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B978-3-437-23292-3.00024-6

10.1016/B978-3-437-23292-3.00024-6

978-3-437-23292-3

Akute Leukämien im Erwachsenenalter

Katharina Fleckenstein

Allgemeines

LeukämieakuteErwachsenenalterInsgesamt machen akute Leukämien 3 % aller Neoplasien aus.

Vorkommen

ALL: Inzidenz: insgesamt 1,1/105, aber 80 % der Leukämien im Kindesalter (Inzidenz: 5,3/105 in der 1. Dekade), selten im mittleren Alter, zweiter Häufigkeitsgipfel bei Patienten > 80 Jahre (Inzidenz: 2,3/105)
AML: 80 % der Leukämien nach der 2. Dekade (Inzidenz: insgesamt 3,7/105, aber in der 8. Dekade bis zu 100/105), geht häufig aus einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) hervor.
Für akute Leukämien beträgt das Verhältnis Männer : Frauen 3 : 2.

Risikofaktoren

  • LeukämieakuteErwachsenenalterRisikofaktorenIonisierende Strahlung (gesichert für > 1 Gy, besonders auch bei RT in utero)

  • Benzol, Pestizide, Mineralölprodukte

  • ChT (durch Alkylanzientherapie induzierte Leukämien), besonders durch Melphalan und Nitrosoharnstoff, Topoisomerasehemmer

  • Rauchen (erhöht Risiko um 50 %),

  • Erbliche Faktoren (Down-Syndrom, Fanconi-Anämie, Ataxia teleangiectatica)

Klinik

  • Abgeschlagenheit

  • Fieber

  • Orale Ulzera

  • Petechien

  • Hepatosplenomegalie

  • Knochenschmerzen

  • Meningitische Symptome

  • Lymphadenopathie

Die letzten drei Symptome treten bei der ALL häufiger auf als bei der AML, sind insgesamt aber selten.
Folgende Faktoren sprechen für eine ungünstige Prognose:
  • Therapieinduzierte Leukämie (t-AML)

  • Hohes Alter (höherer Prozentsatz an MDS [in Zusammenhang mit AML])

  • Philadelphia-Chromosom-Positivität (Ph + ; bei ALL)

Histologie

LeukämieakuteErwachsenenalterHistologieWHO-Klassifikation nach zyto- und molekulargenetisch definierten Gruppen.
Praxisrelevanter (= therapierelevanter) für die ALL ist die Einteilung der GMALL-Studien nach immunologischen Subtypen:
  • B-ALL: 75 % der Fälle; Differenzierung zwischen Pro-B-, Common-, Prä-B- und reifzelliger ALL; früher morphologische Einteilung gemäß FAB (ALL: L1–L3 und AML: M0–M7)

  • T-ALL: 25 % der Fälle; Differenzierung zwischen early und mature T-ALL

Für die AML gelten nach molekular-zytogenetischer Einteilung drei prognostische Risikogruppen (Klassifikation des European Leukemia Net [ELN]). Die PromyelozytenleukämiePromyelozytenleukämie stellt eine Entität mit eigener Biologie dar.
Abgrenzung vom lymphoblastischen NHL: ALL ≥ 25 % Blasten im Knochenmark, NHL < 25 % (= lymphoblastisches Lymphom).

Staging

Für die akuten Leukämien gibt es kein Staging-System im klassischen Sinne. Es werden die unterschiedlichen Remissionszustände und bestimmte Risikofaktoren beschrieben (s. u.).

Therapie

ALL

Therapie in 3 Phasen: Induktion I + II, danach Postremissionstherapie bestehend aus Konsolidierung und Erhaltung oder allogener Stammzelltransplantation (bei hohem Risiko oder minimaler Resterkrankung [Minimal Residual Disease, MRD]) (Bruggemann, Schrauder et al. 2010).
Therapie nach den Protokollen der deutschen multizentrischen ALL-Studiengruppe (German Multicenter ALL Trials [GMALL]-Studien [Hölzer-Protokoll, aktuell: GMALL 8/2013])
Induktionstherapie: risikoadaptiert; Ziel ist die Komplettremission (CR). Die CR ist die Grundvoraussetzung für Langzeitüberleben bzw. Heilung. Beginn mit Vorphasetherapie zur Vermeidung eines Tumorlyse-Syndroms. Zweistufig: Induktion I und II, mit anthracyclinhaltigem Schema. 3 Risikogruppen: Standard-/Hoch-/Höchstrisiko, nach erstem Therapiejahr zusätzlich Stratifizierung je nach MRD-Status. Außerdem existieren mehrere weitere Protokolle für einzelne zytologische Entitäten sowie für Patienten > 65 Jahre.
ZNS-Prophylaxe in der Regel parallel zu Induktion II mit kranialer Bestrahlung (24 Gy) in Kombination mit intrathekalem MTX, Cytarabin und Steroiden („Triple Therapy“) und/oder intrathekale Therapie kombiniert mit systemischem MTX und/oder Cytarabin. In 20–50 % der Fälle kommt es ohne Prophylaxe zum ZNS-Relapse, die Häufigkeit wird durch Prophylaxe auf 5 % gesenkt, Risikofaktoren für ZNS-Relapse sind T-ALL, reife B-ALL sowie hohe Leukozytenzahl bei Dx. Es ist unklar, welches Schema am besten ist. Bedeutung der Bestrahlung rückläufig aufgrund besserer Penetration der neuen Chemotherapeutika ins ZNS verglichen mit früher. Der Stellenwert der prophylaktischen ZNS-Bestrahlung wird im aktuellen Protokoll GMALL 08/2013 weiter getestet.
Postremissionstherapie: Konsolidierungstherapie, dann Erhaltungstherapie oder allogene Stammzelltransplantation (SZT).
Allogene SZT: ist wesentlicher Bestandteil der Postremissionstherapie bei Hochrisikopatienten bzw. Standardrisikopatienten mit minimaler Resterkrankung (MRD). Die autologe SZT wird nur noch in seltenen Fällen durchgeführt, wenn kein geeigneter Spender für eine allogene SZT gefunden wurde. Bei älteren komorbiden Patienten, die sich nicht für eine myeloablative Therapie eignen, wird eine nicht myeloablative SZT (NMSZT, „Minitransplant“) angeboten.

AML

Leukämieakut myeloischeTherapieTherapie in mehreren Phasen: Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie nach Protokollen der AML-Studiengruppe.
Induktionstherapie: risikoadaptiert; Ziel ist die Komplettremission (CR). Die CR ist die Grundvoraussetzung für Langzeitüberleben bzw. Heilung.
Keine ZNS-Prophylaxe: auch ohne Prophylaxe selten ZNS-Rezidive.
Postremissionstherapie: Konsolidierung (inkl. SZT).
Allogene PBSZT: ist wesentlicher Bestandteil der Postremissionstherapie bei Hochrisikopatienten bzw. Standardrisikopatienten je nach minimaler Resterkrankung (MRD). Die autologe SZT wird nur noch in seltenen Fällen durchgeführt, wenn kein geeigneter Spender für eine allogene SZT gefunden wurde.

Radiotherapie

Indikationen

  • LeukämieakuteErwachsenenalterRadiotherapieKraniale Bestrahlung zur ZNS-ProphylaxeLeukämieakute lymphatische (ALL)ZNS-Radiotherapiekraniale bei ALL (24 Gy, 1,8–2,0 Gy ED), im Anschluss an Induktion I parallel zu Induktion II, simultan MTX intrathekal. Zusätzlich dann medikamentöse 3-Fach-Prophylaxe parallel zur Konsolidierung I. Mindestabstand von 4 Wochen zur Konsolidierung II einhalten. Bei Zytopenie ChT aussetzen und RT weiterführen.

  • Vorgehen bei primärem ZNS-Befall: sofortige intrathekale ChT, dann nur Schädelradiatio mit 24 Gy während Induktion II.

  • Alle Patienten mit initialem Mediastinaltumor und Resttumor > 2 cm: mediastinale RT mit 24 Gy.

  • T-LBL (T-lymphoblastische Lymphome) mit Mediastinaltumor: 36 Gy MediastinalbestrahlungLeukämieakute lymphatische (ALL)Mediastinalbestrahlung nach Induktion II.

  • Chlorome (granulozytische Sarkome) als extramedulläre Manifestation einer Leukämie können bei solitärem Auftreten und bei Symptomatik mit sehr gutem Therapieansprechen auch bestrahlt werden: 20–36 Gy in ED von 2–3 Gy, in hoch palliativer Intention auch sehr gutes Ansprechen mit geringerer Dosis (Bakst, Wolden et al., 2012) (Hall, Chen et al., 2014).

Technik

Cave

Posteriore Orbitahälfte wegen Meningealumschlag am N. opticus auf jeden Fall mit ins Feld einbeziehen. Technik sonst wie bei Medulloblastom (Ganzhirn-C2).

Ganzkörperbestrahlung
Indikationen
GanzkörperbestrahlungGanzkörperbestrahlungIndikationenTransplantationsvorbereitung (Konditionierung) vor SZT. Dosierung je nach Transplantationsprotokoll in Absprache mit dem behandelnden Transplantationszentrum.
Therapeutische Wirkung
GanzkörperbestrahlungWirkungtherapeutischeZellabtötung, Konditionierung (Immunsuppression + Knochenmarkdepletion).
Graft-vs.-Leukemia-Effekt bei allogener Transplantation erwünscht (die nicht erwünschte, aber nicht völlig vermeidbare Graft-vs.-Host-Disease [GvHD] betrifft Haut, Leber, Gastrointestinaltrakt).
Toxizität
Frühtoxizität:
  • ÜbelkeitGanzkörperbestrahlungWirkungtoxischeGanzkörperbestrahlungToxizitätGanzkörperbestrahlungFrühtoxizität

  • Mukositis

  • Nierenfunktionsstörung

  • Hämorrhagische Zystitis

  • Knochenmarkaplasie

  • Infektion

  • Blutung,

  • Alopezie

  • Parotitis

  • Pneumonitis (früher häufigste therapiebedingte Mortalität)

  • Veno-occlusive Disease der Leber

  • Kardiomyopathie

Spättoxizität:
  • GanzkörperbestrahlungSpättoxizitätHormone: Wachstumsstörungen, Gonadeninsuffizienz (jedoch nicht 100 % sicher, Zeugung/Konzeption in Einzelfällen möglich, Leydig-Zellen funktionieren), Hypothyreose

  • Lungenfibrose

  • Katarakt

  • Sekundärmalignome

  • Zahnschäden

Technik
Stehender, sitzender oder liegender Patient. Aufbauplatten zwischen Patient und Strahlenquelle (sonst Unterdosierung der Haut). Historisch u. a. in „Pendeltechnik“ (Strahlenquelle pendelt–Filter notwendig, da wegen Abstands-Quadrat-Gesetz inhomogene Dosisverteilung) oder auch in Translationstechnik (Patient wird im Liegen gleichmäßig durch den Strahl geschoben) durchgeführt.
Heute moderner mit inverser Planung und vollmodulierter Bogenbestrahlung (VMAT) am LINAC (Jahnke, Jahnke et al., 2014; Polednik, Lohr et al., 2015).

Ergebnisse

ALL

  • Leukämieakute lymphatische (ALL)Therapieergebnisse85 % CR nach Induktion bei Erwachsenen

  • Krankheitsfreies 5-JÜ overall: Ph + oder bcr-abl-pos. 16 %, Ph–50–60 %

  • Insgesamt 5-JÜ in den GMALL-Studien 40 %.

Wichtigster Prognosefaktor: MRD (Minimal Residual Disease, Nachweis von Blasten mittels PCR, hohe Sensitivität: Nachweis von 1 Leukämiezelle in 10.000 normalen Zellen)
  • Allogene SZT: Krankheitsfreies 5-JÜ 65 % bei Therapie in 2. Remission, krankheitsfreies 3-JÜ 55 % bei Therapie in 1. Remission (das paradoxe Ergebnis, dass die SZT in der 2. Remission ein besseres 5-JÜ als die SZT in 1. Remission hat, spiegelt das unterschiedliche Ausgangsrisiko der beiden Gruppen wider).

AML

Leukämieakute myeloische (AML)TherapieergebnisseNur 60–70 % CR nach Induktion abhängig in erster Linie vom Alter (und ELN-Risikogruppe). Mit steigendem Alter sinkt die Chance für eine CR nach Induktionstherapie, gleichzeitig steigt das Rezidivrisiko. Das 5-Jahres-OS bei Patienten < 30 Jahren beträgt 60 %, bei Patienten zwischen 45 und 54 Jahren 43 %, zwischen 55 und 64 Jahren 23 % und sinkt im höheren Alter weiter deutlich ab.

Rezidiv

Leukämieakute lymphatische (ALL)RezidivLeukämieakute myeloische (AML)RezidivLeukämieakuteErwachsenenalterRezidivBei beiden Entitäten maximal 20–25 % Heilungschance und auch nur, wenn Transplantation möglich ist.

Besonderheiten

Myelodysplastisches Syndrom (MDS)Myelodysplastisches Syndrom (MDS): Heterogenes Krankheitsbild mit schlechter Prognose, reicht von der refraktären Anämie mit geringem Konversionsrisiko bis zur refraktären Zytopenie mit Dysplasie mehrerer Linien oder zur chronischen myelomonozytären Leukämie (CMMoL) mit hohem Risiko der Konversion zur AML. Gemeinsam ist allen die progressive Evolution einer monoklonalen Zellpopulation, die multiple Linien umfasst, und eine Verdrängung der normalen Blutbildung. MDS kann therapieassoziiert auftreten (ChT/RT), oft als Vorstufe einer therapieassoziierten AML (t-AML).
Therapeutisch wird die Zytopenie symptomatisch therapiert. Jüngere Patienten < 60 Jahre (nur 15 %) mit aggressiveren Formen werden bei vorhandenem Spender allogen transplantiert (ca. 45 % krankheitsfreies Überleben), ansonsten mit mäßigem Erfolg (10–40 % Response) analog der AML.

Literatur

Bakst et al., 2012

R. Bakst S. Wolden Radiation therapy for chloroma (granulocytic sarcoma) Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 5 2012 1816 1822

Bruggemann et al., 2010

M. Bruggemann A. Schrauder Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18-20 September 2008 Leukemia 24 3 2010 521 535

Hall et al., 2014

M.D. Hall Y.J. Chen Treatment outcomes for patients with chloroma receiving radiation therapy J Med Imaging Radiat Oncol 58 4 2014 523 527

Jahnke et al., 2014

A. Jahnke L. Jahnke Arc therapy for total body irradiation – a robust novel treatment technique for standard treatment rooms Radiother Oncol 110 3 2014 553 557

Polednik et al., 2015

M. Polednik F. Lohr Accelerating total body irradiation with large field modulated arc therapy in standard treatment rooms without additional equipment Strahlenther Onkol 191 11 2015 869 874

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