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B978-3-437-23292-3.00035-0

10.1016/B978-3-437-23292-3.00035-0

978-3-437-23292-3

Abb. 35.1

Schematische Darstellung des Zusammenhanges zwischen LET und RBW. Eine bestimmte Dosis (Gy = J/kg) entspricht der Zahl der Ionisationen (hier 10-mal pro Gewebeeinheit (hier 9 Zellen). Unter der Annahme, dass Ionisationen pro Zelle letal sind, kann nun nachvollzogen werden, dass zunächst bei zunehmender Ionisationsdichte die Zellabtötung zunimmt, bei optimaler Distanz (= optimaler LET) ein Maximum erreicht und dann beim Overkill erneut absinkt.

Abb. 35.2

Linear-quadratische Beziehung zwischen BestrahlungsdosisBestrahlungsdosisEffekt und Effekt, z. B. Zellabtötung.

Morphologische Unterscheidungskriterien zwischen Apoptose und Nekrose

Tab. 35.1
Apoptose Nekrose
Einzelne Zellen betroffen Gruppierte Zellen betroffen
Membranknospung (Blebbing) Verlust der Membranintegrität
Keine Entzündungsreaktion Immunsystem aktiviert
Phagozytose durch Nachbarzellen Phagozytose durch Makrophagen und Immunzellen
Chromatinkondensation Chromatinverklumpung

Anzahl und Art der bestrahlungsinduzierten DNA-SchädenDNA-Schädenbestrahlungsinduzierte (nach Powell, 1990) DNA-DoppelstrangbrücheDNA-EinzelstrangbrücheBasenschädenZuckerschädenDNA-DNA-VernetzungenCrosslinksDNA-ProteinvernetzungenAlkalilabile Stellen

Tab. 35.2
DNA-Schadenstyp Anzahl pro Gy und Zelle
Doppelstrangbrüche (dsb) 40
Einzelstrangbrüche (ssb) 500 – 1.000
Basenschäden 1.000 – 2.000
Zuckerschäden 800 – 1.600
DNA-DNA-Vernetzungen (Crosslinks) 30
DNA-Proteinvernetzungen (dpc) 150
Alkalilabile Stellen 200 – 300

Typische Gewebe mit akuten und chronischen Strahlenfolgen

Tab. 35.3
Strahlenfolgen Organ Zielgewebe Symptome
Akut Haut Epidermis Epitheliolyse
Schleimhaut Mukositis
Haare Haarfollikel Haarausfall
Hoden Spermatogonien Infertilität
Chronisch Haut Unterhaut Fibrose
Gehirn Endothelien Nekrose
Rückenmark Endothelien Myelopathie
Niere Nephrone Niereninsuffizienz
Lunge Pneumozyten II Fibrose
Blase Schrumpfblase

Biologische Grundlagen der Radioonkologie

Nils Nicolay

Radioonkologiebiologische GrundlagenObwohl sich die klinische Radioonkologie in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts mehr oder weniger durch reine Empirie entwickelte und schon damals die wesentlichen Konzepte der modernen Radiotherapie etabliert wurden, hat die radiobiologische Grundlagenforschung wesentlich zu unserem Verständnis der biologischen Strahleneffekte beigetragen und die kliniknahe Radiobiologie in Teilbereichen zur Optimierung der Therapie geführt.

Der wohl bedeutendste Beitrag der Radiobiologie für die klinische Radioonkologie ist, die Beziehung zwischen Bestrahlungsdosis und Zytotoxizität zu quantifizieren und den Nachweis von Reparaturvorgängen subletaler (SLD – Sublethal Damage) und potenziell letaler DNA-Schäden (PLD – Potentially Lethal Damage) zu erbringen. Diese Konzepte dienen als Grundlage zum Verständnis der Dosis-Wirkungs-Beziehung für Tumorkontrolle und Normalgewebskomplikationen sowie für Zeit-Dosis-Effekte. Untersuchungen über die Rolle des Sauerstoffs und der Nachweis hypoxischer, radioresistenter Tumorzellen sind weitere wesentliche Beiträge, die zur Theorie der Reoxygenierung und zur Entwicklung der hyperbaren SauerstofftherapieSauerstofftherapiehyperbare (HBO – Hyperbaric Oxygenation) Hyperbaric Oxygenation (HBO) \t Siehe Sauerstofftherapie, hyperbareund von Pharmaka zur Sensibilisierung hypoxischer Tumorzellen (Hypoxic Cell Sensitizers) Hypoxic Cell Sensitizersgeführt haben. Proliferationskinetische Studien haben zur Etablierung akzelerierter Behandlungsschemata beigetragen. Untersuchungen zu Hoch-LET-Strahlung (LET – linearer Energietransfer), Hyperthermie und Kombinationstherapie sind Gegenstand klinischer Forschung. Molekularbiologisches Wissen und Ansätze zur Radiogentherapie werden in absehbarer Zeit Einzug in die Klinik halten.

Zellen, Gewebe, Tumorphysiologie

Der Einfachheit halber reduzieren die meisten radiobiologischen Modelle die Reaktion von Geweben auf BestrahlungBestrahlungReaktionvon Geweben auf die Überlebensfunktion einer spezifischen ZielzelleZielzelleÜberlebensfunktion (Target CellTarget Cell“). Allerdings trägt diese Vereinfachung der Tatsache, dass die meisten Gewebe strukturell oder funktionell in Untereinheiten (FSUFSU \t Siehe Functional SubunitFunctional SubunitFunctional Subunit) unterteilt sind, keine Rechnung. Diese FSUs organisieren sich zu Geweben bzw. Organen. Die ToleranzdosisToleranzdosis eines Gewebes orientiert sich nicht nur an der Radiosensitivität der Zielzellen, sondern auch an der Zahl der Zielzellen pro FSU. Die Niere kann z. B. als Zusammenschluss einzelner Nephrone betrachtet werden, die wiederum aus verschiedenen Zellen aufgebaut sind. Normalgewebe und Organe unterscheiden sich wesentlich in ihrer Architektur. Diese Unterschiede führen zu charakteristischen Reaktionen auf Bestrahlung.
Es wird angenommen, dass sich FSUs aus einer einzigen, überlebenden Zelle regenerieren können. Es ist also einleuchtend, dass die GewebetoleranzGewebetoleranz für Bestrahlung nicht nur von der Radiosensitivität der Zielzelle abhängt, sondern auch von der Art der Organisation in FSUs bzw. davon, wie viele Zielzellen eine FSU bilden.

Tumorphysiologie

TumorphysiologieRelevant unter radiobiologischen Gesichtspunkten ist die Unterteilung in benigne und maligne Tumoren. Beiden Tumorklassen ist das Wachstum als Charakteristikum gemeinsam, jedoch nur maligne Tumoren infiltrieren und metastasieren. Einige wenige Tumorentitäten werden als „semimaligne“ bezeichnet, d. h., sie destruieren entweder nur lokal (z. B. Basaliome) oder metastasieren ohne Destruktion (z. B. Spinaliome).
Die Wachstumsgeschwindigkeit von TumorenTumorenWachstumsgeschwindigkeit im Menschen oder Experimentaltier wird wesentlich durch drei Faktoren bestimmt:
  • Zellzykluszeit

  • Wachstumsfraktion

  • Zellverlust

Zellzykluszeit
ZellzykluszeitDass Tumoren mit kurzen Zellzykluszeiten schneller wachsen als solche mit langen Zykluszeiten, erscheint trivial, spielt jedoch in der Klinik nur eine untergeordnete Rolle, da die gemessenen Zellzykluszeiten nur wenig variieren. Unter optimalen Bedingungen in der Petrischale liegen die Zellzykluszeiten von Tumorzellen zwischen 10 und 24 Stunden, bei menschlichen Tumoren in vivo bei 48 – 72 Stunden. Somit unterscheiden sich Tumoren nur wenig von den sich schnell teilenden, physiologischen Erneuerungsgeweben wie Darmschleimhaut und hämatopoetischem Knochenmark.
Wachstumsfraktion
WachstumsfraktionDie Wachstumsfraktion (Growth FractionGrowth Fraction, proliferatives KompartmentKompartmentproliferatives) bezeichnet den Anteil sich teilender Zellen an der Gesamtzellzahl. Die Zellen der Wachstumsfraktion befinden sich im Zellzyklus und werden vom ruhenden Kompartment, den Zellen in der G0-Phase, abgegrenzt. Die Größe der Wachstumsfraktion liegt je nach Tumor bei 30 – 50 % und hängt im Wesentlichen von der Versorgung der Tumorzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen ab, d. h. in erster Näherung von der Blutversorgung. Reicht die Versorgung mit Nährstoffen nicht mehr aus, kommt die Proliferation zum Erliegen.
Zellverlust
ZellverlustNeben den Faktoren Zellzykluszeit und Wachstumsfraktion, die die Geschwindigkeit der Zellproduktion bestimmen, determiniert die Zellverlustrate die makroskopische Wachstumsgeschwindigkeit. Jede Mitose produziert zwei neue Zellen. Normalgewebe im Äquilibrium, d. h. weder Wachstums noch Involution, haben per definitionem einen Zellverlustfaktor von 1,0. Prinzipiell wäre ein Absinken der Zellverlustrate unter 1,0 hinreichend für ein Wachstum des Gewebes.
In klinischen Tumoren gehen 80 – 90 % der produzierten Zellen umgehend über verschiedene Mechanismen wieder verloren, was sich dann in den klinisch beobachtbaren Verdopplungszeiten von 2 – 3 Monaten widerspiegelt. Auch hier spielt die Blutversorgung eine zentrale Rolle: Fällt der zelluläre Sauerstoffgehalt unter eine kritische Grenze – dies gilt vor allem für Zellen, die sich mehr als 100 – 150 μm entfernt von der nächsten Kapillare befinden –, stirbt die Zelle ab, wobei die Apoptose in zahlreichen Geweben den vorherrschenden Mechanismus des Absterbens repräsentiert.
Mechanismen des Zellverlusts sind:ZellverlustMechanismen
  • Absterben durch Hypoxie

  • Apoptose

  • Differenzierung

  • Abschilferung

  • Metastasierung

Differenzierungsvorgänge spielen in der Praxis lediglich eine untergeordnete Rolle. Da aber sowohl in Proliferationsgeweben als auch in Tumorzellen mit zunehmender Differenzierung das Proliferationsvermögen abnimmt, handelt es sich um einen Vorgang, der unter theoretischen Gesichtspunkten sehr interessant erscheint. Würde es gelingen, Tumorzellen in die Differenzierung zu treiben, könnte man theoretisch das Tumorwachstum stoppen.

Apoptose

Die ApoptoseApoptose wurde 1972 von Kerr, Wyllie und Currie als eine Art des physiologischen Zelltodes definiert, der sich von der Nekrose unterscheidet.
Bei der Nekrose verliert die Zelle die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Ionenhomöostase, besonders die der Kalziumionen, mit der Folge nichtspezifischer biochemischer und morphologischer Zellveränderungen. Die Zelle schwillt an, die Membran rupturiert, es kommt aufgrund der Freisetzung lysosomaler Enzyme zu inflammatorischen Reaktionen im umgebenden Gewebe. Die Phagozytose erfolgt durch Makrophagen und Immunzellen.
Im Gegensatz dazu wird bei der Apoptose eine spezifische Abfolge von biochemischen und morphologischen Veränderungen aktiviert. Die Zelle schrumpft, es spalten sich Plasmamembranknospen (engl. blebsblebs) ab, das Chromatin kondensiert (Kernpyknose), begleitet von einer DNA-Degradation in Fragmente (200 bp). Schließlich werden die apoptotische Zelle oder ihre Fragmente von Nachbarzellen phagozytiert. Bei der Apoptose findet sich keine inflammatorische Gewebsreaktion wie bei der Nekrose (➤ Tab. 35.1).
Bei der Apoptose können drei nacheinander ablaufende Ereignisse abgegrenzt werden:
  • Zuerst trifft ein initiierender Stimulus auf die empfindliche Zelle, z. B. Doppelstrangbrüche nach Bestrahlung, aber auch Membraneffekte.

  • Als Nächstes folgt eine Verzögerungsperiode mit von Zelltyp zu Zelltyp variierender Länge, während der die „initiierten“ Zellen phänotypisch normal erscheinen. In diese Zeit fallen Ereignisse wie DNA-Reparatur, Expression von Genen, Proteinsynthese und Aktivierung von Effektorproteinen.

  • Zuletzt folgt die apoptotische Antwort mit den oben beschriebenen typischen phänotypischen Veränderungen.

Apoptose, der programmierte Zelltod, stellt also einen intrinsischen Mechanismus des Zellselbstmordes dar, der alte, geschädigte oder überschüssige Zellen beseitigt. Die normale Entwicklung und Homöostase von Geweben hängt von physiologischen Kontrollmechanismen ab, die den Zelltod durch Apoptose, die Zellmultiplikation durch Mitose und die Zelldifferenzierung koordinieren. Unkoordinierte Veränderungen der Relationen zwischen diesen drei Mechanismen im Normalgewebe sind wahrscheinlich von Bedeutung bei der Entstehung von benigner Hyperproliferation oder maligner Neoplasie.
Die Apoptoseinduktion ist durch verschiedene Noxen möglich, z. B. Glukokortikoide, Hyperthermie, Chemotherapie und Bestrahlung. An der Regulation der Apoptose sind sowohl proapoptotische Faktoren (z. B. FAS, Zytochrom C) als auch antiapoptotische Faktoren, z. B. die Onkogene Bcl-2 oder Bax beteiligt. Es existieren Signalwege zur Vermittlung von extrinsischer Apoptose (z. B. vermittelt durch Zytokine über Bindung an Rezeptoren der TNF-Familie), intrinsischer Apoptose (über Freisetzung mitochondrialer Faktoren wie Zytochrom C) oder stressvermittelter Apoptose (durch Stressfaktoren des endoplasmatischen Retikulums wie Hypoxie, Glukosedepletion, Verlust der Ca2+-Homöostase, Proteinfehlfaltungen). Dem Tumorsuppressor p53 kommt bei der Regulation der Apoptose eine zentrale Rolle zu, es gibt aber auch die Möglichkeit der p53-unabhängigen Apoptoseinduktion.

Strahlenarten (biologisch relevante Aspekte)

StrahlenartenIonisierende StrahlungStrahlungionisierende erzeugt in Geweben im Wesentlichen zwei biologisch relevante EffekteStrahlungionisierendeEffekte:
  • Anregun und

  • Ionisation,

Bei der Anregung wird Energie auf ein Elektron übertragen, das temporär auf ein höheres Energieniveau gehoben wird.
Bei der Ionisation reicht die Energieübertragung aus, um ein Elektron aus dem Atomverband herauszulösen. Es entsteht ein positiv geladenes Ion. Der Gesamtenergieübertrag auf das Gewebe ist vergleichsweise gering, sodass es zu keiner relevanten Temperaturerhöhung kommt.
Klinisch relevante Arten ionisierender Strahlung sind:
  • Elektromagnetische StrahlungStrahlungelektromagnetische:

    • GammastrahlungGammastrahlung

    • RöntgenstrahlungRöntgenstrahlung

  • PartikelstrahlungPartikelstrahlung:

    • ElektronenElektronen

    • ProtonenProtonen

    • NeutronenNeutronen

    • AlphastrahlungAlphastrahlung (HeliumkerneHeliumkerne)

    • Schwere IonenIonenschwere

    • Pi-MesonenPi-Mesonen

Die elektromagnetische Strahlung, d. h. Gamma- und Röntgenstrahlung, wird neben den physikalischen Eigenschaften auch unter biologischen Gesichtspunkten von der Partikelstrahlung unterschieden. Gammastrahlung entsteht durch einen radioaktiven Kernzerfall, wohingegen Röntgenstrahlung (= BremsstrahlungBremsstrahlung) in der Elektronenhülle erzeugt wird.

Relative biologische Wirksamkeit (RBW) und linearer Energietransfer (LET)

RBE \t Siehe Biologische Wirksamkeit, relativeEnergietransferlinearerLET \t Siehe Energietransfer, linearerRBW \t Siehe Biologische Wirksamkeit, relativeBiologische WirksamkeitrelativeBiologisch relevante Unterschiede zwischen den verschiedenen Strahlenarten ergeben sich durch die Qualität und nicht so sehr durch die Quantität (= Dosis) der induzierten DNA-Schäden. So ist z. B. 1 Gy einer Neutronenstrahlung bis zu 3-mal effektiver in der Zellabtötung als 1 Gy Röntgenstrahlung. Die Unterschiede in der biologischen Effektivität werden durch die sog. relative biologische Wirksamkeit (RBW, RBE – relative biological effectiveness) quantifiziert. Vereinfacht gesagt beschreibt die Ionendosis in Gray (Gy = J/kg) die Zahl an Ionisationen pro Gewebeeinheit.
Es ist leicht vorzustellen, dass die räumliche Verteilung dieser Ionisationen im Gewebe Einfluss auf die biologischen Konsequenzen hat. Werden z. B. durch eine Strahlenart die Ionisationen im Gewebe relativ homogen verteilt, entstehen v. a. subletale Schäden (SLD), wohingegen eine Strahlenart mit eng beieinanderliegenden Ionisationsereignissen zwar nicht alle Zellen trifft, die getroffenen aber letal schädigt. Diese räumliche Verteilung der Ionisationen entlang der Teilchenspur wird durch den linearen Energietransfer (LET) beschrieben.
RBW und LET werden folgendermaßen definiert:
  • Relative biologische Wirksamkeit (RBW): Verhältnis der Dosis einer Referenzstrahlung (Dref, 250 kV Röntgenstrahlung) zur Dosis einer Teststrahlung (Dtest) bei gleichem biologischem Effekt (= Endpunkt)

  • Linearer Energietransfer (LET): Energieübertrag pro Wegstrecke (keV/μm).

Abb. 35.1 zeigt den Zusammenhang zwischen LET und RBW.
Anhand ihres LET unterscheidet man dünn bzw. locker ionisierende StrahlungStrahlungdünn ionisierende Strahlunglocker ionisierende(Röntgen-, Gamma-, Elektronenstrahlung) von dicht ionisierender StrahlungStrahlungdicht ionisierende (Protonen, Neutronen, Alphateilchen, schwere Ionen). Dicht ionisierende Strahlung zeichnet sich durch einen verminderten Sauerstoffeffekt aus.

Physikalische und chemische Grundlagen der biologischen Strahleneffekte

StrahleneffekteGrundlagenphysikalische StrahleneffekteGrundlagenchemischeUm eine Ionisation zu erzeugen und letztlich biologische Effekte auszulösen, muss zunächst die Energie der Strahlung auf das Gewebe übertragen werden. Für elektromagnetische Strahlung im klinisch eingesetzten Energiebereich (≤ 25 MV) stehen der Photo-Effekt und der Compton-Effekt als Energieübertragung im Vordergrund.
  • Photo-Effekt: Ein Photon (= Energiequant ohne Masse) überträgt seine gesamte Energie auf ein Elektron in einer inneren Schale. Reicht der Energieübertrag aus, wird das Photoelektron aus dem Atomverband herausgelöst. Das frei gewordene Energieniveau wird durch Elektronen aus äußeren Schalen aufgefüllt, die dabei ihre Energie als charakteristische Röntgenstrahlung abgeben.

  • Compton-Effekt: Ein einfallendes Photon überträgt einen Teil seiner Energie auf ein Elektron in einer äußeren Schale. Das Photon wird abgelenkt und setzt seinen Weg mit geringerer Energie (= größerer Wellenlänge) fort, das Compton-Elektron wird aus dem Atomverband herausgelöst.

Die Prozesse der strahlenphysikalischen Wechselwirkungen laufen innerhalb von Sekundenbruchteilen ab (<< 10−10 s). Die nun folgenden radiochemischen Prozesse sind in maximal einer Sekunde abgeschlossen. Im Wesentlichen werden infolge der Ionisation chemische Bindungen gelöst. Findet dies an der DNA direkt statt, bezeichnet man dies als direkte Strahlenwirkung. Die indirekte Strahlenwirkung bezieht sich auf die Radiolyse von zellulärem Wasser, was in einem sekundären Schritt ebenfalls zum Lösen chemischer Bindungen an der DNA führt. Für elektromagnetische Strahlung überwiegt die indirekte Strahlenwirkung (2 : 1) wohingegen die Wirkung von Partikelstrahlung nahezu exklusiv über die direkte Strahlenwirkung vermittelt wird.
Eine Dosis von 1 Gy induziert nahezu unabhängig vom Zelltyp pro Zelle ca. 1500 Einzelstrangbrüche, 40 Doppelstrangbrüche und eine ganze Reihe weiterer Schadenstypen (➤ Tab. 35.2).

Biologische Grundlagen der Strahleneffekte

Klassische, zelluläre Radiobiologie
Radiobiologiezelluläre, klassischeStrahleneffekteGrundlagenbiologischeObwohl die Konzepte der klassischen Radiobiologie zumindest teilweise als überholt gelten, sollen sie hier nochmals dargestellt werden, da es sich um ein ausgereiftes, elegantes Gedankengebäude handelt, mit dem man die meisten Strahleneffekte mehr oder weniger schlüssig erklären kann.
Die Zielstruktur der Strahlenwirkung im Sinne der klassischen Strahlenbiologie ist die DNA, die biologische Grundlage der Strahlenwirkung ist der DNA-StrangbruchDNA-Strangbruch. Letale Strangbrüche führen zum Absterben der Zelle, Mutationen, die ein Weiterleben der Zelle ermöglichen, bergen die Gefahr der Entstehung von Tumoren oder Fehlbildungen.
Konsequenzen von DNA-Strangbrüchen sind:
  • Adäquate Reparatur

  • Inadäquate Reparatur

    • KarzinogeneseKarzinogeneseDNA-Strangbruch (Mutation in somatischer Zelle)

    • MutageneseMutageneseDNA-Strangbruch (Mutation in Keimbahnzelle)

  • Dauerhafte Teilungsinaktivierung: Seneszenz

  • Zelltod

    • Apoptose

    • Nekrose

    • Mitotischer Zelltod

DoppelstrangbrücheDNA-Doppelstrangbrüche gelten in diesem Konzept als irreparabel und letal; sie führen zu Chromosomenaberrationen, wobei stabile Austauschaberrationen wie dizentrische Chromosomen, Ringe oder azentrische Fragmente die Zellen in der Mitose blockieren, was zum mitotischen Zelltod führt. Die Zeit, die eine typische Zelle eines Gewebes im Schnitt bis zur nächsten Mitose benötigt, determiniert die Latenzzeit bis zum Entstehen von messbaren Strahleneffekten auf Gewebsebene. So können akut von spät reagierenden Geweben unterschieden werden.
Um eine stabile AustauschaberrationAustauschaberrationstabile wie ein dizentrisches Chromosom zu erzeugen, benötigt man zwei Strangbrüche, die entweder von einem Track (Intratrack InteractionIntratrack Interaction) oder durch Interaktion zweier Tracks (Intertrack InteractionIntertrack Interaction) erzeugt werden können. Daher ergibt sich mit zunehmender Bestrahlungsdosis, entsprechend einer höheren Zahl an Ionisationen, d. h. Strangbrüchen, eine höhere Wahrscheinlichkeit der Intertrack Interaction. Allerdings steigt diese Wahrscheinlichkeit nicht linear, sondern überproportional, was die zunehmende Krümmung der LQ-KurveLQ-Kurve erklärt (➤ Abb. 35.2).
Allerdings besteht durchaus die Möglichkeit einer Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen. Zellen stehen hierzu zwei zentrale Reparaturwege zur Verfügung:
  • Nichthomologes End-Joining (NHEJ)

  • Homologe Rekombination (HR)

Bei der NHEJ-Reparatur werden die dem Bruch benachbarten Strangenden reseziert, bevor eine Fusion der Stränge erfolgen kann; hierdurch geht im Verlauf der Reparatur ein Teil der genetischen Information verloren. Aufgrund der großen Menge nicht codierender Anteile der DNA erscheint dies aber nur selten als problematisch. Die NHEJ-Reparatur erfolgt schnell und unabhängig von der Zellzyklusphase der geschädigten Zelle.
Dagegen benutzt die Zelle bei der HR-Reparatur das in der späten S- und G2-Phase vorliegende Schwesterchromatid als Matrize, um den geschädigten DNA-Doppelstrang zu reparieren. Hierdurch kann nach der Resektion der Bruchenden die verlorene genetische Information wieder ergänzt werden; damit ist die HR-Reparatur üblicherweise nicht mit einem Verlust genetischer Information assoziiert. Allerdings ist dieser Reparaturweg nicht nur abhängig vom Zellzyklus, sondern auch deutlich langsamer.
Die Erkennung von DNA-Doppelstrangbrüchen und die Wahl des Reparaturwegs unterliegt einer komplexen Regulation; unabhängig davon wird der größte Teil reparabler DNA-Doppelstrangbrüche unabhängig von der Situation einer bestrahlten Zelle im Zellzyklus durch die NHEJ-Reparatur behoben.

Cave

Die Ansicht, dass mit zunehmender Dosis die Wahrscheinlichkeit der Intertrack Interaction zunimmt, wurde lange Zeit als naheliegende Erklärung für die Krümmung der LQ-Kurve herangezogen und nicht hinterfragt. Allerdings ist die Wahrscheinlichkeit einer Intratrack Interaction um mehrere Größenordnungen höher, sodass diese ursprüngliche Erklärungshypothese als überholt gilt. Vielmehr wird heute eine Sättigung von Reparaturprozessen als Ursache diskutiert.

Molekulare Radiobiologie
RadiobiologiemolekulareEs wird generell angenommen, dass die Schädigung der DNA der Hauptmechanismus ist, über den Bestrahlung Zellen abtötet. DNA-Doppelstrangbrüche, die Bildung von Mikronuklei und Chromosomenaberrationen korrelieren jeweils mit dem Zelltod. Allerdings werden neben der DNA noch verschiedenste andere Zellbestandteile durch Bestrahlung alteriert, die zelluläre Reaktionen triggern und im Fall von Membran- oder Mikrotubulusschäden auch Zytotoxizität vermitteln können.
RöntgenstrahlenRöntgenstrahlenStrahlenwirkung deponieren ihre Energie überwiegend durch die indirekte Strahlenwirkung via Radiolyse von Wassermolekülen. Die Lebenszeiten dieser Hydroxyradikale liegen im Bereich von Mikrosekunden, was die Diffusionsstrecke limitiert. Dies resultiert in einem möglichen Schädigungsradius von ca. 100 Å. Obwohl die meisten DNA-Schäden nach Bestrahlung repariert werden, ist die Zytotoxizität einer Bestrahlung durch Erzeugung von relativ großen Schäden (MDS – Multiply Damaged Sites, früher: LMDS – Locally Multiply Damaged Sites) hoch. Prinzipiell führt auch schon ein geringer Verlust von codierendem Genmaterial zum reproduktiven Zelltod nach der nächsten oder übernächsten Mitose, wohingegen andere zelluläre Funktionen erst nach ausgedehnteren Verlusten ausfallen.

Zelluläre Radiosensibilität

RadiosensibilitätzelluläreDie Strahlenempfindlichkeit von Zellen wird im Wesentlichen durch 4 Faktoren (4 Rs) bestimmt:
  • Reoxygenierung

  • Redistribution

  • Repopulierung

  • Reparatur

Einige Autoren zählen noch die intrinsische Radiosensibilität – was immer sich auch hinter diesem Begriff verbirgt – als fünftes R an.

Reoxygenierung (Sauerstoffeffekt)

Das Phänomen der ReoxygenierungReoxygenierung hängt eng mit dem sog. SauerstoffeffektSauerstoffeffekt zusammen.
Unter Sauerstoffeffekt versteht man das Phänomen, dass bei Bestrahlung mit Photonenstrahlung unter hypoxischen Bedingungen 2- bis 3-mal mehr Zellen überleben als unter normaler Oxygenierung.
Die indirekte StrahlenwirkungStrahlenwirkungindirekte ist abhängig von der Anwesenheit von Sauerstoff, da Sauerstoff die durch Hydroxyradikale gesetzten DNA-Schäden fixiert. Für PhotonenstrahlungPhotonenstrahlungStrahlenwirkung überwiegt die indirekte Strahlenwirkung, sodass der SauerstoffverstärkungsfaktorSauerstoffverstärkungsfaktor (OER – Oxygen Enhancement Ratio) bei 2 – 3 liegt, d. h. gut mit Sauerstoff versorgte Zellen sind 2- bis 3-mal strahlensensibler als hypoxische Zellen.
Wird nun ein Tumor in einem Menschen oder einem Experimentaltier einer fraktionierten Bestrahlung unterzogen, handelt es sich um eine Mixtur aus Zellen, die in Abhängigkeit von der Entfernung zur nächstgelegenen Kapillare gut, mäßig und schlecht mit Sauerstoff versorgt sind. Die erste Bestrahlungsdosis von z. B. 2 Gy tötet nun etwa die Hälfte der vorhandenen Tumorzellen ab. Bevorzugt werden die gut oxygenierten Zellen in der Nähe der Kapillaren abgetötet, wohingegen die weiter entfernt gelegenen, schlecht oxygenierten Zellen eine relative Resistenz zeigen. Bis zur nächsten Bestrahlungsfraktion, üblicherweise 24 Stunden später, verbessert sich die Sauerstoffversorgung dieser hypoxischen Zellen, da bei gleichem Sauerstoffangebot weniger „Verbraucher“ vorhanden sind, da die gut oxygenierten Zellen abgestorben sind. Hierdurch kommt es zur schrittweisen Sensibilisierung der ursprünglich resistenteren Zellen.
Ähnliche Effekte werden auch für die Induktions-ChT diskutiert. Ein Abtöten eines Teils der Tumorzellen durch die ChT bei theoretisch ungestörter Perfusion führt zu einer Erhöhung des Sauerstoffgehalts der überlebenden Tumorzellen, die dann einer RT unterzogen werden.

Redistribution

RedistributionDie zelluläre Radiosensibilität variiert über den Zellzyklus. Zellen in der späten S-Phase sind besonders radioresistent, wobei als mögliche Ursachen der hohe Gehalt an Radikalfängern wie SH-Gruppen, z. B. Glutathion, oder eine gesteigerte Reparatur der entstandenen DNA-Schäden vermutet werden. Zellen in der G2- und M-Phase gelten als besonders empfindlich, da ihnen wenig Zeit zur Reparatur bestrahlungsinduzierter DNA-Schäden vor Durchlaufen der nächsten Mitose zur Verfügung steht.
Wird eine asynchrone Zellpopulation einer fraktionierten Bestrahlung unterzogen, werden bei der ersten Bestrahlung bevorzugt Zellen in den empfindlichen Zellzyklusphasen abgetötet. In der Pause bis zur nächsten Bestrahlungsfraktion gehen die überlebenden Zellen aus den radioresistenten Phasen in empfindliche Phasen über und werden so radiosensibler.

Repopulierung

RepopulierungUnter Repopulierung versteht man die Rückkehr von Zellen aus der radioresistenten G0-Phase in den Zellzyklus. Tumorzellen, die sich weit entfernt von der nächstgelegenen Kapillare befinden, scheiden aufgrund der verminderten Sauerstoff- und Nährstoffversorgung aus dem Zellzyklus aus und gehen in die teilungsinaktive G0-Phase über. Diese Zellen sind bei niedriger Sauerstoffsättigung und In-vivo-PLDR-Bedingungen (PDLR – Potentially Lethal Damage Repair) relativ radioresistent. Verbessert sich nun durch das Absterben gut oxygenierter Tumorzellen unter fraktionierter RT das Sauerstoff- und Nährstoffangebot dieser Zellen, können sie in den Zellzyklus, also in die Wachstumsfraktion, zurückkehren und werden vergleichsweise radiosensibel.

Reparatur

RecoveryUm letale Chromosomenaberrationen vom Austauschtyp zu erzeugen sind zwei Strangbrüche notwendig, die in örtlicher und zeitlicher Nähe erzeugt werden. Nur dann können Chromosomenfragmente ausgetauscht werden. Liegt eine relevante Zeit zwischen der Erzeugung der Brüche, kann der erste Bruch bereits repariert sein, sodass trotz der Erzeugung zweier Brüche in örtlicher Nähe keine Austauschaberration entstehen kann.

Klinische Strahlenbiologie

Klinische Tumorradiobiologie

StrahlenbiologieklinischeTumorradiobiologieklinischeDas 1906 erstellte Gesetz von Bergonié und Tribondeau („Zellen sind umso strahlenempfindlicher, je teilungsaktiver und je weniger sie in Funktion und Form festgelegt sind.“) basierte auf Experimenten am Rattenhoden, in dem die Keimzellen durch Strahlung sterilisiert wurden, wohingegen die Sertolizellen unaffektiert blieben; es gilt inzwischen als einer der hartnäckigsten Irrtümer in der Geschichte der Radioonkologie. Das Postulat, dass Röntgenstrahlen bei Zellen mit hoher reproduktiver Aktivität effektiver sind, hat zu der falschen, aber weitverbreiteten Annahme geführt, dass undifferenzierte Tumoren mit hoher mitotischer Aktivität radiosensitiv seien und differenzierte Tumoren schlecht auf Bestrahlung ansprechen.
Es erscheint daher sinnvoll, in der Klinik zwischen den Begriffen der RadiosensitivitätRadiosensitivität und RadiokurabilitätRadiokurabilität zu unterscheiden, wobei Letzterer für den Patienten der relevantere ist. Die Radiosensitivität bezieht sich auf die Geschwindigkeit und den Grad des Ansprechens eines Tumors auf Bestrahlung, die Radiokurabilität, d. h. die lokale bzw. lokoregionäre Tumoreradikation, berücksichtigt weitere Faktoren wie Lage und Größe des Tumors. So kann z. B. ein relativ radiosensibler Tumor in der Nähe eines strahlensensiblen Risikoorgans inkurabel und ein Tumor gleicher Histologie an unkritischer Stelle radiokurabel sein.
Tumoransprechen auf Bestrahlung
BestrahlungTumoransprechenTumoransprechenauf BestrahlungDie meisten Tumoren bilden sich unter Bestrahlung zurück und werden daher bzgl. ihres Fraktionierungsverhaltens in Analogie zu akut reagierenden Geweben betrachtet. Allerdings regredieren einige Tumorarten nur langsam, obwohl alle klonogenen Stammzellen sterilisiert wurden, da die Rate der Rückbildung eine Funktion der prätherapeutischen Wachstumskinetik und des Zellverlustfaktors ist. Umgekehrt können Tumoren mit einer langen Zellzykluszeit bei niedriger Zellverlustrate schnell an Größe zunehmen.
Eine schnelle TumorrückbildungTumorrückbildungschnelle nach Bestrahlung kann also einerseits in langsam wachsenden Tumoren bei hoher Zellverlustrate vorkommen oder andererseits bei schnell wachsenden Tumoren mit einem hohen Anteil an Zellen im Zyklus beobachtet werden. Eine schnelle Tumorrückbildung kann also eine gute Prognose (niedrige Zahl an klonogenen Zellen, hoher Zellverlust), schlechte Prognose (früher Verlust und schnelles Wiederanwachsen überlebender Zellen) oder keines von beiden bedeuten. Eine langsame Rückbildung einer Tumorart, die sich üblicherweise schnell zurückbildet, deutet eher auf eine schlechte Prognose hin, ist jedoch nicht unbedingt mit einem Therapieversagen gleichzusetzen.
Eine langsame TumorrückbildungTumorrückbildunglangsame kann durch langsame Proliferation, niedrigen Zellverlust, hohen Stromaanteil oder ein Therapieversagen bedingt sein. Die typische, langsame Regression von Prostatakarzinomen, nodulär-sklerosierendem Morbus Hodgkin, Teratokarzinomen, vielen Weichteilsarkomen, Meningeomen oder Hypophysentumoren ist durch langsame Wachstumskinetiken und einen hohen Anteil an extrazellulärem Stroma bedingt und hat keinen prognostischen Wert.
Im Gegensatz hierzu gilt, dass Tumoren mit hoher Zellproduktion und hohem Zellverlust, zwar schnell schrumpfen, aber auch schnell rezidivieren („Was schnell geht, kommt schnell wieder.“).

Merke

Es ist daher sicherlich keine gute Praxis, die geplante Gesamtdosis aufgrund eines schnellen, initialen Tumoransprechens zu reduzieren.

Radioresistenz und Tumorrezidiv
TumorrezidivRadioresistenzAls Ursache für die Radioresistenz eines Tumors kommen mindestens 4 etablierte Faktoren in Betracht:
  • Hypoxie: Um das klinisch beobachtbare Spektrum an Radiosensitivitäten auf der Basis von Hypoxie zu erklären, muss entweder angenommen werden, dass einige Tumoren a priori einen hohen Anteil an hypoxischen Zellen haben oder eine ungenügende Reoxygenierung unter fraktionierter Bestrahlung zeigen. Allerdings haben weder Hypoxic Cell Sensitizers noch die Bestrahlungsserie mit der hypoxieunempfindlichen Neutronenstrahlung den gewünschten Effekt gezeigt, sodass in der Klinik der Stellenwert der Hypoxie noch unklar ist. Auch der versuchsweise Einsatz von Substanzen, die den Sauerstoffeffekt in Tumorgeweben imitieren sollen (z. B. Imidazol-Derivate wie Misonidazol oder Pimonidazol), hat bisher keine überzeugenden Daten geliefert.

  • Zahl der klonogenen Stammzellen: Ein hoher Anteil an proliferierenden Stammzellen kann zwar bei hohem Zellverlust zu einem schnellen Tumoransprechen führen, jedoch bei zu hoher Zelllast, entsprechend einem großen Tumorvolumen, ist die Wahrscheinlichkeit überlebender Stammzellen höher.

  • Intrinsische Radiosensitivität: Der zugrunde liegende molekulare Mechanismus ist Gegenstand aktueller Forschung.

  • Reparatur von DNA-Schäden: Praktisch alle Tumorzellen zeigen eine Reparatur von subletalen und potenziell letalen DNA-Schäden, wobei v. a. das Spektrum in der Reparatur von potenziell letalen DNA-Schäden sehr weit variiert.

Eine überlebende Tumorzelle muss ca. 30 Verdopplungen durchlaufen, um als Rezidiv detektierbar zu werden, selbst 10.000 übrig gebliebene klonogene Zellen müssen sich 15- bis 17-mal teilen. Die meisten Rezidive nach Bestrahlung treten innerhalb von 12 Monaten nach Therapieabschluss auf, was bei Resten von weniger als 10.000 Zellen auf eine durchschnittliche Tumorverdopplungszeit von 2 – 3 Wochen schließen lässt. Da bei den meisten Tumoren die prätherapeutische Verdopplungszeit bei 2 – 3 Monaten liegt, muss es offensichtlich zu einer Akzelerierung des Wachstums gekommen sein.

Klinische Normalgewebsradiobiologie

Normalgewebsreaktionen
NormalgewebsradiobiologieklinischeNormalgewebsreaktionGrundsätzlich werden stochastische von deterministischen Normalgewebsreaktionen abgegrenzt.
  • Die stochastischen Reaktionen betreffen v. a. die Tumorentstehung, da ihr Eintreten einem Entweder-oder-Prinzip entspricht; eine steigende Dosis erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens.

  • Deterministische Strahlenfolgen zeigen im Gegensatz hierzu teilweise einen Schwellenwert; die Steigerung der Dosis erhöht den Schweregrad der Ausprägung.

Klinisch werden anhand des zeitlichen Auftretens akute von chronischen Strahlenfolgen unterschieden.
  • Generell sind akute Strahlenfolgen reversibel und betreffen schnell proliferierende Gewebe mit hierarchischer Organisation.

  • Chronische Strahlenfolgen sind meist irreversibel und finden sich in langsam proliferierenden Geweben.

Allerdings ist diese theoretische Unterscheidung eine starke Vereinfachung der Wirklichkeit. Bestimmte Organe können sowohl akut als auch chronisch reagieren, wenn sie aus unterschiedlichen Gewebstypen zusammengesetzt sind. Für die chronische Reaktion spielt v. a. das Gefäßbindegewebe eine wichtige Rolle, das sich in nahezu allen Organen in allerdings stark unterschiedlichem Ausmaß findet (➤ Tab. 35.3).
Das Konzept der sog. konsekutiven Spätfolgen (Consequential Late DamageConsequential Late Damage) wurde in den letzten Jahren formuliert und findet zunehmend Verbreitung. Hierbei wird ein akuter Strahlenschaden (der dem Fraktionierungsmuster akut reagierender Gewebe gehorcht) durch eine zusätzliche Noxe (Infektion, Trauma o. Ä.) chronifiziert.
Strahlenkrankheit
StrahlenkrankheitKommt es im Rahmen einer therapeutischen Ganzkörperbestrahlung oder eines Strahlenunfalls zur Ganzkörperexposition, erleiden die bestrahlten Personen in Abhängigkeit von der akquirierten Dosis typische klinische Syndrome, die in einer regelhaften zeitlichen Sequenz ablaufen.
  • Zunächst erleben die Patienten das sog. prodromale Strahlensyndrom, das sich in unspezifischen vegetativen Krankheitszeichen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerz, Fieber, Hypotension und Apathie äußert und je nach Dosis schon während oder kurz nach Bestrahlung auftritt. Die Prodromalphase ist in aller Regel selbstlimitierend und geht in eine Phase relativen Wohlbefindens über („Latenzphase“). Diese ist in ihrer Länge dosisabhängig und kann bei hohen Bestrahlungsdosen auch ganz wegfallen.

  • Bei extrem hohen Bestrahlungsdosen (> 20 Gy) geht das prodromale Strahlensyndrom mehr oder weniger nahtlos in das zerebrovaskuläre Strahlensyndrom über. Pathophysiologisch kommt es zum Zusammenbruch des Membranpotenzials durch eine Störung der ATP-abhängigen Na+-K+-ATPase mit konsekutiver Flüssigkeitsverschiebung und intrazellulärem Ödem. Die Patienten zeigen eine Hirndrucksymptomatik mit Übelkeit, Erbrechen, Desorientierung, Ateminsuffizienz und Krampfanfällen, fallen dann ins Koma und versterben unweigerlich an einer irreversiblen Schädigung der zerebralen Funktionen.

  • Liegt die Dosis bei 5 – 12 Gy, zeigen die Patienten ein etwas milder ausgeprägtes prodromales Strahlensyndrom, von dem sie sich innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen nahezu vollständig erholen. Nach wenigen Tagen bis zu einer Woche manifestiert sich der mitotische Zelltod an den Darmepithelien, es kommt zum gastrointestinalen Strahlensyndrom. Die klinische Symptomatik mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfällen, Blutungen und massivem Flüssigkeitsverlust kann meist durch entsprechende supportive Therapie mit Antiemetika, Antibiose und i. v. Flüssigkeitszufuhr suffizient therapiert werden. Darüber hinaus kommt es zu einer Schädigung hämatopoetischer Stammzellen im Knochenmark sowie peripherer Lymphozyten mit der Folge von rezidivierenden Blutungen und schwer beherrschbaren Infekten. Das sog. hämatopoetische Strahlensyndrom führt in einem hohen Prozentsatz der Fälle zum Tode; häufig hilft neben der intensivmedizinischen Betreuung mit Bluttransfusionen und breiter antibiotischer Abdeckung nur eine Transplantation allogener Knochenmarkstammzellen. Nach Dosen von 1 – 4 Gy, d. h. im Bereich der LD50 (= letale Dosis für 50 % der exponierten Personen) von 4 Gy, findet sich ein mildes, etwas verzögert auftretendes, prodromales Strahlensyndrom mit kompletter Rückbildung. Nach ca. 3 – 4 Wochen findet man eine Thrombo-ThrombopenieStrahlenkrankheit und LeukopenieLeukopenieStrahlenkrankheit mit zunehmender Blutungs- und Infektneigung. Aufgrund der langen Überlebenszeit von Erythrozyten von ca. 120 Tagen tritt in aller Regel keine Anämie auf. Steht ein geeigneter Spender zur Verfügung, kann eine Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation den Patienten kurieren, wobei die Erfolgsrate in solchen Situationen vergleichsweise niedrig ist.

Molekulare Radiobiologie (Terminologie und Konzepte)

RadiobiologiemolekulareBereits 1914, also 40 Jahre vor Beschreibung des Zellzyklus durch Marcus und Puck, postulierte Schwarz, dass es ineffizient sei, die gesamte Bestrahlungsdosis in einer Sitzung zu applizieren, da sich Zellen in unterschiedlichen Zuständen der Strahlenempfindlichkeit befinden könnten. Eine Fraktionierung könnte dieses Problem beseitigen. Gleichzeitig könnte sich das bestrahlte Normalgewebe zwischen den Bestrahlungsdosen regenerieren, was zur Einführung des Konzeptes der therapeutischen Breite führte.
Das Zeitalter der Molekularbiologie begann 1953 mit der Beschreibung der DNA-Struktur durch Watson und Crick. Während der folgenden Jahre wurde der genetische Code entschlüsselt und Transkription von DNA in mRNA und Translation von mRNA in Proteine beschrieben.
Mit zunehmender Verbreitung molekularbiologischer Methoden, insbesondere zur Modifizierung der DNA, sind in den letzten Jahren deutliche Erkenntnisgewinne in Bezug auf Zellzyklusregulation, Apoptose und Seneszenz sowie Einblicke in die komplexe Regulation der Detektion und Reparatur von strahlenbedingten DNA-Schäden zu verzeichnen gewesen. Eine genaue Analyse molekularer Mechanismen, die in Zellen nach Bestrahlung auftreten, könnte in Zukunft dazu beitragen, die Strahleneffekte auf Tumoren und Normalgewebe zu modifizieren und damit die therapeutische Breite zu verändern. Auch die Kombination von Chemo-, Immuntherapeutika oder zielgerichteten Substanzen mit RT wird durch genauere Kenntnisse der molekularen Strahlenbiologie sinnvoller einsetzbar sein.

Teratogenität

TeratogenitätDie teratogenen Effekte einer Strahlenexposition,StrahlenexpositionTeratogenität ausgelöst durch eine Bestrahlung in utero, können ebenso wie bei Erwachsenen in deterministische und stochastische Effekte unterschieden werden. Bei den deterministischen Folgen handelt es sich in aller Regel um Organfehlbildungen (üblicherweise mit Schwellenwerten); es ist noch unklar, inwieweit eine Bestrahlung in utero auch zu stochastischen Schädigungen, insbesondere einer Erhöhung des Krebsrisikos, führt.
Der sich in utero entwickelnde Organismus ist im Vergleich zum Erwachsenen deutlich strahlenempfindlicher. Insbesondere können Noxen, z. B. Strahlung, Alkohol oder Infektionen, in den verschiedenen, vulnerablen Entwicklungsphasen zu einer Erhöhung der Fehlbildungsrate, die spontan bei ca. 6 – 10 % liegt, führen. Allerdings gibt es keine typischen d. h. pathognomonischen Fehlbildungen, die auf eine radiogene Ursache schließen lassen, lediglich die Fehlbildungsrate wird durch Bestrahlung erhöht.
Hierbei ist der Zeitpunkt der Strahlenexposition entscheidend.
  • In der Präimplantationsphase gilt das sog. „Alles-oder-Nichts“-Gesetz, d. h. entweder erholt sich der Organismus vollständig oder stirbt als verspätete Blutung ab. Ein Grenzwert, unter dem nicht mit einer strahlenbedingten Schädigung zu rechnen ist, existiert bisher nicht.

  • Die Phase der Organogenese, entsprechend der 4. bis 10. Woche (1. Trimenon), stellt die empfindlichste Phase für die Induktion von Fehlbildungen dar. Insbesondere die ZNS-Entwicklung, die beim Menschen besonders lange und komplex verläuft, ist störanfällig. Das Spektrum der Störungen reicht hier von IQ-Defiziten bis zu strukturellen Schäden wie Mikrozephalie, Meningozelen und Spina bifida. Nach Konsensusdaten der International Commission on Radiation Protection (ICRP) ist bei Uterusdosen < 0,1 Gy (entspricht einer effektiven Dosis für den Embryo von 100 mSv) nicht regelhaft mit strahlenbedingten Fehlbildungen zu rechnen.

  • Nach Abschluss der Organogenese können definitionsgemäß keine Fehlbildungen mehr entstehen, lediglich Verzögerungen des Größenwachstums sowie Einschränkungen der neurokognitiven Entwicklung können beobachtet werden. Die IRCP gibt für die sog. Fetogenese-Phase einen Grenzwert von 300 mSv effektiver Dosis für den Fetus an, ab dem das Risiko für strahlenbedingte Schädigungen stark zunimmt. Noch stärker als bei Kindern ist im Vergleich zum Erwachsenen das TumorinduktionsrisikoTumorinduktionsrisikoBestrahlung in utero bei Bestrahlung in utero erhöht. Abschätzungen deuten auf eine Leukämierate von 14 %/Sv hin. Kommt es also während der Schwangerschaft zu einer akzidentellen Strahlenexposition oder soll z. B. eine therapeutische Bestrahlung durchgeführt werden, kann anhand des Zeitpunkts und der applizierten Dosis eine Risikoabschätzung für den Embryo bzw. Fetus ermittelt werden. Basierend auf diesen Daten kann dann die Beratung der Eltern erfolgen. Die Durchführung eines dreidimensionalen Ultraschalls kann in Einzelfällen den Nachweis struktureller Fehlbildungen liefern. Weiterhin erlaubt der biparietale Schädeldurchmesser Rückschlüsse auf die ZNS-Entwicklung in utero, sodass neben der bekannten Dosis-Wirkungs-Beziehung dieser Parameter zur Abschätzung möglicher IQ-Defizite herangezogen werden kann.

Weiterführende Literatur

Hall and Giaccia, 2011

Hall E, Giaccia A (Hrsg.). Radiobiology for the Radiologist. Lippincott Williams & Wilkins; 2011.

Herrmann et al., 2006

Herrmann T, Baumann M, Dörr W (Hrsg.). Klinische Strahlenbiologie, Elsevier; 2006.

van der Kogel and Michael, 2009

van der Kogel A, Michael M. (Hrsg.). Basic Clinical Radiobiology, Hodder Arnold; 2009.

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