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B978-3-437-23292-3.00017-9

10.1016/B978-3-437-23292-3.00017-9

978-3-437-23292-3

Infiltrationstiefe und Wahrscheinlichkeit des Befalls pelviner/paraaortaler LK

Tab. 17.1
Infiltrationstiefe GI [%] GII [%] GIII [%]
Nur Endometrium 0 3 0
Inneres Drittel des Myometriums 3 5 9
Mittleres Drittel des Myometriums 0 9 4
Äußeres Drittel des Myometriums 11 19 34

Vergleich der Ergebnisse von RT vs. OP und RT bei Korpuskarzinomen

Tab. 17.2
FIGO-Stadium Inzidenz [%] 5-JÜ bei primärer RT [%] 5-JÜ bei OP + RT [%]
I 72 70 85
II 14 55 75
III 9 36 50
IV 5 16

Korpuskarzinom

Katja Lindel

Allgemeines

Vorkommen

Altersgipfel: 60 Jahre, 75 % postmenopausal, nur 5 % im reproduktiven Alter < 40 Jahre. Inzidenz: 15 – 30/105. Haufigster gynäkologischer Tumor im Westen (weltweit jedoch Zervixkarzinom).

Risikofaktoren

Korpuskarzinomendometroides AdenokarzinomRisikofaktorenGelten für das endometroide Adenokarzinom:
  • Unbalancierte Östrogenstimulation (bis Ende der 1970er-Jahre Standard, relatives Risiko 4 – 8), wird reduziert durch gleichzeitige Gestagengabe (dann Schutz)

  • Tamoxifen (aber cave bei Risikoabwägung: nach ATLAS-Studie 2013 absolutes Risiko für Tod durch Endometriumkarzinom nach 5 J. unter TAM 0,6 % und nach 10 J. 1,1 %, dafür 3 % absolute Risikoreduktion, an Brustkrebs zu sterben!)

  • Nullipara

  • Adipositas (relatives Risiko 3 – 10)

  • Späte Menopause

  • Diabetes mellitus (relatives Risiko 3 – 8, nur zusammen mit Übergewicht),

  • Stein-Leventhal-Syndrom (anovulatorische Zyklen durch polyzystische Ovarien)

Begünstigend für die v.a. in der Postmenopause auftretenden Karzinome für Typ-1-Karzinome (s.u.) ist eine interne oder externe, durch Gestagene nicht opponierte Östrogenstimulation (z.B Adipöse, mit erhöhter Aromataseaktivität in den Fettzellen, die vermehrt Androgene der Nebenniererinde in Östrogene umwandeln). Wahrscheinlich bedingt durch Übergang von einer Hyperplasie über eine atypische Hyperplasie zum Karzinom eine Mutation des Tumorsuppressors PTEN. Das PTEN-Protein repariert DNA-Schäden, die bei jeder Zellteilung während der östrogenbedingten Proliferation auftreten oder löst, wenn die Reparatur nicht gelingt, eine Apoptose aus.

Diagnostik

KorpuskarzinomDiagnostikWichtigstes Symptom für das Endometriumkarzinom ist die Postmenopausenblutung:
  • 1.

    Gynäkologische Untersuchung mit transvaginalem Ultraschall, Endometrium > 5 mm postmenopausal gilt als suspekt.

  • 2.

    Hysteroskopie und fraktionierte Abrasio.

Ausbreitung

KorpuskarzinomAusbreitungDiskontinuierliche Ausbreitung in distales Vaginadrittel möglich (Skip-Metastasen – vermutlich durch Tumorzellverschleppung mit dem Blut).
LK-Stationen: Zunachst pelvin (hypogastrisch, obturatorisch, um A. iliaca externa et communis), aber auch direkte Metastasierung in paraaortale LK bei Fundus- und Tubenwinkeltumoren über die A.-ovarica-Lymphbahn möglich. Cave: Inguinale LK via Ligamentum rotundum sind möglich.
Bei Erstdiagnose sind 75 % der Patientinnen im Stadium I (< 10 % LK + ), ca. 15 % im Stadium II (36 % LK + ), < 10 % im Stadium III und 5 % im Stadium IV. Ein primäres Stadium M1 liegt bei ca. 2 % der Patientinnen vor. Grading und Stadium nehmen mit zunehmendem Alter zu.

Histologie

Typ-1-Karzinome (80  85 %):
  • Endometroides Adenokarzinom

  • Muzinöses Karzinom

  • Adenosquamöses Karzinom (gemischtes Karzinom z. B. mit gutartigen squamoiden Anteilen: Adenoakanthom, gute Prognose)

  • Selten, gute Prognose: sekretorisches Karzinom

Typ-2-Karzinome (10 %): ungünstige Prognose, hormoninaktiv, immer als G3 klassifiziert. Entstehen aus einer Atrophie, endophytisch wachsend, eher bei älteren nicht adipösen Frauen. Mutation von p53, bei 20 % auch Her2 überexprimiert.
  • Klarzelliges Karzinom

  • Serös-papilläres Adenokarzinom

  • Sehr selten: Karzinosarkom, ehemals als maligner Müller-Mischtumor (MMMT) bezeichnet, reine Plattenepithel- (0,1 %) und undifferenzierte Karzinome (1,6 %).

Typ-3-Karzinom (selten): hereditäres Endometriumkarzinom i. R. eines HNPCC oder Lynch-Syndroms: trotz endometroider Histologie Hormonrezeptor negativ, medianes Alter 45 Jahre, diploid, meist günstige Prognose.

Staging

KorpuskarzinomStagingKorpuskarzinomFIGO-KlassifikationKorpuskarzinomTNM-KlassifikationDie Stadieneinteilung nach FIGO (2017) zeigt die einzelnen Stadien des Korpuskarzinoms. Die FIGO-Stadien sind prognostisch relevant.
TNM-/FIGO-Charakteristika (Wittekind, 2017): Die früheren Stadium Ia und Ib wurden in der aktuellen Fassung zusammengefasst, d. h. Ic ist nun Ib. Die intraperitoneale positive Zytologie (früher Stadium IIIa1) wurde eliminiert, kein eigener prognostischer Wert. Neu: Unterscheidung zwischen positiven pelvinen und paraaortalen Lymphknoten (IIIc1 und IIIc2).
Tis 0:
  • T1/I: Tumor auf Korpus begrenzt

  • T1a/IA: Endometrium und Myometrium < 50 %

  • T1b/IB: Myometrium > 50 %

T2/II, Ausbreitung auf Zervix:
  • T2a/IIA: Tumor infiltriert Zervixstroma innerhalb des Uterus

T3 N0/1/III, Ausbreitung im kleinen Becken (ohne Blase, Rektum):
  • T3a/IIIA: infiltriert Serosa und/oder Adnexe (direkt oder Metastasen)

  • T3b/IIIB: Vaginalbefall/-metastasen oder Parametriumbefall

  • N1/IIIC: pelvine und/oder paraaortale LK

    • IIIC1: Metastasen in Beckenlymphknoten

    • IIIC2: Metasatsen in paraaortalen Lymphknoten

T4/IVA, infiltriert Rektum, Blase:
  • M1/IVB: Fernmetastasen inkl. intraabdominale (außer paraaortale) oder inguinale LK, ausgenommen Metastasen in Vagina, Beckenserosa oder Adnexen

Lymphnodektomie

LymphnodektomieKorpuskarzinomKorpuskarzinomLymphnodektomieLymphnodektomie als Staging für Riskopatientinnen, therapeutische Bedeutung der alleinigen pelvinen Lymphnodektomie umstritten. Zwei größere randomisierte Multicenterstudien zeigten keinen Überlebensvorteil für die alleinige pelvine Lymphnodektomie (Benedetti-Panici, J Natl Cancer Inst, 2008; Kitchener, Lancet, ASTEC Trial 2009).
Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie (Todo, Lancet, 2010: SEPAL-Studie) zeigen, dass bei Patientinnen, welche ein hohes Risiko für einen Lymphknotenbefall hatten (pT1b, G3), durch die Durchführung einer systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphnodektomie das Risiko zu versterben im Gegensatz zu lediglich einer pelvinen Lymphnodektomie um mehr als 50 % signifikant reduziert wurde (Multivariat HR 0.44; 95 %-Konfidenzintervall 0,30 – 0,64; p < 0,0001; absoluter Benefit 5-Jahres-Gesamt-Überleben 10,6 %; Todo, Lancet, 2010).
Statements der AGO (Stand 04/2013): Bei endometrioiden Karzinomen des Stadiums pT1a und Vorliegen von G1 oder G2 sollte bei intraoperativ makroskopisch unauffälligen Lymphknoten eine Lymphnodektomie nicht durchgeführt werden.
Bei Tumoren mit höherem Risiko für einen Befall der retroperitonealen Lymphknoten (Stadium ≥ pT1b, alle G3 oder serösen bzw. klarzelligen Karzinome) sollte die pelvine und paraaortale Lymphnodektomie bis zum Nierenstiel durchgeführt werden.
5-JÜ:
  • Nach FIGO-Stadien:

    • Stadium I: 80 %

    • Stadium II: 70 %

    • Stadium III: 25 %

    • Stadium IV: 5 %

  • Nach Infiltrationstiefe (Abeler, 1992):

    • Nur Endometrium: 90 %

    • Innere Myometriumhälfte: 85 %

    • Äußere Myometriumhälfte: 61 %

    • Serosa: 48 %

  • Rezidivfreies Überleben (Creasman 2001):

    • IA G1–2: 95 %

    • IA G3, IB G1–2 L0 V0: 80 – 85 %

  • Infiltrationstiefe und Wahrscheinlichkeit des Befalls pelviner/paraaortaler LK (Creasman, 1987; Morrow, 1991):

    • Endometrium allein: < 1 %.

    • Myometriuminfiltration:

      • Innere Hälfte: 5 – 10 %

      • Äußere Hälfte: > 20 %

    • Detaillierte Aufschlüsselung (➤ Tab. 17.1):

Grading

  • G1: gut differenziertes Karzinom

  • G2: mittel differenziertes Karzinom

  • G3: schlecht differenziertes Karzinom

Therapie

Stadienadaptierte Operation nach AGO 2013:
  • Typ1: Stadium IA (pT1a G1–2): Hysterektomie, beidseitige Adnexexstirpation, keine Lymphonodektomie, Zytologie aus der Bauchhöhle.

    St ≥ pT1b G3: zusätzlich pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zum Nierenstiel.

  • Typ2: Bei Vorliegen einer serösen oder klarzelligen Karzinomkomponente sollte zusätzlich die Entnahme von multiplen peritonealen Biopsien sowie eine Omentektomie erfolgen.

Dies gilt auch für endometrioide Karzinome, bei denen intraoperativ ein Stadium cT3a makroskopisch nachweisbar ist. In fortgeschrittenen Stadien sollte eine möglichst komplette Resektion aller Tumormanifestationen erfolgen, um die Effizienz der adjuvanten systemischen und strahlentherapeutischen Maßnahmen zu verbessern.
Eine radikale Hysterektomie sollte beim Endometriumkarzinom Stadium II nicht durchgeführt werden.
Primäre Strahlentherapie: Nur bei Inoperabilität. Wenn durchführbar kombinierte intracavitäre Brachytherapie und externe RT. Alleinige BT abhängig von Komorbiditäten, Stadium und Therapieziel (z. B. Palliation).
Adjuvante Strahlentherapie: RT postop. wegen vaginaler Rezidive (generell ca. 10 %) und bei Risiko für pelvinen LK-Befall; abhängig von Risikofaktoren1

1

Aktuelle Daten der PORTEC 3-Studie zeigen ein besseres krankheitsfreies Überleben bei Hochrisikokarzinomen einer kombinierten RChT des Beckens + sequ. ChT, jedoch keinen Unterschied im 5-Jahres-Gesamtüberleben (de Boer, Lancet Oncol, 2018). Hier waren auch die Typ-2-Karzinome (Stadium I–III) mit eingeschlossen. Die Toxizität ist mit ChT entsprechend deutlich höher (de Boer 2016), die Effizienzparameter (OS, PFS) sind bisher nur als Abstrakt publiziert (de Boer, Lancet Oncol, 2016).

.
  • Typ-1-Karzinome:

    • Stadium IA G1–G2: keine adjuvante Therapie (unstrittig in allen Leitlinien).

    • Stadium IA G3: endovaginale Brachytherapie (AGO, ASTRO); ESMO-Empfehlung: Beobachtung oder Brachytherapie, bei Risikofaktoren2

      2

      Risikofaktoren: > 60 J., L1/V1, G3, Tumorgröße: Tumordurchmesser in der Uteruswand; evtl. TFD = tumorfreie Distanz von der Serosa bis zur Spitze der tiefsten Infiltration in der Uteruswand < 1 cm (Burke, Gynecol Oncol, 2014); Empfehlung zur adjuvante Therapie für das Stadium I–IIA unter Berücksichtigung des Alters nach NCCN: Alter ≥ 70 J. + 1 Risikofaktor, Alter ≥ 50 J. + 2 Risikofaktoren, Alter ≥ 18 J. + 3 Risikofaktoren

      : perkutane RT und/oder adj. ChT erwägen.

    • Stadium IB G1–G2: Brachytherapie (AGO), bei zus. Risikofaktoren1 + EBRT (ASTRO) und oder adj. ChT (ESMO).

    • Stadium IB G3: BT ± EBRT ± ChT1.

    • AGO: Patientinnen im Stadium IB G3, (II und III) sollten sequenziell zur Strahlentherapie (Brachy- und/oder Teletherapie) eine ChT erhalten.1

    • Stadium II: AGO: BT ggf. zusätzlich EBRT1, ChT1.

    • ASTRO und NCCN G1: EBRT u./o. BT; G2: EBRT + BT; G3: EBRT + BT ± ChT.

    • Stadium III: EBRT + BT, simultane oder sequenzielle ChT (AGO, ASTRO), ESMO: ChT, bei N+ sequenzielle RT.

    • Stadium IVA: individuelle Entscheidung, ob eine adjuvante oder palliative Strahlentherapie in Kombination mit einer ChT sinnvoll erscheint (AGO). Bei Inoperabilität individuell evtl. EBRT, BT ± ChT (ESMO).

    • Stadium IVB: individuelle palliative Therapie.

  • Typ-2-Karzinome:

    • Stadium IA, per. def. G3: EBRT ± BT + ChT; ggf. keine adj. Therapie bei pTx nach Abrasio (NCCN); ggf. RChT + ChT1

    • Stadium IB G3: ChT + BT ± EBRT, ggf. RChT + ChT1

    • Stadium II–III: EBRT + BT + ChT (Sequenz abhängig von Fernmetastasierungsrisiko bzw. Lokalrezidivrisiko), ggf. RChT + ChT1

    • Stadium IV: ChT

Adjuvante Chemotherapie:
  • Typ-1-Karzinome:

    • Stadium IB G3 AGO, NCCN: IB G3 mit Risikofaktoren2 kann eine Chemotherapie durchgeführt werden.

    • Stadium II AGO und ESMO: Bei negativen prognostischen Faktoren kann eine Chemotherapie durchgeführt werden.

    • Stadium III adj. ChT ± Bestrahlung (AGO, NCCN, ESMO, ASTRO)

    • Stadium IV individueller Entscheid

  • Alle Typ-2-Karzinome: AGO, ESMO, NCCN: optional im Stadium I1

Die Einschlusskriterien der analysierten Studien zur adjuvanten Chemotherapie variierten stark (G3, Typ-II-Endometriumkarzinom, ≥ 50 % Myometriuminfiltration, positive Zytologie, Stadium II, III, IV, Tumorrest ≤ 2 cm). Deshalb ist es auf Basis der bisher vorliegenden RCTs schwierig, genau zu definieren, welche Risikofaktoren vorliegen müssen, damit eine Endometriumkarzinom-Patientin von einer adjuvanten Chemotherapie profitiert.

Nachsorge

KorpuskarzinomNachsorge78 % aller Rezidive treten innerhalb der ersten 3 Jahre auf. Etwa 29 % sind asymptomatisch und 71 % symptomatisch. Eine Rezidivdiagnose vor klinischer Symptomentwicklung kann möglicherweise die Prognose verbessern (Sartori, Gynecol Oncol, 2007; Smith, Gynecol Oncol, 2007). Das 3-Jahres-Überleben des lokalen Vaginalrezidivs liegt bei 74 %, des lokoregionären/Beckenrezidivs bei 14 %. In der metastasierten Situation leben noch 8 % der Patientinnen (Creutzberg, Gynecol Oncol, 2003). Durch die klinische Nachsorge werden 5 – 33 % der Rezidive entdeckt, CT-morphologisch 5 – 21 %, durch steigendes CA 125 bei selektiven Patientinnen 15 %, durch Ultraschall 4 – 13 % und durch zytologische Untersuchung des Vaginalabschlusses 4 – 13 %. Auch das PET/CT zeigt eine hohe Sensitivität und Spezifität (Kadkhodayan, Gynecol Oncol, 2013).

Studien

Frühe Stadien
KorpuskarzinomStudienlageDer GOG Trial ergab keinen Unterschied im Gesamtüberleben für adjuvante RT in den Stadien IB, IC und okkultem Stadium II. Allerdings fand sich ein verbessertes krankheitsfreies 2-JÜ (Rezidive waren aber empfindlich auf Salvage). Außerdem war nur ein geringer Anteil an GIII-Tumoren in der Serie vertreten. Die GOG 99-Studie zeigte, dass eine adjuvante Bestrahlung die lokoregionäre Kontrolle und das PFS verbessern, aber keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat (Keys, Gynecol Oncol, 2004). Sowohl in GOG 99 als auch in PORTEC 1 traten die meisten Rezidive im Bereich der Vagina auf. Dies führte dazu, dass in den meisten Institutionen Brachytherapie allein als adjuvante Therapie eingesetzt wird (Creutzberg, Lancet, 2000; Creutzberg, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011).
In der randomisierten PORTEC 1-Studie (Creutzberg, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011) wurde die Lokalrezidivrate von 14 auf 4 % gesenkt, die Toxizität war jedoch relativ hoch, insbesondere wenn keine Box-Technik angewendet wurde. Ein Überlebensvorteil konnte für das Gesamtkollektiv nicht festgestellt werden.
Zwei weitere Studien, die diese Frage prinzipiell hätten klären können, verliefen letztlich suboptimal: Der NCI Canada Trial, der randomisiert OP ± pelvine RT bei frühen Stadien vergleicht, wurde wegen mangelnder Rekrutierung geschlossen.
Die Empfehlungen für eine alleinige Brachytherapie in den Stadien pT1a G3 und pT1b G1–G2 beruht zum größten Teil auf der PORTEC 2-Studie (Nout, JCO, 2011). 427 Patientinnen wurden nach Hysterektomie ohne Lymphnodektomie randomisiert auf alleinige EBRT oder alleinige Brachytherapie. Es konnte kein signifikanter Unterschied in der lokalen Kontrolle festgestellt werden, dagegen waren die GI-Toxizitäten signifikant höher im EBRT-Arm. Die PORTEC 2-Studie gab eine Rezidivrate von 5,1 % nach 5 Jahren in der Gruppe der nur mit Brachytherapie behandelten Frauen an und 2,1 % ebenfalls nach 5 Jahren bei den extern bestrahlten Patientinnen.
In o. g. Studien waren jedoch die Hochrisikopatientinnen mit Frühstadien (pT1b G3), die am ehesten von einer adjuvanten Therapie profitieren, unterrepräsentiert.
Die Rezidivrate im PORTEC 2 Trial bezifferte sich auf 8,4 % und liegt damit in vergleichbarem Rahmen anderer Studienergebnisse. So resultierte in der PORTEC 1 eine Rezidivrate von 7,1 %, die GOG 99 bezifferte 11,2 %, Herrera et al. zählten 14 %, Sorbe et al. gaben 8 % an, wobei in letztgenannter Studie ausschließlich perkutan bestrahlt wurde (Sorbe, Int J Gynecol Cancer, 2009). Ein ähnliches Ergebnis beschrieb auch die Gruppe der ASTEC/EN. 5 (pooled trial results, systematic review, and meta-analysis, 2009)mit 14 %, jedoch umfasste dieses Kollektiv auch Patientinnen ohne adjuvante Strahlentherapie (Kitchener, Lancet, 2009). Hier wurden die Gruppe mit EBRT 40 – 46 Gy in 20 – 25 Fraktionen gegen keine adjuvante EBRT randomisiert. BT wurde im Stadium Ia–IIa unabhängig der Randomisierung zugelassen (bei 52 %). In der Beobachtungsgruppe erhileten 54% eine alleinige Brachytherapie. Es fand sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben und krankheitsfreiem Überleben. Es wurden auch Stadien Ib G3 und Typ-2-Karzinome eingeschlossen (20 % vs. 25 %; Blake, Lancet 2009). Schwäche der Studie ist die fehlende Subgruppenanalyse der Patientinnen mit alleiniger Brachytherapie und ist daher nur bedingt als Aussage gegen EBRT bei Hochrisikopatientinnen zu interpretieren.
Subgruppenanalyse der PORTEC 1- und PROTEC 2-Studien (keine LNE!) ergaben, dass eine Beckenbestrahlung das pelvine Rezidivrisiko bei LVSI als Risikofaktor signifikant senkt: 30 % keine adj. Therapie vs. 27 % BT vs. 4 % pelvine RT (Bosse, Eur J Cancer, 2015).
Alleinige Brachytherapie als adjuvante Therapie bei Ib G3-Tumoren wird insbesondere in den amerikanischen Leitlinien (NCCN 3.2017) als nicht ausreichend angesehen. Zwei große retrospektive Analysen haben gezeigt, dass durch eine adjuvante EBRT das Gesamtüberleben bei Riskopatientinnen verbessert wurde (Chino 2011; Lee, JAMA, 2006). In einer Metaanalyse der randomisierten Studien konnte dies auch für Ib G3 (IC G3) gezeigt werden (Kong, J Natl Cancer Inst, 2012).
Fortgeschrittene Stadien
Auf Basis von retrospektiven Serien gilt die Indikation zur postop. pelvinen RT als gesichert für extrauterinen Befall (Stadien III/IV). Randomisierte Studien, die OP ± pelvine RT vergleichen, existieren jedoch nicht.
Die GOG 94 untersuchte darüber hinaus bei immer noch nicht zufriedenstellenden Ergebnissen in einer Phase-II-Studie die Ganzabdomen-RT mit Boost auf das Becken und ggf. die paraaortalen LK in den Stadien III/IV (Sutton, Gynecol Oncol, 2005). Die Ergebnisse wurden positiv gewertet. Es schloss sich der randomisierte Vergleich dieses Konzepts mit einer ChT mit Cisplatin/Doxorubicin an (GOG 122; Randall, JCO, 2006]. Der ChT-Arm schnitt besser ab. Allerdings waren untypisch viele papillar-seröse Karzinome vertreten. Das optimale Vorgehen in den Stadien III/IV ist also weiterhin unklar.
Eine italienische Multicenterstudie (Maggi, Br J Cancer, 2006) randomisierte 396 Patientinnen im Stadium III und IV mit 2 cm Resttumor auf eine alleinige Beckenbestrahlung (45 – 50 Gy) versus alleinige ChT mit Cisplatin 50/Doxorubicin 45/Cyclophosphamid 600: kein Unterschied im OS und PFS, mit etwas bessere lokoregionärer Kontrolle im RT-Arm und besserer distanter Tumorkontrolle im ChT-Arm.
Sequenzielle Radiochemotherapie
KorpuskarzinomRadiochemotherapiesequenzielleIn einer gepoolten Analyse zweier randomisierter Studien wurden 530 Patientinnen (FIGO Ia–III) analysiert, randomisiert auf EBRT ≥ 44 Gy und optionale BT versus dieselbe RT, gefolgt von 4 Zyklen Doxorubvin 50/Cisplatin 50 oder Paclitaxel 175/Epirubicin 60, Doxorubicin 40/Carboplatin AUC5, Placlitaxel 175/Carboplatin 5 – 6. Im primären Endpunkt progressionsfreies 5-Jahres-Überleben ergab sich ein signifikanter Vorteil für die Kombination (78 % vs. 69 %), im OS ein Trend (82 % vs. 75 %). Typ-1-Karzinome haben profitiert, für die Typ-2-Karzinome (29 %) fand sich kein Vorteil durch zusätzliche ChT (Hogberg, Eur J Cancer, 2010). Die Ergebnisse der Metaanalyse unterstützen die Annahme, dass eine zusätzliche ChT sowohl das Gesamt- als auch das progressionsfreie Überleben verbessert (Johnson, Cochrane Database Syst. Rev., 2011; Park, Virchows Arch, 2013). Die GOG 249 (randomisierte Phase III) vergleicht die alleinige EBRT mit einer Brachytherapie plus Paclitaxel und Carboplatin bei Patientinnen mit High-risk-Stadium I und II. Die Rekrutierung ist abgeschlossen, Ergebnisse stehen noch aus. AGO-Statement (2015): Patienten im Stadium IB G3, II und III sowie alle serösen und klarzelligen EC sollten sequenziell zur Strahlentherapie (Brachy- und/oder Teletherapie) eine Chemotherapie erhalten. Die meisten Daten liegen für eine Kombination eines Platinpräparats mit Paclitaxel vor.
Simultane kombinierte Radiochemotherapie
RTOG 9708 St I–III (Greven, Gynecol Oncol, 2006): nicht randomisierte Phase-II-Studie; prim. Endpunkte: Sicherheit, Machbarkeit, Toxizität; sekundäre Endpunkte: Patterns of Recurrence, OAS. Eingeschlossen wurden Patientinnen (n = 46) mit High-risk-Korpuskarzinom i. e. Grad 2 – 3 und entweder über 50 % MI, zervikaler Stromainvasion oder extrauteriner Tumormanifestation innerhalb des Beckens. St I:18 %, St II:16 % und St III:66 %.
Die Therapie erfolgte in 4-Feldertechnik oder über ventrodorsale Gegenfelder (GD 45 Gy, ED 1,8 Gy). Zusätzlich Brachytherapie entweder im Low-dose-rate-Verfahren mit 1 × 20 Gy oder im High-dose-rate-Verfahren mit 3 × 6 Gy, dosiert auf die Zylinderoberfläche. Simultane ChT: 50 mg Cisplatin/m2 an Tag 1 und 28, nach Beendigung der RT weitere 4 Zyklen Cisplatin 50 mg/m2 und Plaxitaxel 175 mg/m2 in 4-wöchigen Intervallen. Medianes Follow-up: 4,3 J. Max. Spättoxizität Grad 1: 16 %, Grad 2: 41 %, Grad 3: 16 % und Grad 4: 5 %. Rezidivraten: lokoregional 5 %, distant 19 %, DFS 81 %, OAS 85 %.
PORTEC 03: randomisierte Phase-III-Studie (de Boer, Lancet Oncol, 2018) vergleicht bei 686 Frauen mit High-risk-Korpuskarzinomen (FIGO Ib G3 oder L1, FIGO II, III und Typ-2-Karzinome) EBRT (GD 48,6 Gy) vs. simultane RChT (2 Zyklen Cisplatin 50 1w und 4w) gefolgt von 4 Zyklen Carboplatin AUC5 und Paclititaxel 175 q3w. Es zeigt sich ein signifikant verbessertes rezidivfreies 5-Jahres-Überleben in der kombinierten Gruppe mit einer absoluten Risikoreduktion von 9 % und einer relativen Risikoreduktion von 30 %. Das Gesamtüberleben wurde nicht signifikant verbessert (5 % länger nach 5 J.). Deutlich mehr Toxizität im kombinierten Arm.

Therapie lokoregionärer Rezidive

KorpuskarzinomTherapieRezidiveKleine Rezidive, im Bereich der Vaginalmanschette: EBRT und vaginale Brachytherapie. Zentrale Rezidive: Exenteration bei Vorbelastung. Wenig Erfahrung mit diesem Vorgehen, jedoch Langzeitüberleben möglich. In einem Kollektiv von 12 Patientinnen, die bei Rezidiven mit einer Operation und intraoperativer Bestrahlung behandelt wurden konnte ein 5-Jahres-Überleben von 50 % beobachtet werden, die lokale Kontrolle betrug 40 % (Arians, Radiat Oncol, 2016). Andere Gruppe berichten über ähnliche Ergebnisse mit Überlebensraten von 60 % nach 5 Jahren (Papadia, Ann Surg Oncol, 2015). Insbesondere Patientinnen, die eine komplette Resektion erhielten, scheinen von einer zusätzlichen intraoperativen Bestrahlung zu profitieren (Backes, Gynecol Oncol, 2015, Foley, Am J Clin Oncol, 2016).
Statements der AGO (Stand April 2013):
  • Resezierbare lokoregionäre und intraabdominale Rezidive sollten primär operiert werden, sofern eine Komplettresektion erfolgen kann.

  • Bei Inoperabilität des lokoregionären Rezidivs sollte eine Strahlentherapie durchgeführt werden.

  • Sind weder Operation noch Strahlentherapie des Lokalrezidivs möglich oder onkologisch sinnvoll, kann eine palliative Systemtherapie durchgeführt werden.

  • Bei Vorliegen von extraabdominalen Fernmetastasen sollte über die Möglichkeit der operativen, strahlentherapeutischen oder systemtherapeutischen Optionen individuell entschieden werden

Palliation

KorpuskarzinomPalliationSind bei einem Rezidiv oder bei Metastasen eine Operation und/oder eine Strahlentherapie nicht mehr möglich, wird bei progesteronrezeptorpositiven Karzinomen und asymptomatischen Metastasen die Therapie mit Gestagenen empfohlen.
Bei Progress unter endokriner Therapie, bei rezeptornegativen Tumoren und bei symptomatischen und lebensbedrohlichen Tumormanifestationen kann eine palliative Chemotherapie sinnvoll sein.
Angesichts der fehlenden oder nur marginalen Effekte auf das Gesamtüberleben ist die Indikation für systemische Kombinationschemotherapien streng zu stellen (AWMF-Leitlinie 032/034 S2k).
Progesteron (Megestrolacetat) bewirkt 9 – 40 % Ansprechen (8 % CR, 9 % PR), Tamoxifen nur 22 %. Insgesamt bessere Wirkung bei GI/II, ER-pos., PR-pos.
Bei Progress unter endokriner Therapie, bei rezeptornegativen Tumoren oder bei akut lebensbedrohlichen Tumormanifestationen kann eine palliative Chemotherapie sinnvoll sein.
Wirksame Substanzen sind: Anthrazykline, Platinderivate, Taxane.
Eine Kombinationschemotherapie ist einer Monotherapie bezüglich der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens überlegen, zeigt aber nur marginale Vorteile im Gesamtüberleben. Bei ausreichender Verträglichkeit sollte die Kombination von Carboplatin/Paclitaxel eingesetzt werden, die bei geringerer Toxizität die gleiche Wirksamkeit wie die Dreierkombination aus Adriamycin/Cisplatin/Paclitaxel besitzt (AGO 2013).

Radiotherapie

Technik

KorpuskarzinomRadiotherapie3-D-konformale Techniken oder IMRT als Step-and-Shoot- oder Rotationsverfahren. Vergleichsstudien zwischen den Techniken zeigen eine Verminderung der Akut- und Spättoxizitäten durch die Anwendung von IMRT.

Zielvolumendefinition

Perkutane RT des Beckens
Adjuvant: CTV: ⅔ der Vagina (cave: Abtropfmetastasen in der Vaginalschleimhaut treten auch distal auf, ggf. komplette Vagina einschließen), Parametrienregion bis M. obturatoirus internus (cave: Die meisten Rezidive liegen am Vaginalstumpf.).
LAW: LK-Region (LK+ 5 – 7 mm): iliakal extern/intern, präsakral ab Höhe S2 bis Iliaca communis. Anpassen an LK-Befall, ggf. Einschluss paraaortal.
Dosis: GD 45 – 50,4 Gy, ED 1,8 – 2 Gy.
Primär: zusätzlich Einschluss des gesamten Corpus uteri.
Dosis: Becken 45 Gy–50,4 Gy, Boost auf Corpus uteri mittels intracavitärer Brachytherapie, z. B. analog Zervixkarzinom 4 × 5 – 7 Gy oder 3 × 8 Gy (Fraktionsdosis und Anzahl auch abhängig von Größe des Tumors, Risikostrukturen und AZ der Patientin).
Definition des PTV abhängig von Technik, insbesondere ob eine bildgestützte RT durchgeführt wird und ob z. B. Blasen- und Darmfüllung reproduzierbar sind.
Brachytherapie
Adjuvante endovaginale Brachytherapie: wird i.d.R. mittels HDR-Brachytherapie im Afterloading-Verfahren über einen sogenannten Vaginalzylinder als Applikator appliziert. Planungs-CT mit anschließender 3-D-Planung empfiehlt sich bei der ersten Applikation. Dann kann Positionskontrolle auch mittels Durchleuchtung erfolgen. Zur Qualitätssicherung bei reiner 2-D-Planung empfiehlt sich eine Rektum- und Blasenmesssonde. Die sichere Positionierung des Vaginalzylinders sollte durch eine äußere Fixierung gewährleistet sein.
Zielvolumen: 50 %–75 % der Vagina.
Dosis: z. B. 3 × 7 Gy, 2 Fraktionen/Wo. (PORTEC-Schema). Alternativ z. B. 4 × 5,5 Gy, biologisch äquivalent, ggf. bessere Normalgewebsschonung bei kleiner ED. Dosiert wird auf 5 mm Oberflächenabstand vom Vaginalzylinder; dadurch wird die Vaginalschleimhaut, insbesondere am Vaginalpol, vollständig erfasst. Boostbestrahlung: z. B. 2 × 5 Gy. Falls ein Brachy-Boost erfolgt, sollte die Dosis der perkutanen RT im Vaginalbereich auf 45 Gy beschränkt werden.
Bei LDR-Brachytherapie 1 × 40 – 50 Gy anstreben.
Intrauterine Brachytherapie
KorpuskarzinomBrachytherapieintrauterineEntfernung der größten Tumoranteile mittels Abrasio (erfolgt i. R. der Diagnostik). LDR-Technik mittels Heymann-Kapseln (historisch) oder HDR-Brachytherapie. Es können Rotte-Applikatoren oder andere Mehrkanal-Applikatoren verwendet werden. Bei schwierigen anatomischen Bedingungen ggf. Einkanal-Applikator. 3-D-Planung empfohlen.
Zielvolumen: Corpus uteri.
Dosis: alleinige HDR-Brachytherapie: 5 – 8 × 5 – 8 Gy 1 – 2 x/Wo. Dosierung erfolgt bei 2-D-Planung abhängig vom Applikator auf eine Dosispunkt μ. Dies ergibt eine birnenförmige Dosisverteilung, die im Idealfall die Gebärmutter abdeckt. Eine Dosisanpassung mittels CT- oder MR-gestützter Bestrahlungsplanung ist empfohlen, um Abdeckung des CTV und Schonung von Risikostrukturen zu gewährleisten.
Bei LDR-Bestrahlung Dosen von 60 – 80 Gy anstreben. Dosierung auf 0,5–1 cm Gewebetiefe (historisch Heymann-Packing Radium 226 oder Distanzhohlröhrchen im Afterloading-Verfahren).

Ergebnisse

5-JÜ gesamt: 75 %. Alleinige RT schlechter als OP + RT (➤ Tab. 17.2).
Aber: überwiegend alte Patientinnen; dadurch beeinflussen auch interkurrente Todesursachen das Uberleben! 5-JÜ in Abhängigkeit vom Grading:
  • GI: 70 %

  • GII: 60 %

  • GIII: 30 %

Nebenwirkungen/Aufklärung

KorpuskarzinomRadiotherapieNebenwirkungenAls chronische oder späte Nebenwirkungen können bei adjuvanter und primärer RT auftreten:
Häufig: Vaginale Trockenheit.
Selten:
  • Wundheilungsstörungen (v. a. bei adipösen Patientinnen)

  • Enteritis ≥ 3

  • Proktitis ≥ 3 (3 %)

  • Fisteln (< 1 %)

  • Lymphodem (höheres Risiko bei ausgedehnter LNE)

  • Blasenschaden

  • Schenkelhalsschwächung

  • Vaginalfibrose, Vaginalsstenose

  • Vaginale Nekrosen (< 1 %)

Besonderheiten

  • 70 % aller Rezidive treten innerhalb von 2 Jahren auf, daher initial engmaschige Nachsorge.

  • Tumormarker: CA 125, CA 19–9, CEA.

Uterussarkome
Eine große epidemiologische Studie aus den USA an 3.650 Patientinnen mit Uterussarkomen ergab sowohl einen signifikant positiven Einfluss einer adjuvanten Beckenbestrahlung (± Brachytherapie) auf das lokoregionär-rezidivfreie Überleben im gesamten Kollektiv (Sampath, Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010) als auch in der Subgruppe der Patientinnen mit endometrialen Stromasarkomen (ESS; n = 361: nach 5 J. 97 % vs. 93 % bzw. nach 8 J. 97 % vs. 87 %). Eine weitere große epidemiologische Studie aus den USA an insgesamt 1.010 Patientinnen mit ESS konnte jedoch bzgl. des Gesamtüberlebens keinen signifikanten Benefit einer adjuvanten Strahlentherapie nachweisen (Barney, Int J Gynecol Cancer, 2009). Einzig relevante randomisierte Studie mit Subgruppenanalyse der verschiedenen Sarkomhistologie ist die von Reed et al. (Reed, Eur J Cancer, 2008) publizierte. Die Vorgehensweise nach Operation wird in den S2k-Leitlinien zu uterinen Sarkomen beschrieben (DGGG-Leiltinie AWMF online 2015).
Eine adjuvante Beckenbestrahlung mit 50,4 Gy im Stadium I oder II zeigte Reed et al. in einer randomisierten Studie zwar eine verbesserte lokale Kontrolle für das Gesamtkollektiv mit unterschiedlichen Sarkomentitäten, jedoch in der Subgruppe der Patientinnen mit Leiomyosarkomen (n = 99) keinen Effekt auf die Lokalrezidivrate (20 % mit Strahlentherapie, 24 % ohne Strahlentherapie) als auch keinen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens (Reed, Eur J Cancer, 2008). Somit erscheint eine Strahlentherapie bei Komplettresektion eines LMS im Stadium I/II im Allgemeinen nicht indiziert. Bei R1/2-Resektionen bei lokal fortgeschrittenem, auf das Becken begrenztem Tumor, kann diese erwogen werden (S2k-Leitlinien).
Bei low-grade endometrialen Stromasarkomen sollte nach kompletter Resektion keine adjuvante Strahlentherapie durchgeführt werden.
In einer multizentrischen retrospektiven Analyse wurden 59 Patientinnen mit endometrialen Stromatumoren untersucht, davon n = 29 mit undifferenziertem uterinem Sarkom (58 % in den Stadien I und II; FIGO 1988; Schick, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012). 86 % der Patientinnen erhielten eine externe Teletherapie des Beckens (mediane Dosis im Gesamtkollektiv 48 Gy) bzw. 51 % eine Brachytherapie. Für die Patientinnen mit undifferenziertem uterinem Sarkom betrug nach 5 Jahren das Gesamtüberleben 65 %, die lokoregionäre Kontrolle 40 %. Die Beckenbestrahlung war in der Gesamtgruppe (endometriales Stromasarkom und undifferenziertes uterines Sarkom) in multivarianter Analyse mit einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben assoziiert. Somit besteht beim undifferenzierten uterinen Sarkom eine limitierte Datenlage zur Radiotherapie. Eine adjuvante Strahlentherapie kann durchgeführt werden (S2-Leitlinie).
Karzinosarkome
Hohe Fernmetastasenrate (> 60 %) und geringes 5-JÜ (schon im Stadium I < 50 %). Auch hohe Lokalrezidivrate von 25 – 50 %, die wohl über alle Stadien gleich ist und nur vom Nuclear Grade beeinflusst wird (Gerszten, Gynecol Oncol, 1998).
In der EORTC-Studie 55 874 (Reed, Eur J Cancer, 2008) wurden innerhalb eines gemischten Kollektivs 92 Frauen mit uterinen Karzinosarkomen Stadium I und II randomisiert. Durch die perkutane RT wurde die Lokalrezidivrate von 47 % auf 24 % signifikant gesenkt und das Überleben verbessert (ns).
Effekt einer alleinigen Brachytherapie konnte nicht nachgewiesen werden. Zur Verbesserung der lokalen Kontrolle sollte beim Karzinosarkom eine postoperative Radiotherapie beim Vorliegen eines Stadiums FIGO I oder II durchgeführt werden.
In einer randomisierten Phase-III Studie an insgesamt 232 Patientinnen mit Karzinosarkomen konnte durch eine adjuvante Kombinationschemotherapie mit Cisplatin/Ifosfamid im Vergleich zu einer Ganzabdomenbestrahlung bei FIGO-Stadium I–IV und einem postoperativen Tumorrest von < 1 cm das Risiko, im Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren zu versterben, um 29 % – jedoch nicht signifikant – reduziert werden (Wolfson et al. 2007). Darüber hinaus existieren Daten aus retrospektiven Analysen, die einen positiven Effekt einer solchen Therapie auch in frühen Stadien (I und II) vermuten lassen (Cantrell, Gynecol Oncol, 2012). Beim Karzinosarkom kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden (S2-Leitlinie 2015; Cantrell, Gynecol Oncol, 2012; Powell, JCO, 2010).

Literatur

TNM-Klassifikation maligner Tumoren, 2017

TNM-Klassifikation maligner Tumoren. Endometriumkarzinom. 8th ed. TNM-Klassifikation maligner Tumoren, ed. Wittekind C. and H.J. Meyer. 2017, Weinheim: Wiley-VCH.

Aktualisierte Empfehlungen, 2013

Aktualisierte Empfehlungen der Kommission Uterus auf Grundlage der S2k-Leitlinie (Version 1.0, 1.6.2008) ohne Angabe der Evidenzlevel und Empfehlungsgrade. Herausgegeben von der Kommission Uterus der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. April 2013: Aktualisierung für 2017 geplant.

ASTRO consensus guideline, 2016

ASTRO consensus guideline 2016. Advances in Radiation Oncology (2016) 1, 26–34.

ESMO-ESGO-ESTRO, 2016

ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. N Colombo et al. Annals of Oncology 27: 16–41.(2016).

Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft, 2017

Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), AWMF-Leitlinien-Register Nr. 032/034, Entwicklungsstufe: 2k, Diagnostik und Therapie des Endometriumkarzinoms: Gültigkeit abgelaufen, wird zurzeit überprüft. Empfehlungen für die Diagnostik und Therapie des Endometriumkarzinoms.

NCCN-Guidelines, 2017

NCCN-Guidelines Version 3.2017 Uterine Neoplasm.

S2k-Leitline, 2018

S2k-Leitline der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe AWMF-Registernummer 015/074. Uterine Sarkome. Gültig bis 7/2018.

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