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B978-3-437-56323-2.00005-X

10.1016/B978-3-437-56323-2.00005-X

978-3-437-56323-2

Befund: Enterolignan-Enterolignane:Befund(interpretation)Spiegel

[V573]

Befund: Estronex®:Befund(interpretation)Estronex® (2-Hydroxy-/16-Hydroxy-Estron) Estrogene:2-/16<03B1>-OH-E1-Ratio

[V573]

Steroidhormon-Steroidhormone:MetabolismusMetabolismus: Estrogene und Estrogen-MetabolitenEstrogene:MetabolitenGrün dargestellt sind die protektiv wirkenden Metaboliten, während die rot markierten mit erhöhtem Risiko von Autoimmunerkrankungen, Brust- und Prostatakrebs assoziiert werden. Die blaue Linie teilt die Metaboliten in Phase 1 (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse) und Phase 2 (Konjugation → Elimination) des Entgiftungsprozesses in der Leber.

[V573]

Befund: Sensitiver KombinationstestDarmkrebs:Frühdiagnostik

[V573]

Zusammensetzung des Gesamt-Totales prostataspezifisches Antigen (tPSA):ZusammensetzungPSA

(BPH: benigne Prostatahyperplasie; cPSA: komplexiertes PSA; DRU: digitale rektale Untersuchung; fPSA: freies PSA; PCa: Prostatakarzinom; tPSA: Gesamt-PSA [= fPSA + cPSA])

[V573]

Befund: cPSA und Totales prostataspezifisches Antigen (tPSA):Befund(interpretation)cPSA:Befund(interpretation)tPSA

[V573]

Befund: Prostataprotektive Mikronährstoff-Therapie, komplementäre:ProstatakarzinomMikronährstoffe:prostataprotektiveMikronährstoffe

[V573]

Wirkungen von Estrogenen Estrogene:Wirkungenin der Übersicht

Tab. 5.1
Estrogene An der DNA von rezeptorfreien Zellen (mutagen)
Tumorinitialisierung
Peripher am Rezeptor (proliferativ, mitogen) Tumorpromotion Protektiv
E2 (Estradiol) ++
E3 (Estriol) (+)
2-Hydroxy-E1 +
4-Hydroxy-E1 + (als Chinon) +
16α-Hydroxy-E1 ++
2-Methoxy-E1 +
2-Methoxy-E2 +
4-Methoxy-E1 +

Referenzbereiche cPSA und Totales prostataspezifisches Antigen (tPSA):ReferenzbereichecPSA:ReferenzbereichetPSA

Tab. 5.2
Normbereich (ng/ml) Graubereich (ng/ml) Risikobereich (ng/ml)
cPSA < 3,2 3,2–8,3 > 8,3
tPSA < 4,0 4,0–10,0 > 10,0

Altersspezifische cPSA- und tPSA-Cut-off-Werte Totales prostataspezifisches Antigen (tPSA):Cut-off-WertecPSA:Cut-off-Werte

Tab. 5.3
Gesunde Prostatakranke
Alter (Jahre) cPSA (ng/ml) tPSA (ng/ml) Alter (Jahre) cPSA (ng/ml) tPSA (ng/ml)
40–49 bis 1,45 1,81
50–59 bis 1,92 2,45 45–59 ab 2,9 3,8
60–69 bis 2,49 3,17 60–69 ab 3,3 4,0
70–79 bis 2,77 3,57 70–79 ab 3,5 4,4
≥80 ab 3,7 4,7

fPSA/tPSA- und cPSA/tPSA-Totales prostataspezifisches Antigen (tPSA):fPSA/tPSA-QuotientcPSA:cPSA/tPSA-QuotientQuotienten

Tab. 5.4
cPSA/tPSA fPSA/tPSA
Starker V. a. Prostata-Ca ≥ 0,85 ≤ 0,15
V. a. Prostata-Ca ≥ 0,75 ≤ 0,25
Wahrscheinlich BPH < 0,75 > 0,25

Tägliche Zufuhr prostataprotektiver Mikronährstoffe:prostataprotektiveMikronährstoffe

Tab. 5.5
Nährstoff Empfohlene Tageszufuhr
Vitamin D 5 μg
Omega-3-Fettsäuren 0,15–0,25 g
Karotinoide (stand. auf Beta-Karotin) 6 mg
Alpha-Tocopherol 33 mg
Selen 50 μg

Onkologische Erkrankungen

Labordiagnostische Untersuchungen bei Pat. mit malignen Erkr. dienen im Wesentlichen der Verlaufskontrolle bezüglich der Erkrankung selbst sowie i. R. therapeutischer Maßnahmen der Beurteilung der Reaktion des Organismus auf die gewählte TherapieOnkologische Erkrankungen:Labordiagnostik. Eine individuelle Auswahl sinnvoller Parameter erlaubt es mittlerweile, Rezidive, Progredienz, Metastasenbildung oder Stillstand der Erkrankung zu beurteilen und zu verfolgen.

Die Labordiagnostik ist – von den wenigen, in den nächsten Abschnitten dargestellten Ausnahmen abgesehen – nach wie vor keine Methode zur Früherkennung maligner Erkrankungen. Bezüglich präkanzerogener Faktoren ist die Bedeutung der In-vitro-Diagnostik zurückhaltend zu beurteilen. Vorsicht ist geboten bei der Vielzahl „alternativer“ Laborverfahren, die oftmals hemmungslos allumfassende Aussagen versprechen. Die Möglichkeiten dieser nicht gesicherten und in ihrer Aussage i. d. R. nicht seriös geprüften Verfahren scheinen grenzenlos und führen nicht selten die gesamten bisherigen medizinischen Bemühungen und Erkenntnisse ad absurdum.

Einen besonderen Stellenwert hat die komplementäre Labormedizin allerdings für die Prävention von Tumorerkrankungen. Die nachfolgend dargestellten Parameter ermöglichen eine rechtzeitige Einflussnahme bzw. Weichenstellung für unsere Pat., sodass die Möglichkeit genutzt werden kann, die Entstehung von Tumoren zu verhindern oder ihre Manifestation zu verzögern.

Vitamin D in der Tumorprävention

Vitamin D:TumorpräventionTumorprävention:Vitamin DOnkologische Erkrankungen:PräventionTumorerkrankungen treten häufiger bei dunkelhäutigen, adipösen Menschen sowie in Regionen mit geringerer UV-B-Strahlung durch das Sonnenlicht auf. Hierbei sind niedrige Vit.-D-Blutspiegel festzustellen. Darüber hinaus sind die Überlebensraten besonders dann niedriger, wenn die Diagnose in Monaten niedriger Sonneneinstrahlung gestellt wird. Dies legt einen Zusammenhang zwischen Vit.-D-Versorgung und Vit.-D-Umsatz im Kalziumstoffwechsel, UV-B-Exposition und Tumorentstehung nahe. Es stellt sich aber auch die Frage, ob die Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Ernährung von täglich 200 IU Vit. D zur Tumorprävention ausreicht. Studien belegen, dass Vit. D vor einer ganzen Reihe von Tumorformen schützt (einschl. der deutlich vorherrschenden Krebsarten Kolon-, Prostata-, Brust- und Lungen-Ca).
Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse weisen darauf hin, dass bei der Krebsabwehr durch Vit. D mehrere Mechanismen involviert sind. Diskutiert werden für die physiologisch aktive Form, Vit. D3 (1,25-Vitamin D:1,25-Dihydroxycholecalciferol (D3)Dihydroxycholecalciferol), folgende Wirkungen:
  • Förderung der Zelldifferenzierung

  • Förderung der Apoptose

  • Hemmung der Zellproliferation

  • Hemmung der Metastasierung

  • Hemmung der Angiogenese

Eine aktuelle Übersichtsarbeit, in der 30 Kolon-, 13 Brust-, 26 Prostata- und 7 Ovarialkarzinome aus 63 klin. Studien ausgewertet wurden, findet einen eindeutig positiven Zusammenhang zwischen „ausreichendem“ Vit.-D-Status und verringertem Krebsrisiko. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine Verbesserung des Vit.-D-Status der Bevölkerung zu einer Verringerung der Krebsinzidenz und -mortalität bei niedrigsten Kosten führen könnte.

Diagnostik

Der Vit.-D3-Vitamin-D3-StatusStatus lässt sich sicher mittels HPLC-Analytik aus Serum ermitteln. Gemessen wird der 25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegel. Bei Messwerten < 50 nmol/l (< 20 ng/ml) spricht man bereits von einer behandlungsbedürftigen Hypovitaminose. Präventiv erstrebenswert ist ein 25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegel > 100 nmol/l (> 40 ng/ml).
Präanalytik
Probenmaterial: Serum
Besonderheiten: Keine
Lagerung & Transport: Lagerung bei RT
Bei Lagerung über Nacht wird die Kühlung der Probe empfohlen (2–8 °C)
Versand im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich
Befundinterpretation
nmol/l ng/ml Interpretation
< 25 < 10 Schwere Hypovitaminose D
25–50 10–20 Moderate Hypovitaminose D
> 100 > 40 Präventiv anzustrebender Wert
Als fettlösliches Vitamin kann Vit. D im Fettgewebe des Körpers gespeichert und bei Bedarf mobilisiert werden. Die Hauptquelle für Vit. D ist die Eigensynthese aus 7-Dehydrocholesterin in der Haut unter Einwirkung von Sonnenlicht. Bereits kurzfristige Sonnenexposition genügt zum Auffüllen der Vit.-D-Speicher (> 10.000–20.000 IU bei 20-minütiger Ganzkörperexposition).

INFO

Vitamin D: Steckbrief

Vit. Vitamin D:SteckbriefD ist eigentlich kein echtes Vitamin, da es in der Haut bei Sonneneinstrahlung synthetisiert wird. Seine Aufnahme mit der Nahrung ist daher nur unter besonderen, wenngleich in bestimmten Regionen und Bevölkerungsgruppen sehr häufigen Umständen notwendig. Aufgrund seiner Struktur und Wirkmechanismen ist das physiologisch aktive 1,25-(OH) D3 eher den Hormonen als den Vitaminen zuzurechnen.
Vorkommen:
  • Ergokalziferol (Vit. D2) in Pflanzen und Cholekalziferol (Vit. D3) in fettem Fisch und Lebertran

  • Eigensynthese in der Haut durch UV-B-Bestrahlung aus 7-Dehydrocholesterin

  • Umwandlung in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D (zirkulierende Form)

  • Umwandlung in den Nieren zu 1,25-Dihydroxyvitamin D

  • Pharmazeutische Formen: Kalzitriol, Doxekalziferol und Kalzipotriol

Physiologische Wirkungen:
  • Regulation des Stoffwechsels

  • Förderung der Absorption von Kalzium und Phosphat im Dünndarm

  • Mobilisierung der Kalziumreserven und Freisetzung von Kalzium aus den Knochen bei Unterversorgung

Wichtige Quellen für Vitamin D:
  • Milch und Milchprodukte

  • Fetter Fisch (Thunfisch, Sardinen, Hering und Makrele)

  • Eier in Abhängigkeit vom Vit.-D-Gehalt in der Nahrung

Verschiedene Tumorerkrankungen

Kolonkarzinom
Die Vitamin D:TumorpräventionOnkologische Erkrankungen:PräventionKolonkarzinom, Vitamin Dumfangreichsten Ergebnisse zur Senkung des Tumorrisikos durch Vit. D liegen beim Kolon-Ca vor. In einer Studie aus dem Jahr 2005 wurde das Verhältnis zwischen Vit.-D-Aufnahme, Vit.-D-Serumspiegel und kolorektalen Tumoren untersucht. Die Einnahme von täglich ≥ 1.000 IU Vit. D (als 25-Hydroxyvitamin D) verringerte das kolorektale Tumorrisiko um 50 % (Serumspiegel bis zu 33 ng/ml) ggü. der niedrigsten Vit.-D-Zufuhr von 100 IU/Tag (Serumspiegel < 13 ng/ml). Angesichts dieser Ergebnisse empfehlen die Autoren eine deutliche Anhebung der täglichen Zufuhr auf 1.000 IU Vit. D.
Auch eine epidemiologische Arbeit an der Harvard Medical School kommt zu dem Schluss, dass die typischerweise über die Nahrung aufgenommene Menge von 200–400 IU/d zur Prävention von Dickdarmtumoren wahrscheinlich zu niedrig ist. Die Studie stellt eine enge Korrelation zwischen Überlebensrate und Vit.-D-Status zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose und während der Therapie fest.
Im kürzlich abgeschlossenen Polyp Prevention Trial untersuchten die Autoren den Einfluss unterschiedlicher diätetischer Faktoren auf das Wiederauftreten adenomatöser Polypen im Kolon. Adenomatöse Polypen gelten als Vorstufe zur Malignität und daher als Vorläufer des Kolon-Ca. Eine geringe Aufnahme von Kalzium und Vit. D war mit einem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten der prämalignen Polypen verknüpft. Ein optimaler Vit.-D- und Kalziumstatus sind daher für die Prävention von Dickdarmtumoren von großer Bedeutung.
Prostatakarzinom
Vitamin D:TumorpräventionProstatakarzinom:Vitamin DOnkologische Erkrankungen:PräventionNeuere klin. Studien lassen erwarten, dass Vit. D und seine Analoga eine wichtige Rolle in der Therapie des Prostata-Ca spielen werden. In einer Studie aus dem Jahr 2005 wurde der Zusammenhang zwischen Sonnenexposition und Prostatatumoren untersucht. 450 Männer mit fortgeschrittenem Prostata-Ca wurden mit 450 gesunden Männern verglichen. Die Männer mit hoher Sonnenexposition zeigten ein um 50 % geringeres Risiko für die Ausbildung eines Prostata-Ca als Männer mit geringer Sonnenexposition. Aufgrund der Problematik von Sonnenexposition und der Entwicklung verschiedener Hautkrebsformen wird allerdings festgehalten, dass eine Steigerung der Vitaminaufnahme über die Nahrung bzw. Nahrungsergänzungsmittel die sicherste Lösung zur Aufrechterhaltung ausreichender Vit.-D-Spiegel sei.
In einer weiteren Studie aus 2005 konnte auch gezeigt werden, dass Vit. D eine therapeutische Rolle bei Prostatatumoren zukommt: 16 zuvor wegen Prostata-Ca behandelte Männer erhielten tgl. 2.000 IU Vit. D. Das prostataspezifische Antigen (PSA) wurde als Marker für das Wiederauftreten und die Progression des Prostata-Ca über 2 J. verfolgt. Bei 9 Pat. sanken die PSA-Spiegel während der Einnahme oder blieben unverändert. Bei Pat. mit steigendem PSA wurde eine signifikante Verlängerung der Verdoppelungszeit des PSA-Spiegels im Mittel um 75 % erzielt (je länger die PSA-Verdoppelungszeit, desto besser die Prognose). Dies deutet darauf hin, dass durch Vit.-D-Gabe ein erneuter Krankheitsausbruch bei behandelten Pat. verlangsamt oder verhindert werden kann. Mit einer Vit.-D-Supplementierung ließ sich bei Pat. mit Prostata-Ca und Knochenmetastasen zudem eine Schmerzreduktion, eine Steigerung der Muskelkraft und eine allg. Verbesserung der Lebensqualität erzielen.
Mammakarzinom
Vitamin D:TumorpräventionBrustkrebs\t \"Siehe MammakarzinomEineMammakarzinom:Vitamin DOnkologische Erkrankungen:Prävention ganze Reihe von Belegen liegt für eine Senkung der Brustkrebsinzidenz durch Vit.-D-Supplementierung vor. In einer prospektiven Subgruppenanalyse anhand von Serumproben aus der Nurses' Health Study wurde das Verhältnis zwischen Vit.-D-Derivaten im Blut und dem Risiko einer Tumorerkrankung der Brust berechnet. Bestimmt wurden 25-Hydroxyvitamin D und 1,25-Dihydroxyvitamin D. Es zeigte sich, dass Frauen, die im Untersuchungszeitraum ein Mamma-Ca entwickelten, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen durchschnittlich verringerte 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel im Blut aufwiesen. Hohe Spiegel von beiden Metaboliten waren, insb. bei Frauen ≥ 60 J., mit einem verringerten Brustkrebsrisiko verbunden.
Die Aufnahme von Vit. D und Kalzium wurde in einer Gruppe von Frauen im Alter von 40–60 J. bei einem mammografischen Screening erfasst. Frauen mit einer tgl. Zufuhr von ≥ 100 IU Vit. D, kombiniert mit ≥ 750 mg Kalzium, zeigten deutlich weniger Auffälligkeiten in der Gewebemorphologie als Frauen, die weniger zu sich nahmen. Die Untersuchungen kommen zu dem Schluss, dass sich das Brustkrebsrisiko durch die Aufnahme adäquater Mengen an Vit. D und Kalzium deutlich verringern lässt.
Lungentumoren
Vitamin D:TumorpräventionOnkologische Erkrankungen:PräventionLungenkrebs Lungenkrebs, Vitamin Dstellt aufgrund seiner Aggressivität eine besondere therapeutische Herausforderung dar. In einer Studie an 456 Männern mit nichtkleinzelligen Lungen-Ca im Frühstadium wurden die postoperativen rezidivfreien 5-Jahres-Überlebensraten und die Gesamt-Überlebensraten erhoben. Die Pat. mit den höchsten Vit.-D-Indizes aufgrund höherer alimentärer Vit.-D-Zufuhr und intensiverer Sonnenexposition wiesen deutlich längere rezidivfreie Intervalle auf und lebten signifikant länger als Pat. mit niedrigem Vit.-D-Status.
In einer Studie aus dem Jahr 2005 an einem Lungenkrebs-Tiermodell wurde durch die Zufuhr von Vit. D die Bildung von Metastasen signifikant gehemmt. Diese Beobachtungen lassen erwarten, dass die Einführung einer Vit.-D-Therapie zu einer Verbesserung der Überlebensraten von Pat. mit Lungentumoren führen kann.
Sonstige Tumoren
Für Vitamin D:Tumorpräventionzahlreiche andere Tumorerkrankungen gibt es wissenschaftliche Belege dafür, dass ein optimaler Vit.-D-Status zur Senkung des Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos beitragen kann, u. a. für Tumoren von Blase, Ösophagus, Magen, Ovar, Uterus, Zervix, Pankreas, Kehlkopf, Mundhöhle und Gallenblase sowie für Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome.
Onkologische Erkrankungen:PräventionZusätzlich unterstützt Vit. D die immunologische Abwehr von Tumorzellen und fördert die Gesundheit von Knochen und Muskeln. In Anbetracht der überzeugenden Datenlage zum Nutzen von Vit. D in der Tumorprävention erscheint eine ausreichende Versorgung der Bevölkerung mit diesem Vitamin von großer Bedeutung für die Volksgesundheit und die Gesundheitsökonomie zu sein.
Zum theoretischen Hintergrund/Wirkmechanismus von Vit. D in der Tumorprävention 5.1.

Medikation/Therapie

Eine Vitamin D:SupplementierungNahrungsergänzung mit Vit.-D-Präparaten ist bereits bei leicht erniedrigten Serumspiegeln < 30 ng/ml zur Krebsprävention sinnvoll, auch wenn keine klin. Anzeichen einer Hypovitaminose wie Muskelschwäche und Mineralisationsstörungen an Knochen und Zähnen erkennbar sind.

Phytoestrogene: Prävention von Tumor- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Onkologische Erkrankungen:PräventionHerz-Kreislauf-Erkrankungen:PräventionPhytoestrogene (Phytoestrogenefrüher: Phytoöstrogene) sind pflanzliche Substanzen, die aufgrund ihrer Struktur und Polarität an die Estrogen-Rezeptoren (ER) binden können und so eine estrogene oder antiestrogene Wirkung im menschlichen Körper entfalten. Im Gegensatz zu den Estrogenen, die in die chemische Gruppe der Steroide gehören, sind Phytoestrogene Polyphenolverbindungen. Zu ihnen werden die pflanzlichen Stoffgruppen der Isoflavone, Lignane, Coumestane und Stilbene gezählt.
Neben der Bindung an die ER können Phytoestrogene verschiedene Signalkaskaden z. B. über den MAP-Kinase-Weg 1

1

MAP: mitogen-activated protein

aktivieren und mit Transkriptionsfaktoren wie NF-κB 2

2

NF-κB: nuclear factor “kappa-light-chain-enhancer” of activated B cells

und AP-1 3

3

AP1: activating protein 1

interagieren. AllPhytoestrogene:Wirkungen diese Wechselwirkungen führen zu einer Signalweiterleitung in den Zellkern und zur selektiven Aktivierung oder Repression von Genen, die Funktionen wie die Zellproliferation, Zelldifferenzierung oder Apoptose regulieren. Die Modulation bestimmter Genabschnitte hat inhibierenden oder stimulierenden Effekt auf die Neusynthese der dort codierten Proteine, was zu einer längerfristigen Veränderung des zellulären Metabolismus führt.
Es liegen zahlreiche Studien vor, in denen eine antikanzerogene Wirkung der Phytoestrogene bei hormonbezogenen Krebsarten wie Mamma-, Endometrium- und Prostata-Ca nachgewiesen wurde.
Die wichtigsten Vertreter der pflanzlichen Lignane sindLignane Secoisolariciresinol und SecoisolariciresinolMatairesinol, dieMatairesinol nach ihrer Aufnahme über die Nahrung durch die intestinale Darmflora aerob oder anaerob in die bioverfügbaren Enterolignane EnterolignaneEnterodiol und Enterolacton umgewandelt werden. Zudem kann Enterolacton aus der Oxidation von Enterodiol hervorgehen.
Unter den im humanen Serum nachweisbaren Phytoestrogenen kommt Enterolacton in Enterolactonder höchsten Konzentration vor. Die Ausscheidung der Enterolignane erfolgt über den Urin oder die Galle.

GUT ZU WISSEN

Lignane haben unter den Phytoestrogenen einen besonderen Stellenwert, da sie durch die Ernährungsgewohnheiten im nordeuropäischen Kulturkreis quantitativ den größten Anteil der über die Nahrung aufgenommenen Phytoestrogene darstellen.

Präanalytik

Probenmaterial: Serum
Besonderheiten: Keine
Lagerung & Transport: Lagerung bei RT
Bei Lagerung über Nacht wird die Kühlung der Probe empfohlen (2–8 °C)
Versand im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich

Befundinterpretation

Enterolignan-Spiegel4 (nmol/l) Enterolignan-Status
< 21,4 Mangelhaft (Abb. 5.1)
> 21,4 Gut

4

∑ Enterolignan + Enterodiol

Protektive Wirkung adäquater Enterolignan-Spiegel:
  • Enterolignane:protektive WirkungenProtektiver Effekt ggü. Endometrium-, Ovarial- und Schilddrüsen-Ca

  • Schutzwirkung ggü. Mamma-Ca: Reduktion des Brustkrebsrisikos um 16 % durch hohe Exposition mit Nahrungsenterolignanen bei postmenopausalen Frauen in klin. Studien bewiesen

  • Signifikante Tumorregression und Reduktion der Metastaseninzidenz im Tiermodell nachgewiesen

  • Signifikant geringeres Mortalitätsrisiko für Brustkrebspat. in der Postmenopause durch hohe Serum-Enterolacton-Konzentrationen

  • Abnahme der Inzidenz für Koronarerkrankungen um 65 % bei hohen Plasma-Enterolacton-Konzentrationen

  • Möglicherweise auch protektive Wirkung auf weitere postmenopausale Beschwerden, deren Ursachen durch einen Estrogen-Mangel bedingt sind (z. B. Osteoporose, Depression, Neurodegeneration etc.)

Die Bioverfügbarkeit der Lignane hängt Lignaneneben der zugeführten Menge, der Art der pflanzlichen Quelle und der Dauer der Aufnahme von verschiedenen individuellen Faktoren ab. Während eine intakte Mikroflora den Metabolismus steigert und ein gesunder Darm die Aufnahme begünstigt, wirken sich eine fettreiche Ernährung, ein hoher BMI, eine kurze Darmtransitzeit sowie Rauchen negativ auf den Enterolacton-Spiegel aus. Veränderungen der Darmflora durch Antibiotika oder krankhafte Veränderungen des Darms spielen für eine verminderte Bioverfügbarkeit jedoch die größte Rolle.

Medikation/Therapie

Ernährungsempfehlung
Lignanreiche Lebensmittel
  • Nahrungsmittel:lignanreicheVollkornprodukte

  • Ölsaaten (Leinsamen, Sesam)

  • Nüsse

  • Spargel, Brokkoli, Bohnen, Karotten

  • Beeren und Früchte

  • Grüntee, Rotwein

Estronex® (2/16-Estrogen-Ratio): Marker des estrogenabhängigen Karzinomrisikos

Estrogene sind Estronex®EstrogeneSteroidhormone mit 18 Kohlenstoffatomen. Sie werden aus Cholesterin über Androgenvorstufen in vielen einzelnen Schritten gebildet. Bei postmenopausalen und adipösen Frauen entstehen Estrogene vermehrt auch in den Fett- und Muskelzellen unter Einwirkung der Aromatase (CYP19). Da sie nicht wasserlöslich sind, werden sie im Blut weitestgehend an Globuline (sexualhormonbindendes Globulin, SHBG zu 37 %) und an Albumin (61 %) gebunden transportiert, während nur 1–2 % frei zirkulieren.

INFO

Eine prämenopausale Frau produziert zyklusabhängig tgl. 30–300 μg EstradiolEstradiol (E2). Der überwiegende Anteil des Estradiols wird zu Estron (E1) oder, v. a. in der Schwangerschaft, zu Estriol (E3) umgewandelt.

Die Inaktivierung der Estradiol-Metaboliten erfolgt hauptsächlich in der Leber über Hydroxylierung (Zytochrom P450 3A4), Sulfatierung (Sulfatase, Sulfotransferase), Methylierung (Catechol-O-Methyltransferase) oder Glukuronidierung (Glukuronyltransferasen) zu wasserlöslichen Stoffwechselprodukten, die renal oder biliär ausgeschieden werden.

Männer produzieren tgl. ca. 20–50 μg Estradiol gleichbleibend bis ins hohe Alter. Im Vergleich zu fertilen Männern

wird bei subfertilen Männern häufig ein zu niedriger Estradiolspiegel gemessen. Postuliert wird der lebenslange Einfluss von Estrogen auf die Gonadotropin-Sekretion des Mannes und damit auf die Balance zwischen Estrogenen und Androgenen.

Karzinogene sind KarzinogeneStoffe, die in der Lage sind, das Erbgut der Zelle (Mutagenität) i. S. der Tumorinitiation zu verändern und zugleich die Zellproliferation (Mitogenität) i. S. der Tumorpromotion zu fördern. Wie aus der Tab. 5.1 ersichtlich wird, trifft das auf einzelne Estrogen-Metaboliten zu. Bei familiär vorbelasteten Frauen ebenso wie bei Männern mit Prostata-Ca gibt die 2-/16α-OH-E1-Ratio einen ersten Anhaltspunkt.
Die Messung des gesamten Estrogen-Metabolismus eignet sich dazu, potenziell karzinogene und protektive Estrogene in Estrogene:2-/16<03B1>-OH-E1-RatioRelation zu setzen, abzubilden und somit das potenzielle individuelle Risiko besser einzuschätzen.

INFO

Indikationen zur Bestimmung der 2-/16α-OH-E1-Ratio

  • Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades (Mutter, Schwester)

  • Einnahme oraler Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie über einen längeren Zeitraum

  • Übergewicht

  • Männer mit Prostata-Ca

Präanalytik

Probenmaterial:24-h-Sammelurin oder Serum
  • Das Sammeln zu einer definierten Uhrzeit (z. B. 8 Uhr morgens) beginnen, dabei den ersten Morgenurin verwerfen. Alle weiteren Urinportionen der nächsten 24 h einschließlich des ersten Morgenurins (8 Uhr) des Folgetages müssen gesammelt werden.

  • Den Urin in einem Urinbecher auffangen und anschließend in den Sammelbehälter geben.

  • Den Sammelbehälter während der Sammelperiode im Kühlschrank lagern (2–8 °C).

  • Nach Abschluss der Sammelperiode den Sammelbehälter 3- bis 4-mal über Kopf schwenken und anschließend einen Teil des Urins in ein auslaufsicheres Urinröhrchen geben.

  • Das Urinröhrchen mit Namen, Datum und der Gesamtmenge des gesammelten Urins beschriften.

  • Der restliche Inhalt des Sammelbehälters kann verworfen und der leere Behälter in der Restmülltonne entsorgt werden.

Besonderheiten:
  • Serum: Keine

  • 24-h-Sammelurin: Während der Sammelperiode auf übermäßigen Konsum von Kaffee, Tee oder colahaltigen Getränken verzichten. Frauen sollten während der Menstruation keinen Urin sammeln.

Lagerung & Transport:
  • Serum: Lagerung bei RT; bei Lagerung über Nacht wird die Kühlung der Probe empfohlen (2–8 °C).

  • Sammelurin: Lagerung während der Sammelperiode gekühlt (2–8°C)

  • Versand im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich

Befundinterpretation

Verminderte 2-OH-/16-OH-E1-Ratio(Abb. 5.2). Eine niedrige 2/16-Ratio kann bei prämenopausalen Frauen einen Hinweis auf ein höheres Risiko für estrogenabhängige Tumorerkrankungen darstellen.
Mit der Estrogene:2-/16<03B1>-OH-E1-RatioBestimmung der Metaboliten 2-Hydroxy-Estron (2-OH-E1) und 16α-Hydroxy-Estron (16-OH-E1) und deren Ratio können Aussagen über Veränderungen im Estrogen-Stoffwechsel getroffen werden. Studien belegen, dass es einen inversen (umgekehrt proportionalen) Zusammenhang zwischen der Höhe der Estrogen-Ratio und dem relativen Brustkrebsrisiko bei Frauen gibt. Zudem zeigte sich, dass eine erhöhte Estrogen-Ratio mit einer schlechteren Prognose bei Männern mit Prostata-Ca Prostatakarzinom:2-/16<03B1>-OH-E1-Ratioeinhergeht.
Mammakarzinom:2-/16<03B1>-Estrogen-RatioPostmenopausale Frauen mit der höchsten 2-/16α-Estrogen-Ratio hatten im Schnitt ein 30 % niedrigeres Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Prämenopausale Frauen, die an Brustkrebs erkrankt waren, hatten eine niedrigere 2-/16α-OH-E1-Ratio und einen höheren Anteil an 16α-OH-E1 als gesunde Frauen.
Die individuelle 2-/16α-Estrogen-Ratio einer Frau ist nicht ausschließlich genetisch determiniert. Eine Vielzahl von diätetischen Maßnahmen und Lebensstilfaktoren kann die 2-Hydroxylierung der Estrogene durch Induktion des CYP1A1-Gens beeinflussen und so einen Anstieg der 2-/16α-OH-E1-Ratio bewirken. Dies kann zu einem Absinken des Langzeitrisikos führen.

INFO

2-/16α-OH-E1-Ratio

  • Estrogene:2-/16<03B1>-OH-E1-RatioErlaubt eine Aussage über Veränderungen im Estrogen-Stoffwechsel

  • Inverser Zusammenhang zwischen Höhe der Ratio und dem relativen Brustkrebsrisiko bei Frauen sowie dem tendenziellen Risiko bei Männern mit Prostata-Ca

  • Nicht nur genetisch determiniert

  • Durch diätetische Maßnahmen positiv zu beeinflussen

  • Je höher, desto besser

Verminderte MethylierungsaktivitätEine verminderte Methylierungsaktivität spricht Estrogene:Methylierungsaktivitätfür eine insuffiziente Aktivität der Catechol-O-Methyltransferase (COMT).
Catechol-O-Methyltransferase, MethylierungsaktivitätDie Hydroxylierung ist nur die erste Stufe der Inaktivierung der Estrogene. Nach dieser sog. Phase-I-Reaktion können zusätzliche Umwandlungen in Form entsprechender Phase-II-Reaktionen erfolgen, die die Wasserlöslichkeit und damit die Exkretionsfähigkeit weiter erhöhen (Abb. 5.3). So katalysiert z. B. die COMT die Methylierung an der zuvor generierten OH-Gruppe, durch die eine stark polare Methoxygruppe entsteht.
Durch Inhibition der COMT wurde in Studien die Bildung der Methoxy-Estrogene reduziert: Es kam zu einem Anstieg der Katechol-Estrogene und der Katechol-Estrogenchinone. Zudem wurden mehr DNA-Addukte nachgewiesen. Eine Ratio, die methylierte Estrone in Relation zu den entsprechenden hydroxylierten Estronen setzt, kann als ein Marker der Methylierungsaktivität der COMT eingesetzt werden.
Die Methylierungsprodukte von 2-OH-E1, 2-OH-E2 und 4-OH-E1, d. h. 2-Methoxy-Estrogene (2-OMe-E1, 2-OMe-E2) und 4-Methoxy-Estron (4-OMe-E1), sind Estrogene:Methylierungsproduktebei Pat. mit Brustkrebs durchschnittlich in geringeren Konzentrationen nachweisbar und damit im Umkehrschluss in hohen Konzentrationen als günstig anzusehen. Dass 2-OMe-E2 protektiv wirkt, indem es die Proliferation von vielen humanen Karzinomzelllinien hemmt, als potenter Angiogenese-Inhibitor angesehen wird und somit das Tumorwachstum blockiert, untermauert diese Annahme.

INFO

Methylierungsaktivität

  • MethylierungsaktivitätDie Methylierung von Estrogen-Metaboliten führt zu deren Inaktivierung und Ausscheidung.

  • Der Mittelwert der Quotienten aus 2-OMe-E1 und 2-OH-E1 sowie 4-OMe-E1 und 4-OH-E1 gilt als Marker der COMT.

  • Je höher, desto günstiger.

Rolle der verschiedenen Estrogen-Metaboliten

Abb. 5.3 zeigt den Steroidhormon-Metabolismus mit den verschiedenen Estrogenen und Estrogen-Metaboliten.
Estradiol-3,17β (E2)
Estradiol Estrogene:Metabolitenist das Estradiolphysiologisch wichtigste weibliche Geschlechtshormon. Es wird direkt aus Testosteron unter Abspaltung des C19-Atoms und Aromatisierung des Rings A durch die Aromatase (CYP19) gebildet. Es zeigt eine hohe Estrogen-Wirkung am peripheren ER und bewirkt, u. a. über Aktivierung des ER in der Zielzelle, eine Steigerung der Proliferationsrate an Uterus, Vagina und sekundären weiblichen Geschlechtsorganen. Somit ist es verantwortlich für die zyklusabhängige Proliferation der Uterusschleimhaut und die Entwicklung der Brustdrüse. Extragenital bewirkt Estradiol die Senkung der Blutlipide (Triglyzeride, LDL-Cholesterin, LDL/HDL-Quotient) und die Vermehrung des Unterhautfettgewebes. Es hat mineralokortikoide Restwirkung, fördert die hepatische Proteinbiosynthese und hemmt den Knochenabbau. Die Halbwertszeit von Estradiol beträgt 3 h.
Das testikuläre Gewebe des Mannes enthält hohe Konzentrationen an Estradiol (4,2 ng/g). Dennoch entstehen, wie bei der postmenopausalen Frau, 80 % des männlichen Estradiols unter Aromatase-Einwirkung im peripheren Gewebe (Fettgewebe, Muskel, Haut, Leber, Knochen, Gehirn, Herz, Gefäßwände).
Estriol (E3)
Estriol Estrogene:Metabolitenist ein Estriolweniger wirksames Estrogen (1/10 der Wirkung von Estradiol), das v. a. während der Schwangerschaft in hohen Konzentrationen im Serum und Urin gemessen wird. Es kann direkt aus Estradiol oder aus 16-OH-E1 gebildet werden. Aufgrund der schwachen Wirkung am Rezeptor und der schnellen Dissoziation kann es zu den protektiven Faktoren gezählt werden. In der Schwangerschaft bewirkt es das Wachstum von Uterus und Brustdrüse. Ansonsten entfaltet es seine proliferative Wirkung v. a. an den Schleimhäuten und wird häufig in der Therapie trockener Schleimhäute eingesetzt.
Estron (E1)
Estron (Estrogene:MetabolitenE1) Estronentsteht direkt aus Estradiol (E2) über 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17β-HSD) oder aus Androstendion über die Aromatase (CYP19). Wird Estron an verschiedenen Positionen über Cytochrom-P450-Varianten hydroxyliert, entstehen u. a. C2-, C4- oder C16-α-OH-E1, die sich durch unterschiedliche biologische Eigenschaften auszeichnen und auch als Katechol-Estrogene Katechol-Estrogenebezeichnet werden.
2-Hydroxy-Estron (2-OH-E1)
2-Hydroxy-Estrogene:MetabolitenEstrone besitzen 2-Hydroxy-Estronnur eine geringe Bindungsaffinität zum peripheren ER und haben somit nur einen schwach estrogenen Effekt. Sie wirken antiproliferativ, indem sie die mitogene Aktivität des Estradiols senken. In Studien wurde belegt, dass eine hohe Hydroxylierungsrate von Estradiol zu 2-OH-E1 (80–85 %) und 2-OH-E2 mit einer Senkung der Häufigkeit estrogenabhängiger Tumoren assoziiert ist.
Die 2-Hydroxylierung des Estradiols wird in der Leber v. a. durch das Enzym CYP1A1 (CYP = Cytochrom P450) katalysiert. Dieses kann durch diätetische Maßnahmen, z. B. Indol-3-Carbinol, das besonders hoch konzentriert in Brokkoli vorkommt, induziert werden.
Bei Frauen mit einem veränderten Metabolismus aufgrund eines Msp1-Genpolymorphismus im CYP1A1-Gen kommt es nach Gabe von Indol-3-Carbinol zu keinem signifikanten Anstieg des 2-OH-E1, sodass in diesem Fall ein erhöhtes Risiko für estrogenabhängige Tumoren besteht.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden auch in weiteren breit angelegten Studien belegt. Hier wurden bei Pat. mit Brustkrebs (unabhängig von ethnischer Zugehörigkeit, Alter und Menopausenstatus) niedrigere 2-OH-E1-Werte und dementsprechend eine signifikant niedrigere 2-/16α-OH-E1-Ratio gemessen (s. u.).
Bei Männern mit Prostata-Ca wurde bei hohen 2-OH-E1-Werten eine Tendenz zu einem positiveren Verlauf festgestellt (Muti et al. 2002).

INFO

2-OH-2-Hydroxy-EstronE1

  • Geringe Bindungsaffinität zum Estrogenrezeptor; daher nur schwach estrogenagonistischer Effekt

  • Wirkt antiproliferativ

  • 2-Hydroxylierung ist durch diätetische Maßnahmen induzierbar, z. B. durch Brokkoli

4-Hydroxy-Estron (4-OH-E1)
4-Hydroxy-Prostatakarzinom:Rolle von Estrogen-MetabolitenEstrogene:MetabolitenEstron wird v. a4-Hydroxy-Estron, karzinogenes Potenzial. über die CYP1B1 in den extrahepatischen Organen (Mamma, Ovarien, Niere, Prostata, Uterus und Plazenta) aus Estradiol oder Estron gebildet. Ein CYP1B1-Polymorphismus kann zu einem erheblichen lokalen Anstieg des 4-Estrons, z. B. in Mammagewebe, führen. Ähnlich wie 16α-Hydroxy-Estron (16α-OH-E1) gehört 4-OH-E1 zu den potenziell karzinogenen Estrogen-Metaboliten. Es besitzt eine estrogenagonistische Wirkung am Rezeptor mit der Folge einer Steigerung der Mitoserate und ist in Form eines Chinonkonjugats in der Lage, direkt mit DNA zu reagieren.
Im Gegensatz zu den Chinonkonjugaten des 2-OH-E1, die wenig mutagene, stabile DNA-Addukte bilden, entstehen aus den Chinonkonjugaten des 4-OH-E1 instabile, depurinisierende DNA-Addukte. Diese können zu irreparablen Mutationen führen, die sich i. S. einer Tumorinitiation auswirken können. Aufgrund dieser Wirkungen ist 4-OH-E1 als das potenziell gefährlichste Estrogen-Stoffwechselprodukt anzusehen. Im Mammakarzinomgewebe wurden deutlich höhere Werte von 4-OH-E1 als von 2-OH-E1 gemessen. Im Mammakarzinom:Rolle von Estrogen-MetabolitenGegensatz dazu war das Verhältnis in gesundem Brustgewebe annähernd gleich. Studien belegen, dass spez. Antioxidanzien wie Resveratrol und N-ResveratrolAcetylcystein die N-AcetylcysteinOxidation von Katechol-Estrogenen zu Chinonen blockieren und somit die potenzielle Mutagenität der 4-OH-E1 durchbrochen werden kann.

INFO

4-OH-E1

  • Estrogenagonistische Wirkung

  • Positive Korrelation zum Mamma-Mammakarzinom:Rolle von Estrogen-MetabolitenCa

  • Kann über ein Chinonkonjugat direkt mit DNA reagieren und Mutationen auslösen

  • Blockade der Oxidation von Katechol-Estrogenen zu Chinonen durch Resveratrol (z. B. enthalten in der Haut blauer Trauben, in Erdnüssen und Himbeeren) und N-Acetylcystein

16α-Hydroxy-Estron (16α-OH-E1)
16α-OH-E116<03B1>-Hydroxy-EstronEstrogene:Metaboliten ist ein Metabolit mit starker estrogenagonistischer Wirkung. Die geringe Bindungsaffinitδt des 16α-OH-E1 zum sexualhormonbindenden Globulin (SHBG) ermöglicht ein schnelles Eindringen ins Zielgewebe.
16α-OH-Estrogene sind in der Lage, kovalent an den ER, an nukleäre histonische Proteine und an die DNA zu binden. Die irreversible Bindung an den Estrogenrezeptor verursacht einen lang anhaltenden Effekt, d. h. eine persistierende DNA-Stimulation mit der Gefahr, über eine erhöhte Mitoserate verstärkt Mutationen zu erzeugen. Hierfür spricht die erhöhte Induktion von DNA-Reparaturmechanismen durch 16α-Hydroxy-Estrogen.
Bei Frauen mit Mamma-Ca und bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko konnte eine verstärkte Bindung von 16α-OH-Estrogenen an den ER nachgewiesen werden.
Bei Mammakarzinom:Rolle von Estrogen-MetabolitenMännern mit Prostata-Ca wurde bei erhöhten 16α-Hydroxy-Estradiol-Werten eine Tendenz zu einer schlechteren Prognose festgestellt.

INFO

16α-OH-E1

  • Estrogenagonistische Wirkung

  • Positive Korrelation zum Mamma-Ca

  • Irreversible Bindung an den Estrogen-Rezeptor

  • Verursacht lang anhaltenden Effekt

Weiterführende Diagnostik

Estrogen-Profil
Nach neuester Studienlage ist die Messung des Estrogen-Profils, in dem das unkonjugierte Estradiol, Estron und Estriol sowie der Estriol-Quotient mittels LCMS im Sammelurin bestimmt wird, als Ergänzung anzuraten.Prostatakarzinom:Rolle von Estrogen-Metaboliten
Neben Mammakarzinom:Estrogen-ProfilEstrogen-Profileinem hohen 2-OH-E1, das protektiv wirkt, und der Methylierungsrate von 4-OH-E1 ist v. a. das unkonjugierte Estradiol in Bezug auf das Brustkrebsrisiko postmenopausaler Frauen aussagekräftig. Hohe Werte für unkonjugiertes Estradiol gehen mit einem hohen Risiko einher.
Genetische Prädisposition
Durch eine molekularbiologische Analyse der wichtigsten SNPs (single nucleotide polymorphism, Single nucleotide polymorphism (SNP)Gensequenz-Polymorphismus) sowie Gensequenz-Polymorphismusdie phänotypische Untersuchung der Estrogen-Metaboliten im Urin (Estronex®) lassen sich Risikopatientinnen identifizieren, deren Enzymausstattung zur überwiegenden Bildung von potenziell mutagenen Estrogen-Metaboliten führt. Eine Estrogen-Substitution ist in diesen Fällen nicht ratsam. Denn bereits die endogen gebildeten Metaboliten führen möglicherweise zu einem erhöhten Risiko für Mamma-, Endometrium- und Ovarial-Ca.
CYP19A1Mammakarzinom:SNP-AnalyseDie Aromatase (CYP19A1) ist eines der Schlüsselenzyme des Estrogen-Stoffwechsels. Sie katalysiert die Umwandlung von Androgenen wie dem Testosteron zu Estrogenen, wodurch der charakteristische aromatische Ring entsteht. Der häufige SNP rs10046 konnte in mehreren Studien mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Zusammenhang gebracht werden und auch die Estrogen-Konzentration zeigte in postmenopausalen heterozygoten und homozygoten SNP-Trägerinnen einen Anstieg.
CYP1A1, CYP1B1Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) und 1B1 (CYP1B1) katalysieren die Hydroxylierung der Estrogene und damit die Bildung der unterschiedlich aktiven Estrogen-Metaboliten. Die SNP rs1048943 im CYP1A1-Gen und rs1800440 im CYP1B1-Gen führen jeweils zu einer veränderten Aminosäure und hierdurch zu einer gesteigerten Enzymaktivität. Bei CYP1B1 konnte im Einzelnen gezeigt werden, dass sich die 16α- und 4-Hydroxylierung durch den SNP stärker erhöht als die 2-Hydroxylierung und somit ein noch höheres karzinogenes Potenzial entsteht. Auch eine Assoziation mit einem gesteigerten Brustkrebsrisiko wurde in mehreren Studien nachgewiesen.
CYP17A1Cytochrom P450 17A1 (CYP17A1) katalysiert mehrere Schritte in der Synthese der Androgene – sowohl Hydroxylierungen als auch Abspaltungen bestimmter Seitenketten von verschiedenen Vorläufern wie dem Progesteron. Der häufige SNP rs743572 führt zu einer zusätzlichen Bindungsstelle im Promotor, wodurch die Expression des CYP17A1-Gens erhöht werden kann. Auf diese Weise ist eine gesteigerte Enzymaktivität möglich, die letztendlich auch zu höheren Estrogen-Konzentrationen führen kann. So zeigten verschiedene Studien eine Assoziation des SNP mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko.
COMTDie COMT katalysiert die Methylierung von Hydroxylgruppen an Katecholringe und ist damit an der Inaktivierung und Exkretion der hydroxylierten Estrogen-Metaboliten wie 2-OHE-1 oder 16α-OHE-1 beteiligt. Der sehr häufige SNP rs4680 führt zu einem Aminosäureaustausch im Protein und dadurch zu einer deutlichen Reduktion der enzymatischen Aktivität. Hierdurch nehmen die Konzentrationen an schwach und stark estrogenagonistischen Estrogen-Metaboliten zu, und das Brustkrebsrisiko steigt.
ESR1Der Estrogenrezeptor α (ESR1) wird durch die Bindung an Estrogene aktiviert und kann so die Expression verschiedener Zielgene einleiten. ESR1 spielt damit eine wichtige Rolle in der zellulären Antwort auf einen veränderten Estrogen-Spiegel. Der häufige SNP rs3798577 zeigte in mehreren Studien eine Assoziation mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko.

Cave

Die hier beschriebenen Analysen sind von genetischen Mutationsanalysen zur selteneren erblichen Form des Mamma-Ca (wie BRCA1 oder BRCA2) klar zu unterscheiden.

Medikation/Therapie

Ernährungsempfehlungen
  • Optimierung der 2-/16 α-OH-E1-RatioEstrogene:2-/16<03B1>-OH-E1-Ratio: Positive Wirkungen werden v. a. Indol-3-Carbinol Indol-3-Carbinolzugeschrieben, einem Ernährungsempfehlungen:Senkung des BrustkrebsrisikosBestandteil von Kreuzblütlergewächsen wie Brokkoli, Kohl oder Rosenkohl. 1–2 Mahlzeiten pro Tag mit diesen Gemüsen können das Brustkrebsrisiko signifikant senken. Indole können den programmierten Zelltod (Apoptose) induzieren – ein Vorgang, der bei Tumorzellen gehemmt ist. Auch durch Leinsamen und Sojaproteine lässt sich die 2-/16α-OH-E1-Ratio verbessern. Ähnliches gilt für die Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA aus Fisch.

  • Steigerung der Methylierungsaktivität Estrogene:Methylierungsaktivität

    • Nahrungsergänzung mit Indol-3-Carbinol-haltigem Gemüse

    • Ergänzung der Nahrung mit Antioxidanzien, Fisch oder Fischöl, Leinsamen und Kohlgemüse wie z. B. Brokkoli oder Rosenkohl, Sojaproteinen

    • Sportliche Betätigung

    • Gewichtsreduzierung bei Übergewicht, v. a. in der Postmenopause

    • Einschränkung des Alkoholkonsums

  • Zusätzliche Empfehlungen 5.8.

p53-Autoantikörper: Unabhängiger Tumormarker zur Frühdiagnostik bei Tumorverdacht

Bei ca. 60 % aller Tumoren findet sich eine Mutation im p53-Tumorsuppressor-Gen, die mit einem Verlust der proliferationshemmenden Wirkung des p53-Proteins einhergeht.
Das Tumorsuppressor-Gen p53 codiert Tumorsuppressor-Gen p53in der Zelle die Bildung des p53-Proteins. Dieses ist an der Übermittlung proliferationshemmender Signale beteiligt und schützt die Zelle vor maligner Transformation. Es besitzt eine Schlüsselfunktion in der Reparatur von DNA-Schäden und wirkt einer unkontrollierten Zellteilung entgegen. Durch die Mutation des p53-Gens kommt es zur Bildung von verändertem p53-Protein, das diese regulatorische Funktion im Zellzyklus nicht mehr erfüllen kann. Es akkumuliert in der Zelle und wird als tumorspezifisches Antigen immunogen wirksam. Hierdurch kann es zur Bildung von Auto-Ak kommen, die im Serum nachweisbar sind. p53-Auto-Ak werden Autoantikörper p53-bei ca. 30–60 % aller Tumoren mit mutiertem p53-Gen gefunden.

Diagnostik

Die Bestimmung von p53-Auto-Ak gewinnt in der onkologischen Diagnostik zunehmende Bedeutung. Bei ca. 60 % aller Tumoren findet sich eine Mutation im p53-Tumorsuppressorgen, die mit einem Verlust der proliferationshemmenden Wirkung des p53-Proteins einhergeht. p53-AutoTumorsuppressor-Gen p53:Mutationen-Ak richten sich gegen das durch die Mutation veränderte p53-Protein und können als unabhängiger Tumormarker mit hoherTumormarker:p53-Autoantikörper Spezifität zur Frühdiagnostik bei Tumorverdacht, Überwachung von Risikopatienten sowie zur Verlaufskontrolle nach Tumorresektion oder Chemotherapie eingesetzt werden.
Der Verlust der wachstumskontrollierenden Eigenschaften des p53-Proteins führt zu einem erhöhten Tumorrisiko und ist mit höherer Invasivität, Metastasierungstendenz und schlechterer Prognose von malignen Tumoren verbunden.

INFO

Etwa 60 % aller Tumoren weisen eine Mutation im p53-Gen auf, und bei einer Vielzahl von Tumoren können p53-Auto-Ak nachgewiesen werden. In seltenen Fällen werden p53-Auto-Ak auch bei Autoimmunerkr. (z. B. systemischem Lupus erythematodes [SLE], RA, Morbus Basedow oder Morbus Wegener) sowie chron. Lebererkrankungen gefunden. Bei diesen Erkrankungen liegt die Konzentration der p53-Auto-Ak jedoch deutlich niedriger (< 0,3 U/μl) als bei malignen Tumoren. Bei Nachweis von p53-Auto-Ak sollte immer eine maligne Erkrankung in Betracht gezogen werden.

Indikation zur Bestimmung von p53-Autoantikörpern
  • Tumormarker:p53-AutoantikörperAutoantikörper p53-:BestimmungTumorverdacht

  • Bei nachgewiesenem Tumor: Aussage zu

    • Tumorprogredienz

    • Prognose, Schweregrad

    • Krankheitsverlauf, Rezidivrisiko

    • Verlaufskontrolle nach Tumorresektion oder Chemotherapie

  • Überwachung von Risikopatienten, z. B. Raucher oder Pat. mit

    • kolorektalen Adenomen

    • Colitis ulcerosa

    • chron. Hepatitis B- oder Hepatitis-C-Virus-Infektion

    • erhöhtem genetischem Tumorrisiko

    • Kontakt mit kanzerogenen Stoffen

Die Sensitivität des p53-Auto-Ak-Tests wird mit 30–50 %, die Spezifität mit 96–100 % beschrieben. Sie liegen somit höher als die des Tumormarkers CEA. Die Sensitivität von CEA ist v. a. in frühen Tumorstadien eines kolorektalen Karzinoms gering. Durch Kombination beider Marker kann eine höhere diagnostische Sicherheit erreicht werden. p53-Auto-Ak treten unabhängig von den klassischen Tumormarkern CEA, AFP oder CA 15–3 auf und ergänzen somit die vorhandenen diagnostischen Verfahren.
Wie bereits erwähnt, kann eine Titererhöhung der p53-Auto-Ak in seltenen Fällen auch aufgrund von Autoimmunerkr. nachgewiesen werden.

INFO

Mit p53-Auto-Ak assoziierte Onkologische Erkrankungen:mit p53-Auto-Ak-AssoziationTumoren:

  • Kolorektales Ca

  • Ovarial-Ca

  • Bronchial-Ca

  • Pankreas-Ca

  • Hepatozelluläres Ca

  • Weichteiltumor im Kopf-Hals-Bereich

  • Leukämie

  • Mamma-Ca

  • Harnblasen-Ca

  • Ösophagus-/Magen-Ca

  • Trophoblasttumor

Allgemeine Hinweise zur Therapie 5.8.
Präanalytik
Probenmaterial: Serum
Besonderheiten: Keine
Lagerung & Transport: Lagerung bei RT
Bei Lagerung über Nacht wird die Kühlung der Probe empfohlen (2–8 °C)
Versand im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich
Befundinterpretation
Das Auftreten von p53-Auto-Ak kann als Indikator für das Vorliegen eines noch unentdeckten malignen Tumors herangezogen werden. So wurden bei starken Rauchern p53-Auto-Ak mehrere Monate vor der Diagnose eines Karzinoms entdeckt. Sie sind bei 30 % der Pat. mit prämalignen oralen Läsionen nachweisbar.
Die p53-Tumormarker:p53-AutoantikörperAutoantikörper p53-:Befund(interpretation)Untersuchung kann durch Früherkennung auch die Prognose von Pat. mit Ovarial-Ca entscheidend verbessern.

GUT ZU WISSEN

Verlaufskontrolle/Rezidivüberwachung

Besondere klin. Bedeutung hat die Bestimmung der p53-Auto-Ak in der Verlaufskontrolle maligner Autoantikörper p53-:VerlaufskontrolleTumoren. So korreliert der p53-Auto-Ak-Spiegel beim Magen-Ca mit Tumorausdehnung, Invasivität und Metastasenbildung. Ein postoperatives Monitoring von Pat. mit Kolon-Ca zeigt, dass hohe p53-Auto-Ak mit fortschreitendem Tumorgeschehen, Rezidiv und schlechter Prognose assoziiert sind, während niedrige Spiegel einen Therapieerfolg anzeigen. Bei Pat. mit Lungen-Ca lässt sich nach erfolgreicher Chemotherapie ein rascher Abfall der p53-Auto-Ak nachweisen. Bei Auftreten eines Rezidivs wird ein erneuter Anstieg der p53-Auto-Ak häufig vor dem anderer Tumormarker beobachtet.

Darmkrebs: Möglichkeiten der Früherkennung

Mit einer Inzidenz von jährlich ca. 81/100.000 Neuerkrankungen und einer Mortalität von ca. 34/100.000, d. h. mit ca. 30.000 Todesfällen/J. ist Darmkrebs die Darmkrebs:Frühdiagnostikzweithäufigste Todesursache in Deutschland.
Die Bestimmung von Hämoglobin, Hämoglobin/Haptoglobin-Komplex, M2-PK sowie Calprotectin im Stuhl stellt eine wertvolle Hilfe zur Darmkrebs-Frühdiagnostik dar, für welche die Serum-Tumormarker CEA und CA19–9/CA50 ungeeignet sind, die ihren Stellenwert aber nach wie vor zur Erkennung von Rezidiven und Metastasen sowie zur Therapiekontrolle kolorektaler Karzinome haben.
Mehr als 90 % aller kolorektalen Karzinome entwickeln Kolorektales Karzinomsich aus Adenomen, deren maligne Progression durchschnittlich 10–15 J. dauert. Die klin. Diagnose erfolgt aufgrund der meist unspez. Symptomatik häufig erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, obwohl oft lange vor den klin. Symptomen Tumorblutungen auftreten. Die Testung auf diese meist okkulten Blutungen ist deshalb seit einigen Jahren als Screening-Verfahren für die asymptomatische Bevölkerung etabliert.

INFO

Empfehlungen zur Präventivdiagnostik bei asymptomatischen Personen

Ab dem 50. Lj. in 1- bis 2-jährigen Intervallen Untersuchung auf okkultes Blut (mittels immunologischer Verfahren) und M2-PK oder methylierte Septin-9-DNA; bei auffälligem Laborbefund oder ab dem 55. Lj. in mind. 10-jährigen Intervallen zwei Koloskopien.

Sensitiver Kombinationstest

Hämoglobin mittels immunologischen Verfahren
Darmkrebs:FrühdiagnostikIm Sensitiver Kombinationstest, Darmkrebs-FrüherkennungGegensatz zum Hämoccult-Test, dessen Sensitivität für Karzinome bei gerade einmal 43 % liegt und der durch tierisches Blut (z. B. aus der Nahrung) falsch positive Ergebnisse anzeigen kann, weisen immunologische Verfahren zur Untersuchung auf Hämoglobin (Hb) im Stuhl eine hohe Sensitivität (85 %) und Spezifität (95 %) für Karzinome auf. Die zusätzliche Bestimmung des mit Haptoglobin (Hp) komplexierten Hämoglobins (Hb) (Tumormarker:Hämoglobin-Haptoglobin-KomplexHämoglobin-Haptoglobin-KomplexSensitivität für Karzinome 77 %) ergibt eine signifikante Erhöhung der Sensitivität für kolorektale Adenome (je nach Kolorektale Adenome, Hb/Hp-KomplexGröße des Adenoms und Dysplasiegrad: von ca. 5 bis auf 33 % bzw. von 40 auf 80 % bei einer Spezifität von 95 %).
M2-PK: Pyruvatkinase-Isoenzym Typ M2
Darmkrebs:FrühdiagnostikIn allen Tumormarker:Pyruvatkinase-Isoenzym Typ M2Pyruvatkinase-Isoenzym Typ M2M2-PKbisher untersuchten Tumorzellen kommt es zu einer Überexpression der Pyruvatkinase, wobei hier eine Gleichgewichtsverschiebung zum Isoenzym M2-PK, das sonst nur in der Lunge zu finden ist, erfolgt. Die Tumor-M2-PK besitzt keine Organspezifität: Bisher wurde bei Lungen-, Mamma-, Nieren-, Prostata-, Hoden-, Magen-, Kolon-, Rektum- und Pankreas-Ca eine signifikante Erhöhung der Serumkonzentrationen beobachtet.
Die Untersuchung der Tumor-M2-PK im Stuhl ist unabhängig von okkultem Blut, daher können blutende und nicht blutende Polypen oder Darmtumoren erkannt werden. Die Sensitivität für das Kolon-Ca liegt bei 78–96 % und die Spezifität bei 93 %. Der Test erkennt auch akute und/oder chron. entzündliche Darmerkr. (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), die ein wesentliches Risiko für Darmkrebs darstellen.
Calprotectin
Darmkrebs:FrühdiagnostikCalprotectin ist ein Tumormarker:CalprotectinCalprotectinkalziumbindendes Protein, das in neutrophilen Granulozyten und Monozyten gebildet wird. Seine biologische Bedeutung ist noch nicht vollständig bekannt. Calprotectin bindet Zink und Kalzium und hat durch die Inaktivierung von mikrobiellen Enzymen eine antibakterielle Wirkung.
Bei Entzündungen und tumorösen Veränderungen des Darmgewebes gelangen vermehrt Granulozyten in das Darmlumen, wo das Calprotectin aus den Granulozyten freigesetzt wird. Calprotectin zeigt eine hohe Sensitivität beim Nachweis sowohl blutender als auch nicht blutender Polypen sowie kolorektaler Karzinome, aber auch bei CED wie z. B. Morbus Crohn. Die Sensitivität von Calprotectin für kolorektale Karzinome und adenomatöse Polypen beträgt 79 %, die Spezifität 72 % und ist damit dem Nachweis von okkultem Blut blutender Darmtumoren mit dem Hämoccult-Test bzgl. der Sensitivität (43 %) deutlich überlegen.

INFO

Die nichtinvasive Darmkrebs-Früherkennung hat einen hohen Stellenwert, da die Behandlung des kolorektalen Karzinoms im Frühstadium eine sehr gute Prognose zeigt. Trotzdem stellt Darmkrebs die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in Deutschland dar. Im Jahr 2006 wurden > 27.000 Sterbefälle registriert (RKI). Ein Grund hierfür ist die geringe Akzeptanz von Koloskopie oder fäkalem okkultem Bluttest (FOBT) i. R. der Darmkrebs-Früherkennung und die dadurch geringe Teilnahmequote.

Eine gute Alternative zu Tests mit geringer Patientenakzeptanz bietet der Septin-9-Test, da lediglich eine Blutabnahme erforderlich ist. Diätvorschriften oder sonstige Einschränkungen gibt es beim Septin-9-Test nicht.

Septin-9

Darmkrebs:FrühdiagnostikDer Tumormarker:Septin-9Septin-9-TestNachweis von methylierter Septin-9-DNA im Blut Septin-9-Testerweitert das Analysenspektrum der nichtinvasiven Darmkrebs-Früherkennung und weist in der neuen Generation eine Spezifität von 99,3 % und eine Sensitivität von 80,6 % auf.
Bei vielen Tumorerkr. ändert sich die sog. „Methylierung“ der Gene. Im Extremfall können hierdurch „gute“ Gene aus- und „schlechte“ Gene angeschaltet werden. Beim Darmkrebs ist das Septin-9-Gen betroffen, das hier in einer bestimmten Promotorregion methyliert vorliegt. Da die methylierte Septin-9-DNA bis ins Blut gelangt, lässt sie sich im Gegensatz zu anderen Darmkrebsmarkern über einen Bluttest nachweisen.
Die hohe Leistungsfähigkeit des Septin-9-Tests zeigt sich v. a. im Vergleich mit dem FOBT. Der Septin-9-Test schneidet hier insb. bei Sensitivität und positivem Vorhersagewert deutlich besser ab.

Präanalytik

Sensitiver Kombinationstest
Probenmaterial:
5 g Stuhl
Besonderheiten:
Die höchste Sensitivität und Spezifität bei der Abklärung von kolorektalen Karzinomen und Adenomen wird durch die Komb. von Proliferationsmarker M2-PK, Calprotectin, Hb und Hb/Hp-Komplex sowie die Untersuchung von 2–3 aufeinanderfolgenden Stuhlproben erreicht. Aufgrund der Inhomogenität des Untersuchungsmaterials kann es in Einzelfällen zu negativen Ergebnissen kommen, auch wenn bereits ein kolorektaler Tumor besteht.
Lagerung & Transport:
Lagerung bei RT
Versand des Stuhlröhrchens im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich
Septin 9
Probenmaterial: 2 S-Monovetten CPDA
Besonderheiten: Keine
Lagerung & Transport: Lagerung bei RT
Expressversand: Die Blutprobe sollte binnen 36 h im Labor eintreffen; bitte Probenabholung im Labor anfordern

Befundinterpretation

In Abb. 5.4 ist ein sensitiver Kombinationstest mit auffälligen Messwerten dargestellt. Die Abklärung durch einen Facharzt unter Einsatz bildgebender Verfahren wird empfohlen.Septin-9-Test
Sensitiver Kombinationstest
Hb mittels immunologischer Verfahren positivWurden Hb oder Hb-Hp-Komplexe im Stuhl nachgewiesen, liegt ein Hinweis auf kolorektale Mikroblutungen vor. Eine weitere diagnostische Abklärung z. B. durch eine Koloskopie wird empfohlen.
Kolorektale Hämoglobin-Haptoglobin-KomplexBlutungen können neben Karzinomen (CRC) oder Polypen auch auf anderen Ursachen beruhen (Fissuren, Hämorrhoiden usw.).
M2-PK: Pyruvatkinase-Isoenzym Typ M2Erhöhte Werte des Proliferationsmarkers M2-PK im Stuhl können auf ein kolorektales Karzinom oder adenomatöse Polypen hinweisen. Da M2-PK Pyruvatkinase-Isoenzym Typ M2:Befund(interpretation)keine Organspezifität besitzt, kann es auch bei Karzinomen anderer Lokalisation sowie bei entzündlichen und infektiösen Veränderungen der Darmschleimhaut erhöht sein. Daher ist M2-PK kein Tumormarker im engeren Sinne, sondern wird als Proliferationsmarker eingesetzt.
M2-PK ist ein Isoenzym der Pyruvatkinase, eines Schlüsselenzyms des Glukose-Stoffwechsels. In ihrer aktiven Form bestehen alle Isoenzyme aus 4 Untereinheiten (Tetramer). Bei der Tumorentstehung zerfällt das ursprünglich tetramere Isoenzym in die wenig aktive dimere Form. Diese dimere Form wird M2-PK genannt und ist in Tumorzellen spez. nachweisbar.
CalprotectinEine erhöhte Freisetzung von Calprotectin wird durch entzündliche Prozesse im Bereich der Darmschleimhaut ausgelöst. Ursächlich können dafür Bakterien, Viren, Pilze, Medikamente, eine Colitis ulcerosa oder ein Morbus Crohn verantwortlich sein. Die Höhe der Calprotectin-Freisetzung korreliert mit dem Grad der Entzündung. So sprechen Calprotectin-Werte ab ca. 400 mg/l bei bekannter CED für einen akuten Schub. Da auch bei Adenomen der Darmschleimhaut bzw. bei kolorektalen Neoplasien eine vermehrte Freisetzung von Calprotectin nachweisbar ist, empfehlen wir bereits bei Werten bis 60 mg/l und in Abhängigkeit von Alter und Anamnese die Erhebung weiterer fäkaler Parameter (die Sensitivität für kolorektale Ca liegt bei 90 %, für adenomatöse Polypen bei 55 %. Zusammengefasst beträgt die Sensitivität für kolorektale Ca und adenomatöse Polypen 79 % und die Spezifität 72 %.).
Darüber hinaus sollten zukünftig regelmäßige Kontrolluntersuchungen erfolgen. Persistente oder ansteigende Werte sollten endoskopisch abgeklärt werden. Bei Werten > 70 mg/l und/oder verdächtiger Anamnese raten wir direkt zur Endoskopie.
Septin-9

INFO

  • Positiver prädiktiver Wert: Wahrscheinlichkeit, bei einem positiven Testergebnis erkrankt zu sein

  • Negativer prädiktiver Wert: Wahrscheinlichkeit, bei einem negativen Testergebnis gesund zu sein

  • Negative Ergebnisse: Der negative Vorhersagewert (oder negative prädiktive Wert) des Septin-9-Tests liegt bei 99,9 %. Bei 999 von 1.000 negativ getesteten Pat. liegt also tatsächlich kein Kolon-Ca vor.

  • Positive Ergebnisse: Bei etwa jedem zweiten positiv getesteten Pat. (positiver Vorhersagewert von 45,7 %) kann von einer Darmkrebserkr. ausgegangen werden. Eine Koloskopie ist in diesem Fall dringend zu empfehlen.

Cave

Ein positiver Nachweis von okkultem Blut, ein erhöhter M2-PK- oder Calprotectin-Wert oder positive Septin-9-Befunde müssen unbedingt klinisch weiter abgeklärt werden (bei Tumorverdacht: Koloskopie, Endosonografie, CT, MRT).

Medikation/Therapie

Ernährungsempfehlungen zur Darmkrebsprävention
  • Empfohlene Lebensmittel: faserreiche Nahrungsmittel, Obst, rote Beete, Karotten, Krautsäfte, dunkelgrünes und orange-gelbes Gemüse, Brokkoli, Kohlsorten, Zwiebeln, Knoblauch

  • Zu Onkologische Erkrankungen:PräventionErnährungsempfehlungen:DarmkrebspräventionDarmkrebs:Prävention, Ernährungsempfehlungenmeidende Nahrungsmittel: starker Konsum tierischer Fette, geräuchertes und gepökeltes Fleisch, stark gebratenes oder gegrilltes Fleisch, raffinierte Kohlenhydrate, ranziges oder mehrfach verwendetes Fett, Nitrite, Nitrate, alte oder angeschimmelte Lebensmittel, Pestizide, künstliche Farbstoffe, übermäßig Alkohol, chloriertes Trinkwasser

  • Empfohlene Tageszufuhr an Antioxidanzien:

    • Vit. C: 250–500 mg

    • Vit. E: 200 mg

    • Selen: 200 μg

    • Zink: 15–30 mg

    • Coenzym Q10: 90–120 mg

Weitere allgemeine Hinweise zur Therapie 5.8.

cPSA: Tumormarker bei Prostatakarzinom

Zusammen mit Tumormarker:cPSAProstatakarzinom:Tumormarker cPSAcPSAder digitalen rektalen Untersuchung (DRU) der Prostata erlaubt die Bestimmung von Gesamt-PSA (totales prostataspezifisches Antigen, tPSA) eine Totales prostataspezifisches Antigen (tPSA)verbesserte Früherkennung des Prostata-Ca. Studien belegen, dass (komplexiertes prostataspezifisches Antigen) (cPSA) der Komplexiertes prostataspezifisches Antigen\t \"Siehe cPSABestimmung von Gesamt-PSA zur Gesamt-PSA\t \"Siehe Totales prostataspezifisches Antigen (tPSA)Primärdiagnostik und Überwachung von Tumoren der Prostata klinisch und analytisch deutlich überlegen ist.
PSA ist eine Serinprotease, die von Epithelzellen der Prostata produziert und in die Samenflüssigkeit abgegeben wird. Normalerweise gelangen nur geringe PSA-Mengen in den Blutkreislauf. Bei Entzündung, benigner Hyperplasie (BPH) und einem Benigne Prostatahyperplasie, PSA-WerteProstata-Ca steigt die PSA-Konzentration im Serum jedoch an.
PSA existiert in verschiedenen molekularen Formen: Etwa 70–90 % des tPSA liegen als cPSA, meist an Alpha-1-Antichymotrypsin gebunden, vor. Der restliche Anteil des tPSA wird vom freien PSA (fPSA) gestellt (Abb. 5.5). Während bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) ein relativ hoher Anteil an fPSA produziert wird, ist bei Entstehung und Fortschreiten von Prostata-Ca der Anteil des cPSA am tPSA erhöht. Der cPSA-Wert wird durch die bei der Krebsvorsorge durchgeführte DRU im Gegensatz zum fPSA nicht beeinflusst.
Eine kurative Therapie des Prostata-Ca ist meist nur beim organbegrenzten Befund möglich. Mit der DRU werden Tumoren häufig erst ab einer bestimmten Größe bzw. überhaupt nicht entdeckt. Dabei befinden sich diese Tumoren zu 14–50 % in einem fortgeschrittenen Stadium. Für eine optimale Früherkennung ist deshalb die Kombination der DRU mit der Bestimmung des cPSA empfehlenswert. Wie sich gezeigt hat, kommen Prostatatumoren bei Gesamt-PSA-Werten von 2,0 bzw. 2,5–4,0 ng/ml in ähnlicher Häufigkeit vor wie im etablierten „Graubereich“ (4–10 ng/ml). Bei Gesamt-PSA-Werten von 2,5–4,0 ng/ml wird das Vorliegen eines Prostatatumors durch die cPSA-Bestimmung bei gleicher Sensitivität mit deutlich erhöhter Spezifität angezeigt. Der Tumormarker cPSA reduziert somit die Anzahl falsch positiver Messergebnisse und macht bis zu 30 % der Biopsien überflüssig.
Vorteile der cPSA-Messung:
  • cPSA ist deutlich spezifischer als tPSA, v. a. im niedrigen tPSA-Konzentrationsbereich: 2,0–4,0 ng/ml (bis zu 30 % weniger Biopsien durch spezifischere Tumordetektion).

  • cPSA-Messwerte werden nicht durch Manipulation (DRU, Ejakulation, Radfahren etc.) der Prostata verfälscht.

  • cPSA ist im Gegensatz zum fPSA stabil ggü. Transport und Lagerung.

Präanalytik

Probenmaterial: Serum
Besonderheiten: Keine
Lagerung & Transport: Lagerung bei RT
Bei Lagerung über Nacht wird die Kühlung der Probe empfohlen (2–8 °C)
Versand im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich

Befundinterpretation

In Abb. 5.6 ist ein Musterbefund der Bestimmung von cPSA und tPSA abgebildet.
Die Normwerte und dadurch auch die Interpretation der Messwerte variieren altersabhängig und können Tab. 5.2, Tab. 5.3 und Tab. 5.4 entnommen werden.
Werte unterhalb des Cut-offs von Normalpersonen sollten alle 3–5 J., Messwerte zwischen den aufgeführten altersspez. Cut-offs etwa jährlich auf einen cPSA-Anstieg hin überprüft werden. Messergebnisse oberhalb des betreffenden Cut-offs von Prostataerkrankten sind abklärungsbedürftig (kürzere Kontrollintervalle bzw. abklärende Biopsie). 90 % aller Prostata-Ca zeigen Messwerte oberhalb des Cut-offs.
Zur DD des Prostata-Ca bzw. der BPH werden bei cPSA-Benigne Prostatahyperplasie, PSA-Werte bzw. tPSA-Messwerten im „Graubereich“ (Tab. 5.2) Quotienten von fPSA/tPSA oder cPSA/tPSA ermittelt.

Mikronährstoffe in der Prävention und Therapie des Prostatakrebses

Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass neben einer genetischen Prädisposition auch Umweltfaktoren die Transformation des Prostata-Ca in klinisch apparente Tumoren fördern können und die Ernährung diese Progression offenbar beeinflusst. So korreliert die mittlere tägliche Fettaufnahme eng mit der Sterblichkeit am Prostata-Ca. Dies führte dazu, die zugrunde liegenden Mechanismen in den Serumspiegeln von Androgenen, freien Radikalen, proinflammatorischen Fettsäuremetaboliten oder Wachstumsfaktoren zu suchen. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktasehemmerverschiedenen Mikronährstoffen wird eine günstige Wirkung zugeschrieben. Dazu gehören Karotinoide, Omega-3-KarotinoideFettsäuren, Vit. E, Vit. D, Selen, gewisse Sojaproteine und Phytosterole, Glukosinolate und andere Inhaltsstoffe von Gemüsepflanzen (Kruziferen) sowie Polyphenole in grünem Tee und Wein.

Präanalytik

Probenmaterial: Onkologische Erkrankungen:Prävention
  • Omega-3-Index, Selen: 1 × Heparin, 3 × EDTA-Blut

  • Vit. A, Beta-Karotin, Vit. E, Vit. D (25-OH): 1 × Serum

Besonderheiten:
Die Blutabnahme sollte nüchtern erfolgen (mind. 12 h Nahrungskarenz).
Lagerung & Transport:
  • Lagerung bei RT

  • Bei Lagerung über Nacht wird die Kühlung der Serum-Probe empfohlen (2–8 °C)

  • Versand im mitgelieferten Umröhrchen auf dem Postweg möglich

Befundinterpretation

In Abb. 5.7 ist ein mögliches Analyseergebnis der Bestimmung von prostataprotektiv wirksamen Mikronährstoffen dargestellt.
Im Zusammenhang mit adäquaten Spiegeln dieser Substanzen konnten die nachstehend beschriebenen protektiven Wirkungen nachgewiesen werden.
Omega-3-FettsäurenOmega-3- und Omega-6-Fettsäuren sind Bestandteile der Membranlipide. Man unterscheidet die langkettigen Omega-3-Fettsäuren (Alpha-Omega-3-Fettsäuren:bei ProstatakrebsLinolensäure [ALA], Docosahexaensäure [DHA] und Eicosapentaensäure [EPA]) und die Omega-6-Fettsäuren (Linolsäure, Omega-6-FettsäurenArachidonsäure [AA]). Die aus Arachidonsäure gebildeten Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene wirken u. a. entzündungsfördernd. Im Gegensatz dazu wirken die aus Omega-3-Fettsäuren gebildeten Mediatoren überwiegend antiinflammatorisch. Neben einer kardioprotektiven Wirkung ist die Wirksamkeit von Omega-3-Fettsäuren u. a. bei entzündlichen rheumatischen Erkr., entzündlichen Darmerkr. und atopischen Erkr. sowie psychischen Störungen wie Depressionen oder ADHS gut belegt. Tierexperimentell und in klin. Studien konnte ein protektiver Effekt von Fischöl auf die Inzidenz und Mortalität von Prostatakrebs, insb. im fortgeschrittenen, metastasierenden Stadium, gezeigt werden. In einer Reihe epidemiologischer Studien zeigte sich bei Männern, die regelmäßig Meeresfrüchte konsumieren (z. B. die Inuit), ein deutlich geringeres Prostatakrebsrisiko. Diese Wirkung wird z. T. auf eine Abnahme der Aktivität der prostatischen Cyclooxygenase-2 (COX2) und 5-Lipoxygenase (5-LOX) zurückgeführt. Als Hauptursache gilt der Ersatz von Arachidonsäure durch EPA/DHA in den membranständigen Phospholipiden und deren Konkurrenz an den aktiven Zentren der Enzyme. Durch die vermehrte Umsetzung von EPA/DHA wird die Bildung von Mediatoren aus der Arachidonsäure-Reihe (z. B. PGE2 und 5[S]-HETE) vermindert, welche die Bildung und das Wachstum von Prostatakrebszellen fördern. Darüber hinaus wird eine Hemmwirkung auf verschiedene Wachstumsfaktoren, die an der Krebsentstehung (Transformation, Vaskularisation) bzw. Krebsabwehr (Apoptose) beteiligt sind, diskutiert.
KarotinoideKarotinoide sind potente Karotinoide:bei Prostatakrebsfettlösliche Antioxidanzien. Lycopin, das v. a. in LycopinTomaten vorkommt, ist der effizienteste Sauerstoff-Radikalfänger unter den Karotinoiden. Es hemmt das Wachstum gut- und bösartiger Prostata-Epithelzellen, was auf einen Schutz der Prostatazellen vor reaktiven Sauerstoffspezies und eine Hemmung des IGF-vermittelten Zellwachstums sowie eine Steigerung des apoptotischen Zelltods zurückgeführt wird. Klinischen und epidemiologischen Studien zufolge korreliert ein hoher Lycopin-Spiegel im Plasma mit einer signifikanten Verringerung des Prostatakrebsrisikos um 25–80 %. Eine solche Korrelation besteht aber auch bei Lutein, Beta-Kryptoxanthin und Zeaxanthin (Reduktion um 70–80 %). Deshalb überrascht es nicht, dass sich Lycopin allein als weniger effektiv erwies als einfaches Tomatenpulver oder Tomatensoße, in denen, neben möglichen anderen relevanten Bestandteilen, weitere Karotinoide enthalten sind. Schließlich konnte auch für Beta-Karotin eine krebshemmende Wirkung nachgewiesen werden, insb. bei niedrigen Plasma-Ausgangswerten.
Vitamin EVit. EVitamin E:bei Prostatakrebs ist ebenfalls ein starker fettlöslicher Radikalfänger, dessen aktivste Form das RRR-α-Tocopherol ist. Es TocopheroleAlpha-Tocopherolverhindert das Wachstum von Prostatatumoren durch Hemmung des Zellzyklus und Induktion des programmierten Zelltods und schützt die Phospholipide und somit insb. die ungesättigten Fettsäuren in der Membran vor Oxidation und Peroxidation. In der α-Tocopherol-β-Carotin Cancer Prevention Trial mit 29.133 männlichen Rauchern konnte erstmals ein signifikanter Rückgang der Prostatakrebs-Inzidenz und -Sterblichkeit nachgewiesen werden. Diese randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie erbrachte eine Abnahme der Inzidenz um 32 % und eine um 41 % niedrigere Mortalität bei einer täglichen Gabe von 50 mg Alpha-Tocopherol über 5–8 J. In späteren Untersuchungen wurde dieser protektive Effekt auch für Nichtraucher bestätigt.
SelenSelen ist ein Selen:bei Prostatakrebsessenzielles Spurenelement. Seine chemoprotektive Rolle ggü. einer ganzen Reihe von Krebserkr. ist hinreichend bekannt und konnte sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden. In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie aus dem Jahre 1996 wurden 1.312 Pat. nach einer therapierten Hautkrebserkr. mehr als 4 J. lang mit 200 μg/d Selen oder Placebo behandelt. Insbesondere bei Lungen-, Kolorektal- und Prostata-Ca konnte unter Selensupplementation eine signifikant niedrigere Neubildungsrate beobachtet werden. Die Gesamtkrebshäufigkeit und die über weitere 2 J. ermittelte Krebsmortalität wurden um rund 50 % gesenkt, bei Prostata- und Kolorektal-Ca waren es sogar 60 % – und zwar unabhängig von Alter, Geschlecht, BMI und Risikofaktoren wie Rauchen, Alkohol- und Fettkonsum sowie Umweltbedingungen.
Ein Zusammenhang zwischen niedrigen Plasma-Selenspiegeln und dem gehäuften Auftreten von Prostata-Ca konnte bei der Untersuchung von Teilnehmern an der Baltimore Longitudinal Study of Aging gezeigt werden. 52 Männer mit Prostata-Ca wurden dabei mit 96 gleichaltrigen Männern ohne nachweisbares Prostata-Ca verglichen. Im Unterschied zu den Selenspiegeln korrelierte das Patientenalter nicht direkt mit dem Risiko, an einem Prostata-Ca zu erkranken. Generell wurde aber eine altersabhängige Abnahme der Plasma-Selenspiegel beobachtet. Eine signifikante Korrelation zwischen der Selenkonzentration im Plasma und einem Prostata-Ca zeigte sich bei Männern mit Werten < 108 ng Selen/ml mit einem 4- bis 5-fach erhöhten Erkrankungsrisiko über einen Zeitraum von 4,5 J.
Vitamin D 5.1.

Medikation/Therapie

In Tab. 5.5 sind allg. Dosierungsempfehlungen prostataprotektiver Mikronährstoffe aufgeführt. Zu Therapieempfehlungen 5.8.

Medikation/Therapie

Die Zusammenstellung der nachstehend aufgeführten Präparate zur naturheilkundlichen Prävention und Therapie Onkologische Erkrankungen:Präventiononkologischer Erkrankungen ist als Anregung zu verstehen und stellt kein aufeinander abgestimmtes Therapiekonzept dar. Bei der individuellen Auswahl der Präparate für den Pat. sind ggf. vorhandene Kontraindikationen zu berücksichtigen (s. Beipackzettel des jeweiligen Herstellers).
Indikationen, Zusammensetzung, Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen s. AnhangTab. A–Z.

THERAPIEEMPFEHLUNGEN

  • Antioxidans FormulaAntioxidans Formula:Indikationen (Biogena)Onkologische Erkrankungen:Therapieempfehlungen

  • Beta Carotin Beta Carotin Formula:IndikationFormula (Biogena)

  • Selenit 200Selenit 200:Indikationen (Biogena)

  • OPC Resveratrol FormulaOPC Resveratrol Formula:Indikationen (Biogena)

  • ColostrumColostrum:s.<2009>a. KolostrumColostrumKolostrum:Indikationen (Biogena)

  • Genistein Phyto-Genistein Phyto-Estrogene:IndikationEstrogene (Biogena)

  • mucozink®mucozink®:Indikationen (nutrimmun)

  • probiotik® purprobiotik® pur:Indikationen (nutrimmun)

  • PASCORBIN® 7,5 g (PASCOE) 5

    5

    Detailliertes Therapieschema s. a. Gröber U. Mikronährstoffe – Metabolic Tuning – Prävention – Therapie. Stuttgart: WVG; 2010.

  • Colibiogen® oral (Laves)Colibiogen® oral:Indikationen/Colibiogen® inject (Laves)Colibiogen® inject:Indikationen

Komplementäre Mikronährstoff-Therapie
  • Tumorprävention allgemein:Der Tumorprävention:Mikronährstoff-Therapie, komplementäreOnkologische Erkrankungen:PräventionOnkologische Erkrankungen:Mikronährstoff-Therapie, komplementäreMikronährstoff-Therapie, komplementäre:onkologische ErkrankungenAntioxidanzienstatus hat einen wesentlichen Einfluss auf die Entstehung von Krebserkr. und ist epidemiologisch belegt. Es besteht Antioxidanzien:bei onkologischen ErkrankungenEinigkeit, dass eine suboptimale Versorgung mit Antioxidanzien als Risiko für die Kanzerogenese eingestuft werden muss. Durch synergistische Effekte unterschiedlicher antioxidativer Substanzen kann auf der Stufe der Initiation hemmend in das Krebsgeschehen eingegriffen und in den weiteren Stadien ein Abbruch der Tumor-Entwicklungsprozesse herbeigeführt werden. Phytoestrogene haben starke Phytoestrogene:Wirkungenantioxidative und antikanzerogene Wirkung. Sie greifen bereits in der Entstehungsphase von Krebszellen hemmend ein und können die Blutgefäßbildung in Tumoren verlangsamen. In der Prämenopause können die Phytohormone bei Frauen mit erhöhtem Estrogenspiegel durch die abschwächende Wirkung das Risiko für Brustkrebs und andere hormonbedingte Tumorerkr. mindern. Außerdem senken Isoflavonoide aus Rotklee und/Isoflavonoideoder Soja das in der Menopause erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. So können die Phytoestrogene das LDL-Cholesterin vor der Oxidation zu gewebstoxischem oxLDL schützen. Genistein und Daidzein Genisteinkönnen Daidzeinzusätzlich die Reaktion der Endothelzellen auf Stressoren wie Homocystein oder oxLDL positiv beeinflussen. Neue klin. Studien zeigen eine Aktivierung der epithelialen NO-Synthase und die Produktion von gewebsaktivem NO durch Genistein als mögliche Ursache für die gefäßregulierenden Effekte.

  • Antioxidanzien:Karotinoide Antioxidanzien:bei onkologischen Erkrankungenhaben Karotinoide:Wirkungenausgeprägte antioxidative Eigenschaften und sind potente Stimulatoren der zellvermittelten Immunabwehr. Durch Hemmung der Initiation von Tumorzellen können signifikante antikanzerogene Effekte erzielt werden.Selen kann aufgrund Selen:Wirkungenseiner antioxidativen Funktionen in der Frühphase einer Krebsentstehung protektiv eingreifen. Die oxidative Aktivierung prokanzerogener Verbindungen kann minimiert, DNA-Veränderungen können verhindert werden. Epidemiologische Daten und klin. Studien weisen immer deutlicher darauf hin, dass eine Erhöhung der Selenzufuhr hemmende Effekte in der Initialphase tumorgenerischer Prozesse aufweist.Resveratrol ist für seine Resveratrol:Wirkungenstarken antioxidativen, antiinflammatorischen und antiaggregatorischen Effekte bekannt. Bei der Entstehung von Tumorzellen hat es zudem ein hohes präventives Potenzial, das in allen drei Stadien der Kanzerogenese experimentell nachweisbar ist. Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Resveratrol eine Tumorinitiierung sowie die Promotion und Progression im Prozess der Kanzerogenese wirksam blockieren kann. Neue Daten deuten darauf hin, dass Resveratrol die Anfälligkeit von Tumorzellen ggü. Bestrahlung erhöhen kann. Da der Einsatz von Strahlentherapie durch die starke Toxizität ggü. gesunden Zellen in ihrer Dosierung limitiert ist, liegt hier ein weiteres mögliches Einsatzgebiet für Resveratrol.

  • Antikanzerogene Mikronährstoffe:Omega-3-Mikronährstoffe:antikanzerogeneFettsäuren zeigten in Omega-3-FettsäurenStudien direkte antikanzerogene und die Tumorzellapoptose fördernde Effekte. So wurde eine deutliche Reduktion des Prostatakarzinomrisikos nachgewiesen. Prostatakarzinom:Omega-3-FettsäurenZusätzlich stellen sie eine wichtige diätetische Maßnahme gegen die ungewollte Gewichtsabnahme bei Krebspatienten dar.Ein unzureichender Vit.-D-Status ist insb. hinsichtlich des Auftretens von Kolon-, Prostata- und Brustkrebs gut dokumentiert. Epidemiologische Studien zeigen, dass erniedrigte Kalzidiol- und Kalzitriolspiegel mit einem 5- bis 7-fach erhöhten Brustkrebsrisiko und einer Mammakarzinom:Vitamin-D-Statuserhöhten Krebsinzidenz und -mortalität einhergehen. Auch die Langzeitprognose bei Krebs scheint durch einen adäquaten Vit.-D-Spiegel verbessert zu werden.Proteolytische Enzyme haben Proteolytische Enzymeentzündungshemmende, immunmodulierende, antiödemische, fibrinolytische und hämorrheolytische Eigenschaften. In der Onkologie können diese Enzyme die negativen Begleiteffekte einer Chemo- und Strahlenbehandlung signifikant vermindern und sowohl die Symptomatik einer Tumorerkr. verbessern als auch Lebensqualität und Überlebenschancen vergrößern. Dies wurde u. a. in klin. Studien an Pat. mit Dickdarmtumoren nachgewiesen. Als grundlegender biochemischer Mechanismus wird die Aktivität des Makroglobulins α2M angenommen, die durch proteolytische Enzyme verstärkt wird. α2M kann wiederum die bei bestimmten Tumorerkr. stark erhöhten TGF-β-Fraktionen im Serum irreversibel inaktivieren.Pflanzenextrakte können über Onkologische Erkrankungen:Pflanzenextrakteverschiedene Mechanismen Einfluss auf die Leistung des menschlichen Immunsystems nehmen:– Cat's Claw (Eigenschaften ▸4.5)– Astragalus membranaceus (Eigenschaften ▸4.5)– Neem (Azadirachta Neem:Wirkungenindica) gehört zu den Phytotherapeutika des indischen Kulturraums.In neueren Studien wurde eine starke Zytotoxizität ggü. Melanom- und Prostatakrebszellen nachgewiesen.Bovines Kolostrum: In der Kolostrum:bovinesOnkologie ist es relevant, da es die Funktion der NK-Zellen signifikant steigern kann. Die wichtigste Funktion von NK-Zellen ist die Spontanabwehr von virusinfizierten Zellen und Tumorzellen durch Lyse. Bei älteren Menschen stellen Zahl und Aktivität der NK-Zellen einen Biomarker für das biologische Alter dar. Eine niedrige NK-Aktivität korreliert mit erhöhten Mortalitätsraten nach Infekten. Auch der natürliche Schutz vor Tumorzellen kann sinken.L-Glutathion bildet eines derL-Glutathion:Wirkungen wichtigsten antioxidativen Redoxsysteme im intrazellulären Raum. Es bewahrt Zellstrukturen, Lipide, Proteine und Nukleinsäuren vor oxidativen Schädigungen durch Sauerstoff- und Wasserstoffperoxid-Radikale. Eine verstärkte oxidative Belastung des Organismus steigert wiederum die Ausschüttung proinflammatorischer und kachexietriggernder Zytokine wie IL-1. Wie klin. Anwendungen zudem zeigen, führt Glutathion Tumorzellen verstärkt in die Apoptose über und weist zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen auf. Bei Brustkrebspatientinnen konnte ein reduzierter Glutathion-Status und ein damit verbundener erhöhter oxidativer Stress nachgewiesen werden. Da der körperliche Verfall in direktem Zusammenhang mit der Überlebensrate eines Tumorpat. steht, sind der Erhalt immunkompetenter Körperzellen und die Normalisierung des Glutathion-Status von zentraler therapeutischer Bedeutung.Eine hohe Ballaststoffzufuhr senkt das RisikoBallaststoffe für maligne Tumoren des Dickdarms. Die raschere Exkretion potenziell karzinogener Noxen vermindert deren Kontakt mit den Epithelzellen. Eine gesteigerte Synthese schützender kurzkettiger Fettsäuren durch Darmbakterien, die die Zellproliferation hemmen und Apoptose induzieren können, trägt ebenfalls zur Reduktion des Tumorrisikos bei. Durch Stärkung der Darmflora mithilfe von Prä- und Probiotika kann über eine modulierte Immunantwort möglicherweise auch die Krebsentstehung in anderen Geweben verhindert werden.

  • Chemotherapiebedingte Mikronährstoffdefizite ausgleichen:Häufige Mikronährstoffdefizite durch die chemotherapeutische Behandlung betreffen L-Carnitin (Cisplatin, L-CarnitinIfosfamid), Folsäure (Methotrexat) Folsäureund Magnesium (Cisplatin). MagnesiumInsbesondere eine Carnitin-Verarmung führt zu einer weiteren Schwächung des onkologischen Pat. durch Verstärkung der Erschöpfungszustände und Zunahme raschen Ermüdens. Die zusätzliche Zufuhr von hochwertigen Proteinen, Spurenelementen und Vit. hilft, einer Tumorkachexie vorzubeugen, und unterstützt die Rekonvaleszenz.

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