroxinitritbildung. Das Produkt aus der Reaktion zwischen Stickstoffmonoxid und Hyperoxid hemmt die Enzyme der mitochondrialen Atmungskette und des Zitratzyklus irreversibel und erzeugt so ein chron. Energiedefizit. Ferner erweist sich Peroxinitrit als starkes Oxidans. Aus seiner starken Affinität zu den aromatischen Aminosäuren resultieren ausgedehnte Stoffwechselstörungen.
Ein derart beeinträchtigter Tryptophan-Metabolismus äußert sich in einer verminderten Serotonin- und Melatonin-Synthese. Aufgrund des gestörten Tyrosin-Stoffwechsels ist die Bildung von Katecholaminen, Schilddrüsenhormonen sowie Melanin herabgesetzt.

12.5.3 Intrazelluläres ATP: Marker der mitochondrialen Leistungsfähigkeit

Das Energiemolekül ATP
Adenosintriphosphat (ATP)Adenosintriphosphat:intrazelluläresNitrostress:Diagnostik Adenosintriphosphatist das aus Ribose und Adenin bestehende Triphosphat des Adenosins, eines Bausteins der RNA. ATP ist jedoch auch die universale Form unmittelbar verfügbarer Energie in jeder Zelle und gleichzeitig ein wichtiger Regulator energieliefernder Prozesse. Somit kommt ATP die Rolle eines allgemeinen Energieträgers zu. Die drei organischen Phosphate im ATP-Molekül sind über sehr energiereiche chemische Bindungen an Adenosin geknüpft.
Werden diese Bindungen durch Enzyme hydrolytisch gespalten, entstehen Adenosindiphosphat (ADP) und Phosphat. Die dabei frei werdende Energie ermöglicht die Arbeitsleistungen in den Zellen. Als Energiequelle wird ATP für die grundlegenden energieverbrauchenden Prozesse aller Lebewesen genutzt: Synthese von organischen Molekülen, aktiver Stofftransport durch Biomembranen in die oder aus der Zelle sowie Bewegungen (z. B. Muskelkontraktion).
Bei einem durchschnittlichen Erwachsenen entspricht die Menge ATP, die täglich in seinem Körper auf- und wieder abgebaut wird, in etwa seinem Körpergewicht. Bei intensiver körperlicher Betätigung kann der Umsatz kurzfristig auf ca. 0,5 kg/Min. ansteigen.
Verminderung des intrazellulären ATP
Als Kraftwerke der Zellen sind die Mitochondrien Mitochondriendie wichtigste Bildungsstätte für ATP. Eine mitochondriale Funktionsstörung geht daher i. d. R. mit reduziertem intrazellulärem ATP einher. ATP-Verminderungen wurden z. B. bei zellulärer Hypoxie, aktiver EBV-Infektion, Fibromyalgien, nitrosativem Stress und chron., degenerativ-entzündlichen Prozessen beobachtet.

GUT ZU WISSEN

Große Bedeutung hat die intrazelluläre ATP-Konzentration bei Pat. mit Chronic-Fatigue-Chronic-Fatigue-SyndromSyndrom (CFS). Eine Studie der Universität Oxford belegt, dass CFS häufig mit einer Verminderung des granulozytären ATP korreliert. Die Bestimmung des intrazellulären ATP stellt somit einen wichtigen diagnostischen Parameter für die aktuelle Mitochondrienfunktion dar. Allerdings kann hierbei keine genaue Aussage getroffen werden, ob eine verminderte ATP-Konzentration primärer Natur oder das Resultat veränderter biochemischer Prozesse ist.

Die labordiagnostische Messung von intrazellulärem ATP
Die Granulozyten des peripheren Blutes eignen sich gut für die Bestimmung der intrazellulären ATP-Konzentration. Vorteile sind die leichte Verfügbarkeit des Zellmaterials ohne aufwendige Gewebebiopsie sowie der hohe Anteil an Mitochondrien in den GranulozytenAdenosintriphosphat:intrazelluläres.
Die Zellen werden aus heparinisiertem Blut des Pat. aufgereinigt und anschließend lysiert. Dabei wird das intrazelluläre ATP in das Umgebungsmilieu freigesetzt, wo es mithilfe eines Chemolumineszenz-Verfahrens nachgewiesen wird. Dies geschieht durch Zugabe von Luciferin, das durch die Luciferase unter ATP-Verbrauch oxidiert wird. Dabei wird Licht produziert, das mit einem Luminometer detektiert werden kann. Das emittierte Licht ist zur ATP-Konzentration direkt proportional.
Regeneration von ATP
Neben dem in den Zellen nachweisbaren ATP gibt auch die Fähigkeit zur Regeneration von ATP nach einem Energieverbrauch wichtige Hinweise auf die Funktionalität der Mitochondrien.Adenosintriphosphat:regeneriertes Aus dem bei der Abspaltung eines Phosphats vom ATP entstandenen ADP regeneriert die Zelle durch die Anbindung eines Phosphatrestes neues ATP. Dieser Vorgang spielt sich an der inneren Membran der Mitochondrien ab.
Bei dieser oxidativen Phosphorylierung werden Elektronen innerhalb der Mitochondrienmembran entlang mehrerer Redoxsysteme transportiert, wobei sie jeweils auf ein niedrigeres Energieniveau fallen. Die frei werdende Energie wird genutzt, um die durch die Oxidation von Coenzymen entstehenden Protonen (H+) durch die innere Mitochondrienmembran zu pumpen, wodurch ein Protonengradient über die Membran entsteht. Der Rückfluss der Protonen durch das Transmembranprotein ATP-Synthase treibt die von diesem Enzym katalysierte Bindung anorganischer Phosphatreste an ADP an. Somit entsteht neues ATP in der Mitochondrienmatrix, das der Zelle erneut zur Verfügung steht.
Präanalytik und Probenentnahme
Probenmaterial: Heparin-Vollblut
Probenversand: Versand der Proben binnen 24 h
Befundinterpretation
NormwertbereicheIn Granulozyten 0,4–1,0 nmol/l × 106 Zellen.
Intrazelluläres ATP in den GranulozytenBestimmung des intrazellulären ATP. Abklärung der verfügbaren mitochondrialen Energieversorgung und Erkennung einer verminderten ATP-Bildung. Es wird das intrazellulär verfügbare ATP in 1 × 106 Granulozyten bestimmtAdenosintriphosphat:intrazelluläres.
Intrazelluläres ATP-Profil, Regeneration von ATP nach Blockade der NeubildungZusätzlich zur ATP-Bestimmung aus nativen Granulozyten des peripheren Blutes wird im „Intrazellulären ATP-Profil“ Intrazelluläres ATP-Profildie ATP-Konzentration nach einer Blockade der Mitochondrien durch ein Zellgift (z. B. Thiomersal, Thiomersaleine toxische Quecksilberverbindung) ermittelt. Durch Unterbindung der Neubildung sinkt die ATP-Konzentration deutlich ab. Als weiterer Messwert wird im ATP-Profil die Regeneration des ATP nach Aufhebung der Thiomersal-Blockade bestimmt. Intakte Zellen sind in der Lage, genügend ATP nachzubilden. Man erhält mit dem ATP-Profil somit drei Messgrößen für die ATP-Konzentration in Granulozyten:
  • Intrazelluläres ATP in Granulozyten

  • Intrazelluläres ATP unter Blockade der Mitochondrien mit Thiomersal

  • Intrazelluläres ATP durch Regeneration

GUT ZU WISSEN

Generell sollte die ATP-Konzentration unter einer Thiomersal-Blockade deutlich abnehmen. Bei der folgenden Regeneration können zwei Ergebnismuster unterschieden werden:

  • Bei guter Regeneration steigt die ATP-Konzentration nach Beendigung der Blockade wieder auf ein moderates Niveau.

  • Bei unzureichender Regeneration zeigt sich ein weiteres Zusammenbrechen der intrazellulären ATP-Konzentration. Dies deutet stark auf eine mitochondriale Dysfunktion.

12.5.4 Pyruvat und Laktat: Marker mitochondrialer Funktionsstörungen

Mitochondriale Funktionsstörungen haben sich als eine der Hauptursachen neurodegenerativer und neurometabolischer Erkr. beim Menschen herausgestelltNitrostress:Diagnostik. Mitochondriale Dysfunktion:MarkerEine Laktatazidose Laktatazidoseist ein häufig anzutreffender Befund bei Mitochondropathien. Diese resultiert aus einem gestörten Sauerstoff-Metabolismus mit einem erhöhten Pyruvat-Verbrauch im Zitratzyklus.
Labordiagnostisch können diese mitochondrialen Störungen durch die Bestimmung von Pyruvat und Laktat im Blut sowie durch die Ermittlung des Laktat/Pyruvat-Verhältnisses Laktat/Pyruvat-Verhältniserfasst werden.

INFO

Die GlykolyseGlykolyse spielt eine zentrale Rolle für die Energiegewinnung aller Zellen im Organismus. Sie umfasst den stufenweisen Abbau von Glukose zu Pyruvat. Die Reaktionsabfolge vollzieht sich in 10 Teilschritten. Mit der schrittweisen Spaltung der Glukose kann ein besonders hoher Energiegewinn erzielt werden: Zum einen entsteht Energie direkt in Form von ATP, zum anderen indirekt als NADH/H+, aus dem dann in der mitochondrialen Atmungskette ATP erzeugt wird.

Der direkte Gewinn von ATP ist besonders wichtig für Zellen wie die Erythrozyten, die aufgrund der fehlenden Atmungskette nicht zur eigenen Energiebildung befähigt sind. Durch die schrittweise Umwandlung der Substrate wird gewährleistet, dass die jeweils frei werdende Energie nicht in Form von Wärme verloren geht, sondern durch Phosphorylierung in einer energiereichen Verbindung konserviert werden kann.

Präanalytik und Probenentnahme
Probenmaterial: 1. Morgenurin
Probenversand: Keine Besonderheiten
Alternativ:
Probenmaterial:NaF-Vollblut
Probenversand:Gekühlt, per Expressversand
Befundinterpretation
Der Zitratzyklus bildet die zentrale Schaltstelle des gesamten Stoffwechsels. In ihm laufen die Abbauwege der Kohlenhydrate, Fette und Proteine in Form der aktivierten Essigsäure (Acetyl-CoA) zusammen. Acetyl-CoA wird unter Energiegewinnung metabolisiert. Darüber hinaus ist der Zitratzyklus über seine Zwischenprodukte Ausgangspunkt für einige Biosynthesen, z. B. der Aminosäuren Glutamin, Arginin, Prolin.
Eine Überproduktion der Zwischenprodukte aufgrund von Coenzym- und Cofaktor-Mangel, insb. durch die ungenügende Versorgung mit Coenzym Q10 und ALA, hat eine mitochondriale Dysfunktion und eingeschränkte Energieproduktion zur Folge. Erniedrigte Konzentrationen der Metaboliten basieren oftmals auf unzureichender Bereitstellung von Kohlenstoffatomen, die von Aminosäuren auf diese Zwischenprodukte des Zitratzyklus übertragen werden. Folge ist eine herabgesetzte Energiegewinnung.
Pyruvat

INFO

PyruvatPyruvat stellt das Kernprodukt der Glykolyse dar. Mithilfe der Pyruvatdehydrogenase wird Pyruvat zu Acetyl-CoA oxidiert, das im Zitratzyklus unter Energiegewinnung weiter metabolisiert wird. Dieser Prozess ist abhängig von der Verfügbarkeit der Cofaktoren Vit. B1, B2, B3, B5 und ALA. Außerdem kann es beim Abbau der Aminosäuren Glyzin, Alanin, Serin und Cystein entstehen.

Verminderter Pyruvat-Gehalt im BlutSteht meist mit Abbaustörungen im Kohlenhydrat-Stoffwechsel im Zusammenhang.
Erhöhter Pyruvat-GehaltVor allem durch eine Funktionseinschränkung der Pyruvatdehydrogenase Pyruvatdehydrogenaseinfolge eines Mangels an B-Vit. sowie ALA bedingt. Ein Defizit an Niacin (Vit. B3) hat darüber hinaus weitreichende Folgen für den gesamten Stoffwechsel, da es als wichtiger Baustein des Coenzyms NAD von zentraler Bedeutung ist. Bei starker körperlicher Belastung ist die Glykolyse zur zusätzlichen Energiegewinnung um ein Vielfaches gesteigert. Dies führt zu einer erhöhten Pyruvat-Synthese, die im Zitratzyklus jedoch nicht vollständig verarbeitet werden kann. Das überschüssige Pyruvat wird zu Laktat umgewandelt. Erhöhte Werte können außerdem durch die Einnahme von Pyruvat verursacht werden.
Symptome bei hohem Pyruvat-Gehalt: metabolische Azidose, Fettleber und Enzephalopathie bei Alkoholabusus.
Laktat

INFO

Als LaktatLaktat bezeichnet man das Salz der Milchsäure. Es wird durch Reduktion von Pyruvat gebildet. Laktat stellt das Endprodukt des anaeroben Stoffwechsels dar.

Eine Laktat-Anhäufung istLaktatazidose die Folge starker muskulärer Belastungen oder Erkrankungen, die mit einem herabgesetzten Sauerstoffangebot einhergehen. Dies sind v. a. Infektionen, Durchblutungsstörungen, Stoffwechselstörungen (insb. Diabetes mellitus) sowie Stress-Situationen (oxidativer und Nitrostress). Sind die Energiequellen erschöpft, werden die Energiereserven der Kohlenhydrate mobilisiert. Der gesteigerte Glukose-Abbau hat eine erhöhte Pyruvat-Bildung zur Folge. Das im Übermaß entstandene Pyruvat wird, auch infolge des erniedrigten Sauerstoffdrucks, überwiegend zu Laktat reduziert.
Neben Laktat entstehen H+-Ionen zur Abpufferung. Hieraus resultiert eine pH-Verschiebung in den sauren Bereich, die erhebliche Störungen des Stoffwechsels, insb. Aktivitätseinschränkungen der Enzyme, nach sich zieht. Die resultierende Laktatazidose Laktatazidose:Ursachensetzt einen Circulus vitiosus in Gang: Durch die beeinträchtigte Pyruvat-Dehydrogenase ist die Acetyl-CoA-Bildung aus Pyruvat blockiert. Acetyl-CoA wird normalerweise im Zitratzyklus metabolisiert. Hierbei entstehen die Reduktionsäquivalente NADH und FADH2, die in der Atmungskette zur Herstellung von ATP genutzt werden. Steht Acetyl-CoA jedoch nicht mehr in ausreichendem Maße als Ausgangspunkt für den Zitratzyklus zur Verfügung, führt dies zu einer verminderten Bereitstellung der Redoxsubstanzen NADH und FADH2. Das Resultat ist eine stark gedrosselte Energieproduktion und eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion. Das herabgesetzte Energieangebot betrifft v. a. Zellen mit hohem Energiebedarf (z. B. Nerven-, Muskel- und Herzmuskelzellen, Zellen des Immunsystems).

INFO

Energiemangel ist insb. durch die verminderte Konzentration von Carnitin und Coenzym Q10, dem essenziellen Elektronenüberträger in der mitochondrialen Atmungskette, gekennzeichnet.

Als mögliche Ursachen für einen erhöhten Laktat-Spiegel kommen außerdem auch Medikamente (z. B. Statine, Metformin oder Isoniazid) in Betracht.

INFO

Symptome bei Laktat-Laktatazidose:SymptomeÜberschuss: Lethargie, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dehydratation, Hyperventilation, Hypotonie, Zyanose, Tachykardie, kardiovaskuläre Erkr.

Das Verhältnis der Laktat- und Pyruvat-Konzentrationen im Blut ist ein globaler Messparameter für aerobe oder anaerobe Stoffwechselprozesse:
  • Laktat/Pyruvat-Verhältnis Unter physiologischen Bedingungen besteht ein Laktat/Pyruvat-Verhältnis von 10 : 1. Eine erhöhte Laktat/Pyruvat-Ratio ist ein Indikator für eine unzureichende Energieversorgung der Zellen. Sie zeigt die Dominanz anaerober Stoffwechselprozesse an.

  • Die Ermittlung der Laktat/Pyruvat-Ratio ist insb. bei folgenden Symptomen und Funktionsstörungen indiziert: chron. Müdigkeit, Erschöpfung, starker Leistungsabfall, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Migräne, Depressionen, neurologische Störungen, Muskelatrophie, respiratorische Insuffizienz, Herz-Kreislauf-Erkr., Durchblutungsstörungen, Stoffwechselstörungen, chron. Infektionen.

GUT ZU WISSEN

Vorteile der Bestimmung von Laktat und Pyruvat aus Urin

Laktat/Pyruvat-Verhältnis:Bestimmung
  • Da Laktat und Pyruvat im Blut einer permanenten, schnelllebigen Veränderung durch körperliche Belastung, Stress und aktueller Nahrungsaufnahme unterworfen ist, zeigt diese Bestimmung den Ist-Zustand im Moment der Blutabnahme.

  • Die Messung aus Urin gibt demgegenüber Einblick in die Stoffwechselsituation auch mehrere Stunden vor der Probennahme. Die Ergebnisse lassen somit eher Rückschlüsse auf den Allgemeinzustand des Patienten zu.

  • Die Umwandlung von Pyruvat in Laktat findet auch in abgenommenem NaF-Vollblut statt. Daher muss die Probe innerhalb von 48 h untersucht werden, da sonst falsch hohe Laktat-Werte zu erwarten sind. Die Bestimmung von Laktat und Pyruvat im Urin hingegen zeichnet sich durch eine hohe Probenstabilität aus. Darüber hinaus kann auf eine Blutentnahme verzichtet werden.

12.5.5 NADH: Zentrale Schnittstelle der mitochrondrialen ATP-Gewinnung

Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Hydrid (NADH)Nitrostress:Diagnostik Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Hydrid (NADH):FunktionNADH\t \"Siehe Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Hydridist das aktive Coenzym von Vit. B3 (auch als Coenzym 1 bezeichnet). NADH kommt in allen Körperzellen vor, dabei ist es an mehreren hundert verschiedenen intrazellulären enzymatischen Reaktionen beteiligt. Es wird zum Aufbau vieler Botenstoffe im Nervensystem (Neurotransmitter wie Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin) benötigt.
Die Hauptaufgabe von NADH besteht im Transport des bei Stoffwechselreaktionen freigesetzten Wasserstoffs (Hydrogenium, H) und der daran gebundenen Energie. Auch verbessert NADH die Beta-Oxidation von Fettsäuren innerhalb der Mitochondrien. Somit ist NADH ein hervorragender mitochondrialer Energielieferant.
Die Substitution von NADH kann bei allen Formen des psychischen wie auch physischen Energie-/ATP-Mangels hilfreich sein. Hieraus ergeben sich Therapiemöglichkeiten bei ATP-Mangelzuständen und/oder mitochondrialer Dysfunktion, z. B. bei:
  • Chronic-Fatigue-Syndrom (CFS)

  • Burnout-Syndrom (BOS)

  • Chron. Entzündungen

Weitere positive Wirkungen wie z. B. verbesserte Gedächtnisleistungen und Gefäßdurchblutung wurden beobachtet und wissenschaftlich beschrieben. Daher ist die labordiagnostische Beurteilung von NADH und NAD+ bei vielen Stoffwechselstörungen von hohem Interesse.
Die zur Durchführung zahlreicher medizinischer Laboranalysen eingesetzte LC-MS/MS-Methode stellt auch für NADH ein besonders sensibles und spezifisches Nachweisverfahren dar).

INFO

Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD)

Nicotinamid-Adenin-Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD)Dinukleotid (NAD) ist ein Coenzym, das an zahlreichen Redoxreaktionen des Zellstoffwechsels der Zelle beteiligt ist. Bei NAD+ handelt es sich um die oxidierte Form, bei NADH um die reduzierte Form. NADH dient im Stoffwechsel als energielieferndes Coenzym der Atmungskette, wobei ATP generiert wird.
NAD+ ist auch ein Coenzym von Dehydrogenasen wie z. B. der Alkoholdehydrogenase. Es wird im Körper aus Vit. B3 (Nikotinsäure) oder Nikotinamid sowie aus Tryptophan produziert.
Präanalytik
Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Hydrid (NADH):Nachweisverfahren
Probenmaterial: EDTA-Blut
Probenversand: Keine Besonderheiten
Probenstabilität: 7 Tage
Befundinterpretation
Normwertbereich6,38–14,59 mg/l.
Erniedrigte NADH-SpiegelAusdruck einer eingeschränkten mitochondrialen Energiebereitstellung. Eine unzureichende Versorgung mit Cofaktoren (Vit. B3, Tryptophan) sollte ausgeschlossen werden. Darüber hinaus dienen die Parameter Nitrostress, Laktat/Pyruvat im Urin und die Beurteilung des intrazellulären ATP einer erweiterten Ursachenfindung.

12.5.6 Coenzym Q10: Schlüsselenzym der mitochondrialen Leistungsfähigkeit

Coenzym Q10 (auchCoenzym Q10 als Ubichinon Ubichinon\t \"Siehe Coenzym Q10bezeichnet) ist ein essenzieller Bestandteil der mitochondrialen Atmungskette und als Cofaktor maßgeblich an der zellulären Energiegewinnung beteiligt. Eine unzureichende Versorgung mit Coenzym Q10 führt zu einer Beeinträchtigung der mitochondrialen Energiebereitstellung sowie der antioxidativen Kapazität. Da die Höhe der Q10-Werte stark vom Cholesterin-Spiegel abhängig ist, wurde auf der Basis verschiedener Studien die Bestimmung von Coenzym Q10 im Vollblut um die Berechnung des cholesterinkorrigierten Q10 erweitert.

INFO

Ubichinone übernehmen i. R. des Zellstoffwechsels wichtige biochemische Aufgaben bei der zellulären Energiegewinnung. Sie gehören zur wichtigen Gruppe der elektronenübertragenden Coenzyme und dienen dabei als mobiler Elektronencarrier zwischen Flavoproteinen und den Zytochromen der Atmungskette.

Schon ein Coenzym-Q10-Defizit > 25 % führt zu strukturellen Schäden an den Mitochondrien und zur Beeinträchtigung der Energieübertragung und Energiegewinnung der Zellen.
Radikalfänger und Membranschutz
Coenzym Q10 ist das einzige fettlösliche Antioxidans, das im Körper selbst synthetisiert werden kann. Es schützt Lipide, Proteine und die DNA vor der Schädigung durch freie Radikale und regeneriert wichtige Antioxidanzien wie Vit. E und C. Der durch Coenzym Q10 gewährleistete Membranschutz spielt auch für die inneren Mitochondrienmembranen sowie die Mitochondrien-DNA eine herausragende Rolle. Dies ist insb. für die Nervenleitfähigkeit oder den Stofftransport durch die Zellwand essenziell.

INFO

Basiswirkungen von Coenzym Q10

Coenzym Q10:Wirkungen
  • Schlüsselenzym der mitochondrialen Energieproduktion

  • Membranschutz durch Aktivität als Radikalfänger (Antioxidans)

Klinische Bedeutung
Coenzym Q10 ist Coenzym Q10:Bedeutungubiquitär in allen Körperzellen zu finden. Im Gegensatz zu Vitaminen kann es vom Körper zwar in geringen Mengen synthetisiert werden, muss aber auch über die Nahrung aufgenommen werden. Mit zunehmendem Alter nimmt diese Fähigkeit zur Q10-Synthese kontinuierlich ab. So weist ein 40-Jähriger v. a. im Herzmuskel und in der Niere deutlich geringere Konzentrationen an Coenzym Q10 auf als ein 20-Jähriger.
Gründe für einen Coenzym-Q10-MangelCoenzym Q10:Mangel können u. a. die Zerstörung von Ubichinonen durch eine gesteigerte Lipidperoxidation sein, aber auch ein Mangel an B-Vit. und Vit. E bewirkt einen verminderten Ubichinon-Gehalt der Organe. Darüber hinaus kann eine ungenügende Versorgung mit Ubichinon-Vorstufen (wie z. B. Phenylalanin) oder mit den an der Synthese beteiligten Vit. (Niacin, Pyridoxin, Pantothensäure, Folsäure oder Vit. B12) eine verminderte körpereigene Coenzym-Q10-Synthese nach sich ziehen.

GUT ZU WISSEN

Nutzen einer Coenzym-Q10-Supplementierung

Eine große Anzahl wissenschaftlicher Arbeiten beschäftigt sich mit dem therapeutischen Nutzen einer Coenzym-Q10-Supplementierung. Die Ergebnisse legen nahe, dass insb. bei Personen ab dem 50. Lj. eine Optimierung der Coenzym-Q10-Versorgung mit einem besseren Gesundheitszustand korreliert. Vereinfacht dargestellt wurden die folgenden Einflüsse beschrieben, die gleichzeitig als Indikation für die labormedizinische Beurteilung des Coenzym-Q10-Status gewertet werden Coenzym Q10:Wirkungenkönnen:
  • Antioxidative Effekte

  • Neuroprotektive Effekte

  • Kardioprotektive Effekte

  • Blutdruckstabilisierende Effekte

  • Verbesserung der Vitalität und Kondition

  • Unterstützende Wirkung bei der Gewichtsreduktion

  • Immunstabilisierende Effekte

  • Therapeutische Effekte bei parodontalen Veränderungen

Coenzym Q10 und cholesterinkorrigiertes Q10
Der Normbereich für das Coenzym Q10 im Coenzym Q10:NormwerteVollblut liegt bei 0,67–0,99 mg/l (0,78–1,15 mol/l). Coenzym-Q10-Werte < 0,5 mg/l werden als kritisch betrachtet. Da mit steigendem Coenzym Q10 der therapeutische Effekt ansteigt, sollten Werte von > 1,0 mg/l angestrebt werden. Der therapeutische Zielwert liegt bei > 2,5 mg/l.
Die körpereigenen Synthesen von Cholesterin und Cholesterin:und Coenzym Q10Coenzym Q10 weisenCoenzym Q10:und Cholesterin große Analogien auf, da sie aus gemeinsamen Vorstufen gebildet werden. Wird die Cholesterin-Synthese durch z. B. Statine unterbunden, nimmt auch der Coenzym-Q10-Spiegel ab.

INFO

Eine Hypercholesterinämie:Coenzym Q10Hypercholesterinämie-Behandlung geht fast immer mit einem Coenzym-Q10-Mangel einher. Eine Statin-Therapie kann daher zu einer kritischen und für die mitochondriale Energiegewinnung nachteiligen Coenzym-Q10-Konzentration führen. Dieser Mangel sollte durch Gabe von Coenzym Q10 ausgeglichen werden.

Darüber hinaus fungiert LDL-Cholesterin als Transportmedium für Coenzym Q10 im Blut. Eine Hypercholesterinämie kann daher von erhöhten Coenzym-Q10-Spiegeln begleitet sein, was allerdings keine Rückschlüsse auf den intrazellulären Versorgungsstatus zulässt. Möglicherweise wird in diesem Fall ein erniedrigter Q10-Spiegel durch die Hypercholesterinämie überdeckt. Daher sollte bei der Beurteilung der Coenzym-Q10-Versorgung stets der Cholesterin-Spiegel berücksichtigt werden, was im Laborbefund im sog. cholesterinkorrigierten Coenzym Q10 zum Coenzym Q10:cholesterinkorrigiertesAusdruck kommt.
Die Bestimmung dieses Wertes beugt Fehlinterpretationen vor. Coenzym Q10 wird hierbei auf Cholesterin im Plasma bezogen. Aus präventivmedizinischer Sicht sollte der Wert des cholesterinkorrigierten Coenzym Q10 nicht unter 0,200 μmol/mmol Cholesterin liegen. Studien zeigen, dass der cholesterinkorrigierte Coenzym-Q10-Wert bei gesunden Probanden durch 6-wöchige Gabe von tgl. 30 mg Coenzym Q10 von 0,160 auf 0,330 μmol/mmol Cholesterin ansteigen kann. Andere Untersuchungen zeigten sogar einen Anstieg auf 0,941 μmol/mmol Cholesterin bei einmaliger Gabe von 3 mg Q10/kg KG.

GUT ZU WISSEN

Ursachen für einen Coenzym-Q10-Mangel

Coenzym Q10:Mangel
  • Ernährung: Reduktionsdiäten, Mangelernährung, fettarme Kost

  • Eingeschränkte Resorption: Fettstoffwechselstörungen, gastrointestinale Störungen, Störungen der Gallenfunktion

  • Verminderung der körpereigenen Synthese: Proteinmangel, Mangel an Vit. B und E, Mangel an Selen, Medikamenteneinnahme (z. B. Betablocker, Statine, L-Dopa), Phenylketonurie, Lebererkr., Genmutationen

  • Erhöhter Bedarf: Herzinsuffizienz, Sport, Stress, oxidativer Stress (Rauchen)

Präanalytik
Probenmaterial: EDTA-Vollblut (plus Serum)
Probenversand: Keine Besonderheiten
Befundinterpretation
Niedrige Coenzym-Q10-SpiegelTreten bei mangelhafter Versorgung mit den entsprechenden Ubichinon-Vorstufen (z. B. Aminosäuren wie Phenylalanin) oder mit den an der Synthese beteiligten Mikronährstoffen (Vit. B6, B12, Niacin, Pantothensäure, Folsäure) auf. Zudem kann es durch eine gesteigerte Lipidperoxidation, die z. B. bei unzureichender Versorgung mit Vit. E zu beobachten ist, zur vermehrten Zerstörung von Ubichinonen kommen.

Medikation/Therapie

Die Zusammenstellung der nachstehend aufgeführten Präparate zur naturheilkundlichen Behandlung bei Coenzym-Q10-Mangel ist als Anregung zu verstehen und stellt kein aufeinander abgestimmtes Therapiekonzept dar. Bei der individuellen Auswahl der Präparate für den Pat. sind ggf. vorhandene Kontraindikationen zu berücksichtigen (s. Beipackzettel des jeweiligen Herstellers).
Indikationen, Zusammensetzung, Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen s. Anhang Tab. A–Z.

THERAPIEEMPFEHLUNGEN

  • Coenzym Q10:MangelCoenzym Q10 Ubiquinol NutriGellets® (Coenzym Q10 Ubiquinol NutriGellets®:IndikationBiogena)

  • L-CarniPur 500L-CarniPur 500:Indikationen (Biogena)

  • NitroStress® Formula NitroStress® Formula 1/2:Indikation2 (Biogena)

  • NitroStress® Formula 1 (Biogena)

  • Cytowell®:IndikationCytowell® (Cytowell GmbH)

  • Cellergie® NADH Direct Cellergie® NADH Direct:Indikation(Successpharm)

Komplementäre Mikronährstoff-Therapie
  • Atmungskette unterstützen: Mitochondriale Dysfunktion:Therapieempfehlungen

    Coenzym Q10 spielt Mikronährstoff-Therapie, komplementäre:Coenzym-Q10-MangelCoenzym Q10:komplementäre Mikronährstoff-Therapieeine Schlüsselrolle bei der zellulären Energieproduktion und ist ein zentrales Antioxidans in den Zellen. Als Redoxpartner ist Ubiquinol bei antioxidativen Vorgängen in Zytosol, Golgi-Apparat, Lysosomen und Plasmamembran beteiligt und regeneriert dort v. a. Vit.-E-Radikale. Durch die Aufgaben beim antioxidativen Schutz biologischer Membranen trägt Coenzym Q10 zur Stärkung der Immunabwehr bei, fördert die Integrität und Stabilisierung von Zellmembranen und beugt radikalinduzierten Alterungsprozessen der Zellorgane vor.L-Carnitin wird v.L-Carnitin a. in der Skelettmuskulatur und im Herzmuskel benötigt, wo es am oxidativen Abbau langkettiger Fettsäuren und der daraus resultierenden Energiefreisetzung beteiligt ist. Hierbei fungiert es als Transportmolekül, das die aktivierten Fettsäuren in die Mitochondrien schleust, wo die Beta-Oxidation stattfindet. L-Carnitin ist damit ein entscheidender Faktor für die Energieversorgung und die körperliche Leistungsfähigkeit.

  • Nitrostress reduzieren:

    Zur diätetischen Behandlung von nitrosativen Stresszuständen hat sich der Einsatz von hoch dosierten Antioxidanzien wie VitAntioxidanzien:Nitrostress. E und C sowie ALA bewährtAlpha-Liponsäure:bei Nitrostress. Ein wichtiger NO-Fänger ist Vit. B12, das in der Lage ist, hohe NO-Konzentrationen bei bestimmten Krankheitsgeschehen zu reduzieren. Durch Oxidation von NO wird dem Stoffwechsel bei nitrosativem Stress Vit. B12 entzogen, weshalb bei Betroffenen häufig ein Vit.-B12-Mangel zu beobachten ist. Auch Folsäure und Vit. B6 sowie weitere B-Vit. werden im Zitratzyklus benötigt.Als weiteres effektives Adjuvans zur Behandlung von nitrosativen Stresszuständen kommt Curcumin zum CurcuminEinsatz. Als aktiver Peroxinitrit-Fänger stimuliert es die Bildung von reduzierendem Glutathion. Dadurch kann Curcumin bei nitrosativem Stress regulierend in den Stickoxid-Peroxinitrit-Mechanismus eingreifen.Taurin kann Taurineinen wichtigen Beitrag zur Unterbrechung des nitrosativen Stressgeschehens leisten.

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