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B978-3-437-23292-3.00022-2

10.1016/B978-3-437-23292-3.00022-2

978-3-437-23292-3

Knochensarkome

Anna Simeonova-Chergou

Allgemeines

Vorkommen

Altersgipfel: Osteosarkom 15–25 Jahre, Chondrosarkom 60 Jahre, Ewing-Sarkom 10–20 Jahre. Inzidenz Osteosarkom: Häufigster primärer Knochentumor, 3,5 % der kindlichen Tumoren 0,15/105, übrige Verteilung s. u. Männer : Frauen für alle Entitäten 1,4–1,8 : 1.

Risikofaktoren

  • Osteosarkom: OsteosarkomRisikofaktoren

    • Morbus PagetMorbus PagetKnochenOsteosarkom des Knochens

    • Strahlung

    • Li-Fraumeni-SyndromLi-Fraumeni-SyndromOsteosarkom (p53-Mutation)

    • Retinoblastom

  • Chondrosarkom: Chondrosarkom(e) \t Siehe auch Knochensarkome

    • Multiple hereditäre Exostosen

    • Multiple Enchondrome (Morbus OllierMorbus Ollier).

Lokalisation

  • Osteosarkom: hauptsächlich an Metaphysen der unteren Extremität, meistens um das Knie herum

  • Chondrosarkom: meist im Achsenskelett (Becken, Wirbelsäule, Femur und Humerus)

  • Ewing-Sarkom: meist im Beckengürtel und in der unteren Extremität, im Gegensatz zu den anderen Histologien oft in flachen Knochen und Diaphysen

Prognose

Grading ≈ Prognose. KnochensarkomPrognose

Histologie

KnochensarkomHistologieAm häufigsten: Osteosarkom (50 %), Chondrosarkom (25 %), Ewing-Sarkom (15 %).
Selten: malignes fibröses Histiozytom (MFH), Fibrosarkom und Leiomyosarkom des Knochens.

Staging

KnochensarkomStagingNach UICC 2002. In der Neufassung der TNM-Klassifikation haben sich wesentliche Veränderungen ergebenUICC-KlassifikationKnochensarkomeKnochensarkomeUICC-Klassifikation.

Primärtumor

Ausdehnung:
  • T1: Tumor ≤ 8 cm in größter Ausdehnung

  • T2: Tumor > 8 cm in größter Ausdehnung

  • T3: Diskontinuierliche Ausbreitung im primär befallenen Knochen

Differenzierung:
  • G1: hoch differenziert

  • G2: mäßig differenziert

  • G3: schlecht differenziert

  • G4: undifferenziert

Diese Einteilung ist formal gültig. Es gibt aber kaum „niedergradige“ Osteosarkome, sodass sie von untergeordneter Bedeutung ist. Ewing-Tumoren sind per definitionem Grad 4.

Lymphknotenbefall

  • N0: keine regionären LK

  • N1: regionäre LK

Fernmetastasen

  • M0: keine Fernmetastasen

  • M1: Fernmetastasen:

    • M1a: Lungenmetastasen

    • M1b: andere Fernmetastasen

Stadien

Es gibt kein allgemein akzeptiertes Stadiensystem für Osteosarkome. Lokal wird teilweise das postop. Enneking-Schema angewendet. Im Wesentlichen wird aber die lokal begrenzte von der metastatischen Erkrankung unterschieden. Metastasen in andere Knochen haben dabei eine sehr schlechte Prognose. Ob sich das ebenfalls neu formulierte TNM-System der klinischen Stadien durchsetzt, bleibt abzuwarten. Das histologische Ansprechen des Tumors nach präop. ChT wird nach den Salzer-Kuntschik-Kriterien beurteilt.

Therapie

Osteosarkom: Klassische Osteosarkome sind wenig strahlensensible Tumoren, die kleinzellige Variante ist etwas sensibler. Therapie generell immer in Studieneinschluss prüfen oder nach Rücksprache mit einem Referenzzentrum analog nach Studien behandeln. Die EURAMOS 1-Studie wurde bereits für Patienten geschlossen, alle neuen Patienten werden analog behandelt (neoadj. Methotrexat, Doxorubicin, Cisplatin), anschließend Operation. Die EURAMOS 2-Studie ist bereits in Vorbereitung. Ältere Patienten (41–65 J.) können in die Euro-B. O.S. S.- Studie eingeschlossen werden
Ewing-Sarkom: Therapie in der Vergangenheit nach IESS, UK-ET, CESS, EICESS 92 bzw. aktuell Euro-Ewing 2012Euro-EwingEwing-Sarkom. Rezidivtumoren werden im Rahmen von der rEECur-Studie behandelt.

Lokaltherapie

KnochensarkomTherapielokaleNach Feinnadelbiopsie oder Inzisionsbiopsie (immer longitudinal) wird immer der Biopsieweg bei definitiver OP mit exzidiert.
Definitive OP: keine intraläsionale oder marginale Resektion; Lokalrezidive sind meist auch mit Metastasen vergesellschaftet.
Gegenwärtige Standardtherapie: Wide Excision mit Weichteilmanschette. Radikale OPKnochensarkomOperation mit Entfernung des ganzen Knochens nur bei intraossären „Skip-Metastasen“ oder massivem Befall des ganzen Knochens.
Ewing-Sarkom: Bei Befall von Knochen, auf die nicht verzichtet werden kann: Primäre RTEwing-SarkomRadiotherapieprimäre. Keine LK-Dissektion notwendig, außer wenn LK klinisch vergrößert.
Die meisten Low-grade-Läsionen werden mit lokaler Therapie allein kontrolliert, die meisten hochgradigen Läsionen haben jedoch mikro- oder makroskopische Metastasen.

Chemotherapie

Osteosarkom
  • KnochensarkomChemotherapieAktive Substanzen: Doxorubicin, MTX, Cisplatin, Carboplatin (weniger als Cisplatin), Ifosfamid.

  • Landmark-Trials für Osteosarkome:

    • Mayo-Studie (Edmonson, JCO, 1984), aufgrund inadäquater MTX-Dosen kein Vorteil durch ChT

    • Multi-Institutional Osteosarcoma Study (Link, NEJM, 1986): krankheitsfreies 6-JÜ 11 % ohne vs. 61 % mit ChT

    • UCLA (Eilber, JCO, 1987; Update: Bernthal, Cancer, 2012): Benefit durch postop. ChT

  • Nach diesen Studien: ChT ist Standard für Osteosarkome. Hinsichtlich der Frage präop. vs. postop. randomisierten Daten aus der POG-8651: Hier scheinen beide Modi äquivalent zu sein (Goorin, JCO, 2003).

    Daher ist folgendes Schema gegenwärtig Basis der Studien: Präop. ChT mit 2 oder (besser) 3 (Anninga, Eur J Cancer, 2011) der o. g. wirksamen Medikamente, dann OP. Für ChT-Responder Fortsetzung der primären ChT, für Non-Responder Wechsel auf anderes Schema.

  • Metastasierte Erkrankung :

    • Extrathorakale Metastasen oder pulmonale mit ansonsten schlechter Prognose: palliative Therapie

    • Pulmonale Metastasen mit ansonsten guter Prognose: kurative Therapie mit Metastasektomie und ChT, dann immer noch 20–30 % Heilungen

  • Hochdosistherapie: bisher kein Vorteil nachgewiesen

Ewing-Sarkom (➤ Kap. 30.10.2)
  • Aktive Substanzen: Ifosfamid, Etoposid, Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Actinomycin

  • Landmark-Trials für Ewing-Sarkom:

    • IESS I (1973–1978): 60 % der Patienten mit nichtmetastasierten/nichtpelvinen Primärtumoren sind mit Vincristin/Actinomycin/Cyclophosphamid/Doxorubicin heilbar.

    • IESS II (1978–1982): Studienziel war Dosisintensivierung. Erreicht wurden 68 % Heilung bei nichtmetastasierten Tumoren, 57 % Heilung bei pelvinen Tumoren.

    • IESS III (1988–1993): Ifosfamid/Etoposid zusätzlich, krankheitsfreies 3-JÜ inklusive pelvine Tumoren 68 %.

    • IESS IV: 5-Drug-Regimes aus IESS III konventionell vs. dosiseskaliert. Standardsequenz: 3 Mon. ChT, dann Lokaltherapie (OP oder RT), dann Fortsetzung der ChT.

    • UK-ET 1 und 2: ChT mit VAIA ist VACA überlegen.

    • CESS 81: Hohe Lokalrezidiv-Raten für Tumoren > 100 ml, wenn VACA und moderate RT-Dosen verwendet wurden. Daher wurde in der folgenden Studie CESS 86 für Tumoren > 100 ml die Therapie intensiviert.

    • CESS 86: Durch Verwendung von VAIA und hohen RT-Dosen (60 Gy) bei Tumoren > 100 ml konnte auch bei diesen Hochrisikopatienten jetzt ein 10-JÜ von 66 % erreicht werden. Außerdem wurde die Gleichwertigkeit von primärer RT und OP einerseits sowie konventioneller und hyperfraktionierter RT andererseits festgestellt.

  • Metastasierte Erkrankung: 25 % der Patienten können mit konventioneller ChT geheilt werden. Kein definitiver Überlebensvorteil durch Hochdosistherapie mit Stammzellrescue (Ladenstein, Ann Oncol, 1993).

Chondrosarkom und Chordom
ChondrosarkomChordomDiese Tumoren sind nicht chemosensitiv (➤ Kap. 31).
Malignes fibröses Histiozytom, Fibrosarkom und Leiomyosarkom des Knochens
Histiozytom, malignes fibrösesFibrosarkomLeiomyosarkomdes KnochensWerden im Allgemeinen wie Osteosarkome und nicht wie deren Weichteilgegenstücke behandelt.

Radiotherapie

Indikation

  • KnochensarkomRadiotherapieOsteo- und Chondrosarkome:

    • Als palliative Therapie.

    • Als PrimärtherapieOsteosarkomRadiotherapieprimäre ChondrosarkomRadiotherapieprimäreevtl. bei inoperablen Manifestationen im Achsenskelett oder Ablehnung der OP: Ein Schema mit neoadjuvanter CT gefolgt von RT (bis mind. 60 Gy) ergab in einer kleinen Fallserie ein metastasenfreies 5-JÜ von 91 %, wenn gleichzeitig ein Ansprechen auf die ChT vorlag (Machak, Mayo Clin Proc, 2003).

    • Bisher zusätzlich zur OP bei Teilresektion (R1, R2, Close Margin), wenn keine Nachresektion möglich war (Dosis > 55 Gy, DeLaney, IJROBP, 2005); jedoch kein entsprechendes Vorgehen mehr in den aktuellen Protokollen (s. u. und ➤ Kap. 30).

  • Ewing-Sarkom: RT gleichwertige Alternative zur OP für nicht verzichtbare Knochen, wird nach 3 Mon. ChT zwischengeschaltet, dann Fortsetzung der ChT (Details zum EICESS/Euro-Ewing-Protokoll ➤ Kap. 22.5.2 und ➤ Kap. 30).

Schemata

EURAMOS 1
EURAMOS 1KnochensarkomeAls amerikanisch-europäische Studie Nachfolger von COSS 96 für Osteosarkome. Stellenwert der RT wie im COSS-Protokoll (primär inoperable Tumoren, absehbar nur R + -operable Tumoren oder R + -Situation nach OP). Das Protokoll basiert auf MTX, Adriamycin und Cisplatin (MAP). Nach der MAP-Induktions-ChT erfolgt die operative Entfernung des Tumors. Abhängig vom histologischen Ansprechen des Tumors nach den Salzer-Kuntschik-Kriterien, werden die Patienten einem Therapiearm für gute oder einem für schlechte ChT-Response zugeteilt. Die Patienten mit gutem Therapieansprechen werden anschließend für eine MAP-Therapie mit oder ohne Interferon randomisiert. Die Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die Induktions-ChT werden für MAP vs. zusätzlich Etoposid oder Ifosfamid (MAPIE) randomisiert.
EURO-B. O. S. S.
EURO-B.O.S. SKnochensarkomeFür Patienten > 40 Jahre (≤ 65 J.) ist seit 2004 ein eigenes Therapieprotokoll vorgesehen (EURO-B. O.S. S- Protokoll), in das neben Patienten mit Osteosarkomen auch Patienten mit „ähnlichen“ Knochensarkomen (MFH, Leiomyosarkom, dedifferenziertes Chondrosarkom, Angiosarkom, Fibrosarkom) aufgenommen werden. Die Therapie umfasst analog zum COSS-Protokoll die Medikamente MTX, Adriamycin, Cisplatin und Ifosfamid. Für die postop. Stratifizierung ist das Therapieansprechen von Bedeutung, hier werden aber > 50 % bzw. < 50 % vitale Tumorzellen als Entscheidungsgrundlage für die ChT genommen.
Dabei gibt es einen rein postop. ChT-Arm für die Patienten, die primär operiert wurden. Für die Patienten, die noch nicht operiert wurden, wird analog zum EURAMOS-Protokoll eine präop. ChT durchgeführt, abhängig vom Ansprechen (> oder < 50 % vitale Tumorzellen) wird dann zwischen zwei ChT-Armen ausgewählt.
EICESS 92
EICESS 92KnochensarkomeEuropean Intergroup Cooperative Ewing‘s Sarcoma Study, aktiviert 7/92.
  • Basis: UK-ET- und CESS-Studien.

  • Ziel: Überlebensverbesserung für Hochrisikopatienten durch zusätzlich VP16 sowie Toxizitätsreduktion für Standardrisikopatienten durch Ersatz von Ifosfamid durch Cyclophosphamid.

  • ChT: 14-mal VACA, VAIA oder EVAIA (zusätzlich Etoposid).

  • Lokaltherapie richtet sich nach Ansprechen des Tumors nach 2 Zyklen ChT: Good vs. Poor Response (< 10 % vs. > 10 % vitales Tumorgewebe).

    • OP mit Kompartmentresektion oder

    • intrakompartmentale OP ± postop. RT (bei R2 mit 55 Gy, bei Close Margin mit 55 Gy, bei Close Margin + Good Chemoresponse mit 45 Gy, bei Wide Resection mit 45 Gy, bei Wide Resection + Good Chemoresponse keine RT); Indikation hängt demnach vom Resektionsgrad nach Enneking ab. Randomisierung zwischen Hyperfraktionierung und konventioneller Fraktionierung wie CESS 86 oder

    • präop. RT (bei schlechter Chemoresponse, wird immer hyperfraktioniert mit 44,8 Gy durchgeführt) oder

    • alleinige RT, Randomisierung zwischen Hyperfraktionierung und konventioneller Fraktionierung wie CESS 86. Im Arm mit Hyperfraktionierung zweite Serie dann mit 32 Gy (GD 54,6 Gy).

  • Zielvolumen: Nicht zwangsläufig ganzes Kompartment, sondern prätherapeutische Tumorausdehnung + 3–5 cm bei Extremitätentumor, 2–3 cm bei stammnaher Lokalisation. Bei Infiltration der Markhöhle/Skip Lesions ganzen Knochen einschließen, bei alleiniger RT Boost auf Tumorrest + 2 cm nach ChT.

  • Ganzlungenbestrahlung: Im Hochrisikoarm, wenn pulmonale Metastasen vorhanden (auch bei CR nach ChT, Unterschied zum Nephroblastom!). Bei PR nach ChT ggf. OP vor RT. Dosis: 15 Gy (Patienten < 14 J.) bzw. 18 Gy (Patienten > 14 J.), Fraktionierung 5 × 1,5 Gy. 45 % Gesamtüberleben, allerdings keine Lungen-RT durchführen, wenn Ganzkörperbestrahlung geplant ist.

  • Erste Ergebnisse:

    • Negative prognostische Faktoren: Tumorvolumen (Inoperabilität), pelvine Tumorlokalisation (krankheitsfreies Überleben 32 %)

    • Krankheitsfreies 3-JÜ bei lokalisierten Tumoren 66 %, bei primären Lungen-/Pleurametastasen 43 %, bei anderen M1-Lokalisationen 29 %

    • Aber: 67 % Grad-IV-Toxizität, bisher 6 Sekundärmalignome

Euro-Ewing 99
Euro-EwingEwing-Sarkom(e)Unabhängig von den vorhandenen Risikofaktoren werden im Rahmen des Euro-Ewing-99-Protokolls zunächst 6 Therapiezyklen mit Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid (VIDE) durchgeführt. Hieran schließt sich die lokale Tumorbehandlung, meist in Form einer OP, an. Die Konsolidierungstherapie erfolgt entsprechend den individuellen Risikofaktoren (das histopathologische Tumoransprechen bei resektablen Tumoren [gut: < 10 % viable Zellen; ungenügend: ≥ 10 % viable Tumorzellen], das Tumorvolumen [< vs. ≥ 200 ml]).
Dementsprechend werden die Patienten nach diesen Risikofaktoren in unterschiedliche Therapiearme gruppiert. Für drei Risikogruppen wird randomisiert:
  • Gruppe 1: Patienten mit lokalisiertem Tumorbefall und günstigem Risikoprofil (Therapiearm R1) erhalten eine Fortsetzung der Therapie im Standardarm VAI oder im Therapiearm VAC.

  • Gruppe 2: Patienten mit lokalisiertem Tumorbefall und ungünstigem Risikoprofil erhalten eine Fortsetzung im Standardarm VAI oder eine Hochdosistherapie (Bu-Mel) mit anschließender autologer Stammzellretransfusion.

  • Gruppe 3: Patienten mit initial pulmonaler Metastasierung erhalten eine Fortsetzung mit der Standardtherapie VAI oder eine Hochdosistherapie (Bu-Mel) mit anschließender autologer Stammzellretransfusion.

Ein weiteres Studienziel besteht in der Entwicklung neuer Therapiestrategien für Hochrisikopatienten mit primär extrapulmonaler Metastasierung. Eine Phase-II-Studie ermittelt, ob eine vorgeschaltete Therapie aus 2 Zyklen Irinotecan eine Verbesserung in der Behandlung der Patienten erbringt.
Ziel: Verbessertes Überleben, risikoadaptierte Therapie auf Basis der o. g. Risikofaktoren.
ChT: VIDE für alle Patienten, dann Randomisation abhängig von Risikofaktoren.
RT: Indikation im Prinzip wie EICESS-92: Kleine Tumoren, technische Irresektabilität, unzureichende Tumorregression auf präop. ChT, postop. adj., postop. additiv nach inkompletter Resektion, palliativ.
Wenn irgend möglich, immer hyperfraktionierte RT als Split Course, 10 × 1,6 Gy/Wo., Pause von 7–12 d. Wenn allerdings ZNS-Strukturen im Bestrahlungsareal liegen (z. B. Rückenmark), sollte stets eine konventionelle Fraktionierung erfolgen.
Im konventionellen VAI- + -Lungenbestrahlungsarm ist bei primärer Lungenmetastasierung auch nach einer kompletten Remission eine Lungenbestrahlung über ap/pa Felder bis 15 Gy (< 14 J.) oder 18 Gy vorgesehen. Fraktionsdosis beträgt 1,5 Gy bzw. 1,25 Gy bei Hyperfraktionierung. Gleiches gilt für eine Hemithoraxbestrahlung bei pleuraler Infiltration. Keine Lungenbestrahlung nach Busulfan-Therapie.
Dosiskonzepte:
  • Präop. RT: 54,4 Gy

  • Intraläsionale OP: 54,4 Gy

  • Marginale OP mit schlechter histologischer Response (≥ 10 % residuale Tumorzellen): 54,4 Gy

  • Marginale OP mit guter histologischer Response (< 10 % residuale Tumorzellen): 44,8 Gy

  • Wide Resection mit schlechter histologischer Response (≥ 10 % residuale Tumorzellen): 44,8 Gy je nach nationalen Guidelines

  • Definitive RT: 44,8 Gy und Boost bis mind. 54,4 Gy, u. U. bis 64 Gy

Nachsorge

KnochensarkomNachsorgePatienten mit hochgradigen Tumoren: 3-monatliche Nachsorge mit CT Thorax für 3 Jahre, danach halbjährlich für weitere 2 Jahre, dann jährlich.

Literatur

Anninga et al., 2011

J.K. Anninga H. Gelderblom M. Fiocco Chemotherapeutic adjuvant treatment for osteosarcoma: Where do we stand? European journal of cancer (Oxford, England: 1990) 47 2011 2431 2445

Bernthal et al., 2012

N.M. Bernthal N. Federman F.R. Eilber Long-term results (> 25 years) of a randomized, prospective clinical trial evaluating chemotherapy in patients with high-grade, operable osteosarcoma Cancer 118 2012 5888 5893

DeLaney et al., 2005

T.F. DeLaney L. Park S.I. Goldberg Radiotherapy for local control of osteosarcoma International journal of radiation oncology, biology, physics 61 2005 492 498

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