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B978-3-437-23292-3.00006-4

10.1016/B978-3-437-23292-3.00006-4

978-3-437-23292-3

Magenkarzinom

Nils Nicolay

Allgemeines

Vorkommen
Altersgipfel: 50–70 Jahre. Inzidenz: 6/105 (fallend, durch Abnahme des intestinalen Typs, Inzidenz 1930: 30/105; seit Einführung des Kühlschranks und Abnahme der Pökelung von Fleisch sinkend).
Risikofaktoren
  • MagenkarzinomRisikofaktorenNitrate (Nitrosaminbildung)

  • Asbest

  • Fett

  • Alkohol

  • Nikotin

  • Hypochlorhydrie

  • Gastroösophagealer Reflux (nur gesichert für proximalen Typ)

  • Perniziöse AnämieAnämieperniziöse

  • Narbenkarzinom (auch nach Ulkus-OP, Ulkuserkrankung selbst kein erhöhtes Risiko)

  • Chronische GastritisGastritischronische (Helicobacter pyloriHelicobacter pylori, relatives Risiko 3–6)

  • Genetische Prädisposition (z. B. Peutz-Jeghers-Syndrom, Lynch-Syndrom, FAP, BRCA1/2-Mutation, Li-Fraumeni-Syndrom)

  • Blutgruppe A

Metastasierung
MagenkarzinomMetastasierung30 % Lebermetastasen bei Erstdiagnose.
Lymphatische Drainage hauptsächlich entlang der Arterien ins Zöliakalsystem.
3 LK-Kompartimente:
  • Große + kleine Kurvatur/lienal

  • Truncus coeliacus/hepatoduodenal (etwa in Höhe BWK 12),

  • (gelten als Fernmetastasen): paraaortal, parakaval, mesenterial (ca. in Höhe LWK1–3)

Diagnose
MagenkarzinomDiagnoseKeine zuverlässigen Tumormarker, gelegentlich CEACEAMagenkarzinom, CA 19–9CA 19–9Magenkarzinom und CA 72–4CA 72–4Magenkarzinom erhöht.

Histologie

MagenkarzinomHistologieNach Lauren:
  • Intestinaler TypMagenkarzinomintestinaler Typ (Adenokarzinom)

  • Diffuser TypMagenkarzinomdiffuser Typ (Siegelringzellkarzinom, szirrhöses Karzinom)

Allgemein: distale Karzinome besser differenziert, proximale schlechter.
2–6 % NHL (assoziiert mit Helicobacter pyloriHelicobacter pylori, meist vom MALT-Typ, meist niedrigmaligne, späterer Übergang in hochmaligne Histologie möglich).

Staging

Primärtumor
UICC, AJCC, 6. Auflage 2002
  • MagenkarzinomStagingUICC-KlassifikationMagenkarzinomAJCC-KlassifikationMagenkarzinomMagenkarzinomUICC-KlassifikationTis: intraepithelialer Tumor ohne Invasion der Lamina propria

  • T1: Infiltration von Lamina propria, Muscularis mucosae oder Submukosa (18 % LK+)

    • T1a: Infiltration von Lamina propria oder Muscularis mucosae

    • T1b: Infiltration der Submukosa

  • T2: Infiltration von Muscularis propria

  • T3: Infiltration der Subserosa

  • T4: Perforation der Serosa oder Infiltration von benachbarten Strukturen

    • T4a: Perforation der Serosa

    • T4b: Infiltration von benachbarten Strukturen

Intramurale Ausbreitung in Duodenum oder Ösophagus wird ebenfalls nach der höchsten Eindringtiefe klassifiziert, darüber hinaus kein Höherstaging.
Ausbreitung im Ligamentum gastrocolicum oder Ligamentum gastrohepaticum ohne Perforation des viszeralen Peritoneums wird als T3 klassifiziert.
Lymphknoten
  • N0: keine regionären LK-Metastasen (für pN0 müssen nach S3-Leitlinie mind. 16 LK reseziert worden sein)

  • N1: Metastasen in 1–2 regionären LK

  • N2: Metastasen in 3–6 regionären LK

  • N3: Metastasen in ≥ 7 regionären LK

    • N3a: Metastasen in 7–15 regionären LK

    • N3b: Metastasen in ≥ 16 regionären LK

Fernmetastasen
  • M0: keine Fernmetastasen

  • M1: Fernmetastasen

Fernmetastasen schließen peritoneale Aussaat und positive Peritonealzytologie mit ein, sofern sie nicht per continuitatem entstanden sind
Stadien
  • 0: Tis. MagenkarzinomStadieneinteilung

  • I: T1–2 N0 M0

  • IIA: T1–2 N1–3 M0

  • IIB: T3–4a N0 M0

  • III: T3–4a N0–3 M0

  • IV: T4b N0–3 M0, T1–4 N0–3 M1

Info

Neuroendokrine Tumoren: Gastrinom

Therapie: OP.
Adjuvante Therapie: keine gesichert, RT + 5-FU kann für R1 und N+ erwogen werden.

Therapie

MagenkarzinomTherapieDie Chirurgie stellt die einzige kurative Behandlungsoption beim Magenkarzinom dar, in aller Regel in Form einer kompletten oder partiellen GastrektomieGastrektomieMagenkarzinom MagenkarzinomOperation(65 % sind operabel, davon ca. 75 % R0-operabel [Siewert, Abstract, 1998]). Parallel sollte nach Vorgaben der S3-Leitlinie (aktuell in Überarbeitung; letzter Stand 02/2012) mindestens eine Zweifeld-LK-Dissektion (LK-Dissektion an großer und kleiner Kurvatur sowie an Truncus coeliacus, Milzarterie und Milzhilus) durchgeführt werden. Zusätzlich erfordert eine Tumorlokalisation an der großen Kurvatur häufig Splenektomie und Omentektomie. Bisher war unklar, in welchem Umfang eine elektive LK-Resektion durchgeführt werden soll. Trotz der Empfehlung zur D2-Resektion konnte in mehreren randomisierten Studien kein Überlebensvorteil für die ausgedehnte D2-im Vergleich zur D1-Resektion gezeigt werden (z. B. Hartgrink et al., JCO, 2004; Cuschieri et al., Br J Cancer, 1999). Möglicher Vorteil für bestimmte Subgruppen (vgl. Siewert, Ann Surg, 1998).
Bei funktioneller Inoperabilität kann bei lokal begrenzten Tumoren in Analogie zum Ösophaguskarzinom eine definitive Radiochemotherapie durchgeführt werden; allerdings gibt es hierfür keine klare Evidenz.
Adjuvante Therapie
Postoperative Radiotherapie: Heute weitgehend obsolet. In älteren Studien kein Benefit der alleinigen Strahlentherapie bzgl. Überleben, aber Reduktion der lokalen Rezidive durch RT.
Postoperative Radiochemotherapie: Aufgrund mehrerer Phase-III-Studien zunehmend in den Hintergrund gedrängt, aber möglicherweise für bestimmte Subgruppen vorteilhaft.
  • INT0116 (Macdonald et al., NEJM, 2001): Evaluation einer adjuvanten RChT (45 Gy) mit 5 Zyklen 5-FU/Leucovorin bei Patienten mit Magenkarzinom (80 %) oder AEG-Tumoren (20 %) ab Stadium I. Signifikante Verbesserung des mittleren Gesamtüberlebens von 27 auf 36 Monate durch adjuvante RChT (kein Benefit für Patienten mit diffuser Histologie). Persistenter Vorteil bzgl. lokaler Kontrolle und Gesamtüberleben auch im längeren Verlauf (Smalley, JCO, 2012). Allerdings mehrere Einschränkungen: Insgesamt erhielten nur 10 % der Patienten eine adäquate D2-Resektion, > 50 % sogar eine D0-Resektion; daher im Kontrollarm hohe Rezidivraten. Aufgrund von Toxizitäten konnte die RChT nur in 64 % protokollgemäß appliziert werden. Daher heute Empfehlung am ehesten nur bei Patienten ohne D2-Resektion.

  • ARTIST Trial (Park et al., JCO, 2015): Nach D2-Resektion konnte hier kein Vorteil der Hinzunahme einer RT zur adjuvanten ChT mit 6 Zyklen Capecitabin gesehen werden. In der Subgruppenanalyse allerdings Hinweise auf Vorteile bei Patienten mit intestinalem Subtyp und bei nodal positiven Tumoren. Der ARTIST-II Trial evaluiert aktuell einen möglichen Vorteil der adjuvanten RChT bei N + .

Andere Studien konnten einen Überlebensvorteil der adjuvanten RChT im Vergleich zur alleinigen OP auch nach D2-Resektion zeigen (z. B. Kim et al., IJROBP, 2005). Trotzdem ist nach deutscher S3-Leitlinie die adjuvante RChT nach R0- und D2-Resektion kein Standard. Überlebensdaten der randomisierten CRITICS-Studie zum Vergleich der adjuvanten RChT mit der alleinigen ChT in dieser Situation zeigten bisher keinen Unterschied (Cats et al., 2011). Bei D0/D1-Resektion oder in Hochrisikosituationen (z. B. bei > 25 % befallenen LK) kann eine postop. RChT trotzdem sinnvoll sein, wenn präoperativ keine ChT begonnen wurde.
Perioperative Chemotherapie: Nach Publikation des MAGIC Trial mittlerweile am weitesten verbreitetes adjuvantes Therapieverfahren. Nach Empfehlung der deutschen S3-Leitlinie kann bei sonografisch gesichertem uT2-Stadium und soll bei uT3/T4-Stadium eine solche Therapie durchgeführt werden.
  • MAGIC Trial (Cunningham et al., NEJM, 2006): Patienten mit Magenkarzinomen im Stadium II/III profitierten signifikant von der perioperativen ChT mit 6 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (jeweils 3 Zyklen prä- und postop.) hinsichtlich 5-Jahres-Überleben (36 vs. 23 %). Im insgesamt heterogenen Kollektiv signifikante Verbesserung hinsichtlich Downstaging und R0-Resektionen. Damit gute Evidenz für die alleinige ChT in der Adjuvanz. Allerdings konnten in der Studie nur 40 % der Patienten protokollgemäß behandelt werden. Es lässt sich aus dieser Studie keine direkte Überlegenheit der alleinigen ChT gegenüber der adjuvanten RChT ableiten.

Vergleichbare Daten werden aus der französischen ACCORD07-Studie erwartet (bisher noch unpubliziert).
Neoadjuvante Therapie
MagenkarzinomTherapieneoadjuvanteInsbesondere bei Tumoren des gastroösophagealen Übergangs indiziert. Bei AEG Typ Siewert I–II soll eine neoadjuvante Behandlung analog der Daten beim Ösophaguskarzinom erfolgen, beim Typ Siewert III kann ebenfalls nach NCCN-Guideline eine neoadjuvante RChT erfolgen. Beim reinen Magenkarzinom nach S3-Leitlinie keine Indikation zur neoadjuvanten RChT.

Aktuelle Leitlinie

S3-Leitlinie (Stand 02/2012) und NCCN-Guideline (Stand 03/2016):

Trotz der positiven Ergebnisse der MAGIC-Studie wird allgemein konzediert, dass Höchstrisikopatienten darüber hinaus von einer adjuvanten RChT profitieren dürften. Daher nach aktuellen NCCN-Guideline (aktueller Stand 03/2016) und deutscher S3-Leitlinie (aktueller Stand 02/2012) Indikation zur adjuvanten RChT nach R1/R2-Resektion ohne Möglichkeit der Nachresektion. Nach Subgruppenanalyse des ARTIST Trial ggf. auch Vorteil für N+.

Metastasiertes Karzinom
MagenkarzinommetastasiertesVor Beginn einer Systemtherapie Empfehlung zur Her2-Bestimmung, um Einsatz von Trastuzumab zu evaluieren.
Standardtherapie MagenkarzinommetastasiertesStandardtherapienach S3-Leitlinie ist eine Kombinationsbehandlung mit platinhaltigen Substanzen (Cisplatin, alternativ Oxaliplatin) und 5-FU/Capecitabin. Die Hinzunahme von Docetaxel (DCF) hat bei jüngeren Patienten zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens geführt, ist aber mit höheren Toxizitäten verbunden. Cisplatin kann alternativ gegen Irinotecan ausgetauscht werden. Bisher kein klarer Stellenwert von Targeted Agents oder Immuntherapien (nach S3-Leitlinie soll insbesondere keine Behandlung mit EGFR- oder VEGFR-Inhibitoren außerhalb von Studien erfolgen).

Radiotherapie

MagenkarzinomRadiotherapieEORTC-Konsensusrichtlinien für die Zielvolumendefinition nur für die neoadjuvante RT beim Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (Matzinger et al., Radiother Oncol, 2009), Orientierung daher häufig an der INT0116-Studie (➤ Kap. 6.4). Zur Zielvolumendefinition ist aufgrund der stark variablen Anatomie eine präoperative CT-Bildgebung des Magens sinnvoll, um postoperativ Informationen über Tumorlage/-bett zu erhalten.
  • Kein GTV aufgrund der am ehesten adjuvanten Situation

  • Restmagen möglichst leer; Resektionsränder mit 2 cm Sicherheitssaum; Einfassen des ehemaligen Tumorbettes (präop. CT) und der regionären LK-Stationen auf Basis der Empfehlungen der JRSGC (JGCA 2011)

  • PTV: CTV mit 0,5–1 cm Margin, ggf. mehr.

Dosierung je nach Lage der Risikostrukturen 45–50,4 Gy (nach Vorgaben der NCCN-Guideline), zusätzlich ggf. Boost auf Restbefund bei inkompletter Resektion. Palliative RT (z. B. hämostyptisch) mit 30–36 Gy (3 Gy ED).

Cave

Dosisvorgaben für Risikoorgane (orientiert an QUANTEC-Vorgaben und NCCN-Guideline):

  • Leber (60 % < 30 Gy, mittlere Dosis < 25 Gy)

  • Nieren (mind. ⅔ einer Niere < 20 Gy)

  • Herz (⅓ < 40 Gy, idealerweise minimale Belastung der Ventrikel, insbesondere bei zeitnaher Verwendung von Anthrazyklinen)

  • Rückenmark (max. 45 Gy)

Kaum gastrische Spätnebenwirkungen bis 50 Gy, darüber ansteigend, 5–15 % Nebenwirkungen bei 60 Gy.

Ergebnisse

Insgesamt in den letzten Jahren zunehmend verbesserte Prognose, aber immer noch insgesamt schlecht mit 5–15 % 5-Jahres-ÜberlebenMagenkarzinomÜberlebensraten: Im Magic Trial 36 % 5-Jahres-Überleben nichtmetastasierter Patienten durch OP und perioperative ChT (Prognose verschlechtert sich deutlich mit zunehmender Infiltrationstiefe, was in der neuen TNM- u. UICC-Klassifikation von 2017 stärker berücksichtigt wurde): beim Frühkarzinom (T1 N0) > 85 %, bei N+ nur noch ca. 20 %.
30–60 % lokale/lokoregionäre Rezidive (davon 50 % inkl. lokaler Peritonealkarzinose), bis 40 % Fernmetastasen.
IORT bisher nicht aussagekräftig evaluiert. Ergebnisse der großen Studien: s. o.

Neue Trends

In den letzten Jahren zahlreiche Studien vorwiegend mit dem Ziel, die ChT bei metastasierten Patienten zu verbessern. Neben der Einführung von Docetaxel-haltigen Regimes (➤ Kap. 6.4) zunehmende Evaluation von Targeted Agents und Immuntherapeutika. Gute Daten für Trastuzumab bei Her2-überexprimierenden Karzinomen im ToGA Trial (Bang et al., Lancet, 2010); dagegen EGFR-Inhibitoren in mehreren Phase-III-Studien ohne Benefit. Kein Vorteil durch VEGFR-Inhibitoren wie Bevacizumab (vgl. AVAGAST Trial; Ohtsu, JCO, 2011). Aktuell Evaluation von PD1-/PD-L1-Inhibitoren sowie PARP-Inhibitoren; für beide Ansätze positive Daten aus Phase-II-Studien.

Weiterführende Literatur

Cats et al., 2018

Cats A, Jansen EPM, van Grieken NCT et al. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial, Lancet Oncol, 2018.

Cunningham et al., 2006

D. Cunningham W.H. Allum S.P. Stenning Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer N Engl J Med 355 2006 11 20

Macdonald et al., 2001

J.S. Macdonald S.R. Smalley J. Benedetti Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction’ N Engl J Med 345 2001 725 730

Matzinger et al., 2009

O. Matzinger E. Gerber Z. Bernstein EORTC-ROG expert opinion: radiotherapy volume and treatment guidelines for neoadjuvant radiation of adenocarcinomas of the gastroesophageal junction and the stomach Radiother Oncol 92 2009 164 175

Park et al., 2015

S.H. Park T.S. Sohn J. Lee Phase III Trial to Compare Adjuvant Chemotherapy With Capecitabine and Cisplatin Versus Concurrent Chemoradiotherapy in Gastric Cancer: Final Report of the Adjuvant Chemoradiotherapy in Stomach Tumors Trial, Including Survival and Subset Analyses J Clin Oncol 33 2015 3130 3136

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