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B978-3-437-23292-3.00007-6

10.1016/B978-3-437-23292-3.00007-6

978-3-437-23292-3

Klinische Stadien des kolorektalen Karzinoms kolorektales KarzinomStadien

Tab. 7.1
Stadium Tumor LK Metastasen
0 Tis N0 M0
I T1,2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1,2
T1
N1a
N2a
M0
M0
IIIB T1,2
T2,3
T3,4a
N2b
N2a
N1
M0
M0
M0
IIIC T3,4a
T4a
T4b
N2b
N2a
N1,2
M0
M0
M0
IVA Jedes T Jedes N M1a
IVB Jedes T Jedes N M1b
IVC Jedes T Jedes N M1c

Kolorektales Karzinom

Nils Nicolay

Allgemeines

Vorkommen

kolorektales KarzinomKolorektale Karzinome sind weltweit die dritthäufigsten Tumoren (106 Neuerkrankungen jährlich) und mittlerweile die zweithäufigste Krebstodesursache für beide Geschlechter.
Altersgipfel: Etwa 70 Jahre (90 % älter als 50 Jahre). Inzidenz: Variiert etwa 10-fach zwischen USA/Westeuropa (ca. 50/100.000 Einwohner) und Südostasien (5–7/100.000 Einwohner; Risikofaktoren!). Männer sind häufiger betroffen (Geschlechterverhältnis 60 : 40). Mortalität in den letzten 20 Jahren stetig fallend.

Risikofaktoren

kolorektales KarzinomRisikofaktorenUnterscheidung zwischen genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren. Zahlreiche genetische Syndrome sind bekannt, davon die meisten autosomal-dominant vererblich und zu Chromosomeninstabilität oder Mikrosatelliteninstabilität führend. Anteil genetischer Syndrome an der Gesamtzahl von kolorektalen Karzinomen > 5 %. Chromosomen- und Mikrosatelliteninstabilität spielen aber auch bei sporadischen Karzinomen eine ursächliche Rolle.
Erbliche Risikofaktoren:
  • Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP, chromosomale Instabilität): 1 % der kolorektalen Karzinome durch FAP. Ausgelöst durch Mutation im APC-Gen (Chromosom 5q, unterschiedliche Schwere je nach Mutation). ⅓ der FAP sind sporadisch, ⅔ sind autosomal-dominant vererbt (50 % Risiko, wenn erstgradig Verwandter erkrankt ist). Inzidenz insgesamt: 1 : 104. Beginn mit multiplen Polypen im Kolon im Durchschnittsalter von 16 Jahren, Entstehung eines kolorektalen Karzinoms in 90 % der Fälle bis zum 45. Lebensjahr. Existiert auch als attenuierte Form mit verzögertem Verlauf.

    • Gardner-Syndrom: phänotypische Variante der FAP mit Epidermoidzysten und Osteomen.

    • Turcot-Syndrom: phänotypische Variante der FAP mit Mutation im APC-Gen oder durch Mutationen von hMLH1 und hPSC2 (vgl. HNPCC) verursacht.

  • Peutz-Jeghers-Syndrom: Krebsassoziierte Phakomatose mit multiplen Polypen im Dünn- und Dickdarm. Hohes Risiko für Krebsenstehung (Magen, -Darm-, Keimzelltumoren); durch Mutation der STK11 (Chromosom 19) verursacht.

  • Lynch-Syndrom: autosomal-dominantes Krebssyndrom (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC), für ca. 3 % aller kolorektalen Karzinome verantwortlich, zusätzlich hohes Risiko für Ovarial-, Magen-, Nieren-, Hirntumoren. Rechte Kolonseite bevorzugt betroffen. Ursächlich Defekt der DNA-Mismatch-Reparatur (Mutationen in hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS2, dadurch Mikrosatelliteninstabilität), häufig durch Keimbahnmutation eines Allels und somatische Mutation des zweiten bedingt. Mittleres Alter bei Erkrankung 48 Jahre, aber bessere Prognose als bei spontanen kolorektalen Karzinomen (andere Entität?).

    Chronisch entzündliche Darmerkrankungen:

    • Colitis ulcerosa: Risikoerhöhung um Faktor 5 – 15 bei Pancolitis, bei linksseitig begrenzter Colitis um Faktor 3. Möglicherweise zusätzliche Risikoerhöhung durch parallel vorliegende primär sklerosierende Cholangitis. Latenz von Erstdiagnose bis Tumorentstehung 8 – 15 Jahre.

    • Morbus Crohn: unklarere Datenlage, aber möglicherweise der Colitis ulcerosa vergleichbare Erhöhung des relativen Risikos für kolorektale Karzinome bei Pancolitis.

    Umwelteinflüsse:

    • Ernährungsgewohnheiten: Rotes Fleisch, ballaststoffarme Diät (Schätzung der WHO: ca. 50 % der kolorektalen Karzinome durch diätetische Maßnahmen wie ballaststoff- und vitaminreiche Ernährung vermeidbar).

    • Rauchen

    • Alkohol

    • Adipositas

Entstehung spontaner kolorektaler Karzinomekolorektales Karzinomspontanes über Adenom-Karzinom-Sequenz (vgl. Vogelstein, NEJM, 1988). Zugrunde liegende Mechanismen können Mutationen verschiedener Gene und damit verbunden „Loss of Heterozygosity“ sein.

Chemoprävention

kolorektales KarzinomChemopräventionBisher keine generelle Empfehlung zur chemopräventiven Behandlung. Verschiedene Medikamente (nichtsteroidale Antirheumatika, postmenopausale Hormonsubstitution, ggf. auch Statine, Antioxidanzien, Angiotensin-II-Inhibitoren, Bisphosphonate) konnten jedoch in Beobachtungsstudien eine geringe bis mäßige Reduktion der Entstehung kolorektaler Karzinome in der Allgemeinbevölkerung zeigen.

Lokalisation

kolorektales KarzinomLokalisation70 % der kolorektalen Karzinome im Kolon (davon 60 % Sigma und Zökum), 30 % im Rektum. Das Rektum beginnt etwa auf Höhe von S3, ca. 16 – 20 cm ab ano (ab dort kein Mesenterium mehr). Peritoneale Umschlagfalte – ca. 11 – 15 cm ab ano – stellt die Schwelle für die Änderung des Metastasierungsmusters dar (oberhalb weniger lokoregionäre Rezidive, mehr systemische/peritoneale Metastasen). Einteilung nach UICC (gemessen ab Anokutanlinie) in Karzinome des unteren (< 6 cm), mittleren (6 – 12 cm) und oberen (12 – 16 cm) Rektumdrittels.

Screening

kolorektales KarzinomScreeningFür das kolorektale Karzinom existieren gute Daten zum Stellenwert der Früherkennung. Prinzipiell wird diese für die asymptomatische Allgemeinbevölkerung ab dem 50. Lebensjahr empfohlen; eine Altersbegrenzung exisiert nicht. Empfohlen sind nach Ausgangsuntersuchung Koloskopien (obligat mit digital-rektaler Untersuchung) in 10-jährigen Abständen (aufgrund der erwiesenen Kosteneffektivität von den Krankenkassen übernommen); die Anwendung von Stuhltests auf okkultes Blut erübrigt sich dadurch und sollte nur bei Ablehnung der Spiegelung jährlich durchgeführt werden. Für Personen mit familiärer Belastung gelten strengere Empfehlungen. Alternative Verfahren wie CT-/MRT-Kolonografien, Kapselendoskopien und genanalytische Testssind keine indizierten Methoden zum Screening.

Histologie

kolorektales KarzinomHistologieWeit überwiegend Karzinome, davon 90 % Adenokarzinome. Klassifikation der kolorektalen Karzinome nach WHO-Kriterien (Adenokarzinome, adenosquamöse Karzinome, Spindelzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome, undifferenzierte Karzinome). In seltenen Fällen andere Histologien wie neuroendokrine oder mesenchymale Tumoren; Hamartome oder Lymphome sind sehr selten.
Vierstufiges, nicht einheitlich verwendetes Grading (G1–4); schlechtere Prognose für muzinöse und Siegelringkarzinome (G3) und Nichtadenokarzinome (G4, z. B. medulläre und undifferenzierte Karzinome).
Darüber hinaus mesenteriale Tumorknoten, lymphovaskuläre (L1), vaskuläre (V1) und perineurale (Pn1) Infiltration prognostisch ungünstig. Im Gegensatz dazu pathologische Komplettremission nach neoadjuvanter Therapie (pCR, ypT0 N0 M0) als prognostisch günstige Konstellation diskutiert, obwohl der Stellenwert nicht eindeutig ist (vgl. Habr-Gama et al., 2005).

Staging

UICC (8. Auflage, 2017)

Primärtumor
  • Tis: Tumor in situ (Lamina propria infiltriert) kolorektales KarzinomStagingUICC-Klassifikationkolorektales Karzinomkolorektales KarzinomUICC-Klassifikation

  • T1: Submukosa infiltriert

  • T2: Muscularis propria infiltriert

  • T3: Subserosa infiltriert oder nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe infiltriert

  • T4: Serosa durchbrochen oder Nachbarorgane infiltriert

    • T4a: viszerales Peritoneum perforiert

    • T4b: andere Organe direkt infiltriert

Lymphknotenmetastasen
  • N0: keine LK-Metastasen (pN0 erst bei Entfernung von mind. 12 LK!) kolorektales KarzinomLymphknotenmetastasen

  • N1: 1–3 perikolische bzw. perirektale LK-Metastasen

    • N1a: Metastase in einem regionären LK

    • N1b: Metastasen in 2–3 regionären LK

    • N1c: Tumorknötchen/Satelliten im subserösen oder im nicht peritonealisierten perikolischen oder perirektalen Fettgewebe ohne LK-Metastasen

  • N2: > 3 perikolische bzw. perirektale LK-Metastasen

    • N2a: Metastasen in 4–6 regionären LK

    • N2b: Metastasen in ≥ 7 regionären LK

Fernmetastasen
  • M0: keine Fernmetastasen kolorektales KarzinomFernmetastasen

  • M1: Fernmetastasen

    • M1a: Metastasen auf 1 Organ beschränkt

    • M1b: Metastasen in > 1 Organ

    • M1c: Metastasen im Peritoneum mit/ohne Organmetastasen

Klinische Stadien nach UICC /AJCC 2017

Die klinischen Stadien des kolorektalen Karzinoms zeigt ➤ Tab. 7.1.
Metastasierung
  • Kolonkarzinom metastasiert häufiger als Rektumkarzinom. kolorektales KarzinomMetastasierung

  • Geringe Tendenz zur intramuralen Ausbreitung.

  • Topik des LK-Befallskolorektales KarzinomLymphknotenmetastasen:

    • Mittleres und oberes Rektumdrittel: Nodi lymphatici rectales superiores, dann Nodi lymphatici mesenterii inferiores, LK an V. portae, paraaortale LK

    • Unteres Rektumdrittel: Nodi lymphatici rectales superiores et inferiores, d. h. auch Nodi lymphatici iliaci communes und LK an V. cava inferior (trifft auch für Analkanal zu, zusätzlich Nodi lymphatici inguinales superficiales)

  • LK-Risiko: Insgesamt haben 30 % der Patienten pos. LK bei Erstdiagnose.

    • Bei T1 10 %.

    • Bei T2 mit tiefer Infiltration der Muscularis propria 35 %.

    • Bei T3 45 %.

    • T1/T2 mit schlechter differenzierten Tumoren oder L1/V1: 30 – 50 % (in diesem Fall radikale onkologische OP, ➤ Kap. 7.4). Neben LK-Metastasen auch Risiko der diskontinuierlichen Tumorzellausbreitung im Mesorektum (dabei werden Manifestationen > 3 mm mit Anmutung eines LK als LK-Metastasen bezeichnet, ansonsten wird von einer Veneninfiltration ausgegangen).

  • Bei < 5 % synchron M1 bei Erstdiagnose, insgesamt metastasieren ca. 30 % im Verlauf.

  • Polypenkolorektales KarzinomPolypen beherbergen zu 5 % ein Karzinom. Bei Polyp < 1 cm: 1 %, bei Polyp > 2 cm: 40 %. Bei Polypen > 1 cm Karzinomentwicklungsrisiko über die Zeit: nach 5 J. 5 %, nach 10 J. 10 %, nach 15 J. 35 %.

  • ¾ der Patienten mit Karzinom haben auch benigne Adenome. Synchrones Zweitkarzinom bei 2 – 5 % der Patienten.

Therapie

kolorektales KarzinomTherapieDie Therapie des kolorektalen Karzinoms erfolgt stadienadaptiert; prinzipiell Unterscheidung im therapeutischen Vorgehen zwischen Kolonkarzinomen und Rektumkarzinomen.
Prinzipiell operative Entfernung des makroskopisch erkennbaren Tumors mit ausreichend Sicherheitsabstand und Mitnahme des Mesokolons/-rektums (totale mesokolische/mesorektale Exzision – TME; MacFarlane, Ryall u. Heald, Lancet, 1993). Empfehlungen zu Sicherheitssäumen variieren nach Tumorlage und neoadjuvanter Therapie. Lokale oder endoskopische Resektionsverfahren ohne Nachresektion nur bei pT1-Tumoren sinnvoll.
Die Lokalrezidivrate beim Kolonkarzinom hängt auch von der Lokalisation ab; sie ist im Bereich von Colon ascendens und descendens höher als in den mobilen Anteilen (Sigmoid und Transvers).
Die Relevanz eines tumorfreien zirkumferenziellen Resektionsrandes (Circumferential Resection Margin – CRM) wurde in mehreren Studien gezeigt. Die genaue Breite des CRM ist kontrovers, sollte wahrscheinlich aber > 1 – 2 mm betragen.

Kolonkarzinom

Operative Verfahren
KolonkarzinomOperationkolonkarzinomTherapieGroßzügige operative Standardverfahren: Hemikolektomie, erweiterte Hemikolektomie bei Flexurentumoren (da 25 – 40 % LK-Befall in benachbarter Zone), subtotale Kolektomie. Mitnahme des Mesokolons.
Chemotherapie
KolonkarzinomChemotherapieBeim Kolonkarzinom im Stadium II kann eine adjuvante fluorpyrimidinhaltige ChT (idealerweise oral mit Capecitabin) diskutiert werden, obwohl der absolute Nutzen nur zwischen 2 und 5 % liegt. Mehrere große Studien und Metaanalysen konnten nur eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, nicht jedoch des Gesamtüberlebens zeigen (z. B. Quasar Collaborative et al. 2007). Bisher wurde kein Benefit für Oxaliplatin-haltige Regimes nachgewiesen. Indikation zur adjuvanten ChT im Stadium II v.a. bei zusätzlichen Risikofaktoren (T4-Stadium, intraop. Tumoreinriss, OP als Notfalleingriff, insuffiziente LK-Dissektion < 12 LK).
Im Stadium III ist eine adjuvante ChT grundsätzlich indiziert. Mehrere Metaanalysen zeigten einen Überlebensvorteil der adjuvanten ChT bei N+, z. B. die Metaanalyse von Gill et al. (Gill et al., JCO, 2004). ChT möglichst Oxaliplatin-basiert (FOLFOX), da dadurch eine Verbesserung des Überlebens um ca. 4 % gegenüber alleiniger fluorpyrimidinhaltiger ChT gezeigt wurde (de Gramont et al., ASCO, 2007). Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin alternativ Capecitabin (Twelves et al., NEJM, 2005).

Aktuelle Leitlinie

  • Leitlinienempfehlung:

  • Stadium II: ggf. adjuvante ChT (v. a. bei Risikofaktoren) – fluorpyrimidinhaltig

  • Stadium III: adjuvante ChT – FOLFOX

Radiochemotherapie und RT
KolonkarzinomRadiochemotherapieKolonkarzinomRadiotherapieDie RT und RChT haben in der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms keinen Stellenwert. In älteren retrospektiven Analysen gute Daten für die lokale Kontrolle von T4-Tumoren nach adjuvanter RT (bei Adhärenz an Umgebungsstrukturen), aber keine aussagekräftigen Phase-III-Daten vorhanden, kein Benefit durch die Hinzunahme der RT zur adjuvanten ChT in der RTOG 92–03-Studie, aber geringe Power (Martenson et al., JCO, 2004).
In der Rezidiv- oder metastasierten Situation Entscheidung zur RT oder RChT im individuellen Konzept.

Karzinoid

Allgemeines
KarzinoidTumor der neuroendokrinen APUD-ZellenAPUD-Zellen-Tumor. Gliederung nach sezerniertem Hormon:
  • Insulinom

  • Glukagonom

  • VIPom (vasoaktives intestinales Polypeptid): Verner-Morrison-SyndromVerner-Morrison-Syndrom

  • Gastrinom: Zollinger-Ellison-SyndromZollinger-Ellison-Syndrom

  • Appendix-Karzinoid (Serotonin): typisches Karzinoidsyndrom

Vorkommen
Inzidenz: 0,5–1/105. Keine Geschlechtsunterschiede. Typisches Karzinoidsyndrom (Flush, Diarrhö, anfallsweise Atemnot) nur in 10 % der Fälle, jedoch einzelne Symptome des Karzinoidsyndroms bei > 50 % der Fälle; in 50 % Rechtsherzkomplikationen.
Lokalisation
KarzinoidLokalisation90 % im GI-Trakt (und Pankreas), 10 % an anderen Lokalisationen (Lunge, Thymus). Häufigste GI-Lokalisationen Appendix (40 %) und Jejunum/Ileum (30 %), ca. 15 % im Rektum lokalisiert.
Pulmonale Manifestation
KarzinoidLungeSehr selten (< 10 % % aller Karzinoide), gemäß neuer WHO-Klassifikation Einteilung in typische (90 %)KarzinoidtypischesKarzinoidatypisches und atypische (10 %) Karzinoide. Typische Karzinoide bilden selten Fernmetastasen, daher gute Prognose (90 – 100 % 5-JÜ), atypische metastasieren häufig und haben nur 25 – 70 % 5-JÜ.
Diagnostik
  • Bluttests auf Chromogranin A und Hormonmetabolite (z. B. 24-h-Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure bei Appendix-Karzinoid)

  • Somatostatinrezeptor-Szintigrafie: Karzinoide verfügen zu über 80 % über Somatostatinrezeptoren, die auch vom synthetischen Analogon Octreotid besetzt werden. Daher Nachweis von Karzinoidmanifestationen mit hoher Sensitivität und Spezifität durch radioaktiv markiertes Octreotid. Alternativ 131Jod-Metajodobenzylguanidin (MIBG)-Szintigrafie. Möglichkeit der entsprechenden PET/CT-Bildgebungen.

Therapie
  • Appendix: Appendektomie für Tumor < 1 cm (kaum LK-Befall), ansonsten Hemikolektomie mit LK-Resektion.

  • Magen und Duodenum: Lokale Exzision für Tumor < 1 cm, ansonsten onkologische OP wie für Karzinom.

  • Dünndarm: Dünndarmresektion mit Mesenterium (LK-Resektion).

  • Rektum: Tumor < 1 cm lokal ablative Verfahren (kaum LK-Befall), bei Tumor > 1 cm onkologische OP wie für Rektumkarzinom inklusive LK-Resektion. Resektion solitärer Lebermetastasen.

  • Lunge: Operative Therapie wie für andere Lungentumoren (inklusive mediastinaler LK-Resektion). Für typische Karzinoide Resektion auch bei N+ wahrscheinlich ausreichend (< 10 % Risiko für Entwicklung von Fernmetastasen). Gegebenenfalls adjuvante RT (analog NSCLC bei N2) oder ChT, z. B. mit Cisplatin/Etoposid (analog SCLC); Benefit adjuvanter Behandlungen sowohl für typische als auch atypische Karzinoide in Studien ist nicht gesichert.

  • Palliation: Somatostatinanaloga (Octreotid) bei Vorliegen von Metastasen bzw. bei systemischer Symptomatik. Alternativ Therapieversuch mit alpha-Interferon oder Serotoninantagonisten (z. B. Methysergid). ChT mit schlechten Ansprechraten. Insgesamt schlechte Prognose im metastasierten Zustand.

Rektumkarzinom

Operative Verfahren
Anteriore Rektumresektion: kann durchgeführt werden, wenn Tumor ausreichend proximal (ca. > 2 cm) der Linea dentata lokalisiert ist. Vorteil des häufig möglichen Kontinenzerhalts.
Abdominoperineale Rektumresektion: Inkontinenz-OP bei Invasion des Sphinkters, Sphinkterschwäche, Lokalisation innerhalb 5 cm von der Linea dentata bei schlechter Differenzierung. Distaler Sicherheitsabstand 1 – 2 cm für G1/G2, ggf. mehr für schlecht differenzierte Karzinome. Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie kann ein aboraler Sicherheitsabstand von 0,5 cm akzeptiert werden.
Obligate Exzision des Mesorektums (totale mesorektale Exstirpation [TME] mit besserer Prognose; McFarlane, Ryall u. Heald, Lancet, 1993) mit horizontaler Durchtrennung des Mesorektums (kein „Coning“) und ohne Beschädigung bei Tumoren des oberen Drittels bis 5 cm distal des makroskopischen Tumorrandes, bei Tumoren des mittleren und unteren Drittels bis zum Beckenboden; Schonung des Plexus hypogastricus superior, der Nn. hypogastrici und der Plexus hypogastrici inferiores.
Exzision von mind. 12 LK, (S3-Leitlinie); N0-Patienten mit insuffizienter LK-Dissektion mit schlechterer Prognose (Tepper et al., JCO, 2001).
Bei hereditären Syndromen (FAP, HNPCC) subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose.
Karzinom im Adenom: keine weitere Therapie nötig, wenn > 2 mm im Gesunden entfernt, Grading < G3 und keine L1-Situation vorliegt, da dann < 3 % LK-Metastasierungsrisiko. In allen anderen Fällen onkologische Nachresektion.
T1: Lokale Exzision u. U. ausreichend, wenn Tumor < 4 cm und < 8 cm ab ano, gut differenziert und mobil ist. Endosonografisch cN0 Voraussetzung. Gegebenenfalls Nachresektion bei Risikofaktoren (schlechte Differenzierung, L1, V1).

Radiotherapie

Indikation

kolorektales KarzinomRadiotherapieRezidive beim Rektumkarzinom treten überwiegend lokal auf. In der älteren Minnesota Reoperation Series zeigten 46 % der Patienten lokoregionäre und nur 8 % distante Rezidive (Gunderson u. Sosin, Cancer, 1974). Daher Fokus vieler Studien zum Einsatz perioperativer Therapien auf optimaler Lokaltherapie. Durch Hinzunahme neoadjuvanter Verfahren Senkung der Lokalrezidive um 5 – 18 %; bei maximaler Lokaltherapie beispielsweise in der Dutch Colorectal Cancer Group Study Rezidivraten von insgesamt nur 6 % (Kapiteijn et al., NEJM, 2001). Dadurch auch Verbesserung des Gesamtüberlebens erreichbar (z. B. 8 % absoluter Benefit im Swedish Rectal Cancer Trial; Folkesson et al., JCO, 2005).
Nach aktueller S3-Leitlinie erfolgt die Therapie des Rektumkarzinoms stadienadaptiert: Bei Patienten in UICC-Stadium II (T3–4 N0) oder III (T1–4 N+) sollte zur Reduktion lokaler Rezidive regelhaft eine neoadjuvante Radio-/Radiochemotherapie durchgeführt werden (Ausnahme: Tumoren des oberen Rektumdrittels, hier ggf. Behandlung analog zum Kolonkarzinom). Details zur Leitlinienempfehlung und den einzelnen Verfahren sind im Folgenden angegeben.

Arten der Radiotherapie

Alleinige Radiotherapie
kolorektales KarzinomRadiotherapiealleinigeDie alleinige Radiotherapie ist nach aktuellen Daten in kurativer Intention nicht mehr indiziert. Früher bei tief sitzenden kleineren Tumoren und niedriger Risikokonstellation gelegentlich als Brachytherapie durchgeführt.
Bei fehlenden sonstigen Therapieoptionen (schlechter AZ, keine OP- oder Chemotherapiefähigkeit) kann bei symptomatischen Tumoren (Blutung, Stenose etc.) eine alleinige Radiotherapie in palliativer Intention diskutiert werden. Eine lokale Kontrolle kann bei fortgeschrittenen Tumoren durch alleinige RT mit 50 Gy nur in ca. 5 – 10 % erreicht werden.
Präoperative Radiotherapie
kolorektales KarzinomRadiotherapiepräoperativePräoperative Radiotherapie heute in aller Regel als Kurzzeitschema (5 × 5 Gy) auf der Basis des Swedish Rectal Cancer Trial (Pahlman, NEJM, 1997), des Dutch Colorectal Cancer Group Trial (Kapitejin et al., NEJM, 2001) und der polnischen Studie von Bujko et al. (Bujko et al., Br J Surg, 2006).
Keine Indikation zur alleinigen neoadjuvanten normofraktionierten RT. Ältere Kombinationsschemata (z. B. 1 × 5 Gy präop. und 45 Gy postop. analog der RTOG 8115-Studie sind heute obsolet.
Indikation zur Kurzzeitvorbestrahlung
kolorektales KarzinomKurzzeitvorbestrahlungDie präop. Kurzzeit-RT hat prinzipiell das Ziel, bei allen primär operablen Tumoren eine verbesserte lokale Kontrolle zu erreichen, v. a. durch Sterilisation vitaler Tumoranteile und versprengter Tumorzellen vor OP. Ein echtes Downsizing wird in aller Regel im Gegensatz zur präop. normofraktionierten Radiochemotherapie aber nicht erreicht (in seltenen Fällen beobachtete Volumenabnahme nach Kurzzeit-RT in aller Regel durch Verlust der tumorinfiltrierenden Lymphozyten bedingt). Eine OP sollte prinzipiell zeitnah nach Kurzzeit-RT erfolgen; die Verzögerung der OP resultiert zwar in um ca. 10 % verbesserten pCR-Raten, geht aber mit erhöhten Raten an schwerwiegenden radiogenen Toxizitäten einher.
In älteren Studien Verbesserung der Rezidivraten nach präop. Kurzzeit-RT im Vergleich zur normofraktionierten postop. RT (Uppsala Trial: Pahlman u. Glimelius, Ann Surg, 1990) oder im Vergleich zur alleinigen OP (Stockholm I- und II-Studien: Holm et al., Cancer, 1996) bei geringer Spättoxizität von Blase und Dünndarm.
Daher Untersuchung der präop. Kurzzeit-RT in mehreren großen randomisierten Studien:
  • Swedish Rectal Cancer Trial (Swedish Rectal Cancer et al., 1997): neoadjuvante Kurzzeit-RT (5 × 5 Gy in 1 Wo.) vs. alleinige Operation, allerdings nicht als TME. Deutliche Senkung der Lokalrezidive durch Vorbestrahlung (27 % vs. 11 %), dadurch deutlich verbessertes Gesamtüberleben nach 13 Jahren (38 % vs. 30 %; Folkesso et al., JCO, 2005). Der beobachtete Effekt war v.a. bei Tumoren des unteren Rektumdrittels zu beobachten. Patienten im Stadium I profitierten nicht von der neoadj. Kurzzeit-RT. Toxizität durch Vorbestrahlung leicht erhöht, aber insgesamt gute Lebensqualität.

  • Dutch Colorectal Cancer Group Trial (Kapiteijn et al., NEJM, 2001): neoadjuvante Kurzzeit-RT (5 × 5 Gy in 1 Wo.) vs. alleinige Operation mittels TME, damit vergleichbares Design zum Swedish Rectal Cancer Trial. Ebenfalls deutliche Senkung der hier bereits durch TME geringeren Rezidivraten (11 % vs. 6 %). Im Stadium I kein klarer Benefit durch präop. Kurzzeit-RT (0,5 % vs. 1 %), kein Benefit für Tumoren des oberen Rektumdrittels durch Vorbestrahlung. Präop. Kurzzeit-RT mit höherer Spättoxizität bezüglich Stuhlinkontinenz und rektalen Blutabgängen, aber ebenfalls weiter akzeptable Lebensqualität (Peeters et al., Ann Surg, 2007). Ein Vorteil der Kurzzeit-RT für das Gesamtüberleben zeigte sich erst nach 10 Jahren für Patienten mit nodal positiven Tumoren (Stadium III) und negativem zirkumferenziellen Resektionsrand (CRM; Van Gijn et al., Lancet Oncol, 2011). Auf der Basis dieses Trial Überlegungen zur Behandlung von Tumoren des oberen Rektumdrittels analog der Kolonkarzinome.

  • MRC-CR07-Studie (Sebag-Montefiore et al., Lancet, 2009): Überprüfung eines risikoadaptieren Vorgehens bei der neoadj./perioperativen Therapie. Randomisierung zwischen neoadj. Kurzzeit-RT mit TME und primärer TME mit ggf. adj. RChT mit 5-FU nur bei Patienten mit CRM < 1 mm. Reduktion der Lokalrezidivraten um absolut 6 % durch obligate neoadj. RT, dadurch auch Verbesserung im krankheitsfreien Überleben. Kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen beiden Armen. Damit prinzipielle Sinnhaftigkeit der neoadj. Kurzzeit-RT bei allen Patienten im Stadium II/III ohne Therapieanpassung auf der Basis bestimmter Risikofaktoren.

Info

Die perioperative RT kann eine suboptimale OP nicht kompensieren, aber bei optimaler Chirurgie das onkologische Outcome verbessern.

Bei den aktuellen Rezidivraten von ca. 5 – 10 % nach alleiniger TME müssen ca. 20 Patienten neoadj. bestrahlt werden, um ein Rezidiv zu verhindern. Aufgrund dieser hohen NNT (Number Needed to Treat) wird von chirurgischer Seite häufig gegen die neoadj. RT argumentiert. Beim gezeigten Überlebensvorteil der Vorbestrahlung für Patienten insbesondere in Stadium III sollte dies allerdings kein Argument sein.
Nach neoadj. Kurzzeit-RT sollte die Operation zeitnah (üblicherweise innerhalb 1 Wo.) erfolgen. In der Stockholm-III-Studie konnte allerdings eine sehr gute Verträglichkeit der neoadj. RT mit nach 4 – 8 Wo. verzögert erfolgender OP gezeigt werden; die Akuttoxizität war durch die Verzögerung erhöht, aber die postop. Morbidität signifikant reduziert (Erlandsson et al., Lancet Oncol, 2017). Damit ggf. auch verzögerte OP nach neoadj. Kurzzeit-RT sinnvoll.
Indikationen zur konventionell fraktionierten präoperativen Radiochemotherapie
kolorektales KarzinomRadiochemotherapiepräoperativeBei großen, tief infiltrierenden oder sphinkternahen Tumoren durch alleinige neoadj. (Kurzzeit-)RT kein Downstaging möglich (s. o.), daher historisch erhöhtes Risiko für inkomplette Resektionen oder Inkontinenz-OP mit dauerhafter Stomaanlage. Hier prinzipiell Indikation für neoadj. kombinierte Radiochemotherapie mit dem Ziel eines echten Downstagings. In einer polnischen Phase-III-Studie konnte im randomisierten Vergleich zwischen präop. Kurzzeit-RT und präop. RChT ein signifikant besseres Downsizing und damit verbunden bessere Raten an R0-Resektionen durch Hinzunahme der Chemotherapie gezeigt werden (Bujko et al., 2004).
Allerdings ist insbesondere die Rolle des Sphinktererhalts nach neoadj. Radiochemotherapie kontrovers. In älteren Studien v. a. bei kleineren Tumoren hohe Rate an Sphinktererhalt in Patienten, die primär nicht sphinktererhaltend operabel gewesen wären (z. B. im Lyon Trial). In der polnischen Phase-III-Studie (s. o.) konnte zwischen präop. Kurzzeit-RT und präop. RChT kein signifikanter Unterschied bzgl. Sphinktererhalt gezeigt werden. Alternativ kann heute Patienten mit kleinen Karzinomen des unteren Drittels eine intersphinktäre Rektumresektion mit koloanaler Anastomose angeboten werden (Voraussetzung: suffiziente Sicherheitsabstände, Puborektalisschlinge nicht infiltriert).
In verschiedenen Studien nach neoadj. kombinierter RChT im Resektionspräparat bis zu 20 % pathologische Komplettremissionen (pCR). Diese werden als prognostisch günstige Konstellation diskutiert, obwohl der Stellenwert noch nicht eindeutig geklärt ist (vgl. Habr-Gama et al., J Gastrointest Surg, 2005).
Mehrere große Phase-III-Studien haben Stellenwert und Design der neoadj. RChT untersucht:
  • CAO/ARO/AIO-94-Studie (Sauer et al., 2004): Randomisierung zwischen neoadj. RChT mit 5-Fluorouracil (+ adj. 4 Zyklen 5-FU) vor TME vs. TME mit adj. RChT mit 5-FU. In dieser Studie signifikantes Downstaging und verbesserte lokale Kontrolle durch neoadj. RChT, aber kein signifikanter Unterschied im Überleben und den Metastasierungsraten. Im Gegensatz zum Dutch Trial (s. o.) profitieren alle Tumorlokalisationen von der neoadj. RChT. Im Vergleich zur adj. RChT geringere Rate an höhergradigen Spättoxizitäten durch die neoadj. Behandlung (27 vs. 40 %), aber gleiche Raten an Sphinktererhalt nach OP. In beiden Armen 10-Jahres-Überleben von ca. 60 % (Sauer et al., JCO, 2012), pCR-Rate von 8 % durch neoadjuvante RChT.

  • CAO/ARO/AIO-04-Studie (Roedel et al., Lancet Oncol, 2012): Untersuchung zum Stellenwert einer intensivierten Systemtherapie bei der neoadj. RChT. Randomisierung zwischen neoadj. RChT mit 5-FU (analog CAO/ARO/AIO-94-Studie) mit 4 adj. Zyklen 5-FU und neoadj. RChT mit 5-FU und Oxaliplatin mit 8 adj. Zyklen Oxaliplatin/5-FU. Hinzunahme von Oxaliplatin verbesserte die pCR-Raten um ca. 5 % bei vergleichbarer °III/°IV-Toxizität. Im Langzeitverlauf auch Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens um ca. 5 % bei fehlendem Vorteil für das Gesamtüberleben durch Oxaliplatin (Roedel et al., Lancet Oncol, 2015). Der Zusatz von Oxaliplatin wurde auch in zwei anderen Studien im Hinblick auf den Surrogatparameter pCR untersucht. Während die amerikanischen NSABP R04-Studie keine verbesserten pCR-Raten zeigte, erhöhte Oxaliplatin in der ACCORD12-Studie die pCR um ca. 5 % (O’Connell et al., JCO, 2014; Gerard, JCO, 2010).

  • Die amerikanische NSABP R04-Studie konnte durch Zusatz von Oxaliplatin keinen Unterschied in der pCR als Surrogatmarker für eine verbesserte Prognose zeigen, allerdings ist der Stellenwert der pCR hier umstritten (O’Connell, JCO, 2014).

  • Rektum-III-Studie (Hofheinz et al., Lancet Oncol, 2012): Vergleich zwischen infusionalem 5-FU und oralem Capecitabin in der neoadj./adj. RChT des Rekumkarzinoms. Gesamtüberleben und lokale Kontrollraten in beiden Armen vergleichbar, aber weniger Fernmetastasen im Capecitabin-Arm (nur beschränkt verwertbar bei Nichtunterlegenheits-Design).

Nach aktueller S3-Leitlinie (aktueller Stand 06/2013) sollte bei neoadj. erfolgter RChT auch eine adj. ChT (üblicherweise mit 5-FU/Capecitabin) erfolgen. Allerdings zeigt die Langzeitanalyse der EORTC-22921-Studie (auf der diese Empfehlung basiert) im Vergleich zur engmaschigen Nachsorge keinen Vorteil mehr für die adj. Systemtherapie (Bosset et al., Lancet Oncol, 2014).
Die Applikation von 5-FU wird heute abweichend von der CAO/ARO/AIO-94-Studie häufig als kontinuierliche Infusion („O’Connell-Schema“, 225 – 300 mg/m2 KOF/d) über eine Baxter-Pumpe appliziert; dadurch bessere Verträglichkeit (O’Connell et al., NEJM, 1994).
Der Zeitpunkt der Resektion nach neoadj. RChT liegt üblicherweise zwischen 4 und 8 Wochen. Ein längeres Intervall von 11 Wochen bis zur OP ging in der randomisierten GRECCAR-6-Studie bei erhöhter Toxizität mit keiner zusätzlichen Verbesserung der pCR-Raten einher (Lefevre et al., JCO, 2016).

Info

Quintessenz

Bei allen Patienten im Stadium II / III (ggf. Ausnahme: Tumorlokalisation im oberen Drittel) sollte entweder eine neoadj. Kurzzeit-RT oder eine neoadj. RChT erfolgen. Die Wahl zwischen den Modalitäten sollte in Abhängigkeit von der Notwendigkeit eines adäquaten Downstagings erfolgen (cave: ggf. kein Unterschied in der Möglichkeit des operativen Sphinktererhalts). Ein risikoadaptiertes Vorgehen mit primärer OP und ggf. Nachbestrahlung sollte bei fehlendem Benefit und höherer Toxizität üblicherweise nicht gewählt werden.
Nach Kurzzeit-RT sollte die Operation zeitnah (üblicherweise innerhalb 1 Wo.) erfolgen, nach RChT wird üblicherweise bis zum Re-Staging (6 – 8 Wo.) vor OP gewartet.
Die Dosis der neoadj. Kurzzeit-RT liegt auf der Basis von Studien üblicherweise bei 5 × 5 Gy innerhalb 1 Wo.; bei der neoadj. RChT werden Dosen zwischen 45 und 54 Gy (üblicherweise 50,4 Gy analog der CAO/ARO/AIO-94-Studie) appliziert.
Auch im Stadium IV existieren Ansätze zur neoadj. RChT, häufig sequenziell mit präoperativ 5 × 5 Gy, gefolgt von intensiver ChT (z. B. 6 Zyklen Capecitabin, Oxaliplatin, Bevacizumab). In Abhängigkeit vom Ansprechen ggf. OP aller verbliebenen Tumorreste mit potenziell kurativer Intention.
Postoperative Radiotherapie
kolorektales KarzinomRadiotherapiepostoperativeHeute keine Empfehlung mehr zur alleinigen postop. Radiotherapie, ggf. mit Ausnahme nicht chemotherapiefähiger Patienten. Die postop. RT basiert auf historischen Studien vor Einführung der Kombinationstherapie; keine dieser Studien konnte allerdings einen Überlebensvorteil belegen (z. B. in der NSABP-R01-Studie); allerdings konnte eine Dosisabhängigkeit der Lokalrezidivraten gezeigt werden.
Postoperative Radiochemotherapie
kolorektales KarzinomRadiochemotherapiepostoperativeIndikation zur adj. Radiochemotherapie bei allen Patienten im Stadium II/III, die keine neoadj. RChT erhalten haben, sowie allen Patienten mit inkompletter Resektion. Häufigste Indikation sind kleinere Tumoren (T1/2), bei denen intra-/postop. noch LK-Metastasen diagnostiziert wurden. Außer der schlechteren Lokalkontrolle bei erhöhter Toxizität durch die Adjuvanz sind neoadj. und postop. RChT bzgl. Überlebensraten gleichwertig.
Die postop. RChT sollte in Anlehnung an die CAO/ARO/AIO-94-Studie mit 5-FU oder Capecitabin erfolgen; in der NCCTG-86-47-51-Studie war hierbei die kontinuierliche Applikation von 5-FU der Bolusgabe hinsichtlich Gesamtüberleben überlegen; weniger Knochenmarktoxizität bei höheren Diarrhö-Raten (O’Connell, NEJM, 1994). Das früher konkomitant applizierte CCNU ist nach Publikation dieser Studie obsolet.
Die Bestrahlungsdosis sollte höher liegen als in der neoadj. Situation und > 54 Gy betragen (in der CAO/ARO/AIO-94-Studie 50,4 Gy im Grundplan und weitere 5,4 Gy Boost-RT); allerdings mit ansteigender Dosis deutliche Zunahme der Toxizität.
Primäre Radiochemotherapie
Die primäre Radiochemotherapie stellt kein etabliertes Behandlungsverfahren beim Rektumkarzinom dar. Allerdings wird immer wieder aufgrund der üblicherweise beobachteten pCR-Raten von 15 – 20 % (in einigen Arbeiten bis fast 40 %!) nach neoadj. RChT die Möglichkeit einer definitiven nicht operativen Therapie diskutiert. In einer prospektiven Observationsstudie wurde nach RChT mit 60 Gy in ca. 70 % der Patienten eine klinische Komplettremission beobachtet; diese wurden im weiteren Verlauf ohne OP engmaschig nachgesorgt; es traten 16 % Lokalrezidive bei im Vgl. zur OP gutem Kontinenzerhalt und mit akzeptabler Spättoxizität auf (Appelt et al., Lancet Oncol, 2015). In einer weiteren Observationsstudie wurden 38 % Lokalrezidive ohne OP bei signifikant besserem kolostomiefreiem Überleben beschrieben; der überwiegende Teil der nicht operierten Patienten konnte bei Rezidivdiagnose mittels Salvage-Therapie behandelt werden. Randomisierte Studien liegen zur Evaluation einer primären RChT bisher nicht vor.
Empfehlungen für die interdisziplinäre Therapie

Merke

Zusammenfassung der aktuellen Therapieempfehlung

Die Therapie des Rektumkarzinoms erfolgt stadienadaptiert:
  • UICC-Stadium I: alleinige OP (keine perioperative Therapie indiziert)

  • UICC-Stadien II / III: neoadj. Radio- oder Radiochemotherapie

    • Ausnahme: bei Tumoren des oberen Drittels ggf. auch perioperative Therapie (analog Colon-Ca).

    • Ausnahme: T1/2-Tumoren mit präop. fraglichem LK-Befall (cNX) ggf. auch primäre OP mit adj. RChT (falls pN+).

    • Wenn Downsizing angestrebt wird, präop. Radiochemotherapie.

    • Wenn präop. Radiochemotherapie gegebenen wurde, ist ebenfalls adj. ChT indiziert (unabhängig vom Stadium).

  • UICC-Stadien II / III ohne neoadj. Therapie: adj. Radiochemotherapie

  • Sonderfälle:

    • Bei R1-Resektion immer adj. Radiochemotherapie

    • Bei intraop. Tumoreinriss immer adj. Radiochemotherapie

    • Kein Stellenwert der adj. alleinigen Radiotherapie beim Rektumkarzinom (außer bei fehlender Chemotherapiefähigkeit)

  • Radiochemotherapie und adj. Chemotherapie beim Rektumkarzinom mittels 5-FU (mit oder ohne Folinsäure) bzw. Capecitabin

Metastasiertes kolorektales Karzinom

kolorektales KarzinommetastasiertesDurch multimodale Behandlungsoptionen unter Hinzunahme von zielgerichteten Therapien und komplexen Therapieschemata ist das mediane Überleben beim metastasierten CRC in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich angestiegen. Hierbei ist die Einleitung einer frühzeitigen Systemtherapie dem Therapiebeginn erst bei Symptomatik hinsichtlich Lebensqualität und Überleben überlegen.
Hinzunahme von lokal ablativen Verfahren (OP, SBRT, RFA etc.) insbesondere bei (pulmonaler/hepatischer) Oligometastasierung ggf. sinnvoll. Bei primärer Inoperabilität der Metastasen kann nach Einleitung der Systemtherapie regelmäßig die OP-Indikation reevaluiert werden. Eine Resektion des Primärtumors im Stadium IV ist v. a. bei Symptomen (Stenosierung, Blutung) indiziert.
Basis der ChT im metastasierten Stadium bildet 5-FU mit initialen Ansprechraten von ca. 50 %; in prospektiven Studien zeigte das orale Capecitabin geringgradig höhere Ansprechraten bei ansonsten vergleichbaren klinischen Parametern (Hoff, JCO, 2001); damit ist – auch nach S3-Leitlinienempfehlung – Capecitabin vorzuziehen. Bei Infusionsschemata mit 5-FU 14-tägige Applikation („de Gramont-Schema“) dem AIO-Schema vorzuziehen, da für die Patienten weniger belastend. Hinzunahme von Oxaliplatin oder Irinotecan verbessert Gesamtüberleben im Vgl. zur Monotherapie mit 5-FU; es existieren multiple Phase-III-Studie, die das genaue Timing von Oxaliplatin-(FOLFOX)- oder Irinotecan-(FOLFIRI)-haltigen Protokollen evaluierten. Im angloamerikanischen Raum wird FOLFOX üblicherweise als Erstlinientherapie verwendet, während Irinotecan- haltige Schemata für die Zweitlinie aufgehoben werden.

Info

Das FOLFOX-Schema erfuhr im Verlauf multiple Modifikationen, um die Toxizität zu senken (Kombination Bolus/Infusion [FOLFOX 4 und 5] bzw. Reduktion der Oxaliplatin-Dosis [FOLFOX 2 und 3]) bzw. um die Applikation bei Maximierung der Dosisintensität zu vereinfachen (FOLFOX 6 und 7).

Leberfiliae

kolorektales KarzinomLeberfiliaeLeber als häufigste Metastasenlokalisation beim CRC, Vorkommen bei ca. 50 % der Patienten im Verlauf, 20 % synchron und 30 % metachron. Bei 35 % der Patienten Lebermetastasen bei Primärdiagnose.
Nach Empfehlung der S3-Leitlinie (Stand 08/2014) sollen komplett resektable Lebermetastasen primär operiert werden; dies trifft aber nur auf ca. 15 – 20 % der Patienten zu. Falls eine primäre OP nicht möglich ist, kann eine neoadj. ChT bei mäßigen Ergebnissen bzgl. sekundärer Resektabilität erwogen werden. Der Stellenwert einer adj. ChT nach Resektion ist noch relativ kontrovers; die entsprechenden Studien haben bisher keine adäquate Rekrutierung verzeichnen können. Allerdings sollte bei 70 % Rezidivrisiko eine adj. ChT mit dem Patienten diskutiert werden.
Bei Inoperabilität Versuch mit anderen lokal ablativen Verfahren, insb. SBRT oder RFA. Randomisierte Studien zu beiden Verfahren fehlen bisher. Der Einsatz von mittels Katheter applizierten radioaktiven Isotopen als „selektive interne Radiotherapie“ (SIRT) sollte nur bei Patienten zum Einsatz kommen, für die keine weiteren Therapieoptionen zur Verfügung stehen; allerdings konnte der FOXFIRE Trial keinen Vorteil einer SIRT für das Überleben zeigen (Wasan et al., 2017).

Technik

kolorektales KarzinomRadiotherapieTechnikTherapie früher häufig in Bauchlage, ggf. mit Lochbrett, um eine möglichst große Dünndarmschonung zu erreichen. Heute in vielen Zentren bei Einsatz von IMRT Bestrahlung in Rückenlage. Allerdings ist zumindest in Planungsstudien eine bessere Dünndarmschonung durch Bauchlage auch bei der IMRT gezeigt worden. Gegebenenfalls gefüllte Blase, um Darmanteile nach kranial zu verlagern. Die Verwendung von Tampons zur Vaginalschonung wird aktuell untersucht.
Zielvolumen
Für die Zielvolumendefinition beim Rektumkarzinom existieren verschiedene Guidelines, u. a. von der RTOG und einem europäischen Konsensus-Panel (Valentini, Radiother Oncol, 2016).
  • GTV: Tumor und befallene LK

  • CTV: GTV mit ausreichendem oralemn/aboralem Sicherheitssaum (Ausdehnung in Abh. von neoadj. RChT) und regionärem Lymphabfluss: iliakal intern, ggf. iliakal extern (bei suspekten LK, bei tief sitzenden oder infiltrierenden Tumoren), ggf. inguinal (bei suspekten LK, bei Infiltration von Analkanal/Sphinkter, bei Infiltration des unteren Vaginaldrittels)

    • Kranial: üblicherweise Bifurkation der A. iliaca communis bds. (ca. L5/S1), bei LK-Befall ggf. höher (ca. 5 mm kranial des höchsten suspekten LK), dann mit ca. 7 mm Sicherheitssaum entlang der Iliakalgefäße. Die A. iliaca externa wird in ihrem distalen Anteil häufig nur mit eingefasst, wenn suspekte LK imponieren oder ein infiltrierendes Rektumkarzinom (T4) vorliegt. Bei T3 N0-Tumoren kann die kraniale Grenze bis zur Bifurkation in A. sigmoidea und A. rectalis superior gesenkt werden.

    • Kaudal: Insertion des M. levator ani in die externen Sphinktermuskeln; Einfassen des perirektalen Fetts (nach abdominoperinealer Resektion Markierung der perinealen Narbe im Planungs-CT)

    • Lateral: Sakroiliakalgelenk, weiter kaudal Mm. obturatorii/piriformes

    • Dorsal: Vorderwand des Os sacrum (Einfassen des gesamten Präsakralraums)

    • Ventral: ca. 7 mm ventral der entsprechenden Gefäße, ggf. der befallenen LK, Berücksichtigung von Blasen-/Uterusmotilität

      Die mesorektale Faszie sowie der Präsakralraum müssen als zentrale Rezidivlokalisationen immer im Zielvolumen eingefasst werden.

    • PTV: abhängig vom Lagerungskonzept und dem Einsatz von IGRT-Verfahren ca. 5 – 10 mm um das CTV, um die beschriebenen interfraktionellen Variationen und Setup-Fehler auszugleichen (Cubillos Mesías, PLoS One, 2016)

Dosierung
  • Postoperativ: GD > 54 Gy (in CAO/ARO/AIO-94-Studie 50,4 Gy im Grundplan + 5,4 Gy im Boost-Plan). ChTkolorektales KarzinomChemotherapiepostoperative in verschiedenen Schemata möglich:

    • 5-FU 1.000 mg/m2 KOF i. v. über 24 h an d 1–5 und d 29–33; im Anschluss 4 Bolusgaben d 1–5 alle 4 Wo. mit je 500 mg/m2 KOF

    • 5-FU 225 mg/m2 KOF i. v. (ggf. 300 mg/m2) über 24 h kontinuierlich für die Dauer der RChT (Baxter-Pumpe), im Anschluss 4 Zyklen 5-FU (z. B. als Bolusgaben d 1–5 alle 4 Wo. mit je 500 mg/m2 KOF)

    • Capecitabin 825 mg/m2 KOF p. o. alle 12 h für die Dauer der RChT; im Anschluss 5 Zyklen Capecitabin 1.250 mg/m2 KOF p. o. (alle 12 h an d 1–14 und d 22–36)

    Die 4 nachgeschalteten Zyklen ChT können auch als je 2 Zyklen vor und 2 Zyklen (3 Zyklen bei Capecitabin) nach RChT appliziert werden.

  • Präoperativ: GD 45–50,4 Gy (in CAO/ARO/AIO-94-Studie 50,4 Gy), OP 4–8 Wo. nach RChT. ChTkolorektales KarzinomChemotherapiepräoperative in verschiedenen Schemata möglich:

    • 5-FU 1.000 mg/m2 KOF i. v. über 24 h an d 1–5 und d 29–33; nach OP 4 Bolusgaben d 1–5 alle 4 Wo. mit je 500 mg/m2 KOF.

    • 5-FU 225 mg/m2 KOF i. v. (ggf. 300 mg/m2) über 24 h kontinuierlich für die Dauer der RChT (Baxter-Pumpe).

    • Capecitabin 825 mg/m2 KOF p. o. alle 12 h für die Dauer der RChT.

    • Der Stellenwert von 5-FU/Oxaliplatin ist nach aktueller Studienlage in der Neoadjuvanz umstritten. Oxaliplatin-haltige konkomitante ChT kann bspw. nach Vorgaben der CAO/ARO/AIO-04-Studie appliziert werden.

  • Zum Stellenwert der intraoperativen Radiotherapie (IORT; gewöhnlich in einer Dosierung von 10 – 25 Gy + 40 – 45 Gy anschließende EBRT durchgeführt) liegen weiterhin keine größeren randomisierten Studien vor. Allerdings kann die IORT als Boost bei R1-Resektion oder Close Margins in Erwägung gezogen werden und wird in der aktuellen NCCN-Guideline (letzte Version von 01/2015) für diese Indikationen sowie für T4-Tumoren oder Rezidive empfohlen. In einer Metaanalyse zeigte der Einsatz einer IORT einen signifikanten Vorteil für die lokale Kontrolle sowie das Gesamtüberleben (Mirnezami et al., Surg Oncol, 2013).

Info

Bisher keine systematische Untersuchung, welches Schema in der jeweiligen präop. oder postop. Situation besser ist.

Ergebnisse

5-JÜkolorektales KarzinomÜberlebensraten im Stadium I, II, III und IV ca. 95 %, 80 %, 50 % und 5 %.
Lokalrezidivrate insgesamt 20 %, bei wandüberschreitendem Wachstum oder N+ 20 – 70 %. 70 % der Patienten mit Lokalrezidiven haben Fernmetastasen.
Medianes Überleben bei Rektumrezidiv ca. 42 Monate, wenn mit kurativem Ansatz operabel. Nach palliativer OP oder konservativer Therapie beträgt es lediglich 17 Monate.

Neue Trends

Aktuelle Studien und neue Agenzien

Verschiedene Substanzklassen zur Behandlung des metastasierten CRC sind in klinischer Prüfung; hier haben sich in den letzten Jahren in klinischen Studien v.a. der VEGFR-Inhibitor Bevacizumab und der EGFR-Inhibitor Cetuximab als wirksam gezeigt.
  • Bevacizumab (Avastin®): Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Kombination von FOLFIRI mit Bevacizumab im Vgl. zu FOLFIRI allein (Hurwitz, NEJM, 2004). In zwei europäischen Studien konnten diese Ergebnisse aber nicht bestätigt werden. Die Kombination aus Bevacizumab mit FOLFOX-Schemata ist relativ kontrovers; in der ECOG 3200-Studie konnte aber ein geringer Überlebensvorteil durch die Kombination gezeigt werden (Giantonio et al., JCO, 2007). Auch die Kombination von Bevacizumab mit Fluorpyrimidinen allein zeigte eine geringe Verbesserung des Gesamtüberlebens (Kabbinavar et al., JCO, 2005).

  • Cetuximab (Erbitux®): Monotherapie ist Best Supportive Care überlegen (Jonker, NEJM, 2007). In Kombination mit Irinotecan-haltigen Schemata konnte der Vorteil von Cetuximab in mehreren großen Studien gezeigt werden (BOND Trial: Cunningham et al., NEJM, 2004; EPIC Trial: Sobrero et al., JCO, 2008; CRYSTAL Trial: Van Cutsem et al., JCO, 2011). Die vorläufigen Daten von zwei CALGB-Studien zeigten einen Überlebensvorteil von Cetuximab in Kombination mit Oxaliplatin, während mehrere andere Studien keinen Vorteil für Oxaliplatin/Cetuximab in der Erstlinienbehandlung zeigen konnten. Die endgültigen Ergebnisse mehrerer Studien stehen hier noch aus. Der alternative EGFR-Antagonist Panitumumab hat ebenfalls einen Vorteil in der Behandlung des metastasierten CRC gezeigt.

In zahlreichen Studien aktuell Evaluation von weiteren zielgerichteten Therapieansätzen, z. B. gegen die Tumorangiogenese (VEGF-Inhibition) mittels Aflibercept oder Regorafenib; beide Substanzen haben in Deutschland bereits eine Zulassung für die Zweilinientherapie. Darüber hinaus laufen mehrere Studien mit dem Ziel, die Inhibition der Immun-Checkpoints (z. B. mittels PD-1-, PD-L1-Inhibition) zu evaluieren.

Nebenwirkungen/Aufklärung

Akute Nebenwirkungen: kolorektales KarzinomRadiotherapieNebenwirkungenDiarrhö (Therapie: Loperamid, in Ausnahmefällen Opium-Tinktur), Dünndarmstenosen (Risiko steigt bei Dosen > 45 Gy stark an), radiogene Proktitis (ab Dosen > 30 Gy).
Spätfolgen am Rektum nehmen massiv oberhalb von 60 Gy (TD 5/5 ganzes Rektum) bzw. 70 Gy (nur Rektumvorderwand) zu. Höhere Raten an anorektaler Dysfunktion und Inkontinenz durch neoadj. RChT vor TME.
Ebenso höheres Risiko von sexueller Dysfunktion, allerdings genauer Stellenwert von RT und OP-Technik umstritten.
TD 5/5 für Femurkopf-/Halsnekrosen 50 Gy, TD50/5 60 Gy.

Nachsorge

kolorektales KarzinomNachsorgeAlle 3–6 Monate klinische Untersuchung inklusive Sigmoidoskopie (alternativ Rektoskopie) für 3 Jahre, dann halbjährlich, nach S3-Leitlinie aber v. a. bei Patienten im Stadium II/III empfohlen, die keine periop. Behandlung erhalten haben.
Regelmäßige Lebersonografie und ggf. CT Thorax. CEA-Kontrolle alle 6 Monate über mind. 2 Jahre bei initial CEA-pos. Patienten.
Komplette Koloskopie innerhalb von 6 Monaten nach Therapieabschluss (falls nicht präop. erfolgt), Wiederholung nach 1 Jahr, dann alle 5 Jahre (höhere Frequenz bei erhöhtem Risiko oder bei multiplen Tumoren).

Weiterführende Literatur

Bosset et al., 2014

J.F. Bosset G. Calais L. Mineur Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study Lancet Oncol 15 2014 184 190

Bujko et al., 2004

K. Bujko M.P. Nowacki A. Nasierowska-Guttmejer Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy Radiother Oncol 72 2004 15 24

Hofheinz et al., 2012

R.D. Hofheinz F. Wenz S. Post Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial Lancet Oncol 13 2012 579 588

Kapiteijn et al., 2001

E. Kapiteijn C.A. Marijnen I. Nagtegaal Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer N Engl J Med 345 2001 638 646

Lefevre et al., 2016

J.H. Lefevre L. Mineur S. Kotti Effect of Interval (7 or 11 weeks) Between Neoadjuvant Radiochemotherapy and Surgery on Complete Pathologic Response in Rectal Cancer: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial (GRECCAR-6) J Clin Oncol 34 2016 3773 3780

Rodel et al., 2015

C. Rodel U. Graeven R. Fietkau Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial Lancet Oncol 16 2015 979 989

Sauer et al., 2004

R. Sauer H. Becker W. Hohenberger Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer N Engl J Med 351 2004 1731 1740

Sebag-Montefiore et al., 2009

D. Sebag-Montefiore R.J. Stephens R. Steele Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial Lancet 373 2009 811 820

Swedish Rectal Cancer et al., 1997

Swedish Rectal Cancer, Trial B. Cedermark M. Dahlberg B. Glimelius Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer N Engl J Med 336 1997 980 987

van Gijn et al., 2011

W. van Gijn C.A. Marijnen I.D. Nagtegaal Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial Lancet Oncol 12 2011 575 582

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