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B978-3-437-23292-3.00003-9

10.1016/B978-3-437-23292-3.00003-9

978-3-437-23292-3

Lymphknotenlokalisation in Abhängigkeit vom Primärtumor (Shah, Cancer, 1990; Lindberg, Cancer, 1972)

Tab. 3.1
Lokalisation des Primärtumors LK ipsilateral (%) LK kontralateral (%) Erste Station
Unterlippe 5 – 15 < 5 Submandibulär, submental
Oberlippe 40 – 50 < 5 Submandibulär, bukkal, Parotis
Wangenmukosa 25 – 47 < 5 Submandibulär, submental, subdigastrisch
Unterkiefer-Gingiva 35 – 71 < 5 Submandibulär, submental, subdigastrisch
Oberkiefer-Gingiva, harter Gaumen 35 – 46 < 5 Submandibulär, retropharyngeal, bukkal, Parotis
Trigonum retromolare 12 – 68 < 5 Submandibulär, subdigastrisch
Mundboden 11 – 54 10 – 47 Submandibulär, subdigastrisch
Anteriore ⅔ der Zunge 14 – 76 5 – 27 Submandibulär, subdigastrisch, jugulär, omohyoidal
Zungengrund 70 – 84 30 Subdigastrisch, jugulär
Weicher Gaumen 8 – 67 16 Subdigastrisch, jugulär
Tonsille 70 – 90 5 Subdigastrisch, jugulär, nuchal
Nasopharynx 83 – 97 50 Paravertebral
Oropharynx 25 – 76 30 Subdigastrisch, jugulär
Hypopharynx 63 – 79 10 – 19 Subdigastrisch, jugulär, retropharyngeal

HNO-Tumoren

Frank Giordano

Allgemeines

Risikofaktoren

HNO-TumorenNicht viral: Alkohol, Rauchen.
Viral: EBV bei Nasopharynxtumoren, HPV insbesondere bei tonsillären Oropharynxkarzinomen – v. a. 16, aber auch 18, 31, 33 (Vokes, JNCI, 2015).
Generelles Problem: Feldkanzerisierung, Präkanzerosen (Leukoplakie, Hyperkeratose).

Lymphogene Metastasierung

HNO-TumorenMetastasierungLymphogene Metastasierung in ca. 60 – 70 % bei Diagnosestellung. Die einzelnen Stationen werden nach Robbins (Robbins, Arch Otolaryngol H & N Surg, 2002) in 6 Level zusammengefasst:
  • Level Ia: submental

  • Level Ib: submandibulär

    • Level II: obere Jugularisgruppe (kranial von Hyoid)

    • IIA: anteromedial

    • IIB: posterolateral

  • Level III: mittlere Jugularisgruppe (Hyoid bis Krikoid)

  • Level IV: untere Jugularisgruppe (kaudal von Krikoid)

  • Level V: hinteres Halsdreieck (dorsal M. sternocleidomastoideus)

  • Level VI: anteriores Kompartiment (z. B. prälaryngeal, z. B. sog. „Delphi“-LK)

Generelle Charakteristika der lymphatischen Drainage im HNO-Bereich:
  • So gut wie keine Lymphgefäße in Stimmband, Nasennebenhöhlen und Mittelohr

  • Normalerweise primär unilaterale Drainage

  • Primär bilaterale Drainage im weichen Gaumen, Tonsille (Ausnahme s. u.), Zungengrund, Rachenhinterwand und Nasopharynx

Eine elektive LK-RT wird im Allgemeinen bei Befallsrisiko > 10 – 20 % durchgeführt (daher normalerweise keine RT der Lymphabflusswege bei Karzinomen von Lippe, Nasenhöhle, Nasennebenhöhlen, Glottis T1 – 2. Ausnahmen, in denen eine RT der Lymphabflusswege auch bei diesen Tumoren durchgeführt wird, sind z. B. Rezidive, fortgeschrittenes Stadium, schlechte histologische Differenzierung, s. a. die einzelnen Entitäten). Nach elektiver RT (50 Gy) beträgt das LK-Rezidivrisiko ca. 2 – 5 % (➤ Tab. 3.1).

Fernmetastasen

Etwa 20 % bei Diagnosestellung, bei PEC am häufigsten pulmonal (~ 60 %), gefolgt von Knochen (~ 20 %), Leber (10 %) und Haut (1 – 2 %).

Histologie

HNO-TumorenHistologieÜberwiegend PlattenepithelkarzinomePlattenepithelkarzinomNasopharynxkarzinom, selten adenoidzystische Tumoren, Lymphoepitheliome (Nasopharynxkarzinome).

Staging

HNO-TumorenStagingJe nach Lokalisation wird das entsprechende T-Stadium des TNM-Systems der UICC/AJCC verwendet. Auf eine detaillierte Listung wird im Rahmen dieses Kompaktlehrbuchs verzichtet und es sei auf die Tabellen der AJCC verwiesen (TNM-Klassifikation maligner Tumoren, 8. A., Springer Verlag 2017).
Die wichtigsten Fakten:
  • In die TNM-Klassifikation (8. A. 2017) wird der HPV-Status sind die extranodale Ausbreitung miteinbezogen, d. h. eine Bestimmung der Expression des mit der Infektion korrelierten Tumorsuppressorproteins p16 (p16INK4A) ist unabdingbar. Hintergrund ist die unterschiedliche Biologie (und damit die Prognose) dieser Tumoren. Beispielsweise wäre ein Patient mit einem 2 cm großen, p16-positiven oropharyngealen Tumor und 2 positiven ipsilateralen Lymphknoten im Stadium IV nach TNM-Klassifikation 7. A. und im Stadium I nach 8. A.

  • Die wichtigste Information zu Lymphknoten bei HPV-negativen Tumoren ist die extrakapsuläre Ausbreitung (Extracapsular Extension, ECE). Als klinisch extrakapsulär ausgebreitet (ECE) gelten Lymphknoten, die die Haut infiltrieren, mit umliegenden Strukturen fest verwachsen sind oder Nerven mit Funktionseinschränkung infiltrieren.

  • Bei Karzinomen der Zunge fließt nun die Invasionstiefe in das Staging ein, da dies einen starken prognostischen Faktor darstellt.

  • In der Mittellinie gelegene Lymphknoten gelten als ipsilateral.

Radiatio

Allgemeines
Die normofraktionierte RT (5 Fraktionen/Wo., 2 Gy/Fraktion, 35 Fraktionen) ist nach wie vor Standard in Kombination mit der ChT (definitiv und adjuvant).
Dosen < 54 Gy zählen als insuffizient zur Tumorkontrolle. Es gibt vermutlich bis ca. 58 Gy eine Dosis-Wirkungs-Beziehung (Rosenthal, IJROBP, 2017), Dosisverschreibung daher generell im Stufenkonzept:
  • 50 – 54 Gy für nicht operierte Areale mit potenziellem mikroskopischem Befall (Indiziert ab einer Befallswahrscheinlichkeit von >20 %)

  • 60 Gy für Areale mit befallenen Lymphknoten ohne extrakapsuläre Ausbreitung (ECE) in der postop. Situation

  • 66 Gy für Areale mit sicherem mikroskopischem Befall (= R+ oder LK mit extrakapsulärer Ausbreitung) in der postop. Situation

  • 70 Gy bei makroskopischem Tumor

Die IMRT ist der aktuelle Technologiestandard. Sie hat bereits in der letzten Dekade in den Protokollen der RTOG und EORTC die 3-D-CRT abgelöst. Grundlage für die Verwendung der IMRT:
  • PARSPORT-Studie (Nutting, Lancet Oncol 2011): parotisschonende IMRT vs. 3-D-CRT. Dramatische Reduktion der Xerostomieraten ≥ Grad 2 nach 2 Jahren (29 % IMRT vs. 83 % 3-D-CRT), allerdings dafür signifikant häufiger Fatigue (74 % IMRT vs. 41 % 3-D-CRT).

  • SEER-Medicare-Analyse (Boero, JCO, 2016): Signifikante Reduktion der Gesamtmortalität (HR 0,79) bei Verwendung der IMRT statt 3-D-CRT.

Eine IGRT in Maskenfixierung kann die CTV-PTV-Margins weiter reduzieren (auf 3 – 5 mm) und so Toxizitätsraten minimieren, da sonst täglich bis zu 10 mm Verschiebungen auftreten können (Hong, IJROBP, 2005).
Ob die Partikeltherapie Vorteile gegenüber einer Therapie mit Photonen hat, wird aktuell in einer randomisierten Studie am MD Anderson untersucht (NCT01893307, primärer Endpunkt: Inzidenz von Toxizitäten Grad 2 – 5).
Die IORT kommt vor allem bei vorbestrahlten Rezidiven zum Einsatz (Scala, Head Neck, 2013).

Definitive R(Ch)T

Fraktionierung
HNO-TumorenRadiotherapiedefinitiveDie Standardfraktionierung wurde mehrfach gegen andere Schemata getestet. Vor allem zur Akzelerierung und Hyperfraktionierung liegen robuste Daten vor.
Die Rationale der Akzelerierung liegt in der Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit („Overall Treatment Time“) aufgrund des raschen Wachstums der Tumoren und deren Fähigkeit zur akzelerierten Repopulierung. In einer Subgruppenanalyse der TAX 324-Studie zeigte sich beispielsweise, dass die Gesamtbehandlungszeit ein unabhängiger Faktor für das Gesamtüberleben sein kann (Sher, IJROBP, 2011). Grob kann angenommen werden, dass die Repopulierung 0,3 – 0,6 Gy der täglich applizierten Dosis kompensiert (ergo: pro Tag Pause 0,5 Gy kompensieren!).
Die Rationale für eine Hyperfraktionierung ist die bessere Schonung des (spät reagierenden) Normalgewebes durch die geringere Einzeldosis.
Hyperfraktioniert-akzelerierte RT vs. Standard-RT (konventionell fraktionierte):
  • RTOG 9003 (Fu, IJROBP, 2000; Update: Beitler, IJROBP 2014): 2 × 1,2 Gy/d bis 81,6 Gy vs. 70 Gy konventionell, außerdem akzelerierter und Split-Arm. Die Hyperfraktionierung verbessert sowohl Lokalkontrolle (um 6,5 % nach 5 Jahren) als auch das OS signifikant, dafür aber auch mehr akute Grad-3-Toxizität (v. a. Mukositis, Schmerzen und Übelkeit; 54% vs. 35 %). Kein Benefit durch Akzelerierung.

  • (Bourhis, Lancet, 2006): Der Benefit durch die Hyperfraktionierung ist jedoch höher (8 % Überlebensvorteil nach 5 Jahren) als der Benefit durch die Akzelerierung (3 – 4 %)

  • Gleiche Ergebnisse kamen aus den MARCH-1 (Baujat, Cochrane Database Syst Rev., 2010) und MARCH-2 Metaanalysen („Comparison 1“; Lacas, Lancet Oncol, 2017).

Akzelerierte vs. Standard-RT:
  • DAHANCA 6 und 7 (Overgaard, Lancet, 2003; Lyhne, Radiother Oncol, 2015): 6 ×/Wo. vs. 5 ×/Wo. RT. Lokalrezidivrate besser (21,6% vs. 29.3 %), v. a. bei gut differenzierten und kleinen Tumoren (T1/2). Nachteil: höherer Schmerzmittelverbrauch (53 % vs. 65 %), mehr Dysphagie (35 % vs. 45 %) und höhere Mukositisrate (33 % vs. 53 %; Mortensen, Radiother Oncol, 2012).

  • GORTEC 94 – 01 (Denis, JCO, 2004): ähnliche Ergebnisse (bessere lokale Kontrolle, in der finalen Analyse sogar signifikant verbessertes Überleben) im stark akzelerierten Arm.

Konkomitanter vs. sequenzieller Boost :
  • Initiale Daten von (Ang, IJROBP, 1992): Wenn der Boost am Ende vs. am Anfang vs. 2-mal/Wo. kontinuierlich appliziert wurde, resultierten 71 % vs. 47 % vs. 47 % lokale Kontrolle nach 4 Jahren. Die Applikation des Boosts am Ende der Therapie stellte sich auch wegen der erhöhten Toleranz der Schleimhaut am Ende der RT-Serie wegen akzelerierter Repopulation als günstig heraus. Bestätigung durch RTOG 9003 (Fu, IJROBP, 2000): 54 Gy Large Field (ED 1,8 Gy) und 18 Gy Concomitant Boost (1,5 Gy während der letzten 12 Behandlungstage), 54 % vs. 46 % lokale Kontrolle nach 2 Jahren.

  • RTOG 0225 und 0615 (Lee, Lancet Oncol, 2012) erforderten den simultan integrierten Boost (70 Gy in 33 Fraktionen mit SIB von 2,12 Gy/Fraktion) in Kombination mit ChT (in 0615 mit Avastin). Ergebnis: lokoregionäre Kontrolle nach 2 Jahren 84 %.

Akzelerierte hyperfraktionierte RT ± ChT:
  • (Brizel, NEJM, 1998): Randomisierter Vergleich: akz-hf RT (2 × 1,25 Gy/d, GD 75 Gy) vs. akz-hf RT (2 × 1,25 Gy/d, GD 70 Gy) + Cisplatin/5-FU (12 mg/m2/d Cisplatin, 600 mg/m2/d 5-FU jeweils während Woche 1 und Woche 5 der RT und 2 weitere Zyklen nach Beendigung der RT); Verbesserung der lokalen Kontrolle (44 % vs. 70 %, signifikant) und des Überlebens (34 % vs. 55 %, grenzwertig signifikant)

  • ARO 95 – 06 (Budach, JCO, 2005): Mundhöhle, Oro-/Hypopharynx. Auf gleiche Toxizität angelegt: 70,6 Gy akz-hf RT + Mitomycin C/5-FU vs. 77,6 Gy akz-hf RT: 61 % vs. 45 % lokale Kontrolle nach 2 Jahren; zudem besseres Überleben: 54 % vs. 45 % 2-JÜ, 29 % vs. 24 % 5-JÜ (signifikant)

  • „Kölner Studie“ (Staar, IJROBP, 2001; Semrau, IJROBP, 2006): Mundhöhle, Oro-/Hypopharynx. 69,9 Gy (50,4 Gy Large Field, 19,5 Gy Concomitant Boost): 51 % vs. 45 % lokale Kontrolle nach 2 Jahren, signifikanter Überlebensunterschied (medianes OS mit ChT 23 vs. 16 Mon. ohne; p = 0,016), kein Vorteil durch Hinzunahme der ChT für Hypopharynx, sondern lediglich für Oropharynx

Hyperfraktionierte RT vs. normofraktionierte RChT:
  • MARCH-2-Metaanalyse (Lacas, Lancet Oncol, 2017): nf RCT vs. hf-RT („Comparison 2“): Überleben signifikant schlechter nach hf-RT im Vergleich zur nf-RCT (HR 1,22; p = 0,0098). Der absolute Unterschied im 5-Jahres-Überleben lag bei 5,8 % (im 10-Jahres-Überleben bei 5,1 %).

Akzelerierte RChT vs. normofraktionierte RChT:
  • RTOG 0192 (Nguyen-Tan, JCO, 2014): nf RChT (2 Gy/Fx bis 70 Gy + Cisplatin 100 mg/m2 W1, 3, 5) vs. akz RChT (2 × /d 1,66 Gy bis 70 Gy mit gleicher ChT); kein Unterschied bei gleicher Tox-Rate

  • GORTEC 99 – 02 (Bourhis, Lancet Oncol, 2012): nf RChT (2 Gy/d, 5 Fx/Wo. bis 70 Gy + Carboplatin/ 5-FU) vs. akz RChT (2 Gy/d, 6 Fx/Wo. 70 Gy, gleiche ChT) vs. stark akz RT (2 × 1,8 Gy/d, 10 Fx/Wo. bis 64,8 Gy). Ergebnis: Akzelerierung kann die Wirkung der ChT nicht kompensieren: kein Unterschied im PFS zwischen nf-RChT und akz RChT, aber schlechteres PFS ohne ChT (3-Jahres-PFS 37,6 % bei nf RChT, 34·1 % bei akz RChT und 32,2 % bei stark akz RT). Dafür höhere Tox-Rate im stark akz RT-Arm.

Merke

  • Bei alleiniger RT gilt: akz-hf RT > nf RT

  • Bei Kombinationsmöglichkeit mit ChT gilt:

    • hf RT < nf RCT (Lacas, Lancet Oncol, 2017)

    • akz-hf RCT > akz-hf RT (u. a. Britzel, ARO, MACH-NC)

    • akz RCT = nf RCT (RTOG 0192, GORTEC 99–02)

Fazit: Die normofraktionierte RChT bleibt in der primären/definitiven Situation weiterhin der Therapiestandard.

Rolle der begleitenden Chemotherapie
In der definitiven Situation rechtfertigen die Ergebnisse der MACH-NC-Metaanalyse (s. o. RCT > CT → RT > RT; Blanchard, Ann Oncol, 2016) die Hinzunahme der ChT. Einzige Limitierung: Patienten > 70 Jahre profitieren nicht mehr.
Standard ist eine Kombination mit Cisplatin:
  • „Bolus“ (Adelstein, JCO, 2003; Forastiere, JCO, 2006): jeweils 100 mg/m2 an Tag 1, 22 und 43; höchste Tox-Raten, daher nur bei ECOG 0 – 1 empfohlen.

  • „Daily Woche 1 und 5“ (Huguenin, JCO, 2004): jeweils 20 mg/m2 an 5 d von Woche 1 und 5.

  • „Weekly“ (Sharma, Ann Oncol, 2010): 40 mg/m2 jeweils 1 × /Wo. (7 Gaben).

Aber: In einer aktuellen Phase-III-Studie scheint die 3-Wochen Bolus-Therapie dem Weekly-Schema überlegen zu sein:
  • Tata Memorial (Noronha, JCO, 2017): RT (median bis 60 Gy) + Cisplatin 30 mg/m2 weekly versus RT (median bis 60 Gy) + 100 mg/m2 alle 3 Wo.; signifikante Senkung der 2-Jahres-Lokalrezidivrate durch die 3-Wochen-ChT von 73 % (weekly) auf 59 % (3-wöchentlich; p = 0,014); akute Tox ≥ Grad 3 dafür 10 % höher (85 % vs. 72 %; p = 0,006).

Bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen Cisplatin (Niere, Gehör) kann Carboplatin (Nebenwirkungsspektrum eher hämatologisch) eingesetzt werden:
  • GORTEC (JNCI, 1999; Update von Denis, JCO, 2004): v. a. Oropharynxkrazinome, 70 Gy konventionelle Fraktionierung ± Carboplatin/5-FU: 5-Jahres-Überlebensrate 22 % mit CP vs. 16 % ohne (signifikant).

Bei Kontraindikation gegen Cis- und Carboplatin kann Cetuximab zur RT gegeben werden:
  • (Bonner, NEJM, 2006): Cetuximab + RT (400 mg Loading Dose, dann RT mit 250 mg/Wo. Cetuximab) wurde randomisiert gegen alleinige RT bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren verglichen. Die Kombinationstherapie war hocheffektiv mit 49 vs. 29 Mon. medianem Gesamtüberleben. Toxizität: v. a. Hauttox („rash“), Inzidenz und Schwere war Prädiktiv für ein gutes Ansprechen auf Cetuximab (Bonner, Lancet Oncol, 2010).

In Kombination mit Cisplatin ist Cetuximab jedoch vermutlich nicht zusätzlich wirksam:
  • RTOG 0522 (Ang, JCO, 2014): randomisierter Vergleich der RChT mit Cisplatin vs. RChT mit Cisplatin + Cetuximab; kein Unterschied hinsichtlich Effizienzparameter, jedoch mehr Unterbrechungen der RT (+10 %) und mehr Tox Grad 3 – 4 (+10 %) mit Cetuximab.

Weitere Substanzen
Erythropoietin (EPO): Rationale war die Verbesserung der Tumoroxygenierung, die ARO 98 – 2 (Henke, Lancet, 2003) zeigte jedoch einen nachteiligen Effekt durch EPO-Gabe.
Die Speicheldrüsenschonung mit Amifostin war in einer ersten randomisierten Studie vielversprechend (Brizel, JCO, 2000; Wassermann, IJROBP, 2005), retrospektive Untersuchungen haben die erste Euphorie jedoch gedämpft.
Des Weiteren negative Studien zu Erlotinib (Martins, JCO, 2013), Panintumumab (Siu, 2016), Afatinib (Burtness, ASCO, 2017) und Pembrolizumab (KEYNOTE-040, ESMO, 2017).
Timing
Die sequenzielle ChT → RT wurde vielfach randomisiert gegen die kombinierte RChT getestet (z. B. Haddad [PARADIGM], Lancet Oncol, 2013; Hitt, Ann Oncol, 2014; Cohen, JCO, 2014; Ghia, Ann Oncol, 2017). Keine dieser teils sehr aktuellen Studien zeigte einen Vorteil durch die Sequenzierung.
Auch in der aktuellen MACH-NC-Analyse (Blanchard, Ann Oncol, 2016) zeigt sich die kombinierte RChT jeglicher sequenziellen Therapie überlegen.

Postoperative Radio(chemo)therapie

Allgemeines
HNO-TumorenRadiotherapiepostoperativeGenerell ist die postoperative RT bei HNO-Tumoren mit weniger Komplikationen behaftet als die präoperative RT (Tupchong, IJROBP, 1991).
Die Lokalrezidivrate beträgt bei fortgeschrittenen Tumoren ohne RT ca. 60 – 80 %, mit RT für Low-risk-Tumoren ca. 10 % und für High-risk-Tumoren bis zu 40 %, wobei die 5-JÜ für diese Patienten nur ca. 30 – 40 % beträgt (Ang, IJROBP, 2001).
Die RT sollte nicht später als 6 Wochen nach OP beginnen (Huang, JCO, 2003), da sonst signifikant schlechtere Lokalkontrollen zu erwarten sind. Wenn auch noch nicht abgeheilte Wunden vorhanden sind, sollte die RT begonnen werden, denn ca. 70 % heilen unter RT spontan ab, der Rest benötigt u. U. eine chirurgische Sanierung. Ohne RT zu diesem Zeitpunkt wäre ein Tumorprogress zu befürchten. Die Gesamtzeit (von der OP bis zum Ende der RT) sollte möglichst < 11 Wochen betragen (Peters, IJROBP, 1993; Ang, IJROBP, 2001, Rosenthal, Head Neck, 2001).
Postoperative RT
Die postoperative RT ist nicht nötig in Stadien I/II, wenn kein Risikofaktor vorliegt. In den Stadien III/IV ist sie generell indiziert. Einzige Ausnahme: Ein einzelner befallener Lymphknoten < 3 cm (pN1) zählt nicht als Risikofaktor (Jäckel, Head Neck, 2008).
Risikofaktoren sind:
  • Extrakapsuläre Lymphknotenausbreitung (ECE). Die ECE ist für HPV-negative Tumoren ein unabhängiger Risikofaktor, für HPV-positive Tumoren vermutlich aber nicht (Maxwell, Cancer, 2013).

  • Resektionsränder befallen (R + ).

  • T3/T4.

  • N2/N3.

  • Invasion in Perineuralscheiden (Pn1).

  • Invasion in Lymphgefäße (L1).

  • Bei Zungenkarzinomen: Tumordicke > 4 mm.

Rolle der begleitenden Chemotherapie
Historisch ging man davon aus, dass bei > 2 LK und/oder ECE und/oder R+ ein besonders hohes Risiko für lokoregionäre Rezidive besteht (Cooper, Head Neck, 1998; Langendijk, Cancer, 2005). In der Folge wurden Studien aufgelegt, die den Stellenwert der begleitenden ChT in diesem Hochrisikokollektiv untersuchen sollten:
  • EORTC 22931 (Bernier, NEJM, 2004): RT mit 66 Gy (2 Gy/Fx) ± Cisplatin (100 mg/m2 an Tag 1, 22 und 43). Eingeschlossen wurden Patienten mit Risikofaktoren (definiert als T3/4 Nx-Tumoren [Ausnahme: T3 N0 Larynx], R+, ECE, Pn1, V1 sowie Mundhöhlen- oder Oropharynxtumoren mit LK-Befall Level IV oder V). Ergebnis: Verbesserung des 5-Jahres-PFS (36% vs. 47 %), der Lokalkontrollrate (69% vs. 82 %) und des Gesamtüberlebens (40% vs. 53 %) durch Hinzunahme der ChT. Dafür Inzidienz von Akuttox mehr als 2× höher (77% versus 34 %).

  • RTOG 9501 (Cooper, NEJM, 2004; Cooper, IJROB, 2012): RT mit 60 – 66 Gy ± Cisplatin (100 mg/m2 an Tag 1, 22 und 43). Eingeschlossen wurden Patienten mit Risikofaktoren (definiter als R+, ≥ 2 LK, ECE). Die initiale Analyse ergab eine signifikante Verbesserung der 2-Jahres-Lokalkontrolle (72% vs. 82 %) ohne Benefit im OS (57% vs. 64 %). Im Update von 2012 waren dann aber weder Lokalkontrolle (22% vs. 29 %) noch das OS (27% vs. 29 %) signifikant unterschiedlich.

  • (Bernier, Head Neck, 2005): kombinierte Analyse beider Studien (EORTC + RTOG). Signifikant verbessertes Überleben durch Hinzunahme der ChT bei Vorliegen der Risikofaktoren ECE und R+.

  • ARO 96 – 03 (Fietkau, ASCO, 2006 – bisher noch keine Vollpublikation): postop. RT (60 Gy) vs. postop. RT (60 Gy) + 5 × 20 mg/m2/d Cisplatin und 3.000 mg/m2/120 h 5-FU jeweils in Woche 1 und 5. Ergebnis: lokale Kontrolle und progressionsfreies Überleben signifikant besser bei RChT, keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens.

Merke

Basierend auf EORTC 22931 und RTOG 9501 ist die postoperative RChT mit Radiatio (60 – 66 Gy) und begleitend Cisplatin nur bei den Risikofaktoren ECE und R+ der therapeutische Standard.

OP

HNO-TumorenOperationMit Ausnahme der Mundhöhlentumoren gilt aktuell, dass die OP und die RChT im HNO-Bereich bei T1 – 2-Tumoren gleichwertig hinsichtlich Outcome sind.
Bei resektablen Tumoren (v. a. der Mundhöhle und des Oropharynx) ist die OP dennoch die primäre Therapieoption. Ausnahme sind Larynxkarzinome, die organerhaltend behandelt werden sollten. Seit Kurzem ist hier jedoch ein Organersatz mit der Möglichkeit der funktionellen Wiederherstellung (Phonation ohne Aspiration) möglich (Debry, NEJM, 2017).
Neck Dissection (ND): HNO-TumorenOperationNeck Dissection (ND)
  • Wie bei der RT ist die Indikation zur ND gegeben, wenn die Wahrscheinlichkeit eines LK-Befalls bei > 20 % liegt.

  • Nach primärer R(Ch)T wird bei initialer N+-Situation die konsolidierende ND kontrovers diskutiert, da einerseits die Rate an persistierenden Tumorzellen in LK ca. 50 % ist (bisher die Rechtfertigung), andererseits zeigen neuere Daten, dass eine PET-CT-Untersuchung nach definitiver RChT die ND oft vermeiden kann (Mehanna, NEJM, 2016). Bei positivem PET nach RChT kann dann ohne Einfluss auf das OS eine ND nachgesetzt werden.

  • Es werden drei Varianten der ND unterschieden:

    • Radikale ND: Entfernung von LK-Level I – V unter Mitnahme der V. jugularis interna, des M. sternocleidomastoideus und des N. accessorius.

    • Modifiziert-radikale NDNeck Dissection (ND)HNO-Tumorenmodifiziert-radikale: erhält wenigstens eine der nicht lymphatischen Strukturen.

    • Selektive NDNeck Dissection (ND)HNO-TumorenselektiveEntfernung nicht aller LK von Level I – V (detaillierte Beschreibung der Levels ➤ Kap. 3.3), sondern nur ausgewählter Bereiche je nach Primärtumor (supraomohyoidale Ausräumung [I – III], posterolaterale ND [II – V], laterale ND [II – IV], anteriore ND [VI]). Eine Variante der selektiven ND ist die Lower ND (IV und Va), die zum Einsatz kommt, wenn klinisch in diesen Level von einem LK-Befall auszugehen ist, jedoch ein Risiko für eine radiogene Plexopathie besteht (Dosiskonzepte ➤ Kap. 3.4.1, ➤ Kap. 3.4.2).

Tumorlokalisationen

Lippe/Mundhöhle

Präkanzerosen
  • LippenkarzinomMundhöhlenkarzinomHNO-TumorenTumorlokalisationenHNO-TumorenPräkanzerosenLeukoplakieLeukoplakie (10 % entwickeln Karzinom)

  • Morbus BowenMorbus Bowen

  • Melanosis circumscripta praecancerosaMelanosis circumscripta präcancerosa

  • Lichen ruber planusLichen ruber planus

Lippe
Lippenkarzinom92 % der Tumoren an Unterlippe, Rest an Oberlippe und in den Mundwinkeln.
Etwa 5 – 10 % pos. LK.
Therapie: OP bei kleinen Tumoren, bei größeren (2 – 4 cm) ist die RT kosmetisch besser. Keine RT bei Knochenbeteiligung wegen Osteoradionekrosegefahr (Eintrittspforte für Keime). RT bei Tumoren der Kommissur günstiger als OP wegen hohem Rezidivrisiko. Bei klinischer N0-Situation keine RT der Lymphabflusswege, bei klinischer N + -Situation Neck Dissection und anschließend RT je nach Befundkonstellation.
Ausnahme: Kommissur (wegen höherem LK-Risiko Therapie wie Wangenkarzinom).
Wange/bukkale Mukosa
WangenkarzinomMukosa, bukkaleKarzinomDazu zählen vom Risikoprofil her auch Tumoren nahe der Lippenkommissur (s. o.).
Therapie: OP oder primäre RT mit > 60 Gy auf den Primärtumor (Million, Treatment of Head and Neck Tumors, 1994). Wegen häufiger ipsi-, aber seltener kontralateraler LK-Metastasen umfasst das Zielvolumen den Primärtumor und die ipsilateralen Lymphabflusswege (außer wenn N0-ND). OP bei Infiltration von Gingiva oder Knochen. Dosis perkutan auf Lymphabflusswege bei 50 Gy bei N0 und 60 Gy bei N+. Lokale Dosisaufsättigung (Boost) im Bereich des Primärtumors, als interstitieller Boost oder mittels Elektronen.
Gingiva/Alveolarkamm/harter Gaumen/Trigonum retromolare
GingivakarzinomAlveolarkammkarzinomGaumen, harterKarzinomTrigonum retromolareKarzinomTumor hinter dem 3. Molar auf Ramus ascendens der Mandibula, häufig Invasion von Periost, Durchbruch in Fossa pterygopalatina und Sinus cavernosus. Insgesamt 40 % LK-pos., daher RT der Lymphabflusswege indiziert.
Therapie: Primäre RT 60 – 70 Gy, allerdings zeigen 50 % der Patienten eine Knocheninvasion, dann zuerst OP.
Zunge (vordere zwei Drittel)
ZungenkarzinomBis Papillae circumvallatae im Sulcus terminalis (dahinter Zungengrund, gehört zu Oropharynx). Zungenkarzinome im Bereich der vorderen ⅔ sind mit mind. 3 mm (besser 5 mm) Sicherheitsabstand potenziell operabel.
Oft Lichen ruber planus als Präkanzerose.
80 % Manifestation am Zungenrand, insgesamt 35 – 50 % pos. LK, bei 5 % bilateral. Erste Station subdigastrische/jugulodigastrische LK, dann submandibulär, seltener submental, kaum posterior und kaudal zervikal.
Therapie des Primarius:
  • T1/T2: OP äquivalent zu RT (Dosis 60 – 70 Gy).

  • T3/4: OP + RT.

  • Boost: intraorale RT mit Elektronentubus, Brachytherapie (Spickung, dann prophylaktisch 250 mg Prednisolon [z. B. Solu-Decortin®] wegen Zungenschwellung); 60 – 90 % lokale Kontrolle. Perkutan 75 Gy nicht überschreiten, mit Brachy-Boost bis 80 Gy möglich.

Lymphabfluss: Das Risiko für eine lymphogene Aussaat ist abhängig von der Tumordicke: Selbst nach unilateraler ND liegt die Lokalrezidivrate bei 24 % sofern der Tumor ≥ 4 mm invadiert ist, wobei 60 % der Lokalrezidive ipsilateral und 40 % kontralateral auftreten (Hinerman, Head Neck, 2004).
Mundboden
MundbodenkarzinomFrühe Infiltration von Zunge und Mandibula (dann keine primäre RT), früh pos. LK (submandibulär, jugulodigastrisch), 30 % LK-pos. bei einem Primärtumor von 1 cm, 50 – 75 % bei T3/T4. Retromandibuläre, zervikale und supraklavikuläre LK nur bei ausgedehnter Metastasierung befallen, daher in frühen Stadien kleinvolumige LK-RT ausreichend.
Empfohlene Therapie:
  • T1/T2: OP äquivalent zu RT (jedoch bevorzugt OP wegen Osteoradionekrose), 70 – 100 % lokale Kontrolle.

  • T3/T4: OP + RT 50 – 60 % lokale Kontrolle, bei Mittellinienbefall (bei den meisten Patienten der Fall) RT der Lymphabflusswege bilateral. Perkutan 65 Gy nicht überschreiten, da Mundboden empfindlicher als Zunge.

Rachen

RachentumorenHämatogene Metastasen bei Nasopharynxkarzinom 60 – 90 %, bei Hypopharynxkarzinom 60 – 90 % (Karzinom im HNO-Bereich gesamt 20 – 30 %).
Genereller Therapiealgorithmus (außer Nasopharynx):
  • T1 – 2 N0 – 1: OP oder RT

  • T2 – 3 N0 – 1: OP + RT

  • T3 – 4 N2 – 3: RCT, OP dann ggf. bei Resttumor oder als Salvage

OP reduziert in dieser Situation die Tumormasse meist um 90 – 99 %, bei 109 – 1010 Zellen ist dies aber kaum relevant, da keine Dosiseinsparung resultiert. Daher OP nur, wenn wahrscheinlich R0 zu erreichen ist.
Nasopharynxkarzinom
Vorkommen
Inzidenz: 0,5/100 000; Männer : Frauen 2,4 : 1.
Altersgipfel: 60 Jahre, EBV in der Anamnese.
Lokalisation
Schädelbasis bis weicher Gaumen (H × B × T dieses Bezirks ca. 4 × 4 × 3 cm).
Unterbezirke: Dach (33 % der Primärtumoren) + Hinterwand, Seitenwände + Rosenmüller-Gruben (38 % der Primärtumoren), Vorderfläche (= Rückfläche weicher Gaumen).
Begrenzung
  • Oben: Keilbeinkörper (Jochbogen)/Os occipitale

  • Hinten 1./2. HWK (Tragus)

  • Unten: weicher Gaumen

  • Vorne: Fissura pterygomaxillaris in Nasenhaupthöhlen (NHH)

Metastasierung
NasopharynxkarzinomMetastasierungReiche lymphatische Versorgung, in 90 % pos. LK, in 50 % bilateral.
LK-Befall detailliert:
  • Rouvier-LK (retropharyngeal/paravertebral bei HWK 1) (je nach Serie, Untersuchungstechnik und Status der palpablem LK zwischen 60 – 80 %)

  • Jugulodigastrische LK (82 %)

  • Posterior-zervikale LK (30 %)

  • Retroaurikuläre LK (36 %)

  • Nuchale LK (26 %)

  • Supraklavikuläre LK (16 %)

Fernmetastasen: Bei 30 % der Patienten bei Erstdiagnose, bei Kindern mehr.
Histologie
  • NasopharynxkarzinomHistologieVerhornendes Plattenepithelkarzinom (ehemals WHO Typ 1)PlattenepithelkarzinomNasopharynxkarzinom

  • Nicht verhornendes Plattenepithelkarzinom (ehemals WHO Typ 2) und undifferenzierte Karzinome (ehemals WHO Typ 3)

  • Basaloides Plattenepithelkarzinom (sehr selten)

Therapie
NasopharynxkarzinomTherapieTherapie der Wahl ist die primäre RChT, die der alleinigen RT überlegen ist:
  • INT 0099 (Al-Sarraf, JCO, 1998): Untersucht wurden Tumoren in den Stadien III/IV, randomisiert zwischen alleiniger RT mit 70 Gy und RChT mit 70 Gy + Cisplatin 100 mg/m2/d an den Tagen 1, 22, 43 (während RT) sowie Cisplatin 80 mg/m2/d an den Tagen 71, 99, 127 und 5-FU 1.000 mg/m2/d als kontinuierliche Infusion an den Tagen 71 – 74, 99 – 102, 127 – 130 (also nach Abschluss der RT). Ergebnis: Krankheitsfreies 3-JÜ 24 % (RT) vs. 69 % (RChT), 3-JÜ 47 % vs. 78 %.

  • MAC-NPC-Metaanalyse (Blanchard, Lancet Oncol, 2015): Hinzunahme der ChT verbessert das 10-Jahres-Gesamtüberleben um 9 % (50,5% vs. 58,7 %) und das 10-Jahres-PFS um 7,5 % (44,3% vs. 51,8 %).

Auch in der adjuvanten Situation nach primärer RT sollte die ChT gegeben werden:
  • Metaanalyse von (Ribassin-Majed, JCO, 2016): signifikanter Benefit für RChT + adj. ChT im Vergleich zu RT allein (HR 0,65!). Die Sequenz ist dabei entscheidend: Der Benefit ist bei CT → RT nicht mehr signifikant (HR 0,81; 95 % KI 0,63 – 1,04).

Die adjuvante Chemotherapie nach erfolgter RChT hat keinen Zusatznutzen (Ribassin-Majed, JCO, 2016).
RT-Technik und -Felder
Die IMRT ist der 3-D-CRT hinsichtlich Toxizität und Gesamtüberleben überlegen, daher der aktuelle Standard.
  • (Peng, Radiother Oncol, 2012): randomisierte Phase-III-Studie: IMRT reduziert signifikant die Tox und verbessert sogar signifikant das 5-Jahres- Gesamtüberleben mit einem absoluten Benefit von 13 % (von 67% auf 80 %, p = 0,001).

  • (Kam, JCO, 2007): randomisierte Studie: IMRT halbiert die Xerostomierate nach einem Jahr (39 % vs 82 %; p = 0,001) und verbessert signifikant den Speichelfluss.

Felddefinition nach internationalem Konsensus (Details zu Feldgrenzen: Lee, Radiother Oncol, 2018). Generell:
  • Idealerweise PET/CT zur Festlegung des GTVs, alternativ MRT mit Kontrastmittel

  • Definition von 4 Risiko-CTVs (2 für Primarius, 2 für LKs):

    • CTVp1 (= High-risk Primary Tumor – volle therapeutische Dosis, 70 Gy) = GTV + 5 mm.

    • CTVp2 (= Intermediate Risk – prophylaktische Dosis, 54 – 60 Gy) = CTVp1 + 5 mm (Rationale: in pathologischen Präparaten sind die Primärtumoren oft bis zu 1 cm breiter als im MRT).

    • CTVn1 (= High-risk Nodal Volumes – volle therapeutische Dosis, 70 Gy) = befallene LK + 5 mm (ggf +10 mm bei ECE).

    • CTVn2 (= Intermediate Risk Nodal Volumes – prophylaktische Dosis, 54 – 60 Gy) = CTVn1 + 5 mm, inkludiert aber immer Level II, III und Va.

Merke

Therapiestandard beim Nasopharynxkarzinom ist die primäre RChT. Die IMRT war in randomisierten Vergleichen hinsichtlich Toxizität und Überleben überlegen.

Rezidivtherapie
NasopharynxkarzinomRezidivtherapieFrühe Erkennung des Rezidivs entscheidend, da rT-Stadium wichtigster Teiler zwischen kurativem und palliativem Konzept (Lee, IJROBP, 1997; 5-Jahres-Lokalkontrolle und OS bei rT3 11 % und 4 %, bei rT1 35 % und 27 %).
Mögliches Konzept z. B. analog RTOG 96 – 10: hyperfraktionierte RT mit 2 × /d. 1,5 Gy bis 60 Gy, kombiniert mit 5-FU-Bolus. Ergebnis: 2-Jahres-OS 15 %, dabei aber > 20 % Grad 3/4-Spättoxizitäten.
Neuere operative Verfahren: transoral-robotische/transnasal-endokopische Resektion (Yin Tsang, Head Neck, 2012).
Oropharynxkarzinom
Vorkommen
Inzidenz 0,5/105.
Altersgipfel 60 – 70 Jahre, Männer : Frauen 3,4 : 1, 90 % PlattenepithelkarzinomePlattenepithelkarzinomOropharynxkarzinom.
Risikofaktoren: Rauchen, Infektion mit HPV (v. a. Zungengrund und Tonsille), Alkohol.
Lokalisation
60 % Tonsille, 25 % Zungengrund, 10 % weicher Gaumen, 5 % Rachenhinterwand.
Lage: Harter Gaumen bis Hyoid.
Unterbezirke: Vorderwand (Zungengrund, Valleculae), Seitenwände (Tonsille, Tonsillarfurche + Gaumenbögen, Glossotonsillarfurche), Hinterwand, obere Wand (Vorderfläche weicher Gaumen, Uvula).
Metastasierung
LK-Inzidenz insgesamt: bei T2 40 % pos. LK, bei T3/T4 70 % pos. LK, 30 % kontralaterale LK.
LK-Inzidenz bei Tonsillenkarzinom: bei T1 – 3 70 % pos. LK (90 % jugulodigastrisch), bei T4 90 % pos. LK.
Bei Karzinomen im vorderen Tonsillenstiel bei klinisch N0 nur 15 % okkulter Befall, selten kontralaterale LK pos. (< 10 %), bei Karzinomen im Tonsillenbett häufiger okkulter Befall (50 %) und kontralaterale LK befallen (ca. 15 %).
Zungengrundkarzinom: oft Mittellinienüberschreitung, frühe Metastasen; bei T1 70 % pos. LK (jugulodigastrisch, Kieferwinkel), in 30 % bilateral. 10 – 20 % Fernmetastasen.
Weicher Gaumen und Gaumenbögen prognostisch günstiger als Zungengrund und Tonsille. LK-Inzidenz weicher Gaumen: 45 % pos. LK, 16 % bilateral.
Therapie
OropharynxkarzinomTherapieBei kleinen Tumoren prinzipiell OP > RT hinsichtlich Toxizität, jedoch nicht hinsichtlich Kontrolle. Generell ist auch bei T1/2-Tumoren die elektive Neck Dissection indiziert (D’Cruz, NEJM, 2015).
Indikation zur adjuvanten R(Ch)T bei entsprechenden Risikofaktoren (s. o.).
Hypopharynxkarzinom
Vorkommen
Inzidenz: 3,5/105; ca. 6 % der HNO-Tumoren. Männer : Frauen 7 : 1. Altersgipfel: 65 Jahre.
Risikofaktoren: Rauchen, Kautabak, Alkohol, Plummer-Vinson-Syndrom (Dysphagie, Glossitis, Eisenmangel).
Histologie
HypopharynxkarzinomHistologie95 % PlattenepithelkarzinomePlattenepithelkarzinomHypopharynxkarzinom.
Lokalisation
70 % der Karzinome liegen im Sinus piriformis (beste Prognose), 20 % an der Rachenhinterwand, 10 % in der Postkrikoid-Region. Der Hypopharynx liegt hinter dem Larynx (HWK 3 – 6), unterhalb des Zungenbeins.
Metastasierung
HypopharynxkarzinomMetastasierungAusgeprägte Lympho-Invasionsneigung, bei 65 % der Patienten LK pos., bei 15 – 20 % bilateral (70 % jugulodigastrische, 67 % obere zervikale, 55 % juguloomohyoidale, 20 % supraklavikuläre LK). Weiteres Problem über die Metastasierung hinaus: 20 % Zweitneoplasien, bedingt durch die identischen Risikofaktoren (meist Ösophagus- oder Bronchialkarzinom, daher im Rahmen des Stagings Abklärung dieser Organe).

Info

Hintere zervikale LK bei allen Lokalisationen selten. Bei Karzinomen im Sinus piriformis so gut wie nie submandibuläre LK, bei anderen Lokalisationen im Hypopharynx max. 20 %.

Therapie
  • T1/T2: OP äquivalent zu primärer RTHypopharynxkarzinomRadiotherapieprimäre. Oft verwendetes Therapieschema: partielle Pharyngektomie + Neck Dissection + 60 Gy postop. RT. Im Ergebnis in etwa äquivalent zu primärer RT (70 Gy Primarius, 50 Gy elektive LK-Regionen [Rabbani 2008]).

  • T3/T4: OP + RT: totale PharyngektomiePharyngektomietotale + Neck Dissection + 66 – 70 Gy, bei inoperablem Karzinom 70 – 72 Gy + ggf. simultane ChT mit 5-FU und Cisplatin oder Mitomycin C.

Zielvolumenkonzepte für den Lymphabfluss
  • Generell:

    • Immer bilaterale RT (okkulte LK auf der Gegenseite in 15 – 20 % der Fälle)

    • Immer retropharyngeale LK einschließen

  • Bei Tumoren im Sinus piriformis: Level II – V

  • Bei Tumoren der Rachenhinterwand: Level II – III

  • Bei Tumoren in der Postkrikoidregion:

    • Level III – V

    • Paratracheale LK

Dosierung: Konzepte s. o.

Larynxkarzinom

Vorkommen
Altersgipfel 50 – 70 Jahre, Männer : Frauen 4,5 – 6 : 1.
RisikofaktorenLarynxkarzinomRisikofaktoren: Rauchen, Alkohol, HPV (supraglottische Larynxkarzinome)
95 % PlattenepithelkarzinomePlattenepithelkarzinomLarynxkarzinom, auch bei dieser Lokalisation ist mit 10 – 20 % Zweitkarzinomen (Ösophagus, Lunge) zu rechnen.
Lokalisation
Larynx liegt vor HWK 3 – 6. Stimmlippen liegen ca. 1 cm oberhalb der Unterkante des Krikoids, 1 cm unterhalb der Incisura thyroidea. Anteriore Kommissur: ca. 1 cm dorsal der Haut.
Drei wesentliche Gruppen von Larynxkarzinomen werden unterschieden:
  • Supraglottisch: 40 – 45 % der Larynxkarzinome. Lage: Epiglottis, aryepiglottische Falte, Aryknorpel, Taschenbänder, Ventriculus. Bei 30 – 54 % der Patienten LK pos., bei bis zu 20 % bilateral (oft auch okkult bei klinisch negativem Hals).

  • Glottisch: 55 % der Larynxkarzinome, v. a. vorderes und mittleres Drittel der Stimmbänder. Bei Stimmbandfixation schlechte Prognose, weil häufige LK-Metastasen.

    T1/T2: Bei 2 – 5 % pos. LK. T3/T4: bei 20 – 30 % pos. LK. Delphischer LK = prälaryngealer LK (Risiko für bilateralen Befall).

  • Besonderheiten der Therapie in Kurzfassung:

    • Bei kleinem glottischem Karzinom reicht ein 5 × 5 cm Zielvolumen (z. B. mit opponierenden Gegenfeldern).

    • Bei Befall der anterioren Kommissur muss von einer Knorpelinvasion ausgegangen werden → RT prognostisch günstiger.

    • Bei Carcinoma in situ OP + RT wegen Rezidivneigung.

  • Subglottisch: Selten, 5 mm unterhalb des kaudalen Stimmbandrandes bis Unterkante Krikoid. Larynxkarzinome mit höchstem Rezidivrisiko, daher aggressive(re) Therapie, (meist Laryngektomie + Thyroidektomie + paratracheale ND + R[Ch]T). Viele Rezidive entstehen um das Tracheostoma. Zielvolumen umfasst daher Kehlkopf + LK + vorderes oberes Mediastinum ohne Schonung des Tracheostomas.

Lokal bregrenztes Larynxkarzinom
  • T1/T2 N0 supraglottisch und glottisch: RT > OP (da besserer Funktionserhalt).

  • Wenn larynxerhaltende OP, dann nur wenn sicher ist, dass eine R0-Resektion erreichbar ist. Standard sind minimalinvasive OP-Techniken, z. B. TOLM = Transoral Laser Microsurgery, TRS = Transoral Robotic Surgery.

  • Adjuvante RT bei Risikofaktoren, adjuvante RChT bei postoperativer R + /ECE-Situation (s. o.)

  • Mit Ausnahme der kleinen glottischen Karzinome sollte immer der bilaterale Lymphabfluss (Level II – IV) mitbestrahlt werden.

  • Seit 2017 ist ein künstlicher Larynx verfügbar (Debry, NEJM, 2017).

Lokal fortgeschrittenes Larynxkarzinom
LarynxkarzinomLarynxerhaltZiel ist die Organerhaltung, wobei je nach Land und Zentrum entweder die Induktions-CT mit nachfolgender RChT (seltener) oder die alleinige RChT (am weitesten verbreitet) Standard ist. Die OP hat (fast) keinen Stellenwert.
Induktions-CT gefolgt von RChT vs. OP:
  • VA Larynx Cancer Study Group (Department of Veterans Affairs, NEJM, 1991): 332 Patienten, Stadien III/IV, Glottis, Induktions-ChT (2- bis 3-mal Cisplatin + 5-FU) + alleinige RT 66 – 76 Gy vs. OP (Laryngektomie) und evtl. postop. RT. Bei 98 % der Patienten wurde eine Response und bei 49 % der Patienten eine CR nach Induktion erreicht. Non-Responder wurden nicht randomisiert. Larynxerhalt war zwar bei 64 % der Patienten im Larynxerhaltarm möglich. Da zahlreiche Patienten früh verstarben, überlebten letztendlich nur 31 % der in den Larynxerhaltarm randomisierten Patienten mit Larynx. Kein Überlebensunterschied RChT vs. OP. Fazit: IC-RCT = OP.

  • EORTC 24891 (Lefebvre, JNCI, 1996; Update: Lefebvre, Ann Oncol, 2012): Stadien II – IV, 202 Patienten, gleiche Randomisierung wie in den beiden anderen Studien. Kein Unterschied hinsichtlich OS (14 % vs. 13 %) oder PFS (9 % vs. 11 %). Fazit: IC-RCT = OP.

TPF vs. PF:
  • GORETEC 2000 – 01 (Pointreau, JNCI, 2009; Update: Janoray, JNCI, 2015): 213 Patienten mit operablem Stadium III oder IV wurden in die Induktion mit TPF (Docetaxel + Platin + 5-FU) vs. PF randomisiert, in beiden Armen gefolgt von RT bei Therapieansprechen. Höhere Wahrscheinlichkeit für Organerhalt (70 % vs 47 %) und bessere 10-Jahres-Kontrollraten (64 % vs 37 %) bei Hinzunahme von Docetaxel in die Induktion. Fazit: Induktion-TPF > Induktion-PF.

  • Gleiche Ergebnisse bei (Posner, 2007) und (Vermorken, 2007).

RT vs. CT → RT vs. RCT:
  • Intergroup/RTOG 91 – 11 (Forastiere, NEJM, 2003; Update Forastiere, JCO 2013): alleinige RT vs. sequenzielle RChT vs. simultane RChT: signifikant bessere lokale Kontrolle nach 10 Jahren 69 % (RChT) vs. 54 % (ChT → RT) vs. 50 % (RT).

Induktion + RChT vs. RChT allein:
  • (Budach 2016): Metaanalyse von 5 randomisierten Studien (1.022 Patienten). Ergebnis: Die Vorschaltung der TPF-Induktion vor der RChT hat keinen Einfluss auf das OS (HR 1,0, p = 0,92) oder das PFS (HR 0,91, p = 0,32).

Merke

Die Diskussion um die (sehr toxische) Induktion hält vor allem in USA an (Vokes, JCO, 2013). In Europa ist (u. a. aufgrund der „Deutschen“ Metaanalyse) die alleinige RChT (ohne Induktion) der Standard bei fortgeschrittenem Larynxkarzinom (auch wenn operabel).

Nasenhaupt-/-nebenhöhlen (NHH/NNH)

Vorkommen
NasenhaupthöhlenkarzinomAltersgipfel 70 Jahre; Männer : Frauen = 2 : 1.
Risikofaktoren: Holzstaub (600-fach erhöhtes Risiko!), Rauchen, HPV (30 % der Tumoren) Nickel, Chromate, Klebstoffe.
40 – 50 % Nasenhaupthöhle, 30 % Sinus maxillaris, 10 – 20 % restliche Regionen. In > 50 % in mehreren Regionen übergreifendes Wachstum („Overlapping Lesions“), v. a. entlang der Gehirnnerven (in 30 % sind CN III, IV und V die „Leitungsbahnen“ für Tumorwanderung).
Metastasierung
NasenhaupthöhlenkarzinomMetastasierungNasennebenhöhlenkarzinomMetastasierungSpäte LK-Metastasierung, insgesamt nur ca. bei 15 – 20 % pos. LK, dann v. a. in retropharyngeale LK, aber auch Level IB und II.
Invasion nach unten in Gaumen, mittlere Etage in Wange, dorsal in Fossa pterygopalatina, nach oben in Orbita (MRT immer mit fettunterdrückten Sequenzen [STIR] zum Ausschluss der Infiltration des periorbitalen Fettgewebes) und intrakraniell.
Histologie
NasenhaupthöhlenkarzinomHistologieNasennebenhöhlenkarzinomHistologiePlattenepithelkarzinome (Rauchen, HPV).
Adenokarzinom-Varianten (Holzstaub): mukoepidermoides Karzinom, adenoidzystisches Karzinom, polymorphes low-grade Adenokarzinom, Azinuszellkarzinom.
Sonstige: Basalzellkarzinome, lymphoepitheliale Tumoren, NHL.
Staging
  • Tumoren im Vestibulum: Staging nach Wang korreliert besser mit der Prognose als TNM:

    • T1: oberflächlich und begrenzt auf das Vestibulum

    • T2: Einwachsen in benachbarte Strukturen (Septum, Oberlippe, Nasenhaut), dabei aber nicht fixiert an den Knochen

    • T3: Ausbreitung auf den harten Gaumen, Nasenmuschel, oberes Septum, paranasale Sinus oder Fixierung

  • Tumoren der NNH: nach TNM (2017)

  • Ästhesioneuroblastome: Einteilung nach Kadish, Gradierung nach Hyams.

Therapie
NasenhaupthöhlenkarzinomTherapieNasennebenhöhlenkarzinomTherapieStadium I/II: OP + RT auch ohne Risikofaktoren wegen hoher Lokalrezidivrate (Robbins, Head Neck, 2011).
Stadium III/IV: OP + R(Ch)T.NasenhaupthöhlenkarzinomRadiotherapiepostoperativeNasennebenhöhlenkarzinomRadiotherapiepostoperative
Großzügige Felder (ohne Lymphabflusswege). Dünne Knochen sind keine Barriere für Tumoren. Daher, wenn angrenzende Höhle infiltriert ist, diese immer ganz mitbestrahlen.
Dosierung: ➤ Kap. 3.4.
Technik: IMRT senkt signifikant die Rate an Retinopathie und Optikusneuropathie (Hoppe, IJROBP, 2007). Daher konsequente Schonung der Retina und Begrenzung der Dosis, da 83 % Retinopathie bei 60 Gy und 4 % bei < 50 Gy (Monroe, IJROBP, 2005).

Merke

RT mit offenem Auge, Aufbaueffekt schont Kornea + teilweise Linse.

Insgesamt bisher 56 % 5-JÜ, mit IMRT lassen sich lokale Kontrollraten von ca. 50 % nach 3 Jahren und ein 3-JÜ von 80 % erreichen.
Prognose :
  • Plattenepithelkarzinom besser als Adenokarzinom

  • Untere Etage besser als obere

  • Haupthöhle besser als Nebenhöhlen

  • OP + RT besser als OP

Bei NHH und NNH selten LK befallen, bei NNH allerdings häufiger, wenn sich der Tumor nach dorsal (dann Rouvier-/jugulodigastrische LK befallen) oder nach kaudal (submandibulär/jugulodigastrisch) über NNH ausdehnt.
Sonderfälle:
  • Sonderfall: Bei Nasenvestibulum umfasst das Zielvolumen immer auch die dafür regionären Lymphabflusswege (submandibulär und submental).

  • Sonderfall: Ästhesioneuroblastome, ähnliche Charakteristika wie Neuroblastom. NSE positiv.

    Therapie: OP + RT (50 – 60 Gy). Stellenwert der ChT unklar, in einer Serie 91 % 5-JÜ mit kombinierter RChT (El Kababri, J Pediatr Hematol Oncol, 2014). Wenn OP nicht möglich, primäre RT 60 – 66 Gy, ggf. ChT wie Neuroblastom (Platin/Etoposid). Zielvolumen: frühe Stadien (Kadish A/B, d. h. Nasenhaupthöhle ± Nebenhöhle) ohne, fortgeschrittenes Stadium (Kadish C oder Hyams Grad III/IV, Überschreiten der NHH/NNH) mit Lymphabflusswegen.

Speicheldrüsen

Vorkommen
Speicheldrüsentumoren4 – 5 % der HNO-Tumoren.
Altersgipfel: 60 – 70 Jahre. Inzidenz: 1/105. 95 % epitheliale Karzinome, 80 % in der Parotis. Grading für die Prognose wichtiger als histologischer Typ.
Risikofaktoren: Rauchen (Whartin-Tumor), EBV, HIV, HPV (fast ausschließlich in Mukoepidermoidkarzinomen), Haarspray
Histologieund Grading
SpeicheldrüsentumorenHistologiePleomorphes Adenom: 70 % der Parotistumoren. Pseudokapsel. 20 % Lokalrezidive nach OP, histologisch benigne, aber Fernmetastasen möglich, 5 – 10 % maligne Entartung. Keine RT.
Adenolymphom (Warthin-Tumor): heterotopes Speicheldrüsengewebe in LK, histologisch monomorphes Adenom. Nur ca. 5 % Lokalrezidive nach OP. RT daher nur bei primärer Inoperabilität, dann mit 50 Gy.
Maligne Tumoren
  • Low-grade:

    • Azinuszellkarzinom: bei 5 – 16 % pos. LK, 12 % M1, 40 % Lokalrezidive nach OP

    • Mukoepidermoidkarzinom: bei 5 % pos. LK, selten M1, 15 % Rezidive nach OP

  • High-grade:

    • Niedrig differenziertes Mukoepidermoidkarzinom (selten): bei 50 % pos. LK, bei 30 % M+, 60 % Rezidive

    • Plattenepithel-/Adeno-/undifferenziertes Karzinom (selten): bei 40 – 50 % pos. LK, bei 30 % M+, 60 % Rezidive nach OP

    • Adenoid-zystisches Karzinom: 7 % der Speicheldrüsentumoren, 60 % in kleinen Speicheldrüsen. Perineurale, perivaskuläre Ausbreitung, langsames Wachstum (daher wohl gutes Target für Hoch-LET-Strahlung). Bei Zielvolumendefinition immer bis Schädelbasis planen.

Staging
SpeicheldrüsentumorenStagingSpezielles Staging nach TNM 2017.
Therapie
  • Benigne Tumoren: OP, keine RT (allenfalls bei mehrfachen Rezidiven).

  • Maligne Tumoren: OP + RTSpeicheldrüsentumorenRadiotherapie, Rezidivrate dann 10 – 35 % vs. 50 % bei alleiniger OP. RT bei allen High-grade-Tumoren (60 – 65 Gy), low-grade mit R1-/R2-Situation (55 – 60 Gy), T4, Rezidiven, pos. LK, Infiltration der tiefen Parotisanteile. Wenn LK-Metastasen vorhanden sind, dann häufig auch im hinteren Dreieck (20 %).

Auch bei Tumoren der Glandula submandibularis Einschluss der Schädelbasis, wenn perineurale Invasion vorliegt.
Landmarken/Feldgrenzen für Parotis (außer Lymphabflusswege):
  • Superior: Jochbogen

  • Inferior: Hyoid

  • Posterior: Mastoidvorderkante

  • Anterior: Ramus ascendens mandibulae

Dieses Volumen schließt dann die präaurikulären/jugulodigastrischen/submastoidalen LK mit ein.
Darüber hinausgehende ipsilaterale zervikale LK-RT bei hochmalignen Tumoren, Rezidiven und gesichertem LK-Befall.

Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor

HNO-TumorenLymphknotenmetastasenb. unbekanntem PrimärtumorSog. CUP-SyndromCUP-Syndrom (Cancer of Unknown Primary) bzw. UPT (unbekannter Primärtumor). 3 – 5 % der malignen Neuerkrankungen im Kopf-Hals-Bereich, 70 % Plattenepithelkarzinome. Altersgipfel: 60 Jahre.
70 % der Patienten mit LK-Metastasen in Level I – III haben Tonsillen-, Zungengrund- oder Nasopharynxkarzinome. Bei LK-Befall von Level IV + V liegt meist ein Hypopharynx- oder ein Bronchialkarzinom vor (insgesamt 32 % der Patienten mit zervikalen LK-Metastasen und unbekanntem Primärtumor). Das 5-JÜ bei kranialen LK beträgt 63 %, bei kaudalen LK 10 %, daher eigentlich nur bei Befall der kranialen LK kurativer Therapieansatz.
Diagnostik
PET/CT kann bei 50 % der Patienten mit neg. Staging einen Primarius finden (Keller, Head Neck, 2011).
Panendoskopie (= „Triple Endoscopy“): Evaluation + PE des Oropharynx, Larynx und des Hypopharynx in Intubationsnarkose. Falls negativ: diagnostische Tonsillektomie beidseits (in 15 – 30 % findet sich dann dort der Primarius).
Therapie
Keine randomisierten Daten. Lokale Kontrolle nach RT allein 20 %, nach Neck Dissection und RT 80 % (Kirschner, Strahlenther, 1997). Auch nach 70 Gy (alleinige RT) noch > 50 % pos. Neck-Dissection-Präparate (Boysen, Acta Oncol, 1992), auch wenn hier ein neg. Selektions-Bias zuungunsten der RT dahinterstecken könnte.
Daher: Immer mindestens Neck Dissection der befallenen Seite anstreben. Zielvolumen für die RT unklar (s. o.). Bisherige (durchaus alte) Datenlage unterstützt bilaterale RT (Grau, Radiother Oncol, 2000).

Merke

Daher gängiges Konzept:

  • N1 ohne ECE: Neck Dissection, keine RT (Coster, IJROBP, 1992)

  • ≥ N2 oder ECE: Neck Dissection + adj. RChT (Argiris, Ann Oncol, 2003) oder definitive RChT (Grau, Radiother Oncol, 2000).

Dosiskonzepte: ➤ Kap. 3.4.

Nebenwirkungen/Aufklärung

HNO-TumorenAufklärungÜber folgende NebenwirkungenHNO-TumorenRadiotherapieNebenwirkungen muss aufgeklärt werden:
  • Hautreizung.

  • Epitheliolyse.

  • Hyperpigmentierung.

  • Fibrose.

  • Mukositis (cave: Dosisüberhöhung an Zahnmetall, ggf. Kunstoffschiene anpassen – schafft Distanz zwischen Metall und Schleimhaut).

  • Xerostomie (ab 35 Gy völliger Funktionsverlust der betroffenen Speicheldrüse möglich, zwischen 40 und 60 Gy nur bei 20 % der Patienten noch messbarer Speichelfluss, oberhalb von 60 Gy bei keinem Patienten. Nach den neuesten Daten sollte eine mediane Speicheldrüsendosis von 26 Gy möglichst nicht überschritten werden, da bereits ab dieser Dosis Funktionseinschränkungen auftreten).

  • Zahnschäden (Patient immer vorher nochmals zum Zahnarzt, kariöse Zähne extrahieren lassen, ggf. RT 8 – 10 Tage später beginnen).

  • Geschmacksverlust.

  • Schluckbeschwerden.

  • Heiserkeit.

  • Lymphödem.

  • Larynxödem ab 50 Gy.

  • Knorpelnekrose bei > 65 Gy auf ganzen Kehlkopf (daher Volumen reduzieren).

  • Seröse Otitis bei > 30 Gy, chronische Otitis bei > 50 – 55 Gy bei 20 % der Patienten.

  • Innenohrschädigung bei > 62 Gy.

  • Alopezie (ab 14 – 20 Gy fraktionierte RT temporär, ab 40 – 50 Gy potenziell bleibend).

  • Trismus bei > 50 – 60 Gy (25 % Risiko bei > 50 Gy).

  • Osteoradionekrose bei > 60 Gy.

  • Nerven- und Rückenmarkschäden (sehr selten).

  • Fistelung.

  • Retinaschaden (Retinopathie) bei > 50 Gy (s. o.).

  • Sehnervenschädigung bei > 50 Gy.

  • Trockenes Auge bei > 35 Gy.

  • Kataraktinzidenz ab einer Schwellendosis von ca. 2 Gy kontinuierlich zunehmend.

  • Hypothyreoidismus bei > 40 Gy.

Weiterführende Literatur

Brouwer et al., 2015

C.L. Brouwer R.J. Steenbakkers J. Bourhis CT-based delineation of organs at risk in the head and neck region: DAHANCA, EORTC, GORTEC, HKNPCSG, NCIC CTG, NCRI, NRG Oncology and TROG consensus guidelines Radiother Oncol 117 1 2015 Oct 83 90

Grégoire et al., 2015

V. Grégoire J.A. Langendijk S. Nuyts Advances in Radiotherapy for Head and Neck Cancer J Clin Oncol 33 29 2015 Oct 10 3277 3284

Leemans et al., 2011

C.R. Leemans B.J. Braakhuis R.H. Brakenhoff The molecular biology of head and neck cancer Nat Rev Cancer 11 1 2011 Jan 9 22

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