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B978-3-437-23292-3.00025-8

10.1016/B978-3-437-23292-3.00025-8

978-3-437-23292-3

Chronische Leukämien

Katharina Fleckenstein

Allgemeines

CLL

LeukämiechronischeLeukämiechronische lymphatische (CLL)Die CLL ist eine indolente Erkrankung des älteren Menschen und wird als niedrigmalignes lymphozytisches NHL geführt.
Vorkommen
Inzidenz: Insgesamt 3/105. Altersgipfel: in der 7. Dekade. Häufigste Leukämie, häufigstes NHL.
Verlauf
Verläuft immer leukämisch. Komplexe molekulare Alterationen.
Risikofaktoren
Leukämiechronische lymphatische (CLL)RisikofaktorenHereditär. Organische Lösungsmittel.
Klinik
  • LK-Schwellung

  • Leber-/Milzvergrößerung

  • Leukozytose

  • Häufig B-Symptome

Prognose
Leukämiechronische lymphatische (CLL)Prognose nach Rai und BinetPrognosebestimmung nach Rai und Binet:
Ungünstige Prognosefaktoren sind: Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monaten, β2-Mikroglobulin > 3,5 mg/l, Serum-Thymidinkinase > 10 U/l, CD38 > 30 %, Zytogenetik (FISH): 17p-, 11q-Deletion, Molekulargenetik: TP53-Mutation, unmutierter IgVH-Genstatus, ZAP-70-Expression.
Günstige Subgruppe: „Smouldering CLLSmouldering CLL“.
Sonderform: Prolymphozytenleukämie (PLLProlymphozytenleukämie (PLL)): schlechte Prognose, schlechtes Ansprechen auf Therapie.

CML

Leukämiechronische myeloische (CML)Die CML ist eine klonale Erkrankung der primitiven hämatopoetischen Stammzelle.
Vorkommen
Selten, 10 % der adulten Leukämien (Inzidenz: 1/105). Kommt in allen Altersgruppen vor. Sie macht 85 % der Leukämien nach der 2. Dekade aus (Inzidenz: 15/105 in der 8. Dekade).
Verlauf
Obligat 2- oder 3-phasig mit zunehmender Aggressivität (chronisch/akzeleriert/Blastenphase; entweder myeloid oder lymphoid). Hohes Zweittumorrisiko (10 %).
Risikofaktoren
Leukämiechronische myeloische (CML)RisikofaktorenÄtiologie: radiogene Induktion. Keine familiäre Disposition.
Zytogenetischer Marker: Philadelphia-ChromosomPhiladelphia-Chromosom (zu 95 % pos.), entsteht durch Translokation 9; 22 (es resultiert das bcr-abl-Fusionsgen, dauernde Aktivierung der Abelson[Abl]-Tyrosinkinase). Der Rest hat andere zytogenetische Veränderungen, meist mit bcr-abl-Rearrangement.
Klinik
  • Abgeschlagenheit

  • Fieber

  • Orale Ulzera

  • Petechien

  • Hepatosplenomegalie

  • Knochenschmerzen

  • Meningitische Symptome

  • Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)

Histologie

Leukämiechronische myeloische (CML)Histologie95 % der CLL-Fälle sind vom B-Zell-Typ. Bei CML sind alle Linien involviert

Staging

CLL

Nach Rai oder Binet ➤ Kap 25.1.1.
Nach Binet werden folgende Stadien unterschiedenLeukämiechronische lymphatische (CLL)Binet-StadienBinet-StadienLeukämiechronische lymphatische (CLL):
  • Stadium A: Hb ≥ 10 g/dl, Thrombozyten ≥ 105/μl, < 3 betroffene Regionen (LK, Leber, Milz; entspricht in etwa Rai-Stadien 0, I und II)

  • Stadium B: wie Stadium A, aber ≥ 3 betroffene Regionen (entspricht in etwa Rai-Stadien I und II)

  • Stadium C: Hb < 10 g/dl, Thrombozyten < 105/μl (entspricht in etwa Rai-Stadien III und IV)

CML

Leukämiechronische myeloische (CML)StagingEs gibt fünf verschiedene Stagingsysteme, basierend auf der Anzahl der prognostisch ungünstigen Faktoren.

Therapie

CLL

Asymptomatische Patienten in Stadium Binet A + B und „Smouldering Leukemia“: kein Unterschied bzgl. des Überlebens zwischen „Watch and Wait“ bis Symptombeginn und frühem Therapiebeginn; daher für asymptomatische Patienten keine Standardtherapie, lediglich konsequente Infektprophylaxe und -therapie.
Symptomatische Patienten und generell Stadium Binet C (nach den Empfehlungen der deutschen CLL-Studiengruppe):
  • Für fitte Patienten (Go-Go-Patienten) bis zu einem Alter von 6065 Jahren: Fludarabin + Cyclophosphamid-Rituximab

  • Bei älteren Patienten (> 6065 J.): Bendamustin-Rituximab (Ergebnisse aus der CLL-10 Studie)

  • Bei älteren Patienten mit signifikanten Komorbiditäten: Chlorambucil + Obinutuzumab (Ergebnisse aus der CLL-11-Studie)

  • Patienten mit Nachweis einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation:

    • Go-Go-Patienten: Ibrutinib, Idelalisib + Rituximab, ggf. Allogene PBSZT

    • Slow-Go-Patienten: Ibrutinib, Idelalisib + Rituximab

Bei refraktärer Situation bzw. Frührezidiven:
  • Ibrutinib (Imbruvica®)

  • Idelalisib (Zydelig®)

  • Ofatumumab (Arzerra®)

Ferner stehen folgende Protokolle für die Rezidivtherapie zur Verfügung: Alemtuzumab (Campath®); R-CHOP; R-FC; R-F; R-B.
Weitere Optionen: allogene Stammzelltransplantation.
Bei symptomatischen Lymphommanifestationen: RT erwägen.

CML

Generell First Line: Tyrosinkinase-Inhibitoren:
  • Imatinib (85 % CyR = zytologische Remission) oder TKI der 2. und 3. Generation (Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib).

  • Das 2-Phenylaminopyrimidinderivat Imatinib (früher Signaltransduktionsinhibitor STI571; Glivec®) hat die Therapie der CML grundlegend verändert und die bis dahin gängige Standardtherapie mit IFN und Hydroxyurea weitestgehend aus der Primärtherapie verdrängt.

    Imatinib hemmt selektiv die Tyrosinkinasen ABL, ARG, PDGF-R, FMS und c-KIT. Ab einer Dosis von 300 mg/d Imatinib p. o. können sowohl in der IFN-refraktären chronischen Phase als auch in fortgeschrittenen Phasen hämatologische und zytogenetische Remissionen erreicht werden. In Phase III wurde die Monotherapie mit Imatinib mit der Standardtherapie (IFN/Ara-C) verglichen. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 19 Monaten wurde eine deutliche Überlegenheit der Imatinib-Therapie bzgl. kompletter hämatologischer Remissionsrate (95 % vs. 56 %), kompletter zytogenetischer Remissionsrate (74 % vs. 9 %), molekularer Remissionen und Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die Überlebensrate nach 42 Monaten betrug 91 % und nach 60 Monaten 89 % (Druker, NEJM, 2006). Die wesentlichen Studienanstrengungen konzentrieren sich auf Hochrisikoerkrankungen und Imatinib-Resistenzen. Hochrisikoerkrankung oder bei Imatinib-Resistenz: TKI der 2. und 3. Generation.

  • Stammzelltransplantation (SZT): Wegen der guten Ansprechraten auf TKI muss die Indikation zur allogenen SZT bei jungen Patienten individuell abgewogen werden. Etwa 40 % Heilungen (Plateau bei 40 % Überleben [bisher einzige Modalität mit Plateau]), Mortalität 30 %. Die autologe SZT erreicht keine Heilung, nur eine Remissionsverlängerung.

Radiotherapie

Indikation

  • LeukämiechronischeRadiotherapieKonditionierung vor allogener SZT (TBI)Periphese BlutstammzelltransplantationKonditionierung.

  • Schmerzhafte Splenomegalie, evtl. mit Hypersplenismus, wenn Milz nicht exstirpierbar (Zaorsky, Cancer Treat Rev, 2016).

  • Symptomatische oder kosmetisch störende Lokalisationen sowie große Lymphommanifestationen können bei B-CLL bestrahlt werden (GD 20–30 Gy, jedoch auch sehr gute Ansprechraten mit 2 × 2 Gy in 3 d) (Paule, Radiother Oncol, 1985).

Technik

MilzbestrahlungLeukämiechronischeRadiotherapieLeukämiechronischeMilzbestrahlungMilzbestrahlung: GD 3–10 Gy.

Cave

Kleine Einzeldosen (2–3 × 0,3–1 Gy/Wo.)! Tägl. Blutbild vor RT! Impfung gegen Meningokokken, Pneumokokken und Haemophilus!

Ergebnisse

CLL

5-Jahres-GesamtüberlebenLeukämiechronische lymphatische (CLL)Überlebensraten LeukämiechronischeÜberlebensratenca. 60 % (stark stadienabhängig):
  • Stadium Binet A (60 % der Patienten): medianes Überleben > 10 J.

  • Stadium Binet B (30 % der Patienten): medianes Überleben 7 J.

  • Stadium Binet C (10 % der Patienten): medianes Überleben 2–3,5 J.

CML

Krankheitsfreies 5-JÜ overallLeukämiechronische myeloische (CML)Überlebensraten ca. > 80 % (früher < 20–50 %).

Besonderheiten

Myeloproliferative Syndrome
Myeloproliferatives SyndromGemeinsames Merkmal: Proliferation einer oder mehrerer Zelllinien im Knochenmark und erhöhte Zellzahlen im peripheren Blut.
  • Polycythaemia vera: Selten, erhöhte Produktion aller myeloiden Elemente (von reaktiver Erythrämie durch erhöhte Erythrozytenmasse zu unterscheiden). Konsekutiv Splenomegalie. Therapie: AderlassPolycythaemia veraTherapie. Therapie mit Hydroxyharnstoff oder IFN α. Bei Thrombozytose zusätzlich Anagrelid. Aspirin erhöht Blutungsrisiko und reduziert Thromboserisiko nicht. Neuere Option: JAK2-Inhibitor Ruxolitinib.

  • Essenzielle Thrombozytose: Therapie: Hydroxyurea bei älteren Patienten, ansonsten Anagrelid, da Thromboserisiko bis zu 40 %. Bei jüngeren Patienten (< 40 J.) Thromboserisiko nur 10 %, daher u. U. keine Therapie oder IFN α.

  • Myleofibrose. Agnogenische myeloide MetaplasieAgnogenische myeloide Metaplasie sehr selten: palliative Therapie mit Prednisolon, Lenalidomid, Thalidomid. Jüngere Patienten mit schlechter Prognose ggf allogene PBSZT.

Literatur

Druker et al., 2006

B.J. Druker F. Guilhot S.G. O’Brien Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia N Engl J Med 355 23 2006 2408 2417 10.1056/NEJMoa062867

Zaorsky et al., 2017

N.G. Zaorsky G.R. Williams S.K. Barta Splenic irradiation for splenomegaly: A systematic review Cancer Treat Rev 53 2017 47 52 10.1016/j.ctrv.2016.11.016

Paule et al., 1985

B. Paule J.M. Cosset J.P. Le Bourgeois The possible role of radiotherapy in chronic lymphocytic leukaemia: a critical review Radiother Oncol 4 1 1985 45 54

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